JP2024517766A - 薬物を含有し、両親媒性高分子を含まないナノ粒子製造用キット - Google Patents
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Abstract
本発明は、薬物を含有するナノ粒子を製造するためのキットに関し、より具体的には、両親媒性高分子を含まないキット構成成分として、カチオン性化合物およびポリ乳酸を含有するナノ粒子と薬物を、好ましくは特定の重量比で混合するだけで、両親媒性高分子を含むキットに比べて、薬物をナノ粒子に含有させることができ、薬物の細胞送達効率をさらに高めることができるように設計された薬物含有ナノ粒子製造用キットに関する。【選択図】図１
Description
本発明は、薬物を含有するナノ粒子を調製するためのキットに関し、より具体的には、両親媒性高分子を含まないキットの構成成分として、すなわち、カチオン性化合物とポリ乳酸塩を含むナノ粒子と薬物を、好ましくは特定の重量比で混合するだけで、両親媒性高分子を含むキットに比べて、薬物をナノ粒子に容易に含有させることができ、薬物の細胞送達効率をさらに高めることができるように設計された薬物含有ナノ粒子を調製するためのキットに関するものである。
核酸をはじめとするアニオン性薬物を用いた治療において、安全かつ効率的に薬物を送達する技術が長年研究されており、様々なキャリアや送達技術が開発されてきた。キャリアは、アデノウイルスやレトロウイルスなどを利用したウイルス性キャリアとカチオン性脂質及びカチオン性高分子などを利用した非ウイルス性キャリアに大別される。ウイルス性キャリアは、非特異的免疫反応などのリスクにさらさており、製造工程が複雑であるため、商用化には多くの問題があることが知られている。そこで、近年では、非ウイルス性キャリアを用いることで、そのような欠点を改善する方向で研究が進められている。非ウイルス性キャリアは、ウイルス性キャリアと比較して、生体内での安全性の点で副作用が少なく、経済性の点で製造コストが低いという利点がある。
核酸物質の送達に使用される非ウイルス性キャリアは、カチオン性脂質と核酸の複合体（lipoplex）及びポリカチオン性（polycation）高分子と核酸の複合体（polyplex）である。このようなカチオン性脂質やポリカチオン性高分子は、アニオン性薬物との静電相互作用により複合体を形成することでアニオン性薬物を安定化させ、細胞内への送達を増加させるため、様々な研究が行われてきた（非特許文献１、２）。
しかし、このような複合体から形成されたナノ粒子は、保存環境によって安定性が崩れやすいため、長期保存に弱く、輸送中に品質が劣化する可能性がある。また、十分な安定性を確保するためには複雑な製造工程が必要となるため、製造は非常に厳しい。したがって、保存環境に大きく影響をされず、エンドユーザが簡便に使用でき、薬物の細胞送達効率をさらに高めることができる薬物送達用組成物を製造するためのキットの開発が求められている。
また、最近では、個別化ワクチン（Personalized vaccine）開発が求められており、パンデミックの状況においては、最小限の処理時間で迅速に薬物含有ナノ粒子を患者に供給することが重要である。
De Paula D, Bentley MV, Mahato RI, Hydrophobization and bioconjugation for enhanced siRNA delivery and targeting, RNA 13 (2007) 431-56
Gary DJ, Puri N, Won YY, Polymer-based siRNA delivery: Perspectives on the fundamental and phenomenological distinctions from polymer-based DNA delivery, J Control release 121 (2007) 64-73)
本発明の目的は、キットの構成成分を混合するだけで、容易に薬物含有ナノ粒子を形成することができ、エンドユーザが簡便に使用することができ、さらに、薬物（例えば、ｍＲＮＡ）の種類に関係なく、使用直前に薬物含有ナノ粒子を簡便かつ迅速に調製することができるため、保存環境や輸送環境に左右されることなく、効果的に薬物を体内に送達することができ、薬物の細胞送達効率をさらに高めることができる薬物送達用ナノ粒子組成物調製用キットを提供することにある。
前記課題を解決するために、本発明は、カチオン性化合物及びポリ乳酸塩を含むナノ粒子を含む第１チャンバ；及び核酸、ポリペプチド、ウイルス又はそれらの組み合わせから選択される有効成分である薬物を含む第２チャンバ；を含み、両親媒性高分子を含まない、薬物含有ナノ粒子製造用キットを提供する。
一実施形態において、前記薬物含有ナノ粒子は、前記薬物を細胞内に送達するためのものである。
一実施形態において、前記第１チャンバ及び第２チャンバからなる群から選択される一つ以上が、追加の溶媒をさらに含む。
一実施形態において、前記溶媒が、水性溶媒、水混和性溶媒又はそれらの混合物である。
一実施形態において、前記第２チャンバが、ｐＨ調節剤、無機塩、糖類、界面活性剤、キレート剤又はそれらの組み合わせから選択される一つ以上の添加剤をさらに含む。
一実施形態において、前記薬物含有ナノ粒子製造用キットは、核酸、ポリペプチド、ウイルス又はそれらの組み合わせから選択される有効成分である薬物；カチオン性化合物；ポリ乳酸塩；溶媒；及びｐＨ調節剤、無機塩、糖類、界面活性剤、キレート剤又はそれらの組み合わせから選択される一つ以上の添加剤；からなっている。
一実施形態において、前記ポリ乳酸塩の量が、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．１～１５重量部であってもよい。
一実施形態において、前記ポリ乳酸塩の量が、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．５～３重量部であってもよい。
一実施形態において、前記カチオン性化合物及びポリ乳酸塩が、１回以上ろ過された溶液の形態でナノ粒子の製造に使用することができる。
本発明による薬物含有ナノ粒子製造用キットは、薬物とナノ粒子が互いに隔離され、別々のチャンバに収容されているため、保存環境又は輸送環境に影響されず、キットを使用する場合、エンドユーザは、複雑な工程を経ることなく、キットの構成成分を混合するだけで、薬物の種類（例えば、ｍＲＮＡ）に関係なく、迅速に薬物含有等粒子を製造することができるため、例えば、個別化ワクチンやパンデミック状況の場合に、治療用ｍＲＮＡが生成されると、ｍＲＮＡの製造工程を最適化しなくても、本発明で提案するナノ粒子と混合するだけで、速やかに人体に投与することができる。さらに、本発明による薬物含有ナノ粒子製造用キットは、両親媒性高分子を含むキットに比べて、薬物の細胞送達効率をさらに高めることができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明による薬物含有ナノ粒子製造用キットは、カチオン性化合物及びポリ乳酸塩を含むナノ粒子を含む第１チャンバ；及び核酸、ポリペプチド、ウイルス又はそれらの組み合わせから選択される有効成分である薬物を含む第２チャンバ；を含み、キットは両親媒性高分子を含まない。
本発明のキットは、２つ以上のチャンバで構成されており、エンドユーザは、前記チャンバの内容物を単純混合するだけで、薬物含有ナノ粒子を容易に形成することができる。「単純混合」という用語は、「混合」という行為のすべてを含むことができ、混合という行為が特定の条件に従わないことを意味する。前記混合は、滴下、撹拌（vortexing）、デカンテーションなどの様々な方法で行うことができるが、それらに限定されるものではない。一実施形態によれば、本発明のキットを使用する場合、薬物含有ナノ粒子は、理論的に形成可能な量の９０％以上、９５％以上、又は９９％以上の量で、例えば、１分以内、３０秒以内、又は１５秒以内に、迅速に製造することができる。
一実施形態において、カチオン性化合物とポリ乳酸塩は静電相互作用によってナノ粒子を形成し、エンドユーザは形成されたナノ粒子と薬物を単純混合するだけで、薬物含有ナノ粒子を形成することができる。従って、一実施形態によれば、本発明のキットによって製造される薬物含有ナノ粒子は、薬物の少なくとも一部がナノ粒子の外部に結合した形態とすることができる。このような薬物含有ナノ粒子の構造は、血中又は体液中で薬物の安定性を向上させる。
前記「核酸」は、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、アプタマー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又はそれらの組み合わせであってもよいが、これらに限定されない。
前記「ポリペプチド」は、抗体又はその断片、サイトカイン、ホルモン又はその類似体などの体内で活性を有するタンパク質、又は抗原、その類似体又は前駆体のポリペプチド配列を含み、体内で一連の過程を経て抗原として認識されるタンパク質を意味する。
前記「ウイルス」は、腫瘍溶解性ウイルスであってもよく、例えば、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）及び水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）からなる群から選択される一つ以上であってもよい。一実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスは、アデノウイルスである。本発明の実施形態で用いるアデノウイルスは、ルシフェラーゼ遺伝子を含んでおり、これは画像化により確認することができる。
前記ウイルスは、対象者の体内で数種類の治療遺伝子を発現することができ、特定の分子量、タンパク質、生物活性又は治療分野などは限定されない。予防用ウイルスは、対象者の体内で標的疾患に対する免疫を誘導することができる。疾患予防用ウイルスを含むナノ粒子は、ウイルス自体による免疫誘導を軽減し、標的細胞を指定又は拡張することができ、再接種時のウイルスに対する過剰免疫反応が軽減され、複数回の接種により有効な効果が得られるという利点がある。
一実施形態において、前記ナノ粒子の粒径は、Ｚ平均値で定義することができ、例えば、８００ｎｍ以下、６００ｎｍ以下、５００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２００ｎｍ以下又は１８０ｎｍ以下であってもよく、また、１０ｎｍ以上、５０ｎｍ以上、又は１００ｎｍ以上であってもよい。一実施形態において、Ｚ平均値で定義される前記ナノ粒子の粒径は、例えば、１０～８００ｎｍ、１０～６００ｎｍ、１０～５００ｎｍ、１０～４００ｎｍ、１０～３００ｎｍ、１０～２００ｎｍ又は１０～１８０ｎｍであってもよい。
前記「Ｚ平均」は、動的光散乱（ＤＳＬ）を使用して測定された粒子分布の流体力学直径の平均を意味する場合がある。前記ナノ粒子は、単分散粒子分布を有し、その多分散性指数（polydispersity index）は、例えば、０．０１～０．３０、０．０５～０．２５、又は０．１～０．２であってもよい。
また、一実施形態において、前記ナノ粒子の表面電荷は、例えば、－４０ｍＶ以上、－３０ｍＶ以上、－２０ｍＶ以上又は－１０ｍＶ以上であってもよく、また、４０ｍＶ以下、３０ｍＶ以下、２０ｍＶ以下又は１０ｍＶ以下であってもよい。一実施形態において、前記ナノ粒子の表面電荷は、例えば、－４０～４０ｍＶ、－３０～３０ｍＶ、－２０～２０ｍＶ又は－１０～１０ｍＶであってもよい。前記表面電荷は、生物環境に近い環境で測定することができ、例えば、８～１２ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０～７．５）中で測定することができる。
ナノ粒子の粒径及び表面電荷が前記水準に維持すると、ナノ粒子構造の安定性、成分量及び体内への吸収性、滅菌の容易性の点で好ましい。例えば、前記薬物が核酸である場合、前記核酸の一つ以上の末端は、コレステロール、トコフェロール及び炭素数１０～２４の脂肪酸からなる群から選択される一つ以上で修飾することができる。前記コレステロール、トコフェロール及び炭素数１０～２４の脂肪酸には、コレステロール、トコフェロール及び脂肪酸の各類似体、誘導体、及び代謝物が含まれる。
前記薬物の量は、本発明のキットによって形成される薬物含有ナノ粒子の全重量に対して、例えば、３０重量％以下、２５重量％以下、２０重量％以下、１５重量％以下、１０重量％以下、又は５重量％以下であってもよく、また、０．００１重量％以上、０．０１重量％以上、０．０５重量％以上、０．１重量％以上、０．２５重量％以上、０．５重量％以上又は１重量％以上であってもよい。具体的な実施形態において、前記薬物の量は、薬物含有ナノ粒子の全重量に対して、例えば、０．０５～３０重量％、０．１～２５重量％、０．２５～２０重量％、０．５～１５重量％、１～１０重量％、又は１～５重量％であってもよい。薬物含有ナノ粒子全重量に対する薬物の量が前記範囲より少ないと、送達キャリアとして使用されるナノ粒子の量が薬物に比べて多くなりすぎるため、ナノ粒子送達キャリアに起因する副作用が生じる可能性がある。前記範囲を超過すれば、薬物含有ナノ粒子径があまり大きくなって粒子安定性が低下され、フィルター滅菌時の損失率が大きくなる恐れがある。前記薬物がウイルスである場合、前記薬物含有ナノ粒子は、ウイルス１×１０6～１×１０14ＶＰ（ウイルス粒子）、１×１０7～１×１０13ＶＰ、１×１０8～１×１０12ＶＰ、又は１×１０9～１×１０11ＶＰを含むことができる。
具体的な実施形態において、前記カチオン性化合物は、カチオン性脂質又はカチオン性高分子であってもよく、より具体的には、カチオン性脂質であってもよい。
一実施形態において、前記カチオン性脂質は、Ｎ，Ｎ－ジオレイル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ－ジステアリル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、Ｎ－（１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル－Ｎ、Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＴＭＡ）、１，２－ジアシル－３－トリメチルアンモニウム－プロパン（ＴＡＰ）、１，２－ジアシル－３－ジメチルアンモニウム－プロパン（ＤＡＰ）、３β－［Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'，Ｎ'－トリメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＴＣ－コレステロール）、３β－［Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－コレステロール）、３β－［Ｎ－（Ｎ'－モノメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＭＣ－コレステロール）、３β－［Ｎ－（アミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＡＣ－コレステロール）、コレステリルオキシプロパン－１－アミン（ＣＯＰＡ）、Ｎ－（Ｎ'－アミノエタン）カルバモイルプロパン酸トコフェロール（ＡＣ－トコフェロール）及びＮ－（Ｎ'－メチルアミノエタン）カルバモイルプロパン酸トコフェロール（ＭＣ－トコフェロール）からなる群からから選択される１つ又２つ以上の組み合わせであってもよい。
このようなカチオン性脂質を使用する場合、カチオン性脂質による毒性を低減するため、分子内のカチオン密度が高いポリカチオン性脂質をできるだけ少なく使用することが好ましく、より具体的には、水溶液中で正電荷を発現し得る官能基の数が１分子当たり１個であるポリカチオン性脂質を使用することが好ましい。
従って、より好ましい実施形態では、前記カチオン性脂質は、３β－［Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'，Ｎ'－トリメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＴＣ－コレステロール）、３β［Ｎ－（Ｎ'，Ｎ'－ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ－コレステロール）、３β［Ｎ－（Ｎ'－モノメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＭＣ－コレステロール）、３β［Ｎ－（アミノエタン）カルバモイル］コレステロール（ＡＣ－コレステロール）、Ｎ－（１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＴＭＡ）からなる群から選択される１種以上であってもよい。
一方、一実施形態において、前記カチオン性高分子は、キトサン、グリコールキトサン、プロタミン（protamine）、ポリリシン（polylysine）、ポリアルギニン（polyarginine）、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリエチレンイミン、デキストラン、ヒアルロン酸、アルブミン、高分子ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアミン及びポリビニルアミン（ＰＶＡｍ）からなる群から選択されてもよく、より具体的には、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアミン及びポリビニルアミン（ＰＶＡｍ）からなる群から選択される１種以上のことであってもよい。
具体的な実施形態において、前記カチオン性脂質は、下記式（１）
[化学式１]
（式中、ｎ及びｍは、それぞれ独立して、０～１２であるが、２≦ｎ＋ｍ≦１２であり、
ａ及びｂは、それぞれ独立して、１～６であり、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、炭素数１１～２５の飽和及び不飽和炭化水素基からなる群から選択される）で示されるのカチオン性脂質であってもよい。
[化学式１]
ａ及びｂは、それぞれ独立して、１～６であり、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、炭素数１１～２５の飽和及び不飽和炭化水素基からなる群から選択される）で示されるのカチオン性脂質であってもよい。
より具体的には、前記式（１）において、ｎ及びｍは、それぞれ独立して、１～９であるが、２≦ｎ＋ｍ≦１０であってもよい。
より具体的には、前記式（１）において、ａ及びｂは、それぞれ独立して、２～４であってもよい。
より具体的には、前記式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル（lignoceryl）、セロチル、ミリストレイル（myristoleyl）、パルミトレイル（palmitoleyl）、サピエニル（sapienyl）、オレイル（oleyl）、リノレイル（linoleyl）、アラキドニル（arachidonyl）、エイコサペンタエニル（eicosapentaenyl）、エルシル（erucyl）、ドコサヘキサエニル（docosahexaenyl）、及びセロチル（cerotyl）からなる群から選択される。
一実施形態において、前記カチオン性脂質は、１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（Ｎ，Ｎ'－（（エタン－１，２－ジイルビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ジオレアミド）、１，８－ジリノレオイルテトラエチレンペンタミド（（９Ｚ，９'Ｚ，１２Ｚ，１２'Ｚ）－Ｎ，Ｎ'－（（（アザンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オクタデカ－９，１２－ジエナミド））、１，４－ジミリストレオイルジエチレントリアミド（（９Ｚ，９'Ｚ）－Ｎ，Ｎ'－（アザンジイルビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（テトラデカ－９－エナミド））、１，１０－ジステアロイルペンタエチレンヘキサミド（Ｎ，Ｎ'－（３，６，９，１２－テトラアザテトラデカン－１，１４－ジイル）ジステアラミド）及び１，１０－ジオレオイルペンタエチレンヘキサミド（Ｎ，Ｎ'－（３，６，９，１２－テトラアザテトラデカン－１，１４－ジイル）ジオレアミド）よりなる群から選択される一つ以上であってもよい。
本発明のキットにより製造される薬物含有ナノ粒子中の前記カチオン性化合物の量は、薬物１重量部を対して、例えば、２５重量部以下、２０重量部以下、１８重量部以下、１５重量部以下、１２重量部以下、１０重量部以下、又は８重量部以下であってもよく、また、１重量部以上、１．５重量部以上、２重量部以上、２．５重量部以上、３重量部以上、又は３．５重量部以上であってもよい。一実施形態において、薬物含有ナノ粒子中の前記カチオン性化合物の量は、薬物１重量部を対して、１～２５重量部、１．５～１０重量部、２～１５重量部、２．５～１０重量部、又は３～８重量部であってもよい。一方、薬物が、ウイルス、より具体的には、アデノウイルスである場合、前記カチオン性化合物の量は、ウイルス１×１０10ＶＰを基準として、１μｇ以上、５μｇ以上、１０μｇ以上、１５μｇ以上又は１８μｇ以上、１５０μｇ以下、１００μｇ以下、５０μｇ以下、又は３０μｇ以下であってもよく、例えば、１μｇ～１５０μｇ、５μｇ～１００μｇ、１０μｇ～５０μｇ、１５μｇ～３０μｇであってもよい。薬物含有ナノ粒子中の前記カチオン性化合物の量が前記範囲より少ないと、薬物がナノ粒子中に安定に含有させることができない場合がある。カチオン性化合物の量が前記範囲より多いと、薬物含有ナノ粒子のサイズが大きくなりすぎるため、粒子安定性が低下したり、フィルター滅菌時の損失率が高くなったりすることがある。
前記薬物が核酸の場合、前記カチオン性化合物と核酸は、静電相互作用によって結合する。一実施形態において、前記核酸（Ｐ）とカチオン性化合物（Ｎ）の電荷量の比（Ｎ／Ｐ；カチオン性化合物の正電荷と核酸の負電荷との比）は、０．５以上、１以上、２以上、又は３．５以上であってもよく、また、１００以下、５０以下、２０以下であってもよく、例えば、０．５～１００、１～５０、２～２０、５～１５、又は７～１２であってもよい。前記比（Ｎ／Ｐ）が前記範囲未満であると、ナノ粒子中に十分な量の核酸が含まれない可能性がある。前記比率（Ｎ／Ｐ）が、前記範囲を超えると、毒性を誘導する恐れがある。また、Ｎ／Ｐ比は、脾臓に特異的に有効成分の発現させるために重要な働きをする可能性がある。
本発明の薬物含有ナノ粒子製造用キットは、両親媒性高分子（例えば、両親媒性ブロック共重合体）を含まない。すなわち、前記第１チャンバ及び第２チャンバのいずれも両親媒性高分子を含まない。
より具体的には、本発明の薬物含有ナノ粒子製造用キットは、親水性Ａブロック（例えば、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド及びそれらの誘導体からなる群から選択される一つ以上）及び疎水性Ｂブロック（例えば、ポリエステル、ポリアンヒドリド、ポリアミノ酸、ポリオルトエステルおよびポリホスファジンからなる群から選択される一つ以上）を含むＡ－Ｂ型ブロック共重合体である両親媒性ブロック共重合体を含まない。
一実施形態において、本発明のキットによって製造される薬物含有ナノ粒子中の前記ポリ乳酸塩は、ナノ粒子のコアに分布し、コアの疎水性を強化することによってナノ粒子を安定化させ、同時に、体内の細網内皮系（ＲＥＳ）を効果的に回避するように作用する。すなわち、ポリ乳酸塩中のカルボン酸アニオンは、ポリ乳酸よりも効果的にカチオン性化合物と結合し、高分子ナノ粒子の表面電位を低下させる。これにより、ポリ乳酸塩を含まない高分子ナノ粒子と比較して、高分子ナノ粒子の表面電位の正電荷が小さくなるため、細網内皮系に捕捉されにくくなり、標的部位（例えば、癌細胞、炎症細胞など）に効率よく薬物が送達される可能性がある。
一実施形態において、前記ポリ乳酸塩は、数平均分子量が５００～５０，０００ダルトン、より具体的には１，０００～１０，０００ダルトンであってもよい。ポリ乳酸塩の数平均分子量が５００ダルトン未満であると、疎水性が低くなりすぎてナノ粒子のコア（内壁）にポリ乳酸塩が存在しにくくなることがある。ポリ乳酸塩の数平均分子量が５０，０００ダルトンを超えると、ナノ粒子のサイズが大きくなりすぎる可能性がある。
一実施形態において、カルボン酸金属（例えば、カルボン酸ナトリウム）の反対側の末端とは反対の前記ポリ乳酸塩（例えば、ポリ乳酸ナトリウム塩）の末端は、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、デカノイルオキシ、パルミトイルオキシ及び炭素数１～２のアルコキシからなる群から選択される１つで置換されていてもよい。
一実施形態において、前記ポリ乳酸塩は、下記式（２）～（７）の化合物からなる群から選択される一つ以上であってもよい（ここで、「ＣＯＯ」はカルボキシル基、すなわち「Ｃ（＝Ｏ）Ｏ」を意味する）：
［化学式２］
ＲＯ－ＣＨＺ－［Ａ］m－［Ｂ］n－ＣＯＯＭ （２）
（式中、Ａは、－ＣＯＯ－ＣＨＺ－であり；Ｂは、－ＣＯＯ－ＣＨＹ－、－ＣＯＯ－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－又は－ＣＯＯ－ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2－であり；Ｒは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、又はエチル基であり；ＺとＹは、それぞれ、水素原子、又はメチル又はフェニル基であり；Ｍは、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；ｎは、１～３０の整数であり；ｍは、０～２０の整数である。）
［化学式３］
ＲＯ－ＣＨＺ－［ＣＯＯ－ＣＨＸ］p－［ＣＯＯ－ＣＨＹ'］q－ＣＯＯ－ＣＨＺ－ＣＯＯＭ （３）
（式中、Ｘは、メチル基であり；Ｙ'は、水素原子又はフェニル基であり；ｐは、０～２５の整数、ｑは０～２５の整数であり、ただしｐ＋ｑは５～２５の整数であり；Ｒは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり；Ｍは、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；Ｚは、水素原子、メチル又はフェニル基である。）
［化学式４］
ＲＯ－ＰＡＤ－ＣＯＯ－Ｗ－Ｍ' （４）
（式中、Ｗ－Ｍ'は、
であり；ＰＡＤは、Ｄ，Ｌ－ポリ乳酸、Ｄ－ポリ乳酸、ポリマンデル酸、Ｄ，Ｌ－乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｄ，Ｌ－乳酸とマンデル酸の共重合体、Ｄ，Ｌ－乳酸とカプロラクトンの共重合体及びＤ，Ｌ－乳酸と１，４－ジオキサン－２－オンの共重合体よりなる群から選択されるものであり；Ｒは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり；Ｍは、独立して、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉである。）
［化学式５］
Ｓ－Ｏ－ＰＡＤ－ＣＯＯ－Ｑ （５）
（式中、Ｓは、
であり；Ｌは－ＮＲ1－又は－０－であり、ここで、Ｒ1は、水素原子又はＣ1-10アルキルであり；Ｑは、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、又はＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり；ａは、０～４の整数であり；ｂは、１～１０の整数であり；Ｍは、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；ＰＡＤは、Ｄ，Ｌ－ポリ乳酸、Ｄ－ポリ乳酸、ポリマンデル酸、Ｄ，Ｌ－乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｄ，Ｌ－乳酸とマンデル酸の共重合体、Ｄ，Ｌ－乳酸とカプロラクトンの共重合体、及びＤ，Ｌ－乳酸と１，４－ジオキサン－２－オンの共重合体からなる群から選択される一つ以上である。）
［化学式６］
（式中、Ｒ'は、－ＰＡＤ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ2ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－ＯＭであり、ここで、ＰＡＤは、Ｄ，Ｌ－ポリ乳酸、Ｄ－ポリ乳酸、ポリマンデル酸、Ｄ，Ｌ－乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｄ，Ｌ－乳酸とマンデル酸の共重合体、Ｄ，Ｌ－乳酸とカプロラクトンの共重合体、Ｄ，Ｌ－乳酸と１，４－ジオキサン－２－オンの共重合体よりなる群から選択されるものであり、Ｍは、ＮＡ、Ｋ、又はＬｉであり；ａは、１～４の整数である。）
［化学式７］
ＹＯ－［－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨＸ）a－Ｏ－］m－Ｃ（Ｏ）－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－［－Ｏ－（ＣＨＸ'）b－Ｃ（Ｏ）－］n－ＯＺ （７）
（式中、Ｘ及びＸ'は、独立して、水素、炭素数が１～１０のアルキル又は炭素数が６～２０のアリールであり；Ｙ及びＺは、独立して、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；ｍ及びｎは、独立して０～９５の整数であり、ただし、５＜ｍ＋ｎ＜１００であり；ａ及びｂは、独立して１～６の整数であり；Ｒは－（ＣＨ2）k－、炭素数が２～１０の２価アルケニル、炭素数が６～２０の２価アリール又はそれらの組み合わせであり、ここで、ｋは０～１０の整数である。）
［化学式２］
ＲＯ－ＣＨＺ－［Ａ］m－［Ｂ］n－ＣＯＯＭ （２）
（式中、Ａは、－ＣＯＯ－ＣＨＺ－であり；Ｂは、－ＣＯＯ－ＣＨＹ－、－ＣＯＯ－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－又は－ＣＯＯ－ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2－であり；Ｒは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、又はエチル基であり；ＺとＹは、それぞれ、水素原子、又はメチル又はフェニル基であり；Ｍは、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；ｎは、１～３０の整数であり；ｍは、０～２０の整数である。）
［化学式３］
ＲＯ－ＣＨＺ－［ＣＯＯ－ＣＨＸ］p－［ＣＯＯ－ＣＨＹ'］q－ＣＯＯ－ＣＨＺ－ＣＯＯＭ （３）
（式中、Ｘは、メチル基であり；Ｙ'は、水素原子又はフェニル基であり；ｐは、０～２５の整数、ｑは０～２５の整数であり、ただしｐ＋ｑは５～２５の整数であり；Ｒは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり；Ｍは、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；Ｚは、水素原子、メチル又はフェニル基である。）
［化学式４］
ＲＯ－ＰＡＤ－ＣＯＯ－Ｗ－Ｍ' （４）
（式中、Ｗ－Ｍ'は、
［化学式５］
Ｓ－Ｏ－ＰＡＤ－ＣＯＯ－Ｑ （５）
（式中、Ｓは、
［化学式６］
［化学式７］
ＹＯ－［－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨＸ）a－Ｏ－］m－Ｃ（Ｏ）－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－［－Ｏ－（ＣＨＸ'）b－Ｃ（Ｏ）－］n－ＯＺ （７）
（式中、Ｘ及びＸ'は、独立して、水素、炭素数が１～１０のアルキル又は炭素数が６～２０のアリールであり；Ｙ及びＺは、独立して、Ｎａ、Ｋ、又はＬｉであり；ｍ及びｎは、独立して０～９５の整数であり、ただし、５＜ｍ＋ｎ＜１００であり；ａ及びｂは、独立して１～６の整数であり；Ｒは－（ＣＨ2）k－、炭素数が２～１０の２価アルケニル、炭素数が６～２０の２価アリール又はそれらの組み合わせであり、ここで、ｋは０～１０の整数である。）
一実施形態において、前記ポリ乳酸塩は、前記式（２）又は前記式（３）の化合物であってもよい。
一実施形態において、本発明のキットによるｍＲＮＡの細胞内送達効率を増加させるために、前記第１チャンバ内のナノ粒子は、融合性脂質をさらに含んでもよい。
一実施形態において、前記第１チャンバ内のナノ粒子に含まれる融合性脂質の量は、本発明のキットによって製造される薬物含有ナノ粒子の全重量に対して、０．０１～５０重量％、より具体的には０．１～１０重量％であってもよい。
一実施形態において、前記融合性脂質は、疎水性相互作用によってカチオン性化合物と結合して、ナノ粒子構造を形成する。
一実施形態において、前記融合性脂質は、リン脂質、コレステロール、及びトコフェロールからなる群から選択される１つ又は２以上の組み合わせであってもよい。
より具体的には、前記リン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）及びホスファチジン酸からなる群から選択される１種以上であってもよい。前記ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）及びホスファチジン酸は、１つ又は２つのＣ10-24脂肪酸と結合した形態であってもよい。前記コレステロール及びトコフェロールには、コレステロール及びトコフェロールの各類似体、誘導体、及び代謝物が含まれる。
より具体的には、前記融合性脂質は、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジパルミトレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルエタノールアミン、１，２－ジフィタノイル－３－ｓｎ－ホスファチジルエタノールアミン、１，２－ジパルミトレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセリン－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルコリン、１，２－ジフィタノイル－３－ｓｎ－ホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジン酸、ジオレオイルホスファチジン酸、ジリノレオイルホスファチジン酸、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジン酸、１，２－ジフィタノイル－３－ｓｎ－ホスファチジン酸、コレステロール及びトコフェロールからなる群から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせであってもよい。
さらに具体的には、前記融合性脂質は、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジパルミトレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセリン－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）及び１，２－ジパルミトレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）からなる群から選択される１種以上であってもよい。
一実施形態において、本発明のキットにより製造される薬物含有ナノ粒子内の構成成分のうち、前記ポリ乳酸塩の量は、前記カチオン性化合物１重量部を対して、０．１重量部以上、０．２重量部以上、０．３重量部以上、０．４重量部以上又は０．５重量部以上であってもよく、また、１５重量部以下、１０重量部以下、９重量部以下、８重量部以下、７重量部以下、６重量部以下、５重量部以下、４重量部以下又は３重量部以下であってもよい。
より具体的には、前記ポリ乳酸塩の量は、前記カチオン性化合物１重量部を対して、０．１～１５重量部であってもよく、より具体的には０．２～１０重量部であってもよく、さらに具体的には０．３～５重量部であってもよく、さらに具体的には０．５～３重量部であってもよい。
また、前記ポリ乳酸塩の量は、薬物に応じて前記範囲内で調節すればよい。例えば、一実施形態において、薬物がウイルスである場合、前記ポリ乳酸塩の量は、カチオン性化合物１重量部を対して、３～１５重量部であってもよく、他の実施形態では、薬物が核酸である場合、前記ポリ乳酸塩の量は、カチオン性化合物１重量部を対して、０．２～１０重量部、０．３～５重量部又は０．５～３重量部であってもよい。
一実施形態において、前記第１チャンバ及び／又は第２チャンバは、水性溶液、水混和性有機溶媒又はそれらの組み合わせをさらに含むことができる。前記「水性溶液」は、水溶液と同義で用いられ、例えば、水、滅菌水、緩衝液、注射液などを意味し、さらに有機酸を含む緩衝液であってもよい。前記水性溶液は、例えば、クエン酸緩衝液、ＰＢＳ緩衝液などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。前記「水混和性有機溶媒」は、Ｃ1～Ｃ4の低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、それらの水混合物又はこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
一実施形態において、前記カチオン性化合物及びポリ乳酸塩は、１回以上ろ過された溶液の形態でナノ粒子の製造に使用することができる。より具体的には、親水性フィルターを用いてろ過をおこなうことができる。前記親水性フィルターの材質としては、例えば、ナイロン、混合セルロースエステル（ＭＣＥ）、ポリエチルスルホン（ＰＥＳ）、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。親水性ろ過を行うことにより、薬物をより良好にナノ粒子内に内包することができ、薬物含有ナノ粒子の安定性が向上する可能性がある。
一実施形態において、前記第２チャンバは、薬物の安定性を向上するのに適した安定化剤をさらに含むことができる。前記安定化剤は、ｐＨ調節剤、無機塩、糖類、界面活性剤、キレート剤などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。前記「糖類」は、単糖類、二糖類、それらの還元糖の糖アルコール、単糖類または混合多糖類の重合体を意味し、前記多糖類は、３糖類以上を意味する場合もある。前記単糖類は、例えば、マンノース、グルコース、アラビノース、フルクトース、ガラクトースなどがあり；前記２糖類は、スクロース、トレハロース、マルトース、ラクトース、セロビオース、ゲンチオビオース、イソマルトース、メリビオースなどがあり；前記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトールなどがあり；前記多糖類は、ラフィノース、デキストラン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、シクロデキストリン、セルロース、ヘタスターチ（Hetastarch）、オリゴ糖などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。前記「ｐＨ調節剤」は、トリス（Tris）、グリシン、ヒスチジン、グルタメート、スクシネート、ホスフェート、アセテート、アスパルテート又はそれらの組み合わせであってもよく、前記「界面活性剤」は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホネート、ケノデオキシコール酸、Ｎ－ラウロイルサルコシンナトリウム塩、ドデシル硫酸リチウム、１－オクタンスルホン酸ナトリウム塩、コール酸ナトリウム水和物、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム塩、塩化ベンザルコニウム、トリトン（Triton）Ｘ－１００、トリトンＸ－１１４、ラウロマクロゴール（lauromacrogol）４００、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、４０、６０、６５及び８０又はそれらの組み合わせであってもよいが、それらに限定されるものではない。前記「キレート剤」は、クエン酸、ポリフェノール酸、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＥＤＤＨＡ又はそれらの組み合わせであってもよいが、それらに限定されるものではない。前記「無機塩」は、１価又は２価の金属の塩を意味し、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ2、ＣａＣｌ2、ＭｇＳＯ4、ＣａＳＯ4、ＣａＣＯ3、ＭｇＣＯ3などであってもよいが、それらに限定されるものではない。
例えば、薬物がウイルスである場合、前記第２チャンバは、５～１５ｍＭのトリス、５～１５ｍＭのヒスチジン、５０～９０ｍＭのＮａＣｌ、２～８％スクロース（ｗ／v）、０．５～１．５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．００５～０．０５％（ｗ／v）ＰＳ－８０、０．０５～０．１５ｍＭのＥＤＴＡ、及び０．１～１．０％エタノール（v／v）をさらに含むことができ、ｐＨは７．０～８．０であってもよい。他の実施形態において、薬物が核酸である場合、前記第２チャンバは、ＰＢＳ緩衝液、例えば、ｐＨ７．０～ｐＨ８．０、２．０～３．５ｍＭのＫＣｌ、１．０～２．５ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、１２５～１４５ｍＭのＮａＣｌ、及び７．５～９．５ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4を含む溶液をさらに含むことができる。
一実施形態において、本発明の薬物含有ナノ粒子製造用キットは、核酸、ポリペプチド、ウイルス又はそれらの組み合わせから選択される有効成分である前記薬物；前記カチオン性化合物；前記ポリ乳酸塩；溶媒；及びｐＨ調節剤、無機塩、糖類、界面活性剤、キレート剤又はそれらの組み合わせから選択される１つ以上の添加剤；からなっていてもよい。
一実施形態において、本発明の薬物含有ナノ粒子製造用キットは、核酸、ポリペプチド、ウイルス又はそれらの組み合わせから選択される有効成分である前記薬物；前記カチオン性化合物；前記ポリ乳酸塩；溶媒；及びｐＨ調節剤、無機塩、糖類、界面活性剤、キレート剤又はそれらの組み合わせから選択される１つ以上の添加剤；からなっていてもよい。
一実施形態において、前記薬物含有ナノ粒子の粒径は、Ｚ平均値によって定義することができ、例えば、８００ｎｍ以下、６００ｎｍ以下、５００ｎｍ以下又は４００ｎｍ以下であってもよく、また、１００ｎｍ以上、１５０ｎｍ以上、２００ｎｍ以上、又は２５０ｎｍ以上であってもよい。一実施形態において、Ｚ平均値で定義された前記薬物含有ナノ粒子の粒径は、例えば、１００～８００ｎｍ、１００～６００ｎｍ、１００～５００ｎｍ,又は１００～４００ｎｍであってもよい。
前記「チャンバ」は、ガラス、プラスチック、紙、パックなど、ナノ粒子又はそれを含む溶媒の材料を収容するのに適した任意にものであってもよいが、それらに限定されない。
以下、下記実施例により本発明をより詳細に説明する。ただし、これらの実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例Ａ
（１）ナノ粒子組成物の製造（第１チャンバ）
実施例として、第１チャンバのナノ粒子組成物は、１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（ｄｉｏＴＥＴＡ）とポリ乳酸塩（ＰＬＡＮａ）を使用して製造された。具体的には、ｄｉｏＴＥＴＡを２０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液に溶解して５ｍｇ／ｍＬ濃度のｄｉｏＴＥＴＡ溶液を製造し、ＰＬＡＮａを水に溶解して１０ｍｇ／ｍＬ濃度のＰＬＡＮａ溶液を製造した後、各溶液を０．２２μｍの親水性フィルターを使用してろ過及び滅菌し、ｄｉｏＴＥＴＡ／ＰＬＡＮａのモル比が１となるように各溶液を採取・混合し、水で最終体積を調整した。
（１）ナノ粒子組成物の製造（第１チャンバ）
実施例として、第１チャンバのナノ粒子組成物は、１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（ｄｉｏＴＥＴＡ）とポリ乳酸塩（ＰＬＡＮａ）を使用して製造された。具体的には、ｄｉｏＴＥＴＡを２０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液に溶解して５ｍｇ／ｍＬ濃度のｄｉｏＴＥＴＡ溶液を製造し、ＰＬＡＮａを水に溶解して１０ｍｇ／ｍＬ濃度のＰＬＡＮａ溶液を製造した後、各溶液を０．２２μｍの親水性フィルターを使用してろ過及び滅菌し、ｄｉｏＴＥＴＡ／ＰＬＡＮａのモル比が１となるように各溶液を採取・混合し、水で最終体積を調整した。
比較例として、カチオン性脂質（ＳＭ１０２）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロールメトキシポリエチレングリコール－２０００（ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００）を混合して第１チャンバのナノ粒子組成物を製造した。
（２）ｍＲＮＡ溶液の製造（第２チャンバ）
第２チャンバのｍＲＮＡ溶液は、ＧＦＰ ｍＲＮＡをＰＢＳで希釈して製造した。ｍＲＮＡ含有ナノ粒子製造には５μｇのｍＲＮＡを用いた。
第２チャンバのｍＲＮＡ溶液は、ＧＦＰ ｍＲＮＡをＰＢＳで希釈して製造した。ｍＲＮＡ含有ナノ粒子製造には５μｇのｍＲＮＡを用いた。
（３）第１チャンバと第２チャンバの混合
第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を撹拌（vortexing）することにより混合し、ｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した。
第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を撹拌（vortexing）することにより混合し、ｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した。
（４）キット方式によるｍＲＮＡ含有ナノ粒子の製造を確認する実験
第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を混合したとき、ナノ粒子とｍＲＮＡが正常に結合していることを確認するために、アガロースゲル電気泳動を行った。各実施例と比較例において、第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を単純に混合した後、ｍＲＮＡ４００ｎｇに相当する量を取り出し、ロードダイ（loading dye）と混合した。その後、１％アガロースゲルにロードし、適切な電圧と時間で電気泳動を行い、ＵＶトランスイルミネータでｍＲＮＡのバンド画像を観察した。このとき、核酸染色試薬としてＤｙｎｅ Ｇｅｌ Ｓａｆｅ Ｒｅｄ Ｋｉｔ（Dyne Bio社製）を使用した。
第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を混合したとき、ナノ粒子とｍＲＮＡが正常に結合していることを確認するために、アガロースゲル電気泳動を行った。各実施例と比較例において、第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を単純に混合した後、ｍＲＮＡ４００ｎｇに相当する量を取り出し、ロードダイ（loading dye）と混合した。その後、１％アガロースゲルにロードし、適切な電圧と時間で電気泳動を行い、ＵＶトランスイルミネータでｍＲＮＡのバンド画像を観察した。このとき、核酸染色試薬としてＤｙｎｅ Ｇｅｌ Ｓａｆｅ Ｒｅｄ Ｋｉｔ（Dyne Bio社製）を使用した。
測定結果を図１に示した。図１によれば、実施例では、第１チャンバのナノ粒子とｍＲＮＡとの結合力が高いため、露出されたｍＲＮＡバンドがほとんど見られなかったのに対して、比較例では第１チャンバのナノ粒子がｍＲＮＡと結合できなかったため、ｍＲＮＡのほとんどが観察された。すなわち、実施例ではｍＲＮＡを含有するナノ粒子の製造に成功したが、比較例では製造できなかった。
（５）参考実験：非キット方式（単純混合）によるｍＲＮＡ含有ナノ粒子製造の確認実験
前記各実施例及び比較例で使用した成分を用いて、非キット方式（すなわち、単純混合）でもｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造できるかどうかを確認するために参考実験を行った。すなわち、前記各実施例及び比較例で第１チャンバ及び第２チャンバの製造に用いた成分を一度に混合し、前記と同様の方法でアガロースゲル電気泳動を行った。
前記各実施例及び比較例で使用した成分を用いて、非キット方式（すなわち、単純混合）でもｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造できるかどうかを確認するために参考実験を行った。すなわち、前記各実施例及び比較例で第１チャンバ及び第２チャンバの製造に用いた成分を一度に混合し、前記と同様の方法でアガロースゲル電気泳動を行った。
測定結果を図２に示した。図２によれば、実施例の成分を用いた参考例１及び比較例の成分を使用した参考例２のいずれにおいても露出したｍＲＮＡバンドはほとんど見られなかった。すなわち、比較例の成分を用いた場合、非キット方式（全成分の混合するだけ）でｍＲＮＡ含有ナノ粒子の製造ができたが、本発明のキット方式（すなわち、第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液をそれぞれ製造し、混合する）では不可能であることが確認された。これは、比較例の成分を用いた場合には、本発明のキット方式による利点（すなわち、保存又は輸送環境の影響を受けず、エンドユーザは、薬物の種類が変わっても複雑な工程を経ることなく迅速に薬物含有ナノ粒子を製造できるという利点）が得られないことを意味する。
実施例Ｂ
（１）ナノ粒子組成物の製造（第１チャンバ）
実施例として、第１チャンバのナノ粒子組成物は、１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（ｄｉｏＴＥＴＡ）とポリ乳酸塩（ＰＬＡＮａ）を使用して製造した。具体的には、ｄｉｏＴＥＴＡを２０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液に溶解して５ｍｇ／ｍＬ濃度のｄｉｏＴＥＴＡ溶液を製造し、ＰＬＡＮａを水に溶解して１０ｍｇ／ｍＬ濃度のＰＬＡＮａ溶液を製造した後、各溶液を、０．２２μｍ親水性フィルターを用いてろ過及び滅菌した。一方、スクロースを水に溶解して４００ｍｇ／ｍＬ濃度のスクロース溶液を製造した。ｄｉｏＴＥＴＡ／ＰＬＡＮａモル比が１となるように溶液を採取して混合し、そこに１０％スクロース溶液を最終体積の１０％加えた。
（１）ナノ粒子組成物の製造（第１チャンバ）
実施例として、第１チャンバのナノ粒子組成物は、１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（ｄｉｏＴＥＴＡ）とポリ乳酸塩（ＰＬＡＮａ）を使用して製造した。具体的には、ｄｉｏＴＥＴＡを２０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液に溶解して５ｍｇ／ｍＬ濃度のｄｉｏＴＥＴＡ溶液を製造し、ＰＬＡＮａを水に溶解して１０ｍｇ／ｍＬ濃度のＰＬＡＮａ溶液を製造した後、各溶液を、０．２２μｍ親水性フィルターを用いてろ過及び滅菌した。一方、スクロースを水に溶解して４００ｍｇ／ｍＬ濃度のスクロース溶液を製造した。ｄｉｏＴＥＴＡ／ＰＬＡＮａモル比が１となるように溶液を採取して混合し、そこに１０％スクロース溶液を最終体積の１０％加えた。
（２）ｍＲＮＡ溶液の製造（第２チャンバ）
第２チャンバのｍＲＮＡ溶液は、ＧＦＰ ｍＲＮＡをＰＢＳで希釈して製造した。ｍＲＮＡ含有ナノ粒子の製造には、５μｇのｍＲＮＡを使用した。
第２チャンバのｍＲＮＡ溶液は、ＧＦＰ ｍＲＮＡをＰＢＳで希釈して製造した。ｍＲＮＡ含有ナノ粒子の製造には、５μｇのｍＲＮＡを使用した。
（３）非キット方式（単純混合）によるｍＲＮＡ含有ナノ粒子の製造
前記実施例における第１チャンバ及び第２チャンバの製造に用いた成分一度に混合し、ｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した。
前記実施例における第１チャンバ及び第２チャンバの製造に用いた成分一度に混合し、ｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した。
（４）ｍＲＮＡ含有ナノ粒子の保存安定性の実験
前記で製造された第１チャンバのナノ粒子組成物を超低温で１～４日間凍結保存した後、室温で解凍し、これを第２チャンバのｍＲＮＡ溶液と撹拌（vortexing）して混合して、ｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した（実施例）。一方、前記非キット方式（単純混合）で製造されたｍＲＮＡ含有ナノ粒子の試料を凍結保存し、１～４日後に室温で解凍した（比較例）。また、前記で製造された第１チャンバのナノ粒子組成物を超低温で１～４日間凍結保存した後、室温で解凍し、解凍後のナノ粒子試料（ｍＲＮＡを含まない）を対照群とした。
前記で製造された第１チャンバのナノ粒子組成物を超低温で１～４日間凍結保存した後、室温で解凍し、これを第２チャンバのｍＲＮＡ溶液と撹拌（vortexing）して混合して、ｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した（実施例）。一方、前記非キット方式（単純混合）で製造されたｍＲＮＡ含有ナノ粒子の試料を凍結保存し、１～４日後に室温で解凍した（比較例）。また、前記で製造された第１チャンバのナノ粒子組成物を超低温で１～４日間凍結保存した後、室温で解凍し、解凍後のナノ粒子試料（ｍＲＮＡを含まない）を対照群とした。
前記実施例、比較例及び対照群の各ナノ粒子試料について、動的光散乱法（ＤＬＳ）により粒径を測定、その結果を下記表１に示した。
前記表１に示すように、１～４日間凍結保存した後、室温で解凍した第１チャンバのナノ粒子の粒径は、凍結前の同程度に維持されており（対照群）、１～４日間凍結後、室温で解凍した第１チャンバのナノ粒子を第２チャンバのｍＲＮＡと混合して得られたｍＲＮＡ含有ナノ粒子の粒径は、凍結前のナノ粒子を用いて得られたｍＲＮＡ含有ナノ粒子と同程度に維持されていた（実施例）。一方、ｍＲＮＡを含む状態で１～４日間凍結保存し、室温で解凍したナノ粒子の粒径は大きくなり、粒子の沈殿が観察された（比較例）。すなわち、本発明によれば、長期保存後においても、ナノ粒子の粒径を保存前と同様に維持することができ、これを薬物（例えば、ｍＲＮＡ）と単純に混合するだけで、ｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造することができるので、最終的にはｍＲＮＡ含有ナノ粒子の保存安定性を大幅に向上させることができる。
実施例Ｃ
（１）ナノ粒子組成物の製造（第１チャンバ）
実施例として、第１チャンバのナノ粒子組成物は、１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（ｄｉｏＴＥＴＡ）とポリ乳酸塩（ＰＬＡＮａ）を使用して製造した。具体的には、ｄｉｏＴＥＴＡを２０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液に溶解して５ｍｇ／ｍＬ濃度のｄｉｏＴＥＴＡ溶液を製造し、ＰＬＡＮａを水に溶解して１０ｍｇ／ｍＬ濃度のＰＬＡＮａ溶液を製造した後、各溶液を０．２２μｍの親水性フィルターを用いてろ過及び滅菌し、下記表２の割合で採取・混合した。
（１）ナノ粒子組成物の製造（第１チャンバ）
実施例として、第１チャンバのナノ粒子組成物は、１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（ｄｉｏＴＥＴＡ）とポリ乳酸塩（ＰＬＡＮａ）を使用して製造した。具体的には、ｄｉｏＴＥＴＡを２０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液に溶解して５ｍｇ／ｍＬ濃度のｄｉｏＴＥＴＡ溶液を製造し、ＰＬＡＮａを水に溶解して１０ｍｇ／ｍＬ濃度のＰＬＡＮａ溶液を製造した後、各溶液を０．２２μｍの親水性フィルターを用いてろ過及び滅菌し、下記表２の割合で採取・混合した。
比較例として、ポリ乳酸塩（ＰＬＡＮａ）とモノメトキシポリエチレングリコールーポリ乳酸共重合体（ｍＰＥＧ－ＰＬＡ）をそれぞれ水に溶解し、１０ｍｇ／ｍＬ濃度のＰＬＡＮａ／ｍＰＥＧ－ＰＬＡ溶液を製造した後、各溶液を０．２２μｍの親水性フィルターを用いてろ過及び滅菌し、下記表２に示す割合で採取・混合して第１チャンバのナノ粒子組成物を製造した。
（２）ｍＲＮＡ溶液の製造（第２チャンバ）
第２チャンバのｍＲＮＡ溶液は、ルシフェラーゼｍＲＮＡをＰＢＳで希釈して製造した。ｍＲＮＡ含有ナノ粒子の製造には、５μｇのｍＲＮＡを用いた。
第２チャンバのｍＲＮＡ溶液は、ルシフェラーゼｍＲＮＡをＰＢＳで希釈して製造した。ｍＲＮＡ含有ナノ粒子の製造には、５μｇのｍＲＮＡを用いた。
（３）第１チャンバと第２チャンバの混合
前記で製造した第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を撹拌（vortexing）して混合し、ｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した。
前記で製造した第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を撹拌（vortexing）して混合し、ｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した。
（４）ｍＲＮＡ含有ナノ粒子の細胞内送達効率の評価実験
ｍＲＮＡ含有ナノ粒子の細胞内送達効率をｍＰＥＧ－ＰＬＡの有無で比較評価するため、ＨｅｐＧ２（ヒト肝癌）細胞株をナノ粒子で処理し、送達効率を測定した。すなわち、実施例１～４及び比較例１～４のｍＲＮＡ含有ナノ粒子を、９６ウエルプレートに接種したＨｅｐＧ２細胞に、１ウエル当たり２５０ｎｇのｍＲＮＡに相当する量で分注した。１５～２４時間後、ＯＮＥ－Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Promega社）を使用して、細胞から発現されたルシフェラーゼの量（発光、ＲＬＵ）を測定した。対照群として、従来から使用されているトランスフェクション試薬であるＴｒａｎｓＩＴ（登録商標）Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Mirus Bio社製）を使用した。測定結果は下記表３に示した。
ｍＲＮＡ含有ナノ粒子の細胞内送達効率をｍＰＥＧ－ＰＬＡの有無で比較評価するため、ＨｅｐＧ２（ヒト肝癌）細胞株をナノ粒子で処理し、送達効率を測定した。すなわち、実施例１～４及び比較例１～４のｍＲＮＡ含有ナノ粒子を、９６ウエルプレートに接種したＨｅｐＧ２細胞に、１ウエル当たり２５０ｎｇのｍＲＮＡに相当する量で分注した。１５～２４時間後、ＯＮＥ－Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Promega社）を使用して、細胞から発現されたルシフェラーゼの量（発光、ＲＬＵ）を測定した。対照群として、従来から使用されているトランスフェクション試薬であるＴｒａｎｓＩＴ（登録商標）Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Mirus Bio社製）を使用した。測定結果は下記表３に示した。
前記表３に示すように、実施例のｍＲＮＡ含有ナノ粒子はいずれも、比較例及び対照群に比べて顕著に高い細胞内送達効率を示した。
実施例Ｄ
（１）ナノ粒子組成物の製造（第１チャンバ）
第１チャンバのナノ粒子組成物は、１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（ｄｉｏＴＥＴＡ）及びポリ乳酸塩（ＰＬＡＮａ）を使用して製造した。具体的には、ｄｉｏＴＥＴＡを２０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液に溶解して５ｍｇ／ｍＬ濃度のｄｉｏＴＥＴＡ溶液を製造し、ＰＬＡＮａを水に溶解して１０ｍｇ／ｍＬ濃度のＰＬＡＮａ溶液を製造した後、各溶液を０．２２μｍ親水性フィルターを用いてろ過及び滅菌した。ｄｉｏＴＥＴＡ／ＰＬＡＮａモル比が１となるように各溶液を採取・混合し、最終体積を水で調整した。
（１）ナノ粒子組成物の製造（第１チャンバ）
第１チャンバのナノ粒子組成物は、１，６－ジオレオイルトリエチレンテトラミド（ｄｉｏＴＥＴＡ）及びポリ乳酸塩（ＰＬＡＮａ）を使用して製造した。具体的には、ｄｉｏＴＥＴＡを２０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液に溶解して５ｍｇ／ｍＬ濃度のｄｉｏＴＥＴＡ溶液を製造し、ＰＬＡＮａを水に溶解して１０ｍｇ／ｍＬ濃度のＰＬＡＮａ溶液を製造した後、各溶液を０．２２μｍ親水性フィルターを用いてろ過及び滅菌した。ｄｉｏＴＥＴＡ／ＰＬＡＮａモル比が１となるように各溶液を採取・混合し、最終体積を水で調整した。
（２）ｍＲＮＡ溶液の製造（第２チャンバ）
第２チャンバのｍＲＮＡ溶液は、３種のｍＲＮＡ（ｈｕｍａｎ Ｔｒｐ２、ｍｕｒｉｎｅ Ｔｒｐ２、ＯＶＡ ｍＲＮＡ）をそれぞれＰＢＳで希釈して製造した。ｍＲＮＡ含有ナノ粒子の製造には、１０μｇのｍＲＮＡを用いた。
第２チャンバのｍＲＮＡ溶液は、３種のｍＲＮＡ（ｈｕｍａｎ Ｔｒｐ２、ｍｕｒｉｎｅ Ｔｒｐ２、ＯＶＡ ｍＲＮＡ）をそれぞれＰＢＳで希釈して製造した。ｍＲＮＡ含有ナノ粒子の製造には、１０μｇのｍＲＮＡを用いた。
（３）第１チャンバと第２チャンバの混合
前記で製造した第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を撹拌（vortexing）により混合し、ｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した。
前記で製造した第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を撹拌（vortexing）により混合し、ｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した。
（４）ｍＲＮＡの種類に応じたｍＲＮＡ含有ナノ粒子の製造の確認実験
ｍＲＮＡの種類が異なっても、第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を単純に混合するだけで、ナノ粒子とｍＲＮＡが正常に結合することを確認するため、ＤＬＳ（Dynamic Light Scattering）分析を行った。サイズと塩基配列が異なる３種のｍＲＮＡ（ＯＶＡ：１４３７ｎｔ、ｈＴｒｐ２：９９０ｎｔ、ｍＴｒｐ２：１８１５ｎｔ）をそれぞれ含む第１チャンバと第２チャンバのｍＲＮＡ含有ナノ粒子を混合するだけで、３種のｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した。ＤＬＳ分析による粒径の測定は、５００ｎｇのｍＲＮＡに相当する体積を採取し、ＰＢＳ試薬で希釈した後、測定専用のキュベットに入れて測定した。表面電荷の測定には、同じ体積を採取し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ試薬で希釈して、測定専用のキュベットに入れて測定した。測定結果を下記表４に示した。
ｍＲＮＡの種類が異なっても、第１チャンバのナノ粒子組成物と第２チャンバのｍＲＮＡ溶液を単純に混合するだけで、ナノ粒子とｍＲＮＡが正常に結合することを確認するため、ＤＬＳ（Dynamic Light Scattering）分析を行った。サイズと塩基配列が異なる３種のｍＲＮＡ（ＯＶＡ：１４３７ｎｔ、ｈＴｒｐ２：９９０ｎｔ、ｍＴｒｐ２：１８１５ｎｔ）をそれぞれ含む第１チャンバと第２チャンバのｍＲＮＡ含有ナノ粒子を混合するだけで、３種のｍＲＮＡ含有ナノ粒子を製造した。ＤＬＳ分析による粒径の測定は、５００ｎｇのｍＲＮＡに相当する体積を採取し、ＰＢＳ試薬で希釈した後、測定専用のキュベットに入れて測定した。表面電荷の測定には、同じ体積を採取し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ試薬で希釈して、測定専用のキュベットに入れて測定した。測定結果を下記表４に示した。
前記表４に示すように、３種のｍＲＮＡはいずれも、３３０～３７０ｎｍの範囲の同様の粒径、－１０～２０ｍＶの範囲の表面電位を有するｍＲＮＡ含有ナノ粒子を形成した。
Claims (9)
- カチオン性化合物及びポリ乳酸塩を含むナノ粒子を含む第１チャンバ；及び
核酸、ポリペプチド、ウイルス又はそれらの組み合わせから選択される有効成分である薬物を含む第２チャンバ；
を含み、両親媒性高分子を含まない、薬物含有ナノ粒子製造用キット。 - 前記薬物含有ナノ粒子が、前記薬物を細胞内に送達するためのものである請求項１に記載の薬物含有ナノ粒子製造用キット。
- 前記第１チャンバ及び第２チャンバからなる群から選択される一つ以上が、追加の溶媒をさらに含むものである請求項１に記載の薬物含有ナノ粒子製造用キット。
- 前記溶媒が、水性溶媒、水混和性溶媒又はそれらの混合物である請求項３に記載の薬物含有ナノ粒子製造用キット。
- 前記第２チャンバが、ｐＨ調節剤、無機塩、糖類、界面活性剤、キレート剤又はそれらの組み合わせから選択される１つ以上の添加剤をさらに含む請求項１に記載の薬物含有ナノ粒子製造用キット。
- 核酸、ポリペプチド、ウイルス又はそれらの組み合わせから選択される有効成分である薬物；
カチオン性化合物；
ポリ乳酸塩；
溶媒；及び
ｐＨ調節剤、無機塩、糖類、界面活性剤、キレート剤又はそれらの組み合わせから選択される一つ以上の添加剤；からなる請求項１に記載の薬物含有ナノ粒子製造用キット。 - 前記ポリ乳酸塩の量が、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．１～１５重量部である請求項１に記載の薬物含有ナノ粒子製造用キット。
- 前記ポリ乳酸塩の量が、前記カチオン性化合物１重量部に対して、０．５～３重量部である請求項１に記載の薬物含有ナノ粒子製造用キット。
- 前記カチオン性化合物及びポリ乳酸塩が、１回以上ろ過された溶液の形態でナノ粒子の製造に使用される請求項１に記載の薬物含有ナノ粒子製造用キット。
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