JP2023506273A - 多重遷移監視のための方法および装置 - Google Patents

Abstract

四重極質量分析器（１１０）を使用して試料中の少なくとも１つの分析物を多重遷移監視するための方法が開示される。本方法は、ａ）少なくとも１つの電圧印加ステップ（１１２）であって、電圧印加ステップにおいて、四重極質量分析器（１１０）の少なくとも１つの質量フィルタ（１１６）の２対の電極（１１４）間に直流（ＤＣ）電圧および無線周波数（ＡＣ）電圧が印加され、ＡＣ電圧が振幅ＶＡＣを有し、ＤＣ電圧が印加可能電圧ＶＤＣを有し、ＡＣおよびＤＣ電圧の上に補助ＡＣ電圧が重畳され、補助ＡＣ電圧の振幅ΔＶＤＣが、TIFF2023506273000065.tif1121であり、ＶＤＣ，ｍａｘがＤＣ電圧の最大電圧出力であり、ｂが四重極質量分析器（１１０）の質量フィルタ（１１６）の少なくとも１つの電子回路基板（１１８）のビットサイズである、少なくとも１つの電圧印加ステップ（１１２）と、ｂ）少なくとも１つの測定ステップ（１２２）であって、前記分析物の少なくとも１つの遷移が、前記四重極質量分析器（１１０）の少なくとも１つの検出器（１２０）を用いて判定される、少なくとも１つの測定ステップ（１２２）と、を含む。

Description

本発明は、質量分析技術、具体的には液体クロマトグラフィおよび質量分析を使用する多重遷移監視のための方法および装置に関する。

四重極質量分析器は、試料中の少なくとも１つの分析物の多重遷移監視（ＭＲＭ）用に知られている。例えば、「Ｍａｓｓｅｎｓｐｅｋｔｒｏｍｅｔｒｉｅ」 Ｊuｒｇｅｎ Ｈ．Ｇｒｏｓｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｐｅｋｔｒｕｍ，ＤＯＩ １０．１００７／９７８－３－８２７４－２９８１－０，ページ１６２から１６８に記載されているように、質量フィルタとして、典型的には、ｚ軸に沿って平行に延在し、ｘｙ平面内に二次的に配置された４つの円筒形状の電極ロッドが使用される。対向する各ロッド対は、交流（ＡＣ）電圧と直流（ＤＣ）電圧とからなる同電位に保持される。イオンの電荷と反対の電荷を有するロッドの１つからｚ方向において四重極に入るイオンに引力が作用する。ロッドの電荷の符号は、周期的に変化する。安定な軌道は、特定の質量電荷比ｍ／ｚ内のイオンについてのみ可能であるが、他の全てのイオンは、不安定な軌道を有する。イオンの軌道は、マシュー微分方程式によって記述されることができる。安定した軌道を有するイオンは、検出器に供給され、検出器によって測定される。検出器は、信号強度対ｍ／ｚの二次元表現であるいわゆる質量スペクトルを判定し、信号強度は、それぞれのイオンの存在量に対応する。

米国特許第９，０９９，２８６号明細書は、質量分析器および質量分析を使用して試料に関する情報を測定するための方法を記載している。

欧州特許第９３８７４３号明細書は、少なくとも２つの極対および出口端部を有する第１のロッドセットを有する質量分析器を動作させる方法であって、前記方法が、前記第１のロッドセット内にイオンを誘導または形成することと、前記第１のロッドセットの前記出口端部からイオンを透過イオンとして伝達することと、ＲＦ電圧を前記第１のロッドセットに印加することと、前記透過イオンの一部を１つの前記極対と整列させることであって、前記１つの極対と整列された透過イオンの数が、そのように整列されていない透過イオンの数よりも多い、整列させることと、前記１つの極対と整列されたイオンを、そのように整列されていないイオンよりも大きな運動エネルギーによって前記出口端部から排出することと、を含む方法を記載している。

国際公開第２０１２／１２０３００号パンフレットは、同じ実験実行もしくは取得の間、または以前の実験実行もしくは取得の間に取得された質量スペクトルまたは質量スペクトルデータにおいて観測された１つ以上の参照イオンの質量または質量電荷比分解能の測定、判定または推定に基づいて、実験実行または取得の間に四重極質量フィルタまたは質量分析器の質量または質量電荷比分解能を１回または複数回自動的に補正することを含む質量分析方法を記載している。

日本国特許第０３４０４８４９号公報は、イオン源によって判定されるべき対象イオンを生成し、それを第１段目の四重極に導入することを記載している。イオンにバイアス電圧Ｖ１が印加され、Ｍｐ質量を有する照準親イオンを選択する。選択された親イオンは、衝突チャンバ内の第２段目の四重極にバイアス電圧Ｖ２を印加することによって衝突ガスに衝突させ、親イオンをＭｄ１、Ｍｄ２質量を有する娘イオンに分解し、娘イオンを第３段目の四重極にする。その際、バイアス電圧Ｖ３を印加することによってＭｄ１質量を有する娘イオンのみが通過することを可能にし、所定の親イオンの質量Ｍｐと所定の娘イオンの質量Ｍｄ１との比に基づいて、イオンレンズに印加されるバイアス電圧が変更され、照準を合わせた娘イオンができるだけ多く収束されてイオン検出器に送られる。

Ｅｒｎｓｔ Ｐ．Ｓｈｅｒｅｔｏｖらは、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｄｉａｇｒａｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ １８４（１９９９）２０７－２１６において、ｒｆ信号のパラメータが周期的に変調される場合に現れる双曲面質量分析器のパラメトリック変調共鳴の理論を記載している。

米国特許第５，２２７，６２９号明細書は、通常のＤＣおよびＡＣ電圧に加えて、四重極質量分析器の電極に印加される小さな摂動ＡＣ電圧を記載している。摂動ＡＣ電圧は、三角形の安定領域に不安定なバンドを生成し、全ての質量のピークプロファイルの裾を遮断し、これにより、質量分析における質量の分解能を拡大させ、測定結果の信頼性を向上させる。

米国特許出願公開第２０１２／３０５７６２号明細書は、イオントラップを用いた質量分析を行う際に、所定のイオンを分離してイオントラップに残す方法を記載している。イオンの単離精度を高くし、且つ、イオンの単離に要する時間を短くするために、残留イオンよりも質量の小さいイオンを単離する第１の時間は、残留イオンよりも質量の大きいイオンを単離する第２の時間よりも短く設定される。

質量フィルタへの電力供給は、典型的には、少なくとも１つのデジタル－アナログ変換器を用いて行われる。デジタル－アナログ変換器の利用可能な電気回路基板は、質量スペクトルの得られる質量分析器ピークのステップサイズの分解能を制限する可能性がある。ステップサイズは、イオンの検出中のｍ／ｚ範囲の幅を指す。原理的には、このステップサイズは、さらに最適化されることができるが、これは高価であり、技術的限界に到達する。さらに、分析物と内部標準ピークとを比較する場合、ステップサイズの分解能は重要であり得る。分析物に関する信号および内部標準に関する信号は、異なるステップに位置する可能性がある。これは、面積比の大きなばらつきをもたらす可能性がある。この変動は、例えば温度などの環境条件の変化の結果として質量軸がシフトするときに、経時的に容易に起こり得る。
解決すべき課題

したがって、本発明の目的は、既知の方法および装置の上述した欠点を回避する、多重遷移監視のための方法および装置を提供することである。特に、方法および装置は、多重遷移監視のための信号安定性および面積比の信頼性を改善するものとする。

米国特許第９，０９９，２８６号明細書 欧州特許第９３８７４３号明細書 国際公開第２０１２／１２０３００号パンフレット 日本国特許第０３４０４８４９号公報 米国特許第５，２２７，６２９号明細書 米国特許出願公開第２０１２／３０５７６２号明細書

「Ｍａｓｓｅｎｓｐｅｋｔｒｏｍｅｔｒｉｅ」 Ｊuｒｇｅｎ Ｈ．Ｇｒｏｓｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｐｅｋｔｒｕｍ，ＤＯＩ １０．１００７／９７８－３－８２７４－２９８１－０，ページ１６２から１６８ 「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｄｉａｇｒａｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ １８４（１９９９）２０７－２１６

この課題は、独立請求項の特徴を有する、多重遷移監視のための方法および装置によって解決される。単独で、または任意の組み合わせで実現されてもよい本発明の好ましい実施形態は、従属請求項に記載されている。

以下において使用される場合、用語「有する（ｈａｖｅ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」もしくは「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」またはこれらの任意の文法的変形は、非排他的な方法で使用される。したがって、これらの用語は、これらの用語によって導入される特徴に加えて、この文脈で説明されているエンティティにさらなる特徴が存在しない状況と、１つ以上の追加の特徴が存在する状況との双方を指す場合がある。例として、「ＡはＢを有する」、「ＡはＢを備える」および「ＡはＢを含む」という表現は、双方とも、Ｂ以外に、他の要素がＡに存在しない状況（すなわち、Ａが単独で且つ排他的にＢからなる状況）、および、Ｂ以外に、要素Ｃ、要素ＣおよびＤ、さらにはさらなる要素など、１つ以上のさらなる要素がエンティティＡに存在する状況を指す場合がある。

さらに、以下において使用される場合、用語「好ましくは」、「より好ましくは」、「特に」、「より特に」、「具体的に」、「より具体的に」または同様の用語は、代替の可能性を制限することなく、任意の特徴と併せて使用される。したがって、これらの用語によって導入される特徴は、任意の特徴であり、決して特許請求の範囲を制限することを意図したものではない。本発明は、当業者が認識するように、代替の特徴を使用することによって実施されてもよい。同様に、「本発明の実施形態において」または同様の表現によって導入される特徴は、本発明の代替の実施形態に関する制限がなく、本発明の範囲に関する制限がなく、およびそのような方法で導入された特徴を、本発明の他の任意または非任意の特徴と組み合わせる可能性に関する制限がない任意の特徴であることを意図する。

本発明の第１の態様では、四重極質量分析器を使用する多重遷移監視のための方法が開示される。

本明細書で使用される場合、多重反応監視（ＭＲＭ）とも呼ばれる「多重遷移監視」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってのその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、質量分析、具体的にはタンデム質量分析に使用される方法であって、１つ以上の前駆イオンからの複数のプロダクトイオンが監視される方法を指すことができる。本明細書で使用される場合、「監視される」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、複数のプロダクトイオンの判定および／または検出を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「質量分析装置」とも呼ばれる「質量分析器」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、質量電荷比に基づいて少なくとも１つの分析物を検出するように構成された分析器を指すことができる。本明細書で使用される場合、「四重極質量分析器」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、質量フィルタとして少なくとも１つの四重極を備える質量分析器を指すことができる。四重極質量分析器は、複数の四重極を備えることができる。例えば、四重極質量分析器は、三連四重極質量分析器とすることができる。本明細書で使用される場合、「質量フィルタ」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、質量電荷比ｍ／ｚにしたがって質量フィルタに注入されるイオンを選択するように構成された装置を指すことができる。質量フィルタは、２対の電極を備える。電極は、棒状、特に円筒状とすることができる。理想的な場合、電極は、双曲線とすることができる。電極は、同一に設計されてもよい。電極は、共通の軸、例えばｚ軸に沿って平行に延在するように配置されてもよい。四重極質量分析器は、質量フィルタの２対の電極間に少なくとも１つの直流（ＤＣ）電圧および少なくとも１つの交流（ＡＣ）電圧を印加するように構成された少なくとも１つの電源回路を備える。電源回路は、各対向する電極対を同一の電位に保持するように構成されることができる。電源回路は、一定の質量電荷比ｍ／ｚ内のイオンについてのみ安定した軌道が可能であるように、電極対の電荷の符号を周期的に変化させるように構成されることができる。質量フィルタ内のイオンの軌道は、マシュー微分方程式によって記述されることができる。異なるｍ／ｚ値のイオンを測定するために、ＤＣおよびＡＣ電圧は、異なるｍ／ｚ値を有するイオンが検出器に伝送されることができるように、特に比

で時間的に変化させることができる。

四重極質量分析器は、少なくとも１つのイオン化源をさらに含むことができる。本明細書で使用される場合、「イオン源」としても示される「イオン化源」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、例えば中性ガス分子からイオンを生成するように構成された装置を指すことができる。イオン化源は、少なくとも１つの電子衝撃（ＥＩ）源または少なくとも１つの化学イオン化（ＣＩ）源などの少なくとも１つの気相イオン化源、少なくとも１つのプラズマ脱離（ＰＤＭＳ）源、少なくとも１つの高速原子衝撃（ＦＡＢ）源、少なくとも１つの二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ）源、少なくとも１つのレーザ脱離（ＬＤＭＳ）源、および少なくとも１つのマトリックス支援レーザ脱離（ＭＡＬＤＩ）源などの少なくとも１つの脱離イオン化源、少なくとも１つのサーモスプレー（ＴＳＰ）源、少なくとも１つの大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）源、少なくとも１つのエレクトロスプレー（ＥＳＩ）源、および少なくとも１つの大気圧イオン化（ＡＰＩ）源などの少なくとも１つのスプレーイオン化源からなる群から選択される少なくとも１つの源とすることができ、またはそれを含むことができる。

四重極質量分析器は、少なくとも１つの検出器を備える。本明細書で使用される場合、「検出器」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、到来するイオンを検出するように構成された装置を指すことができる。検出器は、荷電粒子を検出するように構成されることができる。検出器は、少なくとも１つの電子増倍器とすることができ、またはこれを備えることができる。四重極質量分析器の検出器および／または少なくとも１つの評価装置は、検出されたイオンの少なくとも１つの質量スペクトルを判定するように構成されることができる。本明細書で使用される場合、「質量フィルタ」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、電荷対質量比ｍ／ｚに対する信号強度の二次元表現を指すことができ、信号強度は、それぞれのイオンの存在量に対応する。質量スペクトルは、ピクセル化画像とすることができる。質量スペクトルのピクセルの結果として生じる強度を判定するために、特定のｍ／ｚ範囲内で検出器によって検出された信号が積分されることができる。試料中の分析物は、少なくとも１つの評価装置によって識別されることができる。具体的には、評価装置は、既知の質量を識別された質量と相関させるように、または特徴的な断片化パターンによって構成されることができる。

四重極質量分析器は、液体クロマトグラフィ質量分析装置であってもよく、またはこれを備えてもよい。四重極質量分析器は、少なくとも１つの液体クロマトグラフに接続されてもよく、および／またはこれを備えてもよい。液体クロマトグラフは、四重極質量分析器の試料調製に使用されることができる。少なくとも１つのガスクロマトグラフなど、試料調製の他の実施形態が可能であり得る。本明細書で使用される場合、「液体クロマトグラフィ質量分析装置」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、液体クロマトグラフィと質量分析との組み合わせを指すことができる。四重極質量分析器は、少なくとも１つの液体クロマトグラフを備えてもよい。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、少なくとも１つの高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）装置または少なくとも１つのマイクロ液体クロマトグラフィ（μＬＣ）装置とすることができるか、またはそれを備えることができる。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）装置および質量分析（ＭＳ）装置、この場合は質量フィルタを備えることができ、ＬＣ装置および質量フィルタは、少なくとも１つのインターフェースを介して連結される。ＬＣ装置とＭＳ装置とを連結するインターフェースは、分子イオンを生成し、分子イオンを気相に移動させるように構成されたイオン化源を含むことができる。インターフェースは、イオン化源と質量フィルタとの間に配置された少なくとも１つのイオン移動度モジュールをさらに備えてもよい。例えば、イオン移動度モジュールは、高電界非対称波形イオン移動度分光法（ＦＡＩＭＳ）モジュールとすることができる。

本明細書で使用される場合、「液体クロマトグラフィ（ＬＣ）装置」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、質量分析装置を用いて１つ以上の分析物を検出するために、試料の１つ以上の目的の分析物を試料の他の成分から分離するように構成された分析モジュールを指すことができる。ＬＣ装置は、少なくとも１つのＬＣカラムを備えることができる。例えば、ＬＣ装置は、シングルカラム型のＬＣ装置であってもよいし、複数のＬＣカラムを有するマルチカラム型のＬＣ装置であってもよい。ＬＣカラムは、目的の分析物を分離および／または溶出および／または移送するために移動相が圧送される固定相を有することができる。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、それぞれが少なくとも１つの目的の分析物を含む試料の自動前処理および調製のための試料調製ステーションをさらに備えてもよい。

本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、生物学的試料および／または内部標準試料などの任意の試験試料を指すことができる。試料は、１つ以上の目的の分析物を含むことができる。例えば、試験試料は、血液、血清、血漿、唾液、眼水晶体液、脳脊髄液、汗、尿、乳、腹水液、粘液、滑液、腹腔液、羊水、組織、細胞などを含む生理学的液からなる群から選択されてもよい。試料は、それぞれの供給源から得られたものとして直接使用されてもよく、または前処理および／または試料調製ワークフローの対象であってもよい。例えば、内部標準を添加することによって、および／または別の溶液で希釈することによって、および／または試薬などと混合することによって試料が前処理されることができる。例えば、目的の分析物は、一般に、ビタミンＤ、依存性薬物、治療薬、ホルモン、および代謝産物とすることができる。内部標準試料は、既知の濃度を有する少なくとも１つの内部標準物質を含む試料とすることができる。試料に関するさらなる詳細については、例えば、その全開示が参照により本明細書に含まれる欧州特許出願公開第３ ４２５ ３６９号明細書を参照されたい。他の目的の分析物も可能である。

本方法は、例として、所与の順序で実行されてもよい以下のステップを含む。しかしながら、異なる順序も可能であることに留意するものとする。さらに、１つ以上の方法ステップを１回または繰り返し実行することも可能である。さらに、２つ以上の方法ステップを同時にまたは適時に重複して実行することが可能である。本方法は、記載されていないさらなる方法ステップを含むことができる。

本方法は、以下のステップを含む：
ａ）少なくとも１つの電圧印加ステップであって、電圧印加ステップにおいて、四重極質量分析器の少なくとも１つの質量フィルタの２対の電極間に直流（ＤＣ）電圧および無線周波数（ＡＣ）電圧が印加され、ＡＣ電圧が振幅Ｖ_ＡＣを有し、ＤＣ電圧が印加可能電圧Ｖ_ＤＣを有し、ＡＣおよびＤＣ電圧の上に補助ＡＣ電圧が重畳され、補助ＡＣ電圧の振幅ΔＶ_ＤＣが、

であり、Ｖ_{ＤＣ，ｍａｘ}がＤＣ電圧の最大電圧出力であり、ｂが四重極質量分析器の質量フィルタの少なくとも１つの電子回路基板のビットサイズである、少なくとも１つの電圧印加ステップ、
ｂ）少なくとも１つの測定ステップであって、分析物の少なくとも１つの遷移が、四重極質量分析器の少なくとも１つの検出器を用いて判定される、少なくとも１つの測定ステップ。

本明細書で使用される場合、「ＤＣ電圧」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、本質的に時間に依存しない特定のｍ／ｚ値の測定時間内にある一対の電極に印加される電位の成分を指すことができる。本明細書で使用される場合、「本質的に時間に依存しない」という用語は、特定のｍ／ｚ値の測定時間内の完全に時間に依存しない電圧を指し、偏差≦１％、好ましくは≦０．５％が可能である。例えば、ＤＣ電圧は、０．１％から０．２％までの時間に依存しない進展からの偏差を有することができる。本明細書で使用される場合、「ＡＣ電圧」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、周期的に方向が変化する一対の電極に印加される電位の成分を指すことができる。ＡＣ電圧は、振幅Ｖ_ＡＣを有し、ＤＣ電圧は、四重極の電極に印加される印加可能電圧Ｖ_ＤＣを有する。ＡＣ電圧

の振幅は、のように記述されることができる。

式中、

は、ＡＣ電圧発生器によって質量フィルタの電極に印加されるＡＣ電圧の最大振幅であり、ｃ_ＡＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である。ＡＣ信号は、３ｋＨｚから３００ＧＨｚの範囲の周波数を有する無線周波数信号とすることができる。印加可能電圧

は、のように記述されることができる。

式中、

は、ＤＣ電圧の最大電圧であり、ｃ_ＤＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である。「印加可能電圧

」という用語は、質量フィルタの電極に供給および／または提供されることができる電圧を指すことができる。電極に印加されるＡＣおよびＤＣ電圧のさらなる実施形態に関しては、米国特許第５，２２７，６２９号明細書が参照され、その内容は参照により本明細書に含まれる。

本明細書で使用される場合、「補助ＡＣ電圧」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、ＤＣ電圧およびＡＣ電圧の双方の上に印加される追加のＡＣ電圧を指すことができる。一般に、ＡＣおよびＤＣ成分に加えてさらなるＡＣ電圧が、四重極質量分析器または四重極質量フィルタを用いた測定に一定の影響を及ぼすことが知られている。例えば、米国特許第５，２２７，６２９号明細書は、特に製造公差を回避または補償するために、四重極のＡＣおよびＤＣ成分に加えて小さなＡＣ電圧を使用することを記載している。さらに、この追加の小さなＡＣ電圧は、イオンの不安定な軌道をもたらし得ることが記載されている。しかしながら、本発明は、特に多重遷移監視のために、質量軸のドリフトおよび／またはシフトに対するロバスト性を高めるために補助ＡＣ電圧を使用することを提案する。

補助ＡＣ電圧の実施形態に関しては、米国特許第５，２２７，６２９号明細書が参照され、その内容は参照により本明細書に含まれる。

補助ＡＣ電圧は、三角波信号または正弦波信号とすることができる。本明細書で使用される場合、「三角波信号」という用語は、非理想的な電子機器による三角波信号ピークの丸めまたは湾曲が可能である完全な三角波信号を指す。三角波の補助ＡＣ電圧を印加する場合、質量スペクトルの全ての得られたデータ点は、同一の重みを有することができる。しかしながら、正弦波信号を印加することは、データ点の重み付けを導入することができる。この効果を補償するために、本方法は、補助ＡＣ電圧および／または測定データの重み付けに所定のおよび／または事前定義された重み付けを適用することを含むことができる。

補助ＡＣ電圧は、ＡＣ電圧の周波数とは異なる周波数を有することができる。補助ＡＣ電圧は、

の周波数νを有することができ、ｎは反復回数であり、ｔ_ｄは滞留時間である。本明細書で使用される場合、「滞留時間」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、各ｍ／ｚイオン信号が検出される持続時間を指すことができる。例えば、滞留時間は、質量フィルタが特定の構成および／または設定のままである時間範囲を指すことができる。例えば、２ｍｓの典型的な滞留時間の場合、少なくとも３０回の反復が使用されて、１５ｋＨｚの周波数νを得ることができる。

補助ＡＣ電圧は、小さい波、すなわち、ＡＣ電圧の振幅と比較して小さい振幅を有することができる。驚くべきことに、ＡＣおよびＤＣ電圧の上に小さい波を重畳すると、測定されたデータは、測定中に平滑化され、特に平均化され、したがってステップサイズにあまり依存しないことが分かった。例えば、良好に制御された小さな変動が補助ＡＣ電圧によって印加される。質量フィルタの電子回路基板は、質量フィルタの電極などの質量フィルタにＡＣおよびＤＣ電圧を供給するように構成されることができる。本明細書で使用される場合、「質量フィルタの電子回路基板」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、少なくとも１つの電子部品を備えるおよび／または機械的に支持する装置を指すことができる。電子回路基板は、例えば、少なくとも１つの電子部品が配置される少なくとも１つのプリント回路基板を備えることができる。電子回路基板は、少なくとも１つのデジタル－アナログ変換器を備えることができる。デジタル－アナログ変換器は、例えばＡＣおよびＤＣ電圧発生器などの電源からの連続的に印加された電圧信号を少なくとも１つの離散電圧信号に変換するように構成されることができる。異なるｍ／ｚ値のイオンを測定するために、異なるｍ／ｚ値を有するイオンが検出器に伝送されることができるように、ＤＣおよびＡＣ電圧値が経時的に調整されることができる。質量フィルタを動作させるために、ＡＣおよびＤＣ電圧は、質量フィルタが所望の質量に対して通過可能または開放されるように調整されることができる。デジタル－アナログ変換器は、電圧範囲をｂ個の離散ステップに分割することができるため、選択可能な質量は、連続的に選択されることはできず、離散ステップでのみ選択されることができ、ｂはビットサイズとしても表される。特に、ビットサイズは、ビットの総数を指すことができる。これは、観測可能な質量範囲がｂ個のステップに分割され、デジタル－アナログ変換器のステップ数が多いほど、質量範囲のｍ／ｚステップが細かくなるという効果も有する。所与の電圧について、特定の質量は、質量フィルタによってフィルタリングされることができ、特に選択され、検出器に送信される。検出器は、衝突イオンの強度、特に周波数を判定することができる。検出される強度は、滞留時間、およびイオンの実際の質量とフィルタリングされた質量との間の差に依存することができる。フィルタリングされた質量は、特に温度の変動に起因して変位されることができる。質量フィルタの離散化のために、変位は、連続的な変化としてではなく、強度のジャンプとして見ることができる。補助ＡＣ電圧は、質量スペクトルのビンの幅の範囲の最大振幅を有することができる。補助ＡＣ電圧の振幅ΔＶ_ＤＣは

であり、ここで、Ｖ_{ＤＣ，ｍａｘ}は、ＤＣ電圧の最大電圧出力であり、ｂは、四重極質量分析器の質量フィルタの電子回路基板のビットサイズである。本明細書で使用される場合、「ビットサイズ」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、デジタル－アナログ変換器によって提供されるビット数を指すことができる。上記で概説したように、質量フィルタの離散化のために、フィルタリングされた質量の変位は、強度のジャンプとして観察可能とすることができる。驚くべきことに、補助ＡＣ電圧の振幅が質量フィルタのビンサイズを下回る場合に平滑化効果が達成されることができることが分かった。本明細書で使用される場合、「ビンサイズ」としても示される「ビン幅」Δ（ｍ／ｚ）という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、ｍ／ｚ値を調整することができる分解能限界を指すことができる。質量スペクトルのピクセルの結果として生じる強度を判定するために、特定のｍ／ｚ範囲内の検出信号が積分されることができる。信号の強度値は、それらが同じビンに属する場合、質量スペクトルのピクセルについて合計されることができる。ビン幅は、総質量範囲を離散化するために利用可能なビットの数に依存してもよく、またはそれに応じて選択されてもよい。ビン幅Δ（ｍ／ｚ）は、

によって定義されることができ、式中、質量範囲は、印加されたＤＣ電圧に対して可能な質量範囲、特に総質量範囲であり、ｂは、四重極質量分析器の質量フィルタの電子回路基板のビットサイズである。補助ＡＣ電圧の振幅は、

とすることができる。

補助ＡＣ電圧と重畳されるＡＣ電圧は、

とすることができ、式中、Ｖ_{ＡＣ，ｍａｘ}は、ＡＣ電圧の最大振幅であり、ｃ_ＡＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である。補助ＡＣ電圧と重畳されるＤＣ電圧は、

とすることができ、式中、ａは、

（マシュー方程式）による定数であり、

は、ＡＣ電圧の最大振幅であり、ｃ_ＡＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である。

補助ＡＣ電圧をＤＣ電圧の上に重畳することにより、四重極質量分析器が、電子機器または質量軸の僅かな変動などによる小さな変動を受けにくくなることをもたらすことができる。本発明にかかる方法によってＭＲＭを測定することは、より安定したおよび／または信頼性の高い面積および／または面積比をもたらす誤差を低減することができる。より良好な解決電子機器の実装と比較して、提案された解決策は、かなり費用対効果が高く簡単に実装されることができる。以下により詳細に概説されるように、本方法は、例えばフルスキャンモードのために、必要に応じてオフにされることができる追加の構成要素を使用して実装されることができる。提案された方法は、測定中に使用されることができ、したがって時間中立であり、全てのＭＲＭに普遍的に適用可能である。

本方法は、少なくとも１つの測定ステップを含み、分析物の少なくとも１つの遷移が四重極質量分析器の検出器によって判定される。測定ステップは、例えば四重極質量分析器の少なくとも１つのヒューマン－マシンインターフェースに少なくとも１つの入力を入力することによって、ユーザによってトリガされることができる。本方法は、質量フィルタを通過したイオンを検出器によって検出することを含むことができる。本方法は、検出器によって記録されたデータを評価することを含むことができる。評価することは、質量スペクトルを判定することを含むことができる。評価することは、例えば、既知の質量を識別された質量と相関させることによって、または特徴的な断片化パターンによって、分析物を識別することを含むことができる。評価することは、少なくとも１つの評価装置を使用して実行されることができる。評価することは、少なくとも１つのピーク発見アルゴリズムを実行することおよび／または少なくとも１つのピークフィッティングアルゴリズムを実行することを含む少なくとも１つのデータ分析を実行することを含むことができる。評価することは、前処理、平滑化、バックグラウンド低減または除去、ピーク検出、ピーク積分のうちの１つ以上を含むことができる。

方法ステップａ）およびｂ）は、少なくとも１つのコンピュータを使用して実行されることができる。具体的には、ステップａ）における電圧印加の制御は、完全に自動的に実行されることができる。さらに、ステップｂ）におけるデータ取得および評価は、完全に自動的に実行されることができる。本方法は、具体的には、プロセッサなどの四重極質量分析器のコンピュータ上で、完全にまたは部分的にコンピュータ実装されることができる。

さらなる態様では、プログラムがコンピュータまたはコンピュータネットワーク、具体的には多重遷移監視用の四重極質量分析器のプロセッサ上で実行されると、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つにかかる方法、具体的には方法ステップａ）およびｂ）を実行するためのコンピュータ実行可能命令を含むコンピュータプログラムが開示される。

したがって、一般的に言えば、プログラムがコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されると、本明細書に含まれる１つ以上の実施形態において、本開示にかかる方法を実行するためのコンピュータ実行可能命令を含むコンピュータプログラムがさらに開示および提案される。具体的には、コンピュータプログラムは、コンピュータ可読データ媒体に記憶されることができる。したがって、具体的には、上述したような方法ステップの１つ、２つ以上、または全ては、コンピュータまたはコンピュータネットワークを使用して、好ましくはコンピュータプログラムを使用して実行されることができる。コンピュータは、具体的には、四重極質量分析器に完全にまたは部分的に統合されてもよく、コンピュータプログラムは、具体的にはソフトウェアとして具現化されてもよい。しかしながら、代替的に、コンピュータの少なくとも一部は、四重極質量分析器の外側に配置されてもよい。

例えば、上述した方法ステップのうちの１つ以上など、プログラムがコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されると、本明細書に含まれる１つ以上の実施形態において、本発明にかかる方法を実行するために、プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品が本明細書にさらに開示および提案される。具体的には、プログラムコード手段は、コンピュータ可読データキャリアに記憶されてもよい。

コンピュータまたはコンピュータネットワークのワーキングメモリまたはメインメモリなどのコンピュータまたはコンピュータネットワークにロードした後、本明細書に開示される１つ以上の実施形態にかかる方法、具体的には上述した方法ステップのうちの１つ以上を実行することができる、データ構造が記憶されたデータキャリアがさらに開示および提案される。

プログラムがコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されると、本明細書に開示される実施形態のうちの１つ以上にかかる方法、具体的には上述した方法ステップのうちの１つ以上を実行するために、機械可読キャリアに記憶されたプログラムコードを有するコンピュータプログラム製品が本明細書にさらに開示および提案される。本明細書中で用いられる場合、コンピュータプログラム製品は、取引可能な製品としてのプログラムを指す。製品は、一般に、紙のフォーマットなどの任意のフォーマットで、またはコンピュータ可読データキャリア上に存在することができる。具体的には、コンピュータプログラム製品は、データネットワーク上で配信されてもよい。

最後に、本明細書に開示および提案されるのは、本明細書に開示される実施形態のうちの１つ以上、具体的には上述した方法ステップのうちの１つ以上を実行するために、コンピュータシステムまたはコンピュータネットワークによって読み取り可能な命令を含む変調データ信号である。

具体的には、本明細書では、さらに以下が開示される：
－ プロセッサが、この説明で記載される実施形態のうちの１つにかかる方法を実行するように適合された少なくとも１つのプロセッサを備えるコンピュータまたはコンピュータネットワーク、
－ データ構造がコンピュータ上で実行されている間に、本明細書に記載された実施形態のうちの１つにかかる方法を実行するように適合されたコンピュータロード可能データ構造、
－ プログラムがコンピュータ上で実行されている間に、この明細書に記載された実施形態のうちの１つにかかる方法を実行するように適合されたコンピュータプログラム、
－ コンピュータプログラムがコンピュータ上またはコンピュータネットワーク上で実行されている間に、この明細書に記載された実施形態のうちの１つにかかる方法を実行するためのプログラム手段を備えるコンピュータプログラム、
－ プログラム手段がコンピュータが読み取り可能な記憶媒体上に記憶された、先行する実施形態にかかるプログラム手段を備えるコンピュータプログラム、
－ データ構造が記憶媒体に記憶され、データ構造がコンピュータまたはコンピュータネットワークのメイン記憶部および／またはワーキング記憶部にロードされた後、本明細書に記載された実施形態のうちの１つにかかる方法を実行するように適合された、記憶媒体、および
－ コンピュータまたはコンピュータネットワーク上でプログラムコード手段が実行された場合に、この説明に記載された実施形態のうちの１つにかかる方法を実行するために、プログラムコード手段が記憶されることができる、または記憶媒体上に記憶されることができる、プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品。

本発明のさらなる態様では、試料中の少なくとも１つの分析物の多重遷移監視のための四重極質量分析器が開示される。

四重極質量分析器は、以下を備える：
－ ２対の電極と、分析物の少なくとも１つの遷移を判定するように構成された少なくとも検出器とを備える少なくとも１つの質量フィルタであって、少なくとも１つの電子回路基板をさらに備える、少なくとも１つの質量フィルタ、
－ 直流（ＤＣ）電圧を発生させるように構成された少なくとも１つのＤＣ電圧発生器および無線周波数（ＡＣ）電圧を発生させように構成された少なくとも１つのＡＣ電圧発生器であって、ＡＣ電圧が振幅Ｖ_ＡＣを有し、ＤＣ電圧が印加可能電圧Ｖ_ＤＣを有する、少なくとも１つのＤＣ電圧発生器および少なくとも１つのＡＣ電圧発生器、
－ 質量フィルタの２対の電極間にＤＣ電圧およびＡＣ電圧を印加するように構成された少なくとも１つの電源回路、
－ 振幅ΔＶ_ＤＣ

を有する補助ＡＣ電圧を発生させるように構成された少なくとも１つの補助ＡＣ電圧発生器であって、Ｖ_{ＤＣ，ｍａｘ}は、ＤＣ電圧の最大電圧出力であり、ｂは、四重極質量分析器の質量フィルタの電子回路基板のビットサイズである、少なくとも１つの補助ＡＣ電圧発生器、
－ ＡＣおよびＤＣ電圧の上に補助ＡＣ電圧を重畳するように構成された少なくとも１つの補助電源回路。

四重極質量分析器は、先行する実施形態のいずれか１つにかかる方法を実行するように構成されることができる。本明細書で使用される用語の大部分、可能な定義および実施形態については、上記の方法の説明を参照することができる。

本明細書で使用される場合、「ＤＣ電圧発生器」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、少なくとも１つのＤＣ電圧信号を生成するように構成された電子機器を指すことができる。ＤＣ電圧発生器は、測定されるべきｍ／ｚ範囲に応じてＤＣ電圧信号を適合させるように構成されることができる。本明細書で使用される場合、「ＡＣ電圧発生器」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、少なくとも１つのＡＣ電圧信号を生成するように構成された電子機器を指すことができる。ＡＣ電圧発生器は、少なくとも１つの周波数発生器を備えることができる。

本明細書で使用される場合、「電源回路」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、ＤＣ電圧発生器およびＡＣ電圧発生器を質量フィルタの電極対に接続する少なくとも１つの電子回路を指すことができる。電源回路は、複数の電力線および／またはさらなる電気装置および構成要素を備えることができる。

質量フィルタは、少なくとも１つの電子回路基板を備える。電子回路基板は、ＡＣおよびＤＣ電圧を質量フィルタの電極などの質量フィルタに供給するように構成されることができる。電子回路基板は、少なくとも１つのデジタル－アナログ変換器を備えることができる。デジタル－アナログ変換器は、ＡＣ電圧発生器および／またはＤＣ電圧発生器および／または補助ＡＣ電圧発生器から連続的に印加される電圧を少なくとも１つの離散電圧信号に変換するように構成されることができる。

本明細書で使用される場合、「補助ＡＣ電圧発生器」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、補助ＡＣ電圧信号を生成するように構成された少なくとも１つの電子機器を指すことができる。ＡＣ電圧およびＤＣ電圧と補助ＡＣ電圧との重畳は、少なくとも１つの補助電源回路を使用して実行される。本明細書で使用される場合、「補助電源回路」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、ＡＣおよびＤＣ電圧を補助ＡＣ電圧と重畳するように構成された少なくとも１つの電子回路を指すことができる。補助電源回路は、電源回路と電気的に接続されることができる。

ＤＣ電圧およびＡＣ電圧を質量フィルタの電極に印加する前に、補助ＡＣ電圧を電源回路に供給することによって、補助ＡＣ電圧がＡＣ電圧およびＤＣ電圧の上に重畳されることができる。補助ＡＣ電圧は、ＡＣ電圧およびＤＣ電圧を補助ＡＣ電圧とともに電源回路に供給することによって、ＡＣ電圧およびＤＣ電圧の上に重畳されることができる。例えば、補助ＡＣ電圧発生器は、ＡＣおよびＤＣ電圧発生器の一方または双方と一体的に具現化されることができる。例えば、四重極質量分析器は、２つの補助ＡＣ電圧発生器を備えることができる。例えば、補助ＡＣ電圧発生器の一方は、ＡＣ電圧発生器と一体的に具現化されることができ、他方は、ＤＣ電圧発生器に具現化されることができる。補助ＡＣ電圧発生器がＡＣおよびＤＣ電圧発生器の一方または双方と一体的に具現化される場合、ＡＣおよび／またはＤＣ電圧信号は、生成中または生成後に補助ＡＣ電圧と直接重畳されてもよく、電源回路内で一緒に供給されてもよい。

重畳は、容量性に具現化されて正弦波信号をもたらすことができ、または少なくとも１つの演算増幅器を使用することによって三角波をもたらすことができる。補助電源回路は、少なくとも１つのコンデンサ、少なくとも１つの演算増幅器のうちの１つ以上を備えることができる。補助電源回路は、四重極質量分析器用の既存の既知の電源回路に加えて、電子部品を使用して実装されることができる。これらの追加の構成要素は、必要に応じて、例えばフルスキャンモードの場合にオフにされることができる。

四重極質量分析器は、ＤＣ電圧、ＡＣ電圧、および補助ＡＣ電圧のうちの１つ以上を制御するように構成された少なくとも１つの制御ユニットを備えることができる。本明細書で使用される場合、「制御ユニット」という用語は、広義の用語であり、当業者にその通常の慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、ＤＣ電圧、ＡＣ電圧、および補助ＡＣ電圧のうちの１つ以上の動作、特にＡＣ、ＤＣおよび補助ＡＣ電圧発生器および／または電源回路および／または補助電源回路のうちの１つ以上の出力信号を制御するように構成された電子および／または論理ユニットを指すことができる。

四重極質量分析器は、分析物の遷移を判定するために検出器の少なくとも１つの検出器信号を評価するように構成された少なくとも１つの評価装置を備えることができる。本明細書で使用される場合、「評価装置」という用語は、一般に、好ましくは少なくとも１つのデータ処理装置を使用することによって、より好ましくは少なくとも１つのプロセッサおよび／または少なくとも１つの特定用途向け集積回路を使用することによって、上述した方法ステップを実行するように適合された任意の装置を指す。したがって、一例として、少なくとも１つの評価装置は、いくつかのコンピュータコマンドを含むソフトウェアコードが記憶された少なくとも１つのデータ処理装置を備えることができる。評価装置は、名前付き操作のうちの１つ以上を実行するための１つ以上のハードウェア要素を提供することができ、および／または方法ステップのうちの１つ以上を実行するために実行されるソフトウェアを１つ以上のプロセッサに提供することができる。

本発明にかかる方法および装置は、多重遷移監視のための既知の方法および装置を超える多数の利点を提供することができる。したがって、具体的には、ＡＣおよびＤＣ電圧の上に補助ＡＣ電圧を重畳することは、四重極質量分析器が、電子機器または質量軸の僅かな変動などによる小さな変動を受けにくくなることをもたらすことができる。本発明にかかる方法によってＭＲＭを測定することは、より安定したおよび／または信頼性の高い面積および／または面積比をもたらす誤差を低減することができる。より良好な解決電子機器の実装と比較して、提案された解決策は、かなり費用対効果が高く簡単に実装されることができる。本方法は、例えばフルスキャンモードのために、必要に応じてオフにされることができる追加の構成要素を使用して実装されることができる。提案された方法は、測定中に使用されることができ、したがって時間中立であり、全てのＭＲＭに普遍的に適用可能である。

要約すると、さらに可能な実施形態を除外することなく、以下の実施形態が想定されることができる：

実施形態１：四重極質量分析器を使用して試料中の少なくとも１つの分析物を多重遷移監視するための方法であって、
ａ）少なくとも１つの電圧印加ステップであって、電圧印加ステップにおいて、四重極質量分析器の少なくとも１つの質量フィルタの２対の電極間に直流（ＤＣ）電圧および無線周波数（ＡＣ）電圧が印加され、ＡＣ電圧が振幅Ｖ_ＡＣを有し、ＤＣ電圧が印加可能電圧Ｖ_ＤＣを有し、ＡＣおよびＤＣ電圧の上に補助ＡＣ電圧が重畳され、補助ＡＣ電圧の振幅ΔＶ_ＤＣが、

であり、Ｖ_{ＤＣ，ｍａｘ}がＤＣ電圧の最大電圧出力であり、ｂが四重極質量分析器の質量フィルタの少なくとも１つの電子回路基板のビットサイズである、少なくとも１つの電圧印加ステップと、
ｂ）少なくとも１つの測定ステップであって、分析物の少なくとも１つの遷移が、四重極質量分析器の少なくとも１つの検出器を用いて判定される、少なくとも１つの測定ステップと、を含む方法。

実施形態２：補助ＡＣ電圧が、三角波信号または正弦波信号である、実施形態１に記載の方法。

実施形態３：補助ＡＣ電圧が正弦波信号であり、方法が、補助ＡＣ電圧に所定のおよび／または事前定義された重み付けおよび／またはステップｂ）において判定された測定データの重み付けを適用することを含む、実施形態２に記載の方法。

実施形態４：補助ＡＣ電圧は、

の周波数

を有し、ｎは反復回数であり、ｔ_ｄは滞留時間であり、周波数

は≦１５ｋＨｚである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５：補助ＡＣ電圧と重畳されるＡＣ電圧

が、

であり、式中、

は、ＡＣ電圧の最大振幅であり、ｃ_ＡＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６：補助ＡＣ電圧と重畳されるＤＣ電圧

が、

であり、式中、ａは、

を有する定数であり、

は、ＡＣ電圧の最大振幅であり、ｃ_ＡＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７：方法ステップａ）およびｂ）が、少なくとも１つのコンピュータを使用することによって実行される、実施形態１から６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８：試料中の少なくとも１つの分析物の多重遷移監視のための四重極質量分析器であって、
－ ２対の電極と、分析物の少なくとも１つの遷移を判定するように構成された少なくとも検出器とを備える少なくとも１つの質量フィルタであって、少なくとも１つの電子回路基板をさらに備える、少なくとも１つの質量フィルタと、
－ 直流（ＤＣ）電圧を発生させるように構成された少なくとも１つのＤＣ電圧発生器および無線周波数（ＡＣ）電圧を発生させるように構成された少なくとも１つのＡＣ電圧発生器であって、ＡＣ電圧が振幅Ｖ_ＡＣを有し、ＤＣ電圧が印加可能電圧Ｖ_ＤＣを有する、少なくとも１つのＤＣ電圧発生器および少なくとも１つのＡＣ電圧発生器と、
－ 質量フィルタの２対の電極間にＤＣ電圧およびＡＣ電圧を印加するように構成された少なくとも１つの電源回路と、
－ 振幅ΔＶ_ＤＣ

を有する補助ＡＣ電圧を発生させるように構成された少なくとも１つの補助ＡＣ電圧発生器であって、Ｖ_{ＤＣ，ｍａｘ}は、ＤＣ電圧の最大電圧出力であり、ｂは、四重極質量分析器の質量フィルタの電子回路基板のビットサイズである、少なくとも１つの補助ＡＣ電圧発生器と、
－ ＡＣおよびＤＣ電圧の上に補助ＡＣ電圧を重畳するように構成された少なくとも１つの補助電源回路と、を備える四重極質量分析器。

実施形態９：四重極質量分析器が、ＤＣ電圧、ＡＣ電圧、および補助ＡＣ電圧のうちの１つ以上を制御するように構成された少なくとも１つの制御ユニットを備える、実施形態８に記載の四重極質量分析器。

実施形態１０：補助電源回路が、少なくとも１つのコンデンサ、少なくとも１つの演算増幅器のうちの１つ以上を備える、四重極質量分析器に関する実施形態８から９のいずれか１つに記載の四重極質量分析器。

実施形態１１：補助電源回路が電源回路と電気的に接続されている、四重極質量分析器に関する実施形態８から１０のいずれか１つに記載の四重極質量分析器。

実施形態１２：補助ＡＣ電圧が、ＤＣ電圧およびＡＣ電圧を質量フィルタの電極に印加する前に補助ＡＣ電圧を電源回路に供給することによってＡＣ電圧およびＤＣ電圧の上に重畳される、四重極質量分析器に関する実施形態８から１１のいずれか１つに記載の四重極質量分析器。

実施形態１３：補助ＡＣ電圧が、ＡＣ電圧およびＤＣ電圧を補助ＡＣ電圧とともに電源回路に供給することによってＡＣ電圧およびＤＣ電圧の上に重畳される、四重極質量分析器に関する実施形態８から１２のいずれか１つに記載の四重極質量分析器。

実施形態１４：四重極質量分析器が、分析物の遷移を判定するために検出器の少なくとも１つの検出器信号を評価するように構成された少なくとも１つの評価装置を備える、四重極質量分析器に関する実施形態８から１３のいずれか１つに記載の四重極質量分析器。

実施形態１５：四重極質量分析器が、方法に関する実施形態１から７のいずれか１つに記載の方法を実行するように構成される、四重極質量分析器に関する実施形態８から１４のいずれか１つに記載の四重極質量分析器。

さらなる任意の特徴および実施形態は、好ましくは従属請求項と併せて、実施形態の後続の説明においてより詳細に開示される。その中で、それぞれの任意の特徴は、当業者が理解するように、独立した方法で、ならびに任意の実行可能な組み合わせで実現されてもよい。本発明の範囲は、好ましい実施形態によって限定されない。実施形態は、図に概略的に示されている。その中で、これらの図の同一の参照符号は、同一または機能的に匹敵する要素を指す。
図は以下のとおりである。

本発明にかかる方法のフローチャートを示している。 本発明にかかる四重極質量分析器の概略的な実施形態を示している。 重畳された補助ＡＣ電圧を用いたＭＲＭ測定の視覚化を示している。 重畳された補助ＡＣ電圧を用いたＭＲＭ測定の視覚化を示している。 重畳された補助ＡＣ電圧を用いたＭＲＭ測定の視覚化を示している。 信号平均化の効果をシミュレーションした結果を示している。 本発明にかかる電源回路の実施形態を示している。

図１は、本発明にかかる四重極質量分析器１１０を使用して試料中の少なくとも１つの分析物を多重遷移監視するための方法のフローチャートを示している。試料は、生物学的試料および／または内部標準試料などの任意の試験試料とすることができる。試料は、１つ以上の目的の分析物を含むことができる。例えば、試験試料は、血液、血清、血漿、唾液、眼水晶体液、脳脊髄液、汗、尿、乳、腹水液、粘液、滑液、腹腔液、羊水、組織、細胞などを含む生理学的液からなる群から選択されてもよい。試料は、それぞれの供給源から得られたものとして直接使用されてもよく、または前処理および／または試料調製ワークフローの対象であってもよい。例えば、内部標準を添加することによって、および／または別の溶液で希釈することによって、および／または試薬などと混合することによって試料が前処理されることができる。例えば、目的の分析物は、一般に、ビタミンＤ、依存性薬物、治療薬、ホルモン、および代謝産物とすることができる。内部標準試料は、既知の濃度を有する少なくとも１つの内部標準物質を含む試料とすることができる。試料に関するさらなる詳細については、例えば、その全開示が参照により本明細書に含まれる欧州特許出願公開第３ ４２５ ３６９号明細書を参照されたい。他の目的の分析物も可能である。

本方法は、以下のステップを含む。
本方法は、例として、所与の順序で実行されてもよい以下のステップを含む。しかしながら、異なる順序も可能であることに留意するものとする。さらに、１つ以上の方法ステップを１回または繰り返し実行することも可能である。さらに、２つ以上の方法ステップを同時にまたは適時に重複して実行することが可能である。本方法は、記載されていないさらなる方法ステップを含むことができる。
ａ）少なくとも１つの電圧印加ステップ１１２であって、電圧印加ステップ１１２において、四重極質量分析器１１０の少なくとも１つの質量フィルタ１１６の２対の電極１１４間に直流（ＤＣ）電圧および無線周波数（ＡＣ）電圧が印加され、ＡＣ電圧が振幅Ｖ_ＡＣを有し、ＤＣ電圧が印加可能電圧Ｖ_ＤＣを有し、ＡＣおよびＤＣ電圧の上に補助ＡＣ電圧が重畳され、補助ＡＣ電圧の振幅ΔＶ_ＤＣが、

であり、Ｖ_{ＤＣ，ｍａｘ}がＤＣ電圧の最大電圧出力であり、ｂが四重極質量分析器１１０の質量フィルタ１１６の少なくとも１つの電子回路基板１１８のビットサイズである、少なくとも１つの電圧印加ステップ１１２、
ｂ）少なくとも１つの測定ステップ１２２であって、分析物の少なくとも１つの遷移が、四重極質量分析器１１０の少なくとも１つの検出器１２０を用いて判定される、少なくとも１つの測定ステップ１２２。

ＤＣ電圧は、本質的に時間に依存しない特定のｍ／ｚ値の測定時間内にある、一対の電極１１４に印加される電位の成分とすることができる。ＡＣ電圧は、周期的に方向が変化する一対の電極１１４に印加される電位の成分とすることができる。ＡＣ電圧は振幅Ｖ_ＡＣを有し、ＤＣ電圧は、質量フィルタ１１６の電極１１４に印加される印加可能電圧Ｖ_ＤＣを有する。ＡＣ電圧

の振幅は、のように記述されることができる。

式中、

は、質量フィルタの電極１１４に印加および／または供給および／または提供されるＡＣ電圧の最大振幅であり、ｃ_ＡＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である。ＡＣ信号は、３ｋＨｚから３００ＧＨｚの範囲の周波数を有する無線周波数信号とすることができる。印加可能電圧

は、のように記述されることができる。

式中、

は、ＤＣ電圧の最大電圧であり、ｃ_ＤＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である。電極に印加されるＡＣおよびＤＣ電圧のさらなる実施形態に関しては、米国特許第５，２２７，６２９号明細書が参照され、その内容は参照により本明細書に含まれる。

一般に、ＡＣおよびＤＣ成分に加えてさらなるＡＣ電圧が、四重極質量分析器または四重極質量フィルタを用いた測定に一定の影響を及ぼすことが知られている。例えば、米国特許第５，２２７，６２９号明細書は、特に製造公差を回避または補償するために、四重極のＡＣおよびＤＣ成分に加えて小さなＡＣ電圧を使用することを記載している。さらに、この追加の小さなＡＣ電圧は、イオンの不安定な軌道をもたらし得ることが記載されている。しかしながら、本発明は、特に多重遷移監視のために、質量軸のドリフトおよび／またはシフトに対するロバスト性を高めるために補助ＡＣ電圧を使用することを提案する。

補助ＡＣ電圧は、ＤＣ電圧およびＡＣ電圧の双方の上に印加される追加のＡＣ電圧とすることができる。補助ＡＣ電圧は、三角波信号または正弦波信号とすることができる。三角波の補助ＡＣ電圧を印加する場合、質量スペクトルの全ての得られたデータ点は、同一の重みを有することができる。しかしながら、正弦波信号を印加することは、データ点の重み付けを導入することができる。この効果を補償するために、本方法は、補助ＡＣ電圧および／または測定データの重み付けに所定のおよび／または事前定義された重み付けを適用することを含むことができる。

補助ＡＣ電圧は、ＡＣ電圧の周波数とは異なる周波数を有することができる。補助ＡＣ電圧は、

の周波数νを有することができ、ｎは反復回数であり、ｔ_ｄは滞留時間である。例えば、２ｍｓの典型的な滞留時間の場合、少なくとも３０回の反復が使用されて、１５ｋＨｚの周波数νを得ることができる。

補助ＡＣ電圧は、小さい波、すなわち、ＡＣ電圧の振幅と比較して小さい振幅を有することができる。驚くべきことに、ＡＣおよびＤＣ電圧の上に小さい波を重畳すると、測定されたデータは、測定中に平滑化され、特に平均化され、したがってステップサイズにあまり依存しないことが分かった。例えば、良好に制御された小さな変動が補助ＡＣ電圧によって印加される。質量フィルタ１１６の電子回路基板１１８は、ＡＣおよびＤＣ電圧を質量フィルタ１１６の電極１１４などの質量フィルタ１１６に供給するように構成されることができる。電子回路基板１１８は、少なくとも１つのデジタル－アナログ変換器を備えることができる。デジタル－アナログ変換器は、例えばＡＣおよびＤＣ電圧発生器などの電源からの連続的に印加された電圧信号を少なくとも１つの離散電圧信号に変換するように構成されることができる。異なるｍ／ｚ値のイオンを測定するために、異なるｍ／ｚ値を有するイオンが検出器に伝送されることができるように、ＤＣおよびＡＣ電圧値が経時的に調整されることができる。質量フィルタ１１６を動作させるために、ＡＣおよびＤＣ電圧は、質量フィルタが所望の質量に対して通過可能または開放されるように調整されることができる。デジタル－アナログ変換器は、電圧範囲をｂ個の離散ステップに分割することができるため、選択可能な質量は、連続的に選択されることはできず、離散ステップでのみ選択されることができ、ｂはビットサイズとしても表される。特に、ビットサイズは、ビットの総数を指すことができる。これは、観測可能な質量範囲がｂ個のステップに分割され、デジタル－アナログ変換器のステップ（ビット）数が多いほど、質量範囲のｍ／ｚステップが細かくなるという効果も有する。所与の電圧について、特定の質量は、質量フィルタ１１６によってフィルタリングされることができ、特に選択され、検出器１２０に送信される。検出器１２０は、衝突イオンの強度、特に周波数を判定することができる。検出される強度は、滞留時間、およびイオンの実際の質量とフィルタリングされた質量との間の差に依存することができる。フィルタリングされた質量は、特に温度の変動に起因して変位されることができる。質量フィルタの離散化のために、変位は、連続的な変化としてではなく、強度のジャンプとして見ることができる。補助ＡＣ電圧は、質量スペクトルのビンの幅の範囲の最大振幅を有することができる。補助ＡＣ電圧の振幅ΔＶ_ＤＣは、

であり、Ｖ_{ＤＣ，ｍａｘ}は、ＤＣ電圧の最大電圧出力であり、ｂは、四重極質量分析器１１０の質量フィルタ１１６の電子回路基板１１８のビットサイズである。ビットサイズは、デジタル－アナログ変換器によって提供されるビット数とすることができる。上記で概説したように、質量フィルタ１１６の離散化のために、フィルタリングされた質量の変位は、強度のジャンプとして観測可能とすることができる。驚くべきことに、補助ＡＣ電圧の振幅が質量フィルタ１１６のビンサイズを下回る場合に平滑化効果が達成されることができることが分かった。ビン幅は、ｍ／ｚ値が調整されることができる分解能限界とすることができる。質量スペクトルのピクセルの結果として生じる強度を判定するために、特定のｍ／ｚ範囲内の検出信号が積分されることができる。信号の強度値は、それらが同じビンに属する場合、質量スペクトルのピクセルについて合計されることができる。ビン幅は、総質量範囲を離散化するために利用可能なビットの数に依存してもよく、またはそれに応じて選択されてもよい。ビン幅Δ（ｍ／ｚ）は、

によって定義されることができ、式中、質量範囲は、印加されたＤＣ電圧に対して可能な質量範囲、特に総質量範囲であり、ｂは、四重極質量分析器１１０の質量フィルタ１１６の電子回路基板１１８のビットサイズである。補助ＡＣ電圧の振幅

は、

とすることができる。

補助ＡＣ電圧と重畳されるＡＣ電圧

は、

とすることができ、式中、

は、ＡＣ電圧の最大振幅であり、ｃ_ＡＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である。補助ＡＣ電圧と重畳されるＤＣ電圧

は、

とすることができ、式中、ａは、

（マシュー方程式）による定数であり、

は、ＡＣ電圧の最大振幅であり、ｃ_ＡＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である。

補助ＡＣ電圧をＡＣおよびＤＣ電圧の上に重畳することにより、四重極質量分析器１１０が、電子機器または質量軸の僅かな変動などによる小さな変動を受けにくくなることをもたらすことができる。本発明にかかる方法によってＭＲＭを測定することは、より安定したおよび／または信頼性の高い面積および／または面積比をもたらす誤差を低減することができる。より良好な解決電子機器の実装と比較して、提案された解決策は、かなり費用対効果が高く簡単に実装されることができる。本方法は、例えばフルスキャンモードのために、必要に応じてオフにされることができる追加の構成要素を使用して実装されることができる。提案された方法は、測定中に使用されることができ、したがって時間中立であり、全てのＭＲＭに普遍的に適用可能である。

本方法は、少なくとも１つの測定ステップ１２２を含み、分析物の少なくとも１つの遷移が四重極質量分析器１１０の検出器１２０によって判定される。測定ステップ１２２は、例えば四重極質量分析器１１０の少なくとも１つのヒューマン－マシンインターフェースに少なくとも１つの入力を入力することによって、ユーザによってトリガされることができる。本方法は、質量フィルタ１１６を通過したイオンを検出器１２０によって検出することを含むことができる。本方法は、検出器によって記録されたデータを評価することを含むことができる。評価することは、質量スペクトルを判定することを含むことができる。評価することは、例えば、既知の質量を識別された質量と相関させることによって、または特徴的な断片化パターンによって、分析物を識別することを含むことができる。評価することは、少なくとも１つの評価装置１２４を使用して実行されることができる。評価することは、少なくとも１つのピーク発見アルゴリズムを実行することおよび／または少なくとも１つのピークフィッティングアルゴリズムを実行することを含む少なくとも１つのデータ分析を実行することを含むことができる。評価することは、前処理、平滑化、バックグラウンド低減または除去、ピーク検出、ピーク積分のうちの１つ以上を含むことができる。

方法ステップａ）およびｂ）は、少なくとも１つのコンピュータを使用して実行されることができる。具体的には、ステップａ）における電圧印加の制御は、完全に自動的に実行されることができる。さらに、ステップｂ）におけるデータ取得および評価は、完全に自動的に実行されることができる。本方法は、具体的には、プロセッサなどの四重極質量分析器のコンピュータ上で、完全にまたは部分的にコンピュータ実装されることができる。

図２は、四重極質量分析器１１０の概略的な実施形態を示している。四重極質量分析器１１０は、２対の電極１１４を備える少なくとも１つの質量フィルタ１１６と、分析物の少なくとも１つの遷移を判定するように構成された少なくとも検出器１２０とを備える。四重極質量分析器１１０は、質量電荷比に基づいて少なくとも１つの分析物を検出するように構成された分析器とすることができる。四重極質量分析器１１０は、質量フィルタ１１６として少なくとも１つの四重極を備えることができる。四重極質量分析器１１０は、複数の四重極を備えることができる。例えば、四重極質量分析器１１０は、三連四重極質量分析器とすることができる。質量フィルタ１１６は、質量電荷比ｍ／ｚにしたがって質量フィルタ１１６に注入されるイオンを選択するように構成されることができる。質量フィルタ１１６は、２対の電極１１４を備える。電極１１４は、棒状、特に円筒状とすることができる。電極１１４は、同一に設計されてもよい。電極１１４は、共通の軸、例えばｚ軸に沿って平行に延在するように配置されてもよい。四重極質量分析器１１０は、質量フィルタ１１６の２対の電極１１４間に少なくとも１つの直流（ＤＣ）電圧および少なくとも１つの交流（ＡＣ）電圧を印加するように構成された少なくとも１つの電源回路１２６を備える。電源回路１２６の実施形態を図５に示す。電源回路１２６の設計は、米国特許第５，２２７，６２９号明細書の図１の質量分析器の構成に対応するが、本発明によれば、多重遷移監視用に設計されることができる。電源回路１２６は、各対向する電極対１１４を同一の電位に保持するように構成されることができる。電源回路１２６は、一定の質量電荷比ｍ／ｚ内のイオンについてのみ安定した軌道が可能であるように、電極対１１４の電荷の符号を周期的に変化させるように構成されることができる。質量フィルタ内のイオンの軌道は、マシュー微分方程式によって記述されることができる。異なるｍ／ｚ値のイオンを測定するために、ＤＣおよびＡＣ電圧は、異なるｍ／ｚ値を有するイオンが検出器１２０に伝送されることができるように、特に比

で経時的に変化させることができる。

四重極質量分析器１１０は、それぞれが少なくとも１つの目的の分析物を含む試料の自動前処理および調製のための、ここには示されていない試料調製ステーションにさらに接続されてもよく、および／またはこれを備えてもよい。

四重極質量分析器は、直流電圧を発生させるように構成された少なくとも１つのＤＣ電圧発生器１２８と、無線周波数ＡＣ電圧を発生させるように構成された少なくとも１つのＡＣ電圧発生器１３０とを備える。ＤＣ電圧発生器１２８は、測定されるべきｍ／ｚ範囲に応じてＤＣ電圧信号を適合させるように構成されることができる。ＡＣ電圧発生器１３０は、少なくとも１つの周波数発生器を備えることができる。電源回路１２６は、ＤＣ電圧発生器１２８およびＡＣ電圧発生器１３０を質量フィルタ１１６の電極１１４対に接続する少なくとも１つの電子回路とすることができる。電源回路１２６は、複数の電力線および／またはさらなる電気装置および構成要素を備えることができる。

四重極質量分析器は、振幅ΔＶＤＣ

を有する補助ＡＣ電圧を発生させるように構成された少なくとも１つの補助ＡＣ電圧発生器１３２を備え、Ｖ_{ＤＣ，ｍａｘ}は、ＤＣ電圧の最大電圧出力であり、ｂは、質量フィルタ１１６の電子回路基板１１８のビットサイズである。四重極質量分析器１１０は、ＡＣおよびＤＣ電圧の上に補助ＡＣ電圧を重畳するように構成された少なくとも１つの補助電源回路１３４を備える。ＡＣ電圧およびＤＣ電圧と補助ＡＣ電圧との重畳は、少なくとも１つの補助電源回路１３４を使用して実行される。補助電源回路１３４は、電源回路１２６と電気的に接続されることができる。ＤＣ電圧およびＡＣ電圧を質量フィルタ１１６の電極１１４に印加する前に、補助ＡＣ電圧を電源回路１２６に供給することによって、補助ＡＣ電圧は、ＡＣ電圧およびＤＣ電圧の上に重畳されることができる。補助ＡＣ電圧は、ＡＣおよびＤＣ電圧を補助ＡＣ電圧とともに電源回路１２６に供給することによって、ＡＣおよびＤＣ電圧の上に重畳されることができる。例えば、補助ＡＣ電圧発生器１３２は、ＡＣおよびＤＣ電圧発生器１３０，１２８の一方または双方と一体的に具現化されることができる。例えば、四重極質量分析器１１０は、２つの補助ＡＣ電圧発生器１３２を備えることができる。例えば、補助ＡＣ電圧発生器１３２の一方は、ＡＣ電圧発生器１３０と一体的に具現化されることができ、他方は、ＤＣ電圧発生器１２８に具現化されることができる。補助ＡＣ電圧発生器１３２がＡＣおよびＤＣ電圧発生器１３０，１２８の一方または双方と一体的に具現化される場合、ＡＣおよび／またはＤＣ電圧信号は、生成中または生成後に補助ＡＣ電圧と直接重畳されてもよく、電源回路１２６内で一緒に供給されてもよい。

重畳は、容量性に具現化されて正弦波信号をもたらすことができ、または少なくとも１つの演算増幅器を使用することによって三角波をもたらすことができる。補助電源回路１３４は、少なくとも１つのコンデンサ、少なくとも１つの演算増幅器のうちの１つ以上を備えることができる。補助電源回路１３４は、四重極質量分析器用の既存の既知の電源回路に加えて、電子部品を使用して実装されることができる。これらの追加の構成要素は、必要に応じて、例えばフルスキャンモードの場合にオフにされることができる。

四重極質量分析器１１０は、少なくとも１つの検出器１２０を備える。検出器１２０は、荷電粒子を検出するように構成されることができる。検出器１２０は、少なくとも１つの電子増倍器とすることができ、またはこれを備えることができる。四重極質量分析器１１０の検出器１２０および／または少なくとも１つの評価装置１２４は、検出されたイオンの少なくとも１つの質量スペクトルを判定するように構成されることができる。質量スペクトルは、ピクセル化画像とすることができる。質量スペクトルのピクセルの結果として生じる強度を判定するために、特定のｍ／ｚ範囲内で検出器によって検出された信号が積分されることができる。試料中の分析物は、少なくとも１つの評価装置１２４によって識別されることができる。具体的には、評価装置は、既知の質量を識別された質量と相関させるように、または特徴的な断片化パターンによって構成されることができる。

四重極質量分析器は、分析物の遷移を判定するために検出器１２０の少なくとも１つの検出器信号を評価するように構成された少なくとも１つの評価装置１２４を備えることができる。少なくとも１つの評価装置１２４は、いくつかのコンピュータコマンドを含むソフトウェアコードが記憶された少なくとも１つのデータ処理装置を備えることができる。評価装置１２４は、名前付き操作のうちの１つ以上を実行するための１つ以上のハードウェア要素を提供することができ、および／または方法ステップのうちの１つ以上を実行するために実行されるソフトウェアを１つ以上のプロセッサに提供することができる。

四重極質量分析器１１０は、ＤＣ電圧、ＡＣ電圧、および補助ＡＣ電圧のうちの１つ以上を制御するように構成された少なくとも１つの制御ユニット１４２を備えることができる。制御ユニットは、ＤＣ電圧、ＡＣ電圧、および補助ＡＣ電圧のうちの１つ以上の動作、特にＡＣ、ＤＣおよび補助ＡＣ電圧発生器１３０、１２８および／または電源回路１２６および／または補助電源回路１３４のうちの１つ以上の出力信号を制御するように構成された電子および／または論理ユニットを備えることができる。

四重極質量分析器１１０は、少なくとも１つのイオン化源１３６をさらに含むことができる。イオン化源１３６は、少なくとも１つの電子衝撃（ＥＩ）源または少なくとも１つの化学イオン化（ＣＩ）源などの少なくとも１つの気相イオン化源、少なくとも１つのプラズマ脱離（ＰＤＭＳ）源、少なくとも１つの高速原子衝撃（ＦＡＢ）源、少なくとも１つの二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ）源、少なくとも１つのレーザ脱離（ＬＤＭＳ）源、および少なくとも１つのマトリックス支援レーザ脱離（ＭＡＬＤＩ）源などの少なくとも１つの脱離イオン化源、少なくとも１つのサーモスプレー（ＴＳＰ）源、少なくとも１つの大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）源、少なくとも１つのエレクトロスプレー（ＥＳＩ）源、および少なくとも１つの大気圧イオン化（ＡＰＩ）源などの少なくとも１つのスプレーイオン化源からなる群から選択される少なくとも１つの源とすることができ、またはそれを含むことができる。

四重極質量分析器１１０は、液体クロマトグラフィ質量分析装置であってもよく、またはこれを備えてもよい。四重極質量分析器１１０は、少なくとも１つの液体クロマトグラフ１３８に接続されてもよく、および／またはこれを備えてもよい。液体クロマトグラフ１３８は、四重極質量分析器１１０の試料調製に使用されることができる。少なくとも１つのガスクロマトグラフなど、試料調製の他の実施形態が可能であり得る。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、少なくとも１つの高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）装置または少なくとも１つのマイクロ液体クロマトグラフィ（μＬＣ）装置とすることができるか、またはそれを備えることができる。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）装置１３８および質量分析（ＭＳ）装置、この場合は質量フィルタ１１６を備えることができ、ＬＣ装置１３８および質量フィルタ１１６は、少なくとも１つのインターフェース１４０を介して連結される。ＬＣ装置１３８とＭＳ装置とを連結するインターフェース１４０は、分子イオンを生成し、分子イオンを気相に移動させるように構成されたイオン化源１３６を含むことができる。インターフェース１４０は、イオン化源１３６と質量フィルタ１１６との間に配置された少なくとも１つのイオン移動度モジュールをさらに備えてもよい。例えば、イオン移動度モジュールは、高電界非対称波形イオン移動度分光法（ＦＡＩＭＳ）モジュールとすることができる。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、それぞれが少なくとも１つの目的の分析物を含む試料の自動前処理および調製のための試料調製ステーションをさらに備えてもよい。

図３Ａから図３Ｃは、重畳された補助ＡＣ電圧を用いたＭＲＭ測定の視覚化を示している。図３Ａは、従来のＭＲＭ測定値を示している。極大値を有するビンは、実線および矢印で示されている。このビンについて、対応するＤＣ電圧の単一のデータ点が検出器１２０によって記録された。図３Ｂは、補助電圧として正弦波信号を用いた本発明にかかるＭＲＭ測定値を示している。図３Ｃは、補助電圧として三角波信号を用いた本発明にかかるＭＲＭ測定値を示している。この視覚化では、振幅は誇張されている。補助電圧の重畳は、質量スペクトルのビンを生成するときに平滑化または平均化が可能であるように、同じビンに対して複数のデータ点が記録されるという結果をもたらすことができる。

図４は、信号平均化の効果をシミュレートした結果を示している。異なる強度の平滑化がデータに適用される。具体的には、図４は、異なる平滑化幅、すなわち０．０１から０．１０の棒グラフを示し、平滑化幅の各ビンの左から右に向かって、第１のバーは、定数Ｑ１およびＱ３の平均を指し、第２のバーは、定数Ｑ１および変動Ｑ３の平均を指し、第３のバーは、変動Ｑ１および変動Ｑ３の平均を指し、第４のバーは、同じ方向に変化するＱ１およびＱ３の平均を指し、第５のバーは、異なる方向に変化するＱＱおよびＱ３の平均を指す。Ｑ１およびＱ３は、四重極質量分析器１１０の四重極を指す。フィルタリングは、平滑化幅がビンサイズ、この実施形態では０．０５ｕを下回る場合にのみ有効である。さらに、図４は、実線で誤差領域を示している。図の左側では、誤差領域の開口幅は、平滑化なしの誤差を指し、図の右側では、誤差領域の開口幅は、平滑化ありの誤差を指す。平滑化によって誤差が大幅に低減され、より安定したおよび／または信頼性の高い面積／面積比をもたらす。

１１０ 四重極質量分析器
１１２ 電圧印加ステップ
１１４ 電極
１１６ 質量フィルタ
１１８ 電子回路基板
１２０ 検出器
１２２ 測定ステップ
１２４ 評価装置
１２６ 電源回路
１２８ ＤＣ電圧発生器
１３０ ＡＣ電圧発生器
１３２ 補助ＡＣ電圧発生器
１３４ 補助電源回路
１３６ イオン化源
１３８ 液体クロマトグラフィ装置
１４０ インターフェース
１４２ 制御ユニット

Claims (15)

1. 四重極質量分析器（１１０）を使用して試料中の少なくとも１つの分析物を多重遷移監視するための方法であって、
   ａ）少なくとも１つの電圧印加ステップ（１１２）であって、当該電圧印加ステップにおいて、前記四重極質量分析器（１１０）の少なくとも１つの質量フィルタ（１１６）の２対の電極（１１４）間に直流（ＤＣ）電圧および無線周波数（ＡＣ）電圧が印加され、前記ＡＣ電圧が振幅Ｖ_ＡＣを有し、前記ＤＣ電圧が印加可能電圧Ｖ_ＤＣを有し、前記ＡＣおよび前記ＤＣ電圧の上に補助ＡＣ電圧が重畳され、前記補助ＡＣ電圧の振幅ΔＶ_ＤＣが、
   

   

   であり、Ｖ_{ＤＣ，ｍａｘ}が前記ＤＣ電圧の最大電圧出力であり、ｂが前記四重極質量分析器（１１０）の前記質量フィルタ（１１６）の少なくとも１つの電子回路基板（１１８）のビットサイズであり、前記電子回路基板（１１８）が、前記質量フィルタ（１１６）の前記電極（１１４）に前記ＡＣおよび前記ＤＣ電圧を提供するように構成されており、前記電子回路基板（１１８）が、少なくとも１つのデジタル－アナログ変換器を備える、少なくとも１つの電圧印加ステップ（１１２）と、
   ｂ）少なくとも１つの測定ステップ（１２２）であって、前記分析物の少なくとも１つの遷移が、前記四重極質量分析器（１１０）の少なくとも１つの検出器（１２０）を用いて判定される、少なくとも１つの測定ステップ（１２２）と、を含む方法。
2. 前記補助ＡＣ電圧が、三角波信号または正弦波信号である、請求項１に記載の方法。
3. 前記補助ＡＣ電圧が正弦波信号であり、前記方法が、所定のおよび／もしくは事前定義された重み付けを前記補助ＡＣ電圧に適用すること、ならびに／またはステップｂ）において判定された測定データの重み付けを適用することを含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記補助ＡＣ電圧が、
   

   

   の周波数
   

   

   を有し、ｎは反復回数であり、ｔ_ｄは滞留時間であり、周波数
   

   

   は≦１５ｋＨｚである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記補助ＡＣ電圧と重畳される前記ＡＣ電圧
   

   

   が、
   

   

   であり、
   式中、
   

   

   は、前記ＡＣ電圧の最大振幅であり、ｃ_ＡＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記補助ＡＣ電圧と重畳される前記ＤＣ電圧
   

   

   が、
   

   

   であり、
   式中、ａは、
   

   

   を有する定数であり、
   

   

   は、前記ＡＣ電圧の最大振幅であり、ｃ_ＡＣは定数であり、ｍ／ｚは質量電荷比である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記方法ステップａ）およびｂ）が、少なくとも１つのコンピュータを使用することによって実行される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 試料中の少なくとも１つの分析物の多重遷移監視のための四重極質量分析器（１１０）であって、
   ２対の電極（１１４）と、前記分析物の少なくとも１つの遷移を判定するように構成された少なくとも検出器（１２０）とを備える少なくとも１つの質量フィルタ（１１６）であって、前記質量フィルタ（１１６）が、少なくとも１つの電子回路基板（１１８）をさらに備え、前記電子回路基板（１１８）が、前記質量フィルタ（１１６）の前記電極（１１４）にＡＣおよびＤＣ電圧を提供するように構成され、前記電子回路基板（１１８）が、少なくとも１つのデジタル－アナログ変換器を備える、少なくとも１つの質量フィルタ（１１６）と、
   直流（ＤＣ）電圧を発生させるように構成された少なくとも１つのＤＣ電圧発生器（１２８）および無線周波数（ＡＣ）電圧を発生させるように構成された少なくとも１つのＡＣ電圧発生器（１３０）であって、ＡＣ電圧が振幅Ｖ_ＡＣを有し、ＤＣ電圧が印加可能電圧Ｖ_ＤＣを有する、少なくとも１つのＤＣ電圧発生器（１２８）および少なくとも１つのＡＣ電圧発生器（１３０）と、
   前記質量フィルタ（１１６）の前記２対の電極（１１４）間に前記ＤＣ電圧および前記ＡＣ電圧を印加するように構成された少なくとも１つの電源回路（１２６）と、
   振幅ΔＶ_ＤＣ
   

   

   を有する補助ＡＣ電圧を発生させるように構成された少なくとも１つの補助ＡＣ電圧発生器（１３２）であって、Ｖ_{ＤＣ，ｍａｘ}は、前記ＤＣ電圧の最大電圧出力であり、ｂは、前記四重極質量分析器（１１０）の前記質量フィルタ（１１６）の前記電子回路基板（１１８）のビットサイズである、少なくとも１つの補助ＡＣ電圧発生器（１３２）と、
   前記ＡＣおよびＤＣ電圧の上に前記補助ＡＣ電圧を重畳するように構成された少なくとも１つの補助電源回路（１３４）と、を備える四重極質量分析器（１１０）。
9. 前記四重極質量分析器（１１０）が、前記ＤＣ電圧、前記ＡＣ電圧、および前記補助ＡＣ電圧のうちの１つ以上を制御するように構成された少なくとも１つの制御ユニット（１４２）を備える、請求項８に記載の四重極質量分析器（１１０）。
10. 前記補助電源回路（１３４）が、少なくとも１つのコンデンサ、少なくとも１つの演算増幅器のうちの１つ以上を備える、四重極質量分析器に関する請求項８から９のいずれか一項に記載の四重極質量分析器（１１０）。
11. 前記補助電源回路（１３４）が前記電源回路（１２６）と電気的に接続されている、四重極質量分析器に関する請求項８から１０のいずれか一項に記載の四重極質量分析器（１１０）。
12. 前記補助ＡＣ電圧が、前記ＤＣ電圧および前記ＡＣ電圧を前記質量フィルタ（１１６）の前記電極（１１４）に印加する前に前記補助ＡＣ電圧を前記電源回路（１２６）に供給することによって前記ＡＣ電圧および前記ＤＣ電圧の上に重畳される、四重極質量分析器に関する請求項８から１１のいずれか一項に記載の四重極質量分析器（１１０）。
13. 前記補助ＡＣ電圧が、前記ＡＣ電圧および前記ＤＣ電圧を前記補助ＡＣ電圧とともに前記電源回路（１２６）に供給することによって前記ＡＣ電圧および前記ＤＣ電圧の上に重畳される、四重極質量分析器に関する請求項８から１２のいずれか一項に記載の四重極質量分析器（１１０）。
14. 前記四重極質量分析器（１１０）が、前記分析物の前記遷移を判定するために前記検出器（１２０）の少なくとも１つの検出器信号を評価するように構成された少なくとも１つの評価装置（１２４）を備える、四重極質量分析器に関する請求項８から１３のいずれか一項に記載の四重極質量分析器（１１０）。
15. 前記四重極質量分析器（１１０）が、方法に関する請求項１から７のいずれか一項に記載の方法を実行するように構成される、四重極質量分析器に関する請求項８から１４のいずれか一項に記載の四重極質量分析器（１１０）。

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