JP2023505878A - インターフェロン遺伝子刺激因子（ｓｔｉｎｇ）のモジュレーターとしての複素環式化合物 - Google Patents

インターフェロン遺伝子刺激因子（ｓｔｉｎｇ）のモジュレーターとしての複素環式化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）のモジュレーターとして有用な式（Ｉ）の化合物およびその塩、立体異性体、互変異性体またはＮ－酸化物に関する。本発明はさらに、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、および前記化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

発明の分野
本発明は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）のモジュレーターとして有用な式（Ｉ）の化合物およびその塩、立体異性体、互変異性体またはＮ－酸化物に関する。本発明はさらに、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、および前記化合物を含む医薬組成物に関する。
発明の背景
細胞の自然免疫系は、病原体感染を認識すること、および有効な宿主防御を確立するために必須である。アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）はまた、ＴＭＥＭ１７３、ＭＰＹＳ、ＭＩＴＡおよびＥＲＩＳとしても公知であり、これは、サイトゾルの核酸に対する自然免疫応答における中心的なシグナル伝達分子として同定されている（Ｈ．Ｉｓｈｉｋａｗａ、Ｇ．Ｎ．Ｂａｒｂｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、２００８、４５５巻、６７４～６７８頁）。ＳＴＩＮＧはとりわけ、細胞が細胞内病原体、例えばウイルス、マイコバクテリウムおよび細胞内寄生虫に感染すると、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）生産を誘導する。
ＳＴＩＮＧの活性化は、ＩＲＦ３およびＮＦｋＢ依存性シグナル伝達を促進し、結果的に、がん免疫療法において特定の重要性を有するＩ型およびＩＩＩ型インターフェロンおよびＴＮＦαを含む炎症促進性サイトカインおよびインターフェロンの生産をもたらす。ＳＴＩＮＧは、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）と呼ばれる細胞質内の核酸およびその誘導体の感知に関与し、このような核酸は、病原体または宿主起源の両方である（例えば細菌またはウイルスからの二本鎖ＤＮＡおよび細胞質内の自己ＤＮＡ）。
内因性ＳＴＩＮＧの直接のアゴニストである２’，３’－ｃＧＡＭＰ（２’，３’－環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸）は、哺乳動物細胞中で酵素ｃＧＡＳ（環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ、ＭＢ２１Ｄ１またはＣ６ｏｒｆｌ５０）によって生産され（Ｐ．Ｇａｏら、Ｃｅｌｌ、２０１３、１５３、１０９４～１１０７頁、Ｗｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３、３３９、７８６～７９１頁）、その誘導体と共にＳＴＩＮＧ依存性経路をモジュレートすることにおいて活性を有することが証明されている（Ｌ．Ｃｏｒｒａｌｅｓら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ、２０１３、１巻（別冊１）：Ｏ１５、Ｌ．Ｃｏｒｒａｌｅｓら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．、２０１５年５月１９日；１１（７）、１０１８～３０頁、Ｓ－Ｒ．Ｗｏｏら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１５、３６（４）、２５０、Ｊ．Ｆｕら、Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓ．Ｍｅｄ．、７巻、２８３号、２８３ｒａ５２頁）。
近年の証拠は、一旦ＳＴＩＮＧが腫瘍微小環境内の、好ましくは腫瘍に存在する樹状細胞中のＣＤＮによって活性化されると、それはＩ型ＩＦＮおよびＴＮＦα放出を促進し、免疫媒介抗腫瘍応答が生じるという発見を裏付けている。ＳＴＩＮＧ依存性の抗原提示細胞（ＡＰＣ）活性化は、新抗原に対する高度に特異的なＴ細胞のプライミングを効率的に促進する（Ｌ．ＣｏｒｒａｌｅｓおよびＴＦ．Ｇａｊｅｗｓｋｉ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２０１５、２１巻（２１号）、４７７４～９頁）。ＳＴＩＮＧの活性化は、直接的に腫瘍を根絶する腫瘍特異的なキラーＴ細胞を生成させるだけでなく、がん再発から防御するワクチン様の長続きする免疫性ももたらす。
したがって、合成ＳＴＩＮＧアゴニストは、見込みのある抗がん剤として特に興味深い。Ｉ型インターフェロン生産の活性化または阻害は、ウイルス感染や自己免疫疾患を含むヒト疾患を処置または防止するための重要な戦略である。Ｉ型インターフェロン生産を活性化または阻害する化合物が、感染性疾患の自然免疫において有用な可能性があるだけでなく、がん（Ｌ．Ｚｉｔｖｏｇｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１５、１５巻（７号）、４０５～４１４頁）、アレルギー性疾患（Ｊ．Ｍｏｉｓａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００６、２９０巻、Ｌ９８７～９９５）、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの神経変性疾患（Ｈ．Ｌｅｍｏｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１４、１９２巻（１２号）、５５７１～８頁；Ｅ．Ｃｉｒｕｌｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１５、３４７巻（６２２９号）、１４３６～４１頁；Ａ．Ｆｒｅｉｓｃｈｍｉｄｔら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１８巻（５号）、６３１～６）、過敏性腸疾患などの他の炎症状態（Ｓ．Ｒａｋｏｆｆ－Ｎａｈｏｕｍ、Ｃｅｌｌ、２００４、２３、１１８巻（２号）、２２９～４１頁）において、ならびにワクチンアジュバントとしても（Ｐｅｒｓｉｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００２、１０（別冊１０）、Ｓ３２～７；Ｄｕｂｅｎｓｋｙら、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅｓ、２０１３年９月５日にオンラインで公開）有用な可能性があることが見出されている。
ＳＴＩＮＧは、様々なＤＮＡおよびＲＮＡウイルスおよび細菌からの保護を含む抗微生物性の宿主防御に必須である（Ｂａｒｂｅｒら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１５、１５巻（２号）、８７～１０３頁、ＭａおよびＤａｍａｎｉａ、Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ、２０１６、１９巻（２号）、１５０～１５８頁に総論されている）。ヘルペスウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パピローマウイルス科、アデノウイルス科、ヘパドナウイルス科、オルトおよびパラミクソウイルス科、ならびにラブドウイルス科は、ＳＴＩＮＧ媒介Ｉ型インターフェロン生産を阻害し、宿主の免疫制御を逃れるための進化したメカニズムを有する（Ｈｏｌｍら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍ．、２０１６、７巻、１０６８０頁；Ｍａら、ＰＮＡＳ２０１５、１１２巻（３１号）Ｅ４３０６～Ｅ４３１５；Ｗｕら、Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ、２０１５、１８巻（３号）、３３３～４４頁；Ｌｉｕら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ、２０１６、９０巻（２０号）、９４０６～１９頁；Ｃｈｅｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ ２０１４、５巻（５号）、３６９～８１頁；Ｌａｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３、３５０巻（６２６０号）、５６８～７１頁；Ｄｉｎｇら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ、２０１３、５９巻（１号）、５２～８頁；Ｎｉｔｔａら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１３、５７巻（１号）、４６～５８頁；Ｓｕｎら、ＰｌｏＳ Ｏｎｅ、２０１２、７巻（２号）、ｅ３０８０２；Ａｇｕｉｒｒｅら、ＰｌｏＳ Ｐａｔｈｏｇ、２０１２、８巻（１０号）、ｅｌ００２９３４；Ｉｓｈｉｋａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ、２００９、４６１巻（７２６５号）、７８８～９２頁）。したがって、ＳＴＩＮＧの小分子活性化は、これらの感染性疾患を処置するために有益であると考えられる。
対照的に、増加および長期化したＩ型ＩＦＮ生産は、マイコバクテリウム（Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ、２０１５、１７巻（６号）、８２０～８頁）；Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎら、Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ、２０１５、１７巻（６号）、７９９～８１０頁；Ｗａｔｓｏｎら、Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ、２０１５、１７巻（６号）、８１１～９頁）、Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ（Ｓｔｏｒｅｋら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１５、１９４巻（７号）、３２３６～４５頁；Ｊｉｎら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１１、１８７巻（５号）、２５９５～６０１頁）、クラミジア（Ｐｒａｎｔｎｅｒら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１０、１８４巻（５号）、２５５１～６０頁）、マラリア原虫（Ｓｈａｒｍａら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１１、３５巻（２号）、１９４～２０７頁）、およびＨＩＶ（Ｈｅｒｚｎｅｒら、Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１５、１６巻（１０号）、１０２５～３３頁；Ｇａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３、３４１巻（６１４８号）、９０３～６頁）などの様々な慢性的な感染に関連する。同様に、過量のＩ型インターフェロン生産は、自己免疫疾患の複雑な形態を有する患者のなかで見出されている。ヒトにおける遺伝学的な証拠および動物モデルでの研究による裏付けは、ＳＴＩＮＧの阻害が、自己免疫疾患を進行させるＩ型インターフェロンの低減を引き起こすという仮説を裏付けている（Ｙ．Ｊ．Ｃｒｏｗら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．、２００６、３８巻（８号）、３８９１７～９２０頁、Ｄ．Ｂ．Ｓｔｅｔｓｏｎら、Ｃｅｌｌ、２００８、１３４５８７～５９８頁）。それゆえに、ＳＴＩＮＧの阻害剤は、感染または複雑な自己免疫疾患に関連する慢性的なＩ型インターフェロンおよび炎症促進性サイトカイン生産を有する患者に処置を提供する。アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するＴｈ２ベースの免疫応答に関連がある。Ｔｈ２応答は、ＩｇＥの上昇したレベルに関連し、これは、肥満細胞へのその作用を介してアレルゲンに対する過敏症を促進し、結果として例えばアレルギー性鼻炎や喘息で見られる症状を引き起こす。健康な個体では、アレルゲンに対する免疫応答は、混成のＴｈ２／Ｔｈ１および調節性Ｔ細胞応答とよりよくバランスが保たれている。１型インターフェロンの誘導は、局所環境におけるＴｈ２型サイトカインの低減を引き起こし、Ｔｈ１／Ｔｒｅｇ応答を促進することが示されている。この状況において、１型インターフェロンの誘導、例えばＳＴＩＮＧの活性化による誘導は、喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の処置における利益を提供することができる（Ｊ．Ｐ．Ｈｕｂｅｒら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１０、１８５巻、８１３～８１７頁）。
上記のことを考慮して、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物は、炎症性、アレルギー性、および自己免疫疾患、感染性疾患、がん、前がん性の症候群からなる群から選択される１種または複数の疾患を処置するために、および／または免疫原性組成物またはワクチンアジュバントとして有用である。特に重要なものとしては、がんおよびウイルス感染、特に、前立腺がん、腎臓癌、黒色腫、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、結腸がん、頭頸部がん、肺がん、線維肉腫、および乳がんの免疫療法が挙げられる。さらに、病変に対する局所免疫応答の活性化は、好ましくは、全身性治療アプローチであると考えられる。
したがって、ＳＴＩＮＧの活性をモジュレートする化合物が求められており、したがって、ＳＴＩＮＧのモジュレーションが有益である疾患の処置において治療的インパクトをもたらす。
発明の目的および要約
したがって、本発明の目的は、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特に、ＳＴＩＮＧアゴニストとして作用し、それによってＳＴＩＮＧを活性化する化合物を提供することである。特に、ＳＴＩＮＧアゴニストとして高い活性を有する化合物を提供することに重要性がある。
本発明の別の目的は、医薬として使用するのに好適な化合物を提供することである。本発明の別の目的は、ＳＴＩＮＧモジュレーションに関連する１種または複数の疾患の処置における使用に好適な化合物を提供することである。さらに別の目的は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、がん、および前がん性の症候群からなる群から選択される１種または複数の疾患の処置における使用に好適な化合物を提供することである。特に、目的は、がん、特に前立腺がん、肺がん、乳がん、頭頸部がん、膀胱がん、および／または黒色腫の処置に好適な化合物を提供することである。さらに別の目的は、免疫原性組成物における使用に好適な、さらにワクチンアジュバントとして好適な化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、好適な担体への共有結合が容易にされ得るように官能化されている化合物を提供することである。
上記の目的は、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、加えてそれを含む医薬組成物によって、さらに、それらの医学的な使用によって達成することができる。
本発明の発明者らは、特に驚くべきことに、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧをモジュレートする、特に、ＳＴＩＮＧアゴニストとして作用することを見出した。したがって、式（Ｉ）の化合物は、医薬、特に、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、がん、および前がん性の症候群からなる群から選択される１つまたは複数の疾患の処置のための医薬として使用することができる。特に、式（Ｉ）化合物は、がん、特に前立腺がん、肺がん、乳がん、頭頸部がん、膀胱がん、および／または黒色腫の処置に好適である。さらに、式（Ｉ）化合物は、免疫原性組成物における使用、およびワクチンアジュバントとしての使用に好適である。
第１の態様において、本発明は、それゆえに、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023505878000001
またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ－酸化物であって、
式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または４～６員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または８～１０員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボビシクリルもしくはヘテロビシクリルであり、前述の複素環式または複素二環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
Ｒ４は、５または６員の芳香族炭素環式もしくは複素環式環、または９もしくは１０員の芳香族炭素二環式もしくは複素二環式環であり、複素環式または複素二環式環は、少なくとも１個の窒素原子、および任意選択でＯ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なる追加のヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の環式環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
Ｒ５は、５または６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹで置換されており；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または３または４員の飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ２－アルキルであるか；または
ＲＣおよびＲＤは、それらが結合する窒素原子と共に、５または６員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、複素環式環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲＧ、またはＮＲＨＲＩであるか；または５または６員の飽和した、部分的または完全に不飽和のヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＦで置換されており；
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＨＲＩであり；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５または６員の芳香族カルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず；
ＲＨおよびＲＩは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５または６員の芳香族カルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されていないか；または
ＲＨおよびＲＩは、それらが結合する窒素原子と共に、５または６員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、複素環式環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
ＲＸは、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－ハロアルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＲＣＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであるか、または２つのＲＸは、＝Ｏを形成しているか、または２つのＲＸが、それらが結合する炭素原子と共に、３～５員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族の炭素環式環を形成し；
ＲＹは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＨＯ－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５もしくは６員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；または２つのＲＹは、＝Ｏを形成し；または同一なまたは隣接する炭素原子に付着した２つのＲＹは、３員の炭素環式環を形成していてもよく；
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または８～１０員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族のカルボビシクリルまたはヘテロビシクリルであり、前述の複素二環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されているか；
または
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか；
または
ＲＮは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＣ１～Ｃ２－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか；
または
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮのいずれか１つは、置換基ＲＸを有し、
ＲＸは、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＲＣＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか
のいずれかであることを条件とする、化合物に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＮＨＲＤ、ＮＨＲＤ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、ＮＲＦ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキレン）－ＮＨＲＤ、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキレン）－ＮＨＲＤ、または８～１０員の飽和ヘテロビシクリルであり、前述の複素二環式環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１個または複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されているか；
または
Ｒ２が、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＨＲＤ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルであるか；
または
ＲＮが、ＮＨＲＤ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルであるか；
または
置換基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮのいずれか１つが、置換基ＲＸを有し、
ＲＸは、ＯＨ、ＮＨＲＤ、ＮＨＲＤ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、またはＨＯ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルであるか
のいずれかであることを条件とする、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、ＮＨ２、ＮＨ２－Ｃ１－Ｃ２－アルキル、ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ３－アルキレン）－ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ３－アルキレン）－ＮＨＣＨ３、ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ３－アルキレン）－Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３－アルキレン）－ＮＨ２、またはＯ－（Ｃ１－Ｃ３－アルキレン）－ＮＨＣＨ３であるか；
または
Ｒ２が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＨ２－Ｃ１－Ｃ４－アルキルであるか；
または
ＲＮが、ＮＨ２－Ｃ１－Ｃ３－アルキルであるか；
または
置換基Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５のいずれか１つが、置換基ＲＸを有し、
ＲＸは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２－Ｃ１－Ｃ２－アルキル、またはＨＯ－Ｃ１－Ｃ２－アルキルであるか
のいずれかであることを条件とする、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
上記の定義された条件は、好適な担体への結合を確立する好適な担体またはリンカーへの式（Ｉ）の化合物の共有結合を容易にすることができる官能化の存在に焦点を当てている。このような定義は、これらの条件と関連して所与の選択肢のうちの１つが満たされるには十分であるが、これは、所与の選択肢の１つより多くが、式（Ｉ）の化合物によって満たされることを排除しないことが理解されるであろう。それゆえに、用語「～のいずれか１つ」は選択肢「～の少なくとも１つ」も含む。言い換えれば、例えば、Ｒ２が条件に従って選択される場合、これは、Ｒ１またはＲ３が条件に従って選択されることを排除しない。同様に、例えば、Ｒ２が条件に従って選択される場合、これは、ＲＮが条件に従って選択されること、および／または置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮのいずれか１つが条件に従って置換基ＲＸを有することを排除しない。用語「置換基ＲＸを有する」は、条件と共に使用される場合、述べられた置換基があらゆる位置に置換基ＲＸを有していてもよいことを意味し、これはまた、ＲＸがＲＹに付着し、ＲＹが述べられた置換基に付着している選択肢も含む。これは特に、置換基Ｒ５に関して当てはまる。Ｒ５に関連して、用語「置換基ＲＸを有する」は、好ましくは、Ｒ５が、本明細書で定義される、ＲＹで置換された５または６員の飽和複素環式環であって、ＲＹは、好ましくはピリジンであり、ＲＸによってさらに置換されている、飽和複素環式環を表すことを意味する。一方で、残りの置換基、例えばＲ４に関連して、用語「置換基ＲＸを有する」は、好ましくは、Ｒ４が、５または６員の芳香族炭素環式もしくは複素環式環、または９もしくは１０員の芳香族炭素二環式もしくは複素二環式環を表し、前述の環式環中の置換可能な炭素またはヘテロ原子が置換基ＲＸで置換されていることを意味する。
一実施態様において、本発明は、
Ｘ１が、ＣＨであり；
Ｘ２が、ＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、ＨまたはＦである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または４～６員の飽和ヘテロシクリル、または８～１０員の飽和ヘテロビシクリルであり、前述の複素環式または複素二環式環は、窒素原子を含み、任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して酸化されているかまたは酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、
ＲＮが、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、ＮＨＲＤ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、Ｃ１－Ｃ２－アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３－アルキル、またはシクロプロピルである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ４が、ピリジニルであり、環式環中の各置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ５が、ピペリジンであ、ピペリジン環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹで置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ５が、ピペリジンであり、ピペリジン環中の各置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹで置換されており；ピペリジン環中の窒素原子は、ピリジニルであるＲＹで置換されており、ピリジニルは、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、
ＲＣが、ＨまたはＣ１～Ｃ２－アルキルであり；
ＲＤが、ＨまたはＣ１～Ｃ２－アルキルであり；
ＲＥが、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
ＲＦが、Ｈであり；
ＲＸが、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＨＯ－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであるか、または２つのＲＸが、それらに結合する炭素原子と共に、３員の飽和炭素環式環を形成し；
ＲＹが、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、または５もしくは６員の芳香族のヘテロシクリルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１個または複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
他の特定の実施形態において、本発明は、
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－｛７－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６，７－ジフルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－（４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［３－（アミノメチル）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
１－シクロプロピル－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
からなる群から選択される化合物である、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023505878000002
の化合物、またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ－酸化物に関し、
式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または４～６員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または８～１０員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボビシクリルもしくはヘテロビシクリルであり、前述の複素環式または複素二環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１個または複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
Ｒ４は、５もしくは６員の芳香族の炭素環もしくは複素環式環、または９もしくは１０員の芳香族の炭素二環式もしくは複素二環式環であり、複素環式または複素二環式環は、少なくとも１個の窒素原子、および任意選択でＯ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なる追加のヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、前述の環式環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
Ｒ５は、５または６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１個または複数の同一または異なる置換基ＲＹで置換されており；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または３もしくは４員の飽和したカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１個または複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、またはＣ（＝Ｏ）ＲＥであるか；または
ＲＣおよびＲＤは、それらに結合する窒素原子と共に、５または６員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、複素環式環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１個または複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲＧ、もしくはＮＲＨＲＩ；または５もしくは６員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和のヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１個または複数の同一または異なる置換基ＲＦで置換されており；
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＨＲＩであり；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず；
ＲＨおよびＲＩは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず；または
ＲＨおよびＲＩは、それらに結合する窒素原子と共に、５または６員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、複素環式環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１個または複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
ＲＸは、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、シクロプロピル、Ｃ１～Ｃ２－ハロアルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＲＣＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＲＣＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または２つのＲＸは、＝Ｏを形成するか、または２つのＲＸは、それらに結合する炭素原子と共に、３～５員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族の炭素環式環を形成し；
ＲＹは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＨＯ－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５もしくは６員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１個または複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；または２つのＲＹが、＝Ｏを形成するか；または同一な、または隣の炭素原子に結合した２つのＲＹが、３員の炭素環式環を形成していてもよく；
ただし、
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または８～１０員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボビシクリルもしくはヘテロビシクリルであり、前述の複素二環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１個または複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されているか；
または
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか；
または
ＲＮは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＣ１～Ｃ２－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか；
または
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮのいずれか１つは、置換基ＲＸを有し、
ＲＸは、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＲＣＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＲＣＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルオキシであるか
のいずれかである。
さらなる態様において、本発明は、薬学的に有効な量の本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物、および任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、薬における使用のための、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物または本明細書において定義されるそれを含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、ＳＴＩＮＧをモジュレートすること、特にＳＴＩＮＧを活性化することにおける使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、ＳＴＩＮＧのモジュレーション、特にＳＴＩＮＧの活性化が有益である疾患を処置する方法における使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
一実施態様において、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含む医薬組成物は、がん、前がん性の症候群、および感染性疾患からなる群から選択される疾患の処置における使用のため；または免疫原性組成物における、またはワクチンアジュバントとしての使用のためである。
別の実施態様において、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含む医薬組成物は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の処置における使用のためである。
さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、ヒトまたは動物の体に投与することを含む処置方法に関する。
Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスにおけるＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例４の有効性を示す図である。 Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスにおけるＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例４の有効性を示す図である。 Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスにおけるＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例４の有効性を示す図である。 Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスにおけるＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例３１の有効性を示す図である。 Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスにおけるＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例３１の有効性を示す図である。 Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスにおけるＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例３１の有効性を示す図である。 Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスにおけるＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例５７の有効性を示す図である。 Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスにおけるＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例５７の有効性を示す図である。 Ｂａｌｂ／Ｃ雌マウスにおけるＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例５７の有効性を示す図である。
詳細な説明
以下に、上記の式（Ｉ）における置換基の好ましい実施形態をさらに詳細に説明する。それぞれの好ましい実施形態は、それ自体でも、同様に他の好ましい実施形態と組み合わせても適切であることが理解されるであろう。さらに、それぞれのケースにおける選好はまた、本発明の化合物の塩、立体異性体、互変異性体、およびＮ－酸化物にも適用されることが理解されるであろう。
上述の通り、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。
Figure 2023505878000003
式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ３またはＮである。
したがって、式（Ｉ）の化合物は、このため、以下に示す式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物であってもよい：
Figure 2023505878000004
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、特に式（Ｉａ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、
Ｘ２は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈである。
したがって、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であり、Ｒ３は、Ｈである。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、Ｒ３は、Ｈである。これらの化合物は、以下に示す式（Ｉａ＊）の化合物と称される：
Figure 2023505878000005
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）ならびに（Ｉａ＊）による化合物に関連して、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲＮは、式（Ｉ）において上記に定義した通りであることが理解されるべきである。これらの置換基に関するさらなる好ましい実施形態を、以下に提供する。
上述の通り、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲＮのいずれか１つは、さらなる官能化のために好適な官能基を表すか、または保有する。特に、
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または８～１０員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボビシクリルもしくはヘテロビシクリルであり、前述の複素二環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されているか；
または
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
または
ＲＮは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＣ１～Ｃ２－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
または
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮのいずれか１つは、置換基ＲＸを保有し、ＲＸは、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＲＣＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または８～１０員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボビシクリルもしくはヘテロビシクリルであり、前述の複素二環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されているか；
または
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
または
ＲＮは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
または
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮのいずれか１つは、置換基ＲＸを保有し、ＲＸは、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＲＣＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＨＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または８～１０員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボビシクリルもしくはヘテロビシクリルであり、前述の複素二環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されているか；
または
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
または
ＲＮは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
または
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮのいずれか１つは、置換基ＲＸを保有し、ＲＸは、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＲＣＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
好ましくは、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、またはＲＮのいずれか１つは、さらなる官能化のために好適な官能基を表すか、または保有する。特に、
Ｒ２は、ＮＨＲＤ、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＨＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＨＲＤ、もしくは８～１０員の飽和したヘテロビシクリルであり、前述の複素二環式環は、少なくとも１個の窒素原子、および任意選択でＯ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されているか；
または
Ｒ２は、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
または
ＲＮは、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
または
置換基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮのいずれか１つは、置換基ＲＸを保有し、ＲＸは、ＯＨ、ＮＨＲＤ、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＨＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
より好ましくは、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５のいずれか１つは、さらなる官能化のために好適な官能基を表すか、または保有する。特に、
Ｒ２は、ＮＨ２、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３－アルキレン）－ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３－アルキレン）－ＮＨＣＨ３、ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３－アルキレン）－Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３－アルキレン）－ＮＨ２、またはＯ－（Ｃ１～Ｃ３－アルキレン）－ＮＨＣＨ３であり；
または
Ｒ２は、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
または
ＲＮは、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ３－アルキルであり；
または
置換基Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５のいずれか１つは、置換基ＲＸを保有し、ＲＸは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、またはＨＯ－Ｃ１～Ｃ２－アルキルである。
官能基に関する上記の選択肢に関連して、所与の代替物の１つが満たされることで十分であるものの、これは所与の代替物のうちの複数が式（Ｉ）の化合物によって満たされることを除外しないことが理解されるべきである。上記の選択肢に関連して使用する場合、「置換基ＲＸを保有する」という用語は、言及された置換基が置換基ＲＸを任意の位置に保有してもよいことを意味し、これは、ＲＸがＲＹに付着し、ＲＹが言及された置換基に付着する選択肢も含む。これは、特に置換基Ｒ５に関連して該当する。Ｒ５に関連して、「置換基ＲＸを保有する」という用語は、好ましくは、Ｒ５が本明細書中に定義される５または６員の飽和した複素環式環を表し、それが好ましくはピリジンであるＲＹによって置換され、さらにＲＸによって置換されることを意味する。一方、残りの置換基、例えば、Ｒ４に関連して、「置換基ＲＸを保有する」という用語は、好ましくは、Ｒ４が５または６員の芳香族炭素環式もしくは複素環式環、または９もしくは１０員の芳香族炭素二環式もしくは複素二環式環を表し、前述の環式環中の置換可能な炭素またはヘテロ原子が置換基ＲＸで置換されていることを意味する。
以下の置換基は、式（Ｉ）の化合物に関連して、ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物に関連して、特に式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物に関連して、中でも特に式（Ｉａ）による化合物に関連して、および式（Ｉａ＊）による化合物に関連して、好ましい。
好ましい一実施形態では、
Ｒ１は、ＨまたはＦである。
したがって、式（Ｉ）の化合物が、上記に定義した式（Ｉａ＊）の化合物である場合、それは以下に示す式（Ｉａ＊．１）または（Ｉａ＊．２）によって表されてもよい：
Figure 2023505878000006
したがって、本発明による特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ＊．１）または（Ｉａ＊．２）の化合物である。
以下の置換基は、このため、式（Ｉ）の化合物に関連して、ならびに（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物に関連して、特に式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物に関連して、中でも特に式（Ｉａ）による化合物に関連して、および式（Ｉａ＊）による化合物に関連して好ましいだけでなく、式（Ｉａ＊．１）および（Ｉａ＊．２）の化合物に関連しても特に好ましい。
好ましい一実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または４～６員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のヘテロシクリル、または８～１０員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のヘテロビシクリルであり、前述の複素環式または複素二環式環は、窒素原子、および任意選択でＯ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている。
好ましい一実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または４～６員の飽和したヘテロシクリル、または８～１０員の飽和したヘテロビシクリルであり、前述の複素環式または複素二環式環は、窒素原子、および任意選択でＯ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている。
より好ましい一実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨＲＤ、ハロゲン、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または４～６員の飽和したヘテロシクリル、または８～１０員の飽和したヘテロビシクリルであり、前述の複素環式または複素二環式環は、窒素原子、および任意選択でＯ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている。
さらにより好ましい実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨＲＤ、ハロゲン、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または４～６員の飽和したヘテロシクリル、または９～１０員の飽和したヘテロビシクリルであり、前述の複素環式または複素二環式環は、１個または２個の窒素原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている。
ＲＸ基がＲ２に存在する場合には、
ＲＸは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＨＯ－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであるか、または２つのＲＸが、それらが結合する炭素原子と共に、３員の飽和した炭素環式環を形成することが好ましい。
特に、ＲＸ基がＲ２に存在する場合には、少なくとも１つのＲＸが、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＨＯ－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであることが好ましい。そのような基は、式（Ｉ）の化合物の適した担体への、または適した担体への結合を確立するリンカーへの、共有結合による付着を促進する官能基として特に好適である。
その上、Ｒ２の上記の定義に関連して、以下の置換基の定義が好ましい：
ＲＣは、ＨまたはＣ１～Ｃ２－アルキルであり；
ＲＤは、ＨまたはＣ１～Ｃ２－アルキルであり；
ＲＥは、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
ＲＦは、Ｈである。
好ましいＲ２基は、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、
Figure 2023505878000007
からなる群から選択される。
特に好ましいＲ２基は、
Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、
Figure 2023505878000008
からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、シクロプロピルまたは４員の飽和したヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている。
ＲＸ基がＲＮに存在する場合には、ＲＸがＯＨであるか、または２つのＲＸが＝Ｏを形成することが好ましい。
ＲＮに関する上記の実施形態に関連して、ＲＤはＨであることが好ましい。
好ましい一実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、またはシクロプロピルである。
より好ましい実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－アルキル、またはシクロプロピルである。
より好ましい実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
より好ましい別の実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－アルキル、またはシクロプロピルである。より好ましい実施形態では、ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３またはシクロプロピルである。
特に好ましい一実施形態では、
ＲＮは、ＣＨ３である。
特に好ましい別の実施形態では、
ＲＮは、シクロプロピルである。
好ましい一実施形態では、
Ｒ４は、ピリジニルであり、環式環中の各置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている。
少なくとも１つのＲＸ基がＲ４に存在する場合には、
ＲＸは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、またはＣ１～Ｃ２－アルコキシであることが好ましい。
ピリジニルは、上記に定義される１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されていることが好ましい。
したがって、より好ましい実施形態では、
Ｒ４は、メチルピリジニル、アミノピリジニルまたはメトキシピリジニルである。
好ましくは、Ｒ４は、以下の置換ピリジニル環のいずれか１つである：
Figure 2023505878000009
特に好ましい実施形態では、
Ｒ４は、メチルピリジニルである。
特に好ましくは、
Ｒ４は：
Figure 2023505878000010
である。
一実施形態では、
Ｒ５は、５または６員の飽和した複素環式環であり、前記複素環式環は１つまたは複数の窒素原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹで置換されている。
より好ましい実施形態では、
Ｒ５は、６員の飽和した複素環式環であり、前記複素環式環は１つまたは複数の窒素原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹで置換されている。
なおより好ましい実施形態では、
Ｒ５は、ピペリジンであり、ピペリジン環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹで置換されている。
少なくとも１つのＲＹ基がＲ５に存在する場合には、
ＲＹは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、または５もしくは６員の芳香族ヘテロシクリルであることが好ましく、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている。
ピペリジニル基の窒素原子は置換基ＲＹで置換されていることが好ましく、
ＲＹは、５または６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている。
少なくとも１つのＲＸ基がＲＹに存在する場合には、
ＲＸは、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＨＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ２－アルコキシであることが好ましい。
特に好ましい一実施形態では、
Ｒ５は、ピペリジンであり、ピペリジン環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹによって置換されており；ピペリジン基の窒素原子は、５または６員の芳香族ヘテロシクリルであるＲＹによって置換されており、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の複素環式環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており、好ましくは、ＲＸは、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＨＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－ハロアルキル、またはＣ１～Ｃ２－アルコキシである。
したがって、特に好ましいＲ５基は、
Figure 2023505878000011
からなる群から選択される。
好ましい一実施形態では、
Ｒ５は、５または６員の飽和した複素環式環であり、前記複素環式環は、１つまたは複数の窒素原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹで置換されている。
より好ましい実施形態では、
Ｒ５は、６員の飽和した複素環式環であり、前記複素環式環は、１つまたは複数の窒素原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹで置換されている。
なおより好ましい実施形態では、
Ｒ５は、ピペリジンであり、ピペリジン環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹで置換されている。
少なくとも１つのＲＹ基がＲ５に存在する場合には、
ＲＹは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、または５もしくは６員の芳香族ヘテロシクリルであることが好ましく、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている。
ピペリジニル基の窒素原子は置換基ＲＹで置換されていることが好ましく、
ＲＹは、６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている。
ピペリジニル基の窒素原子は置換基ＲＹによって置換されていることがより好ましく、
ＲＹは、ピリジニルであり、各置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている。
少なくとも１つのＲＸ基がＲＹに存在する場合には、
ＲＸは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、またはＣ１～Ｃ２－アルコキシであることが好ましい。
特に好ましい一実施形態では、
Ｒ５は、ピペリジンであり、ピペリジン環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹによって置換されており；ピペリジン基の窒素原子は、ピリジニルである置換基ＲＹによって置換されており、これは非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており、好ましくはＲＸは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２－Ｃ１－アルキル、またはＣ１－アルキルである。
特に好ましい別の実施形態では、
Ｒ５は、ピペリジンであり、ピペリジン基の窒素原子は、ピリジニルである置換基ＲＹによって置換されており、これは非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており、好ましくはＲＸは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２－Ｃ１－アルキル、またはＣ１－アルキルである。
Ｒ５は、
Figure 2023505878000012
であることが特に好ましく、＄は、置換基ＲＹへの接続を示す。上述の通り、ＲＹは、好ましくはピリジニルであり、これは非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており、ＲＸは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２－Ｃ１－アルキル、またはＣ１－アルキルである。特に、ＲＹは、
Figure 2023505878000013
であり、
ＲＹ－１およびＲＹ－２は、非置換でもよいし、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されていてもよく、ＲＸは、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２－Ｃ１－アルキル、またはＣ１－アルキル、特にＣＨ３である。
したがって、特に好ましいＲ５基は、
Figure 2023505878000014
からなる群から選択される。
したがって、本発明の特に好ましい化合物は、以下の表にまとめた式（Ｉａ＊）の化合物である。
表１
ＲＮがＣＨ３であり、Ｒ４がＲ４－１であり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれの場合に表Ａの１つの列に対応する、式（Ｉａ＊．１）の化合物。
表２
ＲＮがＣＨ３であり、Ｒ４がＲ４－２であり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれの場合に表Ａの１つの列に対応する、式（Ｉａ＊．１）の化合物。
表３
ＲＮがシクロプロピルであり、Ｒ４がＲ４－１であり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれの場合に表Ａの１つの列に対応する、式（Ｉａ＊．１）の化合物。
表４
ＲＮがシクロプロピルであり、Ｒ４がＲ４－２であり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれの場合に表Ａの１つの列に対応する、式（Ｉａ＊．１）の化合物。
表５
ＲＮがＣＨ３であり、Ｒ４がＲ４－１であり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれの場合に表Ａの１つの列に対応する、式（Ｉａ＊．２）の化合物。
表６
ＲＮがＣＨ３であり、Ｒ４がＲ４－２であり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれの場合に表Ａの１つの列に対応する、式（Ｉａ＊．２）の化合物。
表７
ＲＮがシクロプロピルであり、Ｒ４がＲ４－１であり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれの場合に表Ａの１つの列に対応する、式（Ｉａ＊．２）の化合物。
表８
ＲＮがシクロプロピルであり、Ｒ４がＲ４－２であり、Ｒ２およびＲ５がそれぞれの場合に表Ａの１つの列に対応する、式（Ｉａ＊．２）の化合物。
Figure 2023505878000015
上記の表で定義される化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニストとして特に有利であり、それゆえに、特に有利には、本発明の医薬組成物、同様に本明細書において定義される医学的用途において使用できることが見出されている。それゆえに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、表１～８のいずれか１つに記載の化合物であり、本発明は、好ましくは、それを含む医薬組成物、およびその医学的用途に関する。
特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
からなる群から選択される化合物である。
別の特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
３－（｛［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－｛７－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６，７－ジフルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－（４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［３－（アミノメチル）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
１－シクロプロピル－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
からなる群から選択される化合物である。
さらにより特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－｛７－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６，７－ジフルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－（４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［３－（アミノメチル）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
１－シクロプロピル－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
７－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
からなる群から選択される化合物である。
本発明の好ましい化合物は、Ｓ立体配置にあるＲ５置換基に立体中心を含む。この立体中心の立体配置は、置換基Ｒ５を導入する際に、各々の立体配置を有する前駆体（例えば、実施例１参照）を選択することによって、化合物の調製においてあらかじめ定めることができる。
ある特定のシナリオでは、１つのさらなる立体中心が分子の別の位置に存在してもよい。
さらなる立体中心の立体配置を、化合物の調製において適した前駆体を使用することによってもあらかじめ定めることができる場合には、その結果得られる分子の正確な構造も同様にあらかじめ定められ、これは分子内の両方の立体中心に対して明確なＲ／Ｓ命名法を提供し得ることを意味する。
しかし、ラセミ体である前駆体（すなわち、エナンチオマー的に純粋でない）に基づいてさらなる立体中心を導入すると、２つのジアステレオ異性体が形成され、それを後に分離することができる。そのようなシナリオでは、追加の立体中心の命名法は、本明細書中で任意で提供される。換言すれば、例えば、ジアステレオ異性体の対、７－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンおよび７－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの場合には（実施例５６および５７参照）、両方の化合物が得られて分離されることは明らかであるが、どちらの化合物がどの構造をとるのかについては、これを決定するためにさらなる実験作業（例えば、Ｘ線結晶解析）が必要になると考えられるため、明らかではない。したがって、本明細書でそれを７－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンと称する場合には、これは７－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンである可能性もあり、逆もまた同様である。
定義
用語「本発明の化合物」は、用語「本発明による化合物」と同等であると理解されるものとし、その塩、立体異性体、互変異性体またはＮ－酸化物も網羅する。
本発明による化合物は、非晶質であってもよく、または１つもしくは複数の異なる結晶状態（多形）で存在してもよく、それは異なる巨視的特性、例えば安定性を有してもよく、または異なる生物学的特性、例えば活性を示してもよい。本発明は、式（Ｉ）の化合物の非晶質および結晶形態、式（Ｉ）の化合物の異なる結晶状態の混合物、ならびにその非晶質または結晶塩に関する。
本発明による化合物の塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩、例えば、米国ＦＤＡのオレンジブックデータベースにリスト化されている医薬品中に存在する対イオンを含有する塩である。それらは慣用的な様式によって形成させることができ、例えば、本発明による化合物が塩基性官能性を有する場合には、化合物を当該のアニオンの酸と反応させることによって、または本発明による酸性化合物を好適な塩基と反応させることによって形成させることができる。
好適なカチオン性対イオンは、特に、アルカリ金属、好ましくはリチウム、ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属、好ましくはカルシウム、マグネシウムおよびバリウム、ならびに遷移金属、好ましくはマンガン、銅、銀、亜鉛および鉄のイオンであり、また、アンモニウム（ＮＨ４＋）および水素原子の１～４個がＣ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フェニルまたはベンジルによって置き換えられた置換アンモニウムのイオンである。置換アンモニウムイオンの例は、メチルアンモニウム、イソプロピルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、２－ヒドロキシエチルアンモニウム、２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル－アンモニウム、ビス（２－ヒドロキシエチル）アンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムおよびベンジルトリエチルアンモニウム、さらに１，４－ピペラジン、メグルミン、ベンザチンおよびリジンのカチオンを含む。
好適なアニオン性対イオンは、特に、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸二水素イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、安息香酸イオン、およびＣ１～Ｃ４－アルカン酸のアニオン、好ましくはギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、および酪酸イオン、さらには乳酸イオン、グルコン酸イオン、およびコハク酸イオン、シュウ酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、リンゴ酸イオン、酒石酸イオンおよびクエン酸イオンなどのポリ酸のアニオン、さらにベシル酸イオン（ベンゼンスルホン酸イオン）、トシル酸イオン（ｐ－トルエンスルホン酸イオン）、ナプシル酸イオン（ナフタレン－２－スルホン酸イオン）、メシル酸イオン（メタンスルホン酸イオン）、エシル酸イオン（エタンスルホン酸イオン）、およびエタンジスルホン酸イオンである。それらは、塩基性官能性を有する本発明による化合物を、対応するアニオンの酸と反応させることによって形成させることができる。
置換パターンに応じて、本発明による化合物は、軸不斉を含む、１つまたは複数のキラル中心を有してもよい。本発明は、本発明による化合物の純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマー、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物の両方を提供する。本発明による好適な化合物はまた、全ての可能な幾何立体異性体（シス／トランス異性体またはＥ／Ｚ異性体）およびそれらの混合物を含む。Ｅ／Ｚ－異性体は、例えば、アルケン、炭素－窒素二重結合またはアミド基に関して存在し得る。
式（Ｉ）の化合物に置換基が存在する場合には、ケト－エノール互変異性体、イミン－エナミン互変異性体、アミド－イミド酸互変異性体などの互変異性体の形成を可能にする互変異性体を形成することができる。さらに、＝Ｏ置換基を含有する６員環を含むコア構造は、主としてケト－エノール互変異性化を可能にする。
「Ｎ－酸化物」という用語は、Ｎ－酸化物部分へと酸化される少なくとも１個の三級窒素原子を有する本発明の任意の化合物を含む。
「置換された」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された原子に結合した水素原子が特定の置換基で置き換えられることを意味するが、ただし、置換の結果、安定な化合物または化学的に実現性のある化合物が得られることを条件とする。特に明記しない限り、置換される原子は１つまたは複数の置換基を有してもよく、各置換基は独立に選択される。
「置換可能な」という用語は、指定された原子に関連して使用される場合、その原子に付着した水素が好適な置換基で置き換えられ得ることを意味する。
上記の「置換可能な」という用語に関連して、特に「各置換可能な炭素またはヘテロ原子が、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基で置換されている」という表現に関して、この用語は、例えば、炭素およびヘテロ原子が独立して非置換であるかもしくは置換されているか、または例えば炭素のみまたはヘテロ原子のみが独立して非置換であるか、もしくは１つもしくは複数の同一もしくは異なる置換基で置換されている、全ての可能な選択肢を範囲に含むことが理解されるべきである。
「１つまたは複数の」置換基で置換されているある特定の原子または部分に言及する場合、「１つまたは複数」という用語は、少なくとも１つの置換基、例えば、１～１０個の置換基、好ましくは１、２、３、４または５個の置換基、より好ましくは１、２または３個の置換基、最も好ましくは１または２個の置換基を範囲に含むことを意図する。「非置換」または「置換された」という用語が部分に関して明示的に言及されていない場合、前記部分は非置換と判断されるべきである。
変数の上記の定義に言及された有機部分は、ハロゲンという用語と同様に、個々の群のメンバーの個々のリストに対する集合用語である。接頭辞Ｃｎ～Ｃｍは、それぞれの場合にその基の炭素原子の可能な数を示す。
「ハロゲン」という用語は、それぞれの場合に、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を表す。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、それぞれの場合に、通常１～６個の炭素原子、好ましくは１～５個または１～４個の炭素原子、より好ましくは１～３個または１～２個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基を表す。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、および１－エチル－２－メチルプロピル基である。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、それぞれの場合に、通常１～６個の炭素原子、しばしば１～５個または１～４個の炭素原子、好ましくは１～３個または１～２個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基を表し、ここで、この基の水素原子は、部分的または全体的にハロゲン原子で置き換えられる。好ましいハロアルキル部分は、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択され、より好ましくはＣ１～Ｃ３－ハロアルキルまたはＣ１～Ｃ２－ハロアルキルから選択され、特にＣ１～Ｃ２－フルオロアルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどから選択される。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、それぞれの場合に、通常２～６個、好ましくは２～４個の炭素原子を有し、いずれかの位置に少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む不飽和炭化水素基、例えば、ビニル（エテニル）、アリル（２－プロペン－１－イル）、１－プロペン－１－イル、２－プロペン－２－イル、メタリル（２－メチルプロプ－２－エン－１－イル）、２－ブテン－１－イル、３－ブテン－１－イル、２－ペンテン－１－イル、３－ペンテン－１－イル、４－ペンテン－１－イル、１－メチルブテン－２－エン－１－イル、２－エチルプロプ－２－エン－１－イルなどを表す。二重結合に関して幾何異性体が可能である場合、本発明は、Ｅ－異性体およびＺ－異性体の両方に関する。本発明による好ましいアルケニル基は末端アルケニル基である。ビニルの結合を以下に例示する：
Figure 2023505878000016
本明細書で使用される「ハロアルケニル」という用語は、水素原子がハロゲン原子で部分的または全体的に置き換えられている、上記で定義されたアルケニル基を指す。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、それぞれの場合に、通常２～６個、好ましくは２～５個または２～４個の炭素原子、より好ましくは２～３個の炭素原子を有し、任意の位置に少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含む不飽和炭化水素基、例えば、エチニル、プロパルギル（２－プロピン－１－イル）、１－プロピン－１－イル、１－メチルプロプ－２－イン－１－イル）、２－ブチン－１－イル、３－ブチン－１－イル、１－ペンチン－１－イル、３－ペンチン－１－イル、４－ペンチン－１－イル、１－メチルブチン－２－イン－１－イル、１－エチルプロプ－２－イン－１－イルなどを表す。
本明細書で使用される「ハロアルキニル」という用語は、水素原子がハロゲン原子で部分的または全体的に置き換えられている、上記で定義されたアルキニル基を指す。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、いずれの場合も、酸素原子を介して結合され、通常１～６個の炭素原子、好ましくは１～２個の炭素原子、より好ましくは１個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキル基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブチルオキシ、２－ブチルオキシ、イソ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシなどである。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、それぞれの場合に、１～６個の炭素原子、好ましくは１～２個の炭素原子、より好ましくは１個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルコキシ基を表し、この基の水素原子は、部分的または全体的にハロゲン原子、特にフッ素原子で置き換えられている。好ましいハロアルコキシ部分としては、Ｃ１－ハロアルコキシ、特にトリフルオロメトキシなどのＣ１－フルオロアルコキシが挙げられる。
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基、好ましくはＣ１～Ｃ４－アルキル基、より好ましくはＣ１～Ｃ２－アルキル基を介して分子の残りに結合されたアルコキシ基、好ましくはＣ１～Ｃ４－アルコキシ基、より好ましくはＣ１～Ｃ２－アルコキシ基を指す。好ましい例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、およびエトキシエチルが挙げられる。
本明細書で使用される「ＲＣＯ－アルキル」という用語は、アルキル基、好ましくはＣ１～Ｃ４－アルキル基、より好ましくはＣ１～Ｃ２－アルキル基を介して分子の残りに結合されたＲＣＯ基を指す。好ましい例としては、ＲＣがＨである場合のヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルが挙げられる。他の例としては、上記に定義したアルコキシアルキル基が挙げられる。
本明細書で使用される「ＨＯ－アルキル」という用語は、アルキル基、好ましくはＣ１～Ｃ４－アルキル基、より好ましくはＣ１～Ｃ２－アルキル基を介して分子の残りに結合されたＯＨ基を指す。好ましい例としては、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルが挙げられる。
本明細書で使用される「ＮＲＣＲＤ－アルキル」という用語は、アミノアルキル基、すなわち、アルキル基、好ましくはＣ１～Ｃ４－アルキル基、より好ましくはＣ１～Ｃ２－アルキル基を介して分子の残りに結合されたアミノ基ＮＲＣＲＤを指す。好ましい例としては、ＲＣおよびＲＤがＨである場合、アミノメチルおよびアミノエチルが挙げられる。
本明細書で使用される「ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル」という用語は、カルボキシルアルキル基、すなわち、アルキル基、好ましくはＣ１～Ｃ４－アルキル基、より好ましくはＣ１～Ｃ２－アルキル基を介して分子の残りに結合されたカルボキシル基Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを指す。好ましい例としては、カルボキシルメチルおよびカルボキシルエチルが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、それぞれの場合に、通常３～１０個または３～６個の炭素原子を有する単環式脂環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
「炭素環式」または「カルボシクリル」という用語には、特に明記しない限り、３～９個、好ましくは４～８個または３～６個または５～７個、より好ましくは５または６個の炭素原子を含む、一般に３～９員、好ましくは４～８員、３～６員または５～７環、より好ましくは５または６員の単環式環が含まれる。炭素環は、飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族であってもよく、ここで飽和したとは単結合のみが存在することを意味し、部分的または完全に不飽和のとは、芳香族性のためのヒュッケル則は満たされないが１つまたは複数の二重結合が好適な位置に存在することを意味し、芳香族とは、ヒュッケル（４ｎ＋２）則は満たされることを意味する。したがって、「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｌｃｅ）」または「カルボシクリル」という用語は、特に明記しない限り、特にシクロアルキル、シクロアルケニルおよびフェニルを範囲に含み得る。好ましくは、「炭素環」という用語は、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン環を範囲に含む。
「炭素二環式」または「カルボビシクリル」という用語は、６～１４個、好ましくは７～１２個または８～１０個、より好ましくは９または１０個の炭素原子を含む、一般に６～１４員、好ましくは７～１２員または８～１０員、より好ましくは９または１０員の二環式環を含む。炭素二環は、飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族であってもよく、ここで、飽和したとは単結合のみが存在することを意味し、部分的または完全に不飽和のとは、芳香族性のためのヒュッケル則は満たされないが１つまたは複数の二重結合が好適な位置に存在し得ることを意味し、芳香族とは、ヒュッケル（４ｎ＋２）則は満たされることを意味する。好ましくは、炭素二環式環に関連して「芳香族」という用語は、二環部分の両方の環が芳香族であることを意味し、したがって、例えば、１０員の芳香族炭素二環式環の場合には、８π電子が存在する。「炭素二環式」または「カルボビシクリル」という用語は、特に明記しない限り、したがって、特に、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、および二環芳香族基、例えば、ビシクロヘキサン（デカリン）、ビシクロヘプタン（ノルボルナンなど）、ビシクロオクタン（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンまたはビシクロ［４．２．０］オクタン）、ビシクロノナン（ビシクロ［３．３．１］ノナンまたはビシクロ［４．３．０］ノナンなど）、ビシクロデカン（ビシクロ［４．４．０］デカンなど）、ビシクロウンデカン（ビシクロ［３．３．３］ウンデカンなど）、ノルボルネン、ナフタレンなどを範囲に含み得る。好ましくは、炭素二環は縮合炭素二環であり、好ましくは芳香族、例えばナフタレンである。
「カルボシクリルオキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りに結合された炭素環式環またはカルボシクリルを含む。
「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限り、一般に３～９員、好ましくは４～８員または５～７員、より好ましくは５または６員、特に６員の単環式環を含む。複素環は、飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族であってもよく、ここで、飽和したとは単結合のみが存在することを意味し、部分的または完全に不飽和のとは、芳香族性に対するヒュッケル則は満たされないが１つまたは複数の二重結合が好適な位置に存在し得ることを意味し、芳香族とは、ヒュッケル（４ｎ＋２）則は満たされることを意味する。複素環は、典型的には、１つまたは複数、例えば１、２、３または４個、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環の要素として含み、環の要素としてのＳ原子は、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在し得る。環の残りの要素は炭素原子である。好ましい実施形態では、複素環は、芳香族複素環、好ましくは、環の要素としてＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数、例えば１、２、３または４個、好ましくは１、２または３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素環であり、環の要素としてのＳ原子はＳ、ＳＯまたはＳＯ２として存在し得る。芳香族複素環の例は、「ヘタリール」の定義に関連して以下に提供される。「ヘタリール」または「ヘテロアリール」は、「複素環」という用語によって範囲に含まれる。飽和した、または部分的または完全に不飽和の複素環は、通常、１、２、３、４または５個、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環の要素として含み、環の要素としてのＳ原子はＳ、ＳＯまたはＳＯ２として存在し得る。当業者は、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を以下のように理解すべきであることを認識している：
Figure 2023505878000017
さらに、当業者は、酸化型の共鳴構造が可能であることを認識している。飽和複素環としては、特に明記しない限り、３～９個、好ましくは４～８個または５～７個、より好ましくは５または６個の原子を含み、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、一般に３～９員、好ましくは４～８員または５～７員、より好ましくは５または６員の単環式環、例えば、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、モルホリンまたはピペラジンが挙げられる。
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りに結合された複素環式環またはヘテロシクリルを含む。
「複素二環式」または「ヘテロビシクリル」という用語は、特に明記しない限り、一般に、６～１４員、好ましくは７～１２員または８～１０員、より好ましくは９または１０員の二環式環を含む。複素二環は、飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族であってもよく、ここで、飽和したとは単結合のみが存在することを意味し、部分的または完全に不飽和のとは、芳香族性のためのヒュッケル則は満たされないが１つまたは複数の二重結合が好適な位置に存在し得ることを意味し、芳香族とは、ヒュッケル（４ｎ＋２）則は満たされることを意味する。原則的に（ｉｎ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ）、「芳香族」であるためには、二環式部分の２つの環のうちの一方が芳香族であり、他方が非芳香族であれば十分である。しかし、「芳香族」という用語に関連して、二環式部分の両方の環が芳香族であることが好ましく、その結果、例えば、９または１０員の芳香族複素二環式環の場合には、８π電子が存在する。複素二環は、典型的には、１つまたは複数、例えば１、２、３、または４個、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を環の要素として含み、環の要素としてのＳ原子は、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在し得る。環の残りの要素は炭素原子である。複素二環の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、１，８－ナフチリジル、プテリジル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジル、ピリドイミダゾリル、トリエチレンジアミンまたはキヌクリジンなどが挙げられる。本発明による好ましい複素二環は、ベンゾジアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、およびイソキノリンなどの芳香族複素二環である。
「ヘタリール」または「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」または「芳香族複素環式環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を環の要素として含む単環の５または６員の芳香族複素環を含み、ここで、環の要素としてのＳ原子はＳ、ＳＯまたはＳＯ２として存在し得る。５または６員の芳香族複素環の例としては、ピリジル（ピリジニルとも称される）、すなわち２－、３－または４－ピリジル、ピリミジニル、すなわち２－、４－または５－ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、すなわち３－または４－ピリダジニル、チエニル、すなわち２－または３－チエニル、フリル、すなわち２－または３－フリル、ピロリル、すなわち２－または３－ピロリル、オキサゾリル、すなわち２－、３－または５－オキサゾリル、イソオキサゾリル、すなわち３－、４－または５－イソオキサゾリル、チアゾリル、すなわち２－、３－または５－チアゾリル、イソチアゾリル、すなわち３－、４－または５－イソチアゾリル、ピラゾリル、すなわち１－、３－、４－または５－ピラゾリル、すなわち１－、２－、４－または５－イミダゾリル、オキサジアゾリル、例えば、２－または５－［１，３，４］オキサジアゾリル、４－または５－（１，２，３－オキサジアゾール）イル、３－または５－（１，２，４－オキサジアゾール）イル、２－または５－（１，３，４－チアジアゾール）イル、チアジアゾリル、例えば２－または５－（１，３，４－チアジアゾール）イル、４－または５－（１，２，３－チアジアゾール）イル、３－または５－（１，２，４－チアジアゾール）イル、トリアゾリル、例えば１Ｈ－、２Ｈ－、または３Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－トリアゾール－３－イル、１Ｈ－、２Ｈ－、または４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルおよびテトラゾリル、すなわち１Ｈ－または２Ｈ－テトラゾリルが挙げられる。特に明記しない限り、「ヘタリール」という用語は、上記で定義された「芳香族複素二環」をさらに範囲に含む。
「アリール」または「芳香族炭素環」という用語は、好ましくは、環の要素として炭素原子に基づく６員芳香族炭素環式環を含む。好ましい例はフェニルである。特に明記しない限り、「アリール」という用語は、上記で定義した「芳香族炭素二環」をさらに範囲に含む。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルアルキル」という用語、ならびに「アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘタリールアルキル」などの用語は、アルキルを介して、好ましくはＣ１～Ｃ２－アルキル基を介して、分子の残りに結合された、対応する基を指す。好ましい例としては、ベンジル（すなわち、フェニルメチル）、シクロヘキシルメチル、ピリジニルメチル、およびピペリジノメチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」および「ベンジルオキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りに結合された、対応する基を指す。好ましい例としては、フェニルオキシおよびフェニルメチルオキシ（すなわち、ベンジルオキシ）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、通常１～４個の炭素原子、例えば１、２、３、または４個の炭素原子を有する連結性の直鎖または分岐したアルキレン基を指す。アルキレン基は、ある特定の基を分子の残りに架橋する。好ましいアルキレン基としては、メチレン（ＣＨ２）、エチレン（ＣＨ２ＣＨ２）、プロピレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）などが挙げられる。当業者は、例えばＣＨ２に言及される場合に、四価である炭素原子は、架橋（－ＣＨ２－）を形成するために残されている２つの原子価を有することを理解する。同様に、例えばＣＨ２ＣＨ２に言及される場合、各炭素原子は、架橋（－ＣＨ２ＣＨ２－）を形成するために残されている１つの原子価を有する。さらに、例えばＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２に言及される場合、各末端炭素原子は、架橋（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を形成するために残されている１つの原子価を有する。
「アルキレン」という用語が、例えば、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤまたはＯ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤに関連して使用される場合、アルキレン鎖は、ＮＲＣＲＤ基をＮＲＦ基に、または分子の残りに結合された酸素原子に架橋することが理解されるべきである。同様に、「アルキレン」という用語が、例えば、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥに関連して使用される場合、アルキレン鎖はＣ（＝Ｏ）ＲＥ基をＮＲＦ基に架橋し、それが分子の残りに結合されていることが理解されるべきである。
「環状」部分という用語は、式（Ｉ）の化合物中に存在し、かつ上記で定義される任意の環状基、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環を指すことができる。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」の単数形は、文脈が明確に他を指示しない限り、対応する複数形も含む。同じことが、本明細書で使用される複数形にも適用され、文脈が明確に他を指示しない限り、単数形も含まれる。
本発明の文脈における「約」および「およそ」という用語は、当業者が当該の特徴の技術的効果をさらに確実にするために理解する精度の間隔を表す。この用語は、典型的には、示された数値±１０％、好ましくは±５％の偏差を示す。
「含む」という用語は、限定的なものではないことが理解される必要がある。本発明の目的に関して、「からなる」という用語は、「を含む」という用語の好ましい実施形態であると判断される。以下で、ある群が少なくともある特定の数の実施形態を含むと定義される場合、これはまた、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群を範囲に含むことも意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、当業者に知られている薬学的組成物中に通常含まれる化合物を指す。好適な賦形剤の例は、以下に列挙される例示である。典型的には、薬学的に許容される賦形剤は、薬学的に不活性であると定義することができる。
「処置」という用語は、「予防」という選択肢も含むものと理解されるべきである。したがって、本明細書で「処置」または「処置すること」への言及がなされる場合は常に、これは「処置および／または予防」または「処置すること、および／または予防すること」として理解されるべきである。
本発明による医薬組成物の説明
本発明による医薬組成物は、経口、口腔、鼻、直腸、局所、経皮または非経口適用のために製剤化することができる。好ましい非経口経路は粘膜（例えば、口腔、膣、鼻、頸部など）経路を含み、そのうち経口投与が好ましい。好ましい非経口経路には、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外投与のうちの１つまたは複数が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、投与は静脈内、皮下、腫瘍内または腫瘍周囲経路によるものである。特に好ましいものは全身性投与である。式（Ｉ）による化合物は、薬学的有効量、例えば、本明細書に以下に記載される量で適用されるべきである。
本発明の医薬組成物を、製剤または剤形として指定することもできる。式（Ｉ）の化合物は、以下において、（薬学的に）活性剤または活性化合物として指定してもよい。
医薬組成物は、固体または液体の剤形であってもよく、または中間体、例えば、投与経路に特に依存するゲル様の特徴を有していてもよい。
一般に、本発明の剤形は、剤形に関してどの機能を達成しようとするかに応じて選択される、種々の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。本発明の意味における「薬学的に許容される賦形剤」は、コーティング材料、フィルム形成材料、充填剤、崩壊剤、放出調節材料、担体材料、希釈剤、結合剤および他のアジュバントを含む、薬学的剤形の調製のために使用される任意の物質であり得る。典型的な薬学的に許容される賦形剤としては、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デンプンおよびデンプン誘導体、ラクトースのような物質、ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、崩壊剤および緩衝剤が挙げられる。
「担体」という用語は、適用を促進するために活性成分と組み合わされる、薬学的に許容される有機または無機担体物質を表す。好適な薬学的に許容される担体としては、例えば、水、塩水溶液、アルコール、油、好ましくは植物油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリエチレン－ポリプロピレンブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー１８８またはポロキサマー４０７、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００、６００など、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、界面活性剤、香油、脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、ポリオキシエチル化中鎖または長鎖脂肪酸、例えば、リシノール酸、ならびにポリオキシエチル化脂肪酸モノ－、ジ－、およびトリグリセリド、例えば、カプリン酸またはカプリル酸、ペトロエトラル（ｐｅｔｒｏｅｔｈｒａｌ）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、酢酸ヒドロキシプロピルコハク酸、ポリビニルピロリドン、クロスポビドンが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、脂質、二重層間架橋多重ラメラ小胞、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－グリコール酸コポリマー）［ＰＬＧＡ］ベースまたはポリ酸無水物ベースのナノ粒子または微粒子、ナノ多孔質粒子担持脂質二重層を含む医薬組成物中で、および抗体とのコンジュゲートとして投与される。
医薬組成物は、滅菌されていてもよく、必要に応じて、活性化合物と有害に反応しない、補助剤、例えば、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、香味料および／または芳香剤などと混合されていてもよい。用語「担体」は式（Ｉ）の化合物を送達する抗体も網羅することが理解されるであろう。
液体剤形が本発明のために考慮される場合、これらは、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液およびシロップを含み得る。これらの剤形は、例えば、嵩を付与するための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、および甘味料／香味料を含有してもよい。
非経口適用の場合、特に好適なビヒクルは、溶液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁液、エマルジョン、またはインプラントからなる。非経口投与用の医薬製剤は特に好ましく、これには、式（Ｉ）の化合物の水溶性形態の水溶液が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物の懸濁液を、適切な油性注射用懸濁液として調製してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、胡麻油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルなどの合成脂肪酸エステル、またはトリグリセリドまたはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有してもよい。
特に好ましい剤形は、式（Ｉ）の化合物の注射用調製物である。したがって、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、例えば、好適な分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水および等張塩化ナトリウム溶液がある。無菌油は、溶媒または懸濁媒体としても従来から使用されている。本発明の化合物を含む注射用調製物の好ましい適用は、静脈内、皮下、腫瘍内および腫瘍周囲投与である。
式（Ｉ）の化合物は、ボーラスとして繰り返し注射してもよく、または持続注入によって投与してもよい。特に好ましいのは、持続注入である。
式（Ｉ）の化合物の直腸投与のための坐剤は、例えば、化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、その結果、直腸内で融解して、式（Ｉ）による化合物を前記坐剤から放出するような、好適な非刺激性賦形剤、例えば、カカオ脂、合成トリグリセリドおよびポリエチレングリコールと混合することによって、調製することができる。
吸入による投与の場合、本発明による化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達され得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を設けることによって決定され得る。化合物の粉末混合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤とを含有する、例えば、インヘラーまたは吸入器で使用するためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジを、製剤化することができる。
経口剤形は、液体でも固体でもよく、これには例えば、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤、散剤、発泡性製剤、糖衣錠および顆粒剤が含まれる。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤として得ることができ、任意選択で結果的に得られた混合物を粉砕し、所望により好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望であれば、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩を添加してもよい。経口剤形は、式（Ｉ）の化合物の即時放出、または式（Ｉ）の化合物の持続放出を確実にするように製剤化することができる。
固体剤形は、フィルムコーティングを含み得る。例えば、本発明の剤形は、いわゆるフィルム錠剤の形態であり得る。本発明のカプセル剤は、２ピースの硬質ゼラチンカプセル剤、２ピースのヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル剤、野菜もしくは植物ベースのセルロースで作製された２ピースのカプセル剤、または多糖類で作製された２ピースのカプセル剤であり得る。
本発明による剤形を、局所適用のために製剤化することができる。そのような適用のための好適な医薬適用形態は、局所点鼻スプレー、舌下投与形態、ならびに制御および／または持続放出皮膚パッチであり得る。口腔内投与のために、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはトローチの形態をとることができる。
組成物は、単位剤形として好都合に提示することができ、薬学の技術分野で周知のいずれかの方法によって調製することができる。本方法は、化合物を、１つまたは複数の補助成分を構成する担体と合わせるステップを含み得る。一般に、組成物は、化合物を、液体担体、微細に分割された固体担体、またはその両方と合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって、均一かつ密接に調製される。液体投与単位はバイアルまたはアンプルである。固体投与単位は錠剤、カプセル剤および坐剤である。
ヒト患者に関しては、式（Ｉ）の化合物は、有効量である約０．００１ｍｇ～約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、より好ましくは約０．０５ｍｇ～約２５０ｍｇ／日の量で患者に投与することができる。「有効量」という語句は、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与された場合に、特定の疾患または状態を処置または予防するのに十分である化合物の量を意味する。
さらに、医薬組成物はまた、プロドラッグとしての式（Ｉ）の化合物、例えばそのエステルまたはアミドを含有していてもよい。プロドラッグは、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の化合物のいずれかに変換されるあらゆる化合物である。プロドラッグは、投与前は不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換することができる。
本発明の化合物を使用することができる適応症
本発明による化合物は、薬における使用に好適である。特に、本発明による化合物は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、がん、および前がん症候群からなる群から選択される疾患の処置における使用に好適である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、免疫原性組成物における使用およびワクチンアジュバントとしても好適である。
一実施形態では、本発明による化合物は、がん、ワクチンアジュバント、細菌性およびウイルス性の両方の感染性疾患（例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、フィロウイルス（例えば、エボラまたはマールブルグ）、フラビウイルス（例えば、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、日本のエンカフィリティスウイルス）、ポックスウイルス、アレナウイルス（例えば、ラッサ熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、モバラウイルス、フニンウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、ヒト呼吸器合胞体ウイルス、センダイウイルス、ムンプス、ニパー）、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ２）、ラブドウイルス（例えば、狂犬病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス）、ブニヤウイルス（ブニヤムウェラウイルス、ハンタンウイルス、クリミアコンゴウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、またはサシチョウバエ熱ウイルスなど）を含むが、これらに限定されない、疾患／障害の処置に好適である。
一実施形態では、本発明による化合物、またはそれを含む医薬組成物は、がん、前がん性症候群、および感染性疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するため；または免疫原性組成物中で、もしくはワクチンアジュバントとして使用するためのものである。
別の実施形態では、本発明による化合物、またはそれを含む医薬組成物は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するためのものである。
好ましい一実施形態では、本発明による化合物、またはそれを含む医薬組成物は、がんまたは前がん性症候群からなる群から選択される疾患の処置に使用するためのものである。
別の好ましい実施形態では、本発明による化合物、またはそれを含む医薬組成物は、感染性疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するため、または免疫原性組成物中で、もしくはワクチンアジュバントとして使用するためのものである。
別の好ましい実施形態では、本発明による化合物、またはそれを含む医薬組成物は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患の処置に使用するためのものである。
本発明に関連して特に重要であるのは、がんの処置である。好ましくは、前記がんは、乳がん、炎症性乳がん、乳管癌、小葉癌、結腸がん、膵臓がん、インスリノーマ、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴン産生腫瘍、皮膚がん、黒色腫、転移性黒色腫、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形性神経膠芽腫、バナヤン－ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット－デュクロ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴン産生腫瘍、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬部がん、口腔がん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌がん、および精巣がんからなる群から選択される。
より好ましくは、前記がんは、前立腺がん、腎癌、黒色腫、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、結腸がん、頭頸部がん、肺がん、線維肉腫および乳がんから選択される。
好ましくは、前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られる）、糸球体腎炎、関節リウマチ強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、喘息、気管支炎、急性膵炎、慢性膵炎、および種々の型のアレルギーからなる群から選択される。
本発明の医学的使用に関連して、本発明による化合物は、抗体、放射線療法、外科療法、免疫療法、化学療法、毒素療法、遺伝子療法、または特定の疾患の処置のための当業者に公知の任意の他の療法と組み合わせて投与されることが好ましい可能性があることが理解されるべきである。これは、特にがんの処置に関連して重要である。好ましくは、本発明の化合物は、抗体と組み合わせて投与される。好ましい抗体には、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＩＤＯ、抗ＫＩＲ、抗ＴＩＭ－３、抗Ｖｉｓｔａ、抗ＴＩＧＩＴ、抗ＢＴＬＡおよび抗ＬＡＧ３抗体が含まれる。非限定的な例には、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０ＡおよびＭＥＤＩ４７３６またはアベルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＭＫ－３４７５、ペムブロリズマブまたはピジリズマブ（抗ＰＤ－１抗体）ならびにイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体）がある。好ましくは、本発明の化合物は、アジュバント、不活化または弱毒化細菌（例えば、不活化または弱毒化されたリステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ））、自然免疫活性化のモジュレーター、好ましくはＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ、好ましくはＴＬＲ７またはＴＬＲ９アゴニスト、例えばＳＭ３６０３２０、ＡＺＤ８８４８）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ、好ましくはＮＯＤ２アゴニスト）、レチノイン酸誘導性遺伝子ベース（ＲＩＧ）－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、または病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）、サイトカイン（非限定的な例としてＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－６）、インターフェロン（ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮガンマ、ＩＦＮラムダを含むが、これらに限定されない）または化学療法剤のうちの１つまたは複数を含む医薬組成物中で投与される。医学的使用は、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、またはそれらの任意の組合せ（例：ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ）の投与をさらに含み得る（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）。
併用療法は、両方の薬剤を含む単一の医薬組成物を使用することによって、または同時に２つの異なる組成物を投与することによって達成することができ、ここで一方の組成物は本発明の化合物を含み、他方は第２の薬剤（複数可）を含む。
２つの治療法は、いずれの順序で行うこともでき、他の処置の前または後に、数分間から数週間の範囲の間隔をおいて行ってもよい。他の薬剤が別々に適用される実施形態では、薬剤が依然として患者に対して有利な併用効果を発揮することができるように、一般に各送達の時点の間に著しい期間が過ぎないことが徹底されると考えられる。そのような場合には、互いに約１２～２４時間以内に、より好ましくは互いに約６～１２時間以内に両方のモダリティを投与することが考えられる。しかし、いくつかの状況では、処置のための期間を大きく延長することが望ましい場合があるが、その場合には各々の投与の間に数日（２、３、４、５、６または７日）から数週間（１、２、３、４、５、６、７または８週間）が経過する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、異なるがん処置の投与に先立って投与される。他の実施形態では、異なるがん処置は、本発明の化合物の投与に先立って投与される。
本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。
本明細書において以下の略語が使用される：
Figure 2023505878000018
Figure 2023505878000019
Figure 2023505878000020
Figure 2023505878000021
Figure 2023505878000022
本発明の化合物を、以下のスキームおよび実施例の手順に従って、適切な材料を使用して調製した。さらにそれらは、以下の具体的な実施例によって例示される。
別段の規定がない限り、全ての出発材料は、商業的な供給元から得られ、それ以上精製せずに使用される。別段の規定がない限り、全ての温度は℃で表され、全ての反応は室温で実行される。
方法および分析データ：
全体：
マイクロ波加熱（ＭＷ）を、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ ４５０またはＢｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクターを使用して行った。カラムクロマトグラフィーを、Ｉｓｃｏ Ｒｆ２００ｄまたはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０を使用して行った。溶媒の除去を、ＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターまたはＧｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターのいずれかを使用して行った。分析ＬＣ－ＭＳを、酸性条件下で、Ｗａｔｅｒｓ Ｉ Ｃｌａｓｓ ＳＱＤ２、カラムＸ Ｂｒｉｄｇｅ １．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍを使用して実行した。分取ＨＰＬＣを、塩基性の移動相条件下で、Ｗａｔｅｒｓ自動精製システムまたは島津製作所の分取ＨＰＬＣシステム、カラム１９×１５０ｍｍ、ＸＳｅｌｅｃｔ、５ミクロン、Ｃ１８カラム、または酸性条件下で、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ ＮＸ、２１．２×２５０ｍｍ、Ｃ１８カラムを使用して実行した。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナルに対するｐｐｍで報告される（測定範囲－６．４ｋＨｚ）。１Ｈ ＮＭＲデータは、以下のように報告される：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度は、以下のように略記される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）。ＥＳＩ－ＭＳ：脱溶媒和（Ｄｅｓｏｌｖａｔａｔｉｏｎ）ガス流量９９３ｌ／時間；脱溶媒和温度５００℃；コーンガス：５０ｌ／分；５００～１０００ｍ／ｚ；極性：陽性および／または陰性。
標的化合物の精製のための分取ＨＰＬＣ条件：
クロマトグラフィー条件１：
分取ＨＰＬＣ機器：島津製作所またはＷａｔｅｒｓの自動精製システム
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Å、２１．２×２５０ｍｍ
検出器：ＳＰＤ－２０Ａ／２０ＡＶ ＵＶ－ＶＩＳ
流速：２０ｍＬ／分
代表的な移動相：
（１）
移動相：Ａ：水中の０．１％ギ酸（ＦＡ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
移動相：Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．１％ＦＡまたはＴＦＡ
（２）
移動相：Ａ：水中の０．１％ＮＨ４ＯＨ
移動相：Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ
クロマトグラフィー条件２：
分取ＨＰＬＣ機器：島津製作所またはＷａｔｅｒｓの自動精製システム
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍ、２０×２５０ｍｍまたはＩＦ、５μｍ、２０×２００ｍｍ
検出器：ＳＰＤ－２０Ａ／２０ＡＶ ＵＶ－ＶＩＳ
流速：２０ｍＬ／分
代表的な移動相：
移動相：Ａ：ＥｔＯＨ
移動相：Ｂ：ヘキサン
後述される実施例に提供される ＵＰＬＣ、ＨＰＬＣおよびＭＳデータは、以下に登録された：
ＷａｔｅｒｓでのＬＣ－ＭＳ分析：
方法の名称：ｌｃ－ｍｓ１－２－ｂａ
器具：
－ Ｗａｔｅｒｓ Ｉ Ｃｌａｓｓ ＳＱＤ２
－ ＤＡＤ検出器を備えたＵＰＬＣ
－ カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ
溶離剤：
（Ａ）水中の０．１％ギ酸
（Ｂ）ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸
分析方法：
－ オートサンプラー：注入体積：１μＬ
－ ポンプ：
Figure 2023505878000023
－ カラム区画：カラム温度：４０℃；分析時間：３分
－ 検出器：波長：２５４、２１４、２８０ｎｍ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｍａｚｏｎ ＳＬでのＬＣ－ＭＳ分析
方法の名称：ｌｃ－ｍｓ１－２－ｂａ
器具：
－ ＭＳ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｍａｚｏｎ ＳＬ
－ ＬＣ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
－ ＵＶ－ＶｉｓまたはＤＡＤ検出器を備えたＨＰＬＣ
－ カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．８μｍ
溶離剤：
（Ａ）ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸
（Ｂ）水中の０．１％ギ酸
分析方法：
－ オートサンプラー：注入体積：１μＬ
－ ポンプ：
Figure 2023505878000024
－ カラム区画：カラム温度：２５℃；分析時間：６分
－ 検出器：波長：２５４、２３０、２７０、２８０ｎｍ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｍａｚｏｎ ＳＬでのＬＣ－ＭＳ分析
方法の名称：ＢＣＭ－３０
器具：
－ ＭＳ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｍａｚｏｎ ＳＬ
－ ＬＣ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
－ ＵＶ－ＶｉｓまたはＤＡＤ検出器を備えたＨＰＬＣ
－ カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．９×１５０ｍｍ、５μｍ
溶離剤：
（Ａ）水中の０．１％ギ酸
（Ｂ）ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸
分析方法：
－ オートサンプラー：注入体積：３μＬ
－ ポンプ：
流量：１．２ｍＬ／分
Figure 2023505878000025
－ カラム区画：カラム温度：２５℃；分析時間：３０分
－ 検出器：波長：２５４ｎｍ
Ｃｏｒｏｎａ ｕｌｔｒａでのＬＣ－ＭＳ分析：
方法の名称：ＢＣＭ－３０
器具：
－ Ｃｏｒｏｎａ ｕｌｔｒａ
－ ＬＣ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
－ カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．９×１５０ｍｍ、５μｍ
溶離剤：
（Ａ）水中の０．１％ギ酸
（Ｂ）ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸
分析方法：
－ オートサンプラー：注入体積：３μＬ
－ ポンプ：
流量：１．２ｍＬ／分
Figure 2023505878000026
合成手順：
以下の化合物は、商業的に入手してもよいし、および／または有機合成の当業者に周知の多数の方法で調製してもよい。より具体的には、開示された化合物は、本明細書に記載される反応および技術を使用して調製することができる。後述される合成方法の説明において、全ての提唱される反応条件は、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間、およびワークアップ手順の選択を含めて、別段の指定がない限り、その反応にとって標準的な条件になるように選ぶことができることが理解されるであろう。分子の様々な部分に存在する官能基は、提唱される試薬および反応に適合するものであるすべきであると有機合成の当業者には理解されている。反応条件に適合しない置換基は当業者に明らかであると予想され、したがって代替方法が指定される。実施例ごとの出発材料は、商業的に入手してもよいし、または標準的な方法によって公知の材料から容易に調製されるかのいずれかである。
実施例の調製
実施例１．３－（｛［（３Ｓ）－１－（３－アミノフェニル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000027
４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１）の調製
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（３．１０ｍＬ、６．０当量）を０℃で滴加し、混合物を室温で１５分撹拌した。次いで無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１－（２－アミノフェニル）エタン－１－オン（０．７５ｇ、１．０当量）を滴加し、反応物を６０℃で３時間加熱した。その後、反応物を冷却し、水でクエンチした。次いで混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、粗製の茶色の固体（０．３３ｇ）を得た。０．１５ｇの未精製の残留物を、ＨＣＯＯＨの５４％水溶液（１．８３ｍＬ）に懸濁し、反応物を５０℃で２時間撹拌し、続いて４℃で一晩維持した。形成された沈殿を濾別し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで粉砕して、生成物（０．１３５ｇ）オレンジ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１）（０．５０ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（１３．０ｍＬ）に懸濁した。ＤＢＵ（１．１ｇ、２．５当量）、続いてヨウ化メチル（４．１ｇ、１０．０当量）を添加し、反応物を４０℃で一晩撹拌した。ＤＢＵおよびヨウ化メチルの追加の部分を添加し、反応を一晩続けた。その後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．３５０ｇ、収量６３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
無水ＭｅＯＨ（１００．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－アミノピペリジン（４．１７ｇ、１．３当量）、１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（３．０ｇ、１．０当量）、ＮａＯＡｃ（１．３２ｇ、１．０当量）および４ÅのＭＳ（０．７ｇ）の混合物を、不活性雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。その後、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．６７ｇ、１．１当量）を１時間にわたり少量ずつ添加した。反応を室温で３時間続けた。混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、１０％のＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＦＣＣ（ＡＬＮ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（５．６０ｇ、収量９４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
無水ＤＣＥおよびＤＭＦ（２０．０ｍＬ、１：１）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５５０ｇ、１．０当量）、２－メチル－４－ピリジンカルボキシアルデヒド（０．１８ｇ、１．０当量）および４ÅのＭＳの混合物を室温で一晩撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４７ｇ、１．５当量）を少量ずつ添加した。混合物を４５℃で３時間撹拌し、次いでセライトのパッドに通過させて濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、１０％のＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．６１ｇ、収量８６％）を薄黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体５）の調製
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．５７ｍＬ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、続いて水中に流し込み、１ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物（０．３７５ｇ、収量７９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛３－［（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］フェニル｝カルバメートの調製
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体５）（０．１５０ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモフェニル）カルバメート（０．１０８ｇ、１．０当量）およびＮａＯｔ－Ｂｕ（０．０７７ｇ、２．０当量）を、無水１，４－ジオキサンに懸濁し、アルゴンを混合物に通して泡立てた。不活性雰囲気下でＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０３３ｇ、０．１当量）を添加した。反応を１００℃で一晩行った。続いて混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過した。濾過ケークをＡｃＯＥｔで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１６２ｇ、収量７２％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－（３－アミノフェニル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛３－［（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］フェニル｝カルバメート（０．１６２ｇ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．４３８ｍＬ、５．０当量）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、１５％のＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ；ＦＡ）によって分離した。得られた固体をＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ；ＮＨ３）によって再精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０４５ｍＬ、３．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（３．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０１７ｇ、収量１５％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 468.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.16 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 3H), 4.31 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 3H), 1.87 (s, 1H).
実施例２．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000028
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
反応容器に、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体５）（０．１０ｇ、１．０当量）、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（０．１０８ｇ、２．０当量）、ＮａＯｔ－Ｂｕ（０．０５１ｇ、２．０当量）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０２２ｇ、０．１当量）を入れた。空気を除去し、容器をアルゴンで充填し直した。無水１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱した。その後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって分離し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０８ｇ、収量６０％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 499.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.27 (m, 1H), 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.28 (m, 1H).
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
エタノール（５．０ｍＬ）中の１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０２５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、０．００１ｇ、０．１当量）を添加した。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。濾過および溶媒蒸発の後、残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）を使用して精製して、生成物（０．０１４ｇ、収量８５％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 469.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.24 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.58 - 1.32 (m, 2H).
実施例３．３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000029
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの調製
５－ブロモピリジン－２－カルボニトリル（１．０ｇ、１．０当量）の溶液に、メタノール（１０．０ｍＬ）中のＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、０．１当量）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３９ｇ、２．０当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．４１ｇ、２．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。続いて溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）によって再精製して、生成物（０．１９ｇ、収量１２％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）カルバメートの調製
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体５）（０．１６ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（０．１３４ｇ、１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．０当量）を無水１，４－ジオキサンに懸濁し、アルゴンを反応混合物に通して５分泡立てた。不活性雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７８ｇ、０．２当量）およびキサントホス（０．０７４ｇ、０．３当量）を添加し、反応物を１１５℃で一晩撹拌した。続いて混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体５）（０．０５ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（０．０５ｇ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０８７ｇ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ、０．２当量）およびキサントホス（０．０２３ｇ、０．３当量）からの開始した同じ方式で実行された平行な反応物と合わせた。合わせた残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１５８ｇ、合わせた収量６４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１，４－ジオキサン（４．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）カルバメート（０．１５８ｇ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を５５℃で１時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨの水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ；ＮＨ３）によって精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０８ｍＬ、２．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０４６ｇ、収量３１％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 483.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 4.79 - 4.64 (m, 2H + H2O), 4.62 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.61 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H).
実施例４．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000030
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（９６．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ニトロピリジン（２．２５ｍＬ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（４．６２ｇ、１．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８ｇ、１．３５当量）を添加し、アルゴンを混合物に通して５分泡立てた。次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．８１ｇ、０．０５当量）およびキサントホス（０．６２ｇ、０．０６当量）を添加し、得られた混合物を、不活性雰囲気下で、１１５℃で２日間加熱した。続いて混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに再溶解させ、ＭＰＡ金属スカベンジャーと共に一晩撹拌し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（３．６ｇ、収量６３％）を薄黄色の油状物として得た。ESI-MS: 323.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.76 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 2H), 1.94 - 1.70 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
１，４－ジオキサン（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（３．５０ｇ、１．０当量）の撹拌した溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２３．０ｍＬ、３０．０当量）を添加した。得られた混合物を５５℃で４５分撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、１０％のＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物（２．４０ｇ、収量９９％）を黄色の固体として得て、これを追加の精製を行わずに次の工程に用いた。ESI-MS: 223.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 3.02 (ddd, J = 13.7, 11.0, 3.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 1H).
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（９．０ｇ、１．０当量）の溶液に、不活性雰囲気下で、ＮａＢＨ４（５．４ｇ、４．５当量）を３０分にわたり少量ずつ添加した。混合物を室温に到達させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．６１ｇ、０．１０当量）を添加し、反応混合物を還流しながら３．５時間加熱した。続いて混合物を室温に到達させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（５．７３ｇ、収量８０％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 224.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (dd, J = 10.8, 9.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.5, 6.4 Hz, 2H), 2.59 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H).
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）の調製
無水ＤＣＭ（１５０．０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（５．４１ｇ、３．９当量）およびギ酸エチル（８．１４ｍＬ、３．９当量）の混合物に、無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン（５．７３ｇ、１．０当量）の溶液を不活性雰囲気下で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。続いて、反応物を氷水でクエンチした。有機層を、ＮａＯＨの３Ｍ水溶液で洗浄した。合わせた水性相をｐＨ＝６に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を無水ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ）で希釈し、ＭｎＯ２（８．４４ｇ、５．０当量）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、濾過ケークを、ＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物（１：１）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。溶媒を蒸発させ、残留物を少量のＤＣＭに再溶解させ、ヘキサンを添加した。沈殿を濾過し、乾燥させて、生成物（３．９５ｇ、収量６２％）を白色の固体として得た。ESI-MS: 250.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 2H).
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．４０ｇ、１．０当量）、（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（０．３９ｇ、１．１当量）、およびＮａＯＡｃ（０．１４５ｇ、１．１当量）の混合物を、不活性雰囲気下で、５０℃で３０分撹拌した。ＤＣＭ（９．０ｍＬ）を添加し、混合物を透明になるまで音波処理し、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６７ｇ、１．１当量）を少量ずつ添加した。混合物を室温に到達させ、１．５時間撹拌し、続いて３０℃で１．５時間撹拌した。続いて混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭと２ＭのＮａＯＨ水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．６２ｇ、収量８５％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 456.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.2, 8.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.54 - 1.35 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 2H).
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（２０．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．６２ｇ、１．０当量）および２－メトキシピリジン－４－カルバルデヒド（０．１６ｍＬ、１．０当量）の混合物を、不活性雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４３３ｇ、１．５当量）を少量ずつ添加した。反応物を４０℃で３時間撹拌した。２－メトキシピリジン－４－カルバルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の追加の部分を反応混合物に添加し、さらなる反応の進行が観察されなくなるまで５０℃で撹拌し続けた。続いてＤＣＭおよび２ＭのＮａＯＨの水溶液を添加した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、表題の化合物（０．５４５ｇ、収量６９％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 577.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.26 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.85 (m, 2H).
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．５０ｇ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、０．０４ｇ、０．４５当量）を添加し、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。続いて、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、濾液をＭＰＡスカベンジャーと共に３０分撹拌した。濾過および溶媒蒸発の後、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を使用して精製し、ＦＣＣ（ＡＬＮ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）、およびＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって再精製した。化合物をＥｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０６４ｍＬ、１．０当量）ならびに溶媒としてＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０７８ｇ、収量１５％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 547.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.06 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 7H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H).
実施例５．３－（｛［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000031
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（８０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピリジン（３．０ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（４．５４ｇ、１．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（７．７ｇ、１．４当量）の混合物にアルゴンを通して５分泡立てた。次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．８０ｇ、０．０５当量）、およびキサントホス（０．６０ｇ、０．０６当量）を添加し、得られた混合物を、不活性雰囲気下で、１１５℃で５日間加熱した。続いて混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（３．９０ｇ、収量７７％）を薄黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体６）の調製
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．５３ｇ、１．０当量）の撹拌した溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２．７３ｍＬ、３０．０当量）を添加し、反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、１０％のＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物（０．３４ｇ、収量９８％）を黄色の油状物として得て、これを追加の精製を行わずに次の工程に用いた。ＥＳＩ－ＭＳ：１９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物（１：１、７．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．２０ｇ、１．０当量）、（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体６）（０．１６ｇ、１．０５当量）、ＮａＯＡｃ（０．０６６ｇ、１．０当量）および４ÅのＭＳ（０．３ｇ）の混合物を、不活性雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３３ｇ、１．１当量）を少量ずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。続いて混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭと１０％のＮａＯＨ水溶液とで分配した。水性層をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物（０．３１５ｇ、収量９３％）を黄色の油状物として得て、これを追加の精製を行わずに次の工程に用いた。４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（７．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．３１５ｇ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミルピリジン－２－イル）カルバメート（０．２１５ｇ、１．３当量）の混合物を、ＭｇＳＯ４の存在下で、室温で一晩撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２３６ｇ、１．５当量）を添加し、反応物を５５℃で３時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、次いで生成物を１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を５５℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、５％のＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ；ＮＨ３）によって精製した。化合物をＥｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０４ｍＬ、２．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０２３ｇ、収量５％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 531.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 4H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
実施例６．７－（４－アミノピペリジン－１－イル）－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000032
７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－ブロモ－４－キノリノール（３．０ｇ、１．０当量）を、無水ＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４．４５ｇ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１．２５ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。続いて溶媒を減圧下で除去して、生成物（２．５７ｇ、収量７９％）を黄色の固体として得て、それ以上精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：２３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（２．５０ｇ、１．０当量）、ＨＭＴ（２．９４ｇ、２．０当量）およびＴＦＡ（１０．０ｍＬ）にマイクロ波を１２０℃で０．５時間照射した。その後、混合物を従来の方式で１２０℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、室温で１０分撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、乾燥させて、生成物を白色の固体として得た（２．０２ｇ、収量７２％）。ESI-MS: 265.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＭｅＯＨおよび無水ＤＣＭの混合物（１：１；５０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体６）（０．４４ｇ、１．１当量）、７－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．５６ｇ、２１．０当量）、ＮａＯＡｃ（０．１７３ｇ、１．０当量）および４ÅのＭＳの混合物を、不活性雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８８ｇ、１．１当量）を少量ずつ添加した。混合物を１時間にわたり室温に到達させた。続いて混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭと１０％のＮａＯＨ水溶液とで分配し、水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物（０．９０ｇ、収量９７％）を黄色の油状物として得て、これを追加の精製を行わずに次の工程に用いた。
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（２０．０ｍＬ）中の７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．９０ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．３２ｇ、１．３当量）および無水Ｎａ２ＳＯ４（３．０ｇ）の混合物を、不活性雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６５ｇ、１．５当量）を少量ずつ添加した。反応物を室温で３時間にわたり撹拌した。混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、次いでこれをＤＣＭで濯いだ。濾液を水で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；ＮＨ３）によって精製し、２回のＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、表題の化合物（０．４５０ｇ、収量４０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－イル｝カルバメートの調製
反応容器に、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．２０ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（０．１１ｇ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３４ｇ、０．１当量）およびキサントホス（０．０４２ｇ、０．２当量）を入れた。空気を除去し、容器をアルゴンで充填し直した。無水１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。続いて混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＤＣＭに溶解し、ＭＰＡスカベンジャーと共に撹拌し、濾過し、蒸発させて、生成物（０．１６ｇ、収量６２％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－（４－アミノピペリジン－１－イル）－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－イル｝カルバメート（０．１６ｇ、１．０当量）の撹拌した溶液を、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ、３３．３当量）で処理した。反応を５０℃で０．５時間行い、次いで混合物を真空中で濃縮し、２ＭのＮａＯＨ水溶液を使用して塩基性にし、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって分離した。単離した生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ；ＮＨ３）によって再精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０６２ｍＬ、１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、表題の化合物（０．０７１ｇ、収量４３％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 566.5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 重水) δ 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.71 - 3.52 (m, 5H), 3.50 (s, 3H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.03 - 2.81 (m, 3H), 2.68 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16 - 1.80 (m, 7H), 1.78 - 1.38 (m, 4H).
実施例７．７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000033
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１０．０ｇ、１．０当量）の冷却した溶液に、ＮａＢＨ４（６．０ｇ、４．５当量）を１時間にわたり少量ずつ添加した。混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。その後ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．６７ｇ、０．１０当量）を添加し、反応混合物を還流しながら３．５時間加熱した。続いて混合物を室温に到達させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により、生成物（６．９８ｇ、収量８２％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 240 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.76 - 0.66 (m, 2H).
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
無水ＤＣＭ（１４０．０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（５．６７ｇ、３．９当量）およびギ酸エチル（８．５３ｍＬ、３．９当量）の混合物に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン（６．４５ｇ、１．０当量）の溶液を添加し、混合物を、不活性雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。続いて、反応混合物を氷水中に流し込んだ。有機層を、ＮａＯＨの３Ｍ水溶液で洗浄した。合わせた水性相を濃縮ＨＣＩでｐＨ＝６に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を無水ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ）で希釈し、ＭｎＯ２（１０．６ｇ、５．０当量）を添加した。室温で２日間撹拌した後、混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、濾過ケークを、ＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物（１：１）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。溶媒を蒸発させ、残留物を少量のＤＣＭに再溶解させ、ヘキサンを添加した。沈殿を濾過し、乾燥させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た（３．８６ｇ、収量５４％）。ESI-MS: 266.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 2H).
（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）の調製
無水ＤＣＥ（２５．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体６）（２．７３ｇ、１．０当量）の混合物に、ＮａＯＡｃ（２．３４ｇ、２．０当量）および４ÅのＭＳ ２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（１．７３、１．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．０９ｇ、２．０当量）を少量ずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＯＨ、ブラインの水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって分離した。単離した生成物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、表題の化合物（３．０５ｇ、収量３４％）を黄色の油状物として得た。ESI-MS: 297.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.36 - 2.32 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 1H).
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）の調製
無水ＤＣＥ（２０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（２．２２ｇ、１．０当量）の溶液に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（１．９９ｇ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２２ｇ、１．４当量）を少量ずつ添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（３．２０ｇ、収量７５％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 546.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.16 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.41 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.00 - 0.82 (m, 2H).
７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．０５ｇ、１．０当量）、硫酸アンモニウム（０．０２４ｇ、２．０当量）およびＮａＯｔ－Ｂｕ（０．０４ｇ、４．５当量）の混合物に、無水１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中のＰｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２（０．００３ｇ、０．０５当量）およびＣｙＰＦ－ｔ－Ｂｕ（０．００３ｇ、０．０５当量）の溶液を添加した。反応物を、不活性雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で分離し、続いてＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製することで、生成物（０．０３１ｇ、収量６３％）を白色の固体として得た。ESI-MS: 527.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.40 - 3.26 (m, MeOHと重複), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H).
実施例８．７－［（２－アミノエチル）アミノ］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000034
７－［（２－アミノエチル）アミノ］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１０ｇ、１．０当量）、エチレンジアミン（０．０１７ｍＬ、１．４当量）およびＮａＯｔ－Ｂｕ（０．０２５ｇ、１．４当量）を無水１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解した。空気を除去し、容器をアルゴンで充填し直し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００４ｇ、０．１当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．０２ｇ、０．２当量）を添加し、反応混合物を、不活性雰囲気下で、１１０℃で１２時間撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で分離することによって、生成物（０．０７ｇ、収量６６％）をベージュ色の固体として得た。ESI-MS: 570.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 - 6.31 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 0.95 - 0.79 (m, 2H).
実施例９．１－シクロプロピル－７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000035
１－シクロプロピル－７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の７－［（２－アミノエチル）アミノ］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（実施例８）（０．０４８ｇ、１．０当量）の溶液に、ホルムアルデヒドの３７％水溶液（０．０１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０２１ｇ、１．２当量）を添加し、反応を室温で一晩続けた。その後、混合物を減圧下で濃縮した。次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、生成物を、酢酸エチルに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）によって精製して、生成物（０．０１５ｇ、収量２９％）を薄黄色の粉末として得た。ESI-MS: 598.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.21 - 6.08 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 2H + HDO), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H + DMSO), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 2H).
実施例１０．７－（２－アミノエトキシ）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000036
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］オキシ｝エチル）カルバメートの調製
無水トルエン（２．５ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１５ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（０．０４４ｇ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１３４ｇ、１．５当量）の懸濁液にアルゴンを通して５分泡立てた。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１９ｇ、０．３当量）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（０．０７ｇ、０．６当量）を添加し、反応物を、不活性雰囲気下で、週末にわたり５０℃で撹拌した。続いて混合物をセライトパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物を水とＤＣＭとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０９７ｇ、収量５３％）を薄黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－（２－アミノエトキシ）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］オキシ｝エチル）カルバメート（０．０９７ｇ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２．０２ｍＬ、５６．０当量）を添加し、混合物を５０℃で７５分撹拌した。続いて反応物を水中に流し込み、２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。化合物をＥｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０５８ｍＬ、１．０当量）ならびに溶媒としてＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０６５ｇ、収量７６％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 571.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 3H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 2H + HDO), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H).
実施例１１．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000037
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］オキシ｝エチル）－Ｎ－メチルカルバメートの調製
無水トルエン（２．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１２ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルカルバメート（０．０３９ｇ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０７ｇ、１．５当量）の懸濁液にアルゴンを通して５分泡立てた。その後、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．０５６ｇ、０．６当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．３当量）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。続いて混合物をセライトのパッドに通過させて濾過した。濾液を真空中で濃縮し、水とＤＣＭとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０４２ｇ、収量２８％）を薄茶色の固体として得た。ESI-MS: 685.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.91 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.47 (m, 6H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.18 (m, 10H), 1.02 - 0.76 (m, 2H).
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］オキシ｝エチル）－Ｎ－メチルカルバメート（０．０４２ｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（１．０７ｍＬ、３５．０当量）を滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。続いて反応物を水中に流し込み、２ＮのＮａＯＨで塩基性にした。生成物をＤＣＭに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）によって精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０２７ｍＬ、１．０当量）ならびに溶媒としてＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０３１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収量８４％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 585.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (br m, 3H), 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.38 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.96 - 0.84 (m, 2H).
実施例１２．７－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000038
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（２．７ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１０ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］カルバメート（０．０５１ｇ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１１９ｇ、２．０当量）の懸濁液にアルゴンを通して５分泡立てた。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０３８ｇ、０．２当量）およびキサントホス（０．０３２ｇ、０．３当量）を添加し、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、蒸発させ、ＦＣＣ（ＮＨ３：ＤＣＭ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨで不活性化したＳｉＨＰ）によって精製して、生成物（０．１３ｇ）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：６９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメート（０．１３ｇ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ）を添加し、混合物を５５℃で３０分撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３の水溶液とで分配した。加えて、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０９ｍＬ、２．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０６ｇ、収量４８％）を薄黄色の固体として得た。ESI-MS: 596.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.50 - 8.41 (m, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 2H +H2O), 4.65 - 4.44 (m, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.80 (m, 5H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.43 - 1.25 (m, 2H), 1.12 - 0.88 (m, 2H).
実施例１３．７－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000039
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（２．７ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１０ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］カルバメート（０．０５１ｇ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１１９ｇ、２．０当量）の懸濁液にアルゴンを通して５分泡立てた。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３４ｇ、０．２当量）およびキサントホス（０．０３２ｇ、０．３当量）を添加し、反応混合物を１１５℃で３日間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、蒸発させ、ＦＣＣ（ＮＨ３：ＤＣＭ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨで不活性化したＳｉＨＰ）によって精製して、生成物（０．１０ｇ、収量７８％）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：６９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
１，４－ジオキサン（２．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］カルバメート（０．１０ｇ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ）を添加し、混合物を５５℃で１時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭとＮａＯＨの水溶液とで分配した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０４ｍＬ、２．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０２４ｇ、収量２５％）を薄黄色の固体として得た。ESI-MS: 596.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.54 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H + H2O), 4.55 - 4.34 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.73 (m, 4H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 2H).
実施例１４．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000040
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．０５４ｇ、１．０当量）、（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．０２６ｇ、３．０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．０６８ｇ、２．１当量）の懸濁液にアルゴンを通して５分泡立てた。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０２０ｇ、０．２当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０１８ｇ、０．３当量）を添加し、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。続いて反応混合物を、同じプロトコルに従って、０．０３０ｇの７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）から開始して、残りの試薬の対応する等価体を使用して実行された平行な反応物からの混合物と合わせた。合わせた混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＤＣＭに再溶解し、ＭＰＡスカベンジャーと共に１０分撹拌した。続いて混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０４４ｍＬ、１．０５当量）ならびに溶媒としてＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０５３ｇ、収量５６％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 597.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5) δ 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.94 - 3.75 (m, 5H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 7H), 2.23 - 2.03 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H).
実施例１５．７－［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000041
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（３Ｒ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］メチル｝カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（２．７ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１０ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］メチル｝カルバメート（０．０５５ｇ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１１９ｇ、２．０当量）の懸濁液にアルゴンを通して５分泡立てた。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３４ｇ、０．２当量）およびキサントホス（０．０３２ｇ、０．３当量）を添加し、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、ＦＣＣ（ＮＨ３：ＤＣＭ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨで不活性化したＳｉＨＰ）によって精製した、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、乾燥させて、生成物（０．０８ｇ、収量６１％）を薄黄色の固体として得た。ESI-MS: 710.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 6H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.21 - 1.15 (m, 2H), 0.92 - 0.78 (m, 2H).
７－［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（３Ｒ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］メチル｝カルバメート（０．０５７ｇ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を５５℃で１時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ中の７ＮＮＨ３を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０７ｍＬ、２．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０４５ｇ、収量８１％）を薄黄色の固体として得た。ESI-MS: 610.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.41 - 8.37 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 4.83 - 4.62 (m, 43H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 3H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 2H).
実施例１６．７－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000042
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
反応容器に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．０５０ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．０３７ｇ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０６３ｇ、２．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０１９ｇ、０．２当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０１７ｇ、０．３当量）を入れた。次に容器をキャップし、空気を除去し、容器をアルゴンで充填した。次いで無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．０４１ｇ、収量５９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．０４１ｇ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させた。残留物を水に懸濁し、２ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製し、ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０１０ｇ、収量２８％）を淡黄色の固体として得た。ESI-MS: 610.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 2H).
実施例１７．７－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000043
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
反応容器に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１０ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．０７３ｇ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２５ｇ、２．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０３８ｇ、０．２当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０３４ｇ、０．３当量）を入れた。次に容器をキャップし、空気を除去し、容器をアルゴンで充填した。次いで無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．０５２ｇ、収量３８％）を白色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．０５２ｇ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させた。残留物を水に懸濁し、２ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０１ｇ、収量２２％）を白色の固体として得た。ESI-MS: 610.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.86 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 2H).
実施例１８．１－（２－アミノエチル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000044
１－［２－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）エチル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１）（０．０５０ｇ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１１２ｇ、２．８当量）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下で、２－（２－ブロモエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（０．２０５ｇ、２．８当量）およびＫＩ（０．１３４ｇ、２．８当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。次いで反応物を、Ｈ２Ｏおよび重炭酸ナトリウムの水溶液およびＤＣＭとの混合物の添加でクエンチした。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０５０ｇ、収量１７％）を白色の粉末として得た。ESI-MS: 347.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 5H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 2H).
２－｛２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］エチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンの調製
乾燥した反応器の容器に、１－［２－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）エチル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．０４５ｇ、１．０当量）、（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．０３９ｇ、１．０当量）および無水ＤＣＥ（６．０ｍＬ）を入れた。反応を８０℃で２時間行い、次いで０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０３９ｇ、１．４当量）を添加した。反応を室温で４８時間続けた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の追加分（０．０２８ｇ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で６時間、次いで５０℃で１２時間撹拌した。続いて反応物をＨ２Ｏおよび重炭酸ナトリウムの水溶液の添加でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０３５ｇ、収量４２％）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 627.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 5H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 5H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 3H).
１－（２－アミノエチル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の２－｛２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］エチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（０．０３ｇ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．００５ｇ、２．０当量）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で還流しながら１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０１８ｇ、収量７４％）を黄色の粉末として得た。ESI-MS: 497.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.9, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.40 (m, 4H).
実施例１９．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000045
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－イル｝－Ｎ－メチルカルバメートの調製
圧力容器に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１２ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（０．０９４ｇ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５ｇ、２．１当量）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を入れた。得られた混合物をアルゴンで５分パージした。次いで、ＢＩＮＡＰ（０．０４１ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０２３ｇ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。次いで混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１４ｇ、８３％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－イル｝－Ｎ－メチルカルバメート（０．１４ｇ、１．０当量）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物に、水、続いてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、得られた混合物をＤＣＭで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）によって再精製した。得られた試料をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．３ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０３８ｇ、２９％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 624.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 2H).
実施例２０．７－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000046
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（３Ｓ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］メチル｝カルバメートの調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１３ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メチル｝カルバメート塩酸塩（０．０８５ｇ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２４８ｇ、３．２当量）を無水１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）に懸濁し、混合物をアルゴンでパージした。不活性雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ、０．２当量）およびキサントホス（０．０４１ｇ、０．３当量）を添加し、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。続いて混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって再精製して、（０．１ｇ、５９％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 710.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 3H), 3.63 - 3.44 (m, 6H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 0.92 - 0.76 (m, 2H).
７－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［（３Ｓ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］メチル｝カルバメート（０．０７８ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。混合物を５５℃で１時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとＮａＯＨの水溶液とで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＮＨ３；ＤＣＭ：ＭｅＯＨで不活性化したＳｉＨＰ）によって精製した。得られた試料を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ溶液および溶媒としてＤＣＭを使用してＨＣｌ塩に変換したが、不十分な純度のためにそれを分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製し、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ溶液（０．０２ｍＬ）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してもう一度ＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０１３ｇ、１７％収量）を薄黄色の固体として得た。ESI-MS: 610.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.14 - 7.98 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 4.29 - 3.88 (m, 4H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 3H), 3.26 - 3.09 (m, 3H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.38 - 2.14 (m, 5H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 0.91 - 0.78 (m, 2H).
実施例２１．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（２－メトキシエチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000047
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
５－ブロモ－２－ニトロピリジン（３．６ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（４．６２ｇ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．８ｇ、１．３５当量）および１，４－ジオキサン（９６．０ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分パージした。次いでキサントホス（０．６１６ｇ、０．０６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．８１２ｇ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を１１５℃で３日間撹拌した。その後、反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（３．０ｇ）と共に一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、２回の後続のＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（３．７ｇ、６５％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１２）の調製
１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（２３．０ｍＬ、８．０当量）を、１，４－ジオキサン（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（３．７ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。得られたスラリーを５５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭと１０％ＮａＯＨ水溶液とで分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２．５ｇ、６２％収量）を黄色の固体として得て、これを次の工程に直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１１）の調製
無水ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）中の２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．２４ｍＬ、１．０当量）、（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１２）（０．５０ｇ、１．５当量）およびＮａＯＡｃ（０．１７６ｇ、１．０当量）の溶液を、不活性雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。次いで溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．０９ｇ、１．１当量）を５分にわたり少しずつ添加した。得られた混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとＮａＯＨの水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＦＣＣ（ＮＨ３；ＤＣＭ：ＭｅＯＨで不活性化したＳｉＨＰ）によって精製して、生成物（０．６５ｇ、７８％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
無水ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１）（０．７ｇ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５６ｇ、２．８当量）の懸濁液を、不活性雰囲気下で、室温で１０分撹拌した。次いで、ＫＩ（１．８８ｇ、２．８当量）および１－ブロモ－２－メトキシエタン（１．１ｍＬ、２．８当量）を添加し、得られた混合物を９０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．７ｇ、７５％収量）をベージュ色の固体として得た。ESI-MS: 232.6 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H).
１－（２－メトキシエチル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ＤＣＥ（３．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１１）（０．１３ｇ、１．０当量）および１－（２－メトキシエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．１０ｇ、１．１当量）の混合物を５５℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２１ｇ、２．５当量）を少しずつ添加し、得られた混合物を５５℃でさらに３．５時間撹拌した。その後、混合物をＤＣＭおよびＮａＯＨ水溶液で希釈し、生成物をＤＣＭに抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０８３ｇ、３９％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（２－メトキシエチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の１－（２－メトキシエチル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０８ｇ、１．０当量）の溶液をアルゴンでパージし、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、０．００８ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮し、残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製した。得られた試料を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ溶液（０．０５９ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（３．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０４５ｇ、５６％収量）を薄黄色の固体として得た。ESI-MS: 513.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.01 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.70 (m, 4H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.14 (s, 5H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 2H).
実施例２２．７－｛７－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000048
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛５－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル｝カルバメートの調製
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１１４ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル｝カルバメート（０．０８８ｇ、２．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４３ｇ、２．１．０当量）の懸濁液にアルゴンを通して５分泡立てた。次いでＢＩＮＡＰ（０．０３９ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０４３ｇ、０．２当量）。得られた混合物を１１５℃で一晩撹拌した。その後、混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、次いでＤＣＭで濯いだ。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。単離された試料をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡと共に２０分撹拌した。スカベンジャーを濾別し、濾液を濃縮して、生成物（０．１０５ｇ、７０％収量）を黄色の油状物として得た。ＡＰ－ＭＳ：７２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－｛７－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．１ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛５－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル｝カルバメート（０．１０５ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水中に流し込んだ。得られた混合物のｐＨを２ＭのＮａＯＨの水溶液で約１１に調整し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０６２ｍＬ、ＦＢに対して２．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（２．４ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、所望の生成物（０．０３９ｇ、４１％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 622.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.53 (m, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 3.06 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.52 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.05 (m, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.83 - 0.72 (m, 1H), 0.72 - 0.59 (m, 2H).
実施例２３．７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000049
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体１３）の調製
７－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体８）（０．５ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．５６ｇ、１．０当量）を、無水ＤＣＥ（１５．０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５６ｇ、１．４当量）を添加し、撹拌を追加の２４時間続けた。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．４９５ｇ、４６％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４６．３、５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
圧力容器に、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体１３）（０．０８ｇ、１．０当量）、（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．０３５ｍＬ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１ｇ、２．１当量）を入れた。混合物をアルゴンで５分パージし、次いで、ＢＩＮＡＰ（０．０２７ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３ｇ、０．２当量）を添加し、反応混合物を１１５℃で６時間撹拌した。続いて混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０２５ｇ、２２％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 553.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 6.27 - 6.13 (m, 1H), 5.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 6H), 3.62 - 3.36 (m, 6H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 2H).
実施例２４．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６，７－ジフルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000050
２，４，５－トリフルオロベンゾイルクロリドの調製
２，４，５－トリフルオロ安息香酸（０．５ｇ、１．０当量）を、ＳＯＣｌ２（１．１５ｍＬ、５．６当量）に懸濁し、得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中でＤＣＭと共に濃縮し、単離した生成物（０．５５ｇ、９８．５％収量）を、それ以上精製せずに次の工程に直接使用した。
エチル３－（ジメチルアミノ）－２－（２，４，５－トリフルオロベンゾイル）プロパ－２－エノエートの調製
トルエン（５．０ｍＬ）中の２，４，５－トリフルオロベンゾイルクロリド（０．５５ｇ、１．０当量）の溶液を、エチル３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（０．４１ｍＬ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、２．１当量）の撹拌されている室温の混合物に５分にわたり添加した。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭと水とで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．２１ｇ、２４％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの調製
エチル３－（ジメチルアミノ）－２－（２，４，５－トリフルオロベンゾイル）プロパ－２－エノエート（０．６５ｇ、１．０当量）、イソプロピルアミン（０．２２ｍＬ、１．３当量）およびトルエン（５．０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１．５時間加熱した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物にＤＭＦ（５．０ｍＬ）、続いてＫ２ＣＯ３（０．７４ｇ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．３１１ｇ、４７％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 296.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 1H), 5.01 (七重線, J = 6.4 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の調製
エチル６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（０．２９ｇ、１．０当量）を、１ＭのＨＣｌ水溶液（６．０ｍＬ、６．１当量）に懸濁した。得られた混合物を５０℃で１時間、加えて９５℃で３時間撹拌した。ＥＳＩ－ＭＳ：２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物（０．２４ｇ、８７％収量）を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.89 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 13.0, 6.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 5.19 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
６，７－ジフルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンの調製
６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（０．２４ｇ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷槽中で冷却した。次いで、ＮａＢＨ４（０．１５ｇ、４．５当量）を少しずつ添加し、反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。続いて、ＰＴＳＡ一水和物（０．０１７ｇ、０．１当量）を添加し、撹拌を３時間続けた。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．２０ｇ、９６％収量）を明るい黄色の固体として得た。ESI-MS: 226.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (dd, J = 11.0, 9.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 14.6, 6.6 Hz, 1H), 4.16 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン（０．１ｇ、１．０当量）の溶液を、ＭｅＯＮａ（０．０９４ｇ、３．９当量）およびギ酸エチル（０．１４ｍＬ、３．９４当量）の混合物に室温で添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。続いて反応混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。水性層を１ＭのＨＣｌ（水溶液）を使用して酸性化し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．１ｇ、６４％収量）を黄色の固体として得て、これを、それ以上精製せずに次の工程に直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．１ｇ、１．０当量）を、無水ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（０．１７ｇ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、パッドをＭｅＯＨで慎重に洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、生成物（０．０７７ｇ、７４％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
乾燥圧力容器に、６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．０７７ｇ、１．０当量）、（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１１）（０．１ｇ、１．０当量）および無水ＤＣＥ（３．０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１８２ｇ、２．８当量）を少しずつ添加した。加熱を６５℃で１時間続け、次いで混合物を週末にわたり室温でそのまま撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液とで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１ｇ、３５％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６，７－ジフルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１ｇ、１．０当量）、鉄粉（０．０３ｇ、３当量）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０５ｇ、５．０当量）の混合物を還流しながら１時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、セライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製した。得られた化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０１４ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）を使用してそのＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０１５ｇ、１４％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 533.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 - 8.07 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 3.89 - 3.73 (m, 4H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
実施例２５．２－アミノ－Ｎ－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］アセトアミド
Figure 2023505878000051
７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体１４）の調製
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４２ｇ、０．１当量）およびＭｅ４ｔＢｕｔｙｌＸｐｈｏｓ（０．０２２ｇ、０．１当量）を、１，４－ジオキサン中の０．５Ｍのアンモニア溶液（１３．７ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．２５ｇ、１．０当量）およびＮａＯ－ｔ－Ｂｕ（０．０６２ｇ、１．４当量）の混合物に添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。続いて混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、ＮａＯＨの水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１３７ｇ、５６％収量）を黄色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）酢酸の調製
反応容器に、グリシン（０．３０ｇ、１．０当量）、無水フタル酸（０．８９ｇ、１．５当量）、トリエチルアミン（０．６０７ｇ、１．５当量）、トルエン（５．０ｍＬ）および４ÅのＭＳを入れた。混合物を加熱還流し、１０時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた白色の固体を水（５０．０ｍＬ）に溶解し、混合物を濃ＨＣｌ（３．０ｍＬ）で酸性化した。生成物を濾過によって収集し、水（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、フリーズドライして、生成物（０．６５ｇ、２８％収量）を白色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２０３．９［Ｍ－Ｈ］－。ESI-MS: 203.9 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 4H), 4.32 (s, 2H).
２－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）アセチルクロリドの調製
オーブン乾燥した反応器中で、２－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）酢酸（０．２５ｇ、１．０当量）および無水ＤＣＥ（６．０ｍＬ）を導入した。次いで塩化チオニル（０．１３ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を８０℃で１２時間還流した。続いて混合物を真空中で濃縮し、生成物を、このワークアップ後に、次の工程の反応物として即座に使用した。
Ｎ－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－２－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）アセトアミドの調製
トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、２．５当量）および２－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）アセチルクロリド（０．２６ｇ、１０．０当量）を、ＣＨＣｌ３（３．０ｍＬ）中の７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体１４）（０．０６ｇ、１．０当量）の混合物に逐次的に添加した。さらに反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後、反応物を水でクエンチし、混合物をＤＣＭで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０３７ｇ、３４％収量）をベージュ色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－アミノ－Ｎ－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］アセトアミドの調製
ヒドラジン一水和物（０．００４ｇ、２．０当量）を、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のＮ－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－２－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）アセトアミド（０．０２５ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。混合物を還流しながら１２時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．００９ｇ、４１％収量）を黄色の粉末として得た。ESI-MS: 584.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.44 - 4.96 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.39 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 0.95 - 0.84 (m, 2H).
実施例２６．７－（４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000052
７－（４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
圧力容器に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．２９ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）カルバメート（０．２５ｇ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．１当量）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴンで５分パージした。次いで、ＢＩＮＡＰ（０．０９９ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５５ｇ、０．１当量）を添加し、得られた混合物を１１５℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、２つの連続するＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．０２６ｇ、７％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 646.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 4H), 3.65 - 3.46 (m, 5H), 3.39 - 3.26 (m, 1H, 水ピークと重複), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.60 (m, 4H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 0.97 - 0.81 (m, 2H).
実施例２７．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000053
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
圧力容器に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１５ｇ、１．０当量）、（アゼチジン－３－イル）メタノール塩酸塩（０．０６８ｇ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、２．１当量）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を入れ、混合物をアルゴンで５分パージした。次いで、ＢＩＮＡＰ（０．０５１ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、０．１当量）を添加し、得られた混合物を１１５℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡを添加し、混合物を室温で１０分撹拌した。続いてそれを濾過し、真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製して、生成物（０．０７ｇ、４２％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 597.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 5H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 2H), 0.90 - 0.80 (m, 2H).
実施例２８．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000054
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
圧力容器に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１５ｇ、１．０当量）、（３Ｒ）－ピペリジン－３－オール塩酸塩（０．０５６ｇ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、２．１当量）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を入れ、混合物をアルゴンでパージした。次いで、ＢＩＮＡＰ（０．０５１ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡを添加し、得られた混合物を室温で１０分撹拌した。続いて混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製した。単離された試料を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ溶液（０．０３３ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（２．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０３７ｇ、２０％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 611.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 4H), 4.09 - 3.77 (m, 6H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.11 - 2.90 (m, 3H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 2H).
実施例２９．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000055
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２９ｇ、１．５当量）を、ＤＣＥ（６．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１１）（０．３ｇ、１．０当量）および７－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体８）（０．２４５ｇ、１．０当量）の混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２０ｇ、１．０当量）の追加の部分を添加し、撹拌を３時間続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．２８ｇ、４７％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５７７．３、５７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．２８ｇ、１．０当量）、鉄粉（０．０８１ｇ、３．０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１３ｇ、５．０当量）、ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を還流しながら１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトのパッドに通過させて濾過した。パッドをＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって２回再精製した。得られた化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０９４ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）を溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）と共に使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．１０８ｇ、３８％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 547.1, 549.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.40 (br s, 2H) 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H).
実施例３０．７－［３－（アミノメチル）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000056
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（｛１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－３－フルオロピロリジン－３－イル｝メチル）カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（６．４ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．２４ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３－フルオロピロリジン－３－イル）メチル］カルバメート（０．１４４ｇ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．２当量）の混合物をアルゴンで５分パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｇ、０．２当量）およびキサントホス（０．０７６ｇ、０．３当量）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物をアルゴンで追加の５分パージし、次いで１１５℃で一晩加熱した。続いて混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた試料をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（０．３５ｇ）を添加し、混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．２１ｇ、６６％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［３－（アミノメチル）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（２．２ｍＬ、３０．０当量）を、１，４－ジオキサン（５．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（｛１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－３－フルオロピロリジン－３－イル｝メチル）カルバメート（０．２０９ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を５５℃で１時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液とで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製して、生成物（０．１３ｇ、７２％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 628.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.53 (m, 10H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.94 - 1.59 (m, 3H), 1.60 - 1.38 (m, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 0.92 - 0.75 (m, 2H).
実施例３１．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000057
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１５ｇ、１．０当量）、（３Ｓ）－ピペリジン－３－オール塩酸塩（０．１１３ｇ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２ｇ、２．１当量）および無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｇ、０．２当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０５１ｇ、０．３当量）を添加した。得られた混合物を、加えて、アルゴンでパージし、１１５℃で一晩そのまま撹拌した。続いてそれを周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製した。得られた試料を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０２４ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０２９ｇ、１６％収量）を薄黄色の固体として得た。ESI-MS: 611.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 4.07 - 3.76 (m, 6H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.10 - 2.89 (m, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 2H).
実施例３２．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000058
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１５ｇ、１．０当量）、４－ヒドロキシピペリジン（０．０８３ｇ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８ｇ、２．０当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０５１ｇ、０．３当量）の混合物を、減圧下で、ロータリーエバポレーターで１５分乾燥させた。次いで無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、不活性雰囲気下で、１１５℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通過させて濾過した。濾液を真空中で濃縮し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。単離された試料をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡと共に１５分撹拌した。スカベンジャーを濾別し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を、加えて、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０３２ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（１０．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０４０ｇ、９３％収量）を黄色の粉末として得た。ESI-MS: 611.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 4.08 - 3.78 (m, 6H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.82 - 1.64 (m, 4H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
実施例３３．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000059
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル｝－Ｎ－メチルカルバメートの調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．２２ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）カルバメート（０．１２ｇ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４２ｇ、３．２当量）およびａｎｈ．１，４－ジオキサン（５．９ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７４ｇ、０．２当量）およびキサントホス（０．０７ｇ、０．３当量）を添加した。得られた混合物を再度アルゴンで数分パージし、１１５℃で一晩そのまま撹拌した。続いて混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡを添加し、混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＮＨ３；ＤＣＭ：ＭｅＯＨで不活性化したＳｉＨＰ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．２１ｇ、７３％収量）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（３．０ｍＬ、４４．０当量）を、１，４－ジオキサン（５．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル｝－Ｎ－メチルカルバメート（０．１９４ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物を５５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３溶液で約１１のｐＨに塩基性にし、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製して、生成物（０．０９ｇ、５４％収量）を黄色がかった固体として得た。ESI-MS: 610.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 7H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 2H).
実施例３４．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジニル－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000060
３－（ジメチルアミノ）－１－（２－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オンの調製
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１－（２－ニトロフェニル）エタン－１－オン（０．８１ｍＬ、１．０当量）および（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（０．７７ｍＬ、０．９５当量）の溶液を１００℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、形成された固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過によって収集して、生成物（１．１４ｇ、８０％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の３－（ジメチルアミノ）－１－（２－ニトロフェニル）プロパ－２－エン－１－オン（０．８ｇ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、３．０当量）の混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで加熱を同じ温度で３日間続けた。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．４３ｇ、６５％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．４３ｇ、１．０当量）、ＨＭＴ（０．６４ｇ、２．０当量）およびＴＦＡ（６．０ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、氷水を添加した。得られた混合物を１０分撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＤＣＭで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．２８ｇ、５７％収量）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１１）（０．１５ｇ、１．０当量）、４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．０９９ｇ、１．０当量）およびＤＣＥ（３．０ｍＬ）を入れた圧力容器を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２７ｇ、２．８当量）で少しずつ処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水とＤＣＭとで分配した。有機層を、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１８ｇ、６１％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１８ｇ、１．０当量）、鉄粉（０．０６ｇ、３．０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０９ｇ、５．０当量）、ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を還流しながら１時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、セライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製した。得られた試料を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．１０２ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（２．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０９４ｇ、５１％収量）を茶色がかった固体として得た。ESI-MS: 497.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.76 (ddd, J = 8.7, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 6.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.09 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.78 (m, 4H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
実施例３５．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000061
１－（オキセタン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１）（０．５ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１３．３ｍＬ）中の３－ヨードオキセタン（０．７３ｇ、１．４当量）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．０当量）の混合物に添加した。得られた混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、次いで３－ヨードオキセタンの追加の部分（０．５ｇ、０．９４当量）を添加し、加熱を１２０℃で追加の２７時間続けた。その後、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．１３９ｇ、２１％収量）をベージュ色の固体として得た。ESI-MS: 230.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (五重線, J = 6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 2H).
３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１１）（０．０９５ｇ、１．０当量）、１－（オキセタン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．０７３ｇ、１．１当量）および無水ＤＣＥ（３．０ｍＬ）の混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１５４ｇ、２．５当量）を少しずつ添加し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。続いて、反応混合物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１２ｇ、７６％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１２ｇ、１．０当量）の溶液を真空中で脱気し、アルゴンでパージした（３回）。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、０．０１２ｇ）を一度に添加し、得られた混合物を再びアルゴンでパージした（２回）。次いで水素を導入し、混合物を、水素雰囲気下で、そのまま室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製して、生成物（０．０３７ｇ、３３％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 511.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.7, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.1, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.76 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.54 (m, 2H).
実施例３６．７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン
Figure 2023505878000062
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
ＮａＢＨ４（６．０ｇ、４．５当量）を、ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（１０．０ｇ、１．０当量）の溶液にゆっくり添加し、不活性雰囲気下で、氷冷却槽中で維持した。混合物をそのまま室温に温め、そのまま１６時間撹拌した。次いで、ＰＴＳＡ一水和物（０．６７ｇ、０．１当量）を添加し、得られた混合物を還流しながら４時間加熱した。その後、混合物をそのまま室温に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。残留物を水とＤＣＭとで分配した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（５．９７ｇ、７０％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 241.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H).
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒドの調製
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（０．５９ｇ、１．０当量）の溶液を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＴＨＦ中の１ＭのＮａＨＭＤＳ（０．５４ｇ、１．２当量）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で５分撹拌し、次いで、ギ酸エチル（０．２６ｍＬ、１．３当量）を添加し、撹拌を１時間続けた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加（ｐＨが中性になるまで）によってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。加えて、水性層も真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで濯いだ。両方の未精製の残留物を合わせ、無水ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（１．０７３ｇ、５．０当量）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した後、それをセライトに通過させて濾過した。濾過ケークをＤＣＭ－メタノール混合物（１：１）でフラッシングし、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）および（ＳＩＨＰ：１５μｍ；Ｈｅｘ：２％のＤＣＭを含むＥｔＯＡｃ）の２回の後続のラウンドによって再精製して、生成物（０．１８１ｇ、２８％収量）をオレンジ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（中間体１５）の調製
乾燥した反応器の容器に、（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．３１ｇ、１．０当量）、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（０．２８ｇ、１．０当量）およびＤＣＥ（１５．０ｍＬ）を入れ、得られた混合物を５０℃で４時間加熱した。次いで混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４５ｇ、２．０当量）を添加した。反応を室温で１６時間続けた。その後、水およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．４６ｇ、７５％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（中間体１５）（０．１ｇ、１．０当量）およびＮａＮ３（０．０３６ｇ、３．０当量）の溶液を６５℃で４時間加熱した。次いで反応混合物をそのまま室温に冷却させ、１６時間そのまま撹拌した。その後、反応混合物を５０．０ｍＬの冷水中に流し込み、得られた混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、乾燥させた。残留物を、ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１１ｇ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下で２時間撹拌した。次いで混合物をセライトのパッドに通過させて濾過した。パッドをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＮＨ３を含むＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０３９ｇ、４０％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 528.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 0.86 - 0.79 (m, 2H).
実施例３７．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000063
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン塩酸塩の調製
ＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、２．０当量）を、ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（中間体１５）（０．２４７ｇ、１．０当量）および（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．０４７ｍＬ、１．３当量）の混合物に２５℃で添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱し、続いて水とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．１７５ｍＬ、１．０５当量）および溶媒としてＭｅＯＨ（２１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の混合物を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．２１ｇ、９９％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 598.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.02 - 3.75 (m, 9H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.22 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 2H).
実施例３８．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000064
３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
乾燥した反応器の容器に、（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１１）（０．３８ｇ、１．０当量）、４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１）（０．２ｇ、１．０当量）およびＤＣＥおよびＤＭＦの混合物（１９．０ｍＬ、ｖ／ｖ、１５／４）を入れた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４９ｇ、２．０当量）を添加し、反応物を室温で１６時間続けた。その後、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた混合物をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．３５ｇ、６０％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 485.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 - 8.20 (m, 1H), 8.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 4H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 1H).
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ、０．１当量）を、ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１３ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下で、４時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過した。パッドをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）によって精製した。試料をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性にし、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０６ｇ、４８％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 455.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 (ddd, J = 8.3, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 4H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.73 - 1.52 (m, 2H).
実施例３９．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000065
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
圧力容器に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．３ｇ、１．０当量）、（３Ｓ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩（０．１３６ｇ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．１当量）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を入れた。得られた混合物をアルゴンで５分パージした。続いて、ＢＩＮＡＰ（０．０３４ｇ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、０．０５当量）を添加し、容器を閉じ、得られた混合物を１１５℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、２つの連続するＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）および（ＳｉＨＰ、１５μｍ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、それに続いてＲＰ－ＦＣＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製した。Ｅｔ２Ｏで粉砕した後、沈殿を濾別し、真空中で乾燥させた。単離された試料を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０４２ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）ならびに溶媒としてＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の混合物を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０５３ｇ、１５％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 597.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 3H), 4.07 - 3.74 (m, 5H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.29 - 1.96 (m, 4H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H).
実施例４０．３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000066
（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノールの調製
ＮａＢＨ４（０．８２ｇ、２．５当量）を、無水ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中のメチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（１．８７ｇ、１．０当量）の溶液に少しずつ添加し、０℃に冷却した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（１．６ｇ、９８％収量）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５－ブロモピリジン－２－イル）メチルアセテートの調製
Ａｃ２Ｏ（２．０ｍＬ、２．５当量）を、無水ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（１．６ｇ、１．０当量）およびＴＥＡ（４．７４ｍＬ、４．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で、室温で２６時間撹拌した。次いで反応混合物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、２つの連続するＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１．５ｇ、７７％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチルアセテートの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（１．１２ｇ、１．３当量）、（５－ブロモピリジン－２－イル）メチルアセテート（１．０ｇ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８ｇ、２当量）および無水１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）の混合物をアルゴンで１０分パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９７ｇ、０．０５当量）およびキサントホス（０．１４９ｇ、０．０６当量）を不活性雰囲気下で添加し、得られた混合物を再びアルゴンでさらに１０分パージした。次いで混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。続いて反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．９８ｇ、６１％収量）を暗褐色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛５－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メタノールの調製
１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）中の｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチルアセテート（０．９８ｇ、１．０当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（３．３ｇ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＮａＯＨ水溶液とＣＨＣｌ３およびｉＰｒＯＨ（４／１）の混合物とで分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．４６ｇ、７４％収量）を暗褐色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体７）（０．３３ｇ、１．０当量）、ＮａＯＡｃ（０．１４ｇ、１．０当量）および｛５－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メタノール（０．４６ｇ、１．１当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（０．０９ｇ、１．３当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．３４ｇ、５１％収量）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中の２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．０７ｇ、１．２当量）および３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．２ｇ、１．０当量）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２８ｇ、２．５当量）を添加し、得られた混合物を６０℃でさらに２４時間撹拌した。続いて反応混合物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０８８ｇ、３４％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 484.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 5.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.55 (m, 5H), 2.83 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.63 - 1.39 (m, 2H).
実施例４１．１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000067
１－（２－ヒドロキシエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１）（０．５ｇ、１．０当量）を、無水ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に懸濁し、Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｇ、２．８当量）を添加した。得られた混合物を室温で１０分撹拌し、次いでＫＩ（１．３ｇ、２．８当量）および２－ブロモエタノール（０．５７ｍＬ、２．８当量）を逐次的に添加した。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。続いて混合物を漏斗に通過させて濾過し、残留物をＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって再精製して、生成物（０．１６ｇ、２５％収量）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル）エチルアセテートの調製
無水酢酸（０．１ｍＬ、２．３当量）を、冷却槽中に設置した１－（２－ヒドロキシエチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．１ｇ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（０．００３ｇ、０．０５当量）およびピリジン（２．０ｍＬ）の混合物に添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．０８２ｇ、６９％収量）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］エチルアセテートの調製
２－（３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル）エチルアセテート（０．０８２ｇ、１．０当量）、（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．１１ｇ、１．１当量）およびＤＣＥ（５．０ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで室温で一晩そのまま撹拌した。続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１５ｇ、２．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで混合物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＦＦＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１０３ｇ、６１％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 540.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.89 - 3.52 (m, 6H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.76 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.36 (m, 2H).
１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］エチルアセテート（０．０９７ｇ、１．０当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３８ｇ、５．０当量）、メタノール（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、生成物をＤＣＭに抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製して、生成物（０．０４７ｇ、５２％収量）を淡黄色の固体として得た。ESI-MS: 498.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 5H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.38 (m, 2H).
実施例４２．６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン
Figure 2023505878000068
エチル２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエートの調製
２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（５．４ｇ、１．０当量）を、ＳＯＣｌ２（９．４ｍＬ、５．０当量）に懸濁し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。その時間の間に溶液は透明になった。次いで混合物を、乾燥するまで共溶媒ＤＣＭと共に濃縮した。残留物をトルエン（２０．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、エチル３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）アクリレート（３．７ｍＬ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（９．４５ｍＬ、２．１当量）の撹拌混合物に５分にわたり室温で添加した。反応混合物を室温で１５分撹拌し、次いで９０℃で３．５時間加熱した。その後、混合物をＤＣＭと水とで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（２．８ｇ、３２％収量）をオレンジ色の油状物として得た。ESI-MS: 335.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
エチル２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロパ－２－エノエートの調製
イソプロピルアミン（０．３ｍＬ、１．１当量）を、ＥｔＯＨ：Ｅｔ２Ｏ混合物（８：３）（２２．０ｍＬ）中のエチル２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（１．０５ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、生成物（１．１８ｇ、９９％収量）をオレンジ色の油状物として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製
ＭｅＣＮ（８．０ｍＬ）中のエチル２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロパ－２－エノエート（０．８５ｇ、１．０当量）の溶液をＫ２ＣＯ３（０．５３ｇ、１．６当量）で処理し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、反応物を水の添加によってクエンチした。次いで反応混合物を、同一な条件を使用した、ただし、より少量のエチル２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロパ－２－エノエート（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）から開始した、異なる溶媒（ＭｅＣＮ、ＮＭＰおよびＤＭＡｃ）を使用した試験反応構成の３つの他の粗製混合物と混合した。得られた混合物をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を５．０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ヘプタンを添加した。沈殿を濾別し、真空中で乾燥させ、エチル７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（０．８１ｇ、８５％収量）をオフホワイト色の固体として得た。ESI-MS: 313.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.53 - 5.43 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製
エチル７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（０．８１ｇ、１．０当量）、濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。続いて反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾別し、乾燥させて、生成物（０．６７ｇ、９０％収量）をオフホワイト色の固体として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ESI-MS: 285.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 (七重線, J = 6.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
７－クロロ－６－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
ＮａＢＨ４（０．４０ｇ、４．５当量）を、不活性雰囲気下で撹拌されている無水ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（０．６７ｇ、１．０当量）の溶液にゆっくり添加した。その後、混合物をそのまま室温に温め、ＰＴＳＡ一水和物（０．０４５ｇ、０．１当量）を添加した。還流しながら１．５時間加熱した後、混合物をそのまま室温に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．４６ｇ、８１％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 243.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz,6H).
７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒドの調製
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した７－クロロ－６－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（０．４６ｇ、１．０当量）を、無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．１４ｍＬ、１．２当量）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３０分撹拌し、続いてＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のギ酸エチル（０．２ｍＬ、１．３当量）の溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（×３）でさらに洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空中で乾燥させた。残留物を無水１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（０．８２ｇ、４．２当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、パッドを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの混合物（ｖ／ｖ、７／３）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．２９１ｇ、５７％収量）を黄色の固体として得た。AP-MS: 269.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.51 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
７－クロロ－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
乾燥した反応器の容器に、（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．３１ｇ、１．０２当量）、７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（０．２９ｇ、１．０当量）およびＤＣＥ（１０．０ｍＬ）を入れた。混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで０℃に冷却した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４３ｇ、２．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間そのまま撹拌した。続いて、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。加えて、単離した材料を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＮＨ３を含むＭｅＯＨ）およびＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．４０ｇ、７０％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 549.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.59 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 5H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 6H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 6H).
６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の７－クロロ－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（０．１５ｇ、１．０当量）および（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．０２８ｍＬ、１．３当量）の混合物を、２５℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０９３ｍＬ、２．０当量）で処理した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。次いで、水を添加し、得られた混合物をＤＣＭで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．１６ｇ、９５％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 600.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 3.99 - 3.73 (m, 9H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 - 1.99 (m, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例４３．３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000069
２－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタン－１－オールの調製
温度計を備えた２首の丸底フラスコに無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を入れ、－７８℃に冷却した。次いで、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ、１．７４ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を１５分撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピリジン（０．４ｇ、１．０当量）の溶液を－７８℃でゆっくり滴加し、反応混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。その後、ＤＭＦ（１．８ｍＬ、１０．０当量）を滴加し、撹拌を－７８℃で１時間続けた。続いて混合物をそのまま室温に温め、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）、続いてＮａＢＨ４（０．０８９ｇ、１．０当量）を添加した。ＮａＢＨ４添加の間に熱の発生が観察され、温度は３０℃に増加した。反応を室温で３０分続け、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、２つの連続するＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）および（ＳｉＨＰ；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．２０４ｇ、３５％収量）を黄色がかった油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（５－ブロモピリジン－２－イル）エチルアセテートの調製
２－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタン－１－オール（０．１７ｇ、１．０当量）を、アルゴンでフラッシングしたオーブン乾燥したフラスコに入れ、無水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１９ｍＬ、２．０当量）を逐次的に添加した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、１５分撹拌し、次いで塩化アセチル（０．０７ｍＬ、１．５当量）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（０．１９ｇ、定量可能な収量）を黄色の液体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２４４．１、２４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝エチルアセテートの調製
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体５）（０．１２ｇ、１．０当量）、２－（５－ブロモピリジン－２－イル）エチルアセテート（０．０９ｇ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．４当量）および無水１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）を圧力容器に入れた。得られた混合物をアルゴンで５分パージし、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０５当量）およびキサントホス（０．０１８ｇ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０４９ｇ、２８％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 540.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 4H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 3H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.55 (m, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 1H).
３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
２－｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝エチルアセテート（０．０５ｇ、１．０当量）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を添加し、続いてＬｉＯＨｘＨ２Ｏ（０．０１８ｇ、４．９当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮し、Ｈ２ＯとＤＣＭとで分配した。水性相を１５ＭのＮａＯＨで約１２ｐＨに塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製して、生成物（０．０２５ｇ、５７％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 498.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.73 (q, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 5H), 2.79 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H).
実施例４４．３－（｛［（３Ｓ）－１－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000070
（５－ブロモピリジン－３－イル）メチルアセテートの調製
５－ブロモ－３－ピリジンメタノール（０．５０ｇ、１．０当量）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に懸濁し、トリメチルアミン（０．７４ｍＬ、２．０当量）を添加し、続いて塩化アセチル（０．４７ｇ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．５６ｇ、８２％収量）を無色の液体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２３１．１［Ｍ＋２］＋。
｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝メチルアセテートの調製
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体５）（０．１５ｇ、１．０当量）、（５－ブロモピリジン－３－イル）メチルアセテート（０．１０ｇ、１．１当量）、炭酸セシウム（０．１８ｇ、１．４当量）および１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）を圧力容器に入れた。得られた混合物をアルゴンで５分パージし、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８ｇ、０．１当量）およびキサントホス（０．０２３ｇ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１１５℃で一晩撹拌し、セライトのパッドに通過させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１３３ｇ、５７％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－［５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝メチルアセテート（０．１３ｇ、１．０当量）を、水（１．０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）に懸濁した。次いで水酸化リチウム一水和物（０．０３ｇ、５．０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭと１５ＭのＮａＯＨ水溶液とで分配した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．０４３ｇ、４０％収量）を白色の粉末として得た。ESI-MS: 484.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 8.35 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 7H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
実施例４５．１－シクロプロピル－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000071
エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－４－ブロモ－２－フルオロベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエートの調製
エチル（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（０．６０ｇ、１．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、２．１当量）の混合物を室温で撹拌し、トルエン（５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、１．０当量）の溶液を５分にわたり添加した。形成された黄色の溶液を、オイルバス中、９０℃で加熱した。３時間後、混合物をＤＣＭ／水で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１．２４ｇ、８１％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの調製
エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－４－ブロモ－２－フルオロベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（１．２４ｇ、１．０当量）およびシクロプロピルアミン（０．２７ｇ、１．３当量）を、トルエン（１０．０ｍＬ）中で、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦ（８．０ｍＬ）で希釈した。次いでＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ、２．５当量）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．９７ｇ、８８％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３３７．２［Ｍ＋２］＋。
７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の調製
エチル７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（０．９５ｇ、１．０当量）を１ＭのＨＣｌ水溶液（８．０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を９５℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。次いで残留物をさらにトルエンに溶解し、微量の水分を共沸混合物として除去して、生成物（０．８０ｇ、９２％収量）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３０９．９［Ｍ＋２］＋。
７－ブロモ－１－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンの調製
７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（０．８０ｇ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷槽中で冷却した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、４．５当量）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＰＴＳＡ一水和物（０．０６ｇ、０．１当量）を添加し、撹拌を還流しながら３時間続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物の混合物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．５２ｇ、６６％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］、２６７．９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の７－ブロモ－１－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン（０．４０ｇ、１．０当量）の溶液を、ギ酸エチル（０．４８ｍＬ、４．０当量）およびナトリウムメトキシド（０．３２ｇ、４．０当量）の粘性混合物に滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて氷水でクエンチした。分離後、有機層を、２ＭのＮａＯＨで洗浄した。水性層を濃塩酸でｐＨ＝６に酸性化し、次いでＤＣＭで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．４４ｇ、９１％収量）をオレンジ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１６）の調製
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．４４ｇ、１．０当量）および酸化マンガン（ＩＶ）（０．５９ｇ、５．０当量）の混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過した。パッドをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。精製した生成物をＭｅＯＨによって粉砕して、生成物（０．１７ｇ、４１％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９３．２［Ｍ＋２］＋。
７－ブロモ－１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１６）（０．１３ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．１４ｇ、１．０当量）を無水ＤＣＥ（５．０ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物を室温で３０分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、２．８当量）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を氷水中に流し込み、次いでＮａＨＣＯ３を添加し、次いで混合物をＤＣＭで洗浄した（３×）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．１８ｇ、６８％収量）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５７４．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－ブロモ－１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１ｇ、１．０当量）、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩（０．０２２ｇ、１．５当量）、炭酸セシウム（０．０９８ｇ、１．８当量）および１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）の混合物を圧力容器に入れた。得られた混合物をアルゴンで５分パージし、次いでＢＩＮＡＰ（０．０２１ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．１当量）を添加し、反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、セライトの短いパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに懸濁し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物の混合物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）およびＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０１７ｇ、１７％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 579.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.66 - 3.57 (m, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.08 (m, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 3H), 0.95 - 0.84 (m, 2H).
実施例４６．１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023505878000072
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
圧力容器に、３－ブロモピリジン（３．０ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（４．９ｇ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．３５ｇ、１．４当量）および１，４－ジオキサン（８０．０ｍＬ）を入れた。得られた混合物をアルゴンで１５分パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８７ｇ、０．０５当量）およびキサントホス（０．６６ｇ、０．０６当量）を添加し、容器をシールし、反応混合物を１１５℃で４日間撹拌した。続いて混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（３．８ｇ、６９％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１７）の調製
１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２０．０ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（３．７６ｇ、１．０当量）の懸濁液に添加し、得られた混合物を５５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を１５％ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物（２．３ｇ、９２％収量）を暗黄色の油状物として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ESI-MS: 178.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.5, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.5, 4.5, 0.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 2.80 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 1.92 - 1.33 (m, 5H), 1.24 - 1.02 (m, 1H).
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の７－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体８）（０．５ｇ、１．０当量）、（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１７）（０．３３ｇ、１．０当量）、ＮａＯＡｃ（０．１５ｇ、１．０当量）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．０７３ｇ、１．０２当量）を少しずつ添加し、混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。続いて混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物（０．６３ｇ、６７％収量）を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ＤＣＥ（８．０ｍＬ）中の７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．４７ｇ、１．０当量）および２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．１３ｇ、１．０当量）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３３ｇ、１．４当量）を添加し、得られた混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。続いて混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．３８ｇ、６２％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレートの調製
圧力容器に、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１ｇ、１．０当量）、メチルピペリジン－４－カルボキシレート（０．０５ｍＬ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２２ｇ、２．０当量）、キサントホス（０．０２２ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．１当量）を入れた。次いで、容器をキャップし、空気を脱気し、アルゴンで充填した。続いて、１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）をシリンジを介して添加し、得られた混合物を８０℃で一晩そのまま撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過し、パッドをＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．０２６ｇ、２３％収量）を白色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボン酸の調製
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．００４ｇ、３．０当量）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物中の１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（０．０２ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して酸性化し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製した。単離された試料をフリーズドライし（×２）、生成物（０．０１４ｇ、７１％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 581.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14. (br s, 1H), 8.38 - 8.19 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 3H), 3.81 - 3.48 (m, 9H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.35 (m, 5H),.
実施例４７．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000073
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．２ｇ、１．０当量）およびエチレングリコール（３．０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（０．０２ｇ、１．５当量）を２回に分けて添加した。得られた混合物を１２０℃で４時間加熱した。次いで、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで洗浄した（×４）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．０３２ｇ、１６％収量）をベージュ色の固体として得た。ESI-MS: 572.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 - 4.93 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 5H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.97 - 0.77 (m, 2H).
実施例４８．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000074
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２８）（０．１０７ｇ、１．０当量）、３－ブロモ－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（０．０４３ｇ、１．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０ｇ、１．５当量）の懸濁液をアルゴンで１０分パージした。続いて、キサントホス（０．０１４ｇ、０．１２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１ｇ、０．０６当量）を添加した。１１５℃で１５時間撹拌した後、混合物をセライトに通過させて濾過し、真空中で濃縮し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（０．２ｇ）を添加した。１時間撹拌した後、スカベンジャーを濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製した。生成物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０２８ｍＬ、１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（２．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０３５ｇ、２８％収量）をオレンジ色の固体として得た。ESI-MS: 588.7 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 - 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.36 - 4.10 (m, 1H), 3.97 - 3.59 (m, 7H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.22 - 2.97 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.80 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.24 - 1.08 (m, 2H).
実施例４９．７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000075
エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－４－ブロモ－２－フルオロベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエートの調製
反応物を２つの同一なバッチに分割し、各反応器につき同じ手順を使用した。エチル３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（７．５８ｍＬ、１．０当量）および無水Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、（１９．３ｍＬ、２．１当量）の混合物を１０分撹拌し、その時間の後、無水トルエン（１００．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロベンゾイルクロリド（１２．５ｇ、１．０当量）の溶液を反応混合物に滴加し、次いで９０℃で４時間加熱した。無色の沈殿が形成された。沈殿を焼結された漏斗で濾別し、濾液の溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで得られた油性生成物をシリカゲル上に乾燥堆積させ、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、所望の生成物（２６．５ｇ、６４％収量）を暗いオレンジ色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３４５．９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
エチル７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの調製
無水トルエン（２００．０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－４－ブロモ－２－フルオロベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（２６．５ｇ、１．０当量）およびプロパン－２－アミン（６．０ｍＬ、１．１当量）の混合物を１１０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をＤＭＥ（２００．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、その後、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、５．４ｇ、２．０当量）をゆっくり添加した。次いで得られた反応混合物をさらに６時間８０℃に加熱し、その後それを室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルの追加の部分で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。一部の生成物が固体残留物の形態のままであり、一部が水性層に溶解した。固体残留物を濾別し、水性層中の所望の生成物をＤＣＭに抽出した。酢酸エチルに含有される画分を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を介して精製した。全ての画分を合わせて、生成物（１３．７ｇ、５６％収量）を得て、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：３３８．９［Ｍ＋２］＋。
７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の調製
飽和した塩酸（２０．０ｍＬ）を、氷水浴中で冷却した１，４－ジオキサン（６０．０ｍＬ）中のエチル７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１３．７ｇ、１．０当量）の懸濁液に添加し、水（５０．０ｍＬ）を添加し、次いで得られた混合物を９０℃で２日加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿を焼結された漏斗を使用して濾別した。これを水の追加の部分で洗浄し、乾燥させた。残留した水を含む得られた固体をＤＣＭに溶解した。この溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物（１２．４ｇ、９８％収量）を得て、次いでこれをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンの調製
水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ、４．５当量）を、氷水浴中で冷却し、アルゴン下で維持されたメタノール（４００．０ｍＬ）中の７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１２．４ｇ、１．０当量）の溶液にゆっくり５分にわたり添加した。混合物を室温に温め、４時間撹拌した。次いでｐ－トルエンスルホン酸（０．６９ｇ、０．１当量）を添加し、反応混合物を６０℃で６時間加熱した。シリカゲル（４０ｇ）を反応混合物に添加し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をここでシリカに吸着させ、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（８．０３ｇ、８１％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した７－ブロモ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン（８．０ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１７．７ｍＬ、１．２当量）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したギ酸エチル（２．９ｍＬ、１．２当量）を添加した。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、これに続いて生成物の混合物を酢酸エチルで洗浄した（×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物（９．０２ｇ、６９％収量）をそれ以上精製せずに次の工程に直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：２９６．０、２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１９）の調製
７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（９．０２ｇ、１．０当量）を無水１，４－ジオキサン（２００．０ｍＬ）に溶解した。ＭｎＯ２（８．８７ｇ、５．０当量）を添加し、反応物を５０℃で２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通過させて濾過した。セライトのパッドをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７：３）の混合物で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を２００．０ｍＬのＤＣＭに再溶解させた。沈殿した黄色の固体を焼結された漏斗で濾過し、ＤＣＭの追加の部分で洗浄して、生成物（３．９５ｇ、６４％収量）を得た。粗製生成物の混合物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．３７５ｇ、６％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９５．９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
封管中で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．２２ｇ、１．３当量）、４－ブロモピリダジン臭化水素酸塩（０．２ｇ、１．０当量）および炭酸セシウム（０．５４３ｇ、２．０当量）を、乾燥１，４－ジオキサンに懸濁した。反応混合物をアルゴンで１０分パージし、キサントホス（０．０２９ｇ、０．０６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ、０．０５当量）を添加した。反応混合物をもう一度アルゴンで５分間パージし、管を閉じ、反応物を１００℃で一晩加熱した。ジクロロメタンおよび水を混合物に添加し、化合物を２つの層間で分配した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１２５ｇ、４９％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（ピリダジン－４－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
１，４－ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（０．６６ｍＬ、５．０当量）を、１，４－ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．１５２ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。粗製混合物を濃縮し、ＤＣＭとＮａＯＨ水溶液とで分配した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水性相に一部の生成物が検出されたため、水性相をフリーズドライし、合わせた残留物を、ＦＣＣ（ＰＦ－ＮＨ２；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０６５ｇ、７０％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリダジン－４－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
（３Ｓ）－１－（ピリダジン－４－イル）ピペリジン－３－アミン（０．０６５ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．０３９ｍＬ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（０．０２９ｇ、１．０当量）を、メタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５ｇ、１．１当量）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０７９ｇ、７３％収量）を黄色がかった油状物として得た。ESI-MS: 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 6.6, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 2H).
７－ブロモ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１９）（０．０７８ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリダジン－４－イル）ピペリジン－３－アミン（０．０７９ｇ、１．０当量）をＤＣＥに溶解した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、２．８当量）を添加し、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０６６ｇ、４５％収量）をオフホワイト色の発泡体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５６１．３、５６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
封管に取り入れた無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の７－ブロモ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０６６ｇ、１．０当量）、（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．０１５ｇ、１．５当量）および炭酸セシウム（０．０６７ｇ、１．８当量）の溶液をアルゴンで１５分パージした。次いでＢＩＮＡＰ（０．０１４ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１ｇ、０．１当量）を添加した。反応混合物をさらに２分アルゴンでパージし、管をシールした。得られた混合物を２０時間にわたり１１０℃に加熱し、混合物をセライトのパッドに通過させて濾過した。濾液をスカベンジャーと共に音波処理し、綿のパッドで濾過し、濃縮した。粗製混合物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０５３ｇ、８０％収量）をベージュ色の固体として得た。ESI-MS: 568.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H) J , 4.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.51 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.21 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
実施例５０および実施例５１．７－（４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンのジアステレオマーＡおよびＢ：実施例５０．７－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（Ａ）；実施例５１．７－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（Ｂ）
Figure 2023505878000076
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛３，３－ジフルオロ－１－［１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－イル｝カルバメートの調製
封管に取り入れた無水１，４－ジオキサン中の７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体１３）（０．３０ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）カルバメート（０．２６ｇ、２．０当量）および炭酸セシウム（０．３７２ｇ、２．１当量）の溶液をアルゴンで１５分パージした。次いでＢＩＮＡＰ（０．１０２ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５０ｇ、０．１当量）を添加した。反応混合物をさらに２分アルゴンでパージし、管をシールした。得られた混合物を２日間にわたり９５℃に加熱し、それをセライトのパッドで濾過した。スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡを濾液に添加し、混合物を音波処理した。次いでスカベンジャーを濾別し、溶媒を濃縮した。粗製混合物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．２７ｇ、６７％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。このラセミ体のキラル分離を実行して（ＩＦ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ ３５％均一）、Ｂｏｃで保護されたジアステレオマーＡ（０．０８５ｇ、３２％収量）およびＢ（０．１１４ｇ、４３％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。立体化学は、任意に割り振られた。
７－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン －ジアステレオマーＡの調製
１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（０．１４３ｍＬ、５．０当量）を、１，４－ジオキサン中のＢｏｃで保護されたジアステレオマーＡ（０．０８５ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。しかしながら、反応は最後まで続かず、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液の追加の部分（０．１４３ｍＬ、５．０当量）を添加し、反応時間を２日まで長くした。溶媒を濃縮し、ＤＣＭおよびＮａＯＨ水溶液で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＦＣＣ（ＰＦ－ジオール、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０２０ｇ、２９％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン －ジアステレオマーＢの調製
１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（０．２ｍＬ、５．０当量）を、１，４－ジオキサン中のＢｏｃで保護されたジアステレオマーＢ（０．１１４ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を濃縮し、ＤＣＭとＮａＯＨ水溶液とで分配した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を、ＦＣＣ（ＰＦ－ジオール、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０２１ｇ、２２％収量）を得た。ESI-MS: 602.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール- d4) δ 8.16 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 5H), 3.60 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.84 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.76 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 1.65 (q, J = 8.8 Hz, 2H).
実施例５２．７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000077
７－ブロモ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２０）の調製
無水ＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．５７ｇ、１．１当量）および７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１９）（０．５ｇ、１．０当量）の溶液を２時間にわたり６０℃で撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９８ｇ、２．８当量）を添加し、反応混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨの水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．６４ｇ、６５％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５７６．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
封管中で、（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．０６６ｇ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２９４ｇ、１．８当量）および７－ブロモ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２０）（０．３ｇ、１．０当量）を無水１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液をアルゴンで５分パージし、次いでＢＩＮＡＰ（０．０６２ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．１当量）を添加した。反応混合物をアルゴンでもう一度パージし、管を閉じ、１２０℃で一晩撹拌した。残留物をセライトに通過させて濾過し、溶媒を真空中で濃縮し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、（０．１７８ｇ、６１％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 581.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 3H), 3.54 - 3.36 (m, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.76 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 6H).
実施例５３．７－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000078
７－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－ブロモ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２０）（０．０４３ｇ、１．０当量）、２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（０．０１９ｇ、２．０当量）および炭酸セシウム（０．０４３ｇ、１．８当量）を無水１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンによって５分パージし、次いでＢＩＮＡＰ（０．００９ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００７ｇ、０．１当量）を添加した。管を閉じ、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通過させて濾過し、水を添加し、混合物をＤＣＭで洗浄した（×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製した。得られた生成物をメタノールに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（０．２ｇ）と共に１時間撹拌した。スカベンジャーを濾別し、濾液を濃縮して、生成物（０．０３９ｇ、８５％収量）をオフホワイト色の粉末として得た。ESI-MS: 624.5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 3H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.01 (五重線, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 3H) J ), 3.61 (s, 2H), 3.54 (q, J = 5.8 Hz, 3H), 2.83 - 2.66 (m, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 6H) J , 2.44 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.76 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.50 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 1.38 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 6H).
実施例５４．７－［（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000079
（３ａＲ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オールの調製
ヨウ素（０．０１ｇ、０．００３当量）を、アセトン（ＨＰＬＣグレード９９．５＋％、１０．０ｍＬ）中のＤ－リボース（２．０ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、得られた黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を、の飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）に溶解し、１０分撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２．４６ｇ、９７％収量）を無色の油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。
（４Ｒ，５Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジカルバルデヒドの調製
水（１５．０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＲ）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－オール（１．５８ｇ、１．０当量）の溶液を、水（ＬＣ－ＭＳグレード、８０．０ｍＬ）中のＮａＩＯ４（３．５５ｇ、２．０当量）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、室温に温め、この温度で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって検出された通り出発材料がなくなった後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトのパッドに通過させて濾過した。濾液を真空中で濃縮し、生成物（１．５０ｇ）を無色の油状物として得て、これを次の工程に即座に使用した。
（３ａＲ，６ａＳ）－５－ベンジル－２，２－ジメチル－ヘキサヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピロールの調製
無水ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４，５－ジカルバルデヒド（１．３ｇ、１．０当量）の溶液を、７０．０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の活性化された３Å分子篩、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１２ｇ、２．６当量）および塩化亜鉛（３．８５ｍＬ、２－ＭｅＴＨＦｍ中の１．９Ｍ、１．０当量）の懸濁液に０℃で滴加し、それに続いてベンジルアミン（ＲｅａｇｅｎｔＰｌｕｓ ９９％、１．０ｍＬ、１．２当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、室温にし、この温度で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって検出された通り出発材料がなくなった後、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を１００．０ｍＬの水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１．３４ｇ、７５％収量）を無色の油状物として得た。ESI-MS: 234.4 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.19 (m, 5H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.04 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
（３ａＲ，６ａＳ）－２，２－ジメチル－ヘキサヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピロールの調製
ｐａｒｒ振盪機の容器中に、（３ａＲ，６ａＳ）－５－ベンジル－２，２－ジメチル－ヘキサヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピロール（１．１８ｇ、１．０当量）を、無水ＭｅＯＨ（１００．０ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴンで１０分パージした。炭素上の水酸化パラジウム（０．４８ｇ、０．７当量）を添加し、さらに２０分アルゴンで泡立てた。容器を、４０ｂａｒ Ｈ２下でｐａｒｒ振盪機の装置に入れ、反応を一晩行った。溶液セライトのパッドに通過させて濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、生成物（０．６５２ｇ、９５％収量）を無色の油状物ＪＪとして得た。
７－［（３ａＲ，６ａＳ）－２，２－ジメチル－ヘキサヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピロール－５－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）－２，２－ジメチル－ヘキサヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピロール（０．１ｇ、２．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０７ｇ、２．１当量）、７－ブロモ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２０）（０．１７４ｇ、１．０当量）の懸濁液をアルゴンで１０分パージした。次いでＢＩＮＡＰ（０．０６ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６ｇ、０．２当量）を添加した。反応混合物を音波処理し、アルゴンで５分パージした。次いで混合物を１１５℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＤＣＭに再溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡと共に一晩撹拌した。続いて混合物を濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．１７ｇ、８５％収量）を茶色の半固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－［（３ａＲ，６ａＳ）－２，２－ジメチル－ヘキサヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｃ］ピロール－５－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１４８ｇ、１．０当量）を、水（ＬＣ－ＭＳグレード）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ、１／１ ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ、３．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、２ＭのＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ１２に塩基性にし、ＤＣＭで洗浄した（４×５０．０ｍＬ）。合わせた有機層を水（１０．０ｍＬ）、続いてブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の残留物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製した。純粋な分画を凍結乾燥し、高真空下で乾燥させて、生成物（０．０３３ｇ、２３％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 597.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 2H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.94 (五重線, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 3.63 - 3.46 (m, 5H), 3.23 (dd, J = 10.1, 4.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.42 (m, 3H), 1.38 (dd, J = 6.5, 4.2 Hz, 6H).
実施例５５．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000080
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメートの調製
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（１．０ｇ、１．０当量）、（Ｒ）－３－（Ｎ－Ｂｏｃ－Ｎ－メチルアミノ）ピロリジン（０．５１ｇ、１．５当量）および炭酸セシウム（１．７８ｇ、３．２当量）の混合物を、アルゴンで１０分曝気し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１ｇ、０．２当量）およびキサントホス（０．３０ｇ、０．３当量）を添加した。混合物をもう一度アルゴンで５分曝気し、その後、反応容器をシールし、１１５℃で一晩加熱した。混合物をセライトのパッドに通過させ、ＥｔＯＡｃの追加の部分で洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ：ＮＨ３；ＤＣＭ：ＭｅＯＨで不活性化したＳｉＨＰ）、続いてＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、
生成物（０．７５ｇ、６１％収量）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７１０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（０．７２８ｇ、１．０当量）を、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水を添加し、混合物を、１ＭのＮａＯＨの水溶液を使用してｐＨ９に塩基性にし、ＤＣＭによって抽出した。次いで有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製し、得られた化合物をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（０．９ｇ）の添加の後に４時間撹拌した。スカベンジャーを濾別し、濾液を真空中で濃縮した。得られた化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．３４ｍＬ、１．０当量）ならびに溶媒としてＭｅＯＨ（１４．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）を使用して塩酸塩に変換して、生成物を得た（（０．４２０ｇ、７４％収量）。ESI-MS: 610.6 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 6H), 3.88 - 3.76 (m, 3H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.09 - 2.87 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 0.93 (p, J = 4.3 Hz, 2H).
実施例５６．および実施例５７．７－（４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンのジアステレオマーＡおよびＢ：
実施例５６．（７－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩（Ａ）および実施例５７．７－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン）塩酸塩（Ｂ）
Figure 2023505878000081
Ｂｏｃで保護されたジアステレオマーｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４Ｒ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル］カルバメート（Ａ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４Ｓ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル］カルバメート）（Ｂ）の調製
無水１，４－ジオキサン（７０．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（１．８５ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、２．１当量）の混合物をアルゴンで３０分パージした。次いで、ＢＩＮＡＰ（０．６１ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３０ｇ、０．１当量）を添加し、得られた混合物をさらに１５分アルゴンでパージした。管をシールし、反応混合物を９５℃で２日間加熱した。続いて混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。単離された試料をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（１．３ｇ）を添加し、得られた懸濁液をそのまま室温で一晩撹拌した。次いでスカベンジャーを濾別し、濾液を真空中で濃縮して、Ｂｏｃで保護されたジアステレオマーＡおよびＢの混合物（２．２４ｇ、８６％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。混合物をキラルＨＰＬＣ（ＡＤＨ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ １５％均一）によって分離して、Ｂｏｃで保護されたジアステレオマーＡ（０．６８５ｇ、ｔＲ ４３．６分）、ＥＳＩ－ＭＳ：７４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋、およびＢｏｃで保護されたジアステレオマーＢ（０．６５６ｇ、ｔＲ ６１．２分）ＥＳＩ－ＭＳ：７４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋を得て、両方とも黄色の発泡体として得た。ジアステレオマーの実際の配置は決定されなかった。
（７－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩－ジアステレオマーＡの調製
ＴＦＡ（３．０ｍＬ、９２．０当量）を、０℃で維持したＤＣＭ（６．５ｍＬ）中のＢｏｃで保護されたジアステレオマーＡ（０．３２５ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭで粉砕し、真空中で濃縮した（３サイクル）。得られた固体をＤＣＭと水とで分配し、その後、水性層を、１ＭのＮａＯＨ水溶液を使用して塩基性にした。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製した。単離された試料を、１，４－ジオキサン中の２ＭのＨＣｌ溶液（０．１５２ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（８．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．２０５ｇ、７０％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 646.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.58 (m, 8H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 2H), 1.00 - 0.85 (m, 2H).
７－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン）塩酸塩－ジアステレオマーＢの調製
ＴＦＡ（３．０ｍＬ、９３．０当量）を、０℃で維持したＤＣＭ（６．５ｍＬ）中のＢｏｃで保護されたジアステレオマーＢ（０．３３８ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭで粉砕し、真空中で濃縮した（３サイクル）。得られた固体をＤＣＭと水とで分配し、その後、水性層を、１ＭのＮａＯＨ水溶液を使用して塩基性にした。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製した。単離された試料を、１，４－ジオキサン中の２ＭのＨＣｌ溶液（０．１５３ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（８．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．２０８ｇ、７１％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 646.7 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 3H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 6H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 2H), 1.05 - 0.82 (m, 2H).
実施例５８．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000082
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（１．０ｇ、１．０当量）、（Ｓ）－３－（Ｎ－Ｂｏｃ－Ｎ－メチルアミノ）ピロリジン（０．５１ｇ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７８ｇ、３．２当量）の混合物をアルゴンで１０分曝気し、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１ｇ、０．２当量）およびキサントホス（０．３０ｇ、０．３当量）を添加した。混合物をもう一度アルゴンで５分曝気し、その後、反応容器をシールし、１１５℃で一晩加熱した。混合物をセライトのパッドに通過させ、ＥｔＯＡｃの追加の部分で洗浄した。次いで濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．７９９ｇ、６４％収量）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（０．７９９ｇ、１．０当量）を、無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、氷槽中に入れた。次いで、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３０．０当量）をゆっくり添加し、撹拌を５分続け、氷槽を除去した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、水で希釈した。この水溶液を２ＭのＮａＯＨで約１０のｐＨ値に塩基性にし、ＤＣＭで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に再溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（０．９ｇ）と共に４時間撹拌した。混合物をブーフナー漏斗に通過させて濾過し、ＤＣＭで洗浄した（×２）。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＦ－５０ＤＩＯＬ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を使用して再精製した。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．２２ｍＬ、１．１当量）および溶媒としてＤＣＭ（６．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．２７２ｇ、収量３９％、２工程にわたる収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 610.6 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 4H), 3.92 - 3.76 (m, 5H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 4H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.60 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 0.98 - 0.86 (m, 2H).
実施例５９．７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000083
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
封管中で、５－ブロモピリミジン（０．２ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．３３ｇ、１．３当量）および炭酸セシウム（０．８２ｇ、２．０当量）を無水１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）に懸濁した。反応混合物をアルゴンで１０分パージし、次いでキサントホス（０．０４４ｇ、０．０６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５８ｇ、０．０５当量）を添加した。反応混合物をもう一度アルゴンで５分間パージし、次いで反応管を閉じ、反応物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムにローディングし、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．３０１ｇ、８２％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．３０ｇ、１．０当量）を無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７９ｍＬ、１０．０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をさらにＭｅＯＨで希釈し、微量の水分を共沸によって除去して（×３）、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．３ｇ、９７％収量）。これは黄色の油状物である。ＥＳＩ－ＭＳ：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
（３Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩（０．３０ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．１１ｍＬ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（０．０８３ｇ、１．０当量）を無水メタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、水を添加し、２ＭのＮａＯＨ水溶液を添加することによってｐＨを１１に調整した。生成物の混合物をＤＣＭで洗浄した（×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製混合物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１６０ｇ、５４％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－ブロモ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１９）（０．１６６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－アミン（０．１６０ｇ、１．０当量）を、無水ＤＣＥ（３．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３４８ｇ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、ｐＨを、１ＭのＮａＯＨの水溶液の添加によって１１に調整し、生成物をＤＣＭによって抽出した（×３）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１８７ｇ、６０％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 561.3 [M+H], 563.2 [M+2+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 5.05 (七重線, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 2.91 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.00 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－ブロモ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１２ｇ、１．０当量）、（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．０２８ｇ、１．５当量）および炭酸セシウム（０．１３ｇ、１．８当量）を無水１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解し、得られた懸濁液をアルゴンで１０分パージし、次いでＢＩＮＡＰ（０．０２７ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｇ、０．１当量）を添加した。容器を閉じ、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、水を添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＦＣＣによって精製して（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、生成物（０．０７８ｇ、６３％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 568.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.94 (七重線, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.01 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.22 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
実施例６０．１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023505878000084
７－アジド－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体２１）の調製
無水ＤＭＦ（１４．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．７００ｇ、１．０当量）およびアジ化ナトリウム（０．２７ｇ、１．５当量）の懸濁液を７０℃で４時間加熱した。反応混合物をそのまま室温に冷却させ、次いで冷水（１５０．０ｍＬ）中に流し込んだ。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、それ以上精製せずに次の工程に直接使用した（０．８２０ｇ、１０５％収量）。ＥＳＩ－ＭＳ：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－アジド－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２１）の調製
無水ＤＣＥ（１４．０ｍＬ）中の７－アジド－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．８２ｇ、１．０当量）、（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．９０ｇ、１．０５当量）および無水硫酸ナトリウム（０．４１ｇ、１．０当量）の懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、２．８当量）をゆっくり少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭおよび１ＭのＮａＯＨ水溶液を使用して洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．８８ｇ、５４％収量）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの調製
エチルプロパ－２－イノエート（０．０２９ｍＬ、１．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．００６ｇ、０．１当量）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．００３ｇ、０．０５当量）を、メタノール（６．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の７－アジド－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２１）（０．１５０ｇ、１．０当量）の溶液に逐次的に添加し、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残留物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機相を分離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１４３ｇ、７９％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 651.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.61 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.61- 1.45 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 1.00 - 0.89 (m, 2H).
１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの調製
エチル１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（０．１１ｇ、１．０当量）を、無水ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、メタノール中の７Ｎアンモニア（０．２３ｍＬ、１０．０当量）を添加し、反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０７３ｇ、７３％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 622.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.61 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.65 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.02 - 0.88 (m, 2H).
実施例６１．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000085
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
プロパ－２－イン－１－オール（０．０１１ｍＬ、１．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．００４ｇ、０．１当量）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．００２ｇ、０．０５当量）を、逐次的に、メタノールと水との３：１混合物（６ｍＬ）中の７－アジド－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２１）（０．１０ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いでＭｅＯＨを蒸発させ、ＤＣＭを添加した。有機相を分離し、再び水性層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０６８ｍｇ、６２％収量）をオフホワイト色の固体として得た。ESI-MS: 609.7 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 2H).
実施例６２．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000086
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
水（１．０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）の混合物中の［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ボロン酸（０．０３ｇ、１．０当量）、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１１３ｇ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．０４ｇ、１．５当量）の懸濁液をアルゴンで１０分パージした。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．００６ｇ、０．０５当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩そのまま撹拌した。続いてそれを室温に冷却し、水を添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０２ｇ、１７％収量）をベージュ色の固体として得た。ESI-MS: 622.6 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 5H), 3.64 (s, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H).
実施例６３．８－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000087
５－｛［（２－ブロモフェニル）アミノ］メチリデン｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンの調製
トリメトキシメタン（５０．０ｍＬ、２４．８当量）中の２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４．４ｇ、１．５当量）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、１１５℃で２時間還流した。次いで反応混合物を室温に冷却した。続いて２－ブロモアニリン（３．５ｇ、１．０当量）を添加し、得られた混合物を１１５℃でさらに２時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物（４．１６ｇ、６１％収量）を白色の結晶として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：３２４．０［Ｍ－Ｈ］－。
８－ブロモ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
５－｛［（２－ブロモフェニル）アミノ］メチリデン｝－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４．２ｇ、１．０当量）、およびＤｏｗｔｈｅｒｍ（登録商標）Ａ（４０．０ｍＬ）の混合物を２５０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン（１００．０ｍＬ）を添加した。混合物をシリカゲルのパッドに通過させて濾過し、パッドをヘキサンで洗浄した（３×１５０．０ｍＬ）。濾液を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（２．１８ｇ、７５％収量）を茶色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２２５．１［Ｍ＋２］。
８－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
８－ブロモ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（１．０１ｇ、１．０当量）を、アルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解した。次いでＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液；０．３２ｇ、２．０当量）を撹拌しながら少しずつ添加し、反応混合物をそのまま室温で２０分撹拌した。次いでＣＨ３Ｉ（１．０ｍＬ、４．０当量）を滴加し、混合物を、１２０℃で、週末にわたり同じ温度で加熱した。その後ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．８９ｇ、８２％収量）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２３９．１［Ｍ＋２］＋。
８－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
マイクロ波反応バイアルに、８－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．８ｇ、１．０当量）、ＨＭＴ（０．８４ｇ、２．０当量）およびＴＦＡ（４．５ｍＬ、２０．０当量）の混合物を入れた。得られた混合物に、高周波レンジを使用して１２０℃で１５分放射線照射した。次いで、追加のＨＭＴ（０．４２ｇ、１．０当量）を添加し、マイクロ波照射を１２０℃でさらに５分続けた。続いて反応混合物をフラスコに移し、続いてＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分撹拌した。続いて混合物を真空中で濃縮した。残留物を、水に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（４×１００．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．４８ｇ、５７％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 265.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.38 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H).
８－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．４８ｇ、１．０５当量）および８－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．４１ｇ、１．０当量）の混合物を５５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８７ｇ、２．８当量）を添加した。得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁し、得られた混合物をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．５２ｇ、５５％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ＣｕＣｌ２（０．００４ｇ、０．１当量）を、８－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．２ｇ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ、３．０当量）およびエチレングリコール（５．０ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を、１２０℃で、一晩同じ温度で加熱した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０．０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２．０ｍＬ）、ブライン（５．０ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０３８ｇ、２３％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 528.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 5H), 3.87 - 3.68 (m, 5H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 2H).
実施例６４．１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023505878000088
エチル１－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの調製
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．０５０ｇ、１．０当量）、エチル１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（０．０２７ｇ、１．０当量）および炭酸カリウム（０．０５４ｇ、２．０当量）を、無水ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０６４ｇ、８５％収量）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートの調製
無水ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中のエチル１－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．０６４ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．０５３ｇ、１．０５当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９９ｇ、２．８当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水によってクエンチし、１ＭのＮａＯＨの水溶液の添加によってｐＨ１１に塩基性にした。混合物をＤＣＭで洗浄した（×３）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０５０ｇ、４０％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 650.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 2H), 8.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.00 - 0.89 (m, 2H).
１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの調製
エチル１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（０．０４３ｇ、１．０当量）を無水ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、次いでメタノール（０．０８ｍＬ、１０．０当量）中の７Ｎアンモニア溶液を添加し、反応混合物を５０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）によって精製して、生成物（０．０１４ｇ、４１％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 621.6 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 3H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.00 - 0.89 (m, 2H).
実施例６５．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000089
（３Ｓ）－Ｎ－［（３－メトキシフェニル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１６）の調製
（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１７）（６．０７ｇ、１．１当量）、２－メトキシピリジン－４－カルバルデヒド（４．２７ｇ、１．０当量）、酢酸ナトリウム（３．８３ｇ、１．５当量）および無水ＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下で、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、１．１当量）を１５分にわたり少しずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液とで分配した。合わせた有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ（ＮＨ３／ＤＣＭによって不活性化された）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、生成物（４．９５ｇ、９９％収量）を黄色の油状物として得た。ESI-MS: 299.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.5, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.5, 4.5, 0.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 3H), 3.57 (dt, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 12.3, 11.1, 3.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.58 - 1.38 (m, 1H), 1.32 - 1.12 (m, 1H).
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体９）（０．３ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（０．１１５ｇ、０．３当量）を、無水ＤＣＥ（８．０ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物を室温で３０分撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０６ｇ、０．９当量）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を氷水中に流し込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．４９６ｇ、７１％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
圧力容器に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１ｇ、１．０当量）、（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．０２２ｇ、１．５当量）、炭酸セシウム（０．０９８ｇ、１．８当量）および１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を５分にわたりアルゴンでパージし、次いでＢＩＮＡＰ（０．０２１ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ、０．１当量）を添加した。容器を閉じ、反応混合物を１１５℃で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．２５２ｇ、５６％収量）を得た。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．１３９ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０３８ｇ、９６％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 599.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.27 - 4.00 (m, 5H), 3.89 - 3.71 (m, 6H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.30 - 2.02 (m, 4H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H).
実施例６６．１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－３－カルボン酸
Figure 2023505878000090
エチル１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－３－カルボキシレートの調製
圧力容器に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．２０ｇ、１．０当量）、ニペコチン酸エチル（０．１２ｇ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２５ｇ、２．１当量）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴンで５分パージし、続いてＢＩＮＡＰ（０．０６８ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０３８ｇ、０．１当量）を添加し、１１５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１０ｇ、３８％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－３－カルボン酸の調製
エチル１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－３－カルボキシレートを、ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（２：１，５．０ｍＬ）の混合物に溶解した。続いて、水酸化リチウム（０．０１３ｇ、５．０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、２ＭのＨＣｌ溶液を使用して中和した。混合物を濃縮し、残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０２５ｇ、９５％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 637.3 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz , 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 13.4 Hz ,1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 4H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.44 (m, 4H), 1.22 - 1.18 (m, 2H), 0.89 (td, J = 9.9, 3.3 Hz, 2H).
実施例６７．１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2023505878000091
メチル１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレートの調製
圧力容器に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１０ｇ、１．０当量）、イソニペコチン酸メチル（０．０５２ｇ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２５ｇ、２．１当量）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴンで５分パージし、続いてＢＩＮＡＰ（０．０３４ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０１９ｇ、０．１当量）を添加し、１１５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０８２ｇ、５８％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６５３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボン酸の調製
メチル１－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（０．０２５ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（２：１）の混合物に溶解した。続いて、水酸化リチウム（０．００８ｍｇ、５．０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、２ＭのＨＣｌ溶液を使用して中和した。ＤＣＭを添加し、層を分離した。有機層を濃縮し、残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０１２ｇ、４８％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 639.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.5 Hz,1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 3H), 3.61 - 3.56 (m, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 2H).
実施例６８．１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－｛オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル｝－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000092
ｔｅｒｔ－ブチル５－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレートの調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１０ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（０．０８３ｇ、２．０当量）および炭酸セシウム（０．１２５ｇ、２．１当量）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、アルゴンを混合物に通して５分泡立てた。次いで、ＢＩＮＡＰ（０．０３４ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０３８ｇ、０．２当量）を添加し、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。反応器を室温に冷却し、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過した。パッドをＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物をＤＣＭに再溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡと共に２０分撹拌した。スカベンジャーを濾別し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．０６３ｍｇ；４４％収量）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－｛オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル｝－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．１６ｍＬ、５６．０当量）を、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（０．０６１ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水中に流し込み、さらに１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。生成物の混合物を、最初にＤＣＭで、次いでＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ（３：１）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物の混合物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０４ｇ；収量７６％収量）を淡黄色の固体として得た。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．３ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）ならびに溶媒としてＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（５：１）の混合物を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０３６ｇ、９０％収量）を淡黄色の固体として得た。ESI-MS: 636.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H).
実施例６９．７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000093
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（｛［７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル］メチル｝［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１９）（１．２０ｇ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１８）（１．２５ｇ、１．０当量）を無水１，２－ジクロロエタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５２ｇ、３．０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、１ＭのＮａＯＨでｐＨ１１に塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３×１５０．０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物を得た（１．７４ｇ、５５％収量）。ＥＳＩ－ＭＳ：５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（｛７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル｝メチル）［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、１．８当量）を、無水１，４－ジオキサン（４０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（｛［７－ブロモ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル］メチル｝［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７０ｇ、１．０当量）および（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．２８ｇ、１．５当量）の溶液に添加した。溶液をアルゴンで１５分パージし、ＢＩＮＡＰ（０．２６ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却した後、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１００．０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物（１．３０ｇ、９８％収量）を得た黄色の発泡体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５９０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５．０ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（３０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（｛７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル｝メチル）［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に塩基性にした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×１００．０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ ＮＨ２－官能化；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物を得た（０．７３ｇ、６３％収量）。ＥＳＩ－ＭＳ：４９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾールの調製
ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液；０．０３７ｇ、１．２当量）を、乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（０．１５ｇ、１．０当量）の溶液に少しずつ０℃で添加した。得られた白色の懸濁液を０℃で３０分撹拌し、次いで［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（０．１６４ｍＬ、１．２当量）を滴加した。懸濁液を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物（０．１５７ｇ、６３％収量）を無色の液体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.63 - 3.41 (m, 2H), 1.14 - 0.68 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
４－ヨード－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール（０．０２６ｇ、１．１当量）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０１ｇ、１．４当量）を、無水１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０４ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分フラッシングした後、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．００２ｇ、０．０３５当量）を添加した。８５℃で１８時間および１００℃で３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。粗製生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題の化合物（０．０１ｇ、１４％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を、無水ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０１７ｇ、１．０当量）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に温めた。２時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗製化合物を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３水溶液（０．５ｍＬ）を使用して遊離塩基に変換した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）によって精製して、表題の化合物（０．００４ｇ、３４％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 556.6 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 - 8.10 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.97 (五重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.69 - 3.46 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.10 - 2.85 (m, 1H), 2.65 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26 - 2.04 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.53 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
実施例７０．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000094
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．１ｇ、１．０当量）、２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（０．０４４ｇ、２．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１ｇ、１．８当量）の懸濁液をアルゴンで１５分パージした。続いて、ＢＩＮＡＰ（０．０２１ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６ｇ、０．１当量）を添加した。１２５℃で１０時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた試料をＭｅＯＨに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（０．５ｇ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、スカベンジャーを濾別し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０１ｇ、９％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 640.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 3.22 - 3.18 (m, 4H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 5H), 2.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.61 - 1.35 (m, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 2H).
実施例７１．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000095
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０６ｇ、１．５当量）を、無水１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．２３ｇ、１．０当量）および（モルホリン－２－イル）メタノール（０．０４８ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。窒素で１５分パージした後、ＢＩＮＡＰ（０．０７７ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ、０．１当量）を反応混合物に添加した。９５℃で２０時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた生成物をＭｅＯＨに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（０．２ｇ）を添加した。２時間撹拌した後、スカベンジャーを濾別し、濾液を真空中で濃縮して、表題の化合物（０．０９４ｇ、３５％収量）をベージュ色の固体として得た。ESI-MS: 627.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 7H), 3.72 - 3.58 (m, 4H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.94 - 2.51 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 2H), 1.00 - 0.87 (m, 2H).
実施例７２．および実施例７３．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン：実施例７２．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（Ａ）および実施例７３．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（Ｂ）のジアステレオマーＡおよびＢ
Figure 2023505878000096
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（実施例７２）および１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（実施例７３）の調製
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０８２ｇ、１．０当量）をキラルＨＰＬＣ（ＩＦ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ ２５％均一）によって分離し、得られた画分をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって再精製して、それぞれ実施例７２．（０．０１ｇ、１２％収量）および実施例７３．（０．００９ｇ、１１％収量）を白色の固体として得た。モルホリン部分内の炭素における配置は、ランダムに割り振られた。実施例７２．：ESI-MS: 627.5 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.75 (m, 7H), 3.73 - 3.59 (m, 4H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 3H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.00 - 0.87 (m, 2H).実施例７３．：ESI-MS: 627.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.86 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.02 - 0.89 (m, 2H).
実施例７４．７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－［４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000097
メチル３－フルオロピリジン－４－カルボキシレートの調製
メタノール（１０．０ｍＬ）中の３－フルオロピリジン－４－カルボン酸（１．０ｇ、１．０当量）および硫酸（４．２ｍＬ、１１．０当量）の溶液を７０℃で一晩撹拌した。残留物を冷却し、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９に塩基性にし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．８６６ｇ、７６％収量）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル３－［（３Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキシレートの調製
無水トルエン（７．０ｍＬ）中のメチル３－フルオロピリジン－４－カルボキシレート（０．５ｇ、１．０当量）および（Ｓ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン（０．９４ｇ、１．５当量）の溶液を１２０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．７２ｇ、６６％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛３－［（３Ｓ）－３－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝メタノールの調製
無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のメチル３－［（３Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－カルボキシレート（０．５８ｇ、１．０当量）の溶液を氷槽中で０℃に冷却し、ＴＨＦ（２．１６ｍＬ、１．３当量）中の１ＭのＬＡＨをゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏを添加することによってクエンチした。次いで１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＤＣＭに溶解し、ＴＥＡを添加した。沈殿した無機固体を濾別し、溶媒を真空中で除去し、無水ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（０．２７２ｇ、２．０当量）および２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．２４ｍＬ、１．３当量）を添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いでＮａＢＨ４（０．０９４ｇ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを蒸発させ、粗製混合物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）で精製して、生成物（０．１８６ｇ、３５％収量）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－［４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中の｛３－［（３Ｓ）－３－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－４－イル｝メタノール（０．１８６ｇ、１．０当量）および７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体９）（０．１８７ｇ、１．１当量）の溶液を６０℃で７時間撹拌した。次いで反応物を０℃に冷却し、ＳＴＡＢ（０．３５ｇ、２．８当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製混合物をＤＣＭおよびＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）で精製して、生成物（０．２２ｇ、６５％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 562.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.29 - 8.22 (m, 3H), 8.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.97 - 0.79 (m, 2H).
実施例７５．１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000098
２－［（１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）オキシ］酢酸エチル（中間体２２）の調製
エタン－１，２－ジオール（０．０８２ｍＬ、１．３当量）、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．３ｇ、１．０当量）、ＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液；０．０５９ｇ、１．３当量）および無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間、次いで６０℃で２時間撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、無水ピリジン（１０．０ｍＬ）に懸濁した。Ａｃ２Ｏ（０．２１ｍＬ、２．０当量）、続いてＤＭＡＰ（０．００７ｇ、０．０５当量）を上記の懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、２回の連続するＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１２ｇ、２７％収量）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］カルバメート（０．９９ｇ、１．３当量）、５－ブロモ－２－メチルピリジン（０．６ｇ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、１．４当量）の懸濁液をアルゴンで１０分パージした。次いで、キサントホス（０．１２ｇ、０．０６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１６ｇ、０．０５当量）を添加し、得られた混合物をアルゴンでさらに１０分パージした。容器をシールし、反応混合物を１２０℃で３日間撹拌した。続いて混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。ＤＣＭに溶解した残留物に、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（０．３ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、スカベンジャーを濾別し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、生成物（０．３８ｇ、３３％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（１．４２ｍＬ、５．０当量）を、１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．３８ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物（０．２３ｇ、８４％収量）を茶色の油状物として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：２１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミンの調製
無水ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（０．２３ｇ、１．０当量）、ＮａＯＡｃ（０．０７８ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．１２ｍＬ、１．１当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（０．０４７ｇ、１．３当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間そのまま撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．２６ｇ、８５％収量）を薄黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．０９ｇ、１．０当量）、２－［（１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）オキシ］酢酸エチル（中間体２２）（０．１１ｇ、１．０当量）およびＤＣＥ（８．０ｍＬ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７ｇ、２．８当量）を添加し、得られた混合物を週末にわたり室温で撹拌した。続いて反応混合物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ、１：２）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０４８ｇ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．０５４ｇ、３２％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 590.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.14 - 4.93 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.93 - 3.70 (m, 6H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 1H), 1.36 - 1.15 (m, 2H), 1.00 - 0.78 (m, 2H).
実施例７６．１－シクロプロピル－７－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000099
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの調製
７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１６）（０．３ｇ、１．０当量）、トランス－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（０．５９ｇ、２．５当量）、粉末化した炭酸セシウム（０．６７ｇ、２．０当量）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．０４１ｇ、０．１５当量）を、無水ＤＭＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル複合体（０．０４５ｇ、０．２当量）および［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０１ｇ、０．０１当量）を得られた懸濁液に添加し、緑色の反応混合物を、以下のパラメーター、撹拌速度＝６５０ｒｐｍ、ＬＥＤ％＝７０％を用いて１時間かけて光反応器に入れた。反応が完了した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．２８７ｇ、６７％収量）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－［１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの調製
無水ＤＣＥ（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．１９ｇ、１．０当量）の溶液を５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＳＴＡＢ（０．３６ｇ、２．８当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を使用して精製して、生成物（０．２０ｇ、４８％収量）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－７－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－２－［１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、１．０当量）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ、２１．０当量）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を水に溶解し、溶液のｐＨを、１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加することによって８に調整した。水性層をＤＣＭ（７０．０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物を、ジアステレオマーの混合物（８２：１５）として（０．０８２ｇ、５４％収量）白色の固体として得た。ESI-MS: 579.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.27 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H) J , 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.85 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 0.99 - 0.84 (m, 2H).
実施例７７．２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］アセトアミド
Figure 2023505878000100
メチル２－（３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル）酢酸塩の調製
４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体１）（０．２ｇ、１．０当量）、ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（０．３７ｇ、２．０当量）およびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．２７ｇ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で５分撹拌し、次いでブロモ酢酸メチル（０．１４ｍＬ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。その後、混合物をＤＣＭと水とで分配し、水性層をさらにＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）によって精製して、生成物（０．１０ｇ、４２％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］酢酸塩の調製
無水ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（中間体２）（０．１１５ｇ、１．０当量）、メチル２－（３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル）酢酸塩（０．０９４ｇ、１．０当量）の混合物を６０℃で１時間、次いで４０℃で１７時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２０ｇ、２．５当量）を添加し、得られた混合物を４０℃で５時間加熱した。次いで混合物を水とＤＣＭとで分配した。水性層を、加えて、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ－１５μｍ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１０７ｇ、５３％収量）を黄色の半固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］酢酸の調製
メチル２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］酢酸塩（０．１０７ｇ、１．０当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、３．６当量）、メタノール（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。１ＭのＨＣｌ水溶液（０．７ｍＬ）を上記の残留物に添加し、試料をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）を使用して精製して、生成物（０．１０５ｇ、定量可能な収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］アセトアミドの調製
ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、５．０当量）を、２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］酢酸（０．１０５ｇ、１．０当量）、ＥＤＣ塩酸塩（０．０５８ｇ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（０．０４７ｇ、１．５当量）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物に添加し、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．０２２ｇ、２．０当量）添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで１，４－ジオキサン中の０．５ＭのＮＨ３溶液（１．２２ｍＬ、３．０当量）を添加し、１６０分後、加えてＥＤＣ塩酸塩（０．０５８ｇ、１．５当量）およびＨＯＢｔ（０．０４７ｇ、１．５当量）も添加し、反応混合物を室温で５日間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物を水とＤＣＭとで分配した。生成物は水性層に見出され、次いで水性層を真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、最終的に分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって精製して、生成物（０．０３４ｇ、３３％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 511.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.7, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.87 - 3.52 (m, 6H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.59 - 1.37 (m, 2H).
実施例７８．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000101
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１８）の調製
アルゴンでフラッシングした乾燥した反応容器に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（１．８ｍＬ、１．１当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（１．０ｇ、１．０当量）およびＮａＯＡｃ（０．６８ｇ、１．０当量）を入れた。次いでＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。続いて混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．３４ｇ、１．１当量）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１．５時間そのまま撹拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解した。次いで、水を添加し、ｐＨを、１２ＭのＮａＯＨ水溶液を使用して１２に調整した。得られた混合物をＤＣＭで洗浄した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を２つの連続するＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（２．３ｇ、９１％収量）をオレンジ色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１８）（０．２２ｇ、１．１当量）および７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体９）（０．２ｇ、１．０当量）および無水ＤＣＥ（４．０ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気下で、６０℃で２時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３８ｇ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。続いて反応混合物を水で希釈し、ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１９ｇ、５６％収量）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５７７．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（｛１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル｝メチル）［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、１．０当量）、（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．０４３ｇ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．８当量）および無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物をアルゴンで１５分パージした。次いで、ＢＩＮＡＰ（０．０４１ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３ｇ、０．１当量）を添加し、得られた混合物をさらに５分アルゴンでパージした。容器をシールし、混合物を１１０℃で２２時間加熱した。続いて反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．２０ｇ、９６％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２８）の調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ、８２当量）を、ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（｛１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル｝メチル）［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で３０分撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで粉砕し、再び真空中で濃縮した（３サイクル）。残留物を水とＤＣＭとで分配し、次いで水性層を１ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、再びＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．１３３ｇ、７１％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
隔壁を備えた乾燥した反応フラスコに、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０９ｇ、１．０当量）、３－ブロモピリジン（０．０３５ｇ、１．５当量）、ＮａＯｔ－Ｂｕ（０．０２９ｇ、２．０当量）および無水１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）を入れた。得られた混合物をアルゴンで１０分パージし、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．０１２ｇ、０．１当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。容器をキャップし、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。続いて混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通過させて濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．００４ｇ、５％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 583.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 - 8.19 (m, 1H), 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.6, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.65 (m, 7H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 2H), 1.41 - 1.17 (m, 2H), 1.01 - 0.78 (m, 2H).
実施例７９．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000102
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
無水ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．２ｇ、１．０当量）、（ピロリジン－３－イル）メタノール（０．０５３ｇ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．８当量）の溶液をアルゴンで１５分パージした。次いで、ＢＩＮＡＰ（０．０４４ｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３２ｇ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過した。濾液をスカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡと共に音波処理し、綿のパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＦＡ）によって再精製して、所望の生成物（０．０６９ｇ、３１％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０６ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０７１ｇ、９５％収量）をオレンジ色の固体として得た。ESI-MS: 611.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 3H), 4.05 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 5H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.63 (m, 3H), 1.38 - 1.24 (m, 2H), 1.03 - 0.90 (m, 2H).
実施例８０．７－（アミノメチル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000103
２－（｛［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］メチル｝カルバモイル）安息香酸の調製
１，４－ジオキサンおよび水（４．５ｍＬ、２：１ ｖ／ｖ）の混合物中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体３）（０．２ｇ、１．０当量）およびカリウム［（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）メチル］トリフルオロボラヌイド（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｎｕｉｄｅ）（０．１１ｇ、１．２当量）の懸濁液をＣｓ２ＣＯ３（０．２７ｇ、２．４当量）で処理した。混合物をアルゴンで１５分パージした。続いて、ＳＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．１２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００４ｇ、０．０５２当量）を添加した。１００℃で１９時間撹拌した後、ＳＰｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．１２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００４ｇ、０．０５２当量）の追加の部分を添加した。撹拌を１１０℃で一晩続けた。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を得た（０．２５６ｇ、１７％収量）。ＥＳＩ－ＭＳ：６８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－（アミノメチル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－プロパノール（１．０ｍＬ）およびエタン－１，２－ジアミン（０．０８４ｍＬ、１９．０当量）を、１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の２－（｛［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］メチル｝カルバモイル）安息香酸（０．２５６ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。マイクロ波照射下で１１５℃で３時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、続いてＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０２１ｇ、６１％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 541.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 - 8.11 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.85 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.51 - 1.26 (m, 2H), 1.04 - 0.89 (m, 2H).
実施例８１．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000104
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．６０ｇ、１．３当量）、２－ブロモ－５－メチルピラジン（０．４ｇ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、１．４当量）の懸濁液を窒素で１０分パージした。次いでキサントホス（０．０８ｇ、０．０６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ、０．０５当量）を添加し、得られた混合物を再び窒素で１０分パージした。容器を閉じ、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。続いて混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．７１ｇ、８７％収量）を茶色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミン塩酸塩の調製
１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（２．５ｍＬ、５．０当量）を、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．７１ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を４０℃で一晩加熱した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．４８ｇ、９７％収量）を茶色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミンの調製
無水ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミン塩酸塩（０．４８ｇ、１．０当量）、ＮａＯＡｃ（０．１６ｇ、１．０当量）および２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．２４ｍＬ、１．１当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（０．１０ｇ、１．３当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製した。単離された試料をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって再精製して、生成物（０．１４ｇ、２２％収量）を茶色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．１３ｇ、１．１当量）、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体９）（０．１１ｇ、１．０当量）および無水ＤＣＥ（３．０ｍＬ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２４ｇ、２．８当量）をゆっくり少しずつ添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。続いて反応混合物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０２９ｇ、１１％収量）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ＮａＯｔ－Ｂｕ（０．００９ｇ、２．１当量）を、１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０３ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－ピペリジン－３－オール塩酸塩（０．０１２ｇ、２．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物をアルゴンで１５分パージした。続いて、ＢＩＮＡＰ（０．００８ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００４ｇ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、追加の（３Ｓ）－ピペリジン－３－オール塩酸塩（０．００６ｇ、１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００４ｇ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（０．００８ｇ、０．３当量）を添加し、撹拌を２時間続けた。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた試料をＭｅＯＨに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（０．５ｇ）を添加した。１時間撹拌した後、スカベンジャーを濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、加えて、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０２１ｇ、７７％収量）をベージュ色の固体として得た。ESI-MS: 612.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.82 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 5H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.69 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.03 - 0.84 (m, 2H).
実施例８２．１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000105
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］カルバメート（０．３７ｇ、１．０当量）、２－ブロモ－５－メチルピラジン（０．２９ｇ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７４ｇ、１．４当量）および無水１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）の懸濁液を窒素で１０分パージした。次いで、キサントホス（０．０６ｇ、０．０６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｇ、０．０５当量）を添加し、得られた混合物を窒素でさらに１０分パージした。容器を閉じ、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。続いて混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．３７ｇ、６９％収量）を茶色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ、５．０当量）を、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．３７ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物を４０℃で一晩加熱した。次いで、ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を使用して１２に調整し、混合物をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液とで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．２２ｇ、７４％収量）を茶色の油状物として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミンの調製
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミン（０．２２ｇ、１．０当量）、ＮａＯＡｃ（０．０６ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．０９ｍＬ、１．１当量）および無水ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（０．０４ｇ、１．３当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。続いて混合物を真空中で濃縮し、残留物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。未反応の開始のアミンを単離し、反応を再び同じ方式で実行した。精製後に両方を単離して、試料を合わせて、生成物（０．１２ｇ、４７％収量）を茶色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体９）（０．１ｇ、１．０当量）、（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．１３１ｇ、１．０５当量）および無水ＤＣＥ（３．０ｍＬ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２２ｇ、２．８当量）をゆっくり少しずつ添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。続いて反応混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０９ｇ、３８％収量）を黄色の発泡体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０９ｇ、１．０当量）、（３Ｓ）－ピペリジン－３－オール塩酸塩（０．０３８ｇ、２．０当量）、ＮａＯｔ－Ｂｕ（０．０３ｇ、２．１当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０３ｇ、０．３当量）の懸濁液を窒素で１０分パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．１当量）を添加し、得られた混合物を９５℃で一晩撹拌した。続いて反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０４３ｇ、４９％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 630.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 5.07 (d, J = 47.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 5H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 6H), 2.15 - 1.90 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 2H).
実施例８３．１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000106
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．２７ｇ、１．３当量）、５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン（０．２ｇ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６９ｇ、２．０当量）の懸濁液をアルゴンで１０分パージした。次いで、キサントホス（０．０４ｇ、０．０６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｇ、０．０５当量）を添加し、得られた混合物を、加えて、アルゴンで５分パージした。容器を閉じ、混合物を１００℃で一晩加熱した。続いて反応混合物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．３０ｇ、８９％収量）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２８．０当量）を、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．３０ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨで粉砕し、再び真空中で濃縮した（３サイクル）。残留物を水とＤＣＭとで分配した。水性層を１ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＤＣＭで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（０．１７ｇ、８４％収量）を黄色がかった油状物として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミンの調製
２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．０９２ｍＬ、１．１当量）、（３Ｓ）－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（０．１７６ｇ、１．０当量）、ＮａＯＡｃ（０．０６５ｇ、１．０当量）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．０３３ｇ、１．１当量）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１８ｇ、７１％収量）を黄色がかった油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
（３Ｓ）－１－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．１１ｇ、１．０当量）、２－［（１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）オキシ］エチルアセテート（中間体２２）（０．１５ｇ、１．１当量）および無水ＤＣＥ（１２．０ｍＬ）の混合物を６０℃で８時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２０ｇ、２．８当量）を添加し、得られた混合物を週末にわたり室温で撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ、７：３ ｖ／ｖ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０６ｇ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物を、２回の連続するＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＮＨ３）によって再精製して、生成物（０．０４ｇ、１９％収量）をオフホワイト色の固体として得た。HR-MS: 590.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.74 (m, 5H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 6H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 2H), 0.99 - 0.87 (m, 2H).
実施例８４．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000107
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体２３）の調製
無水メタノール（１００．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体１７）（３．３８ｇ、１．０当量）、酢酸ナトリウム（１．４５ｇ、１．０当量）および２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（２．２ｍＬ、１．１当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いでＮａＢＨ４（０．８７ｇ、１．３当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製生成物を濃縮し、残留物をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液とで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（３．９４ｇ、８７％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２４）の調製
無水ＤＣＥ（１３．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体２３）（１．０ｇ、１．０当量）および１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．９ｇ、１．０当量）の混合物を５５℃で３時間撹拌した。次いで混合物を氷槽中で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、２．８当量）を少しずつ添加し、撹拌を５５℃で一晩続けた。続いて溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈した。次いで有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．７５ｇ、４０％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２４）（０．１ｇ、１．０当量）を、エチレングリコール（１．９ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．０４ｇ、５．０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応を、０．２ｇの中間体２４から開始して繰り返した。続いて、合わせた反応混合物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．２２ｇ、８１％収量）を黄色がかった固体として得た。化合物（０．２ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ溶液（０．１７ｍＬ、ＦＢに対して１当量）および溶媒としてＤＣＭ（１２．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．２ｇ、９９％収量）をオレンジ色の固体として得た。HR-MS: 558.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 3H), 7.88 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.62 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.05 - 0.97 (m, 2H).
実施例８５．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000108
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
Ｃｓ２ＣＯ３（２．８ｇ、２．０当量）を、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中の２－クロロピラジン（０．５ｇ、１．０当量）および（Ｓ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン（１．０ｇ、１．２当量）の溶液に添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．７１ｇ、５８％収量）を薄黄色の固体として得た。ESI-MS: 279.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.84 (ddq, J = 13.3, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
トリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ、１０．０当量）を、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．７ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、微量の水分をＭｅＯＨとの共沸によって除去して、生成物（０．７３ｇ、９９％収量）をトリフルオロ酢酸塩として得た。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体２５）の調製
（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩（０．７３ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．２７ｍＬ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、１．０当量）を、無水ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、反応物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭおよびＮａＯＨ水溶液（ｐＨを１１に調整した）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．５９ｇ、８３％収量）を薄黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（１８．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．４７ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体２５）（０．５７ｇ、１．１当量）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、０．１ＭのＮａＯＨで洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（０．８２ｇ、７９％収量）を黄色の発泡体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．２９ｇ、５．０当量）を、エタン－１，２－ジオール（１４．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．８２ｇ、１．０当量）の溶液に０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温め、次いで混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチした。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製し、ＦＣＣ（ＳｉＣＮカラム；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を使用してもう一度再精製して、生成物（０．４９ｇ、６０％収量）を薄黄色の発泡体として得た。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌおよび溶媒としてＤＣＭを使用してＨＣｌ塩に変換した。混合物を真空中で濃縮し、化合物をフリーズドライして、生成物（０．５ｇ、９６％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 559.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 3H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.63 (tt, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.10 (td, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H).
実施例８６．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000109
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
（３Ｓ）－ピペリジン－３－オール塩酸塩（０．１４ｇ、２．５当量）および１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２４）（０．２１ｇ、１．０当量）を、１－メチル－２－ピロリジノン（２．０ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（０．２８ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で５日間加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって再精製して、生成物（０．１７ｇ、７１％収量）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌおよび溶媒としてＤＣＭを使用してＨＣｌ塩に変換した。混合物を真空中で濃縮し、化合物をフリーズドライして、生成物（０．１４ｇ、１００％収量）をオレンジ色の固体として得た。HR-MS: 597.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.04 - 3.82 (m, 4H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.64 (m, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H).
実施例８７．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000110
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２６）の調製
無水ＤＣＥ（３０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体２３）（１．０ｇ、１．０当量）および７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体９）（１．０ｇ、１．１当量）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を氷槽中で０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、２．８当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１時間かけて４０℃に加熱した。ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を氷槽中で０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、２．８当量）を少しずつ添加し、６０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．８１ｇ、４３％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
無水１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２６）（０．０５ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］メタノール（０．０１６ｇ、１．８当量）の溶液をアルゴンで１５分パージした。次いで、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０１８ｇ、２．１当量）、ＢＩＮＡＰ（０．０１６ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００８ｇ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を９５℃で一晩加熱した。同じ反応を、０．０５ｇおよび０．２８ｇの中間体２６から開始して２回繰り返した。両方のバッチからの生成物の混合物を合わせ、セライトのパッドに通過させて濾過し、ＭｅＯＨでさらに洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡ（４．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって再精製して、生成物（０．２９ｇ、７３％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（３．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．２６ｇ、８２％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 597.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.15 (m, 3H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.56 (m, 5H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.98 (td, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.05 - 0.94 (m, 2H).
実施例８８．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000111
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
無水１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２６）（０．３９ｇ、１．０当量）および［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メタノール（０．１２ｇ、１．８当量）の溶液をアルゴンで１５分パージした。次いでナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１４ｇ、２．１当量）、ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６２ｇ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００．０ｍＬ）に溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰ（１．０ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、スカベンジャーのビーンズ（ｂｅａｎｓ）を濾別し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物（０．３１ｇ、７５％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．２５ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（１５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．３２ｇ、９８％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 597.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 5H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.65 (m, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H).
実施例８９．１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000112
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（３５．０ｍＬ）中の３－ブロモピリジン（１．８ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］カルバメート（３．２ｇ、１．３当量）および炭酸セシウム（５．０ｇ、１．４当量）の懸濁液をアルゴンで２０分にわたり曝気し、この時間の後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５２ｇ、０．０５当量）およびキサントホス（０．４ｇ、０．０６当量）を添加した。反応管を閉じ、反応混合物を１４０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、アルゴンで曝気した。次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５２ｇ、０．０５当量）およびキサントホス（０．４ｇ、０．０６当量）を添加し、反応物を１４０℃で一晩撹拌した。粗製混合物をセライトのパッドに通過させて濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を得た。生成物をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）に溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰ（０．３ｇ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、スカベンジャーのビーンズを濾別し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮して、生成物（１．０５ｇ、２９％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（１．０５ｇ、１．０当量）をＤＣＭ（１７．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、１０．０当量）をこの溶液に滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨに溶解し、濃縮して（３サイクル）、微量の水分を共沸によって除去した。所望の生成物（１．６ｇ、定量的な）を茶色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．３７ｍＬ、１．０当量）、（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩（１．１９ｇ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（０．２７ｇ、１．０当量）を、無水メタノール（１１．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液とで分配した（ｐＨを１１に調整した）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．５５ｇ、５５％収量）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（１８．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．６１ｇ、１．３当量）および（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（０．５５ｇ、１．０当量）の混合物を６０℃で４時間加熱した。次いで混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５５ｇ、４．０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．２３ｇ、０．５当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物（０．５４５ｇ、５１％収量）を黄色がかった固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．５４５ｇ、１．０当量）をエチレングリコール（９．３ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．１９ｇ、５．０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、純粋な生成物（０．５１ｇ、９２％収量）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．４１ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（２５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．５０ｇ、９７％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 576.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 5.13 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 2H).
実施例９０．１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000113
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロピリジン（１．０ｇ、１．０当量）、（Ｓ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン（１．５ｇ、１．３当量）および炭酸セシウム（２．５ｇ、１．４当量）の懸濁液をアルゴンで２０分曝気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２６ｇ、０．０５当量）およびキサントホス（０．３３ｇ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。粗製混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、メタノールで溶出させた。濾液を真空中で濃縮した。この粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰ（１．０ｇ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。スカベンジャーを濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、生成物（１．７ｇ、９９％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩の調製
トリフルオロ酢酸（４．３ｍＬ、１０．０当量）を、ＤＣＭ（３５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（１．７ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、混合物を真空中で濃縮し、この残留物から、ＭｅＯＨとの共沸による共蒸留によって微量の水分を除去し、生成物（１．８ｇ、９９％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物を、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
（３Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミンの調製
（３Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩（１．８ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．６２ｍＬ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（０．４６ｇ、１．０当量）を無水メタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。その時間の後、反応物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液とで分配した（ｐＨを１１に調整した）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．９５ｇ、５４％収量）を薄茶色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水１，２－ジクロロエタン（２５．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．６２ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．９２ｇ、１．２当量）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。その時間の後、混合物をＤＣＭで希釈し、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭでさらに洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．８０ｇ、５９％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．２９ｇ、５．０当量）を、エチレングリコール（１５．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．８０ｇ、１．０当量）の溶液に０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温めた。次いで混合物を６０℃で一晩撹拌した。その時間の後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって２回精製して、生成物（０．７７ｇ、９４％収量）を黄色の発泡体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．６７ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（１３．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．７６ｇ、１００％収量）を黄色の固体として得た。ESI-MS: 576.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.80 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 4H), 3.81 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.94 (td, J = 12.5, 2.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.73 (ddt, J = 15.8, 12.0, 5.7 Hz, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 2H).
実施例９１．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000114
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２７）の調製
無水ＤＣＥ（８．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体９）（０．５１ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミン（中間体２５）（０．５ｇ、１．０当量）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、２．８当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。その時間の後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭで再度洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．６９５ｇ、７２％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
無水１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２７）（０．２０ｇ、１．０当量）および［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］メタノール（０．０７ｇ、１．８当量）の溶液をアルゴンで１５分パージした。次いでナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０７ｇ、２．１当量）、ＢＩＮＡＰ（０．０７ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３ｇ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。スカベンジャーを濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、次いでＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０８６ｇ、３９％収量）を黄色の発泡体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．７ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０９ｇ、９８％収量）を黄色の固体として得た。HR-MS: 598.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.01 (m, 5H), 3.77 - 3.56 (m, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 3.03 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 4H), 2.26 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 3H), 1.65 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.07 - 0.97 (m, 2H).
実施例９２．１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000115
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
１，４－ジオキサン中の（Ｓ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン（０．５５ｇ、１．１当量）、５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン（０．５０ｇ、１．０当量）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３０ｇ、１．３当量）の溶液をアルゴンで１０分パージした。続いて、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２１ｇ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をＤＣＭおよび水で希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．１７ｇ、２１％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミントリフルオロ酢酸塩の調製
トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、１０．０当量）を、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．１７ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。その時間の後、混合物を真空中で濃縮し、微量の水分をＭｅＯＨとの共沸によって除去して、生成物（０．１７ｇ、９４％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物を、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－［（３Ｓ）－３－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－アミンの調製
２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．０５４ｍＬ、１．０当量）、５－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミントリフルオロ酢酸塩（０．１７ｇ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（０．０４ｇ、１．０当量）を、無水メタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３７ｇ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液とで分配した（ｐＨを１１に調整した）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物の混合物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１６ｇ、８２％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－５－［（３Ｓ）－３－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－アミン（０．１３ｇ、１．０当量）および１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．１０ｇ、１．１当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌し、次いで反応物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、５．０当量）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。その時間の後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、生成物（０．１６ｇ、４１％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．０３４ｇ、５．０当量）を、エチレングリコール（２．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１６ｇ、１．０当量）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１１ｇ、６３％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０９ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（５．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．１２ｇ、９９％収量）を緑色－黄色の固体として得た。HR-MS: 601.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 15.9, 10.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.09 - 3.66 (m, 7H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.19 (s, 6H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H).
実施例９３．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000116
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
無水１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、１．０当量）、（Ｓ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン（１．７ｇ、１．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、１．４当量）の懸濁液を２０分にわたりアルゴンで曝気し、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３０ｇ、０．０５当量）およびキサントホス（０．３８ｇ、０．１当量）を添加した。反応管を閉じ、反応物を１４０℃で２日間撹拌した。混合物をセライトパッドに通過させて濾過し、真空中で濃縮した。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、ＥｔＯＡｃに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰ（２．７ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。スカベンジャーを濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を濃縮して、生成物（１．９ｇ、８２％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩の調製
トリフルオロ酢酸（４．１ｍＬ、１０．０当量）を、ＤＣＭ（３５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］カルバメート（１．９ｇ、１．０当量）の溶液に室温で添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。その時間の後、混合物を真空中で濃縮し、微量の水分をＭｅＯＨとの共沸蒸留によって除去して、生成物（１．７ｇ、９９％収量）をオレンジ色の固体として得た。生成物を、それ以上精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－アミンの調製
（３Ｓ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩（１．７ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．６０ｍＬ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（０．４４ｇ、１．０当量）を無水メタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、反応物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭおよびＮａＯＨ水溶液で抽出した（ｐＨを１１に調整した）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
生成物の混合物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（１．６３ｇ、７９％収量）を薄黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（２５．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．６５ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－アミン（０．９８ｇ、１．０当量）の混合物を５０℃で５時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。その時間の後、混合物をＤＣＭで希釈し、０．１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（１．０５ｇ、５８％収量）を白色の発泡体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．３ｇ、５．０当量）を、エチレングリコール（１５．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（１．０５ｇ、１．０当量）の溶液に０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温めた。次いで混合物を６０℃で一晩撹拌した。その時間の後、反応物を水の添加によってクエンチした。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＨＰＬＣグレードの溶媒を使用したＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって再精製して、生成物（０．６８ｇ、７２％収量）を白色の発泡体として得た。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（１２．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．６３ｇ、８９％収量）を薄黄色の固体として得た。HR-MS: 626.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.30 - 4.11 (m, 3H), 4.11 - 3.88 (m, 4H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.92 (td, J = 12.3, 2.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.66 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 2H).
実施例９４．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000117
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
無水１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２７）（０．８０ｇ、１．０当量）および（Ｓ）－ピロリジン－３－イルメタノール（０．２７ｇ、１．８当量）の溶液をアルゴンで１５分パージした。次いでナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２９ｇ、２．１当量）、ＢＩＮＡＰ（０．２７ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰ（４．０当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。スカベンジャーを濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、次いでＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．４３ｇ、４８％収量）を黄色の発泡体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．３５ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（３２．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．４３ｇ、９４％収量）を黄色の固体として得た。HRMS: 598.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.79 - 3.57 (m, 5H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.31 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 2H), 1.03 (dq, J = 7.5, 3.8 Hz, 2H).
実施例９５．１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000118
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
２－クロロピラジン（０．９ｇ、１．０当量）を、ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（１．６ｇ、２．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］カルバメート（１．９ｇ、１．１当量）の混合物に不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ジエチルエーテル（３×２０．０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物質を蒸発させて、オレンジ色の油状物（２．２ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。次いでオレンジ色の油状物を１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）に溶解した。混合物のｐＨをｐＨ＝０．５～１．０に調整した。次いで溶液を６５℃で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発物質を蒸発させた。次いで粗製混合物を水（２０．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（固体）を使用してｐＨ＞１２になるまで塩基性にした。ＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）を使用して有機物を抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発物質を蒸発させて、生成物（０．７８ｇ、５１％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミン（０．７８ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルボアルデヒド（０．４５ｍＬ、１．１当量）、酢酸ナトリウム（０．３３ｇ、１．０ｍＬ）および無水メタノール（２０．０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で、室温で一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、１．３当量）を、混合物に１０分にわたり少しずつ添加した。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＭｅＯＨを蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した（２×２０．０ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物（０．６６ｇ、５５％収量）を淡黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（２２．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．７２ｇ、１．３当量）および（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－アミン（０．６６ｇ、１．０当量）の混合物を６０℃で４時間加熱した。次いで混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、４．０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．３６ｇ、０．６５当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９２ｇ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって再精製して、生成物（０．８５ｇ、７１％収量）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．８５ｇ、１．０当量）をエチレングリコール（１５．０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．３１ｇ、５．０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＨＰＬＣグレードの溶媒を使用したＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって再精製して、生成物（０．８９ｇ、８１％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物（０．７ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．６ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（１０．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．６９ｇ、９０％収量）を黄色の固体として得た。HR-MS: 577.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 48.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.56 (tt, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.10 - 0.93 (m, 2H).
実施例９６．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000119
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
ＥｔＯＨ（６３．０ｍＬ）中の３－ブロモピリダジン（１．０ｇ、１．０当量）および（Ｓ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン（５．０ｇ、４．０当量）の溶液を９０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＣに溶解し、水およびブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（１．２ｇ、６６％収量）をオレンジ色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（１．３３ｇ、１．０当量）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（５．９ｍＬ、５．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭと共に数回濃縮して、生成物（１．１ｇ、定量可能な収量）をオレンジ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
無水メタノール（１６．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン塩酸塩（１．１ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．７０ｍＬ、１．３当量）および酢酸ナトリウム（０．６１ｇ、１．５当量）の溶液を室温で３日間撹拌した。その時間の後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＣに溶解し、１ＭのＮａＯＨ、続いてブラインで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．９７ｇ、６９％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（３４．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（１．１２ｇ、１．３当量）および（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（０．９７ｇ、１．０当量）の混合物を５０℃で一晩加熱した。次いで混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで洗浄した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．７２ｇ、４０％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．７２ｇ、１．０当量）をエチレングリコール（１４．０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。次いで水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．２７ｇ、５．０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨによって２回再精製して、生成物（０．１３ｇ、１５％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 559.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 3H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H).
実施例９７．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000120
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン（１．０４ｇ、１．０当量）、５－ブロモ－２－クロロピリジン（１．０ｇ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、２．０当量）の溶液をアルゴンで１０分パージした。次いでキサントホス（０．３ｇ、０．１０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２４ｇ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。０．１ｇの５－ブロモ－２－クロロピリジンから開始した２つの同一な反応も同時に行った。全てのこれらのバッチの粗製反応混合物を合わせ、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた混合物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、４．０当量のスカベンジャーＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、生成物（１．０９ｇ、５６％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩の調製
トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ、１０．０当量）を、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（１．０９ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、ＤＣＭで希釈した後、混合物を真空中で濃縮した。生成物（１．１ｇ、８９％収量）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミンの調製
（３Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミントリフルオロ酢酸塩（１．１ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．４７ｍＬ、１．４当量）および酢酸ナトリウム（０．２５ｇ、１．０当量）を無水ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。その時間の後、反応物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物の混合物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．８２ｇ、８１％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１７．９［Ｍ＋２］＋。
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体９）（１．０ｇ、１．０当量）、炭酸二カリウム（１．０２ｇ、２．０当量）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．０４５ｇ、０．０２５当量）およびＰｄ（ｄｂａ）２（０．０２７ｇ、０．０１３当量）を、窒素雰囲気下で、２－メチルテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した。次いで、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール（０．６０ｍＬ、１．２当量）を添加した。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、１０ｍＬの水を反応混合物に添加した。これを１５分撹拌し、１０ｍＬの２－ＭｅＴＨＦを添加した。次いで、二相混合物を分液漏斗に流し込み、有機相を収集した。水性相を２－ＭｅＴＨＦで洗浄した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その体積の半分まで濃縮した。２０ｍＬのｎ－ヘプタンを添加し、２－ＭｅＴＨＦを減圧下で蒸発させた。蒸発の間、黄色の固体が沈殿した。固体を濾過し、真空で乾燥させて、生成物（０．４９ｇ、３３％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
無水ＤＣＥ（２．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．０９ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．０９７ｇ、１．４当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＳＴＡＢ（０．２２１ｇ、５．０当量）を添加し、混合物を週末にわたり室温で撹拌した。その時間の後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１２４ｇ、７０％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６７６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
トリフルオロ酢酸（０．０５５ｍＬ、５．０当量）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１２４ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物の混合物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、スカベンジャーＱｕａｄｒａＳｉｐ ＭＰを添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。その時間の後、混合物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって再精製して、生成物（０．０６５ｇ、収量７２％）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．０５ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（１．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．０５６ｇ、８５％収量）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.76 (br d, 1H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.12 - 3.91 (m, 5H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.11 - 1.00 (m, 2H).
実施例９８．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩
Figure 2023505878000121
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩の調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体２７）（０．８ｇ、１．０当量）、（３Ｓ）－ピペリジン－３－オール、ＨＣｌ（０．３６ｇ、１．８当量）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２９ｇ、２．１当量）を無水１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）に溶解し、アルゴンで１５分パージした。次いでＢＩＮＡＰ（０．２７ｇ、０．３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１当量）を添加し、反応物を９５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通過させて濾過した。濾液を濃縮し、次いで残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をＦＣＣ（ＳＨｉＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。残留物を無水ＤＣＭに溶解し、４．０当量のスカベンジャーＱｕａｄｒａＳｉｐ ＭＰを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、混合物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物をＦＣＣ（ＳＨｉＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって再精製して、生成物（０．５８ｇ、６６％収量）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ、ＦＢに対して１．０当量）および溶媒としてＤＣＭ（４３．０ｍＬ）を使用してＨＣｌ塩に変換して、生成物（０．５９ｇ、収量９７％）を黄色の固体として得た。HR-MS: 598.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 4H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 3H), 4.15 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.29 - 3.06 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 2H).
実施例９９．Ｎ－｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アセトアミド
Figure 2023505878000122
Ｎ－｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝アセトアミドの調製
ＴＥＡ（０．２１ｍＬ、６．０当量）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン塩酸塩（実施例４）（０．１５ｇ、１．０当量）の混合物に添加し、氷槽に入れ、それに続き、Ａｃ２Ｏ（０．０２９ｍＬ、１．２当量）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでｎ－ヘプタンで希釈した後、再び濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１２ｇ、７６％収量）を得た。ESI-MS: 589.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 6H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.57 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 2H), 1.29 - 1.14 (m, 2H), 0.97 - 0.81 (m, 2H).
実施例１００．１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000123
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
（Ｓ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン（０．４６ｇ、１．５当量）を、無水１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－シクロプロピルピリジン（０．３ｇ、１．０当量）および炭酸セシウム（０．６７ｇ、１．４当量）の混合物に添加した。混合物をアルゴンで１０分パージした。続いてキサントホス（０．０５３ｇ、０．０６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０５当量）を添加し、容器を閉じ、反応混合物を週末にわたり１１０℃で撹拌した。その時間の後、反応混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．１４ｇ、２９％収量）を透明な油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、１０．０当量）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（０．１４ｇ、１．０当量）の溶液に添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。その時間の後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、５ＭのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物（０．０９３ｇ、９７％収量）を精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミンの調製
（３Ｓ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（０．１６ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．０８ｍＬ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（０．０６ｇ、１．０当量）を無水メタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。その時間の後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ、２．０当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭおよびＮａＯＨ水溶液で抽出した（ｐＨを１１に調整した）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、ＲＰ－ＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．１７ｇ、７２％収量）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体４）（０．１３ｇ、１．０当量）および（３Ｓ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．１６ｇ、１．０当量）の溶液を、無水ＤＣＥ（６．０ｍＬ）中で６０℃で１時間撹拌した。次いで溶液を室温に冷却し、ＳＴＡＢ（０．５４ｇ、５．０当量）を添加した。６０℃での加熱を一晩続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１３ｇ、４４％収量）を透明な油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１３ｇ、１．０当量）、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．０２７ｇ、５．０当量）およびエチレングリコール（２．０ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、５ＭのＮａＯＨを使用して塩基性にし、ＤＣＭに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０８ｇ、５９％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 598.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.69 (m, 5H), 3.65 - 3.47 (m, 4H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 0.94 - 0.71 (m, 6H).
実施例１０１．３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 2023505878000124
２－［（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］エタン－１－オールの調製
２，５－ジブロモピリジン（１．０ｇ、１．０当量）、エタン－１，２－ジオール（１．２ｍＬ、５．０当量）およびＮａＨの懸濁液（鉱物油中の６０％分散液、０．２０ｇ、１．２当量）を、無水ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中で室温で１時間撹拌し、次いで反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空中で蒸発させ、粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．６８ｇ、７４％収量）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２１９．９［Ｍ＋２］＋。
（５－ブロモピリジン－２－イル）メチルアセテートの調製
Ａｃ２Ｏ（０．３５ｍＬ、１．２当量）を、無水ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の２－［（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］エタン－１－オール（０．６８ｇ、１．０当量）およびＴＥＡ（１．７ｍＬ、４．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで粗製混合物を真空中で濃縮し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．６５ｇ、７６％収量）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２６２．１［Ｍ＋２Ｈ］＋。
２－（｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）エチルアセテートの調製
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２－［（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］エチルアセテート（０．２ｇ、１．０当量）、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（中間体５）（０．２９ｇ、１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４８ｇ、２．０当量）の懸濁液をアルゴンで１０分パージした。次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３３ｇ、０．０５当量）およびキサントホス（０．０１８ｇ、０．０６当量）を添加し、反応混合物をアルゴンで数分パージした。反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、次いでセライトのパッドに通過させて濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のスカベンジャーＱｕａｄｒａＰｕｒｅ ＭＰＡと共に４時間撹拌し、濾過し、真空中で蒸発させ、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．１３８ｇ、３３％収量）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（｛［（３Ｓ）－１－［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
２－（｛５－［（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝オキシ）エチルアセテート（０．１３８ｇ、１．０当量）を、水（１．０ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）に懸濁した。次いで水酸化リチウム一水和物（０．０３１ｇ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製混合物を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）で精製し、生成物（０．０９６ｇ、７６％収量）を白色の固体として得た。ESI-MS: 514.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.28 (d, J = 5.0, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.54 (m, 7H), 3.43 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.57 - 1.37 (m, 2H).
実施例１０２．５－［（３Ｓ）－３－｛［（７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2023505878000125
メチル５－［（３Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレートの調製
（Ｓ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン（０．４８ｇ、１．３当量）、メチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（０．０３ｇ、１．０当量）および炭酸セシウム（１．２ｇ、２．０当量）を無水１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）に懸濁した。さらに混合物をアルゴンで１０分パージした。次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８５ｇ、０．０５当量）およびキサントホス（０．０６４ｇ、０．０６当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間もう一度パージし、反応物を１１５℃で一晩加熱した。混合物をセライトのパッドに通過させて濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ＤＣＭを添加し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、生成物（０．２０６ｇ、３９％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル５－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレートの調製
１，４－ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（０．８１ｍＬ、８．０当量）を、１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中のメチル５－［（３Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（０．１５７ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。続いて粗生成物をＮａＯＨ水溶液とＤＣＭとで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、生成物（０．０８５ｇ、８５％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル５－［（３Ｓ）－３－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレートの調製
メチル５－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（０．０８０ｇ、１．０当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．０３８ｍＬ、１．１当量）および酢酸ナトリウム（０．０２７ｇ、１．０当量）を、無水メタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、１．１当量）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０４６ｇ、３８％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル５－［（３Ｓ）－３－｛［（７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレートの調製
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（中間体９）（０．０４４ｇ、１．１当量）およびメチル５－［（３Ｓ）－３－｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（０．０４６ｇ、１．０当量）を、無水ＤＣＥ（３．０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７４ｇ、２．８当量）を添加し、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、続いて重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０２６ｇ、３６％収量）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.67 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 0.95-0.85 (qm, J 2H).
５－［（３Ｓ）－３－｛［（７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸の調製
水酸化リチウム一水和物（０．００３ｇ、４．５当量）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のメチル５－［（３Ｓ）－３－｛［（７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（０．０１８ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、濃ＨＣｌ水溶液で洗浄した。粗製生成物をＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．００５ｇ、３１％収量）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。ESI-MS: 576.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.27 (s, 1H), 8.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.48 (五重線, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 0.94 (dt, J = 6.2, 3.4 Hz, 2H).
実施例１０３．５－［（３Ｓ）－３－｛［（７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023505878000126
５－［（３Ｓ）－３－｛［（７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミドの調製
ＭｅＯＨ中の７．０Ｎアンモニア溶液（５．０ｍＬ）中のメチル５－［（３Ｓ）－３－｛［（７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（０．０２９ｇ、１．０当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を５０℃に１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０２１ｇ、８４％収量）を得た。ESI-MS: 575.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.86 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.06 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H) J , 2.36 (s, 3H), 2.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H) J , 1.34 - 1.27 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H).
生物アッセイおよびデータ：
上述したように、本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧモジュレーターであり、ＳＴＩＮＧ活性の調節によって疾患を処置するのに有用である。本発明の化合物の生物活性は、ＳＴＩＮＧモジュレーターとしての化合物の活性を決定するための任意の適切な試験、ならびに細胞株およびｉｎ ｖｉｖｏモデルによって、決定することができる。
蛍光熱シフトアッセイ
本発明の化合物を、蛍光熱シフトアッセイで、ヒトＳＴＩＮＧへの結合について試験した。ＳＴＩＮＧを、体積１５または１６μｌの５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７．５中で、化合物と共に２０分間プレインキュベートし、その後に４μｌのＳｙｐｒｏＯｒａｎｇｅ色素希釈物（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社、カタログ番号Ｓ－６６５１）を添加した。最終的なＳＴＩＮＧ濃度は０．１ｍｇ／ｍＬであった。熱変性は、リアルタイムＰＣＲ ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ６ Ｆｌｅｘ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）により、２５から９９℃まで、連続ランプモードおよびランプ速度０．０３３℃／秒を用いて実施した。データは、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）を使用して解析した。
上記の蛍光熱シフトアッセイを使用したところ、実施例１～３５、３７、４５～４７、４９、５５～５８、６６～６８、７５、７８、８２、８５、８６、９５、９８、９９は、以下の範囲にあるΔＴｍ［℃］値を示した：＋ ＝ ΔＴｍ≦１０℃；＋＋ ＝ １０＜ΔＴｍ＜２０℃；＋＋＋ ＝ ΔＴｍ≧２０℃。以下の実施例について、ＦＴＳアッセイのΔＴｍ［℃］は以下の通りである：
Figure 2023505878000127
Figure 2023505878000128
ＴＨＰ－１ Ｄｕａｌレポーターアッセイ
ＮＦ－κＢ経路およびインターフェロン調節因子（ＩＲＦ）経路の同時の検討を可能にするＴＨＰ－１ ｄｕａｌ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社、カタログ番号ｔｈｐｄ－ｎｆｉｓ）を使用して、本発明の化合物をその活性について試験した。ＴＨＰ－１ ｄｕａｌ細胞は、５つのインターフェロン刺激応答エレメントと共にＩＳＧ５４（インターフェロン刺激遺伝子）最小プロモーターの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子、ならびにＮＦ－κＢコンセンサス転写応答エレメントの５つのコピーおよびｃ－Ｒｅｌ結合部位の３つのコピーと融合したＩＦＮ（インターフェロン）－β最小プロモーターの制御下にある分泌型胚性アルカリホスファターゼレポーター遺伝子を含有する。ＳＴＩＮＧアゴニストによる刺激から１８時間後に、培地を収集して、新鮮な細胞培養プレートに移した。ＩＲＦ経路の活性を検証するために、４０または５０μｌのルミネセンス試薬（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社、カタログ番号ｒｅｐ－ｑｌｃ２）への１０μｌの培地の添加直後に、標準的な実験用プレートリーダーを用いて、ルミネセンス活性を測定した。ＮＦ－κＢ経路の活性を検証するために、１０または２０μｌの培地を８０μｌの検出用培地（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社、カタログ番号ｒｅｐ－ｑｂ２）と混合し、５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気下にて３７℃で１または２時間インキュベートした。次に、６３０または６５５ｎｍでの吸光度を、標準的な実験用プレートリーダーを使用して記録した。
本発明の開示の化合物は、実施例１～１０３で例示されるように、以下の範囲のＥＣ５０値を示した：＋＝ＥＣ５０≧１０μＭ；＋＋＝１μＭ＜ＥＣ５０＜１０μＭ；＋＋＋＝ＥＣ５０≦１μＭ。
Figure 2023505878000129
Figure 2023505878000130
Figure 2023505878000131
Figure 2023505878000132
Figure 2023505878000133
Figure 2023505878000134
Figure 2023505878000135
Figure 2023505878000136
Figure 2023505878000137
Figure 2023505878000138
Figure 2023505878000139
Figure 2023505878000140
Figure 2023505878000141
Figure 2023505878000142
Figure 2023505878000143
Figure 2023505878000144
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Figure 2023505878000146
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Figure 2023505878000149
ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性
実施例４、実施例３１および実施例５７の有効性を、雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおいて確立されたＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片において評価した。化合物をＰＢＳ中の１０％カプチゾールを含む５％エタノール中に調合し、５日毎に１回ずつ、３回静脈内投与した。溶液は各投与前に新たに調製した。ＣＴ２６腫瘍は、実施例４、実施例３１および実施例５７による処置に顕著に応答した。実施例４の７ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇという両方の用量レベルが有効であり、それぞれ、無作為化時の対照群またはその日の体積と比較して、腫瘍増殖の遅延または腫瘍サイズの有意な減少を引き起こした（図１Ａ～図１Ｃ）。試験終了時までに、実施例４の１０ｍｇ／ｋｇで処置した動物において、完全奏効が１件あった。実施例３１による処置は、７ｍｇ／ｋｇで処置した場合に、対照群と比較して、わずかな腫瘍増殖遅延をもたらした（図２Ａ～図２Ｃ）。実施例３１の１５ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの両方が顕著に有効であり、より高用量での処置は、第４３日の試験終了までに２件の完全奏効をもたらした。ＣＴ２６腫瘍は、実施例５７による処置に用量依存的に応答し、１０ｍｇ／ｋｇは中等度の有効量であり、２０ｍｇ／ｋｇは完全な有効量であった（図３Ａ～図３Ｃ）。５ｍｇ／ｋｇで処置した群では、対照群と比較して最小限の腫瘍増殖遅延のみが観察された。第４３日の試験終了時までに、実施例５７の２０ｍｇ／ｋｇで処置した群において、１件の完全奏効が記録された。

Claims (16)

  1. １．式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023505878000150
    またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ－酸化物であって、
    式中、
    Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｘ２は、ＣＲ３またはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または４～６員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または８～１０員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボビシクリルもしくはヘテロビシクリルであり、前述の複素環式または複素二環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
    Ｒ４は、５または６員の芳香族炭素環式もしくは複素環式環、または９もしくは１０員の芳香族炭素二環式もしくは複素二環式環であり、複素環式または複素二環式環は、少なくとも１個の窒素原子、および任意選択でＯ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なる追加のヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の環式環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
    Ｒ５は、５または６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹで置換されており；
    ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または３または４員の飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
    ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ２－アルキルであるか；または
    ＲＣおよびＲＤは、それらが結合する窒素原子と共に、５または６員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、複素環式環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
    ＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲＧ、またはＮＲＨＲＩであるか；または５または６員の飽和した、部分的または完全に不飽和のヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＦで置換されており；
    ＲＦは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＨＲＩであり；
    ＲＧは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５または６員の芳香族カルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず；
    ＲＨおよびＲＩは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５または６員の芳香族カルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されていないか；または
    ＲＨおよびＲＩは、それらが結合する窒素原子と共に、５または６員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、複素環式環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；
    ＲＸは、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－ハロアルキル、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＲＣＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであるか、または２つのＲＸは、＝Ｏを形成しているか、または２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と共に、３～５員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族の炭素環式環を形成し；
    ＲＹは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＨＯ－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５もしくは６員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されており；または２つのＲＹは、＝Ｏを形成し；または同一なまたは隣接する炭素原子に付着した２つのＲＹは、３員の炭素環式環を形成していてもよく；
    ただし、
    Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または８～１０員の飽和した、部分的または完全に不飽和の、または芳香族のカルボビシクリルまたはヘテロビシクリルであり、前述の複素二環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されているか；
    または
    Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のいずれか１つは、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか；
    または
    ＲＮは、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＣ１～Ｃ２－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか；
    または
    置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮのいずれか１つは、置換基ＲＸを有し、
    ＲＸは、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＲＣＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか
    のいずれかであることを条件とする、化合物。
  2. Ｒ２が、ＮＨＲＤ、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＨＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＨＲＤ、または８～１０員の飽和ヘテロビシクリルであり、前述の複素二環式環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているかまたは酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１個または複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されているか；
    または
    Ｒ２が、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか；
    または
    ＲＮが、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか；
    または
    置換基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮのいずれか１つが、置換基ＲＸを有し、
    ＲＸが、ＯＨ、ＮＨＲＤ、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、またはＨＯ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか
    のいずれかであることを条件とする、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、ＮＨ２、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３－アルキレン）－ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３－アルキレン）－ＮＨＣＨ３、ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３－アルキレン）－Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３－アルキレン）－ＮＨ２、またはＯ－（Ｃ１～Ｃ３－アルキレン）－ＮＨＣＨ３であるか；
    または
    Ｒ２が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥであり、ＲＥは、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであるか；
    または
    ＲＮが、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ３－アルキルであるか；
    または
    置換基Ｒ２、Ｒ４、またはＲ５のいずれか１つが、置換基ＲＸを有し、
    ＲＸが、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、またはＨＯ－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであるか
    のいずれかであることを条件とする、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘ１は、ＣＨであり；
    Ｘ２が、ＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、ＨまたはＦである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ＮＲＣＲＤ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＲＣＲＤ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＲＣＲＤ、または４～６員の飽和したヘテロシクリル、もしくは８～１０員の飽和したヘテロビシクリルであり、前述の複素環式または複素二環式環は、窒素原子、および任意選択でＯ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＲＮが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、ＮＨＲＤ－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、またはシクロプロピルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、ピリジニルであり、環式環中の各置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸによって置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、ピペリジンであり、ピペリジン環中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＹによって置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ＲＣが、ＨまたはＣ１～Ｃ２－アルキルであり；
    ＲＤが、ＨまたはＣ１～Ｃ２－アルキルであり；
    ＲＥが、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキルであり；
    ＲＦが、Ｈであり；
    ＲＸが、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＨ２－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ＨＯ－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであるか、または２つのＲＸが、それらが結合する炭素原子と共に、３員の飽和炭素環式環を形成し；
    ＲＹが、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、または５もしくは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎおよび／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または酸化されておらず、前述の基中の各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つまたは複数の同一または異なる置換基ＲＸで置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式（Ｉ）による化合物が、
    ３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
    からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 式（Ｉ）による化合物が、
    ３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ３－（｛［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－｛７－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル｝－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－６，７－ジフルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－（４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［３－（アミノメチル）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－アミノ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン；
    １－シクロプロピル－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（４Ｒ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    ７－［（４Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－メチルピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
    からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 薬学的に有効な量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、および任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  14. 薬における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. がん、前がん性の症候群、および感染性疾患からなる群から選択される疾患の処置における使用のための、または免疫原性組成物における、またはワクチンアジュバントとしての使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 炎症性疾患、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の処置における使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の医薬組成物。
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