JP2023504195A - 状態および疾患の処置のためのアンチセンスオリゴマー - Google Patents
状態および疾患の処置のためのアンチセンスオリゴマー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023504195A JP2023504195A JP2022534221A JP2022534221A JP2023504195A JP 2023504195 A JP2023504195 A JP 2023504195A JP 2022534221 A JP2022534221 A JP 2022534221A JP 2022534221 A JP2022534221 A JP 2022534221A JP 2023504195 A JP2023504195 A JP 2023504195A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aso
- diluent
- diluted
- solubilized
- dose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 114
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 110
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 title claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 215
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims abstract description 176
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 156
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 136
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 125
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 claims abstract description 125
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 82
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 68
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 101000631760 Homo sapiens Sodium channel protein type 1 subunit alpha Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 643
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 448
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 237
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 190
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 157
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 144
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 136
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 118
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 115
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 114
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 114
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 90
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 82
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 78
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 75
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 55
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 44
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 40
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 40
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 39
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 37
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 32
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 32
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 31
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 31
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 31
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 30
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 claims description 29
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 claims description 29
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 29
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 27
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 claims description 26
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 claims description 26
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 26
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 26
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 25
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 24
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 23
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 22
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 claims description 20
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 19
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 19
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 18
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 18
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 18
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 18
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical group N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 17
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 claims description 17
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 17
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 102220478891 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_R1648C_mutation Human genes 0.000 claims description 16
- 102220523619 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_W1204R_mutation Human genes 0.000 claims description 16
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 16
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 16
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 16
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 16
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 claims description 16
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 102220479056 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_F1499L_mutation Human genes 0.000 claims description 15
- 102220478896 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_L1649Q_mutation Human genes 0.000 claims description 15
- 102220479058 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_Q1489K_mutation Human genes 0.000 claims description 15
- 102220478472 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_R1575C_mutation Human genes 0.000 claims description 15
- 102220523620 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_T1174S_mutation Human genes 0.000 claims description 15
- 102220478444 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_V1611F_mutation Human genes 0.000 claims description 15
- 206010058907 Spinal deformity Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 15
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 15
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000012056 cerebral malformation Diseases 0.000 claims description 15
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 15
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 15
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 claims description 15
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 15
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 claims description 15
- 102200072301 rs121917984 Human genes 0.000 claims description 15
- 102220017975 rs137854221 Human genes 0.000 claims description 15
- 102220141479 rs200767318 Human genes 0.000 claims description 15
- 102200029480 rs587779345 Human genes 0.000 claims description 15
- 229960003014 rufinamide Drugs 0.000 claims description 15
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FUWLWBDNQPTINE-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1h-quinolin-2-one Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C(C(C)(C)C)=CC2=C1 FUWLWBDNQPTINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 14
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 claims description 14
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 claims description 14
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 claims description 14
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 claims description 14
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 14
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 14
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 claims description 13
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010013643 Drop attacks Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims description 11
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 9
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 9
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 9
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 8
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 8
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 7
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 6
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 claims description 6
- 206010048409 Brain malformation Diseases 0.000 claims description 5
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 5
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims description 3
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 claims description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 claims description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 claims description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 claims 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 claims 1
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 abstract description 6
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 abstract description 4
- 101000654381 Homo sapiens Sodium channel protein type 8 subunit alpha Proteins 0.000 abstract description 4
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 abstract description 4
- 102100031371 Sodium channel protein type 8 subunit alpha Human genes 0.000 abstract description 4
- 102100028910 Sodium channel protein type 1 subunit alpha Human genes 0.000 abstract description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 88
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 80
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 73
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 73
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 52
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 41
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 39
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 35
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 34
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 34
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 230000006870 function Effects 0.000 description 29
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 23
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 23
- 208000023944 Sudden Unexpected Death in Epilepsy Diseases 0.000 description 22
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 21
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 20
- 101150022529 Scn1a gene Proteins 0.000 description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 19
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 17
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 17
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 15
- 102220496567 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_D1866Y_mutation Human genes 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 15
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 15
- 201000008186 generalized epilepsy with febrile seizures plus Diseases 0.000 description 15
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 15
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 15
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 14
- 102220547063 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_G1674R_mutation Human genes 0.000 description 14
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- -1 means that the cell Chemical class 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 12
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 11
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 11
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 10
- 208000012216 sick sinus syndrome 1 Diseases 0.000 description 10
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 9
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 9
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 9
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 9
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 9
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 101100041845 Mus musculus Scn1a gene Proteins 0.000 description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 8
- 208000033063 Progressive myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 8
- 208000011916 alternating hemiplegia Diseases 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 208000013257 developmental and epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 8
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 8
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 8
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 8
- 201000001204 progressive myoclonus epilepsy Diseases 0.000 description 8
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 7
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 7
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 7
- 201000008009 Early infantile epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 7
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 7
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 7
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 7
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 7
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 102000049589 human SCN1A Human genes 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 6
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 6
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 6
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 6
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 101150102326 1.1 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000031976 Channelopathies Diseases 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 5
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 5
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 5
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 5
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 5
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 5
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 5
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 238000012259 partial gene deletion Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 4
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000037004 Myoclonic-astatic epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710143179 NAD(+)-arginine ADP-ribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 3
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 3
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 3
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 208000024658 Epilepsy syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N Heptadecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000684813 Homo sapiens Sodium channel subunit beta-1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100013786 Mus musculus Gapdh gene Proteins 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220478910 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_R1648H_mutation Human genes 0.000 description 2
- 102100023732 Sodium channel subunit beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006177 biological buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000002933 epilepsy with generalized tonic-clonic seizures Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F fondaparinux sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-F 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 2
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 2
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- GWVDBZWVFGFBCN-UHFFFAOYSA-N n-tetratriacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GWVDBZWVFGFBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-n-(2,6-dimethylphenyl)propanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)O)C3 AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710092506 Aspartate aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100034193 Aspartate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108030002081 Aspartate transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000029323 Congenital myotonia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N D-Mannose-6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000017703 GABRG2 Human genes 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000926813 Homo sapiens Gamma-aminobutyric acid receptor subunit gamma-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000684826 Homo sapiens Sodium channel protein type 2 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000007599 Hyperkalemic periodic paralysis Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000010316 Myotonia congenita Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PPEKGEBBBBNZKS-UHFFFAOYSA-N Neosaxitoxin Natural products N=C1N(O)C(COC(=O)N)C2N=C(N)NC22C(O)(O)CCN21 PPEKGEBBBBNZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 101710101107 Probable aspartate aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102220547000 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_A1685V_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220478897 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_I1656M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220525612 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_M934I_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220547056 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_R1657C_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220478845 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_V1353L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220478795 Sodium channel protein type 1 subunit alpha_W1434R_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100023150 Sodium channel protein type 2 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 230000003728 cerebral autoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid Chemical compound NP(N)(O)=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- PGUYAANYCROBRT-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-selanyl-selanylidene-lambda5-phosphane Chemical class OP(O)([SeH])=[Se] PGUYAANYCROBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,1-diol Chemical group CCCCCCCCCCCC(O)O GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001142 encainide Drugs 0.000 description 1
- PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N encainide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008053 gene clusters Proteins 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000020855 low-carbohydrate diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016313 myoclonic-astastic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000017127 myoclonic-atonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- PPEKGEBBBBNZKS-HGRQIUPRSA-N neosaxitoxin Chemical compound N=C1N(O)[C@@H](COC(=O)N)[C@@H]2NC(=N)N[C@@]22C(O)(O)CCN21 PPEKGEBBBBNZKS-HGRQIUPRSA-N 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150078841 pan gene Proteins 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005642 phosphothioate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 102200072299 rs121917937 Human genes 0.000 description 1
- 102200072280 rs121917953 Human genes 0.000 description 1
- 102220025432 rs121918783 Human genes 0.000 description 1
- 102220024861 rs140743924 Human genes 0.000 description 1
- 102220052625 rs141845119 Human genes 0.000 description 1
- 102220292666 rs143599540 Human genes 0.000 description 1
- 102220067875 rs199603169 Human genes 0.000 description 1
- RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N saxitoxin Chemical compound NC(=O)OC[C@@H]1N=C(N)N2CCC(O)(O)[C@@]22N=C(N)N[C@@H]12 RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N 0.000 description 1
- RPQXVSUAYFXFJA-UHFFFAOYSA-N saxitoxin hydrate Natural products NC(=O)OCC1N=C(N)N2CCC(O)(O)C22NC(N)=NC12 RPQXVSUAYFXFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-N selenophosphoric acid Chemical class OP(O)([SeH])=O JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000037436 splice-site mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229960001897 stiripentol Drugs 0.000 description 1
- IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N stiripentol Chemical compound CC(C)(C)C(O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229960002872 tocainide Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/10—Applications; Uses in screening processes
- C12N2320/11—Applications; Uses in screening processes for the determination of target sites, i.e. of active nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/33—Alteration of splicing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/34—Allele or polymorphism specific uses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
ＳＣＮ１Ａ遺伝子における選択的スプライシング事象は、非生産的ｍＲＮＡ転写物につながる場合があり、順に、異常なタンパク質発現につながる場合があり、ＳＣＮ１Ａ遺伝子における選択的スプライシング事象を標的とできる治療剤は、ドラベ症候群患者において機能的タンパク質の発現レベルをモジュレートする、および／または異常なタンパク質発現を阻害することができる。このような治療剤は、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ８ＡまたはＳＣＮ５Ａタンパク質欠乏症によって引き起こされる状態を処置するために使用することができる。【選択図】図１Ｃ
Description
相互参照
[0001]本出願は、各々、その全体で参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１２月６日に出願された米国特許仮出願第６２／９４５，０４８号のおよび２０２０年３月２４日に出願された米国特許仮出願第６２／９９３，９７１号の利益を主張する。
[0001]本出願は、各々、その全体で参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１２月６日に出願された米国特許仮出願第６２／９４５，０４８号のおよび２０２０年３月２４日に出願された米国特許仮出願第６２／９９３，９７１号の利益を主張する。
[0002]神経系障害は、ニューロン興奮性、ニューロン相互作用および全体としての脳機能を媒介するイオンチャンネルの機能障害を特徴とするチャネル病と関連することが多い。ニューロン電位依存性ナトリウムチャネルのアルファ－孔形成サブユニットをコードするＳＣＮ１Ａ－ＳＣＮ２Ａ－ＳＣＮ３Ａ遺伝子群の一部であるＳＣＮ１Ａ遺伝子における突然変異は、野生型ＮａＶ１．１タンパク質と比較して機能が低減したＮａＶ１．１タンパク質（「ＮａＶ１．１」とも呼ばれる）の発現、ＮａＶ１．１の発現の低減または両方をもたらし得る。ＳＣＮ１Ａ遺伝子中の突然変異は、ドラベ症候群（ＤＳ）などの疾患および状態の疾患の発症数と関連している（Ｍｉｌｌｅｒら、１９９３～２０１５年、ＧｅｎｅＲｅｖｉｅｗｓ Ｐａｇｏｎ ＲＡら編、 Ｓｅａｔｔｌｅ （ＷＡ）：Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｓｅａｔｔｌｅ、Ｂｏｏｋｓｈｅｌｆ ＩＤ： ＮＢＫ１３１８およびＭｕｌｌｅｙら、２００５年、Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２５巻：５３５～５４２頁）。
[0003]ＳＣＮ１Ａ遺伝子における選択的スプライシング事象は、非生産的ｍＲＮＡ転写物につながる場合があり、順に、異常なタンパク質発現につながる場合があり、ＳＣＮ１Ａ遺伝子における選択的スプライシング事象を標的とできる治療剤は、ドラベ症候群患者において機能的タンパク質の発現レベルをモジュレートする、および／または異常なタンパク質発現を阻害することができる。このような治療剤は、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ８ＡまたはＳＣＮ５Ａタンパク質欠乏症によって引き起こされる状態を処置するために使用することができる。
[0004]薬物の正しい用量、製剤、投薬レジメンおよび患者集団を選択することは、医薬品の開発において重大なステップである。例えば、投薬量に関する適切な情報なしに、医師が薬物を患者に処方することは不可能である。例えば、安全で、予測可能な投与を可能にする用量または用量範囲を同定できない場合には、薬物は医学的に有用な、または商業的に実行可能な医薬品にはなり得ない。したがって、正確な薬物投薬量を決定することは、臨床診察において対処される必要がある重要な問題である。薬物の治療上有効な投薬量および投薬量レジメンの発見は、薬物の患者コンプライアンス、治療的有効性および副作用のバランスをとることを必要とし、これは相当なスキルを必要とする。例えば、適した投薬量および投薬量レジメンは、承認プロセスの一部を形成し、種々の当事者の知的および財政的資源の実質的な投入を必要とし、医師の日常的なものの範囲内に入らない臨床試験によって発見される場合がある。例えば、患者コンプライアンスは、種々の状態の最適処置のために重大であり得る。必要な用量がより多いほど、または処置計画がより困難であるほど、患者が従う可能性が低く、医学的薬剤は患者の生活の質（ＱＯＬ）を増強する能力を有するが、それらは正しく使用される場合にそうすることができる。したがって、薬物の正しい用量、製剤、投薬レジメンおよび患者集団を選ぶことは、複雑であり、予測不可能であるということは明確である。構造的に類似した化合物は、その溶解度、毒性、活性、安定性および薬理学的特性が大幅に異なる。また、動物モデルとヒト対象の間には、大きな生理学的相違がある。したがって、前臨床情報を臨床的に有効な療法に変換することは、予測不可能であり、困難な作業である。
[0005]ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置またはそれを発症する可能性の低減を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減するための適した投薬量、製剤、投薬レジメンおよび患者集団が、本明細書で提供される。
[0006]一部の態様では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置またはそれを発症する可能性の低減を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する方法が、本明細書で提供され、方法は、ヒト対象に、約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇの第１の用量でアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において該疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する。
[0007]一部の態様では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置または予防を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造のためのアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の使用が、本明細書で提供され、医薬は、約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇの第１の用量で投与され、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む。
[0008]一部の態様では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置または予防を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造のためのアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の使用が本明細書で提供され、医薬は、約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇの第１の用量で投与されるように調製され、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む。
[0009]一部の態様では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置またはそれを発症する可能性の低減を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する方法が、本明細書で提供され、方法は、ヒト対象に、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の第１の用量を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において該疾患または状態を処置しまたはそれを発症する可能性を低減し、ヒト対象は、第１の用量時に最高で１８歳である。
[0010]一部の態様では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置またはそれを発症する可能性の低減を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する方法が、本明細書で提供され、方法は、ヒト対象に、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の複数回の用量を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において該疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する。
[0011]一部の実施形態では、第１の用量は、複数回の用量の最初である。
[0012]一部の実施形態では、ヒト対象は、第１の用量時に最高で１８歳である。
[0013]一部の実施形態では、方法は、ヒト対象に約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇの第１の用量でＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0012]一部の実施形態では、ヒト対象は、第１の用量時に最高で１８歳である。
[0013]一部の実施形態では、方法は、ヒト対象に約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇの第１の用量でＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0014]一部の実施形態では、疾患または状態は、ドラベ症候群である。
[0015]一部の実施形態では、対象は、（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除いて任意の疾患または状態の他の既知病因なし、（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬、あるいは（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）の任意の組合せを有することを特徴とする。
[0015]一部の実施形態では、対象は、（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除いて任意の疾患または状態の他の既知病因なし、（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬、あるいは（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）の任意の組合せを有することを特徴とする。
[0016]一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の＞２．５倍アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限より多い血清クレアチニンまたは正常の下限より少ない血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬、あるいは（ｍ）（ａ）～（ｌ）の任意の組合せのうち１つまたは複数を有しないことを特徴とする。
[0017]一部の実施形態では、ヒト対象は、１～１８、２～１８、３～１８、４～１８、５～１８、６～１８、７～１８、８～１８、９～１８、１０～１８、１１～１８、１２～１８、１３～１８、１４～１８、１５～１８、１６～１８または１７～１８歳である。
[0018]一部の実施形態では、ヒト対象は、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２歳のヒトである。
[0019]一部の実施形態では、ヒト対象は、１歳未満または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８歳である。
[0020]一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象のくも膜下腔内空間中に投与される。
[0020]一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象のくも膜下腔内空間中に投与される。
[0021]一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象の脳脊髄液中に投与される。
[0022]一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象の脳中に投与される。
[0023]一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象の脳中の脳脊髄液中に投与される。
[0022]一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象の脳中に投与される。
[0023]一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象の脳中の脳脊髄液中に投与される。
[0024]一部の実施形態では、医薬組成物は、ボーラス注射として投与される。
[0025]一部の実施形態では、医薬組成物は、送達ポンプを用いる注入によって投与される。
[0025]一部の実施形態では、医薬組成物は、送達ポンプを用いる注入によって投与される。
[0026]一部の実施形態では、医薬組成物は、脳室内注射によって投与される。
[0027]一部の実施形態では、医薬組成物は、くも膜下腔内注射によって投与される。
[0028]一部の実施形態では、方法は、ヒト対象においてドラベ症候群の少なくとも１つの症状を低減または改善する。
[0027]一部の実施形態では、医薬組成物は、くも膜下腔内注射によって投与される。
[0028]一部の実施形態では、方法は、ヒト対象においてドラベ症候群の少なくとも１つの症状を低減または改善する。
[0029]一部の実施形態では、ドラベ症候群の症状は、発作である。
[0030]一部の実施形態では、投与は、発作頻度、発作強度または発作持続期間を低減または改善する。
[0030]一部の実施形態では、投与は、発作頻度、発作強度または発作持続期間を低減または改善する。
[0031]一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
[0032]一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列からなる。
[0033]一部の実施形態では、ＡＳＯは、少なくとも１つの修飾糖部分を含む。
[0034]一部の実施形態では、ＡＳＯは、Ｔ－メトキシエチル糖部分を含む。
[0035]一部の実施形態では、Ｔ－メトキシエチル糖部分は、Ｔ－２’－メトキシエチル糖部分である。
[0034]一部の実施形態では、ＡＳＯは、Ｔ－メトキシエチル糖部分を含む。
[0035]一部の実施形態では、Ｔ－メトキシエチル糖部分は、Ｔ－２’－メトキシエチル糖部分である。
[0036]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。
[0037]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含むチミジンを含む。
[0037]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含むチミジンを含む。
[0038]一部の実施形態では、ＡＳＯの各核酸塩基は、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。
[0039]一部の実施形態では、ＡＳＯは、８～５０個の核酸塩基からなる。
[0039]一部の実施形態では、ＡＳＯは、８～５０個の核酸塩基からなる。
[0040]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１６～２０個の核酸塩基からなる。
[0041]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１２～２０個の核酸塩基からなる。
[0042]一部の実施形態では、ＡＳＯは、８～２０個の核酸塩基からなる。
[0041]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１２～２０個の核酸塩基からなる。
[0042]一部の実施形態では、ＡＳＯは、８～２０個の核酸塩基からなる。
[0043]一部の実施形態では、ＡＳＯは、５’－メチルシトシン（５’－ＭｅＣ）を含む。
[0044]一部の実施形態では、ＡＳＯの各シトシンは、５’－メチルシトシン（５’－ＭｅＣ）である。
[0044]一部の実施形態では、ＡＳＯの各シトシンは、５’－メチルシトシン（５’－ＭｅＣ）である。
[0045]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ホスホロチオエート結合を含む。
[0046]一部の実施形態では、ＡＳＯの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
[0046]一部の実施形態では、ＡＳＯの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
[0047]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ロックド核酸（ＬＮＡ）を含む。
[0048]一部の実施形態では、方法は、医薬組成物の耐容性または有効性を評価するステップをさらに含む。
[0048]一部の実施形態では、方法は、医薬組成物の耐容性または有効性を評価するステップをさらに含む。
[0049]一部の実施形態では、方法は、ヒト対象に０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇの後続の用量でＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0050]一部の実施形態では、以前の用量の投与に耐容性がないことが示された後、後続の用量が以前の用量よりも低い。
[0051]一部の実施形態では、以前の用量の投与に耐容性があることが示された後、後続の用量が以前の用量と同じである。
[0051]一部の実施形態では、以前の用量の投与に耐容性があることが示された後、後続の用量が以前の用量と同じである。
[0052]一部の実施形態では、以前の用量の投与に耐容性があることが示された後、後続の用量が以前の用量より高い。
[0053]一部の実施形態では、以前の用量の投与が有効であることが示された後、後続の用量が以前の用量と同じである。
[0053]一部の実施形態では、以前の用量の投与が有効であることが示された後、後続の用量が以前の用量と同じである。
[0054]一部の実施形態では、以前の用量の投与が有効であることが示された後、後続の用量が以前の用量より低い。
[0055]一部の実施形態では、以前の用量の投与が有効ではないことが示された後、後続の用量が以前の用量より高い。
[0055]一部の実施形態では、以前の用量の投与が有効ではないことが示された後、後続の用量が以前の用量より高い。
[0056]一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月後に投与される。
[0057]一部の実施形態では、以前の用量が有効であることが示された後、投薬頻度が維持または低減される。
[0057]一部の実施形態では、以前の用量が有効であることが示された後、投薬頻度が維持または低減される。
[0058]一部の実施形態では、以前の用量が有効ではないことが示された後、投薬頻度が増大される。
[0059]一部の実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加の治療剤または療法を投与するステップをさらに含む。
[0059]一部の実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加の治療剤または療法を投与するステップをさらに含む。
[0060]一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤または療法は、用量と同時に投与される。
[0061]一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤または療法は、用量の投与の前に投与される。
[0061]一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤または療法は、用量の投与の前に投与される。
[0062]一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤または療法は、用量の投与後に投与される。
[0063]一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む。
[0063]一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む。
[0064]一部の実施形態では、医薬組成物は、液体組成物である。
[0065]一部の実施形態では、医薬組成物は、０．１ｍＬ～５０ｍＬの希釈剤を含み、ＡＳＯは、希釈剤中に可溶化または希釈される。
[0065]一部の実施形態では、医薬組成物は、０．１ｍＬ～５０ｍＬの希釈剤を含み、ＡＳＯは、希釈剤中に可溶化または希釈される。
[0066]一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ｍＬの希釈剤を含む。
[0067]一部の実施形態では、医薬組成物は、１ｍＬ～２０ｍＬの希釈剤、２ｍＬ～１０ｍＬの希釈剤または１ｍＬ～５ｍＬの希釈剤を含む。
[0068]一部の実施形態では、希釈剤は、対象由来の脳脊髄液（ＣＳＦ）試料または人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液を含む。
[0068]一部の実施形態では、希釈剤は、対象由来の脳脊髄液（ＣＳＦ）試料または人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液を含む。
[0069]一部の実施形態では、方法は、対象から脳脊髄液試料を得るステップを含む。
[0070]一部の実施形態では、方法は、ＡＳＯを、対象由来のＣＳＦ試料中に可溶化または希釈するステップを含む。
[0070]一部の実施形態では、方法は、ＡＳＯを、対象由来のＣＳＦ試料中に可溶化または希釈するステップを含む。
[0071]一部の実施形態では、方法は、医薬組成物をボーラス注射として投与するステップを含む。
[0072]一部の実施形態では、方法は、医薬組成物をボーラス注射として１～６０分、１～５０分、１～４０分、１～３０分、１～２０分、１～１０分、１～５分または１～３分かけて投与するステップを含む。
[0072]一部の実施形態では、方法は、医薬組成物をボーラス注射として１～６０分、１～５０分、１～４０分、１～３０分、１～２０分、１～１０分、１～５分または１～３分かけて投与するステップを含む。
[0073]一部の実施形態では、方法は、医薬組成物を、脊髄麻酔針を使用してボーラス注射として投与するステップを含む。
[0074]一部の実施形態では、ＡＳＯは、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液中に可溶化または希釈される。
[0074]一部の実施形態では、ＡＳＯは、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液中に可溶化または希釈される。
[0075]一部の実施形態では、溶液は、対象由来の脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を含む。
[0076]一部の実施形態では、ＡＳＯは、等張液中に可溶化または希釈される。
[0077]一部の実施形態では、ＡＳＯは、少なくともｐＨ５．８を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。
[0076]一部の実施形態では、ＡＳＯは、等張液中に可溶化または希釈される。
[0077]一部の実施形態では、ＡＳＯは、少なくともｐＨ５．８を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。
[0078]一部の実施形態では、ＡＳＯは、リン酸緩衝（ｐＨ６．６～７．６）溶液中に可溶化または希釈される。
[0079]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0079]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0080]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～２０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0081]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0081]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0082]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0083]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0083]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0084]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0085]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0085]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0086]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３．０ｍＭのＫＣｌ、０．７ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．７９ｍＭのＭｇＣｌ２および１．４ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0087]一部の実施形態では、ＡＳＯは、炭水化物をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、炭水化物は、Ｄ－グルコースを含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１～１００ｍＭのＤ－グルコースをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0088]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３またはそれらの組合せをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0089]一部の実施形態では、ＡＳＯは、抗酸化剤をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｎｅ）（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの任意の組合せである。
[0089]一部の実施形態では、ＡＳＯは、抗酸化剤をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｎｅ）（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの任意の組合せである。
[0090]一部の実施形態では、医薬製剤は、保存料を含まない。
[0091]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0091]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0092]一部の実施形態では、ＡＳＯは、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、約３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬまたは２００ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２７．５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３２．５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３７．５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４２．５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５７．５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６２．５ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６７．５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７２．５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７７．５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８２．５ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８７．５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９２．５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９７．５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０２．５ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１０７．５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１２．５ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１１７．５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２２．５ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１２７．５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３２．５ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１３７．５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４２．５ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１４７．５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５２．５ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１５７．５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６２．５ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１６７．５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７２．５ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１７７．５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８２．５ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１８７．５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９２．５ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、１９７．５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０２．５ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２０７．５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１２．５ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２１７．５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２２．５ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２２７．５ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ、２３２．５ｍｇ／ｍＬ、２３５ｍｇ／ｍＬ、２３７．５ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ、２４２．５ｍｇ／ｍＬ、２４５ｍｇ／ｍＬ、２４７．５ｍｇ／ｍＬまたは２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0093]一部の実施形態では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減は、ＮａＶ１．１タンパク質をコードし、ＮＭＤエクソンを含有するプレｍＲＮＡにおけるナンセンス変異依存ＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）のスプライシングの変化と関連している。
[0094]一部の実施形態では、ＡＳＯは、プレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を促進する。
[0095]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ナンセンス変異依存ＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）を含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分に結合する。
[0095]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ナンセンス変異依存ＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）を含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分に結合する。
[0096]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を促進する。
[0097]一部の実施形態では、ＡＳＯが細胞中に導入されると、ＡＳＯは、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを増大させる。
[0097]一部の実施形態では、ＡＳＯが細胞中に導入されると、ＡＳＯは、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを増大させる。
[0098]一部の実施形態では、ＡＳＯが細胞中に導入されると、ＡＳＯは、ＮａＶ１．１タンパク質のレベルを増大させる。
[0099]一部の実施形態では、標的化される部分は、ＮＭＤエクソンに隣接するイントロン配列内にある。
[0099]一部の実施形態では、標的化される部分は、ＮＭＤエクソンに隣接するイントロン配列内にある。
[0100]一部の実施形態では、標的化される部分は、ＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む。
[0101]一部の実施形態では、標的化される部分は、ＮＭＤエクソン内にある。
[0101]一部の実施形態では、標的化される部分は、ＮＭＤエクソン内にある。
[0102]一部の実施形態では、方法は、疾患または状態を処置する。
[0103]一部の態様では、（ａ）配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）および（ｂ）薬学的に許容される希釈剤を含み、ＡＳＯが、０．１～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている医薬製剤が、本明細書で提供される。
[0103]一部の態様では、（ａ）配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）および（ｂ）薬学的に許容される希釈剤を含み、ＡＳＯが、０．１～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている医薬製剤が、本明細書で提供される。
[0104]一部の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液を含む。
[0105]一部の実施形態では、溶液は、対象由来の脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を含む。
[0105]一部の実施形態では、溶液は、対象由来の脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を含む。
[0106]一部の実施形態では、ＡＳＯは、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２７．５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３２．５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３７．５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４２．５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５７．５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６２．５ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６７．５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７２．５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７７．５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８２．５ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８７．５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９２．５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９７．５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０２．５ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１０７．５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１２．５ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１１７．５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２２．５ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１２７．５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３２．５ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１３７．５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４２．５ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１４７．５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５２．５ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１５７．５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６２．５ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１６７．５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７２．５ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１７７．５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８２．５ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１８７．５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９２．５ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、１９７．５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０２．５ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２０７．５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１２．５ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２１７．５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２２．５ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２２７．５ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ、２３２．５ｍｇ／ｍＬ、２３５ｍｇ／ｍＬ、２３７．５ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ、２４２．５ｍｇ／ｍＬ、２４５ｍｇ／ｍＬ、２４７．５ｍｇ／ｍＬまたは２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0107]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0108]一部の実施形態では、ＡＳＯは、等張液中に可溶化または希釈される。
[0109]一部の実施形態では、ＡＳＯは、少なくともｐＨ５．８を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。
[0109]一部の実施形態では、ＡＳＯは、少なくともｐＨ５．８を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。
[0110]一部の実施形態では、ＡＳＯは、リン酸緩衝（ｐＨ６．６～７．６）溶液中に可溶化または希釈される。
[0111]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0111]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0112]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～２０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0113]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0113]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0114]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0115]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0115]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0116]一部の実施形態では、ＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0117]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0117]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0118]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３．０ｍＭのＫＣｌ、０．７ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．７９ｍＭのＭｇＣｌ２および１．４ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0119]一部の実施形態では、ＡＳＯは、炭水化物をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、炭水化物は、Ｄ－グルコースを含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１～１００ｍＭのＤ－グルコースをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0120]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３またはそれらの組合せをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0121]一部の実施形態では、ＡＳＯは、抗酸化剤をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの任意の組合せである。
[0121]一部の実施形態では、ＡＳＯは、抗酸化剤をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの任意の組合せである。
[0122]一部の実施形態では、医薬製剤は、保存料を含まない。
[0123]一部の実施形態では、医薬製剤は、脳室内またはくも膜下腔内注射に適している。
[0123]一部の実施形態では、医薬製剤は、脳室内またはくも膜下腔内注射に適している。
[0124]一部の実施形態では、医薬製剤は、単回使用バイアルにパッケージングされている。
[0125]一部の態様では、（ｉ）アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む濃縮物であって、ＡＳＯが、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、濃縮物、および（ｉｉ）希釈剤であって、濃縮物が該希釈剤と混和性である、希釈剤、および（ｉｉｉ）ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書を含む、キットが、本明細書で提供される。
[0125]一部の態様では、（ｉ）アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む濃縮物であって、ＡＳＯが、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、濃縮物、および（ｉｉ）希釈剤であって、濃縮物が該希釈剤と混和性である、希釈剤、および（ｉｉｉ）ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書を含む、キットが、本明細書で提供される。
[0126]一部の実施形態では、希釈剤は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液である。
[0127]一部の実施形態では、希釈剤は、等張液を含む。
[0128]一部の実施形態では、希釈剤は、少なくともｐＨ５．８を有するリン酸緩衝溶液を含む。
[0127]一部の実施形態では、希釈剤は、等張液を含む。
[0128]一部の実施形態では、希釈剤は、少なくともｐＨ５．８を有するリン酸緩衝溶液を含む。
[0129]一部の実施形態では、希釈剤は、リン酸緩衝（ｐＨ６．６～７．６）溶液を含む。
[0130]一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む。
[0130]一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む。
[0131]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～２０ｍＭのＫＣｌを含む。
[0132]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。
[0133]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。
[0132]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。
[0133]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。
[0134]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む。
[0135]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。
[0136]一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。
[0135]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。
[0136]一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。
[0137]一部の実施形態では、希釈剤は、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３．０ｍＭのＫＣｌ、０．７ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．７９ｍＭのＭｇＣｌ２および１．４ｍＭのＣａＣｌ２を含む。
[0138]一部の実施形態では、希釈剤は、炭水化物をさらに含む。一部の実施形態では、炭水化物は、Ｄ－グルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、１～１００ｍＭのＤ－グルコースをさらに含む。
[0139]一部の実施形態では、希釈剤は、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３またはそれらの組合せをさらに含む。
[0140]一部の実施形態では、希釈剤は、抗酸化剤をさらに含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの組合せである。
[0140]一部の実施形態では、希釈剤は、抗酸化剤をさらに含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの組合せである。
[0141]一部の実施形態では、希釈剤は、保存料を含まない。
[0142]一部の実施形態では、ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、ＡＳＯを希釈剤中に０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0142]一部の実施形態では、ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、ＡＳＯを希釈剤中に０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0143]一部の実施形態では、ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、ＡＳＯを希釈剤中に約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0144]一部の実施形態では、ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、ＡＳＯを希釈剤中に約２２．５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２７．５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３２．５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３７．５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４２．５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５７．５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６２．５ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６７．５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７２．５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７７．５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８２．５ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８７．５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９２．５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９７．５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０２．５ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１０７．５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１２．５ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１１７．５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２２．５ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１２７．５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３２．５ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１３７．５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４２．５ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１４７．５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５２．５ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１５７．５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６２．５ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１６７．５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７２．５ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１７７．５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８２．５ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１８７．５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９２．５ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、１９７．５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０２．５ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２０７．５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１２．５ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２１７．５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２２．５ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２２７．５ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ、２３２．５ｍｇ／ｍＬ、２３５ｍｇ／ｍＬ、２３７．５ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ、２４２．５ｍｇ／ｍＬ、２４５ｍｇ／ｍＬ、２４７．５ｍｇ／ｍＬまたは２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0145]一部の実施形態では、ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、ＡＳＯを希釈剤中に約１１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0146]一部の実施形態では、ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、約０．５ミリグラム～約５００ミリグラムのＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0147]一部の実施形態では、ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇのＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0148]一部の態様では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置または予防を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造のためのアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の使用であって、医薬が、約０．５ミリグラム～約５００ミリグラムの第１の用量で投与され、ＡＳＯが、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、使用が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、医薬は、約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇの第１の用量で投与される。
参考文献の組み込み
[0149]本明細書で記載される全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれるように具体的に、個別に示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
参考文献の組み込み
[0149]本明細書で記載される全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれるように具体的に、個別に示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
[0150]本開示の特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に示されている。本開示の特徴および利点のより良好な理解は、本開示の原理が利用される例示的実施形態を示す以下の詳細な説明およびその添付の図面を参照して得られるであろう。
[0181]種々の実施形態の完全な理解を提供するために、この説明のある特定の具体的な詳細が示されている。しかし、当業者ならば、本開示は、これらの詳細なしに実行できるということは理解するであろう。他の場合には、実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを避けるために、周知の構造は、詳細に示されておらず、説明されてもいない。
[0182]別に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において記載されたものと同様または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用できるが、適した方法および材料は以下に記載される。
定義
[0183]本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容が別に明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。
[0183]本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容が別に明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。
[0184]「または」という用語は、内容が別に明確に示さない限り、一般に「および／または」を含む意味で使用されるということは注目すべきである。「および／または」および「それらの任意の組合せ」という用語およびその文法上の等価物は、本明細書で使用される場合、同義的に使用され得る。これらの用語は、任意の組合せが、具体的に企図されることを伝えることができる。単に例示目的で、以下の語句「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」または「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの任意の組合せ」は、「個別にＡ、個別にＢ、個別にＣ、ＡおよびＢ、ＢおよびＣ、ＡおよびＣならびにＡ、ＢおよびＣ」を意味する場合がある。「または」という用語は、内容が離接的使用を具体的に指さない限り、接続的または離接的に使用され得る。
[0185]「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定されるような特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味する場合があり、幾分かは、値が測定または決定される方法、すなわち、測定システムの限界に応じて変わり得る。例えば、「約」は、当技術分野における実行あたり、１以内または１より多い標準偏差を意味する場合がある。あるいは、「約」は、所与の値の最大２０％、最大１０％、最大５％または最大１％の範囲を意味する場合がある。あるいは、特に生物システムまたはプロセスに関して、この用語は、値の１桁規模内、５倍以内、より好ましくは、２倍以内を意味する場合がある。本出願および特許請求の範囲において特定の値が記載される場合には、別に明記されない限り、「約」という用語は特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味すると想定されるべきである。
[0186]本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および含んでいるの任意の形態、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ））、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」（および有しているの任意の形態、例えば、「有する（ｈａｖｅ）」および有する（ｈａｓ））、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（および含んでいるの任意の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」）または「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（および含有しているの任意の形態、例えば、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」）は、包括的または制約のないものであり、さらなる列挙されない要素または方法ステップを排除しない。本明細書において論じられる任意の実施形態を、本開示の任意の方法または組成物に関して実行でき、逆もまた同様であるということが企図される。さらに、本開示の組成物を使用して、本開示の方法を達成できる。
[0187]本明細書における「実施形態」、「一部の実施形態」、「実施形態」、「一実施形態」、「ある特定の実施形態」または「他の実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特性、構造または特徴が、本開示の少なくとも一部の実施形態であるが、必ずしも全てではない実施形態に含まれることを意味する。本開示の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句が以下に定義される。
[0188]「オリゴヌクレオチド配列」、「核酸配列」、「ポリ核酸配列」、「ヌクレオチド配列」および「ヌクレオチド酸配列」という用語は、その最も広い意味で本明細書において同義的に使用され、本明細書において同一の意味を有し、好ましくは、ＤＮＡまたはＲＮＡを指す。核酸配列は、糖／リン酸骨格のホスホジエステル結合によって互いに共有結合したヌクレオチドモノマーを含むまたはからなるポリマーである。「核酸配列」という用語はまた、修飾核酸配列、例えば、塩基修飾された、糖修飾された、または骨格修飾されたなどの、ＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。
[0189]本明細書において同一の意味を有する「断片」または「配列の断片」という用語は、例えば、ＤＮＡもしくはＲＮＡのような核酸分子またはタンパク質の全長配列のより短い部分である。したがって、断片は、通常、全長配列内の対応するストレッチに対して同一である配列からなる。本発明の状況における配列の好ましい断片は、断片が由来する分子中の実体の連続ストレッチに対応する実体、例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸の連続ストレッチからなり、これは、断片が由来する全体（すなわち、全長）分子の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％またはさらには１００％に相当する。例えば、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの「断片」または「機能性断片」は、全長の未熟または成熟ヌクレオチドまたはポリペプチドよりも短いポリヌクレオチドまたはポリペプチドの断片であり、全長の成熟参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの活性の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％またはさらには１００％もしくはそれより多くを有する。目的の断片は、組換え、合成または消化法によって作製され得る。
[0190]「組換え」という用語は、例えば、細胞、核酸、タンパク質またはベクターに関して使用される場合、細胞、核酸、タンパク質またはベクターが実験室の方法によって修飾されている、またはその結果であることを示す。したがって、例えば、「組換えポリヌクレオチド」という用語は、天然に存在しない、ｉｎ ｖｉｔｒｏで合成または操作されているポリヌクレオチド、例えば、実験室の方法によって生成されたポリヌクレオチドを指す場合がある。組換えポリヌクレオチドは、実験室において合成され得る、ならびに／またはＤＮＡの酵素修飾、例えば、酵素的制限酵素消化、ライゲーションおよびクローニングを使用することによって組換えＤＮＡ技術を使用することによって調製され得る。組換えポリペプチドは、組換えＤＮＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ転写と、それに続く、生成されたメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ翻訳によって調製され得る。あるいは、適した条件下で、組換えポリ核酸またはＲＮＡを細胞中に組み込むことができ、細胞内で組換えポリペプチドを発現させることができる。組換えタンパク質は、タンパク質の天然（非組換え）形態内では見られないアミノ酸残基を含む場合がある、または修飾、例えば、標識されているアミノ酸残基を含む場合がある。
[0191]「単離された」という用語は、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、タンパク質またはその断片が天然では普通関連している細胞性および他の成分から分離されることを意味する。例えば、ポリヌクレオチドに関して、単離されたポリヌクレオチドとは、天然に存在する配列において普通関連している５’および３’末端から分離されているものである。当業者には明らかであろうが、天然に存在しないポリヌクレオチド、ポリペプチド、タンパク質またはその断片は、その天然に存在する対応物から識別するために「単離」を必要としない。さらに、「濃縮された」、「分離された」または「希釈された」ポリヌクレオチド、ポリペプチド、タンパク質またはその断片は、濃度または体積あたりの分子の数が、その天然に存在する対応物のものよりも、「濃縮された」よりも多い、または「分離された」もしくは「希釈された」よりも少ないという点でその天然に存在する対応物から識別可能である。
[0192]２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈において「同一の」または「同一性」パーセントという用語は、比較ウィンドウにわたって最大一致を求めて比較され、アラインされた場合に、同一である、もしくは同一であるヌクレオチドもしくはアミノ酸残基の指定のパーセンテージ（すなわち、例えば、本発明の全ポリペプチド配列または本発明のポリペプチドの個々のドメインの指定の領域にわたって、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の同一性）を有する２つ以上の配列または部分配列、または配列比較アルゴリズムを使用して、もしくは手作業でのアラインメントおよび目視によって測定されるような指定された領域を指す。少なくとも約８０％同一であるこのような配列は、「実質的に同一である」と言われる。一部の実施形態では、２つの配列は、１００％同一である。一部の実施形態では、２つの配列は、配列の一方（例えば、配列が異なる長さである場合には２つの配列のうち短い方）の全長にわたって１００％同一である。種々の実施形態では、同一性は、試験配列の相補体を指す場合がある。
[0193]一部の実施形態では、同一性は、少なくとも約２～約４００のアミノ酸またはヌクレオチドの長さである領域にわたって存在する。一部の実施形態では、同一性は、少なくとも約２～約３９０、少なくとも約２～約３８０、少なくとも約２～約３７０、少なくとも約２～約３６０、少なくとも約２～約３５０、少なくとも約２～約３４０、少なくとも約２～約３３０、少なくとも約２～約３２０、少なくとも約２～約３１０、少なくとも約２～約３００、少なくとも約２～約２９０、少なくとも約２～約２８０、少なくとも約２～約２７０、少なくとも約２～約２６０、少なくとも約２～約２５０、少なくとも約２～約２００、少なくとも約２～約１５０、少なくとも約２～約１００のアミノ酸またはヌクレオチドの長さである領域にわたって存在する。一部の実施形態では、同一性は、少なくとも約２～約９０、少なくとも約２～約８５、少なくとも約２～約８０、少なくとも約２～約７５、少なくとも約２～約７０、少なくとも約２～約６５、少なくとも約２～約６０、少なくとも約２～約５５、少なくとも約２～約５０、少なくとも約２～約４５、少なくとも約２～約４０、少なくとも約２～約３５、少なくとも約２～約３０、少なくとも約２～約２５、少なくとも約２～約２０、少なくとも約２～約１０、少なくとも約２～約５のアミノ酸またはヌクレオチドの長さである領域にわたって存在する。
[0194]一部の実施形態では、同一性は、少なくとも約３～約４００、約４～約４００、約５～約４００、約６～約４００、約７～約４００、約８～約４００、約９～約４００、約１０～約４００、約１１～約４００、約１２～約４００、約１３～約４００、約１４～約４００、約１５～約４００、約１６～約４００、約１７～約４００、約１８～約４００、約１９～約４００、約２０～約４００、約２１～約４００、約２２～約４００、約２３～約４００、約２４～約４００、約２５～約４００、約２６～約４００、約２７～約４００、約２８～約４００、約２９～約４００、約３０～約４００、約３１～約４００、約３２～約４００、約３３～約４００、約３４～約４００、約３５～約４００のアミノ酸またはヌクレオチドの長さである領域にわたって存在する。一部の実施形態では、同一性は、少なくとも約４０～約４００、約４５～約４００、約５０～約４００、約５５～約４００、約６０～約４００、約６１～約４００、約６２～約４００、約６３～約４００、約６４～約４００、約６５～約４００、約６６～約４００、約６７～約４００、約６８～約４００、約６９～約４００、約７０～約４００、約７１～約４００、約７２～約４００、約７３～約４００、約７４～約４００、約７５～約４００、約８０～約４００、約８５～約４００、約９０～約４００、約１００～約４００、約１５０～約４００、約２００～約４００、約２５０～約４００、約３００～約４００、約３５０～約４００のアミノ酸またはヌクレオチドの長さである領域にわたって存在する。
[0195]一部の実施形態では、同一性は、少なくとも約２～約３４３、約３～約３４３、約４～約３４３、約７～約３４３、約９～約３４３、約１１～約３４３、約１５～約３４３、約１６～約３４３、約２０～約３４３、約２５～約３４３、約６２～約３４３、約２～約３１７、約３～約３１７、約４～約３１７、約７～約３１７、約９～約３１７、約１１～約３１７、約１５～約３１７、約１６～約３１７、約２０～約３１７、約２５～約３１７、約６２～約３１７、約２～約３００、約３～約３００、約４～約３００、約７～約３００、約９～約３００、約１１～約３００、約１５～約３００、約１６～約３００、約２０～約３００、約２５～約３００、約６２～約３００、約２～約６２、約３～約６２、約４～約６２、約７～約６２、約９～約６２、約１１～約６２、約１５～約６２、約１６～約６２、約２０～約６２、約２５～約６２のアミノ酸またはヌクレオチドの長さである領域にわたって存在する。
[0196]「遺伝子修飾された」という用語は、順に、細胞またはその後代の遺伝子型または表現型を修飾する外来遺伝子または核酸配列を含有することおよび／または発現することを意味する。言い換えれば、細胞の内因性ヌクレオチドの任意の付加、欠失または破壊を指す。
[0197]「作動可能に連結された」という用語は、２つ以上の核酸配列間の機能的関係、例えば、転写調節またはシグナル配列の転写される配列との機能的関係を指す場合がある。例えば、標的モチーフまたは標的モチーフをコードする核酸は、コード配列によってコードされるポリペプチドの、細胞膜、細胞内または細胞外コンパートメントへの標的化に関与する前タンパク質として発現される場合に、コード配列に作動可能に連結されている。例えば、シグナルペプチドまたはシグナルペプチドをコードする核酸は、コード配列によってコードされるポリペプチドの分泌に関与する前タンパク質として発現される場合に、コード配列に作動可能に連結されている。例えば、プロモーターは、コード配列の転写を刺激するまたはモジュレートする場合に作動可能に連結されている。
[0198]「対象」または「患者」という用語は、脊椎動物または哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、それだけには限らないが、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種、家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、飼育動物、例えば、ウサギ、イヌおよびネコ、げっ歯類、例えば、ラット、マウスおよびモルモットを含む実験動物などが含まれる。一態様では、哺乳動物は、ヒトである。「動物」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒト動物を含む。一実施形態では、「非ヒト動物」は、哺乳動物、例えば、げっ歯類、例えば、ラットまたはマウスである。一実施形態では、非ヒト動物は、マウスである。
[0199]「対照」は、比較目的で実験において使用される代替対象または試料である。対照は、「陽性」または「陰性」であり得る。
処置方法
[0200]一部の態様では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置または予防を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置または予防する方法であって、ヒト対象に、約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５または２００ｍｇの第１の用量でアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において該疾患または状態を処置または予防する、方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において疾患または状態を処置または予防する。
処置方法
[0200]一部の態様では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置または予防を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置または予防する方法であって、ヒト対象に、約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５または２００ｍｇの第１の用量でアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において該疾患または状態を処置または予防する、方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において疾患または状態を処置または予防する。
[0201]一部の態様では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置または予防を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置または予防する方法であって、ヒト対象に、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の第１の用量を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において該疾患または状態を処置または予防し、ヒト対象は、最高で１８歳である、方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において疾患または状態を処置または予防し、ヒト対象は、最高で１８歳である。
[0202]一部の態様では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置または予防を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置または予防する方法であって、ヒト対象に、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の単回用量を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において該疾患または状態を処置または予防する、方法が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において該疾患または状態を処置または予防する。
[0203]一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象のくも膜下腔内空間中に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象の脳脊髄液中に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象の脳中に投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象の脳中の脳脊髄液中に投与される。
[0204]一部の実施形態では、医薬組成物は、ボーラス注射として投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、送達ポンプを用いる注入によって投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、脳室内注射によって投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、くも膜下腔内注射によって投与される。
治療用量
[0205]一部の実施形態では、第１の用量は、単回用量である。一部の実施形態では、方法は、医薬組成物の耐容性または有効性を評価するステップをさらに含む。
[0205]一部の実施形態では、第１の用量は、単回用量である。一部の実施形態では、方法は、医薬組成物の耐容性または有効性を評価するステップをさらに含む。
[0206]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５または２００ｍｇの第１の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0207]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、約０．１～約１０００ｍｇ、約０．２～約１０００ｍｇ、約０．３～約１０００ｍｇ、約０．４～約１０００ｍｇ、約０．５～約１０００ｍｇ、約０．６～約１０００ｍｇ、約０．７～約１０００ｍｇ、約０．８～約１０００ｍｇ、約０．９～約１０００ｍｇ、１～約１０００ｍｇ、約２～約１０００ｍｇ、約３～約１０００ｍｇ、約４～約１０００ｍｇ、約５～約１０００ｍｇ、約６～約１０００ｍｇ、約７～約１０００ｍｇ、約８～約１０００ｍｇ、約９～約１０００ｍｇ、約１０～約１０００ｍｇ、約１５～約１０００ｍｇ、約２０～約１０００ｍｇ、約２５～約１０００ｍｇ、約３０～約１０００ｍｇ、約３５～約１０００ｍｇ、約４０～約１０００ｍｇ、約４５～約１０００ｍｇ、約５０～約１０００ｍｇ、約５５～約１０００ｍｇ、約６０～約１０００ｍｇ、約６５～約１０００ｍｇ、約７０～約１０００ｍｇ、約７５～約１０００ｍｇ、約８０～約１０００ｍｇ、約８５～約１０００ｍｇ、約９０～約１０００ｍｇ、約９５～約１０００ｍｇ、約１００～約１０００ｍｇ、約１５０～約１０００ｍｇ、約２００～約１０００ｍｇ、約２５０～約１０００ｍｇ、約３００～約１０００ｍｇ、約３５０～約１０００ｍｇ、約４００～約１０００ｍｇ、約４５０～約１０００ｍｇ、約５００～約１０００ｍｇ、約５５０～約１０００ｍｇ、約６００～約１０００ｍｇ、約６５０～約１０００ｍｇ、約７００～約１０００ｍｇ、約７５０～約１０００ｍｇ、約８００～約１０００ｍｇ、約８５０～約１０００ｍｇ、約９００～約１０００ｍｇまたは約９５０～約１０００ｍｇの第１の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0208]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、０．１～１０００ｍｇ、０．２～１０００ｍｇ、０．３～１０００ｍｇ、０．４～１０００ｍｇ、０．５～１０００ｍｇ、０．６～１０００ｍｇ、０．７～１０００ｍｇ、０．８～１０００ｍｇ、０．９～１０００ｍｇ、１～１０００ｍｇ、２～１０００ｍｇ、３～１０００ｍｇ、４～１０００ｍｇ、５～１０００ｍｇ、６～１０００ｍｇ、７～１０００ｍｇ、８～１０００ｍｇ、９～１０００ｍｇ、１０～１０００ｍｇ、１５～１０００ｍｇ、２０～１０００ｍｇ、２５～１０００ｍｇ、３０～１０００ｍｇ、３５～１０００ｍｇ、４０～１０００ｍｇ、４５～１０００ｍｇ、５０～１０００ｍｇ、５５～１０００ｍｇ、６０～１０００ｍｇ、６５～１０００ｍｇ、７０～１０００ｍｇ、７５～１０００ｍｇ、８０～１０００ｍｇ、８５～１０００ｍｇ、９０～１０００ｍｇ、９５～１０００ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１５０～１０００ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２５０～１０００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、３５０～１０００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、４５０～１０００ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、５５０～１０００ｍｇ、６００～１０００ｍｇ、６５０～１０００ｍｇ、７００～１０００ｍｇ、７５０～１０００ｍｇ、８００～１０００ｍｇ、８５０～１０００ｍｇ、９００～１０００ｍｇまたは９５０～１０００ｍｇの第１の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0209]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、約０．１～約９５０ｍｇ、約０．１～約９００ｍｇ、約０．１～約８５０ｍｇ、約０．１～約８００ｍｇ、約０．１～約７５０ｍｇ、約０．１～約７００ｍｇ、約０．１～約６５０ｍｇ、約０．１～約６００ｍｇ、約０．１～約５５０ｍｇ、約０．１～約５００ｍｇ、約０．１～約４５０ｍｇ、約０．１～約４００ｍｇ、約０．１～約３５０ｍｇ、約０．１～約３００ｍｇ、約０．１～約２５０ｍｇ、約０．１～約２００ｍｇ、約０．１～約１５０ｍｇ、約０．１～約１００ｍｇ、約０．１～約９５ｍｇ、約０．１～約９０ｍｇ、約０．１～約８５ｍｇ、約０．１～約８０ｍｇ、約０．１～約７５ｍｇ、約０．１～約７０ｍｇ、約０．１～約６５ｍｇ、約０．１～約６０ｍｇ、約０．１～約５５ｍｇ、約０．１～約５０ｍｇ、約０．１～約４５ｍｇ、約０．１～約４０ｍｇ、約０．１～約３５ｍｇ、約０．１～約３０ｍｇ、約０．１～約ｍｇ、約０．１～約２５ｍｇ、約０．１～約２０ｍｇ、約０．１～約１０ｍｇ、約０．１～約９ｍｇ、約０．１～約８ｍｇ、約０．１～約７ｍｇ、約０．１～約６ｍｇ、約０．１～約５ｍｇ、約０．１～約４ｍｇ、約０．１～約３、約０．１～約２ｍｇ、約０．１～約１ｍｇ、約０．１～約０．９ｍｇ、約０．１～約０．８ｍｇ、約０．１～約０．７ｍｇ、約０．１～約０．６ｍｇ、約０．１～約０．５ｍｇ、約０．１～約０．４ｍｇ、約０．１～約０．３または約０．１～約０．２ｍｇの第１の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0210]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、０．１～９５０ｍｇ、０．１～９００ｍｇ、０．１～８５０ｍｇ、０．１～８００ｍｇ、０．１～７５０ｍｇ、０．１～７００ｍｇ、０．１～６５０ｍｇ、０．１～６００ｍｇ、０．１～５５０ｍｇ、０．１～５００ｍｇ、０．１～４５０ｍｇ、０．１～４００ｍｇ、０．１～３５０ｍｇ、０．１～３００ｍｇ、０．１～２５０ｍｇ、０．１～２００ｍｇ、０．１～１５０ｍｇ、０．１～１００ｍｇ、０．１～９５ｍｇ、０．１～９０ｍｇ、０．１～８５ｍｇ、０．１～８０ｍｇ、０．１～７５ｍｇ、０．１～７０ｍｇ、０．１～６５ｍｇ、０．１～６０ｍｇ、０．１～５５ｍｇ、０．１～５０ｍｇ、０．１～４５ｍｇ、０．１～４０ｍｇ、０．１～３５ｍｇ、０．１～３０ｍｇ、０．１～ ｍｇ、０．１～２５ｍｇ、０．１～２０ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～９ｍｇ、０．１～８ｍｇ、０．１～７ｍｇ、０．１～６ｍｇ、０．１～５ｍｇ、０．１～４ｍｇ、０．１～３、０．１～２ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～０．９ｍｇ、０．１～０．８ｍｇ、０．１～０．７ｍｇ、０．１～０．６ｍｇ、０．１～０．５ｍｇ、０．１～０．４ｍｇ、０．１～０．３または０．１～０．２ｍｇの第１の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0211]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、約１～約４００ｍｇ、約２～約４００ｍｇ、約３～約４００ｍｇ、約４～約４００ｍｇ、約５～約４００ｍｇ、約６～約４００ｍｇ、約７～約４００ｍｇ、約８～約４００ｍｇ、約９～約４００ｍｇ、約１０～約４００ｍｇ、約２０～約４００ｍｇ、約３０～約４００ｍｇ、約４０～約４００ｍｇ、約５０～約４００ｍｇ、約６０～約４００ｍｇ、約７０～約４００ｍｇ、約８０～約４００ｍｇ、約９０～約４００ｍｇ、約１００～約４００ｍｇ、約１１０～約４００ｍｇ、約１２０～約４００ｍｇ、約１３０～約４００ｍｇ、約１４０～約４００ｍｇ、約１５０～約４００ｍｇ、約１６０～約４００ｍｇ、約１７０～約４００ｍｇ、約１８０～約４００ｍｇ、約１９０～約４００ｍｇ、約２００～約４００ｍｇ、約２１０～約４００ｍｇ、約２２０～約４００ｍｇ、約２３０～約４００ｍｇ、約２４０～約４００ｍｇ、約２５０～約４００ｍｇ、約２６０～約４００ｍｇ、約２７０～約４００ｍｇ、約２８０～約４００ｍｇ、約２９０～約４００ｍｇ、約３００～約４００ｍｇ、約３１０～約４００ｍｇ、約３２０～約４００ｍｇ、約３３０～約４００ｍｇ、約３４０～約４００ｍｇ、約３５０～約４００ｍｇ、約３６０～約４００ｍｇ、約３７０～約４００ｍｇ、約３８０～約４００ｍｇまたは約３９０～約４００ｍｇの第１の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0212]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、１～４００ｍｇ、２～４００ｍｇ、３～４００ｍｇ、４～４００ｍｇ、５～４００ｍｇ、６～４００ｍｇ、７～４００ｍｇ、８～４００ｍｇ、９～４００ｍｇ、１０～４００ｍｇ、２０～４００ｍｇ、３０～４００ｍｇ、４０～４００ｍｇ、５０～４００ｍｇ、６０～４００ｍｇ、７０～４００ｍｇ、８０～４００ｍｇ、９０～４００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１１０～４００ｍｇ、１２０～４００ｍｇ、１３０～４００ｍｇ、約１４０～４００ｍｇ、１５０～４００ｍｇ、約１６０～４００ｍｇ、１７０～４００ｍｇ、１８０～４００ｍｇ、１９０～４００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、２１０～４００ｍｇ、２２０～４００ｍｇ、２３０～４００ｍｇ、２４０～４００ｍｇ、２５０～４００ｍｇ、２６０～４００ｍｇ、２７０～４００ｍｇ、２８０～４００ｍｇ、２９０～４００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、３１０～４００ｍｇ、３２０～４００ｍｇ、３３０～４００ｍｇ、３４０～４００ｍｇ、３５０～４００ｍｇ、３６０～４００ｍｇ、３７０～４００ｍｇ、３８０～４００ｍｇまたは３９０～４００ｍｇの第１の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0213]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、約１０～約３９０ｍｇ、約１０～約３８０ｍｇ、約１０～約３７０ｍｇ、約１０～約３６０ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ、約１０～約３４０ｍｇ、約１０～約３３０ｍｇ、約１０～約３２０ｍｇ、約１０～約３１０ｍｇ、約１０～約３００ｍｇ、約１０～約２９０ｍｇ、約１０～約２８０ｍｇ、約１０～約２７０ｍｇ、約１０～約２６０ｍｇ、約１０～約２５０ｍｇ、約１０～約２４０ｍｇ、約１０～約２３０ｍｇ、約１０～約２２０ｍｇ、約１０～約２１０ｍｇ、約１０～約２００ｍｇ、約１０～約１９０ｍｇ、約１０～約１８０ｍｇ、約１０～約１７０ｍｇ、約１０～約１６０ｍｇ、約１０～約１５０ｍｇ、約１０～約１４０ｍｇ、約１０～約１３０ｍｇ、約１０～約１２０ｍｇ、約１０～約１１０ｍｇ、約１０～約９０ｍｇ、約１０～約８０ｍｇ、約１０～約７０ｍｇ、約１０～約６０ｍｇ、約１０～約５０ｍｇ、約１０～約４０ｍｇ、約１０～約３０ｍｇまたは約１０～約２０ｍｇの第１の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0214]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、１０～３９０ｍｇ、１０～３８０ｍｇ、１０～３７０ｍｇ、１０～３６０ｍｇ、１０～３５０ｍｇ、１０～３４０ｍｇ、１０～３３０ｍｇ、１０～３２０ｍｇ、１０～３１０ｍｇ、１０～３００ｍｇ、１０～２９０ｍｇ、１０～２８０ｍｇ、１０～２７０ｍｇ、１０～２６０ｍｇ、１０～２５０ｍｇ、１０～２４０ｍｇ、１０～２３０ｍｇ、１０～２２０ｍｇ、１０～２１０ｍｇ、１０～２００ｍｇ、１０～１９０ｍｇ、１０～１８０ｍｇ、１０～１７０ｍｇ、１０～１６０ｍｇ、１０～１５０ｍｇ、１０～１４０ｍｇ、１０～１３０ｍｇ、１０～１２０ｍｇ、１０～１１０ｍｇ、１０～９０ｍｇ、１０～８０ｍｇ、１０～７０ｍｇ、１０～６０ｍｇ、１０～５０ｍｇ、１０～４０ｍｇ、１０～３０ｍｇまたは１０～２０ｍｇの第１の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0215]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３３ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１３７ｍｇ、約１３８ｍｇ、約１３９ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４１ｍｇ、約１４２ｍｇ、約１４３ｍｇ、約１４４ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４６ｍｇ、約１４７ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１４９ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５１ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５３ｍｇ、約１５４ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５６ｍｇ、約１５７ｍｇ、約１５８ｍｇ、約１５９ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６１ｍｇ、約１６２ｍｇ、約１６３ｍｇ、約１６４ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６６ｍｇ、約１６７ｍｇ、約１６８ｍｇ、約１６９ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７１ｍｇ、約１７２ｍｇ、約１７３ｍｇ、約１７４ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７６ｍｇ、約１７７ｍｇ、約１７８ｍｇ、約１７９ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８１ｍｇ、約１８２ｍｇ、約１８３ｍｇ、約１８４ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８６ｍｇ、約１８７ｍｇ、約１８８ｍｇ、約１８９ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９１ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９３ｍｇ、約１９４ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９９ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０１ｍｇ、約２０２ｍｇ、約２０３ｍｇ、約２０４ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２０６ｍｇ、約２０７ｍｇ、約２０８ｍｇ、約２０９ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１１ｍｇ、約２１２ｍｇ、約２１３ｍｇ、約２１４ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２１６ｍｇ、約２１７ｍｇ、約２１８ｍｇ、約２１９ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２１ｍｇ、約２２２ｍｇ、約２２３ｍｇ、約２２４ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２２６ｍｇ、約２２７ｍｇ、約２２８ｍｇ、約２２９ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３１ｍｇ、約２３２ｍｇ、約２３３ｍｇ、約２３４ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２３６ｍｇ、約２３７ｍｇ、約２３８ｍｇ、約２３９ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４１ｍｇ、約２４２ｍｇ、約２４３ｍｇ、約２４４ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４６ｍｇ、約２４７ｍｇ、約２４８ｍｇ、約２４９ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５１ｍｇ、約２５２ｍｇ、約２５３ｍｇ、約２５４ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２５６ｍｇ、約２５７ｍｇ、約２５８ｍｇ、約２５９ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６１ｍｇ、約２６２ｍｇ、約２６３ｍｇ、約２６４ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２６６ｍｇ、約２６７ｍｇ、約２６８ｍｇ、約２６９ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７１ｍｇ、約２７２ｍｇ、約２７３ｍｇ、約２７４ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２７６ｍｇ、約２７７ｍｇ、約２７８ｍｇ、約２７９ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８１ｍｇ、約２８２ｍｇ、約２８３ｍｇ、約２８４ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２８６ｍｇ、約２８７ｍｇ、約２８８ｍｇ、約２８９ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９１ｍｇ、約２９２ｍｇ、約２９３ｍｇ、約２９４ｍｇ、約２９５ｍｇ、約２９６ｍｇ、約２９７ｍｇ、約２９８ｍｇ、約２９９ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０１ｍｇ、約３０２ｍｇ、約３０３ｍｇ、約３０４ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３０６ｍｇ、約３０７ｍｇ、約３０８ｍｇ、約３０９ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１１ｍｇ、約３１２ｍｇ、約３１３ｍｇ、約３１４ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３１６ｍｇ、約３１７ｍｇ、約３１８ｍｇ、約３１９ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２１ｍｇ、約３２２ｍｇ、約３２３ｍｇ、約３２４ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３２６ｍｇ、約３２７ｍｇ、約３２８ｍｇ、約３２９ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３１ｍｇ、約３３２ｍｇ、約３３３ｍｇ、約３３４ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３３６ｍｇ、約３３７ｍｇ、約３３８ｍｇ、約３３９ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４１ｍｇ、約３４２ｍｇ、約３４３ｍｇ、約３４４ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３４６ｍｇ、約３４７ｍｇ、約３４８ｍｇ、約３４９ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５１ｍｇ、約３５２ｍｇ、約３５３ｍｇ、約３５４ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３５６ｍｇ、約３５７ｍｇ、約３５８ｍｇ、約３５９ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６１ｍｇ、約３６２ｍｇ、約３６３ｍｇ、約３６４ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３６６ｍｇ、約３６７ｍｇ、約３６８ｍｇ、約３６９ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７１ｍｇ、約３７２ｍｇ、約３７３ｍｇ、約３７４ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３７６ｍｇ、約３７７ｍｇ、約３７８ｍｇ、約３７９ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８１ｍｇ、約３８２ｍｇ、約３８３ｍｇ、約３８４ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３８６ｍｇ、約３８７ｍｇ、約３８８ｍｇ、約３８９ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９１ｍｇ、約３９２ｍｇ、約３９３ｍｇ、約３９４ｍｇ、約３９５ｍｇ、約３９６ｍｇ、約３９７ｍｇ、約３９８ｍｇ、約３９９ｍｇまたは４００ｍｇの第１の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0216]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、２５０ｍｇ、２５１ｍｇ、２５２ｍｇ、２５３ｍｇ、２５４ｍｇ、２５５ｍｇ、２５６ｍｇ、２５７ｍｇ、２５８ｍｇ、２５９ｍｇ、２６０ｍｇ、２６１ｍｇ、２６２ｍｇ、２６３ｍｇ、２６４ｍｇ、２６５ｍｇ、２６６ｍｇ、２６７ｍｇ、２６８ｍｇ、２６９ｍｇ、２７０ｍｇ、２７１ｍｇ、２７２ｍｇ、２７３ｍｇ、２７４ｍｇ、２７５ｍｇ、２７６ｍｇ、２７７ｍｇ、２７８ｍｇ、２７９ｍｇ、２８０ｍｇ、２８１ｍｇ、２８２ｍｇ、２８３ｍｇ、２８４ｍｇ、２８５ｍｇ、２８６ｍｇ、２８７ｍｇ、２８８ｍｇ、２８９ｍｇ、２９０ｍｇ、２９１ｍｇ、２９２ｍｇ、２９３ｍｇ、２９４ｍｇ、２９５ｍｇ、２９６ｍｇ、２９７ｍｇ、２９８ｍｇ、２９９ｍｇ、３００ｍｇ、３０１ｍｇ、３０２ｍｇ、３０３ｍｇ、３０４ｍｇ、３０５ｍｇ、３０６ｍｇ、３０７ｍｇ、３０８ｍｇ、３０９ｍｇ、３１０ｍｇ、３１１ｍｇ、３１２ｍｇ、３１３ｍｇ、３１４ｍｇ、３１５ｍｇ、３１６ｍｇ、３１７ｍｇ、３１８ｍｇ、３１９ｍｇ、３２０ｍｇ、３２１ｍｇ、３２２ｍｇ、３２３ｍｇ、３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３３１ｍｇ、３３２ｍｇ、３３３ｍｇ、３３４ｍｇ、３３５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３７ｍｇ、３３８ｍｇ、３３９ｍｇ、３４０ｍｇ、３４１ｍｇ、３４２ｍｇ、３４３ｍｇ、３４４ｍｇ、３４５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４７ｍｇ、３４８ｍｇ、３４９ｍｇ、３５０ｍｇ、３５１ｍｇ、３５２ｍｇ、３５３ｍｇ、３５４ｍｇ、３５５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５７ｍｇ、３５８ｍｇ、３５９ｍｇ、３６０ｍｇ、３６１ｍｇ、３６２ｍｇ、３６３ｍｇ、３６４ｍｇ、３６５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６７ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９ｍｇ、３７０ｍｇ、３７１ｍｇ、３７２ｍｇ、３７３ｍｇ、３７４ｍｇ、３７５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７７ｍｇ、３７８ｍｇ、３７９ｍｇ、３８０ｍｇ、３８１ｍｇ、３８２ｍｇ、３８３ｍｇ、３８４ｍｇ、３８５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８７ｍｇ、３８８ｍｇ、３８９ｍｇ、３９０ｍｇ、３９１ｍｇ、３９２ｍｇ、３９３ｍｇ、３９４ｍｇ、３９５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９７ｍｇ、３９８ｍｇ、３９９ｍｇまたは４００ｍｇの第１の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
治療標的集団
[0217]一部の実施形態では、ヒト対象は、最高で１８歳である。一部の実施形態では、ヒト対象は、１～１８、２～１８、３～１８、４～１８、５～１８、６～１８、７～１８、８～１８、９～１８、１０～１８、１１～１８、１２～１８、１３～１８、１４～１８、１５～１８、１６～１８または１７～１８歳である。一部の実施形態では、ヒト対象は、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２歳のヒトである。一部の実施形態では、ヒト対象は、１歳未満または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８歳である。
[0217]一部の実施形態では、ヒト対象は、最高で１８歳である。一部の実施形態では、ヒト対象は、１～１８、２～１８、３～１８、４～１８、５～１８、６～１８、７～１８、８～１８、９～１８、１０～１８、１１～１８、１２～１８、１３～１８、１４～１８、１５～１８、１６～１８または１７～１８歳である。一部の実施形態では、ヒト対象は、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２歳のヒトである。一部の実施形態では、ヒト対象は、１歳未満または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８歳である。
[0218]一部の実施形態では、ヒト対象は、最高で３５歳、３０歳、２９歳、２８歳、２７歳、２６歳、２５歳、２４歳、２３歳、２２歳、２１歳、２０歳、１９歳、１８歳、１７歳、１６歳、１５歳、１４歳、１３歳、１２歳、１１歳、１０歳、９歳、８歳、７歳、６歳、５歳、４歳、３歳、２歳または１歳である。
[0219]一部の実施形態では、ヒト対象は、１歳未満または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５歳である。
[0220]一部の実施形態では、ヒト対象は、１～３５、２～３５、３～３５、４～３５、５～３５、６～３５、７～３５、８～３５、９～３５、１０～３５、１１～３５、１２～３５、１３～３５、１４～３５、１５～３５、１６～３５、１７～３５、１８～３５、１９～３５、２０～３５、２１～３５、２２～３５、２３～３５、２４～３５、２５～３５、２６～３５、２７～３５、２８～３５、２９～３５、３０～３５、３１～３５、３２～３５、３３～３５または３４～３５歳である。
[0221]一部の実施形態では、ヒト対象は、１～３５、１～３４、１～３３、１～３２、１～３１、１～３０、１～２９、１～２８、１～２７、１～２６、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２歳のヒトである。
[0222]一部の実施形態では、ヒト対象は、２～３５、２～３４、２～３３、２～３２、２～３１、２～３０、２～２９、２～２８、２～２７、２～２６、２～２５、２～２４、２～２３、２～２２、２～２１、２～２０、２～１９、２～１８、２ｘ～１７、２～１６、２～１５、２～１４、２～１３、２～１２、２～１１、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４または２～３歳のヒトである。一部の実施形態では、ヒト対象は、３～３５、３～３４、３～３３、３～３２、３～３１、３～３０、３～２９、３～２８、３～２７、３～２６、３～２５、３～２４、３～２３、３～２２、３～２１、３～２０、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、３～１３、３～１２、３～１１、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５または３～４歳のヒトである。
[0223]一部の実施形態では、ヒト対象は、４～３５、４～３４、４～３３、４～３２、４～３１、４～３０、４～２９、４～２８、４～２７、４～２６、４～２５、４～２４、４～２３、４～２２、４～２１、４～２０、４～１９、４～１８、４～１７、４～１６、４～１５、４～１４、４～１３、４～１２、４～１１、４～１０、４～９、４～８、４～７、４～６または４～５歳のヒトである。
[0224]一部の実施形態では、ヒト対象は、５～３５、５～３４、５～３３、５～３２、５～３１、５～３０、５～２９、５～２８、５～２７、５～２６、５～２５、５～２４、５～２３、５～２２、５～２１、５～２０、５～１９、５～１８、５～１７、５～１６、５～１５、５～１４、５～１３、５～１２、５～１１、５～１０、５～９、５～８、５～７または５～６歳のヒトである。
[0225]一部の実施形態では、ヒト対象は、６～３５、６～３４、６～３３、６～３２、６～３１、６～３０、６～２９、６～２８、６～２７、６～２６、６～２５、６～２４、６～２３、６～２２、６～２１、６～２０、６～１９、６～１８、６～１７、６～１６、６～１５、６～１４、６～１３、６～１２、６～１１、６～１０、６～９、６～８または６～７歳のヒトである。
[0226]一部の実施形態では、ヒト対象は、７～３５、７～３４、７～３３、７～３２、７～３１、７～３０、７～２９、７～２８、７～２７、７～２６、７～２５、７～２４、７～２３、７～２２、７～２１、７～２０、７～１９、７～１８、７～１７、７～１６、７～１５、７～１４、７～１３、７～１２、７～１１、７～１０、７～９、７～８歳のヒトである。
[0227]一部の実施形態では、ヒト対象は、８～３５、８～３４、８～３３、８～３２、８～３１、８～３０、８～２９、８～２８、８～２７、８～２６、８～２５、８～２４、８～２３、８～２２、８～２１、８～２０、８～１９、８～１８、８～１７、８～１６、８～１５、８～１４、８～１３、８～１２、８～１１、８～１０または８～９歳のヒトである。
[0228]一部の実施形態では、対象は、（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除く任意の疾患または状態の他の既知の病因なし、（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬、あるいは（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）の任意の組合せを有することを特徴とする。
[0229]一部の実施形態では、対象は、（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除く任意の疾患または状態の他の既知の病因なし、（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬のうち少なくとも１つまたは複数を有することを特徴とする。一部の実施形態では、対象は、（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除く任意の疾患または状態の他の既知の病因なし、（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬のうち少なくとも２つまたは複数を有することを特徴とする。一部の実施形態では、対象は、（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除く任意の疾患または状態の他の既知の病因なし、（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬のうち少なくとも３つまたは複数を有することを特徴とする。一部の実施形態では、対象は、（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除く任意の疾患または状態の他の既知の病因なし、（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬のうち少なくとも４つまたは複数を有することを特徴とする。一部の実施形態では、対象は、（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除く任意の疾患または状態の他の既知の病因なし、（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬のうち少なくとも５つまたは複数を有することを特徴とする。一部の実施形態では、対象は、（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除く任意の疾患または状態の他の既知の病因なし、（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬のうち少なくとも６つまたは複数を有することを特徴とする。一部の実施形態では、対象は、（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除く任意の疾患または状態の他の既知の病因なし、（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬のうち少なくとも７つまたは複数を有することを特徴とする。一部の実施形態では、対象は、（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除いて任意の疾患または状態の他の既知の病因なし、（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、ならびに（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬のうち８つ全てを有することを特徴とする。
[0230]一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬、あるいは（ｍ）（ａ）～（ｌ）の任意の組合せのうち１つまたは複数を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象は、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち１つまたは複数を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限を超える２．５倍のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち２つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち３つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限を超える２．５倍のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち４つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限を超える２．５倍のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち５つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（
ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち６つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち７つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち８つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限を超える２．５倍のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち９つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限を超える２．５倍のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち１０以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限を超える２．５倍のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち１１以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾
病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち全てを有しないことを特徴とする。
ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち６つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち７つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち８つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限を超える２．５倍のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち９つ以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限を超える２．５倍のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち１０以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限を超える２．５倍のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち１１以上を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、以下：（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾
病、（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常な臨床検査値、（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限を超える血清クレアチニンまたは正常の下限未満の血小板数、（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、（ｋ）精神障害または行動障害、ならびに（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬のうち全てを有しないことを特徴とする。
[0231]一部の実施形態では、対象はさらに、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知病原性突然変異を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、てんかん以外の、過去４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病を有していないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、機能獲得を引き起こすと実証されたＳＣＮ１Ａ遺伝子の特定の（ｐｅｃｉｆｉｃ）突然変異を有しないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象はさらに、主にナトリウムチャネル遮断薬として作用する抗てんかん薬を用いて現在処置されていないことを特徴とする。一部の実施形態では、対象は、てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態(複数可)を有しないことを特徴とする。
[0232]一部の実施形態では、対象は、小児てんかん、てんかん性脳症、難治性ミオクローヌス性てんかんまたは乳児期における重症ミオクローヌス性てんかんを有する。一部の実施形態では、対象は、ミオクローヌス性てんかん、全身性てんかん、てんかん、脳疾患、中枢神経系疾患、神経系疾患またはてんかん症候群を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する方法を含み、疾患または状態は、小児てんかん、てんかん性脳症、難治性ミオクローヌス性てんかんまたは乳児期における重症ミオクローヌス性てんかんである。一部の実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する方法を含み、疾患または状態は、ミオクローヌス性てんかん、全身性てんかん、てんかん、脳疾患、中枢神経系疾患、神経系疾患またはてんかん症候群である。一部の実施形態では、対象は、現在の抗てんかん薬（ＡＥＤ）レジメンによって管理されない発作を有する。一部の実施形態では、ＡＥＤレジメンは、クロバザム、カンナビジオール、レベチラセタム、スチリペントールまたはバルプロ酸／バルプロエートを含む。
[0233]「磁気共鳴画像法病変」という用語は、本明細書で使用される場合、磁気共鳴画像法によって引き起こされる、生物の組織における任意の損傷または異常な変化を指す。「磁気共鳴画像法」という用語は、本明細書で使用される場合、強力磁場中に置かれた場合の高周波数電波に対する身体組織の原子核の応答を測定し、内臓の画像を生成する医用画像法の形態を指す。
[0234]「ケトン食療法」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、小児において難治性てんかんを処置するために薬において使用される、高脂肪、適切なタンパク質、低炭水化物の食事療法を指す。この食事療法は、身体に炭水化物ではなく脂肪を燃焼させる。
[0235]「迷走神経刺激剤」または「迷走神経刺激（ＶＮＳ）」という用語は、本明細書で使用される場合、迷走神経に電気インパルスを送達するステップを含む医学的処置を指す。例えば、難治性てんかんおよび治療抵抗性鬱病のある特定の種類のための付加型の処置として使用される。
[0236]「カンナビノイド」という用語は、本明細書で使用される場合、大麻において見られる化学物質を指す。例示的カンナビノイドとして、それだけには限らないが、フィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）（Ｄｅｌｔａ９－ＴＨＣまたはＤｅｌｔａ８－ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）が挙げられる。カンナビノイドは、本明細書で使用される場合、天然物質である場合も、合成化学物質であり場合もある。
[0237]「マリファナ」または「大麻」という用語は、本明細書で使用される場合、医学的または娯楽的目的のために主に使用される大麻植物に由来する向精神薬を指す。大麻の例示的な主向精神成分は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）である。
[0238]「ナトリウムチャネル遮断薬」という用語は、本明細書で使用される場合、ナトリウムチャネルを通るナトリウムイオン（Ｎａ＋）の伝導を損なう薬物を指す。ナトリウムチャネル遮断薬の例として、それだけには限らないが、アルカロイド（例えば、サキシトキシン、ネオサキシトキシン、テトロドトキシン）、局所麻酔薬（例えば、リドカイン）、抗けいれん薬（例えば、フェニトイン、オキシカルバゼピン（カルバマゼピンの誘導体））、およびクラスＩａ（例えば、キニジン、プロカインアミドおよびジソピラミド）、クラスＩｂ（例えば、リドカイン、メキシレチン、トカイニドおよびフェニトイン）およびクラスＩｃ（例えば、エンカイニド、フレカイニド、モリシジンおよびプロパフェノン）抗不整脈剤が挙げられる。
[0239]「脳脊髄液（ＣＳＦ）」という用語は、本明細書で使用される場合、脳および脊髄において見られる透明な、無色の体液を指す。ＣＳＦは、例えば、頭蓋の内側の脳に基本的な機械的および免疫学的保護を提供するクッションまたは緩衝液として作用し、脳血流の脳の自己調節において重要な機能を果たす。「人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）」という用語は、本明細書で使用される場合、中枢神経系（ＣＮＳ）への薬剤の投与のためのビヒクル溶液としてよく使用される生物学的緩衝溶液を指す。ａＣＳＦは、例えば、内因性ＣＳＦの電解質濃度および生理学的適合性と厳密に一致し、ホメオスタシス、浸透圧およびｐＨを生理学的レベルで維持することによって神経組織の生命維持環境を可能にする。
[0240]「ＣＳＦドレナージシャント」という用語は、本明細書で使用される場合、循環プロセスの一部として、過剰の流体を脳から流体が吸収される身体の別の部分へ排出するシステムを指す。ＣＳＦシャントは、例えば、水頭症を処置するために使用される。
[0241]「心電図（ＥＫＧまたはＥＣＧ）」という用語は、本明細書で使用される場合、心拍の電気的活動を測定する、例えば、電圧対心臓の電気的活動の時間のグラフを生成する試験を指す。各拍動ごとに、電気インパルス（または「波」）が心臓を伝わる。
[0242]「アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）」は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ＡｓｐＡＴ／ＡＳＡＴ／ＡＡＴまたは（血清）グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ、ＳＧＯＴ）としても知られ、本明細書で使用される場合、ピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）依存性トランスアミナーゼ酵素（ＥＣ ２．６．１．１）を指す。ＡＳＴは、ＡＳＴ活性（例えば、ＡＳＴと比較して少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％以内の活性）を維持する、ＡＳＴタンパク質またはそのバリアントまたは相同体の組換えまたは天然に存在する形態のいずれをも含む。例示的ＡＳＴ活性には、それだけには限らないが、例えば、アスパラギン酸とグルタミン酸の間でα－アミノ基の可逆的転移を触媒することによって、およびそれ自体としてアミノ酸代謝において役割を果たすことが含まれる。一部の態様では、バリアントまたは相同体は、天然に存在するＡＳＴタンパク質と比較して、配列全体または配列の部分（例えば、５０、１００、１５０または２００個の連続アミノ酸部分）にわたって少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有する。一部の実施形態では、ＡＳＴタンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ１７１７４によって同定されるタンパク質またはそれに対して実質的な同一性を有するバリアントまたは相同体に対して実質的に同一である。一部の実施形態では、ＡＳＴタンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ００５０５によって同定されるタンパク質またはそれに対して実質的な同一性を有するバリアントまたは相同体に対して実質的に同一である。
[0243]「アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）」は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）、血清グルタミン酸－ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）または血清グルタミン酸－ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）としても知られ、本明細書で使用される場合、トランスアミナーゼ酵素（ＥＣ ２．６．１．２）を指す。ＡＬＴは、ＡＬＴ活性（例えば、ＡＬＴと比較して少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％以内の活性）を維持する、ＡＬＴタンパク質またはそのバリアントまたは相同体の組換えまたは天然に存在する形態のいずれをも含む。例示的ＡＬＴ活性には、それだけには限らないが、アラニンサイクルの２つの部分を触媒することが含まれる。一部の態様では、バリアントまたは相同体は、天然に存在するＡＬＴタンパク質と比較して、配列全体または配列の部分（例えば、５０、１００、１５０または２００個の連続アミノ酸部分）にわたって少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有する。一部の実施形態では、ＡＬＴタンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ２４２９８によって同定されるタンパク質またはそれに対して実質的な同一性を有するバリアントまたは相同体に対して実質的に同一である。
[0244]一部の実施形態では、血清ＡＳＴレベル、血清ＡＬＴレベルおよびそれらの比（ＡＳＴ／ＡＬＴ比）は、肝臓の健康のバイオマーカーとして臨床的に測定される。
[0245]「臨床検査値（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｖａｌｅ）」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床検査または測定によって得られた値を指す。例示的な、限定されない臨床検査または測定は、血液学、血液凝固、臨床化学、血漿、尿検査、血清、血清または尿妊娠、尿または脳脊髄液と関連する場合がある。
[0245]「臨床検査値（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｖａｌｅ）」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床検査または測定によって得られた値を指す。例示的な、限定されない臨床検査または測定は、血液学、血液凝固、臨床化学、血漿、尿検査、血清、血清または尿妊娠、尿または脳脊髄液と関連する場合がある。
治療スケジュール
[0246]一部の実施形態では、第１の用量は、単回用量である。一部の実施形態では、第１の用量は、複数回の用量の最初である。一部の実施形態では、方法は、医薬組成物の耐容性または有効性を評価するステップをさらに含む。
[0246]一部の実施形態では、第１の用量は、単回用量である。一部の実施形態では、第１の用量は、複数回の用量の最初である。一部の実施形態では、方法は、医薬組成物の耐容性または有効性を評価するステップをさらに含む。
[0247]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５または２００ｍｇの後続の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0248]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、約０．１～約１０００ｍｇ、約０．２～約１０００ｍｇ、約０．３～約１０００ｍｇ、約０．４～約１０００ｍｇ、約０．５～約１０００ｍｇ、約０．６～約１０００ｍｇ、約０．７～約１０００ｍｇ、約０．８～約１０００ｍｇ、約０．９～約１０００ｍｇ、１～約１０００ｍｇ、約２～約１０００ｍｇ、約３～約１０００ｍｇ、約４～約１０００ｍｇ、約５～約１０００ｍｇ、約６～約１０００ｍｇ、約７～約１０００ｍｇ、約８～約１０００ｍｇ、約９～約１０００ｍｇ、約１０～約１０００ｍｇ、約１５～約１０００ｍｇ、約２０～約１０００ｍｇ、約２５～約１０００ｍｇ、約３０～約１０００ｍｇ、約３５～約１０００ｍｇ、約４０～約１０００ｍｇ、約４５～約１０００ｍｇ、約５０～約１０００ｍｇ、約５５～約１０００ｍｇ、約６０～約１０００ｍｇ、約６５～約１０００ｍｇ、約７０～約１０００ｍｇ、約７５～約１０００ｍｇ、約８０～約１０００ｍｇ、約８５～約１０００ｍｇ、約９０～約１０００ｍｇ、約９５～約１０００ｍｇ、約１００～約１０００ｍｇ、約１５０～約１０００ｍｇ、約２００～約１０００ｍｇ、約２５０～約１０００ｍｇ、約３００～約１０００ｍｇ、約３５０～約１０００ｍｇ、約４００～約１０００ｍｇ、約４５０～約１０００ｍｇ、約５００～約１０００ｍｇ、約５５０～約１０００ｍｇ、約６００～約１０００ｍｇ、約６５０～約１０００ｍｇ、約７００～約１０００ｍｇ、約７５０～約１０００ｍｇ、約８００～約１０００ｍｇ、約８５０～約１０００ｍｇ、約９００～約１０００ｍｇまたは約９５０～約１０００ｍｇの後続の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0249]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、０．１～１０００ｍｇ、０．２～１０００ｍｇ、０．３～１０００ｍｇ、０．４～１０００ｍｇ、０．５～１０００ｍｇ、０．６～１０００ｍｇ、０．７～１０００ｍｇ、０．８～１０００ｍｇ、０．９～１０００ｍｇ、１～１０００ｍｇ、２～１０００ｍｇ、３～１０００ｍｇ、４～１０００ｍｇ、５～１０００ｍｇ、６～１０００ｍｇ、７～１０００ｍｇ、８～１０００ｍｇ、９～１０００ｍｇ、１０～１０００ｍｇ、１５～１０００ｍｇ、２０～１０００ｍｇ、２５～１０００ｍｇ、３０～１０００ｍｇ、３５～１０００ｍｇ、４０～１０００ｍｇ、４５～１０００ｍｇ、５０～１０００ｍｇ、５５～１０００ｍｇ、６０～１０００ｍｇ、６５～１０００ｍｇ、７０～１０００ｍｇ、７５～１０００ｍｇ、８０～１０００ｍｇ、８５～１０００ｍｇ、９０～１０００ｍｇ、９５～１０００ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１５０～１０００ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２５０～１０００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、３５０～１０００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、４５０～１０００ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、５５０～１０００ｍｇ、６００～１０００ｍｇ、６５０～１０００ｍｇ、７００～１０００ｍｇ、７５０～１０００ｍｇ、８００～１０００ｍｇ、８５０～１０００ｍｇ、９００～１０００ｍｇまたは９５０～１０００ｍｇの後続の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0250]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、約０．１～約９５０ｍｇ、約０．１～約９００ｍｇ、約０．１～約８５０ｍｇ、約０．１～約８００ｍｇ、約０．１～約７５０ｍｇ、約０．１～約７００ｍｇ、約０．１～約６５０ｍｇ、約０．１～約６００ｍｇ、約０．１～約５５０ｍｇ、約０．１～約５００ｍｇ、約０．１～約４５０ｍｇ、約０．１～約４００ｍｇ、約０．１～約３５０ｍｇ、約０．１～約３００ｍｇ、約０．１～約２５０ｍｇ、約０．１～約２００ｍｇ、約０．１～約１５０ｍｇ、約０．１～約１００ｍｇ、約０．１～約９５ｍｇ、約０．１～約９０ｍｇ、約０．１～約８５ｍｇ、約０．１～約８０ｍｇ、約０．１～約７５ｍｇ、約０．１～約７０ｍｇ、約０．１～約６５ｍｇ、約０．１～約６０ｍｇ、約０．１～約５５ｍｇ、約０．１～約５０ｍｇ、約０．１～約４５ｍｇ、約０．１～約４０ｍｇ、約０．１～約３５ｍｇ、約０．１～約３０ｍｇ、約０．１～約ｍｇ、約０．１～約２５ｍｇ、約０．１～約２０ｍｇ、約０．１～約１０ｍｇ、約０．１～約９ｍｇ、約０．１～約８ｍｇ、約０．１～約７ｍｇ、約０．１～約６ｍｇ、約０．１～約５ｍｇ、約０．１～約４ｍｇ、約０．１～約３、約０．１～約２ｍｇ、約０．１～約１ｍｇ、約０．１～約０．９ｍｇ、約０．１～約０．８ｍｇ、約０．１～約０．７ｍｇ、約０．１～約０．６ｍｇ、約０．１～約０．５ｍｇ、約０．１～約０．４ｍｇ、約０．１～約０．３または約０．１～約０．２ｍｇの後続の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0251]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、０．１～９５０ｍｇ、０．１～９００ｍｇ、０．１～８５０ｍｇ、０．１～８００ｍｇ、０．１～７５０ｍｇ、０．１～７００ｍｇ、０．１～６５０ｍｇ、０．１～６００ｍｇ、０．１～５５０ｍｇ、０．１～５００ｍｇ、０．１～４５０ｍｇ、０．１～４００ｍｇ、０．１～３５０ｍｇ、０．１～３００ｍｇ、０．１～２５０ｍｇ、０．１～２００ｍｇ、０．１～１５０ｍｇ、０．１～１００ｍｇ、０．１～９５ｍｇ、０．１～９０ｍｇ、０．１～８５ｍｇ、０．１～８０ｍｇ、０．１～７５ｍｇ、０．１～７０ｍｇ、０．１～６５ｍｇ、０．１～６０ｍｇ、０．１～５５ｍｇ、０．１～５０ｍｇ、０．１～４５ｍｇ、０．１～４０ｍｇ、０．１～３５ｍｇ、０．１～３０ｍｇ、０．１～ ｍｇ、０．１～２５ｍｇ、０．１～２０ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～９ｍｇ、０．１～８ｍｇ、０．１～７ｍｇ、０．１～６ｍｇ、０．１～５ｍｇ、０．１～４ｍｇ、０．１～３、０．１～２ｍｇ、０．１～１ｍｇ、０．１～０．９ｍｇ、０．１～０．８ｍｇ、０．１～０．７ｍｇ、０．１～０．６ｍｇ、０．１～０．５ｍｇ、０．１～０．４ｍｇ、０．１～０．３または０．１～０．２ｍｇの後続の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0252]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、約１～約４００ｍｇ、約２～約４００ｍｇ、約３～約４００ｍｇ、約４～約４００ｍｇ、約５～約４００ｍｇ、約６～約４００ｍｇ、約７～約４００ｍｇ、約８～約４００ｍｇ、約９～約４００ｍｇ、約１０～約４００ｍｇ、約２０～約４００ｍｇ、約３０～約４００ｍｇ、約４０～約４００ｍｇ、約５０～約４００ｍｇ、約６０～約４００ｍｇ、約７０～約４００ｍｇ、約８０～約４００ｍｇ、約９０～約４００ｍｇ、約１００～約４００ｍｇ、約１１０～約４００ｍｇ、約１２０～約４００ｍｇ、約１３０～約４００ｍｇ、約１４０～約４００ｍｇ、約１５０～約４００ｍｇ、約１６０～約４００ｍｇ、約１７０～約４００ｍｇ、約１８０～約４００ｍｇ、約１９０～約４００ｍｇ、約２００～約４００ｍｇ、約２１０～約４００ｍｇ、約２２０～約４００ｍｇ、約２３０～約４００ｍｇ、約２４０～約４００ｍｇ、約２５０～約４００ｍｇ、約２６０～約４００ｍｇ、約２７０～約４００ｍｇ、約２８０～約４００ｍｇ、約２９０～約４００ｍｇ、約３００～約４００ｍｇ、約３１０～約４００ｍｇ、約３２０～約４００ｍｇ、約３３０～約４００ｍｇ、約３４０～約４００ｍｇ、約３５０～約４００ｍｇ、約３６０～約４００ｍｇ、約３７０～約４００ｍｇ、約３８０～約４００ｍｇまたは約３９０～約４００ｍｇの後続の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0253]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、１～４００ｍｇ、２～４００ｍｇ、３～４００ｍｇ、４～４００ｍｇ、５～４００ｍｇ、６～４００ｍｇ、７～４００ｍｇ、８～４００ｍｇ、９～４００ｍｇ、１０～４００ｍｇ、２０～４００ｍｇ、３０～４００ｍｇ、４０～４００ｍｇ、５０～４００ｍｇ、６０～４００ｍｇ、７０～４００ｍｇ、８０～４００ｍｇ、９０～４００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１１０～４００ｍｇ、１２０～４００ｍｇ、１３０～４００ｍｇ、約１４０～４００ｍｇ、１５０～４００ｍｇ、約１６０～４００ｍｇ、１７０～４００ｍｇ、１８０～４００ｍｇ、１９０～４００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、２１０～４００ｍｇ、２２０～４００ｍｇ、２３０～４００ｍｇ、２４０～４００ｍｇ、２５０～４００ｍｇ、２６０～４００ｍｇ、２７０～４００ｍｇ、２８０～４００ｍｇ、２９０～４００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、３１０～４００ｍｇ、３２０～４００ｍｇ、３３０～４００ｍｇ、３４０～４００ｍｇ、３５０～４００ｍｇ、３６０～４００ｍｇ、３７０～４００ｍｇ、３８０～４００ｍｇまたは３９０～４００ｍｇの後続の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0254]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、約１０～約３９０ｍｇ、約１０～約３８０ｍｇ、約１０～約３７０ｍｇ、約１０～約３６０ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ、約１０～約３４０ｍｇ、約１０～約３３０ｍｇ、約１０～約３２０ｍｇ、約１０～約３１０ｍｇ、約１０～約３００ｍｇ、約１０～約２９０ｍｇ、約１０～約２８０ｍｇ、約１０～約２７０ｍｇ、約１０～約２６０ｍｇ、約１０～約２５０ｍｇ、約１０～約２４０ｍｇ、約１０～約２３０ｍｇ、約１０～約２２０ｍｇ、約１０～約２１０ｍｇ、約１０～約２００ｍｇ、約１０～約１９０ｍｇ、約１０～約１８０ｍｇ、約１０～約１７０ｍｇ、約１０～約１６０ｍｇ、約１０～約１５０ｍｇ、約１０～約１４０ｍｇ、約１０～約１３０ｍｇ、約１０～約１２０ｍｇ、約１０～約１１０ｍｇ、約１０～約９０ｍｇ、約１０～約８０ｍｇ、約１０～約７０ｍｇ、約１０～約６０ｍｇ、約１０～約５０ｍｇ、約１０～約４０ｍｇ、約１０～約３０ｍｇまたは約１０～約２０ｍｇの後続の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0255]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、１０～３９０ｍｇ、１０～３８０ｍｇ、１０～３７０ｍｇ、１０～３６０ｍｇ、１０～３５０ｍｇ、１０～３４０ｍｇ、１０～３３０ｍｇ、１０～３２０ｍｇ、１０～３１０ｍｇ、１０～３００ｍｇ、１０～２９０ｍｇ、１０～２８０ｍｇ、１０～２７０ｍｇ、１０～２６０ｍｇ、１０～２５０ｍｇ、１０～２４０ｍｇ、１０～２３０ｍｇ、１０～２２０ｍｇ、１０～２１０ｍｇ、１０～２００ｍｇ、１０～１９０ｍｇ、１０～１８０ｍｇ、１０～１７０ｍｇ、１０～１６０ｍｇ、１０～１５０ｍｇ、１０～１４０ｍｇ、１０～１３０ｍｇ、１０～１２０ｍｇ、１０～１１０ｍｇ、１０～９０ｍｇ、１０～８０ｍｇ、１０～７０ｍｇ、１０～６０ｍｇ、１０～５０ｍｇ、１０～４０ｍｇ、１０～３０ｍｇまたは１０～２０ｍｇの後続の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0256]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３３ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１３７ｍｇ、約１３８ｍｇ、約１３９ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４１ｍｇ、約１４２ｍｇ、約１４３ｍｇ、約１４４ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４６ｍｇ、約１４７ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１４９ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５１ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５３ｍｇ、約１５４ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５６ｍｇ、約１５７ｍｇ、約１５８ｍｇ、約１５９ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６１ｍｇ、約１６２ｍｇ、約１６３ｍｇ、約１６４ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６６ｍｇ、約１６７ｍｇ、約１６８ｍｇ、約１６９ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７１ｍｇ、約１７２ｍｇ、約１７３ｍｇ、約１７４ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７６ｍｇ、約１７７ｍｇ、約１７８ｍｇ、約１７９ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８１ｍｇ、約１８２ｍｇ、約１８３ｍｇ、約１８４ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８６ｍｇ、約１８７ｍｇ、約１８８ｍｇ、約１８９ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９１ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９３ｍｇ、約１９４ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９９ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０１ｍｇ、約２０２ｍｇ、約２０３ｍｇ、約２０４ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２０６ｍｇ、約２０７ｍｇ、約２０８ｍｇ、約２０９ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１１ｍｇ、約２１２ｍｇ、約２１３ｍｇ、約２１４ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２１６ｍｇ、約２１７ｍｇ、約２１８ｍｇ、約２１９ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２１ｍｇ、約２２２ｍｇ、約２２３ｍｇ、約２２４ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２２６ｍｇ、約２２７ｍｇ、約２２８ｍｇ、約２２９ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３１ｍｇ、約２３２ｍｇ、約２３３ｍｇ、約２３４ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２３６ｍｇ、約２３７ｍｇ、約２３８ｍｇ、約２３９ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４１ｍｇ、約２４２ｍｇ、約２４３ｍｇ、約２４４ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４６ｍｇ、約２４７ｍｇ、約２４８ｍｇ、約２４９ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５１ｍｇ、約２５２ｍｇ、約２５３ｍｇ、約２５４ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２５６ｍｇ、約２５７ｍｇ、約２５８ｍｇ、約２５９ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６１ｍｇ、約２６２ｍｇ、約２６３ｍｇ、約２６４ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２６６ｍｇ、約２６７ｍｇ、約２６８ｍｇ、約２６９ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７１ｍｇ、約２７２ｍｇ、約２７３ｍｇ、約２７４ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２７６ｍｇ、約２７７ｍｇ、約２７８ｍｇ、約２７９ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８１ｍｇ、約２８２ｍｇ、約２８３ｍｇ、約２８４ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２８６ｍｇ、約２８７ｍｇ、約２８８ｍｇ、約２８９ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９１ｍｇ、約２９２ｍｇ、約２９３ｍｇ、約２９４ｍｇ、約２９５ｍｇ、約２９６ｍｇ、約２９７ｍｇ、約２９８ｍｇ、約２９９ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０１ｍｇ、約３０２ｍｇ、約３０３ｍｇ、約３０４ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３０６ｍｇ、約３０７ｍｇ、約３０８ｍｇ、約３０９ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１１ｍｇ、約３１２ｍｇ、約３１３ｍｇ、約３１４ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３１６ｍｇ、約３１７ｍｇ、約３１８ｍｇ、約３１９ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２１ｍｇ、約３２２ｍｇ、約３２３ｍｇ、約３２４ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３２６ｍｇ、約３２７ｍｇ、約３２８ｍｇ、約３２９ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３１ｍｇ、約３３２ｍｇ、約３３３ｍｇ、約３３４ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３３６ｍｇ、約３３７ｍｇ、約３３８ｍｇ、約３３９ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４１ｍｇ、約３４２ｍｇ、約３４３ｍｇ、約３４４ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３４６ｍｇ、約３４７ｍｇ、約３４８ｍｇ、約３４９ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５１ｍｇ、約３５２ｍｇ、約３５３ｍｇ、約３５４ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３５６ｍｇ、約３５７ｍｇ、約３５８ｍｇ、約３５９ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６１ｍｇ、約３６２ｍｇ、約３６３ｍｇ、約３６４ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３６６ｍｇ、約３６７ｍｇ、約３６８ｍｇ、約３６９ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７１ｍｇ、約３７２ｍｇ、約３７３ｍｇ、約３７４ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３７６ｍｇ、約３７７ｍｇ、約３７８ｍｇ、約３７９ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８１ｍｇ、約３８２ｍｇ、約３８３ｍｇ、約３８４ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３８６ｍｇ、約３８７ｍｇ、約３８８ｍｇ、約３８９ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９１ｍｇ、約３９２ｍｇ、約３９３ｍｇ、約３９４ｍｇ、約３９５ｍｇ、約３９６ｍｇ、約３９７ｍｇ、約３９８ｍｇ、約３９９ｍｇまたは４００ｍｇの後続の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0257]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト対象に、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇ、１５０ｍｇ、１５１ｍｇ、１５２ｍｇ、１５３ｍｇ、１５４ｍｇ、１５５ｍｇ、１５６ｍｇ、１５７ｍｇ、１５８ｍｇ、１５９ｍｇ、１６０ｍｇ、１６１ｍｇ、１６２ｍｇ、１６３ｍｇ、１６４ｍｇ、１６５ｍｇ、１６６ｍｇ、１６７ｍｇ、１６８ｍｇ、１６９ｍｇ、１７０ｍｇ、１７１ｍｇ、１７２ｍｇ、１７３ｍｇ、１７４ｍｇ、１７５ｍｇ、１７６ｍｇ、１７７ｍｇ、１７８ｍｇ、１７９ｍｇ、１８０ｍｇ、１８１ｍｇ、１８２ｍｇ、１８３ｍｇ、１８４ｍｇ、１８５ｍｇ、１８６ｍｇ、１８７ｍｇ、１８８ｍｇ、１８９ｍｇ、１９０ｍｇ、１９１ｍｇ、１９２ｍｇ、１９３ｍｇ、１９４ｍｇ、１９５ｍｇ、１９６ｍｇ、１９７ｍｇ、１９８ｍｇ、１９９ｍｇ、２００ｍｇ、２０１ｍｇ、２０２ｍｇ、２０３ｍｇ、２０４ｍｇ、２０５ｍｇ、２０６ｍｇ、２０７ｍｇ、２０８ｍｇ、２０９ｍｇ、２１０ｍｇ、２１１ｍｇ、２１２ｍｇ、２１３ｍｇ、２１４ｍｇ、２１５ｍｇ、２１６ｍｇ、２１７ｍｇ、２１８ｍｇ、２１９ｍｇ、２２０ｍｇ、２２１ｍｇ、２２２ｍｇ、２２３ｍｇ、２２４ｍｇ、２２５ｍｇ、２２６ｍｇ、２２７ｍｇ、２２８ｍｇ、２２９ｍｇ、２３０ｍｇ、２３１ｍｇ、２３２ｍｇ、２３３ｍｇ、２３４ｍｇ、２３５ｍｇ、２３６ｍｇ、２３７ｍｇ、２３８ｍｇ、２３９ｍｇ、２４０ｍｇ、２４１ｍｇ、２４２ｍｇ、２４３ｍｇ、２４４ｍｇ、２４５ｍｇ、２４６ｍｇ、２４７ｍｇ、２４８ｍｇ、２４９ｍｇ、２５０ｍｇ、２５１ｍｇ、２５２ｍｇ、２５３ｍｇ、２５４ｍｇ、２５５ｍｇ、２５６ｍｇ、２５７ｍｇ、２５８ｍｇ、２５９ｍｇ、２６０ｍｇ、２６１ｍｇ、２６２ｍｇ、２６３ｍｇ、２６４ｍｇ、２６５ｍｇ、２６６ｍｇ、２６７ｍｇ、２６８ｍｇ、２６９ｍｇ、２７０ｍｇ、２７１ｍｇ、２７２ｍｇ、２７３ｍｇ、２７４ｍｇ、２７５ｍｇ、２７６ｍｇ、２７７ｍｇ、２７８ｍｇ、２７９ｍｇ、２８０ｍｇ、２８１ｍｇ、２８２ｍｇ、２８３ｍｇ、２８４ｍｇ、２８５ｍｇ、２８６ｍｇ、２８７ｍｇ、２８８ｍｇ、２８９ｍｇ、２９０ｍｇ、２９１ｍｇ、２９２ｍｇ、２９３ｍｇ、２９４ｍｇ、２９５ｍｇ、２９６ｍｇ、２９７ｍｇ、２９８ｍｇ、２９９ｍｇ、３００ｍｇ、３０１ｍｇ、３０２ｍｇ、３０３ｍｇ、３０４ｍｇ、３０５ｍｇ、３０６ｍｇ、３０７ｍｇ、３０８ｍｇ、３０９ｍｇ、３１０ｍｇ、３１１ｍｇ、３１２ｍｇ、３１３ｍｇ、３１４ｍｇ、３１５ｍｇ、３１６ｍｇ、３１７ｍｇ、３１８ｍｇ、３１９ｍｇ、３２０ｍｇ、３２１ｍｇ、３２２ｍｇ、３２３ｍｇ、３２４ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２７ｍｇ、３２８ｍｇ、３２９ｍｇ、３３０ｍｇ、３３１ｍｇ、３３２ｍｇ、３３３ｍｇ、３３４ｍｇ、３３５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３７ｍｇ、３３８ｍｇ、３３９ｍｇ、３４０ｍｇ、３４１ｍｇ、３４２ｍｇ、３４３ｍｇ、３４４ｍｇ、３４５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４７ｍｇ、３４８ｍｇ、３４９ｍｇ、３５０ｍｇ、３５１ｍｇ、３５２ｍｇ、３５３ｍｇ、３５４ｍｇ、３５５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５７ｍｇ、３５８ｍｇ、３５９ｍｇ、３６０ｍｇ、３６１ｍｇ、３６２ｍｇ、３６３ｍｇ、３６４ｍｇ、３６５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６７ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９ｍｇ、３７０ｍｇ、３７１ｍｇ、３７２ｍｇ、３７３ｍｇ、３７４ｍｇ、３７５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７７ｍｇ、３７８ｍｇ、３７９ｍｇ、３８０ｍｇ、３８１ｍｇ、３８２ｍｇ、３８３ｍｇ、３８４ｍｇ、３８５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８７ｍｇ、３８８ｍｇ、３８９ｍｇ、３９０ｍｇ、３９１ｍｇ、３９２ｍｇ、３９３ｍｇ、３９４ｍｇ、３９５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９７ｍｇ、３９８ｍｇ、３９９ｍｇまたは４００ｍｇの後続の用量で本明細書に記載されるＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む。
[0258]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、医薬組成物の耐容性または有効性を評価するステップをさらに含む。一部の実施形態では、以前の用量の投与に耐容性がないことが示された後、後続の用量は以前の用量よりも低い。一部の実施形態では、以前の用量の投与が有効であることが示された後、後続の用量は以前の用量と同じである。一部の実施形態では、以前の用量の投与が有効であることが示された後、後続の用量は以前の用量よりも低い。一部の実施形態では、以前の用量の投与が有効ではないことが示された後、後続の用量は以前の用量より高い。
[0259]一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月後に投与される。
[0260]一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０時間後に投与される。一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０日後に投与される。一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６週間後に投与される。一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６ヶ月後に投与される。一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年後に投与される。
[0260]一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０時間後に投与される。一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０日後に投与される。一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６週間後に投与される。一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６ヶ月後に投与される。一部の実施形態では、後続の用量は、以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年後に投与される。
[0261]一部の実施形態では、後続の用量は、同一間隔で投与される。例えば、後続の用量はどれも、以前の用量の投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０時間後の間隔で投与される。一部の実施形態では、後続の用量はどれも、以前の用量の投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０日後の間隔で投与される。一部の実施形態では、後続の用量はどれも、以前の用量の投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６週間後の間隔で投与される。一部の実施形態では、後続の用量はどれも、以前の用量の投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６ヶ月後の間隔で投与される。
[0262]一部の実施形態では、後続の用量は、異なる間隔で投与される。
[0263]一部の実施形態では、以前の用量が有効であることが示された後、投薬頻度が維持または低減される。一部の実施形態では、以前の用量が有効ではないことが示された後、投薬頻度が増大される。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加の治療剤または療法を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤または療法が、用量と同時に投与される。一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤または療法が、用量の投与の前に投与される。一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤または療法が、用量の投与後に投与される。
[0263]一部の実施形態では、以前の用量が有効であることが示された後、投薬頻度が維持または低減される。一部の実施形態では、以前の用量が有効ではないことが示された後、投薬頻度が増大される。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１つの追加の治療剤または療法を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤または療法が、用量と同時に投与される。一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤または療法が、用量の投与の前に投与される。一部の実施形態では、少なくとも１つの追加の治療剤または療法が、用量の投与後に投与される。
ドラベ症候群および他の関連疾患
[0264]「状態」、「疾患」および「障害」という用語は、その最も広い意味で本明細書において同義的に使用され、感受性を含む。一部の実施形態では、疾患または状態は、ドラベ症候群である。一部の実施形態では、方法は、ヒト対象においてドラベ症候群の少なくとも１つの症状を低減または改善する。一部の実施形態では、ドラベ症候群の症状、発作である。一部の実施形態では、投与は、発作頻度、発作強度または発作持続期間を低減または改善する。
[0264]「状態」、「疾患」および「障害」という用語は、その最も広い意味で本明細書において同義的に使用され、感受性を含む。一部の実施形態では、疾患または状態は、ドラベ症候群である。一部の実施形態では、方法は、ヒト対象においてドラベ症候群の少なくとも１つの症状を低減または改善する。一部の実施形態では、ドラベ症候群の症状、発作である。一部の実施形態では、投与は、発作頻度、発作強度または発作持続期間を低減または改善する。
[0265]ドラベ症候群（ＤＳ）、別名、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）は、生後１年以内に症状が見つかるてんかん性脳症である。ドラベ症候群は、ますます認識されているてんかん性脳症であり、臨床診断は、患者のおよそ７０～８０％においてナトリウムチャネル遺伝子突然変異の所見によって支持されている。ＤＳは、高い発作頻度および重症度、知的障害およびてんかんにおける予期せぬ突然死のハイリスクを特徴とする、重症の、進行性発達性およびてんかん性の脳症である。イオンチャネル遺伝子の突然変異が、さまざまなてんかん症候群の病態形成において大きな役割を果たし、その結果、いくつかのてんかんはチャネル病と見なされる。電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、ニューロンの興奮性において必須の役割を果たし、したがって、ＤＳと関連する多数の突然変異が、ＶＧＳＣサブユニットをコードする遺伝子において同定されていることは驚くべきことではない。疾患は、例えば、Ｍｕｌｌｅｙら、２００５年およびＯＭＩＭ番号６０７２０８（Ｏｎｌｉｎｅ Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ ｉｎ Ｍａｎ、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、１９６６～２０１５年)での疾患の説明によって記載されており、両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
[0266]７０％から８０％の間の患者が、ナトリウムチャネルａｌサブユニット遺伝子（ＳＣＮ１Ａ）異常を保持し、短縮突然変異が約４０％を占め、発作開始のより早い年齢と有意な相関を有する。シーケンシング突然変異は、症例の約７０％において見られ、短縮（４０％）およびミスセンス突然変異（４０％）を含み、残りは、スプライス部位変化であった。ほとんどの突然変異は、ｄｅ ｎｏｖｏであるが、家族性突然変異が症例の５～１０％において生じ、普通、本質的にミスセンスである。残りのＳＣＮ１Ａ突然変異は、スプライス部位およびミスセンス突然変異を含み、そのほとんどは、ナトリウムチャネルの孔形成領域中に入る。現在、５００を超える突然変異がＤＳに関連付けられており、遺伝子に沿って無作為に分布している（Ｍｕｌｌｅｙら、Ｎｅｕｒｏｌ．２００６年、６７巻、１０９４～１０９５頁）。
[0267]ＳＣＮ１Ａ遺伝子は、ヒト染色体２ｑ２４上のナトリウムチャネル遺伝子のクラスター中に位置し、ニューロン電位依存性ナトリウムチャネルのＮａＶ１．１として知られるα－孔形成サブユニットをコードする。ＳＣＮ１Ａ遺伝子は、ゲノムＤＮＡのおよそ１００ｋｂに広がり、２６のエクソンを含む。ＮａＶ１．１タンパク質は、４つのドメインからなり、各々は、６つの膜貫通セグメントを有する。エクソン１１中のドメイン１と２の間の細胞質ループ中の１１個のアミノ酸の有無が異なる長いおよび短いアイソフォームをもたらす、２つのスプライスバリアントが同定されている（その全開示内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｉｌｌｅｒら、１９９３～２０１５年およびＭｕｌｌｅｙら、２００５年、２５巻、５３５～５４２頁）。一部の態様では、バリアントまたは相同体は、天然に存在するＳＣＮ１Ａ遺伝子と比較して、配列全体または配列の部分（例えば、５０、１００、１５０または２００個の連続ヌクレオチド部分）にわたって少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％のヌクレオチド配列同一性を有する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子は、Ｅｎｓｅｍｂｌ参照番号ＥＮＳＧ０００００１４４２８５によって同定される遺伝子またはそれに対して実質的な同一性を有するバリアントまたは相同体に対して実質的に同一である。
[0268]ＳＣＮ１Ａ遺伝子における選択的スプライシング事象は、非生産的ｍＲＮＡ転写物につながる場合があり、順に、異常なタンパク質発現につながる場合があり、ＳＣＮ１Ａ遺伝子における選択的スプライシング事象を標的とできる治療剤は、ＤＳ患者において機能的タンパク質の発現レベルをモジュレートできる、および／または異常なタンパク質発現を阻害できる。このような治療剤は、ＮａＶ１．１タンパク質欠乏症によって引き起こされる状態を処置するために使用することができる。
[0269]非生産的ｍＲＮＡ転写物につながる場合がある選択的スプライシング事象のうち１つは、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊を誘導し得る、ｍＲＮＡ転写物中に余分なエクソンを含めることである。本開示は、タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡ、ひいては、翻訳された機能的ＮａＶ１．１タンパク質の生成を増大させるための、ＳＣＮ１Ａの選択的スプライシングをモジュレートする組成物および方法を提供する。これらの組成物および方法は、ＳＣＮ１Ａ プレｍＲＮＡのエクソンスキッピングを引き起こし得る、構成的スプライシングを促進し得るアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む。種々の実施形態では、機能的ＮａＶ１．１タンパク質を、本開示の方法を使用して増大して、ＮａＶ１．１タンパク質欠乏症によって引き起こされる状態を処置することができる。
[0270]一部の場合には、疾患または状態はＳＭＥＢである。
[0271]一部の場合には、疾患または状態はＧＥＦＳ＋である。
[0272]一部の場合には、疾患または状態は、熱性発作（例えば、熱性発作、家族性、３Ａ）である。
[0271]一部の場合には、疾患または状態はＧＥＦＳ＋である。
[0272]一部の場合には、疾患または状態は、熱性発作（例えば、熱性発作、家族性、３Ａ）である。
[0273]一部の場合には、疾患または状態は、自閉症（自閉症スペクトラム障害またはＡＳＤとしても知られる）である。
[0274]一部の場合には、疾患または状態は、片頭痛（例えば、片頭痛、家族性片麻痺性、３）である。
[0274]一部の場合には、疾患または状態は、片頭痛（例えば、片頭痛、家族性片麻痺性、３）である。
[0275]一部の場合には、疾患または状態はアルツハイマー病である。
[0276]一部の実施形態では、疾患または状態はＳＭＥＢである。一部の実施形態では、疾患または状態はＧＥＦＳ＋である。一部の実施形態では、疾患または状態は、熱性発作（例えば、熱性発作、家族性、３Ａ）である。一部の実施形態では、疾患または状態は、自閉症（自閉症スペクトラム障害またはＡＳＤとしても知られる）である。一部の実施形態では、疾患または状態は、片頭痛（例えば、片頭痛、家族性片麻痺性、３）である。一部の実施形態では、疾患または状態はアルツハイマー病である。一部の実施形態では、疾患または状態はＳＣＮ２Ａ脳症である。一部の実施形態では、疾患または状態はＳＣＮ８Ａ脳症である。一部の実施形態では、疾患または状態はＳＣＮ５Ａ不整脈である。
[0276]一部の実施形態では、疾患または状態はＳＭＥＢである。一部の実施形態では、疾患または状態はＧＥＦＳ＋である。一部の実施形態では、疾患または状態は、熱性発作（例えば、熱性発作、家族性、３Ａ）である。一部の実施形態では、疾患または状態は、自閉症（自閉症スペクトラム障害またはＡＳＤとしても知られる）である。一部の実施形態では、疾患または状態は、片頭痛（例えば、片頭痛、家族性片麻痺性、３）である。一部の実施形態では、疾患または状態はアルツハイマー病である。一部の実施形態では、疾患または状態はＳＣＮ２Ａ脳症である。一部の実施形態では、疾患または状態はＳＣＮ８Ａ脳症である。一部の実施形態では、疾患または状態はＳＣＮ５Ａ不整脈である。
[0277]一部の実施形態では、疾患または状態は、ＮａＶ１．１（ＳＣＮ１Ａ遺伝子によってコードされるタンパク質）中の突然変異によって誘導される。「ＮａＶ１．１」は、ナトリウムチャネル、電位依存性、Ｉ型、アルファサブユニット（ＳＣＮ１Ａ）としても知られ、本明細書で使用される場合、ヒトにおいて、ＳＣＮ１Ａ遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。ＮａＶ１．１は、ＮａＶ１．１活性（例えば、ＮａＶ１．１と比較して少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％以内の活性）を維持する、ＮａＶ１．１タンパク質またはそのバリアントまたは相同体の組換えまたは天然に存在する形態のいずれをも含む。一部の態様では、バリアントまたは相同体は、天然に存在するＮａＶ１．１タンパク質と比較して、配列全体または配列の部分（例えば、５０、１００、１５０または２００個の連続アミノ酸部分）にわたって少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有する。一部の実施形態では、ＮａＶ１．１タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ３５４９８によって同定されるタンパク質またはそれに対して実質的な同一性を有するバリアントまたは相同体に対して実質的に同一である。
[0278]一部の例では、突然変異は、ＮａＶ１．１中の機能喪失型突然変異である。一部の場合には、ＮａＶ１．１中の機能喪失型突然変異は、野生型ＮａＶ１．１の機能に対して、ＮａＶ１．１の機能を減少するまたは損なう（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上）１つまたは複数の突然変異を含む。一部の場合には、ＮａＶ１．１中の機能喪失型突然変異は、疾患表現型をもたらす１つまたは複数の突然変異を含む。例示的機能喪失型突然変異として、それだけには限らないが、Ｒ８５９Ｃ、Ｔ８７５Ｍ、Ｖ１３５３Ｌ、Ｉ１６５６Ｍ、Ｒ１６５７Ｃ、Ａ１６８５Ｖ、Ｍ１８４１ＴおよびＲ１９１６Ｇが挙げられる。
[0279]他の例では、突然変異は、ＮａＶ１．１中の機能獲得型突然変異である。このような場合には、機能獲得型突然変異は、野生型ＮａＶ１．１の機能に対して、ＮａＶ１．１の活性化を延長する（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上）１つまたは複数の突然変異を含む。このような場合には、ＮａＶ１．１中の機能獲得型突然変異は、疾患表現型をもたらす１つまたは複数の突然変異を含む。例示的機能獲得型突然変異として、それだけには限らないが、Ｄ１８８Ｖ、Ｗ１２０４Ｒ、Ｒ１６４８ＨおよびＤ１８６６Ｙが挙げられる。
[0280]一部の実施形態では、疾患または状態は脳症である。一部の場合には、脳症は、ＮａＶ１．１中の機能喪失型突然変異によって誘導される。
[0281]一部の実施形態では、脳症は、てんかん性脳症である。例示的てんかん性脳症として、それだけには限らないが、ドラベ症候群（ＤＳ）（乳児期の重症ミオクローヌス性てんかんまたはＳＭＥＩとしても知られる）、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）－境界型（ＳＭＥＢ）、熱性発作（ＦＳ）、全身性の熱性発作プラスのてんかん（ＧＥＦＳ＋）、てんかん性脳症、早期乳児、１３、原因不明性全身性てんかん、原因不明性焦点性てんかん、ミオクローヌス性－失立てんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、特発性れん縮、早期ミオクローヌス性脳症、進行性ミオクローヌス性てんかん、小児の交代性片麻痺、未分類てんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、早期乳児ＳＣＮ１Ａ脳症、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、自閉症、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかんまたは洞不全症候群１が挙げられる。一部の実施形態では、疾患または状態は、任意選択で、ドラベ症候群（ＤＳ）（乳児期の重症ミオクローヌス性てんかんまたはＳＭＥＩとしても知られる）、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）－境界型（ＳＭＥＢ）、熱性発作（ＦＳ）、全身性の熱性発作プラスのてんかん（ＧＥＦＳ＋）、てんかん性脳症、早期乳児、１３、原因不明性全身性てんかん、原因不明性焦点性てんかん、ミオクローヌス性－失立てんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、特発性れん縮、早期ミオクローヌス性脳症、進行性ミオクローヌス性てんかん、小児の交代性片麻痺、未分類てんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）および洞不全症候群１から選択されるてんかん性脳症である。
[0281]一部の実施形態では、脳症は、てんかん性脳症である。例示的てんかん性脳症として、それだけには限らないが、ドラベ症候群（ＤＳ）（乳児期の重症ミオクローヌス性てんかんまたはＳＭＥＩとしても知られる）、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）－境界型（ＳＭＥＢ）、熱性発作（ＦＳ）、全身性の熱性発作プラスのてんかん（ＧＥＦＳ＋）、てんかん性脳症、早期乳児、１３、原因不明性全身性てんかん、原因不明性焦点性てんかん、ミオクローヌス性－失立てんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、特発性れん縮、早期ミオクローヌス性脳症、進行性ミオクローヌス性てんかん、小児の交代性片麻痺、未分類てんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、早期乳児ＳＣＮ１Ａ脳症、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、自閉症、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかんまたは洞不全症候群１が挙げられる。一部の実施形態では、疾患または状態は、任意選択で、ドラベ症候群（ＤＳ）（乳児期の重症ミオクローヌス性てんかんまたはＳＭＥＩとしても知られる）、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）－境界型（ＳＭＥＢ）、熱性発作（ＦＳ）、全身性の熱性発作プラスのてんかん（ＧＥＦＳ＋）、てんかん性脳症、早期乳児、１３、原因不明性全身性てんかん、原因不明性焦点性てんかん、ミオクローヌス性－失立てんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、特発性れん縮、早期ミオクローヌス性脳症、進行性ミオクローヌス性てんかん、小児の交代性片麻痺、未分類てんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）および洞不全症候群１から選択されるてんかん性脳症である。
[0282]一部の例では、ＧＥＦＳ＋は、全身性の熱性発作プラスのてんかん、２型である。
[0283]一部の例では、熱性発作は、熱性発作、家族性、３Ａである。
[0283]一部の例では、熱性発作は、熱性発作、家族性、３Ａである。
[0284]一部の例では、ＳＭＥＢは、全身性棘波を伴わないＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ－ＳＷ）、ミオクローヌス性発作を伴わないＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ－Ｍ）、ＳＭＥＩの２つ以上の特徴を欠くＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ－Ｏ）または全身性強直間代性発作を伴う難治性小児てんかん（ＩＣＥＧＴＣ）である。
[0285]一部の実施形態では、ＧＥＦＳ＋は、全身性の熱性発作プラスのてんかん、２型である。一部の実施形態では、熱性発作は、熱性発作、家族性、３Ａである。一部の実施形態では、ＳＭＥＢは、全身性棘波を伴わないＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ－ＳＷ）、ミオクローヌス性発作を伴わないＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ－Ｍ）、ＳＭＥＩの２つ以上の特徴を欠くＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ－Ｏ）または全身性強直間代性発作を伴う難治性小児てんかん（ＩＣＥＧＴＣ）である。
[0286]一部の実施形態では、ＮａＶ１．１中の機能喪失型突然変異によって誘導される疾患または状態として、それだけには限らないが、ドラベ症候群（ＤＳ）（ＳＭＥＩとしても知られる）、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）－境界型（ＳＭＥＢ）、熱性発作（ＦＳ）、全身性の熱性発作プラスのてんかん（ＧＥＦＳ＋）、てんかん性脳症、早期乳児、１３、原因不明性全身性てんかん、原因不明性焦点性てんかん、ミオクローヌス性－失立てんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、特発性れん縮、早期ミオクローヌス性脳症、進行性ミオクローヌス性てんかん、小児の交代性片麻痺、未分類てんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、洞不全症候群１、早期乳児ＳＣＮ１Ａ脳症、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、自閉症または遊走性焦点発作を伴う乳児てんかんが挙げられる。
[0287]関連する実施形態では、方法は、タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を減少させるためにＡＳＯを使用する方法である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを含有するＮＭＤ誘導性エクソン（ＮＩＥ）を有する対象の細胞においてＮａＶ１．１タンパク質の発現を減少させるために使用される。一部の実施形態では、対象は、ＮａＶ１．１中に機能獲得型突然変異、例えば、片頭痛を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、対象の細胞においてＮａＶ１．１タンパク質の発現を減少させるために使用され、対象は、ＮａＶ１．１中に機能獲得型突然変異、例えば、片頭痛、家族性片麻痺性、３を有する。
[0288]一部の実施形態では、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルは、対照細胞、例えば、アンチセンスオリゴマーを用いて処置されていないものまたはプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に結合しないアンチセンスオリゴマーを用いて処置されたものにおいて産生されたＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡの量と比較した場合に、１．１～１０倍減少する。
[0289]一部の実施形態では、疾患または状態は、ＮａＶ１．１遺伝子てんかんである。ＮａＶ１．１遺伝子てんかんは、ＮａＶ１．１中の機能喪失型突然変異を含む場合も、ＮａＶ１．１中の機能獲得型突然変異を含む場合もある。一部の場合には、ＮａＶ１．１遺伝子てんかんは、１つまたは複数の遺伝性突然変異を含む。他の場合には、ＮａＶ１．１遺伝子てんかんは、１つまたは複数のｄｅ ｎｏｖｏ突然変異を含む。一部の場合には、ＮａＶ１．１遺伝子てんかんには、ドラベ症候群（ＤＳ）（乳児期の重症ミオクローヌス性てんかんまたはＳＭＥＩとしても知られる）、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）－境界型（ＳＭＥＢ）、熱性発作（ＦＳ）、全身性の熱性発作プラスのてんかん（ＧＥＦＳ＋）、てんかん性脳症、早期乳児、１３、原因不明性全身性てんかん、原因不明性焦点性てんかん、ミオクローヌス性－失立てんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、特発性れん縮、早期ミオクローヌス性脳症、進行性ミオクローヌス性てんかん、小児の交代性片麻痺、未分類てんかん性脳症、早期乳児ＳＣＮ１Ａ脳症、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）または遊走性焦点発作を伴う乳児てんかんが含まれる。一部の場合には、ＮａＶ１．１中の機能喪失型突然変異と関連するＮａＶ１．１遺伝子てんかんとして、ドラベ症候群（ＤＳ）（乳児期の重症ミオクローヌス性てんかんまたはＳＭＥＩとしても知られる）、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）－境界型（ＳＭＥＢ）、熱性発作（ＦＳ）、全身性の熱性発作プラスのてんかん（ＧＥＦＳ＋）、てんかん性脳症、早期乳児、１３、原因不明性全身性てんかん、原因不明性焦点性てんかん、ミオクローヌス性－失立てんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、特発性れん縮、早期ミオクローヌス性脳症、進行性ミオクローヌス性てんかん、小児の交代性片麻痺、未分類てんかん性脳症、早期乳児ＳＣＮ１Ａ脳症、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかんが挙げられる。
[0290]一部の実施形態では、疾患または状態は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子のハプロ不全と関連する。ＳＣＮ１Ａ遺伝子のハプロ不全と関連する例示的疾患または状態として、それだけには限らないが、ドラベ症候群（ＤＳ）（ＳＭＥＩとしても知られる）、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）－境界型（ＳＭＥＢ）、熱性発作（ＦＳ）、全身性の熱性発作プラスのてんかん（ＧＥＦＳ＋）、てんかん性脳症、早期乳児、１３、原因不明性全身性てんかん、原因不明性焦点性てんかん、ミオクローヌス性－失立てんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、特発性れん縮、早期ミオクローヌス性脳症、進行性ミオクローヌス性てんかん、小児の交代性片麻痺、未分類てんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、洞不全症候群１、早期乳児ＳＣＮ１Ａ脳症、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）または遊走性焦点発作を伴う乳児てんかんが挙げられる。一部の場合には、疾患または状態は、ドラベ症候群（ＤＳ）（ＳＭＥＩとしても知られる）、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）－境界型（ＳＭＥＢ）、熱性発作（ＦＳ）、全身性の熱性発作プラスのてんかん（ＧＥＦＳ＋）、てんかん性脳症、早期乳児、１３、原因不明性全身性てんかん、原因不明性焦点性てんかん、ミオクローヌス性－失立てんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、特発性れん縮、早期ミオクローヌス性脳症、進行性ミオクローヌス性てんかん、小児の交代性片麻痺、未分類てんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、洞不全症候群１、早期乳児ＳＣＮ１Ａ脳症、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）または遊走性焦点発作を伴う乳児てんかんである。
[0291]一部の場合には、疾患または状態は、ドラベ症候群（ＤＳ）である。
[0292]「てんかん」という用語は、本明細書で使用される場合、再発性てんかん性発作を特徴とする神経疾患の群を指す。「てんかん性発作」とは、本明細書で使用される場合、短い、ほぼ検出不能な期間から長期間の激しい震えまで変動する可能性があるエピソードを指す。発作の例示的な種類として、それだけには限らないが、けいれん性、非けいれん性、焦点性および全身性発作が挙げられる。全身性発作の例示的な種類として、それだけには限らないが、強直間代性、強直性、間代性、ミオクローヌス性、欠神および無緊張性発作が挙げられる。
[0292]「てんかん」という用語は、本明細書で使用される場合、再発性てんかん性発作を特徴とする神経疾患の群を指す。「てんかん性発作」とは、本明細書で使用される場合、短い、ほぼ検出不能な期間から長期間の激しい震えまで変動する可能性があるエピソードを指す。発作の例示的な種類として、それだけには限らないが、けいれん性、非けいれん性、焦点性および全身性発作が挙げられる。全身性発作の例示的な種類として、それだけには限らないが、強直間代性、強直性、間代性、ミオクローヌス性、欠神および無緊張性発作が挙げられる。
[0293]一部の実施形態では、疾患または状態は、ＮａＶ１．１中の機能獲得型突然変異によって誘導される。ＮａＶ１．１中の機能獲得型突然変異と関連する例示的疾患または状態として、それだけには限らないが、片頭痛が挙げられる。一部の例では、ＮａＶ１．１中の機能獲得型突然変異によって誘導される疾患または状態は、片頭痛である。一部の実施形態では、片頭痛は、片頭痛、家族性片麻痺性、３である。
[0294]一部の実施形態では、方法は、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥを有する対象の細胞によるＮａＶ１．１タンパク質の発現を減少させる方法であり、対象は、ＮａＶ１．１中の機能獲得型突然変異を有する。このような実施形態では、対象は、ＮａＶ１．１タンパク質が増加した量で生成される対立遺伝子または細胞におけるＮａＶ１．１の活性の増大を誘導する突然変異体ＳＣＮ１Ａをコードする対立遺伝子を有する。一部の実施形態では、ＮａＶ１．１の活性の増大は、突然変異体ＮａＶ１．１チャネルによって媒介される長期の、またはほぼ持続的なナトリウム電流、迅速な不活性化の減速、定常状態不活性化における正のシフト、反復性刺激の間のより高いチャネルの利用可能性、不活性化されていない脱分極誘導性持続的ナトリウム電流の増大、不活性化への参入の遅延、迅速な不活性化の回復の加速、および／または低温でのインキュベーションまたは相互作用性タンパク質の同時発現によるフォールディング欠陥の救出を特徴とする。これらの実施形態のいずれかでも、アンチセンスオリゴマーは、第２の対立遺伝子から転写されたプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの標的化される部分に結合し、それによって、プレｍＲＮＡからの偽エクソンのエクソンスキッピングを阻害または遮断し、対象の細胞における機能的ＮａＶ１．１タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルの低下およびＮａＶ１．１タンパク質の発現の減少を引き起こす。
組成物
[0295]一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列からなる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列からなる。
[0295]一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列からなる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列からなる。
[0296]一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも６０％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも６０％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の配列同一性を有する配列からなる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも６０％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも６０％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の配列同一性を有する配列からなる。
[0297]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１つの修飾糖部分を含む。
[0298]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、Ｔ－メトキシエチル糖部分を含む。一部の実施形態では、Ｔ－メトキシエチル糖部分は、Ｔ－２’－メトキシエチル糖部分である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含むチミジンを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯの各核酸塩基は、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。
[0298]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、Ｔ－メトキシエチル糖部分を含む。一部の実施形態では、Ｔ－メトキシエチル糖部分は、Ｔ－２’－メトキシエチル糖部分である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含むチミジンを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯの各核酸塩基は、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。
[0299]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、８～５０個の核酸塩基からなる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１６～２０個の核酸塩基からなる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１２～２０個の核酸塩基からなる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、８～２０個の核酸塩基からなる。
[0300]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１１～１００、１２～１００、１３～１００、１４～１００、１５～１００、１６～１００、１７～１００、１８～１００、１９～１００、２０～１００、２１～１００、２２～１００、２３～１００、２４～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００または９０～１００個の核酸塩基からなる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、５～１００、５～９５、５～９０、５～８５、５～８０、５～７５、５～７０、５～６５、５～６０、５～５５、５～５０、５～４５、５～４０、５～３５、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５または５～１０個の核酸塩基からなる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、８～５０、８～４５、８～４０、８～３５、８～３０、８～２９、８～２８、８～２７、８～２６、８～２５、８～２４、８～２３、８～２２、８～２１、８～２０、８～１９、８～１８、８～１７または８～１６個の核酸塩基からなる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０または１８～２０個の核酸塩基からなる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０個の核酸塩基からなる。
[0301]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、５’－メチルシトシン（５’－ＭｅＣ）を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯの各シトシンは、５’－メチルシトシン（５’－ＭｅＣ）である。
[0302]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ホスホロチオエート結合を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
[0303]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ロックド核酸（ＬＮＡ）を含む。
[0304]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のＬＮＡを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２つのＬＮＡを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のＬＮＡを含む。
[0304]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のＬＮＡを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２つのＬＮＡを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のＬＮＡを含む。
[0305]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯの５’末端ヌクレオチドは、ＬＮＡである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯの３’末端ヌクレオチドは、ＬＮＡである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯの５’および３’末端ヌクレオチドは、ＬＮＡである。
ＡＳＯ（アンチセンスオリゴマー）
[0306]本明細書では、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に結合することによってエクソンスキッピングを誘導するアンチセンスオリゴマーを含む組成物が提供される。本明細書で使用される場合、用語「ＡＳＯ」および「アンチセンスオリゴマー」は、互換的に使用され、ワトソン－クリック塩基対形成またはゆらぎ塩基対形成（Ｇ－Ｕ）によって標的核酸（例えば、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥ）配列にハイブリダイズする核酸塩基を含む、ポリヌクレオチドなどのオリゴマーを指す。ＡＳＯは、標的配列に相補的な正確な配列、またはほぼ相補性（例えば、標的配列に結合するのに十分な相補性、およびスプライス部位でのスプライシングを増強する）を有することができる。ＡＳＯは、それらが標的核酸（例えば、プレｍＲＮＡ転写物の標的化される部分）に結合（ハイブリダイズ）し、生理学的条件下でハイブリダイズしたままであるようにデザインされる。典型的には、それらが意図された（標的化された）核酸配列以外の部位にハイブリダイズする場合、それらは、標的核酸ではない限定された数の配列（標的核酸以外のいくつかの部位）にハイブリダイズする。ＡＳＯのデザインは、ＡＳＯが他の部位に結合し、「オフターゲット」効果を引き起こす可能性が制限されるように、プレｍＲＮＡ転写物の標的化される部分の核酸配列、あるいはゲノムまたは細胞のプレｍＲＮＡもしくはトランスクリプトームの他の位置における十分に類似した核酸配列の発生を考慮することができる。当技術分野において公知である任意のアンチセンスオリゴマー、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｎｏｎｓｅｎｓｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ Ｄｅｃａｙ」と題する国際公開第２０１５／０３５０９１号として公開されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５４１５１号におけるものは、本明細書に記載される方法を行うために使用することができる。
[0306]本明細書では、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に結合することによってエクソンスキッピングを誘導するアンチセンスオリゴマーを含む組成物が提供される。本明細書で使用される場合、用語「ＡＳＯ」および「アンチセンスオリゴマー」は、互換的に使用され、ワトソン－クリック塩基対形成またはゆらぎ塩基対形成（Ｇ－Ｕ）によって標的核酸（例えば、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥ）配列にハイブリダイズする核酸塩基を含む、ポリヌクレオチドなどのオリゴマーを指す。ＡＳＯは、標的配列に相補的な正確な配列、またはほぼ相補性（例えば、標的配列に結合するのに十分な相補性、およびスプライス部位でのスプライシングを増強する）を有することができる。ＡＳＯは、それらが標的核酸（例えば、プレｍＲＮＡ転写物の標的化される部分）に結合（ハイブリダイズ）し、生理学的条件下でハイブリダイズしたままであるようにデザインされる。典型的には、それらが意図された（標的化された）核酸配列以外の部位にハイブリダイズする場合、それらは、標的核酸ではない限定された数の配列（標的核酸以外のいくつかの部位）にハイブリダイズする。ＡＳＯのデザインは、ＡＳＯが他の部位に結合し、「オフターゲット」効果を引き起こす可能性が制限されるように、プレｍＲＮＡ転写物の標的化される部分の核酸配列、あるいはゲノムまたは細胞のプレｍＲＮＡもしくはトランスクリプトームの他の位置における十分に類似した核酸配列の発生を考慮することができる。当技術分野において公知である任意のアンチセンスオリゴマー、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｎｏｎｓｅｎｓｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ Ｄｅｃａｙ」と題する国際公開第２０１５／０３５０９１号として公開されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５４１５１号におけるものは、本明細書に記載される方法を行うために使用することができる。
[0307]一部の実施形態では、ＡＳＯは、標的核酸もしくはプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの標的化される部分に「特異的にハイブリダイズする」かまたは「特異的」である。典型的には、このようなハイブリダイゼーションは、実質的に３７℃より大きいＴｍ、好ましくは少なくとも５０℃、典型的には６０℃～約９０℃で起こる。このようなハイブリダイゼーションは、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件に対応する。所定のイオン強度およびｐＨにおいて、Ｔｍは、標的配列の５０％が相補的オリゴヌクレオチドにハイブリダイズする温度である。
[0308]オリゴヌクレオチドなどのオリゴマーは、ハイブリダイゼーションが２つの一本鎖ポリヌクレオチド間で逆平行配置において起こる場合、互いに「相補的」である。ハイブリダイゼーションが第１のポリヌクレオチド鎖の一方と第２のポリヌクレオチド鎖の一方の間で起こり得る場合、二本鎖ポリヌクレオチドは別のポリヌクレオチドに対して「相補的」であり得る。相補性（あるポリヌクレオチドが別のポリヌクレオチドと相補的である程度）は、一般的に受け入れられている塩基対形成規則に従って、互いに水素結合を形成することが予想される対立する鎖中の塩基の割合（例えば、パーセンテージ）に関して定量可能である。アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の配列は、ハイブリダイズする標的核酸の配列に１００％相補的である必要はない。ある特定の実施形態では、ＡＳＯは、それらが標的化される標的核酸配列内の標的化領域に対して少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列相補性を含み得る。例えば、オリゴマー化合物の２０個の核酸塩基のうち１８個が標的化領域に相補的であり、したがって、特異的にハイブリダイズするＡＳＯは９０パーセントの相補性を表す。この例では、残りの非相補的核酸塩基は、互いにクラスター化され得るか、または相補的核酸塩基とともに散在され得、互いにもしくは相補的核酸塩基と隣接する必要はない。ＡＳＯと標的核酸の領域との相補性パーセントは、ＢＬＡＳＴプログラム（基本的局所アライメント検索ツール）および当技術分野において公知であるＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＡｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９０年、２１５巻、４０３～４１０頁；ＺｈａｎｇおよびＭａｄｄｅｎ、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．、１９９７年、７巻、６４９～６５６頁）を用いて日常的に決定することができる。
[0309]ＡＳＯは、標的配列中の全ての核酸塩基にハイブリダイズする必要はなく、ハイブリダイズする核酸塩基は、隣接しているかまたは隣接していない場合がある。ＡＳＯは、プレｍＲＮＡ転写物の１つまたは複数のセグメント上でハイブリダイズすることができ、それにより、介在または隣接するセグメントがハイブリダイゼーション事象に関与しないようにする（例えば、ループ構造またはヘアピン構造を形成することができる）。ある特定の実施形態では、ＡＳＯは、標的プレｍＲＮＡ転写物中の非隣接核酸塩基にハイブリダイズする。例えば、ＡＳＯは、ＡＳＯがハイブリダイズしない１つまたは複数の核酸塩基によって分離されたプレｍＲＮＡ転写物中の核酸塩基にハイブリダイズすることができる。
[0310]本明細書に記載されるＡＳＯは、プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの標的化される部分に存在する核酸塩基に相補的である核酸塩基を含む。用語「ＡＳＯ」は、標的ｍＲＮＡ上の相補的核酸塩基にハイブリダイズすることができる核酸塩基を含むが、ペプチド核酸（ＰＮＡ）などの糖部分を含まないオリゴヌクレオチドおよび任意の他のオリゴマー分子を包含する。ＡＳＯは、天然に存在するヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、修飾ヌクレオチド、または前述のうちの２つもしくは３つの任意の組合せを含み得る。用語「天然に存在するヌクレオチド」には、デオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチドが含まれる。用語「修飾ヌクレオチド」は、修飾されたかもしくは置換された糖基を有する、および／または修飾された骨格を有するヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ＡＳＯのヌクレオチドの全ては修飾ヌクレオチドである。本明細書に記載される方法および組成物に適合するＡＳＯまたはＡＳＯの成分の化学的修飾は、当業者には明らかであり、例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，２５８，１０９号、米国特許第５，６５６，６１２号、米国特許出願公開第２０１２／０１９０７２８号、ならびにＤｉａｓおよびＳｔｅｉｎ、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００２年、３４７～３５５頁に見出すことができる。
[0311]ＡＳＯの１つまたは複数の核酸塩基は、アデニン、グアニン、シトシン、チミンおよびウラシルなどの天然に存在する未修飾核酸塩基、または標的プレｍＲＮＡ上に存在する核酸塩基と水素結合することができるように未修飾核酸塩基と十分に類似する任意の合成もしくは修飾核酸塩基であり得る。修飾核酸塩基の例としては、限定されないが、ヒポキサンチン、キサンチン、７－メチルグアニン、５，６－ジヒドロウラシル、５－メチルシトシン、および５－ヒドロキシメチルシトシン（５－ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｏｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）が挙げられる。
[0312]本明細書に記載されるＡＳＯはまた、オリゴマーの成分を接続する骨格構造を含む。用語「骨格構造」および「オリゴマー結合」は、互換的に使用することができ、ＡＳＯのモノマー間の接続を指す。天然に存在するオリゴヌクレオチドにおいて、骨格は、オリゴマーの糖部分を接続する３’－５’ホスホジエステル結合を含む。本明細書に記載されるＡＳＯの骨格構造またはオリゴマー結合には、（限定されないが）ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホロアニラデート、ホスホロアミデートなどが含まれ得る。例えば、それらの内容が参照により本明細書に組み込まれるＬａＰｌａｎｃｈｅら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４巻：９０８１頁（１９８６年）；Ｓｔｅｃら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６巻：６０７７頁（１９８４年）、Ｓｔｅｉｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１６巻：３２０９頁（１９８８年）、Ｚｏｎら、Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ６巻：５３９頁（１９９１年）；Ｚｏｎら、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、８７～１０８頁（Ｆ．Ｅｃｋｓｔｅｉｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｎｇｌａｎｄ（１９９１年））；Ｓｔｅｃら、米国特許第５，１５１，５１０号；ＵｈｌｍａｎｎおよびＰｅｙｍａｎ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９０巻：５４３頁（１９９０年）を参照されたい。一部の実施形態では、ＡＳＯの骨格構造は、リンを含有せず、むしろペプチド結合、例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）におけるペプチド結合、またはカルバメート、アミド、ならびに直鎖および環状炭化水素基を含む結合基を含有する。一部の実施形態では、骨格修飾はホスホチオエート結合である。一部の実施形態では、骨格修飾はホスホロアミデート結合である。
[0313]実施形態では、ＡＳＯ骨格のリンヌクレオチド間結合の各々における立体化学はランダムである。実施形態では、ＡＳＯ骨格のリンヌクレオチド間結合の各々における立体化学は制御され、ランダムではない。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０１９４６１０号、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ」は、核酸オリゴマー中の各リン原子におけるキラリティーの掌性を独立して選択する方法を記載する。実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、表５および６に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、ランダムでないリンヌクレオチド間結合を有するＡＳＯを含む。実施形態では、本発明の方法において使用される組成物は、純粋なジアステレオマーＡＳＯを含む。実施形態では、本発明の方法において使用される組成物は、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、約１００％、約９０％～約１００％、約９１％～約１００％、約９２％～約１００％、約９３％～約１００％、約９４％～約１００％、約９５％～約１００％、約９６％～約１００％、約９７％～約１００％、約９８％～約１００％、または約９９％～約１００％のジアステレオマー純度を有するＡＳＯを含む。
[0314]実施形態では、ＡＳＯは、そのリンヌクレオチド間結合におけるＲｐおよびＳｐ配置の非ランダム混合物を有する。例えば、良好な活性とヌクレアーゼ安定性の間のバランスを達成するために、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーにおいてＲｐおよびＳｐの混合物が必要であることが示唆されている（参照により本明細書に組み込まれる、Ｗａｎら、２０１４年、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｈｉｒａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｌｉｎｋａｇｅｓ」、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４２巻（２２号）：１３４５６～１３４６８頁）。実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、配列番号２１～１１４における本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約５～１００％Ｒｐ、少なくとも約５％Ｒｐ、少なくとも約１０％Ｒｐ、少なくとも約１５％Ｒｐ、少なくとも約２０％Ｒｐ、少なくとも約２５％Ｒｐ、少なくとも約３０％Ｒｐ、少なくとも約３５％Ｒｐ、少なくとも約４０％Ｒｐ、少なくとも約４５％Ｒｐ、少なくとも約５０％Ｒｐ、少なくとも約５５％Ｒｐ、少なくとも約６０％Ｒｐ、少なくとも約６５％Ｒｐ、少なくとも約７０％Ｒｐ、少なくとも約７５％Ｒｐ、少なくとも約８０％Ｒｐ、少なくとも約８５％Ｒｐ、少なくとも約９０％Ｒｐ、または少なくとも約９５％Ｒｐを含み、残りはＳｐであるか、または約１００％Ｒｐを含む。実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、配列番号２１～１１４における本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約１０％～約１００％Ｒｐ、約１５％～約１００％Ｒｐ、約２０％～約１００％Ｒｐ、約２５％～約１００％Ｒｐ、約３０％～約１００％Ｒｐ、約３５％～約１００％Ｒｐ、約４０％～約１００％Ｒｐ、約４５％～約１００％Ｒｐ、約５０％～約１００％Ｒｐ、約５５％～約１００％Ｒｐ、約６０％～約１００％Ｒｐ、約６５％～約１００％Ｒｐ、約７０％～約１００％Ｒｐ、約７５％～約１００％Ｒｐ、約８０％～約１００％Ｒｐ、約８５％～約１００％Ｒｐ、約９０％～約１００％Ｒｐ、もしくは約９５％～約１００％Ｒｐ、約２０％～約８０％Ｒｐ、約２５％～約７５％Ｒｐ、約３０％～約７０％Ｒｐ、約４０％～約６０％Ｒｐ、または約４５％～約５５％Ｒｐを含み、残りはＳｐである。
[0315]実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、配列番号２１～１１４における本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約５～１００％Ｓｐ、少なくとも約５％Ｓｐ、少なくとも約１０％Ｓｐ、少なくとも約１５％Ｓｐ、少なくとも約２０％Ｓｐ、少なくとも約２５％Ｓｐ、少なくとも約３０％Ｓｐ、少なくとも約３５％Ｓｐ、少なくとも約４０％Ｓｐ、少なくとも約４５％Ｓｐ、少なくとも約５０％Ｓｐ、少なくとも約５５％Ｓｐ、少なくとも約６０％Ｓｐ、少なくとも約６５％Ｓｐ、少なくとも約７０％Ｓｐ、少なくとも約７５％Ｓｐ、少なくとも約８０％Ｓｐ、少なくとも約８５％Ｓｐ、少なくとも約９０％Ｓｐ、または少なくとも約９５％Ｓｐを含み、残りはＲｐであるか、または約１００％Ｓｐを含む。実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、配列番号２１～１１４における本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約１０％～約１００％Ｓｐ、約１５％～約１００％Ｓｐ、約２０％～約１００％Ｓｐ、約２５％～約１００％Ｓｐ、約３０％～約１００％Ｓｐ、約３５％～約１００％Ｓｐ、約４０％～約１００％Ｓｐ、約４５％～約１００％Ｓｐ、約５０％～約１００％Ｓｐ、約５５％～約１００％Ｓｐ、約６０％～約１００％Ｓｐ、約６５％～約１００％Ｓｐ、約７０％～約１００％Ｓｐ、約７５％～約１００％Ｓｐ、約８０％～約１００％Ｓｐ、約８５％～約１００％Ｓｐ、約９０％～約１００％Ｓｐ、もしくは約９５％～約１００％Ｓｐ、約２０％～約８０％Ｓｐ、約２５％～約７５％Ｓｐ、約３０％～約７０％Ｓｐ、約４０％～約６０％Ｓｐ、または約４５％～約５５％Ｓｐを含み、残りはＲｐである。
[0316]実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９における本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約５～１００％Ｒｐ、少なくとも約５％Ｒｐ、少なくとも約１０％Ｒｐ、少なくとも約１５％Ｒｐ、少なくとも約２０％Ｒｐ、少なくとも約２５％Ｒｐ、少なくとも約３０％Ｒｐ、少なくとも約３５％Ｒｐ、少なくとも約４０％Ｒｐ、少なくとも約４５％Ｒｐ、少なくとも約５０％Ｒｐ、少なくとも約５５％Ｒｐ、少なくとも約６０％Ｒｐ、少なくとも約６５％Ｒｐ、少なくとも約７０％Ｒｐ、少なくとも約７５％Ｒｐ、少なくとも約８０％Ｒｐ、少なくとも約８５％Ｒｐ、少なくとも約９０％Ｒｐ、または少なくとも約９５％Ｒｐを含み、残りはＳｐであるか、または約１００％Ｒｐを含む。実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９における本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約１０％～約１００％Ｒｐ、約１５％～約１００％Ｒｐ、約２０％～約１００％Ｒｐ、約２５％～約１００％Ｒｐ、約３０％～約１００％Ｒｐ、約３５％～約１００％Ｒｐ、約４０％～約１００％Ｒｐ、約４５％～約１００％Ｒｐ、約５０％～約１００％Ｒｐ、約５５％～約１００％Ｒｐ、約６０％～約１００％Ｒｐ、約６５％～約１００％Ｒｐ、約７０％～約１００％Ｒｐ、約７５％～約１００％Ｒｐ、約８０％～約１００％Ｒｐ、約８５％～約１００％Ｒｐ、約９０％～約１００％Ｒｐ、もしくは約９５％～約１００％Ｒｐ、約２０％～約８０％Ｒｐ、約２５％～約７５％Ｒｐ、約３０％～約７０％Ｒｐ、約４０％～約６０％Ｒｐ、または約４５％～約５５％Ｒｐを含み、残りはＳｐである。
[0317]実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９における本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約５～１００％Ｓｐ、少なくとも約５％Ｓｐ、少なくとも約１０％Ｓｐ、少なくとも約１５％Ｓｐ、少なくとも約２０％Ｓｐ、少なくとも約２５％Ｓｐ、少なくとも約３０％Ｓｐ、少なくとも約３５％Ｓｐ、少なくとも約４０％Ｓｐ、少なくとも約４５％Ｓｐ、少なくとも約５０％Ｓｐ、少なくとも約５５％Ｓｐ、少なくとも約６０％Ｓｐ、少なくとも約６５％Ｓｐ、少なくとも約７０％Ｓｐ、少なくとも約７５％Ｓｐ、少なくとも約８０％Ｓｐ、少なくとも約８５％Ｓｐ、少なくとも約９０％Ｓｐ、または少なくとも約９５％Ｓｐを含み、残りはＲｐであるか、または約１００％Ｓｐを含む。実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９における本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約１０％～約１００％Ｓｐ、約１５％～約１００％Ｓｐ、約２０％～約１００％Ｓｐ、約２５％～約１００％Ｓｐ、約３０％～約１００％Ｓｐ、約３５％～約１００％Ｓｐ、約４０％～約１００％Ｓｐ、約４５％～約１００％Ｓｐ、約５０％～約１００％Ｓｐ、約５５％～約１００％Ｓｐ、約６０％～約１００％Ｓｐ、約６５％～約１００％Ｓｐ、約７０％～約１００％Ｓｐ、約７５％～約１００％Ｓｐ、約８０％～約１００％Ｓｐ、約８５％～約１００％Ｓｐ、約９０％～約１００％Ｓｐ、もしくは約９５％～約１００％Ｓｐ、約２０％～約８０％Ｓｐ、約２５％～約７５％Ｓｐ、約３０％～約７０％Ｓｐ、約４０％～約６０％Ｓｐ、または約４５％～約５５％Ｓｐを含み、残りはＲｐである。
[0318]実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａ、および８ｂに列挙された配列のうちのいずれか１つにおける本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約５～１００％Ｒｐ、少なくとも約５％Ｒｐ、少なくとも約１０％Ｒｐ、少なくとも約１５％Ｒｐ、少なくとも約２０％Ｒｐ、少なくとも約２５％Ｒｐ、少なくとも約３０％Ｒｐ、少なくとも約３５％Ｒｐ、少なくとも約４０％Ｒｐ、少なくとも約４５％Ｒｐ、少なくとも約５０％Ｒｐ、少なくとも約５５％Ｒｐ、少なくとも約６０％Ｒｐ、少なくとも約６５％Ｒｐ、少なくとも約７０％Ｒｐ、少なくとも約７５％Ｒｐ、少なくとも約８０％Ｒｐ、少なくとも約８５％Ｒｐ、少なくとも約９０％Ｒｐ、もしくは少なくとも約９５％Ｒｐを含み、残りはＳｐであるか、または約１００％Ｒｐを含む。実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａ、および８ｂに列挙された配列のうちのいずれか１つにおける本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約１０％～約１００％Ｒｐ、約１５％～約１００％Ｒｐ、約２０％～約１００％Ｒｐ、約２５％～約１００％Ｒｐ、約３０％～約１００％Ｒｐ、約３５％～約１００％Ｒｐ、約４０％～約１００％Ｒｐ、約４５％～約１００％Ｒｐ、約５０％～約１００％Ｒｐ、約５５％～約１００％Ｒｐ、約６０％～約１００％Ｒｐ、約６５％～約１００％Ｒｐ、約７０％～約１００％Ｒｐ、約７５％～約１００％Ｒｐ、約８０％～約１００％Ｒｐ、約８５％～約１００％Ｒｐ、約９０％～約１００％Ｒｐ、もしくは約９５％～約１００％Ｒｐ、約２０％～約８０％Ｒｐ、約２５％～約７５％Ｒｐ、約３０％～約７０％Ｒｐ、約４０％～約６０％Ｒｐ、または約４５％～約５５％Ｒｐを含み、残りはＳｐである。
[0319]実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａ、および８ｂに列挙された配列のうちのいずれか１つにおける本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約５～１００％Ｓｐ、少なくとも約５％Ｓｐ、少なくとも約１０％Ｓｐ、少なくとも約１５％Ｓｐ、少なくとも約２０％Ｓｐ、少なくとも約２５％Ｓｐ、少なくとも約３０％Ｓｐ、少なくとも約３５％Ｓｐ、少なくとも約４０％Ｓｐ、少なくとも約４５％Ｓｐ、少なくとも約５０％Ｓｐ、少なくとも約５５％Ｓｐ、少なくとも約６０％Ｓｐ、少なくとも約６５％Ｓｐ、少なくとも約７０％Ｓｐ、少なくとも約７５％Ｓｐ、少なくとも約８０％Ｓｐ、少なくとも約８５％Ｓｐ、少なくとも約９０％Ｓｐ、もしくは少なくとも約９５％Ｓｐを含み、残りはＲｐであるか、または約１００％Ｓｐを含む。実施形態では、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、限定されないが、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａ、および８ｂに列挙された配列のうちのいずれか１つにおける本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかを含み、約１０％～約１００％Ｓｐ、約１５％～約１００％Ｓｐ、約２０％～約１００％Ｓｐ、約２５％～約１００％Ｓｐ、約３０％～約１００％Ｓｐ、約３５％～約１００％Ｓｐ、約４０％～約１００％Ｓｐ、約４５％～約１００％Ｓｐ、約５０％～約１００％Ｓｐ、約５５％～約１００％Ｓｐ、約６０％～約１００％Ｓｐ、約６５％～約１００％Ｓｐ、約７０％～約１００％Ｓｐ、約７５％～約１００％Ｓｐ、約８０％～約１００％Ｓｐ、約８５％～約１００％Ｓｐ、約９０％～約１００％Ｓｐ、もしくは約９５％～約１００％Ｓｐ、約２０％～約８０％Ｓｐ、約２５％～約７５％Ｓｐ、約３０％～約７０％Ｓｐ、約４０％～約６０％Ｓｐ、または約４５％～約５５％Ｓｐを含み、残りはＲｐである。
[0320]本明細書に記載されるＡＳＯのいずれも、天然に存在するヌクレオチド中に存在するようなリボースもしくはデオキシリボースを含む糖部分、またはモルホリン環を含む修飾糖部分もしくは糖アナログを含み得る。修飾糖部分の非限定的な例としては、２’置換、例えば、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノエチル、２’Ｆ；Ｎ３’－＞Ｐ５’ホスホロアミデート、２’ジメチルアミノオキシエトキシ、２’－ジメチルアミノエトキシエトキシ、２’－グアニジニジウム、２’－Ｏ－グアニジニウムエチル、カルバメート修飾糖、および二環式修飾糖が挙げられる。一部の実施形態では、糖部分修飾は、２’－Ｏ－Ｍｅ、２’Ｆ、および２’ＭＯＥから選択される。一部の実施形態では、糖部分修飾は、ロックド核酸（ＬＮＡ）におけるような余分な架橋結合である。一部の実施形態では、糖アナログは、モルホリン環、例えば、ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）を含有する。一部の実施形態では、糖部分は、リボフランシルまたは２’デオキシリボフランシル修飾を含む。一部の実施形態では、糖部分は、２’，４’制限付きの２’Ｏ－メチルオキシエチル（ｃＭＯＥ）修飾を含む。一部の実施形態では、糖部分は、ｃＥｔ２’，４’制限付きの２’－ＯエチルＢＮＡ修飾を含む。一部の実施形態では、糖部分は、トリシクロＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ）修飾を含む。一部の実施形態では、糖部分は、エチレン核酸（ＥＮＡ）修飾を含む。一部の実施形態では、糖部分は、ＭＣＥ修飾を含む。修飾は、当技術分野において公知であり、文献において、例えば、本明細書の目的のために参照により組み込まれるＪａｒｖｅｒら、２０１４年、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２４巻（１号）：３７～４７頁、本明細書の目的のために参照により組み込まれる、「Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｖｉｅｗ ｏｆ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｅｘｏｎ Ｓｋｉｐｐｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２４巻（１号）：３７～４７頁に記載されている。
[0321]一部の実施形態では、ＡＳＯの各モノマーは、同じ方法で修飾され、例えば、ＡＳＯの骨格の各結合は、ホスホロチオエート結合を含むか、または各リボース糖部分は、２’Ｏ－メチル修飾を含む。ＡＳＯのモノマー成分の各々に存在するこのような修飾は、「均一修飾」と呼ばれる。一部の例では、異なる修飾の組合せが所望され得る。例えば、ＡＳＯは、ホスホロジアミデート結合とモルホリン環を含む糖部分（モルホリノース）の組合せを含み得る。ＡＳＯに対する異なる修飾の組合せは、「混合修飾」または「混合化学」と呼ばれる。
[0322]一部の実施形態では、ＡＳＯは１つまたは複数の骨格修飾を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは１つまたは複数の糖部分修飾を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは１つまたは複数の骨格修飾および１つまたは複数の糖部分修飾を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２’ＭＯＥ修飾およびホスホロチオエート骨格を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯはペプチド核酸（ＰＮＡ）を含む。本明細書に記載されるＡＳＯのうちのいずれかまたはＡＳＯの任意の成分（例えば、核酸塩基、糖部分、骨格）は、ＡＳＯの所望の特性もしくは活性を達成するためか、またはＡＳＯの望ましくない特性もしくは活性を低減するために修飾され得る。例えば、ＡＳＯまたは任意のＡＳＯの１つまたは複数の成分を修飾して、プレｍＲＮＡ転写物上の標的配列に対する結合親和性を増強し；任意の非標的配列への結合を低減し；細胞ヌクレアーゼ（すなわち、ＲＮａｓｅ Ｈ）による分解を低減し；細胞内および／もしくは細胞の核内へのＡＳＯの取り込みを改善し；ＡＳＯの薬物動態もしくは薬力学を変化させ；ならびに／またはＡＳＯの半減期をモジュレートすることができる。
[0323]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２’－Ｏ－（２－メトキシエチル）（ＭＯＥ）ホスホロチオエート改変ヌクレオチドで構成される。このようなヌクレオチドで構成されるＡＳＯは、特に本明細書に開示される方法によく適しており、このような修飾を有するオリゴマーは、ヌクレアーゼ分解に対する耐性が著しく増強され、バイオアベイラビリティが増加し、例えば、それらを本明細書に記載される一部の実施形態における経口送達に適したものにすることが示されている。例えば、その全内容は参照により本明細書に組み込まれるＧｅａｒｙら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００１年；２９６巻（３号）：８９０～７頁；Ｇｅａｒｙら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００１年；２９６巻（３号）：８９８～９０４頁を参照されたい。
[0324]ＡＳＯを合成する方法は当業者に公知である。代わりにまたはそれに加えて、ＡＳＯは、商業的供給源から入手することができる。
[0325]特に断らない限り、一本鎖核酸（例えば、プレｍＲＮＡ転写物、オリゴヌクレオチド、ＡＳＯなど）配列の左端は５’末端であり、一本鎖または二本鎖核酸配列の左端は５’方向と呼ばれる。同様に、核酸配列（一本鎖または二本鎖）の右端または方向は、３’末端または３’方向である。一般的に、核酸中の基準点に対して５’である領域または配列は「上流」と呼ばれ、核酸中の基準点に対して３’である領域または配列は「下流」と呼ばれる。一般的に、ｍＲＮＡの５’方向または５’末端は開始コドンまたは開始コドンが位置する場所であり、一方、３’末端または３’方向は終止コドンが位置する場所である。一部の態様では、核酸中の基準点の上流であるヌクレオチドは、負の数字で示すことができ、一方、基準点の下流であるヌクレオチドは、正の数字で示すことができる。例えば、基準点（例えば、ｍＲＮＡ中のエクソン－エクソン連結部）を「ゼロ」部位として指定することができ、基準点に直接隣接し、その上流にあるヌクレオチドを「マイナス１」、例えば「－１」と指定し、一方、基準点に直接隣接し、その下流にあるヌクレオチドを「プラス１」、例えば「＋１」と指定する。
[0325]特に断らない限り、一本鎖核酸（例えば、プレｍＲＮＡ転写物、オリゴヌクレオチド、ＡＳＯなど）配列の左端は５’末端であり、一本鎖または二本鎖核酸配列の左端は５’方向と呼ばれる。同様に、核酸配列（一本鎖または二本鎖）の右端または方向は、３’末端または３’方向である。一般的に、核酸中の基準点に対して５’である領域または配列は「上流」と呼ばれ、核酸中の基準点に対して３’である領域または配列は「下流」と呼ばれる。一般的に、ｍＲＮＡの５’方向または５’末端は開始コドンまたは開始コドンが位置する場所であり、一方、３’末端または３’方向は終止コドンが位置する場所である。一部の態様では、核酸中の基準点の上流であるヌクレオチドは、負の数字で示すことができ、一方、基準点の下流であるヌクレオチドは、正の数字で示すことができる。例えば、基準点（例えば、ｍＲＮＡ中のエクソン－エクソン連結部）を「ゼロ」部位として指定することができ、基準点に直接隣接し、その上流にあるヌクレオチドを「マイナス１」、例えば「－１」と指定し、一方、基準点に直接隣接し、その下流にあるヌクレオチドを「プラス１」、例えば「＋１」と指定する。
[0326]一部の実施形態では、ＡＳＯは、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥ中の含まれるエクソンの５’スプライス部位（またはＮＩＥの３’末端）の下流（３’方向）であるプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分（例えば、５’スプライス部位に対して正の数字で示される方向）に相補的である（および結合する）。一部の実施形態では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの５’スプライス部位（または３’末端）に対して約＋１～約＋５００の領域内にあるプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に相補的である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの５’スプライス部位（または３’末端）に対してヌクレオチド＋６と＋４９６の間の領域内にあるプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に相補的であり得る。一部の態様では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの５’スプライス部位（または３’末端）に対して約＋１～約＋５００、約＋１～約＋４９０、約＋１～約＋４８０、約＋１～約＋４７０、約＋１～約＋４６０、約＋１～約＋４５０、約＋１～約＋４４０、約＋１～約＋４３０、約＋１～約＋４２０、約＋１～約＋４１０、約＋１～約＋４００、約＋１～約＋３９０、約＋１～約＋３８０、約＋１～約＋３７０、約＋１～約＋３６０、約＋１～約＋３５０、約＋１～約＋３４０、約＋１～約＋３３０、約＋１～約＋３２０、約＋１～約＋３１０、約＋１～約＋３００、約＋１～約＋２９０、約＋１～約＋２８０、約＋１～約＋２７０、約＋１～約＋２６０、約＋１～約＋２５０、約＋１～約＋２４０、約＋１～約＋２３０、約＋１～約＋２２０、約＋１～約＋２１０、約＋１～約＋２００、約＋１～約＋１９０、約＋１～約＋１８０、約＋１～約＋１７０、約＋１～約＋１６０、約＋１～約＋１５０、約＋１～約＋１４０、約＋１～約＋１３０、約＋１～約＋１２０、約＋１～約＋１１０、約＋１～約＋１００、約＋１～約＋９０、約＋１～約＋８０、約＋１～約＋７０、約＋１～約＋６０、約＋１～約＋５０、約＋１～約＋４０、約＋１～約＋３０、または約＋１～約＋２０の領域内にある標的化される部分に相補的である。一部の態様では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの５’スプライス部位（または３’末端）に対して約＋１～約＋１００、約＋１００～約＋２００、約＋２００～約＋３００、約＋３００～約＋４００、または約＋４００～約＋５００の領域内である標的化される部分に相補的である。
[0327]一部の実施形態では、ＡＳＯは、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥ中の含まれるエクソンの５’スプライス部位（または３’末端）の上流（５’方向）（例えば、５’スプライス部位に対して負の数字で示される方向）であるプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に相補的である（および結合する）。一部の実施形態では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの５’スプライス部位（または３’末端）に対して約－４～約－２７０の領域内にあるプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に相補的である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの５’スプライス部位（または３’末端）に対してヌクレオチド－１と－２６４の間の領域内にあるプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に相補的であり得る。一部の態様では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの５’スプライス部位（または３’末端）に対して約－１～約－２７０、約－１～約－２６０、約－１～約－２５０、約－１～約－２４０、約－１～約－２３０、約－１～約－２２０、約－１～約－２１０、約－１～約－２００、約－１～約－１９０、約－１～約－１８０、約－１～約－１７０、約－１～約－１６０、約－１～約－１５０、約－１～約－１４０、約－１～約－１３０、約－１～約－１２０、約－１～約－１１０、約－１～約－１００、約－１～約－９０、約－１～約－８０、約－１～約－７０、約－１～約－６０、約－１～約－５０、約－１～約－４０、約－１～約－３０、または約－１～約－２０の領域内にある標的化される部分に相補的である。一部の態様では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの５’スプライス部位（または３’末端）に対して約－１～約－５０、約－５０～約－１００、約－１００～約－１５０、約－１５０～約－２００、または約－２００～約－２５０の領域内にある標的化される部分に相補的である。
[0328]一部の実施形態では、ＡＳＯは、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥ中の含まれるエクソンの３’スプライス部位（または５’末端）の上流（５’方向）（例えば、負の数字で示される方向）であるプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化領域に相補的である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの３’スプライス部位（または５’末端）に対して約－１～約－５００の領域内にあるプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に相補的である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの３’スプライス部位に対して－１～－４９６の領域内にあるプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に相補的である。一部の態様では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの３’スプライス部位に対して約－１～約－５００、約－１～約－４９０、約－１～約－４８０、約－１～約－４７０、約－１～約－４６０、約－１～約－４５０、約－１～約－４４０、約－１～約－４３０、約－１～約－４２０、約－１～約－４１０、約－１～約－４００、約－１～約－３９０、約－１～約－３８０、約－１～約－３７０、約－１～約－３６０、約－１～約－３５０、約－１～約－３４０、約－１～約－３３０、約－１～約－３２０、約－１～約－３１０、約－１～約－３００、約－１～約－２９０、約－１～約－２８０、約－１～約－２７０、約－１～約－２６０、約－１～約－２５０、約－１～約－２４０、約－１～約－２３０、約－１～約－２２０、約－１～約－２１０、約－１～約－２００、約－１～約－１９０、約－１～約－１８０、約－１～約－１７０、約－１～約－１６０、約－１～約－１５０、約－１～約－１４０、約－１～約－１３０、約－１～約－１２０、約－１～約－１１０、約－１～約－１００、約－１～約－９０、約－１～約－８０、約－１～約－７０、約－１～約－６０、約－１～約－５０、約－１～約－４０、または約－１～約－３０の領域内にある標的化される部分に相補的である。一部の態様では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの３’スプライス部位に対して約－１～約－１００、約－１００～約－２００、約－２００～約－３００、約－３００～約－４００、または約－４００～約－５００の領域内にある標的化される部分に相補的である。
[0329]一部の実施形態では、ＡＳＯは、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥ中の含まれるエクソンの３’スプライス部位（５’末端）の下流（３’方向）（例えば、正の数字で示される方向）であるプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化領域に相補的である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの３’スプライス部位に対して約＋１～約＋１００の領域内にあるプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に相補的である。一部の態様では、ＡＳＯは、含まれるエクソンの３’スプライス部位に対して約＋１～約＋９０、約＋１～約＋８０、約＋１～約＋７０、約＋１～約＋６０、約＋１～約＋５０、約＋１～約＋４０、約＋１～約＋３０、約＋１～約＋２０、または約＋１～約＋１０の領域内にある標的化される部分に相補的である。
[0330]一部の実施形態では、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分は、含まれるエクソンの５’スプライス部位（３’末端）に対して＋１００～含まれるエクソンの３’スプライス部位（５’末端）に対して－１００の領域内にある。一部の実施形態では、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分は、ＮＩＥ内にある。一部の実施形態では、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分は、偽エクソンおよびイントロン境界を含む。
[0331]ＡＳＯは、特異的結合およびスプライシングの効果的な増強に適した任意の長さであり得る。一部の実施形態では、ＡＳＯは、８～５０個の核酸塩基からなる。例えば、ＡＳＯは、長さが８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、または５０個の核酸塩基であり得る。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５０個を超える核酸塩基からなる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、長さが８～５０核酸塩基、８～４０核酸塩基、８～３５核酸塩基、８～３０核酸塩基、８～２５核酸塩基、８～２０核酸塩基、８～１５核酸塩基、９～５０核酸塩基、９～４０核酸塩基、９～３５核酸塩基、９～３０核酸塩基、９～２５核酸塩基、９～２０核酸塩基、９～１５核酸塩基、１０～５０核酸塩基、１０～４０核酸塩基、１０～３５核酸塩基、１０～３０核酸塩基、１０～２５核酸塩基、１０～２０核酸塩基、１０～１５核酸塩基、１１～５０核酸塩基、１１～４０核酸塩基、１１～３５核酸塩基、１１～３０核酸塩基、１１～２５核酸塩基、１１～２０核酸塩基、１１～１５核酸塩基、１２～５０核酸塩基、１２～４０核酸塩基、１２～３５核酸塩基、１２～３０核酸塩基、１２～２５核酸塩基、１２～２０核酸塩基、１２～１５核酸塩基、１３～５０核酸塩基、１３～４０核酸塩基、１３～３５核酸塩基、１３～３０核酸塩基、１３～２５核酸塩基、１３～２０核酸塩基、１４～５０核酸塩基、１４～４０核酸塩基、１４～３５核酸塩基、１４～３０核酸塩基、１４～２５核酸塩基、１４～２０核酸塩基、１５～５０核酸塩基、１５～４０核酸塩基、１５～３５核酸塩基、１５～３０核酸塩基、１５～２５核酸塩基、１５～２０核酸塩基、２０～５０核酸塩基、２０～４０核酸塩基、２０～３５核酸塩基、２０～３０核酸塩基、２０～２５核酸塩基、２５～５０核酸塩基、２５～４０核酸塩基、２５～３５核酸塩基、または２５～３０核酸塩基である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、長さが１８ヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＡＳＯは、長さが１５ヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＡＳＯは、長さが２５ヌクレオチドである。
[0332]一部の実施形態では、異なる化学を有するが、プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの同じ標的化される部分に相補的である２つ以上のＡＳＯが使用される。一部の実施形態では、プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの異なる標的化される部分に相補的である２つ以上のＡＳＯが使用される。
[0333]実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーは、１つまたは複数の部分またはコンジュゲート、例えば、オリゴヌクレオチドの活性または細胞取り込みを増強する標的化される部分または他のコンジュゲートに化学的に連結される。このような部分には、限定されないが、脂質部分、例えば、コレステロール部分、コレステリル部分として、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオールもしくはウンデシル残基、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖、またはアダマンタン酢酸が含まれる。親油性部分を含むオリゴヌクレオチドおよび調製方法は、公開された文献に記載されている。実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーは、限定されないが、脱塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、例えば、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ－Ａｃ－グルコサミン（ＧｌｕＮＡｃ）、またはマンノース（例えば、マンノース－６－リン酸）、脂質、またはポリ炭化水素化合物を含む部分とコンジュゲートされる。コンジュゲートは、当技術分野において理解され、文献に記載されるように、例えばリンカーを用いて、糖、塩基またはリン酸基上のいくつかの位置のうちのいずれかでアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーを含む任意のヌクレオチドのうちの１つまたは複数に連結することができる。リンカーは、二価または三価の分枝リンカーを含むことができる。実施形態では、コンジュゲートは、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーの３’末端に結合される。オリゴヌクレオチドコンジュゲートを調製する方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，４５０，４６７号、「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」に記載される。
[0334]一部の実施形態では、ＡＳＯにより標的化される核酸は、真核細胞などの細胞において発現されるプレｍＲＮＡを含むＳＣＮ１Ａ ＮＩＥである。一部の実施形態では、用語「細胞」とは、細胞の集団を指すことができる。一部の実施態様では、細胞は対象内にある。一部の実施形態では、細胞は対象から単離される。一部の実施形態では、細胞はｅｘ ｖｉｖｏである。一部の実施形態では、細胞は、状態または疾患に関連する細胞または細胞系である。一部の実施形態では、細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏ（例えば、細胞培養）である。
[0335]一部の実施形態では、ＡＳＯはヌクレオチドの塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ヌクレオチド、完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドの塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、塩がリン酸結合に結合するヌクレオチドの塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、塩がリン酸結合に結合するヌクレオチド、完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドの塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯはヌクレオチドのナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ヌクレオチド、完全にホスホロチオエート結合されたオリゴヌクレオチドのナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ナトリウム塩がリン酸結合に結合するヌクレオチドのナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ナトリウム塩がリン酸結合に結合するヌクレオチド、完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯはヌクレオチドのカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ヌクレオチド、完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、カリウム塩がリン酸結合に結合するヌクレオチドのカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、カリウム塩がリン酸結合に結合するヌクレオチド、完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのカリウム塩である。
[0336]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２－ヌクレオチド（２－ｍｅｒ）のモノナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３－ヌクレオチド（３－ｍｅｒ）のジナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４－ヌクレオチド（４－ｍｅｒ）のトリナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５－ヌクレオチド（５－ｍｅｒ）のテトラナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、６－ヌクレオチド（６－ｍｅｒ）のペンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、７－ヌクレオチド（７－ｍｅｒ）のヘキサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、８－ヌクレオチド（８－ｍｅｒ）のヘプタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、９－ヌクレオチド（９－ｍｅｒ）のオクタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１０－ヌクレオチド（１０－ｍｅｒ）のノナナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１１－ヌクレオチド（１１－ｍｅｒ）のデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１２－ヌクレオチド（１２－ｍｅｒ）のウンデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１３－ヌクレオチド（１３－ｍｅｒ）のドデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１４－ヌクレオチド（１４－ｍｅｒ）のトリデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１５－ヌクレオチド（１５－ｍｅｒ）のテトラデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１６－ヌクレオチド（１６－ｍｅｒ）のペンタデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１７－ヌクレオチド（１７－ｍｅｒ）のヘキサデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１８－ヌクレオチド（１８－ｍｅｒ）のヘプタデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１９－ヌクレオチド（１９－ｍｅｒ）のオクタデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２０－ヌクレオチド（２０－ｍｅｒ）のノナデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２１－ヌクレオチド（２１－ｍｅｒ）のイコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２２－ヌクレオチド（２２－ｍｅｒ）のヘニコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２３－ヌクレオチド（２３－ｍｅｒ）のドコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２４－ヌクレオチド（２４－ｍｅｒ）のトリコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５－ヌクレオチド（２５－ｍｅｒ）のテトラコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２６－ヌクレオチド（２６－ｍｅｒ）のペンタコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２７－ヌクレオチド（２７－ｍｅｒ）のヘキサコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２８－ヌクレオチド（２８－ｍｅｒ）のヘプタコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２９－ヌクレオチド（２９－ｍｅｒ）のオクタコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３０－ヌクレオチド（３０－ｍｅｒ）のノナコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３１－ヌクレオチド（３１－ｍｅｒ）のトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３２－ヌクレオチド（３２－ｍｅｒ）のヘントリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３３－ヌクレオチド（３３－ｍｅｒ）のドトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３４－ヌクレオチド（３４－ｍｅｒ）のトリトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３５－ヌクレオチド（３５－ｍｅｒ）のテトラトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３６－ヌクレオチド（３６－ｍｅｒ）のペンタトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３７－ヌクレオチド（３７－ｍｅｒ）のヘキサトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３８－ヌクレオチド（３８－ｍｅｒ）のヘプタトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３９－ヌクレオチド（３９－ｍｅｒ）のオクタトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４０－ヌクレオチド（４０－ｍｅｒ）のノナトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４１－ヌクレオチド（４１－ｍｅｒ）のテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４２－ヌクレオチド（４２－ｍｅｒ）のヘンテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４３－ヌクレオチド（４３－ｍｅｒ）のドテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４４－ヌクレオチド（４４－ｍｅｒ）のトリテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは４５－ヌクレオチド（４５－ｍｅｒ）のテトラテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４６－ヌクレオチド（４６－ｍｅｒ）のペンタテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４７－ヌクレオチド（４７－ｍｅｒ）のヘキサテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４８－ヌクレオチド（４８－ｍｅｒ）のヘプタテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４９－ヌクレオチド（４９－ｍｅｒ）のオクタテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５０－ヌクレオチド（５０－ｍｅｒ）のノナテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５１－ヌクレオチド（５１－ｍｅｒ）のペンタコンタナトリウム塩である。
[0337]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２－ヌクレオチド（２－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのモノナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３－ヌクレオチド（３－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのジナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４－ヌクレオチド（４－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５－ヌクレオチド（５－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、６－ヌクレオチド（６－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、７－ヌクレオチド（７－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘキサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、８－ヌクレオチド（８－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘプタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、９－ヌクレオチド（９－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのオクタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１０－ヌクレオチド（１０－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのノナナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１１－ヌクレオチド（１１－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１２－ヌクレオチド（１２－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのウンデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１３－ヌクレオチド（１３－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのドデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１４－ヌクレオチド（１４－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１５－ヌクレオチド（１５－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１６－ヌクレオチド（１６－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１７－ヌクレオチド（１７－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘキサデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１８－ヌクレオチド（１８－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘプタデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１９－ヌクレオチド（１９－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのオクタデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２０－ヌクレオチド（２０－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのノナデカナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２１－ヌクレオチド（２１－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのイコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２２－ヌクレオチド（２２－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘニコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２３－ヌクレオチド（２３－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのドコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２４－ヌクレオチド（２４－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５－ヌクレオチド（２５－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２６－ヌクレオチド（２６－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２７－ヌクレオチド（２７－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘキサコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２８－ヌクレオチド（２８－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘプタコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２９－ヌクレオチド（２９－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのオクタコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３０－ヌクレオチド（３０－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのノナコサナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３１－ヌクレオチド（３１－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３２－ヌクレオチド（３２－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘントリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３３－ヌクレオチド（３３－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのドトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３４－ヌクレオチド（３４－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３５－ヌクレオチド（３５－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３６－ヌクレオチド（３６－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３７－ヌクレオチド（３７－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘキサトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３８－ヌクレオチド（３８－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘプタトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３９－ヌクレオチド（３９－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのオクタトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４０－ヌクレオチド（４０－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのノナトリアコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４１－ヌクレオチド（４１－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４２－ヌクレオチド（４２－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘンテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４３－ヌクレオチド（４３－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのドテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４４－ヌクレオチド（４４－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４５－ヌクレオチド（４５－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４６－ヌクレオチド（４６－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４７－ヌクレオチド（４７－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘキサテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４８－ヌクレオチド（４８－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘプタテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４９－ヌクレオチド（４９－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのオクタテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５０－ヌクレオチド（５０－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのノナテトラコンタナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５１－ヌクレオチド（５１－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタコンタナトリウム塩である。
[0338]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２－ヌクレオチド（２－ｍｅｒ）のモノカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３－ヌクレオチド（３－ｍｅｒ）のジカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４－ヌクレオチド（４－ｍｅｒ）のトリカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５－ヌクレオチド（５－ｍｅｒ）のテトラカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、６－ヌクレオチド（６－ｍｅｒ）のペンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、７－ヌクレオチド（７－ｍｅｒ）のヘキサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、８－ヌクレオチド（８－ｍｅｒ）のヘプタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、９－ヌクレオチド（９－ｍｅｒ）のオクタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１０－ヌクレオチド（１０－ｍｅｒ）のノナカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１１－ヌクレオチド（１１－ｍｅｒ）のデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１２－ヌクレオチド（１２－ｍｅｒ）のウンデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１３－ヌクレオチド（１３－ｍｅｒ）のドデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１４－ヌクレオチド（１４－ｍｅｒ）のトリデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１５－ヌクレオチド（１５－ｍｅｒ）のテトラデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１６－ヌクレオチド（１６－ｍｅｒ）のペンタデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１７－ヌクレオチド（１７－ｍｅｒ）のヘキサデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１８－ヌクレオチド（１８－ｍｅｒ）のヘプタデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１９－ヌクレオチド（１９－ｍｅｒ）のオクタデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２０－ヌクレオチド（２０－ｍｅｒ）のノナデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２１－ヌクレオチド（２１－ｍｅｒ）のイコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２２－ヌクレオチド（２２－ｍｅｒ）のヘニコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２３－ヌクレオチド（２３－ｍｅｒ）のドコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２４－ヌクレオチド（２４－ｍｅｒ）のトリコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５－ヌクレオチド（２５－ｍｅｒ）のテトラコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２６－ヌクレオチド（２６－ｍｅｒ）のペンタコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２７－ヌクレオチド（２７－ｍｅｒ）のヘキサコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２８－ヌクレオチド（２８－ｍｅｒ）のヘプタコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２９－ヌクレオチド（２９－ｍｅｒ）のオクタコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３０－ヌクレオチド（３０－ｍｅｒ）のノナコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３１－ヌクレオチド（３１－ｍｅｒ）のトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３２－ヌクレオチド（３２－ｍｅｒ）のヘントリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３３－ヌクレオチド（３３－ｍｅｒ）のドトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３４－ヌクレオチド（３４－ｍｅｒ）のトリトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３５－ヌクレオチド（３５－ｍｅｒ）のテトラトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３６－ヌクレオチド（３６－ｍｅｒ）のペンタトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３７－ヌクレオチド（３７－ｍｅｒ）のヘキサトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３８－ヌクレオチド（３８－ｍｅｒ）のヘプタトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３９－ヌクレオチド（３９－ｍｅｒ）のオクタトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４０－ヌクレオチド（４０－ｍｅｒ）のノナトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４１－ヌクレオチド（４１－ｍｅｒ）のテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４２－ヌクレオチド（４２－ｍｅｒ）のヘンテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４３－ヌクレオチド（４３－ｍｅｒ）のドテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４４－ヌクレオチド（４４－ｍｅｒ）のトリテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４５－ヌクレオチド（４５－ｍｅｒ）のテトラテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４６－ヌクレオチド（４６－ｍｅｒ）のペンタテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４７－ヌクレオチド（４７－ｍｅｒ）のヘキサテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４８－ヌクレオチド（４８－ｍｅｒ）のヘプタテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４９－ヌクレオチド（４９－ｍｅｒ）のオクタテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５０－ヌクレオチド（５０－ｍｅｒ）のノナテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５１－ヌクレオチド（５１－ｍｅｒ）のペンタコンタカリウム塩である。
[0339]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２－ヌクレオチド（２－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのモノカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３－ヌクレオチド（３－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのジカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４－ヌクレオチド（４－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５－ヌクレオチド（５－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、６－ヌクレオチド（６－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、７－ヌクレオチド（７－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘキサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、８－ヌクレオチド（８－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘプタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、９－ヌクレオチド（９－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのオクタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１０－ヌクレオチド（１０－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのノナカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１１－ヌクレオチド（１１－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１２－ヌクレオチド（１２－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのウンデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１３－ヌクレオチド（１３－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのドデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１４－ヌクレオチド（１４－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１５－ヌクレオチド（１５－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１６－ヌクレオチド（１６－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１７－ヌクレオチド（１７－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘキサデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１８－ヌクレオチド（１８－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘプタデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１９－ヌクレオチド（１９－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのオクタデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２０－ヌクレオチド（２０－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのノナデカカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２１－ヌクレオチド（２１－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのイコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２２－ヌクレオチド（２２－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘニコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２３－ヌクレオチド（２３－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのドコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２４－ヌクレオチド（２４－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５－ヌクレオチド（２５－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２６－ヌクレオチド（２６－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２７－ヌクレオチド（２７－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘキサコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２８－ヌクレオチド（２８－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘプタコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２９－ヌクレオチド（２９－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのオクタコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３０－ヌクレオチド（３０－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのノナコサカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３１－ヌクレオチド（３１－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３２－ヌクレオチド（３２－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘントリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３３－ヌクレオチド（３３－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのドトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３４－ヌクレオチド（３４－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３５－ヌクレオチド（３５－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３６－ヌクレオチド（３６－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３７－ヌクレオチド（３７－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘキサトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３８－ヌクレオチド（３８－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘプタトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３９－ヌクレオチド（３９－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのオクタトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４０－ヌクレオチド（４０－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのノナアトリアコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４１－ヌクレオチド（４１－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４２－ヌクレオチド（４２－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘンテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４３－ヌクレオチド（４３－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのドテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４４－ヌクレオチド（４４－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのトリテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４５－ヌクレオチド（４５－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのテトラテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４６－ヌクレオチド（４６－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４７－ヌクレオチド（４７－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘキサテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４８－ヌクレオチド（４８－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのヘプタテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、４９－ヌクレオチド（４９－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのオクタテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５０－ヌクレオチド（５０－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのノナテトラコンタカリウム塩である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、５１－ヌクレオチド（５１－ｍｅｒ）の完全にホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチドのペンタコンタカリウム塩である。
ＳＣＮ１Ａ
[0340]ＳＣＮ１Ａ遺伝子はＳＣＮ１Ａ（ナトリウムチャネル、電位依存性、Ｉ型、アルファサブユニット）タンパク質をコードすることができ、電位依存性ナトリウムチャネルＮａＶ１．１のアルファ－サブユニットとも呼ぶことができる。また、上述したように、ＤＳにおけるＳＣＮ１Ａ突然変異は、タンパク質全体に広がっている。遺伝子全体で１００を超える新規な突然変異が同定されており、デノボではより多くの衰弱が生じている。これらは短縮（４７％）、ミスセンス（４３％）、欠失（３％）、およびスプライス部位突然変異（７％）を構成する。ＳＣＮ１Ａ突然変異を有する対象のパーセンテージは３３～１００％で変化する。突然変異の大部分は新規の変化（８８％）である。
[0340]ＳＣＮ１Ａ遺伝子はＳＣＮ１Ａ（ナトリウムチャネル、電位依存性、Ｉ型、アルファサブユニット）タンパク質をコードすることができ、電位依存性ナトリウムチャネルＮａＶ１．１のアルファ－サブユニットとも呼ぶことができる。また、上述したように、ＤＳにおけるＳＣＮ１Ａ突然変異は、タンパク質全体に広がっている。遺伝子全体で１００を超える新規な突然変異が同定されており、デノボではより多くの衰弱が生じている。これらは短縮（４７％）、ミスセンス（４３％）、欠失（３％）、およびスプライス部位突然変異（７％）を構成する。ＳＣＮ１Ａ突然変異を有する対象のパーセンテージは３３～１００％で変化する。突然変異の大部分は新規の変化（８８％）である。
[0341]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、機能性ＮａＶ１．１タンパク質の産生をモジュレートする、例えば、増加または減少させるために使用される。本明細書で使用される場合、用語「機能性」とは、処置される状態のうちの任意の１つまたは複数の症状、例えば、ドラベ症候群、てんかん、全身性、熱性けいれんプラスを伴う、２型；熱性けいれん、家族性、３Ａ；自閉症；てんかん性脳症、早期乳児、１３；洞不全症候群１；アルツハイマー病；またはＳＵＤＥＰを排除するために必要なＮａＶ１．１タンパク質の活性または機能の量を指す。一部の実施形態では、本方法は、部分的機能性ＮａＶ１．１タンパク質の産生を増加させるために使用される。本明細書で使用される場合、用語「部分的機能性」とは、疾患または状態の任意の１つまたは複数の症状を排除または予防するのに必要な活性または機能の量よりも少ない、ＮａＶ１．１タンパク質の活性または機能の任意の量を指す。一部の実施形態では、部分的機能性タンパク質またはＲＮＡは、完全に機能するタンパク質またはＲＮＡに対して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％少ない活性を有する。
[0342]一部の実施形態では、本方法は、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥを有する対象の細胞によってＮａＶ１．１タンパク質の発現を増加させる方法であり、対象は、ＮａＶ１．１タンパク質の活性の不足量により引き起こされるドラベ症候群を有し、ＮａＶ１．１タンパク質の不足量は、ＮａＶ１．１タンパク質のハプロ不全により引き起こされる。このような実施形態では、対象は、機能性ＮａＶ１．１タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、およびＮａＶ１．１タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子を有する。別のこのような実施形態では、対象は、機能性ＮａＶ１．１タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および非機能性ＮａＶ１．１タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有する。別のこのような実施形態では、対象は、機能性ＮａＶ１．１タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および部分的機能性ＮａＶ１．１タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有する。一部の実施形態では、対象は、１つの対立遺伝子由来の部分的機能性ＮａＶ１．１タンパク質を発現し、部分的機能性ＮａＶ１．１タンパク質は、フレームシフト突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、または部分的遺伝子欠失によって引き起こされる。一部の実施形態では、対象は、１つの対立遺伝子由来の非機能性ＮａＶ１．１タンパク質を発現し、非機能性ＮａＶ１．１タンパク質は、１つの対立遺伝子におけるフレームシフト突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、部分的遺伝子欠失によって引き起こされる。一部の実施形態では、対象は、１つの対立遺伝子において、ＳＣＮ１Ａ全遺伝子欠失を有する。これらの実施形態のいずれかでは、アンチセンスオリゴマーは、第２の対立遺伝子から転写されたプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの標的化される部分に結合し、それにより、プレｍＲＮＡからの偽エクソンのエクソンスキッピングを誘導し、機能性ＮａＶ１．１タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルの増加、および対象の細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現の増加を引き起こす。
[0343]本発明の実施形態では、対象はＳＣＮ１Ａにおいて突然変異を有することができる。ＳＣＮ１Ａにおける突然変異は、上記遺伝子全体に広がることができる。ＮａＶ１．１タンパク質は４つのドメインからなり得る。上記ＳＣＮ１Ａドメインは、膜貫通セグメントを有することができる。上記ＮａＶ１．１タンパク質における突然変異は、上記タンパク質全体に生じ得る。上記ＮａＶ１．１タンパク質は、少なくとも２つのアイソフォームからなり得る。ＳＣＮ１Ａにおける突然変異は、Ｒ９３１Ｃ、Ｒ９４６Ｃ、Ｍ９３４Ｉ、Ｒ１６４８Ｃ、またはＲ１６４８Ｈを含み得る。一部の場合には、突然変異は、ＮａＶ１．１タンパク質のＣ末端で観察される場合がある。ＮａＶ１．１タンパク質における突然変異は、上記ＮａＶ１．１タンパク質の最初の３つのドメインのセグメント５と６の間のループ中にも見出すことができる。一部の場合には、突然変異は、ＮａＶ１．１タンパク質のＮ末端で観察される場合がある。ＳＣＮ１Ａ内の例示的な突然変異には、限定されないが、Ｒ２２２Ｘ、Ｒ７１２Ｘ、Ｉ２２７Ｓ、Ｒ１８９２Ｘ、Ｗ９５２Ｘ、Ｒ１２４５Ｘ、Ｒ１４０７Ｘ、Ｗ１４３４Ｒ、ｃ．４３３８＋１Ｇ＞Ａ、５１５１６Ｘ、Ｌ１６７０ｆｓＸ１６７８、またはＫ１８４６ｆｓＸ１８５６が含まれる。本発明を標的化することができる突然変異はまた、イオンチャネルの孔をコードすることができる。
[0344]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、ＤＳを処置するために使用することができる。他の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、乳児重症ミオクロニーてんかん（ｓｅｖｅｒｅ ｍｙｃｌｏｎｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｏｆ ｉｎｆａｎｃｙ）（ＳＭＥＩ）を処置するために使用することができる。他の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、境界性ドラベ症候群；てんかん、全身性、熱性けいれんプラスを伴う、２型；熱性けいれん、家族性、３Ａ；片頭痛、家族性片麻痺、３；自閉症；てんかん性脳症、早期乳児、１３；洞不全症候群１；アルツハイマー病またはＳＵＤＥＰを処置するために使用することができる。
[0345]関連する実施形態では、本方法は、ＡＳＯを使用して、タンパク質または機能性ＲＮＡの発現を増加させる方法である。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮａＶ１．１タンパク質の量および機能において、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥを有する対象の細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現を増大させるために使用され、対象は、欠損症、例えば、ドラベ症候群（ＤＳ）（ＳＭＥＩとしても公知である）；乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）境界性（ＳＭＥＢ）；熱性けいれん（ＦＳ）；てんかん、全身性、熱性けいれんプラスを伴う（ＧＥＦＳ＋）；てんかん性脳症、早期乳児、１３；原因不明性全身性てんかん；原因不明性焦点てんかん；ミオクローヌス性－失立てんかん；レノックス・ガストー症候群；ウエスト症候群；特発性れん縮；早期ミオクロニー脳症；進行性ミオクロニーてんかん；小児の交代性片麻痺；未分類のてんかん性脳症；てんかんの突然の予期せぬ死亡（ＳＵＤＥＰ）；洞不全症候群１；早期乳児ＳＣＮ１Ａ脳症；早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）；または自閉症を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ８Ａタンパク質の量または機能において、対象の細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現を増加させるために使用され、対象は、欠損症、例えば、てんかん性脳症、早期乳児、１３を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ５Ａタンパク質の量または機能において、対象の細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現を増加させるために使用され、対象は、欠損症、例えば、洞不全症候群１を有する。
[0346]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物はまた、境界性ＳＭＥＩを処置するために使用することができる。さらに、本明細書に記載される方法および組成物は、熱性けいれんプラスを伴う（ＧＥＦＳ＋）を伴う全身性てんかんを処置するために使用することができる。ＧＥＦＳ＋は、ＳＣＮ１ＢまたはＧＡＢＲＧ２などのてんかん関連イオンチャネルサブユニットにおける突然変異と関連している場合がある。本明細書に記載される方法および組成物はまた、ナトリウムチャネル病を処置するために使用することができる。ナトリウムチャネル病は、ＳＣＮ１Ａにおける突然変異と関連している場合がある。ナトリウムチャネル病はまた、ベータサブユニットＳＣＮ１ＢなどのＳＣＮ１Ａのサブユニットに関連している場合がある。一部の場合には、ＳＣＮ１Ａ突然変異に関連する追加の疾患もまた、本開示を用いて処置することができる。ＳＣＮ１Ａ突然変異に関連する関連ＳＣＮ１Ａ疾患には、限定されないが、非定型先天性ミオトニア、高カリウム性周期性麻痺、先天性パラミオトニアが含まれる。
[0347]一部の実施形態では、当技術分野において公知であり、文献（例えば、全内容が参照により本明細書に組み込まれるＨａｍｄａｎら、２００９年、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｍｅｄ．３６０巻（６号）５９９頁、Ｍｕｌｌｅｙら、２００５年、Ｈｕｍ．Ｍｕｔａ．２５巻、５３５～５４２頁）に記載されている任意のＳＣＮ１Ａ突然変異を有する対象は、本明細書に記載される方法および組成物を用いて処置することができる。一部の実施形態では、突然変異は、任意のＳＣＮ１Ａイントロンまたはエクソン内にある。
[0348]一部の実施形態では、疾患または状態の原因であるタンパク質をコードするプレｍＲＮＡ転写物を含有するＮＩＥは、本明細書に記載されるＡＳＯによって標的化される。一部の実施形態では、疾患の原因とならないタンパク質をコードするプレｍＲＮＡ転写物を含有するＮＩＥは、ＡＳＯによって標的化される。例えば、特定の経路における第１のタンパク質の突然変異または欠損の結果である疾患は、第２のタンパク質をコードするプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥを標的化することによって改善され、それによって、第２のタンパク質の産生を増加させることができる。一部の実施形態では、第２のタンパク質の機能は、（疾患または状態の原因である）第１のタンパク質の突然変異または欠損を補うことができる。
[0349]一部の実施態様では、対象は、
（ａ）第１の突然変異対立遺伝子であって、
（ｉ）ＮａＶ１．１タンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生に比べて低減したレベルで産生されるか、
（ｉｉ）ＮａＶ１．１タンパク質が、等価な野生型タンパク質と比較して機能が低減した形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）ＮａＶ１．１タンパク質もしくは機能性ＲＮＡが産生されない
第１の突然変異対立遺伝子；および
（ｂ）第２の突然変異対立遺伝子であって、
（ｉ）ＮａＶ１．１タンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生に比べて低減したレベルで産生されるか、
（ｉｉ）ＮａＶ１．１タンパク質が、等価な野生型タンパク質と比較して機能が低減した形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）ＮａＶ１．１タンパク質が産生されない
第２の突然変異対立遺伝子
を有し、プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥは、第１の対立遺伝子および／または第２の対立遺伝子から転写される。これらの実施形態では、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子または第２の対立遺伝子から転写されたプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの標的化される部分に結合し、それにより、プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥからの偽エクソンのエクソンスキッピングを誘導し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルの増加および対象の細胞における標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現の増加を引き起こす。これらの実施形態では、プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥからの偽エクソンのエクソンスキッピングから生じる発現レベルの増加を有する標的タンパク質または機能性ＲＮＡは、等価な野生型タンパク質と比較して機能が低減した形態（部分的に機能性）であるか、または等価な野生型タンパク質と比較して完全な機能を有する形態（完全に機能性）のいずれかである。
（ａ）第１の突然変異対立遺伝子であって、
（ｉ）ＮａＶ１．１タンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生に比べて低減したレベルで産生されるか、
（ｉｉ）ＮａＶ１．１タンパク質が、等価な野生型タンパク質と比較して機能が低減した形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）ＮａＶ１．１タンパク質もしくは機能性ＲＮＡが産生されない
第１の突然変異対立遺伝子；および
（ｂ）第２の突然変異対立遺伝子であって、
（ｉ）ＮａＶ１．１タンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生に比べて低減したレベルで産生されるか、
（ｉｉ）ＮａＶ１．１タンパク質が、等価な野生型タンパク質と比較して機能が低減した形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）ＮａＶ１．１タンパク質が産生されない
第２の突然変異対立遺伝子
を有し、プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥは、第１の対立遺伝子および／または第２の対立遺伝子から転写される。これらの実施形態では、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子または第２の対立遺伝子から転写されたプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの標的化される部分に結合し、それにより、プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥからの偽エクソンのエクソンスキッピングを誘導し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルの増加および対象の細胞における標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現の増加を引き起こす。これらの実施形態では、プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥからの偽エクソンのエクソンスキッピングから生じる発現レベルの増加を有する標的タンパク質または機能性ＲＮＡは、等価な野生型タンパク質と比較して機能が低減した形態（部分的に機能性）であるか、または等価な野生型タンパク質と比較して完全な機能を有する形態（完全に機能性）のいずれかである。
[0350]一部の実施形態では、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルは、対照細胞において産生されるＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡの量、例えば、アンチセンスオリゴマーで処置されないもの、またはプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に結合しないアンチセンスオリゴマーで処置されるものと比較した場合、１．１～１０倍増加する。
[0351]一部の実施形態では、本開示の方法を用いて処置される対象は、１つの対立遺伝子由来の突然変異体ＮａＶ１．１タンパク質を発現し、突然変異体ＮａＶ１．１タンパク質は、フレームシフト突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、または部分的遺伝子欠失によって引き起こされ、突然変異体ＮａＶ１．１タンパク質はＮａＶ１．１の活性レベルの上昇を引き起こす。一部の実施形態では、本開示の方法を用いて処置される対象は、フレームシフト突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、または部分的遺伝子欠失に起因する１つの対立遺伝子由来の上昇した量のＮａＶ１．１タンパク質を発現する。
[0352]一部の実施形態では、本開示の方法を用いて処置される対象は、１つの対立遺伝子由来の部分的機能性ＮａＶ１．１タンパク質を発現し、部分的機能性ＮａＶ１．１タンパク質は、フレームシフト突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、または部分的遺伝子欠失によって引き起こされる。一部の実施形態では、本開示の方法を用いて処置される対象は、１つの対立遺伝子由来の非機能性ＮａＶ１．１タンパク質を発現し、非機能性ＮａＶ１．１タンパク質は、１つの対立遺伝子におけるフレームシフト突然変異、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異、部分的遺伝子欠失によって引き起こされる。一部の実施形態では、本開示の方法を用いて処置される対象は、１つの対立遺伝子において、ＳＣＮ１Ａ全遺伝子欠失を有する。
[0353]一部の実施形態では、本方法は、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥを有する対象の細胞によるＮａＶ１．１タンパク質の発現を減少させる方法であり、対象は、ＮａＶ１．１において機能獲得型突然変異を有する。このような実施形態では、対象は、ＮａＶ１．１タンパク質が上昇した量で産生される対立遺伝子、または細胞においてＮａＶ１．１活性の増加を誘導する突然変異体ＳＣＮ１Ａをコードする対立遺伝子を有する。一部の実施形態では、ＮａＶ１．１の増加した活性は、突然変異体ＮａＶ１．１チャネルによって媒介される長時間またはほぼ持続するナトリウム電流、迅速な不活化の遅延、定常状態の不活化における正のシフト、反復刺激中のより高いチャネル利用可能性、増加した非不活化脱分極誘導持続ナトリウム電流、不活化への遅延した進入、迅速な不活化からの回復の加速、および／または相互作用するタンパク質のより低い温度でのインキュベーションもしくは共発現によるフォールディング欠陥の回復によって特徴付けられる。
標的転写物
[0354]機能性成熟Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡを産生するための同定されたＳＣＮ１Ａ ＮＩＥプレｍＲＮＡ種のスプライシングは、ＮＩＥのエクソンスキッピングを刺激するＡＳＯなどの治療剤を用いて誘導することができる。エクソンスキッピングの誘導は、ＮＭＤ経路の阻害をもたらすことができる。その結果生じる成熟Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡは、ＮＭＤ経路を活性化することなく正常に翻訳し、それにより、患者細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の量を増加させ、ドラベ症候群（ＤＳ）；てんかん、全身性、熱性けいれんプラスを伴う、２型；熱性けいれん、家族性、３Ａ；自閉症；てんかん性脳症、早期乳児、１３；洞不全症候群１；アルツハイマー病；またはＳＵＤＥＰなどのＳＣＮ１Ａ欠損症に関連する状態の症状を緩和することができる。
[0354]機能性成熟Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡを産生するための同定されたＳＣＮ１Ａ ＮＩＥプレｍＲＮＡ種のスプライシングは、ＮＩＥのエクソンスキッピングを刺激するＡＳＯなどの治療剤を用いて誘導することができる。エクソンスキッピングの誘導は、ＮＭＤ経路の阻害をもたらすことができる。その結果生じる成熟Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡは、ＮＭＤ経路を活性化することなく正常に翻訳し、それにより、患者細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の量を増加させ、ドラベ症候群（ＤＳ）；てんかん、全身性、熱性けいれんプラスを伴う、２型；熱性けいれん、家族性、３Ａ；自閉症；てんかん性脳症、早期乳児、１３；洞不全症候群１；アルツハイマー病；またはＳＵＤＥＰなどのＳＣＮ１Ａ欠損症に関連する状態の症状を緩和することができる。
[0355]種々の実施形態では、本開示は、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物を標的化し、スプライシングまたはタンパク質発現レベルをモジュレートする、例えば、増強するかまたは阻害することができる治療剤を提供する。治療剤は、小分子、ポリヌクレオチド、またはポリペプチドであり得る。一部の実施形態では、治療剤はＡＳＯである。ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ上の種々の領域または配列は、ＡＳＯなどの治療剤によって標的化することができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥを含有するＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物のＮＩＥ内の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物のＮＩＥ（３’ｓｓ）の５’末端から上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物のＮＩＥ（５’ｓｓ）の３’末端から下流（または３’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物のＮＩＥの５’末端に隣接するイントロン内にある配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物のＮＩＥの３’末端に隣接するイントロン内にある配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物のＮＩＥ－イントロン境界を含む配列を標的化する。ＮＩＥ－イントロン境界は、イントロン配列とＮＩＥ領域の接合部を指すことができる。イントロン配列は、ＮＩＥの５’末端、またはＮＩＥの３’末端に隣接することができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物のエクソン内の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物のイントロン内の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、イントロンの一部とエクソンの一部の両方を含む配列を標的化する。
[0356]一部の実施形態では、本明細書に記載される治療剤は、ＮＭＤエクソンを含有するプレｍＲＮＡのスプライシングに関与する因子の結合をモジュレートする。一部の実施形態では、本明細書に記載される治療剤は、ＮＭＤエクソンを含有するプレｍＲＮＡのスプライシングに関与する因子の結合を妨げる。一部の実施形態では、本明細書に記載される治療剤は、ＮＭＤエクソンを含有するプレｍＲＮＡのスプライシングに関与する因子の結合を予防する。一部の実施形態では、治療剤は、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１をコードするプレｍＲＮＡの２つの標準エクソン領域の間のイントロン領域に位置する標的化される部分を標的とし、イントロン領域はＮＭＤエクソンを含有する。一部の実施形態では、治療剤は、ＮＭＤエクソンに対して少なくとも部分的にオーバーラップする標的化される部分を標的化する。一部の実施形態では、治療剤は、ＮＭＤエクソンの上流のイントロンに対して少なくとも部分的にオーバーラップする標的化される部分を標的化する。一部の実施形態では、治療剤は、ＮＭＤエクソン内の標的化される部分を標的化する。
[0357]一部の実施形態では、治療剤は、少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれを超える、ＮＭＤエクソンの連続したヌクレオチドを含む標的化される部分を標的化する。一部の実施形態では、治療剤は、多くても約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれを超える、ＮＭＤエクソンの連続したヌクレオチドを含む標的化される部分を標的化する。一部の実施形態では、治療剤は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれを超える、ＮＭＤエクソンの連続したヌクレオチドを含む標的化される部分を標的化する。
[0358]一部の実施形態では、治療剤は、ＮＭＤエクソンの近位にある標的化される部分を標的化する。
[0359]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの５’末端から約４～約３００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥ領域の５’末端から約１～約２０ヌクレオチド、約２０～約５０ヌクレオチド、約５０～約１００ヌクレオチド、約１００～約１５０ヌクレオチド、約１５０～約２００ヌクレオチド、約２００～約２５０ヌクレオチド、約２５０～約３００、約２５０～約３００ヌクレオチド、約３５０～約４００ヌクレオチド、約４５０～約５００ヌクレオチド、約５５０～約６００ヌクレオチド、約６５０～約７００ヌクレオチド、約７５０～約８００ヌクレオチド、約８５０～約９００ヌクレオチド、約９５０～約１０００ヌクレオチド、約１０５０～約１１００ヌクレオチド、約１１５０～約１２００ヌクレオチド、約１２５０～約１３００ヌクレオチド、約１３５０～約１４００ヌクレオチド、または約１４５０～約１５００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの５’末端から３００ヌクレオチドを超える上流の配列を標的化することができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から約４～約３００ヌクレオチド下流（または３’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から約１～約２０ヌクレオチド、約２０～約５０ヌクレオチド、約５０～約１００ヌクレオチド、約１００～約１５０ヌクレオチド、約１５０～約２００ヌクレオチド、約２００～約２５０ヌクレオチド、約２５０～約３００ヌクレオチド、約３５０～約４００ヌクレオチド、約４５０～約５００ヌクレオチド、約５５０～約６００ヌクレオチド、約６５０～約７００ヌクレオチド、約７５０～約８００ヌクレオチド、約８５０～約９００ヌクレオチド、約９５０～約１０００ヌクレオチド、約１０５０～約１１００ヌクレオチド、約１１５０～約１２００ヌクレオチド、約１２５０～約１３００ヌクレオチド、約１３５０～約１４００ヌクレオチド、または約１４５０～約１５００ヌクレオチド下流の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から３００ヌクレオチドを超える下流の配列を標的化する。
[0359]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの５’末端から約４～約３００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥ領域の５’末端から約１～約２０ヌクレオチド、約２０～約５０ヌクレオチド、約５０～約１００ヌクレオチド、約１００～約１５０ヌクレオチド、約１５０～約２００ヌクレオチド、約２００～約２５０ヌクレオチド、約２５０～約３００、約２５０～約３００ヌクレオチド、約３５０～約４００ヌクレオチド、約４５０～約５００ヌクレオチド、約５５０～約６００ヌクレオチド、約６５０～約７００ヌクレオチド、約７５０～約８００ヌクレオチド、約８５０～約９００ヌクレオチド、約９５０～約１０００ヌクレオチド、約１０５０～約１１００ヌクレオチド、約１１５０～約１２００ヌクレオチド、約１２５０～約１３００ヌクレオチド、約１３５０～約１４００ヌクレオチド、または約１４５０～約１５００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの５’末端から３００ヌクレオチドを超える上流の配列を標的化することができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から約４～約３００ヌクレオチド下流（または３’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から約１～約２０ヌクレオチド、約２０～約５０ヌクレオチド、約５０～約１００ヌクレオチド、約１００～約１５０ヌクレオチド、約１５０～約２００ヌクレオチド、約２００～約２５０ヌクレオチド、約２５０～約３００ヌクレオチド、約３５０～約４００ヌクレオチド、約４５０～約５００ヌクレオチド、約５５０～約６００ヌクレオチド、約６５０～約７００ヌクレオチド、約７５０～約８００ヌクレオチド、約８５０～約９００ヌクレオチド、約９５０～約１０００ヌクレオチド、約１０５０～約１１００ヌクレオチド、約１１５０～約１２００ヌクレオチド、約１２５０～約１３００ヌクレオチド、約１３５０～約１４００ヌクレオチド、または約１４５０～約１５００ヌクレオチド下流の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から３００ヌクレオチドを超える下流の配列を標的化する。
[0360]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの５’末端から約４～約３００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥ領域の５’末端から少なくとも約１ヌクレオチド、少なくとも約１０ヌクレオチド、少なくとも約２０ヌクレオチド、少なくとも約５０ヌクレオチド、少なくとも約８０ヌクレオチド、少なくとも約８５ヌクレオチド、少なくとも約９０ヌクレオチド、少なくとも約９５ヌクレオチド、少なくとも約９６ヌクレオチド、少なくとも約９７ヌクレオチド、少なくとも約９８ヌクレオチド、少なくとも約９９ヌクレオチド、少なくとも約１００ヌクレオチド、少なくとも約１０１ヌクレオチド、少なくとも約１０２ヌクレオチド、少なくとも約１０３ヌクレオチド、少なくとも約１０４ヌクレオチド、少なくとも約１０５ヌクレオチド、少なくとも約１１０ヌクレオチド、少なくとも約１２０ヌクレオチド、少なくとも約１５０ヌクレオチド、少なくとも約２００ヌクレオチド、少なくとも約３００ヌクレオチド、少なくとも約４００ヌクレオチド、少なくとも約５００ヌクレオチド、少なくとも約６００ヌクレオチド、少なくとも約７００ヌクレオチド、少なくとも約８００ヌクレオチド、少なくとも約９００ヌクレオチド、または少なくとも約１０００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から約４～約３００ヌクレオチド下流（または３’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から少なくとも約１ヌクレオチド、少なくとも約１０ヌクレオチド、少なくとも約２０ヌクレオチド、少なくとも約５０ヌクレオチド、少なくとも約８０ヌクレオチド、少なくとも約８５ヌクレオチド、少なくとも約９０ヌクレオチド、少なくとも約９５ヌクレオチド、少なくとも約９６ヌクレオチド、少なくとも約９７ヌクレオチド、少なくとも約９８ヌクレオチド、少なくとも約９９ヌクレオチド、少なくとも約１００ヌクレオチド、少なくとも約１０１ヌクレオチド、少なくとも約１０２ヌクレオチド、少なくとも約１０３ヌクレオチド、少なくとも約１０４ヌクレオチド、少なくとも約１０５ヌクレオチド、少なくとも約１１０ヌクレオチド、少なくとも約１２０ヌクレオチド、少なくとも約１５０ヌクレオチド、少なくとも約２００ヌクレオチド、少なくとも約３００ヌクレオチド、少なくとも約４００ヌクレオチド、少なくとも約５００ヌクレオチド、少なくとも約６００ヌクレオチド、少なくとも約７００ヌクレオチド、少なくとも約８００ヌクレオチド、少なくとも約９００ヌクレオチド、または少なくとも約１０００ヌクレオチド下流の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から３００ヌクレオチドを超える下流の配列を標的化する。
[0361]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの５’末端から約４～約３００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥ領域の５’末端から最大で約１０ヌクレオチド、最大で約２０ヌクレオチド、最大で約５０ヌクレオチド、最大で約８０ヌクレオチド、最大で約８５ヌクレオチド、最大で約９０ヌクレオチド、最大で約９５ヌクレオチド、最大で約９６ヌクレオチド、最大で約９７ヌクレオチド、最大で約９８ヌクレオチド、最大で約９９ヌクレオチド、最大で約１００ヌクレオチド、最大で約１０１ヌクレオチド、最大で約１０２ヌクレオチド、最大で約１０３ヌクレオチド、最大で約１０４ヌクレオチド、最大で約１０５ヌクレオチド、最大で約１１０ヌクレオチド、最大で約１２０ヌクレオチド、最大で約１５０ヌクレオチド、最大で約２００ヌクレオチド、最大で約３００ヌクレオチド、最大で約４００ヌクレオチド、最大で約５００ヌクレオチド、最大で約６００ヌクレオチド、最大で約７００ヌクレオチド、最大で約８００ヌクレオチド、最大で約９００ヌクレオチド、最大で約１０００ヌクレオチド、最大で約１１００ヌクレオチド、最大で約１２００ヌクレオチド、最大で約１３００ヌクレオチド、最大で約１４００ヌクレオチド、または最大で約１５００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から約４～約３００ヌクレオチド下流（または３’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から最大で約１０ヌクレオチド、最大で約２０ヌクレオチド、最大で約５０ヌクレオチド、最大で約８０ヌクレオチド、最大で約８５ヌクレオチド、最大で約９０ヌクレオチド、最大で約９５ヌクレオチド、最大で約９６ヌクレオチド、最大で約９７ヌクレオチド、最大で約９８ヌクレオチド、最大で約９９ヌクレオチド、最大で約１００ヌクレオチド、最大で約１０１ヌクレオチド、最大で約１０２ヌクレオチド、最大で約１０３ヌクレオチド、最大で約１０４ヌクレオチド、最大で約１０５ヌクレオチド、最大で約１１０ヌクレオチド、最大で約１２０ヌクレオチド、最大で約１５０ヌクレオチド、最大で約２００ヌクレオチド、最大で約３００ヌクレオチド、最大で約４００ヌクレオチド、最大で約５００ヌクレオチド、最大で約６００ヌクレオチド、最大で約７００ヌクレオチド、最大で約８００ヌクレオチド、最大で約９００ヌクレオチド、または最大で約１０００ヌクレオチド、最大で約１１００ヌクレオチド、最大で約１２００ヌクレオチド、最大で約１３００ヌクレオチド、最大で約１４００ヌクレオチド、または最大で約１５００ヌクレオチド下流の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から３００ヌクレオチドを超える下流の配列を標的化する。
[0362]一部の実施態様では、本明細書に記載されるＮＩＥは、図２に示されるように、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０とＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３の間に位置する。一部の実施形態では、ＮＩＥの５’末端は、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３に位置する。一部の実施形態では、ＮＩＥの３’末端は、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０に位置する。
[0363]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３から約４～約３００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３から約１～約２０ヌクレオチド、約２０～約５０ヌクレオチド、約５０～約１００ヌクレオチド、約１００～約１５０ヌクレオチド、約１５０～約２００ヌクレオチド、約２００～約２５０ヌクレオチド、約２５０～約３００、約２５０～約３００ヌクレオチド、約３５０～約４００ヌクレオチド、約４５０～約５００ヌクレオチド、約５５０～約６００ヌクレオチド、約６５０～約７００ヌクレオチド、約７５０～約８００ヌクレオチド、約８５０～約９００ヌクレオチド、約９５０～約１０００ヌクレオチド、約１０５０～約１１００ヌクレオチド、約１１５０～約１２００ヌクレオチド、約１２５０～約１３００ヌクレオチド、約１３５０～約１４００ヌクレオチド、または約１４５０～約１５００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３から３００ヌクレオチドを超える上流の配列を標的化することができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０から約４～約３００ヌクレオチド下流（または３’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０から約１～約２０ヌクレオチド、約２０～約５０ヌクレオチド、約５０～約１００ヌクレオチド、約１００～約１５０ヌクレオチド、約１５０～約２００ヌクレオチド、約２００～約２５０ヌクレオチド、約２５０～約３００ヌクレオチド、約３５０～約４００ヌクレオチド、約４５０～約５００ヌクレオチド、約５５０～約６００ヌクレオチド、約６５０～約７００ヌクレオチド、約７５０～約８００ヌクレオチド、約８５０～約９００ヌクレオチド、約９５０～約１０００ヌクレオチド、約１０５０～約１１００ヌクレオチド、約１１５０～約１２００ヌクレオチド、約１２５０～約１３００ヌクレオチド、約１３５０～約１４００ヌクレオチド、または約１４５０～約１５００ヌクレオチド下流の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０の３００ヌクレオチドを超える下流の配列を標的化する。
[0364]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３から約４～約３００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３から少なくとも約１ヌクレオチド、少なくとも約１０ヌクレオチド、少なくとも約２０ヌクレオチド、少なくとも約５０ヌクレオチド、少なくとも約８０ヌクレオチド、少なくとも約８５ヌクレオチド、少なくとも約９０ヌクレオチド、少なくとも約９５ヌクレオチド、少なくとも約９６ヌクレオチド、少なくとも約９７ヌクレオチド、少なくとも約９８ヌクレオチド、少なくとも約９９ヌクレオチド、少なくとも約１００ヌクレオチド、少なくとも約１０１ヌクレオチド、少なくとも約１０２ヌクレオチド、少なくとも約１０３ヌクレオチド、少なくとも約１０４ヌクレオチド、少なくとも約１０５ヌクレオチド、少なくとも約１１０ヌクレオチド、少なくとも約１２０ヌクレオチド、少なくとも約１５０ヌクレオチド、少なくとも約２００ヌクレオチド、少なくとも約３００ヌクレオチド、少なくとも約４００ヌクレオチド、少なくとも約５００ヌクレオチド、少なくとも約６００ヌクレオチド、少なくとも約７００ヌクレオチド、少なくとも約８００ヌクレオチド、少なくとも約９００ヌクレオチド、または少なくとも約１０００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０から約４～約３００ヌクレオチド下流（または３’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０から少なくとも約１ヌクレオチド、少なくとも約１０ヌクレオチド、少なくとも約２０ヌクレオチド、少なくとも約５０ヌクレオチド、少なくとも約８０ヌクレオチド、少なくとも約８５ヌクレオチド、少なくとも約９０ヌクレオチド、少なくとも約９５ヌクレオチド、少なくとも約９６ヌクレオチド、少なくとも約９７ヌクレオチド、少なくとも約９８ヌクレオチド、少なくとも約９９ヌクレオチド、少なくとも約１００ヌクレオチド、少なくとも約１０１ヌクレオチド、少なくとも約１０２ヌクレオチド、少なくとも約１０３ヌクレオチド、少なくとも約１０４ヌクレオチド、少なくとも約１０５ヌクレオチド、少なくとも約１１０ヌクレオチド、少なくとも約１２０ヌクレオチド、少なくとも約１５０ヌクレオチド、少なくとも約２００ヌクレオチド、少なくとも約３００ヌクレオチド、少なくとも約４００ヌクレオチド、少なくとも約５００ヌクレオチド、少なくとも約６００ヌクレオチド、少なくとも約７００ヌクレオチド、少なくとも約８００ヌクレオチド、少なくとも約９００ヌクレオチド、または少なくとも約１０００ヌクレオチド下流の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０から３００ヌクレオチドを超える下流の配列を標的化する。
[0365]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３から約４～約３００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３から最大で約１０ヌクレオチド、最大で約２０ヌクレオチド、最大で約５０ヌクレオチド、最大で約８０ヌクレオチド、最大で約８５ヌクレオチド、最大で約９０ヌクレオチド、最大で約９５ヌクレオチド、最大で約９６ヌクレオチド、最大で約９７ヌクレオチド、最大で約９８ヌクレオチド、最大で約９９ヌクレオチド、最大で約１００ヌクレオチド、最大で約１０１ヌクレオチド、最大で約１０２ヌクレオチド、最大で約１０３ヌクレオチド、最大で約１０４ヌクレオチド、最大で約１０５ヌクレオチド、最大で約１１０ヌクレオチド、最大で約１２０ヌクレオチド、最大で約１５０ヌクレオチド、最大で約２００ヌクレオチド、最大で約３００ヌクレオチド、最大で約４００ヌクレオチド、最大で約５００ヌクレオチド、最大で約６００ヌクレオチド、最大で約７００ヌクレオチド、最大で約８００ヌクレオチド、最大で約９００ヌクレオチド、最大で約１０００ヌクレオチド、最大で約１１００ヌクレオチド、最大で約１２００ヌクレオチド、最大で約１３００ヌクレオチド、最大で約１４００ヌクレオチド、または最大で約１５００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０から約４～約３００ヌクレオチド下流（または３’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０から最大で約１０ヌクレオチド、最大で約２０ヌクレオチド、最大で約５０ヌクレオチド、最大で約８０ヌクレオチド、最大で約８５ヌクレオチド、最大で約９０ヌクレオチド、最大で約９５ヌクレオチド、最大で約９６ヌクレオチド、最大で約９７ヌクレオチド、最大で約９８ヌクレオチド、最大で約９９ヌクレオチド、最大で約１００ヌクレオチド、最大で約１０１ヌクレオチド、最大で約１０２ヌクレオチド、最大で約１０３ヌクレオチド、最大で約１０４ヌクレオチド、最大で約１０５ヌクレオチド、最大で約１１０ヌクレオチド、最大で約１２０ヌクレオチド、最大で約１５０ヌクレオチド、最大で約２００ヌクレオチド、最大で約３００ヌクレオチド、最大で約４００ヌクレオチド、最大で約５００ヌクレオチド、最大で約６００ヌクレオチド、最大で約７００ヌクレオチド、最大で約８００ヌクレオチド、最大で約９００ヌクレオチド、または最大で約１０００ヌクレオチド、最大で約１１００ヌクレオチド、最大で約１２００ヌクレオチド、最大で約１３００ヌクレオチド、最大で約１４００ヌクレオチド、または最大で約１５００ヌクレオチド下流の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０から３００ヌクレオチドを超える下流の配列を標的化する。
[0366]ＳＣＮ１Ａ遺伝子（配列番号１）をＮＩＥについて分析し、イントロン２０の一部（配列番号４）の含有（この部分は、本開示全体を通してエクソン２０ｘと呼ばれる）を観察した。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＣＮ１Ａゲノム配列から転写されるプレｍＲＮＡ（配列番号２）を含有するＮＩＥを標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、イントロン２０の一部を含むＳＣＮ１Ａゲノム配列由来のプレｍＲＮＡ転写物を含有するＮＩＥを標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン２０ｘ（配列番号６）を含むＳＣＮ１Ａゲノム配列由来のプレｍＲＮＡ転写物を含有するＮＩＥを標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２または１２のプレｍＲＮＡ転写物を含有するＮＩＥを標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥを含む配列番号２または１２のプレｍＲＮＡ転写物を含有するＮＩＥを標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン２０ｘ（配列番号１０）を含む配列番号２のプレｍＲＮＡ転写物を含有するＮＩＥを標的化する。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ配列（配列番号２または１２）を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥを含むＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ配列（配列番号１０または２０）を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号７～１０または１７～２０のうちのいずれか１つによるＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号６８～１１４のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号１１５～２０９のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１０～２５６のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２５７～３０３のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３０４～３４１のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３４２～３７９のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３８０～１０９９のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３０４～１０９９のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａ、および８ｂに列挙された配列のうちのいずれか１つによる配列を有する。
[0367]一部の実施形態では、プレｍＲＮＡ転写物を含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥは、配列番号１または１１に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ ＮＩＥプレｍＲＮＡ転写物は、配列番号２～１０および１２～２０のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
[0368]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥエクソン２０ｘを含むプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥのエクソン２０を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥエクソン２０ｘの下流（または３’）のエクソン２１配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン２０ｘの５’末端から約４～約３００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン２０ｘの３’末端から約４～約３００ヌクレオチド下流（または３’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１０～２５６のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３８０～１０９９のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３０４～１０９９のうちのいずれか１つによる配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａ、および８ｂに列挙された配列のうちのいずれか１つによる配列を有する。
[0369]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの５’末端から上流の配列を標的化する。例えば、ＮＩＥの５’末端から上流の配列（例えば、ヒトＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２０ｘ、またはマウスＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２１ｘ）を標的化するＡＳＯは、配列番号２１～３８のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むことができる。別の例では、ＮＩＥの５’末端から上流の配列（例えば、ヒトＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２０ｘ、またはマウスＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２１ｘ）を標的化するＡＳＯは、配列番号６８～８５のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むことができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン－イントロン境界（または接合部）を含有する配列を標的化する。例えば、エクソン－イントロン境界を含有する配列を標的化するＡＳＯは、配列番号３９～４１、５１、５２、２２８～２３０、２４０、または２４１のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むことができる。別の例では、エクソン－イントロン境界を含有する配列を標的化するＡＳＯは、配列番号８６～８８および９８～９９のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むことができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から下流の配列を標的化する。例えば、ＮＩＥの３’末端から下流の配列（例えば、ヒトＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２０ｘ、またはマウスＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２１ｘ）を標的化するＡＳＯは、配列番号５３～６７のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むことができる。別の例では、ＮＩＥの３’末端から下流の配列（例えば、ヒトＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２０ｘ、またはマウスＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２１ｘ）を標的化するＡＳＯは、配列番号１００～１１４のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むことができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥ内の配列を標的化する。例えば、ＮＩＥ内の配列（例えば、ヒトＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２０ｘ、またはマウスＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２１ｘ）を標的化するＡＳＯは、配列番号４２～５０または２３１～２３９のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むことができる。別の例では、ＮＩＥ内の配列（例えば、ヒトＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２０ｘ、またはマウスＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２１ｘ）を標的化するＡＳＯは、配列番号８９～９７のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むことができる。
[0370]一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン２０ｘを含むプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥにおけるエクソン２０ｘを標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡのエクソン２０ｘの５’末端から下流（または３’）のエクソン２０ｘ配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡのエクソン２０ｘの３’末端から上流（または５’）のエクソン２０ｘ配列を標的化する。
[0371]一部の実施形態では、プレｍＲＮＡ転写物を含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥは、配列番号２、７～１０、１２、および１７～２０のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、プレｍＲＮＡ転写物を含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥは、配列番号１、３～６、１１、および１３～１６に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列によりコードされる。一部の実施形態では、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分は、配列番号２、７～１０、１２および１７～２０の少なくとも８つの連続する核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
[0372]一部の実施形態では、ＡＳＯは、プレｍＲＮＡ転写物を含有するＮＩＥを標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥを含むプレｍＲＮＡ転写物を含有するＮＩＥを標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン２０ｘを含むプレｍＲＮＡ転写物を含有するＮＩＥを標的化する。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥを含むＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちのいずれか１つによる配列を有する。別の例では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。別の例では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａ、および８ｂに列挙された配列のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
[0373]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥエクソン２０ｘを含むプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥのエクソン２０を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥエクソン２０ｘの下流（または３’）のエクソン２１配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン２０ｘの５’末端から約４～約３００ヌクレオチド上流（または５’）の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン２０ｘの３’末端から約４～約３００ヌクレオチド下流（または３’）の配列を標的化する。
[0374]一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの５’末端から上流の配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン－イントロン境界（または接合部）を含有する配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から下流の配列（例えば、ヒトＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２０ｘ、またはマウスＳＣＮ１Ａにおけるエクソン２１ｘ）を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥ内の配列を標的化する。
[0375]一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン２０ｘを含むプレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥにおけるエクソン２０ｘを標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡのエクソン２０ｘの５’末端から下流（または３’）のエクソン２０ｘ配列を標的化する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡのエクソン２０ｘの３’末端から上流（または５’）のエクソン２０ｘ配列を標的化する。
[0376]一部の実施形態では、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分は、イントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５（ＮＭ＿００６９２０のｍＲＮＡ配列に対応するイントロン番号付け）にある。一部の実施形態では、ＮＩＥプレｍＲＮＡの標的化される部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、イントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５内のＮＩＥの少なくとも１つのエクソンスキッピングをもたらし、その後、ＮａＶ１．１タンパク質産生を増加させる。一部の実施形態では、ＮＩＥプレｍＲＮＡの標的化される部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、イントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５内のＮＩＥの少なくとも１つのエクソンスキッピングを阻害または遮断し、その後、ＮａＶ１．１タンパク質産生を減少させる。一部の実施形態では、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分はイントロン２０内にある。当業者は、本明細書に提供されるイントロン配列に基づいて、またはＮＭ＿００６９２０、ＮＭ＿００１２０２４３５、ＮＭ＿００１１６５９６４、もしくはＮＭ＿００１１６５９６３におけるｍＲＮＡ配列に関して提供される番号を用いて、任意のアイソフォーム中の対応するイントロン番号を決定することができる。当業者は、本明細書に提供されるイントロン配列に基づいて、またはＮＭ＿００６９２０、ＮＭ＿００１２０２４３５、ＮＭ＿００１１６５９６４、もしくはＮＭ＿００１１６５９６３におけるｍＲＮＡ配列に関して提供されるイントロン番号を用いて、本発明の方法を用いて標的化するための任意のＳＣＮ１Ａアイソフォーム中の隣接エクソンの配列を決定することもできる。
治療剤
[0377]本開示の種々の実施形態では、治療剤を含む組成物および方法は、ＳＣＮ１Ａのタンパク質発現レベルをモジュレートするために提供される。一部の実施形態では、本明細書では、ＳＣＮＡ１プレｍＲＮＡの代替スプライシングをモジュレートするための組成物および方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡのスプライシング中にエクソンスキッピングを誘導し、例えば、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡのスプライシング中に偽エクソンのスキッピングを誘導するための組成物および方法が提供される。他の実施形態では、治療剤は、タンパク質発現レベルを減少させるために、エクソンの包含を誘導するために使用され得る。
[0377]本開示の種々の実施形態では、治療剤を含む組成物および方法は、ＳＣＮ１Ａのタンパク質発現レベルをモジュレートするために提供される。一部の実施形態では、本明細書では、ＳＣＮＡ１プレｍＲＮＡの代替スプライシングをモジュレートするための組成物および方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡのスプライシング中にエクソンスキッピングを誘導し、例えば、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡのスプライシング中に偽エクソンのスキッピングを誘導するための組成物および方法が提供される。他の実施形態では、治療剤は、タンパク質発現レベルを減少させるために、エクソンの包含を誘導するために使用され得る。
[0378]一部の実施形態では、本明細書に開示される治療剤は、小分子、ポリペプチド、またはポリ核酸ポリマーである。一部の例では、治療剤は小分子である。一部の例では、治療剤はポリペプチドである。一部の例では、治療剤はポリ核酸ポリマーである。一部の場合には、治療剤はリプレッサー剤である。さらなる場合には、治療剤はエンハンサー剤である。
[0379]本明細書に開示される治療剤は、ＮＩＥリプレッサー剤であり得る。治療剤は、ポリ核酸ポリマーを含み得る。
[0380]本開示の一態様によれば、本明細書では、機能性ＮａＶ１．１タンパク質のレベルを増加させるために、ＮＩＥリプレッサー剤を対象に投与することを含む、機能性ＮａＶ１．１タンパク質欠損に関連する状態の処置または予防の方法が提供され、ＮＩＥリプレッサー剤がプレｍＲＮＡ転写物の領域に結合して、成熟転写物中のＮＩＥの包含を減少させる。例えば、本明細書では、機能性ＮａＶ１．１タンパク質のレベルを増加させるために、ＮＩＥリプレッサー剤を対象に投与することを含む、機能性ＮａＶ１．１タンパク質欠損に関連する状態の処置または予防の方法が提供され、ＮＩＥリプレッサー剤がプレｍＲＮＡ転写物のＮＩＥを含有するイントロンの領域（例えば、ヒトＳＣＮ１Ａ遺伝子におけるイントロン２０）、または同じイントロン中のＮＩＥ活性化調節配列に結合する。
[0380]本開示の一態様によれば、本明細書では、機能性ＮａＶ１．１タンパク質のレベルを増加させるために、ＮＩＥリプレッサー剤を対象に投与することを含む、機能性ＮａＶ１．１タンパク質欠損に関連する状態の処置または予防の方法が提供され、ＮＩＥリプレッサー剤がプレｍＲＮＡ転写物の領域に結合して、成熟転写物中のＮＩＥの包含を減少させる。例えば、本明細書では、機能性ＮａＶ１．１タンパク質のレベルを増加させるために、ＮＩＥリプレッサー剤を対象に投与することを含む、機能性ＮａＶ１．１タンパク質欠損に関連する状態の処置または予防の方法が提供され、ＮＩＥリプレッサー剤がプレｍＲＮＡ転写物のＮＩＥを含有するイントロンの領域（例えば、ヒトＳＣＮ１Ａ遺伝子におけるイントロン２０）、または同じイントロン中のＮＩＥ活性化調節配列に結合する。
[0381]ポリ核酸ポリマーの配列は、ｍＲＮＡ転写物、例えば、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写物の標的配列に少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％相補的であり得る。ポリ核酸ポリマーの配列は、プレｍＲＮＡ転写物の標的配列に１００％相補的であり得る。
[0382]ポリ核酸ポリマーの配列は、プレｍＲＮＡ転写物の標的配列に対して４つまたはそれより少ないミスマッチを有することができる。ポリ核酸ポリマーの配列は、プレｍＲＮＡ転写物の標的配列に対して３つまたはそれより少ないミスマッチを有することができる。ポリ核酸ポリマーの配列は、プレｍＲＮＡ転写物の標的配列に対して２つまたはそれより少ないミスマッチを有することができる。ポリ核酸ポリマーの配列は、プレｍＲＮＡ転写物の標的配列に対して１つまたはそれより少ないミスマッチを有することができる。ポリ核酸ポリマーの配列は、プレｍＲＮＡ転写物の標的配列とミスマッチを有しない場合がある。
[0383]ポリ核酸ポリマーは、プレｍＲＮＡ転写物の標的配列に特異的にハイブリダイズすることができる。例えば、ポリ核酸ポリマーは、プレ－ｍＲＮＡ転写物の標的配列に９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または１００％の配列相補性を有し得る。ハイブリダイゼーションは、高ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下であり得る。
[0384]ポリ核酸ポリマーは、配列番号２１～６７からなる群から選択される配列に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％の配列同一性を有する配列を有し得る。ポリ核酸ポリマーは、配列番号２１～６７からなる群から選択される配列に対して１００％の配列同一性を有する配列を有し得る。一部の例では、ポリ核酸ポリマーは、配列番号６８～１１４からなる群から選択される配列に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％の配列同一性を有する配列を有し得る。一部の場合には、ポリ核酸ポリマーは、配列番号６８～１１４からなる群から選択される配列に対して１００％の配列同一性を有する配列を有し得る。
[0385]一部の例では、ポリ核酸ポリマーは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９からなる群から選択される配列に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％の配列同一性を有する配列を有し得る。一部の場合には、ポリ核酸ポリマーは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９からなる群から選択される配列に対して１００％の配列同一性を有する配列を有し得る。一部の場合には、ポリ核酸ポリマーは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａ、および８ｂに列挙された配列から選択される配列に対して１００％の配列同一性を有する配列を有し得る。
[0386]ＮＩＥリプレッサー剤がポリ核酸ポリマーを含む実施形態では、ポリ核酸ポリマーは、長さが約５０ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約４５ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約４０ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約３５ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約３０ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約２４ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約２５ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約２０ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１９ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１８ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１７ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１６ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１５ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１４ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１３ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１２ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１１ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１０ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１０～約５０ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１０～約４５ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１０～約４０ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１０～約３５ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１０～約３０ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１０～約２５ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１０～約２０ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１５～約２５ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１５～約３０ヌクレオチドであり得る。ポリ核酸ポリマーは、長さが約１２～約３０ヌクレオチドであり得る。
[0387]ポリ核酸ポリマーの配列は、ｍＲＮＡ転写物、例えば、部分的にプロセシングされたｍＲＮＡ転写物の標的配列に少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％相補的であり得る。ポリ核酸ポリマーの配列は、プレｍＲＮＡ転写物の標的配列に１００％相補的であり得る。
[0388]種々の実施例において本明細書に記載されるように、ヒトＳＣＮ１Ａ遺伝子におけるエクソン２０ｘは、マウスＳＣＮ１Ａ遺伝子におけるエクソン２１ｘと同等である。
[0389]また、本開示の範囲内には、ＮＭＤ阻害剤、例えば、シクロヘキシミドの存在下でＮＭＤ誘導性エクソンを同定または検証する方法がある。
[0389]また、本開示の範囲内には、ＮＭＤ阻害剤、例えば、シクロヘキシミドの存在下でＮＭＤ誘導性エクソンを同定または検証する方法がある。
[0390]ポリ核酸ポリマー配列に言及する場合、当業者は、１つもしくは複数の置換が許容され得ること、標的配列にハイブリダイズする能力を維持するように、任意に２つの置換が配列中で許容され得ること、または置換が標的配列中にある場合、標的配列として認識される能力を理解する。配列同一性への言及は、標準／デフォルトパラメーターを用いたＢＬＡＳＴ配列アラインメントによって決定され得る。例えば、配列は、９９％の同一性を有し、本開示に従ってなお機能することができる。他の実施形態では、配列は、９８％の同一性を有し、本開示に従ってなお機能することができる。別の実施形態では、配列は、９５％の同一性を有し、本開示に従ってなお機能することができる。別の実施形態では、配列は、９０％の同一性を有し、本開示に従ってなお機能することができる。
医薬組成物
[0391]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、等張液中に可溶化または希釈される。
[0391]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、等張液中に可溶化または希釈される。
[0392]「人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）」という用語は、本明細書で使用される場合、中枢神経系（ＣＮＳ）への薬剤の投与のためのビヒクル溶液としてよく使用される生物学的緩衝溶液を指す。ａＣＳＦは、例えば、内因性ＣＳＦの電解質濃度および生理学的適合性と厳密に一致し、ホメオスタシス、浸透圧およびｐＨを生理学的レベルで維持することによって神経組織の生命維持環境を可能にする。
[0393]「等張液」という用語は、本明細書で使用される場合、血流中の血漿と同様の電解質バランスを含有する溶液を指す。対象または患者への等張液の投与は、体液移動を伴わずに対象または患者の体液量を増大させる可能性がある。例示的等張溶液として、それだけには限らないが、０．９％生理食塩水、乳酸リンゲル溶液、リンゲル溶液、プラズマライト（ｐｌａｓｍａｌｙｔｅ）および水中の５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）が挙げられる。
[0394]「低調液」という用語は、本明細書で使用される場合、血漿よりも低い濃度の電解質を有する溶液を指す。例えば、静脈内経路を介した低調液の投与は、血流から間質性および細胞内空間中のより高い濃度の領域への体液の移動につながる可能性がある。例示的低調液として、それだけには限らないが、０．４５％生理食塩水（２分の１生理食塩水）、０．３３％のＮａＣｌ溶液、０．２２５％のＮａＣｌ溶液および水中の２．５％のデキストロース（Ｄ２．５Ｗ）が挙げられる。
[0395]「高張液」という用語は、本明細書で使用される場合、血漿よりも高い濃度の電解質を有する溶液を指す。例えば、静脈内経路を介した高調液の投与は、電解質を希釈するために、間質性および細胞内空間から血流中へ体液を移動する可能性がある。例示的高張液として、それだけには限らないが、３％のＮａＣｌ溶液、０．４５％ ＮａＣｌ中の５％のデキストロース（Ｄ５ １／２ ＮＳ）、０．９％生理食塩水中の５％デキストロース（Ｄ５ＮＳ）、乳酸リンゲル溶液中の５％デキストロース（Ｄ５ＬＲ）、水中の１０％デキストロース（Ｄ１０Ｗ）、水中の２０％デキストロース（Ｄ２０Ｗ）および水中の５０％デキストロース（Ｄ５０Ｗ）が挙げられる。
[0396]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、リン酸緩衝（ｐＨ６．６～７．６）溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、リン酸緩衝（ｐＨ６．０～８．０）溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、リン酸緩衝（ｐＨ５．０～８．０）溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ４．５～８．５、ｐＨ４．６～８．５、ｐＨ４．７～８．５、ｐＨ４．８～８．５、ｐＨ４．９～８．５、ｐＨ５．０～８．５、ｐＨ５．１～８．５、ｐＨ５．２～８．５、ｐＨ５．３～８．５、ｐＨ５．４～８．５、ｐＨ５．５～８．５、ｐＨ５．６～８．５、ｐＨ５．７～８．５、ｐＨ５．８～８．５、Ｈ５．９～８．５、ｐＨ６．０～８．５、ｐＨ６．１～８．５、ｐＨ６．２～８．５、ｐＨ６．３～８．５、ｐＨ６．４～８．５、ｐＨ６．５～８．５、ｐＨ６．６～８．５、ｐＨ６．７～８．５、ｐＨ６．８～８．５、ｐＨ６．９～８．５、ｐＨ７．０～８．５、ｐＨ７．１～８．５、ｐＨ７．２～８．５、ｐＨ７．３～８．５、ｐＨ７．４～８．５、ｐＨ７．５～８．５、ｐＨ７．６～８．５、ｐＨ７．７～８．５、ｐＨ７．８～８．５、ｐＨ７．９～８．５、ｐＨ８．０～８．５、ｐＨ８．１～８．５、ｐＨ８．２～８．５、ｐＨ８．３～８．５またはｐＨ８．４～８．５を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ４．５～８．３、ｐＨ４．５～８．２、ｐＨ４．５～８．１、ｐＨ４．５～８．０、ｐＨ４．５～７．９、ｐＨ４．５～７．８、ｐＨ４．５～７．７、ｐＨ４．５～７．６、ｐＨ４．５～７．５、ｐＨ４．５～７．４、ｐＨ４．５～７．３、ｐＨ４．５～７．２、ｐＨ４．５～７．１、ｐＨ４．５～７．０、ｐＨ４．５～６．９、ｐＨ４．５～６．８、ｐＨ４．５～６．７、ｐＨ４．５～６．６、ｐＨ４．５～６．５、ｐＨ４．５～６．４、ｐＨ４．５～６．３、ｐＨ４．５～６．２、ｐＨ４．５～６．１、ｐＨ４．５～６．０、ｐＨ４．５～５．９、ｐＨ４．５～５．８、ｐＨ４．５～５．７、ｐＨ４．５～５．６、ｐＨ４．５～５．５、ｐＨ４．５～５．４、ｐＨ４．５～５．３、ｐＨ４．５～５．２、ｐＨ４．５～５．１、ｐＨ４．５～５．０、ｐＨ４．５～４．９、ｐＨ４．５～４．８、ｐＨ４．５～４．７またはＨ４．５～４．６を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．０～７．６、ｐＨ６．１～７．６、ｐＨ６．２～７．６、ｐＨ６．３～７．６、ｐＨ６．４～７．６、ｐＨ６．５～７．６、ｐＨ６．６～７．６、ｐＨ６．７～７．６、ｐＨ６．８～７．６、ｐＨ６．９～７．６、ｐＨ７．０～７．６、ｐＨ７．１～７．６、ｐＨ７．２～７．６、ｐＨ７．３～７．６、ｐＨ７．４～７．６またはｐＨ７．５～７．６を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．６～８．０、ｐＨ６．６～７．９、ｐＨ６．６～７．８、ｐＨ６．６～７．７、ｐＨ６．６～７．６、ｐＨ６．６～７．５、ｐＨ６．６～７．４、ｐＨ６．６～７．３、ｐＨ６．６～７．２、ｐＨ６．６～７．１、ｐＨ６．６～７．０、ｐＨ６．６～６．９、ｐＨ６．６～６．８またはｐＨ６．６～６．７を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．０～８．０、ｐＨ６．１～８．０、ｐＨ６．２～８．０、ｐＨ６．３～８．０、ｐＨ６．４～８．０、ｐＨ６．５～８．０、ｐＨ６．６～８．０、ｐＨ６．７～８．０、ｐＨ６．８～８．０、ｐＨ６．９～８．０、ｐＨ７．０～８．０、ｐＨ７．１～８．０、ｐＨ７．２～８．０、ｐＨ７．３～８．０、ｐＨ７．４～８．０、ｐＨ７．５～８．０、ｐＨ７．６～８．０、ｐＨ７．７～８．０、ｐＨ７．８～８．０またはｐＨ７．９～８．０を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．０～７．９、ｐＨ６．０～７．８、ｐＨ６．０～７．７、ｐＨ６．０～７．６、ｐＨ６．０～７．５、ｐＨ６．０～７．４、ｐＨ６．０～７．３、ｐＨ６．０～７．２、ｐＨ６．０～７．１、ｐＨ６．０～７．０、ｐＨ６．０～６．９、ｐＨ６．０～６．８、ｐＨ６．０～６．７、ｐＨ６．０～６．６、ｐＨ６．０～６．５、ｐＨ６．０～６．４、ｐＨ６．０～６．３、ｐＨ６．０～６．２またはｐＨ６．０～６．１を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ５．７～８．５、５．８～８．４、５．９～８．３、６．０～８．２、６．１～８．１、６．２～８．０、６．３～７．９、６．４～７．８、６．５～７．７または６．６～７．６を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。
[0397]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0398]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２５０、３０～２５０、３５～２５０、４０～２５０、４５～２５０、５０～２５０、５５～２５０、６０～２５０、６５～２５０、７０～２５０、７５～２５０、８０～２５０、８５～２５０、９０～２５０、９５～２５０、１００～２５０、１０５～２５０、１１０～２５０、１１５～２５０、１２０～２５０、１２５～２５０、１３０～２５０、１３５～２５０、１４０～２５０、１４５～２５０、１５０～２５０、１５５～２５０、１６０～２５０、１６５～２５０、１７０～２５０、１７５～２５０、１８０～２５０、１８５～２５０、１９０～２５０、１９５～２５０、２００～２５０、２０５～２５０、２１０～２５０、２１５～２５０、２２０～２５０、２２５～２５０、２３０～２５０、２３５～２５０、２４０～２５０または２４５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２４５、２５～２４０、２５～２３５、２５～２３０、２５～２２５、２５～２２０、２５～２１５、２５～２１０、２５～２０５、２５～２００、２５～１９５、２５～１９０、２５～１８５、２５～１８０、２５～１７５、２５～１７０、２５～１６５、２５～１６０、２５～１５５、２５～１５０、２５～１４５、２５～１４０、２５～１３５、２５～１３０、２５～１２５、２５～１２０、２５～１１５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１００、２５～９５、２５～９０、２５～８５、２５～８０、２５～７５、２５～７０、２５～６５、２５～６０、２５～５５、２５～５０、２５～４５、２５～４０、２５～３５または２５～３０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、３０～２４５、３５～２４０、４０～２３５、４５～２３０、５０～２２５、５５～２２０、６０～２１５、６５～２１０、７０～２０５、７５～２００、８０～１９５、８５～１９０、９０～１８５、９５～１８０、１００～１７５、１０５～１７０、１１０～１６５、１１５～１６０、１２０～１５５、１２５～１５０、１３０～１４５または１３５～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１００～１４０、１０１～１４０、１０２～１４０、１０３～１４０、１０４～１４０、１０５～１４０、１０６～１４０、１０７～１４０、１０８～１４０、１０９～１４０、１１０～１４０、１１１～１４０、１１２～１４０、１１３～１４０、１１４～１４０、１１５～１４０、１１６～１４０、１１７～１４０、１１８～１４０、１１９～１４０、１２０～１４０、１２１～１４０、１２２～１４０、１２３～１４０、１２４～１４０、１２５～１４０、１２６～１４０、１２７～１４０、１２８～１４０、１２９～１４０、１３０～１４０、１３１～１４０、１３２～１４０、１３３～１４０、１３４～１４０、１３５～１４０、１３６～１４０、１３７～１４０、１３８～１４０または１３９～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１００～１３９、１００～１３８、１００～１３７、１００～１３６、１００～１３５、１００～１３４、１００～１３３、１００～１３２、１００～１３１、１００～１３０、１００～１２９、１００～１２８、１００～１２７、１００～１２６、１００～１２５、１００～１２４、１００～１２３、１００～１２２、１００～１２１、１００～１２０、１００～１１９、１００～１１８、１００～１１７、１００～１１６、１００～１１５、１００～１１４、１００～１１３、１００～１１２、１００～１１１、１００～１１０、１００～１０９、１００～１０８、１００～１０７、１００～１０６、１００～１０５、１００～１０４、１００～１０３、１００～１０２または１００～１０１ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0398]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２５０、３０～２５０、３５～２５０、４０～２５０、４５～２５０、５０～２５０、５５～２５０、６０～２５０、６５～２５０、７０～２５０、７５～２５０、８０～２５０、８５～２５０、９０～２５０、９５～２５０、１００～２５０、１０５～２５０、１１０～２５０、１１５～２５０、１２０～２５０、１２５～２５０、１３０～２５０、１３５～２５０、１４０～２５０、１４５～２５０、１５０～２５０、１５５～２５０、１６０～２５０、１６５～２５０、１７０～２５０、１７５～２５０、１８０～２５０、１８５～２５０、１９０～２５０、１９５～２５０、２００～２５０、２０５～２５０、２１０～２５０、２１５～２５０、２２０～２５０、２２５～２５０、２３０～２５０、２３５～２５０、２４０～２５０または２４５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２４５、２５～２４０、２５～２３５、２５～２３０、２５～２２５、２５～２２０、２５～２１５、２５～２１０、２５～２０５、２５～２００、２５～１９５、２５～１９０、２５～１８５、２５～１８０、２５～１７５、２５～１７０、２５～１６５、２５～１６０、２５～１５５、２５～１５０、２５～１４５、２５～１４０、２５～１３５、２５～１３０、２５～１２５、２５～１２０、２５～１１５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１００、２５～９５、２５～９０、２５～８５、２５～８０、２５～７５、２５～７０、２５～６５、２５～６０、２５～５５、２５～５０、２５～４５、２５～４０、２５～３５または２５～３０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、３０～２４５、３５～２４０、４０～２３５、４５～２３０、５０～２２５、５５～２２０、６０～２１５、６５～２１０、７０～２０５、７５～２００、８０～１９５、８５～１９０、９０～１８５、９５～１８０、１００～１７５、１０５～１７０、１１０～１６５、１１５～１６０、１２０～１５５、１２５～１５０、１３０～１４５または１３５～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１００～１４０、１０１～１４０、１０２～１４０、１０３～１４０、１０４～１４０、１０５～１４０、１０６～１４０、１０７～１４０、１０８～１４０、１０９～１４０、１１０～１４０、１１１～１４０、１１２～１４０、１１３～１４０、１１４～１４０、１１５～１４０、１１６～１４０、１１７～１４０、１１８～１４０、１１９～１４０、１２０～１４０、１２１～１４０、１２２～１４０、１２３～１４０、１２４～１４０、１２５～１４０、１２６～１４０、１２７～１４０、１２８～１４０、１２９～１４０、１３０～１４０、１３１～１４０、１３２～１４０、１３３～１４０、１３４～１４０、１３５～１４０、１３６～１４０、１３７～１４０、１３８～１４０または１３９～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１００～１３９、１００～１３８、１００～１３７、１００～１３６、１００～１３５、１００～１３４、１００～１３３、１００～１３２、１００～１３１、１００～１３０、１００～１２９、１００～１２８、１００～１２７、１００～１２６、１００～１２５、１００～１２４、１００～１２３、１００～１２２、１００～１２１、１００～１２０、１００～１１９、１００～１１８、１００～１１７、１００～１１６、１００～１１５、１００～１１４、１００～１１３、１００～１１２、１００～１１１、１００～１１０、１００～１０９、１００～１０８、１００～１０７、１００～１０６、１００～１０５、１００～１０４、１００～１０３、１００～１０２または１００～１０１ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0399]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～２０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0400]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４０、０．１～３９、０．１～３８、０．１～３７、０．１～３６、０．１～３５、０．１～３４、０．１～３３、０．１～３２、０．１～３１、０．１～３０、０．１～２９、０．１～２８、０．１～２７、０．１～２６、０．１～２５、０．１～２４、０．１～２３、０．１～２２、０．１～２１、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２または０．１～１ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．２～４０、０．３～４０、０．４～４０、０．５～４０、０．６～４０、０．７～４０、０．８～４０、０．９～４０、１～４０、２～４０、３～４０、４～４０、５～４０、６～４０、７～４０、８～４０、９～４０、１０～４０、１１～４０、１２～４０、１３～４０、１４～４０、１５～４０、１６～４０、１７～４０、１８～４０、１９～４０、２０～４０、２１～４０、２２～４０、２３～４０、２４～４０、２５～４０、２６～４０、２７～４０、２８～４０、２９～４０、３０～４０、３１～４０、３２～４０、３３～４０、３４～４０、３５～４０、３６～４０、３７～４０、３８～４０または３９～４０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．５、０．２～３．５、０．３～３．５、０．４～３．５、０．５～３．５、０．６～３．５、０．７～３．５、０．８～３．５、０．９～３．５、１．０～３．５、１．１～３．５、１．２～３．５、１．３～３．５、１．４～３．５、１．５～３．５、１．６～３．５、１．７～３．５、１．８～３．５、１．９～３．５、２．０～３．５、２．１～３．５、２．２～３．５、２．３～３．５、２．４～３．５、２．５～３．５、２．６～３．５、２．７～３．５、２．８～３．５、２．９～３．５、３．０～３．５、３．１～３．５、３．２～３．５、３．３～３．５または３．４～３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0400]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４０、０．１～３９、０．１～３８、０．１～３７、０．１～３６、０．１～３５、０．１～３４、０．１～３３、０．１～３２、０．１～３１、０．１～３０、０．１～２９、０．１～２８、０．１～２７、０．１～２６、０．１～２５、０．１～２４、０．１～２３、０．１～２２、０．１～２１、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２または０．１～１ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．２～４０、０．３～４０、０．４～４０、０．５～４０、０．６～４０、０．７～４０、０．８～４０、０．９～４０、１～４０、２～４０、３～４０、４～４０、５～４０、６～４０、７～４０、８～４０、９～４０、１０～４０、１１～４０、１２～４０、１３～４０、１４～４０、１５～４０、１６～４０、１７～４０、１８～４０、１９～４０、２０～４０、２１～４０、２２～４０、２３～４０、２４～４０、２５～４０、２６～４０、２７～４０、２８～４０、２９～４０、３０～４０、３１～４０、３２～４０、３３～４０、３４～４０、３５～４０、３６～４０、３７～４０、３８～４０または３９～４０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．５、０．２～３．５、０．３～３．５、０．４～３．５、０．５～３．５、０．６～３．５、０．７～３．５、０．８～３．５、０．９～３．５、１．０～３．５、１．１～３．５、１．２～３．５、１．３～３．５、１．４～３．５、１．５～３．５、１．６～３．５、１．７～３．５、１．８～３．５、１．９～３．５、２．０～３．５、２．１～３．５、２．２～３．５、２．３～３．５、２．４～３．５、２．５～３．５、２．６～３．５、２．７～３．５、２．８～３．５、２．９～３．５、３．０～３．５、３．１～３．５、３．２～３．５、３．３～３．５または３．４～３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0401]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0402]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0402]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0403]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0404]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0404]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0405]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0406]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0406]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0407]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0408]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0408]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0409]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３またはそれらの組合せをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0410]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0410]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0411]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～９９、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０～２８．０、２４．０～２７．９、２４．０～２７．８、２４．０～２７．７、２４．０～２７．６、２４．０～２７．５、２４．０～２７．４、２４．０～２７．３、２４．０～２７．２、２４．０～２７．１、２４．０～２７．０、２４．０～２６．９、２４．０～２６．８、２４．０～２６．７、２４．０～２６．６、２４．０～２６．５、２４．０～２６．４、２４．０～２６．３、２４．０～２６．２、２４．０～２６．１、２４．０～２６．０、２４．０～２５．９、４．０～２５．８、２４．０～２５．７、２４．０～２５．６、２４．０～２５．５、２４．０～２５．４、２４．０～２５．３、２４．０～２５．２、２４．０～２５．１、２４．０～２５．０、２４．０～２４．９、２４．０～２４．８、２４．０～２４．７、２４．０～２４．６、２４．０～２４．５、２４．０～２４．４、２４．０～２４．３、２４．０～２４．２または２４．０～２４．１ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．１～２８．０、２４．２～２８．０、２４．３～２８．０、２４．４～２８．０、２４．５～２８．０、２４．６～２８．０、２４．７～２８．０、２４．８～２８．０、２４．９～２８．０、２５．０～２８．０、２５．１～２８．０、２５．２～２８．０、２５．３～２８．０、２５．４～２８．０、２５．５～２８．０、２５．６～２８．０、２５．７～２８．０、２５．８～２８．０、２５．９～２８．０、２６．０～２８．０、２６．１～２８．０、２６．２～２８．０、２６．３～２８．０、２６．４～２８．０、２６．５～２８．０、２６．６～２８．０、２６．７～２８．０、２６．８～２８．０、２６．９～２８．０、２７．０～２８．０、２７．１～２８．０、２７．２～２８．０、２７．３～２８．０、２７．４～２８．０、２７．５～２８．０、２７．６～２８．０、２７．７～２８．０、２７．８～２８．０または２７．９～２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0412]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0413]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～９９、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０～２８．０、２４．０～２７．９、２４．０～２７．８、２４．０～２７．７、２４．０～２７．６、２４．０～２７．５、２４．０～２７．４、２４．０～２７．３、２４．０～２７．２、２４．０～２７．１、２４．０～２７．０、２４．０～２６．９、２４．０～２６．８、２４．０～２６．７、２４．０～２６．６、２４．０～２６．５、２４．０～２６．４、２４．０～２６．３、２４．０～２６．２、２４．０～２６．１、２４．０～２６．０、２４．０～２５．９、４．０～２５．８、２４．０～２５．７、２４．０～２５．６、２４．０～２５．５、２４．０～２５．４、２４．０～２５．３、２４．０～２５．２、２４．０～２５．１、２４．０～２５．０、２４．０～２４．９、２４．０～２４．８、２４．０～２４．７、２４．０～２４．６、２４．０～２４．５、２４．０～２４．４、２４．０～２４．３、２４．０～２４．２または２４．０～２４．１ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．１～２８．０、２４．２～２８．０、２４．３～２８．０、２４．４～２８．０、２４．５～２８．０、２４．６～２８．０、２４．７～２８．０、２４．８～２８．０、２４．９～２８．０、２５．０～２８．０、２５．１～２８．０、２５．２～２８．０、２５．３～２８．０、２５．４～２８．０、２５．５～２８．０、２５．６～２８．０、２５．７～２８．０、２５．８～２８．０、２５．９～２８．０、２６．０～２８．０、２６．１～２８．０、２６．２～２８．０、２６．３～２８．０、２６．４～２８．０、２６．５～２８．０、２６．６～２８．０、２６．７～２８．０、２６．８～２８．０、２６．９～２８．０、２７．０～２８．０、２７．１～２８．０、２７．２～２８．０、２７．３～２８．０、２７．４～２８．０、２７．５～２８．０、２７．６～２８．０、２７．７～２８．０、２７．８～２８．０または２７．９～２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0413]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～９９、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０～２８．０、２４．０～２７．９、２４．０～２７．８、２４．０～２７．７、２４．０～２７．６、２４．０～２７．５、２４．０～２７．４、２４．０～２７．３、２４．０～２７．２、２４．０～２７．１、２４．０～２７．０、２４．０～２６．９、２４．０～２６．８、２４．０～２６．７、２４．０～２６．６、２４．０～２６．５、２４．０～２６．４、２４．０～２６．３、２４．０～２６．２、２４．０～２６．１、２４．０～２６．０、２４．０～２５．９、４．０～２５．８、２４．０～２５．７、２４．０～２５．６、２４．０～２５．５、２４．０～２５．４、２４．０～２５．３、２４．０～２５．２、２４．０～２５．１、２４．０～２５．０、２４．０～２４．９、２４．０～２４．８、２４．０～２４．７、２４．０～２４．６、２４．０～２４．５、２４．０～２４．４、２４．０～２４．３、２４．０～２４．２または２４．０～２４．１ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．１～２８．０、２４．２～２８．０、２４．３～２８．０、２４．４～２８．０、２４．５～２８．０、２４．６～２８．０、２４．７～２８．０、２４．８～２８．０、２４．９～２８．０、２５．０～２８．０、２５．１～２８．０、２５．２～２８．０、２５．３～２８．０、２５．４～２８．０、２５．５～２８．０、２５．６～２８．０、２５．７～２８．０、２５．８～２８．０、２５．９～２８．０、２６．０～２８．０、２６．１～２８．０、２６．２～２８．０、２６．３～２８．０、２６．４～２８．０、２６．５～２８．０、２６．６～２８．０、２６．７～２８．０、２６．８～２８．０、２６．９～２８．０、２７．０～２８．０、２７．１～２８．０、２７．２～２８．０、２７．３～２８．０、２７．４～２８．０、２７．５～２８．０、２７．６～２８．０、２７．７～２８．０、２７．８～２８．０または２７．９～２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0414]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0415]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～１００、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～９５、０～９０、０～８５、０～８０、０～７５、０～７０、０～６５、０～６０、０～５５、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１５、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３、０～０．２、０～０．１、０～０．０９、０～０．０８、０～０．０７、０～０．０６、０～０．０５、０～０．０４、０～０．０３または０～０．０２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～３．０、０～２．９、０～２．８、０～２．７、０～２．６、０～２．５、０～２．４、０～２．３、０～２．２、０～２．１、０～２．０、０～１．９、０～１．８、０～１．７、０～１．６、０～１．５、０～１．４、０～１．３、０～１．２、０～１．１、０～１．０、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～３．０、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0415]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～１００、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～９５、０～９０、０～８５、０～８０、０～７５、０～７０、０～６５、０～６０、０～５５、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１５、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３、０～０．２、０～０．１、０～０．０９、０～０．０８、０～０．０７、０～０．０６、０～０．０５、０～０．０４、０～０．０３または０～０．０２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～３．０、０～２．９、０～２．８、０～２．７、０～２．６、０～２．５、０～２．４、０～２．３、０～２．２、０～２．１、０～２．０、０～１．９、０～１．８、０～１．７、０～１．６、０～１．５、０～１．４、０～１．３、０～１．２、０～１．１、０～１．０、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～３．０、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0416]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0417]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１９、０～１８、０～１７、０～１６、０～１５、０～１４、０～１３、０～１２、０～１１、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１１、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２、０．１～１、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１～５０、２～５０、３～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１～５０、１１～５０、１２～５０、１３～５０、１４～５０、１５～５０、１６～５０、１７～５０、１８～５０、１９～５０、２０～５０、２５～５０、３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～２０、０．１～２０、０．２～２０、０．３～２０、０．４～２０、０．５～２０、０．６～２０、０．７～２０、０．８～２０、０．９～２０、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０または１９～２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0417]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１９、０～１８、０～１７、０～１６、０～１５、０～１４、０～１３、０～１２、０～１１、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１１、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２、０．１～１、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１～５０、２～５０、３～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１～５０、１１～５０、１２～５０、１３～５０、１４～５０、１５～５０、１６～５０、１７～５０、１８～５０、１９～５０、２０～５０、２５～５０、３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～２０、０．１～２０、０．２～２０、０．３～２０、０．４～２０、０．５～２０、０．６～２０、０．７～２０、０．８～２０、０．９～２０、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０または１９～２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0418]一部の実施形態では、ＡＳＯは、炭水化物をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、炭水化物は、Ｄ－グルコースを含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１～１００ｍＭのＤ－グルコースをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0419]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0420]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２９、１～２８、１～２７、１～２６、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１１～１００、１２～１００、１３～１００、１４～１００、１５～１００、１６～１００、１７～１００、１８～１００、１９～１００、２０～１００、２１～１００、２２～１００、２３～１００、２４～１００、２５～１００、２６～１００、２９～１００、２８～１００、２９～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～３０、３～３０、４～３０、５～３０、６～３０、７～３０、８～３０、９～３０、１０～３０、１１～３０、１２～３０、１３～３０、１４～３０、１５～３０、１６～３０、１７～３０、１８～３０、１９～３０、２０～３０、２１～３０、２２～３０、２３～３０、２４～３０、２５～３０、２６～３０、２７～３０、２８～３０または２９～３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0420]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２９、１～２８、１～２７、１～２６、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１１～１００、１２～１００、１３～１００、１４～１００、１５～１００、１６～１００、１７～１００、１８～１００、１９～１００、２０～１００、２１～１００、２２～１００、２３～１００、２４～１００、２５～１００、２６～１００、２９～１００、２８～１００、２９～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～３０、３～３０、４～３０、５～３０、６～３０、７～３０、８～３０、９～３０、１０～３０、１１～３０、１２～３０、１３～３０、１４～３０、１５～３０、１６～３０、１７～３０、１８～３０、１９～３０、２０～３０、２１～３０、２２～３０、２３～３０、２４～３０、２５～３０、２６～３０、２７～３０、２８～３０または２９～３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0421]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２９、１～２８、１～２７、１～２６、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのグルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１１～１００、１２～１００、１３～１００、１４～１００、１５～１００、１６～１００、１７～１００、１８～１００、１９～１００、２０～１００、２１～１００、２２～１００、２３～１００、２４～１００、２５～１００、２６～１００、２９～１００、２８～１００、２９～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのグルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～３０、３～３０、４～３０、５～３０、６～３０、７～３０、８～３０、９～３０、１０～３０、１１～３０、１２～３０、１３～３０、１４～３０、１５～３０、１６～３０、１７～３０、１８～３０、１９～３０、２０～３０、２１～３０、２２～３０、２３～３０、２４～３０、２５～３０、２６～３０、２７～３０、２８～３０または２９～３０ｍＭのグルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのグルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのグルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのグルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0422]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0423]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３．０ｍＭのＫＣｌ、０．７ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．７９ｍＭのＭｇＣｌ２および１．４ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0424]一部の実施形態では、ＡＳＯは、抗酸化剤をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、ＡＳＯは、抗酸化剤をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈され、抗酸化剤は、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、ユビキノール（補酵素Ｑ）またはそれらの任意の組合せである。
[0425]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０～５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、０～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＤ－グルコース、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２またはそれらの任意の組合せを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0426]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０～５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、０～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＤ－グルコース、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0427]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１２７ｍＭのＮａＣｌ、１．０ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２６ｍＭのＮａＨＣＯ３、１０ｍＭのＤ－グルコース、２．４ｍＭのＣａＣｌ２および１．３ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0428]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１１９ｍＭのＮａＣｌ、２６．２ｍＭのＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび２．５ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0429]一部の実施形態では、医薬組成物は、保存料を含まない。一部の実施形態では、医薬組成物は、保存料を含む。
[0430]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、５～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0430]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、５～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0431]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、５～２５０、５～２４７．５、５～２４５、５～２４２．５、５～２４０、５～２３７．５、５～２３５、５～２３２．５、５～２３０、５～２２７．５、５～２２５、５～２２５．５、５～２２０、５～２１７．５、５～２１５、５～２１２．５、５～２１０、５～２０５．５、５～２０５、５～２０２．５、５～２００、５～１９７．５、５～１９５、５～１９２．５、５～１９０、５～１８７．５、５～１８５、５～１８２．５、５～１８０、５～１７７．５、５～１７５、５～１７２．５、５～１７０、５～１６７．５、５～１６５、５～１６２．５、５～１６０、５～１５７．５、５～１５５、５～１５２．５、５～１５０、５～１４７．５、５～１４５、５～１４２．５、５～１４０、５～１３７．５、５～１３５、５～１３２．５、５～１３０、５～１２７．５、５～１２５、５～１２２．５、５～１２０、５～１１７．５、５～１１５、５～１１２．５、５～１１０、５～１０７．５、５～１０５、５～１０２．５、５～１００、５～９７．５、５～９５、５～９２．５、５～９０、５～８７．５、５～８５、５～８２．５、５～８０、５～７７．５、５～７５、５～７２．５、５～７０、５～６７．５、５～６５、５～６２．５、５～６０、５～５７．５、５～５５、５～５２．５、５～５０、５～４７．５、５～４５、５～４２．５、５～４０、５～３７．５、５～３５、５～３２．５、５～３０、５～２７．５、５～２５、５～２２．５、５～２０、５～１７．５、５～１５、５～１２．５または５～１０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１０～２５０、１５～２５０、２０～２５０、２５～２５０、３０～２５０、３５～２５０、４０～２５０、４５～２５０、５０～２５０、５５～２５０、６０～２５０、６５～２５０、７０～２５０、７５～２５０、８０～２５０、８５～２５０、９０～２５０、９５～２５０、１００～２５０、１０５～２５０、１１０～２５０、１１５～２５０、１２０～２５０、１２５～２５０、１３０～２５０、１３５～２５０、１４０～２５０、１４５～２５０、１５０～２５０、１５５～２５０、１６０～２５０、１６５～２５０、１７０～２５０、１７５～２５０、１８０～２５０、１８５～２５０、１９０～２５０または１９５～２５０、２００～２５０、２０５～２５０、２１０～２５０、２１５～２５０、２２０～２５０、２２５～２５０、２３０～２５０、２３５～２５０、２４０～２５０または２４５～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0432]一部の実施形態では、方法は、医薬組成物をボーラス注射として投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、医薬組成物をボーラス注射として、１～１８０分、１７５分、１～１７０分、１～１６５分、１～１６０分、１～１５５分、１～１５０分、１～１４５分、１～１４０分、１～１３５分、１～１３０分、１～１２５分、１～１２０分、１～１１５分、１～１１０分、１～１０５分、１～１００分、１～９５分、１～９０分、１～８５分、１～８０分、１～７５分、１～７０分、１～６５分、１～６０分、１～５５分、１～５０分、１～４５分、１～４０分、１～３５分、１～３０分、１～２５分、１～２０分、１～１５分、１～１０分、１～５分または１～３分かけて投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、医薬組成物を、脊髄麻酔針を使用してボーラス注射として投与するステップを含む。
[0433]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在するＡＳＯの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、約３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬまたは２００ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に約１１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0434]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２３５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬまたは２４５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0435]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２４５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２４０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２３５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２２５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２２０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２１５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２１０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２０５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．３ｍｇ／ｍＬまたは０．１ｍｇ／ｍＬ～０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0436]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中の少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中の最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中の０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0437]記載された方法のいずれかにおいて使用するための、記載された組成物の薬剤、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物は、製薬業界で周知であり、公開された文献に記載されている従来の技術に従って調製できる。一部の実施形態では、対象を処置するための医薬組成物は、有効量の、本明細書に記載される任意のアンチセンスオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物またはエステルを含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤をさらに含む。
[0438]医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用できる調製物への処理を促進する、１つまたは複数の薬学的に許容される不活性成分を使用して従来法で製剤化できる。妥当な製剤は、選択された投与経路に応じて変わり、医薬組成物の概要は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｎｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年)、Ｈｏｏｖｅｒ、 Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５年、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９年）)に見出すことができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。このような組成物は、緩衝液、例えば、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水など、炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトール、タンパク質、ポリペプチドまたはアミノ酸、例えば、グリシン、抗酸化物質、キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡまたはグルタチオン、アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）および保存料を含み得る。
[0439]「医薬組成物」および「医薬製剤」（または「製剤」）という用語は、同義的に使用され、対象、例えば、それを必要とするヒトに投与されるべき、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に、活性医薬成分の治療有効量を含む混合物または溶液を示す。
[0440]「薬学的に許容される」という用語は、一般に、安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の方法でも望ましいものではなく、獣医学ならびにヒトの医薬用途のために許容される、医薬組成物の調製において有用である材料の属性を示す。「薬学的に許容される」とは、化合物の生物活性または特性を抑制しない、比較的非毒性である、材料、例えば、担体または希釈剤を指す場合がある、すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または含有される組成物の構成成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく個体に投与され得る。
[0441]「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」および「治療上不活性の賦形剤」という用語は、同義的に使用される場合があり、投与される対象に対して治療活性を有さず、非毒性である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容される成分、例えば、医薬品の製剤化において使用される崩壊剤、結合剤、増量剤、溶媒、緩衝液、等張剤、安定剤、抗酸化物質、界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、保存料または滑沢剤を示す。
[0442]一部の実施形態では、組成物は、身体からの迅速排出から組成物の構成成分を保護する担体を用いて調製される、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む徐放性製剤。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤を調製する方法は、当業者には明らかとなろう。材料はまた、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞に標的化されるリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、当業者に公知の方法に従って、例えば、その全開示内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように調製できる。
[0443]記載された方法のいずれかにおいて使用するための、記載された組成物の薬剤、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物または製剤は、製薬業界で周知であり、公開された文献に記載されている従来の技術に従って調製できる。実施形態では、対象を処置するための医薬組成物または製剤は、有効量の、本明細書に記載される任意のアンチセンスオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物またはエステルを含む。アンチセンスオリゴマーを含む医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体をさらに含み得る。
[0444]薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させた使用に適しており、合理的な利益／リスク比に見合ったものである（例えば、この目的のために参照により本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１～１９頁（１９７７年）を参照されたい。塩は、化合物の最終単離および精製の際にｉｎ ｓｉｔｕで、または遊離塩基官能基を適した有機酸と反応させることによって別個に調製され得る。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの他の実証された方法論を使用することによって形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
[0445]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物を生成する方法が本明細書で提供される。
医薬製剤
[0446]一部の態様では、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴマー（本明細書に記載されるＡＳＯ）および薬学的に許容される希釈剤を含む医薬製剤が本明細書で提供され、本明細書に記載されるＡＳＯの約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇが、０．１～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む。
医薬製剤
[0446]一部の態様では、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴマー（本明細書に記載されるＡＳＯ）および薬学的に許容される希釈剤を含む医薬製剤が本明細書で提供され、本明細書に記載されるＡＳＯの約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇが、０．１～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む。
[0447]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して、少なくとも６０％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して、少なくとも６０％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の配列同一性を有する配列からなる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも６０％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の配列同一性を有する配列からなる。
[0448]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯ約１～５００、２～５００、３～５００、４～５００、５～５００、６～５００、７～５００、８～５００、９～５００、１０～５００、１５～５００、２０～５００、２５～５００、３０～５００、３５～５００、４０～５００、４５～５００、５０～５００、５５～５００、６０～５００、６５～５００、７０～５００、７５～５００、８０～５００、８５～５００、９０～５００、９５～５００、１００～５００、１０５～５００、１１０～５００、１１５～５００、１２０～５００、１２５～５００、１３０～５００、１３５～５００、１４０～５００、１４５～５００、１５０～５００、１５５～５００、１６０～５００、１６５～５００、１７０～５００、１７５～５００、１８０～５００、１８５～５００、１９０～５００、１９５～５００、２０５～５００、２１０～５００、２１５～５００、２２０～５００、２２５～５００、２３０～５００、２３５～５００、２４０～５００、２４５～５００、２５０～５００、２５５～５００、２６０～５００、２６５～５００、２７０～５００、２７５～５００、２８０～５００、２８５～５００、２９０～５００、２９５～５００、３００～５００、３０５～５００、３１０～５００、３１５～５００、３２０～５００、３２５～５００、３３０～５００、３３５～５００、３４０～５００、３４５～５００、３５０～５００、３５５～５００、３６０～５００、３６５～５００、３７０～５００、３７５～５００、３８０～５００、３８５～５００、３９０～５００、３９５～５００、４００～５００、４０５～５００、４１０～５００、４１５～５００、４２０～５００、４２５～５００、４３０～５００、４３５～５００、４４０～５００、４４５～５００、４５０～５００、４５５～５００、４６０～５００、４６５～５００、４７０～５００、４７５～５００、４８０～５００、４８５～５００、４９０～５００または４９５～５００ｍｇが、５～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯの約１～４９５、１～４９０、１～４８５、１～４８０、１～４７５、１～４７０、１～４６５、１～４６０、１～４５５、１～４５０、１～４４５、１～４４０、１～４３５、１～４３０、１～４２５、１～４２０、１～４１５、１～４１０、１～４０５、１～４００、１～３９５、１～３９０、１～３８５、１～３８０、１～３７５、１～３７０、１～３６５、１～３６０、１～３５５、１～３５０、１～３４５、１～３４０、１～３３５、１～３３０、１～３２５、１～３２０、１～３１５、１～３１０、１～３０５、１～３００、１～２９５、１～２９０、１～２８５、１～２８０、１～２７５、１～２７０、１～２６５、１～２６０、１～２５５、１～２５０、１～２４５、１～２４０、１～２３５、１～２３０、１～２２５、１～２２０、１～２１５、１～２１０、１～２０５、１～２００、１～１９５、１～１９０、１～１８５、１～１８０、１～１７５、１～１７０、１～１６５、１～１６０、１～１５５、１～１５０、１～１４５、１～１４０、１～１３５、１～１３０、１～１２５、１～１２０、１～１１５、１～１１０、１～１０５、１～１００、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍｇが、５～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。
[0449]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯの少なくとも約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇが、０．１～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯの最高で約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇが、０．１～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯの約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇが、０．１～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。
[0450]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、５～２５０、５～２４７．５、５～２４５、５～２４２．５、５～２４０、５～２３７．５、５～２３５、５～２３２．５、５～２３０、５～２２７．５、５～２２５、５～２２５．５、５～２２０、５～２１７．５、５～２１５、５～２１２．５、５～２１０、５～２０５．５、５～２０５、５～２０２．５、５～２００、５～１９７．５、５～１９５、５～１９２．５、５～１９０、５～１８７．５、５～１８５、５～１８２．５、５～１８０、５～１７７．５、５～１７５、５～１７２．５、５～１７０、５～１６７．５、５～１６５、５～１６２．５、５～１６０、５～１５７．５、５～１５５、５～１５２．５、５～１５０、５～１４７．５、５～１４５、５～１４２．５、５～１４０、５～１３７．５、５～１３５、５～１３２．５、５～１３０、５～１２７．５、５～１２５、５～１２２．５、５～１２０、５～１１７．５、５～１１５、５～１１２．５、５～１１０、５～１０７．５、５～１０５、５～１０２．５、５～１００、５～９７．５、５～９５、５～９２．５、５～９０、５～８７．５、５～８５、５～８２．５、５～８０、５～７７．５、５～７５、５～７２．５、５～７０、５～６７．５、５～６５、５～６２．５、５～６０、５～５７．５、５～５５、５～５２．５、５～５０、５～４７．５、５～４５、５～４２．５、５～４０、５～３７．５、５～３５、５～３２．５、５～３０、５～２７．５、５～２５、５～２２．５、５～２０、５～１７．５、５～１５、５～１２．５または５～１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１０～２５０、１５～２５０、２０～２５０、２５～２５０、３０～２５０、３５～２５０、４０～２５０、４５～２５０、５０～２５０、５５～２５０、６０～２５０、６５～２５０、７０～２５０、７５～２５０、８０～２５０、８５～２５０、９０～２５０、９５～２５０、１００～２５０、１０５～２５０、１１０～２５０、１１５～２５０、１２０～２５０、１２５～２５０、１３０～２５０、１３５～２５０、１４０～２５０、１４５～２５０、１５０～２５０、１５５～２５０、１６０～２５０、１６５～２５０、１７０～２５０、１７５～２５０、１８０～２５０、１８５～２５０、１９０～２５０または１９５～２５０、２００～２５０、２０５～２５０、２１０～２５０、２１５～２５０、２２０～２５０、２２５～２５０、２３０～２５０、２３５～２５０、２４０～２５０または２４５～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている。
[0451]一部の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液を含む。一部の実施形態では、溶液は、対象由来の脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、等張液中に可溶化または希釈される。
[0452]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、リン酸緩衝（ｐＨ６．６～７．６）溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、リン酸緩衝（ｐＨ６．０～８．０）溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、リン酸緩衝（ｐＨ５．０～８．０）溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ４．５～８．５、ｐＨ４．６～８．５、ｐＨ４．７～８．５、ｐＨ４．８～８．５、ｐＨ４．９～８．５、ｐＨ５．０～８．５、ｐＨ５．１～８．５、ｐＨ５．２～８．５、ｐＨ５．３～８．５、ｐＨ５．４～８．５、ｐＨ５．５～８．５、ｐＨ５．６～８．５、ｐＨ５．７～８．５、ｐＨ５．８～８．５、Ｈ５．９～８．５、ｐＨ６．０～８．５、ｐＨ６．１～８．５、ｐＨ６．２～８．５、ｐＨ６．３～８．５、ｐＨ６．４～８．５、ｐＨ６．５～８．５、ｐＨ６．６～８．５、ｐＨ６．７～８．５、ｐＨ６．８～８．５、ｐＨ６．９～８．５、ｐＨ７．０～８．５、ｐＨ７．１～８．５、ｐＨ７．２～８．５、ｐＨ７．３～８．５、ｐＨ７．４～８．５、ｐＨ７．５～８．５、ｐＨ７．６～８．５、ｐＨ７．７～８．５、ｐＨ７．８～８．５、ｐＨ７．９～８．５、ｐＨ８．０～８．５、ｐＨ８．１～８．５、ｐＨ８．２～８．５、ｐＨ８．３～８．５またはｐＨ８．４～８．５を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ４．５～８．３、ｐＨ４．５～８．２、ｐＨ４．５～８．１、ｐＨ４．５～８．０、ｐＨ４．５～７．９、ｐＨ４．５～７．８、ｐＨ４．５～７．７、ｐＨ４．５～７．６、ｐＨ４．５～７．５、ｐＨ４．５～７．４、ｐＨ４．５～７．３、ｐＨ４．５～７．２、ｐＨ４．５～７．１、ｐＨ４．５～７．０、ｐＨ４．５～６．９、ｐＨ４．５～６．８、ｐＨ４．５～６．７、ｐＨ４．５～６．６、ｐＨ４．５～６．５、ｐＨ４．５～６．４、ｐＨ４．５～６．３、ｐＨ４．５～６．２、ｐＨ４．５～６．１、ｐＨ４．５～６．０、ｐＨ４．５～５．９、ｐＨ４．５～５．８、ｐＨ４．５～５．７、ｐＨ４．５～５．６、ｐＨ４．５～５．５、ｐＨ４．５～５．４、ｐＨ４．５～５．３、ｐＨ４．５～５．２、ｐＨ４．５～５．１、ｐＨ４．５～５．０、ｐＨ４．５～４．９、ｐＨ４．５～４．８、ｐＨ４．５～４．７またはｐＨ４．５～４．６を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．０～７．６、ｐＨ６．１～７．６、ｐＨ６．２～７．６、ｐＨ６．３～７．６、ｐＨ６．４～７．６、ｐＨ６．５～７．６、ｐＨ６．６～７．６、ｐＨ６．７～７．６、ｐＨ６．８～７．６、ｐＨ６．９～７．６、ｐＨ７．０～７．６、ｐＨ７．１～７．６、ｐＨ７．２～７．６、ｐＨ７．３～７．６、ｐＨ７．４～７．６またはｐＨ７．５～７．６を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．６～８．０、ｐＨ６．６～７．９、ｐＨ６．６～７．８、ｐＨ６．６～７．７、ｐＨ６．６～７．６、ｐＨ６．６～７．５、ｐＨ６．６～７．４、ｐＨ６．６～７．３、ｐＨ６．６～７．２、ｐＨ６．６～７．１、ｐＨ６．６～７．０、ｐＨ６．６～６．９、ｐＨ６．６～６．８またはｐＨ６．６～６．７を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．０～８．０、ｐＨ６．１～８．０、ｐＨ６．２～８．０、ｐＨ６．３～８．０、ｐＨ６．４～８．０、ｐＨ６．５～８．０、ｐＨ６．６～８．０、ｐＨ６．７～８．０、ｐＨ６．８～８．０、ｐＨ６．９～８．０、ｐＨ７．０～８．０、ｐＨ７．１～８．０、ｐＨ７．２～８．０、ｐＨ７．３～８．０、ｐＨ７．４～８．０、ｐＨ７．５～８．０、ｐＨ７．６～８．０、ｐＨ７．７～８．０、ｐＨ７．８～８．０またはｐＨ７．９～８．０を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．０～７．９、ｐＨ６．０～７．８、ｐＨ６．０～７．７、ｐＨ６．０～７．６、ｐＨ６．０～７．５、ｐＨ６．０～７．４、ｐＨ６．０～７．３、ｐＨ６．０～７．２、ｐＨ６．０～７．１、ｐＨ６．０～７．０、ｐＨ６．０～６．９、ｐＨ６．０～６．８、ｐＨ６．０～６．７、ｐＨ６．０～６．６、ｐＨ６．０～６．５、ｐＨ６．０～６．４、ｐＨ６．０～６．３、ｐＨ６．０～６．２またはｐＨ６．０～６．１を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ５．７～８．５、５．８～８．４、５．９～８．３、６．０～８．２、６．１～８．１、６．２～８．０、６．３～７．９、６．４～７．８、６．５～７．７または６．６～７．６を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。
[0453]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0454]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２５０、３０～２５０、３５～２５０、４０～２５０、４５～２５０、５０～２５０、５５～２５０、６０～２５０、６５～２５０、７０～２５０、７５～２５０、８０～２５０、８５～２５０、９０～２５０、９５～２５０、１００～２５０、１０５～２５０、１１０～２５０、１１５～２５０、１２０～２５０、１２５～２５０、１３０～２５０、１３５～２５０、１４０～２５０、１４５～２５０、１５０～２５０、１５５～２５０、１６０～２５０、１６５～２５０、１７０～２５０、１７５～２５０、１８０～２５０、１８５～２５０、１９０～２５０、１９５～２５０、２００～２５０、２０５～２５０、２１０～２５０、２１５～２５０、２２０～２５０、２２５～２５０、２３０～２５０、２３５～２５０、２４０～２５０または２４５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２４５、２５～２４０、２５～２３５、２５～２３０、２５～２２５、２５～２２０、２５～２１５、２５～２１０、２５～２０５、２５～２００、２５～１９５、２５～１９０、２５～１８５、２５～１８０、２５～１７５、２５～１７０、２５～１６５、２５～１６０、２５～１５５、２５～１５０、２５～１４５、２５～１４０、２５～１３５、２５～１３０、２５～１２５、２５～１２０、２５～１１５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１００、２５～９５、２５～９０、２５～８５、２５～８０、２５～７５、２５～７０、２５～６５、２５～６０、２５～５５、２５～５０、２５～４５、２５～４０、２５～３５または２５～３０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、３０～２４５、３５～２４０、４０～２３５、４５～２３０、５０～２２５、５５～２２０、６０～２１５、６５～２１０、７０～２０５、７５～２００、８０～１９５、８５～１９０、９０～１８５、９５～１８０、１００～１７５、１０５～１７０、１１０～１６５、１１５～１６０、１２０～１５５、１２５～１５０、１３０～１４５または１３５～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１００～１４０、１０１～１４０、１０２～１４０、１０３～１４０、１０４～１４０、１０５～１４０、１０６～１４０、１０７～１４０、１０８～１４０、１０９～１４０、１１０～１４０、１１１～１４０、１１２～１４０、１１３～１４０、１１４～１４０、１１５～１４０、１１６～１４０、１１７～１４０、１１８～１４０、１１９～１４０、１２０～１４０、１２１～１４０、１２２～１４０、１２３～１４０、１２４～１４０、１２５～１４０、１２６～１４０、１２７～１４０、１２８～１４０、１２９～１４０、１３０～１４０、１３１～１４０、１３２～１４０、１３３～１４０、１３４～１４０、１３５～１４０、１３６～１４０、１３７～１４０、１３８～１４０または１３９～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１００～１３９、１００～１３８、１００～１３７、１００～１３６、１００～１３５、１００～１３４、１００～１３３、１００～１３２、１００～１３１、１００～１３０、１００～１２９、１００～１２８、１００～１２７、１００～１２６、１００～１２５、１００～１２４、１００～１２３、１００～１２２、１００～１２１、１００～１２０、１００～１１９、１００～１１８、１００～１１７、１００～１１６、１００～１１５、１００～１１４、１００～１１３、１００～１１２、１００～１１１、１００～１１０、１００～１０９、１００～１０８、１００～１０７、１００～１０６、１００～１０５、１００～１０４、１００～１０３、１００～１０２または１００～１０１ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0454]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２５０、３０～２５０、３５～２５０、４０～２５０、４５～２５０、５０～２５０、５５～２５０、６０～２５０、６５～２５０、７０～２５０、７５～２５０、８０～２５０、８５～２５０、９０～２５０、９５～２５０、１００～２５０、１０５～２５０、１１０～２５０、１１５～２５０、１２０～２５０、１２５～２５０、１３０～２５０、１３５～２５０、１４０～２５０、１４５～２５０、１５０～２５０、１５５～２５０、１６０～２５０、１６５～２５０、１７０～２５０、１７５～２５０、１８０～２５０、１８５～２５０、１９０～２５０、１９５～２５０、２００～２５０、２０５～２５０、２１０～２５０、２１５～２５０、２２０～２５０、２２５～２５０、２３０～２５０、２３５～２５０、２４０～２５０または２４５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２４５、２５～２４０、２５～２３５、２５～２３０、２５～２２５、２５～２２０、２５～２１５、２５～２１０、２５～２０５、２５～２００、２５～１９５、２５～１９０、２５～１８５、２５～１８０、２５～１７５、２５～１７０、２５～１６５、２５～１６０、２５～１５５、２５～１５０、２５～１４５、２５～１４０、２５～１３５、２５～１３０、２５～１２５、２５～１２０、２５～１１５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１００、２５～９５、２５～９０、２５～８５、２５～８０、２５～７５、２５～７０、２５～６５、２５～６０、２５～５５、２５～５０、２５～４５、２５～４０、２５～３５または２５～３０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、３０～２４５、３５～２４０、４０～２３５、４５～２３０、５０～２２５、５５～２２０、６０～２１５、６５～２１０、７０～２０５、７５～２００、８０～１９５、８５～１９０、９０～１８５、９５～１８０、１００～１７５、１０５～１７０、１１０～１６５、１１５～１６０、１２０～１５５、１２５～１５０、１３０～１４５または１３５～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１００～１４０、１０１～１４０、１０２～１４０、１０３～１４０、１０４～１４０、１０５～１４０、１０６～１４０、１０７～１４０、１０８～１４０、１０９～１４０、１１０～１４０、１１１～１４０、１１２～１４０、１１３～１４０、１１４～１４０、１１５～１４０、１１６～１４０、１１７～１４０、１１８～１４０、１１９～１４０、１２０～１４０、１２１～１４０、１２２～１４０、１２３～１４０、１２４～１４０、１２５～１４０、１２６～１４０、１２７～１４０、１２８～１４０、１２９～１４０、１３０～１４０、１３１～１４０、１３２～１４０、１３３～１４０、１３４～１４０、１３５～１４０、１３６～１４０、１３７～１４０、１３８～１４０または１３９～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１００～１３９、１００～１３８、１００～１３７、１００～１３６、１００～１３５、１００～１３４、１００～１３３、１００～１３２、１００～１３１、１００～１３０、１００～１２９、１００～１２８、１００～１２７、１００～１２６、１００～１２５、１００～１２４、１００～１２３、１００～１２２、１００～１２１、１００～１２０、１００～１１９、１００～１１８、１００～１１７、１００～１１６、１００～１１５、１００～１１４、１００～１１３、１００～１１２、１００～１１１、１００～１１０、１００～１０９、１００～１０８、１００～１０７、１００～１０６、１００～１０５、１００～１０４、１００～１０３、１００～１０２または１００～１０１ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0455]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～２０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0456]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４０、０．１～３９、０．１～３８、０．１～３７、０．１～３６、０．１～３５、０．１～３４、０．１～３３、０．１～３２、０．１～３１、０．１～３０、０．１～２９、０．１～２８、０．１～２７、０．１～２６、０．１～２５、０．１～２４、０．１～２３、０．１～２２、０．１～２１、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２または０．１～１ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．２～４０、０．３～４０、０．４～４０、０．５～４０、０．６～４０、０．７～４０、０．８～４０、０．９～４０、１～４０、２～４０、３～４０、４～４０、５～４０、６～４０、７～４０、８～４０、９～４０、１０～４０、１１～４０、１２～４０、１３～４０、１４～４０、１５～４０、１６～４０、１７～４０、１８～４０、１９～４０、２０～４０、２１～４０、２２～４０、２３～４０、２４～４０、２５～４０、２６～４０、２７～４０、２８～４０、２９～４０、３０～４０、３１～４０、３２～４０、３３～４０、３４～４０、３５～４０、３６～４０、３７～４０、３８～４０または３９～４０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．５、０．２～３．５、０．３～３．５、０．４～３．５、０．５～３．５、０．６～３．５、０．７～３．５、０．８～３．５、０．９～３．５、１．０～３．５、１．１～３．５、１．２～３．５、１．３～３．５、１．４～３．５、１．５～３．５、１．６～３．５、１．７～３．５、１．８～３．５、１．９～３．５、２．０～３．５、２．１～３．５、２．２～３．５、２．３～３．５、２．４～３．５、２．５～３．５、２．６～３．５、２．７～３．５、２．８～３．５、２．９～３．５、３．０～３．５、３．１～３．５、３．２～３．５、３．３～３．５または３．４～３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0456]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４０、０．１～３９、０．１～３８、０．１～３７、０．１～３６、０．１～３５、０．１～３４、０．１～３３、０．１～３２、０．１～３１、０．１～３０、０．１～２９、０．１～２８、０．１～２７、０．１～２６、０．１～２５、０．１～２４、０．１～２３、０．１～２２、０．１～２１、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２または０．１～１ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．２～４０、０．３～４０、０．４～４０、０．５～４０、０．６～４０、０．７～４０、０．８～４０、０．９～４０、１～４０、２～４０、３～４０、４～４０、５～４０、６～４０、７～４０、８～４０、９～４０、１０～４０、１１～４０、１２～４０、１３～４０、１４～４０、１５～４０、１６～４０、１７～４０、１８～４０、１９～４０、２０～４０、２１～４０、２２～４０、２３～４０、２４～４０、２５～４０、２６～４０、２７～４０、２８～４０、２９～４０、３０～４０、３１～４０、３２～４０、３３～４０、３４～４０、３５～４０、３６～４０、３７～４０、３８～４０または３９～４０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．５、０．２～３．５、０．３～３．５、０．４～３．５、０．５～３．５、０．６～３．５、０．７～３．５、０．８～３．５、０．９～３．５、１．０～３．５、１．１～３．５、１．２～３．５、１．３～３．５、１．４～３．５、１．５～３．５、１．６～３．５、１．７～３．５、１．８～３．５、１．９～３．５、２．０～３．５、２．１～３．５、２．２～３．５、２．３～３．５、２．４～３．５、２．５～３．５、２．６～３．５、２．７～３．５、２．８～３．５、２．９～３．５、３．０～３．５、３．１～３．５、３．２～３．５、３．３～３．５または３．４～３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0457]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0458]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0458]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0459]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0460]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0460]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0461]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0462]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0462]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0463]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0464]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0464]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0465]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３またはそれらの組合せをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0466]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0466]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0467]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～９９、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０～２８．０、２４．０～２７．９、２４．０～２７．８、２４．０～２７．７、２４．０～２７．６、２４．０～２７．５、２４．０～２７．４、２４．０～２７．３、２４．０～２７．２、２４．０～２７．１、２４．０～２７．０、２４．０～２６．９、２４．０～２６．８、２４．０～２６．７、２４．０～２６．６、２４．０～２６．５、２４．０～２６．４、２４．０～２６．３、２４．０～２６．２、２４．０～２６．１、２４．０～２６．０、２４．０～２５．９、４．０～２５．８、２４．０～２５．７、２４．０～２５．６、２４．０～２５．５、２４．０～２５．４、２４．０～２５．３、２４．０～２５．２、２４．０～２５．１、２４．０～２５．０、２４．０～２４．９、２４．０～２４．８、２４．０～２４．７、２４．０～２４．６、２４．０～２４．５、２４．０～２４．４、２４．０～２４．３、２４．０～２４．２または２４．０～２４．１ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．１～２８．０、２４．２～２８．０、２４．３～２８．０、２４．４～２８．０、２４．５～２８．０、２４．６～２８．０、２４．７～２８．０、２４．８～２８．０、２４．９～２８．０、２５．０～２８．０、２５．１～２８．０、２５．２～２８．０、２５．３～２８．０、２５．４～２８．０、２５．５～２８．０、２５．６～２８．０、２５．７～２８．０、２５．８～２８．０、２５．９～２８．０、２６．０～２８．０、２６．１～２８．０、２６．２～２８．０、２６．３～２８．０、２６．４～２８．０、２６．５～２８．０、２６．６～２８．０、２６．７～２８．０、２６．８～２８．０、２６．９～２８．０、２７．０～２８．０、２７．１～２８．０、２７．２～２８．０、２７．３～２８．０、２７．４～２８．０、２７．５～２８．０、２７．６～２８．０、２７．７～２８．０、２７．８～２８．０または２７．９～２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0468]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0469]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～９９、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０～２８．０、２４．０～２７．９、２４．０～２７．８、２４．０～２７．７、２４．０～２７．６、２４．０～２７．５、２４．０～２７．４、２４．０～２７．３、２４．０～２７．２、２４．０～２７．１、２４．０～２７．０、２４．０～２６．９、２４．０～２６．８、２４．０～２６．７、２４．０～２６．６、２４．０～２６．５、２４．０～２６．４、２４．０～２６．３、２４．０～２６．２、２４．０～２６．１、２４．０～２６．０、２４．０～２５．９、４．０～２５．８、２４．０～２５．７、２４．０～２５．６、２４．０～２５．５、２４．０～２５．４、２４．０～２５．３、２４．０～２５．２、２４．０～２５．１、２４．０～２５．０、２４．０～２４．９、２４．０～２４．８、２４．０～２４．７、２４．０～２４．６、２４．０～２４．５、２４．０～２４．４、２４．０～２４．３、２４．０～２４．２または２４．０～２４．１ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．１～２８．０、２４．２～２８．０、２４．３～２８．０、２４．４～２８．０、２４．５～２８．０、２４．６～２８．０、２４．７～２８．０、２４．８～２８．０、２４．９～２８．０、２５．０～２８．０、２５．１～２８．０、２５．２～２８．０、２５．３～２８．０、２５．４～２８．０、２５．５～２８．０、２５．６～２８．０、２５．７～２８．０、２５．８～２８．０、２５．９～２８．０、２６．０～２８．０、２６．１～２８．０、２６．２～２８．０、２６．３～２８．０、２６．４～２８．０、２６．５～２８．０、２６．６～２８．０、２６．７～２８．０、２６．８～２８．０、２６．９～２８．０、２７．０～２８．０、２７．１～２８．０、２７．２～２８．０、２７．３～２８．０、２７．４～２８．０、２７．５～２８．０、２７．６～２８．０、２７．７～２８．０、２７．８～２８．０または２７．９～２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0469]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～９９、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０～２８．０、２４．０～２７．９、２４．０～２７．８、２４．０～２７．７、２４．０～２７．６、２４．０～２７．５、２４．０～２７．４、２４．０～２７．３、２４．０～２７．２、２４．０～２７．１、２４．０～２７．０、２４．０～２６．９、２４．０～２６．８、２４．０～２６．７、２４．０～２６．６、２４．０～２６．５、２４．０～２６．４、２４．０～２６．３、２４．０～２６．２、２４．０～２６．１、２４．０～２６．０、２４．０～２５．９、４．０～２５．８、２４．０～２５．７、２４．０～２５．６、２４．０～２５．５、２４．０～２５．４、２４．０～２５．３、２４．０～２５．２、２４．０～２５．１、２４．０～２５．０、２４．０～２４．９、２４．０～２４．８、２４．０～２４．７、２４．０～２４．６、２４．０～２４．５、２４．０～２４．４、２４．０～２４．３、２４．０～２４．２または２４．０～２４．１ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．１～２８．０、２４．２～２８．０、２４．３～２８．０、２４．４～２８．０、２４．５～２８．０、２４．６～２８．０、２４．７～２８．０、２４．８～２８．０、２４．９～２８．０、２５．０～２８．０、２５．１～２８．０、２５．２～２８．０、２５．３～２８．０、２５．４～２８．０、２５．５～２８．０、２５．６～２８．０、２５．７～２８．０、２５．８～２８．０、２５．９～２８．０、２６．０～２８．０、２６．１～２８．０、２６．２～２８．０、２６．３～２８．０、２６．４～２８．０、２６．５～２８．０、２６．６～２８．０、２６．７～２８．０、２６．８～２８．０、２６．９～２８．０、２７．０～２８．０、２７．１～２８．０、２７．２～２８．０、２７．３～２８．０、２７．４～２８．０、２７．５～２８．０、２７．６～２８．０、２７．７～２８．０、２７．８～２８．０または２７．９～２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0470]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0471]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～１００、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～９５、０～９０、０～８５、０～８０、０～７５、０～７０、０～６５、０～６０、０～５５、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１５、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３、０～０．２、０～０．１、０～０．０９、０～０．０８、０～０．０７、０～０．０６、０～０．０５、０～０．０４、０～０．０３または０～０．０２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～３．０、０～２．９、０～２．８、０～２．７、０～２．６、０～２．５、０～２．４、０～２．３、０～２．２、０～２．１、０～２．０、０～１．９、０～１．８、０～１．７、０～１．６、０～１．５、０～１．４、０～１．３、０～１．２、０～１．１、０～１．０、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～３．０、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0471]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～１００、０．０１～１００、０．０２～１００、０．０３～１００、０．０４～１００、０．０５～１００、０．０６～１００、０．０７～１００、０．０８～１００、０．０９～１００、０．１～１００、０．２～１００、０．３～１００、０．４～１００、０．５～１００、０．６～１００、０．７～１００、０．８～１００、０．９～１００、１～１００、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～９５、０～９０、０～８５、０～８０、０～７５、０～７０、０～６５、０～６０、０～５５、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１５、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３、０～０．２、０～０．１、０～０．０９、０～０．０８、０～０．０７、０～０．０６、０～０．０５、０～０．０４、０～０．０３または０～０．０２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．０１～９５、０．０１～９０、０．０１～８５、０．０１～８０、０．０１～７５、０．０１～７０、０．０１～６５、０．０１～６０、０．０１～５５、０．０１～５０、０．０１～４５、０．０１～４０、０．０１～３５、０．０１～３０、０．０１～２５、０．０１～２０、０．０１～１５、０．０１～１０、０．０１～９、０．０１～８、０．０１～７、０．０１～６、０．０１～５、０．０１～４、０．０１～３、０．０１～２、０．０１～１、０．０１～０．９、０．０１～０．８、０．０１～０．７、０．０１～０．６、０．０１～０．５、０．０１～０．４、０．０１～０．３、０．０１～０．２、０．０１～０．１、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３または０．０１～０．０２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～３．０、０～２．９、０～２．８、０～２．７、０～２．６、０～２．５、０～２．４、０～２．３、０～２．２、０～２．１、０～２．０、０～１．９、０～１．８、０～１．７、０～１．６、０～１．５、０～１．４、０～１．３、０～１．２、０～１．１、０～１．０、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～３．０、０．１～３．０、０．２～３．０、０．３～３．０、０．４～３．０、０．５～３．０、０．６～３．０、０．７～３．０、０．８～３．０、０．９～３．０、１．０～３．０、１．２～３．０、１．３～３．０、１．４～３．０、１．５～３．０、１．６～３．０、１．７～３．０、１．８～３．０、１．９～３．０、２．０～３．０、２．１～３．０、２．２～３．０、２．３～３．０、２．４～３．０、２．５～３．０、２．６～３．０、２．７～３．０、２．８～３．０または２．９～３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0472]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0473]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１９、０～１８、０～１７、０～１６、０～１５、０～１４、０～１３、０～１２、０～１１、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１１、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２、０．１～１、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１～５０、２～５０、３～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１～５０、１１～５０、１２～５０、１３～５０、１４～５０、１５～５０、１６～５０、１７～５０、１８～５０、１９～５０、２０～５０、２５～５０、３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～２０、０．１～２０、０．２～２０、０．３～２０、０．４～２０、０．５～２０、０．６～２０、０．７～２０、０．８～２０、０．９～２０、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０または１９～２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0473]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１９、０～１８、０～１７、０～１６、０～１５、０～１４、０～１３、０～１２、０～１１、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１～５０、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１１、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２、０．１～１、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～５０、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１～５０、２～５０、３～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１～５０、１１～５０、１２～５０、１３～５０、１４～５０、１５～５０、１６～５０、１７～５０、１８～５０、１９～５０、２０～５０、２５～５０、３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０～２０、０．１～２０、０．２～２０、０．３～２０、０．４～２０、０．５～２０、０．６～２０、０．７～２０、０．８～２０、０．９～２０、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０または１９～２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0474]一部の実施形態では、ＡＳＯは、炭水化物をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、炭水化物は、Ｄ－グルコースを含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、１～１００ｍＭのＤ－グルコースをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0475]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0476]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２９、１～２８、１～２７、１～２６、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１１～１００、１２～１００、１３～１００、１４～１００、１５～１００、１６～１００、１７～１００、１８～１００、１９～１００、２０～１００、２１～１００、２２～１００、２３～１００、２４～１００、２５～１００、２６～１００、２９～１００、２８～１００、２９～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～３０、３～３０、４～３０、５～３０、６～３０、７～３０、８～３０、９～３０、１０～３０、１１～３０、１２～３０、１３～３０、１４～３０、１５～３０、１６～３０、１７～３０、１８～３０、１９～３０、２０～３０、２１～３０、２２～３０、２３～３０、２４～３０、２５～３０、２６～３０、２７～３０、２８～３０または２９～３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0476]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１～１００、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２９、１～２８、１～２７、１～２６、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１１～１００、１２～１００、１３～１００、１４～１００、１５～１００、１６～１００、１７～１００、１８～１００、１９～１００、２０～１００、２１～１００、２２～１００、２３～１００、２４～１００、２５～１００、２６～１００、２９～１００、２８～１００、２９～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２～３０、３～３０、４～３０、５～３０、６～３０、７～３０、８～３０、９～３０、１０～３０、１１～３０、１２～３０、１３～３０、１４～３０、１５～３０、１６～３０、１７～３０、１８～３０、１９～３０、２０～３０、２１～３０、２２～３０、２３～３０、２４～３０、２５～３０、２６～３０、２７～３０、２８～３０または２９～３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0477]一部の実施形態では、ＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0478]一部の実施形態では、ＡＳＯは、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３．０ｍＭのＫＣｌ、０．７ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．７９ｍＭのＭｇＣｌ２および１．４ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0479]一部の実施形態では、ＡＳＯは、抗酸化剤をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、ＡＳＯは、抗酸化剤をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈され、抗酸化剤は、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、ユビキノール（補酵素Ｑ）またはそれらの任意の組合せである。
[0480]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０～５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、０～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＤ－グルコース、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２またはそれらの任意の組合せを含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0481]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０～５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、０～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＤ－グルコース、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0482]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１２７ｍＭのＮａＣｌ、１．０ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２６ｍＭのＮａＨＣＯ３、１０ｍＭのＤ－グルコース、２．４ｍＭのＣａＣｌ２および１．３ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0483]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、１１９ｍＭのＮａＣｌ、２６．２ｍＭのＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび２．５ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈される。
[0484]一部の実施形態では、医薬製剤は、保存料を含まない。一部の実施形態では、医薬製剤は、保存料を含む。
[0485]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に５～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。
[0485]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に５～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。
[0486]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に５～２５０、５～２４７．５、５～２４５、５～２４２．５、５～２４０、５～２３７．５、５～２３５、５～２３２．５、５～２３０、５～２２７．５、５～２２５、５～２２５．５、５～２２０、５～２１７．５、５～２１５、５～２１２．５、５～２１０、５～２０５．５、５～２０５、５～２０２．５、５～２００、５～１９７．５、５～１９５、５～１９２．５、５～１９０、５～１８７．５、５～１８５、５～１８２．５、５～１８０、５～１７７．５、５～１７５、５～１７２．５、５～１７０、５～１６７．５、５～１６５、５～１６２．５、５～１６０、５～１５７．５、５～１５５、５～１５２．５、５～１５０、５～１４７．５、５～１４５、５～１４２．５、５～１４０、５～１３７．５、５～１３５、５～１３２．５、５～１３０、５～１２７．５、５～１２５、５～１２２．５、５～１２０、５～１１７．５、５～１１５、５～１１２．５、５～１１０、５～１０７．５、５～１０５、５～１０２．５、５～１００、５～９７．５、５～９５、５～９２．５、５～９０、５～８７．５、５～８５、５～８２．５、５～８０、５～７７．５、５～７５、５～７２．５、５～７０、５～６７．５、５～６５、５～６２．５、５～６０、５～５７．５、５～５５、５～５２．５、５～５０、５～４７．５、５～４５、５～４２．５、５～４０、５～３７．５、５～３５、５～３２．５、５～３０、５～２７．５、５～２５、５～２２．５、５～２０、５～１７．５、５～１５、５～１２．５または５～１０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に１０～２５０、１５～２５０、２０～２５０、２５～２５０、３０～２５０、３５～２５０、４０～２５０、４５～２５０、５０～２５０、５５～２５０、６０～２５０、６５～２５０、７０～２５０、７５～２５０、８０～２５０、８５～２５０、９０～２５０、９５～２５０、１００～２５０、１０５～２５０、１１０～２５０、１１５～２５０、１２０～２５０、１２５～２５０、１３０～２５０、１３５～２５０、１４０～２５０、１４５～２５０、１５０～２５０、１５５～２５０、１６０～２５０、１６５～２５０、１７０～２５０、１７５～２５０、１８０～２５０、１８５～２５０、１９０～２５０または１９５～２５０、２００～２５０、２０５～２５０、２１０～２５０、２１５～２５０、２２０～２５０、２２５～２５０、２３０～２５０、２３５～２５０、２４０～２５０または２４５～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。
[0487]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在するＡＳＯの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、約３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬまたは２００ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２７．５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３２．５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３７．５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４２．５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５７．５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６２．５ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６７．５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７２．５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７７．５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８２．５ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８７．５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９２．５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９７．５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０２．５ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１０７．５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１２．５ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１１７．５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２２．５ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１２７．５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３２．５ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１３７．５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４２．５ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１４７．５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５２．５ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１５７．５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６２．５ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１６７．５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７２．５ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１７７．５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８２．５ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１８７．５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９２．５ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、１９７．５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０２．５ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２０７．５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１２．５ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２１７．５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２２．５ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２２７．５ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ、２３２．５ｍｇ／ｍＬ、２３５ｍｇ／ｍＬ、２３７．５ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ、２４２．５ｍｇ／ｍＬ、２４５ｍｇ／ｍＬ、２４７．５ｍｇ／ｍＬまたは２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に１１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。
[0488]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２３５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬまたは２４５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0489]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２４５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２４０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２３５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２２５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２２０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２１５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２１０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２０５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．３ｍｇ／ｍＬまたは０．１ｍｇ／ｍＬ～０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0490]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。
[0491]一部の実施形態では、医薬製剤は、保存料を含まない。一部の実施形態では、医薬製剤は、保存料を含む。
[0492]本発明の治療方法において使用される医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化される。
[0492]本発明の治療方法において使用される医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化される。
[0493]一部の実施形態では、医薬製剤は、脳室内またはくも膜下腔内注射に適している。
[0494]一部の実施形態では、医薬製剤は、経口、直腸、鼻腔内、皮内、皮下、くも膜下腔内、脳室内、腹腔内、筋肉内、硝子体内、静脈内、頭蓋内、頬内または舌下投与に適している。一部の実施形態では、医薬製剤は、皮内、皮下、くも膜下腔内、鼻腔内、頭蓋内、脳室内、腹腔内、筋肉内、硝子体内または静脈内注射に適している。
[0494]一部の実施形態では、医薬製剤は、経口、直腸、鼻腔内、皮内、皮下、くも膜下腔内、脳室内、腹腔内、筋肉内、硝子体内、静脈内、頭蓋内、頬内または舌下投与に適している。一部の実施形態では、医薬製剤は、皮内、皮下、くも膜下腔内、鼻腔内、頭蓋内、脳室内、腹腔内、筋肉内、硝子体内または静脈内注射に適している。
[0495]一部の実施形態では、医薬製剤は、単回使用バイアルにパッケージングされる。一部の実施形態では、医薬製剤は、複数回使用バイアルにパッケージングされる。
[0496]記載された方法のいずれかにおいて使用するための、記載された組成物の薬剤、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーを含む医薬製剤は、製薬業界で周知であり、公開された文献に記載されている従来の技術に従って調製できる。一部の実施形態では、対象を処置するための医薬製剤は、有効量の、本明細書に記載される任意のアンチセンスオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物またはエステルを含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤をさらに含む。
[0496]記載された方法のいずれかにおいて使用するための、記載された組成物の薬剤、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーを含む医薬製剤は、製薬業界で周知であり、公開された文献に記載されている従来の技術に従って調製できる。一部の実施形態では、対象を処置するための医薬製剤は、有効量の、本明細書に記載される任意のアンチセンスオリゴマーまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物またはエステルを含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤をさらに含む。
[0497]このような組成物は、緩衝液、例えば、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水など、炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトール、タンパク質、ポリペプチドまたはアミノ酸、例えば、グリシン、抗酸化物質、キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡまたはグルタチオン、アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）および保存料を含み得る。
[0498]本発明の治療方法において使用される医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化される。
[0499]「医薬組成物」および「医薬製剤」（または「製剤」）という用語は、同義的に使用され、対象、例えば、それを必要とするヒトに投与されるべき、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に、活性医薬成分の治療有効量を含む混合物または溶液を示す。
[0499]「医薬組成物」および「医薬製剤」（または「製剤」）という用語は、同義的に使用され、対象、例えば、それを必要とするヒトに投与されるべき、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に、活性医薬成分の治療有効量を含む混合物または溶液を示す。
[0500]一部の実施形態では、組成物は、多数のあり得る投与形、例えば、それだけには限らないが、溶液、液体、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液体シロップ、ソフトゲル、坐剤および浣腸のいずれかに製剤化される。一部の実施形態では、組成物は、水性、非水性または混合媒体中の懸濁液として製剤化される。水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む、懸濁液の粘稠度を増大させる物質をさらに含有し得る。懸濁液はまた、安定剤を含有し得る。一部の実施形態では、本発明の医薬製剤または組成物には、それだけには限らないが、溶液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、フォームまたはリポソーム含有製剤（例えば、カチオン性または非カチオン性リポソーム）が含まれる。
[0501]本明細書で記載される医薬組成物または製剤は、必要に応じて、当業者に周知の、または公開された文献に記載されている１つまたは複数の浸透促進剤、担体、賦形剤または他の活性もしくは不活性成分を含み得る。実施形態では、リポソームはまた、立体的に安定化されたリポソーム、例えば、１つまたは複数の特殊な脂質を含むリポソームを含む。これらの特殊な脂質は、循環寿命が増強されたリポソームをもたらす。実施形態では、立体的に安定化されたリポソームは、１つもしくは複数の糖脂質を含む、または１つもしくは複数の親水性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を用いて誘導体化される。実施形態では、医薬製剤または組成物中に界面活性剤が含まれる。薬物製品、製剤およびエマルジョンにおける界面活性剤の使用は、当技術分野で周知である。実施形態では、本発明は、例えば、細胞膜を越える核酸を補助する、および／または親油性薬物の透過性を増強するために、浸透促進剤を利用して、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーの効率的な送達を達成する。実施形態では、浸透促進剤は、界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート化剤または非キレート化非界面活性剤である。
[0502]実施形態では、医薬製剤は、複数のアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーを含む。実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーは、別の薬物または治療剤と組み合わせて投与される。
[0503]注射用使用に適した医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散物および滅菌注射用溶液または分散物の即時調製のための滅菌散剤を含む。非経口、鼻腔内、皮内または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の構成成分：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン、抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム、キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸またはリン酸および張力の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含み得る。例えば、注射部位に応じて、ビヒクルは、水、合成または植物性油および／または有機共溶媒を含有し得る。凍結乾燥製品または濃縮物を用いるといったある特定の例では、非経口製剤は、投与の前に再構成または希釈されるであろう。ｐＨは、酸または塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調整され得る。本発明の組成物の徐放または持続放出を提供するデポー製剤は、ナノ／マイクロ粒子またはナノ／マイクロもしくは非微粒子化結晶の注射用懸濁液を含み得る。
[0504]静脈内投与のためには、適した担体として、生理食塩水、静菌性水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は、無菌でなくてはならず、容易な注射可能性が存在する程度に流動性であるべきである。製造および保存の条件下で安定でなくてはならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリ（オール）（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）を含有する溶媒または分散媒およびそれらの適した混合物であり得る。妥当な流動性は、例えば、コーティング、例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
[0505]滅菌注射用溶液は、必要に応じて上記で列挙された成分のうち１つまたは組合せを有する適当な溶媒中に、必要な量の組成物を組み込むことと、それに続く濾過滅菌によって調製され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。
[0506]一般に、分散物は、基本分散媒および上記で列挙されたものから必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に活性組成物を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌散剤の場合には、好ましい調製方法は、その事前に滅菌濾過された溶液から有効成分および任意の追加の所望の成分の散剤をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、ソルビトールおよび塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の延長は、組成物中に、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによって引き起こされ得る。非経口調製物は、アンプル、ディスポーザブルシリンジまたは硝子もしくはプラスチック製の複数回用量バイアル中に封入され得る。
[0507]経口投与のためには、組成物は、液体または固体投与形に、および即時放出または徐放／持続放出製剤として製剤化され得る。対象による経口摂取のための適した投与形として、散剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、糖衣錠、ハードおよびソフトシェルカプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、エマルジョンなどが挙げられる。経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル中に封入され得る、または錠剤に打錠され得る。経口治療投与の目的のために、活性薬剤は賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用され得る。経口組成物はまた、マウスウォッシュとしての使用のために流体担体を使用して調製される場合があり、流体担体中の薬剤は経口適用され、素早く動かされ、吐き出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合する結合剤および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれかまたは同様の性質の化合物を含有し得る：結合剤、例えば、微晶質セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン、賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトース、溶解遅延剤、接着防止剤、陽イオン交換樹脂、湿潤剤、抗酸化物質、保存料、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅ、流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、保存料、着色剤、甘味剤、例えば、糖、例えば、デキストロース、スクロースもしくはサッカリンまたは矯味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料、これらの各々は、合成および／または天然である。
[0508]吸入による投与、例えば、鼻腔内（経鼻）投与のためには、組成物は、適した噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサーまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で送達される。全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によってであり得る。経粘膜または経皮投与のためには、製剤中に、透過されるべきバリアに適切な浸透剤が使用される。このような浸透剤は、一般に、当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、洗浄剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは坐剤の使用によって達成され得る。経皮投与のためには、活性薬剤は、当技術分野で一般に知られるような、軟膏剤、軟膏、ゲルまたはクリーム、エマルジョン、溶液、懸濁液またはフォームに製剤化される。薬物の、皮膚および根底にある組織への浸透は、例えば、浸透促進剤、水、有機溶媒、ワックス、オイル、合成および天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤を含む親油性、親水性および両親媒性賦形剤の適切な選択および組合せを使用して、ｐＨ調整剤によって調節される場合があり、錯化剤の使用ならびにイオン導入法などの他の技術が、有効成分の皮膚浸透を調節するために使用される場合がある。
[0509]組成物はまた、直腸組成物、例えば、坐剤（例えば、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバターおよび他のグリセリドを用いて）または保留浣腸に製剤化され得る。
[0510]薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤の例として、それだけには限らないが、消泡剤、抗酸化物質、結合剤、担体または担体材料、分散剤、粘度調節剤、希釈剤、増量剤、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、可溶化剤、安定剤、懸濁化剤、界面活性剤、粘度増強剤および湿潤剤が挙げられる。
[0510]薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤の例として、それだけには限らないが、消泡剤、抗酸化物質、結合剤、担体または担体材料、分散剤、粘度調節剤、希釈剤、増量剤、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、可溶化剤、安定剤、懸濁化剤、界面活性剤、粘度増強剤および湿潤剤が挙げられる。
[0511]本発明の組成物の別個の構成成分は、事前に混合され得る、または各成分は、処置構成成分の所望の濃度レベルを達成する目的のために、構成成分が最終的に互いに密接な混合物となる限り、所定の投薬量に従って同一環境に別個に付加され得る。さらに、本発明は、継続的にまたは時々投与または送達され得る。
[0512]経口または非経口組成物を、投与の容易性および投薬量の均一性のために投薬単位形態に製剤化することは特に有利である。投薬単位形態とは、本明細書で使用される場合、処置されるべき対象の単位投薬量として適している物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要な製薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態の仕様は、組成物の独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに対象の処置のためにこのような薬剤を配合する技術分野において固有の制限によって決定され、直接的に左右される。
[0513]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤を生成する方法が本明細書で提供される。
併用療法
[0514]一部の実施形態では、本開示において開示されるＡＳＯは、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、小分子を含み得る。例えば、１つまたは複数の追加の治療剤は、その全体で参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６１２８３４３Ａ１、ＷＯ２０１７０５３９８２Ａ１、ＷＯ２０１６１９６３８６Ａ１、ＷＯ２０１４２８４５９Ａ１、ＷＯ２０１５２４８７６Ａ２、ＷＯ２０１３１１９９１６Ａ２およびＷＯ２０１４２０９８４１Ａ２に記載される小分子を含み得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、イントロン保持を修正するために使用できるＡＳＯを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の他の薬剤は、表８ａまたは８ｂに列挙されたＡＳＯから選択される。
併用療法
[0514]一部の実施形態では、本開示において開示されるＡＳＯは、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、小分子を含み得る。例えば、１つまたは複数の追加の治療剤は、その全体で参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６１２８３４３Ａ１、ＷＯ２０１７０５３９８２Ａ１、ＷＯ２０１６１９６３８６Ａ１、ＷＯ２０１４２８４５９Ａ１、ＷＯ２０１５２４８７６Ａ２、ＷＯ２０１３１１９９１６Ａ２およびＷＯ２０１４２０９８４１Ａ２に記載される小分子を含み得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、イントロン保持を修正するために使用できるＡＳＯを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の他の薬剤は、表８ａまたは８ｂに列挙されたＡＳＯから選択される。
対象の処置
[0515]本明細書で提供される組成物のいずれも、個体に投与され得る。「個体」は、「対象」または「患者」と同義的に使用され得る。個体は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは動物、例えば、非ヒト霊長類、げっ歯類、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ロバ、ヤギ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタまたはヒツジであり得る。実施形態では、個体はヒトである。実施形態では、個体は、胎児、胚または小児である。他の実施形態では、個体は、別の真核生物、例えば、植物であり得る。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、ｅｘ ｖｉｖｏで細胞に投与される。
[0515]本明細書で提供される組成物のいずれも、個体に投与され得る。「個体」は、「対象」または「患者」と同義的に使用され得る。個体は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは動物、例えば、非ヒト霊長類、げっ歯類、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ロバ、ヤギ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタまたはヒツジであり得る。実施形態では、個体はヒトである。実施形態では、個体は、胎児、胚または小児である。他の実施形態では、個体は、別の真核生物、例えば、植物であり得る。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、ｅｘ ｖｉｖｏで細胞に投与される。
[0516]一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、疾患または障害を処置する方法として個体に投与される。一部の実施形態では、個体は、遺伝性疾患、例えば、本明細書で記載される疾患のいずれかを有する。一部の実施形態では、個体は、疾患、例えば、本明細書で記載される疾患のいずれかを有するリスクにある。一部の実施形態では、個体は、タンパク質の不十分な量またはタンパク質の不十分な活性によって引き起こされる疾患または障害を有する増大したリスクにある。個体がタンパク質の不十分な量またはタンパク質の不十分な活性によって引き起こされる疾患または障害を有する「増大したリスクにある」場合には、方法は、防止的または予防的処置を含む。例えば、個体は、疾患の家族歴のためにこのような疾患または障害を有する増大したリスクにある場合がある。通常、このような疾患または障害を有する増大したリスクにある個体は、予防的処置（例えば、疾患または障害の開始または進行を防止または遅延することによる）から恩恵を受ける。実施形態では、胎児は、例えば、ＡＳＯ組成物を胎児に直接的または間接的に（例えば、母体を介して）投与することによって子宮内で処置される。
[0517]本開示のＡＳＯの適した投与経路は、ＡＳＯの送達が望まれる細胞種に応じて変わり得る。複数の組織および臓器が、ドラベ症候群、全身性の熱性発作プラスのてんかん、２型、熱性発作、家族性、３Ａ、片頭痛、家族性片麻痺性、３、自閉症、てんかん性脳症、早期乳児、１３、洞不全症候群１、アルツハイマー病またはＳＵＤＥＰによって影響を受けるが、脳が最も著しく影響を受ける組織である。本開示のＡＳＯは、非経口的に、例えば、くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内注射または静脈内注射によって患者に投与され得る。
作用機序
[0518]一部の実施形態では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減は、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡ由来の、ナンセンス変異依存ＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）の変更されたスプライシングと関連する。例えば、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減は、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡ由来の、ナンセンス変異依存ＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）の低減されたスプライシングと関連し得る。
作用機序
[0518]一部の実施形態では、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減は、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡ由来の、ナンセンス変異依存ＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）の変更されたスプライシングと関連する。例えば、ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減は、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡ由来の、ナンセンス変異依存ＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）の低減されたスプライシングと関連し得る。
[0519]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を促進する。
[0520]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を、未処置の対照細胞、組織もしくは対象と比較して、または本明細書に記載されるＡＳＯによる処置前の同じタイプの細胞、組織もしくは対象における対応する活性と比較して、任意の標準的な技術によって測定した場合、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％、少なくとも１０００％、少なくとも２０００％、少なくとも３０００％、少なくとも４０００％、少なくとも５０００％、少なくとも６０００％、少なくとも７０００％、少なくとも８０００％、少なくとも９０００％、少なくとも１００００％、少なくとも２００００％、少なくとも３００００％、少なくとも４００００％、少なくとも５００００％、少なくとも６００００％、少なくとも７００００％、少なくとも８００００％、少なくとも９００００％、または少なくとも１０００００％促進する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を、未処置の対照細胞、組織もしくは対象と比較して、または本明細書に記載されるＡＳＯによる処置前の同じタイプの細胞、組織もしくは対象における対応する活性と比較して、任意の標準的な技術によって測定した場合、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、少なくとも５００倍、少なくとも６００倍、少なくとも７００倍、少なくとも８００倍、少なくとも９００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、または少なくとも１００００倍促進する。
[0521]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ナンセンス変異依存ＲＮＡ崩壊誘導性エクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分に結合する。
[0522]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡ由来のナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）の排除を促進する。
[0523]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を、未処置の対照細胞、組織もしくは対象と比較して、または本明細書に記載されるＡＳＯによる処置前の同じタイプの細胞、組織もしくは対象における対応する活性と比較して、任意の標準的な技術によって測定した場合、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％、少なくとも１０００％、少なくとも２０００％、少なくとも３０００％、少なくとも４０００％、少なくとも５０００％、少なくとも６０００％、少なくとも７０００％、少なくとも８０００％、少なくとも９０００％、少なくとも１００００％、少なくとも２００００％、少なくとも３００００％、少なくとも４００００％、少なくとも５００００％、少なくとも６００００％、少なくとも７００００％、少なくとも８００００％、少なくとも９００００％、または少なくとも１０００００％促進する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を、未処置の対照細胞、組織もしくは対象と比較して、または本明細書に記載されるＡＳＯによる処置前の同じタイプの細胞、組織もしくは対象における対応する活性と比較して、任意の標準的な技術によって測定した場合、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、少なくとも５００倍、少なくとも６００倍、少なくとも７００倍、少なくとも８００倍、少なくとも９００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、または少なくとも１００００倍促進する。
[0524]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、本明細書に記載されるＡＳＯが細胞内に導入された場合、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを有する細胞において、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを増加させる。
[0525]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯが細胞内に導入された場合、本明細書に記載されるＡＳＯは、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを有する細胞において、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを、未処置の対照細胞、組織もしくは対象と比較して、または本明細書に記載されるＡＳＯによる処置前の同じタイプの細胞、組織もしくは対象における対応する活性と比較して、任意の標準的な技術によって測定した場合、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％、少なくとも１０００％、少なくとも２０００％、少なくとも３０００％、少なくとも４０００％、少なくとも５０００％、少なくとも６０００％、少なくとも７０００％、少なくとも８０００％、少なくとも９０００％、少なくとも１００００％、少なくとも２００００％、少なくとも３００００％、少なくとも４００００％、少なくとも５００００％、少なくとも６００００％、少なくとも７００００％、少なくとも８００００％、少なくとも９００００％、または少なくとも１０００００％増加させる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯが細胞内に導入された場合、本明細書に記載されるＡＳＯは、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを有する細胞において、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを、未処置の対照細胞、組織もしくは対象と比較して、または本明細書に記載されるＡＳＯによる処置前の同じタイプの細胞、組織もしくは対象における対応する活性と比較して、任意の標準的な技術によって測定した場合、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、少なくとも５００倍、少なくとも６００倍、少なくとも７００倍、少なくとも８００倍、少なくとも９００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、または少なくとも１００００倍増加させる。
[0526]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、本明細書に記載されるＡＳＯが細胞内に導入された場合、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを有する細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質のレベルを増加させる。
[0527]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯが細胞内に導入された場合、本明細書に記載されるＡＳＯは、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを有する細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質のレベルを、未処置の対照細胞、組織もしくは対象と比較して、または本明細書に記載されるＡＳＯによる処置前の同じタイプの細胞、組織もしくは対象における対応する活性と比較して、任意の標準的な技術によって測定した場合、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、少なくとも５００％、少なくとも６００％、少なくとも７００％、少なくとも８００％、少なくとも９００％、少なくとも１０００％、少なくとも２０００％、少なくとも３０００％、少なくとも４０００％、少なくとも５０００％、少なくとも６０００％、少なくとも７０００％、少なくとも８０００％、少なくとも９０００％、少なくとも１００００％、少なくとも２００００％、少なくとも３００００％、少なくとも４００００％、少なくとも５００００％、少なくとも６００００％、少なくとも７００００％、少なくとも８００００％、少なくとも９００００％、または少なくとも１０００００％増加させる。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯが細胞に導入された場合、本明細書に記載されるＡＳＯは、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを有する細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質のレベルを、未処置の対照細胞、組織もしくは対象と比較して、または本明細書に記載されるＡＳＯによる処置前の同じタイプの細胞、組織もしくは対象における対応する活性と比較して、任意の標準的な技術によって測定した場合、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、少なくとも５００倍、少なくとも６００倍、少なくとも７００倍、少なくとも８００倍、少なくとも９００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、または少なくとも１００００倍増加させる。
[0528]一部の実施形態では、標的化される部分は、ＮＭＤエクソンに隣接するイントロン配列内にある。
[0529]一部の実施形態では、標的化される部分は、ＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む。
[0529]一部の実施形態では、標的化される部分は、ＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む。
[0530]一部の実施形態では、標的化される部分は、ＮＭＤエクソンの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９ヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、標的化される部分は、ＮＭＤエクソンの最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９ヌクレオチドを含む。
[0531]一部の実施形態では、標的化される部分は、ＮＭＤエクソン内にある。
[0532]一部の実施形態では、ＮＭＤエクソンは、表１または表２に列挙された配列からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＮＭＤエクソンは、表１または表２に列挙された配列からなる群から選択される配列を含む。一部の実施形態では、プレｍＲＮＡは、表１または表２に列挙された配列からなる群から選択される配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、プレｍＲＮＡは、表１または表２に列挙された配列からなる群から選択される配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる。
スプライシングおよびナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊
[0533]介在配列またはイントロンは、一次転写物、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）および多数のタンパク質の間の複合体相互作用を調整する、スプライセオソームと呼ばれる大きく、非常に動的なＲＮＡ－タンパク質複合体によって除去される。スプライセオソームは、Ｕ１ ｓｎＲＮＡによる５’スプライス部位（５’ｓｓ）またはＵ２経路による３’スプライス部位（３’ｓｓ）の認識から始まり、順序付けられた方法で各イントロン上、その場でアセンブルし、分岐点配列（ＢＰＳ）へのＵ２の結合を促進するための３’ｓｓ領域へのＵ２補助因子（Ｕ２ＡＦ）の結合を伴う。Ｕ２ＡＦは、ポリピリミジントラクト（ＰＰＴ）に結合するＵ２ＡＦ２をコードする６５ｋＤサブユニット（Ｕ２ＡＦ６５）、および３’ｓｓで高度に保存されたＡＧジヌクレオチドと相互作用し、Ｕ２ＡＦ６５結合を安定化するＵ２ＡＦ１をコードする３５ｋＤサブユニット（Ｕ２ＡＦ３５）で構成される安定なヘテロ二量体である。ＢＰＳ／ＰＰＴユニットおよび３’ｓｓ／５’ｓｓに加えて、正確なスプライシングは、イントロン性もしくはエクソン性スプライシングエンハンサーまたはサイレンサーとして公知であるスプライス部位認識を活性化または抑制する補助配列または構造を必要とする。これらのエレメントは、同一の配列を有するが、１桁の大きさで本物の部位を上回る数を有する、高等真核生物のゲノムにおける非常に過剰な潜在的または擬似的部位の間で、真のスプライス部位を認識することを可能にする。それらはしばしば調節機能を有するが、それらの活性化または抑制の正確なメカニズムはほとんど解明されていない。
[0532]一部の実施形態では、ＮＭＤエクソンは、表１または表２に列挙された配列からなる群から選択される配列に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＮＭＤエクソンは、表１または表２に列挙された配列からなる群から選択される配列を含む。一部の実施形態では、プレｍＲＮＡは、表１または表２に列挙された配列からなる群から選択される配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、プレｍＲＮＡは、表１または表２に列挙された配列からなる群から選択される配列に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる。
スプライシングおよびナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊
[0533]介在配列またはイントロンは、一次転写物、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）および多数のタンパク質の間の複合体相互作用を調整する、スプライセオソームと呼ばれる大きく、非常に動的なＲＮＡ－タンパク質複合体によって除去される。スプライセオソームは、Ｕ１ ｓｎＲＮＡによる５’スプライス部位（５’ｓｓ）またはＵ２経路による３’スプライス部位（３’ｓｓ）の認識から始まり、順序付けられた方法で各イントロン上、その場でアセンブルし、分岐点配列（ＢＰＳ）へのＵ２の結合を促進するための３’ｓｓ領域へのＵ２補助因子（Ｕ２ＡＦ）の結合を伴う。Ｕ２ＡＦは、ポリピリミジントラクト（ＰＰＴ）に結合するＵ２ＡＦ２をコードする６５ｋＤサブユニット（Ｕ２ＡＦ６５）、および３’ｓｓで高度に保存されたＡＧジヌクレオチドと相互作用し、Ｕ２ＡＦ６５結合を安定化するＵ２ＡＦ１をコードする３５ｋＤサブユニット（Ｕ２ＡＦ３５）で構成される安定なヘテロ二量体である。ＢＰＳ／ＰＰＴユニットおよび３’ｓｓ／５’ｓｓに加えて、正確なスプライシングは、イントロン性もしくはエクソン性スプライシングエンハンサーまたはサイレンサーとして公知であるスプライス部位認識を活性化または抑制する補助配列または構造を必要とする。これらのエレメントは、同一の配列を有するが、１桁の大きさで本物の部位を上回る数を有する、高等真核生物のゲノムにおける非常に過剰な潜在的または擬似的部位の間で、真のスプライス部位を認識することを可能にする。それらはしばしば調節機能を有するが、それらの活性化または抑制の正確なメカニズムはほとんど解明されていない。
[0534]スプライシングをするかまたはスプライシングしないかの決定は、典型的には、決定論的ではなく確率論的プロセスとしてモデル化することができ、そのため、最も定義されたスプライシングシグナルでさえ、時には誤ってスプライシングする可能性がある。しかしながら、通常の条件下では、プレｍＲＮＡのスプライシングは驚くほど正確に進行する。これは、部分的には、隣接するシス作用性補助エクソン性およびイントロン性スプライシング調節エレメント（ＥＳＲまたはＩＳＲ）の活性に起因する。典型的には、これらの機能性エレメントは、それぞれスプライシングを刺激または阻害するそれらの能力に基づいて、エクソン性もしくはイントロン性スプライシングエンハンサー（ＥＳＥもしくはＩＳＥ）またはサイレンサー（ＥＳＳもしくはＩＳＳ）のいずれかに分類される。Ｕ１ ｓｎＲＮＰと５’ｓｓの間の複合体の配置などの、いくつかの補助的シス作用性エレメントがスプライセオソームアセンブリの動力学に影響することによって作用し得る証拠が現在あるが、多数のエレメントがトランス作用性ＲＮＡ結合タンパク質（ＲＢＰ）と協調して機能する可能性が非常に高いようである。例えば、セリンおよびアルギニンに富むＲＢＰファミリー（ＳＲタンパク質）は、エクソンの定義に重要な役割を果たす保存されたタンパク質ファミリーである。ＳＲタンパク質は、プレスプライセオソームの構成成分を、隣接するスプライス部位に動員するか、または近傍のＥＳＳの作用に拮抗することによって、エクソン認識を促進する。ＥＳＳの抑制効果は、不均一な核リボ核タンパク質（ｈｎＲＮＰ）ファミリーのメンバーによって媒介され、コアスプライシング因子の隣接するスプライス部位への動員を変更させることができる。スプライシング調節におけるそれらの役割に加えて、サイレンサーエレメントは、機能的なオープンリーディングフレームをもたないが、エクソンの典型的な間隔を有する偽エクソン、一組のデコイイントロン性スプライス部位の抑制に役割を有することが示唆される。ＥＳＥおよびＥＳＳは、それらの同族のトランス作用性ＲＢＰと協力して、ｍＲＮＡが前駆体からどのように、どこで、いつアセンブルされるかを特定する一連のスプライシング制御の重要な構成要素を表す。
[0535]エクソン－イントロン境界を作る配列は、ヒト遺伝子内で高頻度で起こり得る様々な強度の縮重シグナルである。複数のエクソン遺伝子では、異なるスプライス部位の対が多数の異なる組合せで連結され、単一の遺伝子由来の多様な転写物のアレイが作製され得る。これは、通常、プレｍＲＮＡの選択的スプライシングと呼ばれる。選択的スプライシングによって生成されるほとんどのｍＲＮＡアイソフォームは核から輸送され、機能性ポリペプチドに翻訳され得るが、単一の遺伝子由来の異なるｍＲＮＡアイソフォームは、それらの翻訳効率が大きく異なる場合がある。エクソン接合部複合体の少なくとも５０ｂｐ上流に未成熟終止コドン（ＰＴＣ）を有するこれらのｍＲＮＡアイソフォームは、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊（ＮＭＤ）経路による分解の標的となる可能性が高い。伝統的な（ＢＰＳ／ＰＰＴ／３’ｓｓ／５’ｓｓ）および補助スプライシングモチーフにおける突然変異は、エクソンスキッピングまたは潜在的（もしくは擬似的）エクソン含有またはスプライス部位活性化などの異常なスプライシングを引き起こし、ヒトの罹患率および死亡率に有意に寄与し得る。異常なスプライシングパターンと選択的スプライシングパターンはともに、エクソンおよびイントロンの天然のＤＮＡバリアントにより影響を受ける場合がある。
[0536]エクソン－イントロン境界がコドンの３つの位置のいずれかで起こり得ることを考慮すると、選択的スプライシング事象のサブセットだけが標準オープンリーディングフレームを維持できることは明らかである。例えば、３で等しく分割することができるエクソンだけが、リーディングフレームの変更なしに、スキップされるかまたはｍＲＮＡに含まれ得る。互換性のあるフェーズを持たないスプライシング事象は、フレームシフトを誘導する。下流の事象によって逆転されない限り、フレームシフトは、１つまたは複数のＰＴＣを確実にもたらし、おそらく、ＮＭＤによるその後の分解をもたらす。ＮＭＤは、ＰＴＣを含有するｍＲＮＡを除去する翻訳共役機構である。ＮＭＤは、全ての真核生物に存在する監視経路として機能し得る。ＮＭＤは、未成熟な終止コドンを含有するｍＲＮＡ転写物を除去することによって、遺伝子発現の誤りを低減させることができる。これらの異常なｍＲＮＡの翻訳は、一部の場合には、結果として生じるタンパク質の有害な機能獲得活性または優性阻害活性をもたらす可能性がある。ＮＭＤは、ＰＴＣを有する転写物だけでなく、多数の内因性遺伝子から発現されるｍＲＮＡアイソフォームの広範なアレイを標的化し、これは、ＮＭＤが、細胞内の定常状態ＲＮＡレベルにおける微細および粗の調整の両方を駆動するマスター調節因子であることを示唆する。
[0537]ＮＭＤ誘導性エクソン（ＮＩＥ）は、イントロン内の領域であり、成熟ＲＮＡ転写物に含まれる場合、ＮＭＤ経路を活性化することができるエクソンまたは偽エクソンである。恒常的なスプライシング事象では、ＮＩＥを含有するイントロンは、通常、スプライシングされるが、イントロンまたはその一部（例えば、ＮＩＥ）は、選択的または異常なスプライシング事象の間に保持されることがある。このようなＮＩＥを含有する成熟ｍＲＮＡ転写物は、ＮＭＤ経路を誘導するフレームシフトのために非生産的であり得る。成熟ＲＮＡ転写物へのＮＩＥの含有は、遺伝子発現を下方制御することができる。ＮＩＥを含有するプレｍＲＮＡ転写物などのｍＲＮＡ転写物は、本開示において「ＮＩＥ含有ｍＲＮＡ」または「ＮＭＤエクソンｍＲＮＡ」と称されることがある。
[0538]潜在的スプライス部位（または擬似的スプライス部位）は、真のスプライス部位と同じスプライシング認識配列を有するが、スプライシング反応に使用されない。それらはヒトゲノム中の真のスプライス部位を１桁上回っており、通常、これまでほとんど解明されていない分子機構によって抑制されている。潜在的５’スプライス部位は、コンセンサスＮＮＮ／ＧＵＮＮＮＮまたはＮＮＮ／ＧＣＮＮＮＮを有し、Ｎは任意のヌクレオチドであり、および／またはエクソン－イントロン境界である。潜在的３’スプライス部位はコンセンサスＮＡＧ／Ｎを有する。それらの活性化は周囲のヌクレオチドによって正の影響を受け、それらを真のスプライス部位の最適なコンセンサスに、すなわち、それぞれＭＡＧ／ＧＵＲＡＧＵおよびＹＡＧ／Ｇ（ＭはＣまたはＡであり、ＲはＧまたはＡであり、ＹはＣまたはＵである）に類似される。
[0539]スプライス部位およびそれらの調節配列は、例えば、Ｋｒａｌｏｖｉｃｏｖａ，Ｊ．およびＶｏｒｅｃｈｏｖｓｋｙ，Ｉ．（２００７年）Ｇｌｏｂａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ａｂｅｒｒａｎｔ ｓｐｌｉｃｅ ｓｉｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｉｎ ｅｘｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｒｏｎ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、３５巻、６３９９～６４１３頁、（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ２０９５８１０／ｐｄｆ／ｇｋｍ６８０．ｐｄｆ）に列挙される、公衆に利用可能な適切なアルゴリズムを使用して、当業者により容易に同定され得る。
[0540]潜在的スプライス部位またはスプライシング調節配列は、Ｕ２ＡＦなどのＲＮＡ結合タンパク質をＮＩＥのスプライス部位と競合させることができる。一実施形態では、作用物質は、潜在的スプライス部位またはスプライシング調節配列に結合して、ＲＮＡ結合タンパク質の結合を妨げ、それによってＮＩＥスプライス部位の利用を促進させることができる。
[0541]一実施形態では、潜在的スプライス部位は、ＮＩＥの５’または３’スプライス部位を含まないことがある。潜在的スプライス部位は、ＮＩＥ５’スプライス部位の少なくとも１０ヌクレオチド上流であり得る。潜在的スプライス部位は、ＮＩＥ５’スプライス部位の少なくとも２０ヌクレオチド上流であり得る。潜在的スプライス部位は、ＮＩＥ５’スプライス部位の少なくとも５０ヌクレオチド上流であり得る。潜在的スプライス部位は、ＮＩＥ５’スプライス部位の少なくとも１００ヌクレオチド上流であり得る。潜在的スプライス部位は、ＮＩＥ５’スプライス部位の少なくとも２００ヌクレオチド上流であり得る。
[0542]潜在的スプライス部位は、ＮＩＥ３’スプライス部位の少なくとも１０ヌクレオチド下流であり得る。潜在的スプライス部位は、ＮＩＥ３’スプライス部位の少なくとも２０ヌクレオチド下流であり得る。潜在的スプライス部位は、ＮＩＥ３’スプライス部位の少なくとも５０ヌクレオチド下流であり得る。潜在的スプライス部位は、ＮＩＥ３’スプライス部位の少なくとも１００ヌクレオチド下流であり得る。潜在的スプライス部位は、ＮＩＥ３’スプライス部位の少なくとも２００ヌクレオチド下流であり得る。
[0543]一部の実施形態では、本開示の方法は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子から転写されたプレｍＲＮＡ中のＮＩＥの存在を利用する。機能性成熟Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡを産生するための同定されたＳＣＮ１Ａ ＮＩＥプレｍＲＮＡ種のスプライシングは、ＮＩＥのエクソンスキッピングを刺激するＡＳＯなどの治療剤を用いて誘導することができる。エクソンスキッピングの誘導は、ＮＭＤ経路の阻害をもたらすことができる。得られた成熟Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡは、ＮＭＤ経路を活性化することなく正常に翻訳され得、それにより、患者の細胞中のＮａＶ１．１（本明細書では「ＮａＶ１．１タンパク質」とも呼ばれる）の量を増加させ、ドラベ症候群（ＤＳ）；てんかん、全身性、熱性けいれんプラスを伴う、２型；熱性けいれん、家族性、３Ａ；自閉症；てんかん性脳症、早期乳児、１３；洞不全症候群１；アルツハイマー病；またはＳＵＤＥＰなどのＳＣＮ１Ａ欠損症と関連する状態の症状を緩和することができる。
[0544]成熟ｍＲＮＡ中のＮＩＥ含有量の低減に言及する場合、低減は完全であり、例えば、１００％であり得る、または部分的であり得る。この低減は臨床的に有意であり得る。低減／修正は、処置されていない対象におけるＮＩＥ含有のレベルに相対的であるか、又は類似の対象集団におけるＮＩＥ含有の量に相対的であり得る。低減／修正は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも１０％少ないＮＩＥ含有であり得る。低減は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも２０％少ないＮＩＥ含有であり得る。低減は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも４０％少ないＮＩＥ含有であり得る。低減は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも５０％少ないＮＩＥ含有であり得る。低減は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも６０％少ないＮＩＥ含有であり得る。低減は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも８０％少ないＮＩＥ含有であり得る。低減は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも９０％少ないＮＩＥ含有であり得る。
[0545]活性なＮａＶ１．１タンパク質レベルの増加に言及する場合、増加は臨床的に有意であり得る。増加は、処置されていない対象における活性なＮａＶ１．１タンパク質のレベルに相対的であるか、または類似の対象集団における活性なＮａＶ１．１タンパク質の量に相対的であり得る。増加は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも１０％多い活性なＮａＶ１．１タンパク質であり得る。増加は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも２０％多い活性なＮａＶ１．１タンパク質であり得る。増加は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも４０％多い活性なＮａＶ１．１タンパク質であり得る。増加は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも５０％多い活性なＮａＶ１．１タンパク質であり得る。増加は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも８０％多い活性なＮａＶ１．１タンパク質であり得る。増加は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも１００％多い活性なＮａＶ１．１タンパク質であり得る。増加は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも２００％多い活性なＮａＶ１．１タンパク質であり得る。増加は、平均的な対象または処置前の対象と比較して、少なくとも５００％多い活性なＮａＶ１．１タンパク質であり得る。
エクソン含有
[0546]本明細書で使用される場合、「プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥ」は、少なくとも１つの偽エクソンを含有するプレｍＲＮＡ転写物である。選択的または異常スプライシングは、成熟ｍＲＮＡ転写物に少なくとも１つの偽エクソンの含有をもたらすことができる。「成熟ｍＲＮＡ」と「完全にスプライシングされたｍＲＮＡ」という用語は、本明細書では、完全にプロセシングされたｍＲＮＡを説明するために、互換的に使用される。少なくとも１つの偽エクソンの含有は、非生産的ｍＲＮＡであり得、成熟ｍＲＮＡのＮＭＤをもたらす。成熟ｍＲＮＡを含有するＮＩＥは、時々、異常なタンパク質発現をもたらすことがある。
[0546]本明細書で使用される場合、「プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥ」は、少なくとも１つの偽エクソンを含有するプレｍＲＮＡ転写物である。選択的または異常スプライシングは、成熟ｍＲＮＡ転写物に少なくとも１つの偽エクソンの含有をもたらすことができる。「成熟ｍＲＮＡ」と「完全にスプライシングされたｍＲＮＡ」という用語は、本明細書では、完全にプロセシングされたｍＲＮＡを説明するために、互換的に使用される。少なくとも１つの偽エクソンの含有は、非生産的ｍＲＮＡであり得、成熟ｍＲＮＡのＮＭＤをもたらす。成熟ｍＲＮＡを含有するＮＩＥは、時々、異常なタンパク質発現をもたらすことがある。
[0547]当業者はまた、本明細書に提供されるイントロン配列に基づいて、またはＮＭ＿００６９２０、ＮＭ＿００１２０２４３５、ＮＭ＿００１１６５９６４、もしくはＮＭ＿００１１６５９６３におけるｍＲＮＡ配列に関して提供されるイントロン番号を用いて、本開示の方法を用いて標的化するための任意のＳＣＮ１Ａアイソフォーム中の隣接するエクソンの配列を決定することができる。
[0548]一部の実施形態では、本開示の方法および組成物は、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの偽エクソンのエクソンスキッピングを誘導または阻害することにより、ＳＣＮ１Ａの発現をモジュレートする、例えば、増加または減少させるために使用される。一部の実施形態では、偽エクソンは、イントロン１～２５のうちのいずれかの内の配列である。一部の実施形態では、偽エクソンは、イントロン２、４、６、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、および２５のうちのいずれかの内の配列である。一部の実施形態では、偽エクソンは、イントロン１５、１８、および１９のうちのいずれかの内の配列である。一部の実施形態では、偽エクソンは、任意のＳＣＮ１Ａイントロンまたはその一部であり得る。一部の実施形態では、偽エクソンはイントロン２０内にある。本明細書で使用されるＳＣＮ１Ａイントロン番号付けは、ＮＭ＿００６９２０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。イントロン番号付けは、異なるＳＣＮ１Ａアイソフォーム配列に関して変化し得ることが理解される。
[0549]一部の実施形態では、含まれる偽エクソンは、細胞内の標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの集団における最も豊富な偽エクソンである。一部の実施形態では、含まれる偽エクソンは、細胞内の標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの集団における最も豊富な偽エクソンであり、プレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの集団は、２つ以上の含まれる偽エクソンを含む。一部の実施形態では、標的タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥの集団における最も豊富な偽エクソンを標的化するアンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴマーが標的化されるかまたは結合する偽エクソンを含む、集団中の１つまたは２つまたはそれを超える偽エクソンのエクソンスキッピングを誘導する。実施形態では、標的化領域は、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥにおける最も豊富な偽エクソンである偽エクソン中にある。
[0550]エクソン含有の程度は、エクソン含有パーセント、例えば、所定の偽エクソンが含まれる転写物のパーセンテージとして表すことができる。簡単には、エクソン含有パーセントは、エクソン含有を伴うＲＮＡ転写物の量の平均に、エクソン排除を伴うＲＮＡ転写物の量の平均を加えたものの合計を超える、エクソン含有を伴うＲＮＡ転写物の量のパーセンテージとして計算することができる。
[0551]一部の実施形態では、含まれる偽エクソンは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％の含有の決定に基づいて、含まれる偽エクソンとして同定されるエクソンである。実施形態では、含まれる偽エクソンは、約５％～約１００％、約５％～約９５％、約５％～約９０％、約５％～約８５％、約５％～約８０％、約５％～約７５％、約５％～約７０％、約５％～約６５％、約５％～約６０％、約５％～約５５％、約５％～約５０％、約５％～約４５％、約５％～約４０％、約５％～約３５％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約１０％～約１００％、約１０％～約９５％、約１０％～約９０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６５％、約１０％～約６０％、約１０％～約５５％、約１０％～約５０％、約１０％～約４５％、約１０％～約４０％、約１０％～約３５％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１５％～約１００％、約１５％～約９５％、約１５％～約９０％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６５％、約１５％～約６０％、約１５％～約５５％、約１５％～約５０％、約１５％～約４５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約２０％～約１００％、約２０％～約９５％、約２０％～約９０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６５％、約２０％～約６０％、約２０％～約５５％、約２０％～約５０％、約２０％～約４５％、約２０％～約４０％、約２０％～約３５％、約２０％～約３０％、約２５％～約１００％、約２５％～約９５％、約２５％～約９０％、約２５％～約８５％、約２５％～約８０％、約２５％～約７５％、約２５％～約７０％、約２５％～約６５％、約２５％～約６０％、約２５％～約５５％、約２５％～約５０％、約２５％～約４５％、約２５％～約４０％、または約２５％～約３５％の含有の決定に基づいて、含まれる偽エクソンとして同定されるエクソンである。ＥＮＣＯＤＥデータ（例えば、全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔｉｌｇｎｅｒら、２０１２年。「Ｄｅｅｐ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｏｆ ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ ＲＮＡ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ ｓｈｏｗｓ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｔｏ ｂｅ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ ｃｏ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅ ｂｕｔ ｉｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｆｏｒ ｌｎｃＲＮＡｓ」、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２２巻（９号）：１６１６～２５頁に記載される）は、エクソン含有を同定するのを助けるために使用することができる。
[0552]一部の実施形態では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物の標的化される部分に相補的であるＡＳＯとの細胞の接触は、ＡＳＯの不在下／処置の不在下で細胞によって産生されるタンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または１０００％産生されるＮａＶ１．１タンパク質の量の増加をもたらす。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーが接触される細胞によって産生されるＮａＶ１．１タンパク質の総量は、対照化合物によって産生される標的タンパク質の量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する。対照化合物は、例えば、プレｍＲＮＡの標的化される部分に相補的ではないオリゴヌクレオチドであり得る。
[0553]一部の実施形態では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物の標的化される部分に相補的であるＡＳＯとの細胞の接触は、ＡＳＯの不在下／処置の不在下で細胞によって産生されるタンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または１０００％産生されるＮａＶ１．１タンパク質の量の減少をもたらす。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーが接触される細胞によって産生されるＮａＶ１．１タンパク質の総量は、対照化合物によって産生される標的タンパク質の量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍減少する。対照化合物は、例えば、プレｍＲＮＡの標的化される部分に相補的ではないオリゴヌクレオチドであり得る。
[0554]一部の実施形態では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物の標的化される部分に相補的であるＡＳＯとの細胞の接触は、標的タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡを含む、ＳＣＮ１ＡをコードするｍＲＮＡの量の増加をもたらす。一部の実施形態では、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ、またはＮａＶ１．１タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの量は、ＡＳＯの不在下／処置の不在下で細胞によって産生されるタンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または１０００％増加する。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーが接触される細胞において産生される、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ、またはＮａＶ１．１タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの総量は、未処置の細胞、例えば、未処置の細胞または対照化合物で処置された細胞において産生された成熟ＲＮＡの量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する。対照化合物は、例えば、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に相補的ではないオリゴヌクレオチドであり得る。
[0555]一部の実施形態では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物の標的化される部分に相補的であるＡＳＯとの細胞の接触は、標的タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡを含む、ＳＣＮ１ＡをコードするｍＲＮＡの量の減少をもたらす。一部の実施形態では、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ、またはＮａＶ１．１タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの量は、ＡＳＯの不在下／処置の不在下で細胞によって産生されるタンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または１０００％減少する。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴマーが接触される細胞において産生されるＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ、またはＮａＶ１．１タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの総量は、未処置の細胞、例えば、未処置の細胞または対照化合物で処置された細胞において産生された成熟ＲＮＡの量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍減少する。対照化合物は、例えば、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの標的化される部分に相補的ではないオリゴヌクレオチドであり得る。
[0556]ＮＩＥは任意の長さであり得る。一部の実施形態では、ＮＩＥは、イントロンの完全な配列を含み、その場合、それは、イントロン保持と呼ばれることがある。一部の実施形態では、ＮＩＥはイントロンの一部であり得る。一部の実施形態では、ＮＩＥは、５’ｓｓの配列を含むイントロンの５’末端部分であり得る。一部の実施形態では、ＮＩＥは、３’ｓｓの配列を含むイントロンの３’末端部分であり得る。一部の実施形態では、ＮＩＥは、５’ｓｓの配列を含まないイントロン内の一部であり得る。一部の実施形態では、ＮＩＥは、３’ｓｓの配列を含まないイントロン内の一部であり得る。一部の実施形態では、ＮＩＥは、５’ｓｓの配列または３’ｓｓの配列のいずれも含まないイントロン内の一部であり得る。一部の実施形態では、ＮＩＥは、長さが５ヌクレオチド～１０ヌクレオチド、長さが１０ヌクレオチド～１５ヌクレオチド、長さが１５ヌクレオチド～２０ヌクレオチド、長さが２０ヌクレオチド～２５ヌクレオチド、長さが２５ヌクレオチド～３０ヌクレオチド、長さが３０ヌクレオチド～３５ヌクレオチド、長さが３５ヌクレオチド～４０ヌクレオチド、長さが４０ヌクレオチド～４５ヌクレオチド、長さが４５ヌクレオチド～５０ヌクレオチド、長さが５０ヌクレオチド～５５ヌクレオチド、長さが５５ヌクレオチド～６０ヌクレオチド、長さが６０ヌクレオチド～６５ヌクレオチド、長さが６５ヌクレオチド～７０ヌクレオチド、長さが７０ヌクレオチド～７５ヌクレオチド、長さが７５ヌクレオチド～８０ヌクレオチド、長さが８０ヌクレオチド～８５ヌクレオチド、長さが８５ヌクレオチド～９０ヌクレオチド、長さが９０ヌクレオチド～９５ヌクレオチド、または長さが９５ヌクレオチド～１００ヌクレオチドであり得る。一部の実施形態では、ＮＩＥは、長さが少なくとも１０ヌクレオチド、少なくとも２０ヌクレオチド、少なくとも３０ヌクレオチド、少なくとも４０ヌクレオチド、少なくとも５０ヌクレオチド、少なくとも６０ヌクレオチド（ｎｕｃｌｅｏｉｄｓ）、少なくとも７０ヌクレオチド、少なくとも８０ヌクレオチド、少なくとも９０ヌクレオチド、または少なくとも１００ヌクレオチドであり得る。一部の実施形態では、ＮＩＥは、長さが１００～２００ヌクレオチド、長さが２００～３００ヌクレオチド、長さが３００～４００ヌクレオチド、長さが４００～５００ヌクレオチド、長さが５００～６００ヌクレオチド、長さが６００～７００ヌクレオチド、長さが７００～８００ヌクレオチド、長さが８００～９００ヌクレオチド、長さが９００～１，０００ヌクレオチドであり得る。一部の実施形態では、ＮＩＥは、長さが１，０００ヌクレオチドより長い場合がある。
[0557]偽エクソンの含有は、フレームシフトをもたらすことができ、成熟ｍＲＮＡ転写物への未成熟終止コドン（ＰＩＣ）の導入は、転写物をＮＭＤの標的とする。ＮＩＥを含有する成熟ｍＲＮＡ転写物は、タンパク質発現をもたらさない非生産的ｍＲＮＡ転写物であり得る。ＰＩＣは、ＮＩＥの下流の任意の位置に存在することができる。一部の実施形態では、ＰＩＣは、ＮＩＥの下流の任意のエクソンに存在することができる。一部の実施形態では、ＰＩＣは、ＮＩＥ内に存在することができる。例えば、ＳＣＮ１Ａ遺伝子によってコードされるｍＲＮＡ転写物へのエクソン２０ｘの含有は、ｍＲＮＡ転写物にＰＩＣ、例えば、ｍＲＮＡ転写物のエクソン２１にＰＩＣを誘導することができる。
[0558]プレｍＲＮＡの領域にハイブリダイズした場合、エクソンスキッピング（またはＮＩＥを含有するイントロンの増強されたスプライシング）をもたらし、タンパク質産生を増加するＡＳＯは、動物モデル、例えば、完全長ヒト遺伝子がノックインされたトランスジェニックマウスモデルまたはヒト化マウス疾患モデルを用いてｉｎ ｖｉｖｏで試験することができる。ＡＳＯの投与のための適切な経路は、ＡＳＯの送達が望まれる疾患および／または細胞型に依存して変化させることができる。ＡＳＯは、例えば、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内注射、または静脈内注射によって投与され得る。投与後、モデル動物の細胞、組織、および／または臓器を評価して、例えば、スプライシング（効率、速度、程度）およびタンパク質産生を、当技術分野において公知である方法および本明細書に記載される方法によって評価することによって、ＡＳＯ処置の効果を決定することができる。動物モデルはまた、疾患もしくは疾患の重症度の任意の表現型または行動的指標であり得る。
[0559]実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、当技術分野において公知である任意の方法によって血液脳関門を通過する本アンチセンスオリゴヌクレオチドの浸透を促進することができる１種または複数の薬剤とともに投与される。例えば、アデノウイルスベクターの筋肉組織中の運動ニューロンへの投与による薬剤の送達は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，６３２，４２７号、「Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ－ｖｅｃｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎｓ」に記載される。脳、例えば、線条体、視床、海馬、または黒質への直接的なベクターの送達は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，７５６，５２３号、「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｆｏｒｅｉｇｎ ｇｅｎｅｓ ｉｎｔｏ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｉｎ ｂｒａｉｎ」に記載される。
[0560]実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、所望の薬学的または薬力学的特性を提供する薬剤と連結またはコンジュゲートされる。実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、血液脳関門を通過する浸透または輸送を促進するために、当技術分野において公知である物質、例えば、トランスフェリン受容体に対する抗体に結合される。実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、アンチセンス化合物をより効果的にするため、または血液脳関門を通過する輸送を増加させるために、ウイルスベクターと連結される。実施形態では、浸透圧性血液脳関門破壊は、糖、例えば、ｍｅｓｏエリスリトール、キシリトール、Ｄ（＋）ガラクトース、Ｄ（＋）ラクトース、Ｄ（＋）キシロース、ダルシトール、ミオイノシトール、Ｌ（－）フルクトース、Ｄ（－）マンニトール、Ｄ（＋）グルコース、Ｄ（＋）アラビノース、Ｄ（－）アラビノース、セロビオース、Ｄ（＋）マルトース、Ｄ（＋）ラフィノース、Ｌ（＋）ラムノース、Ｄ（＋）メリビオース、Ｄ（－）リボース、アドニトール、Ｄ（＋）アラビトール、Ｌ（－）アラビトール、Ｄ（＋）フコース、Ｌ（－）フコース、Ｄ（－）リキソース、Ｌ（＋）リキソース、およびＬ（－）リキソース、またはアミノ酸、例えば、グルタミン、リシン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、バリン、およびタウリンの注入によって支援される。血液脳関門の浸透を増強するための方法および材料は、例えば、各々が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，１９３，９６９号、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｎｅｕｒｏｎ ｔｙｐｅｓ」、米国特許第４，８６６，０４２号、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」、米国特許第６，２９４，５２０号、「Ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｏｒ ｐａｓｓａｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」、および米国特許第６，９３６，５８９号、「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」に記載される。
[0561]実施形態では、本開示のＡＳＯは、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，１９３，９６９号に記載された方法を用いて、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、およびセロトニン－ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）に結合される。
[0562]実施形態では、本方法および組成物を用いて処置される対象は、当技術分野において公知であり、記載される任意の方法を用いて、状態の改善について評価される。
[0563]一部の実施形態では、プレｍＲＮＡ転写物を含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥは、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ ＮＩＥプレｍＲＮＡ転写物は、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
[0563]一部の実施形態では、プレｍＲＮＡ転写物を含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥは、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ ＮＩＥプレｍＲＮＡ転写物は、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
[0564]一部の実施形態では、プレｍＲＮＡ転写物を含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥは、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、プレｍＲＮＡ転写物を含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥは、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列によりコードされる。一部の実施形態では、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分は、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つの少なくとも８つの連続する核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む。
[0565]一部の実施形態では、プレｍＲＮＡ転写物は、本明細書に記載されるＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物のプレｍＲＮＡ転写物に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有する配列、またはその相補体を含む。一部の実施形態では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡからなる群から選択されるプレｍＲＮＡの標的化される部分は、表１または表２のプレｍＲＮＡ転写物の配列の少なくとも８つの連続する核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を有する配列、またはその相補体を含む。一部の実施形態では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡのプレｍＲＮＡの標的化される部分は、表１または表２の配列の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０個の連続する核酸に相補的である配列、またはそれらの相補体を含む。
[0566]一部の実施形態では、プレｍＲＮＡ転写物は、本明細書に記載されるＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡ転写物のプレｍＲＮＡ転写物に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９もしくは１００％の配列同一性を有する配列、またはその相補体を含む。一部の実施形態では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡからなる群から選択されるプレｍＲＮＡの標的化される部分は、表１または表２のプレｍＲＮＡ転写物の配列の少なくとも８つの連続する核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を有する配列、またはその相補体を含む。一部の実施形態では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡのプレｍＲＮＡの標的化される部分は、表１または表２の配列の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０個の連続する核酸に相補的である配列、またはその相補体を含む。
[0567]一部の実施形態では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡの標的化される部分は、表３の配列の少なくとも８つの連続する核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を有する配列、またはその相補体を含む。一部の実施形態では、ＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡの標的化される部分は、表２または表３に列挙された配列からなる群から選択される配列の少なくとも８つの連続する核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を有する配列またはその相補体を含む。
[0568]一部の実施形態では、ＡＳＯは、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つによる、ＮＭＤエクソンを含有するプレｍＲＮＡの標的化される部分に相補的な配列を有する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの５’末端から上流の配列を標的化する。例えば、ＮＩＥの５’末端から上流の配列を標的化するＡＳＯは、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つの少なくとも８つの連続する核酸に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的である配列を含む。例えば、ＮＩＥの５’末端から上流の配列を標的化するＡＳＯは、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むことができる。
[0569]一部の実施形態では、ＡＳＯは、エクソン－イントロン境界（または接合部）を含有する配列を標的化する。例えば、エクソン－イントロン境界を含有する配列を標的化するＡＳＯは、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つの少なくとも８つの連続する核酸に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的である配列を含むことができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥの３’末端から下流の配列を標的化する。例えば、ＮＩＥの３’末端から下流の配列を標的化するＡＳＯは、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むことができる。例えば、ＮＩＥの３’末端から下流の配列を標的化するＡＳＯは、表１または表２に列挙された配列のうちのいずれか１つに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含むことができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、ＮＩＥ内の配列を標的化する。
エクソンスキッピングを誘導する追加のＡＳＯを同定する方法
[0570]また、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥのエクソンスキッピングを誘導するＡＳＯを同定または決定する方法は、本開示の範囲内である。例えば、方法は、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの偽エクソンスキッピングを誘導するＡＳＯを同定または決定することを含むことができる。プレｍＲＮＡの標的領域内の異なるヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするＡＳＯをスクリーニングして、標的イントロンのスプライシングの速度および／または程度を改善するＡＳＯを同定または決定することができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、スプライシングリプレッサー（複数可）／サイレンサーの結合部位（複数可）を遮断または妨害することができる。エクソンの標的領域にハイブリダイズする場合、所望の効果（例えば、偽エクソンスキッピング、タンパク質または機能性ＲＮＡ産生）をもたらすＡＳＯを同定する（決定する）ために、当技術分野において公知である任意の方法を使用することができる。これらの方法はまた、含まれるエクソンに隣接するイントロン中のまたは含まれないエクソン中の標的化される領域に結合することによって、含まれるエクソンのエクソンスキッピングを誘導するＡＳＯを同定するために用いることができる。使用され得る方法の例を以下に示す。
[0570]また、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥのエクソンスキッピングを誘導するＡＳＯを同定または決定する方法は、本開示の範囲内である。例えば、方法は、プレｍＲＮＡを含有するＳＣＮ１Ａ ＮＩＥの偽エクソンスキッピングを誘導するＡＳＯを同定または決定することを含むことができる。プレｍＲＮＡの標的領域内の異なるヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするＡＳＯをスクリーニングして、標的イントロンのスプライシングの速度および／または程度を改善するＡＳＯを同定または決定することができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、スプライシングリプレッサー（複数可）／サイレンサーの結合部位（複数可）を遮断または妨害することができる。エクソンの標的領域にハイブリダイズする場合、所望の効果（例えば、偽エクソンスキッピング、タンパク質または機能性ＲＮＡ産生）をもたらすＡＳＯを同定する（決定する）ために、当技術分野において公知である任意の方法を使用することができる。これらの方法はまた、含まれるエクソンに隣接するイントロン中のまたは含まれないエクソン中の標的化される領域に結合することによって、含まれるエクソンのエクソンスキッピングを誘導するＡＳＯを同定するために用いることができる。使用され得る方法の例を以下に示す。
[0571]ＡＳＯ「ウォーク」と呼ばれるスクリーニングのラウンドは、プレｍＲＮＡの標的化領域にハイブリダイズするようにデザインされたＡＳＯを用いて行うことができる。例えば、ＡＳＯウォークにおいて使用されるＡＳＯは、含まれるエクソンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流（例えば、標的／含まれるエクソンの上流に位置するエクソンの配列の一部）から標的／含まれるエクソンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流、および／または含まれるエクソンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流から標的／含まれるエクソンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流（例えば、標的／含まれるエクソンの下流に位置するエクソンの配列の一部）まで、５ヌクレオチドごとにタイル化することができる。例えば、長さが１５ヌクレオチドの第１のＡＳＯは、標的／含まれるエクソンの３’スプライス部位に対して＋６～＋２０のヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするようにデザインすることができる。第２のＡＳＯは、標的／含まれるエクソンの３’スプライス部位に対して＋１１～＋２５のヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするようにデザインすることができる。ＡＳＯはプレｍＲＮＡの標的領域に及ぶようにデザインされる。実施形態では、ＡＳＯは、例えば、１、２、３、または４ヌクレオチドごとに、より密接にタイル化することができる。さらに、ＡＳＯは、５’スプライス部位の１００ヌクレオチド下流から３’スプライス部位の１００ヌクレオチド上流までタイル化することができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３’スプライス部位の約１，１６０ヌクレオチド上流から５’スプライス部位の約５００ヌクレオチド下流までタイル化することができる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、３’スプライス部位の約５００ヌクレオチド上流から３’スプライス部位の約１，９２０ヌクレオチド下流までタイル化することができる。
[0572]１つもしくは複数のＡＳＯ、または対照ＡＳＯ（スクランブル配列を有するＡＳＯ、標的領域にハイブリダイズすることが期待されない配列）は、例えば、トランスフェクションによって、標的プレｍＲＮＡを発現する疾患関連細胞株（例えば、本明細書に記載されるプレｍＲＮＡを含有するＮＩＥ）に送達される。ＡＳＯの各々のエクソンスキッピング効果は、当技術分野において公知である任意の方法、例えば、スプライス接合部に及ぶプライマーを用いる逆転写酵素（ＲＴ）－ＰＣＲによって評価することができる。対照のＡＳＯ処置された細胞と比較して、ＡＳＯ処置された細胞において、含まれたエクソン（例えば、ＮＩＥの隣接エクソンを含む）を含有する領域に及ぶプライマーを用いて生成されたより長いＲＴ－ＰＣＲ産物の低減または不在は、標的ＮＩＥのスプライシングが増強されたことを示す。一部の実施形態では、エクソンスキッピング効率（またはＮＩＥを含有するイントロンをスプライシングするスプライシング効率）、スプライシングされたプレｍＲＮＡとスプライシングされていないプレｍＲＮＡの比、スプライシングの速度、またはスプライシングの程度は、本明細書に記載されるＡＳＯを用いて改善することができる。標的プレｍＲＮＡによってコードされるタンパク質または機能性ＲＮＡの量はまた、各ＡＳＯが所望の効果（例えば、増強された機能性タンパク質産生）を達成したかどうかを決定するために評価することができる。ウエスタンブロット、フローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡法、およびＥＬＩＳＡなどの、タンパク質産生を評価および／または定量するための当技術分野において公知である任意の方法を使用することができる。
[0573]ＡＳＯ「マイクロウォーク」と呼ばれる第２ラウンドのスクリーニングは、プレｍＲＮＡの標的領域にハイブリダイズするようにデザインされたＡＳＯを用いて行うことができる。ＡＳＯマイクロウォークで使用されるＡＳＯは、ＡＳＯとハイブリダイズする場合、エクソンスキッピング（またはＮＩＥの増強されたスプライシング）をもたらすプレｍＲＮＡのヌクレオチド酸配列をさらに精製するために、１ヌクレオチドごとにタイル化される。
[0574]標的イントロンのスプライシングを促進するＡＳＯによって定義される領域は、ＡＳＯ「マイクロウォーク」によってより詳細に探索され、１ｎｔステップで間隔を空けたＡＳＯ、ならびにより長いＡＳＯ、典型的には１８～２５ｎｔを伴う。
[0575]上述のＡＳＯウォークに関して記載したように、ＡＳＯマイクロウォークは、例えば、トランスフェクションによって、標的プレｍＲＮＡを発現する疾患関連細胞株に、１つもしくは複数のＡＳＯ、または対照ＡＳＯ（スクランブル配列を有するＡＳＯ、標的領域にハイブリダイズすることが期待されない配列）を送達させることによって行われる。ＡＳＯの各々のスプライシング誘導効果は、本明細書に記載されるように、例えば、ＮＩＥに及ぶプライマーを用いる逆転写酵素（ＲＴ）－ＰＣＲによるなどの、当技術分野において公知である任意の方法によって評価することができる。対照のＡＳＯ処置された細胞と比較して、ＡＳＯ処置された細胞においてＮＩＥに及ぶプライマーを用いて産生されたより長いＲＴ－ＰＣＲ産物の低減または不在は、エクソンスキッピング（またはＮＩＥを含有する標的イントロンのスプライシング）が増強されたことを示す。一部の実施形態では、エクソンスキッピング効率（またはＮＩＥを含有するイントロンをスプライシングするスプライシング効率）、スプライシングされたプレｍＲＮＡとスプライシングされていないプレｍＲＮＡの比、スプライシングの速度、またはスプライシングの程度は、本明細書に記載されるＡＳＯを用いて改善することができる。標的プレｍＲＮＡによってコードされるタンパク質または機能性ＲＮＡの量はまた、各ＡＳＯが所望の効果（例えば、増強された機能性タンパク質産生）を達成したかどうかを決定するために評価することができる。ウエスタンブロット、フローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡法、およびＥＬＩＳＡなどの、タンパク質産生を評価および／または定量するための当技術分野において公知である任意の方法を使用することができる。
キットおよび組成物
[0576]一部の態様では、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む濃縮物であって、ＡＳＯが配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、濃縮物および希釈剤であって、濃縮物が該希釈剤と混和性である、希釈剤およびＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書を含むキットが本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む。
[0576]一部の態様では、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む濃縮物であって、ＡＳＯが配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、濃縮物および希釈剤であって、濃縮物が該希釈剤と混和性である、希釈剤およびＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書を含むキットが本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む。
[0577]一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも６０％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも６０％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の配列同一性を有する配列からなる。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも６０％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ＡＳＯは、表４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７、８ａおよび８ｂに列挙される配列のうちいずれか１つに対して少なくとも６０％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％または１００％の配列同一性を有する配列からなる。
[0578]一部の実施形態では、希釈剤は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液である。一部の実施形態では、溶液は、対象由来の脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、等張液を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、リン酸緩衝（ｐＨ６．６～７．６）溶液を含む。
[0579]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、リン酸緩衝（ｐＨ６．６～７．６）溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、リン酸緩衝（ｐＨ６．０～８．０）溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、リン酸緩衝（ｐＨ５．０～８．０）溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ４．５～８．５、ｐＨ４．６～８．５、ｐＨ４．７～８．５、ｐＨ４．８～８．５、ｐＨ４．９～８．５、ｐＨ５．０～８．５、ｐＨ５．１～８．５、ｐＨ５．２～８．５、ｐＨ５．３～８．５、ｐＨ５．４～８．５、ｐＨ５．５～８．５、ｐＨ５．６～８．５、ｐＨ５．７～８．５、ｐＨ５．８～８．５、Ｈ５．９～８．５、ｐＨ６．０～８．５、ｐＨ６．１～８．５、ｐＨ６．２～８．５、ｐＨ６．３～８．５、ｐＨ６．４～８．５、ｐＨ６．５～８．５、ｐＨ６．６～８．５、ｐＨ６．７～８．５、ｐＨ６．８～８．５、ｐＨ６．９～８．５、ｐＨ７．０～８．５、ｐＨ７．１～８．５、ｐＨ７．２～８．５、ｐＨ７．３～８．５、ｐＨ７．４～８．５、ｐＨ７．５～８．５、ｐＨ７．６～８．５、ｐＨ７．７～８．５、ｐＨ７．８～８．５、ｐＨ７．９～８．５、ｐＨ８．０～８．５、ｐＨ８．１～８．５、ｐＨ８．２～８．５、ｐＨ８．３～８．５またはｐＨ８．４～８．５を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ４．５～８．３、ｐＨ４．５～８．２、ｐＨ４．５～８．１、ｐＨ４．５～８．０、ｐＨ４．５～７．９、ｐＨ４．５～７．８、ｐＨ４．５～７．７、ｐＨ４．５～７．６、ｐＨ４．５～７．５、ｐＨ４．５～７．４、ｐＨ４．５～７．３、ｐＨ４．５～７．２、ｐＨ４．５～７．１、ｐＨ４．５～７．０、ｐＨ４．５～６．９、ｐＨ４．５～６．８、ｐＨ４．５～６．７、ｐＨ４．５～６．６、ｐＨ４．５～６．５、ｐＨ４．５～６．４、ｐＨ４．５～６．３、ｐＨ４．５～６．２、ｐＨ４．５～６．１、ｐＨ４．５～６．０、ｐＨ４．５～５．９、ｐＨ４．５～５．８、ｐＨ４．５～５．７、ｐＨ４．５～５．６、ｐＨ４．５～５．５、ｐＨ４．５～５．４、ｐＨ４．５～５．３、ｐＨ４．５～５．２、ｐＨ４．５～５．１、ｐＨ４．５～５．０、ｐＨ４．５～４．９、ｐＨ４．５～４．８、ｐＨ４．５～４．７またはＨ４．５～４．６を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．０～７．６、ｐＨ６．１～７．６、ｐＨ６．２～７．６、ｐＨ６．３～７．６、ｐＨ６．４～７．６、ｐＨ６．５～７．６、ｐＨ６．６～７．６、ｐＨ６．７～７．６、ｐＨ６．８～７．６、ｐＨ６．９～７．６、ｐＨ７．０～７．６、ｐＨ７．１～７．６、ｐＨ７．２～７．６、ｐＨ７．３～７．６、ｐＨ７．４～７．６またはｐＨ７．５～７．６を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．６～８．０、ｐＨ６．６～７．９、ｐＨ６．６～７．８、ｐＨ６．６～７．７、ｐＨ６．６～７．６、ｐＨ６．６～７．５、ｐＨ６．６～７．４、ｐＨ６．６～７．３、ｐＨ６．６～７．２、ｐＨ６．６～７．１、ｐＨ６．６～７．０、ｐＨ６．６～６．９、ｐＨ６．６～６．８またはｐＨ６．６～６．７を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．０～８．０、ｐＨ６．１～８．０、ｐＨ６．２～８．０、ｐＨ６．３～８．０、ｐＨ６．４～８．０、ｐＨ６．５～８．０、ｐＨ６．６～８．０、ｐＨ６．７～８．０、ｐＨ６．８～８．０、ｐＨ６．９～８．０、ｐＨ７．０～８．０、ｐＨ７．１～８．０、ｐＨ７．２～８．０、ｐＨ７．３～８．０、ｐＨ７．４～８．０、ｐＨ７．５～８．０、ｐＨ７．６～８．０、ｐＨ７．７～８．０、ｐＨ７．８～８．０またはｐＨ７．９～８．０を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ６．０～７．９、ｐＨ６．０～７．８、ｐＨ６．０～７．７、ｐＨ６．０～７．６、ｐＨ６．０～７．５、ｐＨ６．０～７．４、ｐＨ６．０～７．３、ｐＨ６．０～７．２、ｐＨ６．０～７．１、ｐＨ６．０～７．０、ｐＨ６．０～６．９、ｐＨ６．０～６．８、ｐＨ６．０～６．７、ｐＨ６．０～６．６、ｐＨ６．０～６．５、ｐＨ６．０～６．４、ｐＨ６．０～６．３、ｐＨ６．０～６．２またはｐＨ６．０～６．１を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ５．７～８．５、５．８～８．４、５．９～８．３、６．０～８．２、６．１～８．１、６．２～８．０、６．３～７．９、６．４～７．８、６．５～７．７または６．６～７．６を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、ｐＨ５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈される。
[0580]一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む。
[0581]一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２５０、３０～２５０、３５～２５０、４０～２５０、４５～２５０、５０～２５０、５５～２５０、６０～２５０、６５～２５０、７０～２５０、７５～２５０、８０～２５０、８５～２５０、９０～２５０、９５～２５０、１００～２５０、１０５～２５０、１１０～２５０、１１５～２５０、１２０～２５０、１２５～２５０、１３０～２５０、１３５～２５０、１４０～２５０、１４５～２５０、１５０～２５０、１５５～２５０、１６０～２５０、１６５～２５０、１７０～２５０、１７５～２５０、１８０～２５０、１８５～２５０、１９０～２５０、１９５～２５０、２００～２５０、２０５～２５０、２１０～２５０、２１５～２５０、２２０～２５０、２２５～２５０、２３０～２５０、２３５～２５０、２４０～２５０または２４５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２４５、２５～２４０、２５～２３５、２５～２３０、２５～２２５、２５～２２０、２５～２１５、２５～２１０、２５～２０５、２５～２００、２５～１９５、２５～１９０、２５～１８５、２５～１８０、２５～１７５、２５～１７０、２５～１６５、２５～１６０、２５～１５５、２５～１５０、２５～１４５、２５～１４０、２５～１３５、２５～１３０、２５～１２５、２５～１２０、２５～１１５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１００、２５～９５、２５～９０、２５～８５、２５～８０、２５～７５、２５～７０、２５～６５、２５～６０、２５～５５、２５～５０、２５～４５、２５～４０、２５～３５または２５～３０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、３０～２４５、３５～２４０、４０～２３５、４５～２３０、５０～２２５、５５～２２０、６０～２１５、６５～２１０、７０～２０５、７５～２００、８０～１９５、８５～１９０、９０～１８５、９５～１８０、１００～１７５、１０５～１７０、１１０～１６５、１１５～１６０、１２０～１５５、１２５～１５０、１３０～１４５または１３５～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、１００～１４０、１０１～１４０、１０２～１４０、１０３～１４０、１０４～１４０、１０５～１４０、１０６～１４０、１０７～１４０、１０８～１４０、１０９～１４０、１１０～１４０、１１１～１４０、１１２～１４０、１１３～１４０、１１４～１４０、１１５～１４０、１１６～１４０、１１７～１４０、１１８～１４０、１１９～１４０、１２０～１４０、１２１～１４０、１２２～１４０、１２３～１４０、１２４～１４０、１２５～１４０、１２６～１４０、１２７～１４０、１２８～１４０、１２９～１４０、１３０～１４０、１３１～１４０、１３２～１４０、１３３～１４０、１３４～１４０、１３５～１４０、１３６～１４０、１３７～１４０、１３８～１４０または１３９～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、１００～１３９、１００～１３８、１００～１３７、１００～１３６、１００～１３５、１００～１３４、１００～１３３、１００～１３２、１００～１３１、１００～１３０、１００～１２９、１００～１２８、１００～１２７、１００～１２６、１００～１２５、１００～１２４、１００～１２３、１００～１２２、１００～１２１、１００～１２０、１００～１１９、１００～１１８、１００～１１７、１００～１１６、１００～１１５、１００～１１４、１００～１１３、１００～１１２、１００～１１１、１００～１１０、１００～１０９、１００～１０８、１００～１０７、１００～１０６、１００～１０５、１００～１０４、１００～１０３、１００～１０２または１００～１０１ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む。
[0581]一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２５０、３０～２５０、３５～２５０、４０～２５０、４５～２５０、５０～２５０、５５～２５０、６０～２５０、６５～２５０、７０～２５０、７５～２５０、８０～２５０、８５～２５０、９０～２５０、９５～２５０、１００～２５０、１０５～２５０、１１０～２５０、１１５～２５０、１２０～２５０、１２５～２５０、１３０～２５０、１３５～２５０、１４０～２５０、１４５～２５０、１５０～２５０、１５５～２５０、１６０～２５０、１６５～２５０、１７０～２５０、１７５～２５０、１８０～２５０、１８５～２５０、１９０～２５０、１９５～２５０、２００～２５０、２０５～２５０、２１０～２５０、２１５～２５０、２２０～２５０、２２５～２５０、２３０～２５０、２３５～２５０、２４０～２５０または２４５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２４５、２５～２４０、２５～２３５、２５～２３０、２５～２２５、２５～２２０、２５～２１５、２５～２１０、２５～２０５、２５～２００、２５～１９５、２５～１９０、２５～１８５、２５～１８０、２５～１７５、２５～１７０、２５～１６５、２５～１６０、２５～１５５、２５～１５０、２５～１４５、２５～１４０、２５～１３５、２５～１３０、２５～１２５、２５～１２０、２５～１１５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１１０、２５～１０５、２５～１００、２５～９５、２５～９０、２５～８５、２５～８０、２５～７５、２５～７０、２５～６５、２５～６０、２５～５５、２５～５０、２５～４５、２５～４０、２５～３５または２５～３０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、３０～２４５、３５～２４０、４０～２３５、４５～２３０、５０～２２５、５５～２２０、６０～２１５、６５～２１０、７０～２０５、７５～２００、８０～１９５、８５～１９０、９０～１８５、９５～１８０、１００～１７５、１０５～１７０、１１０～１６５、１１５～１６０、１２０～１５５、１２５～１５０、１３０～１４５または１３５～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、１００～１４０、１０１～１４０、１０２～１４０、１０３～１４０、１０４～１４０、１０５～１４０、１０６～１４０、１０７～１４０、１０８～１４０、１０９～１４０、１１０～１４０、１１１～１４０、１１２～１４０、１１３～１４０、１１４～１４０、１１５～１４０、１１６～１４０、１１７～１４０、１１８～１４０、１１９～１４０、１２０～１４０、１２１～１４０、１２２～１４０、１２３～１４０、１２４～１４０、１２５～１４０、１２６～１４０、１２７～１４０、１２８～１４０、１２９～１４０、１３０～１４０、１３１～１４０、１３２～１４０、１３３～１４０、１３４～１４０、１３５～１４０、１３６～１４０、１３７～１４０、１３８～１４０または１３９～１４０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、１００～１３９、１００～１３８、１００～１３７、１００～１３６、１００～１３５、１００～１３４、１００～１３３、１００～１３２、１００～１３１、１００～１３０、１００～１２９、１００～１２８、１００～１２７、１００～１２６、１００～１２５、１００～１２４、１００～１２３、１００～１２２、１００～１２１、１００～１２０、１００～１１９、１００～１１８、１００～１１７、１００～１１６、１００～１１５、１００～１１４、１００～１１３、１００～１１２、１００～１１１、１００～１１０、１００～１０９、１００～１０８、１００～１０７、１００～１０６、１００～１０５、１００～１０４、１００～１０３、１００～１０２または１００～１０１ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９または１４０ｍＭのＮａＣｌを含む。
[0582]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～２０ｍＭのＫＣｌを含む。
[0583]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～４０、０．１～３９、０．１～３８、０．１～３７、０．１～３６、０．１～３５、０．１～３４、０．１～３３、０．１～３２、０．１～３１、０．１～３０、０．１～２９、０．１～２８、０．１～２７、０．１～２６、０．１～２５、０．１～２４、０．１～２３、０．１～２２、０．１～２１、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２または０．１～１ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．２～４０、０．３～４０、０．４～４０、０．５～４０、０．６～４０、０．７～４０、０．８～４０、０．９～４０、１～４０、２～４０、３～４０、４～４０、５～４０、６～４０、７～４０、８～４０、９～４０、１０～４０、１１～４０、１２～４０、１３～４０、１４～４０、１５～４０、１６～４０、１７～４０、１８～４０、１９～４０、２０～４０、２１～４０、２２～４０、２３～４０、２４～４０、２５～４０、２６～４０、２７～４０、２８～４０、２９～４０、３０～４０、３１～４０、３２～４０、３３～４０、３４～４０、３５～４０、３６～４０、３７～４０、３８～４０または３９～４０ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～３．５、０．２～３．５、０．３～３．５、０．４～３．５、０．５～３．５、０．６～３．５、０．７～３．５、０．８～３．５、０．９～３．５、１．０～３．５、１．１～３．５、１．２～３．５、１．３～３．５、１．４～３．５、１．５～３．５、１．６～３．５、１．７～３．５、１．８～３．５、１．９～３．５、２．０～３．５、２．１～３．５、２．２～３．５、２．３～３．５、２．４～３．５、２．５～３．５、２．６～３．５、２．７～３．５、２．８～３．５、２．９～３．５、３．０～３．５、３．１～３．５、３．２～３．５、３．３～３．５または３．４～３．５ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む。
[0583]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～４０、０．１～３９、０．１～３８、０．１～３７、０．１～３６、０．１～３５、０．１～３４、０．１～３３、０．１～３２、０．１～３１、０．１～３０、０．１～２９、０．１～２８、０．１～２７、０．１～２６、０．１～２５、０．１～２４、０．１～２３、０．１～２２、０．１～２１、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２または０．１～１ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．２～４０、０．３～４０、０．４～４０、０．５～４０、０．６～４０、０．７～４０、０．８～４０、０．９～４０、１～４０、２～４０、３～４０、４～４０、５～４０、６～４０、７～４０、８～４０、９～４０、１０～４０、１１～４０、１２～４０、１３～４０、１４～４０、１５～４０、１６～４０、１７～４０、１８～４０、１９～４０、２０～４０、２１～４０、２２～４０、２３～４０、２４～４０、２５～４０、２６～４０、２７～４０、２８～４０、２９～４０、３０～４０、３１～４０、３２～４０、３３～４０、３４～４０、３５～４０、３６～４０、３７～４０、３８～４０または３９～４０ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～３．５、０．２～３．５、０．３～３．５、０．４～３．５、０．５～３．５、０．６～３．５、０．７～３．５、０．８～３．５、０．９～３．５、１．０～３．５、１．１～３．５、１．２～３．５、１．３～３．５、１．４～３．５、１．５～３．５、１．６～３．５、１．７～３．５、１．８～３．５、１．９～３．５、２．０～３．５、２．１～３．５、２．２～３．５、２．３～３．５、２．４～３．５、２．５～３．５、２．６～３．５、２．７～３．５、２．８～３．５、２．９～３．５、３．０～３．５、３．１～３．５、３．２～３．５、３．３～３．５または３．４～３．５ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５ｍＭのＫＣｌを含む。
[0584]一部の実施形態では、希釈剤は、０～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。
[0585]一部の実施形態では、希釈剤は、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１９、０～１８、０～１７、０～１６、０～１５、０～１４、０～１３、０～１２、０～１１、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１１、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２、０．１～１、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０～５０、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１～５０、２～５０、３～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１～５０、１１～５０、１２～５０、１３～５０、１４～５０、１５～５０、１６～５０、１７～５０、１８～５０、１９～５０、２０～５０、２５～５０、３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０～２０、０．１～２０、０．２～２０、０．３～２０、０．４～２０、０．５～２０、０．６～２０、０．７～２０、０．８～２０、０．９～２０、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０または１９～２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。
[0585]一部の実施形態では、希釈剤は、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１９、０～１８、０～１７、０～１６、０～１５、０～１４、０～１３、０～１２、０～１１、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１１、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２、０．１～１、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０～５０、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１～５０、２～５０、３～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１～５０、１１～５０、１２～５０、１３～５０、１４～５０、１５～５０、１６～５０、１７～５０、１８～５０、１９～５０、２０～５０、２５～５０、３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０～２０、０．１～２０、０．２～２０、０．３～２０、０．４～２０、０．５～２０、０．６～２０、０．７～２０、０．８～２０、０．９～２０、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０または１９～２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む。
[0586]一部の実施形態では、希釈剤は、０～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。
[0587]一部の実施形態では、希釈剤は、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１９、０～１８、０～１７、０～１６、０～１５、０～１４、０～１３、０～１２、０～１１、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１１、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２、０．１～１、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０～５０、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１～５０、２～５０、３～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１～５０、１１～５０、１２～５０、１３～５０、１４～５０、１５～５０、１６～５０、１７～５０、１８～５０、１９～５０、２０～５０、２５～５０、３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０～２０、０．１～２０、０．２～２０、０．３～２０、０．４～２０、０．５～２０、０．６～２０、０．７～２０、０．８～２０、０．９～２０、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０または１９～２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。
[0587]一部の実施形態では、希釈剤は、０～５０、０～４５、０～４０、０～３５、０～３０、０～２５、０～２０、０～１９、０～１８、０～１７、０～１６、０～１５、０～１４、０～１３、０～１２、０～１１、０～１０、０～９、０～８、０～７、０～６、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、０～０．９、０～０．８、０～０．７、０～０．６、０～０．５、０～０．４、０～０．３または０～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１９、０．１～１８、０．１～１７、０．１～１６、０．１～１５、０．１～１４、０．１～１３、０．１～１２、０．１～１１、０．１～１０、０．１～９、０．１～８、０．１～７、０．１～６、０．１～５、０．１～４、０．１～３、０．１～２、０．１～１、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０～５０、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１～５０、２～５０、３～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１～５０、１１～５０、１２～５０、１３～５０、１４～５０、１５～５０、１６～５０、１７～５０、１８～５０、１９～５０、２０～５０、２５～５０、３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０～２０、０．１～２０、０．２～２０、０．３～２０、０．４～２０、０．５～２０、０．６～２０、０．７～２０、０．８～２０、０．９～２０、１～２０、２～２０、３～２０、４～２０、５～２０、６～２０、７～２０、８～２０、９～２０、１０～２０、１１～２０、１２～２０、１３～２０、１４～２０、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０または１９～２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む。
[0588]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む。
[0589]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＣａＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む。
[0589]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＣａＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＣａＣｌ２を含む。
[0590]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。
[0591]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。
[0591]一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～５０、０．２～５０、０．３～５０、０．４～５０、０．５～５０、０．６～５０、０．７～５０、０．８～５０、０．９～５０、１．０～５０、～５０、１．１～５０、１．２～５０、１．３～５０、１．４～５０、１．５～５０、１．６～５０、１．７～５０、１．８～５０、１．９～５０、２．０～５０、２．１～５０、２．２～５０、２．３～５０、２．４～５０、２．５～５０、２．６～５０、２．７～５０、２．８～５０、２．９～５０、３．０～５０、３．１～５０、３．２～５０、３．３～５０、３．４～５０、３．５～５０、３．６～５０、３．７～５０、３．８～５０、３．９～５０、４～５０、５～５０、６～５０、７～５０、８～５０、９～５０、１０～５０、１５～５０、２０～５０、２５～５０、１ ３０～５０、３５～５０、４０～５０または４５～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１～４５、０．１～４０、０．１～３５、０．１～３０、０．１～２５、０．１～２０、０．１～１５、０．１～１０、０．１～５、０．１～４、０．１～４．９、０．１～４．８、０．１～４．７、０．１～４．６、０．１～４．５、０．１～４．４、０．１～４．３、０．１～４．２、０．１～４．１、０．１～４．０、０．１～３．９、０．１～３．８、０．１～３．７、０．１～３．６、０．１～３．５、０．１～３．４、０．１～３．３、０．１～３．２、０．１～３．１、０．１～３．０、０．１～２．９、０．１～２．８、０．１～２．７、０．１～２．６、０．１～２．５、０．１～２．４、０．１～２．３、０．１～２．２、０．１～２．１、０．１～２．０、０．１～１．９、０．１～１．８、０．１～１．７、０．１～１．６、０．１～１．５、０．１～１．４、０．１～１．３、０．１～１．２、０．１～１．１、０．１～１．０、０．１～０．９、０．１～０．８、０．１～０．７、０．１～０．６、０．１～０．５、０．１～０．４、０．１～０．３または０．１～０．２ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９または４．０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。
[0592]一部の実施形態では、希釈剤は、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３またはそれらの組合せを含む。
[0593]一部の実施形態では、希釈剤は、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む。
[0593]一部の実施形態では、希釈剤は、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む。
[0594]一部の実施形態では、希釈剤は、１～９９、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２４．０～２８．０、２４．０～２７．９、２４．０～２７．８、２４．０～２７．７、２４．０～２７．６、２４．０～２７．５、２４．０～２７．４、２４．０～２７．３、２４．０～２７．２、２４．０～２７．１、２４．０～２７．０、２４．０～２６．９、２４．０～２６．８、２４．０～２６．７、２４．０～２６．６、２４．０～２６．５、２４．０～２６．４、２４．０～２６．３、２４．０～２６．２、２４．０～２６．１、２４．０～２６．０、２４．０～２５．９、４．０～２５．８、２４．０～２５．７、２４．０～２５．６、２４．０～２５．５、２４．０～２５．４、２４．０～２５．３、２４．０～２５．２、２４．０～２５．１、２４．０～２５．０、２４．０～２４．９、２４．０～２４．８、２４．０～２４．７、２４．０～２４．６、２４．０～２４．５、２４．０～２４．４、２４．０～２４．３、２４．０～２４．２または２４．０～２４．１ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２４．１～２８．０、２４．２～２８．０、２４．３～２８．０、２４．４～２８．０、２４．５～２８．０、２４．６～２８．０、２４．７～２８．０、２４．８～２８．０、２４．９～２８．０、２５．０～２８．０、２５．１～２８．０、２５．２～２８．０、２５．３～２８．０、２５．４～２８．０、２５．５～２８．０、２５．６～２８．０、２５．７～２８．０、２５．８～２８．０、２５．９～２８．０、２６．０～２８．０、２６．１～２８．０、２６．２～２８．０、２６．３～２８．０、２６．４～２８．０、２６．５～２８．０、２６．６～２８．０、２６．７～２８．０、２６．８～２８．０、２６．９～２８．０、２７．０～２８．０、２７．１～２８．０、２７．２～２８．０、２７．３～２８．０、２７．４～２８．０、２７．５～２８．０、２７．６～２８．０、２７．７～２８．０、２７．８～２８．０または２７．９～２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＮａＨＣＯ３を含む。
[0595]一部の実施形態では、希釈剤は、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。
[0596]一部の実施形態では、希釈剤は、１～９９、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２４．０～２８．０、２４．０～２７．９、２４．０～２７．８、２４．０～２７．７、２４．０～２７．６、２４．０～２７．５、２４．０～２７．４、２４．０～２７．３、２４．０～２７．２、２４．０～２７．１、２４．０～２７．０、２４．０～２６．９、２４．０～２６．８、２４．０～２６．７、２４．０～２６．６、２４．０～２６．５、２４．０～２６．４、２４．０～２６．３、２４．０～２６．２、２４．０～２６．１、２４．０～２６．０、２４．０～２５．９、４．０～２５．８、２４．０～２５．７、２４．０～２５．６、２４．０～２５．５、２４．０～２５．４、２４．０～２５．３、２４．０～２５．２、２４．０～２５．１、２４．０～２５．０、２４．０～２４．９、２４．０～２４．８、２４．０～２４．７、２４．０～２４．６、２４．０～２４．５、２４．０～２４．４、２４．０～２４．３、２４．０～２４．２または２４．０～２４．１ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２４．１～２８．０、２４．２～２８．０、２４．３～２８．０、２４．４～２８．０、２４．５～２８．０、２４．６～２８．０、２４．７～２８．０、２４．８～２８．０、２４．９～２８．０、２５．０～２８．０、２５．１～２８．０、２５．２～２８．０、２５．３～２８．０、２５．４～２８．０、２５．５～２８．０、２５．６～２８．０、２５．７～２８．０、２５．８～２８．０、２５．９～２８．０、２６．０～２８．０、２６．１～２８．０、２６．２～２８．０、２６．３～２８．０、２６．４～２８．０、２６．５～２８．０、２６．６～２８．０、２６．７～２８．０、２６．８～２８．０、２６．９～２８．０、２７．０～２８．０、２７．１～２８．０、２７．２～２８．０、２７．３～２８．０、２７．４～２８．０、２７．５～２８．０、２７．６～２８．０、２７．７～２８．０、２７．８～２８．０または２７．９～２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。
[0596]一部の実施形態では、希釈剤は、１～９９、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１５～１００、２０～１００、２５～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２４．０～２８．０、２４．０～２７．９、２４．０～２７．８、２４．０～２７．７、２４．０～２７．６、２４．０～２７．５、２４．０～２７．４、２４．０～２７．３、２４．０～２７．２、２４．０～２７．１、２４．０～２７．０、２４．０～２６．９、２４．０～２６．８、２４．０～２６．７、２４．０～２６．６、２４．０～２６．５、２４．０～２６．４、２４．０～２６．３、２４．０～２６．２、２４．０～２６．１、２４．０～２６．０、２４．０～２５．９、４．０～２５．８、２４．０～２５．７、２４．０～２５．６、２４．０～２５．５、２４．０～２５．４、２４．０～２５．３、２４．０～２５．２、２４．０～２５．１、２４．０～２５．０、２４．０～２４．９、２４．０～２４．８、２４．０～２４．７、２４．０～２４．６、２４．０～２４．５、２４．０～２４．４、２４．０～２４．３、２４．０～２４．２または２４．０～２４．１ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２４．１～２８．０、２４．２～２８．０、２４．３～２８．０、２４．４～２８．０、２４．５～２８．０、２４．６～２８．０、２４．７～２８．０、２４．８～２８．０、２４．９～２８．０、２５．０～２８．０、２５．１～２８．０、２５．２～２８．０、２５．３～２８．０、２５．４～２８．０、２５．５～２８．０、２５．６～２８．０、２５．７～２８．０、２５．８～２８．０、２５．９～２８．０、２６．０～２８．０、２６．１～２８．０、２６．２～２８．０、２６．３～２８．０、２６．４～２８．０、２６．５～２８．０、２６．６～２８．０、２６．７～２８．０、２６．８～２８．０、２６．９～２８．０、２７．０～２８．０、２７．１～２８．０、２７．２～２８．０、２７．３～２８．０、２７．４～２８．０、２７．５～２８．０、２７．６～２８．０、２７．７～２８．０、２７．８～２８．０または２７．９～２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．０、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２４．０、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５．０、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７．０、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９または２８．０ｍＭのＫＨＣＯ３を含む。
[0597]一部の実施形態では、希釈剤は、１～１００ｍＭのＤ－グルコースを含む。
[0598]一部の実施形態では、希釈剤は、１～１００、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２９、１～２８、１～２７、１～２６、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＤ－グルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１１～１００、１２～１００、１３～１００、１４～１００、１５～１００、１６～１００、１７～１００、１８～１００、１９～１００、２０～１００、２１～１００、２２～１００、２３～１００、２４～１００、２５～１００、２６～１００、２９～１００、２８～１００、２９～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＤ－グルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２～３０、３～３０、４～３０、５～３０、６～３０、７～３０、８～３０、９～３０、１０～３０、１１～３０、１２～３０、１３～３０、１４～３０、１５～３０、１６～３０、１７～３０、１８～３０、１９～３０、２０～３０、２１～３０、２２～３０、２３～３０、２４～３０、２５～３０、２６～３０、２７～３０、２８～３０または２９～３０ｍＭのＤ－グルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む。
[0598]一部の実施形態では、希釈剤は、１～１００、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２９、１～２８、１～２７、１～２６、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのＤ－グルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１１～１００、１２～１００、１３～１００、１４～１００、１５～１００、１６～１００、１７～１００、１８～１００、１９～１００、２０～１００、２１～１００、２２～１００、２３～１００、２４～１００、２５～１００、２６～１００、２９～１００、２８～１００、２９～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのＤ－グルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２～３０、３～３０、４～３０、５～３０、６～３０、７～３０、８～３０、９～３０、１０～３０、１１～３０、１２～３０、１３～３０、１４～３０、１５～３０、１６～３０、１７～３０、１８～３０、１９～３０、２０～３０、２１～３０、２２～３０、２３～３０、２４～３０、２５～３０、２６～３０、２７～３０、２８～３０または２９～３０ｍＭのＤ－グルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのＤ－グルコースを含む。
[0599]一部の実施形態では、希釈剤は、１～１００、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２９、１～２８、１～２７、１～２６、１～２５、１～２４、１～２３、１～２２、１～２１、１～２０、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２ｍＭのグルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２～１００、３～１００、４～１００、５～１００、６～１００、７～１００、８～１００、９～１００、１０～１００、１１～１００、１２～１００、１３～１００、１４～１００、１５～１００、１６～１００、１７～１００、１８～１００、１９～１００、２０～１００、２１～１００、２２～１００、２３～１００、２４～１００、２５～１００、２６～１００、２９～１００、２８～１００、２９～１００、３０～１００、３５～１００、４０～１００、４５～１００、５０～１００、５５～１００、６０～１００、６５～１００、７０～１００、７５～１００、８０～１００、８５～１００、９０～１００または９５～１００ｍＭのグルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、２～３０、３～３０、４～３０、５～３０、６～３０、７～３０、８～３０、９～３０、１０～３０、１１～３０、１２～３０、１３～３０、１４～３０、１５～３０、１６～３０、１７～３０、１８～３０、１９～３０、２０～３０、２１～３０、２２～３０、２３～３０、２４～３０、２５～３０、２６～３０、２７～３０、２８～３０または２９～３０ｍＭのグルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのグルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのグルコースを含む。一部の実施形態では、希釈剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍＭのグルコースを含む。
[0600]一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。
[0601]一部の実施形態では、希釈剤は、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３．０ｍＭのＫＣｌ、０．７ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．７９ｍＭのＭｇＣｌ２および１．４ｍＭのＣａＣｌ２を含む。
[0602]一部の実施形態では、希釈剤は、抗酸化剤をさらに含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、ＡＳＯは、抗酸化剤をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈され、抗酸化剤は、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、ユビキノール（補酵素Ｑ）またはそれらの任意の組合せである。
[0603]一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０～５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、０～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＤ－グルコース、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２またはそれらの任意の組合せを含む。
[0604]一部の実施形態では、希釈剤は、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０～５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、０～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１～１００ｍＭのＤ－グルコース、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。
[0605]一部の実施形態では、希釈剤は、１２７ｍＭのＮａＣｌ、１．０ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２６ｍＭのＮａＨＣＯ３、１０ｍＭのＤ－グルコース、２．４ｍＭのＣａＣｌ２および１．３ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。
[0606]一部の実施形態では、希釈剤は、１１９ｍＭのＮａＣｌ、２６．２ｍＭのＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび２．５ｍＭのＣａＣｌ２を含む。
[0607]一部の実施形態では、希釈剤は、保存料を含まない。一部の実施形態では、希釈剤は、保存料を含む。
[0608]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に５～２００ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0608]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に５～２００ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0609]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に５～２５０、５～２４７．５、５～２４５、５～２４２．５、５～２４０、５～２３７．５、５～２３５、５～２３２．５、５～２３０、５～２２７．５、５～２２５、５～２２５．５、５～２２０、５～２１７．５、５～２１５、５～２１２．５、５～２１０、５～２０５．５、５～２０５、５～２０２．５、５～２００、５～１９７．５、５～１９５、５～１９２．５、５～１９０、５～１８７．５、５～１８５、５～１８２．５、５～１８０、５～１７７．５、５～１７５、５～１７２．５、５～１７０、５～１６７．５、５～１６５、５～１６２．５、５～１６０、５～１５７．５、５～１５５、５～１５２．５、５～１５０、５～１４７．５、５～１４５、５～１４２．５、５～１４０、５～１３７．５、５～１３５、５～１３２．５、５～１３０、５～１２７．５、５～１２５、５～１２２．５、５～１２０、５～１１７．５、５～１１５、５～１１２．５、５～１１０、５～１０７．５、５～１０５、５～１０２．５、５～１００、５～９７．５、５～９５、５～９２．５、５～９０、５～８７．５、５～８５、５～８２．５、５～８０、５～７７．５、５～７５、５～７２．５、５～７０、５～６７．５、５～６５、５～６２．５、５～６０、５～５７．５、５～５５、５～５２．５、５～５０、５～４７．５、５～４５、５～４２．５、５～４０、５～３７．５、５～３５、５～３２．５、５～３０、５～２７．５、５～２５、５～２２．５、５～２０、５～１７．５、５～１５、５～１２．５または５～１０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に１０～２５０、１５～２５０、２０～２５０、２５～２５０、３０～２５０、３５～２５０、４０～２５０、４５～２５０、５０～２５０、５５～２５０、６０～２５０、６５～２５０、７０～２５０、７５～２５０、８０～２５０、８５～２５０、９０～２５０、９５～２５０、１００～２５０、１０５～２５０、１１０～２５０、１１５～２５０、１２０～２５０、１２５～２５０、１３０～２５０、１３５～２５０、１４０～２５０、１４５～２５０、１５０～２５０、１５５～２５０、１６０～２５０、１６５～２５０、１７０～２５０、１７５～２５０、１８０～２５０、１８５～２５０、１９０～２５０または１９５～２５０、２００～２５０、２０５～２５０、２１０～２５０、２１５～２５０、２２０～２５０、２２５～２５０、２３０～２５０、２３５～２５０、２４０～２５０または２４５～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に最高で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0610]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在するＡＳＯの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、約３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬまたは２００ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、ＡＳＯは、２２．５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２７．５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３２．５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３７．５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４２．５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５７．５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６２．５ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６７．５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７２．５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７７．５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８２．５ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８７．５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９２．５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９７．５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０２．５ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１０７．５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１２．５ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１１７．５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２２．５ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１２７．５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３２．５ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１３７．５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４２．５ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１４７．５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５２．５ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１５７．５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６２．５ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１６７．５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７２．５ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１７７．５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８２．５ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１８７．５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９２．５ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、１９７．５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０２．５ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２０７．５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１２．５ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２１７．５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２２．５ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２２７．５ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ、２３２．５ｍｇ／ｍＬ、２３５ｍｇ／ｍＬ、２３７．５ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ、２４２．５ｍｇ／ｍＬ、２４５ｍｇ／ｍＬ、２４７．５ｍｇ／ｍＬまたは２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に１１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。
[0611]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．２ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．３ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．４ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．６ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．７ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．８ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３．９ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２３５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬまたは２４５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0612]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２４５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２４０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２３５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２２５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２２０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２１５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２１０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２０５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．３ｍｇ／ｍＬまたは０．１ｍｇ／ｍＬ～０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する。
[0613]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に最高で０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯは、希釈剤中に０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９または２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に可溶化または希釈される。
[0614]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、０．１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、約３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬまたは２００ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に１１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0615]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、０．１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１．１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１．３ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１．４ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１．６ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１．７ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１．８ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１．９ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２．１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２．２ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２．３ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２．４ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２．６ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２．７ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２．８ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２．９ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３．１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３．２ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３．３ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３．４ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３．６ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３．７ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３．８ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３．９ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬまたは１９５ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0616]一部の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＯを、希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書は、本明細書に記載されるＡＳＯを、０．１ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１９５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１９０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１８５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１７５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１７０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１６５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１６０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１４５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１４０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１３５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～３．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．３ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．９ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．８ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．７ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．６ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．４ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ～０．３ｍｇ／ｍＬまたは０．１ｍｇ／ｍＬ～０．２ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む。
[0617]本開示の一態様は、本明細書に記載されるＡＳＯを含むキットに関する。キットは、１つまたは複数の追加の治療レジメンまたは薬剤をさらに含み得る。
[0618]また、一部の実施形態では、本明細書で記載される１つまたは複数の方法を用いて使用するためのキットおよび製造品も本明細書で開示される。このようなキットは、１つもしくは複数の容器、例えば、バイアル、チューブなどを受け入れるように区分けされている運搬体、パッケージまたは容器を含み、容器の各々は、本明細書で記載される方法において使用されるべき別個の要素のうち１つを含む。適した容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、試験管が挙げられる。一実施形態では、容器は、さまざまな材料、例えば、ガラスまたはプラスチックから形成される。
[0618]また、一部の実施形態では、本明細書で記載される１つまたは複数の方法を用いて使用するためのキットおよび製造品も本明細書で開示される。このようなキットは、１つもしくは複数の容器、例えば、バイアル、チューブなどを受け入れるように区分けされている運搬体、パッケージまたは容器を含み、容器の各々は、本明細書で記載される方法において使用されるべき別個の要素のうち１つを含む。適した容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、試験管が挙げられる。一実施形態では、容器は、さまざまな材料、例えば、ガラスまたはプラスチックから形成される。
[0619]本明細書で提供される製造品は、パッケージング材料を含有する。医薬品パッケージング材料の例として、それだけには限らないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトルならびに選択された製剤および意図された投与および処置様式に適した任意のパッケージング材料が挙げられる。
[0620]例えば、容器（複数可）は、本発明の組成物を、任意選択でさらに本明細書で開示される治療レジメンまたは薬剤とともに含む。このようなキットは、任意選択で、本明細書で記載される方法におけるその使用に関連する、識別する記載またはラベルまたは使用説明書を含む。
[0621]キットは、通常、内容物および／または使用のための使用説明書を記載するラベルならびに使用のための使用説明書を含む添付文書を含む。使用説明書のセットも通常含まれる。
[0622]一部の実施形態では、ラベルは、容器上にあるか、または容器と関連している。一実施形態では、ラベルは、ラベルを形成する文字（ｌｅｔｔｅｒｓ）、数字または他の文字（ｃｈａｒａｃｔｅｒｓ）が、容器自体に付着、成形またはエッチングされている場合、容器上にあり、ラベルは、容器を保持することもする容器（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）または運搬体内に、例えば、添付文書として存在する場合、容器と関連している。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療適用のために使用されるべきであるということを示すために使用される。ラベルはまた、本明細書で記載される方法などにおける内容物の使用法を示す。
[0623]本開示は、以下の実施例によってより具体的に例証される。しかしながら、本開示は、これらの実施例によっていずれかの方法で限定されるものではないことを理解されたい。
実施例１：ＴＡＮＧＯのメカニズム（核遺伝子出力の標的化された増強）
[0624]ＴＡＮＧＯは、天然に存在する非生産的選択的スプライシング事象を標的化することにより、ＡＳＯを用いてタンパク質発現を特異的に増加させる。ＴＡＮＧＯは、通常、図１Ａおよび１Ｂに示されるように、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊（ＮＭＤ）による分解に対して標的化される非生産的メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を低減することができる。次に、ＴＡＮＧＯは、生産的なｍＲＮＡおよびタンパク質を増加させることができる。ＴＡＮＧＯは、内因性遺伝子発現を伴う組織において、標準の標的ｍＲＮＡおよび完全長タンパク質の発現を特異的に増加させることができる。これらの事象は天然に存在するため、ＴＡＮＧＯは、常染色体優性半数体不全の状況下で野生型対立遺伝子を上方制御することができ、したがって、疾患を処置する潜在的に固有の機会を提供する。
[0624]ＴＡＮＧＯは、天然に存在する非生産的選択的スプライシング事象を標的化することにより、ＡＳＯを用いてタンパク質発現を特異的に増加させる。ＴＡＮＧＯは、通常、図１Ａおよび１Ｂに示されるように、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊（ＮＭＤ）による分解に対して標的化される非生産的メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を低減することができる。次に、ＴＡＮＧＯは、生産的なｍＲＮＡおよびタンパク質を増加させることができる。ＴＡＮＧＯは、内因性遺伝子発現を伴う組織において、標準の標的ｍＲＮＡおよび完全長タンパク質の発現を特異的に増加させることができる。これらの事象は天然に存在するため、ＴＡＮＧＯは、常染色体優性半数体不全の状況下で野生型対立遺伝子を上方制御することができ、したがって、疾患を処置する潜在的に固有の機会を提供する。
実施例２：マウスへのアンチセンスオリゴマーＡＳＯ－２２の実験的投与
[0625]マウスにＡＳＯ－２２またはビヒクル（ＰＢＳ）の単回脳室内（ＩＣＶ）注射を出生後Ｐ２またはＰ１４日に投与した。生存について１４週間にわたってマウスをモニタリングした。発作をモニタリングするために、マウスに８２０１－ＥＥＧヘッドマウント（Ｐｉｎｎａｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｌａｗｒｅｎｃｅ、ＫＳ）を移植し、発作活性をＰ２２－Ｐ４６から連続的にモニタリングした。ＡＳＯ－２２測定：ＡＳＯ－２２レベルは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）により測定された。ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現測定 Ｔａｑｍａｎ ｑＰＣＲアッセイを用いて、生産的Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡ転写物を測定した。ＮａＶ１．１タンパク質測定：ＮａＶ１．１タンパク質は、標準として野生型マウス脳組織溶解物におけるＮａＶ１．１発現を利用するメソスケールディスカバリー電気化学発光（ＭＳＤ－ＥＣＬ）アッセイを用いて測定された。
[0625]マウスにＡＳＯ－２２またはビヒクル（ＰＢＳ）の単回脳室内（ＩＣＶ）注射を出生後Ｐ２またはＰ１４日に投与した。生存について１４週間にわたってマウスをモニタリングした。発作をモニタリングするために、マウスに８２０１－ＥＥＧヘッドマウント（Ｐｉｎｎａｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｌａｗｒｅｎｃｅ、ＫＳ）を移植し、発作活性をＰ２２－Ｐ４６から連続的にモニタリングした。ＡＳＯ－２２測定：ＡＳＯ－２２レベルは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）により測定された。ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現測定 Ｔａｑｍａｎ ｑＰＣＲアッセイを用いて、生産的Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡ転写物を測定した。ＮａＶ１．１タンパク質測定：ＮａＶ１．１タンパク質は、標準として野生型マウス脳組織溶解物におけるＮａＶ１．１発現を利用するメソスケールディスカバリー電気化学発光（ＭＳＤ－ＥＣＬ）アッセイを用いて測定された。
実施例３：出生後２日目のＡＳＯ－２２投与後のマウスの生存のモニタリング
[0626]ＡＳＯ－２２を投与した後の生存についてマウス群をモニタリングした。図２は、ドラベマウスモデルにおいて、ＡＳＯを標的化するＳＣＮ１Ａ（「ＡＳＯ－２２」と呼ばれる）によって提供される１００％の長期生存利益を示す例示的な生存曲線を示す。ＷＴおよびヘテロ接合ドラベマウス（＋／－）、１２９Ｓ－ｓｃｎ１ａｔｍ１Ｋｅａ×Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ交配からのＦ１子孫は、２０μｇのＰＢＳまたはＡＳＯ－２２のＩＣＶ単回用量注射を出生後２日目に盲検的に受け、それらの生存を１４週間までモニタリングした。図示されるように、ＰＢＳ処置を受けたドラベマウスは、出生後２０日目頃から死亡し始めたが、一方、ＡＳＯ－２２処置を受けたドラベマウス群を含む他の３つの群の全てのマウスは、少なくとも７０日間生存した。ＤＳおよびＷＴ同腹仔マウスを生存について１４週間までモニタリングしたことを示すカプランマイヤー曲線。ＡＳＯ－２２の投与は、有意に（ｐ＜０．０００１；図２において＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１）、ドラベマウスモデルにおける生存率を改善した。３３／３４匹が１４週まで生存したのに対し、ＰＢＳ処置群では１４／６２匹であった。Ｐ２でのＡＳＯ－２２投与は、ＤＳマウスモデルにおいてＳＵＤＥＰ（てんかんの突然の予期せぬ死亡）を予防することができた。
[0626]ＡＳＯ－２２を投与した後の生存についてマウス群をモニタリングした。図２は、ドラベマウスモデルにおいて、ＡＳＯを標的化するＳＣＮ１Ａ（「ＡＳＯ－２２」と呼ばれる）によって提供される１００％の長期生存利益を示す例示的な生存曲線を示す。ＷＴおよびヘテロ接合ドラベマウス（＋／－）、１２９Ｓ－ｓｃｎ１ａｔｍ１Ｋｅａ×Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ交配からのＦ１子孫は、２０μｇのＰＢＳまたはＡＳＯ－２２のＩＣＶ単回用量注射を出生後２日目に盲検的に受け、それらの生存を１４週間までモニタリングした。図示されるように、ＰＢＳ処置を受けたドラベマウスは、出生後２０日目頃から死亡し始めたが、一方、ＡＳＯ－２２処置を受けたドラベマウス群を含む他の３つの群の全てのマウスは、少なくとも７０日間生存した。ＤＳおよびＷＴ同腹仔マウスを生存について１４週間までモニタリングしたことを示すカプランマイヤー曲線。ＡＳＯ－２２の投与は、有意に（ｐ＜０．０００１；図２において＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１）、ドラベマウスモデルにおける生存率を改善した。３３／３４匹が１４週まで生存したのに対し、ＰＢＳ処置群では１４／６２匹であった。Ｐ２でのＡＳＯ－２２投与は、ＤＳマウスモデルにおいてＳＵＤＥＰ（てんかんの突然の予期せぬ死亡）を予防することができた。
実施例４：マウスにおける発作のモニタリング
[0627]発作をモニタリングするために、マウスにＥＥＧ記録を行った。図３は、ＤＳマウス（ｎ＝２１匹／群）およびそれらのＷＴ同腹仔（ｎ＝１１～１２匹／群）におけるＥＥＧ発作モニタリング研究に関する実験デザインを示す。マウスは、Ｐ２でＡＳＯ－２２またはＰＢＳビヒクルの２０μｇＩＣＶ注射を受け、Ｐ２０でＥＥＧヘッドマウントの手術を受け、Ｐ２２からＰ４６までＥＥＧにより連続的にモニタリングされた。ＡＳＯ－２２を注射されたＷＴマウスは、モニタリング期間を通して正常なＥＥＧを有した（データを示さず）。図４Ａは、前頭皮質、海馬、および頭頂皮質を含む、ＰＢＳ注射されたＤＳマウスの脳の異なる部分において記録された発作事象中の３つのチャネルからの代表的なトレースを示す。図４Ｂに示されるように、マウスにおいて記録された自発性発作の数は、強固な発作消失を示すＤＳマウスにおいて有意に低減することが示された。全マウスにおいて、発作は、脳の異なる領域で得られた同様のデータによって観察されたように、主に全身性であった。図４Ｃは、ＰＢＳ（ｎ＝２１）またはＡＳＯ－２２（ｎ＝２１）を投薬されたＤＳマウスにおいて、Ｐ２２とＰ４６の間に記録された自発性発作（全身性および局所性）の総数におけるＡＳＯ－２２の効果の概要である。＊ｐ＜０．０５を示す。さらに、図４Ｄに示されるように、無発作マウスの数は、Ｐ２でのＡＳＯ－２２投与後に増加したが、一方、２回以上の発作を有するマウスの数は、対照と比較して減少した。野生型マウスは、処置にかかわらずいずれの発作も有しなかった。出生後２日目にＡＳＯ－２２を投与後に発作を経験せず、出生後２２日目から４６日目の間にＥＥＧによってモニタリングされたマウス数が５０％増加した（７６％対４８％）。出生後２日目のＡＳＯ－２２を投与後に２回以上の発作を経験したマウスの数は、プラセボと比較して低減した（１４％対３８％）。ＡＳＯ－２２による処置後の出生後２２日目から４６日目までに検出された自発性発作の平均数は、プラセボと比較して８０％低減した（３対１５）（ｐ＜０．０５）。Ｐ１４でのＡＳＯ－２２投与は、ＤＳマウスモデルにおいてＳＵＤＥＰを有意に低減させることができた。さらに、ＡＳＯ－２２の投与は、記録期間中にＤＳマウスの最初の発作までの潜時を有意に延長した（ｐ＜０．０５、図４Ｅ）。ＡＳＯ－２２投与後の評価期間中、無発作のＤＳマウス数の増加（４８％ＰＢＳ対７６％ＡＳＯ－２２）および２回以上の発作を伴うＤＳマウス数の減少（３８％ＰＢＳ対１４％ＡＳＯ－２２）を示唆する統計学的に有意でない傾向があった。
[0627]発作をモニタリングするために、マウスにＥＥＧ記録を行った。図３は、ＤＳマウス（ｎ＝２１匹／群）およびそれらのＷＴ同腹仔（ｎ＝１１～１２匹／群）におけるＥＥＧ発作モニタリング研究に関する実験デザインを示す。マウスは、Ｐ２でＡＳＯ－２２またはＰＢＳビヒクルの２０μｇＩＣＶ注射を受け、Ｐ２０でＥＥＧヘッドマウントの手術を受け、Ｐ２２からＰ４６までＥＥＧにより連続的にモニタリングされた。ＡＳＯ－２２を注射されたＷＴマウスは、モニタリング期間を通して正常なＥＥＧを有した（データを示さず）。図４Ａは、前頭皮質、海馬、および頭頂皮質を含む、ＰＢＳ注射されたＤＳマウスの脳の異なる部分において記録された発作事象中の３つのチャネルからの代表的なトレースを示す。図４Ｂに示されるように、マウスにおいて記録された自発性発作の数は、強固な発作消失を示すＤＳマウスにおいて有意に低減することが示された。全マウスにおいて、発作は、脳の異なる領域で得られた同様のデータによって観察されたように、主に全身性であった。図４Ｃは、ＰＢＳ（ｎ＝２１）またはＡＳＯ－２２（ｎ＝２１）を投薬されたＤＳマウスにおいて、Ｐ２２とＰ４６の間に記録された自発性発作（全身性および局所性）の総数におけるＡＳＯ－２２の効果の概要である。＊ｐ＜０．０５を示す。さらに、図４Ｄに示されるように、無発作マウスの数は、Ｐ２でのＡＳＯ－２２投与後に増加したが、一方、２回以上の発作を有するマウスの数は、対照と比較して減少した。野生型マウスは、処置にかかわらずいずれの発作も有しなかった。出生後２日目にＡＳＯ－２２を投与後に発作を経験せず、出生後２２日目から４６日目の間にＥＥＧによってモニタリングされたマウス数が５０％増加した（７６％対４８％）。出生後２日目のＡＳＯ－２２を投与後に２回以上の発作を経験したマウスの数は、プラセボと比較して低減した（１４％対３８％）。ＡＳＯ－２２による処置後の出生後２２日目から４６日目までに検出された自発性発作の平均数は、プラセボと比較して８０％低減した（３対１５）（ｐ＜０．０５）。Ｐ１４でのＡＳＯ－２２投与は、ＤＳマウスモデルにおいてＳＵＤＥＰを有意に低減させることができた。さらに、ＡＳＯ－２２の投与は、記録期間中にＤＳマウスの最初の発作までの潜時を有意に延長した（ｐ＜０．０５、図４Ｅ）。ＡＳＯ－２２投与後の評価期間中、無発作のＤＳマウス数の増加（４８％ＰＢＳ対７６％ＡＳＯ－２２）および２回以上の発作を伴うＤＳマウス数の減少（３８％ＰＢＳ対１４％ＡＳＯ－２２）を示唆する統計学的に有意でない傾向があった。
実施例５：マウス脳におけるＡＳＯ－２２曝露およびタンパク質発現レベルの検出
[0628]ＡＳＯの脳組織への曝露を検出し、脳組織中のタンパク質発現レベルを検出するためにマウス脳を収集した。図５Ａは実験のタイムラインを示す。野生型（ＷＴ）または１２９Ｓ－ｓｃｎ１ａｔｍ１Ｋｅａ×Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ交配からのヘテロ接合ドラベマウス（ＨＥＴ）Ｆ１マウスを、２０μｇのＡＳＯ－２２またはＰＢＳの出生後２日目に脳室内（ＩＣＶ）注射に供した。マウスの脳は、全マウス群のマウスのサブセットから７週目に収集された。２回目の脳の収集は、全マウス群の別のサブセットのマウスから１４週目に行われた。脳組織は、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を用いて測定した場合、ＡＳＯ－２２（７週間で約１３μｇ／ｇ；図５Ｂ、および１４週間で約８μｇ／ｇ；図５Ｅ）への頑強であり、長期持続する曝露を有することが示された。Ｓｃｎ１ａ産生転写物の発現レベルは、７週間（図５Ｃ）および１４週間（図５Ｆ）でＷＴとＤＳマウスの両方で約１．５～２倍までＡＳＯ－２２投与後に増加した。図５Ｄ（７週間）および図５Ｇ（１４週間）は、ＡＳＯ－２２処置されたＤＳマウスにおいてＮａＶ１．１タンパク質の増加を示す。ＮａＶ１．１タンパク質は、ＡＳＯ－２２処置ＤＳマウス脳において、７週間と１４週間でＰＢＳ処置されたＷＴ脳と区別できないレベルまで増加した。ＡＳＯ－２２を注射されたＷＴ動物の脳内のＮａＶ１．１タンパク質はまた、ＰＢＳで処置されたＷＴマウスに比べて増加したが、明らかな有害効果はなかった。
[0628]ＡＳＯの脳組織への曝露を検出し、脳組織中のタンパク質発現レベルを検出するためにマウス脳を収集した。図５Ａは実験のタイムラインを示す。野生型（ＷＴ）または１２９Ｓ－ｓｃｎ１ａｔｍ１Ｋｅａ×Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ交配からのヘテロ接合ドラベマウス（ＨＥＴ）Ｆ１マウスを、２０μｇのＡＳＯ－２２またはＰＢＳの出生後２日目に脳室内（ＩＣＶ）注射に供した。マウスの脳は、全マウス群のマウスのサブセットから７週目に収集された。２回目の脳の収集は、全マウス群の別のサブセットのマウスから１４週目に行われた。脳組織は、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を用いて測定した場合、ＡＳＯ－２２（７週間で約１３μｇ／ｇ；図５Ｂ、および１４週間で約８μｇ／ｇ；図５Ｅ）への頑強であり、長期持続する曝露を有することが示された。Ｓｃｎ１ａ産生転写物の発現レベルは、７週間（図５Ｃ）および１４週間（図５Ｆ）でＷＴとＤＳマウスの両方で約１．５～２倍までＡＳＯ－２２投与後に増加した。図５Ｄ（７週間）および図５Ｇ（１４週間）は、ＡＳＯ－２２処置されたＤＳマウスにおいてＮａＶ１．１タンパク質の増加を示す。ＮａＶ１．１タンパク質は、ＡＳＯ－２２処置ＤＳマウス脳において、７週間と１４週間でＰＢＳ処置されたＷＴ脳と区別できないレベルまで増加した。ＡＳＯ－２２を注射されたＷＴ動物の脳内のＮａＶ１．１タンパク質はまた、ＰＢＳで処置されたＷＴマウスに比べて増加したが、明らかな有害効果はなかった。
実施例６：出生後２日目のＡＳＯ－２２投与後のマウスの生存のモニタリング
[0629]Ｐ１４にＡＳＯ－２２を投与した後、マウス群の生存をモニタリングした。図６Ａは、Ｐ１４に注射され、Ｐ９０までモニタリングされたマウスを用いた研究デザインのスケジュールを示す。図６Ｂは、ドラベマウスモデルにおいてＡＳＯを標的化するＳＣＮ１Ａによって提供される長期生存利益を示す例示的な生存曲線を示す。ＷＴとヘテロ接合ドラベマウス（＋／－）、１２９Ｓ－ｓｃｎ１ａｔｍ１Ｋｅａ×Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ交配からのＦ１子孫は、出生後１４日目（疾患発症の時間あたりであった）に盲検的に６０μｇのＰＢＳまたはＡＳＯの単回用量ＩＣＶ注射を受け、それらの生存はＰ９０までモニタリングされた。図示されるように、ＰＢＳ処置を受けたドラベマウスは、出生後２０日目頃から死亡し始め、ＡＳＯ－２２で処置されたＤＳマウスよりもＰ９０で低い生存率をもたらした。ＰＢＳ処置されたＤＳマウスの４７／７４匹はＰ９０まで生存したが、ＡＳＯ－２２処置されたＤＳマウスの４５／５３匹（ｐ＜０．００５）はＰ９０まで生存した。
[0629]Ｐ１４にＡＳＯ－２２を投与した後、マウス群の生存をモニタリングした。図６Ａは、Ｐ１４に注射され、Ｐ９０までモニタリングされたマウスを用いた研究デザインのスケジュールを示す。図６Ｂは、ドラベマウスモデルにおいてＡＳＯを標的化するＳＣＮ１Ａによって提供される長期生存利益を示す例示的な生存曲線を示す。ＷＴとヘテロ接合ドラベマウス（＋／－）、１２９Ｓ－ｓｃｎ１ａｔｍ１Ｋｅａ×Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ交配からのＦ１子孫は、出生後１４日目（疾患発症の時間あたりであった）に盲検的に６０μｇのＰＢＳまたはＡＳＯの単回用量ＩＣＶ注射を受け、それらの生存はＰ９０までモニタリングされた。図示されるように、ＰＢＳ処置を受けたドラベマウスは、出生後２０日目頃から死亡し始め、ＡＳＯ－２２で処置されたＤＳマウスよりもＰ９０で低い生存率をもたらした。ＰＢＳ処置されたＤＳマウスの４７／７４匹はＰ９０まで生存したが、ＡＳＯ－２２処置されたＤＳマウスの４５／５３匹（ｐ＜０．００５）はＰ９０まで生存した。
実施例７：マウス脳におけるＡＳＯ－２２曝露およびタンパク質発現レベルの検出
[0630]ＡＳＯの脳組織への曝露を検出し、脳組織中のタンパク質発現レベルを検出するために、マウス脳を収集した。図７Ａは実験のタイムラインを示す。野生型（ＷＴ）または１２９Ｓ－ｓｃｎ１ａｔｍ１Ｋｅａ×Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ交配からのヘテロ接合ドラベマウス（ＨＥＴ）Ｆ１マウスを、６０μｇのＡＳＯ－２２またはＰＢＳの出生後１４日目に脳室内（ＩＣＶ）注射に供した。マウスの脳は、全マウス群のマウスのサブセットからＰ３５で収集された。２回目の脳の収集は、全マウス群の別のサブセットのマウスからＰ９０で行われた。脳組織は、ＬＣＭＳを用いて測定した場合、ＡＳＯ－２２（Ｐ３５で約３６μｇ／ｇ；図７ＡおよびＰ９０で約１０μｇ／ｇ；図７Ｄ）への頑強であり、長時間持続する曝露を有することが示された。Ｓｃｎ１ａ産生転写物の発現レベルは、Ｐ９０（図７Ｅ）でＷＴとＤＳマウスの両方で約１．５倍までＡＳＯ－２２投与後に増加し、Ｐ３５では有意な変化はなかった（図７Ｂ）。図７Ｆは、Ｐ９０でＡＳＯ－２２処置されたＤＳマウスにおけるＮａＶ１．１タンパク質の増加を示し、Ｐ３５では有意な変化はなかった（図７Ｃ）。ＮａＶ１．１タンパク質は、ＡＳＯ－２２処置されたＤＳマウス脳において、Ｐ９０でＰＢＳ処置されたＷＴ脳と区別することができないレベルまで増加した。ＡＳＯ－２２を注射されたＷＴ動物の脳内のＮａＶ１．１タンパク質はまた、ＰＢＳで処置されたＷＴマウスに比べて増加したが、明らかな有害効果はなかった。
[0630]ＡＳＯの脳組織への曝露を検出し、脳組織中のタンパク質発現レベルを検出するために、マウス脳を収集した。図７Ａは実験のタイムラインを示す。野生型（ＷＴ）または１２９Ｓ－ｓｃｎ１ａｔｍ１Ｋｅａ×Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ交配からのヘテロ接合ドラベマウス（ＨＥＴ）Ｆ１マウスを、６０μｇのＡＳＯ－２２またはＰＢＳの出生後１４日目に脳室内（ＩＣＶ）注射に供した。マウスの脳は、全マウス群のマウスのサブセットからＰ３５で収集された。２回目の脳の収集は、全マウス群の別のサブセットのマウスからＰ９０で行われた。脳組織は、ＬＣＭＳを用いて測定した場合、ＡＳＯ－２２（Ｐ３５で約３６μｇ／ｇ；図７ＡおよびＰ９０で約１０μｇ／ｇ；図７Ｄ）への頑強であり、長時間持続する曝露を有することが示された。Ｓｃｎ１ａ産生転写物の発現レベルは、Ｐ９０（図７Ｅ）でＷＴとＤＳマウスの両方で約１．５倍までＡＳＯ－２２投与後に増加し、Ｐ３５では有意な変化はなかった（図７Ｂ）。図７Ｆは、Ｐ９０でＡＳＯ－２２処置されたＤＳマウスにおけるＮａＶ１．１タンパク質の増加を示し、Ｐ３５では有意な変化はなかった（図７Ｃ）。ＮａＶ１．１タンパク質は、ＡＳＯ－２２処置されたＤＳマウス脳において、Ｐ９０でＰＢＳ処置されたＷＴ脳と区別することができないレベルまで増加した。ＡＳＯ－２２を注射されたＷＴ動物の脳内のＮａＶ１．１タンパク質はまた、ＰＢＳで処置されたＷＴマウスに比べて増加したが、明らかな有害効果はなかった。
実施例８：カニクイザルへのＡＳＯ投与
[0631]２～３歳のナイーブカニクイザルに、最初の試験日に人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）、または１もしくは２用量レベルのＡＳＯ－２２アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の単回腰椎髄腔内ボーラス（ＩＴ－Ｌ）注射を投与した。げっ歯類におけるＳｃｎ１ａの非生産的選択的スプライシング事象の標的化に活性を示す最適化されたＡＳＯの２つの用量レベルは、カニクイザルにおいて安全性、脳生物学的分布、標的関与および薬力学について評価された。ＡＳＯの単回腰椎髄腔内ボーラス注射（ＩＴ－Ｌ）後、動物を屠殺し、ＡＳＯ、Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡおよびＮａＶ１．１タンパク質レベルを３日目（投与後４８時間）および２９日目（投与後２８日）に測定した。図８は、例示的な試験に使用された動物の処置、投薬および量を示す。
[0631]２～３歳のナイーブカニクイザルに、最初の試験日に人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）、または１もしくは２用量レベルのＡＳＯ－２２アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の単回腰椎髄腔内ボーラス（ＩＴ－Ｌ）注射を投与した。げっ歯類におけるＳｃｎ１ａの非生産的選択的スプライシング事象の標的化に活性を示す最適化されたＡＳＯの２つの用量レベルは、カニクイザルにおいて安全性、脳生物学的分布、標的関与および薬力学について評価された。ＡＳＯの単回腰椎髄腔内ボーラス注射（ＩＴ－Ｌ）後、動物を屠殺し、ＡＳＯ、Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡおよびＮａＶ１．１タンパク質レベルを３日目（投与後４８時間）および２９日目（投与後２８日）に測定した。図８は、例示的な試験に使用された動物の処置、投薬および量を示す。
[0632]投薬後、動物は、標準的な臨床的および神経学的観察を受け、血液試料を収集した。剖検時にＣＳＦおよび脳を収集した。ＡＳＯ－２２濃度レベル、遺伝子発現およびタンパク質発現測定のために、様々な領域の別々のパンチを収集した。ＡＳＯ－２２レベルは、組織中の液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）ならびに血漿およびＣＳＦ中のハイブリダイゼーション酵素結合免疫吸着測定法（ＨＥＬＩＳＡ）により測定された。ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現測定を行うために、Ｔａｑｍａｎ ｑＰＣＲを用いて生産的および非生産的（ＮＭＤ誘導性）Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡ転写物を測定した。ＮａＶ１．１タンパク質は、標準としてＮａＶ１．１の組換え断片を利用するメソスケールディスカバリー電気化学発光（ＭＳＤ－ＥＣＬ）アッセイを用いて測定された。ＡＳＯは、両用量レベルで良好な耐容性を示し、身体的および神経学的検査に変化はなく、摂餌量、体重、肝機能または血小板数に変化もなく、補体系活性化もなく、検査した全組織において異常な組織病理学的変化もなかった。
実施例９：カニクイザルの脳組織におけるＡＳＯ－２２ ＡＳＯの検出
[0633]２～３歳のナイーブカニクイザルの脳を、ＬＣＭＳを用いてＡＳＯ－２２ＡＳＯのレベルについて分析した。カニクイザルを研究３日目および研究２９日目に屠殺し、様々な用量について様々な脳組織中のＡＳＯ－２２レベルを観察した。図９Ａは、研究３日目のサルの脳の様々な部位におけるＡＳＯ－２２のレベルを示す。低用量では、ＡＳＯ－２２曝露は、大部分の脳領域において定量限界（ＢＬＱ）未満であった。高用量では、ＡＳＯ－２２が検出可能であり、主に皮質および小脳で検出された。図９Ｂは、研究２９日目のＡＳＯ－２２のレベルを示す。低用量では、脳組織曝露量は大部分の脳領域でＢＬＱであった。高用量レベルでは、大脳皮質領域の曝露は、全般的に深部構造よりも高く、曝露のレベルは、全般的に３日目から増加した。ＡＳＯ－２２は、高用量レベルで非ヒト霊長類脳に広く分布することが観察されている。
[0633]２～３歳のナイーブカニクイザルの脳を、ＬＣＭＳを用いてＡＳＯ－２２ＡＳＯのレベルについて分析した。カニクイザルを研究３日目および研究２９日目に屠殺し、様々な用量について様々な脳組織中のＡＳＯ－２２レベルを観察した。図９Ａは、研究３日目のサルの脳の様々な部位におけるＡＳＯ－２２のレベルを示す。低用量では、ＡＳＯ－２２曝露は、大部分の脳領域において定量限界（ＢＬＱ）未満であった。高用量では、ＡＳＯ－２２が検出可能であり、主に皮質および小脳で検出された。図９Ｂは、研究２９日目のＡＳＯ－２２のレベルを示す。低用量では、脳組織曝露量は大部分の脳領域でＢＬＱであった。高用量レベルでは、大脳皮質領域の曝露は、全般的に深部構造よりも高く、曝露のレベルは、全般的に３日目から増加した。ＡＳＯ－２２は、高用量レベルで非ヒト霊長類脳に広く分布することが観察されている。
実施例１０：カニクイザルの脳組織におけるＮａＶ１．１発現の検出
[0634]２～３歳のナイーブカニクイザルの脳をＮａＶ１．１発現レベルについて分析した。カニクイザルを研究３日目および研究２９日目に屠殺し、様々な用量について様々な脳組織中のＮａＶ１．１の発現レベルを観察した。図１０Ａは、研究３日目のサルの脳の様々な部位におけるＡＳＯ－２２のレベルを示す。評価した全ての脳領域は、測定可能なレベルのＮａＶ１．１を有し、中脳、運動皮質、後頭皮質および運動皮質が最も高かった。低用量または高用量レベルのＡＳＯ－２２では、脳組織中のＮａＶ１．１レベルに変化は観察されなかったかまたはわずかな変化であった。図１０Ｂは、研究２９日目のＡＳＯ－２２のレベルを示す。低用量のＡＳＯ－２２では、脳組織中のＮａＶ１．１レベルに変化は認められなかったかまたはわずかな変化であった。高用量のＡＳＯ－２２では、ＮａＶ１．１タンパク質レベルは、運動皮質、後頭皮質、頭頂皮質、前頭前皮質において、ａＣＳＦ処置動物と比較して１．２～３倍増加した。
[0634]２～３歳のナイーブカニクイザルの脳をＮａＶ１．１発現レベルについて分析した。カニクイザルを研究３日目および研究２９日目に屠殺し、様々な用量について様々な脳組織中のＮａＶ１．１の発現レベルを観察した。図１０Ａは、研究３日目のサルの脳の様々な部位におけるＡＳＯ－２２のレベルを示す。評価した全ての脳領域は、測定可能なレベルのＮａＶ１．１を有し、中脳、運動皮質、後頭皮質および運動皮質が最も高かった。低用量または高用量レベルのＡＳＯ－２２では、脳組織中のＮａＶ１．１レベルに変化は観察されなかったかまたはわずかな変化であった。図１０Ｂは、研究２９日目のＡＳＯ－２２のレベルを示す。低用量のＡＳＯ－２２では、脳組織中のＮａＶ１．１レベルに変化は認められなかったかまたはわずかな変化であった。高用量のＡＳＯ－２２では、ＮａＶ１．１タンパク質レベルは、運動皮質、後頭皮質、頭頂皮質、前頭前皮質において、ａＣＳＦ処置動物と比較して１．２～３倍増加した。
実施例１１：カニクイザルの脳組織におけるＳＣＮ１Ａ発現の検出
[0635]２～３歳のナイーブカニクイザルの脳をＳＣＮ１Ａ発現レベルについて分析した。ＡＳＯ－２２ ＡＳＯの標的結合を評価するために、生産的ＳＣＮ１Ａ遺伝子のレベルおよび総ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現のレベルを決定した。カニクイザルを研究３日目および研究２９日目に屠殺し、様々な用量について様々な脳組織におけるＳＣＮ１Ａの発現レベルを観察した。図１１Ａは、研究３日目のサルの脳の様々な領域における生産的ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現／総ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現のパーセンテージを示す。いずれの脳領域についても、３日目の対照ａＣＳＦ発現と比較して、いずれの投薬量でも生産的遺伝子発現のパーセンテージに有意な変化は観察されず、限定された標的関与が起こったことを示す。図１１Ｂは、研究２９日目のサルの脳の様々な領域における生産的ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現／総ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現のパーセンテージを示す。生産的ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現／総ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現の測定により決定した場合、有意な標的関与が、ＡＳＯ－２２の高用量で２９日目に前頭前皮質、頭頂皮質、後頭皮質および大脳辺縁葉で観察された。
[0635]２～３歳のナイーブカニクイザルの脳をＳＣＮ１Ａ発現レベルについて分析した。ＡＳＯ－２２ ＡＳＯの標的結合を評価するために、生産的ＳＣＮ１Ａ遺伝子のレベルおよび総ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現のレベルを決定した。カニクイザルを研究３日目および研究２９日目に屠殺し、様々な用量について様々な脳組織におけるＳＣＮ１Ａの発現レベルを観察した。図１１Ａは、研究３日目のサルの脳の様々な領域における生産的ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現／総ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現のパーセンテージを示す。いずれの脳領域についても、３日目の対照ａＣＳＦ発現と比較して、いずれの投薬量でも生産的遺伝子発現のパーセンテージに有意な変化は観察されず、限定された標的関与が起こったことを示す。図１１Ｂは、研究２９日目のサルの脳の様々な領域における生産的ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現／総ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現のパーセンテージを示す。生産的ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現／総ＳＣＮ１Ａ遺伝子発現の測定により決定した場合、有意な標的関与が、ＡＳＯ－２２の高用量で２９日目に前頭前皮質、頭頂皮質、後頭皮質および大脳辺縁葉で観察された。
実施例１２：カニクイザルの血漿およびＣＳＦ中のＡＳＯ－２２ ＡＳＯの検出
[0636]２～３歳のナイーブカニクイザルの血漿およびＣＳＦは、ＡＳＯ－２２の髄腔内投与後のＡＳＯ－２２のレベルについて分析された。図１２Ａは、低用量および高用量についてサルにおけるＡＳＯ－２２の血漿薬物動態を示す。血漿レベルは、投与１時間後から投与２９日後までの時間点で観察された。ＡＳＯ－２２は、低用量では約１時間（収集の初回）、高用量では２時間で平均ピーク血漿レベルに達した。濃度は二相性に低下した。各化合物のピークおよび総曝露量は、用量の増加に伴って増加した。投薬前およびａＣＳＦ投薬試料中のＡＳＯ－２２の測定されたレベルは、各アッセイの定量限界未満であった。
[0636]２～３歳のナイーブカニクイザルの血漿およびＣＳＦは、ＡＳＯ－２２の髄腔内投与後のＡＳＯ－２２のレベルについて分析された。図１２Ａは、低用量および高用量についてサルにおけるＡＳＯ－２２の血漿薬物動態を示す。血漿レベルは、投与１時間後から投与２９日後までの時間点で観察された。ＡＳＯ－２２は、低用量では約１時間（収集の初回）、高用量では２時間で平均ピーク血漿レベルに達した。濃度は二相性に低下した。各化合物のピークおよび総曝露量は、用量の増加に伴って増加した。投薬前およびａＣＳＦ投薬試料中のＡＳＯ－２２の測定されたレベルは、各アッセイの定量限界未満であった。
[0637]図１２Ｂは、３日目および２９日目のカニクイザルＣＳＦ中のＡＳＯ－２２レベルを示す。３日目には、低用量群と高用量群で観察されたＣＳＦ曝露は同様であった。ＣＳＦ ＡＳＯ－２２レベルは、両用量について３日目から２９日目に顕著に減少し、この期間中の分布からクリアランス相への移行を示唆した。平均曝露レベルはばらつきがあったが、２９日目には高用量群の方が低用量群よりわずかに高かった。
実施例１３：次世代シークエンシングを用いたＲＮＡｓｅｑによるＳＣＮ１Ａ転写物中のＮＭＤ誘導エクソン含有事象の同定
[0638]全トランスクリプトームショットガン配列決定は、ＮＩＥ含有事象を同定するためにＳＣＮ１Ａ遺伝子により産生された転写物のスナップショットを明らかにするために、次世代シークエンシングを用いて行われた。この目的のために、ＨＣＮ（ヒト皮質ニューロン）の核および細胞質画分からのポリＡ＋ＲＮＡを単離し、ＩｌｌｕｍｉｎａのＴｒｕＳｅｑストランドｍＲＮＡライブラリーＰｒｅｐキットを用いてｃＤＮＡライブラリーを構築した。ライブラリーを対末端配列決定し、ヒトゲノムにマッピングされた１００ヌクレオチドの読み取りを得た（２００９年２月、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９アセンブリ）。簡単に説明すると、マッピングされた読み取りは、ＵＣＳＣゲノムブラウザー（ＵＣＳＣゲノムインフォマティクスグループ（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、１１５６ Ｈｉｇｈ Ｓｔｒｅｅｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ ９５０６４）によって操作され、例えば、Ｒｏｓｅｎｂｌｏｏｍら、２０１５年、「Ｔｈｅ ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ ｄａｔａｂａｓｅ：２０１５ ｕｐｄａｔｅ」、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３巻、Ｄａｔａｂａｓｅ Ｉｓｓｕｅ、ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｕ１１７７に記載される）を用いて視覚化され、読み取りの範囲と数はピークシグナルから推測することができる。ピークの高さは、特定の領域における読み取りの密度によって与えられる発現レベルを示す。上段パネルは、スケールに合わせたＳＣＮ１Ａ遺伝子のグラフ表示を示す。１００種の脊椎動物種にわたる保存レベルはピークとして示される。最も高いピークはエクソン（黒枠）に対応するが、一方、大部分のイントロン（矢印の頭線）ではピークは観察されない。保存のピークは、中央のパネルに示されるイントロン２０（ＮＭ＿００６９２０）において同定された。保存された配列を調査により、３’および５’スプライス部位（下線のある配列）に隣接された６４ｂｐのエクソン様配列（下段パネル、灰色で強調された配列）として同定された。このエクソンの含有は、フレームシフトをもたらし、エクソン２１に未成熟な終止コドンの導入は、転写物をＮＭＤの標的とする。
[0638]全トランスクリプトームショットガン配列決定は、ＮＩＥ含有事象を同定するためにＳＣＮ１Ａ遺伝子により産生された転写物のスナップショットを明らかにするために、次世代シークエンシングを用いて行われた。この目的のために、ＨＣＮ（ヒト皮質ニューロン）の核および細胞質画分からのポリＡ＋ＲＮＡを単離し、ＩｌｌｕｍｉｎａのＴｒｕＳｅｑストランドｍＲＮＡライブラリーＰｒｅｐキットを用いてｃＤＮＡライブラリーを構築した。ライブラリーを対末端配列決定し、ヒトゲノムにマッピングされた１００ヌクレオチドの読み取りを得た（２００９年２月、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９アセンブリ）。簡単に説明すると、マッピングされた読み取りは、ＵＣＳＣゲノムブラウザー（ＵＣＳＣゲノムインフォマティクスグループ（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、１１５６ Ｈｉｇｈ Ｓｔｒｅｅｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ ９５０６４）によって操作され、例えば、Ｒｏｓｅｎｂｌｏｏｍら、２０１５年、「Ｔｈｅ ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ ｄａｔａｂａｓｅ：２０１５ ｕｐｄａｔｅ」、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３巻、Ｄａｔａｂａｓｅ Ｉｓｓｕｅ、ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｕ１１７７に記載される）を用いて視覚化され、読み取りの範囲と数はピークシグナルから推測することができる。ピークの高さは、特定の領域における読み取りの密度によって与えられる発現レベルを示す。上段パネルは、スケールに合わせたＳＣＮ１Ａ遺伝子のグラフ表示を示す。１００種の脊椎動物種にわたる保存レベルはピークとして示される。最も高いピークはエクソン（黒枠）に対応するが、一方、大部分のイントロン（矢印の頭線）ではピークは観察されない。保存のピークは、中央のパネルに示されるイントロン２０（ＮＭ＿００６９２０）において同定された。保存された配列を調査により、３’および５’スプライス部位（下線のある配列）に隣接された６４ｂｐのエクソン様配列（下段パネル、灰色で強調された配列）として同定された。このエクソンの含有は、フレームシフトをもたらし、エクソン２１に未成熟な終止コドンの導入は、転写物をＮＭＤの標的とする。
[0639]例示的なＳＣＮ１Ａ遺伝子、プレｍＲＮＡ、エクソン、およびイントロンの配列を表１にまとめる。各エクソンまたはイントロンの配列を表２にまとめる。
実施例１４：ＳＣＮ１Ａエクソン２０ｘ領域ＡＳＯウォーク
[0640]３’スプライス部位のすぐ上流であり、３’スプライス部位を超え、エクソン２０ｘ、５’スプライス部位を超え、および５’スプライス部位の下流の配列を標的化するＳＣＮ１Ａエクソン２０ｘ領域について、２’－ＭＯＥ ＡＳＯ、ＰＳ骨格を用いてＡＳＯウォークを行った。ＡＳＯは、一度に５ヌクレオチドシフトすることによって、これらの領域をカバーするようにデザインされた。ＳＣＮ１Ａを標的化するＡＳＯのリストを表３にまとめる。ＡＳＯの配列を表４ａおよび表４ｂならびに表５ａおよび表５ｂにまとめる。
[0640]３’スプライス部位のすぐ上流であり、３’スプライス部位を超え、エクソン２０ｘ、５’スプライス部位を超え、および５’スプライス部位の下流の配列を標的化するＳＣＮ１Ａエクソン２０ｘ領域について、２’－ＭＯＥ ＡＳＯ、ＰＳ骨格を用いてＡＳＯウォークを行った。ＡＳＯは、一度に５ヌクレオチドシフトすることによって、これらの領域をカバーするようにデザインされた。ＳＣＮ１Ａを標的化するＡＳＯのリストを表３にまとめる。ＡＳＯの配列を表４ａおよび表４ｂならびに表５ａおよび表５ｂにまとめる。
[0641]ＡＳＯの配列を表６ａおよび表６ｂにまとめる。
[0642]ＡＳＯの配列を表７にまとめる。
実施例１５：ＮＭＤをもたらすＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡの選択的スプライシングは、複数の種およびＤＳ患者において保存される
[0643]ヒト脳試料のバイオインフォマティクス分析は、フレームシフトおよび早期終止コドンの導入をもたらすＳＣＮ１Ａ遺伝子におけるエクソン含有事象を明らかにした。この実施例は、ヒトＤＳ患者を含む、様々な種におけるこの非生産的スプライシング事象の検証を実証する。
[0643]ヒト脳試料のバイオインフォマティクス分析は、フレームシフトおよび早期終止コドンの導入をもたらすＳＣＮ１Ａ遺伝子におけるエクソン含有事象を明らかにした。この実施例は、ヒトＤＳ患者を含む、様々な種におけるこの非生産的スプライシング事象の検証を実証する。
[0644]図１３Ａは、翻訳阻害剤であるシクロヘキシミド（ＣＨＸ）で処置したまたは処置していないヒト細胞のＲＴ－ＰＣＲによる、この非生産的スプライシング事象の概略図および検証を示す。生産的な（標準）アイソフォーム（底部バンド）は、選択的エクソンを含有せず、機能性ＮａＶ１．１タンパク質に翻訳する。非生産的アイソフォームは、選択的エクソン（上部バンド）を含有する。ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＣＨＸ：シクロヘキシミド。
[0645]ＮＣＢＩデータベースのＢＬＡＳＴ検索は、複数種において、このＳＣＮ１Ａ ＮＭＤ誘導エクソンの高度に保存された相同体を同定し、その結果がＲＴ－ＰＣＲによって検証された（図１３Ｂ）。さらに、ＮＭＤ誘導エクソン含有事象の存在は、ＤＳ患者由来の脳組織に保持され（図１３Ｂ）、ＮＭＤ－エクソン含有事象のレベルが健康な個体とＤＳ個体の間で変化しないことを示唆する。図１３Ｂは、健康な女性対象、ＤＳ患者、カニクイザル、ＤＳマウス、ＷＴマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）およびＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット由来の大脳皮質におけるＳＣＮ１Ａ転写物のＲＴ－ＰＣＲ産物のＴＢＥ－ＰＡＧＥを示す。標準ＳＣＮ１Ａ転写物は下側バンドで表され、ＮＭＤ－エクソン含有に対応する産物は上側バンドで表される。ここで同定されたＮＭＤ誘導エクソン領域に位置する患者バリアントは、ＮＭＤ－エクソン含有レベルの増加およびＤＳをもたらす生産的ｍＲＮＡの低減を引き起こすことが示されている。Ｃａｒｖｉｌｌら、Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ １０３巻、１０２２～１０２９頁（２０１８年）を参照されたい。
[0646]また、ＲＴ－ＰＣＲ分析を行って、Ｐ０－Ｐ２０および１０ヶ月齢のＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス由来の冠状脳切片におけるＮＭＤ誘導エクソンおよび生産的Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡの含有レベルを測定した（図１３Ｃ）。ＲＴ－ＰＣＲ産物のデンシトメトリー測定は、転写物を含有するＮＭＤ誘導エクソン（上側バンド）が発生中にほとんど変化せず、一方、生産的ｍＲＮＡ（下側バンド）が増加することを示した（図１３Ｄ）。生産的Ｓｃｎ１ａ転写物レベル（図１３Ｄ）はＰ７－８あたりで劇的に増加し始める。図１３Ｄに示されるように、Ｓｃｎ１ａ転写物の発現は、最初に内因性Ｇａｐｄｈに、次に、Ｐ０でＳｃｎ１ａ生産的転写物に正規化された。データは、図において平均値±ＳＤとして示される（ｎ＝各データポイントについて個体動物由来の２または３個の試料）。Ｓｃｎ１ａ生産的転写物の発現は、４パラメーター非線形曲線に適合した。Ｓｃｎ１ａの非生産的転写物の発現は、線形曲線に最も適合された。これらの結果は、ＮＭＤ－エクソンを含有する転写物を生産的転写物に変換することにより、全生産的転写物レベルを増加させることが可能であり、この操作の影響は出生後の初期脳発達中に最大であることを示唆した。
実施例１６：ＡＳＯ投与は、培養ヒト細胞およびマウス脳においてＳＣＮ１Ａ発現を増加させる
[0647]ヒトＳＣＮ１Ａエクソン２０Ｘおよび周囲のイントロン配列に結合する一連のＡＳＯをデザインした。最初のスクリーニングにおいて使用された全てのＡＳＯは、ホスホロチオエート骨格を有するオリゴヌクレオチドの２’－メトキシ－エチル（ＭＯＥ）修飾に基づいた。ＡＳＯは、ヒト神経前駆細胞において自由取り込みによってスクリーニングされ、次に、ＲＴ－ＰＣＲおよびｑＰＣＲを用いてＳＣＮ１Ａ生産的およびエクソン２０Ｘ含有非生産的転写物の分析が行われた。図１４Ａに示されるように、合計４７個のＡＳＯを２０μＭでスクリーニングした。非標的ＡＳＯ（ＮＴ）およびＡＳＯなし対照（－）を含めた。泳動対照としてＲＰＬ３２を使用した。ＮＭＤ誘導エクソン含有を有意に減少させ、生産的転写物発現を増加させる多数のＡＳＯが同定された（図１４Ａ－１４Ｃ）。最も活性の高いＡＳＯ（ＡＳＯ－２２、図１４Ａ－１４Ｃにおいて矢印で示される）をさらに評価するために選択した。ＡＳＯ－２２の効果は用量依存性であることが確認された（図１５）。非標的ＡＳＯ対照（ＮＴ）は、いずれの転写物アイソフォームのレベルにも影響を及ぼさなかった（図１５）。
[0647]ヒトＳＣＮ１Ａエクソン２０Ｘおよび周囲のイントロン配列に結合する一連のＡＳＯをデザインした。最初のスクリーニングにおいて使用された全てのＡＳＯは、ホスホロチオエート骨格を有するオリゴヌクレオチドの２’－メトキシ－エチル（ＭＯＥ）修飾に基づいた。ＡＳＯは、ヒト神経前駆細胞において自由取り込みによってスクリーニングされ、次に、ＲＴ－ＰＣＲおよびｑＰＣＲを用いてＳＣＮ１Ａ生産的およびエクソン２０Ｘ含有非生産的転写物の分析が行われた。図１４Ａに示されるように、合計４７個のＡＳＯを２０μＭでスクリーニングした。非標的ＡＳＯ（ＮＴ）およびＡＳＯなし対照（－）を含めた。泳動対照としてＲＰＬ３２を使用した。ＮＭＤ誘導エクソン含有を有意に減少させ、生産的転写物発現を増加させる多数のＡＳＯが同定された（図１４Ａ－１４Ｃ）。最も活性の高いＡＳＯ（ＡＳＯ－２２、図１４Ａ－１４Ｃにおいて矢印で示される）をさらに評価するために選択した。ＡＳＯ－２２の効果は用量依存性であることが確認された（図１５）。非標的ＡＳＯ対照（ＮＴ）は、いずれの転写物アイソフォームのレベルにも影響を及ぼさなかった（図１５）。
[0648]ＡＳＯ－２２の用量－応答関係は、自由取り込みまたはヌクレオフェクション送達法を用いて、ヒト神経前駆細胞において決定された。ＥＣ５０値は、自由取り込みによって決定すると３μＭであり、ヌクレオフェクションによって決定すると５２９ｎＭであった（図１４Ｄ）。ＡＳＯ－２２の特異性はまた、処置細胞における４つの高度に相同なＶＧＳＣａサブユニット遺伝子の発現におけるその効果を測定することによって評価された。ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ３Ａ、ＳＣＮ８Ａ、またはＳＣＮ９Ａの発現レベルの変化は、自由取り込みを介した２０、８または３μＭのＡＳＯ処置後のＲｅＮ細胞において観察されなかった（図１４Ｅ）。これらの結果は、ＡＳＯ－２２がヒト神経前駆細胞において生産的Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡを強力かつ特異的に増加させることを示す。
[0649]図１４Ａは、ＲｅＮ細胞におけるＡＳＯスクリーニングを示す。ＡＳＯのジムノティック（ｇｙｍｎｏｔｉｃ）（自由）取り込み後のＲｅＮ細胞におけるＳＣＮ１Ａ生産的（低バンド、５４９ｂｐ）およびエクソン２０Ｘを含有する非生産的ｍＲＮＡ（上バンド、６１３ｂｐ）に対応するＲＴ－ＰＣＲ産物のＴＢＥ ＰＡＧＥ。図１４Ｂは、図１４Ａに示されるＲＴ－ＰＣＲ産物から定量化した場合、ＳＣＮ１Ａ転写物中のエクソン２０Ｘ含有のパーセンテージを示す。ＰＣＲ産物をデンシトメトリーにより定量化し、全体（エクソン２０Ｘ含有および生産的ｍＲＮＡ）に対するエクソン２０Ｘ含有ｍＲＮＡのパーセンテージとしてプロットした。各ＡＳＯ処置群についてｎ＝１；ＮＴについてｎ＝２；偽についてｎ＝１１。図１４Ｃは、ＳＹＢＲグリーンｑＰＣＲによって決定されたＡＳＯ処置ＲｅＮ細胞におけるＳＣＮ１Ａ生産的ｍＲＮＡの発現を示す。ＳＣＮ１Ａ生産的ｍＲＮＡの発現は、最初に内因性ＲＰＬ３２に正規化され、次に、ＡＳＯなし対照（－）に正規化された。ｑＰＣＲ結果は、各処置の平均値±ＳＤとして示された。各ＡＳＯ処置についてｎ＝１；ＮＴについてｎ＝２；偽についてｎ＝１０。図１４Ｄは、自由取り込みおよびヌクレオフェクションによるＲｅＮ細胞におけるＡＳＯ－２２の用量－応答関係を示す。ＳＣＮ１Ａの発現は、内因性ＲＰＬ３２に正規化され、次に、ＡＳＯなし対照に正規化された。ｑＰＣＲ結果は、平均値±ＳＤとして示された。（両処置についてｎ＝２）。ＳＣＮ１Ａ生産的転写物の発現は、４パラメーター非線形曲線に適合した。図１４Ｅは、ＲｅＮ細胞における相同なＶＧＳＣαサブユニット遺伝子の発現における選択されたＡＳＯの効果を示す。ＲｅＮ細胞におけるＳＣＮ２Ａ、３Ａ、８Ａ、および９Ａの発現は、２０、８または３μＭのＡＳＯ－２２または非標的ＡＳＯ対照（ＮＴ）のジムノティック取り込み後に、プローブベースのｑＰＣＲによって測定された。ＳＣＮ ｍＲＮＡレベルは、最初に内因性Ｇａｐｄｈに正規化され、次に、ＡＳＯなし（－）処置細胞に正規化された。ｑＰＣＲ結果は、各分析の平均値±ＳＤとして示された（各ＡＳＯ処置についてｎ＝４；ＡＳＯなし対照についてｎ＝８）。
[0650]図１５Ａ－１５Ｃは、ＲｅＮ細胞におけるＳｃｎ１ａ ｍＲＮＡのスプライシングおよび発現に対するＡＳＯ－２２の用量依存的効果を示す。ＲｅＮ細胞は、ジムノティック取り込により２０、８または３μＭのＡＳＯ－２２で７２時間処置され、続いてＤＭＳＯまたはシクロヘキシミド（ＣＨＸ）処置を回収前３時間行った。非標的ＡＳＯ対照（ＮＴ）およびＡＳＯなし対照（偽）を含めた。図１５Ａは、ＲＴ－ＰＣＲ産物のＴＢＥ ＰＡＧＥが、ＲｅＮ細胞においてＳＣＮ１Ａ生産的ｍＲＮＡ（下側バンド、５４９ｂｐ）およびエクソン２０Ｘ（上側バンド、６１３ｂｐ）を含有する非生産的ｍＲＮＡに対応することを示す。泳動対照としてＲＰＬ３２を使用した。ＡＳＯ－２２のジムノティック取り込後のＲｅＮ細胞におけるＳＣＮ１Ａ転写物の発現をプローブベースのｑＰＣＲにより定量化した。ＳＣＮ１Ａ生産的（図１５Ｂ）および非生産的（図１５Ｃ）ｍＲＮＡのレベルは、２つのｑＰＣＲアッセイ（方法の説明を参照されたい）を用いて別々に測定された。転写物発現は、最初に内因性ＲＰＬ３２シグナルに正規化され、次に、ＡＳＯなし（偽）対照に正規化された。偽ｑＰＣＲ結果は、各群について平均値±ＳＤとして示される。（実験の独立した繰り返し：ＡＳＯ－２２処置についてｎ＝１；偽についてｎ＝３；偽＋ＣＨＸについてｎ＝３）。
[0651]ＡＳＯ－２２投与がｉｎ ｖｉｖｏで生産的ｍＲＮＡおよびタンパク質を用量依存的に上方制御し得るかどうかを決定するために、Ｐ２ ＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに０．３、１、３、５、１０、２０または３０μｇのＡＳＯ－２２を単回ＩＣＶ注射し、処置後５日目で安楽死させた（図１６Ａ）。脳組織を収集し、非生産的および生産的Ｓｃｎ１ａ転写物、ならびにＮａＶ１．１タンパク質のレベルの変化について分析した。Ｓｃｎ１ａ転写物中のＮＭＤエクソンの含有は、ＡＳＯ用量の増加と共に減少した（図１６Ｂ）。プローブベースのｑＰＣＲ（図１６Ｃ）およびＲＴ－ＰＣＲ（図１７）を用いて、生産的Ｓｃｎ１ａ発現の用量依存的増加はまた観察され、発現レベルの約６場合の増加が１０μｇ投薬群において検出され、２０および３０μｇ投薬群においてはさらなる増加は観察されなかった。最後に、ＮａＶ１．１タンパク質の発現レベルは、同様の用量依存的に増加した（図１６Ｄおよび図１８）。非標的ＡＳＯ対照（ＮＴ）は、Ｓｃｎ１ａ転写物またはＮａＶ１．１のいずれのレベルにおいても影響を及ぼさなかった。ＡＳＯを受けたマウスの脳では、８つの密接に関連したＶＧＳＣαサブユニット遺伝子プラスＮａｘ（Ｓｃｎ７ａ）の発現は影響を受けなかった（図１６Ｅ）。
[0652]脳におけるＡＳＯ－２２効果の持続性を決定するために、１０μｇのＡＳＯ－２２を注射したＰ２ ＷＴマウスＩＣＶを、注射後の様々な時間点でのＳｃｎ１ａ産生転写物レベルの脳発現について調べた（図１６Ｆ）。増殖性Ｓｃｎ１ａ転写物の増加したレベルは、注射後３０日まで観察された（図１６Ｇおよび図１９）。ＮａＶ１．１タンパク質のレベルはまた増加し、ＰＢＳ注射対照と比較して３０日間の観察期間中に維持された（図１６Ｈおよび図２０）。
[0653]図１６Ａは、ｉｎ ｖｉｖｏでのＡＳＯ－２２用量－応答関係のための実験デザインを示す。図１６Ｂは、ＴＢＥ ＰＡＧＥ ＲＴ－ＰＣＲ産物のデンシトメトリーにより定量化した場合、マウス脳におけるＳｃｎ１ａ転写物中のＮＭＤ誘導エクソン含有のパーセンテージを示す（図１７に示されるゲル）。定量結果は、平均値±ＳＤとして示される（各処置群ではｎ＝３～１４）。図１６Ｂにおいてプロットされたデータは、４パラメーター非線形曲線に適合した。ＰＢＳ処置動物と同様に、ＮＴ ＡＳＯ処置群のＮＭＤ誘導エクソン含有のパーセンテージは４５．８％±０．７％であった。図１６Ｃは、プローブベースのｑＰＣＲにより定量化した場合、マウス脳におけるＳｃｎ１ａ産生転写物の発現における倍数変化を示す。ｑＰＣＲの結果は、平均値±ＳＤとして示される（各処置群についてｎ＝３～１４）。プロットされたデータは、４パラメーター非線形曲線に適合した。ＰＢＳ処置動物と同様に、ＮＴ ＡＳＯ処置群におけるＳｃｎ１ａ ｍＲＮＡの倍数変化は０．９±０．１であった。図１６Ｄは、メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）法により定量化した場合、マウスにおけるＮａＶ１．１タンパク質の発現の倍数変化を示す。定量結果は、平均値±ＳＤとして示される（各処置群についてｎ＝３～８）。プロットしたデータは、４パラメーター非線形曲線に適合した。ＰＢＳ処置動物と同様に、ＮＴＡＳＯ処置群のＮａＶ１．１発現は、成体脳と比較して１６．８％±０．９％であった。図１６Ｅは、マウス脳において発現される９つのＶＧＳＣαサブユニット遺伝子プラスＮａｘ（Ｓｃｎ７ａ）の発現におけるＡＳＯ－２２の効果を示す。ＰＢＳ、非標的ＡＳＯ対照（ＮＴ、２０μｇ）または異なる用量のＡＳＯ－２２のＩＣＶ注射後のマウス脳におけるＳｃｎ１ａ生産的転写物および残りの８つのＶＧＳＣαサブユニット遺伝子プラスＮａｘ（Ｓｃｎ７ａ）の発現をプローブベースのｑＰＣＲにより測定した。各転写物の発現は、最初に内因性Ｇａｐｄｈに正規化され、次に、ＰＢＳ中佐対照と比較された。本明細書において使用するｑＰＣＲアッセイは、方法に列挙される。データは平均値±ＳＤとして示される（各投与群についてｎ＝３～１４）。図１６Ｆは、ＡＳＯ－２２のＩＣＶ注射後のマウス脳における効果持続時間の評価のための実験デザインを示す。図１６Ｇは、Ｐ２で１０μｇのＡＳＯ－２２の注射後、選択された日でのマウス脳におけるＳｃｎ１ａ生産的転写物の定量化を示す。Ｓｃｎ１ａ転写物は、最初に内因性Ｇａｐｄｈに正規化され、次に、ＰＢＳ注射を受けた１日後にマウス脳と比較された。ｑＰＣＲの結果は、平均値±ＳＤとして示された（各処置群についてｎ＝４～９）。プロットしたデータは、４パラメーターの非線形曲線に適合した。図１６Ｈは、Ｐ２で１０μｇのＡＳＯ－２２の注射後、選択された日におけるマウス脳におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現の倍数変化を示す。ＮａＶ１．１タンパク質発現をＭＳＤ法により定量化した。ＭＳＤの結果は、平均値±ＳＤとして示された（ｎ＝４～５個の各処置群から無作為に選択された試料）。
[0654]図１７は、ＩＣＶ注射された新生マウス脳におけるＳｃｎ１ａの発現におけるＡＳＯ－２２の用量依存的効果を示す。ＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、Ｐ２で、ＰＢＳ、非標的（ＮＴ、２０μｇ）対照、０．３、１、３、５、１０、２０または３０μｇのＡＳＯ－２２をＩＣＶ注射した。注射後５日目に脳を回収し、Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡ発現について分析した。ＲＴ－ＰＣＲ産物のＴＢＥ ＰＡＧＥは、マウス脳においてＳｃｎ１ａ生産的（＊で示される底部バンド、４９８ｂｐ）およびＮＭＤ誘導性転写物（§で示される上側バンド、５６２ｂｐ）を示す。エクソン２１Ｘ含有のパーセンテージの定量化を図１６Ｂに示す。ｑＰＣＲによるＳｃｎ１ａ生産的ｍＲＮＡ発現の定量化を図１６Ｃに示す。Ｍ：ＤＮＡラダー、ＮＥＢ、Ｎ３２３１Ｌ。
[0655]図１８は、ＩＣＶ注射された新生マウス脳におけるＮａＶ１．１の発現におけるＡＳＯ－２２の用量依存的効果を示す。ＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、Ｐ２で０．３、１、３または１０μｇのＡＳＯ－２２またはＰＢＳをＩＣＶ注射した。注射後５日目に脳を回収し、ＮａＶ１．１発現について分析した。ＮａＶ１．１発現（＊で示される約２２３ｋＤａ）を、各投薬群から無作為に選択された２つの脳試料のイムノブロットにより評価した。レーンあたり５０μｇのタンパク質を装填した。ポンソーＳ染色されたブロットは等しい装填を示すために含まれる。１０μｇのＡＳＯを注射された脳からのタンパク質の半分の投入量を、イムノブロッティングのシグナル飽和を試験するために含めた。未処置Ｓｃｎ１ａ＋／－およびＷＴ同腹仔マウスの脳試料を対照として含めた。メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）法によるＮａＶ１．１発現の定量化を図１６Ｄに示す。
[0656]図１９は、異なる注射後の日でのマウス脳におけるＳｃｎ１ａ ｍＲＮＡの発現を示す。ＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに３もしくは１０μｇのＡＳＯ－２２またはＰＢＳをＰ２でＩＣＶ注射した。注射の１、３、５、１０、２０または３０日後に脳を回収し、Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡ発現について分析した。ＲＴ－ＰＣＲ産物のＴＢＥ ＰＡＧＥは、マウス脳においてＳｃｎ１ａ生産的（＊で示される底部バンド、４９８ｂｐ）およびＮＭＤ誘導性転写物（§で示される上部バンド、５６２ｂｐ）を示す。装填対照としてＧａｐｄｈを用いた。ｑＰＣＲによるＳｃｎ１ａ産生ｍＲＮＡ発現の定量化を図１６Ｇに示す。Ｍ：ＤＮＡラダー、ＮＥＢ、Ｎ３２３１Ｌ。
[0657]図２０は、様々な注射後の日におけるマウス脳におけるＮａＶ１．１の発現を示す。ＷＴ Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにＰ２で１０μｇのＡＳＯ－２２またはＰＢＳをＩＣＶ注射した。注射後１０日、２０日、および３０日のマウスから無作為に選択した２つの脳試料のイムノブロット法により、ＮａＶ１．１発現（＊で示される約２２３ｋＤａ）を評価した。レーンあたり５０μｇの総タンパク質を装填した。ポンソーＳ染色されたブロットは等しい装填を示すために含まれる。メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）法によるＮａＶ１．１発現の変化の定量化を図１６Ｈに示す。
実施例１７：ドラベ症候群の処置
[0658]ドラベ症候群（ＤＳ）は、長期予後不良の稀な乳児発症型薬剤耐性発達性およびてんかん性脳症である。ドラベ症候群は、米国における推定される１：１５，７００個体、または約２０，０００個体の集団に影響を及ぼす（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＷｕら、２０１５年、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１３６巻：ｅ１３１０－５）。ドラベ症候群は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の病原性突然変異によって最も一般的に引き起こされる（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＳｃｈｅｆｆｅｒ ２０１２年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６巻、Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ５－８）。単一塩基置換、小さな挿入または欠失、さらには全遺伝子欠失が報告されており、ＳＣＮ１Ａ遺伝子における少なくとも１２５７の異なる突然変異が現在までにＤＳ患者において報告されている（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＤｊｅｍｉｅら、２０１６年、Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄ．４巻：４５７～６４頁）。ＳＣＮ１Ａ遺伝子は、ナトリウム電位依存性チャネルアルファサブユニット（ＮａＶ１．１タンパク質）をコードする。ＤＳに関連するＳＣＮ１Ａ（ＮａＶ１．１チャネル）突然変異は、ほとんどが短縮またはミスセンスであり、症例の９５％を超えるＮａＶ１．１タンパク質の機能喪失をもたらす（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＣａｔｔｅｒａｌｌら、２０１０年、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８８巻：１８４９～５９頁；Ｍｅｎｇら、２０１５年、Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．２０１５年；３６巻：５７３～８０頁）。これらの突然変異はＤＳ患者ではヘテロ接合性であり、ＮａＶ１．１タンパク質のパプロ不全をもたらす。
[0658]ドラベ症候群（ＤＳ）は、長期予後不良の稀な乳児発症型薬剤耐性発達性およびてんかん性脳症である。ドラベ症候群は、米国における推定される１：１５，７００個体、または約２０，０００個体の集団に影響を及ぼす（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＷｕら、２０１５年、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１３６巻：ｅ１３１０－５）。ドラベ症候群は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の病原性突然変異によって最も一般的に引き起こされる（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＳｃｈｅｆｆｅｒ ２０１２年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６巻、Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ５－８）。単一塩基置換、小さな挿入または欠失、さらには全遺伝子欠失が報告されており、ＳＣＮ１Ａ遺伝子における少なくとも１２５７の異なる突然変異が現在までにＤＳ患者において報告されている（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＤｊｅｍｉｅら、２０１６年、Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｍｅｄ．４巻：４５７～６４頁）。ＳＣＮ１Ａ遺伝子は、ナトリウム電位依存性チャネルアルファサブユニット（ＮａＶ１．１タンパク質）をコードする。ＤＳに関連するＳＣＮ１Ａ（ＮａＶ１．１チャネル）突然変異は、ほとんどが短縮またはミスセンスであり、症例の９５％を超えるＮａＶ１．１タンパク質の機能喪失をもたらす（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＣａｔｔｅｒａｌｌら、２０１０年、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８８巻：１８４９～５９頁；Ｍｅｎｇら、２０１５年、Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．２０１５年；３６巻：５７３～８０頁）。これらの突然変異はＤＳ患者ではヘテロ接合性であり、ＮａＶ１．１タンパク質のパプロ不全をもたらす。
[0659]いくつかのＳＣＮ１Ａ突然変異（Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ）は、ＤＳとは表現型的に異なる深刻な発達性およびてんかん性脳症である早期乳児ＳＣＮ１Ａ脳症を有する小児において同定されている（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＳａｄｌｅｉｒら、２０１７年、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、８９巻：１０３５～４２頁）。動的活動電位クランプ評価を用いた機能性生物物理学的試験では、早期乳児疾患の原因となることが見出された突然変異は、ＮａＶ１．１タンパク質の機能獲得的変化を引き起こすことが示されている（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＢｅｒｅｃｋｉら、２０１９年、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．８５巻：５１４～２５頁）。他のいくつかの突然変異は、ＤＳとは異なる発作表現型とも関連するＮａＶ１．１（Ｖ１６１１Ｆ、Ｄ１８６６Ｙ、Ｗ１２０４Ｒ）の機能獲得的変化を引き起こす機能試験を用いて見出されている（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＭｅｎｇら、２０１５年、Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．２０１５年；３６巻：５７３～８０頁）。さらに、家族性片麻痺性片頭痛（ＦＨＭ）は、典型的にはてんかんとは関連しない疾患であり、一部の場合には、ＳＣＮ１Ａにおける機能獲得的突然変異（Ｌ２６３Ｖ、Ｔ１１７４Ｓ、Ｑ１４８９Ｋ、Ｆ１４９９Ｌ、Ｌ１６２４Ｐ、Ｌ１６４９Ｑ、Ｌ１６７０Ｗ）と関連することが示されている（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＤｈｉｆａｌｌａｈら、２０１８年、Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１巻：２３２頁；Ｆａｎら、２０１６年、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．３６巻：１２３８～４７頁；Ｃｅｓｔｅｌｅら、２０１３年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２０１３年；１１０巻：１７５４６～５１頁）。他の潜在的な機能獲得的ＳＣＮ１Ａ突然変異は、ラスムッセン症候群などの非ＤＳ症状と関連している（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＤｅｐｉｅｎｎｅら、２００９年、Ｊ．Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ．４６巻：１８３～９１頁）。
[0660]阻害性介在ニューロンにおけるＮａＶ１．１チャネルの喪失は、ＤＳを有する患者においててんかんおよび早死を引き起こす可能性がある（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＣｈｅａｈら、２０１２年、ＰＮＡＳ．１０９巻：１４６４６～５１頁）。他の神経細胞におけるＮａＶ１．１チャネルの喪失は、発作、ならびにＤＳの他の態様に寄与する可能性がある（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＬｉｕら、２０１３年、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７４巻：１２８～３９頁）。ドラベ症候群は、複数の発作型によって特徴付けられ、てんかん重積状態または５分を超えて続く長期の発作に進行することが多く、即時の介入が必要である。ほとんど全ての患者（＞９０％）は、運動および言語障害、重度の知的および発達障害、学習困難、自閉症、注意欠陥／多動性障害、睡眠および歩行異常、ならびに行動障害を含む発作に加えて、いくつかの併存疾患を患っている（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＬａｇａｅら、２０１８年、Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．６０巻：６３～７２頁）。結果として、ＤＳ患者は、著しく低い生活の質を有する（参照により本明細書に組み込まれるＬａｇａｅら、２０１８年、Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．６０巻：６３～７２頁）。
[0661]神経学的検査および認知は、通常、２歳までのＤＳを有する小児では正常である（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＲａｇｏｎａら、２０１１年、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．５２巻：３８６～９２頁）。しかしながら、４歳を超えるＤＳ患者のうち、ほぼ１００％が知的障害を有する（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＧｅｎｔｏｎら、２０１１年、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．５２巻、Ｓｕｐｐｌ ２：４４～９頁；Ｒａｇｏｎａら、２０１１年、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．５２巻：３８６～９２頁）。神経行動障害の程度は、軽度の学習困難から知的障害まで様々である。１歳から８歳までの期間（悪化ステージ）は、介入の重要な間隔である（図３）。８歳以降、ＤＳ患者のほぼ１００％が実質的な知的障害の証拠を有する（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＧａｔａｕｌｌｉｎａおよびＤｕｌａｃ、２０１７年、Ｓｅｉｚｕｒｅ ４４巻：５８～６４頁）。ＤＳにおける認知障害は、純粋に発作の結果ではない。発作の少ない患者は非常に重度の脳症を呈することがあり、逆に発作の頻度が高い患者では認知機能の低下が比較的少ないことがある。さらに、ミスセンスまたは短縮突然変異にかかわらず、認知的転帰とＳＣＮ１Ａ突然変異型の間に相関はないようである（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＲａｇｏｎａら、２０１１年、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．５２巻：３８６～９２頁）。疾患の最初の５年間の禁忌薬剤（例えば、ナトリウムチャネル遮断薬）の長期使用は、ＤＳを有する患者の認知転帰に悪影響を及ぼす可能性がある（全内容が参照により本明細書に組み込まれるｄｅ Ｌａｎｇｅら、２０１８年、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、５９巻：１１５４～６５頁）。
[0662]ドラベ症候群は最も薬剤耐性のてんかんの１つであり、９０％を超える患者が複数の抗てんかん薬（ＡＥＤ）による処置を受けているにもかかわらず、制御不能の発作を起こし続け、けがまたは死亡のリスクが高くなる。ＤＳに対する治療の第１の目標は発作の頻度および重症度を低減させることであるが、しかしながら、ＤＳの他の併存疾患に対処するために、これらの患者に対する追加処置の必要性は依然として残される。ドラベ症候群は生活の質の低下と関連している（参照により本明細書に組み込まれる(Ｌａｇａｅら、２０１８年、Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．６０巻：６３～７２頁）。発作頻度の低減、ならびに認知および歩行の改善は、生活の質が劇的に改善される可能性が高い。
治療剤
[0663]ドラベ症候群を処置するための例示的な治療剤は、重度の遺伝性疾患の処置のためのタンパク質レベルを増加させるためにリボ核酸（ＲＮＡ）スプライシングを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）医薬である。具体的には、ＳＴＫ－００１は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の突然変異によって引き起こされるＤＳの処置のためのＡＳＯの実施形態である。ドラベ症候群は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の１つの対立遺伝子の突然変異によって引き起こされることが最も多い。これらの患者は１つの野生型対立遺伝子と１つの突然変異型対立遺伝子を有する。ＮａＶ１．１タンパク質は野生型対立遺伝子から産生されるが、突然変異型対立遺伝子は非機能性タンパク質に翻訳され、患者における正常タンパク質発現の５０％をもたらす。ＳＴＫ－００１は、生産的ＳＣＮ１ＡメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のレベルを増加させ、結果としてナトリウムチャネルＮａＶ１．１タンパク質の発現を増加させるようにデザインされた。すなわち、ＳＴＫ－００１はＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡに結合し、スプライシング装置を再指向して、非生産的ｍＲＮＡの量を減少させ、生産的ｍＲＮＡを増加させる。これは野生型対立遺伝子から増加したＮａＶ１．１タンパク質に翻訳される。生理学的レベルにＮａＶ１．１を回復させることにより、発作および他の非発作併存症の発生を減少させることができる。このＲＮＡベースのアプローチは、遺伝子処置ではなく、むしろＲＮＡ修飾である可能性がある。それは、遺伝子デオキシリボ核酸コードを操作することも挿入することもないためである。
[0663]ドラベ症候群を処置するための例示的な治療剤は、重度の遺伝性疾患の処置のためのタンパク質レベルを増加させるためにリボ核酸（ＲＮＡ）スプライシングを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）医薬である。具体的には、ＳＴＫ－００１は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の突然変異によって引き起こされるＤＳの処置のためのＡＳＯの実施形態である。ドラベ症候群は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の１つの対立遺伝子の突然変異によって引き起こされることが最も多い。これらの患者は１つの野生型対立遺伝子と１つの突然変異型対立遺伝子を有する。ＮａＶ１．１タンパク質は野生型対立遺伝子から産生されるが、突然変異型対立遺伝子は非機能性タンパク質に翻訳され、患者における正常タンパク質発現の５０％をもたらす。ＳＴＫ－００１は、生産的ＳＣＮ１ＡメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のレベルを増加させ、結果としてナトリウムチャネルＮａＶ１．１タンパク質の発現を増加させるようにデザインされた。すなわち、ＳＴＫ－００１はＳＣＮ１ＡプレｍＲＮＡに結合し、スプライシング装置を再指向して、非生産的ｍＲＮＡの量を減少させ、生産的ｍＲＮＡを増加させる。これは野生型対立遺伝子から増加したＮａＶ１．１タンパク質に翻訳される。生理学的レベルにＮａＶ１．１を回復させることにより、発作および他の非発作併存症の発生を減少させることができる。このＲＮＡベースのアプローチは、遺伝子処置ではなく、むしろＲＮＡ修飾である可能性がある。それは、遺伝子デオキシリボ核酸コードを操作することも挿入することもないためである。
[0664]ＳＴＫ－００１は、ヒトおよびマウスＳＣＮ１Ａにおいて天然に存在する非生産的選択的スプライシングされたエクソンを利用するためにＴＡＮＧＯ（核遺伝子出力の標的化された増強）技術を利用するために開発されたものであり、早期終止コドンの取り込みおよびその後の転写物（ｍＲＮＡ）分解をもたらす。これらの非生産的スプライシング現象は正常な遺伝子調節の一部であり、非生産的スプライシング現象はＳＣＮ１Ａ遺伝子の野生型または正常な配列の一部である。ＴＡＮＧＯに適した非生産的スプライシング事象は、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊エクソン、またはＮＭＤエクソンをもたらす選択的スプライシングである。ＮＭＤエクソンは、遺伝子転写物の１０％以上に見出され、保持されているイントロンと同様に、遺伝子の野生型配列の一部である。これらのＮＭＤエクソンを含む非生産的ｍＲＮＡは、ナンセンス媒介ｍＲＮＡ分解によって細胞質で分解され、タンパク質に翻訳されない。ＳＴＫ－００１はプレｍＲＮＡに結合し、スプライシング装置を再指向してＮＭＤエクソンの包含を防ぐ。このスプライススイッチングは、非生産的ｍＲＮＡを減少させ、生産的ｍＲＮＡを増加させ、野生型対立遺伝子からの増加した全長機能タンパク質に翻訳される。ＴＡＮＧＯメカニズムは野生型対立遺伝子の発現を上方制御する。すなわち、ＴＡＮＧＯメカニズムは特定の突然変異を標的化することに依存しない。ＴＡＮＧＯ ＡＳＯは、非生産的ｍＲＮＡの量を減少させ、生産的ｍＲＮＡのレベルを増加させ、より多くのタンパク質の生成をもたらす。ＴＡＮＧＯは、１つの野生型対立遺伝子を利用し、スプライシングアイソフォームをコードするタンパク質を変化させないため、突然変異に依存しない方法で作用する。
[0665]げっ歯類の脳におけるＳｃｎ１ａ ｍＲＮＡおよびＮａＶ１．１タンパク質レベルは、生後４週間でピークに達する。マウスでは、ＮａＶ１．１チャネルの上昇は出生後１０日目で始まり、４週齢まで続く（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＣｈｅａｈら、２０１３年、Ｃｈａｎｎｅｌｓ、７巻：４６８～７２頁）。サブタイプ特異的抗体を用いたヒト脳のイムノブロッティングは、ＮａＶ１．１タンパク質発現がげっ歯類の脳におけるそれと類似しており、ＮａＶ１．１レベルは出生時に低く、２０ヶ月までにピーク値まで着実に増加し、３０ヶ月まで安定していることを示した（全内容が参照により本明細書に組み込まれる（Ｃｈｅａｈら、２０１３年、Ｃｈａｎｎｅｌｓ、７巻：４６８～７２頁）。ヒト脳における別の研究では、ＮａＶ１．１免疫反応性ニューロンおよび神経突起が胎児期後期および出生後期間に増加し、出生後７～９ヶ月でピークに達したことが示された（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＷａｎｇら、２０１１年、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１３８９巻：６１～７０頁）。非ヒト霊長類（ＮＨＰ）およびヒトにおいて同様のパターンが観察されている。ＮＭＤ基質の絶対量は、異なる年齢のマウスから得られた脳組織では類似しているが、脳内の生産的Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡおよびＮａＶ１．１タンパク質が加齢に伴って徐々に増加するため、ＳＴＫ－００１処置マウスにおけるＳｃｎ１ａおよびＮａＶ１．１の倍数変化は、高齢動物よりも若齢動物でより高い。したがって、ＳＴＫ－００１処置は、小児糖尿病患者のＮａＶ１．１タンパク質を生理学的に正常なレベルに回復させるのに、より効果的であり得る。ＳＴＫ－００１を用いたＤＳの新生マウスモデルにおける前臨床試験では、出生後３５～９０日（２歳以上のヒトに同等）の動物において有意な死亡率の改善が示された（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＡｒｚｉｍａｎｏｇｌｏｕら、２０１８年、Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｄｒｕｇｓ．２０巻：２４９～６４頁）。
[0666]オリゴヌクレオチドベースの化合物は、血液脳関門内での直接送達によるヒト脳障害の処置のために開発される。中枢神経系に直接投与されたオリゴヌクレオチドは、活性取り込み機構、低全身曝露、長い半減期（ｔ１／２）、蓄積、および細胞内貯蔵所からの徐放を含むいくつかの固有の薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）特性を有する（全内容が参照により本明細書に組み込まれるＫｈｏｒｋｏｖａおよびＷａｈｌｅｓｔｅｄｔ、２０１７年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３５巻：２４９～６３頁）。ＳＴＫ－００１などのＡＳＯのＣＮＳ送達は、遺伝子処置（すなわち、ウイルス技術を用いて送達または発現される処置）ではない。ＳＴＫ－００１は、ＦＤＡが小分子として分類する合成化学製品である。ＳＴＫ－００１は化学的に合成され、生物学的製剤とはみなされない場合がある。
実施例１８：非ヒトモデルにおける治療薬の薬理学的評価
[0667]ＳＴＫ－００１の初期標的結合、薬理学、および有効性試験を、野生型とＤＳマウスモデルの両方を含むマウスで行った。ＳＣＮ１Ａにおける標的非生産的スプライシング事象は、マウス、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）、およびヒトを含む複数種にわたって高度に保存される。ＳＴＫ－００１の標的配列はまた種間で同一である。
[0667]ＳＴＫ－００１の初期標的結合、薬理学、および有効性試験を、野生型とＤＳマウスモデルの両方を含むマウスで行った。ＳＣＮ１Ａにおける標的非生産的スプライシング事象は、マウス、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）、およびヒトを含む複数種にわたって高度に保存される。ＳＴＫ－００１の標的配列はまた種間で同一である。
[0668]野生型マウスにおいて、ＳＴＫ－００１の標的結合および薬理学の特徴付けを行った。新生児（出生後１日目）マウスにＳＴＫ－００１を脳室内注射により単回投与した。生後５日目、脳を単離し、ＲＮＡおよびタンパク質の処理を行った。ＳＴＫ－００１による処置は、非生産的Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡの用量依存的な低減をもたらした。さらに、非生産的ｍＲＮＡの低減は、生産的Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡの増加およびＮａＶ１．１タンパク質の増加と関連した。
[0669]また、Ｓｃｎ１ａのヘテロ接合欠失を有するトランスジェニックマウスを用いて、ＳＴＫ－００１の薬理学および有効性を調査した。このモデルは、Ｓｃｎ１ａ遺伝子の最初のコードエクソンに標的化された欠失を導入することによって作製された。これらのマウスは、発作および早期致死性を含むＤＳ表現型の多くの態様を示し、ＤＳのための新しいＡＥＤを評価するために以前に使用されていた。新生児（出生後２日目）および野生型同腹仔対照に、プラセボ（リン酸緩衝液からなる）またはＳＴＫ－００１のいずれかを脳室内注射により単回投与した。ＳＴＫ－００１の単回注射は、ＤＳマウスのＮａＶ１．１タンパク質を、７週と１４週の両方で野生型マウスのレベルに近いレベルに回復させた。ＳＴＫ－００１処置試料はＳＣＮ１Ａ遺伝子の発現の増加を示したが、他のＳＣＮファミリーメンバーのいずれも増加を示されなかった。これらの結果は、ＳＴＫ－００１がナトリウムチャネル遺伝子の高度に相同なファミリーの中のＳＣＮ１Ａに対して高度に特異的であり、標的外活性の可能性が低いことを示す。ＮａＶ１．１タンパク質の増加に加えて、ＤＳマウスにおける単回用量のＳＴＫ－００１の投与は、早期死亡の有意な低減をもたらした。ＳＴＫ－００１による投与は、出生後９０日間のＤＳマウスの生存率は９７％であったのに対し、プラセボ投与マウスでは２３％であった。出生後９０日目のマウスは、２歳以上のヒトに同等する（参照により本明細書に組み込まれるＡｒｚｉｍａｎｏｇｌｏｕら、２０１８年、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｄｒｕｇｓ．２０巻：２４９～６４頁）。
[0670]以上をまとめると、ＳＴＫ－００１を用いて得られた前臨床データは、ＳＴＫ－００１のメカニズムの証明および臨床的有効性を実証する。ＳＴＫ－００１は標的と結合し、野生型マウス脳において予測される薬理作用を誘発する。ＤＳマウスにおける単回用量のＳＴＫ－００１の投与は、早期死亡の有意な低減をもたらした（ｐ＜０．０００１）。
[0671]ＳＴＫ－００１の薬理学、分布および耐容性もまたカニクイザルにおいて評価した。思春期前のサルに単回用量のＳＴＫ－００１または対照溶液を、推定される治療用量範囲と一致する用量範囲で髄腔内（ＩＴ）注射により投与し、サルの耐容性および類似の化学物質に関する公表データに基づいて最大耐容量を下回った。動物（処置群ではｎ＝３、対照群ではｎ＝２）は投薬後２日目または２８日目に屠殺された。ＮａＶ１．１タンパク質の２倍の増加が観察された。ＮａＶ１．１の増加はまた、脳組織におけるＳＴＫ－００１の存在とも相関した。
実施例１９：ヒト患者における治療剤の薬理学的評価
[0672]ＤＳは、高度に薬剤耐性形態の遺伝性てんかんであり、多発性の重篤な併存疾患に関連する。悪化ステージ（１～８歳の間）は、知的障害などの併存疾患の発生と重症度を軽減するための治療介入の重要な枠組みである。したがって、小児集団に投与され得るＤＳの処置のための新規治療薬を開発することは極めて重要である。
[0672]ＤＳは、高度に薬剤耐性形態の遺伝性てんかんであり、多発性の重篤な併存疾患に関連する。悪化ステージ（１～８歳の間）は、知的障害などの併存疾患の発生と重症度を軽減するための治療介入の重要な枠組みである。したがって、小児集団に投与され得るＤＳの処置のための新規治療薬を開発することは極めて重要である。
[0673]安全性およびＰＫの評価項目は、例えば、ＳＴＫ－００１の単回または複数回投薬の安全性プロファイルおよびＰＫである。分析のための安全性変数には、限定されないが、有害事象の発現率、種類および重症度、バイタルサイン、心電図／ホルター心電図、臨床検査および身体検査のパラメーターが含まれる。薬物動態パラメーターは、ＳＴＫ－００１の血漿中濃度から非コンパートメント分析により得ることができ、これには、限定されないが、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、時間０から無限から最終測定可能濃度までの血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞、ＡＵＣ０－ｔ）、および用量レベルと比較したＣｍａｘおよびＡＵＣの倍数変化が含まれる。ＣＳＦ中のＳＴＫ－００１の曝露は、ＳＴＫ－００１の濃度を測定することによって評価することができる。
[0674]有効性評価項目は、例えば、（ｉ）４週間にわたって算出したけいれん性発作頻度（紙日誌で測定した場合）のベースラインからの変化パーセンテージ、（ｉｉ）４週間にわたって算出したけいれん性発作頻度（紙日誌で測定した場合）における５０％以上、７５％以上、１００の低減（ベースラインと比較）を有する患者の割合；（ｉｉｉ）以下のスケール：ＥｕｒｏＱｏｌ－５Ｄ（Ｙｏｕｔｈ）（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）装置で測定した場合、介護者のグローバルな変化の印象（ＣａＧＩＣ）、臨床的なグローバルな変化の印象（ＣＧＩＣ）、および患者の生活の質のベースラインからの変化、におけるベースラインと処置の終了の間での投薬効果および比較の証拠である。
[0675]他の有効性評価項目には、限定されないが、全てのけいれん性発作および非けいれん性発作の数と種類、例えば４週間の期間にわたって、計算された総発作頻度（紙日記で測定した場合）のベースラインからの変化パーセンテージ、例えば４週間の期間にわたって計算された総発作頻度（紙日記で測定した場合）が５０％以上、７５％以上、および１００％の低減（ベースラインと比較）を有する患者の比率、１０～２０の脳波（ＥＥＧ）パラメーターの変化、アクチグラフによって測定された総睡眠時間、および睡眠日誌による週ごとの睡眠時間（時間）、Ｅｍｂｒａｃｅ２装着可能なデバイスなどによって測定された場合のけいれん性発作頻度、ジレット機能評価質問票（ＦＡＱ）２２項目のスキルセットによって測定された場合の移動と歩行の評価、ならびに探索的バイオマーカー（例えば、ＮａＶ１．１、ニューロフィラメント軽鎖など）のＣＳＦ、血漿、または血清試料の分析が含まれる。
用量レベル
[0676]ＳＴＫ－００１の単回または複数回用量、例えば、０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇは、ＤＳを有する患者に髄腔内（ＩＴ）注射によって投与される。用量レベルは、安全監視委員会（ＳＭＣ）の決定に基づいて調整することができる。コホート間の用量漸増は、各用量レベルで２倍以下の増加である可能性がある。
[0676]ＳＴＫ－００１の単回または複数回用量、例えば、０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇは、ＤＳを有する患者に髄腔内（ＩＴ）注射によって投与される。用量レベルは、安全監視委員会（ＳＭＣ）の決定に基づいて調整することができる。コホート間の用量漸増は、各用量レベルで２倍以下の増加である可能性がある。
患者集団
[0677]以下の基準（組み入れ者基準）を満たす患者が適格であり得る：（ｉ）患者および／または権限のある代表者は、インフォームドコンセント／同意および研究への参加のために現地法で要求される承認を進んで行うことができなければならない；（ｉｉ）患者とそれらの介護者は、全てのプロトコル要件を進んで遵守することができなければならない；（ｉｉｉ）患者はスクリーニング時に１８歳まででなければならない；（ｉｖ）患者は次のように定義されるＤＳを有しなければならない：（ａ）再発性限局性運動または半けいれん性もしくは全身性強直間代発作を伴う年齢が１２ヶ月よりも前に発症し、これはしばしば長期化して高体温によって引き起こされる、（ｂ）原因となる磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）病変の過去の病歴がない（病変がないことを確認するためにＭＲＩは必要ない）、（ｃ）他の公知の病因はない、（ｄ）発作発症時の正常な発達；（ｖ）患者は、文書化された病原性、おそらく病原性のバリアント、またはＤＳに関連するＳＣＮ１Ａ遺伝子の重要性が不確かなバリアントを有しなければならない。ＳＣＮ１Ａ試験結果が陰性（臨床的意義のバリアントが特定されていない）の患者は登録することができない；（ｖｉ）患者は、適切な発作制御がない（追加のＡＥＤが必要である）かまたはＡＥ（複数可）のために中止しなければならなかったてんかんの処置を少なくとも２回受けたことがある；（ｖｉｉ）患者は、最初の観察期間中に４回以上のけいれん性発作（ヘミクロニック、運動徴候を伴う限局性、限局性から両側性の強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性／無緊張性（落下発作）、およびクロニック）を経験している必要がある；（ｖｉｉｉ）患者は現在、スクリーニング前に少なくとも４週間安定している用量で少なくとも１つのＡＥＤを服用していなければならない；（ｉｘ）全てのてんかん医薬またはてんかんに対する介入（ケトン食療法または迷走神経刺激装置を含む）は、スクリーニング前の少なくとも４週間は安定している必要がある（製品の種類、用量、および設定を含む）；（ｘ）マリファナもしくはカンナビノイドベースの製品または医薬品は許可されるが、処置は、サプライヤー、比率、および用量を含め、スクリーニング前に少なくとも４週間安定している必要がある；ならびに（ｘｉ）患者は、ＩＴ薬剤投与手順に関する年齢に適した施設のガイドラインを満たさなければならない。
[0677]以下の基準（組み入れ者基準）を満たす患者が適格であり得る：（ｉ）患者および／または権限のある代表者は、インフォームドコンセント／同意および研究への参加のために現地法で要求される承認を進んで行うことができなければならない；（ｉｉ）患者とそれらの介護者は、全てのプロトコル要件を進んで遵守することができなければならない；（ｉｉｉ）患者はスクリーニング時に１８歳まででなければならない；（ｉｖ）患者は次のように定義されるＤＳを有しなければならない：（ａ）再発性限局性運動または半けいれん性もしくは全身性強直間代発作を伴う年齢が１２ヶ月よりも前に発症し、これはしばしば長期化して高体温によって引き起こされる、（ｂ）原因となる磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）病変の過去の病歴がない（病変がないことを確認するためにＭＲＩは必要ない）、（ｃ）他の公知の病因はない、（ｄ）発作発症時の正常な発達；（ｖ）患者は、文書化された病原性、おそらく病原性のバリアント、またはＤＳに関連するＳＣＮ１Ａ遺伝子の重要性が不確かなバリアントを有しなければならない。ＳＣＮ１Ａ試験結果が陰性（臨床的意義のバリアントが特定されていない）の患者は登録することができない；（ｖｉ）患者は、適切な発作制御がない（追加のＡＥＤが必要である）かまたはＡＥ（複数可）のために中止しなければならなかったてんかんの処置を少なくとも２回受けたことがある；（ｖｉｉ）患者は、最初の観察期間中に４回以上のけいれん性発作（ヘミクロニック、運動徴候を伴う限局性、限局性から両側性の強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性／無緊張性（落下発作）、およびクロニック）を経験している必要がある；（ｖｉｉｉ）患者は現在、スクリーニング前に少なくとも４週間安定している用量で少なくとも１つのＡＥＤを服用していなければならない；（ｉｘ）全てのてんかん医薬またはてんかんに対する介入（ケトン食療法または迷走神経刺激装置を含む）は、スクリーニング前の少なくとも４週間は安定している必要がある（製品の種類、用量、および設定を含む）；（ｘ）マリファナもしくはカンナビノイドベースの製品または医薬品は許可されるが、処置は、サプライヤー、比率、および用量を含め、スクリーニング前に少なくとも４週間安定している必要がある；ならびに（ｘｉ）患者は、ＩＴ薬剤投与手順に関する年齢に適した施設のガイドラインを満たさなければならない。
[0678]次の基準（除外基準）を満たす患者は適格ではない場合がある：（ｉ）患者は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子において次の突然変異のいずれかを有する：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４Ａｒｇ、またはＡｓｐ１８６６Ｔｙｒ；（ｉｉ）患者は、てんかんを引き起こす別の遺伝子に公知の病原性突然変異を有する。（公知の劣性疾患の場合、病原性突然変異はホモ接合でなければならない）；（ｉｉｉ）患者は、現在、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミド、またはルフィナミドを含む維持処置としてナトリウムチャネル遮断薬で処置されている；（ｉｖ）患者は、てんかん以外の臨床的に重大な不安定な医学的状態を有する；（ｖ）患者は、てんかん以外の、スクリーニング前または１日目の投薬前の４週間に、臨床的に関連する症状または臨床的に重大な病気を有していた；（ｖｉ）患者は、脳もしくは脊髄疾患（てんかんまたはＤＳを除く）の病歴、または細菌性髄膜炎股もしくは脳奇形の病歴を有する；（ｖｉｉ）患者は、ＣＳＦの自由な流れを変更する可能性のある脊椎変形もしくは他の状態を有するか、または移植されたＣＳＦドレナージシャントを有する；（ｖｉｉｉ）患者は、スクリーニング時または１日目の投薬前に臨床的に有意な（治験責任医師の判断において）異常な検査値を有する；（ｉｘ）患者は、スクリーニング時および反復検査時に、ＡＳＴまたはＡＬＴ＞２．５倍のＵＬＮ、血清クレアチニン＞ＵＬＮ、または血小板数＜正常下限値を有する；（ｘ）患者は、スクリーニング時または１日目の投薬前に測定された１２誘導心電図に臨床的に関連する異常を有する；（ｘｉ）患者は、精神障害または行動障害を有し、治験責任医師の意見では、患者の研究への参加を妨げる可能性がある；（ｘｉｉ）患者は、現在または過去４週間にいずれかの抗凝固薬（アスピリンを除く）を服用している；（ｘｉｉｉ）出産の可能性のある女性患者およびパートナーが出産の可能性のある男性患者は、ただし、彼らまたはそのパートナーが、研究中およびその後３ヶ月間、禁欲、経口避妊薬、二重バリア、または子宮内避妊器具などの効果的な避妊薬を使用することを保証する意思がないという場合；（ｘｉｖ）研究期間中、およびＳＴＫ－００１の最後の投与後３ヶ月間、妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している患者；（ｘｖ）スクリーニング前の２ヶ月以内に研究中の製造物を伴う盲検臨床試験に現在登録されているかまたはその一部である患者；ならびに（ｘｖｉ）患者は、研究者の意見では、研究への参加のために患者を危険にさらす可能性があるか、研究の結果に影響を与える可能性があるか、または研究に参加する患者の能力に影響を与える可能性があるいずれかの他の重大な疾患または障害を有する。
[0679]ＳＴＫ－００１の作用機序は、機能獲得的突然変異タンパク質のレベルの増加を引き起こす場合があり、処置は、症状の悪化をもたらす場合がある。ＳＣＮ１Ａにおいて機能獲得的突然変異を有する患者は、ＤＳ診断の基準を満たさないため、研究から除外される可能性がある。
治療剤の投与
[0680]薬剤製造物は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液で希釈し、続いて髄腔内投与することが意図される濃縮物である。投与用の希釈剤ａＣＳＦは、薬剤製剤とともに供給される。製剤は、例えば、５．０ｍＬの回収を可能にするのに十分な充填量で製造することができる。この溶液は、本質的に可視粒子を含まない透明な無色の液体である。薬剤の保存、調整および投薬に関する指示書を含むことができる。
[0680]薬剤製造物は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液で希釈し、続いて髄腔内投与することが意図される濃縮物である。投与用の希釈剤ａＣＳＦは、薬剤製剤とともに供給される。製剤は、例えば、５．０ｍＬの回収を可能にするのに十分な充填量で製造することができる。この溶液は、本質的に可視粒子を含まない透明な無色の液体である。薬剤の保存、調整および投薬に関する指示書を含むことができる。
[0681]投与方法：希釈した薬剤製剤をＩＴ遅延ボーラスとして投与することができる。
[0682]例示的な薬物製剤は、適切な濃度の１バイアルの薬剤製剤；１バイアルのＣＳＦ希釈剤；および混合用の１つの空の無菌バイアルの３バイアルで構成されるキットにおいて提供される。輸送中の劣化から製造物を保護するような方法で適切にパッケージングされ、研究機関で、例えば－２０℃で凍結保存される。保存および輸送条件に関するさらなる情報を提供することができる。研究薬剤は、ドライアイスで出荷し、例えば－２０℃で機関で保存することができる。
[0682]例示的な薬物製剤は、適切な濃度の１バイアルの薬剤製剤；１バイアルのＣＳＦ希釈剤；および混合用の１つの空の無菌バイアルの３バイアルで構成されるキットにおいて提供される。輸送中の劣化から製造物を保護するような方法で適切にパッケージングされ、研究機関で、例えば－２０℃で凍結保存される。保存および輸送条件に関するさらなる情報を提供することができる。研究薬剤は、ドライアイスで出荷し、例えば－２０℃で機関で保存することができる。
[0683]本明細書に記載される治療剤、例えば、ＳＴＫ－００１に加えて、患者は、研究中に少なくとも１つのＡＥＤを服用することができ、患者が服用する任意のＡＥＤは、スクリーニング前および投薬後に安定した用量で維持することができる。一部の例では、患者は、研究中に少なくとも１つのＡＥＤを服用することができ、患者が服用するＡＥＤは、本明細書に記載される治療剤、例えば、ＳＴＫ－００１に加えて、スクリーニング前の少なくとも４週間、および最初の、例えば、服用後１２週間、安定した用量で維持することができる。てんかんに対する例示的な医薬または介入には、限定されないが、ケトン生成食、迷走神経刺激薬、カンナビノイドまたはマリファナ由来の製造物が含まれる。家庭用に許容される例示的な救出薬には、限定されないが、ロラゼパム、ミダゾラム、およびジアゼパムが含まれる。ロラゼパムは、必要に応じて０．１～０．２ｍｇ／ｋｇ（ＰＲＮ）を口腔内、舌下、または静脈内で使用され得る。ミダゾラムは、０．１～０．２ｍｇ／ｋｇのＰＲＮを鼻腔内、口腔内、または静脈内で使用され得る。ジアゼパムは、０．２～０．５ｍｇ／ｋｇのＰＲＮを直腸または静脈内で使用され得る。
[0684]本明細書に記載される治療剤、例えば、ＳＴＫ－００１と併用することができない例示的な医薬には、限定されないが、維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリギン、ラコサミド、またはルフィナミド）、抗凝固剤（アスピリンを除く）、およびいずれもの研究中の製造物またはデバイスが含まれる。
研究評価
[0685]てんかん遺伝学パネル試験：スクリーニング時に唾液試料を収集し、患者のＤＳ突然変異の決定および適格性の確認を行う。試料は、遺伝性てんかんパネルを用いて分析される。パネルはまた、てんかんの症候性と非症候性の原因（ＳＣＮ１Ａを含む）の両方に関連する遺伝子を分析しており、遺伝性てんかんの包括的な分析を提供している。
[0685]てんかん遺伝学パネル試験：スクリーニング時に唾液試料を収集し、患者のＤＳ突然変異の決定および適格性の確認を行う。試料は、遺伝性てんかんパネルを用いて分析される。パネルはまた、てんかんの症候性と非症候性の原因（ＳＣＮ１Ａを含む）の両方に関連する遺伝子を分析しており、遺伝性てんかんの包括的な分析を提供している。
[0686]ベースライン評価：全ての患者について収集されるべき例示的な患者人口統計学的データおよびベースライン特性データは、限定されないが、スクリーニング時の年齢、性別、人種／民族性、ＤＳ疾患発症年齢、ＤＳの診断および処置歴が含まれる。
実施例２０：ＳＣＮ１Ａの核遺伝子出力の標的化された増強（ＴＡＮＧＯ）は、ドラベ症候群のマウスモデルにおいて発作を低減させ、パルブアルブミン陽性ニューロン間発火頻度を救出する
[0687]ドラベ症候群（ＤＳ）は、高い発作頻度および重症度、知的障害、ならびにてんかんの突然の予期せぬ死亡（ＳＵＤＥＰ）の高いリスクによって特徴付けられる重症であり、進行性の発達性およびてんかん性脳症である。ＤＳ症例の約８５％は、電位依存性Ｎａ＋チャネルαサブユニットＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子における機能欠損突然変異の自然発生的なヘテロ接合により引き起こされる。本発明者らは、Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡおよびＮａＶ１．１タンパク質の内因性発現を増加させるために、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を用いてＤＳを処置するための新規な治療法を開発した。本発明者らは、以前に多くの患者表現型を再現することが示されているＦ２：１２９Ｓ－Ｓｃｎ１ａ＋／－ｘ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＤＳマウスモデルを用いてこのアプローチを試験している。
[0687]ドラベ症候群（ＤＳ）は、高い発作頻度および重症度、知的障害、ならびにてんかんの突然の予期せぬ死亡（ＳＵＤＥＰ）の高いリスクによって特徴付けられる重症であり、進行性の発達性およびてんかん性脳症である。ＤＳ症例の約８５％は、電位依存性Ｎａ＋チャネルαサブユニットＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子における機能欠損突然変異の自然発生的なヘテロ接合により引き起こされる。本発明者らは、Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡおよびＮａＶ１．１タンパク質の内因性発現を増加させるために、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を用いてＤＳを処置するための新規な治療法を開発した。本発明者らは、以前に多くの患者表現型を再現することが示されているＦ２：１２９Ｓ－Ｓｃｎ１ａ＋／－ｘ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＤＳマウスモデルを用いてこのアプローチを試験している。
方法
[0688]標的タンパク質発現を増加させるために天然に存在する非生産的スプライシング事象を調節する核遺伝子出力の標的化された増強（ＴＡＮＧＯ）を用いて、ｉｎ ｖｉｖｏで生産的Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡおよびＮａＶ１．１タンパク質を増加させることができるＡＳＯ（ＳＴＫ－００１）をスクリーニングし、同定した。本発明者らは、出生後（Ｐ）２日目に、２０μｇのＴＡＮＧＯ ＡＳＯまたはＰＢＳ対照をＤＳマウスおよび野生型（ＷＴ）同腹仔に単回脳室内（ＩＣＶ）注射により投与した。マウスは、離乳前（Ｐ１３～１９）および離乳後（Ｐ２０～４０）の脳波検査（ＥＥＧ）によってモニタリングされた。ＤＳマウスはまた、パルブアルブミン（ＰＶ）－ｔｄＴｏｍａｔｏ蛍光レポーターを半接合したＷＴマウスと交配して、ＰＶ発現介在ニューロンにおいて特異的にｔｄＴｏｍａｔｏを発現するＤＳマウスを作製した。これらのマウスは、Ｐ２でＩＣＶ投与により２０μｇのＡＳＯまたはＰＢＳを受け、次に、Ｐ１７と２３の間の体性感覚皮質におけるｔｄＴｏｍａｔｏ発現細胞から電気生理学的記録を取った。
[0688]標的タンパク質発現を増加させるために天然に存在する非生産的スプライシング事象を調節する核遺伝子出力の標的化された増強（ＴＡＮＧＯ）を用いて、ｉｎ ｖｉｖｏで生産的Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡおよびＮａＶ１．１タンパク質を増加させることができるＡＳＯ（ＳＴＫ－００１）をスクリーニングし、同定した。本発明者らは、出生後（Ｐ）２日目に、２０μｇのＴＡＮＧＯ ＡＳＯまたはＰＢＳ対照をＤＳマウスおよび野生型（ＷＴ）同腹仔に単回脳室内（ＩＣＶ）注射により投与した。マウスは、離乳前（Ｐ１３～１９）および離乳後（Ｐ２０～４０）の脳波検査（ＥＥＧ）によってモニタリングされた。ＤＳマウスはまた、パルブアルブミン（ＰＶ）－ｔｄＴｏｍａｔｏ蛍光レポーターを半接合したＷＴマウスと交配して、ＰＶ発現介在ニューロンにおいて特異的にｔｄＴｏｍａｔｏを発現するＤＳマウスを作製した。これらのマウスは、Ｐ２でＩＣＶ投与により２０μｇのＡＳＯまたはＰＢＳを受け、次に、Ｐ１７と２３の間の体性感覚皮質におけるｔｄＴｏｍａｔｏ発現細胞から電気生理学的記録を取った。
結果
[0689]１６日前のいずれのマウスにおいても発作は検出されなかった。Ｐ１６～１９の間に、ＡＳＯ注射されたＤＳマウスは発作がない状態を継続したが（０／５動物）、一方、ＰＢＳ注射された対照ＤＳマウスの５０％（４／８動物）は発作があった。離乳後（Ｐ２０～４０）に評価した場合、２／１１のＰ２ ＡＳＯ注射されたＤＳマウスは発作を発症し、１匹が死亡したが、一方、９／１１のＰ２ ＰＢＳ注射された対照ＤＳマウスは発作を発症し、７匹が死亡した。Ｐ１７～Ｐ２３の間で評価されたＤＳマウスにおけるＰＶ介在ニューロンの発火頻度は有意に障害された。ＤＳ ＰＶ介在ニューロンは、ＷＴ ＰＶ介在ニューロンよりも有意に低い頻度（Ｐ＜０．０５）で、一連の電流注入段階にわたって発火した。Ｐ２でのＡＳＯ処置後、ＤＳマウスにおけるＰＶ介在ニューロンの発火頻度は増加し、もはやＷＴレベルと有意差はなかった。
[0689]１６日前のいずれのマウスにおいても発作は検出されなかった。Ｐ１６～１９の間に、ＡＳＯ注射されたＤＳマウスは発作がない状態を継続したが（０／５動物）、一方、ＰＢＳ注射された対照ＤＳマウスの５０％（４／８動物）は発作があった。離乳後（Ｐ２０～４０）に評価した場合、２／１１のＰ２ ＡＳＯ注射されたＤＳマウスは発作を発症し、１匹が死亡したが、一方、９／１１のＰ２ ＰＢＳ注射された対照ＤＳマウスは発作を発症し、７匹が死亡した。Ｐ１７～Ｐ２３の間で評価されたＤＳマウスにおけるＰＶ介在ニューロンの発火頻度は有意に障害された。ＤＳ ＰＶ介在ニューロンは、ＷＴ ＰＶ介在ニューロンよりも有意に低い頻度（Ｐ＜０．０５）で、一連の電流注入段階にわたって発火した。Ｐ２でのＡＳＯ処置後、ＤＳマウスにおけるＰＶ介在ニューロンの発火頻度は増加し、もはやＷＴレベルと有意差はなかった。
結論
[0690]これらの結果は、ＳＣＮ１Ａ連結ＤＳのマウスモデルにおいて、ＴＡＮＧＯＡＳＯを用いて達成されたＳｃｎ１ａおよびＮａＶ１．１発現の増加が発作および死亡率を大幅に減少し得ることを示す証拠を提供する。さらに、現在のデータは、ＤＳ表現型の改善は、部分的にＰＶ発現介在ニューロンの興奮性の回復によるものであるという仮説を支持する。
[0690]これらの結果は、ＳＣＮ１Ａ連結ＤＳのマウスモデルにおいて、ＴＡＮＧＯＡＳＯを用いて達成されたＳｃｎ１ａおよびＮａＶ１．１発現の増加が発作および死亡率を大幅に減少し得ることを示す証拠を提供する。さらに、現在のデータは、ＤＳ表現型の改善は、部分的にＰＶ発現介在ニューロンの興奮性の回復によるものであるという仮説を支持する。
実施例２１：ＳＣＮ１Ａの核遺伝子出力の標的化された増強（ＴＡＮＧＯ）は、ドラベ症候群のマウスモデルにおいて発作を減少させ、パルブアルブミン陽性介在ニューロン発火頻度を救出する
[0691]ドラベ症候群（ＤＳ）は、重度の発達性およびてんかん性脳症である。ＤＳは主に、抑制性介在ニューロンの機能低下をもたらす生理学的機能喪失型ＳＣＮ１Ａ突然変異によって引き起こされる。患者は難治性発作、認知障害および運動障害を患い、ＳＵＤＥＰのかなりのリスクを有する。疾患の遺伝的原因に直接対処する治療戦略が求められる。
[0691]ドラベ症候群（ＤＳ）は、重度の発達性およびてんかん性脳症である。ＤＳは主に、抑制性介在ニューロンの機能低下をもたらす生理学的機能喪失型ＳＣＮ１Ａ突然変異によって引き起こされる。患者は難治性発作、認知障害および運動障害を患い、ＳＵＤＥＰのかなりのリスクを有する。疾患の遺伝的原因に直接対処する治療戦略が求められる。
[0692]ＳＴＫ－００１はＤＳマウスにおいて発作頻度を低減させ、生存期間を延長させたが、ＷＴマウスでは有意な有害作用は観察されなかった。ＳＴＫ－００１による処置は、ＤＳマウスにおけるパルブアルブミン陽性の抑制性介在ニューロンのニューロン興奮性を救出し、抑制性介在ニューロンへの興奮性の回復が、ＤＳマウスの発作および死亡からの救出に有効なアプローチであるという仮説を支持するものである。
[0693]潜在的な将来の評価：電位依存性ナトリウムチャネル活性の電気生理学的記録の収集；他の抑制性介在ニューロン集団（ＳＳＴ、ＶＩＰなど）における効果の探求；ネットワーク興奮性（シナプス抑制など）における影響の調査。
実施例２２：ドラベ症候群を有する小児および青年におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドＳＴＫ－００１の安全性および薬物動態：非盲検第１／２ａ相のＭＯＮＡＲＣＨ研究のための単回および複数回の漸増用量デザイン
根拠
[0694]ドラベ症候群（ＤＳ）は、生後１年で始まり、高い発作頻度と重症度、知的障害、およびてんかんの突然の予期せぬ死亡の高いリスクによって特徴付けられる重症であり、進行性の発達性およびてんかん性脳症である。ＤＳ症例の約８５％は、電位依存性ナトリウムチャネルアルファサブユニットＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子における機能欠損突然変異の自然発生的なヘテロ接合により引き起こされる。ＮａＶ１．１タンパク質発現の上方制御は、機能性ニューロンを回復させ、発作および重大な非発作の併存症の発現を予防することができる。ＳＴＫ－００１は、ＮａＶ１．１タンパク質発現を増加させるために天然に存在する非生産的スプライシング事象を利用する、固有のプラットフォームである核遺伝子出力の標的化された増強（ＴＡＮＧＯ）を用いた研究中のアンチセンスオリゴヌクレオチド処置である。現在の処置は発作制御に焦点を当てている。ＳＴＫ－００１は、ＤＳに対する最初の精密医学的アプローチであり得る。本臨床試験の目的は、主に髄腔内投与されたＳＴＫ－００１の安全性、耐容性および薬物動態を評価することである。副次目的は、ドラベ症候群患者におけるけいれん性発作頻度、全体的な臨床状態および生活の質におけるＳＴＫ－００１の効果を評価することである。
根拠
[0694]ドラベ症候群（ＤＳ）は、生後１年で始まり、高い発作頻度と重症度、知的障害、およびてんかんの突然の予期せぬ死亡の高いリスクによって特徴付けられる重症であり、進行性の発達性およびてんかん性脳症である。ＤＳ症例の約８５％は、電位依存性ナトリウムチャネルアルファサブユニットＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子における機能欠損突然変異の自然発生的なヘテロ接合により引き起こされる。ＮａＶ１．１タンパク質発現の上方制御は、機能性ニューロンを回復させ、発作および重大な非発作の併存症の発現を予防することができる。ＳＴＫ－００１は、ＮａＶ１．１タンパク質発現を増加させるために天然に存在する非生産的スプライシング事象を利用する、固有のプラットフォームである核遺伝子出力の標的化された増強（ＴＡＮＧＯ）を用いた研究中のアンチセンスオリゴヌクレオチド処置である。現在の処置は発作制御に焦点を当てている。ＳＴＫ－００１は、ＤＳに対する最初の精密医学的アプローチであり得る。本臨床試験の目的は、主に髄腔内投与されたＳＴＫ－００１の安全性、耐容性および薬物動態を評価することである。副次目的は、ドラベ症候群患者におけるけいれん性発作頻度、全体的な臨床状態および生活の質におけるＳＴＫ－００１の効果を評価することである。
方法
[0695]この第１／２ａ相非盲検単回漸増用量試験には、再発性発作（限局性運動、半けいれん性または全身性強直間代）および遺伝的に確認されたＳＣＮ１Ａバリアントを伴う１２ヵ月齢前に発症した疾患を有する２～１８歳の患者が含まれる。年齢（２～１２歳および１３～１８歳）に基づく２つのコホートにＳＴＫ－００１を髄腔内（ＩＴ）に単回投与する。各コホートは、臨床評価に基づき、コホートあたり最大３例の追加患者を同じレベルで投薬する選択肢を有する最大４例の患者を登録する。全患者に発作頻度を評価する２８日間の観察期間を設ける。１日目に、患者は、脳脊髄液（ＣＳＦ）収集を受け、続いて、ＳＴＫ－００１をＩＴで単回投与し、２４時間後に評価される。投薬後６ヵ月間の追跡調査期間がある。有害事象は研究を通じてモニタリングされる。血漿およびＣＳＦは複数の時間点で収集される。患者はまた、研究の全期間中、発作／睡眠日誌を保管する。
[0695]この第１／２ａ相非盲検単回漸増用量試験には、再発性発作（限局性運動、半けいれん性または全身性強直間代）および遺伝的に確認されたＳＣＮ１Ａバリアントを伴う１２ヵ月齢前に発症した疾患を有する２～１８歳の患者が含まれる。年齢（２～１２歳および１３～１８歳）に基づく２つのコホートにＳＴＫ－００１を髄腔内（ＩＴ）に単回投与する。各コホートは、臨床評価に基づき、コホートあたり最大３例の追加患者を同じレベルで投薬する選択肢を有する最大４例の患者を登録する。全患者に発作頻度を評価する２８日間の観察期間を設ける。１日目に、患者は、脳脊髄液（ＣＳＦ）収集を受け、続いて、ＳＴＫ－００１をＩＴで単回投与し、２４時間後に評価される。投薬後６ヵ月間の追跡調査期間がある。有害事象は研究を通じてモニタリングされる。血漿およびＣＳＦは複数の時間点で収集される。患者はまた、研究の全期間中、発作／睡眠日誌を保管する。
結果
[0696]本研究は、ＤＳ患者におけるＳＴＫ－００１の漸増用量の安全性、耐容性、および薬物動態プロファイルについての洞察を提供する。さらに、けいれん性発作の頻度および生活の質におけるＳＴＫ－００１の影響は、個々の用量の初期の臨床効果を示すことができる。
[0696]本研究は、ＤＳ患者におけるＳＴＫ－００１の漸増用量の安全性、耐容性、および薬物動態プロファイルについての洞察を提供する。さらに、けいれん性発作の頻度および生活の質におけるＳＴＫ－００１の影響は、個々の用量の初期の臨床効果を示すことができる。
結論
[0697]ＳＴＫ－００１は、生理学的ＮａＶ１．１レベルを回復させ、発作と重大な非発作併存疾患の発症を低減させることにより、ＤＳの遺伝的原因に対処する最初の疾患修飾療法となる可能性がある。この研究の用量の意味合いは、有効性測定のための適切であり、有効な投薬について、将来の臨床試験により良い情報を提供する。
[0697]ＳＴＫ－００１は、生理学的ＮａＶ１．１レベルを回復させ、発作と重大な非発作併存疾患の発症を低減させることにより、ＤＳの遺伝的原因に対処する最初の疾患修飾療法となる可能性がある。この研究の用量の意味合いは、有効性測定のための適切であり、有効な投薬について、将来の臨床試験により良い情報を提供する。
実施例２３：ドラベ症候群を有する小児および青年におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドＳＴＫ－００１の安全性および薬物動態：非盲検第１／２ａ相のＭＯＮＡＲＣＨ研究のための単回漸増用量デザイン
背景
[0698]ドラベ症候群（ＤＳ）は、生後１年以内に始まる頻発性、遷延性、および難治性の発作によって特徴付けられる重症であり、進行性の遺伝性てんかんである。利用可能な治療は、ＤＳ患者の９０％において発作を適切に制御するものではなく、知的障害、発達遅延、運動および言語障害、行動上の問題、睡眠異常、ならびにてんかんの突然の予期せぬ死亡のリスクの増加加などの疾患の他の側面に対処していない。疾患の合併症は、患者および彼らの介護者の生活の質の低下の一因となることが多い。症例の約８５％において、ＤＳは、電圧依存性ナトリウムチャネル１型αサブユニット（Ｎａｖ１．１）をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子における機能突然変異の自然発生的なヘテロ接合性欠損によって引き起こされる。Ｎａｖ１．１の上方制御は、機能するニューロンを回復させ、発作を予防し、ＤＳにおける非発作関連の併存疾患を低減させることができる。
背景
[0698]ドラベ症候群（ＤＳ）は、生後１年以内に始まる頻発性、遷延性、および難治性の発作によって特徴付けられる重症であり、進行性の遺伝性てんかんである。利用可能な治療は、ＤＳ患者の９０％において発作を適切に制御するものではなく、知的障害、発達遅延、運動および言語障害、行動上の問題、睡眠異常、ならびにてんかんの突然の予期せぬ死亡のリスクの増加加などの疾患の他の側面に対処していない。疾患の合併症は、患者および彼らの介護者の生活の質の低下の一因となることが多い。症例の約８５％において、ＤＳは、電圧依存性ナトリウムチャネル１型αサブユニット（Ｎａｖ１．１）をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子における機能突然変異の自然発生的なヘテロ接合性欠損によって引き起こされる。Ｎａｖ１．１の上方制御は、機能するニューロンを回復させ、発作を予防し、ＤＳにおける非発作関連の併存疾患を低減させることができる。
ＳＴＫ－００１
[0699]ＳＴＫ－００１は、生理学的ＮａＶ１．１レベルを回復するためにＳＣＮ１Ａの非突然変異型（野生型）コピーを利用することによって、Ｎａｖ１．１タンパク質発現を上方制御するようにデザインされた研究中の独自のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。
[0699]ＳＴＫ－００１は、生理学的ＮａＶ１．１レベルを回復するためにＳＣＮ１Ａの非突然変異型（野生型）コピーを利用することによって、Ｎａｖ１．１タンパク質発現を上方制御するようにデザインされた研究中の独自のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。
[0700]独自のＴＡＮＧＯプラットフォームは、健常な遺伝子のコピーからのタンパク質産生を増加させることを目的とする。ＤＳでは、患者は、１つの機能性遺伝子コピー（オレンジ色）と１つの突然変異型コピー（赤色）を有し、その結果、健康を維持するのに必要なタンパク質の半分になる。これらの遺伝子は、プレメッセンジャーＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）に転写される；ほとんどのプレｍＲＮＡは生産的であり、タンパク質産生の鋳型となるが、一部は非生産的なプレｍＲＮＡになる。合成されたＡＳＯ（緑色）はプレｍＲＮＡの特定の領域に結合し、非生産的ｍＲＮＡの合成を減少させ、生産的ｍＲＮＡの合成を増加させる。機能性遺伝子コピーからの生産的ｍＲＮＡレベルの増加は、タンパク質産生を増加させ、それによって標的タンパク質をほぼ正常レベルに回復させる。
[0701]ＳＴＫ－００１は、ＤＳに対するファーストインクラスの疾患改変薬（または精密医療）であり得る。
方法：研究デザイン
[0702]各用量コホートには最大４例の患者が登録され、安全性評価のためにコホートあたり最大６例の追加の患者に投薬する選択肢がある。パートＡ：３用量レベル：１０、２０、および３０ｍｇの単回増量（ＳＡＤ）；パートＢ：複数回増量（ＭＡＤ）：４週間ごとに３用量を与える。
方法：研究デザイン
[0702]各用量コホートには最大４例の患者が登録され、安全性評価のためにコホートあたり最大６例の追加の患者に投薬する選択肢がある。パートＡ：３用量レベル：１０、２０、および３０ｍｇの単回増量（ＳＡＤ）；パートＢ：複数回増量（ＭＡＤ）：４週間ごとに３用量を与える。
[0703]本試験で３０ｍｇを超える用量は、ＦＤＡの部分的臨床試験中である。用量漸増は、安全性モニタリング委員会（外部審査官を含む）による安全性および耐容性の評価に基づく。投薬は１３～１８歳の各コホートで開始し、若年患者（２～１２歳）には社内の安全チームが投与を承認する。
[0704]研究来院は以下を含む（図２６）：スクリーニング来院；４週間の観察期間：現在の抗てんかん薬療法、ケトン体生成食、または迷走神経刺激薬の設定に変化なし；この期間中の介護者は小児の発作頻度を追跡する；ベースライン来院：血液および尿の分析、生活の質、神経学的および一般的な小児の評価；入院処置期間：患者は投薬日に入院し、投薬後の評価が完了した後に退院する。全患者にＳＴＫ－００１を髄腔内投与し、追跡期間は６ヵ月とする。
[0705]本研究を完了した患者は、彼らが登録基準を満たす場合、非盲検延長試験においてＳＴＫ－００１を受ける選択肢を有する。
実施例２４：ドラベ症候群を有する小児および青年におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドＳＴＫ－００１の安全性および薬物動態：非盲検第１／２ａ相のＭＯＮＡＲＣＨ研究のための単回および複数回の漸増用量デザイン
導入
[0706]ドラベ症候群（ＤＳ）は、生後１年以内に始まる頻発性、遷延性、および難治性の発作によって特徴付けられる重症であり、進行性の遺伝性てんかんである。利用可能な治療は、ＤＳ患者の９０％において発作を適切に制御するものではなく、知的障害、発達遅延、運動および言語障害、行動上の問題、睡眠異常、ならびにてんかんの突然の予期せぬ死亡のリスクの増加加などの疾患の他の側面に対処していない。疾患の合併症は、患者および彼らの介護者の生活の質の低下の一因となることが多い。症例の約８５％において、ＤＳは、電圧依存性ナトリウムチャネル１型αサブユニット（Ｎａｖ１．１）をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子における機能突然変異の自然発生的なヘテロ接合性欠損によって引き起こされる。Ｎａｖ１．１の上方制御は、機能するニューロンを回復させ、発作を予防し、ＤＳにおける非発作関連の併存疾患を低減させることができる。
実施例２４：ドラベ症候群を有する小児および青年におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドＳＴＫ－００１の安全性および薬物動態：非盲検第１／２ａ相のＭＯＮＡＲＣＨ研究のための単回および複数回の漸増用量デザイン
導入
[0706]ドラベ症候群（ＤＳ）は、生後１年以内に始まる頻発性、遷延性、および難治性の発作によって特徴付けられる重症であり、進行性の遺伝性てんかんである。利用可能な治療は、ＤＳ患者の９０％において発作を適切に制御するものではなく、知的障害、発達遅延、運動および言語障害、行動上の問題、睡眠異常、ならびにてんかんの突然の予期せぬ死亡のリスクの増加加などの疾患の他の側面に対処していない。疾患の合併症は、患者および彼らの介護者の生活の質の低下の一因となることが多い。症例の約８５％において、ＤＳは、電圧依存性ナトリウムチャネル１型αサブユニット（Ｎａｖ１．１）をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子における機能突然変異の自然発生的なヘテロ接合性欠損によって引き起こされる。Ｎａｖ１．１の上方制御は、機能するニューロンを回復させ、発作を予防し、ＤＳにおける非発作関連の併存疾患を低減させることができる。
ＳＴＫ－００１
[0707]ＳＴＫ－００１は、生理学的ＮａＶ１．１レベルを回復するためにＳＣＮ１Ａの非突然変異型（野生型）コピーを利用することにより、Ｎａｖ１．１タンパク質発現を上方制御するようにデザインされた研究中の独自のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。
[0707]ＳＴＫ－００１は、生理学的ＮａＶ１．１レベルを回復するためにＳＣＮ１Ａの非突然変異型（野生型）コピーを利用することにより、Ｎａｖ１．１タンパク質発現を上方制御するようにデザインされた研究中の独自のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。
[0708]独自のＴＡＮＧＯプラットフォームは、遺伝子の健全なコピーからのタンパク質産生を増加させることを目的とする（図２４）。ＤＳでは、患者は、１つの機能性遺伝子コピー（オレンジ色）および１つの突然変異コピー（赤色）を有し、健康を維持するのに必要な量の半分のタンパク質をもたらす。これらの遺伝子は、プレメッセンジャーＲＮＡ（プレｍＲＮＡ）に転写され、ほとんどのプレｍＲＮＡは生産的であり、タンパク質産生の鋳型となるが、一部は非生産的なプレｍＲＮＡとなる。合成されたＡＳＯ（緑色）はプレｍＲＮＡの特定の領域に結合し、非生産的ｍＲＮＡの合成を低減させ、生産的ｍＲＮＡの合成を増加させる。機能性遺伝子コピーからの生産的ｍＲＮＡのレベルの増加は、タンパク質産生を増加させ、それによって標的タンパク質をほぼ正常レベルに回復させる。
[0709]ＳＴＫ－００１は、ＤＳに対するファーストインクラスの疾患改変薬（または精密医療）であり得る。
研究デザイン
[0710]各用量コホートには最大４例の患者が登録され、安全性評価のためにコホートあたり最大６例の追加の患者に投薬する選択肢がある。パートＡ：３用量レベル：１０、２０、および３０ｍｇの単回増量（ＳＡＤ）；パートＢ：複数回増量（ＭＡＤ）：４週間ごとに３用量を与える。
研究デザイン
[0710]各用量コホートには最大４例の患者が登録され、安全性評価のためにコホートあたり最大６例の追加の患者に投薬する選択肢がある。パートＡ：３用量レベル：１０、２０、および３０ｍｇの単回増量（ＳＡＤ）；パートＢ：複数回増量（ＭＡＤ）：４週間ごとに３用量を与える。
[0711]本試験で３０ｍｇを超える用量は、ＦＤＡの部分的臨床試験中である。用量漸増は、安全性モニタリング委員会（外部審査官を含む）による安全性および耐容性の評価に基づく。投薬は１３～１８歳の各コホートで開始し、若年患者（２～１２歳）には社内の安全チームが投与を承認する。
[0712]研究来院は以下を含む（図２６）：スクリーニング来院；４週間の観察期間：現在の抗てんかん薬療法、ケトン体生成食、または迷走神経刺激薬の設定に変化なし；この期間中の介護者は小児の発作頻度を追跡する；ベースライン来院：血液および尿の分析、生活の質、神経学的および一般的な小児の評価；入院処置期間：患者は投薬日に入院し、投薬後の評価が完了した後に退院する。全患者にＳＴＫ－００１を髄腔内投与し、追跡期間は６ヵ月とする。
[0713]本研究を完了した患者は、彼らが登録基準を満たす場合、非盲検延長試験においてＳＴＫ－００１を受ける選択肢を有する。
実施例２５：ドラベ症候群を有する小児および青年における単回漸増投薬の安全性を調査する非盲検研究
[0714]状態または疾患：ドラベ症候群
[0715]介入／処置：薬剤：ＳＴＫ－００１
[0716]第１相、第２相
詳細な説明
[0717]ＳＴＫ－００１は、ドラベ症候群の処置のための研究中の新しい医薬である。ＳＴＫ－００１は、生産的ＳＣＮ１ＡメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のレベルを増加させ、結果としてナトリウムチャネルＮａｖ１．１タンパク質の発現を増加させることを意図したアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。このＲＮＡベースのアプローチは、遺伝子処置ではなく、むしろＲＮＡ修飾である。これは、遺伝子デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を操作したり挿入したりしないためである。
実施例２５：ドラベ症候群を有する小児および青年における単回漸増投薬の安全性を調査する非盲検研究
[0714]状態または疾患：ドラベ症候群
[0715]介入／処置：薬剤：ＳＴＫ－００１
[0716]第１相、第２相
詳細な説明
[0717]ＳＴＫ－００１は、ドラベ症候群の処置のための研究中の新しい医薬である。ＳＴＫ－００１は、生産的ＳＣＮ１ＡメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のレベルを増加させ、結果としてナトリウムチャネルＮａｖ１．１タンパク質の発現を増加させることを意図したアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である。このＲＮＡベースのアプローチは、遺伝子処置ではなく、むしろＲＮＡ修飾である。これは、遺伝子デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を操作したり挿入したりしないためである。
[0718]ＳＴＫ－００１は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の非突然変異型（野生型）コピーからのＮａｖ１．１タンパク質発現を上方制御して、生理学的Ｎａｖ１．１レベルを回復するようにデザインされる。Ｎａｖ１．１レベルは、ドラベ症候群の患者では低減する。Ｓｔｏｋｅは、ＳＴＫ－００１のメカニズムの証明を実証する前臨床データを作成した。
アームおよび介入：
[0719]アーム：実験：コホート１：ＳＴＫ－００１用量レベル１ ２つの年齢群の患者の登録。１３～１８歳（両端を含む）の患者２人からなるセンチネル群、および２～１２歳の患者２人からなる拡大群。同レベルで最大３例の追加患者に投薬する選択肢がある。
[0719]アーム：実験：コホート１：ＳＴＫ－００１用量レベル１ ２つの年齢群の患者の登録。１３～１８歳（両端を含む）の患者２人からなるセンチネル群、および２～１２歳の患者２人からなる拡大群。同レベルで最大３例の追加患者に投薬する選択肢がある。
[0720]薬剤：ＳＴＫ－００１－ＳＴＫ－００１製剤は、くも膜下腔内注射として投与されるアンチセンスオリゴヌクレオチドである。ＡＡ～ＢＢ ｍｇの範囲の単回投薬量を投与する。
[0721]アーム：実験：コホート２：ＳＴＫ－００１用量レベル２ ２つの年齢群の患者の登録。１３～１８歳（両端を含む）の患者２人からなるセンチネル群、および２～１２歳の患者２人からなる拡大群。同レベルで最大３例の追加患者に投薬する選択肢がある。
[0722]薬剤：ＳＴＫ－００１－ＳＴＫ－００１製剤は、くも膜下腔内注射として投与されるアンチセンスオリゴヌクレオチドである。ＡＡ～ＢＢ ｍｇの範囲の単回投薬量を投与する。
評価項目：
[0723]主要評価項目：
[0724]１．有害事象の発現率［期間：単剤投薬後７ヵ月までのスクリーニング ＳＴＫ－００１の安全性は、有害事象、重篤な有害事象、および薬剤中止に至った有害事象を経験した対象の割合によって評価する。
[0723]主要評価項目：
[0724]１．有害事象の発現率［期間：単剤投薬後７ヵ月までのスクリーニング ＳＴＫ－００１の安全性は、有害事象、重篤な有害事象、および薬剤中止に至った有害事象を経験した対象の割合によって評価する。
[0725]２．薬物動態（ＰＫ）パラメーター［期間：単剤投薬後７ヵ月までのスクリーニング］ ＳＴＫ－００１の血漿中濃度の分析
[0726]３．脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＳＴＫ－００１の曝露量［期間：単剤投薬後６ヵ月までのスクリーニング］ＳＴＫ－００１濃度の測定
[0727]副次的評価項目：
[0728]１．発作頻度の測定［期間：単剤投薬後７ヵ月までのスクリーニング］毎日紙にて測定する
[0729]２．臨床状態の変化［期間：単剤投薬後７ヵ月までのスクリーニング］介護者の全般的変化の印象（ＣａＧＩＣ）で測定した場合の全般的な臨床状態のベースラインからの変化
[0730]スケールの値：ａ．非常に改善；ｂ．大幅に改善；ｃ．軽度に改善；ｄ．変化なし；ｅ．軽度に悪化；ｆ．大幅に悪化；ｇ．非常に悪化
[0731]３．臨床状態の変化［期間：単剤投薬後７ヵ月までのスクリーニング］全般的変化の印象（ＣＧＩＣ）で測定した場合の全般的な臨床状態のベースラインからの変化
[0732]尺度の値：ａ．非常に改善；ｂ．大幅に改善；ｃ．軽度に改善；ｄ．変化なし；ｅ．軽度に悪化；ｆ．大幅に悪化；ｇ．非常に悪化
[0733]４．生活の質の測定［期間：単剤投薬後７ヵ月までのスクリーニング］患者の健康状態のベースラインからの変化は、ＥｕｒｏＱＯＬ生活の質の質問票、若年版（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）を用いて測定される。スケールは０～１００のスコアを付ける。高いスコアへの言及は、生活の質の良好な転帰を示す。
[0726]３．脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＳＴＫ－００１の曝露量［期間：単剤投薬後６ヵ月までのスクリーニング］ＳＴＫ－００１濃度の測定
[0727]副次的評価項目：
[0728]１．発作頻度の測定［期間：単剤投薬後７ヵ月までのスクリーニング］毎日紙にて測定する
[0729]２．臨床状態の変化［期間：単剤投薬後７ヵ月までのスクリーニング］介護者の全般的変化の印象（ＣａＧＩＣ）で測定した場合の全般的な臨床状態のベースラインからの変化
[0730]スケールの値：ａ．非常に改善；ｂ．大幅に改善；ｃ．軽度に改善；ｄ．変化なし；ｅ．軽度に悪化；ｆ．大幅に悪化；ｇ．非常に悪化
[0731]３．臨床状態の変化［期間：単剤投薬後７ヵ月までのスクリーニング］全般的変化の印象（ＣＧＩＣ）で測定した場合の全般的な臨床状態のベースラインからの変化
[0732]尺度の値：ａ．非常に改善；ｂ．大幅に改善；ｃ．軽度に改善；ｄ．変化なし；ｅ．軽度に悪化；ｆ．大幅に悪化；ｇ．非常に悪化
[0733]４．生活の質の測定［期間：単剤投薬後７ヵ月までのスクリーニング］患者の健康状態のベースラインからの変化は、ＥｕｒｏＱＯＬ生活の質の質問票、若年版（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）を用いて測定される。スケールは０～１００のスコアを付ける。高いスコアへの言及は、生活の質の良好な転帰を示す。
評価項目：
[0734]主要評価項目：
[0735]研究対象年齢：２歳～１８歳（小児、成人）
[0736]研究対象性別：全員
[0737]健常ボランティアの受け入れ：なし
[0738]基準
[0739]組み入れ基準：１２ヶ月前に発症し、しばしば高体温によって長期化し、誘発される、再発性限局性運動または半けいれん性もしくは全身性強直間代発作を伴うＤＳを患っている必要がある；原因となるＭＲＩ病変の病歴なし；他の公知の病因なし；発作開始時の正常な発達；文書化された病原性、おそらく病原性のバリアント、またはＤＳに関連するＳＣＮ１Ａ遺伝子の重要性が不確かなバリアント；適切な発作制御がない（追加のＡＥＤが必要）かまたはＡＥ（複数可）のために中止しなければならなかったてんかんの処置を少なくとも２回受けた。現在、スクリーニング前の少なくても４週間安定している用量で少なくとも１つのＡＥＤを服用している；てんかんに対する全ての薬物療法または介入（ケトン性食事または迷走神経刺激薬を含む）は、スクリーニング前の少なくとも４週間は安定していなければならない（製品タイプ、用量、および設定を含む）。
[0734]主要評価項目：
[0735]研究対象年齢：２歳～１８歳（小児、成人）
[0736]研究対象性別：全員
[0737]健常ボランティアの受け入れ：なし
[0738]基準
[0739]組み入れ基準：１２ヶ月前に発症し、しばしば高体温によって長期化し、誘発される、再発性限局性運動または半けいれん性もしくは全身性強直間代発作を伴うＤＳを患っている必要がある；原因となるＭＲＩ病変の病歴なし；他の公知の病因なし；発作開始時の正常な発達；文書化された病原性、おそらく病原性のバリアント、またはＤＳに関連するＳＣＮ１Ａ遺伝子の重要性が不確かなバリアント；適切な発作制御がない（追加のＡＥＤが必要）かまたはＡＥ（複数可）のために中止しなければならなかったてんかんの処置を少なくとも２回受けた。現在、スクリーニング前の少なくても４週間安定している用量で少なくとも１つのＡＥＤを服用している；てんかんに対する全ての薬物療法または介入（ケトン性食事または迷走神経刺激薬を含む）は、スクリーニング前の少なくとも４週間は安定していなければならない（製品タイプ、用量、および設定を含む）。
[0740]除外基準：てんかんを引き起こす別の遺伝子の公知の病原性突然変異；現在、主にナトリウムチャネル遮断薬として作用する抗てんかん剤、例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミド、またはルフィナミドで処置されている；てんかん以外の臨床的に重大な不安定な状態;てんかん以外の、スクリーニング前の４週間または1日目の投薬前に、臨床的に関連する症状または臨床的に重大な病気があった。治験責任医師の意見では、研究への参加のために患者を危険にさらす可能性があるか、研究の結果に影響を与える可能性があるか、または研究に参加する患者の能力に影響を与える可能性がある任意の他の重大な疾患または障害。
[0741]本開示の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明したが、このような実施形態が例示としてのみ提供されることは当業者には明らかである。ここで、本開示から逸脱することなく、当業者に多数の変形、変化、および置換が生じる。本明細書に記載される開示の実施形態に対する種々の代替物を、本開示を実施する際に使用することができることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、開示の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの同等物が、それによってカバーされることが意図される。
特定の実施形態
[0742]実施形態１．疾患または状態の処置を必要とする対象において、対象の細胞においてＮａＶ１．１タンパク質の発現をモジュレートすることによって疾患または状態を処置する方法であって、対象に０．５ミリグラム～５００ミリグラムのアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を投与するステップを含み、ＡＳＯは、細胞においてＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）のスプライシングをモジュレートし、それによって、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルをモジュレートし、対象の細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現をモジュレートする、方法。
[0742]実施形態１．疾患または状態の処置を必要とする対象において、対象の細胞においてＮａＶ１．１タンパク質の発現をモジュレートすることによって疾患または状態を処置する方法であって、対象に０．５ミリグラム～５００ミリグラムのアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を投与するステップを含み、ＡＳＯは、細胞においてＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）のスプライシングをモジュレートし、それによって、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルをモジュレートし、対象の細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現をモジュレートする、方法。
[0743]実施形態２．対象に０．５ミリグラム～５００ミリグラムのＡＳＯを投与するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
[0744]実施形態３．対象に１ミリグラム～３００ミリグラムのＡＳＯを投与するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
[0744]実施形態３．対象に１ミリグラム～３００ミリグラムのＡＳＯを投与するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
[0745]実施形態４．対象に２ミリグラム～３００ミリグラムのＡＳＯを投与するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
[0746]実施形態５．対象に１ミリグラム～２００ミリグラムのＡＳＯを投与するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
[0746]実施形態５．対象に１ミリグラム～２００ミリグラムのＡＳＯを投与するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
[0747]実施形態６．対象に２ミリグラム～２００ミリグラムのＡＳＯを投与するステップを含む、実施形態１に記載の方法。
[0748]実施形態７．ＡＳＯが、
（ａ）ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分に結合する、
（ｂ）ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡのスプライシングに関与する因子の結合をモジュレートする、または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組合せである、実施形態１に記載の方法。
[0748]実施形態７．ＡＳＯが、
（ａ）ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分に結合する、
（ｂ）ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡのスプライシングに関与する因子の結合をモジュレートする、または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組合せである、実施形態１に記載の方法。
[0749]実施形態８．ＡＳＯが、標的化される部分の領域からのＮＭＤエクソンのスプライシングに関与する因子の結合に干渉する、実施形態７に記載の方法。
[0750]実施形態９．ＡＳＯが、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードする細胞内のプレｍＲＮＡからのナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）の排除を促進する、実施形態１に記載の方法。
[0750]実施形態９．ＡＳＯが、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードする細胞内のプレｍＲＮＡからのナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）の排除を促進する、実施形態１に記載の方法。
[0751]実施形態１０．標的化される部分が、ＮＭＤエクソンに近接している、実施形態７に記載の方法。
[0752]実施形態１１．標的化される部分が、ＮＭＤエクソンの５’末端の最高で約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド上流である、実施形態１０に記載の方法。
[0752]実施形態１１．標的化される部分が、ＮＭＤエクソンの５’末端の最高で約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド上流である、実施形態１０に記載の方法。
[0753]実施形態１２．標的化される部分が、ＮＭＤエクソンの５’末端の少なくとも約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド、約４ヌクレオチド、約２ヌクレオチド、約１ヌクレオチド上流である、実施形態１０に記載の方法。
[0754]実施形態１３．標的化される部分が、ＮＭＤエクソンの３’末端の最高で約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド下流である、実施形態１０に記載の方法。
[0755]実施形態１４．標的化される部分が、ＮＭＤエクソンの３’末端の少なくとも約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド、約４ヌクレオチド、約２ヌクレオチド、約１ヌクレオチド下流である、実施形態１０に記載の方法。
[0756]実施形態１５．標的化される部分が、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの２つの標準エクソン領域の間のイントロン領域中に位置し、イントロン領域が、ＮＭＤエクソンを含有する、実施形態７に記載の方法。
[0757]実施形態１６．標的化される部分が、ＮＭＤエクソンと少なくとも部分的に重複する、実施形態７に記載の方法。
[0758]実施形態１７．標的化される部分が、ＮＭＤエクソンの上流のイントロンと少なくとも部分的に重複する、実施形態７に記載の方法。
[0758]実施形態１７．標的化される部分が、ＮＭＤエクソンの上流のイントロンと少なくとも部分的に重複する、実施形態７に記載の方法。
[0759]実施形態１８．標的化される部分が、５’ＮＭＤエクソン－イントロン接合部または３’ＮＭＤエクソン－イントロン接合部を含む、実施形態７に記載の方法。
[0760]実施形態１９．標的化される部分が、ＮＭＤエクソン内にある、実施形態７に記載の方法。
[0760]実施形態１９．標的化される部分が、ＮＭＤエクソン内にある、実施形態７に記載の方法。
[0761]実施形態２０．標的化される部分が、ＮＭＤエクソンの約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０またはそれより多い連続ヌクレオチドを含む、実施形態７に記載の方法。
[0762]実施形態２１．ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡが、配列番号２または７～１０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態１に記載の方法。
[0763]実施形態２２．ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡが、配列番号１または３～６に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、実施形態１に記載の方法。
[0764]実施形態２３．標的化される部分が、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９： ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３の最高で約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド上流である、実施形態１０に記載の方法。
[0765]実施形態２４．標的化される部分が、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３の約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド、約４ヌクレオチド、約２ヌクレオチド、約１ヌクレオチド上流である、実施形態１０に記載の方法。
[0766]実施形態２５．標的化される部分が、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０の最高で約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド下流である、実施形態１０に記載の方法。
[0767]実施形態２６．標的化される部分が、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９： ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０の約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド、約４ヌクレオチド、約２ヌクレオチド、約１ヌクレオチド下流である、実施形態１０に記載の方法。
[0768]実施形態２７．ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分が、配列番号２または７～１０の少なくとも８の連続核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％の配列同一性を有する配列を含む、実施形態７に記載の方法。
[0769]実施形態２８．ＡＳＯが、配列番号２１～６７、２１０～２５６、３０４～３７９または３８０～１０９９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％同一性である配列を含む、実施形態１に記載の方法。
[0770]実施形態２９．ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分が、ＳＣＮ１Ａのナンセンス変異依存ＲＮＡ崩壊誘導性エクソン２０×内にある、実施形態７に記載の方法。
[0771]実施形態３０．ＡＳＯが、配列番号４２～５０または２３１～２３９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％同一性である配列を含む、実施形態２９に記載の方法。
[0772]実施形態３１．ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分が、ＳＣＮ１Ａのナンセンス変異依存ＲＮＡ崩壊誘導性エクソン２０×の上流または下流である、実施形態７に記載の方法。
[0773]実施形態３２．ＡＳＯが、配列番号２１～３８、５３～６７、２１０～２２７、２４２～２５６または３８０～１０９９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％同一性である配列を含む、実施形態３１に記載の方法。
[0774]実施形態３３．ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分が、ＳＣＮ１Ａのエクソン２０×のエクソン－イントロン接合部を含む、実施形態７に記載の方法。
[0775]実施形態３４．ＡＳＯが、配列番号３９～４１、５１、５２、２２８～２３０、２４０または２４１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％同一性である配列を含む、実施形態３３に記載の方法。
[0776]実施形態３５．ＡＳＯが、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を促進する、実施形態１に記載の方法。
[0777]実施形態３６．細胞におけるＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除が、対照細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除と比較して約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍増大される、実施形態３５に記載の方法。
[0778]実施形態３７．ＡＳＯが、細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを増大させる、実施形態３５に記載の方法。
[0779]実施形態３８．ＡＳＯと接触した細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの量が、対照細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍増大される、実施形態３５に記載の方法。
[0779]実施形態３８．ＡＳＯと接触した細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの量が、対照細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍増大される、実施形態３５に記載の方法。
[0780]実施形態３９．ＡＳＯが、細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現を増大させる、実施形態３５に記載の方法。
[0781]実施形態４０．ＡＳＯと接触した細胞において産生されたＮａＶ１．１タンパク質の量が、対照細胞において産生されたＮａＶ１．１タンパク質の総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍増大される、実施形態３５に記載の方法。
[0781]実施形態４０．ＡＳＯと接触した細胞において産生されたＮａＶ１．１タンパク質の量が、対照細胞において産生されたＮａＶ１．１タンパク質の総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍増大される、実施形態３５に記載の方法。
[0782]実施形態４１．疾患または状態が、ＮａＶ１．１における機能喪失型突然変異によって誘導される、実施形態１に記載の方法。
[0783]実施形態４２．疾患または状態が、ＳＣＮ１Ａ遺伝子のハプロ不全と関連し、対象が、機能性ＮａＶ１．１タンパク質をコードする第１の対立遺伝子と、ＮａＶ１．１タンパク質が産生されないか、もしくは低減されたレベルで産生される第２の対立遺伝子、または非機能性ＮａＶ１．１タンパク質もしくは部分機能性ＮａＶ１．１タンパク質をコードする第２の対立遺伝子とを有する、実施形態４１に記載の方法。
[0783]実施形態４２．疾患または状態が、ＳＣＮ１Ａ遺伝子のハプロ不全と関連し、対象が、機能性ＮａＶ１．１タンパク質をコードする第１の対立遺伝子と、ＮａＶ１．１タンパク質が産生されないか、もしくは低減されたレベルで産生される第２の対立遺伝子、または非機能性ＮａＶ１．１タンパク質もしくは部分機能性ＮａＶ１．１タンパク質をコードする第２の対立遺伝子とを有する、実施形態４１に記載の方法。
[0784]実施形態４３．疾患または状態が、脳症である、実施形態４１に記載の方法。
[0785]実施形態４４．脳症が、てんかん性脳症である、実施形態４３に記載の方法。
[0786]実施形態４５．疾患または状態が、ドラベ症候群（ＤＳ）、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）－境界型（ＳＭＥＢ）、熱性発作（ＦＳ）、全身性の熱性発作プラスのてんかん（ＧＥＦＳ＋）、てんかん性脳症、早期乳児、１３、原因不明性全身性てんかん、原因不明性焦点性てんかん、ミオクローヌス性－失立てんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、特発性れん縮、早期ミオクローヌス性脳症、進行性ミオクローヌス性てんかん、小児の交代性片麻痺、未分類てんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、洞不全症候群１、自閉症または遊走性焦点発作を伴う乳児てんかんである、実施形態４１に記載の方法。
[0785]実施形態４４．脳症が、てんかん性脳症である、実施形態４３に記載の方法。
[0786]実施形態４５．疾患または状態が、ドラベ症候群（ＤＳ）、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん（ＳＭＥＩ）－境界型（ＳＭＥＢ）、熱性発作（ＦＳ）、全身性の熱性発作プラスのてんかん（ＧＥＦＳ＋）、てんかん性脳症、早期乳児、１３、原因不明性全身性てんかん、原因不明性焦点性てんかん、ミオクローヌス性－失立てんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、特発性れん縮、早期ミオクローヌス性脳症、進行性ミオクローヌス性てんかん、小児の交代性片麻痺、未分類てんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、洞不全症候群１、自閉症または遊走性焦点発作を伴う乳児てんかんである、実施形態４１に記載の方法。
[0787]実施形態４６．ＧＥＦＳ＋が、全身性の熱性発作プラスのてんかん、２型である、実施形態４５に記載の方法。
[0788]実施形態４７．熱性発作が、熱性発作、家族性、３Ａである、実施形態４５に記載の方法。
[0788]実施形態４７．熱性発作が、熱性発作、家族性、３Ａである、実施形態４５に記載の方法。
[0789]実施形態４８．ＳＭＥＢが、全身性棘波を伴わないＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ－ＳＷ）、ミオクローヌス性発作を伴わないＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ－Ｍ）、ＳＭＥＩの２つ以上の特徴を欠くＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ－Ｏ）または全身性強直間代性発作を伴う難治性小児てんかん（ＩＣＥＧＴＣ）である、実施形態４５に記載の方法。
[0790]実施形態４９．ＡＳＯが、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を促進し、細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現を増大させる、実施形態４１に記載の方法。
[0791]実施形態５０．ＡＳＯが、配列番号２２～２４、２６、２７、２９～３５、３７～６２、６４～６７または３０４～３７９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％相補的である配列を含む、実施形態４１に記載の方法。
[0792]実施形態５１．ＡＳＯが、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を阻害する、実施形態１に記載の方法。
[0793]実施形態５２．ＡＳＯと接触した細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除が、対照細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍減少される、実施形態５１に記載の方法。
[0793]実施形態５２．ＡＳＯと接触した細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除が、対照細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍減少される、実施形態５１に記載の方法。
[0794]実施形態５３．ＡＳＯが、細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを減少させる、実施形態５１に記載の方法。
[0795]実施形態５４．ＡＳＯと接触した細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの量が、対照細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍減少される、実施形態５１に記載の方法。
[0795]実施形態５４．ＡＳＯと接触した細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの量が、対照細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍減少される、実施形態５１に記載の方法。
[0796]実施形態５５．ＡＳＯが、細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現を減少させる、実施形態５１に記載の方法。
[0797]実施形態５６．ＡＳＯと接触した細胞において産生されたＮａＶ１．１タンパク質の量が、対照細胞において産生されたＮａＶ１．１タンパク質の総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍減少される、実施形態５１に記載の方法。
[0797]実施形態５６．ＡＳＯと接触した細胞において産生されたＮａＶ１．１タンパク質の量が、対照細胞において産生されたＮａＶ１．１タンパク質の総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍減少される、実施形態５１に記載の方法。
[0798]実施形態５７．疾患または状態が、ＮａＶ１．１中の機能獲得型突然変異によって誘導される、実施形態１に記載の方法。
[0799]実施形態５８．対象が、ＮａＶ１．１タンパク質が増大したレベルで産生される対立遺伝子または細胞においてＮａＶ１．１の増大した活性を誘導する突然変異体ＮａＶ１．１タンパク質をコードする対立遺伝子を有する、実施形態５７に記載の方法。
[0799]実施形態５８．対象が、ＮａＶ１．１タンパク質が増大したレベルで産生される対立遺伝子または細胞においてＮａＶ１．１の増大した活性を誘導する突然変異体ＮａＶ１．１タンパク質をコードする対立遺伝子を有する、実施形態５７に記載の方法。
[0800]実施形態５９．疾患または状態が、片頭痛である、実施形態５７に記載の方法。
[0801]実施形態６０．片頭痛が、片頭痛、家族性片麻痺性、３である、実施形態５９に記載の方法。
[0801]実施形態６０．片頭痛が、片頭痛、家族性片麻痺性、３である、実施形態５９に記載の方法。
[0802]実施形態６１．疾患または状態が、ＮａＶ１．１遺伝子てんかんである、実施形態１に記載の方法。
[0803]実施形態６２．ＡＳＯが、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を阻害し、細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現を減少させる、実施形態５７に記載の方法。
[0803]実施形態６２．ＡＳＯが、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を阻害し、細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現を減少させる、実施形態５７に記載の方法。
[0804]実施形態６３．ＡＳＯが、配列番号２１、２５、２８、３６または６３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％相補的である配列を含む、実施形態５７に記載の方法。
[0805]実施形態６４．ＡＳＯが、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、実施形態１に記載の方法。
[0806]実施形態６５．アンチセンスオリゴマーが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロまたは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、実施形態１に記載の方法。
[0806]実施形態６５．アンチセンスオリゴマーが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロまたは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、実施形態１に記載の方法。
[0807]実施形態６６．アンチセンスオリゴマーが、少なくとも１つの修飾糖部分を含む、実施形態１に記載の方法。
[0808]実施形態６７．各糖部分が、修飾糖部分である、実施形態６６に記載の方法。
[0808]実施形態６７．各糖部分が、修飾糖部分である、実施形態６６に記載の方法。
[0809]実施形態６８．アンチセンスオリゴマーが、８～５０個の核酸塩基、８～４０個の核酸塩基、８～３５個の核酸塩基、８～３０個の核酸塩基、８～２５個の核酸塩基、８～２０個の核酸塩基、８～１５個の核酸塩基、９～５０個の核酸塩基、９～４０個の核酸塩基、９～３５個の核酸塩基、９～３０個の核酸塩基、９～２５個の核酸塩基、９～２０個の核酸塩基、９～１５個の核酸塩基、１０～５０個の核酸塩基、１０～４０個の核酸塩基、１０～３５個の核酸塩基、１０～３０個の核酸塩基、１０～２５個の核酸塩基、１０～２０個の核酸塩基、１０～１５個の核酸塩基、１１～５０個の核酸塩基、１１～４０個の核酸塩基、１１～３５個の核酸塩基、１１～３０個の核酸塩基、１１～２５個の核酸塩基、１１～２０個の核酸塩基、１１～１５個の核酸塩基、１２～５０個の核酸塩基、１２～４０個の核酸塩基、１２～３５個の核酸塩基、１２～３０個の核酸塩基、１２～２５個の核酸塩基、１２～２０個の核酸塩基または１２～１５個の核酸塩基からなる、実施形態１に記載の方法。
[0810]実施形態６９．アンチセンスオリゴマーが、ＮＭＤエクソンを含有し、タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％相補的である、実施形態７に記載の方法。
[0811]実施形態７０．Ｓｃｎ１ａ ｍＲＮＡまたはタンパク質発現を評価するステップをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
[0812]実施形態７１．対象がヒトである、実施形態１に記載の方法。
[0812]実施形態７１．対象がヒトである、実施形態１に記載の方法。
[0813]実施形態７２．対象が、非ヒト動物である、実施形態１に記載の方法。
[0814]実施形態７３．対象が、胎児、胚または小児である、実施形態１に記載の方法。
[0815]実施形態７４．ＡＳＯが、対象のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内または静脈内注射によって投与される、実施形態１に記載の方法。
[0814]実施形態７３．対象が、胎児、胚または小児である、実施形態１に記載の方法。
[0815]実施形態７４．ＡＳＯが、対象のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内または静脈内注射によって投与される、実施形態１に記載の方法。
[0816]実施形態７５．対象に第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
[0817]実施形態７６．第２の治療剤が小分子である、実施形態７５に記載の方法。
[0817]実施形態７６．第２の治療剤が小分子である、実施形態７５に記載の方法。
[0818]実施形態７７．第２の治療剤がＡＳＯである、実施形態７５に記載の方法。
[0819]実施形態７８．ＡＳＯが、配列番号１１５～１６１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％相補的である配列を含む、実施形態７７に記載の方法。
[0819]実施形態７８．ＡＳＯが、配列番号１１５～１６１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または１００％相補的である配列を含む、実施形態７７に記載の方法。
[0820]実施形態７９．第２の治療剤が、イントロン保持を修正する、実施形態７５に記載の方法。
[0821]実施形態８０．疾患または状態が、アルツハイマー病、ＳＣＮ２Ａ脳症、ＳＣＮ８Ａ脳症またはＳＣＮ５Ａ不整脈である、実施形態１に記載の方法。
[0821]実施形態８０．疾患または状態が、アルツハイマー病、ＳＣＮ２Ａ脳症、ＳＣＮ８Ａ脳症またはＳＣＮ５Ａ不整脈である、実施形態１に記載の方法。
[0822]実施形態８１．疾患または状態が、アルツハイマー病、ＳＣＮ２Ａ脳症、ＳＣＮ８Ａ脳症またはＳＣＮ５Ａ不整脈である、実施形態３５、３７または３９に記載の方法。
[0823]実施形態８２．（ａ）０．５ミリグラム～５００ミリグラムのアンチセンスオリゴ（ＡＳＯ）、および
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物であって、
ＡＳＯが、対象の細胞においてＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡからのナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）のスプライシングをモジュレートし、それによって、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルをモジュレートし、対象の細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現をモジュレートする、医薬組成物。
[0823]実施形態８２．（ａ）０．５ミリグラム～５００ミリグラムのアンチセンスオリゴ（ＡＳＯ）、および
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物であって、
ＡＳＯが、対象の細胞においてＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡからのナンセンス変異依存ｍＲＮＡ崩壊誘導性エクソン（ＮＭＤエクソン）のスプライシングをモジュレートし、それによって、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルをモジュレートし、対象の細胞におけるＮａＶ１．１タンパク質の発現をモジュレートする、医薬組成物。
[0824]実施形態８３．薬学的に許容される賦形剤が、脳脊髄液を含む、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0825]実施形態８４．薬学的に許容される賦形剤が、人工脳脊髄液を含む、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0825]実施形態８４．薬学的に許容される賦形剤が、人工脳脊髄液を含む、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0826]実施形態８５．くも膜下腔内投与のために製剤化される、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0827]実施形態８６．０．５ミリグラム～５００ミリグラムのＡＳＯを含む、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0827]実施形態８６．０．５ミリグラム～５００ミリグラムのＡＳＯを含む、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0828]実施形態８７．１ミリグラム～３００ミリグラムのＡＳＯを含む、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0829]実施形態８８．２ミリグラム～３００ミリグラムのＡＳＯを含む、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0829]実施形態８８．２ミリグラム～３００ミリグラムのＡＳＯを含む、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0830]実施形態８９．１ミリグラム～２００ミリグラムのＡＳＯを含む、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0831]実施形態９０．２ミリグラム～２００ミリグラムのＡＳＯを含む、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0831]実施形態９０．２ミリグラム～２００ミリグラムのＡＳＯを含む、実施形態８２に記載の医薬組成物。
[0832]実施形態９１．対象が、ドラベ症候群（ＤＳ）を有する、実施形態８２に記載の医薬組成物。
Claims (155)
- ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置またはそれを発症する可能性の低減を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する方法であって、ヒト対象に、約０．５ミリグラム～約５００ミリグラムの第１の用量でアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において該疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する、方法。
- ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置またはそれを発症する可能性の低減を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する方法であって、ヒト対象に、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の第１の用量を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において該疾患または状態を処置しまたはそれを発症する可能性を低減し、ヒト対象は、第１の用量時に最高で１８歳である、方法。
- ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置またはそれを発症する可能性の低減を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する方法であって、ヒト対象に、アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の複数回の用量を含む医薬組成物を投与するステップを含み、ＡＳＯは、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、それによって、ヒト対象において該疾患または状態を処置するまたはそれを発症する可能性を低減する、方法。
- 第１の用量が、複数回の用量の最初である、請求項１または２に記載の方法。
- ヒト対象が、第１の用量時に最高で１８歳である、請求項１または３に記載の方法。
- ヒト対象に、約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇの第１の用量のＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または状態がドラベ症候群である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、
（ｉ）しばしば長期化し、高熱によって引き起こされる、再発性焦点性運動性または片側けいれん性または全身性強直間代性発作を伴う、１２ヶ月齢より前の発作開始、
（ｉｉ）原因となる磁気共鳴画像法病変の過去の病歴なし、
（ｉｉｉ）ドラベ症候群を除く任意の疾患または状態の他の既知の病因なし、
（ｉｖ）発作開始時の正常な発達、
（ｖ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における病原性バリアントまたは重要性の不確かなバリアント、
（ｖｉ）いずれかが適切な発作管理を欠いていた、てんかんのための少なくとも２つの以前の処置、
（ｖｉｉ）投与前２８日の間の４回以上のけいれん発作であって、片側間代性、運動性徴候を伴う焦点性、焦点性から両側性強直間代性けいれん、全身性強直間代性けいれん、強直性、強直性または無緊張性（転倒発作）および間代性から選択されるいずれか１つであるけいれん発作、
（ｖｉｉｉ）ケトン食療法、迷走神経刺激剤もしくはカンナビノイドもしくはマリファナ由来製品である、てんかんのための現在の介入、または少なくとも４週間安定であった用量で少なくとも１つの抗てんかん薬を用いる投薬、あるいは
（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）の任意の組合せ
を有することを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。 - 対象がさらに、以下：
（ａ）ＳＣＮ１Ａ遺伝子における以下の突然変異：Ｔｈｒ２２６Ｍｅｔ、Ｌｅｕ２６３Ｖａｌ、Ｖａｌ４２２Ｌｅｕ、Ｔｈｒ１１７４Ｓｅｒ、Ｔｒｐ１２０４Ａｒｇ、Ｐｒｏ１３４５Ｓｅｒ、Ｇｌｎ１４８９Ｌｙｓ、Ｐｈｅ１４９９Ｌｅｕ、Ａｒｇ１５７５Ｃｙｓ、Ｖａｌ１６１１Ｐｈｅ、Ｌｅｕ１６２４Ｐｒｏ、Ａｒｇ１６４８Ｃｙｓ、Ｌｅｕ１６４９Ｇｌｎ、Ｌｅｕ１６７０Ｔｒｐ、Ｇｌｙ１６７４ＡｒｇおよびＡｓｐ１８６６Ｔｙｒのうち１つ、
（ｂ）既知の劣性遺伝病の場合にはホモ接合性である、てんかんを引き起こす別の遺伝子における既知の病原性突然変異、
（ｃ）維持処置としてのナトリウムチャネル遮断薬および抗凝固剤を用いて現在処置されており、ナトリウムチャネル遮断薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、ラコサミドまたはルフィナミドであり、抗凝固剤は、アスピリンではないこと、
（ｄ）てんかん以外の臨床的に著しく不安定な医学的状態、
（ｅ）てんかん以外の、投与前４週間における臨床的に関連する症状または臨床的に重大な疾病、
（ｆ）てんかん、ドラベ症候群以外の脳もしくは脊髄の疾患の病歴または細菌性髄膜炎もしくは脳奇形の病歴、
（ｇ）脊柱変形、または脳脊髄液（ＣＳＦ）の自由な流れを変更するもしくはＣＳＦドレナージシャントが埋め込まれている他の状態、
（ｈ）投与前の臨床的に重大な異常臨床検査値、
（ｉ）正常の上限の２．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼもしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ、正常の上限より多い血清クレアチニンまたは正常の下限より少ない血小板数、
（ｊ）投与前に測定された１２誘導心電図（ＥＣＧ）における臨床的に関連する異常、
（ｋ）精神障害または行動障害、
（ｌ）現在または過去４週間における、アスピリンではない抗凝固剤の投薬、あるいは
（ｍ）（ａ）～（ｌ）の任意の組合せ
のうち１つまたは複数を有しないことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。 - ヒト対象が、１～１８、２～１８、３～１８、４～１８、５～１８、６～１８、７～１８、８～１８、９～１８、１０～１８、１１～１８、１２～１８、１３～１８、１４～１８、１５～１８、１６～１８または１７～１８歳である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト対象が、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２歳のヒトである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト対象が、１歳未満または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８歳である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が、ヒト対象のくも膜下腔内空間中に投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が、ヒト対象の脳脊髄液中に投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が、ヒト対象の脳中に投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が、ヒト対象の脳中の脳脊髄液中に投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が、ボーラス注射として投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が、送達ポンプを用いる注入によって投与される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が、脳室内注射によって投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が、くも膜下腔内注射によって投与される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト対象においてドラベ症候群の少なくとも１つの症状を低減または改善する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
- ドラベ症候群の症状が、発作である、請求項２１に記載の方法。
- 投与が、発作頻度、発作強度または発作持続期間を低減または改善する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８３％、８８％、９４％または１００％の配列同一性を有する配列からなる、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、少なくとも１つの修飾糖部分を含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、Ｔ－メトキシエチル糖部分を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
- Ｔ－メトキシエチル糖部分が、Ｔ－２’－メトキシエチル糖部分である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含むチミジンを含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯの各核酸塩基が、２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、８～５０個の核酸塩基からなる、請求項１から３１のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、１６～２０個の核酸塩基からなる、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、１２～２０個の核酸塩基からなる、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、８～２０個の核酸塩基からなる、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、５’－メチルシトシン（５’－ＭｅＣ）を含む、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯの各シトシンが、５’－メチルシトシン（５’－ＭｅＣ）である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、ホスホロチオエート結合を含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、ロックド核酸（ＬＮＡ）を含む、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物の耐容性または有効性を評価するステップをさらに含む、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト対象に、約０．５ミリグラム～約５００ミリグラムの後続の用量でＡＳＯを含む医薬組成物を投与するステップをさらに含む、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
- 後続の用量が、０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇである、請求項４２に記載の方法。
- 以前の用量の投与に耐容性がないことが示された後、後続の用量が以前の用量よりも低い、請求項４２または４３に記載の方法。
- 以前の用量の投与に耐容性があることが示された後、後続の用量が以前の用量と同じである、請求項４２または４３に記載の方法。
- 以前の用量の投与に耐容性があることが示された後、後続の用量が以前の用量より高い、請求項４２または４３に記載の方法。
- 以前の用量の投与が有効であることが示された後、後続の用量が以前の用量と同じである、請求項４２または４３に記載の方法。
- 以前の用量の投与が有効であることが示された後、後続の用量が以前の用量より低い、請求項４２または４３に記載の方法。
- 以前の用量の投与が有効ではないことが示された後、後続の用量が以前の用量より高い、請求項４２または４３に記載の方法。
- 後続の用量が、以前の用量の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月後に投与される、請求項４２から４９のいずれか一項に記載の方法。
- 以前の用量が有効であることが示された後、投薬頻度が維持または低減される、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
- 以前の用量が有効ではないことが示された後、投薬頻度が増大される、請求項１から５１のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも１つの追加の治療剤または療法を投与するステップをさらに含む、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも１つの追加の治療剤または療法が、用量と同時に投与される、請求項５３に記載の方法。
- 少なくとも１つの追加の治療剤または療法が、用量の投与の前に投与される、請求項５３に記載の方法。
- 少なくとも１つの追加の治療剤または療法が、用量の投与後に投与される、請求項５３に記載の方法。
- 医薬組成物が、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む、請求項１から５６のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が液体組成物である、請求項１から５７のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が、０．１ｍＬ～５０ｍＬの希釈剤を含み、ＡＳＯが、希釈剤中に可溶化または希釈されている、請求項１から５８のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物が、約０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ｍＬの希釈剤を含む、請求項５９に記載の方法。
- 医薬組成物が、１ｍＬ～２０ｍＬの希釈剤、２ｍＬ～１０ｍＬの希釈剤または１ｍＬ～５ｍＬの希釈剤を含む、請求項５９に記載の方法。
- 希釈剤が、対象由来の脳脊髄液（ＣＳＦ）試料または人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液を含む、請求項５９から６１のいずれか一項に記載の方法。
- 対象から脳脊髄液試料を得るステップを含む、請求項１から６２のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯを、対象由来のＣＳＦ試料中に可溶化または希釈するステップを含む、請求項１から６３のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物をボーラス注射として投与するステップを含む、請求項１から６４のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物をボーラス注射として１～６０分、１～５０分、１～４０分、１～３０分、１～２０分、１～１０分、１～５分または１～３分かけて投与するステップを含む、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物を、脊髄麻酔針を使用してボーラス注射として投与するステップを含む、請求項１から６６のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液中に可溶化または希釈されている、請求項１から６７のいずれか一項に記載の方法。
- 溶液が、対象由来の脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を含む、請求項１から６８のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、等張液中に可溶化または希釈されている、請求項１から６９のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、少なくともｐＨ５．８を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈されている、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、リン酸緩衝（ｐＨ６．６～７．６）溶液中に可溶化または希釈されている、請求項１から７０のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１から７２のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、０．１～２０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１から７３のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１から７４のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１から７５のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１から７６のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１から７７のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１から７８のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３．０ｍＭのＫＣｌ、０．７ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．７９ｍＭのＭｇＣｌ２および１．４ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１から７９のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、炭水化物をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項６８から８０のいずれか一項に記載の方法。
- 炭水化物が、Ｄ－グルコースを含む、請求項８１に記載の方法。
- ＡＳＯが、１～１００ｍＭのＤ－グルコースをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項６８から８０のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３またはそれらの組合せをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項６８から８３のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、抗酸化剤をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１から８４のいずれか一項に記載の方法。
- 抗酸化剤が、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの任意の組合せである、請求項８５に記載の方法。
- 医薬製剤が保存料を含まない、請求項１から８６のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する、請求項１から８７のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する、請求項１から８８のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２７．５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３２．５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３７．５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４２．５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５７．５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６２．５ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６７．５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７２．５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７７．５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８２．５ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８７．５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９２．５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９７．５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０２．５ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１０７．５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１２．５ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１１７．５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２２．５ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１２７．５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３２．５ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１３７．５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４２．５ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１４７．５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５２．５ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１５７．５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６２．５ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１６７．５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７２．５ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１７７．５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８２．５ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１８７．５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９２．５ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、１９７．５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０２．５ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２０７．５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１２．５ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２１７．５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２２．５ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２２７．５ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ、２３２．５ｍｇ／ｍＬ、２３５ｍｇ／ｍＬ、２３７．５ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ、２４２．５ｍｇ／ｍＬ、２４５ｍｇ／ｍＬ、２４７．５ｍｇ／ｍＬまたは２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する、請求項１から８８のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、１１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する、請求項１から８８のいずれか一項に記載の方法。
- ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減が、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのナンセンス変異依存ＲＮＡ崩壊誘導性エクソンのスプライシングの変化と関連している、請求項１から９１のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を促進する、請求項１から９２のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡの標的化される部分に結合する、請求項１から９３のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが、ＮＭＤエクソンを含有し、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプレｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を促進する、請求項９４に記載の方法。
- ＡＳＯが細胞中に導入されると、ＡＳＯが、ＮａＶ１．１タンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを増大させる、請求項９４から９５のいずれか一項に記載の方法。
- ＡＳＯが細胞中に導入されると、ＡＳＯがＮａＶ１．１タンパク質のレベルを増大させる、請求項９４から９６のいずれか一項に記載の方法。
- 標的化される部分が、ＮＭＤエクソンに隣接するイントロン配列内にある、請求項９４から９７のいずれか一項に記載の方法。
- 標的化される部分が、ＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む、請求項９４から９７のいずれか一項に記載の方法。
- 標的化される部分が、ＮＭＤエクソン内にある、請求項９４から９７のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または状態を処置する、請求項９４から１００のいずれか一項に記載の方法。
- （ａ）配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）、
（ｂ）薬学的に許容される希釈剤
を含み、
ＡＳＯが、０．１～２００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶液中に溶解または懸濁されている、医薬製剤。 - 薬学的に許容される希釈剤が、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液を含む、請求項１０２に記載の医薬製剤。
- 溶液が、対象由来の脳脊髄液（ＣＳＦ）試料を含む、請求項１０２または１０３に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する、請求項１０２から１０４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、約２２．５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２７．５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３２．５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３７．５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４２．５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５７．５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６２．５ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６７．５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７２．５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７７．５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８２．５ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８７．５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９２．５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９７．５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０２．５ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１０７．５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１２．５ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１１７．５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２２．５ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１２７．５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３２．５ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１３７．５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４２．５ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１４７．５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５２．５ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１５７．５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６２．５ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１６７．５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７２．５ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１７７．５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８２．５ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１８７．５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９２．５ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、１９７．５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０２．５ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２０７．５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１２．５ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２１７．５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２２．５ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２２７．５ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ、２３２．５ｍｇ／ｍＬ、２３５ｍｇ／ｍＬ、２３７．５ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ、２４２．５ｍｇ／ｍＬ、、２４５ｍｇ／ｍＬ、２４７．５ｍｇ／ｍＬまたは２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する、請求項１０２から１０４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、１１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物中に存在する、請求項１０２から１０４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、等張液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１０７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、少なくともｐＨ５．８を有するリン酸緩衝溶液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１０８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、リン酸緩衝（ｐＨ６．６～７．６）溶液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１０８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、０．１～２０ｍＭのＫＣｌを含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３．０ｍＭのＫＣｌ、０．７ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．７９ｍＭのＭｇＣｌ２および１．４ｍＭのＣａＣｌ２を含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、炭水化物をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 炭水化物が、Ｄ－グルコースを含む、請求項１１９に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、１～１００ｍＭのＤ－グルコースをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３またはそれらの組合せをさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１２１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ＡＳＯが、抗酸化剤をさらに含む緩衝液中に可溶化または希釈されている、請求項１０２から１２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗酸化剤が、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの任意の組合せである、請求項１２３に記載の医薬製剤。
- 保存料を含まない、請求項１０２から１２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 脳室内またはくも膜下腔内注射に適している、請求項１０２から１２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 単回使用バイアルにパッケージングされている、請求項１０２から１２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- （ｉ）アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む濃縮物であって、ＡＳＯが、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、濃縮物、および
（ｉｉ）希釈剤であって、濃縮物が該希釈剤と混和性である、希釈剤、および
（ｉｉｉ）ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書
を含む、キット。 - 希釈剤が、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）溶液である、請求項１２８に記載のキット。
- 希釈剤が、等張液を含む、請求項１２８から１２９のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、少なくともｐＨ５．８を有するリン酸緩衝溶液を含む、請求項１２８から１３０のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、リン酸緩衝（ｐＨ６．６～７．６）溶液を含む、請求項１２８から１３０のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む、請求項１２８から１３２のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、０．１～２０ｍＭのＫＣｌを含む、請求項１２８から１３３のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含む、請求項１２８から１３４のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む、請求項１２８から１３５のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２を含む、請求項１２８から１３６のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む、請求項１２８から１３７のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、２５～２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１～２０ｍＭのＫＣｌ、０．１～５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．１～５０ｍＭのＣａＣｌ２および０．１～５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む、請求項１２８から１３８のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３．０ｍＭのＫＣｌ、０．７ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．７９ｍＭのＭｇＣｌ２および１．４ｍＭのＣａＣｌ２を含む、請求項１２８から１３９のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、炭水化物をさらに含む、請求項１２８から１４０のいずれか一項に記載のキット。
- 炭水化物が、Ｄ－グルコースを含む、請求項１４１に記載のキット。
- 希釈剤が、１～１００ｍＭのＤ－グルコースをさらに含む、請求項１２８から１４２のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、１～１００ｍＭのＮａＨＣＯ３、１～１００ｍＭのＫＨＣＯ３またはそれらの組合せをさらに含む、請求項１２８から１４３のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤が、抗酸化剤をさらに含む、請求項１２８から１４４のいずれか一項に記載のキット。
- 抗酸化剤が、ｔ－ブチルヒドロキシキノリン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥまたはそれらの任意の組合せである、請求項１４５に記載のキット。
- 希釈剤が保存料を含まない、請求項１２８から１４６のいずれか一項に記載のキット。
- ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書が、ＡＳＯを希釈剤中に０．１ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む、請求項１２８から１４７のいずれか一項に記載のキット。
- ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書が、ＡＳＯを希釈剤中に約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬまたは２０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む、請求項１２８から１４８のいずれか一項に記載のキット。
- ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書が、ＡＳＯを希釈剤中に約２２．５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２７．５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３２．５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３７．５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４２．５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４７．５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５２．５ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５７．５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６２．５ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６７．５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７２．５ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７７．５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８２．５ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８７．５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９２．５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９７．５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０２．５ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１０７．５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１２．５ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１１７．５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２２．５ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１２７．５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３２．５ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１３７．５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４２．５ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１４７．５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５２．５ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１５７．５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６２．５ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１６７．５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７２．５ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１７７．５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８２．５ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１８７．５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９２．５ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ、１９７．５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２０２．５ｍｇ／ｍＬ、２０５ｍｇ／ｍＬ、２０７．５ｍｇ／ｍＬ、２１０ｍｇ／ｍＬ、２１２．５ｍｇ／ｍＬ、２１５ｍｇ／ｍＬ、２１７．５ｍｇ／ｍＬ、２２０ｍｇ／ｍＬ、２２２．５ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２２７．５ｍｇ／ｍＬ、２３０ｍｇ／ｍＬ、２３２．５ｍｇ／ｍＬ、２３５ｍｇ／ｍＬ、２３７．５ｍｇ／ｍＬ、２４０ｍｇ／ｍＬ、２４２．５ｍｇ／ｍＬ、、２４５ｍｇ／ｍＬ、２４７．５ｍｇ／ｍＬまたは２５０ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む、請求項１２８から１４８のいずれか一項に記載のキット。
- ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書が、ＡＳＯを希釈剤中に約１１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈または可溶化するための使用説明書を含む、請求項１２８から１４８のいずれか一項に記載のキット。
- ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書が、約０．５ミリグラム～約５００ミリグラムのＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書を含む、請求項１２８から１５１のいずれか一項に記載のキット。
- ＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書が、約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇのＡＳＯを希釈剤中に希釈または可溶化するための使用説明書を含む、請求項１２８から１５２のいずれか一項に記載のキット。
- ＮａＶ１．１タンパク質の発現または機能の低減を特徴とする疾患または状態の処置または予防を必要とするヒト対象において、該疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造のためのアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の使用であって、医薬が、約０．５ミリグラム～約５００ミリグラムの第１の用量で投与され、ＡＳＯが、配列番号２１～６７、２１０～２５６または３０４～１０９９のうちいずれか１つに対して少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含む、使用。
- 医薬が、約０．１、０．５、１、２．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、４０、４２．５、４５、４７．５、５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６２．５、６５、６７．５、７０、７２．５、７５、７７．５、８０、８２．５、８５、８７．５、９０、９２．５、９５、９７．５、１００、１０２．５、１０５、１０７．５、１１０、１１２．５、１１５、１１７．５、１２０、１２２．５、１２５、１２７．５、１３０、１３２．５、１３５、１３７．５、１４０、１４２．５、１４５、１４７．５、１５０、１５２．５、１５５、１５７．５、１６０、１６２．５、１６５、１６７．５、１７０、１７２．５、１７５、１７７．５、１８０、１８２．５、１８５、１８７．５、１９０、１９２．５、１９５、１９７．５、２００、２０２．５、２０５、２０７．５、２１０、２１２．５、２１５、２１７．５、２２０、２２２．５、２２５、２２７．５、２３０、２３２．５、２３５、２３７．５、２４０、２４２．５、２４５、２４７．５または２５０ｍｇの第１の用量で投与される、請求項１５４に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962945048P | 2019-12-06 | 2019-12-06 | |
| US62/945,048 | 2019-12-06 | ||
| US202062993971P | 2020-03-24 | 2020-03-24 | |
| US62/993,971 | 2020-03-24 | ||
| PCT/US2020/063157 WO2021113541A1 (en) | 2019-12-06 | 2020-12-03 | Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023504195A true JP2023504195A (ja) | 2023-02-01 |
| JPWO2021113541A5 JPWO2021113541A5 (ja) | 2023-12-07 |
Family
ID=76222665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022534221A Pending JP2023504195A (ja) | 2019-12-06 | 2020-12-03 | 状態および疾患の処置のためのアンチセンスオリゴマー |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230116704A1 (ja) |
| EP (1) | EP4069256A4 (ja) |
| JP (1) | JP2023504195A (ja) |
| KR (1) | KR20220113743A (ja) |
| CN (1) | CN115087452A (ja) |
| AU (1) | AU2020395835A1 (ja) |
| BR (1) | BR112022010882A2 (ja) |
| CA (1) | CA3159162A1 (ja) |
| IL (1) | IL293531A (ja) |
| MX (1) | MX2022006858A (ja) |
| WO (1) | WO2021113541A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4110919A4 (en) * | 2020-02-28 | 2024-06-05 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING SCN1A EXPRESSION |
| MX2022014151A (es) | 2020-05-11 | 2022-11-30 | Stoke Therapeutics Inc | Oligomeros antisentido de opa1 para tratamiento de afecciones y enfermedades. |
| IL310811A (en) * | 2021-08-27 | 2024-04-01 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Compounds and Methods for Modulating SCN1A Expression |
| WO2024026122A2 (en) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Stoke Therapeutics, Inc. | Compounds for treatment of conditions and diseases |
| WO2024035946A1 (en) * | 2022-08-11 | 2024-02-15 | Wave Life Sciences Ltd. | Oligonucleotide compositions and methods thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103025873B (zh) * | 2010-06-23 | 2018-05-08 | 库尔纳公司 | 通过抑制电压门控钠通道α亚基(SCNA)的天然反义转录物而治疗SCNA相关疾病 |
| SG11201804443UA (en) * | 2015-12-14 | 2018-06-28 | Cold Spring Harbor Laboratory | Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant mental retardation-5 and dravet syndrome |
| LT3673080T (lt) * | 2017-08-25 | 2023-12-27 | Stoke Therapeutics, Inc. | Priešprasminiai oligomerai, skirti būklėms ir ligoms gydyti |
| US20210268667A1 (en) * | 2017-10-23 | 2021-09-02 | Stoke Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers for treatment of non-sense mediated rna decay based conditions and diseases |
| WO2019224864A1 (ja) * | 2018-05-21 | 2019-11-28 | 国立研究開発法人理化学研究所 | Ｓｃｎ１ａ遺伝子の発現増強法とそれによるドラベ症候群の治療法 |
| KR20210134003A (ko) * | 2019-02-27 | 2021-11-08 | 스톡 테라퓨틱스, 인크. | 병태 및 질환의 치료를 위한 안티센스 올리고머 |
-
2020
- 2020-12-03 CA CA3159162A patent/CA3159162A1/en active Pending
- 2020-12-03 MX MX2022006858A patent/MX2022006858A/es unknown
- 2020-12-03 WO PCT/US2020/063157 patent/WO2021113541A1/en unknown
- 2020-12-03 CN CN202080095947.9A patent/CN115087452A/zh active Pending
- 2020-12-03 EP EP20897381.8A patent/EP4069256A4/en active Pending
- 2020-12-03 KR KR1020227023111A patent/KR20220113743A/ko unknown
- 2020-12-03 AU AU2020395835A patent/AU2020395835A1/en active Pending
- 2020-12-03 BR BR112022010882A patent/BR112022010882A2/pt unknown
- 2020-12-03 IL IL293531A patent/IL293531A/en unknown
- 2020-12-03 JP JP2022534221A patent/JP2023504195A/ja active Pending
-
2022
- 2022-06-03 US US17/832,182 patent/US20230116704A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL293531A (en) | 2022-08-01 |
| US20230116704A1 (en) | 2023-04-13 |
| WO2021113541A1 (en) | 2021-06-10 |
| KR20220113743A (ko) | 2022-08-16 |
| EP4069256A4 (en) | 2023-10-18 |
| CN115087452A (zh) | 2022-09-20 |
| MX2022006858A (es) | 2022-07-11 |
| AU2020395835A1 (en) | 2022-06-23 |
| BR112022010882A2 (pt) | 2022-10-04 |
| CA3159162A1 (en) | 2021-06-10 |
| EP4069256A1 (en) | 2022-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2023504195A (ja) | 状態および疾患の処置のためのアンチセンスオリゴマー | |
| US11873490B2 (en) | Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases | |
| KR101965868B1 (ko) | 대상에게서 ｓｍｎ２ 스플라이싱을 조정하기 위한 조성물 및 방법 | |
| JP6012591B2 (ja) | β−ＮＧＦに対するアプタマー及びβ−ＮＧＦ介在疾患及び障害の治療におけるその使用 | |
| US20200208149A1 (en) | Alpha-1 AntiTrypsin (AAT) RNAi Agents, Compositions Including AAT RNAi Agents, And Methods of Use | |
| US20180258430A1 (en) | Compositions and Methods for Inhibiting Gene Expression of Alpha-1 AntiTrypsin | |
| JP2019500345A (ja) | 肝臓病の処置のための組成物および方法 | |
| US11034962B2 (en) | Inhibitors of CACNA1A/ALPHA1A subunit internal ribosomal entry site (IRES) and methods of treating spinocerebellar ataxia type 6 | |
| EP2978446B1 (en) | Anti-cd33 antibody for use in treating alzheimer's disease | |
| JP2022544702A (ja) | スプライシングおよびタンパク質発現を調節するための組成物および方法 | |
| JP2024507717A (ja) | ポリシスチン発現に関連する状態及び疾患の治療のための組成物 | |
| WO2024026122A2 (en) | Compounds for treatment of conditions and diseases | |
| JPWO2005074988A1 (ja) | 神経細胞分化誘導剤 | |
| US10017765B2 (en) | Inhibitors of CACNA1A/ALPHA1A subunit internal ribosomal entry site (IRES) and methods of treating spinocerebellar ataxia type 6 | |
| WO2023178386A1 (en) | Methods of treating glaucoma | |
| WO2023235915A1 (en) | Compositions and methods for treatment of monogenic neurodevelopmental disorder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231129 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231129 |