JP2023502666A - Ｄｋｋ－１阻害剤を用いて癌を処置する方法 - Google Patents

Ｄｋｋ－１阻害剤を用いて癌を処置する方法 Download PDF

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Abstract

癌に罹患している対象を治療する方法であって、前記対象から癌細胞のサンプルを得るステップ；前記サンプル中のホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質の配列を決定するステップ；活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＡタンパク質の配列を有すると判定された対象にＤＫＫ１阻害剤の第１の量を投与するステップを含む、方法。癌は、上皮性子宮内膜癌又は卵巣上皮癌である。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１１月２２日に提出された米国仮特許出願第６２／９３９，１７４号明細書の利益を主張する。上記の出願の全教示が参照により本明細書中に組み込まれる。
癌は、依然として重要な公衆衛生の脅威であり、多くのタイプに対して、予後が不良であり、利用可能な処置は限定的である。癌、特に婦人科癌の処置において有効性を向上させ得る治療が求められているが、その要求は殆ど満たされていない。本出願はこのような治療を提供する。
第１の例となる実施形態では、本発明は、癌に罹患している対象を治療する方法である。本方法は、前記対象から癌細胞のサンプルを得るステップ；前記サンプル中のホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質の配列を決定するステップ；活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＡタンパク質の配列（配列番号２３）を有すると判定された対象に対してＤＫＫ１阻害剤の第１の量を投与するステップを含む。癌は、上皮性子宮内膜癌又は卵巣上皮癌であり得る。
第２の例となる実施形態では、本発明は、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法である。本方法は、前記対象にＤＫＫ１阻害剤の第１の量を投与することを含み、前記対象は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質（配列番号２３）の活性化突然変異を有すると判定されている。癌は上皮性子宮内膜癌又は卵巣上皮癌であり得る。
第３の例となる実施形態では、本発明は、癌に罹患している対象を治療する方法である。本方法は、前記対象から癌細胞のサンプルを得るステップ；前記サンプル中のホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質の配列を決定するステップ；活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＡタンパク質の配列（配列番号２３）を有すると判定された対象に対してＤＫＫ１阻害剤の第１の量を投与するステップを含む。癌はＭＭＭＴであり得る。
第４の例となる実施形態では、本発明は、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法である。本方法は、前記対象にＤＫＫ１阻害剤の第１の量を投与することを含み、前記対象は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質（配列番号２３）の活性化突然変異を有すると判定されている。癌はＭＭＭＴであり得る。
本発明の別の実施形態は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質（配列番号２３）の活性化突然変異を有すると判定された対象において上皮性子宮内膜癌又は卵巣上皮癌を治療するための薬剤の製造のための、本明細書中に記載のようなＤＫＫ１阻害剤又は薬学的に許容可能なその塩の使用である。
本発明の別の実施形態は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質（配列番号２３）の活性化突然変異を有すると判定された対象において上皮性子宮内膜癌又は卵巣上皮癌を治療するためなどの治療のための、本明細書中に記載のようなＤＫＫ１阻害剤又は薬学的に許容可能なその塩の使用の使用（ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｕｓｅ ｏｆ）である。
本発明の別の実施形態は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質（配列番号２３）の活性化突然変異を有すると判定された対象においてＭＭＭＴを治療するための薬剤の製造のための、本明細書中に記載のようなＤＫＫ１阻害剤又は薬学的に許容可能なその塩の使用である。
本発明の別の実施形態は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質（配列番号２３）の活性化突然変異を有すると判定された対象においてＭＭＭＴを治療するためなどの治療のための、本明細書中に記載のようなＤＫＫ１阻害剤又は薬学的に許容可能なその塩の使用の使用（ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｕｓｅ ｏｆ）である。
本特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含んでいる。カラー図面付きのこの特許又は特許出願公開の写しは、請求に応じて、必要な手数料の支払いにより、米国特許商標庁により提供される。
上述のことは、異なる観点を通じて、同様の参照文字が同じ部分を指す添付の図面で例示されるように、本発明の例となる実施形態の続くより具体的な説明から明らかとなろう。図面は、必ずしも寸法どおりではなく、代わりに本発明の実施形態を例示することに重点が置かれている。
図１は、ヒトＰＩＫ３ＣＡのアミノ酸配列（配列番号２３）を表す表である。 図２は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異がある患者について中央値ＰＦＳがより長いという傾向を示すプロット（無増悪生存（ＰＦＳ）確率のカプラン－マイヤー（ＫＭ）推定量対時間、治療後の日数）である。 図３は、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がない患者と比較した、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がある患者におけるＰＦＳ転帰に基づく、８８名のＥＥＣ／ＥＯＣ患者のプールに対して計算されたハザード比（ＨＲ、「放射線学的に実証された進行」又は何らかの原因による「死亡」の何れかである事象を有するリスク）を示すプロットである。 図４は、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がない患者と比較した、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がある患者におけるＦＳ転帰に基づく、８８名のＥＥＣ／ＥＯＣ患者のプールに対して計算された、図３と同じ患者プールのハザード比を示すプロットであるが、Ｗｎｔ－経路活性化突然変異の存在、治療モダリティー及び腫瘍タイプに対して調整されている。 図５は、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がない患者（中央値：３６５日）と比較した、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異がある患者（中央値：到達せず）に対する中央値ＯＳがより長いという傾向を示すプロット（全（ＯＳ）確率のＫＭ推定量対時間、治療後の日数）を示す。 図６は、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がない患者と比較した、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がある患者におけるＯＳ転帰に基づく、８８名のＥＥＣ／ＥＯＣ患者のプールに対して計算されたハザード比を示すプロットである。 図７は、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がない患者と比較した、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がある患者におけるＯＳ転帰に基づく、８８名のＥＥＣ／ＥＯＣ患者のプールに対して計算された、図６と同じである患者プールのハザード比を示すプロットであるが、Ｗｎｔ－経路活性化突然変異の存在、治療モダリティーに対して調整されている。 図８は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異及びＷｎｔ－経路活性化突然変異がどちらもない、何れか１つがある又は両方ある患者に対するＰＦＳ確率を示す、プロット（無増悪生存（ＰＦＳ）確率のＫＭ推定量対時間、治療後日数）を示す。 図９は、プロット（全生存（ＯＳ）確率のＫＭ推定対時間、治療後の日数）及び対応する表を示し、これは、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異及びＷｎｔ－経路活性化突然変異のうち、どちらもない、何れか１つがある、又は両方ある患者に対するＯＳを示す。 図１０は、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がない患者と比較した、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がある患者におけるＰＦＳ転帰に基づく、８８名のＥＥＣ／ＥＯＣ患者のプールに対して計算された、図９と同じ患者プールのハザード比を示すプロットであるが、Ｗｎｔ－経路活性化突然変異の存在に対して調整されている。 図１１は、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がない患者と比較した、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異があり、単剤療法又は併用療法の何れかを受けた患者に対する、ＰＦＳ確率を示すプロット（無増悪生存（ＰＦＳ）確率対時間、治療後の日数）を示す。 図１２は、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がない患者と比較した、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異があり、単剤療法又は併用療法の何れかを受けた患者に対するＯＳ確率を示すプロット（全生存（ＯＳ）のＫＭ推定量対時間、治療後の日数）及び対応する表を示す。
本発明の例となる実施形態の記載は次のとおりである。
本明細書中で引用されるすべての特許、公開される出願及び参考文献の教示はそれらの全体において参照により組み込まれる。
Ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１（Ｄｋｋ－１）は、カノニカルなＷｎｔ／β－カテニンシグナル伝達経路の天然の阻害剤として作用するタンパク質である。Ｗｎｔ／β－カテニン経路は、細胞成長、細胞増殖、幹細胞維持、細胞分化、細胞極性、骨の成長及び成人の組織ホメオスタシスなどの多くの生物学的過程に影響を及ぼす。
カノニカルなＷｎｔ／β－カテニンシグナル伝達経路において、細胞外Ｗｎｔリガンドは、その同族の受容体「Ｆｒｉｚｚｌｅｄ」に結合し、膜貫通リポタンパク質ＬＰＲ５及びＬＰＲ６（低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質５及び６）共受容体をさらに動員する。Ｗｎｔ／Ｆｒｉｚｚｌｅｄ／ＬＰＲ５／６複合体の形成は、β－カテニンタンパク質、ＣＴＮＮＢ１遺伝子の遺伝子産物が介在するものを含め、いくつかの細胞内シグナル伝達カスケードを惹起する。特に、Ｗｎｔ／Ｆｒｉｚｚｌｅｄ／ＬＰＲ５／６複合体の形成の結果、ベータ－カテニンリン酸化の阻害ゆえに、ベータ－カテニンの細胞質レベルの安定化が起こる。リン酸化されたベータ－カテニンが細胞質において分解される一方で、リン酸化されていないベータ－カテニンは核に移動し、そこで、例えば、増殖因子の中でも、サイクリンＤ１、ｃ－ｍｙｃ、ｃ－ｊｕｎ、シクロオキシゲナーゼ－２、マトリクスメタロプロテイナーゼ－７、血管内皮増殖因子及びサバイビンの標的遺伝子発現を促進する。Ｗｎｔ／Ｆｒｉｚｚｌｅｄ／ＬＰＲ５／６複合体からのシグナルがないと、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）及びカゼインキナス（ｋｉｎａｓ）Ｉ（ＣＫＩ）などの細胞内キナーゼによってベータ－カテニンがリン酸化される。Ｗｎｔ／Ｆｒｉｚｚｌｅｄ／ＬＰＲ５／６複合体からのシグナルの伝達はこのリン酸化を阻害する。
細胞外Ｄｋｋ－１は、ＬＰＲ５／６共受容体に結合し、Ｗｎｔリガンド結合を妨げる。この結果、ベータ－カテニンのリン酸化が再開され、続いてその分解が起こり、従って、カノニカルなＷｎｔシグナル伝達経路を阻害する。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ、ＰＩ３Ｋ又はＰＩＫ３とも呼ばれるホスホイノシチド３－キナーゼは、細胞成長、増殖、分化、運動、生存及び細胞内輸送などの細胞機能に関与し、同様にして癌に関与する、酵素のファミリーである。
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のイノシトール環の３位のヒドロキシル基をリン酸化可能である関連する細胞内シグナル伝達因子酵素のファミリーであり、後者はシグナル分子として作用する。
ＰＩ３Ｋは、細胞成長、増殖、分化、運動、生存及び細胞内輸送を含む、細胞機能の多様な群に結び付けられている。これらの機能の多くは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路におけるように、ＰＩ３Ｋがタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ、ＡＫＴとしても知られる）を活性化する能力に関する。
ＡＫＴのプレクストリン相同ドメインは、活性化されたＰＩ３Ｋにより産生されるＰｔｄＩｎｓホスファートに直接結合する。ＰｔｄＩｎｓホスファートは形質膜に限定されるので、この結果、形質膜へのＡＫＴの移行が起こる、同様に、ホスホイノシチド依存性キナーゼ－１（ＰＤＫ１）は、ＰｔｄＩｎｓホスファートに直接結合するプレクストリン相同ドメインも含有し、これは、ＰＩ３Ｋ活性化時に形質膜へのその移行も引き起こす。活性化されたＰＤＫ１及びＡＫＴの相互作用によって、ＡＫＴがＰＤＫ１によりリン酸化されることが可能になり、これがＡＫＴの部分的な活性化につながる。ｍＴＯＲタンパク質キナーゼのＴＯＲＣ２複合体により、リン酸化時にＡＫＴの完全活性化が起こる。
多くの癌において、ＰＩＫ３ＣＡとしても知られるＰＩ３Ｋ ｐ１１０αが突然変異している。これらの突然変異の多くによって、キナーゼの活性がより高くなる。ＰＩ３Ｋ活性は、細胞の形質転換及び癌の発生に大きく寄与する。
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及びＷｎｔ／β－カテニンシグナル伝達経路の両方が細胞増殖、分化及び成長において重要な調節因子として作用する。両シグナル伝達経路は、共通のタンパク質としてＧＳＫ３βを含み、これは、経路間の相互作用及びクロストークに介在する。
ヒトＰＩＫ３ＣＡのアミノ酸コンセンサス配列については、ＵＲＬ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ４２３３６を参照のこと。この配列は、配列番号２３として本明細書中で再現される。
本明細書中で使用される場合、「ＰＩＫ３ＣＡタンパク質の活性化突然変異」は、結果として機能を獲得するようにＰＩＫ３ＣＡのアミノ酸配列を変化させるＰＩＫ３ＣＡタンパク質をコードする遺伝子配列の突然変異を指す（例えば、野生型タンパク質又は上流活性化シグナルなしで機能的に活性があるタンパク質、又は機能的に減弱化させることができないタンパク質と比較した場合の、シグナル伝達が機能的に可能なタンパク質の細胞レベルの上昇）。
活性化突然変異は、ＰＩＫ３ＣＡのｍＲＮＡ発現上昇又はｍＲＮＡ安定性の向上を引き起こし、その結果ＰＩＫ３ＣＡの細胞タンパク質レベルを上昇させる、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子座に対する非コード突然変異も指し得る（例えば、イントロン、インスレーター、プロモーター及びエンハンサー）。
タンパク質における何らかの突然変異の存在は、次のうち何れか１つにより判定され得る：（１）単離された関心のあるタンパク質をシーケンシングし、野生型コンセンサス配列とその配列を比較する；（２）関心のあるタンパク質をコードする遺伝子ＤＮＡ（ここではＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）の領域をシーケンシングし、ヌクレオチド配列を推定アミノ酸配列に翻訳する；又は（３）関心のあるタンパク質をコードする遺伝子の転写産物を含有する単離されたｍＲＮＡ又はトータル細胞ＲＮＡをシーケンシングし（例えばＲＮＡ－Ｓｅｑ）、ヌクレオチド配列を推定アミノ酸配列に翻訳すること。ペプチド及び核酸をシーケンシングする方法は当技術分野で周知である。
ＰＩＫ３ＣＡの突然変異の説明は、ＵＲＬ ｈｔｔｐｓ：／／ｃｋｂ．ｊａｘ．ｏｒｇ／ｇｅｎｅ／ｓｈｏｗ？ｇｅｎｅＩｄ＝５２９０で見ることができる。特に関心があるのは、ＰＩＫ３ＣＡにおける活性化突然変異である。このような突然変異の例を表１で提供する：
Figure 2023502666000001
Figure 2023502666000002
Figure 2023502666000003
Figure 2023502666000004
Figure 2023502666000005
Figure 2023502666000006
Figure 2023502666000007
Figure 2023502666000008
Figure 2023502666000009
特定の例となる実施形態では、関心のある活性化突然変異は、表２で列挙されるものである：
Figure 2023502666000010
Figure 2023502666000011
Figure 2023502666000012
特定の例となる実施形態では、活性化突然変異は、Ｎ３４５Ｄ、Ｈ１０４７Ｒ及びＥ５４５Ｋから選択される。
従って、第１の例となる実施形態では、本発明は、癌に罹患している対象を治療する方法である。本方法は、前記対象から癌細胞のサンプルを得るステップ；前記サンプル中のホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質の配列を決定するステップ；活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＡタンパク質の配列（配列番号２３）を有すると判定された対象に対してＤＫＫ１阻害剤の第１の量を投与するステップを含む。癌は上皮性子宮内膜癌又は卵巣上皮癌であり得る。
第２の例となる実施形態では、本発明は、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法である。本方法は、前記対象にＤＫＫ１阻害剤の第１の量を投与することを含み、この対象は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質（配列番号２３）の活性化突然変異を有すると判定されている。癌は、上皮性子宮内膜癌又は卵巣上皮癌であり得る。
第１及び第２の例となる実施形態の第１の態様では、ＤＫＫ１阻害剤は、ＤＫＫ１抗体又はそれらの抗原結合断片である。
第１及び第２の例となる実施形態の第２の態様では、ＤＫＫ１抗体又はそれらの抗原結合断片は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ここで、ＬＣＶＲは、相補性決定領域（ＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲは、ＣＤＲ、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、ここでＬＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ配列を有し、ＬＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ配列を有し、ＬＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ配列を有し、ＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ配列を有し、ＨＣＤＲ２は、配列番号５のアミノ配列を有し、ＨＣＤＲ３は、配列番号６のアミノ配列を有する。
第１及び第２の例となる実施形態の第３の態様では、ＬＣＶＲは、配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲは、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
第１及び第２の例となる実施形態の第４の態様では、ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲは、（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；（ｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；（ｉｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；（ｉｖ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
第１及び第２の例となる実施形態の第５の態様では、ＬＣＶＲは、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲは、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。
第１及び第２の例となる実施形態の第６の態様では、ＤＫＫ１抗体は、ａ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖、ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖、ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖及びｄ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖、からなる群から選択される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含む。
第１及び第２の例となる実施形態の第７の態様では、ＤＫＫ１抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
第１及び第２の例となる実施形態の第８の態様では、対象はヒトである。
第１及び第２の例となる実施形態の第９の態様では、本方法は、第２の治療剤の第２の量を対象に投与することをさらに含む。
第２の治療剤の例としては、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体又はその抗原結合断片、例えば抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体ペムブロリズマブが挙げられる。第２の治療剤のさらなる例としては、タキサン、シスプラチン及びゲムシタビンが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「タキサン」という用語は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルバジタキセル及び抗腫瘍特性を保持するそれらの誘導体を含む。例えば、「パクリタキセル」は、天然由来及び化学合成の両方のパクリタキセルを含む。パクリタキセルはＴＡＸＯＬ（登録商標）として販売されている。本明細書中に記載の発明での使用に適切な誘導体化されたパクリタキセルとしては、脱酸素化パクリタキセル化合物、例えば米国特許第５，４４０，０５６号明細書に記載のものなど、アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン）、ＤＨＡ－パクリタキセル及びＰＧ－パクリタキセルが挙げられる。パクリタキセル及びその誘導体に対する化学式は当技術分野で公知であり、記載されている。他のタキサン化合物は、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｔａｘｏｌ ｏｔｈｅｒ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」，Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２６，表題「Ｎｅｗ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９８６），Ａｔｔａ－ｕｒ－Ｒａｂｍａｎ，Ｐ．Ｗ．ｌｅ Ｑｕｅｓｎｅ，Ｅｄｓ．（Ｅｌｖｅｓｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８６），ｐｐ．２１９－２３５で開示されている。また、例えば米国特許第５，５６９，７２９号明細書；同第５，５６５，４７８号明細書；同第５，５３０，０２０号明細書；同第５，５２７，９２４号明細書；同第５，５０８，４４７号明細書；同第５，４８９，５８９号明細書；同第５，４８８，１１６号明細書；同第５，４８４，８０９号明細書；同第５，４７８，８５４号明細書；同第５，４７８，７３６号明細書；同第５，４７５，１２０号明細書；同第５，４６８，７６９号明細書；同第５，４６１，１６９号明細書；同第５，４４０，０５７号明細書；同第５，４２２，３６４号明細書；同第５，４１１，９８４号明細書；同第５，４０５，９７２号明細書；及び同第５，２９６，５０６号明細書も参照。「ドセタキセル」という用語は、天然由来及び化学合成の両方の化合物ドセタキセルを含む。ドセタキセルはタキソテール（登録商標）として販売されている。
第１及び第２の実施形態の第１０の態様では、本方法は、第２の治療剤の第２の量を対象に投与することをさらに含み、この第２の薬剤はパクリタキセルである。
第１及び第２の実施形態の第１１の態様では、本方法は、第２の治療剤の第２の量を対象に投与することをさらに含み、第２の治療剤はペムブロリズマブである。
第１及び第２の実施形態の第１２の態様では、本方法は、第２の治療剤の第２の量を対象に投与することをさらに含み、ＤＫＫ１アンタゴニスはＤＫＮ０１抗体であり、第２の治療剤はパクリタキセルである。
第１及び第２の実施形態の第１３の態様では、本方法は、第２の治療剤の第２の量及び第３の治療剤の第３の量を対象に投与することをさらに含む。
第１及び第２の実施形態の第１４の態様では、本方法は、第２の治療剤の第２の量及び第３の治療剤の第３の量を対象に投与することをさらに含み、第２の治療剤はゲムシタビンであり、第３の治療剤はシスプラチンである。
第１及び第２の実施形態の第１５の態様では、突然変異は、Ｎ３４５Ｄ、Ｈ１０４７Ｒ及びＥ５４５Ｋのうち少なくとも１つである。
第１及び第２の実施形態の第１６の態様では、突然変異は、表１で列挙されるアミノ酸残基の突然変異の何れか１つである。
Ｄｋｋ－１抗体
Ｄｋｋ－１抗体は、以前に記載された（例えば、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第８，１４８，４９８号明細書及び米国特許第７，４４６，１８１号明細書を参照）。本明細書において開示されるＤｋｋ－１抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２７に記載されるアミノ酸配列を含むヒトＤｋｋ－１に結合するヒト改変抗体又はその断片に関する。本発明のＤｋｋ－１抗体は、多くの望ましい特性を持つ治療的に有用なＤｋｋ－１アンタゴニスである。例えば、Ｄｋｋ－１抗体は、骨芽細胞の活性のマーカーであるアルカリホスファターゼのＤｋｋ－１媒介性の阻害を遮断し、様々な型の癌（例えば非小細胞肺癌）を治療する。
完全長抗体は、天然に存在するように、ジスルフィド結合によって相互に連結された２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子である。それぞれの鎖のアミノ末端部分は、そこに含有される相補性決定領域（ＣＤＲ）を介して抗原認識を主として担う約１００～１１０のアミノ酸の可変領域を含む。それぞれの鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主として担う定常領域を決定づける。
ＣＤＲの間には、フレームワーク領域（「ＦＲ」）と名付けられた、より保存された領域が挟まっている。それぞれの軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）は、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で並んでいる。軽鎖の３つのＣＤＲは、「ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３」と呼ばれ、重鎖の３つのＣＤＲは、「ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３」と呼ばれる。ＣＤＲは、抗原と特異的な相互作用を形成する残基の殆どを含有する。ＬＣＶＲ領域及びＨＣＶＲ領域内のＣＤＲアミノ酸残基の番号付け及び位置決めは、よく知られているＫａｂａｔ番号付け規則に従う。
軽鎖は、カッパ又はラムダとして分類され、当技術分野において知られているように特定の定常領域によって特徴付けられる。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はイプシロンとして分類され、それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、又はＩｇＥとして抗体のアイソタイプを決定づける。ＩｇＧ抗体は、サブクラス、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４にさらに分けることができる。それぞれの重鎖のタイプは、当技術分野においてよく知られている配列を有する特定の定常領域によって特徴付けられる。
本明細書において使用されるように、用語「モノクローナル抗体」（Ｍａｂ）は、抗体が産生される方法ではなく、例えば任意の真核生物、原核生物、又はファージクローンを含む単一のコピー又はクローンに由来する抗体を指す。本発明のＭａｂは、好ましくは、均一の又は実質的に均一の集団で存在する。完全Ｍａｂは、２つの重鎖及び２つの軽鎖を含有する。
他に指定のない限り、用語「Ｄｋｋ－１抗体」は、完全長抗体及びＤｋｋ－１抗体の抗原結合断片の両方を包含する。
このようなモノクローナル抗体の「抗原結合断片」としては、例えばＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）2断片及び１本鎖Ｆｖ断片が挙げられる。モノクローナル抗体及びその抗原結合断片は、例えば組換え技術、ファージディスプレー技術、合成技術、例えばＣＤＲグラフティング、若しくはそのような技術の組み合わせ又は当技術分野において知られている他の技術によって産生することができる。例えば、マウスは、ヒトＤｋｋ－１又はその断片により免疫化することができ、結果として生じる抗体は、回収し、精製することができ、それらが本明細書において開示される抗体化合物に類似する又はそれと同じ結合特性及び機能的な特性を持つかどうかの決定は、当技術分野において知られている方法によって判断することができる。抗原結合断片もまた、従来の方法によって調製することができる。抗体及び抗原結合断片を産生する及び精製する方法は、当技術分野においてよく知られており、例えばＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，ｃｈａｐｔｅｒｓ５－８ ａｎｄ １５，ＩＳＢＮ ０－８７９６９－３１４－２において見つけることができる。
本明細書において開示されるモノクローナルＤｋｋ－１抗体は、非ヒト抗体に由来するＣＤＲを囲む、実質的にヒト又は完全にヒトであるフレームワーク領域を含むよう改変される。そのようなヒト改変抗体の「抗原結合断片」は、例えばＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）2断片、及び単鎖Ｆｖ断片を含む。「フレームワーク領域」又は「フレームワーク配列」は、フレームワーク領域１～４のいずれか１つを指す。本明細書において開示される抗体によって包含されるヒト改変抗体及びその抗原結合断片は、任意の１つ又はそれ以上のフレームワーク領域１～４が実質的に又は完全にヒトである、すなわち、実質的に又は完全にヒトのフレームワーク領域１～４の個々の考え得る組み合わせのいずれかが存在する分子を含む。例えば、これは、フレームワーク領域１及びフレームワーク領域２、フレームワーク領域１及びフレームワーク領域３、フレームワーク領域１、２、及び３などが実質的に又は完全にヒトである分子を含む。実質的にヒトのフレームワークは、知られているヒト生殖細胞系列フレームワーク配列と少なくとも約８０％の配列同一性を有するものである。好ましくは、実質的にヒトのフレームワークは、知られているヒト生殖細胞系列フレームワーク配列と少なくとも約８５％、約９０％、約９５％、又は約９９％の配列同一性を有する。
本明細書において開示される抗体に加えて類似する機能的な特性を示すヒト改変抗体は、いくつかの様々な方法を使用して生成することができる。本明細書において開示される特異的な抗体化合物は、さらなる抗体化合物を調製するための鋳型又は親抗体化合物として使用することができる。１つのアプローチでは、親抗体化合物ＣＤＲは、親抗体化合物フレームワークと高い配列同一性を有するヒトフレームワークの中に移植される。新たなフレームワークの配列同一性は、一般に、親抗体化合物における対応するフレームワークの配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％同一になるであろう。この移植は、親抗体の結合親和性と比較して、結合親和性の低下をもたらすかもしれない。この場合には、フレームワークは、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：２８６９によって開示される特定の基準に基づいて、ある位置で親フレームワークに復帰突然変異させることができる。マウス抗体をヒト化するのに有用な方法を記載するさらなる参考文献は、米国特許第４，８１６，３９７号明細書；米国特許第５，２２５，５３９明細書及び米国特許第５，６９３，７６１号明細書；Ｌｅｖｉｔｔ（１９８３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６８：５９５－６２０において記載されるコンピュータープログラムＡＢＭＯＤ及びＥＮＣＡＤ；並びにＷｉｎｔｅｒ及び共同研究者らの方法（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７；及びＶｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６）を含む。復帰突然変異を考慮するべき残基を同定する方法は、当技術分野において知られている（例えば米国特許第８，１４８，４９８号明細書を参照）。
本明細書中に記載の治療方法で投与されるＤＫＫ１抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲは、相補性決定領域（ＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲは、ＣＤＲ ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ配列を有し、ＨＣＤＲ２は、配列番号５のアミノ配列を有する。
一実施形態では、ＤＫＫ１抗体は、配列番号１のアミノ配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号２のアミノ配列を有するＬＣＤＲ２、配列番号３のアミノ配列を有するＬＣＤＲ３、配列番号４のアミノ配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号５のアミノ配列を有するＨＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ配列を有するＨＣＤＲ３を含む。
別の実施形態では、ＤＫＫ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲ及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む。特定の実施形態では、ＬＣＶＲは、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＶＲは、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。
さらなる実施形態では、ＤＫＫ１抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）及び配列番号１８のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む。それぞれ配列番号１７及び配列番号１８のＨＣアミノ酸配列及びＬＣアミノ酸配列を含むＤＫＫ１抗体又はその抗原結合断片は、本明細書においてＤＫＮ－０１と呼ばれる。特に、ＤＫＮ－０１は、分子／実験式Ｃ6394Ｈ9810Ｎ1698Ｏ2012Ｓ42及び１４４０１５ダルトンの分子量（未変化）を有する。
ある実施形態では、本明細書において開示されるＤＫＫ１抗体は、配列番号２２において示される配列を含むヒトＤＫＫ１に対して中和活性を有するＩｇＧ4抗体又はその断片である。例えば、古典的Ｗｎｔシグナル伝達は、骨芽細胞の分化及び活性にとって重大である。ＢＭＰ－４と結合したＷｎｔ－３ａは、多能性マウスＣ２Ｃ１２細胞を、骨芽細胞の活性のマーカーであるアルカリホスファターゼ（「ＡＰ」）の測定可能なエンドポイントを有する骨芽細胞に分化するように誘発する。ＤＫＫ１は、古典的Ｗｎｔシグナル伝達の阻害剤であり、分化及びＡＰの産生を阻害する。中和ＤＫＫ１抗体は、ＡＰのＤＫＫ１媒介性の阻害を予防する。ＤＫＫ１阻害活性を遮断する抗体は、ＡＰ活性の損失を予防する（米国特許第８，１４８，４９８号明細書を参照）。特定の実施形態では、中和活性を持つＤＫＫ１抗体は、ＤＫＮ－０１であり、これはＩｇＧ4抗体である。
本明細書において開示されるＤＫＫ１抗体は、米国特許第８，１４８，４９８号明細書において記載されるように、ＤＫＫ１（例えばヒトＤＫＫ１、配列番号２２）に対して高い親和性（Ｋｄ）を持つ。例えば、本発明のＤＫＫ１抗体は、３７℃で０．５×１０-12Ｍ及び３．０×１０-11Ｍの間のＫｄを持つ。
投与方式
本発明の方法又は組成物での使用のためのＤＫＫ１抗体及びＤＫＫ１抗体と組み合わせて使用される他の治療剤（例えばペムブロリズマブ、パクリタキセル、シスプラチン、ゲムシタビンなど）は、非経口、経口、経皮、舌下、頬側、直腸、鼻腔内、気管支内又は肺内投与のために処方され得る。
非経口投与については、本発明の方法又は組成物において使用される化合物は、注射若しくは注入、例えば静脈内、筋肉内、若しくは皮下注射若しくは注入のために又はボーラス投与及び／若しくは注入（例えば連続注入）における投与のために製剤することができる。任意選択で、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などのような他の調合剤を含有する油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、水剤、又はエマルションを使用することができる。
経口投与については、化合物は、結合剤（例えばポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えばラクトース、結晶セルロース、若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、若しくはシリカ）；崩壊薬（例えばデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などのような薬学的に許容され得る賦形剤と共に従来の手段によって調製される錠剤又はカプセルの形態とすることができる。所望の場合、錠剤は、適した方法を使用してコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、水剤、シロップ、又は懸濁剤の形態を取ることができる。液体調製物は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は硬化食用脂）；乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば扁桃油、油性エステル、又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えばメチル若しくはプロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）などのような薬学的に許容され得る添加剤と共に従来の手段によって調製することができる。
頬投与については、本発明の方法又は組成物において使用される化合物は、従来のやり方で製剤される錠剤又はロゼンジの形態を取ることができる。
直腸投与については、本発明の方法又は組成物において使用される化合物は、坐剤の形態を取ることができる。
舌下投与については、錠剤は、従来の方式で製剤することができる。
鼻内、気管支内、又は肺内投与については、従来の製剤を用いることができる。
さらに、本発明の方法又は組成物において使用される化合物は、徐放性調製物で製剤することができる。例えば、化合物は、活性薬剤化合物に持続性の特性及び／又は制御放出特性を提供するのに適したポリマー又は疎水性材料と共に製剤することができる。そのため、本発明の方法において使用される化合物は、例えば注射による微粒子の形態で又は移植によるオブラート若しくはディスクの形態で投与することができる。制御放出薬剤調製物を製剤する様々な方法は、当技術分野において知られている。
化合物（例えば、ＤＫＫ１抗体単独又は１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて）、又は薬学的に許容可能なその塩、又は本明細書中に記載の方法を実施するために有用な１つ以上の本発明の化合物（又はその薬学的塩）を含む組成物の投与は、１時間ごと、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、週２回、週１回、２週間に１回、１カ月に１回又は２カ月若しくはそれより長い時間ごとに１回、又はいくつかの他の断続的な投薬レジメンで継続され得る。
化合物又は本発明の１つ若しくはそれ以上の化合物（若しくはその薬学的な塩）を含む組成物の投与の例は、末梢の投与を含む。末梢の投与の例は、経口、皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、直腸、経皮、又は鼻内形態の投与を含む。
本明細書において使用されるように、周辺の投与は、頭蓋内投与を除外する、化合物又は本発明の化合物を含む組成物の投与の形態をすべて含む。末梢の投与の例は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内若しくは皮下注射、長期にわたる放出、緩効性移植片、デポー、及びその他同種のもの）、経鼻、膣、直腸、舌下、又は経皮パッチ適用を含む局所投与ルート、並びにその他同種のものを含むがこれらに限定されない。
併用療法
本発明の方法又は組成物での使用のためのＤＫＫ１抗体及び１つ以上の第２の治療剤（例えばペムブロリズマブ、パクリタキセル、シスプラチン、ゲムシタビンなど）は、非経口、経口、経皮、舌下、頬側、直腸、鼻腔内、気管支内又は肺内投与のために個別に又は組み合わせて処方され得る。
ペムブロリズマブと組み合わせて婦人科癌（例えば上皮性子宮内膜癌又は卵巣上皮癌）を治療するために、本明細書中で開示されるＤＫＫ１抗体を使用し得る。そのような併用投与は、ＤＫＫ１抗体及びペムブロリズマブを含む単一の投薬形態によるものとすることができ、そのような単一の投薬形態は、錠剤、カプセル、スプレー、吸入パウダー、注射用の液剤、又はその他同種のものを含む。併用投与は、単一の投薬形態に加えて、さらなる追加の薬剤（例えば化学療法剤）を含むことができる。その代わりに、併用投与は、２つの異なる投薬形態の投与によるものとすることができ、一方の投薬形態は、ＤＫＫ１抗体を含有し、他方の投薬形態は、第２の量のペムブロリズマブを含む。この事例では、投薬形態は、同じであってもよい又は異なっていてもよい。併用療法を限定することを望むものではないが、以下のものが、用いられてもよい、ある併用療法を例証する。必要とされる第２の量のペムブロリズマブ以上のさらなる化学療法剤を本明細書において記載される方法において用いることができることが理解される。
第２の量のペムブロリズマブは、ＤＫＫ１抗体の投与の前に、それと同時に、又はその後に投与することができる。従って、ＤＫＫ１抗体及びペムブロリズマブは、単一の製剤において一緒に投与することができる又は別個の製剤において、例えば同時に又は連続して又はその両方で投与することができる。例えば、ＤＫＫ１抗体及びペムブロリズマブが、別個の組成物において連続して投与される場合、ＤＫＫ１抗体は、ペムブロリズマブの前に又はその後に投与することができる。ＤＫＫ１抗体及び第２の量のペムブロリズマブの投与の間の時間は、当業者によって容易に決定されるであろう。ある実施形態では、ＤＫＫ１抗体は、ペムブロリズマブに先行する又はすぐに若しくは当業者によって適切であるとみなされる時間の後、ペムブロリズマブの後に続けることができる。
そのうえ、ＤＫＫ１抗体及び第２の量のペムブロリズマブは、類似する投薬スケジュールで投与されても、投与されなくてもよい。例えば、ＤＫＫ１抗体及びペムブロリズマブは、ＤＫＫ１抗体がペムブロリズマブよりも高い頻度で投与される又はペムブロリズマブがＤＫＫ１抗体よりも高い頻度で投与されるように、異なる半減期を有してもよい及び／又は異なる時間尺度で作用してもよい。例えば、ＤＫＫ１抗体及びペムブロリズマブは、ある日、一緒に投与することができ（例えば単一の投薬で又は連続して）、設定した日数の後に、化学療法剤（又は異なる化学療法薬）のみの投与が続く。治療剤の投与間の日数は、各薬物の安全性、薬物動態及び薬力学に従い、適切に決定され得る。急性又は慢性的にＤＫＫ１抗体又はペムブロリズマブのいずれかを投与し得る。
特定の実施形態では、ＤＫＮ－０１及びペムブロリズマブの併用治療のための治療期間は２１日サイクルであり、これは、患者がこの併用療法から臨床的利益を全く得られていないと判断されるまで反復され得る。例えば、患者は、約１サイクル～約３０サイクルの治療（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０）を受け得る。別の実施形態では、対象は、婦人科癌に対して治療されている。治療は、本明細書中に記載の臨床治験に従い、ＤＫＮ０１などのＤＫＫ１抗体及びパクリタキセルの併用投与を含む。
本明細書において使用されるように、「有効量」は、標的障害を治療するのに治療的に又は予防的に十分な治療剤又は治療剤の組み合わせの量を指す。有効量は、患者の年齢、性別、及び体重、患者の現在の医学的状態、並びに治療されている婦人科癌の性質に依存するであろう。当業者らは、これらの及び他の因子に依存して適切な投薬量を決定することができるであろう。
例となる実施形態では、それを必要とする対象は、単剤療法を受け（即ち第１の量の第１の治療剤を投与されている）、第１の治療剤の第１の量が有効量となる。別の例となる実施形態では、それを必要とする対象は、併用療法を受け、例えば第１の量の第１の治療剤及び第２の量の第２の治療剤が投与されており、この第１の量及び第２の量が、組み合わせられて有効量となる。さらなる実施形態では、併用療法は、第３の量の第３の治療剤を使用し得、第１の量、第２の量及び第３の量が組み合わせられて有効量となる。
ＤＫＫ１抗体（又は薬学的に許容可能なその塩、水和物又は溶媒和物）の第１の量及びペムブロリズマブの第２の量の同時投与によって、本発明の方法又は組成物において有効量が達成され得る。一実施形態では、ＤＫＫ１抗体及びペムブロリズマブは、個々の有効量でそれぞれ（例えば、単独投与される場合に治療的に有効となる量でそれぞれ）投与される。別の実施形態では、ＤＫＫ１抗体及びペムブロリズマブのそれぞれは、単独では治療効果を提供しない量（治療用量未満）で投与される。また別の実施形態では、ＤＫＫ１抗体は有効量で投与され得、一方でペムブロリズマブは治療用量未満で投与される。さらに別の実施形態では、ＤＫＫ１抗体は、治療用量未満で投与され得、一方でペムブロリズマブは有効量で投与される。
ＤＫＫ１抗体についての１回の投与当たりの適した用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、又は約３，０００ｍｇ又はそれ以上の用量を含む。それぞれの適した用量は、当業者によって適切であるとみなされる期間にわたって投与することができる。例えば、それぞれの適した用量は、約３０分間且つ約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、又は約８時間以内の期間にわたって投与することができる。特定の実施形態では、ＤＫＫ１抗体（例えばＤＫＮ－０１）に対する適切な用量は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ（５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ又は３００ｍｇなど）であり得る。選択される用量は、約３０分～約２時間にわたり静脈内投与され得る。特定の実施形態では、ＤＫＫ１抗体に対する適切な用量は、約１５０ｍｇであり得、約３０分～約２時間にわたり投与され得る。ＤＫＫ１抗体に対する別の適切な用量は、約３００ｍｇであり得、約３０分～約２時間にわたり投与され得る。引用される時間にわたるこれらの用量の投与は、静脈内経路を使用して遂行され得る。
ペムブロリズマブに対する投与あたりの適切な用量は、ラベル上で見出される推奨される投与に基づいて決定され得る。例えば、ペムブロリズマブの投与あたりの適切な用量は、静脈内で少なくとも３０分にわたり、約５０ｍｇ～約２００ｍｇである。この投与は、３週間ごとに反復され得る。特定の実施形態では、投与あたりの適切な用量は、静脈内経路を使用した３０分の点滴時間にわたり約２００ｍｇである。この用量は３週間ごとに反復され得る。ペムブロリズマブの他の適切な用量としては、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ（３週間ごと）、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ（３週間ごと）及び１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（２週間ごと）が挙げられる。特定の実施形態では、ペンブロリキスマブの用量は静脈内で２００ｍｇである。一態様では、３０分間にわたり２００ｍｇが投与される。
タキサン（例えばパクリタキセル）に対する投与あたりの適切な用量は、ラベル上で見出される推奨される投与に基づき決定され得る。例えば、パクリタキセルの投与あたりの適切な用量は、約２００ｍｇ／ｍ２～約２０ｍｇ／ｍ2である。特定の実施形態では、パクリタキセルの用量は８０ｍｇ／ｍ2である。タキサン（例えばパクリタキセル）は静脈内投与され得る。静脈内投与は、約１時間にわたり得る。
ゲムシタビンに対する投与あたりの適切な用量は、ラベル上で見出される推奨される投与に基づき決定され得る。例えば、ゲムシタビンの投与あたりの適切な用量は、約２０００ｍｇ／ｍ2～約５００ｍｇ／ｍ2である。特定の実施形態では、ゲムシタビンの用量は１０００ｍｇ／ｍ2である。
シスプラチンに対する投与あたりの適切な用量は、ラベル上で見出される推奨される投与に基づき決定され得る。例えばシスプラチンの投与あたりの適切な用量は、約１０ｍｇ／ｍ2～約４０ｍｇ／ｍ2である。特定の実施形態では、シスプラチンの用量は２０ｍｇ／ｍ2である。
本明細書において使用されるように、用語「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指すが、また、獣医の治療を必要とする動物、例えばコンパニオンアニマル（例えばイヌ、ネコ、及びその他同種のもの）、家畜（例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、及びその他同種のもの）、並びに実験動物（例えばラット、マウス、モルモット、及びその他同種のもの）を意味することもできる。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書中で交換可能に使用される。特定の実施形態では、対象は、治療されている癌に対して少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４又は５つの以前の治療）の以前の処置治療を受けたことがある。このような治療としては、化学療法（例えばカルボプラチン、パクリタキセル）、放射線療法、癌を除去するための外科手術が挙げられる。以前の処置治療は、化学療法単独（１つ以上の薬物を用いて）、放射線単独、外科手術単独又はこれら３つの何らかの組み合わせを含み得る。例えば、以前の処置治療は、放射線及び化学療法の組み合わせ又は外科手術及び放射線の組み合わせ又は外科手術、放射線及び化学療法の組み合わせを含み得る。一部の例において、対象の疾患はこのような以前の治療に対して抵抗性である。
本明細書において使用されるように「治療すること」は、婦人科癌に関する臨床的な徴候の進行を遅延させること、阻害すること、又は予防することを部分的に又は実質的に実現することを含む。例えば、「治療すること」は、例えばコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、胸部Ｘ線検査、及びＣＴ／ポジトロン断層撮影（ＣＴ／ＰＥＴ）スキャンを含む、当技術分野において知られている標準的な画像法によって検出され、当技術分野において知られているガイドライン及び方法に従って評価されるように、腫瘍成長の低下又はさらなる成長の予防を含む。例えば、治療に対する応答は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）（Ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｖｅｒｓｉｏｎ １．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４５（２）：２２８－４７，２００９を参照）を通して評価することができる。従って、いくつかの実施形態では、「治療」することは、すべての標的病変の消失としてＲＥＣＩＳＴガイドラインに従って定義される完全奏効（ＣＲ）又はベースライン径和を基準とし、標的病変の径の和の少なくとも３０％の減少として定義される部分奏効（ＰＲ）を指す。治療に対する腫瘍応答を評価するための他の手段は、腫瘍マーカーの評価及びパフォーマンスステータスの評価を含む（例えばクレアチニンクリアランスの判断；Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ ａｎｄ Ｇａｕｌｔ，Ｎｅｐｈｒｏｎ．１６：３１－４１，１９７６を参照）。
医薬組成物
本明細書中で開示されるＤｋｋ－１抗体及び化学療法剤は、投与に適切な医薬組成物に組み込まれ得る。このような組成物は一般に、抗体又は１つ以上の化学療法剤又は両方と、薬学的に許容可能な担体と、を含む。本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容され得るキャリヤ」は、医薬の投与と適合性である任意の及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びにその他同種のものを含むことが意図される。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び作用物質の使用は、当技術分野においてよく知られている。任意の従来の媒体又は作用物質が活性化合物と不適合性である場合を除いて、その組成物における使用が、企図される。
本発明の医薬組成物は、投与のその意図されるルートと適合性となるように製剤される。投与のルートの例は、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸投与を含む。非経口、皮内、又は皮下適用のために使用される水剤又は懸濁剤は、以下の構成成分を含むことができる：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶剤などのような滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどのような抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのようなキレート剤；酢酸、クエン酸、又はリン酸などのようなバッファー、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどのような張性の調節のための作用物質。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどのような、酸又は塩基により調節することができる。非経口調製物は、ガラス又はプラスチックから作製されるアンプル、使い捨ての注射器、又は複数用量のバイアル中に密封することができる。
注射用の使用に適した医薬組成物は、滅菌水性水剤（水溶性）又は分散剤及び滅菌注射用水剤又は分散剤の即時調製のための滅菌パウダーを含む。静脈内投与については、適したキャリヤは、生理的食塩水、静菌性の水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ）、又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。すべての場合において、組成物は、滅菌されていなければならず、容易な注射針通過が見られる程度まで流動性であるべきである。それは、製造及び保存の条件下で安定していなければならず、細菌及び真菌などのような微生物の混入作用から保護されなければならない。キャリヤは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール、並びにその他同種のもの）、並びにその適した混合物を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのようなコーティングの使用によって、分散剤の場合には、必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール、及びその他同種のものによって実現することができる。多くの場合において、組成物において、等張剤、例えば糖、マンニトールなどのような多価アルコール、ソルビトール、及び塩化ナトリウムを含むことは好ましいであろう。注射用の組成物の長期間の吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含むことによって、もたらすことができる。
滅菌注射溶液は、上述の１つの成分又は成分の組み合わせとともに、活性化合物（例えばＤｋｋ－１抗体）を適切な溶媒中で必要な量で組み込み、必要に応じて続いてろ過滅菌することにより調製し得る。一般に、分散剤は、塩基性分散媒及び上記に列挙されるものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルの中に、活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射用水剤の調製のための滅菌パウダーの場合には、調製の好ましい方法は、活性成分及び任意のさらなる所望の成分のパウダーをその予め滅菌ろ過された水剤から産出する真空乾燥及び凍結乾燥である。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用のキャリヤを含む。それらは、ゼラチンカプセル中に密封することができる又は錠剤の中に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用することができる。経口組成物はまた、口腔洗浄薬としての使用のために、液体キャリヤを使用して調製することができ、液体キャリヤ中の化合物は、経口的に適用され、すばやくすすがれ、吐かれる又は飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤及び／又は補助材料は、組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ、及びその他同種のものは、類似する性質の以下の成分又は化合物のいずれかを含有することができる：結晶セルロース、トラガカントゴム、若しくはゼラチンなどのようなバインダー；デンプン若しくはラクトースなどのような賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、若しくはコーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅｓなどのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などのような滑剤；スクロース若しくはサッカリンなどのような甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ矯味剤などのような調味料。
吸入による投与については、化合物は、適した噴射剤、例えば二酸化炭素などのようなガスを含有する加圧容器若しくはディスペンサー又はネブライザーからのエアロゾル噴霧剤の形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜又は経皮手段によるものとすることもできる。経粘膜又は経皮投与については、透過する障壁に適切な浸透剤が、製剤中に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野において一般に知られており、例えば、経粘膜投与については、洗浄剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、経鼻噴霧剤又は坐剤の使用を通して達成することができる。
経皮投与については、活性化合物は、当技術分野において一般に知られている外用薬、軟膏剤、ゲル、又はクリームの中に製剤される。
化合物はまた、坐剤（例えば、カカオバター及び他のグリセリドなどのような従来の坐剤基剤と共に）又は直腸送達のための保持浣腸剤の形態で調製することができる。
一実施形態において、活性化合物は、移植片及びマイクロカプセル化された送達系を含む放出制御製剤などのような、身体からの急速な排除から化合物を防御し得るキャリヤと共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などのような、生分解性で生体適合性のポリマーを、使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は、当業者らに明らかであろう。材料はまた、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｎｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販で得ることができる。リポソーム懸濁剤（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞を標的にするリポソームを含む）もまた、薬学的に許容され得るキャリヤとして使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書において記載されるように、当業者らに知られている方法に従って調製することができる。
投与の容易性及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で経口又は非経口組成物を製剤することはとりわけ有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、治療されることになっている対象に対する単一の投薬に適した物理的に個別の単位を指し、それぞれの単位は、必要とされる医薬キャリヤと関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての規格は、活性化合物の特有の特徴及び実現されるべき特定の治療効果並びに個人の治療のためにそのような活性化合物を合成することについての当技術分野における固有の制限によって必然的に決められ、それらに直接、依存する。
配列
次のものは、本明細書中に記載の様々な例となる実施形態の実施において使用され得るＤＫＮ０１抗体の配列である。
ＬＣＤＲ１
Ｈｉｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ（配列番号１）
ＬＣＤＲ２
Ｔｙｒ Ｘａａ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｘａａ Ｇｌｎ（配列番号２）
２位のＸａａは、Ｇｌｙ又はＡｌａであり、６位のＸａａは、Ｉｌｅ又はＧｌｕである。
ＬＣＤＲ３
Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｘａａ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｈｉｓ（配列番号３）
４位のＸａａは、Ｇｌｕ又はＡｌａである。
ＨＣＤＲ１
Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｓｅｒ（配列番号４）
ＨＣＤＲ２
Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ（配列番号５）
ＨＣＤＲ３
Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｘａａ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｉｌｅ（配列番号６）
４位のＸａａは、Ｈｉｓ又はＡｓｎである。
ＬＣＶＲ
Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｘａａ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｘａａ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｘａａ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号７）
５１位のＸａａは、Ｇｌｙ又はＡｌａであり、５５位のＸａａは、Ｉｌｅ又はＧｌｕであり、９２位のＸａａは、Ｇｌｕ又はＡｌａである。
ＨＣＶＲ
Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｘａａ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（配列番号８）
１０２位のＸａａは、Ｈｉｓ又はＡｓｎである。
ＬＣＶＲ
Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号９）
ＨＣＶＲ
Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（配列番号１０）
ＬＣＶＲ
Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号１１）
ＨＣＶＲ
Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ（配列番号１２）
ＬＣＶＲ
Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号１３）
ＬＣＶＲ
Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ（配列番号１４）
ＨＣ
Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｔｒｐ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｈｉｓ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ（配列番号１５）
ＬＣ
Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｌａ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｃｙｓ（配列番号１６）
ＨＣ
Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｔｒｐ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｈｉｓ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ（配列番号１７）
ＬＣ
Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｌａ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｃｙｓ（配列番号１８）
ＨＣ
Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｖａｌ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｔｒｐ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｈｉｓ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ（配列番号１９）
ＬＣ
Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｌａ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｃｙｓ（配列番号２０）
ＬＣ
Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｌａ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｃｙｓ（配列番号２１）
ヒトＤＫＫ１アミノ酸配列
Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｌａ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｃｙｓ Ｍｅｔ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｍｅｔ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｃｙｓ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ａｓｎ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｍｅｔ Ｔｙｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｔｒｐ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｃｙｓ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｈｉｓ（配列番号２２）
ヒトＰＩＫ３ＣＡのタンパク質配列（配列番号２３）は図１で提供される。
本明細書中で使用される場合、「婦人科癌」は、子宮内膜の癌（子宮内膜癌）及び卵巣の癌（卵巣癌）を指す。子宮は、子宮内膜と呼ばれる特異的な組織に裏打ちされている。癌がこの裏打ちにおいて成長する場合、これは子宮内膜癌と呼ばれる。子宮の殆どの癌は子宮内膜癌である。特定の実施形態では、子宮内膜癌は上皮性子宮内膜癌（ＥＥＣ）である。別の実施形態では、卵巣癌は卵巣上皮癌（ＥＯＣ）である。ＭＭＭＴ（悪性のミュラー管混合腫瘍）は、子宮及び卵巣で見られる癌の成長である。ＭＭＭＴは、癌性（悪性上皮組織）及び肉腫性（間葉系又は結合性組織）の両方の構成要素を含有する二相性の悪性腫瘍である。子宮は、ＭＭＭＴに対する最も一般的な部位である。ＭＭＭＴは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ及びｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｇｉｎｇ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓに従い、子宮内膜癌のようにステージ分けされる。この開示の目的に対して、ＭＭＭＴは、起源の臓器に依存して、ＥＥＣ又はＥＯＣのタイプとみなされ得る。
実施例１
要約
この試験において、上皮性子宮内膜癌（ＥＥＣ）及び卵巣上皮癌（ＥＯＣ）患者を評価し、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がある患者は、ＤＫＫ１中和療法で治療した場合、治療成績が改善していることが分かった。
試験設計
対象：上皮性の子宮内膜癌（ＥＥＣ）及び卵巣上皮癌（ＥＯＣ）の女性患者。ＥＥＣの患者は、再発性の以前に治療されたＥＥＣの組織学的に確認された診断がなければならない（原発外科標本又は再発に対する生検のいずれかによる）。ＥＯＣの患者は、再発性の白金耐性／抵抗性ＥＯＣ、原発性腹膜又は卵管癌（即ち白金ベースの化学療法の完了６カ月以内の疾患再発又は白金ベースの化学療法中の進行）の組織学的に確認された診断（原発外科標本又は再発に対する生検のいずれかによる）がなければならない。
治療レジメン：
ａ）ＤＫＮ－０１単剤療法－２８日サイクル：２８日周期の第１日及び第１５日に３００ｍｇ ＤＫＮ－０１。最短３０分間～最長２時間にわたりＤＫＮ－０１を静脈内投与した。
ｂ）併用療法－ＤＫＮ－０１及びパクリタキセル、２８日周期：３００ｍｇのＤＫＮ－０１及び８０ｍｇ／ｍ2のパクリタキセル。２８日周期の第１日及び第１５日に、３００ｍｇのＤＫＮ－０１を最短３０分間～最長２時間にわたり静脈内投与した。標準的な臨床診療に従い、各２８日周期の第１、８及び１５日にパクリタキセルを１時間にわたり静脈内投与した。各サイクルの第１日及び第１５日に、ＤＫＮ－０１を最初に投与し、続いて個別の点滴としてパクリタキセルを投与した。
患者の試験参加期間には、スクリーニング期間、治療期間及びフォローアップ期間が含まれる。フォローアップ期間に対して、治療期間における最後の治療投与後３０日以内に来院の予定を入れた。治療の中断及び病態進行の放射線学的考証の後、死亡、同意の撤回、追跡不能又は試験終了となるまで生存について生存フォローアップ期において全患者を追跡する。生存フォローアップは、治療来院の終了後、年４回（３カ月ごとに）行う。
有効性評価：
各試験に対する主要有効性エンドポイントは、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ １．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ，Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ，Ｂｏｇａｅｒｔｓ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００９；４５（２）：２２８－２４７を使用することによって評価した場合の奏効率（ＯＲＲ）であった。ＯＲＲは、完全奏効［ＣＲ］＋部分奏効［ＰＲ］）の最良総合効果［ＢＯＲ］である。
各試験における副次有効性エンドポイントは、次のとおりであった：
ａ）ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して評価した場合の客観的病勢コントロール率（ＯＤＣＲ）。ＯＤＣＲは、ＣＲ＋ＰＲ＋安定［ＳＤ］＞６週間（ＣＲ＝完全奏効及びＰＲ＝部分奏効）である；
ｂ）ＯＳ（全生存期間）、最初の試験薬投与から何らかの原因による死亡までの時間として定義；
ｃ）ＰＦＳ（無増悪生存期間）、最初の試験薬投与からＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して判定した場合の最初の放射線学的に実証された病態進行（ＰＤ）まで又は何らかの原因による死亡までの時間として定義。
ｄ）ＴＴＰ、最初の試験薬投与からＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して判定した場合の最初の放射線学的に実証された病態進行の日付までの時間として定義；
ｅ）ＤｏＲ（奏効期間）、最初の奏効（≧ＰＲ）から放射線学的に実証されたＰＤまで又は死亡までの時間として定義；ＰＤはＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して定義；
ｆ）ＤｏＣＲ（完全奏効期間）、最初のＣＲから放射線学的に実証されたＰＤまで又は死亡までの時間として定義；ＰＤはＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して定義；
ｇ）ＤｏＣＢ（臨床利益時間）は、ＣＲ、ＰＲ又はＳＤの最初の腫瘍評価から、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して判定した場合のＰＤの時間まで又は何らかの原因による死亡までの時間として定義；及び
ｈ）治療成功期間（ＴＴＴＦ）は、最初の試験薬投与から、ＰＤ、毒性及び死亡を含む何らかの理由によるＤＫＮ－０１の中断日までの時間として定義。
結果
３名の奏効ＥＥＣ患者（１名の完全奏効（ＣＲ）及び２名の部分奏効（ＰＲ））のそれぞれが、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子において既知の活性化する影響を伴う突然変異を有することが分かった。統計学的分析から、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がある患者について、このような突然変異がない者と比較して、客観的奏効の有意な改善があることが示され（ｐ＜０．０５）；ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がある患者は、中央値無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）がより長くなる傾向があった。
より具体的には、表３で列挙されるＰＩＫ３ＣＡ突然変異が同定された：
Figure 2023502666000013
詳細な考察
ＥＥＣ／ＥＯＣ患者（Ｎ＝８８）におけるＰＩＫ３ＣＡ突然変異及び客観的奏効。（患者数はのちに１０８名に増加し、拡大試験の結果は実施例２において下記で示す）。客観的奏効は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がある患者でのみ記録された。具体的には表４でデータを示す：
Figure 2023502666000014
表４において、ＣＲは完全奏効であり、ＰＲは部分奏効であり、ＳＤは安定であり、ＰＤは病態進行であり、ＮＥは評価不能であり、ＯＤＣＲは全病勢コントロール率である。
図２は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異がなかった患者（中央値：６３日；９５％ＣＩ：５６、１１２日）と比較して、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異がある患者（中央値：１６８日；９５％ＣＩ：５５、１８９日）について中央値ＰＦＳがより長くなる傾向を明らかにするプロット（無増悪生存（ＰＦＳ）確率のカプラン－マイヤー（ＫＭ）推定量対時間）を示す。
図３は、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がない患者と比較した、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有する患者におけるＰＦＳ転帰に基づく、８８名のＥＥＣ／ＥＯＣ患者のプールに対して計算されたハザード比（ＨＲ、「放射線学的に実証された進行」又は何らかの原因による「死亡」の何れかである事象を有するリスク）を示すプロットである。
図４は、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がない患者と比較した、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有する患者におけるＰＦＳ転帰に基づく、８８名のＥＥＣ／ＥＯＣ患者のプールに対して計算された、図３と同じである患者プールのハザード比を示すプロットであるが、Ｗｎｔ－経路活性化突然変異の存在、治療モダリティー及び腫瘍タイプに対して調整されている。ＰＩＫ３ＣＡ突然変異に対するリスク低下傾向は、Ｗｎｔ－経路活性化突然変異、治療モダリティー及び腫瘍タイプとは独立して認められた。
図５は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異がない患者（中央値：３６５日；９５％ＣＩ：２５６日、到達せず）と比較して、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異がある患者（中央値：到達せず）について中央値ＯＳがより長いという傾向を示すプロット（全生存（ＯＳ）確率のＫＭ推定量対時間）を示す。
図６は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異がない患者と比較した、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有する患者におけるＯＳ転帰に基づく、８８名のＥＥＣ／ＥＯＣ患者のプールに対して計算されたハザード比を示すプロットである。
図７は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異がない患者と比較した、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有する患者におけるＯＳ転帰に基づく、８８名のＥＥＣ／ＥＯＣ患者のプールに対して計算された、図６と同じである患者プールのハザード比を示すプロットであるが、Ｗｎｔ－経路活性化突然変異の存在及び治療モダリティーに対して調整されている。
以下で与えられるデータは、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異の予測値がＷｎｔ－経路活性化突然変異又は治療のモダリティーとは独立していることを実証する。
図８は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異及びＷｎｔ－経路活性化突然変異がどちらもない、何れか１つある又は両方ある患者に対するＰＦＳ確率を示す、プロット（無増悪生存（ＰＦＳ）確率のＫＭ推定量対時間、治療後日数）を示す。Ｗｎｔ－経路活性化突然変異（中央値：到達せず／ＮＲ）又はＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異及びＷｎｔ－経路活性化突然変異の両方（中央値：１６８日；９５％ＣＩ：４４日、ＮＲ）の何れかがある患者は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異及びＷｎｔ－経路活性化突然変異がない患者（中央値：６３日；９５％ＣＩ：５６、１１０日）と比較して、中央値ＰＦＳがより長くなる傾向を示す。
図９は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異及びＷｎｔ－経路活性化突然変異が、どちらもない、何れか１つある、又は両方ある患者に対するより高いＯＳ確率を示すプロット（全生存（ＯＳ）確率のＫＭ推定量対時間）を示す。ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異及びＷｎｔ－経路活性化突然変異の両方がある患者は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異及びＷｎｔ－経路活性化突然変異がない患者（中央値：３２１日；１４事象／５１名の患者）と比較して、ＯＳがより長くなる傾向を示す（中央値：ＮＲ；０事象／８名の患者）。
図１０は、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がない患者と比較した、活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異を有する患者におけるＰＦＳ転帰に基づく、８８名のＥＥＣ／ＥＯＣ患者のプールに対して計算された、図９と同じであるプールのハザード比を示すプロットであるが、Ｗｎｔ－経路活性化突然変異の存在に対して調整されている。
図１１は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異がなかった患者と比較した、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異を有し、単剤療法又は併用療法の何れかを受けた患者に対するＰＦＳ確率を示すプロット（無増悪生存（ＰＦＳ）確率のＫＭ推定量対時間）を示す。活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異があり、単剤療法又は併用療法の何れかを受けた患者は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がなかった者と比較して、中央値ＰＦＳがより長くなる傾向を有した。
図１２は、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異がなかった患者と比較した、ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異を有し、単剤療法又は併用療法の何れかを受けた患者に対するＯＳ確率を示すプロット（全生存（ＯＳ）確率のＫＭ推定量対時間）を示す。活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異があり、単剤療法を受けた患者は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がなく、単剤療法を受けた患者と比較して、中央値ＯＳがより長くなる傾向を有した。活性化ＰＩＫ３ＣＡ突然変異があり、併用療法を受けた患者は、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異がなく、併用療法を受けた患者と比較して、中央値ＯＳがより長くなる傾向を有した。
実施例２：実施例１の拡大試験
表５～８は、評価可能な患者数が１０８名に増加した、実施例１で概説した拡大試験の結果をまとめる。表５～８において、確定したＣＲ／ＰＲの奏効は、１回の来院でＣＲ／ＰＲの奏効が記録され、初回来院と次の回の来院との間で進行のエビデンスがなく、奏効が最初に観察された時の次の来院において反復して画像分析することによって確定されることを意味する。患者がＰＲの２回連続の来院応答を有する場合、ＰＲ来院の間にＰＤがない限り、患者は確定されたＰＲとして定義される。同様に、患者がＣＲの２回連続来院応答を有する場合、ＣＲ来院間にＰＤがない限り、患者は確定されたＣＲとして定義される。
「確定」奏効、例えば確定ＣＲは、２回目の後の画像スキャン時に、報告されたような一次効果（腫瘍サイズの縮小）が再び見られたことを意味する。
Figure 2023502666000015
Figure 2023502666000016
Figure 2023502666000017
Figure 2023502666000018
本明細書中で引用されるすべての特許、公開出願及び参考文献の教示は、それらの全体において参照により組み込まれる。
本発明はその例となる実施形態を参照して特に示され、説明されてきたが、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更がそこでなされ得ることが当業者により理解されよう。

Claims (23)

  1. 癌に罹患している対象を治療する方法であって、
    前記対象から癌細胞のサンプルを得るステップ、
    前記サンプル中のホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質の配列を決定するステップ、
    活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＡタンパク質の配列（配列番号２３）を有すると判定された対象に対してＤＫＫ１阻害剤の第１の量を投与するステップ
    を含み、
    前記癌が上皮性子宮内膜癌又は卵巣上皮癌である、
    方法。
  2. 癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、
    ＤＫＫ１阻害剤の第１の量を前記対象に投与すること
    を含み、
    前記対象がホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質（配列番号２３）の活性化突然変異を有すると判定され、
    前記癌が上皮性子宮内膜癌又は卵巣上皮癌である、方法。
  3. 癌に罹患している対象を治療する方法であって、
    前記対象から癌細胞のサンプルを得るステップ、
    前記サンプル中のホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質の配列を決定するステップ、
    活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＡタンパク質の配列（配列番号２３）を有すると判定された対象に対してＤＫＫ１阻害剤の第１の量を投与するステップ
    を含み、
    前記癌がＭＭＭＴである、方法。
  4. 癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、
    前記対象にＤＫＫ１阻害剤の第１の量を投与すること
    を含み、
    前記対象がホスファチジルイノシトール３－キナーゼ触媒サブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）タンパク質（配列番号２３）の活性化突然変異を有すると判定され、
    前記癌がＭＭＭＴである、方法。
  5. 前記ＤＫＫ１阻害剤がＤＫＫ１抗体又はそれらの抗原結合断片である、請求項１～４の何れか１項に記載の方法。
  6. 前記抗ＤＫＫ１抗体又はその抗原結合断片は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲは、相補性決定領域（ＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲは、ＣＤＲ ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ配列を有し、ＬＣＤＲ２は、配列番号２のアミノ配列を有し、ＬＣＤＲ３は、配列番号３のアミノ配列を有し、ＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ配列を有し、ＨＣＤＲ２は、配列番号５のアミノ配列を有し、ＨＣＤＲ３は、配列番号６のアミノ配列を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ＬＣＶＲは、配列番号７のアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＶＲは、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲが、（ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；（ｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；（ｉｉｉ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；（ｉｖ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６又は７に記載の方法。
  9. 前記ＬＣＶＲは、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＨＣＶＲは、配列番号１２のアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の方法。
  10. 前記抗ＤＫＫ１抗体は、ａ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む軽鎖、ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖、ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖、並びにｄ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖からなる群から選択される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記抗ＤＫＫ１抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項５に記載の方法。
  12. 前記対象は、ヒトである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 第２の治療剤の第２の量を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記第２の治療剤がタキサンである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記第２の薬剤がパクリタキセルである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＤＫＫ１阻害剤はＤＫＮ０１抗体であり、前記第２の治療剤がパクリタキセルである、請求項１３に記載の方法。
  17. 第３の量の第３の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
  18. 前記第２の治療剤がゲムシタビンであり、前記第３の治療剤がシスプラチンである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記突然変異が、Ｎ３４５Ｄ、Ｈ１０４７Ｒ及びＥ５４５Ｋのうち少なくとも１つである、請求項１、２又は５の何れか１項に記載の方法。
  20. 前記突然変異がＭ１０４３Ｌであり、アンプリケーション（ａｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）が存在する、請求項３、４又は５に記載の方法。
  21. 前記突然変異が、表１で列挙されるアミノ酸残基の突然変異のうち何れか１つである、請求項１、２又は５の何れか１項に記載の方法。
  22. 前記突然変異が、表１で列挙されるアミノ酸残基の突然変異のうち何れか１つである、請求項３、４又は５に記載の方法。
  23. 前記対象が、処置されている癌に対して少なくとも１つの先行治療を受けたことがある、請求項１～２２の何れか１項に記載の方法。
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