KR20180004286A - 항-cd19 항체 및 브루톤 타이로신 키나제 억제제의 조합 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 개시는 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병의 치료를 위한, 항-CD19 항체 및 브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK) 억제제의 약제학적 조합에 관한 것이다.

Description

항-CD19 항체 및 브루톤 타이로신 키나제 억제제의 조합 및 이의 용도
본 개시는 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병의 치료를 위한, 항-CD19 항체 및 브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK) 억제제의 약제학적 조합에 관한 것이다.
B 세포는 체액성 면역 반응에 많은 역할을 하는 림프구이다. 이들은 대부분의 포유류의 골수에서 생산되고, 순환 림프성 풀의 5 내지 15%를 나타낸다. B 세포의 주된 기능은 다양한 항원에 대한 항체를 만드는 것이고, 적응 면역 체계의 필수적인 요소이다.
면역 체계를 조절하는 데 있어서 이들의 중대한 역할 때문에, B 세포의 조절장애는 림프종 및 백혈병과 같은 다양한 장애와 관련된다. 이들은 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma, NHL), 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 및 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL)을 포함한다.
NHL은 림프구로부터 유래되는 이종 악성종양이다. 미국(U.S.)에서, 그 발생은 65,000/년으로 추정되고 대략 20,000의 사망율을 갖는다(American Cancer Society, 2006; 및 SEER Cancer Statistics Review). 이 질환은 모든 연령에서 일어날 수 있고, 보통 40 세가 넘는 성인에서 발병이 시작되는데, 나이와 함께 발생이 증가한다. NHL은, 비록 임의의 주요 기관이 포함될 수 있다 하더라도, 림프절, 혈액, 골수 및 비장에 축적되는 림프구의 클론 증식을 특징으로 한다. 병리학자 및 임상의에 의해 사용되는 현재의 분류 체계는 세계 보건 기구 종양 분류(World Health Organization(WHO) Classification of Tumours)로, NHL을 전구체 및 성숙 B-세포 또는 T-세포 신생물로 정리한다. PDQ는 현재 NHL을 임상 시험 진입에서 무통성 또는 공격성으로 분류한다. 무통성 NHL 군은 일차적으로 여포성 서브타입, 소형 림프구 림프종, MALT(점막-관련 림프 조직), 및 변연부로 구성되고; 무통성은 대략 50%의 새로 진단 받은 B-세포 NHL 환자를 포괄한다. 공격성 NHL은 주로 산재성 대형 B 세포(DLBL, DLBCL, 또는 DLCL)(새로 진단 받은 모든 환자의 40%는 산재성 대형 세포를 가짐), 버킷(Burkitt), 및 맨틀 세포의 조직학적 진단을 받은 환자를 포함한다. NHL의 임상 과정은 매우 다양하다. 임상 과정의 주요 결정 요인은 조직학적 서브타입이다. 대부분의 무통성 유형의 NHL은 치유 불가능한 질환으로 고려된다. 환자는 초기에 화학요법 또는 항체 요법 중 하나에 반응하고 대부분 재발할 것이다. 지금까지의 연구에서는 조기 개입으로 생존의 개선을 보여주지 못하였다. 무증상 환자에서는, 환자가 증상을 보이게 되거나 질환 속도가 가속화되는 것으로 보일 때까지 "지켜보고 기다리는" 것이 허용될 수 있다. 시간 경과에 따라, 질환은 더욱 공격성 조직학으로 변환될 수 있다. 중앙값 생존은 8 내지 10 년이고, 무통성 환자는 종종 이들의 질환 치료 단계 동안 3 가지 이상의 치료를 받는다. 증상이 있는 무통성 NHL 환자의 초기 치료는 조직학적으로 조합 화학요법이었다. 가장 통상적으로 사용되는 물질은 다음을 포함한다: 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손(CVP); 또는 사이클로포스파미드, 아드리아마이신, 빈크리스틴, 프레드니손(CHOP). 대략 70% 내지 80%의 환자가 초기 화학요법에 반응할 것이고, 차도의 지속 기간은 대략 2 내지 3 년 지속될 것이다. 궁극적으로 대부분의 환자는 재발한다. 항-CD20 항체인 리툭시맙의 발견 및 임상적 사용은 반응 및 생존율에 유의미한 개선을 제공하였다. 대부분의 환자에 대한 현재의 표준 치료는 리툭시맙 + CHOP(R-CHOP) 또는 리툭시맙 + CVP(R-CVP)이다. 인터페론은 알킬화제와 조합으로 NHL의 초기 치료를 위해 승인되지만, 미국에서는 사용이 제한된다. 리툭시맙 요법은 몇 가지 유형의 NHL에 효과적임을 보여주었고, 현재 무통성(여포성 림프종) 및 공격성 NHL(산재성 대형 B 세포 림프종) 둘 다에 대한 제1선 치료로서 승인된다. 그러나, 일차적 저항성(재발된 무통성 환자에서 50% 반응), 획득 저항성(재-치료시 50% 반응율), 드문 완전 반응(재발된 집단에서 2% 완전 반응율), 및 지속되는 재발 패턴을 포함하여, 항-CD20 단클론 항체(mAb)의 상당한 제한이 있다. 마지막으로, 많은 B 세포는 CD20을 발현하지 않고, 따라서 많은 B-세포 장애가 항-CD20 항체 요법을 사용하여 치료될 수 없다.
NHL에 추가하여 B 세포의 조절장애로부터 야기되는 몇 가지 유형의 백혈병이 있다. 만성 림프구 백혈병("만성 림프 백혈병" 또는 "CLL"로도 알려진)은 B 림프구의 비정상적 축적에 의해 야기되는 일종의 성인 백혈병이다. CLL에서, 악성 림프구는 정상적이고 성숙한 것으로 보일 수 있지만, 이들은 감염에 효과적으로 대응할 수 없다. CLL은 성인에서 가장 흔한 형태의 백혈병이다. 남성은 CLL을 발생시킬 가능성이 여성의 2 배이다. 그러나, 핵심 위험 인자는 연령이다. 새로운 사례의 75%가 넘게 50 세가 넘는 환자에서 진단된다. 매년 10,000 사례 넘게 진단되고 사망률은 연간 거의 5,000이다(American Cancer Society, 2006; 및 SEER Cancer Statistics Review). CLL은 치유 불가능한 질환이지만 대부분의 경우 서서히 진행된다. CLL이 있는 많은 사람이 오랫동안 정상적이고 활동적인 생활을 영위한다. 이의 느린 시작으로 인해, 조기-단계의 CLL은 보통 치료하지 않는데, 조기 CLL 개입은 생존 시간 또는 삶의 질을 개선하지 못하는 것으로 생각되기 때문이다. 대신에, 병태는 시간 경과에 따라 모니터링된다. 초기 CLL 치료는 정확한 진단 및 질환의 진행에 따라 달라진다. CLL 요법에 사용되는 많은 물질이 있다. FCR(플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 리툭시맙), 및 BR(이브루티닙 및 리툭시맙)과 같은 조합 화합요법제 요법은 새로-진단된 CLL 및 재발된 CLL 둘 다에 효과적이다. 동종 골수(줄기세포) 이식은 이의 위험으로 인해 CLL에 대한 제1선 치료로서 거의 사용되지 않는다.
다른 유형의 백혈병은 급성 림프구 백혈병으로도 알려진, 급성 림프모구 백혈병(ALL)이다. ALL은 골수에서 악성 및 미성숙 백혈구(림프모구로도 알려진)의 과생산 및 지속적 증식을 특징으로 한다. '급성'은 미분화된 미성숙 상태의 순환 림프구("미분화(blast)")를 말하고, 질환이 신속하게 진행하여 치료하지 않고 방치될 경우 수 주 내지 수 개월의 예상 수명을 갖는 것을 의미한다. ALL은 피크 발생이 4 내지 5 세로 유년기에 가장 흔하다. 12 내지 16 세의 아동이 다른 경우보다 더 쉽게 이로 인해 사망한다. 현재, 적어도 80%의 유년기 ALL은 치유 가능한 것으로 고려된다. 매년 4,000 사례 아래로 진단되고 사망률은 연간 거의 1,500이다(American Cancer Society, 2006; 및 SEER Cancer Statistics Review).
인간 CD 19 분자는 전구-B 세포, 조기 발생 단계의 B 세포{즉, 미성숙 B 세포), 형질 세포로의 말기 분화까지의 성숙 B 세포, 및 악성 B 세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 인간 B 세포의 표면에서 발현되는 구조적으로 별개인 세포 표면 수용체이다. CD 19는 대부분의 전구-B 급성 림프모구 백혈병(ALL), 비-호지킨 림프종, B 세포 만성 림프구 백혈병(CLL), 프로-림프구 백혈병, 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 공통 급성 림프구 백혈병, 및 일부 눌(Null)-급성 림프모구 백혈병으로 발현된다 (Nadler et al, J. lmmunol., 131:244-250 (1983), Loken et al, Blood, 70:1316-1324 (1987), Uckun et al, Blood, 71:13-29 (1988), Anderson et al, 1984. Blood, 63:1424-1433 (1984), Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18:385-397(1995)). 형질 세포에서 CD 19의 발현은 이것이 다발성 골수종, 형질세포종, 발덴스트롬 종양(Waldenstrom's tumors)과 같은 분화된 B 세포 종양에서 발현될 수 있음을 추가로 제안한다(Grossbard et al., Br. J. Haematol, 102:509-15(1998); Treon et al, Semin. Oncol, 30:248-52(2003)).
따라서, CD 19 항원은 비-호지킨 림프종(본원에 기술되는 각각의 서브타입을 포함하는), 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병의 치료에 있어서 면역요법의 표적이다.
특정 CD19 요법이 알려져 있다. CD3-ζ 및 4-BB 공동자극 도메인을 포함하는 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 T 세포가 진행된 CLL 환자 3 인에게 투여되었다. 그 전체가 참조로 도입되는 Kalos et al., T cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia, Science Translational Medicine, vol. 3, no. 95 (10 August 2011). 그 전체가 참조로 도입되는 Sadelain et al., The promise and potential pitfalls of chimeric antigen receptors, Current Opinion in Immunology, Elsevier, vol. 21, no.2, 2 April 2009 또한 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR)를 기술한다. 그러나, Kalos 등도 Sadelain 등도 본원에 예시되는 바와 같이 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제와 조합된 CD19에 특이적인 항체를 기술하지 않는다.
비-특이적 B 세포 림프종에서의 CD19 항체의 사용은 둘 다 그 전체가 참조로 도입되는 WO2007076950 (US2007154473)에서, 잠재적 조합 파트너의 긴 목록 내에서 이브루티닙의 피상적 언급과 함께 논의되지만, 본원에 예시되는 항체를 교시하거나 본원에 예시되는 바와 같이 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병의 치료에서 이 조합의 상승적 효과를 제안하지 않는다.
CLL, NHL 및 ALL에서 CD19 항체의 사용은, 그 전체가 참조로 도입되는 Scheuermann et al., CD19 Antigen in Leukemia and Lymphoma Diagnosis and lmmunotherapy, Leukemia and Lymphoma, Vol. 18, 385-397 (1995)에 기술되지만, 본원에 예시되는 조합을 제안하지 못하였다.
CD19에 특이적인 추가의 항체는 모두 그 전체가 참조로 도입되는 WO2005012493 (US7109304), WO2010053716 (US12/266,999) (lmmunomedics); WO2007002223 (US8097703) (Medarex); WO2008022152 (US12/377,251) 및 WO2008150494 (Xencor), WO2008031056 (US11/852,106) (Medimmune); WO 2007076950 (US11/648,505) (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (US12/253,895) (Seattle Genetics); 및 WO2010095031 (US12/710,442) (Glenmark Pharmaceuticals), WO2012010562 및 WO2012010561 (International Drug Development), WO2011147834 (Roche Glycart), 및 WO 2012/156455 (Sanofi)에 기술된다.
CD19에 특이적인 항체와 다른 물질의 조합은 모두 그 전체가 참조로 도입되는 WO2010151341 (US 13/377,514) (The Feinstein Institute); US5686072 (University of Texas), 및 WO2002022212 (PCT/US01/29026) (IDEC Pharmaceuticals), WO2013/024097 (US14/126,928) (MorphoSys AG) 및 WO2013/024095 (US14/127,217) (MorphoSys AG)에 기술된다.
특정 브루톤 타이로신 키나제 억제제는 상업적으로 입수 가능하다. PCI-32765로도 알려져 있고 임브루비카(Imbruvica)라는 이름으로 시판되는 이브루티닙은 B-세포 악성종양을 표적으로 하는 항암 약물이다. 이브루티닙은 모두 그 전체가 참조로 도입되는 미국 특허 제7,514,444호; 제8,008,309호; 제8,697,711호; 제8,735,403호; 제8,957,079호; 및 제8,754,090호에 기술되어 있다.
이브루티닙은 리툭시맙(항-CD20 항체)와의 조합으로 시험되었다. Burger et al., Lancet Oncol., 2014 September, 15(19): 1090-1099. lbrutinib potentially inhibits the ADCC activity of certain CD20 antibodies in vitro. Duong et al., mAbs, Jan/Feb 2015, 192-198, 및 Kohrt et al., Blood, 2014, 123:1957-1960.
항암제의 발견 및 개발에 있어서의 최근의 진보에도 불구하고 CD19-발현 종양을 포함하는 많은 형태의 암이 여전히 좋지 못한 예후를 갖는다는 것은 명백하다. 따라서, 이러한 형태의 암을 치료하기 위한 개선된 방법에 대한 요구가 존재한다.
단독으로나 조합으로나 선행 기술에서는 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병의 치료에서 예시된 항체와 이브루티닙의 조합의 상승적 효과를 제안하지 않는다.
일 양태에서, 본 개시는 CD19에 특이적인 항체와 브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK) 억제제의 상승적 조합과 관련된다. 이러한 조합은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병과 같은 B 세포 악성 종양의 치료에 유용하다.
시험관내 모델은 특정 화합물 또는 화합물의 조합이 인간에서 어떻게 거동하는지의 지표로 고려된다.
이 시험관내 모델에서 MEC-1 세포는 이 조합이 인간에서 만성 림프 백혈병(CLL)의 치료에 어떻게 작용할 것인지의 지표이다. 이 시험관내 모델에서 라모스(Ramos) 세포는 이 조합이 인간에서 비-호지킨 림프종(NHL)의 치료에 어떻게 작용할 것인지의 지표이다. MEC-1 세포(DSMZ# ACC497)는 만성 B-세포 백혈병 세포주이다. 라모스 세포(ATCC 번호 CRL-1596), 인간 버킷 림프종 세포(Burkitt's lymphoma cell).
또한, 화합물이 시험관내에서 조합될 때는, 조합이 단지 상가적 효과를 가질 것으로 예상한다. 놀랍게도, 본 발명자들은 CD19에 특이적인 특정 항체와 이브루티닙의 조합이 이 항체 및 이브루티닙 단독과 비교하여 시험관내에서 상승적 수준의 특이적 세포 살해를 매개하는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 MOR00208과 이브루티닙의 조합이 이 항체 및 이브루티닙 단독과 비교하여 MEC-1세포에서 시험관내 상승적 수준의 특이적 세포 살해를 매개하는 것을 발견하였다.
또한, 그리고 예상치 못하게, 본 발명자들은 CD19에 특이적인 특정 항체와 이브루티닙의 조합이 이 항체 및 이브루티닙 단독과 비교하여 특정 기능적 특징을 갖는 것을 발견하였다.
요약하면, 예시된 항-CD19 항체와 이브루티닙의 조합은 CLL 관련 모델에서 상승적으로 거동하였다. CLL은 B 세포 관련 장애이고 CD19는 B-세포에서 고도로 발현되므로, 예시된 조합은 동일한 작용 기전을 가질 것이고 또한 B 세포 관련 장애, 예를 들어 ALL 및 NHL의 치료에서 상승적으로 거동할 것이다.
따라서, CD19에 특이적인 예시된 항체와 이브루티닙의 조합은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병에 대한 인간의 치료에 효과적일 것이다. 예시된 CD19에 특이적인 항체와 이브루티닙의 조합의 예상된 효능은 임상 시험에서 확인될 것이다.
이브루티닙 및 다른 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제의 작용 기전이 유사하여, 이들은 모두 B-세포 발달에 중대한 역할을 하는 타이로신-단백질 키나제 BTK 효소를 억제하는 것에 의해 작용하므로, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병을 갖는 인간을 예시된 항-CD19 항체 및 이브루티닙 이외의 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제의 조합으로 치료할 때 상승작용이 보일 것으로 생각된다.
예시된 항-CD19 항체 및 다른 항-CD19 항체는 CD19에 결합하므로, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병을 갖는 인간을 임의의 항-CD19 항체 및 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제, 예를 들어 이브루티닙의 조합으로 치료할 때 상승작용이 보일 것으로 생각된다.
본 개시의 양태는 서열 SYVMH(서열번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 CD19에 특이적인 항체 및 이브루티닙의 상승적 조합을 포함한다. 바람직한 양태에서, 이 조합은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병의 치료에 사용된다.
"상승(synergy)", "상승작용(synergism)" 또는 "상승적(synergistic)"은 조합의 예상된 상가적 효과보다 큰 것을 의미한다. 조합의 "상승", "상승작용" 또는 "상승적" 효과는 본원에서 Chou 등, Clarke 등 및/또는 Webb 등의 방법에 의해 결정된다. 그 전체가 참조로 도입되는 Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006) 참조. 또한, 그 전체가 참조로 도입되는 Clarke et al., Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997) 참조. 또한, 그 전체가 참조로 도입되는 Webb, J. L. (1963) Enzyme and Metabolic Inhibitors, Academic Press, New York 참조.
용어 "항체"는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 임의의 동형(isotype)을 포함하는 단클론 항체를 의미한다. IgG 항체는 이황화 결합에 의해 연결되는 2 개의 동일한 중쇄 및 2 개의 동일한 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변 영역 및 가변 영역을 포함한다. 각각의 가변 영역은, 일차적으로 항원의 에피토프 결합을 담당하는 "상보성-결정 영역"("CDR") 또는 "초가변 영역"으로 불리는 3 개의 분절을 포함한다. 이들은 N-말단으로부터 순차적으로 넘버링하여 CDR1, CDR2, 및 CDR3로 호칭된다. CDR의 외부에서 가변 영역의 더 고도로 보존된 부분은 "프레임워크 영역"으로 불린다. "항체 단편"은 Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab', F(ab')2 단편, 또는 다른 단편을 의미하는데, 이는 각각 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 적어도 하나의 가변 중쇄 또는 가변 경쇄를 포함한다.
"브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK) 억제제"는 B-세포 발달에 중요한 역할을 하는 타이로신-단백질 키나제 BTK 효소를 억제함으로써 기능하는 계열의 약물이다. 구체적으로, BTK는 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리포스페이트(PIP3)에 결합하는 PH 도메인을 포함한다. PIP3 결합은 Btk를 포스포릴레이트 포스포리파제 C로 유도하고, 이는 다음에 포스파티딜이노시톨 PIP2를 두 개의 제2 메신저인 이노시톨 트리포스페이트(IP3)와 디아실글리세롤(DAG)로 가수분해한 다음, B-세포 신호전달 중 하류 단백질의 활성을 조절하게 된다.
브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제는 이브루티닙을 포함한다. 이브루티닙은 Pharmacyclics, Inc 및 Johnson & Johnson's Janssen Pharmaceutical에 의해 시판된다(상품명은 임브루비카(lmbruvica), PCI-32765로도 호칭됨). 이브루티닙은 현재 적어도 하나의 이전 요법을 받았던 맨틀 세포 림프종(MCL) 환자, 적어도 하나의 이전 요법을 받았던 만성 림프구 백혈병(CLL) 환자, 17p 결실이 있는 만성 림프구 백혈병, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)의 치료용으로 표시되어 있다. 이브루티닙의 화학식은 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐]-2-프로펜-1-온이고 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00001
이브루티닙은 BTK의 소형-분자 억제제이다. 이브루티닙은 BTK 활성 부위에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하여, BTK 효소 활성의 억제를 유도한다. BTK는 B-세포 항원 수용체(BCR) 및 사이토카인 수용체 경로의 신호전달 분자이다. B-세포 표면 수용체를 통한 신호전달에서 BTK의 역할은 B-세포 수송, 주화성, 및 부착에 필요한 경로의 활성화를 야기한다. 비임상적 연구에서는 이브루티닙이 생체내 악성 B-세포 증식 및 생존뿐 아니라 시험관내 세포 이동 및 기질 부착을 억제하는 것을 보여준다.
추가의 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제는 다음을 포함한다:
그 전체가 참조로 도입되는 WO 2012170976 (US 출원번호: 14/112,428), WO 2013010380 (US 출원번호: 14/233,478), 및 WO 2014113932 (US 출원번호: 14/160,587)에 기술된 ACP-196(Acerta Pharma BV);
BGB-3111(BeiGene, Co., Ltd.), 및 CC-292 Evans et al. 2013
"VH"는 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 말한다. "VL"은 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 말한다.
용어 "CD19"는 다음 동의어를 갖는 CD19로 알려진 단백질을 말한다: B4, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 표면 항원 B4, CVID3, 분화 항원 CD19, MGC12802, 및 T-세포 표면 항원 Leu-12.
인간 CD19는 다음 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00002
"MOR00208"은 항-CD19 항체이다. 가변 도메인의 아미노산 서열은 도 4에 제공된다. MOR00208의 중쇄 및 경쇄 Fc 영역의 아미노산 서열은 도 5에 제공된다. "MOR00208" 및 "XmAb 5574"은 도 4 및 5에 나타낸 항체를 기술하기 위한 동의어로서 사용된다. MOR00208 항체는 그 전체가 참조로 도입되는 US 특허 출원번호 제12/377,251호에 기술된다.
US 특허 출원번호 제12/377,251호는 4G7 H1.52 Hybrid S239D/I332E / 4G7 L1.155(이후 MOR00208로 명명됨)를 다음과 같이 기술한다:
Figure pct00003
CD19에 특이적인 추가의 항체는 그 전체가 참조로 도입되는 US 특허 제7,109,304호 (lmmunomedics); 그 전체가 참조로 도입되는 US 출원번호 제11/917,750호 (Medarex); 그 전체가 참조로 도입되는 US 출원번호 제11/852,106호 (Medimmune); 그 전체가 참조로 도입되는 US 출원번호 제11/648,505호 (Merck Patent GmbH); 그 전체가 참조로 도입되는 US 특허 제7,968,687호 (Seattle Genetics); 및 그 전체가 참조로 도입되는 US 출원번호 제12/710,442호 (Glenmark Pharmaceuticals)에 기술된다.
"Fc 영역"은, 인간에서 lgG1, 2, 3, 4 하위계열 등일 수 있는, 항체의 불변 영역을 의미한다. 인간 Fc 영역의 서열은 IMGT, Human IGH C-REGIONs, http://www.imgt.org/lMGTrepertoire/Proteins/protein/human/lGH/IGHC/Hu_lGHCallgenes.html(2011년 5월 16일 검색)에서 이용 가능하다.
"RefmAb33"은 이의 아미노산 서열이 다음과 같은 항체이다:
Fc 영역을 포함하는 중쇄:
Figure pct00004
Fc 영역을 포함하는 경쇄:
Figure pct00005
RefmAb33은 RSV에 특이적이고, 동형 대조로서 사용되는데, MOR00208과 동일한 Fc 영역을 공유하기 때문이다.
"조합"은 하나 보다 많은 물품, 예를 들어 항체 및 이브루티닙과 같은 화합물을 의미한다.
본 개시는 또한 기술된 조합을 포함하는 조합, 약제, 및 약제학적 조성물과 관련된다. 본 발명의 상승적 조합의 두 성분, 예를 들어 CD19에 특이적인 항체 및 이브루티닙은 물리적으로 또는 시간 상으로 함께, 동시에, 별개로 또는 이어서 투여될 수 있다.
이브루티닙은 현재 경구로 투여되고 현재 1 일 1 회 투여된다. MOR00208은 현재 정맥내 투여되고, 현재 1 주 1 회 또는 2 주 1 회 투여된다.
바람직하게는, 두 약물의 투여는 두 약물이 동시에 환자에서 활성이 되도록 허용한다. 예를 들어, MOR208이 매주 투여되고 이브루티닙이 매일 투여된다면, 두 약물의 활성 성분은 환자에서 동시에 존재한다. 한 구현예에서, 이브루티닙은 CD19에 특이적인 항체, 예를 들어, MOR00208의 투여 전 및/또는 이와 별개로 투여된다.
동시는 두 성분이 한번에 투여되는 것을 의미하는데, 여기에서 두 성분(약물)은 환자에서 동시에 활성이다. "상승작용"은 두 약물이 동시에 환자에서 활성인 것을 의미한다.
함께 투여되는 것은 동시에 투여되는 것을 의미할 수 있다.
두 성분은 상이한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 활성 성분, 예를 들어 인간에서 치료적 용도를 위한 항체를 포함한다. 약제학적 조성물은 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
"투여되는" 또는 "투여"는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피부내 또는 피하 경로와 같은 주사 가능 형태로, 또는 점막 경로, 예를 들어 비강 스프레이 또는 흡입용 에어졸로서, 또는 섭취 가능한 용액, 캡슐 또는 정제로서의 전달을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
화합물 또는 조합의 "치료적으로 유효한 양"은 주어진 질환 또는 장애 및 이의 합병증의 임상적 징후를 치유, 완화 또는 부분적으로 저지하기에 충분한 양을 말한다. 특정한 치료적 목적을 위해 효과적인 양은 질환 또는 부상의 중증도 뿐만 아니라 대상의 체중 및 일반적 상태에 의존할 것이다. 적절한 투여량의 결정은, 모두 숙련된 의사 또는 임상 과학자의 보통 기술 범위 이내에 있는, 값의 매트릭스를 구축하고 매트릭스에서 상이한 점을 시험하는 것에 의해, 일상적인 실험을 사용하여 달성될 수 있음이 이해될 것이다.
본원에서 "CDRs"은 초티아 등(Chothia et al) 또는 카바트 등(Kabat et al)의 하나에 의해 정의된다. 그 전체가 참조로 도입되는 Chothia C, Lesk AM. (1987) Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J Mol Biol., 196(4):901-17 참조. 그 전체가 참조로 도입되는 Kabat E.A, Wu T.T., Perry H.M., Gottesman K.S. and Foeller C. (1991 ). Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5th edit., NIH Publication no. 91-3242, US Dept. of Health and Human Services, Washington, DC 참조.
"교차 경쟁"은 표준 경쟁 결합 분석에서 항체 또는 다른 결합 물질이 CD19에 대한 다른 항체 또는 결합 물질의 결합을 방해하는 능력을 의미한다. 항체 또는 다른 결합 물질이 CD19에 대한 다른 항체 또는 결합 물질의 결합을 방해할 수 있는 능력 또는 정도, 그리고, 이에 따라 본 발명에 따른 교차-경쟁으로 말할 수 있는지 여부는 표준 경쟁 결합 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 하나의 적절한 분석은, 표면 플라스몬 공명 기술을 사용하여 상호작용의 정도를 측정할 수 있는 비아코어(Biacore) 기술(예를 들어, BIAcore 3000 기기(Biacore, Uppsala, Sweden)를 사용하는 것에 의한)의 사용을 포함한다. 교차-경쟁을 측정하기 위한 다른 분석은 ELISA-기반 접근법을 사용한다. 이의 교차-경쟁을 기반으로 하는 항체 "에피토프 비닝(epitope binning)"을 위한 고도의 처리 과정은 국제 특허 출원 WO2003/48731에 기술된다.
용어 "에피토프"는 항체에 특이적 결합 또는 다르게는 분자와 상호작용할 수 있는 임의의 단백질 결정기를 포함한다. 에피토프 결정기는 일반적으로 아미노산 또는 탄수화물 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹으로 구성되고 특이적 3-차원 구조 특성뿐 아니라 특이적 전하 특성을 가질 수 있다. 에피토프는 "선형" 또는 "입체 형태"일 수 있다. 용어 "선형 에피토프"는 단백질과 상호작용 분자(항체와 같은) 사이의 모든 상호작용의 점이 단백질의 1차 아미노산 서열을 따라 선형으로 존재하는(연속적) 에피토프를 말한다. 용어 "입체 형태 에피토프"는 불연속 아미노산이 3차원 입체 형태에서 합쳐지는 에피토프를 말한다. 입체 형태 에피토프에서, 상호작용의 점은 서로 분리된 단백질의 아미노산 잔기를 가로질러 존재한다.
"동일한 에피토프에 결합하다"는 항체 또는 다른 결합 물질이 CD19 및 예시된 항체와 동일한 에피토프를 갖는 것에 결합하는 능력을 의미한다. 예시된 항체 및 CD19에 대한 다른 항체의 에피토프는 표준 에피토프 매핑 기법을 사용하여 결정될 수 있다. 해당 분야에 잘 알려져 있는 에피토프 매핑 기법은 Methods in Molecular Biology, Vol. 66(Glenn E.Morris, Ed., 1996) Humana Press, Totowa, New Jersey에서의 에피토프 매핑 프로토콜(Epitope Mapping Protocols)을 포함한다. 예를 들어, 선형 에피토프는, 예를 들어 고체 지지체에서 단백질 분자의 일부에 상응하는 다수의 펩티드를 동시에 합성하고, 펩티드가 아직 지지체에 부착되어 있는 동안 펩티드를 항체와 반응시키는 것에 의해 결정될 수 있다. 이러한 기법은 해당 분야에 알려져 있고, 예를 들어 U.S. 특허 제4,708,871호; Geysen et al, (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:3998-4002; Geysen et al, (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:78-182; Geysen et al, (1986) Mol. lmmunol. 23:709-715에 기술된다. 유사하게, 입체 형태 에피토프는, 예를 들어 수소/중수소 교환, x-선 결정학 및 2-차원 핵자기공명에 의한 것과 같이 아미노산의 공간적 입체 형태를 결정하는 것에 의해 용이하게 확인된다. 예를 들어, 위의 에피토프 매핑 프로토콜(Epitope Mapping Protocols) 참조. 단백질의 항원 영역은 또한, 예를 들어, Oxford Molecular Group으로부터 이용 가능한 Omiga 버전 1.0 소프트웨어 프로그램을 사용하여 계산되는 것과 같은, 표준 항원성 및 소수성(hydropathy) 플롯을 사용하여 확인될 수 있다. 이 컴퓨터 프로그램은 항원성 프로파일을 결정하기 위해 Hopp/Woods 방법, Hopp et al, (1981) Proc. Natl. Acad. Sci USA 78:3824-3828을, 그리고 소수성 플롯을 위해 Kyte-Doolittle 기법, Kyte et al, (1982) J.Mol. Biol. 157: 105-132을 이용한다.
구현예
본 개시의 양태는 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병의 치료에서의 사용을 위한, CD19에 특이적인 항체 및 브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK) 억제제를 포함하는 조합이다. 구현예에서, 조합은 상승적이다.
본원에서, 예시된 항-CD19 항체 및 이브루티닙의 조합은 CLL과 관련된 시험관내 모델에서 상승적으로 거동한다. CLL은 B 세포 관련 장애이고 CD19는 B-세포에서 고도로 발현되므로, 예시된 조합은 동일한 작용 기전을 가질 것이고 또한 다른 B 세포 관련 장애, 예를 들어 ALL 및 NHL의 치료에서 상승적으로 거동할 것이다. 따라서, CD19에 특이적인 예시된 항체 및 이브루티닙의 조합은 인간에서 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병의 치료에 효과적일 것이다. 예시된 CD19에 특이적인 항체 및 이브루티닙의 조합의 예상된 효능은 임상 시험에서 확인될 것이다.
만성 B-세포 백혈병 세포주인 MEC-1 세포(DSMZ# ACC497)를 시험하였다. 이 시험관내 모델에서 MEC-1 세포는 인간에서 만성 림프 백혈병(CLL)의 치료에 이 조합이 어떻게 작용할 것인지를 나타내는 것이다. 추(Chou) 지수값은 MOR00208과 이브루티닙 단독과 비교하여 MEC-1 세포의 특이적 살해에서 MOR00208과 이브루티닙의 조합의 명백한 상승작용을 나타낸다.
추가의 세포주를 평가한다: 라모스 세포(Ramos cell)(ATCC 번호 CRL-1596), 인간 버킷 림프종 세포(Burkitt's lymphoma cell). HG-3(DSMZ#ACC765), 및 CII(DSMZ#ACC773)는 만성 림프구 백혈병 세포주이다. Su-DHL 6(DSMZ#ACC572), U2932(DSMZ#ACC633) 및 OCI-LY7(DSMZ#ACC688)은 산재성 대형 B 세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 세포주이다. JVM-2(ATCC® CRL-3002)는 맨틀 세포 림프종 세포주이다. BALL-1(DSMZ#ACC742)은 급성 림프모구 백혈병 세포주이다.
이 시험관내 모델에서 라모스 세포는 이 조합이 인간에서 비-호지킨 림프종(NHL)의 치료에 어떻게 작용할 것인지의 지표이다. 이 시험관내 모델에서 HG-3 및 CII 세포는 이 조합이 인간에서 만성 림프 백혈병(CLL)의 치료에 어떻게 작용할 것인지의 지표이다. 이 시험관내 모델에서 Su-DHL 6, U2932 및 OCI-LY7 세포는 이 조합이 인간에서 비-호지킨 림프종의 치료에 어떻게 작용할 것인지의 지표이다. 이 시험관내 모델에서 JVM-2 세포는 이 조합이 인간에서 비-호지킨 림프종의 치료에 어떻게 작용할 것인지의 지표이다. 이 시험관내 모델에서 BALL-1 세포는 이 조합이 인간에서 급성 림프모구 백혈병의 치료에 어떻게 작용할 것인지의 지표이다.
요약하면, 예시된 항-CD19 항체와 이브루티닙의 조합은 CLL과 관련된 모델에서 상승적으로 거동한다.
따라서, CD19에 특이적인 예시된 항체와 이브루티닙의 조합은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병에서 인간의 치료에 효과적일 것이다.
이브루티닙 및 다른 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제의 작용 기전이 유사하여, 이들은 모두 B-세포 발달에 중대한 역할을 하는 타이로신-단백질 키나제 BTK 효소를 억제하는 것에 의해 작용하므로, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병을 갖는 인간을 예시된 항-CD19 항체 및 이브루티닙 이외의 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제의 조합으로 치료할 때 상승작용이 보일 것으로 생각된다.
예시된 항-CD19 항체 및 다른 항-CD19 항체는 CD19에 결합하므로, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병을 갖는 인간을 임의의 항-CD19 항체 및 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제의 조합으로 치료할 때 상승작용이 보일 것으로 생각되는데, 여기에서 항-CD19 항체는 예를 들어, 모두 그 전체가 참조로 도입되는, US 특허 출원번호 제12/377,251호 (Xencor), WO2005012493, WO2010053716 (lmmunomedics); WO2007002223 (Medarex); WO2008022152 (Xencor); WO2008031056 (Medimmune); WO 2007/076950 (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (Seattle Genetics); 및 WO2010095031 (Glenmark Pharmaceuticals)에 기술된다.
구현예에서, CD19에 특이적인 항체는 서열 SYVMH(서열번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 항체와 교차-경쟁하는 항체를 포함한다.
구현예에서, CD19에 특이적인 항체는 서열 SYVMH(서열번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다.
구현예에서, CD19에 특이적인 항체는 서열 SYVMH(서열번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함한다.
구현예에서, CD19에 특이적인 항체는 서열
Figure pct00006
의 가변 중쇄 및 서열
Figure pct00007
의 가변 경쇄를 포함한다.
특정 구현예에서 상기 항체는 서열
Figure pct00008
의 중쇄 불변 도메인을 포함한다.
구현예에서, CD19에 특이적인 항체는 서열
Figure pct00009
의 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
구현예에서, 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제는 이브루티닙이다.
구현예에서, 조합의 성분인 CD19에 특이적인 항체 및 이브루티닙은 별개로 투여된다. 한 구현예에서, 이브루티닙은 CD19에 특이적인 항체의 투여 전에 투여된다.
구현예에서, 조합의 성분은 한번에 투여되는데, 여기에서 두 성분(약물)은 환자에서 동시에 활성이다. "상승작용"은 두 약물이 환자에서 동시에 활성인 것을 의미한다. 구현예에서, 조합의 성분은 물리적으로 또는 시간 상으로 함께, 동시에, 별개로 또는 이어서 투여된다. 구현예에서, 조합의 성분은 동시에 투여된다.
구현예에서 조합은 약제학적 조성물이다. 구현예에서, 조성물은 허용 가능한 담체를 포함한다. 구현예에서, 조합은 유효량으로 투여된다.
다른 양태에서 서열 SYVMH(서열번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 CD19에 특이적인 항체와 이브루티닙의 상승적 조합은, 이브루티닙 단독보다 적어도 2-배, 3-배, 4-배, 또는 5-배 더 양호한 효능으로, 분리된 인간 PBMC의 존재 중 ADCC에 의한 MEC-1 세포의 살해를 매개할 수 있다.
본 개시의 양태는, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병의 치료를 위한, 서열 SYVMH(서열번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 CD19에 특이적인 항체와 이브루티닙의 상승적 조합을 포함한다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종, 소형 림프구 림프종, 점막-관련 림프 조직, 변연부, 산재성 대형 B 세포, 버킷(Burkitt), 및 맨틀 세포로 구성되는 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 소형 림프구 림프종이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 점막-관련 림프 조직이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 변연부 림프종이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 산재성 대형 B 세포 림프종이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 맨틀 세포 림프종이다.
구현예에서, 이 조합은 만성 림프구 백혈병을 치료를 위한 것이다. 구현예에서, 이 조합은 급성 림프모구 백혈병을 치료를 위한 것이다.
다른 양태는 필요로 하는 개체에서 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병을 치료하는 방법을 포함하는데, 이 방법은 CD19에 특이적인 항체 및 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제의 투여를 포함한다. 이 방법의 구현예에서, CD19에 특이적인 항체는 서열 SYVMH(서열번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함한다. 이 방법의 구현예에서, 항체는 CD19에 특이적인 예시된 항체를 포함한다. 이 방법의 구현예에서, 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제는 이브루티닙이다.
다른 양태는 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 이브루티닙과의 상승적 조합의 CD19에 특이적인 항체의 용도를 포함하는데, 여기에서 상기 항체는 서열 SYVMH(서열번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함한다.
도 1은 라모스 세포에 대한 MOR00208 및 이브루티닙 단독 및 조합의 세포독성 효과를 보여준다. 라모스 세포는 40 μM 이브루티닙으로 24 시간 동안 전-처리되었다.
도 2는 MEC-1 세포에 대한 MOR00208 및 이브루티닙 단독 및 조합의 세포독성 효과를 보여준다. MEC-1 세포는 30 μM 이브루티닙으로 24 시간 동안 전-처리되었다.
도 3은 MEC-1 세포에 대한 MOR00208 및 이브루티닙 단독 및 조합의 세포독성 효과를 보여준다. MEC-1 세포는 30 μM 이브루티닙으로 24 시간 동안 전-처리되었다.
도 4는 MOR00208의 가변 도메인의 아미노산 서열을 보여준다.
도 5는 MOR00208의 Fc 영역의 아미노산 서열을 보여준다.
도 6 내지 8은 MEC-1 세포주에서 MOR00208 및 이브루티닙 단독 및 조합의 세포독성을 보여준다.
도 9 내지 11은 MEC-1 세포주에서 MOR00208 및 이브루티닙 조합의 추-탤러레이(Chou-Talalay) 조합 지수 곡선을 보여준다.
도 12 내지 20은 MEC-1 세포주에서 MOR00208 및 이브루티닙 조합의 클라크 등(Clarke et al.) 상승작용 계산을 보여준다.
실시예
실시예 1: MOR00208 및 이브루티닙 단독 및 조합을 사용한 MEC-1 세포의 세포독성
재료
시험한 세포주: MEC-1 세포(DSMZ# ACC497). 세포주는 다음을 시험한다: 만성 B-세포 백혈병 세포주; JVM-2(ATCC® CRL-3002) 맨틀 세포 림프종 세포주; 라모스 세포(ATCC 번호 CRL-1596), 인간 버킷 림프종 세포; HG-3(DSMZ#ACC765), 및 CII(DSMZ#ACC773)는 만성 림프구 백혈병 세포주이고; Su-DHL 6(DSMZ#ACC572), U2932(DSMZ#ACC633) 및 OCl-LY7(DSMZ#ACC688)는 산재성 대형 B-세포 림프종(DLBCL) 세포주이고; JVM-2(ATCC® CRL-3002)는 맨틀 세포 림프종 세포주이고; 그리고 BALL-1(DSMZ#ACC742)은 급성 림프모구 백혈병 세포주이다.
사용된 세포주의 배양 조건은 공급자의 정보에 따른다.
세포 배지: 이스코브 변형 둘베코 배지(lscove's Modified Dulbecco's Medium, IMDM), lnvitrogen, Cat No.: 31980-048; RPMl1640, lnvitrogen, Cat No.: 31870-074; GlutaMAX, lnvitrogen, CAT No.: 35050-38 LOT No.: 1504647; FCS: Sigma CAT No.: F7524 LOT No.: 111M3396.
NK: RPMl1640, GlutaMAX™, lnvitrogen, Cat No.: 31870-074, 10% FCS; Biocoll: Biochrome AG CAT No.: L6115 LOT No.: 0034D; MACS NK 세포 분리 키트: Miltenyi Biotec CAT No.: 130-092-657 LOT No.: 5150130115; 이브루티닙: Selleck Chem LOT No.: S2680; FCS: Sigma CAT No.: F7524 LOT No.: 111M3396; 및 MOR00208와 동일한 Fc 영역을 갖는 RefmAb33(항-RSV).
방법
MOR00208 및 이브루티닙 단독 및 조합의 세포독성을 MEC-1 세포주 (CLL)에서 시험하였다. MOR00208 및 이브루티닙 단독 및 조합의 세포독성은 다음 표적 세포주에서 시험하였다: JVM-2, 라모스, HG-3, CII, Su-DHL 6, U2932, OCI-LY7, JVM-2 및 BALL-1.
이브루티닙은 브루톤 타이로신 키나제의 공유 억제제이고 표적 세포주에서 증식을 없앨 것이다. MOR00208은 CD19를 표적으로 하고 ADCC를 통해 표적 세포 살해를 매개한다. 표적 세포 살해는 다음 파라미터를 사용하여 측정한다: 0.033 내지 33 μM 사이의 농도 범위, 특히 0.3 μM, 1.0 μM 및 3.0 μM의 이브루티닙; 0.001 내지 10 nM의 농도 범위, 특히 0.01 nM, 0.1 nM, 및 10 nM의 MOR00208, 그리고 MOR00208 및 이브루티닙의 조합. 다음이 대조로서 사용된다: RefmAb33 또는 NK 세포 단독. 이브루티닙 군에서뿐 아니라 MOR00208+이브루티닙 조합 군에서, 표적 세포는 ADCC 분석 측정 전 7 일 동안 이브루티닙으로 전-처리된다. 표적 세포를 계수하고 1 μg/mL CFSE 종말 농도를 사용하여 염색한다. DMSO 처리된 표적 세포에서, 5x105/mL의 세포 밀도에 상응하는 2:1의 효과기:표적(E:T) 비율이 선택된다. 이브루티닙 처리에 의해 야기되는 표적 세포에 대한 증식 효과는 억제제 처리된 세포에서 E:T 비율을 조정하는 것에 의해 포함되었다. NK 세포를 계수하고 1x106/mL로 조정하였다. 표적 세포 살해 분석은 다음과 같이 수행되었다: 96 웰 플레이트를 사용하여, 100 μL의 표적 세포 현탁액을 웰 당 첨가한 다음 NK 세포의 세포 현탁액 100 μL를 각 웰에 첨가하여 2:1의 E:T 비율로 하였다. 항체를 배지 중에 10 내지 0.001 nM의 범위로 희석하였다. 세포를 원심분리하고 표적:효과기 세포-펠릿을 100 μL 항체-함유 배지 또는 부합하는 대조 용액에 재-현탁하였다. 분석시험은 CO2-배양기 중 37℃에서 4 시간 동안 배양하였다. 얼음에서 10 분 동안 배양 후, 50 μL DAPI 용액을 각 웰에 첨가하고(최종 농도 1 μg/mL) 얼음에서 10 분 동안 배양하였다. 세포 살해 측정은 FACS-Verse로 수행되었다. 사멸한 표적 세포는 DAPI 양성이었다.
위에 기술한 방법에 따른 예비-실험을 MEC-1 세포 및 라모스 세포 둘 다에서 완료하였다. 도 1 내지 3은 예비-실험의 결과를 보여준다.
데이터
MOR00208과 이브루티닙의 조합에 의한 MEC-1 세포에 대한 ADCC의 매개를 결정하기 위해 총 3 실험을 수행하였다. 실험예 1 내지 3에 대한 ADCC 용량 반응 곡선을 도 6 내지 8에 나타낸다.
실험예 1 내지 3에서 사멸 세포 백분율(%)(미가공 데이터)을 아래 표 1 내지 9에 나타낸다.
실험예 1:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
실험예 2:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
실험예 3:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
상승작용의 계산
미가공 데이터(% 사멸 세포)는 다음과 같이 분석한다: 1) 미가공 데이터(% 사멸 세포)로부터 배경(대조)을 빼서, 각 처리군에서의 특이적 살해를 야기하고; 다음에 2) MOR00208 + 이브루티닙의 조합을 1로 설정하는 것에 의해 특이적 살해 값을 정규화한다.
조합 지수(Combination Index, CI) 계산은 MOR00208 및 이브루티닙 단독과 비교하여 예시된 항-CD19 항체와 이브루티닙 조합의 상승작용을 결정하기 위해 완료되었다. 이러한 계산은, 그 전체가 참조로 도입되는 Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006), 그리고 그 전체가 참조로 도입되는 Chou TC, Talalay P, Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 22: 27-55 (1984)에 기술된다. 추-탤러레이(Chou-Talalay)의 방법은 CI-아이소볼(CI-isobol) 방법을 사용하여 실시된다.
중앙값 효과 방정식
중앙값-효과 방정식은 억제제(약물과 같은)의 효과를 Fa/Fu =(D/D50)^m으로서 모델링하는데, 여기에서 D는 용량, Fa 및 Fu는 용량D에 의해 영향을 받는 시스템과 받지 않는 시스템의 분율이고(Fa + Fu = 1); D50은 중앙값 효과(예를 들어, IC50, ED50, LD50)를 생성하는 용량이다. 상수 m은 용량-효과 곡선의 형태를 결정한다.
본 발명자들은 GraphPad Prism을 사용하여 파라미터 m 및 D50을 추정하기 위해 비선형 회귀 계산을 실시하였다.
CI-아이소볼(CI-isobol) 방법
CI-아이소볼 방법은 약물 사이의 상승작용의 정량적 평가를 제공한다. 조합 지수(CI)는 단일 및 조합 약물 처치의 용량-효과 데이터로부터 추정된다. 1 보다 작은 CI의 값은 상승작용을 나타내고; CI = 1은 상가 효과를 나타내고; 그리고 CI > 1은 길항작용을 나타낸다. 약물 상호작용(상승작용 또는 길항작용)은 CI 값이 1로부터 멀어질수록 더 현저하다.
공식적으로, 조합 약물 처치의 조합 지수(CI)는 다음과 같이 정의된다
CI = D1/Dx1 + D2/Dx2
여기에서 D1 및 D2는 각각 조합의 약물 1 및 약물 2의 용량이고; Dx1, 및 Dx2는 조합의 것과 동일한 효과를 줄 약물 1 및 약물 2만의 처치 용량이다. 용량 Dx1 및 Dx2는 단일 약물 처치의 용량-효과 데이터로부터 추정될 필요가 있다. 본질적으로, 중앙값 효과 방정식은 각 약물의 데이터로 맞춰진다. 약물의 중앙값 효과 방정식으로부터, 효과(즉, Fa, Fu)를 생성하는 데 필요한 용량(즉, D)를 추정할 수 있다. 부가된 선으로부터 점이 멀리 있을수록, 1과 이의 CI 사이의 차이는 더 커지고, 따라서 (상승적 또는 길항적) 효과는 더 강해진다.
결과
추(Chou) 지수 곡선은 도 9 내지 11에 나타낸다. (동일한 농도에서) 3 실험으로부터의 데이터를 병합하여 각각의 이브루티닙 농도에 대한 하나의 곡선을 생성하였다.
추(Chou) 지수 값은 MOR00208 및 이브루티닙 단독과 비교하여 MEC-1 세포의 특이적 살해에 있어서 MOR00208과 이브루티닙의 조합의 명백한 상승작용을 나타낸다.
따라서, MOR00208과 이브루티닙의 조합은 또한 인간에서 비-호지킨 림프종(NHL), 만성 림프 백혈병(CLL), 및 급성 림프모구 백혈병(ALL)의 치료에 있어서 상승적으로 거동할 것이다.
추가의 분석
조합으로 사용될 때 단일 물질의 효과를 계산하고 비교하기 위한 다른 접근법은 1963년 Webb J.L.에 의해 "Enzymes and metabolic inhibitors"에 최초로 기술된 분율 산물 개념이다. 이 분석 방법에서, 몇 가지 약물의 효과는, 효과가 상호 비-배타적인 한, 동일한 셀 분율에 대하여 유도될 수 있는 것으로 고려하는데, 이는 MOR00208 및 이브루티닙에 대하여 적용되고, 따라서 측정된 조합 효과는 단일 효과의 이론적 합보다 더 적을 것이다. 분율 산물 개념에서는, 두 약물이 표적 세포 분율의 50%를 살해한다면, 단지 50%의 표적 세포가 여전히 생존하고 두 약물 중 하나에 감수성이므로, 조합의 효과는 단지 75%이고 (적용된 방정식: 1-(1-0.5)x(1-0.5)=0.75) 예상된 100%가 아닐 것으로 주장한다.
조합으로 사용될 때 단일 물질의 효과를 계산하고 비교하기 위한 다른 접근법은, 그 전체가 참조로 도입되는 Clarke et al., Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997)의 접근법이다.
표 1 내지 16으로부터의 % 사멸 세포(미가공 데이터)는 다음 방식으로 분석된다:
길항적 (AB)/C < (A/C)×(B/C)
상가적 (AB)/C = (A/C)×(B/C)
상승적 (AB)/C > (A/C)×(B/C)
여기에서 A는 MOR00208 단독 처치이고; B 는 이브루티닙 단독 처치이고; C는 대조 DMSO + RefMab33에 대한 반응이고; AB는 A 및 B 처치의 조합이다.
실험예 1
Figure pct00019
표 1에 나타낸 데이터의 이 클라크 분석은 또한 도 12에 그래프로 나타낸다.
Figure pct00020
표 2에 나타낸 데이터의 이 클라크 분석은 또한 도 13에 그래프로 나타낸다.
Figure pct00021
표 3에 나타낸 데이터의 이 클라크 분석은 또한 도 14에 그래프로 나타낸다.
실험예 2
Figure pct00022
표 4에 나타낸 데이터의 이 클라크 분석은 또한 도 15에 그래프로 나타낸다.
Figure pct00023
표 5에 나타낸 데이터의 이 클라크 분석은 또한 도 16에 그래프로 나타낸다.
Figure pct00024
표 6에 나타낸 데이터의 이 클라크 분석은 또한 도 17에 그래프로 나타낸다.
실험예 3
Figure pct00025
표 7에 나타낸 데이터의 이 클라크 분석은 또한 도 18에 그래프로 나타낸다.
Figure pct00026
표 8에 나타낸 데이터의 이 클라크 분석은 또한 도 19에 그래프로 나타낸다.
Figure pct00027
표 9에 나타낸 데이터의 이 클라크 분석은 또한 도 20에 그래프로 나타낸다.
실험예 1 내지 3은 각 농도에서 클라크 등의 방법을 사용한 MOR00208 + 이브루티닙의 조합의 명백한 상승작용을 보여준다. 그러나, 클라크 등의 방법은 이브루티닙 활성이 대조의 활성 보다 더 낮은 일부 실험에서도 상승작용을 보여준다.
본 기술, 특정 실시예 및 데이터는 예시적인 구현예를 나타내는 한편, 예시로서 주어지고 본 발명을 제한하도록 의도되지 않음이 이해된다. 본 발명의 범위 내에서 다양한 변화 및 변경은 본원에 포함되는 논의, 개시 및 데이터로부터 당업자에게 명백하게 될 것이고, 따라서 본 발명의 일부로서 고려된다.
SEQUENCE LISTING <110> MorphoSys AG <120> Combinations and uses thereof <130> MS230 <150> EP15196860.9 <151> 2015-11-27 <150> EP15169124.3 <151> 2015-05-26 <160> 15 <170> BiSSAP 1.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 1 Ser Tyr Val Met His 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 2 Asn Pro Tyr Asn Asp Gly 1 5 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 3 Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 4 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 5 Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 6 Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr 1 5 <210> 7 <211> 556 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> CD19 <400> 7 Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 1 5 10 15 Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp 20 25 30 Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln 35 40 45 Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu 50 55 60 Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile 65 70 75 80 Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu 85 90 95 Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr 100 105 110 Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp 115 120 125 Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro 130 135 140 Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala 145 150 155 160 Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro 165 170 175 Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro 180 185 190 Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser 195 200 205 Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser 210 215 220 Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp 225 230 235 240 Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala 245 250 255 Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu 260 265 270 Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly 275 280 285 Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu 290 295 300 Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg 305 310 315 320 Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val 325 330 335 Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu 340 345 350 Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala 355 360 365 Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp 370 375 380 Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly 385 390 395 400 Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu 405 410 415 Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu 420 425 430 Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly 435 440 445 Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu 450 455 460 Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser 465 470 475 480 Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Gly 485 490 495 Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro Gln 500 505 510 Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp Ala 515 520 525 Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro Asp Gly Pro Asp Pro Ala Trp 530 535 540 Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg 545 550 555 <210> 8 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Heavy chain RefMab33 <400> 8 Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala 20 25 30 Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 9 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Light chain RefMab33 <400> 9 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 10 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 10 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 11 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 11 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 12 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 13 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 13 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 14 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 14 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 15 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 15 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (18)

  1. 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 급성 림프모구 백혈병의 치료에서의 사용을 위한, CD19에 특이적인 항체 및 브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK) 억제제를 포함하는 상승적 조합에 있어서, 상기 항체는 서열 SYVMH(서열번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 조합.
  2. 제1항에 있어서, 항체는 서열
    Figure pct00028

    의 가변 중쇄 및 서열
    Figure pct00029

    의 가변 경쇄를 포함하는 조합.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체는 서열
    Figure pct00030

    의 중쇄 불변 도메인을 포함하는 조합.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 서열
    Figure pct00031

    의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 조합.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD19에 특이적인 항체 및 상기 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제는 별개로 투여되는 것인 조합.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 브루톤 타이로신 키나제 (BTK) 억제제는 CD19에 특이적인 항체의 투여 전에 투여되는 것인 조합.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD19에 특이적인 항체 및 상기 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제는 동시에 투여되는 것인 조합.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD19에 특이적인 항체 및 상기 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제는 한번에 투여되는데, 여기에서 두 약물은 환자에서 동시에 활성인 것인 조합.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 브루톤 타이로신 키나제(BTK) 억제제는 이브루티닙인 조합.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 림프구 백혈병의 치료에 사용하기 위한 조합.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 림프모구 백혈병의 치료에 사용하기 위한 조합.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 비-호지킨 림프종의 치료에 사용하기 위한 조합으로서, 여기에서 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종, 소형 림프구 림프종, 점막-관련 림프 조직, 변연부, 산재성 대형 B 세포, 버킷(Burkitt), 및 맨틀 세포로 구성되는 군으로부터 선택되는 조합.
  13. 제12항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종인 조합.
  14. 제12항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 소형 림프구 림프종인 조합.
  15. 제12항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 점막-관련 림프 조직인 조합.
  16. 제12항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 산재성 대형 B 세포 림프종인 조합.
  17. 제12항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)인 조합.
  18. 제12항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 맨틀 세포 림프종인 조합.
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