JP2023502534A - 生理学的パラメータ分析のための方法、デバイス及びシステム - Google Patents

Abstract

生理学的パラメータを導出する方法は、被検者のグルコースレベルを経時的に測定する段階と、複数の赤血球を備えるサンプル内の個々の赤血球のＨｂＡ１ｃを測定する段階と、サンプルの測定血球ＨｂＡ１ｃ分布を導出する段階と、被検者の経時的な測定血球ＨｂＡ１ｃ分布とグルコースレベルとに基づいて（ａ）赤血球除去定数（ｋage）、（ｂ）赤血球糖化速度定数（ｋgly）、及び／又は（ｃ）見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される少なくとも１つの生理学的パラメータを計算する段階とを含むことができる。【選択図】図１

Description

〔関連出願への相互参照〕
本出願は、２０１９年１１月２５日出願の米国仮特許出願第６２／９３９，９５６号、２０２０年４月２４日出願の米国仮特許出願第６３／０１５，０４４号、及び２０２０年９月２２日出願の米国仮特許出願第６３／０８１，５９９号に対する優先権を主張するものである。

〔連邦支援研究又は開発に関する記載〕
適用なし

個体内の様々な検体の測定は、時として彼らの健康状態をモニタするのに不可欠であるとすることができる。人体のような哺乳動物内の赤血球の通常循環中に、グルコース分子は、ヘモグロビンに取り付き、これは、グリコシル化ヘモグロビンと呼ばれる（糖化ヘモグロビンとも呼ばれる）。血中のグルコースの量が多いほど、グルコース分子が取り付いた循環ヘモグロビン分子の百分率は高い。真性糖尿病が十分に管理されていないとき、被検者の赤血球内で糖化ヘモグロビンのレベルが増大する。グルコース分子は、赤血球の寿命（通常は約１２０日よりも長くない）にわたってヘモグロビンに取り付いたままに留まるので、糖化ヘモグロビンのレベルは、この期間にわたる平均血中グルコースレベルを反映する。

ヘモグロビンの殆どは、ＨｂＡと呼ばれる型である。グルコース分子がＨｂＡ分子に取り付いた時に、ＨｂＡ１と呼ばれる糖化ＨｂＡが形成される。ＨｂＡ１は、ＨｂＡ１ａ、ＨｂＡ１ｂ、及びＨｂＡ１ｃという３つの成分を有する。グルコースは、ＨｂＡ１ａ及びＨｂＡ１ｂよりもＨｂＡ１ｃにより強力にかつより高い程度に取り付くので、血中ＨｂＡ１ｃの測定（ＨｂＡ１ｃ試験）は、１００～１２０日間（赤血球の平均生存期間）にわたる被検者の平均血中グルコースレベルの表示として多くの場合に使用される。ＨｂＡ１ｃ試験は、診察室で被検者から血液サンプルを抜き取り、次いで、それを検査室で分析することによって実施される。ＨｂＡ１ｃ試験は、糖尿病前症及び糖尿病に関する検診及び診断検査として使用することができる。ＨｂＡ１ｃ試験は、診断及び／又は療法の決定に向けて被検者の健康をモニタするためにある期間にわたって複数回行うことができる。

米国仮特許出願第６２／９３９，９５６号明細書 米国特許出願公開第２０１８／０２３１５７３号明細書 米国特許第６，１７５，７５２号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０２１３２２５号明細書 米国特許出願公開第２０１８／０２３５５２４号明細書 米国仮特許出願第６２／７５０，９５７号明細書 米国特許出願公開第２０１４／０１８８４００号明細書 米国特許出願公開第２０１４／０３５０３６９号明細書 米国特許出願公開第２００８／０００９６９２号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０３１９７２９号明細書 米国特許出願公開第２０１５／００１８６３９号明細書 米国特許出願公開第２０１５／００２５３４５号明細書 米国特許出願公開第２０１５／０１７３６６１号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０１９３７０４号明細書

Ｌａｚａｒｅｖａ他著「Ｂｉｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ： Ｐｈｏｔｏｎｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｂｅｔｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ ＶＩ（バイオフォトニクス：より良い保健医療のためのフォトニクスによる手法ＶＩ）」、ＳＰＩＥ １０６８５、１０６８５４０（５月１７日２０１８年） 「Ｇｌｕｃｏｓｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ（ＧＭＩ）： Ａ ｎｅｗ ｔｅｒｍ ｆｏｒ ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ Ａ１Ｃ ｆｒｏｍ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（グルコース管理インジケータ（ＧＭＩ）：グルコース連続モニタからＡ１Ｃを推定するための新しい尺度）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ４１（１１）２２７５～２２８０ページ、２０１８年１１月） 「Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ａ１Ｃ ａｓｓａｙ ｉｎｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ａｖｅｒａｇｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｖａｌｕｅｓ（Ａ１Ｃアッセイの推定平均グルコース値への変換）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ３１（８）１４７３～１４７８ページ、２００８年８月ＰＭＩＤ：１８５４００４６ 「Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ及びｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｅｎａｂｌｅｓ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ヘモグロビン糖化及び赤血球動力学の機械論的モデル化が個々の糖尿病モニタを可能にする）」、Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８、３５９ｒａ１３０、２０１６年１０月

市販の試験管内血中グルコース検査ストリップ及び生体内センサ（及び関連のデバイス及びシステム）は、様々な測定頻度でグルコースレベル測定を提供する。更に、これらのデバイスは、推定ＨｂＡ１ｃ（「ｅＨｂＡ１ｃ」）値を与える。試験管内と生体内の両方のセンサ（及び関連のデバイス及びシステム）は、信頼性が高く正確であることが公知であるが、ＨｂＡ１ｃ値とｅＨｂＡ１ｃ値の間で比較が行われた時に、これら２つの測定値の間に顕著な不一致が見られた。既存ｅＨｂＡ１ｃ方法及びデバイスは、静的モデル、大まかな仮定、及び／又はそれほどロバストではないデータに頼ることで一般的にＨｂＡ１ｃ試験結果ほどには信頼性が高くないと考えられる。しかし、ＨｂＡ１ｃの決定は、その検査のために定期的に血液が抜き取られ、その後に結果を待たなければならない被検者にとって不便で不快なものである。これに加えて、被検者及び保健医療提供者は、その両者がｅＨｂＡ１ｃのいずれの変化もモニタしてそれに応答することを可能にすると考えられるより正確なｅＨｂＡ１ｃから利益を得るであろう。すなわち、改善されたｅＨｂＡ１ｃ方法及びデバイスに対する必要性が存在する。

以下の図は、本開示のある一定の態様を例示するために含めたものであり、排他的な実施形態と捉えるべきではない。開示する主題は、この開示の範囲から逸脱することなくかなりの修正、変更、組合せ、及び形態及び機能での均等物が可能である。

本開示の方法１００の非限定例のフローを示す図である。 本開示の実施形態の一部による本明細書に説明する方法によって決定された生理学的パラメータを適用するためのシステムの例を示す図である。 本開示の実施形態の一部による本明細書に説明する方法によって決定された生理学的パラメータを適用するためのシステムの例を示す図である。 本開示の実施形態の一部による個人化－ターゲットグルコース範囲を決定する方法の例を示す図である。 本開示の実施形態の一部によるシステムによって出力として発生させることができる個人化－ターゲットグルコース範囲報告の例を示す図である。 本開示の実施形態の一部によるシステムによって出力として発生させることができる個人化－ターゲット平均グルコース報告の例を示す図である。 本開示の実施形態の一部によるシステムによって出力として発生させることができるグルコースパターン洞察報告の例を示す図である。 本開示の実施形態の一部による生体内検体モニタシステムの例を示す図である。

本開示は、一般的に、被検者の体内の赤血球ヘモグロビンの糖化、除去、及び発生の動力学に関する生理学的パラメータを決定する方法、デバイス、及びシステムを説明する。そのような生理学的パラメータは、例えば、取りわけ、より信頼性の高い計算ＨｂＡ１ｃ及び／又は個人化されたターゲットグルコース範囲を計算するのに使用することができる。

本明細書では、用語「ＨｂＡ１ｃレベル」、「ＨｂＡ１ｃ値」、及び「ＨｂＡ１ｃ」を交換可能に使用する。本明細書では、用語「ａＨｂＡ１ｃレベル」、「ａＨｂＡ１ｃ値」、及び「ａＨｂＡ１ｃ」を交換可能に使用する。本明細書では、用語「ｃＨｂＡ１ｃレベル」、「ｃＨｂＡ１ｃ値」、及び「ｃＨｂＡ１ｃ」を交換可能に使用する。

動力学モデル
化学式１は、赤血球ヘモグロビン糖化（又は本明細書では簡潔に赤血球糖化と呼ぶ）、赤血球除去、及び赤血球生成の動力学を示しており、式中の「Ｇ」は自由グルコースであり、「Ｒ」は非糖化赤血球であり、「ＧＲ」は糖化赤血球ヘモグロビンである。糖化赤血球ヘモグロビン（ＧＲ）が形成される速度を本明細書では赤血球ヘモグロビン糖化速度定数（典型的にｄＬ^*ｍｇ^-1*日^-1の単位を有し、本明細書では赤血球糖化速度定数とも呼ぶｋ_gly）と呼ぶ。
化学式１

経時的に、糖化赤血球ヘモグロビンを含む赤血球ヘモグロビンは、被検者の循環系から絶えず除去され、ヘモグロビンを含有する新しい赤血球が、典型的に毎秒約２百万個の速度で発生される。除去及び発生に関する速度を本明細書ではそれぞれ赤血球除去定数（典型的に日^-1の単位を有するｋ_age）及び赤血球発生速度定数（典型的にＭ²／日の単位を有するｋ_gen）と呼ぶ。体内の赤血球の量は、殆どの場合に安定したレベルに維持されるので、ｋ_ageとｋ_genの比は、赤血球濃度の二乗である個々の定数とすることができる。

糖化に関して、化学式２は、この機構をより詳細に例示しており、この場合に、グルコース搬送体１（ＧＬＵＴ１）が、グルコース（Ｇ）を赤血球の中に運び入れることを容易にする。次いで、細胞内グルコース（ＧＩ）が、ヘモグロビン（Ｈｂ）と相互作用して糖化ヘモグロビン（ＨｂＧ）を生成し、この場合に、ヘモグロビン糖化反応速度定数は、ｋ_g（典型的にｄＬ^*ｍｇ^-1*日^-1という単位を有する）によって表される。ｋ_gは、式１によってｋ_glyに関連付けられ、ここでｋ_gは、ｋ_glyの成分である。
化学式２

式１

上式中のｋ_cは、赤血球内のグルコース消費に関する速度定数（典型的に日^-1という単位を有する）であり、Ｖ_maxは、最大グルコース搬送速度（典型的にｍｇ^*ｄＬ^-1*日^-1という単位を有する）であり、膜上のＧＬＵＴ１レベルに比例するはずであり、Ｋ_Mは、赤血球膜を通してグルコースを搬送するＧＬＵＴ１に関するミカエリス－メンテン動力学的速度定数（典型的にｍＭ／ｄＬ又はｍｇ／ｄＬという単位を有する）である。式１でのｋ_glyは、ｄＬ^*ｍｇ^-1*日^-1という単位を有する。

ｋ_g及びＫ_Mは、個体間で異なるとしても非常に僅かしか異ならない値であり、従って、本明細書では一定値であると仮定する。典型的な実験測定ｋ_g値は、１．２ｘ１０^-3ｄＬ／ｍｇ／日である。ヘモグロビン糖化反応は、多段の非酵素的化学反応であり、従って、ｋ_gは普遍定数とすることができる。Ｋ_Mは、基質（例えば、グルコース）に対する酵素（例えば、ＧＬＵＴ１）の親和性に関するミカエリス定数である。Ｋ_Mは、実験的に決定される。ＲＢＣ ＧＬＵＴ１－グルコース相互作用に対するＫ_Mに関して約１００ｍｇ／ｄＬから約７００ｍｇ／Ｌ内にわたる様々な値が文献に報じられている。２つの特定の例示的値は、３０６ｍｇ／ｄＬ及び４７２ｍｇ／ｄＬである。

上述のように、ＨｂＡ１ｃは、赤血球内に見つかる糖化ヘモグロビンの分率を示す典型的に使用される検体である。従って、例えば、被検者に関して測定された少なくともグルコースレベルに基づいて計算ＨｂＡ１ｃを導出するために、動力学モデルを使用することができる。しかし、この動力学モデルは、ＨｂＡ１にも適用することができる。簡略化の目的で、本明細書では一律にＨｂＡ１ｃを使用するが、特定のＨｂＡ１ｃ値を使用する事例を除き、ＨｂＡ１を代わりに使用することができると考えられる。そのような事例では、特定のＨｂＡ１値を用いて類似の式を導出することができるであろう。

典型的に、生理学的過程を動力学的にモデル化する時は、生理学的過程に最も影響を及ぼす因子に重点を置いて数値計算の一部を簡素化するために仮定が立てられる。

本開示は、化学式１及び化学式２に例示した生理学的過程を動力学モデル化するのに以下の仮定セットのみを使用する。最初に、ＨｂＡ１ｃ測定に影響を及ぼすと考えられるいずれの異常赤血球も不在である。第２に、糖化過程は、赤血球内のヘモグロビンと細胞内グルコースの両方の濃度に１次依存性を有し、この仮定は、広く採用されている仮定である。第３に、新生赤血球は、ごく少量の糖化ヘモグロビンのみを有する。最後に、赤血球は、被検者固有の年齢に達した時に循環から除去される。個体の赤血球除去速度は定数を用いて近似される。従って、糖化ヘモグロビン排除速度は、全赤血球除去速度と当該時点でのＨｂＡ１ｃとの積に比例する。

グルコース暴露下にある単一赤血球のこの動力学モデルに関して上述したこれらの仮定を使用すると、赤血球内の非糖化ヘモグロビン（Ｒ）から糖化ヘモグロビン（ＧＲ）への緩慢な変換は、式２に従って起こるはずである。
式２

ここで、Ｃ＝［Ｒ］＋［ＧＲ］（式３）であり、又はＣが典型的にＭ（モル）という単位を有する赤血球内のヘモグロビンの全個数であり、
ここで、［Ｒ］及び［ＧＲ］は、典型的にＭ（モル）という単位を有し、
ここで、［Ｇ］は、典型的にｍｇ／ｄＬという単位を有する。

（ａ）グルコースレベルが一定であり、糖化及び非糖化の赤血球の濃度が安定した状態に留まること（ｄ［ＧＲ］／ｄｔ＝（ｄ［Ｒ］）／ｄｔ＝０）、及び（ｂ）Ｈ（０）が、グルコースに赤血球が暴露されなかったので０％であることを仮定して、式４及び式５を導出することができる。更に、式５は、ｋ_gly及び［Ｇ］は定常状態で一定と考えられるので、式６に一般化することができる。
式４

上式中のＨは、％という単位を有する単一赤血球のＨｂＡ１ｃ値であり、ｔは、日数という単位を有する赤血球の年齢であり、［ＧＩ］は、ｍｇ／ｄＬという単位を有する細胞内グルコースの濃度である。
式５

式６

従って、赤血球の年齢（ｔ）は、当該赤血球のＨｂＡ１ｃ値に比例する。血球年齢とＨｂＡ１ｃ値の間の関係は、式４によって与えられる。可変グルコースの下では、単一赤血球に関して式４は式７になる。
式７

上式中のＡＧＩ（ｔ）は、時間ｔに至るまでの累積平均細胞内グルコースである。

従って、式８が、赤血球のｉ日目のＨｂＡ１ｃ値であり、式９が、細胞内グルコースの濃度（［ＧＩ］）である。
式８

ここで、

である。
式９

ここで、ｇ＝（Ｋ_M ^*［Ｇ］）／（Ｋ_M＋［Ｇ］）である。

更に、赤血球に関する年齢分布ｐ（ｄ）が、固定の寿命とランダムな除去との組合せであると仮定した場合に、この分布は、式１０に従う。
式１０

ｄ≧Ａ_maxである時に、ｐ（ｄ）＝０である。

ここで、

であり、Ｔは、個体別無単位定数であり、０よりも大きく、かつ１よりも小さくなければならず、ｄは、日数を単位とする年齢である。

ｉ日目の赤血球の分率（Ｆ（ｉ））は、式１０から導出されて式１１が得られる。
式１１

ここで、

である。

赤血球に対して固定の寿命が仮定される場合に、式１０及び式１１の代わりに式１２を本明細書に説明する方法及びシステムに使用することができる。
式１２

本開示の方法は、上述の関係を利用して速度定数ｋ_age及びｋ_glyを導出し、更にその結果としてＫ（ｋ_gly／ｋ_ageに等しい見かけ糖化定数）とｋ_genとを導出する。

図１は、本開示の方法１００の非限定例を示している。［Ｇ］をｔの関数（［Ｇ］（ｔ）１０２）として与えるために、被検者（本明細書では患者とも呼ぶ）は、ある期間（例えば、１ヶ月又はそれよりも長く）にわたって測定される。［Ｇ］（ｔ）１０２は、ｋ_glyを用いてｔの関数（［ＧＩ］（ｔ）１０４）として［ＧＩ］に変換することができる。［ＧＩ］（ｔ）１０４は、血球年齢の関数（Ｈ（ｉ）１０６、式８）としてＨｂＡ１ｃ値に変換することができる。それとは別個に、赤血球の年齢分布（Ｆ（ｉ）１０８、式１１及び／又は式１２）がｋ_ageに関連付けられる。グルコースレベル測定値から導出されたＨ（ｉ）１０６と推定ｋ_ageに基づくＦ（ｉ）１０８とを用いて、特定のＨｂＡ１ｃ値を有する個々の赤血球の個数の導出された個々の血球ＨｂＡ１ｃ分布１１０（例えば、プロット図、式、及び表などのような数学表現）が導出される。より具体的には、Ｆ（ｉ）１０８内の個々の赤血球にＨ（ｉ）１０６によってＨｂＡ１ｃ値が割り当てられる。

更に、導出された個々の血球ＨｂＡ１ｃ分布１１０と比較される測定された個々の血球ＨｂＡ１ｃ分布１１２を与えるために、患者サンプル内の個々の赤血球に関するＨｂＡ１ｃ値が測定される。次いで、測定された個々の血球ＨｂＡ１ｃ分布１１２に対する導出された個々の血球ＨｂＡ１ｃ分布１１０の当て嵌めを改善するために、ｋ_age及びｋ_g（又はｋ_gly）が反復的に調節される。

その後に、各個体に関する動力学定数ｋ_age、ｋ_gly、及びＫ（ｋ_gly／ｋ_ageに等しい見かけ糖化定数）は、
（ａ）計算ＨｂＡ１ｃ、
（ｂ）補正ＨｂＡ１ｃ、
（ｃ）個人化－ターゲットグルコース範囲、
（ｄ）個人化－ターゲット平均グルコース、
（ｅ）被検者トリアージのための個人化された治療、
（ｆ）糖尿病薬物の滴定のための個人化された治療、
（ｇ）個人化された閉ループ又は混成閉ループ制御システム、
（ｈ）糖化薬物を用いた個人化された治療、
（ｉ）異常又は病的な生理学的条件の識別、
（ｊ）試験中に存在する栄養補助剤及び／又は薬品の識別、及び
（ｋ）生理学的年齢の決定、
を含むがこれらに限定されない様々な用途に適用することができる。

更に、（ａ）～（ｋ）のうちの１又は２以上は、患者の治療を投与及び／又は調節するための基礎として使用することができる。そのような治療は、インスリン投与、糖化薬物投与、エクササイズレジーム、食事摂取、又はその組合せを含むことができるがこれらに限定されない。一般的に、そのような治療の投与及び／又は調節は、現在の治療法に基づくが、そのような治療の基礎として現在使用されている上述の値ではなく（ａ）～（ｋ）の個々の値を使用することが考えられる。

個々の血球ＨｂＡ１ｃ測定
一例では、個々の赤血球に関するＨｂＡ１ｃ値は、Ｌａｚａｒｅｖａ他著「Ｂｉｏｐｈｏｔｏｎｉｃｓ： Ｐｈｏｔｏｎｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｂｅｔｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ ＶＩ（バイオフォトニクス：より良い保健医療のためのフォトニクスによる手法ＶＩ）」、ＳＰＩＥ １０６８５、１０６８５４０（５月１７日２０１８年）に説明されているように蛍光、屈折率測定、及びラマン分光測定のような分光測定技術を用いて決定することができる。上述のものに関して、蛍光は、個々の血球の蛍光放出を迅速かつ正確に測定するのに流量血球計算法を使用することができることで好ましい。蛍光に関してより具体的には、１６０ｎｍ又は２７０ｎｍで励起されたヘモグロビンは、それが糖化されたもの（ＨｂＡ１ｃ）であるか又は非糖化のもの（Ｈｂ）かに依存して異なる放出波長を有する。従って、個々の血球内のＨｂＡ１ｃレベルは、放出蛍光の強度に比例する。流量血球計算法は、個々の血球の蛍光放出を測定することができる。従って、１６０ｎｍ又は２７０ｎｍの励起波長を有する赤血球の流量血球計算法は、血液サンプル内の複数の血球の個々のＨｂＡ１ｃ値の尺度又は個々の血球ＨｂＡ１ｃ値の分布をもたらす。

別の例では、個々の赤血球に関するＨｂＡ１ｃ値は、ＨｂＡ１ｃ固有の蛍光タグ付き抗体（蛍光ＨｂＡ１ｃ抗体）を用いて決定することができる。要約すると、血球は、蛍光ＨｂＡ１ｃ抗体及び蛍光ＲＮＡマーカ（この場合に、蛍光ＨｂＡ１ｃ抗体と蛍光ＲＮＡマーカとは異なる波長を放出する）による安定化、浸透、染色を受け、引用によって本明細書に組み込まれている米国特許出願第２０１８／０２３１５７３号明細書に説明されているように流量血球計算法によって分析される。

本明細書では流量血球計算法を高いスループット、短いサンプル分析時間、及び精度の理由から好ましいものとして説明するが、本明細書に説明する方法及びシステムでは、個々の赤血球に関するＨｂＡ１ｃ値を測定する他の方法を使用することができる。

グルコースレベルの測定
本明細書に説明する複数のグルコースレベルの測定は、血液、間質液（ＩＳＦ）、皮下液、真皮液、汗液、涙液、唾液、又は他の生体液のような体液中のグルコースのような少なくとも１つの検体を測定するための生体内及び／又は試験管内（生体外）方法、デバイス、又はシステムを用いて行うことができる。一部の事例では、生体内方法、デバイス、又はシステムと試験管内方法、デバイス、又はシステムとは、組み合わせて使用することができる。

生体内方法、デバイス、又はシステムの例は、センサ及び／又はセンサ制御デバイスの少なくとも一部分を被検者の身体に位置決めする又は位置決めすることができる場合に（例えば、被検者の皮膚面の下に）血中又はＩＳＦ中のグルコースレベル及び任意的に他の検体を測定する。デバイスの例は、検体連続モニタデバイス及び検体断続モニタデバイスを含むがこれらに限定されない。特定のデバイス又はシステムを本明細書で更に説明し、これらは、米国特許第６，１７５，７５２号明細書及び米国特許出願公開第２０１１／０２１３２２５号明細書に見出すことができ、これらの文献の各々の全開示内容は、全ての目的に対して引用によって本明細書に組み込まれている。

試験管内方法、デバイス、又はシステム（完全に非侵襲的なものを含む）は、グルコースレベルを測定するために体外で体液に接触するセンサを含む。例えば、試験管内システムは、被検者の体液を保持し、その内部のグルコースレベルを決定するために分析することができる検体検査ストリップを受け入れるためのポートを有する測定デバイスを使用することができる。追加のデバイス及びシステムを以下で更に説明する。

グルコースレベルを測定する頻度及び持続時間は、平均で毎日約３回（例えば、約８時間毎）から毎日約１４，４００回（例えば、約１０秒毎）まで（又はより頻繁に）、及び数日間程度から約３００日間までそれぞれ異なる場合がある。

グルコースレベルが測定された状態で、それを測定された個々の血球ＨｂＡ１ｃ分布と組み合わせて用いて１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ）及び任意的に他の分析結果（例えば、本明細書に説明するｃＨｂＡ１ｃ、ａＨｂＡ１ｃ、個人化－ターゲットグルコース範囲、及び他のもの）を決定することができる。一部の事例では、そのような分析は、生理学的パラメータ分析システムによって実施することができる。例えば、一部の実施形態では、グルコースモニタは、グルコースセンサを含むことができ、それは、（１）グルコースセンサからの信号を処理し、（２）処理されたグルコース信号を健康モニタデバイス、サーバ／クラウド、及びデータ処理端末／ＰＣのうちの１又は２以上に通信するための電子機器に結合される。

グルコースレベルが測定された状態で、それを用いて１又は２以上の生理学的パラメータ及び任意的に本明細書に説明する他の分析結果を決定することができる。一部の事例では、そのような分析は、生理学的パラメータ分析システムによって実施することができる。例えば、一部の実施形態では、個々の血球ＨｂＡ１ｃ分布を検査室検査によって測定することができ、この場合に、その結果は、検査主体、医療従事者、被検者、又は他のユーザからサーバ／クラウド、被検者インタフェース、及び／又はディスプレイに入力される。次いで、本明細書に説明する１又は２以上の方法による分析に向けて、個々の血球ＨｂＡ１ｃ分布は、健康モニタデバイス、サーバ／クラウド、及びデータ処理端末／ＰＣのうちの１又は２以上によって受信することができる。

システム
一部の実施形態では、本明細書に説明する方法によって決定された１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ）は、システムに適用することができる。

図２は、本開示の実施形態の一部による１又は２以上の生理学的パラメータを使用するためのシステム２１０の例を示している。システム２１０は、１又は２以上のプロセッサ２１２と１又は２以上の機械可読ストレージ媒体２１４とを含む。１又は２以上の機械可読ストレージ媒体２１４は、１又は２以上のプロセッサ２１２によって実行される分析ルーチンを実施するための命令セットを含む。

一部の実施形態では、命令は、入力２１６（例えば、本明細書に説明するように決定された１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ）、並びに任意的に１又は２以上のグルコースレベル、１又は２以上のＨｂＡ１ｃ値、１又は２以上の他の被検者固有パラメータ、及び／又はこれらのうちのいずれかに関連付けられた１又は２以上の時間）を受信する段階と、出力２１８（例えば、１又は２以上の生理学的パラメータに関連付けられた誤差及び被検者の個人化された糖尿病管理に関する１又は２以上のパラメータ又は特性（例えば、パラメータ又は特性内でも取りわけ、ｃＨｂＡ１ｃ、ａＨｂＡ１ｃ、個人化－ターゲットグルコース範囲、平均ターゲットグルコースレベル、栄養補助剤又は薬物の投与量）など）を決定する段階と、出力２１８を通信する段階とを含む。一部の実施形態では、入力２１６の通信は、例えば、ユーザインタフェース（ディスプレイの一部とすることができる）、データネットワーク、サーバ／クラウド、別のデバイス、コンピュータ、又はこれらのあらゆる組合せを通じたものとすることができる。一部の実施形態では、出力２１８の通信は、例えば、ディスプレイ（ユーザインタフェースの一部とすることができる）、データネットワーク、サーバ／クラウド、別のデバイス、コンピュータ、又はこれらのあらゆる組合せへのものとすることができる。

本明細書に使用する用語として「機械可読媒体」は、機械（機械は、例えば、コンピュータ、ネットワークデバイス、セルラー電話、携帯情報端末（ＰＤＡ）、製造ツール、及び１又は２以上のコンピュータを有するいずれかのデバイスなどとすることができる）によってアクセス可能な形態で情報を格納することができるいずれかの機構を含む。例えば、機械アクセス可能媒体は、記録可能／記録不能媒体（例えば、読取専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、磁気ディスクストレージ媒体、光ストレージ媒体、及びフラッシュメモリデバイスなど）を含む。

一部の事例では、１又は２以上のプロセッサ２１２と１又は２以上の機械可読ストレージ媒体２１４とは、単一デバイス（例えば、コンピュータ、ネットワークデバイス、セルラー電話、ＰＤＡ、及び検体モニタなど）に存在することができる。

一部の実施形態では、そのようなシステムは、他の構成要素を含むことができる。図３は、本開示の実施形態の一部による生理学的パラメータを適用するためのシステム３１０の別の例を示している。

システム３１０は、被検者インタフェース３２０Ａと分析モジュール３２０Ｂとを有する健康モニタデバイス３２０を含み、健康モニタデバイス３２０は、データネットワーク３２２と作動的に結合される又は結合することができる。更に、システム３１０内には、健康モニタデバイス３２０及び／又はデータネットワーク３２２に各々が作動的に結合されたグルコースモニタ３２４（例えば、生体内及び／又は試験管内（生体外）デバイス又はシステム）及びデータ処理端末／パーソナルコンピュータ（ＰＣ）３２６が設けられる。図３には、健康モニタデバイス３２０、データ処理端末／ＰＣ３２６、及びグルコースモニタ３２４のうちの１又は２以上との双方向データ通信に向けてデータネットワーク３２２と作動的に結合されたサーバ／クラウド３２８が更に示されている。本開示内であるシステム３１０は、サーバ／クラウド３２８、データ処理端末／ＰＣ３２６、及び／又はデータネットワーク３２２のうちの１又は２以上を除外することができる。

ある一定の実施形態では、分析モジュール３２０Ｂは、本明細書に説明するように決定された１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ）に少なくとも部分的に基づいて分析を実施する（例えば、本明細書に説明するｃＨｂＡ１ｃ、ａＨｂＡ１ｃ、個人化－ターゲットグルコース範囲、及び他のものに関する値を決定するか又は値がこれらに関する特定の限度値の外にあるか否かを決定する）ようにプログラミング又は構成される。図示のように、分析モジュール３２０Ｂは、健康モニタデバイス３２０の一部分である（例えば、その内部のプロセッサによって実行される）。しかし、これに代えて、分析モジュール３２０Ｂは、サーバ／クラウド３２８、グルコースモニタ３２４、及び／又はデータ処理端末／ＰＣ３２６のうちの１又は２以上に関連付けることができる。例えば、サーバ／クラウド３２８、グルコースモニタ３２４、及び／又はデータ処理端末／ＰＣ３２６のうちの１又は２以上は、分析モジュール３２０Ｂに対応する命令セットを１又は２以上のプロセッサに実行させる命令セットを有する１つ（複数）の機械可読ストレージ媒体を備えることができる。

健康モニタデバイス３２０、データ処理端末／ＰＣ３２６、及びグルコースモニタ３２４を各々がサーバ／クラウド３２８への／からの通信に向けてデータネットワーク３２２と作動的に結合されたものとして示すが、健康モニタデバイス３２０、データ処理端末／ＰＣ３２６、及びグルコースモニタ３２４のうちの１又は２以上は、データネットワーク３２２をバイパスしてサーバ／クラウド３２８と直接に通信するようにプログラミング又は構成することができる。健康モニタデバイス３２０、データ処理端末／ＰＣ３２６、及びグルコースモニタ３２４とデータネットワーク３２２の間の通信のモードは、１又は２以上の無線通信、有線通信、ＲＦ通信、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）通信、ＷｉＦｉデータ通信、無線周波数識別（ＲＦＩＤ）対応通信、ＺＩＧＢＥＥ（登録商標）通信、又はいずれかの他の適したデータ通信プロトコルを含み、任意的にデータ暗号化／復号、データ圧縮、及びデータ解凍などをサポートする。

分析は、健康モニタデバイス３２０、データ処理端末／ＰＣ３２６、グルコースモニタ３２４、及びサーバ／クラウド３２８のうちの１又は２以上によって実施することができ、得られる分析出力は、システム３１０内で共有される。

更に、グルコースモニタ３２４、健康モニタデバイス３２０、及びデータ処理端末／ＰＣ３２６を各々が通信リンクを通して互いに作動的に結合されたものとして示すが、これらは、１つの統合デバイス（例えば、データを送信／受信及び処理するためのプロセッサ及び通信インタフェースを有するセンサ）内のモジュールとすることができる。

計算ＨｂＡ１ｃ（ｃＨｂＡ１ｃ）
１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ）を計算した後に、その後の期間にわたって複数のグルコース測定値を取得し、この期間中及び／又は終了時のＨｂＡ１ｃを計算するのに使用することができる。

グルコースレベルが一定であり、糖化及び非糖化の赤血球の濃度が安定した状態（ｄ［ＧＲ］／ｄｔ＝（ｄ［Ｒ］）／ｄｔ＝０）に留まる定常状態を仮定すると、次の２つの式を導出することができる。式１３は、見かけ糖化定数Ｋ（典型的にｄＬ／ｍｇという単位を有する）をｋ_glyとｋ_ageとの比として定め、それに対して式１４は、赤血球の生成速度と除去速度の間の依存性を確立する。
式１３

式１４

ここで、ｇ＝（Ｋ_M ^*［Ｇ］）／（Ｋ_M＋［Ｇ］）である。

簡略化の目的で、以下では、本開示の方法、デバイス、及びシステムを説明するためにｋ_ageを使用する。他に指定しない限り、ｋ_genの代わりにｋ_ageを使用することができる。ｋ_genの代わりにｋ_ageを使用するためには、式１４は、ｋ_gen＝ｋ_age ^*Ｃ²に書き直されるであろう。

ＨｂＡ１ｃは、式１５に示すように糖化ヘモグロビンの分率である。
式１５

個人が同じグルコースレベルを無限に保持する仮定上の状態では、式１５のＨｂＡ１ｃを「平衡ＨｂＡ１ｃ」（ＥＡ）（典型的に％（例えば、６．５％）として報じられるが、計算では１０進数タイプ（例えば、０．０６５）が使用される）として定めることができる。所与のグルコースレベルに対して式３、式１３、及び式１５からＥＡ（式１６）を導出することができる。
式１６

ＥＡは、長期にわたって一定のグルコース濃度［Ｇ］に基づくＨｂＡ１ｃの推定値である。この関係は、安定した日々のグルコースプロファイルを有する個体に関する平均グルコース及びＨｂＡ１ｃを実質的に近似する。

従って、経時的なグルコースレベルを平均して［ＡＧ］を与えることができる。上記で計算したｋ_age及びｋ_gly（又はＫ）と［ＡＧ］とを式１７によって用いて定常状態の計算ＨｂＡ１ｃ（ｃＨｂＡ１ｃ）を与えることができる。
式１７

患者の日々の平均グルコースレベルは、経時的に変化する場合がある。従って、式１８を用いてｃＨｂＡ１ｃを計算することができる。
式１８

ここで、

である。

式１８では、ＨｂＡ１ｃ₀は、以前に測定された検査ＨｂＡ１ｃ値である。最後のＨｂＡ１ｃ試験からの時間を通常は各々が１日よりも長くない均等な間隔に分割すると、Ｇ_i及びｔ_iは、所与の間隔内の平均グルコース及び時間長である。

より高い頻度のグルコースモニタ及びグルコースをモニタするより長い期間は、より正確なｃＨｂＡ１ｃを与えることができる。

一部の事例では、ｃＨｂＡ１ｃを過去のｃＨｂＡ１ｃ及び／又は過去の測定ＨｂＡ１ｃ（又は本明細書で更に詳しく説明する補正ＨｂＡ１ｃ）と比較して被検者の個人化された糖尿病管理の効果をモニタすることができる。例えば、全ての他の因子（例えば、薬物及び他の疾患）が等しい状況で被検者の個人化された糖尿病管理の一部として食事計画及び／又はエクササイズ計画が実施される場合に、以前のｃＨｂＡ１ｃ値及び／又は以前の測定ＨｂＡ１ｃ値と比較したｃＨｂＡ１ｃの変化は、この食事計画及び／又はエクササイズ計画が有効であるか、無効であるか、又はこれらの間の階調にあるかを示すことができる。

一部の事例では、ｃＨｂＡ１ｃを以前のｃＨｂＡ１ｃ及び／又は以前の測定ＨｂＡ１ｃ（又は本明細書で更に詳しく説明する補正ＨｂＡ１ｃ）と比較して、本明細書に説明する方法によってｋ_age及びｋ_glyが導出されるか否か、及び／又はＨｂＡ１ｃ測定値を取得されるか否かを決定することができる。例えば、有意なグルコースプロファイルの変化が不在の時に、以前のｃＨｂＡ１ｃ値及び／又は以前の測定ＨｂＡ１ｃ値（又は本明細書で更に詳しく説明する補正ＨｂＡ１ｃ）と比較した０．５百分率単位又はそれよりも多いｃＨｂＡ１ｃ変化（例えば、７．０％から６．５％まで又は７．５％から６．８％までの変化）は、本明細書に説明する方法によって新しいｋ_age値及びｋ_gly値を導出する段階及び／又はＨｂＡ１ｃ測定値を取得する段階をトリガすることができる。

一部の事例では、ｃＨｂＡ１ｃと以前のｃＨｂＡ１ｃ値及び／又は以前の測定ＨｂＡ１ｃ値（又は本明細書で更に詳しく説明する補正ＨｂＡ１ｃ）との比較は、異常又は病的な生理学的条件が存在するか否かを示すことができる。例えば、被検者が長期間にわたってｃＨｂＡ１ｃ値及び／又は測定ＨｂＡ１ｃ値（又は本明細書で更に詳しく説明する補正ＨｂＡ１ｃ）を維持してきており、その後に、他の明白な理由なくｃＨｂＡ１ｃの変化が識別された場合に、被検者は、新しい異常又は病的な生理学的条件を有する場合がある。新しい異常又は病的な生理学的条件の兆候は、１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ）から収集することができる。１又は２以上の生理学的パラメータに関する異常又は病的な生理学的条件の詳細に関しては、本明細書で後に議論する。

調節ＨｂＡ１ｃ
糖尿病及び赤血球ヘモグロビン糖化の技術分野では、一般的に受け入れられている平均ＲＢＣ寿命は変化する場合がある。ｋ^ref _ageは、好ましくは、８５日間から１３５日間まで、８５日間から１１０日間まで、９０日間から１１０日間まで、９５日間から１２５日間まで、又は１１０日間から１３５日間までの基準平均ＲＢＣ寿命を反映するが、基準ＲＢＣ寿命は、これらの範囲の外側である場合がある。最も好ましくは、ｋ^ref _ageは、８５日間から１１０日間まで又は９０日間から１１０日間まで、又は１００日間の基準ＲＢＣ寿命を反映する。本明細書では、全ての例に関してｋ^ref _ageは０．０１日^-1に等しい。しかし、本開示の実施形態は、この特定のｋ^ref _ageに限定されない。

被検者に関するａＨｂＡ１ｃは、当該被検者に関するＨｂＡ１ｃレベル及びｋ_ageとｋ^ref _ageとを用いて式１９によって計算することができる。
式１９

上式中のＨｂＡ１ｃは、本明細書に説明するｃＨｂＡ１ｃ又は検査室測定ＨｂＡ１ｃとすることができる。

通常、Ｋ＝ｋ_gly／ｋ_ageは、高い信頼度で決定を行うのに１つのデータセクションしか必要としない。より大きいＫ値は、通常はより小さいｋ_age値と相関するので、ｋ_ageが依然として利用可能ではないデータ取得の早期にＫを用いて大体のａＨｂＡ１ｃを発生させることができる（式２０）。典型的なＫ^ref値は、例えば、５．２×１０^-4ｄＬ／ｍｇである。しかし、本開示の実施形態は、この特定のＫ^refに限定されない。
式２０

上式中のＨｂＡ１ｃは、本明細書に説明するｃＨｂＡ１ｃ又は検査室測定ＨｂＡ１ｃとすることができる。

次いで、被検者に対するａＨｂＡ１ｃ（測定ＨｂＡ１ｃ及び／又は計算ＨｂＡ１ｃに少なくとも部分的に基づく）を当該被検者の診断、治療、及び／又はモニタプロトコルに対して使用することができる。例えば、本明細書に説明するａＨｂＡ１ｃに少なくとも部分的に基づいて被検者を糖尿病、糖尿病前症、又は別の異常又は病的な生理学的条件を有すると診断することができる。別の実施形態では、本明細書に説明するａＨｂＡ１ｃに少なくとも部分的に基づいてインスリンの自己モニタ及び／又は自己注射及び連続的なインスリンのモニタ及び／又は注射などによって被検者をモニタ及び／又は治療することができる。更に別の例では、本明細書に説明するａＨｂＡ１ｃは、被検者のトリアージに対して個人化された治療を決定及び／又は投与するために、糖尿病薬の滴定に対して個人化された治療を決定及び／又は投与するために、個人化された閉ループ又は混成閉ループの制御システムを決定及び／又は投与するために、糖化薬を使用する個人化された治療を決定及び／又は投与するために、生理学的年齢を決定するために、試験中に栄養補助剤及び／又は薬剤が存在するか否か及び／又はどの栄養補助剤及び／又は薬品が存在するかを識別するために、及び類似の目的及びこれらのあらゆる組み合わせた目的のために使用することができる。

ＲＢＣ代謝回転速度の差による妨害を排除することにより、ａＨｂＡ１ｃは、糖尿病を有する人々での合併症のリスクに関してＨｂＡ１ｃよりも優れた個体生体マーカである。ａＨｂＡ１ｃは、測定ＨｂＡ１ｃよりも高いか又は低い場合があり、糖尿病の診断及び管理で有意な相違をもたらすことになる。通常よりも速いＲＢＣ代謝回転速度を有する個体では、腎臓疾患を有する患者又は心臓弁手術後の患者での典型的な観察値であるＨｂＡ１ｃは不自然に低く、人々に良好な血糖管理の錯覚を与える。それとは逆に、正常よりも遅いＲＢＣ代謝回転は、不自然に高いＨｂＡ１ｃ及び過剰な治療につながり、危険な低血糖をもたらす場合がある。

一例では、０．０１２５日^-1のｋ_age（又は８０日のＲＢＣ寿命）及び測定ＨｂＡ１ｃ７％は、８．６％のａＨｂＡ１ｃをもたらすと考えられる。ＲＢＣ代謝回転速度に関する調節がない７％の測定ＨｂＡ１ｃは、良好な血糖管理を示している。しかし、このＨｂＡ１ｃ値は過小評価であり、この場合に、ＲＢＣ代謝回転速度に関して調節された８．６％というより正確な値（ａＨｂＡ１ｃ）は、当該被検者に対するより高い合併症リスクを示している。

別の例では、０．００７７日^-1のｋ_age（又は１３０日のＲＢＣ寿命）及び一見高い測定ＨｂＡ１ｃ９％が、７．１％のａＨｂＡ１ｃをもたらすと考えられる。一見高い９％の測定ＨｂＡ１ｃは、血糖管理不足及び有意な合併症リスクを示すと考えられる。しかし、７．１％のａＨｂＡ１ｃにより、この人は低い合併症リスクのみを有する。９％の測定ＨｂＡ１ｃ値から事を進めると、ａＨｂＡ１ｃが７．１％であるので、当該被検者は、自らを低血糖のリスクに露出する可能性があると考えられる治療を受ける可能性が高いと考えられる。

Ｋが利用可能である時にのみ、式２０を用いてａＨｂＡ１ｃを推定することができる。例えば、測定ＨｂＡ１ｃが８％であり、６×１０^-4日^-1という高いＫ値が決定された時に、ａＨｂＡ１ｃ推定値は７％である。この調節は、通常は保守的であり、従って、ｋ_ageが依然として利用可能ではない時に使用するのに安全である。この例では、ａＨｂＡ１ｃ値に基づくと治療を提供すべきではない時に、不要であってかつ潜在的に有害である治療が測定ＨｂＡ１ｃ値に基づいて投与される場合がある。

別の例では、測定ＨｂＡ１ｃが７％であり、４×１０^-4日^-1という低いＫ値が決定された時に、推定ａＨｂＡ１ｃは８．９％である。この事例では、測定ＨｂＡ１ｃ値のみを拠り所とした時に治療が投与されない可能性があるが、高いａＨｂＡ１ｃに起因して治療を提供すべきである。

本明細書でのｋ^ref _ageは、ＲＢＣ寿命を表す基準平均ＲＢＣ代謝回転速度として使用される予め決められた値である。ＲＢＣ代謝回転速度は、ｋ_ageに１日当たり１％の単位を与えるために１をＲＢＣ寿命で割り算したもの^*１００（又はｋ_age＝（１／ＲＢＣ寿命）^*１００）である。ｋ^ref _ageは、望ましい基準平均ＲＢＣ寿命を用いて同じ手法で計算される。

被検者のｋ_ageは、米国特許出願公開第２０１８／０２３５５２４号明細書、米国仮特許出願第６２／７５０，９５７号明細書、及び米国仮特許出願第６２／９３９，９５６号明細書に説明されている方法を含むがこれらに限定されない様々な方法によって決定することができ、これらの文献の各々の全内容は、全ての目的に対して引用によって本明細書に組み込まれている。

ＨｂＡ１ｃは、検査室内で測定する及び／又はグルコースモニタデータに少なくとも部分的に基づいて計算する（例えば、本明細書でｃＨｂＡ１ｃとして上述のように）ことができる。好ましくは、このグルコースモニタデータは、計算ＨｂＡ１ｃレベルでより高い精度を与えるためにほぼ全く欠損読取値のない連続的なものである。本明細書では、ＨｂＡ１ｃを計算ＨｂＡ１ｃとして説明するが、当業技術ではＨｂＡ１ｃレベルを計算ＨｂＡ１ｃレベル又は推定ＨｂＡ１ｃレベルと呼ぶ場合がある。ＨｂＡ１ｃレベルを計算（又は推定）するには、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国糖尿病学会）によって提供されているｅＡＧ／Ａ１Ｃ Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ Ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ（ｅＡＧ／Ａ１Ｃ変換計算表）、グルコース管理インジケータ（ＧＭＩ）法（例えば、「Ｇｌｕｃｏｓｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ（ＧＭＩ）： Ａ ｎｅｗ ｔｅｒｍ ｆｏｒ ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ Ａ１Ｃ ｆｒｏｍ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（グルコース管理インジケータ（ＧＭＩ）：連続グルコースモニタからＡ１Ｃを推定するための新しい条件）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ４１（１１）２２７５～２２８０ページ、２０１８年１１月）、「Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ａ１Ｃ ａｓｓａｙ ｉｎｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ａｖｅｒａｇｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｖａｌｕｅｓ（Ａ１Ｃアッセイの推定平均グルコース値への変換）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ３１（８）１４７３～１４７８ページ、２００８年８月ＰＭＩＤ：１８５４００４６に説明されている方法、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ及びｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｅｎａｂｌｅｓ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ヘモグロビン糖化及び赤血球動力学の機械論的モデル化が個々の糖尿病モニタを可能にする）」、Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８、３５９ｒａ１３０、２０１６年１０月、米国特許出願公開第２０１８／０２３５５２４号明細書、米国仮特許出願第６２／７５０，９５７号明細書、及び米国仮特許出願第６２／９３９，９５６号明細書などに説明されている方法及びこれらを混成したいずれかの方法を含むがこれらに限定されないいくつかの方法を使用することができる。上述の特許出願の各々の全内容は、全ての目的に対して引用によって本明細書に組み込まれている。

本開示の方法は、被検者に対するＨｂＡ１ｃレベルを決定する（例えば、グルコースモニタに基づいて測定及び／又は計算する）段階と、被検者に対するＲＢＣ除去速度定数（ＲＢＣ代謝回転速度及びｋ_ageとも呼ばれ、典型的に日^-1の単位を有する）を決定する段階と、ＨｂＡ１ｃレベルとｋ_ageとして定められた基準ｋ_age（ｋ^ref _age）とに基づいて被検者に対する調節ＨｂＡ１ｃ値（ａＨｂＡ１ｃ）を計算する段階とを含む。次いで、ａＨｂＡ１ｃに基づいて、被検者を診断、治療、及び／又はモニタすることができる。

本開示の非限定的な例示的方法は、被検者に対する複数の血中グルコース測定値を提供する（又は取る）段階と、複数の血中グルコース測定値に少なくとも部分的に基づいて被検者に対するＨｂＡ１ｃを計算する段階と、被検者に対するｋ_ageを提供する（又は決定する）段階と、ＨｂＡ１ｃレベルとｋ_ageとｋ^ref _ageとに基づいて被検者に対するａＨｂＡ１ｃを計算する段階とを含むことができる。次いで、ａＨｂＡ１ｃに基づいて、被検者を診断、治療、及び／又はモニタすることができる。

本開示の別の非限定的な例示的方法は、被検者に対するＨｂＡ１ｃを提供（又は測定）する段階と、被検者に対するｋ_ageを提供（又は決定）する段階と、ＨｂＡ１ｃレベルとｋ_ageとｋ^ref _ageとに基づいて被検者に対するａＨｂＡ１ｃを計算する段階とを含むことができる。次いで、ａＨｂＡ１ｃに基づいて、被検者を診断、治療、及び／又はモニタすることができる。

個人化－ターゲットグルコース範囲及び個人化グルコースレベル
典型的に、糖尿病を有する被検者でのグルコースレベルは、好ましくは７０ｍｇ／ｄＬと１８０ｍｇ／ｄＬの間に維持される。しかし、本明細書に説明する動力学モデルは、細胞内グルコースレベルが、ｋ_glyのような生理学的パラメータに依存することを示している。更に、細胞内グルコースレベルは、器官、組織、及び細胞への低血糖損傷及び高血糖損傷に関連する。従って、測定グルコースレベルは、被検者での糖尿病管理に関する実際の生理学的条件に実際には対応しない場合がある。例えば、正常よりも高いｋ_glyを有する被検者は、グルコースを細胞の中により容易に吸収する。従って、１８０ｍｇ／ｄＬの測定グルコースレベルは、この被検者に対しては過度に高く、長期的には被検者の糖尿病を更に持続させる場合がある。別の例では、正常よりも低いｋ_glyを有する被検者は、グルコースを細胞の中にそれほど吸収しない。従って、７０ｍｇ／ｄＬのグルコースレベルでは、被検者の細胞内グルコースレベルはかなり低く、被検者に脱力感を覚えさせ、長期的には被検者を低血糖状態にしてしまう場合がある。

本明細書では、グルコース読取値及び／又は対応する個人化グルコース範囲に関して被検者固有のｋ_glyを受け入れるための３つの方法、すなわち、（ａ）許容正常グルコースの上限値及び下限値をｋ_glyに基づく個人化－ターゲットグルコース範囲に達するように調節する段階、（ｂ）被検者の測定グルコースレベルを許容正常グルコースの上限値及び下限値に相関する有効血漿グルコースレベルに関して調節する段階、及び（ｃ）被検者の測定グルコースレベルを許容正常細胞内グルコース下限値（ＬＩＧＬ）及び許容正常細胞内グルコース上限値（ＵＩＧＬ）に相関する細胞内グルコースレベルに関して調節する段階を提供する。

第１に、許容正常グルコース下限値（ＬＧＬ）及び許容正常グルコース上限値（ＡＵ）を用いて、個人化されたグルコース下限値（ＧＬ）に対する式（式２１及び式２２）と個人化されたグルコース上限値（ＧＵ）に対する式（式２３及び式２４）とを導出することができる。式２２及び式２４は、測定ＨｂＡ１ｃとａＨｂＡ１ｃの両方が利用可能である場合に対して式２１及び式２３を書き直したものである。
式２１

上式中の

は正常個人に関するｋ_glyであり、

は被検者のｋ_glyである。
式２２

式２３

式２４

グルコース範囲の上限値及び下限値は、同等細胞内グルコースレベルに基づくので、式２１及び式２３は、ｋ_glyに基づくものである。

上記に対する現在の許容値は、ＬＧＬ＝７０ｍｇ／ｄＬ、

＝６．２＊１０^-6ｄＬ^*ｍｇ^-1*日^-1、及びＡＵ＝１８０ｍｇ／ｄＬである。

図４Ａは、個人化－ターゲットグルコース範囲４３０を決定する方法の例を示している。下限値４３４及び上限値４３６を有する望ましいグルコース範囲４３２（例えば、現在の許容グルコース範囲）は、生理学的パラメータｋ_gly４３８を用い、かつ式２１及び式２３それぞれを用いて個人化することができる。これは、個人化－ターゲットグルコース範囲４３０を定める個人化されたグルコース下限値（ＧＬ）４４０（式２１±７％）と個人化されたグルコース上限値（ＧＵ）４４２（式２３±７％）とをもたらす。上述の代わりに又はこれに加えて、下限値４３４及び上限値４３６を有する望ましいグルコース範囲４３２（例えば、現在の許容グルコース範囲）は、測定ＨｂＡ１ｃ及びａＨｂＡ１ｃ４３８を用い、かつ式２２及び式２４それぞれを用いて個人化することができる。従って、方法は、一般的に、（ａ）ｋ_glyを計算した後、及び／又は（ｂ）ＨｂＡ１ｃを測定してａＨｂＡ１ｃを計算した後に、個人化－ターゲットグルコース範囲を決定することができ、この場合に、グルコース下限値は、式２１（及び／又は式２２）±７％に従って変更することができ、及び／又はグルコース上限値は、式２３（及び／又は式２４）±７％に従って変更することができる。例えば、５．５^*１０^-6ｄＬ^*ｍｇ^-1*日^-1を有する被検者は、約８１±７ｍｇ／ｄＬから約２１９±２７ｍｇ／ｄＬまでの個人化－ターゲットグルコース範囲を有することができる。従って、この被検者は、現在診療されているグルコース範囲とは異なる許容可能グルコースレベル範囲を有する場合がある。

図４Ｂは、図２を参照して、本開示の生理学的パラメータ分析システム２１０によって出力２１８として発生させることができる個人化－ターゲットグルコース範囲報告の例を示している。図示の例示的報告は、上述の個人化－ターゲットグルコース範囲（網掛け区域）に関する１日にわたるグルコースレベルのプロットを含む。これに代えて、他の報告は、自由行動下グルコースプロファイル（ＡＧＰ）プロット及び直近グルコースレベル測定値を有する個人化－ターゲットグルコース範囲の数値表示など、及びこれらのあらゆる組合せを含むことができるがこれらに限定されない。

別の例では、６．５＊１０^-6ｄＬ＊ｍｇ^-1＊日^-1のｋ_glyを有する被検者は、約６６±５．５ｍｇ／ｄＬから約１６７±１８ｍｇ／ｄＬまでの個人化－ターゲットグルコース範囲を有する場合がある。かなり低いグルコースレベル上限値により、この被検者の個人化された糖尿病管理は、実質的にこの個人化－ターゲットグルコース範囲に留まるようにより頻繁なグルコースレベル測定及び／又は薬物投与を含む場合がある。

更に別の例では、５．０^*１０^-6ｄＬ^*ｍｇ^-1*日^-1のｋ_glyを有する被検者は、約９２±８ｍｇ／ｄＬから約２５９±３４ｍｇ／ｄＬまでの個人化－ターゲットグルコース範囲を有する場合がある。この被検者は、より低いグルコースレベルに鋭敏であり、現在診療されているグルコース範囲（７０ｍｇ／ｄＬ及び１８０ｍｇ／ｄＬ）を用いた場合はより頻繁に脱力感、空腹感、目眩などを覚える場合がある。

上述の例は全て個人化グルコース下限値と個人化グルコース上限値とを含むが、これに代えて、個人化－ターゲットグルコース範囲は、個人化グルコース下限値又は個人化グルコース上限値しか含まず、個人化－ターゲットグルコース範囲の他方の値として、現在診療されているグルコース下限値又はグルコース上限値を使用することができる。

グルコース読取値及び／又は対応する個人化グルコース範囲に関して被検者固有のｋ_glyを考慮するための第２の方法では、有効血漿グルコース（ＰＧ_eff）レベルをもたらすために被検者の血漿グルコースレベル（例えば、体液内のグルコースレベルを測定するように構成され、この場合はより大きいシステムの一部とすることができる検体センサを用いて測定されたもの）は、ｋ_glyを用いて式１６によって個人化される。
式１６

ここで、

である。

ＰＧ_effレベルは、被検者を診断、モニタ、及び／又は治療するのに許容正常グルコース下限値及び／又は許容正常グルコース上限値と組み合わせて使用することができる。すなわち、ＰＧ_effレベルは、本明細書では７０ｍｇ／ｄＬと１８０ｍｇ／ｄＬの間であると考えるが、新しい臨床データ及び／又は科学データ、並びに保健当局の推奨に基づいて変化する可能性がある許容グルコース限度値と比較して解釈される。

例えば、６．５^*１０^-6ｄＬ^*ｍｇ^-1*日^-1のｋ_glyを有する被検者は、１７０ｍｇ／ｄＬの測定グルコースレベルを受ける場合があり、このグルコースレベルは、式１６が適用されると１８３ｍｇ／ｄＬに変化し、この値は、許容グルコース限度値（７０ｍｇ／ｄＬから１８０ｍｇ／ｄＬまで）をベースとして解釈される。従って、この時点では、被検者は、１７０ｍｇ／ｄＬという測定値を許容限度値内にあると見なすと考えられる。しかし、有効血漿グルコースは実際にはそれよりも高く、これは、送出されるインスリン又は他の薬物の適正投与量に影響を及ぼす可能性がある。

グルコース読取値及び／又は対応する個人化グルコース範囲に関して被検者固有のｋ_glyを考慮するための第３の方法では、被検者の血漿グルコースレベル（例えば、体液内のグルコースレベルを測定するように構成され、この場合はより大きいシステムの一部とすることができる検体センサを用いて測定されたもの）は、細胞内グルコース（ＩＧ）レベルに関してｋ_glyを用いて式１７によって個人化される。
式１７

次いで、被検者のＩＧレベルは、許容正常細胞内グルコース下限値（ＬＩＧＬ）及び許容正常細胞内グルコース上限値（ＵＩＧＬ）と比較することができる。ＬＩＧＬ及びＵＩＧＬに対する現在の許容値は、それぞれ０．２９ｍｇ／ｄＬ及び０．５９ｍｇ／ｄＬである。

個人化－ターゲットグルコース範囲及び／又は個人化グルコースレベル（例えば、有効血漿グルコースレベル又は細胞内グルコースレベル）は、生理学的パラメータ分析システム内で決定する及び／又はそれに実施することができる。例えば、グルコースモニタ及び／又は健康モニタデバイスに付属し、療法（例えば、インスリン投与量）を決定する命令セット又はプログラムは、個人化－ターゲットグルコース範囲及び／又は個人化グルコースレベルをそのような分析に使用することができる。一部の事例では、ディスプレイ又はそれに関連付けられた被検者インタフェースは、個人化－ターゲットグルコース範囲及び／又は個人化グルコースレベルを表示することができる。

個人化－ターゲットグルコース範囲及び／又は個人化グルコースレベルは、１又は２以上の生理学的パラメータを再計算する時に経時的に更新することができる。

個人化－ターゲットグルコース範囲は、生理学的パラメータ分析システム内で決定及び／又は実施することができる。例えば、グルコースモニタ及び／又は健康モニタデバイスに関連付けられて療法（例えば、インスリン投与量）を決定する命令セット又はプログラムは、個人化－ターゲットグルコース範囲を上述のような分析に使用することができる。一部の事例では、ディスプレイ又はそれに関連付けられた被検者インタフェースは、個人化－ターゲットグルコース範囲を表示することができる。

個人化－ターゲットグルコース範囲は、１又は２以上の生理学的パラメータを再計算する時に経時的に更新することができる。

個人化－ターゲット平均グルコース
式２７を用いて、基準グルコースターゲットＲＧから個人化－ターゲット平均グルコースレベル（ＧＴ）を計算することができる。基準ターゲットグルコースは、医師が適切と決定するいずれかの値、例えば、１２０ｍｇ／ｄＬを取ることができる。
式２７

式２７の代わりに又はそれと組み合わせて、測定ＨｂＡ１ｃ及びａＨｂＡ１ｃに基づく式２８を用いてＧＴを計算することができる。
式２８

式２７及び／又は式２８の代わりに又はそれらと組み合わせて、式２９を用いてターゲットＨｂＡ１ｃ値（ＡＴ）が既知である時のＧＴを計算することができる。
式２９

一部の実施形態では、生理学的パラメータ分析システムは、期間２０８中に被検者に対する平均グルコースレベルを決定し、任意的に平均グルコースレベル及び／又はターゲット平均グルコースレベルを表示することができる。被検者は、現在の平均グルコースレベル及びターゲット平均グルコースレベルを用いて期間２０８にわたる自身の推移を自己モニタすることができる。一部の事例では、現在の平均グルコースレベルは、モニタ及び／又は分析に対して生理学的パラメータ分析システムを用いて医療従事者に送信することができる（定期的又は規則的に）。

図５は、図２を参照して、本開示の生理学的パラメータ分析システム２１０によって出力２１８として発生させることができる個人化－ターゲット平均グルコース報告の例を示している。図示の例示的報告は、経時的な被検者の平均グルコースのプロット（実線）及び個人化－ターゲット平均グルコースのプロット（１５０ｍｇ／ｄＬの場所に破線で示す）を含む。これに代えて、他の報告は、所与の時間フレーム（例えば、直近１２時間）にわたる被検者の平均グルコースレベルと共に個人化－ターゲット平均グルコースの数値表示など及びこれらのあらゆる組合せを含むことができるがこれらに限定されない。

個人化－ターゲット平均グルコースレベルは、式２７～２９のうちの１又は２以上に対する最新の関連生理学的パラメータ、関連計算値、及び／又は関連測定値を取得する時に経時的に更新することができる。

個人化された治療－被検者トリアージ
グルコースレベルの厳密な制御を必要とする被検者に対して連続グルコースモニタと共にインスリンポンプを使用することができる。上記で例示したように、ターゲットグルコース範囲は個人化されてｋ_glyに基づいている。従って、一部の事例では、狭めの個人化－ターゲットグルコース範囲を有する被検者は、連続モニタと共にインスリンポンプに対する有力な候補である場合がある。連続グルコースモニタと共にインスリンポンプに対する有力な候補である被検者のトリアージは、個人化－ターゲットグルコース範囲の幅とｋ_glyとに基づくとすることができる。

現在診療されているグルコースの下限値と上限値の間の幅は約１１０ｍｇ／ｄＬである。しかし、上記で例示したように、ｋ_glyに依存することにより、この幅は、約６０ｍｇ／ｄＬ又はそれ未満に狭まる可能性があると考えられる。一部の実施形態は、個人化－ターゲットグルコース範囲が１１０ｍｇ／ｄＬよりも低い閾値を下回った時に連続グルコースモニタと共にインスリンポンプに被検者をトリアージする段階を伴うことができる。

一部の実施形態は、ｋ_glyが６．２^*１０^-6ｄＬ^*ｍｇ^-1*日^-1よりも高い閾値を超えた時に連続グルコースモニタと共にインスリンポンプに被検者をトリアージする段階を伴うことができる。

一部の実施形態は、ｋ_glyが閾値、例えば、６．２^*１０^-6ｄＬ^*ｍｇ^-1*日^-1よりも低い時に被検者を極低血糖防止プログラムに入れる段階を伴うことができる。

一部の実施形態では、連続グルコースモニタと共にインスリンポンプに被検者をトリアージする段階は、最初に被検者のグルコースレベルを適度な期間（例えば、約５日、約１０日、約１５日、約３０日、又はそれよりも長く）にわたって連続的にモニタする段階的トリアージとすることができる。この連続モニタ期間を用いて、被検者がグルコースレベルを実質的に管理する機能を有するか否か、又はインスリンポンプがより的確であるか又は必要とするか否かを評価することができる。

トリアージ段階が、連続グルコースモニタと共にインスリンポンプに直行するものであるか又はインスリンポンプを使用する治療の前にモニタする段階的トリアージであるかは、インジケータ（すなわち、個人化－ターゲットグルコース範囲の広がり、ｋ_gly、又はこれらのあらゆる組合せ）のレベルによって決定することができる。例えば、ｋ_glyが約６．４^*１０^-6ｄＬ^*ｍｇ^-1*日^-1であり、個人化－ターゲットグルコース範囲の広がりが約１０３ｍｇ／ｄＬである場合に、この被検者は、対応するインジケータがインスリンポンプを使用すべきであることを示唆する別の被検者と比較して段階的トリアージに適する場合がある。

一部の実施形態では、トリアージは、ルックアップテーブル（例えば、本開示の生理学的パラメータ分析システムに格納されたもの）に基づく場合がある。ルックアップテーブルは、例えば、１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ）、個人化－ターゲットグルコース範囲の広がり、及び／又は基礎病態、病態の家族歴、現在の治療、年齢、人種、性別、地理的な場所、糖尿病型、及び糖尿病診断の持続時間など、及びこれらのあらゆる組合せのような本明細書に説明する他の因子を含むがこれらに限定されない複数の値を互いに相関させる。ルックアップテーブル内の列は、例えば、上述のパラメータに関する範囲又は限度値を定めることができ、行は、図２の生理学的パラメータ分析システム２１０の出力２１８とすることができるアクション進行の示唆を示すことができる。例えば、２つの列は、ｋ_glyの上界及び下界を定めることができ、この場合に、各行は、「インスリンポンプに対する候補」、「閉ループ制御システムに対する候補」、「基礎／追加インスリン療法に対する候補」、「基礎のみのインスリン療法に対する候補」のようなアクション進行の示唆、又は糖尿病を制御するために又は被検者の糖化を起こすために使用されるいずれかのそのような治療に対応する。一部の事例では、１よりも多いアクション進行を示すことができる。従って、この例では、被検者トリアージ報告は、簡単にアクション進行の示唆を表示することができる。

これに代えて、被検者トリアージ報告は、例えば、ルックアップテーブルに関して上述したパラメータのうちの１又は２以上によって定められるプロット上にアクション進行に対応するゾーンのマップを示すことができる。そのようなゾーンは、一部の事例では、推奨を表す各ゾーンにラベル付けしたルックアップテーブルによって定められ、当該被検者に対する適正ゾーンを示すためにマップ上に血糖パラメータ点を示すことができる。

上記２つの被検者トリアージ報告は、ルックアップテーブルに基づく例であるが、これに代えて、（１）１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ）、個人化－ターゲットグルコース範囲の広がり、及び／又は本明細書に説明する他の因子と、（２）アクション進行（例えば、数学アルゴリズム又は行列分析）との間の他の相関関係に基づくことができると考えられる。

上述のように、被検者の糖化パラメータは、保健医療提供者及び支払者が、どの治療ツールがどの被検者に対して最も適切であるかをより的確に決定することを助けることができる。例えば、閉ループインスリンポンプシステムは、用いて維持することが高価であるが、高い糖化速度を有する被検者は、非常に狭い個人化－ターゲットグルコース範囲を有する場合があり、この場合に、最も安全な治療は、閉ループインスリンポンプシステムを用いてこれらの被検者のグルコースレベルをそのような範囲に保つことである。

一部の実施形態では、連続グルコースモニタと共にインスリンポンプは、閉ループシステムとすることができる。一部の実施形態では、連続グルコースモニタと共にインスリンポンプは、混成ループシステムとすることができる。例えば、図３を参照し直すと、生理学的パラメータ分析システム３１０は、その内部の構成要素のうちの１又は２以上、例えば、グルコースモニタ３２４（例えば、連続グルコースモニタシステム）及び健康モニタデバイス３２０と通信可能な上述のインスリンポンプのうちの１つを更に含むことができる。

個人化された治療－糖尿病薬の滴定
一部の実施形態では、被検者への糖尿病薬（例えば、インスリン）の投与量を滴定するのに１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及びＫ）を使用することができる。例えば、図２を参照すると、本開示の生理学的パラメータ分析システム２１０は、（１）１又は２以上の生理学的パラメータ、（２）個人化－ターゲットグルコース範囲、（３）個人化グルコースレベル（例えば、有効血漿グルコースレベル又は細胞内グルコースレベル）、及び／又は（４）個人化－ターゲット平均グルコースを決定するか又はこれらの入力を有することができる。次いで、その後のグルコースレベルが測定された時に、生理学的パラメータ分析システム２１０は、推奨糖尿病薬投与量を出力することができる。代替又は補充出力２１８は、グルコースパターン洞察報告である場合がある。

グルコースパターン洞察報告の例は、米国特許出願公開第２０１４／０１８８４００号明細書及び第２０１４／０３５０３６９号明細書に見出すことができ、これらの文献の各々は、引用によって本明細書に組み込まれている。上述の出願に開示されている分析及び報告は、本開示の１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及びＫ）に基づいて修正することができる。

例えば、図６は、図２を参照して、生理学的パラメータ分析システム２１０（例えば、インスリン滴定システム）の出力２１８とすることができるグルコースパターン洞察報告の例を示している。図示のグルコースパターン洞察報告は、ＡＧＰを血糖管理手段（又は「信号灯」）の表を組み込んでいる。図示のように、報告は、１２０ｍｇ／ｄＬでの個人化－ターゲット平均グルコースと、分析期間にわたる被検者に対する平均グルコースレベルと、分析期間にわたる被検者に対するグルコースレベルの２５パーセンタイルから７５パーセンタイルまでと、分析期間にわたる被検者に対するグルコースレベルの１０パーセンタイルから９０パーセンタイルまでとを示す分析期間（例えば、約１ヶ月から約４ヶ月まで）にわたるＡＧＰプロットを含む。任意的に、グルコースパターン洞察報告は、現在の許容グルコース範囲と比較した個人化－ターゲットグルコース範囲及び／又は個人化グルコースレベル（例えば、有効血漿グルコースレベル又は細胞内グルコースレベル）をこれに加えて又はこれに代えて表示することができる。これに加えて、グルコースパターン洞察報告は、測定ＨｂＡ１ｃレベル、ｃＨｂＡ１ｃレベル、検査ＨｂＡ１ｃ又はグルコースデータのいずれかに基づく調節ＨｂＡ１ｃレベル、及び平均グルコース及び関連のパーセンタイルがそれにわたって決定されたデータ範囲などのうちの１又は２以上を任意的に更に含むことができる。

グルコースパターン洞察報告上のＡＧＰプロットの下にあるのは、１又は２以上（３つとして示す）の血糖管理手段を分析期間中の当日の所与の短縮期間にわたる被検者の平均グルコースレベルと相関させる表である。この相関関係は、この例では、血糖管理手段に基づく病態リスクに対応する信号灯（例えば、緑色（良好）、黄色（中程度）、又は高い（赤色））を表示する。血糖管理手段の例は、低グルコースの可能性、高グルコースの可能性、個人化－ターゲット平均グルコースへの平均グルコースの近接度、現在の許容グルコース範囲と比較した個人化－ターゲットグルコース範囲及び／又は個人化グルコースレベルへのグルコースレベルの遵守度、個人化－ターゲット平均グルコースよりも小さい（又はそれを超える）平均グルコースの変化の程度、及び現在の許容グルコース範囲と比較した個人化－ターゲットグルコース範囲及び／又は個人化グルコースレベルの外にある（これらよりも小さい及び／又はそれを超える）グルコースレベルの変化の程度などを含むがこれらに限定されない。

一部の実施形態では、グルコースパターン洞察報告は、糖尿病薬滴定システムの一部として使用することができ、この場合に、信号灯（又は関連の値）は、糖尿病薬の基礎投与量又は食事に関する糖尿病薬の追加量を変更することのような治療修正を提供するための論理部を駆動することができる。例えば、滴定のための自動システム又は半自動システムと併用される時に、論理部を駆動するこれらの信号灯は、滴定に関する推奨を被検者に提供することができる。

グルコースパターン洞察報告及び本明細書に説明する動力学モデルの使用を組み込む関連の分析は、糖尿病を有する被検者により的確な治療を提供することができる。この例では、上述のように、５．１^*１０^-6ｄＬ^*ｍｇ^-1*日^-1のｋ_glyを有する被検者は、約９０±８ｍｇ／ｄＬから約２５０±３２ｍｇ／ｄＬまでの個人化－ターゲットグルコース範囲を有する場合がある。この被検者は、より低いグルコースレベルにより鋭敏であり、現在診療されているグルコース範囲（７０ｍｇ／ｄＬ及び１８０ｍｇ／ｄＬ）を用いた場合により頻繁に脱力感、空腹感、目眩などを覚える場合がある。１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及びＫ）を使用する本明細書に説明するグルコースパターン洞察報告に使用される分析論理部は、低血糖リスクを「低グルコースの可能性」に対する信号灯として定める設定値を含むことができる。例えば、低グルコースの可能性が低いリスクを示す（例えば、緑色信号灯の）場合に、インスリンを増量することが安全と考えられる。低グルコースの可能性が中程度のリスクを示す（例えば、黄色信号灯の）場合に、現在のリスクが許容範囲にあるが、インスリンの更に別の増量を行うべきではないと考えられる。最後に、低グルコースの可能性が高いリスクを示す場合に、グルコースを許容可能レベルまで戻すためにインスリンを減量されることが推奨される。高い下側グルコースレベル閾値に起因して高い低血糖リスクを有する被検者では、中程度及び高いリスクに関連付けられたリスク量（下側グルコースレベル閾値をどの程度大きく下回るか）は、正常な下側グルコースレベル閾値を有する被検者よりも低い場合がある。

上述の例では、グルコースパターン洞察報告を出力２１８として議論したが、他の実施形態では、同じ論理及び分析を使用する他の出力を使用することができる。例えば、出力２１８は、投与量推奨の値とすることができる。

１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及びＫ）及び関連の分析結果（例えば、個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化グルコースレベル、個人化－ターゲット平均グルコース、ｃＨｂＡ１ｃ、及びａＨｂＡ１ｃなど）は、定期的に更新することができる（例えば、約３ヶ月毎から１年毎）。更新の頻度は、取りわけ、被検者のグルコースレベル及び糖尿病歴（例えば、被検者が指定閾値内にどの程度良好に留まっているか）、及び他の病態などに依存する場合がある。

インスリン滴定システムは、１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及びＫ）に関連付けられた誤差を任意的に利用することができる。誤差値は、当業者が標準の統計技術を用いて決定することができ、滴定システムを含むための別のパラメータセットとして使用することができる。例えば、滴定システムは、約７５ｍｇ／ｄＬの個人化－ターゲットグルコース範囲の下側グルコースレベルが約７％又はそれ未満の誤差を有する時に低血糖に対する小さいリスク量を使用することができる（すなわち、中程度かつ高いリスクを示すための下側グルコースレベル閾値よりも低い小さい許容量を実施することができる）。

糖尿病薬の投与量（例えば、滴定による）は、１又は２以上の生理学的パラメータを再計算する時に経時的に更新することができる。

閉ループ及び混成閉ループ制御システム
被検者にインスリン投与量を推奨又は投与する閉ループシステム及び混成閉ループシステムが、近実時間グルコース読取に基づくインスリン送出に関して開発されている。これらのシステムは、多くの場合に被検者の生理、グルコースセンサの動力学、及びグルコースセンサの誤差特性を表すモデルに基づいている。一部の実施形態では、被検者の必要性をより良く満足するために、インスリン滴定に関して上述したものと同様に、１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及びＫ）及び関連の分析結果（例えば、個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化グルコースレベル、個人化－ターゲット平均グルコース、ｃＨｂＡ１ｃ、及びａＨｂＡ１ｃなど）を閉ループシステムの中に組み込むことができる。

多くの場合に、閉ループシステムは、本明細書に説明する許容ターゲットグルコース範囲と比較した個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化グルコースレベル、及び／又は個人化－ターゲット平均グルコースとすることができるターゲット範囲に及び／又は単一グルコースターゲットに対して被検者のグルコースレベルを「推進する」ように構成される。例えば、高いｋ_glyと、個人化－ターゲットグルコース範囲に対する高いグルコース下限値とを有する被検者に対して、コントローラは、ｋ_glyに基づいてグルコース下限値を上回ったままで留まるように被検者のグルコースレベルを推進することができ、これは、これらの被検者に対して正常グルコース範囲を有する被検者よりも有意に悪影響を及ぼすより低いグルコースレベルを回避する。同様に、個人化－ターゲットグルコース範囲に対して低いグルコース上限値を有する被検者は、高血糖効果を軽減するために閉ループインスリン送出システム及び混成閉ループインスリン送出システムのコントローラに個人化グルコース上限値を下回ったままで留まるようにグルコースを推進させることができる。

閉ループインスリン送出システム及び混成閉ループインスリン送出システムがインスリン投与量を決定する時に頼るメトリックは、１又は２以上の生理学的パラメータを再計算する時に経時的に更新することができる。例えば、１又は２以上の生理学的パラメータを再計算する時に、個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化グルコースレベル、及び／又は個人化－ターゲット平均グルコースを更新することができる。

個人化された治療－糖化薬
糖尿病は、被検者の膵臓が十分なインスリンを（又はいずれのインスリンも）生成することができないことによって引き起こされる疾患である。しかし、一部の事例では、被検者の糖化過程が、身体が細胞内グルコースを適正に制御しないことの原因である場合がある。そのような被検者は、従来の糖尿病治療ではなく糖化薬を使用する治療に対して高い応答性を有する場合がある。本開示の動力学モデルは、ｋ_gly及び／又はＫ（ｋ_glyに部分的に基づく）を導出する。従って、これらの生理学的パラメータの一方又は両方は、糖化障害を有する被検者を識別、治療、及び／又はモニタするのに使用することができる。

一部の実施形態は、糖化薬に関して被検者に対するｋ_gly及び／又はＫをモニタし、任意的にｋ_gly及び／又はＫの変化に基づいて薬物投与量を変更する段階を含むことができる。

一部の実施形態では、図２の生理学的パラメータ分析システム２１０の出力２１８は、生理学的パラメータ分析システム２１０によって計算されたｋ_gly及び／又はＫに基づく糖化薬及び／又は投与量の推奨を含む糖化薬報告とすることができる。この出力２１８は、糖化薬及び／又は投与量を精査して調節するために被検者及び／又は保健医療提供者などに対して表示することができる。

これに代えて、これらの投与量推奨は、被検者及び／又は自動薬物送出システムに投与される次の投与量を提供する。この場合に、システムは、薬物の滴定を誘導し、被検者は、最低投与量又は推奨初期投与量で始めることができる。初期投与量は、被検者の現在の状態、被検者のｋ_gly1及び／又はＫ₁、並びに本明細書に説明する他の因子によって定めることができる。現在の薬物投与量の効果を適確に決定するのに適正な時間量が経過した後に、新しい測定ＨｂＡ１ｃレベルと薬物投与中に測定したグルコースレベルとに基づいてｋ_gly2及び／又はＫ₂を決定することができる。次いで、ｋ_gly2及び／又はＫ₂を（１）ｋ_gly1及び／又はＫ₁、及び／又は（２）ターゲットｋ_gly及び／又はターゲットＫと比較して投与量を変更する必要があるか否かを決定することができる。例えば、薬物を服用している高糖化体質の被検者が糖化速度を低減しようと意図することに対して、ｋ_gly2が所望値よりも依然として高い場合に、（１）標準の滴定プロトコル、及び／又は（２）過去の投与量変更が被検者にどのように影響を及ぼしたかに対処するシステム（制御理論として公知）に従って投与量推奨を増量することができる。別の例では、被検者のｋ_gly2が低い場合に、投与量を減量することができる。Ｋ又は他のパラメータに影響を及ぼすように、薬物を同じく滴定することができると考えられる。これに加えて、血液の適正量が影響を及ぼされるように誘導することにより、輸血又は採血のような非薬物治療を推奨するために類似の過程を使用することができると考えられる。

糖化薬の効果をモニタして滴定するためにｋ_gly及び／又はＫを使用することは、異常糖化生理を有する被検者を治療するのに保健医療提供者に対して有益である。

糖化薬の投与量を決定する時に頼るメトリックは、１又は２以上の生理学的パラメータを再計算する時に経時的に更新することができる。

異常又は病的な生理学的条件の識別
動力学的モデル化は、ある一定の実施形態では、異なる期間に対する生理学的パラメータ（例えば、ｋ_gly、ｋ_age（又はｋ_gen）、及び／又はＫ）を与え、この場合に、被検者の異常又は病的な生理学的条件を示すために同じパラメータが異なる期間中に比較される。被検者でのｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫの変化は、被検者の異常又は病的な条件の表示を与えることができる。すなわち、ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫは被検者間で異なるが、単一個体に関するｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫの変化は小さく緩慢である。従って、２又は３以上の異なる期間でのｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫの比較は、被検者の生理学的条件の情報を与える。例えば、ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫの臨床的に有意な変化が経時的に見られる時に、異常又は病的な生理学的条件が存在する場合があり、かつその可能性が高い。

例えば、ｋ_glyが臨床的に大きくなるほど有意な変化を経時的にもたらす時に、そのような臨床的に有意な変化は、有意グルコース搬送体レベル又は細胞膜が変化したことを示すことができる。そのような生体変化は、疾患病状を受けている被検者の生理からもたらされる被検者の身体での潜在的な代謝変化を示す場合がある。

ｋ_age及び／又はｋ_genが臨床的に大きくなるほど有意な変化を経時的にもたらす時に、そのような臨床的に有意な変化は、被検者の免疫系の変化を示すことができ、なぜならば、免疫系は、排除する必要がある細胞を認識するように設計されているからである。

ｋ_age及び／又はｋ_genの臨床的に有意な変化は、これに加えて又はこれに代えて、身体内の酸素感知機構に関連付けることができる。経時的に増大するｋ_age及び／又はｋ_genは、被検者の身体がより多くの酸素を運ぶために赤血球を必要とすること、又は酸素感知機構が正しく機能していないことを示すことができ、いずれの理由も、例えば、失血又は疾患病状のような生理学的状況変化を示している。

更に別の例では（上述の例との組合せで又はその代わりに）、ｋ_age及び／又はｋ_genの臨床的に有意な変化は、骨髄の変化に関連付けることができる。例えば、骨髄がより多くの酸素運搬赤血球を突然生成する場合に、被検者の身体は、より多くの赤血球を破壊又は除去することによって応答することになる。すなわち、ｋ_age及び／又はｋ_genの臨床的に有意な増大は、骨髄の異常に関連付けることができる。

別の例では、ホルモン障害は、ｋ_age、ｋ_gen、及びＫの臨床的に有意な変化をもたらす場合がある。ホルモンは、心拍数、収縮強度、血液量、血圧、及び赤血球生成に影響を及ぼす可能性がある。カテコールアミン及びコルチゾールのようなストレスホルモンは、骨髄からの網状赤血球の放出を刺激し、恐らくは赤血球生成も高める。従って、ホルモンレベルの大きい揺らぎは、ｋ_age及び／又はｋ_genを変化させ、その結果、Ｋを変化させる場合がある。

更に別の例では、ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫの正常からの偏差は、糖尿病又は糖尿病前症のインジケータとすることができる。糖尿病又は糖尿病前症を測定するのにｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫを使用することは、標準の空腹時グルコース検査及び測定ＨｂＡ１ｃよりも有効である場合がある。例えば、正常範囲にある測定ＨｂＡ１ｃと正常な空腹時グルコースとを有する被検者は、空腹時以外の時刻には高いグルコース値に関する低いｋ_glyを有する場合がある。従って、この被検者は、他に標準の糖尿病診断法に基づいて気付かないままに終わる可能性がある糖尿病への早期関与に対する候補である場合がある。

別の例では、新たに高くなった測定ＨｂＡ１ｃを有する被検者に対してこれらの被検者のＨｂＡ１ｃを低減するために標準の糖尿病治療を使用することができる。しかし、ｋ_glyが異常であることの決定が、被検者の膵臓ではなく糖化生理に関連付けられた問題であることの表示であり、ターゲットがより絞り込まれた他の形態の治療を示唆する場合がある。

本開示の実施形態は、決定されたｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ、これらの経時的に変化、及び／又は可能な異常又は病的な生理学的条件を表示する段階を含む。

本開示の実施形態により、生理学的パラメータ分析は、本明細書に説明する方式で被検者の異常又は病的な条件の表示、並びに被検者の個人化された糖尿病管理に関する１又は２以上のパラメータ又は特性に関する分析及び／又はモニタツールを提供する。

栄養補助剤及び／又は薬物の識別
いくつかの栄養補助剤及び薬物は、身体内の赤血球ヘモグロビンの糖化、除去、及び発生の動力学と相互作用する。例えば、運動選手がドーピングするのに使用する栄養補助剤及び薬品は、ヒト成長ホルモン、代謝レベルを増大させる栄養補助剤及び薬品、並びに類似を含むがこれらに限定されない。ヒト成長ホルモンは、赤血球全数を増加させ、その結果、ｋ_ageを増大させることができる。別の例では、代謝レベルを増大させる栄養補助剤及び薬品（例えば、ＡＭＰＫ作動薬のような運動模倣薬）は、ｋ_glyに影響を及ぼすことができる。従って、一部の実施形態は、１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ）をドーピングのインジケータとして使用することができる。

第１の例では、正常範囲の外側である１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ）を有することは、一部の事例では、ドーピングのインジケータとして使用することができる。

別の例では、１又は２以上の生理学的パラメータ（ｋ_gly、ｋ_age、及び／又はＫ）が決定された状態で、１０日又はそれよりも長い期間にわたる連続モニタは、ドーピングを示すことができると考えられる生理学的パラメータの突然の変化を識別することができると考えられる。これは、単独で又は１又は２以上の生理学的パラメータが正常範囲の外側である上述の例との組合せで使用することができると考えられる。

生理学的年齢
加齢に起因して生理学的パラメータｋ_ageは変化し、その結果、Ｋは変化する。従って、ｋ_age及び／又はＫ（ｋ_glyの安定した又は既知の変化を仮定して）を生体マーカとして用いて標準の代謝年齢を計算することができる。一般的に、経時的にｋ_ageは低下し、Ｋは増大する。健常体でのｋ_age及び／又はＫと年齢との間の相関関係を用いて、新しい被検者の代謝年齢を計算することができる。次いで、この代謝年齢は、心疾患、アルツハイマー病、又は骨粗鬆症のような年齢関連の変性状態に関する新しい被検者のリスクのインジケータとして使用することができる。年齢関連の変性状態に関するリスクは、予備スクリーニング及び／又は予防治療に関して年齢関連の変性状態の家族歴と併用することができる。例えば、６５という代謝年齢と心血管疾患が寿命後期に発症するという家族歴とを有する５４歳の被検者は、５０という代謝年齢と類似の家族歴とを有する５４歳の被検者よりも頻繁に心血管疾患の兆候及び／又は進行に関して検査を受けることができる。

検体モニタ及びモニタシステム
一般的に、本開示の実施形態は、グルコース及び任意的に体液内の少なくとも１つの他の検体を測定するためのシステム、デバイス、及び方法と併用されるか又はそれらとして使用される。本明細書に説明する実施形態は、グルコース及び任意的に少なくとも１つの他の検体に関する情報をモニタ及び／又は処理するのに使用することができる。モニタすることができる他の検体は、グルコース誘導体ＨｂＡ１ｃ、網状赤血球全数、ＲＢＣ ＧＬＵＴ１レベル、アセチルコリン、アミラーゼ、ビリルビン、コレステロール、絨毛性ゴナドトロピン、クレアチンキナーゼ（例えば、ＣＫ－ＭＢ）、クレアチン、クレアチニン、ＤＮＡ、フルクトサミン、グルタミン、成長ホルモン、ホルモン、ケトン、ケトン体、乳酸塩、過酸化物、前立腺特異抗原、プロトロンビン、ＲＮＡ、甲状腺刺激ホルモン、及びトロポニンを含むがこれらに限定されない。例えば、抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、バン及びコマイシンなど）、ジギトキシン、ジゴキシン、依存性薬剤、テオフィリン、及びワルファリンのような薬剤の濃度をモニタすることができる。グルコース及び１又は２以上の検体をモニタする実施形態では、検体の各々を同じか又は異なる時間にモニタすることができる。

グルコース及び任意的に体液内の１又は２以上の検体を測定するためのシステム、デバイス、及び方法と併用されるか又はそれらとして使用される検体モニタ及び／又は検体モニタシステム（本明細書では集合的に検体モニタシステムと呼ぶ）は、生体内検体モニタシステム又は生体外検体モニタシステムとすることができる。一部の事例では、本開示のシステム、デバイス、及び方法は、生体内検体モニタシステムと生体外検体モニタシステムの両方を使用することができる。

生体内検体モニタシステムは、身体の少なくとも１つの検体に関する情報を取得するために検体センサの少なくとも一部分を被検者の身体に位置決めするか又はすることができる検体モニタシステムを含む。生体内検体モニタシステムは、工場較正を必要とすることなく作動させることができる。生体内検体モニタシステムの例は、検体連続モニタシステム及び検体断続モニタシステムを含むがこれらに限定されない。

例えば、検体連続モニタシステム（例えば、連続グルコースモニタシステム）は、データをセンサ制御デバイスから読取器デバイスまで催促することなく（例えば、スケジュールに従って自動的に）繰り返し又は連続的に送信することができる生体内システムである。

例えば、検体断続モニタシステム（又は断続的グルコースモニタシステム又は簡潔に断続的システム）は、近距離無線通信（ＮＦＣ）又は無線周波数識別（ＲＦＩＤ）プロトコルを用いた読取器デバイスによる走査又はデータ必要性に応じてデータをセンサ制御デバイスから読取器デバイスに送信することができる生体内システムである。

生体内検体モニタシステムは、生体に配置されている間に被検者の体液と接触して体液内に含まれる１又は２以上の検体のレベルを感知するセンサを含むことができる。センサは、被検者の身体上に存在するセンサ制御デバイスの一部とすることができ、センサ制御デバイスは、検体の感知を可能にして制御する電子機器及び電源を含む。センサ制御デバイス及びその変形は、「センサ制御ユニット」、「身体上電子機器」デバイス又は「身体上電子機器」ユニット、「身体上」デバイス又は「身体上」ユニット、又は「センサデータ通信」デバイス又は「センサデータ通信」ユニット等と呼ぶ場合もある。本明細書に使用する場合に、これらの用語は、検体センサを有するデバイスに限定されず、生体測定又は非生体測定のいずれのものであるかに関わらず、他のタイプのセンサを有するデバイスを包含する。用語「身体上」は、直接に身体上に存在するか又はウエアラブルデバイス（例えば、眼鏡、腕時計、リストバンド又は腕輪、ネックバンド又はネックレスのような）のように身体の直近に存在するいずれかのデバイスを意味する。

生体内検体モニタシステムは、センサ制御デバイスから感知検体データを受信する１又は２以上の読取器デバイスを更に含むことができる。これらの読取器デバイスは、感知検体データを処理する及び／又は被検者に対してあらゆる数の形式で表示することができる。これらのデバイス及びその変形は、「手持ち式読取器デバイス」、「読取器デバイス」（又は簡潔に「読取器」）、「手持ち式電子機器」（又は手持ち式）、「携帯可能データ処理」デバイス又は「携帯可能データ処理」ユニット、「データ受信機」、「受信機」デバイス又は「受信機」ユニット（又は簡潔に受信機）、「中継」デバイス又は「中継」ユニット、又は「リモート」デバイス又は「リモート」ユニット等と呼ぶ場合がある。パーソナルコンピュータのような他のデバイスも、生体内及び生体外モニタシステムと併用されている又はこれらの中に組み込まれている。

例えば、図３を参照して、生体内検体モニタシステムのセンサ又はその一部分は、グルコースモニタ３２４とすることができ、読取器デバイスは、健康モニタデバイス３２０とすることができる。代替実施形態では、生体内検体モニタシステムは、その全体を健康モニタデバイス３２０、データネットワーク３２２、データ処理端末／ＰＣ３、及び／又はサーバ／クラウド３２８にデータを送信するグルコースモニタ３２４とすることができる。

生体内検体モニタシステムでは、１又は２以上の生理学的パラメータ（例えば、ｋ_gly、ｋ_age（又はｋ_gen）、及び／又はＫ）、及び／又は本明細書に説明する他の分析結果の決定は、一部の事例では生体内検体モニタシステム内で実施することができる。例えば、生理学的パラメータのみを生体内検体モニタシステム内で決定して本明細書に説明する他の分析を実施することができる生理学的パラメータ分析システムの適した他の構成要素に送信することができる。一部の実施形態では、生体内検体モニタシステムは、生理学的パラメータ分析システムの別の構成要素が受信するグルコースレベルに対応する出力信号のみを発生させることができる。そのような場合に、生理学的パラメータ分析システムの他の構成要素のうちの１又は２以上は、１又は２以上の生理学的パラメータ（例えば、ｋ_gly、ｋ_age（又はｋ_gen）、及び／又はＫ）を決定し、任意的に、本明細書に説明する他の分析のうちの１又は２以上を実施することができる。

図７は、生体内検体モニタシステム７６０の例を示している。本開示の実施形態では、この例示的生体内検体モニタシステム７６０は、グルコース及び任意的に１又は２以上の他の検体をモニタする。

生体内検体モニタシステム７６０は、有線又は無線及び単方向又は双方向のものとすることができるローカル通信経路（又は通信リンク）７６６を通して互いに通信するセンサ制御デバイス７６２（図３に記載のグルコースモニタ３２４の少なくとも一部分とすることができる）と読取器デバイス７６４（図３の健康モニタデバイス３２０の少なくとも一部分とすることができる）とを含む。経路７６６が無線の実施形態では、この出願の日付現在で存在する通信プロトコル又は後に開発される変形を含む近距離無線通信（ＮＦＣ）プロトコル、ＲＦＩＤプロトコル、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）又はＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）低エネルギプロトコル、ＷｉＦｉプロトコル、又は専有プロトコルなどを使用することができる。

読取器デバイス７６４（例えば、専用読取器、セルラー電話、又はアプリ実行ＰＤＡなど）はまた、通信経路（又は通信リンク）７７０上のコンピュータシステム７６８（図３のデータ処理端末／ＰＣ３２６の少なくとも一部分とすることができる）との及び通信経路（又は通信リンク）７７４上のインターネット又はクラウドのようなネットワーク７７２（図３のデータネットワーク３２２及び／又はサーバ／クラウド３２８の少なくとも一部分とすることができる）との有線、無線、又はその組合せの通信の機能を有する。ネットワーク７７２との通信は、ネットワーク７７２内にある高信頼コンピュータシステム７７６との通信、又はネットワーク７７２を経由して通信リンク（又は通信経路）７７８を通じたコンピュータシステム７６８への通信を伴う可能性がある。通信経路７７０、７７４、及び７７８は、無線、有線、又はこれらの両方とすることができ、単方向又は双方向とすることができ、Ｗｉ－Ｆｉネットワーク、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、インターネット、又は他のデータネットワークのような遠距離通信ネットワークの一部とすることができる。一部の場合に、通信経路７７０と７７４は、同じ経路とすることができる。経路７６６、７７０、及び７７４を通じた全ての通信は暗号化することができ、センサ制御デバイス７６２、読取器デバイス７６４、コンピュータシステム７６８、及び高信頼コンピュータシステム７７６の各々は、これらの送受信通信を暗号化及び復号するように構成することができる。

デバイス７６２及び７６４の変形、並びに本明細書に示すシステム、デバイス、及び方法の実施形態との併用に適する生体内ベースの検体モニタシステムの他の構成要素は、米国特許出願公開第２０１１／０２１３２２５号明細書（’２２５号公開）に説明されており、この文献は、その全内容が全ての目的に対して引用によって本明細書に組み込まれている。

センサ制御デバイス７６２は、生体内検体モニタ回路と電源とを閉じ込めるハウジング７８０を含むことができる。この実施形態では、生体内検体モニタ回路は、接着パッチ７８４を通って延びてハウジング７８０から離れるように突出する検体センサ７８２に電気的に結合される。接着パッチ７８４は、被検者の身体の皮膚面への付着のための接着層（図示せず）を含有する。接着剤に加えて又はその代わりに、身体への身体付着の他の形態を使用することができる。

センサ７８２は、被検者の身体の中に少なくとも部分的に挿入されるようになっており、この場合に、センサ７８２は、被検者の体液（例えば、皮下（真皮下）液、真皮液、又は血液）と流体接触し、生体内検体モニタ回路と併用されて被検者の検体関連データを測定することができる。センサ７８２及びいずれかの付属のセンサ制御電子機器は、あらゆる望ましい方式で身体に付加することができる。例えば、挿入デバイス（図示せず）を用いて、検体センサ７８２の全て又は一部分は、被検者の皮膚の外面を貫通して被検者の体液と接触状態になるように位置決めすることができる。その際、挿入デバイスは、接着パッチ７８４を用いてセンサ制御デバイス７６２を皮膚上に位置決めすることができる。他の実施形態では、挿入デバイスは、最初にセンサ７８２を位置決めすることができ、次いで、手動で又は機械的デバイスを利用してそのいずれかで付属のセンサ制御電子機器を後からセンサ７８２に結合することができる。挿入デバイスの例は、米国特許出願公開第２００８／０００９６９２号明細書、第２０１１／０３１９７２９号明細書、第２０１５／００１８６３９号明細書、第２０１５／００２５３４５号明細書、及び第２０１５／０１７３６６１号明細書に説明されており、これら全ての文献の全内容は、全ての目的に対して引用によって本明細書に組み込まれている。

被検者の身体から生データを収集した後に、センサ制御デバイス７６２は、データにアナログ信号調整を適用し、このデータをデジタル形態の調整された生データに変換することができる。一部の実施形態では、この調整された生データは、別のデバイス（例えば、読取器デバイス７６４）への送信に向けて符号化することができ、次いで、別のデバイスは、このデジタル生データを被検者の測定バイオメトリックを表す最終形態（例えば、被検者に対する表示に適するものに難なく加工される形態、又は図３の分析モジュール３２０Ｂで難なく使用される形態）にアルゴリズム的に処理する。このアルゴリズム的に処理されたデータは、次いで、被検者に対するデジタル表示に向けてフォーマット設定する又はグラフィック的に処理することができる。他の実施形態では、センサ制御デバイス７６２は、デジタル生データを被検者の測定バイオメトリック（例えば、検体レベル）を表す最終形態にアルゴリズム的に処理し、次いで、このデータを符号化して読取器デバイス７６４に無線通信することができ、更に、読取器デバイス７６４は、被検者に対するデジタル表示に向けて受信データをフォーマット設定する又はグラフィック的に処理することができる。他の実施形態では、センサ制御デバイス７６２は、最終形態のデータを表示に向けて待機するようにグラフィック的に処理し、このデータをセンサ制御デバイス７６２のディスプレイ上に表示するか又は読取器デバイス７６４に送信することができる。一部の実施形態では、最終形態のバイオメトリックデータ（グラフィック的処理の前）は、被検者に対する表示に向けた処理を行うことなくシステムによって使用される（例えば、糖尿病モニタレジームの中に組み込まれる）。一部の実施形態では、センサ制御デバイス７６２及び読取器デバイス７６４は、アルゴリズム的処理及び表示に向けてデジタル生データを別のコンピュータシステムに送信する。

読取器デバイス７６４は、被検者に対して情報（例えば、１又は２以上の生理学的パラメータ又はそこから導出されたｃＨｂＡ１ｃのような出力）を出力するための及び／又は被検者から入力を受け入れるためのディスプレイ７８６と、データ、指令を入力するための又は他に読取器デバイス７６４の作動を制御するためのボタン、アクチュエータ、タッチ感知スイッチ、容量性スイッチ、圧力感知スイッチ、又はジョグホイールなどのような任意的な入力構成要素７８８（又はそれよりも多く）とを含むことができる。ある一定の実施形態では、ディスプレイ７８６と入力構成要素７８８は、単一構成要素に統合することができ、例えば、この場合に、ディスプレイは、タッチ画面被検者インタフェース（図３の被検者インタフェース３２０Ａの少なくとも一部分とすることができる）のようにディスプレイ上の物理的接触タッチの存在及び場所を測定することができる。ある一定の実施形態では、読取器デバイス７６４の機能及び作動を音声指令によって制御することができるように、読取器デバイス７６４の入力構成要素７８８は、マイクロフォンを含むことができ、読取器デバイス７６４は、マイクロフォンから受信したオーディオ入力を分析するように構成されたソフトウエアを含むことができる。ある一定の実施形態では、読取器デバイス７６４の出力構成要素は、情報を可聴信号として出力するためのスピーカ（図示せず）を含む。スピーカ、マイクロフォンのような類似の音声対応構成要素、並びに音声駆動信号を生成、処理、及び格納するためのソフトウエアルーチンをセンサ制御デバイス７６２内に含めることができる。

読取器デバイス７６４はまた、コンピュータシステム７６８のような外部デバイスとの有線データ通信のための１又は２以上のデータ通信ポート７９０を含むことができる。例示的データ通信ポート７９０は、ＵＳＢポート、ミニＵＳＢポート、ＵＳＢタイプＣポート、ＵＳＢマイクロＡポート及び／又はＵＳＢマイクロＢポート、ＲＳ－２３２ポート、イーサネットポート、ファイヤラインポート、又は適合データケーブルに接続するように構成された他の類似のデータ通信ポートを含むがこれらに限定されない。読取器デバイス７６４は、試験管内血中グルコース測定を実施するために試験管内検査ストリップを受け入れるための試験管内検査ストリップポート（図示せず）を含む一体的又は取り付け可能な試験管内グルコースメータを更に含むことができる。

読取器デバイス７６４は、センサ制御デバイス７６２から無線受信した測定バイオメトリックデータを表示することができ、視覚的、可聴的、触覚的、又はこれらのあらゆる組合せとすることができる警報（例えば、ディスプレイ上の視覚警報、聴覚警報、又はその組合せ）、警告通知、グルコースレベルなどを出力するように構成することができる。更に別の詳細及び他のディスプレイ実施形態は、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０１９３７０４号明細書に見出すことができ、この文献の全内容は、全ての目的に対して引用によって本明細書に組み込まれている。

読取器デバイス７６４は、測定データをセンサ制御デバイス７６２からコンピュータシステム７６８又は高信頼コンピュータシステム７７６に伝達するためのデータ導管として機能することができる。ある一定の実施形態では、センサ制御デバイス７６２から受信したデータは、コンピュータシステム７６８、高信頼コンピュータシステム７７６、又はネットワーク７７２にアップロードする前に読取器デバイス７６４の１又は２以上のメモリに格納することができる（恒久的又は一時的に）。

コンピュータシステム７６８は、パーソナルコンピュータ、サーバ端末、ラップトップコンピュータ、タブレット、又は他の適したデータ処理デバイスとすることができる。コンピュータシステム７６８は、データの管理及び分析、並びに検体モニタシステム７６０内の構成要素との通信のためのソフトウエアとする（又はそれを含む）ことができる。コンピュータシステム７６８は、センサ制御デバイス７６２によって測定されたバイオメトリックデータを表示及び／又は分析するために被検者、医療従事者、又は他のユーザによって使用することができる。一部の実施形態では、センサ制御デバイス７６２は、バイオメトリックデータを読取器デバイス７６４のような中継器を用いずにコンピュータシステム７６８に直接に通信するか又はインターネット接続を用いて間接的に（同じく任意的に最初に読取器デバイス７６４に送ることなく）通信することができる。コンピュータシステム７７６の作動及び使用は、本明細書に組み込まれている’２２５公開に更に詳しく説明されている。検体モニタシステム７６０は、同じく組み込まれている’２２５公開に説明されているように、データ処理モジュール（図示せず）と共に作動するように構成することもできる。

高信頼コンピュータシステム７７６は、物理的又は仮想的のいずれかのセキュア接続を通してセンサ制御デバイス７６２の製造業者又は販売者の所有内とすることができ、かつ被検者のバイオメトリックデータのセキュア格納に向けてセンサ制御デバイス７６２の認証を実施するために使用する及び／又は被検者の測定データに対して分析を実施するためのデータ分析プログラム（例えば、ウェブブラウザを通してアクセス可能な）として機能するサーバとして使用することができる。

生体内検体モニタシステムは、統合糖尿病管理システムと併用するか又はその一部分とすることができる。例えば、統合糖尿病管理システムは、生体内検体モニタシステム及び栄養補助剤／薬物送出システム、より具体的には生体内グルコースモニタシステム及びインスリン送出システム（例えば、インスリンポンプ）を含むことができる。統合糖尿病管理システムは、閉ループ、開ループ、又はこれらの混成とすることができる。閉ループシステムは、検体モニタ時間と栄養補助剤／薬物の投与量及び時間とを完全に制御する。開ループシステムは、被検者が検体モニタ時間と栄養補助剤／薬物の投与量及び時間とを完全に制御することを可能にする。混成システムは、主として閉ループシステム方式に依存するが、被検者が関与することを可能にすることができる。

生体外検体モニタシステムは、身体の外で体液に接触する。一部の事例では、生体外検体モニタシステムは、被検者の検体レベルを決定するために分析することができる被検者の体液（例えば、検体検査ストリップ／スワブ上であるか又は体液の採取による）を受け入れるためのポートを有する計量デバイスを含む。

例示的実施形態
本開示の第１の非限定例示的実施形態は、患者のグルコースレベルを経時的に測定する段階と、複数の赤血球を備えるサンプル内の個々の赤血球のＨｂＡ１ｃを測定する段階と、サンプルの測定血球ＨｂＡ１ｃ分布を導出する段階と、（ａ）赤血球除去定数（ｋ_age）、（ｂ）赤血球ヘモグロビン糖化速度定数（ｋ_gly）、及び／又は（ｃ）見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される少なくとも１つの生理学的パラメータを患者の経時的な測定血球ＨｂＡ１ｃ分布とグルコースレベルとに基づいて計算する段階とを含む方法である。本方法は、
（ｉ）計算ＨｂＡ１ｃを導出すること、
（ｉｉ）補正ＨｂＡ１ｃを導出すること、
（ｉｉｉ）個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化－ターゲットグルコース上限値、及び／又は個人化－ターゲットグルコース下限値を導出すること、
（ｉｖ）個人化－ターゲット平均グルコースを導出すること、
（ｖ）被検者トリアージに向けて個人化された治療を導出すること、
（ｖｉ）糖尿病薬物の滴定に向けて個人化された治療を導出すること、
（ｖｉｉ）個人化された閉ループ又は混成閉ループの制御システムを導出すること、
（ｖｉｉｉ）糖化薬物を使用する個人化された治療を導出すること、
（ｉｘ）異常又は病的な生理学的条件を識別すること、
（ｘ）試験中に存在する栄養補助剤及び／又は薬品を識別すること、
（ｘｉ）生理学的年齢を識別すること、
（ｘｉｉ）（ｉ）～（ｘｉｉ）で導出及び／又は識別された１又は２以上の値及び／又は範囲に基づいて患者を治療すること、及び／又は患者の治療を調節すること、
のうちの１又は２以上に向けて（ａ）、（ｂ）、及び／又は（ｃ）を使用する段階を更に含むことができる。

本開示の第２の非限定例示的実施形態は、体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、１又は２以上のプロセッサ、及び１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に１又は２以上のプロセッサに体液中の複数のグルコースレベルを検体センサから経時的に受信させ、測定血球ＨｂＡ１ｃ分布を受信させ、（ａ）赤血球除去定数（ｋ_age）、（ｂ）赤血球ヘモグロビン糖化速度定数（ｋ_gly）、及び／又は（ｃ）見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される少なくとも１つの生理学的パラメータを経時的な測定血球ＨｂＡ１ｃ分布とグルコースレベルとに基づいて決定させる命令を格納するメモリを含むモニタデバイスとを含むシステムである。命令は、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に１又は２以上のプロセッサに（ａ）、（ｂ）、及び／又は（ｃ）に基づいて、
（ｉ）計算ＨｂＡ１ｃを導出すること、
（ｉｉ）補正ＨｂＡ１ｃを導出すること、
（ｉｉｉ）個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化－ターゲットグルコース上限値、及び／又は個人化－ターゲットグルコース下限値を導出すること、
（ｉｖ）個人化－ターゲット平均グルコースを導出すること、
（ｖ）被検者トリアージに向けて個人化された治療を導出すること、
（ｉ）糖尿病薬物の滴定に向けて個人化された治療を導出すること、
（ｉ）個人化された閉ループ又は混成閉ループの制御システムを導出すること、
（ｖｉｉｉ）糖化薬物を使用する個人化された治療を導出すること、
（ｉｘ）異常又は病的な生理学的条件を識別すること、
（ｘ）試験中に存在する栄養補助剤及び／又は薬品を識別すること、
（ｘｉ）生理学的年齢を識別すること、及び
（ｘｉｉ）（ｉ）～（ｘｉｉ）で導出及び／又は識別された１又は２以上の値及び／又は範囲に基づいて患者を治療すること、及び／又は患者の治療を調節すること、
のうちの１又は２以上を更に実施させる。

本開示の別の非限定例示的実施形態は、患者のグルコースレベルを経時的に測定する段階と、複数の赤血球を備えるサンプル内の個々の赤血球のＨｂＡ１ｃを測定する段階と、サンプルの測定血球ＨｂＡ１ｃ分布を導出する段階と、（ａ）赤血球除去定数（ｋ_age）、（ｂ）赤血球糖化速度定数（ｋ_gly）、及び／又は（ｃ）見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される少なくとも１つの生理学的パラメータを患者の経時的な測定血球ＨｂＡ１ｃ分布とグルコースレベルとに基づいて計算する段階と、少なくとも１つの生理学的パラメータに基づいてグルコースレベルターゲットを調節する段階とを含む方法である。この非限定例示的実施形態は、要素１：グルコースレベルターゲットが、個人化されたグルコース下限値、個人化されたグルコース上限値、及び個人化－ターゲットグルコース平均値から構成される群から選択される１又は２以上の値であるという特徴、要素２：個人化されたグルコース上限値が式２３によるものである要素１、要素３：要素１及び個人化されたグルコース下限値が式２１によるものであるという特徴、要素４：要素１及び少なくとも１つの生理学的パラメータがＫを備え、ＡＴがターゲットＨｂＡ１ｃ値ある時に個人化－ターゲット平均グルコース（ＧＴ）がＡＴ／（Ｋ（１－ＡＴ）に等しいという特徴、要素５：本方法が、グルコースレベルターゲットに基づいて被検者を治療する段階を更に備えること、要素６：要素５及び被検者を治療する段階がインスリン投与、糖化薬物投与、エクササイズレジーム、食事摂取、又はその組合せを投与する及び／又は調節する段階を備えるという特徴、要素７：複数の第１のグルコースレベルが、血液、真皮液、間質液、又はその組合せから構成される群から選択され体液中で測定されるという特徴、要素８：本方法が、グルコースレベルターゲットを表示する段階を更に備えること、要素９：本方法が、グルコースレベルターゲットを調節した後に被検者のグルコースレベルを受信する段階と、グルコースレベルがグルコースレベルターゲットの外にある時に警報を表示する段階とを更に備えること、要素１０：本方法が、ｋ_age及び／又はＫに基づいて代謝年齢を計算する段階を更に備えること、要素１１：本方法が、計算糖化ヘモグロビン（ｃＨｂＡ１ｃ）レベルを決定する段階を更に備えること、要素１２：本方法が、少なくとも１つの第１の生理学的パラメータと少なくとも１つの第２の生理学的パラメータとの比較に基づいて異常又は病的な生理学的条件及び／又はドーピングインジケータの存在を識別する段階を更に備えることのうちの１又は２以上を更に含むことができる。

本開示の第３の非限定例示的実施形態は、体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、１又は２以上のプロセッサ、及び１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に１又は２以上のプロセッサに体液中の複数のグルコースレベルを検体センサから経時的に受信させ、測定血球ＨｂＡ１ｃ分布を受信させ、（ａ）赤血球除去定数（ｋ_age）、（ｂ）赤血球糖化速度定数（ｋ_gly）、及び／又は（ｃ）見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される少なくとも１つの生理学的パラメータを経時的な測定血球ＨｂＡ１ｃ分布とグルコースレベルとに基づいて決定させ、少なくとも１つの生理学的パラメータに基づいてグルコースレベルターゲットを調節させる命令を格納するメモリを含むモニタデバイスとを含むグルコースレベルターゲットを決定するためのシステムである。この非限定例示的実施形態は、要素１３：グルコースレベルターゲットが、個人化されたグルコース下限値、個人化されたグルコース上限値、及び個人化－ターゲットグルコース平均値から構成される群から選択される１又は２以上の値であるという特徴、要素１４：少なくとも１つの生理学的パラメータがｋ_glyを含み、個人化されたグルコース上限値を式２３を用いて計算することができるという特徴、要素１５：少なくとも１つの生理学的パラメータがｋ_glyを含み、個人化されたグルコース下限値を式２１を用いて計算することができるという特徴、要素１６：少なくとも１つの生理学的パラメータがＫを備え、個人化－ターゲット平均グルコース（ＧＴ）が、式２６、式２７、又は式２８によるものであるという特徴、要素１７：システムがディスプレイを更に備え、命令が、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に１又は２以上のプロセッサにグルコースレベルターゲットを更に表示させるという特徴、要素１８：命令が、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に１又は２以上のプロセッサにｋ_age及び／又はＫに基づいて代謝年齢を更に決定させるという特徴、要素１９：命令が、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に１又は２以上のプロセッサに計算糖化ヘモグロビン（ｃＨｂＡ１ｃ）を更に決定させるという特徴、要素２０：命令が、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に１又は２以上のプロセッサに少なくとも１つの第１の生理学的パラメータと少なくとも１つの第２の生理学的パラメータとの比較に基づいて異常又は病的な生理学的条件及び／又はドーピングインジケータの存在を識別させるという特徴、要素２１：命令が、実行された時に１又は２以上のプロセッサにグルコースレベルターゲットに基づいてインスリン投与量を決定させてそれをインスリンポンプシステムに送信させるという特徴のうちの１又は２以上を更に含むことができる。

本開示の第４の非限定例示的実施形態は、被検者に関する複数の第１のグルコースレベルを経時的に受信する（及び／又は測定する）段階と、複数の赤血球を備えるサンプル内の個々の赤血球のＨｂＡ１ｃレベルを受信する（及び／又は測定する）段階と、個々の赤血球のＨｂＡ１ｃレベルに基づいてサンプルの測定血球ＨｂＡ１ｃ分布を導出する段階と、（ａ）赤血球除去定数（ｋ_age）、（ｂ）赤血球糖化速度定数（ｋ_gly）、及び／又は（ｃ）見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される少なくとも１つの生理学的パラメータを被検者の経時的な測定血球ＨｂＡ１ｃ分布とグルコースレベルとに基づいて計算する段階とを備える方法である。グルコースレベルを測定する段階は、検体センサを用いて被検者から体液を採取する段階と、検体センサを用いて複数の第１のグルコースレベルを測定する段階とを伴う場合がある。第４の非限定例示的実施形態は、要素２５：本方法が、被検者に関する複数の第２のグルコースレベルをある期間にわたって受信する（及び／又は測定する）段階と、少なくとも１つの生理学的パラメータと複数の第２のグルコースレベルとに基づいて被検者に関する計算ＨｂＡ１ｃ（ｃＨｂＡ１ｃ）レベルを導出する（例えば、式１７又は式１８を用いて）段階を更に備えること、要素２６：要素２５及び本方法が、ｃＨｂＡ１ｃレベルに基づいて被検者を診断、治療、及び／又はモニタする段階を更に備えること、要素２７：要素２６及び被検者を治療する段階が行われ、インスリン投与量、糖化薬物投与量、エクササイズレジーム、食事摂取、又はその組合せを投与する及び／又は調節する段階を備えるという特徴、要素２８：要素２５及び本方法が、ｃＨｂＡ１ｃレベルを表示する（例えば、システム２１０上、システム３１０上、グルコース測定デバイス上、及び／又は複数の第１及び／又は第２のグルコースレベルを測定した場所である閉ループインスリンポンプシステム上などに）段階を更に備えること、要素２９：要素２５及び本方法が、ｃＨｂＡ１ｃレベルとｋ_ageと定められた基準ｋ_age（ｋ^ref _age）とに基づいて被検者に関する調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）を計算する（例えば、式１９を用いて）段階を更に備えること、要素３０：本方法が、被検者に関する検査室測定ＨｂＡ１ｃレベルを受信する（及び／又は測定する）段階と、検査室測定ＨｂＡ１ｃレベルとｋ_ageと定められた基準ｋ_age（ｋ^ref _age）とに基づいて被検者に関する調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）レベルを計算する（例えば、式１９を用いて）段階を更に備えること、要素３１：要素２５及び本方法が、ｃＨｂＡ１ｃレベルとＫと定められた基準Ｋ（Ｋ^ref）とに基づいて調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）レベルを計算する（例えば、式２０を用いて）段階を更に備えること、要素３２：本方法が、被検者に関する検査室測定ＨｂＡ１ｃレベルを受信する（及び／又は測定する）段階と、検査室測定ＨｂＡ１ｃレベルとＫと定められた基準Ｋ（Ｋ^ref）とに基づいて被検者に関する調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）レベルを計算する（例えば、式２０を用いて）段階とを更に備えること、要素３３：要素２９、要素３０、要素３１、又は要素３２、及び本方法が、ａＨｂＡ１ｃレベルに基づいて被検者を診断、治療、及び／又はモニタする段階を更に備えること、要素３４：要素３３、及び被検者を治療する段階が行われ、インスリン投与量、糖化薬物投与量、エクササイズレジーム、食事摂取、又はその組合せを投与する及び／又は調節する段階を備えるという特徴、要素３５：要素２９、要素３０、要素３１、又は要素３２、及び本方法が、ｃＨｂＡ１ｃレベル及び／又はａＨｂＡ１ｃレベルを表示する（例えば、システム２１０上、システム３１０上、グルコース測定デバイス上、及び／又は複数の第１及び／又は第２のグルコースレベルを測定した場所である閉ループインスリンポンプシステム上などに）段階を更に備えること、要素３６：要素２９、要素３０、要素３１、又は要素３２、及び本方法が、個人化－ターゲットグルコース範囲を導出する（例えば、式２２及び式２４を用いて）段階、個人化されたグルコース上限値を導出する（例えば、式２４を用いて）段階、及び／又は個人化されたグルコース下限値を導出する（例えば、式２２を用い、ａＨｂＡ１ｃレベルと検査室測定ＨｂＡ１ｃとに基づいて）段階を更に備えること、要素３７：要素３６及び本方法が、個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化されたグルコース上限値、及び／又は個人化されたグルコース下限値に基づいて被検者を診断、治療、及び／又はモニタする段階を更に備えること、要素３８：要素３７、及び被検者を治療する段階が行われ、インスリン投与量、糖化薬物投与量、エクササイズレジーム、食事摂取、又はその組合せを投与する及び／又は調節する段階を備えるという特徴、要素３９：要素３６及び本方法が、個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化されたグルコース上限値、及び／又は個人化されたグルコース下限値を表示する（例えば、システム２１０上、システム３１０上、グルコース測定デバイス上、及び／又は複数の第１及び／又は第２のグルコースレベルを測定した場所である閉ループインスリンポンプシステム上などに）段階を更に備えること、要素４０：要素３６及び本方法が、個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化されたグルコース上限値、及び／又は個人化されたグルコース下限値を導出した後に被検者に関するグルコースレベルを受信する段階と、グルコースレベルが、個人化－ターゲットグルコース範囲の外側である、個人化されたグルコース上限値を上回る、及び／又は個人化されたグルコース下限値を下回った時に警報を表示する（視覚的に、聴覚的に、及び／又は触覚的に（タッチに関連する））段階とを更に備えること、要素４１：要素２９、要素３０、要素３１、又は要素３２、及び本方法が、個人化－ターゲット平均グルコースを導出する（例えば、式２６、式２７、又は式２８を用いて）段階を更に備えること、要素４２：要素４１及び本方法が、個人化－ターゲット平均グルコースに基づいて被検者を診断、治療、及び／又はモニタする段階を更に備えること、要素４３：要素４２、及び被検者を治療する段階が行われ、インスリン投与量、糖化薬物投与量、エクササイズレジーム、食事摂取、又はその組合せを投与する及び／又は調節する段階を備えるという特徴、要素４４：要素４１及び本方法が、個人化－ターゲット平均グルコースを表示する（例えば、システム２１０上、システム３１０上、グルコース測定デバイス上、及び／又は複数の第１及び／又は第２のグルコースレベルを測定した場所である閉ループインスリンポンプシステム上などに）段階を更に備えること、要素４５：要素２９、要素３０、要素３１、又は要素３２、及び本方法が、ａＨｂＡ１ｃレベルに少なくとも部分的に基づいて被検者トリアージに向けて個人化された治療を導出する段階、糖尿病薬物の滴定に向けて個人化された治療を導出する段階、個人化された閉ループ又は混成閉ループの制御システムを導出する段階、糖化薬物を使用する個人化された治療を導出する段階、異常又は病的な生理学的条件を識別する段階、試験中に存在する栄養補助剤及び／又は薬品を識別する段階、及び生理学的年齢を識別する段階のうちの１又は２以上を更に含むこと、要素４６：要素２５及び本方法が、ｃＨｂＡ１ｃレベルに少なくとも部分的に基づいて被検者トリアージに向けて個人化された治療を導出する段階、糖尿病薬物の滴定に向けて個人化された治療を導出する段階、個人化された閉ループ又は混成閉ループの制御システムを導出する段階、糖化薬物を使用する個人化された治療を導出する段階、異常又は病的な生理学的条件を識別する段階、試験中に存在する栄養補助剤及び／又は薬品を識別する段階、及び生理学的年齢を識別する段階のうちの１又は２以上を更に含むこと、要素４７：本方法が、ｋ_glyと定められた基準ｋ_gly（ｋ^ref _gly）とに基づいて個人化－ターゲットグルコース範囲を導出する（例えば、式２１及び式２３を用いて）段階、個人化されたグルコース上限値を導出する（例えば、式２３を用いて）段階、及び／又は個人化されたグルコース下限値を導出する（例えば、式２１を用いて）段階を更に備えること、要素４８：要素４７及び本方法が、個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化されたグルコース上限値、及び／又は個人化されたグルコース下限値に基づいて被検者を診断、治療、及び／又はモニタする段階を更に備えること、要素４９：要素４８、及び被検者を治療する段階が行われ、インスリン投与量、糖化薬物投与量、エクササイズレジーム、食事摂取、又はその組合せを投与する及び／又は調節する段階を備えるという特徴、要素５０：要素４７及び本方法が、個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化されたグルコース上限値、及び／又は個人化されたグルコース下限値を表示する（例えば、システム２１０上、システム３１０上、グルコース測定デバイス上、及び／又は複数の第１及び／又は第２のグルコースレベルを測定した場所である閉ループインスリンポンプシステム上などに）段階を更に備えること、要素５１：要素４７、及び本方法が、個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化されたグルコース上限値、及び／又は個人化されたグルコース下限値を導出した後に被検者に関するグルコースレベルを受信する段階と、グルコースレベルが、個人化－ターゲットグルコース範囲の外側である、個人化されたグルコース上限値を上回る、及び／又は個人化されたグルコース下限値を下回った時に警報を表示する（視覚的に、聴覚的に、及び／又は触覚的に（タッチに関連する））段階とを更に備えること、要素５２：本方法が、ｋ_glyと定められた基準ｋ_gly（ｋ^ref _gly）と測定グルコースレベルとに基づいて個人化されたグルコースレベルを導出する（例えば、式２５又は式２６を用いて）段階を更に備えること、要素５３：要素５２及び本方法が、個人化されたグルコースレベル（例えば、現在の許容グルコース範囲と比較した個人化されたグルコース下限値又は現在の許容細胞内グルコースレベル範囲（すなわち、ＬＩＧＬ～ＵＩＧＬ）と比較した細胞内グルコースレベル）に基づいて被検者を診断、治療、及び／又はモニタする段階を更に備えること、要素５４：要素５３、及び被検者を治療する段階が行われ、インスリン投与量、糖化薬物投与量、エクササイズレジーム、食事摂取、又はその組合せを投与する及び／又は調節する段階を備えるという特徴、要素５５：要素５２及び本方法が、個人化されたグルコースレベルを表示する（例えば、システム３１０上、システム４１０上、グルコース測定デバイス上、及び／又は複数の第１及び／又は第２のグルコースレベルを測定した場所である閉ループインスリンポンプシステム上などに）段階を更に備えること、要素５６：要素５２及び本方法が、個人化されたグルコースレベルが現在のそれぞれの許容グルコース範囲外である時に警報を表示する（視覚的に、聴覚的に、及び／又は触覚的に（タッチに関連する））段階を更に備えることのうちの１又は２以上を更に含むことができる。

本開示の第５の非限定例示的実施形態は、体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、１又は２以上のプロセッサ、及び１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に検体センサ（又は検体センサが一部分を構成するより大きいシステム）に任意的に要素２５～要素５６のうちの１又は２以上を含む第４の非限定例示的実施形態の方法を実施させる命令を格納するメモリを含むモニタデバイスとである。

本開示の第６の非限定例示的実施形態は、体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、インスリンポンプと、１又は２以上のプロセッサ、及び１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、１又は２以上のプロセッサによって実行された時にシステムに第４の非限定例示的実施形態（任意的に要素２５～要素５６のうちの１又は２以上を含む）の方法を実施させる命令を格納するメモリを含むモニタデバイスとを含む閉ループインスリンポンプシステムであり、治療が投与される時に、この治療は、閉ループインスリンポンプシステムを通じてインスリン投与量を投与する段階を含む。

第７の非限定例示的実施形態は、膜通過グルコース搬送及び糖化を考慮するモデルを用いて（１）複数の第１のグルコースレベルと（２）複数の赤血球を備えるサンプル内の個々の赤血球のＨｂＡ１ｃレベルとに基づいて赤血球糖化速度定数（ｋ_gly）、赤血球生成速度定数（ｋ_gen）、赤血球除去定数（ｋ_age）、及び見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される被検者に関する少なくとも１つの生理学的パラメータを決定する段階と、被検者に関する複数の第２のグルコースレベルをある期間にわたって受信する（及び／又は測定する）段階と、少なくとも１つの生理学的パラメータと複数の第２のグルコースレベルとに基づいて被検者に関する計算ＨｂＡ１ｃ（ｃＨｂＡ１ｃ）レベルを導出する（例えば、式１７又は式１８を用いて）段階とを備える方法である。更に別の実施形態は、要素２６～要素４６のうちの１又は２以上を更に含むことができる。

第８の非限定例示的実施形態は、被検者に関する複数の第１のグルコースレベルを第１の期間にわたって受信する（及び／又は測定する）段階と、第１の期間の終了に対応する被検者に関する第１の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを受信する（及び／又は測定する）段階と、膜通過グルコース搬送及び糖化を考慮するモデルを用いて（１）複数の第１のグルコースレベルと（２）第１のＨｂＡ１ｃレベルとに基づいて赤血球糖化速度定数（ｋ_gly）、赤血球生成速度定数（ｋ_gen）、赤血球除去定数（ｋ_age）、及び見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される被検者に関する少なくとも１つの生理学的パラメータを決定する段階と、被検者に関する複数の第２のグルコースレベルを第２の期間にわたって受信する（及び／又は測定する）段階と、少なくとも１つの生理学的パラメータと複数の第２のグルコースレベルとに基づいて計算ＨｂＡ１ｃ（ｃＨｂＡ１ｃ）レベルを導出する（例えば、式１７又は式１８を用いて）段階とを備える方法である。更に別の実施形態は、要素２６～要素４６のうちの１又は２以上を更に含むことができる。

本開示の第９の非限定例示的実施形態は、体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、１又は２以上のプロセッサ、及び１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に検体センサ（又は検体センサが一部分を構成するより大きいシステム）に第７又は第８の非限定例示的実施形態（任意的に要素２６～要素４６のうちの１又は２以上を含む）の方法を実施させる命令を格納するメモリを含むモニタデバイスとである。

本開示の第１０の非限定例示的実施形態は、体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、インスリンポンプと、１又は２以上のプロセッサ、及び１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、１又は２以上のプロセッサによって実行された時にシステムに第７又は第８の非限定例示的実施形態（任意的に要素２６～要素４６のうちの１又は２以上を含む）の方法を実施させる命令を格納するメモリを含むモニタデバイスとを含む閉ループインスリンポンプシステムであり、治療が投与される時に、この治療は、閉ループインスリンポンプシステムを通じてインスリン投与量を投与する段階を含む。

本開示の第１１の非限定実施形態は、被検者に関する検査室測定ＨｂＡ１ｃを受信する（及び／又は測定する）段階と、膜通過グルコース搬送及び糖化を考慮するモデルを用いて（１）複数の第１のグルコースレベルと（２）複数の赤血球を備えるサンプル内の個々の赤血球のＨｂＡ１ｃレベルとに基づいて被検者に関する赤血球代謝回転速度（ｋ_age）を決定する段階と、ＨｂＡ１ｃレベルとｋ_ageと定められた基準ｋ_age（ｋ^ref _age）とに基づいて被検者に関する調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）レベルを計算する（例えば、式１９を用いて）段階とを備える方法である。

本開示の第１２の非限定例示的実施形態は、被検者に関する検査室測定ＨｂＡ１ｃレベルを受信する（及び／又は測定する）段階と、膜通過グルコース搬送及び糖化を考慮するモデルを用いて（１）複数の第１のグルコースレベルと（２）複数の赤血球を備えるサンプル内の個々の赤血球のＨｂＡ１ｃレベルとに基づいて被検者に関する赤血球代謝回転速度（ｋ_age）を決定する段階と、ＨｂＡ１ｃレベルとＫと定められた基準Ｋ（Ｋ^ref）とに基づいて被検者に関する調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）レベルを計算する（例えば、式２０を用いて）段階とを備える方法である。

本開示の第１３の非限定例示的実施形態は、体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、１又は２以上のプロセッサ、及び１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に検体センサ（又は検体センサが一部を構成するより大きいシステム）に第１１又は第１２の非限定例示的実施形態（任意的に要素３３～要素４５のうちの１又は２以上を含む）の方法を実施させる命令を格納するメモリを含むモニタデバイスとである。

本開示の第１４の非限定例示的実施形態は、体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、インスリンポンプと、１又は２以上のプロセッサ、及び１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、１又は２以上のプロセッサによって実行された時にシステムに第１１又は第１２の非限定例示的実施形態（任意的に要素３３～要素４５のうちの１又は２以上を含む）の方法を実施させる命令を格納するメモリを含むモニタデバイスとを含む閉ループインスリンポンプシステムであり、治療が投与される時に、この治療は、閉ループインスリンポンプシステムを通じてインスリン投与量を投与する段階を含む。

本開示の第１５の非限定例示的実施形態は、被検者に関する複数の第１のグルコースレベルを経時的に受信する（及び／又は測定する）段階と、複数の赤血球を備えるサンプル内の個々の赤血球のＨｂＡ１ｃレベルを受信する（及び／又は測定する）段階と、個々の赤血球のＨｂＡ１ｃレベルに基づいてサンプルの測定血球ＨｂＡ１ｃ分布を導出する段階と、（ａ）赤血球除去定数（ｋ_age）、（ｂ）赤血球糖化速度定数（ｋ_gly）、及び／又は（ｃ）見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される少なくとも１つの生理学的パラメータを被検者の経時的な測定血球ＨｂＡ１ｃ分布とグルコースレベルとに基づいて計算する段階と、ｋ_glyと定められた基準ｋ_gly（ｋ^ref _gly）と測定グルコースレベルとに基づいて個人化されたグルコースレベルを導出する（例えば、式２５又は式２６を用いて）段階とを含む方法であり、グルコースレベルを測定する段階は、検体センサを用いて被検者から体液を採取する段階と、検体センサを用いて複数の第１のグルコースレベルを測定する段階とを伴う場合がある。第１５の非限定例示的実施形態は、要素６０：本方法が、個人化されたグルコースレベル（例えば、現在の許容グルコース範囲と比較した個人化されたグルコース下限値又は現在の許容細胞内グルコースレベル範囲（すなわち、ＬＩＧＬ～ＵＩＧＬ）と比較した細胞内グルコースレベル）に基づいて被検者を診断、治療、及び／又はモニタする段階を更に備えること、要素６１：要素６０、及び被検者を治療する段階が行われ、インスリン投与量、糖化薬物投与量、エクササイズレジーム、食事摂取、又はその組合せを投与する及び／又は調節する段階を備えるという特徴、要素６２：本方法が、個人化されたグルコースレベルを表示する（例えば、システム３１０上、システム４１０上、グルコース測定デバイス上、及び／又は複数の第１及び／又は第２のグルコースレベルを測定した場所である閉ループインスリンポンプシステム上などに）段階を更に備えること、要素６３：本方法が、個人化されたグルコースレベルが現在のそれぞれの許容グルコース範囲外である時に警報を表示する（視覚的に、聴覚的に、及び／又は触覚的に（タッチに関連する））段階を更に備えることのうちの１又は２以上を更に含むことができる。

本開示の第１６の非限定例示的実施形態は、体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、１又は２以上のプロセッサ、及び１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に１又は２以上のプロセッサに任意的に要素６０～要素６３のうちの１又は２以上を含む第１５の非限定例示的実施形態の方法を実施させる命令を格納するメモリを含むモニタデバイスとを含む閉ループインスリンポンプシステムである。

本開示の第１４の非限定例示的実施形態は、体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、インスリンポンプと、１又は２以上のプロセッサ、及び１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、１又は２以上のプロセッサによって実行された時に１又は２以上のプロセッサに第１５の非限定例示的実施形態（任意的に要素６０～要素６３のうちの１又は２以上を含む）の方法を実施させる命令を格納するメモリを含むモニタデバイスとを含む閉ループインスリンポンプシステムであり、治療が投与される時に、この治療は、閉ループインスリンポンプシステムを通じてインスリン投与量を投与する段階を含む。

他に示さない限り、本明細書及び付属の特許請求の範囲内にある量などを表す全ての数字は、全ての事例で用語「約」によって修飾されるものと理解されるものとする。従って、反意を示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲に示す数値パラメータは、本開示の実施形態が得ようと求める望ましい特性に依存して異なる可能性がある近似値である。特許請求の範囲に対する均等物の原理の適用を限定しようとする意図ではなく最低限のこととして各数値パラメータは、少なくとも、報告する有効桁の数字を踏まえ、通常の丸め技術を適用することによって解釈しなければならない。

本明細書では、様々な特徴を組み込んだ１又は２以上の例示的実施形態を提供している。この出願では、明瞭化の目的で、物理的実施の全ての特徴を説明する又は示すわけではない。本開示の実施形態を組み込んだ物理的な実施形態の開発において、開発者の目標に到達するために、実施毎に異なり、時々に変化するシステム関連、商取引関連、政府関連、及び他の制約条件の遵守のような多くの実施固有の決定を行わなければならないことは理解される。開発者の努力は時間を消費する可能性があるが、それにも関わらず、そのような努力は、本開示の利益を有する当業者にとっては日常業務である。

本明細書では、様々なシステム、ツール、及び方法を様々な構成要素又は段階を「備える」という観点から説明するが、システム、ツール、及び方法は、様々な構成要素及び段階で「本質的に構成する」又は「構成する」ことができる。

本明細書に使用する場合に、用語「及び」又は「又は」が項目のうちのいずれかを分離している一連の項目に先行する語句「のうちの少なくとも１つ」は、このリストの各メンバ（すなわち、各項目）ではなくこのリストを全体的に修飾する。語句「のうちの少なくとも１つ」は、項目のうちのいずれかのもののうちの少なくとも１つ、項目のあらゆる組合せのうちの少なくとも１つ、及び／又は項目の各々のうちの少なくとも１つを含む意味を可能にする。一例として、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つ」又は「Ａ、Ｂ、又はＣのうちの少なくとも１つ」の各々は、Ａのみ、Ｂのみ、又はＣのみ、ＡとＢとＣとのあらゆる組合せ、及び／又はＡ、Ｂ、及びＣの各々のうちの少なくとも１つを意味する。

従って、本開示のシステム、ツール、及び方法は、言及した目標及び利点、並びにそこに内在するものを十分に達成するようになっている。本開示の教示は、修正することができて本明細書の教示の利益を有する当業者に明らかである異なるが均等な方式を用いて実施することができるので、上記で開示した特定の実施形態は、例示的ものに過ぎない。更に、下記の特許請求の範囲で説明するもの以外に本明細書に示す構造又は設計の詳細に対するいずれの限定も意図していない。従って、上記で開示した特定の例示的実施形態は、変更する、組み合わせる、又は修正することができ、全てのそのような変形は、本開示内であると見なされることは明らかである。本明細書に例示的に開示するシステム、ツール、及び方法は、本明細書で具体的に開示しないいずれの要素及び／又は本明細書に開示するいずれの任意的な要素もなく適切に実施することができる。システム、ツール、及び方法は、様々な構成要素又は段階を「備える」、「含有する」、又は「含む」という観点から説明するが、システム、ツール、及び方法は、様々な構成要素及び段階で「基本的に構成する」又は「構成する」ことができる。上記で開示した全ての数字及び範囲は、ある程度の量だけ異なる場合がある。下限値及び上限値を有する数値範囲を開示する時は必ず、当該範囲に収まるあらゆる数字及びあらゆる包含範囲を具体的に開示している。特に、本明細書に開示する全ての値範囲（「約ａから約ｂまで」、又は同等に「約ａからｂまで」、又は同等に「約ａ～ｂ」）は、この広い値範囲に包含される全ての数字及び範囲を示すように理解されるものとする。同じく、特許請求の範囲での用語は、特許権者が他に明示的かつ明確に定めない限り、これらの用語の明白な通常の意味を有する。更に、特許請求の範囲に用いる時の複数形でない名詞は、１つ又は１よりも多くを意味する。本明細書での言葉又は用語の使用と、引用によって本明細書に組み込まれる場合がある１又は２以上の特許又は他の文献での言葉又は用語の使用とでいずれかの矛盾がある場合に、本明細書と矛盾しない定義が採用されるものとする。

Claims (20)

1. 経時的に被検者に関する複数の第１のグルコースレベルを測定する段階と、
   複数の赤血球を備えるサンプル内の個々の赤血球のＨｂＡ１ｃレベルを受信する段階と、
   個々の赤血球の前記ＨｂＡ１ｃレベルに基づいて前記サンプルの測定血球ＨｂＡ１ｃ分布を導出する段階と、
   前記被検者の経時的な前記測定血球ＨｂＡ１ｃ分布と前記グルコースレベルとに基づいて（ａ）赤血球除去定数（ｋ_age）、（ｂ）赤血球糖化速度定数（ｋ_gly）、及び／又は（ｃ）見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される少なくとも１つの生理学的パラメータを計算する段階と、
   を備えることを特徴とする方法。
2. 複数の第１のグルコースレベルを測定する段階は、
   検体センサを用いて前記被検者から体液を採取する段階と、
   前記検体センサを用いて前記複数の第１のグルコースレベルを測定する段階と、
   を備える、
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記ｋ_glyと定められた基準ｋ_gly（Ｋ^ref _gly）とに基づいて個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化されたグルコース上限値、及び／又は個人化されたグルコース下限値を導出する段階と、
   前記個人化－ターゲットグルコース範囲、前記個人化されたグルコース上限値、及び／又は前記個人化されたグルコース下限値に基づいて前記被検者を診断、治療、及び／又はモニタする段階と、
   を更に備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 前記ｋ_glyと定められた基準ｋ_gly（Ｋ^ref _gly）とに基づいて個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化されたグルコース上限値、及び／又は個人化されたグルコース下限値を導出する段階と、
   前記被検者に関するグルコースレベルを受信する段階と、
   前記グルコースレベルが前記個人化－ターゲットグルコース範囲の外側である、前記個人化されたグルコース上限値よりも上である、及び／又は前記個人化されたグルコース下限値よりも下である時に警報を表示する段階と、
   を更に備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. 前記ｋ_glyと定められた基準ｋ_gly（Ｋ^ref _gly）とに基づいて個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化されたグルコース上限値、及び／又は個人化されたグルコース下限値を導出する段階と、
   前記被検者に関するグルコースレベルを受信する段階と、
   前記個人化－ターゲットグルコース範囲、前記個人化されたグルコース上限値、及び／又は前記個人化されたグルコース下限値を表示する段階と、
   を更に備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
6. 期間にわたって前記被検者に関する複数の第２のグルコースレベルを測定する段階と、
   前記少なくとも１つの生理学的パラメータと前記複数の第２のグルコースレベルとに基づいて前記被検者に関する計算ＨｂＡ１ｃ（ｃＨｂＡ１ｃ）レベルを導出する段階と、
   を更に備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
7. 前記ｃＨｂＡ１ｃレベルを表示する段階、
   を更に備えることを特徴とする請求項６に記載の方法。
8. インスリン投与量、糖化薬物投与量、エクササイズレジーム、食事摂取、又はその組合せを投与する及び／又は調節することにより、前記ｃＨｂＡ１ｃレベルに基づいて前記被検者を治療する段階、
   を更に備えることを特徴とする請求項６に記載の方法。
9. 前記ｃＨｂＡ１ｃレベル、前記ｋ_age、及び定められた基準ｋ_age（ｋ^ref _age）に基づいて前記被検者に関する調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）レベルを計算する段階、
   を更に備えることを特徴とする請求項６に記載の方法。
10. 前記ｃＨｂＡ１ｃレベル、前記Ｋ、及び定められた基準Ｋ（Ｋ^ref）に基づいて前記被検者に関する調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）レベルを計算する段階、
    を更に備えることを特徴とする請求項６に記載の方法。
11. 前記被検者に関する検査室測定ＨｂＡ１ｃレベルを受信する段階と、
    前記検査室測定ＨｂＡ１ｃレベル、前記ｋ_age、及び定められた基準ｋ_age（ｋ^ref _age）に基づいて前記被検者に関する調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）レベルを計算する段階と、
    を更に備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
12. 前記被検者に関する検査室測定ＨｂＡ１ｃレベルを受信する段階と、
    前記検査室測定ＨｂＡ１ｃレベル、前記Ｋ、及び定められた基準Ｋ（Ｋ^ref）に基づいて前記被検者に関する調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）レベルを計算する段階と、
    を更に備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
13. システムであって、
    体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、
    １又は２以上のプロセッサ、及び
    前記１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、該１又は２以上のプロセッサによって実行された時に、
    前記検体センサを用いて経時的に被検者に関する複数の第１のグルコースレベルを測定する段階、
    複数の赤血球を備えるサンプル内の個々の赤血球のＨｂＡ１ｃレベルを受信する段階、
    個々の赤血球の前記ＨｂＡ１ｃレベルに基づいて前記サンプルの測定血球ＨｂＡ１ｃ分布を導出する段階、及び
    経時的な前記被検者の前記測定血球ＨｂＡ１ｃ分布と前記グルコースレベルとに基づいて（ａ）赤血球除去定数（ｋ_age）、（ｂ）赤血球糖化速度定数（ｋ_gly）、及び／又は（ｃ）見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される少なくとも１つの生理学的パラメータを計算する段階、
    を備える方法をシステムに実施させる命令を格納するメモリ、
    を備えるモニタデバイスと、
    を備えることを特徴とするシステム。
14. 前記方法は、
    前記ｋ_glyと定められた基準ｋ_gly（Ｋ^ref _gly）とに基づいて個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化されたグルコース上限値、及び／又は個人化されたグルコース下限値を導出する段階と、
    システムに前記被検者に関するグルコースレベルを測定させる段階と、
    前記グルコースレベルが前記個人化－ターゲットグルコース範囲の外側である、前記個人化されたグルコース上限値よりも上である、及び／又は前記個人化されたグルコース下限値よりも下である時に警報を表示する段階と、
    を更に備える、
    ことを特徴とする請求項１３に記載のシステム。
15. 前記方法は、
    前記ｋ_glyと定められた基準ｋ_gly（Ｋ^ref _gly）とに基づいて個人化－ターゲットグルコース範囲、個人化されたグルコース上限値、及び／又は個人化されたグルコース下限値を導出する段階と、
    前記被検者に関するグルコースレベルを受信する段階と、
    前記個人化－ターゲットグルコース範囲、前記個人化されたグルコース上限値、及び／又は前記個人化されたグルコース下限値をシステム上に表示する段階と、
    を更に備える、
    ことを特徴とする請求項１３に記載のシステム。
16. 前記方法は、
    期間にわたって前記被検者に関する複数の第２のグルコースレベルを測定する段階と、
    前記少なくとも１つの生理学的パラメータと前記複数の第２のグルコースレベルとに基づいて前記被検者に関する計算ＨｂＡ１ｃ（ｃＨｂＡ１ｃ）レベルを導出する段階と、
    を更に備える、
    ことを特徴とする請求項１３に記載のシステム。
17. 前記方法は、
    前記ｃＨｂＡ１ｃレベルをシステム上に表示する段階、
    を更に備える、
    ことを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
18. 前記方法は、
    前記ｃＨｂＡ１ｃレベル、前記ｋ_age、及び定められた基準ｋ_age（ｋ^ref _age）に基づいて前記被検者に関する調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）レベルを計算する段階、
    を更に備える、
    ことを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
19. 前記方法は、
    前記ｃＨｂＡ１ｃレベル、前記Ｋ、及び定められた基準Ｋ（Ｋ^ref）に基づいて前記被検者に関する調節ＨｂＡ１ｃ（ａＨｂＡ１ｃ）レベルを計算する段階、
    を更に備える、
    ことを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
20. 閉ループインスリンポンプシステムであって、
    体液中のグルコースレベルを測定するように構成された検体センサと、
    インスリンポンプと、
    １又は２以上のプロセッサ、及び
    前記１又は２以上のプロセッサと作動的に結合され、該１又は２以上のプロセッサによって実行された時に、
    前記検体センサを用いて経時的に被検者に関する複数の第１のグルコースレベルを測定する段階、
    複数の赤血球を備えるサンプル内の個々の赤血球のＨｂＡ１ｃレベルを受信する段階、
    個々の赤血球の前記ＨｂＡ１ｃレベルに基づいて前記サンプルの測定血球ＨｂＡ１ｃ分布を導出する段階、
    経時的な前記被検者の前記測定血球ＨｂＡ１ｃ分布と前記グルコースレベルとに基づいて（ａ）赤血球除去定数（ｋ_age）、（ｂ）赤血球糖化速度定数（ｋ_gly）、及び／又は（ｃ）見かけ糖化定数（Ｋ）から構成される群から選択される少なくとも１つの生理学的パラメータを計算する段階、及び
    前記生理学的パラメータのうちの少なくとも１つに基づいてインスリン投与量を閉ループインスリンポンプシステムを通じて投与する段階、
    を備える方法をシステムに実施させる命令を格納するメモリ、
    を備えるモニタデバイスと、
    を備えることを特徴とする閉ループインスリンポンプシステム。

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