CN115004310A - 用于生理参数分析的方法、设备和系统 - Google Patents

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Abstract

一种用于推导生理参数的方法，其可以包括：测量受试者随时间的葡萄糖水平；测量包含多个红细胞的样品中个体红细胞的HbA1c；推导样品的测量的细胞HbA1c分布；和基于所述测量的细胞HbA1c分布和受试者随时间的葡萄糖水平，计算选自以下的至少一个生理参数：(a)红细胞消除常数(kage)、(b)红细胞糖化速率常数(kgly)和/或(c)表观糖化常数(K)。

Description

用于生理参数分析的方法、设备和系统
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月25日提交的美国临时申请号62/939,956、2020年4月24日提交的美国临时专利申请号63/015,044和2020年9月22日提交的美国临时专利申请号63/081,599的优先权。
关于联邦资助的研究或开发的声明
不适用。
背景技术
测量个体体内的各种分析物有时对于监测他们的健康状况至关重要。在哺乳动物如人体中红细胞的正常循环过程中，葡萄糖分子附着在血红蛋白上，称为糖基化血红蛋白(也称为糖化血红蛋白)。血液中葡萄糖的含量越高，附着葡萄糖分子的循环血红蛋白分子的百分比就越高。糖尿病控制不佳的受试者的红细胞中糖基化血红蛋白水平升高。由于葡萄糖分子在红细胞的整个生命周期内(通常不超过约120天)都与血红蛋白保持附接，因此糖基化血红蛋白的水平反映了该时期的平均血糖水平。
大多数血红蛋白是一种称为HbA的类型。当葡萄糖分子附着在HbA分子上时，形成糖基化的HbA，称为HbA1。HbA1具有三个成分：HbA1a、HbA1b和HbA1c。由于与HbA1a和HbA1b相比，葡萄糖与HbA1c的结合更强且程度更高，因此血液中HbA1c的测量(HbA1c测试)通常用作受试者在100-120天期间的平均血糖水平的指示(红细胞的平均寿命)。HbA1c测试是通过在医疗专业人员办公室抽取受试者的血液样品进行的，然后在实验室进行分析。HbA1c测试可用作糖尿病前期和糖尿病的筛查和诊断测试。HbA1c测试可以在一段时间内进行多次，以监测受试者的健康状况，以做出诊断和/或治疗决定。
市售的体外血糖测试条和体内传感器(及其相关设备和系统)提供具有不同程度测量频率的葡萄糖水平测量。这些设备还提供估计的HbA1c(“eHbA1c”)值。虽然已知体外和体内传感器(及其相关设备和系统)都是可靠和准确的，但在对HbA1c值和eHbA1c值进行比较时，观察到两种测量值之间存在显著差异。现有的eHbA1c方法和设备依赖于静态模型和/或广泛的假设和/或不太可靠的数据，通常被认为不如HbA1c测试结果可靠。然而，HbA1c确定对受试者来说既不方便又不舒服，受试者必须定期抽血进行HbA1c测试，然后等待结果。此外，受试者和医疗保健提供者将从更准确的eHbA1c中受益，这将允许受试者及其医疗保健提供者监测和响应eHbA1c的任何变化。因此，需要改进的eHbA1c方法和设备。
附图说明
包括以下附图以说明本公开的某些方面，并且所述附图不应被视为排他性实施方式。所公开的主题能够在形式和功能上进行相当大的修改、改变、组合和等效，而不脱离本公开的范围。
图1阐明了本公开的方法100的非限制性示例的流程。
图2阐明了根据本公开一些实施方式的一种用于应用由本文描述的方法确定的生理参数的系统的示例。
图3阐明了根据本公开一些实施方式的一种用于应用由本文描述的方法确定的生理参数的系统的示例。
图4A阐明了根据本公开一些实施方式的一种确定个性化目标葡萄糖范围的方法的示例。
图4B阐明了可以由根据本公开一些实施方式的系统作为输出生成的个性化目标葡萄糖范围报告的示例。
图5阐明了可以由根据本公开一些实施方式的系统作为输出生成的个性化目标平均葡萄糖报告的示例。
图6阐明了可以由根据本公开一些实施方式的系统作为输出生成的葡萄糖模式洞察报告的示例。
图7阐明了根据本公开一些实施方式的体内分析物监测系统的示例。
具体实施方式
本公开一般地描述了用于确定与受试者体内红细胞血红蛋白糖化、消除和生成的动力学相关的生理参数的方法、设备和系统。此类生理参数可以用于例如计算更可靠的计算的HbA1c和/或个性化目标葡萄糖范围等。
在本文中，术语“HbA1c水平”、“HbA1c值”和“HbA1c”可互换使用。在本文中，术语“aHbA1c水平”、“aHbA1c值”和“aHbA1c”可互换使用。在本文中，术语“cHbA1c水平”、“cHbA1c值”和“cHbA1c”可互换使用。
动力学模型
式1阐明了红细胞血红蛋白糖化(或本文简称为红细胞糖化)、红细胞消除和红细胞生成的动力学，其中“G”是游离葡萄糖，“R”是非糖化红细胞，并且“GR”是糖化红细胞血红蛋白。糖化红细胞血红蛋白(GR)形成的速率在本文中称为红细胞血红蛋白糖化速率常数(kgly通常具有单位dL*mg-1*天-1并且在本文中也称为红细胞糖化速率常数)。
Figure BDA0003761335560000041
随着时间的推移，包括糖化红细胞血红蛋白在内的红细胞血红蛋白不断地从受试者的循环系统中消除，并且通常以每秒约200万个细胞的速率产生含有血红蛋白的新红细胞。与消除和生成相关的速率在本文中分别称为红细胞消除常数(kage通常具有单位天-1)和红细胞生成速率常数(kgen通常具有单位M2/天)。由于体内红细胞的数量大部分时间都保持在一个稳定的水平，因此kage和kgen的比率应该是一个个体常数，即红细胞浓度的平方。
相对于糖化，式2更详细地示出了葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)促进葡萄糖(G)转运到红细胞中的机制。然后，细胞内葡萄糖(GI)与血红蛋白(Hb)相互作用产生糖化血红蛋白(HbG)，其中血红蛋白糖化反应速率常数以kg表示(通常单位为dL*mg-1*天-1)。kg按方程1与kgly相关，其中kg是kgly的一个分量。
Figure BDA0003761335560000042
kgly＝kg*Vmax/(kc*KM) 方程1
其中kc是红细胞中葡萄糖消耗的速率常数(通常单位为天-1)；Vmax为最大葡萄糖转运速率(通常单位为mg*dL-1*天-1)，并且应与膜上的GLUT1水平成比例；并且KM是GLUT1跨红细胞膜转运葡萄糖的Michaelis-Menten动力学速率常数(通常单位为mM或mg/dL)。方程1中的kgly的单位为dL*mg-1*天-1。
kg和KM是在个体之间变化的值(如果有的话)，并因此在本文中假定为恒定值。典型的实验测得的kg值为1.2x10-3 dL/mg/天。血红蛋白糖化反应是一个多步骤的非酶促化学反应，因此kg应该是一个通用常数。KM是与酶(例如GLUT1)对底物(例如葡萄糖)的亲和力有关的Michaelis常数。KM是通过实验确定的。文献中报道了RBC GLUT1-葡萄糖相互作用的不同KM值，范围从约100mg/dL到约700mg/L。两个具体的示例值是306mg/dL和472mg/dL。
如前所述，HbA1c是一种常用的分析物，可指示红细胞中发现的糖化血红蛋白的比例。因此，可以使用动力学模型，例如，以至少基于为受试者测量的葡萄糖水平推导出计算的HbA1c。然而，动力学模型也可以应用于HbA1。为简单起见，本文统一使用HbA1c，但除使用特定HbA1c值的情况外，可替换HbA1c。在这种情况下，特定的HbA1值可用于推导类似的方程。
通常，在对生理过程进行动力学建模时，做出假设以关注对生理过程影响最大的因素并简化一些数学运算。
本公开仅使用以下一组假设对式1和2中所示的生理过程进行动力学建模。首先，不存在任何会影响HbA1c测量的异常红细胞。其次，糖化过程对红细胞中血红蛋白和细胞内葡萄糖的浓度具有一级依赖性，这一假设已被广泛采用。第三，新生成的红细胞中糖化血红蛋白的量可以忽略不计。最后，当红细胞达到受试者特定年龄时，它们会被从循环中消除。个体红细胞消除速率近似为常数。因此，糖化血红蛋白去除速率与总红细胞消除速率和当时的HbA1c的乘积成正比。
使用上述针对葡萄糖暴露下单个红细胞的动力学模型的这些假设，红细胞中非糖化血红蛋白(R)向糖化血红蛋白(GR)的缓慢转化应按照方程2进行。
Figure BDA0003761335560000061
其中C＝[R]+[GR](方程3)，或红细胞中的整个血红蛋白群，其中C通常具有单位M(摩尔)，
其中[R]和[GR]通常具有单位M(摩尔)，并且
其中[G]通常具有单位mg/dL。
假设(a)葡萄糖水平恒定且糖化和非糖化红细胞浓度保持稳定的稳态(d[GR]/dt＝(d[R])/dt＝0)和(b)H(0)为0％，因为细胞没有暴露于葡萄糖，然后可以推导出方程4和5。此外，方程5可以进一步推广到方程6，因为kgly和[G]在稳态下被认为是常数。
Figure BDA0003761335560000062
其中H是单个红细胞HbA1c值，单位为％，t是红细胞的年龄，单位为天，并且[GI]是细胞内葡萄糖浓度，单位为mg/dL。
kg[C/]t＝-ln(1-H(t)) 方程5
t∝-ln(1-H(t)) 方程6
因此，红细胞的年龄(t)与所述红细胞的HbA1c值成比例。方程4提供了细胞年龄和HbA1c值之间的关系。在单个红细胞的可变葡萄糖下，方程4变为方程7。
Figure BDA0003761335560000071
其中AGI(t)是直至时间t的累积平均细胞内葡萄糖。
因此，方程8是i天龄红细胞的HbA1c值，并且方程9是细胞内葡萄糖浓度([GI])。
Figure BDA0003761335560000072
其中
Figure BDA0003761335560000073
[GI]＝g*kgly/kg 方程9
其中g＝(KM*[G])/(KM+[G])
此外，红细胞p(d)的年龄分布遵循方程10，其中假设分布是固定活体和随机消除的混合。
当d<Amax时，
Figure BDA0003761335560000074
当d≥Amax时，p(d)＝0
其中
Figure BDA0003761335560000075
T是个体化的无单位常数并且应大于0且小于1；并且d是以天为单位的年龄。
由方程10推导出i天龄红细胞的分数(F(i))，得到方程11。
Figure BDA0003761335560000076
其中
Figure BDA0003761335560000081
作为方程10和11的替代方案，如果假定红细胞具有固定寿命，则方程12可用于本文所述的方法和系统中。
当i≤1/kage时，
Figure BDA0003761335560000082
当i>1/kage时，F(i)＝0
本公开的方法利用前述关系导出速率常数kage和kgly，并因此导出K(表观糖化常数等于kgly/kage)和kgen。
图1阐明了本公开的方法100的非限制性示例的流程。随着时间(例如1个月或更长时间)测量受试者(本文也称为患者)的葡萄糖水平以提供作为t函数的[G]([G](t)102)。[G](t)102可以使用kgly转换为[GI]作为t的函数([GI](t)104)。[GI](t)104可以转换为作为细胞年龄函数的HbA1c值(H(i)106，方程8)。单独地，红细胞的年龄分布(F(i)108，方程11和/或方程12)与kage相关。使用源自葡萄糖水平测量的H(i)106和基于估计的kage的F(i)108，推导出具有特定HbA1c值的个体红细胞的数量的导出个体细胞HbA1c分布110(例如数学表示，如绘图、方程、表格等)。更具体地说，按照H(i)106，F(i)108中的单个红细胞被分配HbA1c值。
此外，测量患者样品中个体红细胞的HbA1c值以给出测量的个体细胞HbA1c分布112，将其与导出的个体细胞HbA1c分布110进行比较。然后，迭代地调整kage和kg(或kgly)以改进导出的单个细胞HbA1c分布110与测量的单个细胞HbA1c分布112的拟合。
然后可以将每个个体的动力学常数kage、kgly和K(表观糖化常数等于kgly/kage)应用于各种应用，包括但不限于：
(a)计算的HbA1c；
(b)校正的HbA1c；
(c)个性化目标葡萄糖范围；
(d)个性化目标平均葡萄糖；
(e)受试者分类的个性化治疗；
(f)糖尿病药物滴定的个性化治疗；
(g)个性化的闭环或混合闭环控制系统；
(h)使用糖化药物的个性化治疗；
(i)识别异常或患病的生理状况；
(j)识别测试期间存在的补充剂和/或药物；和
(k)生理年龄的确定。
此外，(a)-(k)中的一个或多个可以用作对患者进行施用和/或调整治疗的基础。此类治疗可包括但不限于胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合。此类治疗的实用和/或调整通常将基于当前治疗方法，但使用(a)-(k)的个性化值而不是当前使用的所述值作为此类治疗的基础。
个体细胞HbA1c测量
在一个实例中，个体红细胞的HbA1c值可以使用如荧光、量测折射法和拉曼光谱等光谱技术来确定，如Lazareva et al.Proc.SPIE 10685,Biophotonics:PhotonicSolutions for Better Health Care VI,1068540(2018年5月17日)中所述。在上述中，荧光是优选的，因为流式细胞术可用于快速且准确地测量个体血细胞的荧光发射。更具体地说，相对于荧光，在160nm或270nm处激发的血红蛋白具有不同的发射波长，这取决于血红蛋白是糖化的(HbA1c)还是非糖化的(Hb)。因此，个体血细胞中的HbA1c水平与发射荧光的强度成正比。流式细胞术可以测量个体血细胞的荧光发射。因此，具有160nm或270nm激发波长的红细胞的流式细胞术在个体基础上产生多个细胞的HbA1c值的测量或血液样品中个体细胞HbA1c值的分布。
在另一个实例中，个体红细胞的HbA1c值可以使用对HbA1c特异的荧光标记抗体(荧光抗-HbA1c)来确定。简而言之，血细胞被稳定、渗透、用荧光抗-HbA1c和荧光RNA标志物染色(其中荧光抗-HbA1c和荧光RNA标志物以不同的波长发射)，并通过流式细胞术进行分析，如美国专利申请号2018/0231573中所述，其通过引用并入本文。
尽管由于高通量、快速的样品分析时间和准确性，流式细胞术在本文中被描述为优选的，但在本文所述的方法和系统中可以使用测量个体红细胞的HbA1c值的其他方法。
测量葡萄糖水平
本文所述的多个葡萄糖水平的测量可以使用用于测量体液(例如血液、间质液(ISF)、皮下液、真皮液、汗液、眼泪、唾液或其他生物体流体)中的至少一种分析物(例如葡萄糖)的体内和/或体外(离体)方法、设备或系统来完成。在一些情况下，体内和体外方法、设备或系统可以组合使用。
体内方法、设备或系统的示例测量血液或ISF中的葡萄糖水平和可选的其他分析物，其中传感器和/或传感器控制设备的至少一部分位于或可以位于受试者体内(例如在受试者的皮肤表面之下)。设备的示例包括但不限于连续分析物监测设备和闪速分析物监测设备。本文中进一步描述了具体设备或系统并且可以在美国专利号6,175,752和美国专利申请公开号2011/0213225中找到，为了所有目的，它们中的每一个的全部公开通过引用并入本文。
体外方法、设备或系统(包括那些完全非侵入性的)包括在体外与体液接触以测量葡萄糖水平的传感器。例如，体外系统可以使用具有端口的计量设备，该端口用于接收携带受试者体液的分析物测试条，可以对其进行分析以确定受试者体液中的葡萄糖水平。下面进一步描述了附加设备和系统。
测量葡萄糖水平的频率和持续时间可以分别从平均每天约3次(例如约每8小时)到每天约14,400次(例如约每10秒)(或更频繁)和从约几天到超过约300天。
一旦测量了葡萄糖水平，就可以将该葡萄糖水平用于与测量的个体细胞HbA1c分布组合，以确定一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)和可选地其他分析(例如cHbA1c、aHbA1c、个性化目标葡萄糖范围和本文描述的其他分析)。在某些情况下，这种分析可以用生理参数分析系统来执行。例如，在一些实施方式中，葡萄糖监测器可以包含耦合到电子设备的葡萄糖传感器，该电子设备用于(1)处理来自葡萄糖传感器的信号和(2)将处理后的葡萄糖信号传送到健康监测设备、服务器/云和数据处理终端/PC中的一个或多个。
一旦测量了葡萄糖水平，就可以使用该葡萄糖水平来确定一个或多个生理参数和可选地本文所述的其他分析。在某些情况下，此类分析可以用生理参数分析系统来执行。例如，在一些实施方式中，可以用实验室测试测量个体细胞HbA1c分布，其中将结果输入到服务器/云、受试者接口和/或来自测试实体、医疗专业人员、受试者或其他用户的显示器。然后，可以由健康监测设备、服务器/云和数据处理终端/PC中的一个或多个接收个体细胞HbA1c分布，以通过本文描述的一个或多个方法进行分析。
系统
在一些实施方式中，通过本文描述的方法确定的一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)可以应用于系统。
图2阐明了根据本公开一些实施方式的用于使用一个或多个生理参数的系统210的示例。系统210包括一个或多个处理器212和一个或多个机器可读存储介质214。所述一个或多个机器可读存储介质214含有一组用于执行分析例程的指令，这些指令由所述一个或多个处理器212执行。
在一些实施方式中，所述指令包括接收输入216(例如，如本文所述确定的一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)和可选地一个或多个葡萄糖水平、一个或多个HbA1c值或更多其他受试者特定参数，和/或与上述任何一项相关联的一个或多个时间)，确定输出218(例如，与所述一个或多个生理参数相关联的误差，用于受试者的个性化糖尿病管理的一个或多个参数或特性(例如cHbA1c、aHbA1c、个性化目标葡萄糖范围、平均目标葡萄糖水平、补充或药物剂量，和其他参数或特性)等)，和传送输出218。在一些实施方式中，输入216的通信例如可以通过用户接口(其可以是显示器的一部分)、数据网络、服务器/云、另一设备、计算机或其任何组合。例如，在一些实施方式中，输出218可以通信到显示器(其可以是用户接口的一部分)、数据网络、服务器/云、另一设备、计算机或其任何组合。
如本文所使用的术语，“机器可读介质”包括能够以机器可访问的形式存储信息的任何机制(机器可以是例如计算机、网络设备、蜂窝电话、个人数字助理(PDA)、制造工具、具有一个或多个处理器的任何设备等)。例如，机器可访问介质包括可记录/不可记录介质(例如只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、磁盘存储介质、光存储介质、闪存设备等)。
在一些情况下，一个或多个处理器212和一个或多个机器可读存储介质214可以在单个设备(例如计算机、网络设备、蜂窝电话、PDA、分析物监测器等)中。
在一些实施方式中，此类系统可以包括其他组件。图3阐明了根据本公开一些实施方式的用于应用本文描述的生理参数的系统310的另一个示例。
系统310包括具有受试者接口320A和分析模块320B的健康监测设备320，所述健康监测设备320是或可以是可操作地耦合到数据网络322。系统310中还提供了葡萄糖监测器324(例如体内和/或体外(离体)设备或系统)和数据处理终端/个人计算机(PC)326，每个都可操作地耦合到健康监测设备320和/或数据网络322。图3进一步示出了可操作地耦合到数据网络322的服务器/云328，用于与健康监测设备320、数据处理终端/PC 326和葡萄糖监测器324中的一个或多个进行双向数据通信。在本公开的范围内的系统310可以排除服务器/云328、数据处理终端/PC 326和/或数据网络322中的一个或多个。
在某些实施方式中，分析模块320B被编程或配置为至少部分地基于如本文所述确定的一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)来执行分析(例如以确定以下的值或者如果值超出以下的特定限制：cHbA1c、aHbA1c、个性化目标葡萄糖范围以及本文所述的其他)。如图所示，分析模块320B是健康监测设备320的一部分(例如由其中的处理器执行)。然而，分析模块320B可以备选地与服务器/云328、葡萄糖监测器324和/或数据处理终端/PC 326中的一个或多个相关联。例如，服务器/云328、葡萄糖监测器324和/或数据处理终端/PC 326中的一个或多个可以包含具有一组指令的机器可读存储介质，这些指令使一个或多个处理器执行对应于分析模块320B的指令集。
虽然健康监测设备320、数据处理终端/PC 326和葡萄糖监测器324被示出为各自可操作地耦合到数据网络322以便与服务器/云328通信/从服务器/云328通信，但健康监测设备320、数据处理终端/PC 326和葡萄糖监测器324中的一个或多个可以被编程或配置为直接与服务器/云328通信，绕过数据网络322。健康监测设备320、数据处理终端/PC 326以及葡萄糖监测器324和数据网络322之间的通信方式包括一种或多种无线通信、有线通信、RF通信、
Figure BDA0003761335560000141
通信、WiFi数据通信、射频识别(RFID)使能通信、
Figure BDA0003761335560000142
通信或任何其他合适的数据通信协议，并且可选地支持数据加密/解密、数据压缩、数据解压缩等。
分析可以由健康监测设备320、数据处理终端/PC 326、葡萄糖监测器324和服务器/云328中的一个或多个来执行，结果分析输出在系统310中共享。
此外，虽然葡萄糖监测器324、健康监测设备320和数据处理终端/PC326被示出为各自经由通信链路可操作地相互耦合，但它们可以是一个集成设备中的模块(例如，具有处理器和用于发送/接收并处理数据的通信接口的传感器)。
计算的HbA1c(cHbA1c)
在计算了一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)之后，可以在随后的时间段内进行多次葡萄糖测量并用于在随后的时间段期间和/或结束时计算HbA1c。
假设稳定状态，其中葡萄糖水平恒定且糖化和非糖化红细胞浓度保持稳定(d[GR]/dt＝(d[R])/dt＝0)，可以推导出以下两个方程。方程13将表观糖化常数K(通常单位为dL/mg)定义为kgly和kage的比值，而方程14建立了红细胞生成速率和消除速率之间的依赖性。
K＝kgly/kage＝[GR]/g[R] 方程13
kgen/kage＝C2 方程14
其中g＝(KM*[G])/(KM+[G])。
为简单起见，下文使用kage来描述本公开的方法、设备和系统。除非另有说明，否则kgen可以代替kage。为了用kgen代替kage，方程14将重排为kgen＝kage*C2。
HbA1c是糖化血红蛋白的分数，如方程15所示。
HbA1c＝[GR]/C＝(C-[R])/C 方程15
在个人无限保持相同葡萄糖水平的假设状态下，方程15中的HbA1c可定义为“平衡HbA1c”(EA)(通常报告为％(例如6.5％)，但在计算中以小数形式使用(例如0.065))。对于给定的葡萄糖水平，可以从方程3、13和15推导出EA(方程16)。
EA＝g/(K-1+g) 方程16
EA是基于长期恒定葡萄糖浓度[G]的HbA1c估计值。这种关系有效地近似了具有稳定日常葡萄糖谱的个体的平均葡萄糖和HbA1c。
因此，可以对一段时间内的葡萄糖水平进行平均，得出[AG]。可以根据方程17使用上面计算的kage和kgly(或K)以及[AG]来给出稳定状态下计算的HbA1c(cHbA1c)。
cHbA1c＝(kgly[AG])/(kage+kgly[AG])＝[AG]/(K-1+[AG]) 方程17
随着时间的推移，患者的日常平均血糖水平可能会发生变化。因此，可以用方程18计算cHbA1c。
Figure BDA0003761335560000151
其中
Figure BDA0003761335560000161
EAi＝gi/(K-1+gi)，并且gi＝(KM*[Gt])/(KM+[Gt])。
在方程18中，HbA1c0是先前测量的实验室HbA1c值。当自上次HbA1c测试以来的时间被划分为均匀间隔时，通常每个不超过1天，Gi和ti是给定间隔内的平均葡萄糖和时间长度。
更高频率的血糖监测和更长的葡萄糖监测时间段可以提供更准确的cHbA1c。
在一些情况下，可以将cHbA1c与之前的cHbA1c和/或之前测量的HbA1c(或本文进一步描述的校正的HbA1c)进行比较，以监测受试者的个性化糖尿病管理的功效。例如，如果正在实施饮食和/或锻炼计划作为受试者个性化糖尿病管理的一部分，并且所有其他因素(例如药物和其他疾病)都相同，那么与先前的cHbA1c和/或先前测量的HbA1c值相比，cHbA1c的变化可以指示饮食和/或锻炼计划是是否有效、无效还是两者之间的渐变。
在一些情况下，可以将cHbA1c与先前的cHbA1c和/或先前测量的HbA1c(或本文进一步描述的校正的HbA1c)进行比较，以确定是否应该按照本文描述的方法推导kage和kgly和/或是否应该进行HbA1c测量。例如，在没有显著葡萄糖谱变化的情况下，与先前的cHbA1c和/或先前测量的HbA1c值(或本文进一步描述的校正的HbA1c)相比，cHbA1c变化了0.5个百分比单位或更多(例如从7.0％变化到6.5％或从7.5％到6.8％)，可以触发根据本文描述的方法推导新的kage和kgly值和/或进行HbA1c测量。
在一些情况下，cHbA1c与先前的cHbA1c和/或先前测量的HbA1c值(或本文进一步描述的校正的HbA1c)的比较，可以指示是否存在异常或患病的生理状况。例如，如果受试者长时间保持cHbA1c和/或测量的HbA1c值(或本文进一步描述的校正HbA1c)，那么如果确定cHbA1c的变化没有其他明显原因，则受试者可能患有新的异常或患病的生理状况。可以从一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)中收集到新的异常或患病生理状况的指示。本文进一步讨论了相对于一个或多个生理参数的异常或患病生理状况的细节。
调整的HbA1c
在糖尿病和红细胞血红蛋白糖化领域，普遍接受的平均RBC寿命可能会改变。虽然参考RBC寿命可能超出这些范围，但kref age优选反映了85天至135天、或85天至110天、或90天至110天、或95天至125天、或110天至135天的参考平均RBC寿命。最优选地，kref age反映了85天至110天、或90天至110天、或100天的参考RBC寿命。在本文中，对于所有示例，kref age等于0.01天-1。然而，本公开的实施方式不限于该特定的kref age。
受试者的aHbA1c可以经由方程19使用所述受试者的HbA1c水平、所述受试者的kage和所述kref age来计算。
Figure BDA0003761335560000171
其中HbA1c可以是本文所述的cHbA1c或实验室测量的HbA1c。
通常，K＝kgly/kage只需要一个数据段以可高置信度确定。由于较大的K值通常与较小的kage值相关，因此可以在kage尚不可用时在数据采集的早期阶段使用K生成近似aHbA1c(方程20)。例如，典型的Kref值为5.2x10-4dL/mg。然而，本公开的实施方式不限于该特定Kref。
Figure BDA0003761335560000172
其中HbA1c可以是本文所述的cHbA1c或实验室测量的HbA1c。
受试者的aHbA1c(至少部分地基于测量的HbA1c和/或计算的HbA1c)然后可以用于所述受试者的诊断、治疗和/或监测协议。例如，可以至少部分地基于本文所述的aHbA1c来诊断受试者患有糖尿病、糖尿病前期或另一种异常或患病的生理状况。在另一个实例中，可以至少部分地基于本文所述的aHbA1c，以胰岛素自我监测和/或注射、连续胰岛素监测和/或注射等来监测和/或治疗受试者。在又一个实例中，本文描述的aHbA1c可用于确定和/或施用用于受试者分类的个性化治疗以、确定和/或施用用于糖尿病药物滴定的个性化治疗、确定和/或施用个体化闭环或混合闭环控制系统、确定和/或施用使用糖化药物的个性化治疗、确定生理年龄、识别测试期间是否存在和/或存在什么补充剂和/或药物等以及它们的任何组合。
通过消除RBC周转率变化的干扰，对于糖尿病患者中并发症风险，aHbA1c是比HbA1c更好的个体生物标志物。aHbA1c可以高于和低于测量的HbA1c，这将对糖尿病的诊断和管理产生重大影响。对于RBC周转率比平时快的个体，这是肾病患者或心脏瓣膜手术后的典型观察结果，HbA1c被人为降低并且给人以血糖控制良好的错觉。相反，慢于正常的RBC周转会导致人为地高HbA1c并导致过度热心的治疗，并可能导致危险的低血糖症。
在一个实例中，0.0125天-1的kage(或80天的RBC寿命)和测量的HbA1c 7％将导致aHbA1c为8.6％。未调整RBC转率的测量HbA1c为7％表明血糖控制良好。然而，所述HbA1c值被低估，其中调整RBC周转率(aHbA1c)的更准确的值为8.6％，这指示了所述受试者更高的并发症风险。
在另一个实例中，0.0077天-1的kage(或130天的RBC寿命)和看似高测量的HbA1c9％将导致7.1％的aHbA1c。看似高测量的9％HbA1c表明血糖控制不佳和显著的并发症风险。然而，7.1％的aHbA1c，该个人的并发症风险较低。从测量的HbA1c值9％开始，所述受试者可能会接受受试者可能面临低血糖症风险的治疗，因为aHbA1c为7.1％。
当只有K可用时，可以使用方程20估算aHbA1c。例如，当测得的HbA1c为8％并且确定了6x10-4天-1的高K值时，aHbA1c估计值为7％。这种调整通常是保守的，因此在kage还不可用时可以安全使用。在此实例中，当基于aHbA1c值不应给予治疗时，可能基于测量的HbA1c值给予不必要的且潜在有害的治疗。
在另一个实例中，当测量的HbA1c为7％并且确定了4x10-4天-1的低K值时，估计的aHbA1c为8.9％。在这种情况下，仅依靠测量的HbA1c值可能不会给予治疗，但由于aHbA1c高而应该给予治疗。
本文的kref age是一个预定值，用作描述RBC寿命的参考平均RBC周转率。RBC周转率是1除以RBC寿命*100(或kage＝(1/RBC寿命)*100)，得出kage单位为每天1％。使用所需的参考平均RBC寿命以相同的方式计算kref age。
受试者的kage可以通过多种方法确定，包括但不限于本文所述的方法；美国专利申请公开号2018/0235524、美国临时专利申请号62/750,957和美国临时专利申请号62/939,956中描述的方法；出于所有目的，它们中的每一个都通过引用整体并入本文。
HbA1c可以在实验室中测量和/或至少部分地基于葡萄糖监测数据计算(例如如本文所述的cHbA1c)。优选地，所述葡萄糖监测数据是连续的，几乎没有错过读数，以在计算的HbA1c水平中提供更高的准确度。在本文中，当HbA1c被描述为计算的时，HbA1c水平在本领域中可以被称为计算的或估计的。有多种方法可用于计算(或估计)HbA1c水平，包括但不限于美国糖尿病协会提供的eAG/A1C转换计算器；葡萄糖管理指标(GMI)方法(例如，Glucosemanagement indicator(GMI):A new term for estimating A1C from continuousglucose monitoring Diabetes 41(11):2275-2280 Nov 2018中描述的方法)；Translating the A1C assay into estimated average glucose values Diabetes Care31(8):1473-8Aug 2008PMID:18540046中描述的方法；Mechanistic modeling ofhemoglobin glycation and red blood cell kinetics enables personalizeddiabetes monitoring Sci.Transl.Med.8,359ra130 Oct 2016中描述的方法；美国专利申请公开号2018/0235524、美国临时专利申请号62/750,957和美国临时专利申请号62/939,956中描述的方法等以及它们的任何混合。前述专利申请中的每一个都出于所有目的通过引用整体并入本文。
本公开的方法包括确定(例如基于葡萄糖监测测量和/或计算)受试者的HbA1c水平；确定受试者的RBC消除速率常数(也称为RBC周转率和kage，通常以天-1为单位)；并基于HbA1c水平、kage和定义的参考kage(kref age)计算受试者的调整的HbA1c值(aHbA1c)。然后，可以基于aHbA1c诊断、治疗和/或监测受试者。
本公开的非限制性示例方法可以包含：提供(或进行)受试者的多个血糖测量；至少部分地基于所述多个血糖测量，计算受试者的HbA1c；提供(或确定)受试者的kage；和基于HbA1c水平、kage和kref age计算受试者的aHbA1c。然后，可以基于aHbA1c诊断、治疗和/或监测受试者。
本公开的另一个非限制性示例方法可以包含：提供(或测量)基于受试者的HbA1c；提供(或确定)受试者的kage；和基于所述HbA1c水平、kage和kref age计算受试者的aHbA1c。然后，可以基于所述aHbA1c诊断、治疗和/或监测受试者。
个性化目标葡萄糖范围和个性化葡萄糖水平
通常，患有糖尿病的受试者中的葡萄糖水平优选维持在70mg/dL和180mg/dL之间。然而，本文描述的动力学模型说明细胞内葡萄糖水平依赖于生理参数如kgly。此外，细胞内葡萄糖水平与对器官、组织和细胞的低血糖症和高血糖症损伤有关。因此，测得的葡萄糖水平实际上可能不对应于与受试者的糖尿病管理相关的实际生理状况。例如，kgly高于正常kgly的受试者更容易将葡萄糖摄取到细胞中。因此，180mg/dL测量的葡萄糖水平可能对受试者太高，并且从长远来看，进一步延续受试者的糖尿病。在另一个实例中，kgly低于正常kgly的受试者将葡萄糖吸收到细胞中的程度较低。因此，在70mg/dL的葡萄糖水平下，受试者的细胞内葡萄糖水平可能会低得多，从而使受试者感到虚弱，并且从长远来看，会导致受试者出现低血糖。
在本文中，提出了三种方法来考虑受试者关于葡萄糖读数和/或相应的个性化葡萄糖范围的特定kgly：(a)调整所接受的正常葡萄糖上限和下限以达到基于kgly的个性化目标葡萄糖范围，(b)将受试者的测量葡萄糖水平调整为与所接受的正常葡萄糖上限和下限相关的有效血浆葡萄糖水平，和(c)将受试者的测量葡萄糖水平调整为与所接受的正常细胞内葡萄糖下限(LIGL)和正常细胞内葡萄糖上限(UIGL)相关的细胞内葡萄糖水平。
首先，使用所接受的正常葡萄糖下限(LGL)和所接受的正常葡萄糖上限(AU)，可以导出用于个性化葡萄糖下限(GL)的方程(方程21和22)和个性化的葡萄糖上限(GU)的方程(方程23和24)。当测量的HbA1c和aHbA1c都可用时，方程22和24是方程21和23的重写。
Figure BDA0003761335560000211
其中
Figure BDA0003761335560000212
是正常人的kgly且
Figure BDA0003761335560000213
是受试者的kgly
Figure BDA0003761335560000214
Figure BDA0003761335560000221
Figure BDA0003761335560000222
方程21和23基于kgly，因为葡萄糖范围的上限和下限基于等效的细胞内葡萄糖水平。
目前接受的上述值为LGL＝70mg/dL，
Figure BDA0003761335560000223
天-1，并且AU＝180mg/dL。
图4A阐明了确定个性化目标葡萄糖范围430的方法的示例。具有下限434和上限436的所需葡萄糖范围432(例如当前接受的葡萄糖范围)可以分别使用方程21和方程23使用生理参数kgly 438来个性化。这产生了定义个性化目标葡萄糖范围430的个性化葡萄糖下限(GL)440(方程21±7％)和个性化葡萄糖上限(GU)442(方程23±7％)。可替代地或除上述之外，可以分别使用方程22和方程24使用测量的HbA1c和aHbA1c 438来个性化具有下限434和上限436的所需葡萄糖范围432(例如，当前接受的葡萄糖范围)。因此，方法通常可以包括，在(a)计算kgly和/或(b)在测量HbA1c和计算aHbA1c之后，可以确定个性化目标葡萄糖范围，其中可以根据方程21(和/或方程22)±7％改变葡萄糖下限和/或可根据方程23(和/或方程24)±7％改变葡萄糖上限。例如，kgly为5.5*10-6dL*mg-1*天-1的受试者可具有约81±7mg/dL至约219±27mg/dL的个性化目标葡萄糖范围。因此，受试者可具有与当前实践的葡萄糖范围不同的可接受葡萄糖水平范围。
图4B(参考图2)示出了可以由本公开的生理参数分析系统210作为输出218生成的个性化目标葡萄糖范围报告的示例。示出的示例报告包括一天内相对于前述个性化目标葡萄糖范围(阴影区域)的葡萄糖水平绘图。或者，其他报告可包括但不限于动态葡萄糖谱(AGP)图、具有最近葡萄糖水平测量的个性化目标葡萄糖范围的数字显示等，以及它们的任意组合。
在另一个实例中，kgly为6.5*10-6dL*mg-1*天-1的受试者可具有约66±5.5mg/dL至约167±18mg/dL的个性化目标葡萄糖范围。由于葡萄糖水平上限大大降低，受试者的个性化糖尿病管理可以包括更频繁的葡萄糖水平测量和/或用药以基本保持在个性化目标葡萄糖范围内。
在又另一实例中，kgly为5.0*10-6dL*mg-1*天-1的受试者可具有约92±8mg/dL至约259±34mg/dL的个性化目标葡萄糖范围。如果使用当前实践的葡萄糖范围(70mg/dL和180mg/dL)，该受试者对较低的葡萄糖水平更敏感，并且可能更频繁地感到虚弱、饥饿、头晕等。
虽然上述示例均包括个性化葡萄糖下限和个性化葡萄糖上限，但个性化目标葡萄糖范围也可以仅包括个性化葡萄糖下限或个性化葡萄糖上限，并使用当前实践的葡萄糖下限或上限作为个性化目标葡萄糖范围内的另一值。
在用于考虑相对于葡萄糖读数和/或相应的个性化葡萄糖范围的受试者特定kgly的第二种方法中，使用kgly按照方程16将受试者的血浆葡萄糖水平(例如，如用被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器所测量的，其中所述传感器可能是更大系统的一部分的流体)个性化，以产生有效的血浆葡萄糖(PGeff)。
Figure BDA0003761335560000231
其中
Figure BDA0003761335560000232
PGeff水平可以与接受的正常葡萄糖下限和/或接受的正常葡萄糖上限组合用于诊断、监测和/或治疗受试者。即，相对于所接受的葡萄糖限值进行解释PGeff水平，本文认为该限值介于70mg/dL和180mg/dL之间，但可基于新的临床和/或科学数据以及卫生官员的建议而改变。
例如，kgly为6.5*10-6dL*mg-1*天-1的受试者可能会接收到170mg/dL的测量葡萄糖水平，当应用方程16时，其会变为183mg/dL，其被解释在接受的葡萄糖限值(70mg/dL至180mg/dL)的背景下。因此，目前，受试者会认为170mg/dL的测量值在所接受的范围内。然而，有效血浆葡萄糖实际上更高，这可能会影响胰岛素或其他应递送的药物的适当剂量。
在考虑相对于葡萄糖读数和/或相应的个性化葡萄糖范围的受试者特定kgly的第三方法中，使用kgly按照方程17，将受试者的血浆葡萄糖水平(例如，如用被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器所测量的，其中所述传感器可以是更大系统的一部分)个性化为细胞内葡萄糖(IG)水平。
Figure BDA0003761335560000241
然后可以将受试者的IG水平与所接受的正常细胞内葡萄糖下限(LIGL)和所接受的正常细胞内葡萄糖上限(UIGL)进行比较。目前接受的LIGL和UIGL值分别为0.29mg/dL和0.59mg/dL。
可以在生理参数分析系统中确定和/或实施个性化目标葡萄糖范围和/或个性化葡萄糖水平(例如有效血浆葡萄糖水平或细胞内葡萄糖水平)。例如，与确定疗法(例如胰岛素剂量)的葡萄糖监测器和/或健康监测设备相关联的一组指令或程序可以在这种分析中使用个性化目标葡萄糖范围和/或个性化葡萄糖水平。在一些情况下，显示器或带有显示器的受试者接口可以显示所述个性化目标葡萄糖范围和/或个性化葡萄糖水平。
随着一个或多个生理参数被重新计算，所述个性化目标葡萄糖范围和/或个性化葡萄糖水平可以随时间更新。
可以在生理参数分析系统中确定和/或实施所述个性化目标葡萄糖范围。例如，与确定疗法(例如胰岛素剂量)的葡萄糖监测器和/或健康监测设备相关联的一组指令或程序可以在这种分析中使用个性化目标葡萄糖范围。在一些情况下，显示器或带有显示器的受试者接口可以显示所述个性化目标葡萄糖范围。
随着一个或多个生理参数被重新计算，所述个性化目标葡萄糖范围可以随着时间更新。
个性化目标平均葡萄糖
方程27可用于从参考葡萄糖目标RG计算个性化目标平均葡萄糖水平(GT)。参考目标葡萄糖可以采用医生确定合适的任何值，例如120mg/dL。
Figure BDA0003761335560000251
可替代地或与方程27结合，方程28可用于基于测量的HbA1c和aHbA1c计算GT。
Figure BDA0003761335560000252
可替代地或与方程27和/或28组合，方程29可用于在目标HbA1c值(AT)已知时计算GT。
GT＝AT/(K(1-AT)) 方程29
在一些实施方式中，生理参数分析系统可以确定受试者在时间段208内的平均葡萄糖水平并且，可选地，显示所述平均葡萄糖水平和/或目标平均葡萄糖水平。受试者可以使用当前平均葡萄糖水平和目标平均葡萄糖水平，以自我监测他们在时间段208上的进展。在一些情况下，可以将当前平均葡萄糖水平(周期性地或定期)传送给医疗保健提供者，以使用生理参数分析系统进行监测和/或分析。
图5(参照图2)示出了可以由本公开的生理参数分析系统210作为输出218生成的个性化目标平均葡萄糖报告的示例。示出的示例报告包括随时间的受试者平均葡萄糖(实线)和个性化目标平均葡萄糖(示出为150mg/dL，虚线)的图。或者，其他报告可以包括但不限于个性化目标平均葡萄糖与受试者在给定时间框架内(例如过去12小时)的平均葡萄糖水平的数字显示等，以及它们的任何组合。
当获得用于方程27-29中一个或多个的更新的相关生理参数、计算值和/或测量值时，可以随时间更新所述个性化目标平均葡萄糖水平。
个性化治疗-受试者分类
胰岛素泵和连续血糖监测可用于需要严格控制葡萄糖水平的受试者。如上所示，目标葡萄糖范围是个体化的并且基于kgly。因此，在一些情况下，具有较窄个性化目标葡萄糖范围的受试者可能是是具有连续监测的胰岛素泵的更强候选者。将受试者分类为胰岛素泵和连续葡萄糖监测的更强候选者可以基于个性化目标血糖范围的差幅和kgly。
当前实践的葡萄糖下限或上限之间的差幅为约110mg/dL。然而，如上所示，取决于kgly，可以缩小到约60mg/d或更小。一些实施方式可以涉及当个性化目标葡萄糖范围跨度低于小于110mg/dL的阈值时，将受试者分类到具有连续葡萄糖监测的胰岛素泵。
一些实施方式可涉及当kgly超过大于6.2*10-6dL*mg-1*天-1的阈值时，将受试者分类到具有连续葡萄糖监测的胰岛素泵。
一些实施方式可以涉及当kgly低于阈值例如6.2*10-6dL*mg-1*天-1时，将受试者置于强烈的低血糖预防计划中。
在一些实施方式中，将受试者分类至具有连续葡萄糖监测的胰岛素泵可以是阶梯式分类，其中首先连续监测受试者的葡萄糖水平一段合理的时间段(例如约5天、约10天、约15天、约30天或更长时间)。这种连续监测时间段可用于评估受试者是否能够有效地管理葡萄糖水平，或者胰岛素泵是否更好或是否需要。
分类是直接到具有连续血糖监测的胰岛素泵还是在用胰岛素泵治疗前进行监测的阶梯式分类，可以通过指标的水平确定(即个性化目标葡萄糖范围跨度、kgly或其任何组合)。例如，如果kgly为约6.4*10-6dL*mg-1*天-1并且个性化目标葡萄糖范围跨度为约103mg/dL，则与相应指标建议应当使用胰岛素泵的另一受试者相比，该受试者可能更适合阶梯式分类。
在一些实施方式中，分类可以基于查找表(例如存储在本公开的生理参数分析系统中)。例如，查找表可以将多个值相互关联，包括但不限于一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)、个性化目标葡萄糖范围跨度和/或本文描述的其他因素如现有的医疗状况、医疗状况的家族史、当前治疗、年龄、种族、性别、地理位置、糖尿病类型、糖尿病诊断的持续时间等，以及其任何组合。例如，查找表中的列可以定义上述参数的范围或限制，并且行可以指示建议的行动方针，其可以是图2的生理参数分析系统210的输出218。例如，两列可以定义kgly的上限和下限，其中每一行对应于建议的行动方针，例如“胰岛素泵的候选者”、“闭环控制系统的候选者”、“基础/推注胰岛素疗法的候选者”、“仅基础胰岛素疗法的候选者”或用于控制糖尿病或影响受试者糖化的任何此类疗法。在某些情况下，可能会指示不止一种行动方针。因此，在此实例中，受试者分类报告可以简单地显示建议的行动方针。
或者，受试者分类报告可以例如显示对应于由上述参数中的一个或多个相对于查找表定义的图上的行动方针的区域地图。在某些情况下，此类区域可以由查找表定义，标记代表推荐的每个区域并在地图上指示血糖参数点以显示该受试者的相关区域。
虽然上述两个受试者分类报告是基于查找表的示例，但备选地，上述两个受试者分类报告可以基于(1)一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)、个性化目标葡萄糖范围跨度和/或本文所述的其他因素和(2)行动方针(例如数学算法或矩阵分析)之间的其他相关性。
如上所述，受试者的糖化参数可以帮助医疗保健提供者和付款人更好地确定哪些治疗工具最适合哪些受试者。例如，闭环胰岛素泵系统的使用和维护成本很高，但糖化速率高的受试者可能具有非常狭窄的个性化目标血糖范围，其中最安全的治疗是使用闭环胰岛素泵系统将其葡萄糖水平保持在此范围内。
在一些实施方式中，胰岛素泵连同连续葡萄糖监测可以是闭环系统。在一些实施方式中，胰岛素泵连同连续葡萄糖监测可以是混合环系统。例如，返回参考图3，生理参数分析系统可进一步包括可与生理参数分析系统310中的一个或多个组件通信的前述胰岛素泵之一，例如葡萄糖监测器324(例如连续葡萄糖监测系统)和健康监测设备320。
个性化治疗-糖尿病药物的滴定
在一些实施方式中，一个或多个生理参数(kgly、kage和K)可用于对受试者滴定糖尿病药物(例如胰岛素)的剂量。例如，参考图2，本公开的生理参数分析系统210可以确定或具有输入(1)一个或多个生理参数，(2)个性化目标葡萄糖范围，(3)个性化葡萄糖水平(例如有效血浆葡萄糖水平或细胞内葡萄糖水平)，和/或(4)个性化目标平均葡萄糖。然后，当测量随后的葡萄糖水平时，生理参数分析系统210可以输出推荐的糖尿病药物剂量。替代或补充输出218可以是葡萄糖模式洞察报告。
在美国专利申请公开号2014/0188400和2014/0350369中可以找到葡萄糖模式洞察报告的示例，其各自都通过引用并入本文。可以基于本公开的一个或多个生理参数(kgly、kage和K)修改前述申请中公开的分析和报告。
例如，图6(参照图2)示出了可以是生理参数分析系统210(例如胰岛素滴定系统)的输出218的葡萄糖模式洞察报告的示例。图示的葡萄糖模式洞察报告并入了AGP以及血糖控制措施表(或“交通信号灯”)。如图所示，该报告包括分析时间段(例如约一到大四个月)上的AGP图，该图说明了120mg/dL的个性化目标平均葡萄糖、分析时间段内受试者的平均葡萄糖水平、分析时间段内受试者葡萄糖水平的第25至75个百分位数、以及分析时间段内受试者葡萄糖水平的第10至90个百分位数。可选地，葡萄糖模式洞察报告可以进一步或替代地显示相对于当前接受的葡萄糖范围的个性化目标葡萄糖范围和/或个性化葡萄糖水平(例如有效血浆葡萄糖水平或细胞内葡萄糖水平)。此外，葡萄糖模式洞察报告可以进一步可选地包括以下一项或多项：测量的HbA1c水平、cHbA1c水平、基于实验室HbA1c或葡萄糖数据的调整的HbA1c水平、确定所述平均葡萄糖和相关百分位数的日期范围等。
在葡萄糖模式洞察报告上的AGP图下方是一个表格，该表格将一个或多个(示出为三个)血糖控制措施与分析时间段内一天中给定的缩短时间段内受试者的平均葡萄糖水平相关联。在此实例中，该相关性显示为交通信号灯(例如绿色(良好)、黄色(中等)或高(红色))，其对应于基于血糖控制措施的病情风险。血糖控制措施的示例包括但不限于低葡萄糖的可能性、高葡萄糖的可能性、平均血糖与个性化目标平均葡萄糖的接近程度、葡萄糖水平对个性化目标葡萄糖范围的依从性和/或相对于当前接受的葡萄糖范围的个性化葡萄糖水平、低于(或高于)个性化目标平均葡萄糖的平均葡萄糖的变异性程度、在个性化目标葡萄糖范围之外(低于和/或高于)的葡萄糖水平的变异性程度、和/或相对于当前接受的葡萄糖范围的个性化葡萄糖水平等。
在一些实施方式中，葡萄糖模式洞察报告可以用作糖尿病药物滴定系统的一部分，其中交通信号灯(或与其相关的值)可以驱动逻辑操作以提供治疗修改，例如改变糖尿病药物的基础剂量或与膳食相关的糖尿病药物的推注量。例如，当与自动或半自动滴定系统结合使用时，驱动这些交通灯的逻辑可以向受试者提供剂量调整建议。
结合使用本文所述的动力学模型的葡萄糖模式洞察报告和相关分析可以向患有糖尿病的受试者提供更好的治疗。对于这个实例，如上所述，kgly为5.1*10-6dL*mg-1*天-1的受试者可能具有约90±8mg/dL至约250±32mg/dL的个性化目标葡萄糖范围。如果使用当前实践的葡萄糖范围(70mg/dL和180mg/dL)，该受试者对较低的葡萄糖水平更敏感并且可能更频繁地感到虚弱、饥饿、头晕等。用于本文所述的使用一个或多个生理参数(kgly、kage和K)的葡萄糖模式洞察报告的分析逻辑可以包括将低血糖症风险定义为“低葡萄糖可能性”的交通信号灯的设置。例如，如果低葡萄糖的可能性指示低风险(例如绿色交通信号灯)，那么增加胰岛素被认为是安全的。如果低葡萄糖的可能性指示中等风险(例如黄色交通信号灯)，则认为当前风险是可以接受的，但不应进一步增加胰岛素。最后，如果低葡萄糖的可能性指示高风险，则建议应减少胰岛素以使葡萄糖恢复到可耐受的水平。对于由于低葡萄糖水平阈值增加而具有较高低血糖症风险的受试者，与中等和高风险相关的风险量(例如低于低葡萄糖水平阈值多远)可能小于具有正常低葡萄糖水平阈值的受试者。
尽管前述示例讨论了作为输出218的葡萄糖模式洞察报告，但是在其他实施方式中可以使用用相同逻辑和分析的其他输出。例如，输出218可以是剂量推荐值。
一个或多个生理参数(kgly、kage和K)和相关分析(例如个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖水平、个性化目标平均葡萄糖、cHbA1c、aHbA1c等)可以定期更新(例如约每3个月到每年一次)。更新的频率可以尤其取决于受试者的葡萄糖水平和糖尿病史(例如受试者保持在规定阈值内的程度)、其他医疗状况等。
胰岛素滴定系统还可以可选地利用与一个或多个生理参数(kgly、kage和K)相关的误差。误差值可由本领域技术人员使用标准统计技术确定，并可用作配置滴定系统的另一组参数。例如，当个性化目标葡萄糖范围的较低葡萄糖水平为约75mg/dL且误差为约7％或更小时，滴定系统可以使用降低的低血糖症风险量(即低于指示中度和高风险的较低葡萄糖水平阈值的较小耐受性)。
随着一个或多个生理参数被重新计算，可以随时间更新糖尿病调节的剂量(例如通过滴定)。
闭环和混合闭环控制系统
已经开发了向受试者推荐或施用胰岛素剂量的闭环系统和混合闭环系统，它们用于基于近乎实时葡萄糖读数进行胰岛素递送。这些系统通常基于描述受试者生理、葡萄糖传感器动态和葡萄糖传感器误差特性的模型。在一些实施方式中，一个或多个生理参数(kgly、kage和K)和相关分析(例如个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖水平、个性化目标平均葡萄糖、cHbA1c、aHbA1c等)可以并入闭环系统中，类似于上面对胰岛素滴定的描述，以更好地满足受试者的需要。
闭环系统通常被配置为将受试者的葡萄糖水平“驱动”在目标范围内和/或朝向单个葡萄糖目标，其可以是个性化目标葡萄糖范围、相对于所接受的目标葡萄糖范围的个性化葡萄糖水平、和/或本文所述的个性化目标平均葡萄糖。例如，对于具有高kgly和针对其个性化目标葡萄糖范围的葡萄糖下限增加的受试者，控制器可以驱动他们的葡萄糖水平以保持高于基于kgly的葡萄糖下限，这避免了不利的较低葡萄糖水平，这种较低葡萄糖水平对他们的影响大于血糖范围正常的受试者。类似地，其个性化目标葡萄糖范围的葡萄糖上限降低的受试者可以使闭环胰岛素递送系统和混合闭环胰岛素递送系统的控制器驱动葡萄糖保持在个性化葡萄糖上限之下，以减轻高血糖效应。
当一个或多个生理参数被重新计算时，可以随时间更新闭环胰岛素递送系统和混合闭环胰岛素递送系统确定胰岛素剂量的度量。例如，在一个或多个生理参数被重新计算时，可以更新所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖水平和/或个性化目标平均葡萄糖。
个性化治疗-糖化药物
糖尿病是由受试者的胰腺不能产生足够的(或任何)胰岛素引起的疾病。然而，在某些情况下，受试者的糖化过程可能是身体不能正确控制细胞内葡萄糖的原因。这样的受试者可能对使用糖化药物的治疗而不是传统的糖尿病治疗更敏感。本公开的动力学模型导出kgly和/或K(其部分基于kgly)。因此，这些生理参数中的一个或两个可用于识别、治疗和/或监测患有糖化病症的受试者。
一些实施方式可涉及监测服用糖化药物的受试者的kgly和/或K，并且可选地，基于kgly和/或K的变化来改变糖化药物剂量。
在一些实施方式中，图2的生理参数分析系统210的输出218可以是糖化药物报告，其包括基于由生理参数分析系统210计算的kgly和/或K的糖化药物和/或剂量建议。可以显示该输出218以供受试者、医疗保健提供者和/或类似者查看和调整糖化药物和/或剂量。
或者，剂量建议为受试者和/或自动给药系统提供下一个要施用的剂量。此处，系统指导药物的滴定，其中受试者可以从最低剂量或推荐的初始剂量开始。初始剂量可以由受试者的当前状况、受试者的kgly1和/或K1以及本文所述的其他因素来定义。在经过适当的时间以充分确定当前药物剂量的效果后，可以基于新测量的HbA1c水平和在服药期间测量的葡萄糖水平来确定kgly2和/或K2。然后，可以将kgly2和/或K2与(1)kgly1和/或K1和/或(2)目标kgly和/或目标K进行比较，以确定是否需要改变剂量。例如，对于服用药物旨在降低糖化速率的高糖化受试者，如果kgly2仍然高于预期，则可以根据(1)标准滴定协议和/或(2)说明过去的剂量变化如何影响受试者的系统(称为控制理论)来增加剂量推荐。在另一个实例中，如果受试者的kgly2低，那么可以减少剂量。也可以类似地滴定药物以影响K或其他参数。此外，类似的过程可用于推荐非药物治疗，通过引导适当量要影响的血液进行输血或采血。
使用kgly和/或K来监测糖化药物功效和滴定对于医疗保健提供者治疗具有异常糖化生理学的受试者很有价值。
随着一个或多个生理参数被重新计算，可以随着时间更新确定糖化药物剂量的度量。
识别异常或患病的生理状况
在某些实施方式中，动力学建模提供不同时间段的生理参数(例如kgly、kage(或kgen)和/或K)，其中在不同时间段之间比较相同参数以指示受试者的异常或疾病状态。受试者中kgly、kage和/或K的变化可以提供受试者异常或疾病状况的指示。也就是说，虽然kgly、kage和/或K在受试者之间有所不同，但单个个体的kgly、kage和/或K的变化很小且缓慢。因此，比较在两个或更多个不同时间段的kgly、kage和/或K，提供了受试者的生理状况信息。例如，当随着时间观察到kgly、kage和/或K的临床显著变化时，可能并且极可能存在异常或患病的生理状况。
例如，当kgly随时间显著变化使得该变化具有临床显著性时，这种临床上显著的变化可以指示葡萄糖转运蛋白水平或细胞膜已经改变。这样的生物学变化可以指示受试者体内由于处于疾病状态的受试者生理而导致的潜在代谢变化。
当kage和/或kgen随时间显著变化使得该变化具有临床显著性时，这种临床上显著的变化可以指示受试者的免疫系统发生了变化，因为免疫系统被设计为识别需要去除的细胞。
kage和/或kgen的临床显著变化也可能或可替代地与体内的氧传感机制有关。随时间增加的kage和/或kgen可能表明受试者的身体需要红细胞来携带更多的氧气或氧传感机制无法正常工作，这两种原因都指示了生理状态变化，例如失血或疾病状况。
在又一个实例中(组合或替代前述实例)，kage和/或kgen的临床显著变化可能与骨髓变化有关。例如，如果骨髓突然产生更多携带氧气的红细胞，受试者的身体会通过杀死或消除更多的红细胞来做出响应。也就是说，kage和/或kgen的临床显著增加可能与骨髓异常有关。
在另一个实例中，激素紊乱会导致kage、kgen和K的临床显著变化。激素会影响心率、收缩强度、血容量、血压和红细胞生产。儿茶酚胺和皮质醇等应激激素刺激骨髓中网织红细胞的释放，也可能促进红细胞生成。因此，激素水平的大幅波动会改变kage和/或kgen，并从而改变K。
在又一个实例中，kgly、kage和/或K与正常值的偏离可以是糖尿病或糖尿病前期的指标。使用kgly、kage和/或K来测量糖尿病或糖尿病前期可能比标准空腹葡萄糖测试和测量的HbA1c更有效。例如，测量的HbA1c值在正常范围内且空腹血糖正常的受试者可能具有低kgly，其与一天中除空腹之外的时间的高葡萄糖值有关。因此，该受试者可能是早期糖尿病干预的候选者，但根据标准糖尿病诊断方法其可能会被忽视。
在另一个实例中，对于具有新高测量的HbA1c的受试者，可以采用标准糖尿病治疗来降低他们的HbA1c。然而，确定kgly异常可能表明其糖化生理问题而非胰腺存在问题，建议其他更有针对性的治疗形式。
本公开的实施方式包括显示确定的kgly、kage和/或K，kgly、kage和/或K随时间的变化，和/或可能的异常或患病生理状况。
以本文所述的方式，根据本公开的实施方式，所述生理参数分析提供受试者的异常或疾病状况的指示，以及用于受试者个性化糖尿病管理的一个或多个参数或特性的分析和/或监测工具。
识别补充剂和/或药物
多种补充剂和药物与体内的红细胞血红蛋白糖化、消除和生成的动力学相互作用。例如，运动员用于兴奋剂的补充剂和药物包括但不限于人类生长激素、增加代谢水平的补充剂和药物等。人类生长激素可以增加红细胞计数，并且从而增加kage。在另一个实例中，增加代谢水平的补充剂和药物(例如像AMPK激动剂这样的运动模拟物)会影响kgly。因此，一些实施方式可以使用一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)作为兴奋剂的指标。
在第一实例中，在一些情况下，可以使用具有超出正常范围的一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)作为兴奋剂的指标。
在另一个实例中，一旦确定了一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)，在10-天或更长时间内的连续监测可以识别可能指示兴奋剂的生理参数的突然变化。这可以单独使用或与一个或多个生理参数超出正常范围的上述示例结合使用。
生理年龄
生理参数kage和因此K由于衰老而变化。因此，kage和/或K(假设kgly的变化稳定或已知)可用作计算标准化代谢年龄的生物标志物。一般来说，随着时间的推移，kage会减少且K会增加。使用健康受试者中kage和/或K与年龄之间的相关性，可以计算新的受试者的代谢年龄。然后，该代谢年龄可用作新受试者患心脏病、阿尔茨海默氏症或骨质疏松症等与年龄相关的退行性病况风险的指标。年龄相关的退行性病况的风险可以与年龄相关的退行性病况的家族史一起用于主动筛查和/或预防性治疗。例如，代谢年龄为65岁且有在生命后期发展心血管疾病家族史的54岁受试者，与代谢年龄为50和类似家庭历史的54岁受试者相比，可以更频繁地测试心血管疾病的体征和/或进展。
分析物监测器和监测系统
通常，本公开的实施方式与用于测量体液中的葡萄糖和可选地至少一种其他分析物的系统、设备和方法一起使用或用作所述系统、设备和方法。本文所述的实施方式可用于监测和/或处理关于葡萄糖和可选地至少一种其他分析物的信息。可以监测的其他分析物包括但不限于葡萄糖衍生物、HbA1c、网织红细胞计数、RBC GLUT1水平、乙酰胆碱、淀粉酶、胆红素、胆固醇、绒毛膜促性腺激素、肌酸激酶(例如CK-MB)、肌酸、肌酐、DNA、果糖胺、谷氨酰胺、生长激素、激素、酮、酮体、乳酸盐、过氧化物、前列腺特异性抗原、凝血酶原、RNA、促甲状腺激素和肌钙蛋白。还可以监测药物例如抗生素(例如庆大霉素、万古霉素等)、洋地黄毒苷、地高辛、滥用药物、茶碱和华法林的浓度。在监测葡萄糖和一种或多于一种分析物的实施方式中，可以在相同或不同时间监测每种分析物。
与用于测量体液中的葡萄糖和可选地一种或多种分析物的系统、设备和方法一起使用的或用作所述系统、设备和方法的分析物监测器和/或分析物监测系统(本文统称为分析物监测系统)可以是体内分析物监测系统或体外分析物监测系统。在一些情况下，本公开的系统、设备和方法可以使用体内分析物监测系统和体外分析物监测系统。
体内分析物监测系统包括这样的分析物监测系统，其中分析物传感器的至少一部分位于或可以位于受试者体内以获得关于身体的至少一种分析物的信息。体内分析物监测系统无需工厂校准即可运行。体内分析物监测系统的示例包括但不限于连续分析物监测系统和闪速分析物监测系统。
例如，连续分析物监测系统(例如连续葡萄糖监测系统)是可以在没有提示的情况下(例如根据计划自动地)将数据从传感器控制设备重复或连续地传输到阅读器设备的体内系统。
例如，闪速分析物监测系统(或闪速葡萄糖监测系统或简称闪速系统)是可以响应于阅读器设备的扫描或数据请求而从传感器控制设备传输数据的体内系统，例如使用近场通信(NFC)或射频识别(RFID)协议。
体内分析物监测系统可以包括传感器，当定位在体内时，该传感器与受试者的体液接触并感测其中含有的一种或多种分析物水平。传感器可以是传感器控制设备的一部分，该设备位于受试者的身体上并含有启用和控制分析物传感的电子设备和电源。传感器控制设备及其变型也可以称为“传感器控制单元”、“贴身电子”设备或单元、“贴身”设备或单元、或“传感器数据通信”设备或单元，仅举几例。如本文所用，这些术语不限于具有分析物传感器的设备，并且涵盖具有其他类型的传感器的设备，无论是生物特征的还是非生物特征的。术语“贴身”是指直接位于身体上或靠近身体的任何设备，例如可穿戴设备(例如眼镜、手表、腕带或手镯、颈带或项链等)。
体内分析物监测系统还可以包括一个或多个阅读器设备，其从传感器控制设备接收感测到的分析物数据。这些阅读器设备可以以任何数量的形式处理和/或向受试者显示感测到的分析物数据。这些设备及其变型可称为“手持式阅读器设备”、“阅读器设备”(或简称为“阅读器”)、“手持电子设备”(或手持设备)、“便携式数据处理”设备或单元、“数据接收器、“接收器”设备或单元(或简称接收器)、“中继”设备或单元、或“远程”设备或单元，仅举几例。诸如个人计算机等其他设备也已与体内和体外监测系统一起使用或结合到体内和体外监测系统中。
例如，参考图3，体内分析物监测系统的传感器或其部分可以是葡萄糖监测器324，并且阅读器设备可以是健康监测设备320。在替代实施方式中，体内分析物监测系统总体上可以是向健康监测设备320、数据网络322、数据处理终端/PC3、和/或服务器/云328传输数据的葡萄糖监测器324。
对于体内分析物监测系统，在一些情况下，可以在体内分析物监测系统内进行本文所述的一个或多个生理参数(例如kgly、kage(或kgen)和/或K)和/或其他分析物的确定。例如，可以只在体内分析物监测系统内确定生理参数并传送到生理参数分析系统的合适的其他组件，其可以执行本文所述的其他分析。在一些实施方式中，所述体内分析物监测系统可以仅产生输出信号，其对应于由生理参数分析系统的另一组件接收的葡萄糖水平。在这种情况下，所述生理参数分析系统的一个或多个其他组件可以确定一个或多个生理参数(例如kgly、kage(或kgen)和/或K)，并且可选地进行一个或多个本文描述的其他分析。
图7阐明了体内分析物监测系统760的一个示例。对于本公开的实施方式，该示例体内分析物监测系统760监测葡萄糖和可选地一个或多个其他分析物。
体内分析物监测系统760包含传感器控制设备762(其可以是图3的葡萄糖监测器324的至少一部分)和阅读器设备764(其可以是图3的健康监测设备320的至少一部分)，这两者通过本地通信路径(或链路)766彼此通信，该通信路径可以是有线的或无线的，并且可以是单向的或双向的。在路径766是无线的实施方式中，可以使用近场通信(NFC)协议、RFID协议、
Figure BDA0003761335560000381
或
Figure BDA0003761335560000382
低能量协议、WiFi协议、专有协议等，包括截至本申请日存在的那些通信协议或其后来开发的变型。
阅读器设备764(例如专用阅读器、运行app的蜂窝电话或PDA等)也能够与计算机系统768(可以是图3的数据处理终端/PC 326的至少一部分)通过通信路径(或链路)770以及与网络772(可以是图3的数据网络322和/或服务器/云328的至少一部分)(例如互联网或云)通过通信路径(或链接)774有线、无线或组合通信。与网络772的通信可涉及与网络772内的可信计算机系统776的通信，或通过网络772经由通信链路(或路径)778与计算机系统768的通信。通信路径770、774和778可以是无线的、有线的或两者兼有，可以是单向的或双向的，并且可以是电信网络的一部分，例如Wi-Fi网络、局域网(LAN)、广域网(WAN)、互联网或其他数据网络。在一些情况下，通信路径770和774可以是相同的路径。路径766、770和774上的所有通信可以被加密，并且传感器控制设备762、阅读器设备764、计算机系统768和可信计算机系统776均可以被配置为对发送和接收的那些通信进行加密和解密。
设备762和764的变型以及适合与本文阐述的系统、设备和方法实施方式一起使用的体内-基分析物监测系统的其他组件在美国专利申请公开号2011/0213225(‘225公开)中进行了描述，出于所有目的通过引用将其整体并入本文。
传感器控制设备762可以包括外壳780，其容纳体内分析物监测电路和电源。在该实施方式中，所述体内分析物监测电路与分析物传感器782电耦合，该分析物传感器782延伸穿过粘合剂贴片784并从外壳780突出。粘合剂贴片784含有用于附接到受试者身体皮肤表面的粘合剂层(未示出)。除了粘合剂之外或代替粘合剂，可以使用身体附接至身体的其他形式。
传感器782适于至少部分地插入受试者的身体中，其中其可以与受试者的体液(例如皮下(真皮下)液、真皮液或血液)进行流体接触，并与体内分析物监测电路一起使用，以测量受试者的分析物相关数据。传感器782和任何伴随的传感器控制电子设备可以任何期望的方式应用于身体。例如，插入设备(未示出)可用于将分析物传感器782的全部或一部分定位成穿过受试者皮肤的外表面并与受试者的体液接触。这样做时，插入设备还可以用粘合剂贴片784将传感器控制设备762定位到皮肤上。在其他实施方式中，插入设备可以首先定位传感器782，然后可以手动地或借助机械设备将伴随的传感器控制电子设备与传感器782耦合。美国专利申请公开号2008/0009692、2011/0319729、2015/0018639、2015/0025345和2015/0173661中描述了插入设备的示例，所有这些都通过引用整体并入本文并用于所有目的。
在从受试者的身体收集原始数据之后，传感器控制设备762可以对数据应用模拟信号调节并将数据转换成数字形式的调节后的原始数据。在一些实施方式中，可以对该调节的原始数字数据进行编码以传输到另一设备(例如阅读器设备764)，然后该设备通过算法将该数字原始数据处理成代表受试者测量的生物特征的最终形式(易于制成适合显示给受试者或易于在图3的分析模块320B中使用的形式)。然后可以对这些经过算法处理的数据进行格式化或图形处理，以数字显示给受试者。在其他实施方式中，传感器控制设备762可以通过算法将数字原始数据处理成代表受试者测量的生物特征(例如分析物水平)的最终形式，然后对该数据进行编码并无线传送到阅读器设备764，阅读器设备764又可以对接收到的数据进行格式化或图形化处理，以数字方式显示给受试者。在其他实施方式中，传感器控制设备762可以图形方式处理数据的最终形式，以使其准备好显示，并将该数据显示在传感器控制设备762的显示器上或将数据传输到阅读器设备764。在一些实施方式中，生物特征数据的最终形式(在图形处理先前)由系统使用(例如并入糖尿病监测方案中)，而无需处理以显示给受试者。在一些实施方式中，传感器控制设备762和阅读器设备764将数字原始数据传输到另一计算机系统用于算法处理和显示。
阅读器设备764可以包括显示器786以向受试者输出信息(例如一个或多个生理参数或从其导出的输出如cHbA1c)和/或接受来自受试者的输入，以及可选的输入组件788(或更多)，例如按钮、致动器、触敏开关、电容开关、压敏开关、滚轮等，以输入数据、命令或以其他方式控制阅读器设备764的操作。在某些实施方式中，显示器786和输入组件788可以集成到单个组件中，例如，其中显示器可以测量显示器上的物理接触触摸的存在和位置，例如触摸屏受试者接口(其可以是图3的受试者接口320A的至少一部分)。在某些实施方式中，阅读器设备764的输入组件788可以包括麦克风并且阅读器设备764可以包括被配置为分析从麦克风接收的音频输入的软件，使得阅读器设备764的功能和操作可以通过语音命令来控制。在某些实施方式中，阅读器设备764的输出组件包括用于将信息输出为可听信号的扬声器(未示出)。类似的语音响应组件，例如扬声器、麦克风和用于生成、处理和存储语音驱动信号的软件例程可以包括在传感器控制设备762中。
阅读器设备764还可以包括一个或多个数据通信端口790，用于与诸如计算机系统768等外部设备进行有线数据通信。示例数据通信端口790包括但不限于USB端口、迷你USB端口、USB Type-C端口、USB micro-A和/或micro-B端口、RS-232端口、以太网端口、火线端口或配置为连接到兼容数据电缆的其他类似数据通信端口。阅读器设备764还可以包括集成的或可附接的体外葡萄糖计，其包括体外测试条端口(未示出)以接收用于执行体外葡萄糖测量的体外葡萄糖测试条。
阅读器设备764可以显示从传感器控制设备762无线接收的测量的生物特征数据，并且还可以配置为输出警报(例如显示器上的视觉警报、听觉警报或它们的组合)、警报通知、葡萄糖水平等，其可以是视觉的、听觉的、触觉的或它们的任何组合。例如，可以在美国专利申请公开号2011/0193704中找到进一步细节和其他显示实施方式，出于所有目的，其通过引用整体并入本文。
阅读器设备764可以用作将测量数据从传感器控制设备762传输到计算机系统768或可信计算机系统776的数据管道。在某些实施方式中，在上传到计算机系统768、可信计算机系统776或网络772之前，从传感器控制设备762接收的数据可以(永久或临时)存储在读取阅读器设备764的一个或多个存储器中。
计算机系统768可以是个人计算机、服务器终端、膝上型计算机、平板电脑或其他合适的数据处理设备。计算机系统768可以是(或包括)用于数据管理和分析的软件并且与分析物监测系统760中的组件通信。受试者、医疗专业人员或其他用户可以使用计算机系统768来显示和/或分析由传感器控制设备762测量的生物特征数据。在一些实施方式中，传感器控制设备762可以将生物特征数据直接传送到计算机系统768，而无需诸如阅读器设备764等中介，或使用互联网连接间接地传送(也可选地，无需首先发送到阅读器设备764)。在结合于本文中的‘225公开中进一步描述了计算机系统776的操作和使用。分析物监测系统760也可以被配置为与数据处理模块(未示出)一起操作，同样如并入的‘225公开中所述。
可信计算机系统776可以通过安全连接物理地或虚拟地由传感器控制设备762的制造商或分销商拥有，并且可以用于执行传感器控制设备762的认证，以安全地存储受试者的生物特征数据和/或作为服务于对受试者的测量数据进行分析的数据分析程序(例如可通过网络浏览器访问)的服务器。
体内分析物监测系统可与集成糖尿病管理系统结合使用或作为其一部分。例如，集成糖尿病管理系统可以包括体内分析物监测系统和补充剂/药物递送系统，且更具体地，体内葡萄糖监测系统和胰岛素递送系统(例如胰岛素泵)。集成糖尿病管理系统可以是闭环的、开环的或其混合。闭环系统完全控制分析物测量时间和补充剂/药物剂量和时间。开环系统允许受试者完全控制分析物测量时间和补充剂/药物剂量和时间。混合系统可以主要依赖于闭环系统方法，但允许受试者进行干预。
体外分析物监测系统在体外接触体液。在一些情况下，体外分析物监测系统包括具有用于接收受试者体液的端口的计量设备(例如在分析物测试条/拭子上或通过体液的收集)，可以对其进行分析以确定受试者的分析物水平。
示例性实施方式
本公开的第一非限制性示例性实施方式是一种方法，包括：随时间测量患者的葡萄糖水平；测量包含多个红细胞的样品中个体红细胞的HbA1c；推导样品的测量的细胞HbA1c分布；和基于测量的细胞HbA1c分布和患者随时间的葡萄糖水平，计算选自以下的至少一个生理参数：(a)红细胞消除常数(kage)、(b)红细胞血红蛋白糖化速率常数(kgly)和/或(c)表观糖化常数(K)。该方法可以进一步包括：将(a)、(b)和/或(c)用于以下一项或多项：
(i)推导计算的HbA1c；
(ii)推导校正的HbA1c；
(iii)推导个性化目标葡萄糖范围、个性化目标葡萄糖上限、和/或个性化目标葡萄糖下限；
(iv)推导个性化目标平均葡萄糖；
(v)推导用于受试者分类的个性化治疗；
(vi)推导用于糖尿病药物滴定的个性化治疗；
(vii)推导个性化闭环或混合闭环控制系统；
(viii)推导使用糖化药物的个性化治疗；
(ix)识别异常或患病的生理状况；
(x)识别测试期间存在的补充剂和/或药物；
(xi)识别生理年龄；和
(xii)基于在(i)-(xii)中导出的和/或识别的一个或多个值和/或范围，治疗患者和/或调整患者的治疗。
本公开的第二非限制性示例性实施方式是一种系统，包含：被配置为测量体液中的葡萄糖水平的分析物传感器；和一种监测设备，包含：一个或多个处理器；和可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，使一个或多个处理器：从分析物传感器接收体液中随时间的多个葡萄糖水平；接收测量的细胞HbA1c分布；和基于测量的细胞HbA1c分布和随时间的葡萄糖水平，确定选自以下的至少一个生理参数：(a)红细胞消除常数(kage)、(b)红细胞血红蛋白糖化速率常数(kgly)和/或(c)表观糖化常数(K)。当由一个或多个处理器执行时，所述指令使一个或多个处理器基于(a)、(b)和/或(c)进一步执行以下一项或多项：
(i)推导计算的HbA1c；
(ii)推导校正的HbA1c；
(iii)推导个性化目标葡萄糖范围、个性化目标葡萄糖上限、和/或个性化目标葡萄糖下限；
(iv)推导个性化目标平均葡萄糖；
(v)推导用于受试者分类的个性化治疗；
(vi)推导用于糖尿病药物滴定的个性化治疗；
(vii)推导个性化的闭环或混合闭环控制系统；
(viii)推导使用糖化药物的个性化治疗；
(ix)识别异常或患病的生理状况；
(x)识别测试期间存在的补充剂和/或药物；
(xi)识别生理年龄；和
(xii)基于在(i)-(xii)中导出的和/或识别的一个或多个值和/或范围，治疗患者和/或调整患者的治疗。
本公开的另一个非限制性示例性实施方式是一种方法，包含：随时间测量患者的葡萄糖水平；测量包含多个红细胞的样品中个体红细胞的HbA1c；推导所述样品的测量的细胞HbA1c分布；和基于所测量的细胞HbA1c分布和患者随时间的葡萄糖水平，计算选自以下中的至少一个生理参数：(a)红细胞消除常数(kage)、(b)红细胞糖化速率常数(kgly)和/或(c)表观糖化常数(K)；基于所述至少一个生理参数调整葡萄糖水平目标。所述非限制性示例性实施方式可以进一步包括以下一项或多项：要素1：其中所述葡萄糖水平目标是选自于个性化葡萄糖下限、个性化葡萄糖上限和个性化目标葡萄糖平均值中的一个或多个值；要素2：要素1并且其中所述个性化的葡萄糖上限是根据方程23；要素3：要素1并且其中所述个性化葡萄糖下限是根据方程21；要素4：要素1并且其中所述至少一个生理参数包含K，并且其中所述个性化目标平均葡萄糖(GT)等于AT/(K(1-AT)，其中AT是目标HbA1c值；要素5：所述方法进一步包含：基于葡萄糖水平目标治疗受试者；要素6：要素5并且其中治疗受试者包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素7：其中在从以下组成的组中选择的体液中测量所述多个第一葡萄糖水平：血液、真皮液、间质液或它们的组合；要素8：所述方法进一步包含：显示所述葡萄糖水平目标；要素9：所述方法进一步包含：在调整所述葡萄糖水平目标后接收受试者的葡萄糖水平；和当所述葡萄糖水平在所述葡萄糖水平目标之外时显示警报；要素10：所述方法进一步包含：基于kage和/或K计算代谢年龄；要素11：所述方法进一步包含：确定计算的糖化血红蛋白(cHbA1c)水平；和要素12：所述方法进一步包含：基于所述至少一个第一生理参数和所述至少一个第二生理参数的比较，识别异常或患病生理状况的存在和/或兴奋剂指标。
本公开的第三非限制性示例性实施方式是一种用于确定葡萄糖水平目标的系统，包含：被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；和监测设备，包含：一个或多个处理器；可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，使一个或多个处理器：从分析物传感器接收体液中随时间的多个葡萄糖水平；接收测量的细胞HbA1c分布；基于测量的细胞HbA1c分布和随时间的葡萄糖水平，确定至少选自以下的至少一个生理参数：(a)红细胞消除常数(kage)、(b)红细胞糖化速率常数(kgly)和/或(c)表观糖化常数(K)；和基于所述至少一生理参数调整葡萄糖水平目标。所述非限制性示例性实施方式可以进一步包括以下一项或多项：要素13：其中所述葡萄糖水平目标是从个性化葡萄糖下限、个性化葡萄糖上限和个性化目标葡萄糖平均值中选择的一个或多个值；要素14：其中所述至少一个生理参数包含kgly，并且其中可以利用方程23计算所述个性化葡萄糖上限；要素15：其中所述至少一个生理参数包括kgly，并且其中可以用方程21计算所述个性化葡萄糖下限；要素16：其中所述至少一个生理参数包括K，并且其中所述个性化目标平均葡萄糖(GT)根据方程26或27或28；要素17：所述系统进一步包含：显示器，其中当由一个或多个处理器执行时，所述指令使一个或多个处理器进一步：显示所述葡萄糖水平目标；要素18：其中当由一个或多个处理器执行时，所述指令使一个或多个处理器进一步：基于kage和/或K确定代谢年龄；要素19：其中当由一个或多个处理器执行时，所述指令使一个或多个处理器进一步：确定计算的糖化血红蛋白(cHbA1c)；要素20：其中当由一个或多个处理器执行时，所述指令使一个或多个处理器进一步：基于所述至少一个第一生理参数和所述至少一个第二生理参数的比较，识别异常或患病生理状况的存在和/或兴奋剂指标；和要素21：其中指令在被执行时使一个或多个处理器：基于所述葡萄糖水平目标确定胰岛素剂量；并将所述胰岛素剂量传送至胰岛素泵系统。
本公开的第四非限制性示例性实施方式是一种方法，包含：随时间接收(和/或测量)受试者的多个第一葡萄糖水平；接收(和/或测量)包含多个红细胞的样品中个体红细胞的HbA1c水平；基于所述个体红细胞的HbA1c水平推导样品的测量的细胞HbA1c分布；和基于测量的细胞HbA1c分布和受试者随时间的葡萄糖水平，计算选自由以下中的至少一个生理参数：(a)红细胞消除常数(kage)、(b)红细胞糖化速率常数(kgly)和/或(c)表观糖化常数(K)。测量葡萄糖水平可涉及使用分析物传感器从受试者采样体液；和用分析物传感器测量所述多个第一葡萄糖水平。第四非限制性示例性实施方式可以进一步包括以下一项或多项：要素25：所述方法进一步包含：在一段时间内接收(和/或测量)受试者的多个第二葡萄糖水平；以及基于所述至少一个生理参数和所述多个第二葡萄糖水平，推导受试者的计算的HbA1c(cHbA1c)水平(例如使用方程17或18)；要素26：要素25并且所述方法进一步包含：基于所述cHbA1c水平，诊断、治疗和/或监测受试者；要素27：要素26并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素28：要素25并且所述方法进一步包含：显示所述cHbA1c水平(例如，在系统210、系统310、测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的葡萄糖测量设备和/或闭环胰岛素泵系统上等)；要素29：要素25并且所述方法进一步包含：基于所述cHbA1c水平、kage、和定义的参考kage(kref age)计算受试者的调整HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程19)；要素30：所述方法进一步包含：接收(和/或测量)受试者的实验室测量的HbA1c水平；以及基于所述实验室测量的HbA1c水平、kage、和定义的参考kage(kref age)计算受试者的调整HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程19)；要素31：要素25并且所述方法进一步包含：基于所述cHbA1c水平、K和定义的参考K(Kref)计算受试者的调整HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程20)；要素32：所述方法进一步包含：接收(和/或测量)受试者的实验室测量的HbA1c水平；和基于所述实验室测量的HbA1c水平、K和定义的参考K(Kref)计算受试者的调整HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程20)；要素33：要素29或要素30或要素31或要素32，所述方法进一步包含：基于所述aHbA1c水平，诊断、治疗和/或监测受试者；要素34：要素33并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素35：要素29或要素30或要素31或要素32并且所述方法进一步包含：显示所述cHbA1c水平和/或aHbA1c水平((例如，在系统210、系统310、测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的葡萄糖测量设备和/或闭环胰岛素泵系统上等)；要素36：要素29或要素30或要素31或要素32并且所述方法进一步包含：基于所述aHbA1c水平和实验室测量的HbA1c，推导个性化目标葡萄糖范围(例如使用方程22和24)、个性化葡萄糖上限(例如使用方程24)和/或个性化葡萄糖下限(例如使用方程22)；要素37：要素36并且所述方法进一步包含：基于所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限，诊断、治疗和/或监测受试者；要素38：要素37并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素39：要素36并且所述方法进一步包含：显示所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限(例如，在系统210、系统310、测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的葡萄糖测量设备和/或闭环胰岛素泵系统上等)；要素40：要素36并且所述方法进一步包含：在导出所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限之后，接收受试者的葡萄糖水平；和当所述葡萄糖水平在所述个性化目标葡萄糖范围之外、高于所述个性化葡萄糖上限和/或低于所述个性化葡萄糖下限时，显示(视觉上、听觉上和/或触觉上(与触摸有关))警报；要素41：要素29或要素30或要素31或要素32，并且所述方法进一步包含：推导个性化目标平均葡萄糖(例如使用方程26或27或28)；要素42：要素41并且所述方法进一步包含：基于所述个性化目标平均葡萄糖，诊断、治疗和/或监测受试者；要素43：要素42并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素44：要素41并且所述方法进一步包含：显示所述个性化目标平均葡萄糖(例如，在系统210、系统310、测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的葡萄糖测量设备和/或闭环胰岛素泵系统上等)；要素45：要素29或要素30或要素31或要素32并且所述方法进一步包含至少部分基于aHbA1c水平的以下一项或多项：推导用于受试者分类的个性化治疗；推导用于糖尿病药物滴定的个性化治疗；推导个性化闭环或混合闭环控制系统；推导使用糖化药物的个性化治疗；识别异常或患病的生理状况；识别测试期间存在的补充剂和/或药物；和识别生理年龄；要素46：要素25并且所述方法进一步包含至少部分基于cHbA1c水平的以下一项或多项：推导用于受试者分类的个性化治疗；推导用于糖尿病药物滴定的个性化治疗；推导个性化闭环或混合闭环控制系统；推导使用糖化药物的个性化治疗；识别异常或患病的生理状况；识别测试期间存在的补充剂和/或药物；和识别生理年龄；要素47：所述方法进一步包含：基于kgly和定义的参考kgly(kref gly)，推导个性化目标葡萄糖范围(例如使用方程21和23)、个性化葡萄糖上限(例如使用方程23)和/或个性化葡萄糖下限(例如使用方程21)；要素48：要素47并且所述方法进一步包含：基于所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限，诊断、治疗和/或监测受试者；要素49：要素48并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素50：要素47并且所述方法进一步包含：显示所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限(例如，在系统210、系统310、测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的葡萄糖测量设备和/或闭环胰岛素泵系统上等)；要素51：要素47并且所述方法进一步包含：在导出所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限之后，接收受试者的葡萄糖水平；和当所述葡萄糖水平在所述个性化目标葡萄糖范围之外、高于所述个性化葡萄糖上限和/或低于所述个性化葡萄糖下限时，显示(视觉上、听觉上和/或触觉(与触摸有关))警报；要素52：所述方法进一步包含：基于kgly、定义的参考kgly(kref gly)和测量的葡萄糖水平，推导个性化葡萄糖水平(例如使用方程25或方程26)；要素53：要素52并且所述方法进一步包含：基于所述个性化葡萄糖水平(例如，相对于当前接受的葡萄糖范围的个性化葡萄糖水平或相对于当前接受的细胞内葡萄糖水平范围(即LIGL-UIGL)的细胞内葡萄糖水平)，诊断、治疗和/或监测受试者；要素54：要素53并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素55：要素52并且所述方法进一步包含：显示所述个性化葡萄糖水平(例如，在系统310、系统410、测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的葡萄糖测量设备和/或闭环胰岛素泵系统上等)；和要素56：要素52并且所述方法进一步包含：当所述个性化葡萄糖水平在当前接受的相应葡萄糖范围之外时，显示(视觉上、听觉上和/或触觉上(与触摸有关))警报。
本公开的第五非限制性示例性实施方式是一种分析物传感器，其被配置为测量体液中的葡萄糖水平；和一种监测设备，包含：一个或多个处理器；可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，所述指令使分析物传感器(或分析物传感器是其一部分的更大系统)执行第四非限制性示例性实施方式的方法，可选地包括要素25-56中的一项或多项。
本公开的第六非限制性示例性实施方式是闭环胰岛素泵系统，包含：被配置为测量体液中的葡萄糖水平的分析物传感器；胰岛素泵；和监测设备，包含：一个或多个处理器；可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，所述指令使系统执行第四非限制性示例性实施方式的方法(可选地包括要素25-56中的一项或多项)，其中当施用治疗时，所述治疗包括经由闭环胰岛素泵系统施用胰岛素剂量。
第七非限制性示例性实施方式是一种方法，包含：基于(1)多个第一葡萄糖水平和(2)包含多个红细胞的样品中个体红细胞的HbA1c水平，使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，确定受试者的选自以下的至少一个生理参数：红细胞糖化速率常数(kgly)、红细胞生成速率常数(kgen)、红细胞消除常数(kage)和表观糖化常数(K)；接收(和/或测量)受试者在一个时间段内的多个第二葡萄糖水平；以及基于所述至少一个生理参数和所述多个第二葡萄糖水平，推导受试者的计算的HbA1c(cHbA1c)水平(例如使用方程17或18)。进一步的实施方式可以进一步包括要素26-46中的一项或多项。
第八非限制性示例性实施方式是一种方法，包含：接收(和/或测量)受试者在第一时间段内的多个第一葡萄糖水平；接收(和/或测量)对应于第一时间段结束时受试者的第一糖化血红蛋白(HbA1c)水平；基于(1)所述多个第一葡萄糖水平和(2)所述第一HbA1c水平，使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，确定选自以下的受试者的至少一个生理参数：红细胞糖化速率常数(kgly)、红细胞生成速率常数(kgen)、红细胞消除常数(kage)和表观糖化常数(K)；接收(和/或测量)受试者在第二时间段内的多个第二葡萄糖水平；以及基于所述至少一个生理参数和所述多个第二葡萄糖水平，推导计算的HbA1c(cHbA1c)水平(例如使用方程17或18)。进一步的实施方式可以进一步包括要素26-46中的一项或多项。
本公开的第九非限制性示例性实施方式是一种被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；和一种监测设备，包含：一个或多个处理器；可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，所述指令使分析物传感器(或分析物传感器为其一部分的更大系统)执行第七或第八非限制性示例性实施方式的方法(可选地包括要素26-46中的一项或多项)。
本公开的第十非限制性示例性实施方式是一种闭环胰岛素泵系统，包含：被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；胰岛素泵；和监测设备，包含：一个或多个处理器；和可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，在由一个或多个处理器执行时，所述指令使系统执行第七或第八非限制性示例性实施方式的方法(可选地包括要素26-46中的一项或多项)，其中当施用治疗时，所述治疗包括经由闭环胰岛素泵系统施用胰岛素剂量。
本公开的第十一非限制性示例性实施方式是一种方法，包含：接收(和/或测量)受试者的实验室测量的HbA1c；使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，基于(1)多个第一葡萄糖水平和(2)包含多个红细胞的样品中个体红细胞的HbA1c水平，确定受试者的红细胞周转率(kage)；和基于HbA1c水平、kage、和定义的参考kage(kref age)，计算受试者的调整HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程19)。
本公开的第十二非限制性示例性实施方式是一种方法，包含：接收(和/或测量)受试者的实验室测量的HbA1c水平；使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，基于(1)多个第一葡萄糖水平和(2)包含多个红细胞的样品中个体红细胞的HbA1c水平，确定受试者的红细胞周转率(kage)；以及基于HbA1c水平、K和定义的参考K(Kref)，计算受试者的调整HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程20)。
本公开的第十三非限制性示例性实施方式是一种被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；和一种监测设备，包含：一个或多个处理器；可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，该指令使分析物传感器(或分析物传感器为其一部分的更大系统)执行第十一或第十二非限制性示例性实施方式的方法(可选地包括要素33-45中的一项或多项)。
本公开的第十四非限制性示例性实施方式是一种闭环胰岛素泵系统，包含：配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；胰岛素泵；和监测设备，包含：一个或多个处理器；可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，该指令使系统执行第十一或第十二非限制性示例性实施方式的方法(可选地包括要素33-45中的一项或多项)，其中当施用治疗时，所述治疗包括经由闭环胰岛素泵系统施用胰岛素剂量。
本公开的第十五非限制性示例性实施方式是一种方法，包含：接收(和/或测量)受试者随时间的多个第一葡萄糖水平；接收(和/或测量)包含多个红细胞的样品中个体红细胞的HbA1c水平；基于个体红细胞的HbA1c水平推导样品的测量的细胞HbA1c分布；和基于测量的细胞HbA1c分布和受试者随时间的葡萄糖水平，计算选自以下中的至少一个生理参数：(a)红细胞消除常数(kage)、(b)红细胞糖化速率常数(kgly)和/或(c)表观糖化常数(K)；以及基于kgly、定义的参考kgly(kref gly)和测量的葡萄糖水平，推导个性化葡萄糖水平(例如使用方程25或方程26)。测量葡萄糖水平可涉及使用分析物传感器从受试者采样体液；和用分析物传感器测量所述多个第一葡萄糖水平。第十五非限制性示例性实施方式可以进一步包含以下一项或多项：要素60：并且所述方法进一步包含：基于个性化葡萄糖水平(例如，相对于当前接受的葡萄糖范围的个性化葡萄糖水平，或相对于当前接受的细胞内葡萄糖水平范围(即LIGL-UIGL)的细胞内葡萄糖水平)，诊断、治疗和/或监测受试者；要素61：要素60并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素62：所述方法进一步包含：显示个性化葡萄糖水平(例如，在系统310、系统410、测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的葡萄糖测量设备和/或闭环胰岛素泵系统上等)；和要素63：所述方法进一步包含：当个性化葡萄糖水平在当前接受的相应葡萄糖范围之外时，显示(视觉上、听觉上和/或触觉上(与触摸有关))警报。
本公开的第十六非限制性示例性实施方式是一种被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；和一种监测设备，包含：一个或多个处理器；和可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，所述指令使一个或多个处理器执行可选地包括要素60-63中一项或多项的第十五非限制性示例性实施方式的方法。
本公开的第十四非限制性示例性实施方式是闭环胰岛素泵系统，包含：被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；胰岛素泵；和监测设备，包含：一个或多个处理器；和可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，所述指令使一个或多个处理器执行第十五非限制性示例性实施方式的方法(可选地包括要素60-63中的一项或多项)，其中当施用治疗时，所述治疗包括经由闭环胰岛素泵系统施用胰岛素剂量。
除非另有说明，在本说明书和相关权利要求中表示数量等的所有数字都应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，以下说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可以根据本公开实施方式寻求获得的期望特性而变化。至少，而不是试图将等同原则的应用限制在权利要求的范围内，每个数值参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。
本文呈现了一个或多个结合各种特征的说明性实施方式。为了清楚起见，本申请中并未描述或显示物理实现的所有特征。可以理解，在开发并入本公开实施方式的物理实施方式时，必须做出许多特定于实现的决定以实现开发者的目标，例如遵守系统相关、业务相关、政府相关和其他约束，这些约束因实施和不时而异。尽管开发人员的努力可能是耗时的，但是这样的努力对于本领域普通技术人员并受益于本公开内容而言将是常规工作。
尽管本文以“包含”各种组件或步骤的方式描述了各种系统、工具和方法，但所述系统、工具和方法也可以“基本上由”或“由”所述各种组件和步骤“组成”。
如本文所用，在用术语“和”或“或”分隔任何项目的一系列项目前的短语“至少一个”，将列表作为一个整体进行修饰，而不是列表的每个成员(即每个项目)。短语“至少一个”允许的含义包括项目中任何一项中的至少一项，和/或项目的任何组合中的至少一项，和/或项目中每一项中的至少一项。例如，短语“A、B和C中的至少一个”或“A、B或C中的至少一个”各自指仅A、仅B或仅C；A、B和C的任意组合；和/或A、B和C中至少一项中的至少一个。
因此，所公开的系统、工具和方法很好地适用于实现所提及的目的和优点以及其中固有的目的和优点。上面公开的特定实施方式仅是说明性的，因为本公开的教导可以以对受益于本文教导的本领域技术人员显而易见的不同但等效的方式进行修改和实践。此外，除了在下面权利要求中描述的以外，不打算对本文所示的构造或设计的细节进行限制。因此很明显，上面公开的特定说明性实施方式可以被改变、组合或修改，并且所有这些变化都被认为在本公开的范围内。本文示例性公开的系统、工具和方法可以在不存在本文未具体公开的任何要素和/或本文公开的任何可选要素的情况下适当地实施。虽然以“包含”、“含有”或“包括”各种组件或步骤的方式描述了系统、工具和方法，但所述系统、工具和方法也可以“基本上由”或“由”所述各种组件和步骤“组成”。上面公开的所有数字和范围可以有所不同。每当公开具有下限和上限的数值范围时，具体公开了落入该范围内的任何数字和任何被包括的范围。特别地，本文公开的每个值范围(形式为“从约a到约b”或等效地“从约a到b”或等效地“约a-b”)应理解为列出包含该在更广泛值范围内的每个数字和范围。此外，除非专利权人另有明确和清楚的定义，否则权利要求中的术语具有其简单、普通的含义。此外，如权利要求中使用的不定冠词“一(a)”或“一(an)”，在本文中被定义为表示其引入要素的一个或多于一个。如果本说明书中使用的词语或术语与可以通过引用并入本文的一篇或多篇专利或其他文献存在任何冲突，应采用与本说明书一致的定义。

Claims (20)

1.一种方法，包含：
测量受试者随时间的多个第一葡萄糖水平；
接收包含多个红细胞的样品中个体红细胞的HbA1c水平；
基于所述个体红细胞的HbA1c水平，推导所述样品的测量的细胞HbA1c分布；和
基于所述测量的细胞HbA1c分布和受试者随时间的葡萄糖水平，计算选自由以下的至少一个生理参数：(a)红细胞消除常数(kage)、(b)红细胞糖化速率常数(kgly)和/或(c)表观糖化常数(K)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，测量多个第一葡萄糖水平包含：
使用分析物传感器从受试者采样体液；和
用所述分析物传感器测量所述多个第一葡萄糖水平。
3.根据权利要求1所述的方法，进一步包含：
基于所述kgly和定义的参考kgly(kref gly)，推导个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限；和
基于所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限，诊断、治疗和/或监测受试者。
4.根据权利要求1所述的方法，进一步包含：
基于所述kgly和定义的参考kgly(kref gly)，推导个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限；
接收受试者的葡萄糖水平；和
当所述葡萄糖水平在所述个性化目标葡萄糖范围之外、高于所述个性化葡萄糖上限和/或低于所述个性化葡萄糖下限时，显示警报。
5.根据权利要求1所述的方法，进一步包含：
基于所述kgly和定义的参考kgly(kref gly)，推导个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限；
接收受试者的葡萄糖水平；和
显示所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限。
6.根据权利要求1所述的方法，进一步包含：
测量所述受试者在一时间段内的多个第二葡萄糖水平；和
基于所述至少一个生理参数和所述多个第二葡萄糖水平，推导所述受试者的计算的HbA1c(cHbA1c)水平。
7.根据权利要求6所述的方法，进一步包含：
显示所述cHbA1c水平。
8.根据权利要求6所述的方法，进一步包含：
基于所述cHbA1c水平，通过施用和/或调整胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合来治疗所述受试者。
9.根据权利要求6所述的方法，进一步包含：
基于所述cHbA1c水平、所述kage和定义的参考kage(kref age)，计算所述受试者的调整的HbA1c(aHbA1c)水平。
10.根据权利要求6所述的方法，进一步包含：
基于所述cHbA1c水平、所述K和定义的参考K(Kref)，计算所述受试者的调整的HbA1c(aHbA1c)水平。
11.根据权利要求1所述的方法，进一步包含：
接收所述受试者的实验室测量的HbA1c水平；和
其于所述实验室测量的HbA1c水平、所述kage、和定义的参考kage(kref age)，计算所述受试者的调整的HbA1c(aHbA1c)水平。
12.根据权利要求1所述的方法，进一步包含：
接收所述受试者的实验室测量的HbA1c水平；和
基于所述实验室测量的HbA1c水平、所述K和定义的参考K(Kref)，计算所述受试者的调整的HbA1c(aHbA1c)水平。
13.一种系统，包含：
被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；和
监测设备，其包含：
一个或多个处理器；和
可操作地耦合到所述一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由所述一个或多个处理器执行时，所述指令使所述系统执行一种方法，该方法包含：
使用所述分析物传感器测量受试者随时间的多个第一葡萄糖水平；
接收包含多个红细胞的样品中个体红细胞的HbA1c水平；
基于所述个体红细胞的HbA1c水平，推导所述样品的测量的细胞HbA1c分布；和
基于所述测量的细胞HbA1c分布和所述受试者随时间的葡萄糖水平，计算选自以下的至少一个生理参数：(a)红细胞消除常数(kage)、(b)红细胞糖化速率常数(kgly)和/或(c)表观糖化常数(K)。
14.根据权利要求13所述的系统，其中，所述方法进一步包含：
基于所述kgly和定义的参考kgly(kref gly)，推导个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限；
使所述系统测量受试者的葡萄糖水平；和
当所述葡萄糖水平在所述个性化目标葡萄糖范围之外、高于所述个性化葡萄糖上限和/或低于所述个性化葡萄糖下限时，显示警报。
15.根据权利要求13所述的系统，其中，所述方法进一步包含：
基于所述kgly和定义的参考kgly(kref gly)，推导个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限；
接收所述受试者的葡萄糖水平；和
在所述系统上显示所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限。
16.根据权利要求13所述的系统，其中，所述方法进一步包含：
测量所述受试者在一时间段内的多个第二葡萄糖水平；和
基于所述至少一个生理参数和所述多个第二葡萄糖水平，推导所述受试者的计算的HbA1c(cHbA1c)水平。
17.根据权利要求16所述的系统，其中，所述方法进一步包含：
在所述系统上显示所述cHbA1c水平。
18.根据权利要求16所述的系统，其中，所述方法进一步包含：
基于所述cHbA1c水平、所述kage和定义的参考kage(kref age)，计算所述受试者的调整的HbA1c(aHbA1c)水平。
19.根据权利要求16所述的系统，其中，所述方法进一步包含：
基于所述cHbA1c水平、所述K和定义的参考K(Kref)，计算所述受试者的调整的HbA1c(aHbA1c)水平。
20.一种闭环胰岛素泵系统，包含：
被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；
胰岛素泵；和
监测设备，其包含：
一个或多个处理器；和
可操作地耦合到所述一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由所述一个或多个处理器执行时，所述指令使所述系统执行一种方法，该方法包含：
使用所述分析物传感器测量受试者随时间的多个第一葡萄糖水平；
接收包含多个红细胞的样品中个体红细胞的HbA1c水平；
基于所述个体红细胞的HbA1c水平，推导所述样品的测量的细胞HbA1c分布；和
基于所述测量的细胞HbA1c分布和所述受试者随时间的葡萄糖水平，计算选自以下的至少一个生理参数：(a)红细胞消除常数(kage)、(b)红细胞糖化速率常数(kgly)和/或(c)表观糖化常数(K)；
基于所述生理参数的至少一个，经由所述闭环胰岛素泵系统施用胰岛素剂量。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4348661A1 (en) 2021-06-03 2024-04-10 Abbott Diabetes Care, Inc. Systems, devices, and methods for physiological parameter analysis and related graphical user interfaces
US20230054188A1 (en) * 2021-08-17 2023-02-23 Bellco Srl Peritoneal dialysis system and continuous glucose monitoring

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6175752B1 (en) 1998-04-30 2001-01-16 Therasense, Inc. Analyte monitoring device and methods of use
US7381184B2 (en) 2002-11-05 2008-06-03 Abbott Diabetes Care Inc. Sensor inserter assembly
US9398882B2 (en) 2005-09-30 2016-07-26 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing analyte sensor and data processing device
US8333714B2 (en) 2006-09-10 2012-12-18 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing an integrated analyte sensor insertion device and data processing unit
WO2010114929A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Abbott Diabetes Care Inc. Overnight closed-loop insulin delivery with model predictive control and glucose measurement error model
DK3988470T3 (da) 2009-08-31 2023-08-28 Abbott Diabetes Care Inc Visningsindretninger til en medicinsk indretning
CN105686807B (zh) 2009-08-31 2019-11-15 雅培糖尿病护理公司 医疗设备
EP4066731A1 (en) 2010-03-24 2022-10-05 Abbott Diabetes Care, Inc. Medical device inserters
US20150173661A1 (en) 2012-07-27 2015-06-25 Abbott Diabetes Care, Inc. Medical Device Applicators
US10383580B2 (en) 2012-12-31 2019-08-20 Abbott Diabetes Care Inc. Analysis of glucose median, variability, and hypoglycemia risk for therapy guidance
CA2895538A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbott Diabetes Care Inc. System and method to manage diabetes based on glucose median, glucose variability, and hypoglycemic risk
EP3191848A1 (en) 2014-09-12 2017-07-19 Beckman Coulter, Inc. Systems and methods to determine the age of cells
EP3586145A1 (en) 2017-02-21 2020-01-01 Abbott Diabetes Care Inc. Methods, devices, and systems for physiological parameter analysis
WO2020086934A2 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Abbott Diabetes Care Inc. Methods, devices, and systems for physiological parameter analysis

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