JP2023175686A - ヒト免疫応答をモジュレートするためのイミダゾピリミジンの使用 - Google Patents
ヒト免疫応答をモジュレートするためのイミダゾピリミジンの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023175686A JP2023175686A JP2023131871A JP2023131871A JP2023175686A JP 2023175686 A JP2023175686 A JP 2023175686A JP 2023131871 A JP2023131871 A JP 2023131871A JP 2023131871 A JP2023131871 A JP 2023131871A JP 2023175686 A JP2023175686 A JP 2023175686A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- antigen
- alkyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims abstract description 68
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- -1 imidazopyrimidine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 309
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 271
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 270
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 269
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 155
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 68
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 229
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 149
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 110
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 90
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 82
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 77
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 76
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 72
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 65
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 53
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 49
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 46
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 46
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 150000005237 imidazopyrimidines Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 34
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 33
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 claims description 31
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 claims description 31
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 28
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 28
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 claims description 25
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 23
- 229940037003 alum Drugs 0.000 claims description 23
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 22
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 22
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims description 21
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 claims description 21
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 20
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 17
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 17
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 claims description 15
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 14
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 claims description 13
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 claims description 13
- 101000643024 Homo sapiens Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 claims description 12
- 102100035533 Stimulator of interferon genes protein Human genes 0.000 claims description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 11
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 10
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 10
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 claims description 9
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 9
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 claims description 9
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 8
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 8
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 8
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 claims description 8
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 8
- 108091005685 RIG-I-like receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 claims description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 claims description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 7
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 7
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 claims description 7
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 7
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 claims description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 7
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 7
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 claims description 7
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 7
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 claims description 7
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 7
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 7
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 7
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 claims description 7
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 claims description 7
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 7
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 7
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 7
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 6
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 claims description 6
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 claims description 6
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 claims description 6
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 6
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 claims description 6
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 6
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 claims description 6
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 6
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 claims description 6
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 claims description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 claims description 6
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 244000000013 helminth Species 0.000 claims description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 claims description 6
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 claims description 5
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 5
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 claims description 5
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 claims description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 4
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims description 4
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 3
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010060889 Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 claims description 3
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 8
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims 2
- 102000008229 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 71
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 68
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 59
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 52
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 33
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 33
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 33
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 32
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 32
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 25
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 23
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 23
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 22
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 20
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 20
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 11
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 11
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 11
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 2-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CCN(C)C)O1 LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N [(6z,9z,28z,31z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl] 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC(OC(=O)CCCN(C)C)CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N 0.000 description 8
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 7
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 5
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 5
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 5
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 4
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 3
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000941029 Homo sapiens Endoplasmic reticulum junction formation protein lunapark Proteins 0.000 description 3
- 101000991410 Homo sapiens Nucleolar and spindle-associated protein 1 Proteins 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 3
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 3
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 3
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 3
- 102100030991 Nucleolar and spindle-associated protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 3
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 3
- 229920005630 polypropylene random copolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- RVHYPUORVDKRTM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(2-hydroxydodecyl)amino]ethyl-[2-[4-[2-[bis(2-hydroxydodecyl)amino]ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]amino]dodecan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)CN(CC(O)CCCCCCCCCC)CCN(CC(O)CCCCCCCCCC)CCN1CCN(CCN(CC(O)CCCCCCCCCC)CC(O)CCCCCCCCCC)CC1 RVHYPUORVDKRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 2
- 238000012815 AlphaLISA Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 2
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 101710144268 B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 2
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical class NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 2
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 2
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 2
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 101001125032 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100027353 Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710085994 Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical class CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000033755 Neutrophilic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029424 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 208000031839 Peripheral nerve sheath tumour malignant Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031951 Primary immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 2
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000017055 digestive system neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- BWTNNZPNKQIADY-UHFFFAOYSA-N ponatinib hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 BWTNNZPNKQIADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N s2C Natural products S=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- OUKYRKPPQMHVGV-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl)carbamic acid Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)NC(O)=O OUKYRKPPQMHVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEZEFZASMKNBJ-UHFFFAOYSA-N (1,1-dibromo-2-methylpropan-2-yl)carbamic acid Chemical compound BrC(Br)C(C)(C)NC(O)=O RFEZEFZASMKNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCTUKSQTSHXEZ-UHFFFAOYSA-N (1-cyano-2-methylpropan-2-yl) carbamate Chemical compound N#CCC(C)(C)OC(N)=O AFCTUKSQTSHXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVXFBJENACRRL-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxypiperidin-2-yl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCCN1O FTVXFBJENACRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWCNEYVHPBUNM-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclobutyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1(C)CCC1 KLWCNEYVHPBUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKIHTGIGOHBKGE-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclohexyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1(C)CCCCC1 AKIHTGIGOHBKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLIHDHDAJVINAN-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trimethyl-3-pyridin-2-ylphenyl)methanimine Chemical compound CC1=C(C=N)C(C)=CC(C)=C1C1=CC=CC=N1 ZLIHDHDAJVINAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOPTLWVYZCJBX-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trimethylphenyl)methyl carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=C(COC(N)=O)C(C)=C1 KJOPTLWVYZCJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUZVXNNZBSTDJT-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-tritert-butylphenyl) carbamate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=C(OC(N)=O)C(C(C)(C)C)=C1 IUZVXNNZBSTDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZRHUUMSXNYBI-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LZZRHUUMSXNYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWHAGWLVMRLFKO-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SWHAGWLVMRLFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZTESKPLFUKCHOF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC1=CC=C(COC(O)=O)C=C1OC ZTESKPLFUKCHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPYHINICCKLGX-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)methyl carbamate Chemical compound COC1=CC(COC(N)=O)=CC(OC)=C1 HIPYHINICCKLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOBGLMMNWZYCL-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YVOBGLMMNWZYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N (3-nitropyridin-2-yl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SCl WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWOKSNNHYRGYIA-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl carbamate Chemical compound COC1=CC(COC(N)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC AWOKSNNHYRGYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTUZBFAOYRMHI-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(Br)C=C1 XHTUZBFAOYRMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIIOEWGKFCWTJU-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 HIIOEWGKFCWTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFPPIGMQPXPSN-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 XNFPPIGMQPXPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IERCGNSLWQVTPC-UHFFFAOYSA-N (4-decoxyphenyl)methyl carbamate Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=CC=C(COC(N)=O)C=C1 IERCGNSLWQVTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDWQQIXRCQCLZ-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxynaphthalen-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OCC)=CC=C(OC(O)=O)C2=C1 ZGDWQQIXRCQCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXENIPSNYCZWNY-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-diphenylmethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QXENIPSNYCZWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKLFHGKWEQKSDZ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanimine Chemical compound COC1=CC=C(C=N)C=C1 OKLFHGKWEQKSDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEOSHAQCMPJIJ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl carbamate Chemical compound COC1=CC=C(COC(N)=O)C=C1 SDEOSHAQCMPJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFLPRPFCHEBPQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC1=CC=C(COC(O)=O)C=C1 HZFLPRPFCHEBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNNZAHBBDIVWBB-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl) carbamate Chemical compound CSC1=CC=C(OC(N)=O)C=C1 WNNZAHBBDIVWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJOVUGHUMSKFA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methanimine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=N)C=C1 LRJOVUGHUMSKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNKOEZESXBYJA-UHFFFAOYSA-N (4-phenyldiazenylphenyl)methyl carbamate Chemical compound C1=CC(COC(=O)N)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 HQNKOEZESXBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006713 (C5-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RASLWNGTMHFPIQ-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RASLWNGTMHFPIQ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-QNGWXLTQSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- JEJLGIQLPYYGEE-XIFFEERXSA-N 1,2-dipalmitoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC JEJLGIQLPYYGEE-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- JFBCSFJKETUREV-LJAQVGFWSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC JFBCSFJKETUREV-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXBUOXRHTZHKR-XUTVFYLZSA-N 1-Methylpseudoisocytidine Chemical compound CN1C=C(C(=O)N=C1N)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O MIXBUOXRHTZHKR-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- VIVLFSUDRCCWEF-JXOAFFINSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C#N)=C1 VIVLFSUDRCCWEF-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- MUSPKJVFRAYWAR-XVFCMESISA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)S[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MUSPKJVFRAYWAR-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- FJANNOJSTOGZHK-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl carbamate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OC(=O)N)C3 FJANNOJSTOGZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYLSDSUCHVORB-IOSLPCCCSA-N 1-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(=N)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O GFYLSDSUCHVORB-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 1-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 1-methylinosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical class OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMOEWPBTNQAQB-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromene-6-sulfonamide Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C2C XNMOEWPBTNQAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXVUDLXXKGSXHH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=C1 PXVUDLXXKGSXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECJUZIGFPJWGQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1 YECJUZIGFPJWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- YJRISODHEYGPEL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1S(N)(=O)=O YJRISODHEYGPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKLSWPFGOTZII-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)propan-2-yl carbamate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(C)(OC(N)=O)C)C3 DWKLSWPFGOTZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVCVYHFEWYAJCP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DVCVYHFEWYAJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLJSAZNRAKTZKO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MLJSAZNRAKTZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHNQIEUUMIBVBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)propan-2-yl carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(C)(C)OC(N)=O)=C1 XHNQIEUUMIBVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJXVLVCTUUFBA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butylphenyl)propan-2-yl carbamate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)OC(N)=O)=C1 KPJXVLVCTUUFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTQUNAJHSFYGSN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonylethyl carbamate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)CCOC(N)=O)C=C1 JTQUNAJHSFYGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHTMIQNZSGHFCN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyldiazenylphenyl)propan-2-yl carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)(OC(N)=O)C)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 RHTMIQNZSGHFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTRXPWCFSKHIL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)ethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PGTRXPWCFSKHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGJAPOYTPXTLPY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylideneamino)-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1N=CC1=CC=CC=C1 FGJAPOYTPXTLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYAMZMDZWXHHA-UHFFFAOYSA-N 2-(dibromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(Br)Br TYYAMZMDZWXHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfanylmethoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CSCOCC1=CC=CC=C1C(O)=O JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- IQZWKGWOBPJWMX-UHFFFAOYSA-N 2-Methyladenosine Natural products C12=NC(C)=NC(N)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O IQZWKGWOBPJWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(2-methylbutan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(C(C)(C)CC)=C1 QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COUVCUNDLBYGMZ-HDXUUTQWSA-N 2-amino-2-[[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]methyl]-3-octoxypropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCOCC(N)(CO)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC COUVCUNDLBYGMZ-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMQLTCTBJOAQB-CLFAGFIQSA-N 2-amino-3-[(z)-octadec-9-enoxy]-2-[[(z)-octadec-9-enoxy]methyl]propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(N)(CO)COCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC HKMQLTCTBJOAQB-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- SOEYIPCQNRSIAV-IOSLPCCCSA-N 2-amino-5-(aminomethyl)-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2C(CN)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SOEYIPCQNRSIAV-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- BIRQNXWAXWLATA-IOSLPCCCSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-oxo-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIRQNXWAXWLATA-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- FXNQTMRPLLNPQY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chloro-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1Cl FXNQTMRPLLNPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCIUCIKUGYNBR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCI UYCIUCIKUGYNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUAWADEOBHDIP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-nitrophenoxy)propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LPUAWADEOBHDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQZWKGWOBPJWMX-IOSLPCCCSA-N 2-methyladenosine Chemical compound C12=NC(C)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IQZWKGWOBPJWMX-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- SDJNOBUNFYNROE-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-yl carbamate Chemical compound C#CC(C)(C)OC(N)=O SDJNOBUNFYNROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFMMDZBPEJXFGC-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ylcarbamic acid Chemical compound CCC(C)(C)NC(O)=O HFMMDZBPEJXFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUZQRBVNRKLJG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbamate Chemical compound CC(C)COC(N)=O BRUZQRBVNRKLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWXVECVXBTWHPP-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylethyl carbamate Chemical compound CSCCOC(N)=O OWXVECVXBTWHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTODZAWAAKENF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethyl carbamate Chemical compound CS(=O)(=O)CCOC(N)=O IXTODZAWAAKENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUAUTBNKPSNTFM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MUAUTBNKPSNTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZSGRLQZLKLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-yl carbamate Chemical compound NC(=O)OC(C)(C)C1=CC=CC=C1 UCZSGRLQZLKLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCOXSVSQGYUZTB-UHFFFAOYSA-N 2-phosphanylethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCP FCOXSVSQGYUZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECGUSLBPACPT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylpropan-2-yl carbamate Chemical compound NC(=O)OC(C)(C)C1=CC=NC=C1 WYECGUSLBPACPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 2-thiocytidine Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- MZASHBBAFBWNFL-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanesulfonamide Chemical compound C[Si](C)(C)CCS(N)(=O)=O MZASHBBAFBWNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXPJNJLDYOPTF-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethoxymethanamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN XSXPJNJLDYOPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl hydrogen carbonate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(O)=O LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KADQHJDUFKAUEB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KADQHJDUFKAUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHZEBOCZWCVMK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 OEHZEBOCZWCVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZLJLXOGSCRAO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NRZLJLXOGSCRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOEIPINIBKBXTJ-IDTAVKCVSA-N 3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4,6,7-trimethylimidazo[1,2-a]purin-9-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(C)=C(C)N=C3N(C)C=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HOEIPINIBKBXTJ-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- HXVVOLDXHIMZJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-[2-[bis[3-(dodecylamino)-3-oxopropyl]amino]ethyl-[3-(dodecylamino)-3-oxopropyl]amino]ethylamino]ethyl-[3-(dodecylamino)-3-oxopropyl]amino]-n-dodecylpropanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC(=O)CCN(CCC(=O)NCCCCCCCCCCCC)CCN(CCC(=O)NCCCCCCCCCCCC)CCNCCN(CCC(=O)NCCCCCCCCCCCC)CCC(=O)NCCCCCCCCCCCC HXVVOLDXHIMZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZNODTZOSBYJW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,5-dimethylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1(C)CC(N)=CC(=O)C1 MTZNODTZOSBYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLGGNBFBLJQFU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCN SCLGGNBFBLJQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVODFYVXDPJZFJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-nitrobutanamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CC(N)=O UVODFYVXDPJZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanamide Chemical class NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYIBCOSBNVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanylmethoxy)butanoic acid Chemical compound CSCOCCCC(O)=O NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEFBWAGWNSEGB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4,8-dimethoxynaphthalen-1-yl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=C(OC)C=CC=C2C(OC)=CC=C1CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BLEFBWAGWNSEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- OZHIJZYBTCTDQC-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2-thione Chemical compound S=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OZHIJZYBTCTDQC-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- NLNHSPATKQZIQU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitro-1-propan-2-yl-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(C)N1CC([N+]([O-])=O)=C(N)C1=O NLNHSPATKQZIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPSBONMVNZJUMM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methanimidoylphenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=N QPSBONMVNZJUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCCCl XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAUDAFKLCPEA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(C)C(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1C UHAAUDAFKLCPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJLGMUSGUYZQP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(C)=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1 ZJJLGMUSGUYZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LUQVCHRDAGWYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 5-Hydroxymethylcytidine Chemical compound C1=C(CO)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLPLLBRALMDDCB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(4-methyl-3-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound CC=1C=NC=2N(C=1)C=C(N=2)C1=CC(=C(C=C1)C)[N+](=O)[O-] GLPLLBRALMDDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEYMBLGOKYDGLZ-UHFFFAOYSA-N 7-aminomethyl-7-deazaguanine Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC=C2CN MEYMBLGOKYDGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKSMYDYKXQYRV-UHFFFAOYSA-N 7-cyano-7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1C(C#N)=CN2 FMKSMYDYKXQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- QXPJDKVEHRKBOE-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-9h-fluoren-1-amine Chemical compound C1=2C(N)=CC=CC=2C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 QXPJDKVEHRKBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDXXYJRQFQZYNL-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-1-ylmethyl carbamate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(COC(=O)N)=CC=C2 GDXXYJRQFQZYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032814 ATP-dependent zinc metalloprotease YME1L1 Human genes 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000508783 Acinetobacter venetianus Species 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 241001156739 Actinobacteria <phylum> Species 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 241000186041 Actinomyces israelii Species 0.000 description 1
- 102100031260 Acyl-coenzyme A thioesterase THEM4 Human genes 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000701386 African swine fever virus Species 0.000 description 1
- 241000611272 Alcanivorax Species 0.000 description 1
- 241000814601 Alcanivorax dieselolei Species 0.000 description 1
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012791 Alpha-heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 229910017008 AsF 6 Inorganic materials 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- 241001455947 Babesia divergens Species 0.000 description 1
- 241000223848 Babesia microti Species 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000029862 Barrett adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 1
- 241001509299 Brucella canis Species 0.000 description 1
- 241001148106 Brucella melitensis Species 0.000 description 1
- 241001148111 Brucella suis Species 0.000 description 1
- 241000722910 Burkholderia mallei Species 0.000 description 1
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000190890 Capnocytophaga Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 102000004405 Collectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000909 Collectins Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-M D-glycerate Chemical compound OC[C@@H](O)C([O-])=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000206596 Halomonas Species 0.000 description 1
- 241001049245 Halomonas shengliensis Species 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- QCNWZROVPSVEJA-UHFFFAOYSA-N Heptadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QCNWZROVPSVEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000638510 Homo sapiens Acyl-coenzyme A thioesterase THEM4 Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007866 Immunoproliferative Small Intestinal Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 1
- 201000003803 Inflammatory myofibroblastic tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010067917 Inflammatory myofibroblastic tumour Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701372 Iridovirus Species 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001534216 Klebsiella granulomatis Species 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 241001582688 Labrenzia Species 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 241000222740 Leishmania braziliensis Species 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 241000222736 Leishmania tropica Species 0.000 description 1
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 241000206589 Marinobacter Species 0.000 description 1
- 241000206597 Marinobacter hydrocarbonoclasticus Species 0.000 description 1
- 241001090148 Marinobacter vinifirmus Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 240000001463 Mertensia maritima Species 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000983414 Microbacterium schleiferi Species 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 208000012799 Mu-heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101001076414 Mus musculus Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N N(4)-acetylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N N(6)-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000702259 Orbivirus Species 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000150218 Orthonairovirus Species 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000017459 Paget disease of the penis Diseases 0.000 description 1
- 208000025610 Paget disease of the vulva Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713137 Phlebovirus Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241001366257 Pseudomonas pachastrellae Species 0.000 description 1
- 241000589614 Pseudomonas stutzeri Species 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022005 RNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000606695 Rickettsia rickettsii Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 229910018286 SbF 6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006938 Schwannomatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000863430 Shewanella Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000122971 Stenotrophomonas Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001478878 Streptobacillus Species 0.000 description 1
- 241001478880 Streptobacillus moniliformis Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010043173 Toll-Like Receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010060826 Toll-Like Receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 108010060888 Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008230 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010060885 Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000008234 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010060812 Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 241000589904 Treponema pallidum subsp. pertenue Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241001442399 Trypanosoma brucei gambiense Species 0.000 description 1
- 241001442397 Trypanosoma brucei rhodesiense Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 241000607594 Vibrio alginolyticus Species 0.000 description 1
- 241000694781 Vibrio hepatarius Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 1
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 1
- JCZSFCLRSONYLH-UHFFFAOYSA-N Wyosine Natural products N=1C(C)=CN(C(C=2N=C3)=O)C=1N(C)C=2N3C1OC(CO)C(O)C1O JCZSFCLRSONYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 241000120645 Yellow fever virus group Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 1
- LXKLUWFIBVXFGX-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-phenylprop-2-enyl] carbamate Chemical compound NC(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 LXKLUWFIBVXFGX-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- MQLDYIKXBMSDCL-UHFFFAOYSA-N [2,4-bis(methylsulfanyl)phenyl] carbamate Chemical compound CSC1=CC=C(OC(N)=O)C(SC)=C1 MQLDYIKXBMSDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJUHIDQVEFLXSE-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl] carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)COC(N)=O)C=C1 OJUHIDQVEFLXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXGGUVGOHDUPF-UHFFFAOYSA-N [4-(carbamoyloxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 XSXGGUVGOHDUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005585 adamantoate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025751 alpha chain disease Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- DQEFBVRIBYYPLE-UHFFFAOYSA-N anthracen-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 DQEFBVRIBYYPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFZOFZWJNHJDE-UHFFFAOYSA-N anthracene-9-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 FKFZOFZWJNHJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940014583 arranon Drugs 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940102797 asparaginase erwinia chrysanthemi Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000309743 astrovirus Species 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067597 azelate Drugs 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DUXANUSOCMOJSI-UHFFFAOYSA-N benzhydryl carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)N)C1=CC=CC=C1 DUXANUSOCMOJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HROGQYMZWGPHIB-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=C(OC)C=C1 HROGQYMZWGPHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N bis[(4-nitrophenyl)methyl] carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGNMJYUPWDTKJB-ZDSKVHJSSA-N bis[(z)-non-2-enyl] 9-[4-(dimethylamino)butanoyloxy]heptadecanedioate Chemical compound CCCCCC\C=C/COC(=O)CCCCCCCC(OC(=O)CCCN(C)C)CCCCCCCC(=O)OC\C=C/CCCCCC DGNMJYUPWDTKJB-ZDSKVHJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940083476 bosulif Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056450 brucella abortus Drugs 0.000 description 1
- 229940038698 brucella melitensis Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 1
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical class NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940103380 clolar Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- LWABFMLTBBNLTA-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCC1 LWABFMLTBBNLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- NNGAQKAUYDTUQR-UHFFFAOYSA-N cyclohexanimine Chemical compound N=C1CCCCC1 NNGAQKAUYDTUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCCC1 AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCC1 JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UWYRVVJXSNXVAI-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1CC1 UWYRVVJXSNXVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBARIVPCNBHKO-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethyl carbamate Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OC(=O)N)C1=CC=CC=N1 SEBARIVPCNBHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 230000000369 enteropathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000249 enterotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002242 enterotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940051398 erwinaze Drugs 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- FGIVSGPRGVABAB-UHFFFAOYSA-N fluoren-9-ylmethyl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FGIVSGPRGVABAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- RGEAONPOJJBMHO-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CO1 RGEAONPOJJBMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000004545 gene duplication Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N glycerol dipalmitate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HSNUXDIQZKIQRR-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-bis(phenylmethoxy)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(N)OCC1=CC=CC=C1 HSNUXDIQZKIQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMUDOFWQWBHFI-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenoxy-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N)OC1=CC=CC=C1 QWMUDOFWQWBHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N)C1=CC=CC=C1 RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940049235 iclusig Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000017555 immunoglobulin mediated immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052945 inorganic sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940034322 marqibo Drugs 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000030163 medullary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 208000037941 meningococcal disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 101150084874 mimG gene Proteins 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026114 mu chain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022669 mucinous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- HNPWJTONLANQJY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,2-dioctadecoxypropan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(C)C(N(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC HNPWJTONLANQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000009494 neurilemmomatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008104 nucleic acid aptamers Proteins 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N omacetaxine mepesuccinate Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@@](O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@H]4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N 0.000 description 1
- 229940099216 oncaspar Drugs 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004812 organic fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002896 organic halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011029 ovarian embryonal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N pamp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIATYBWQSJYDC-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[(2-nitrophenyl)methyl]carbamate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CNC(=O)OC1=CC=CC=C1 ZBIATYBWQSJYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanimine Chemical compound N=CC1=CC=CC=C1 AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M pimelate(1-) Chemical compound OC(=O)CCCCCC([O-])=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002183 ponatinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229940069591 purixan Drugs 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWUGBYOALBYTGU-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=NC=C1 RWUGBYOALBYTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FLCPORVHXQFBHT-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-yl carbamate Chemical compound C1=CN=C2C(OC(=O)N)=CC=CC2=C1 FLCPORVHXQFBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940075118 rickettsia rickettsii Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YBKWIGSMABMNJZ-UHFFFAOYSA-N s-(2,3,4,5,6-pentachlorophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl YBKWIGSMABMNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKRAORYZUBVGQ-UHFFFAOYSA-N s-(2,4-dinitrophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O RTKRAORYZUBVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVVSIULYJABJF-UHFFFAOYSA-N s-(2-nitrophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LOVVSIULYJABJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDEZGPKAMAVGBE-UHFFFAOYSA-N s-(3-nitropyridin-2-yl)thiohydroxylamine Chemical compound NSC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BDEZGPKAMAVGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXSYWBYJZACTA-UHFFFAOYSA-N s-(4-methoxy-2-nitrophenyl)thiohydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(SN)C([N+]([O-])=O)=C1 DAXSYWBYJZACTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N s-benzyl carbamothioate Chemical compound NC(=O)SCC1=CC=CC=C1 LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGSSGQAJNNDLU-UHFFFAOYSA-N s-phenylthiohydroxylamine Chemical compound NSC1=CC=CC=C1 MAGSSGQAJNNDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDYQAYNSQSDQY-UHFFFAOYSA-N s-tritylthiohydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SN)C1=CC=CC=C1 PIDYQAYNSQSDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPELEZSCHIEMAE-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde imine Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=N BPELEZSCHIEMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 208000014956 scrotum Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910021332 silicide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940022873 synribo Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005881 triazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 241000724775 unclassified viruses Species 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000007332 vesicle formation Effects 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034332 vincristine sulfate liposome Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N vinyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC=C LVLANIHJQRZTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000028010 vulval Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 1
- JCZSFCLRSONYLH-QYVSTXNMSA-N wyosin Chemical compound N=1C(C)=CN(C(C=2N=C3)=O)C=1N(C)C=2N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JCZSFCLRSONYLH-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/739—Lipopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0003—Invertebrate antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/002—Protozoa antigens
- A61K39/008—Leishmania antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/002—Protozoa antigens
- A61K39/015—Hemosporidia antigens, e.g. Plasmodium antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
- A61K39/0275—Salmonella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
- A61K39/0291—Yersinia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/04—Mycobacterium, e.g. Mycobacterium tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/099—Bordetella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/107—Vibrio
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
- A61K39/165—Mumps or measles virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/20—Rubella virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/876—Skin, melanoma
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】ヒト免疫応答を増強することにおける使用、および/またはワクチンにおけるアジュバントとしての使用のための組成物を提供する。【解決手段】抗原および特定のイミダゾピリミジン化合物を含む、組成物とする。【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下、2017年11月14日に出願された米国仮出願第62/586,137号に対して利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下、2017年11月14日に出願された米国仮出願第62/586,137号に対して利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
政府の支援
本開示は、国立衛生研究所(NIH)/国立アレルギー感染病研究所(NIAID)アジュバント発見プログラム(Adjuvant Discovery Program)によって授与されたHHSN272201400052Cの下での政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本開示は、国立衛生研究所(NIH)/国立アレルギー感染病研究所(NIAID)アジュバント発見プログラム(Adjuvant Discovery Program)によって授与されたHHSN272201400052Cの下での政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
背景
ヒト免疫は健康と病気との両方に極めて重要であり、感染性疾患、アレルギー、およびがんを包含する複数の大病において中心的な役割を果たす。動物およびヒトの研究によって、ある小分子が免疫アクチベーターとして働くことが示唆されている。
ヒト免疫は健康と病気との両方に極めて重要であり、感染性疾患、アレルギー、およびがんを包含する複数の大病において中心的な役割を果たす。動物およびヒトの研究によって、ある小分子が免疫アクチベーターとして働くことが示唆されている。
概要
本明細書に提供されるのは、ヒト免疫応答を増強することにおける使用のためのイミダゾピリミジン化合物である。イミダゾピリミジン化合物の治療的または予防的な使用が記載される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、免疫を増強または修飾する剤(immune-enhancing or modifying agents)として単独で使用される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、ワクチン組成物におけるアジュバントとして使用される。アジュバントは、防御免疫を最大化するためにワクチンの抗原に対する免疫応答を増強し得、長引かせ(prolong)得、およびモジュレートし(modulate)得る。いくつかの態様において、イミダゾピリミジンをワクチンアジュバントとして使用することは、脆弱な集団(例として、新生児(neonates)、高齢者(elderly)、または免疫無防備状態にある(immunocompromised)個体)において有効な免疫付与を可能にさせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、先天性免疫応答と適応免疫応答との両方を増強する。
本明細書に提供されるのは、ヒト免疫応答を増強することにおける使用のためのイミダゾピリミジン化合物である。イミダゾピリミジン化合物の治療的または予防的な使用が記載される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、免疫を増強または修飾する剤(immune-enhancing or modifying agents)として単独で使用される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、ワクチン組成物におけるアジュバントとして使用される。アジュバントは、防御免疫を最大化するためにワクチンの抗原に対する免疫応答を増強し得、長引かせ(prolong)得、およびモジュレートし(modulate)得る。いくつかの態様において、イミダゾピリミジンをワクチンアジュバントとして使用することは、脆弱な集団(例として、新生児(neonates)、高齢者(elderly)、または免疫無防備状態にある(immunocompromised)個体)において有効な免疫付与を可能にさせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、先天性免疫応答と適応免疫応答との両方を増強する。
本開示のいくつかの側面は、抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む組成物を提供する。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質またはポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む。いくつかの態様において、核酸は、DNAまたはRNAである。
いくつかの態様において、抗原は、微生物病原体からのものである。いくつかの態様において、微生物病原体は、抗酸菌、細菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンである。いくつかの態様において、細菌は、Bacillus anthracis、Bordetella pertussis、Corynebacterium diphtheriae、Clostridium tetani、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus、Staphylococci spp.、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis、Salmonella typhi、Vibrio cholerae、またはYersinia pestisである。いくつかの態様において、ウイルスは、アデノウイルス、灰白髄炎などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスである。いくつかの態様において、寄生体は、マラリア、Leishmania、または蠕虫である。いくつかの態様において、真菌は、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis、Histoplasma capsulatum、またはSporothrix schenckiiである。いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原である。いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原に由来するヘテロクリティック(heteroclitic)エピトープまたは潜在性(cryptic)エピトープである。いくつかの態様において、がん特異的抗原は、ネオ抗原(neoantigen)である。いくつかの態様において、抗原は、リポ多糖(LPS)を含む。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、式(I):
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中:
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである;
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である;
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基であるか、あるいは、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する;
aは、0、1、2、または3である;および
bは、0、1、2、または3である。
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである;
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である;
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基であるか、あるいは、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する;
aは、0、1、2、または3である;および
bは、0、1、2、または3である。
いくつかの態様において、化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中:
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
いくつかの態様において、R1は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1~6アルキルである。
いくつかの態様において、R1Aは、式:
で表される。
いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、置換もしくは非置換のC1~6アルキルである。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、MeまたはEtである。いくつかの態様において、RAは、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または-O(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)である。いくつかの態様において、RAは、-F、Me、または-OMeである。いくつかの態様において、aは、1である。いくつかの態様において、aは、0である。いくつかの態様において、bは、0である。いくつかの態様において、cは、0である。いくつかの態様において、cは、1である。いくつかの態様において、RCは、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1~6アルキルである。
いくつかの態様において、化合物は、式:
で表される。
いくつかの態様において、化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へ抱合されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へ抱合されていない。
いくつかの態様において、組成物は、薬学的に許容し得る担体をさらに含む。
いくつかの態様において、組成物は、ワクチン組成物である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、アジュバントである。いくつかの態様において、抗原は、ミョウバン上へ吸着されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、ミョウバン上へ吸着されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、脂質付加されている(lipidated)。
いくつかの態様において、組成物は、ワクチン組成物である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、アジュバントである。いくつかの態様において、抗原は、ミョウバン上へ吸着されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、ミョウバン上へ吸着されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、脂質付加されている(lipidated)。
いくつかの態様において、ワクチン組成物は、第2アジュバントをさらに含む。いくつかの態様において、第2アジュバントは、トール様受容体(TLRs)、NOD様受容体(NLRs)、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体(CLRs)、またはインターフェロン遺伝子刺激因子(stimulator of interferon genes)(STING)などのパターン認識受容体(PRRs)のアゴニストである。いくつかの態様において、第2アジュバントは、ミョウバンへ結合または吸着されている。いくつかの態様において、第2アジュバントは、ミョウバンである。いくつかの態様において、第2アジュバントは、エマルションである。
本開示のいくつかの側面は、ワクチンにおけるアジュバントとしての使用のためのイミダゾピリミジン化合物を提供する。本開示のいくつかの側面は、対象における免疫応答を増強することにおける使用のためのイミダゾピリミジン化合物を提供する。本開示のいくつかの側面は、抗原と、イミダゾピリミジン化合物を含むアジュバントとを含むワクチンを提供する。本開示のいくつかの側面は、サブユニットワクチン、弱毒化ワクチン、または結合型ワクチン(conjugate vaccine)であるワクチンを提供する。
本開示の他の側面は、抗原に対する免疫応答の増強を、これを必要とする対象においてする方法を提供するが、方法は、有効量の抗原および有効量のイミダゾピリミジン化合物を対象へ投与することを含む。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質またはポリペプチドを含む。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む。いくつかの態様において、核酸は、DNAまたはRNAである。
いくつかの態様において、抗原は、微生物病原体からのものである。いくつかの態様において、微生物病原体は、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンである。いくつかの態様において、細菌は、Bacillus anthracis、Bordetella pertussis、Corynebacterium diphtheriae、Clostridium tetani、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus、Staphylococci spp.、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis、Salmonella typhi、Vibrio cholerae、またはYersinia pestisである。いくつかの態様において、ウイルスは、アデノウイルス、灰白髄炎などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスである。いくつかの態様において、寄生体は、(Plasmodium spp.)、Leishmania、別の原生動物、または蠕虫である。いくつかの態様において、真菌は、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis、Histoplasma capsulatum、またはSporothrix schenckiiである。いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原である。いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原に由来するヘテロクリティックエピトープまたは潜在性エピトープである。いくつかの態様において、がん特異的抗原は、ネオ抗原である。いくつかの態様において、抗原は、リポ多糖(LPS)を含む。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、式(I):
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中:
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである;
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である;
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基であるか、あるいは、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する;
aは、0、1、2、または3である;および
bは、0、1、2、または3である。
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである;
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である;
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基であるか、あるいは、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する;
aは、0、1、2、または3である;および
bは、0、1、2、または3である。
いくつかの態様において、化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり、式中:
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
いくつかの態様において、R1は、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1~6アルキルである。いくつかの態様において、R1Aは、式:
で表される。
いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、置換もしくは非置換のC1~6アルキルである。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、MeまたはEtである。いくつかの態様において、RAは、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または-O(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)である。いくつかの態様において、RAは、-F、Me、または-OMeである。いくつかの態様において、aは、1である。いくつかの態様において、aは、0である。いくつかの態様において、bは、0である。いくつかの態様において、cは、0である。いくつかの態様において、cは、1である。いくつかの態様において、RCは、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1~6アルキルである。
いくつかの態様において、化合物は、式:
で表される。
いくつかの態様において、化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へ抱合されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へ抱合されていない。
いくつかの態様において、抗原は、ミョウバン上へ吸着されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、ミョウバン上へ吸着されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、脂質付加されている。
いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、水性製剤中にある(in an aqueous formulation)。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジンは、ミョウバン上へ吸着されて製剤化されている。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジンは、リポソーム中に製剤化されている(formulated in liposome)。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、ナノ粒子中に製剤化されている(formulated in nanoparticle)。
いくつかの態様において、方法は、第2アジュバントを対象へ投与することをさらに含む。いくつかの態様において、第2アジュバントは、トール様受容体(TLRs)、NOD様受容体(NLRs)、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体(CLRs)、および/またはインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)などのパターン認識受容体(PRRs)のアゴニストである。いくつかの態様において、第2アジュバントは、ミョウバンへ結合または吸着されている。いくつかの態様において、第2アジュバントは、ミョウバンである。いくつかの態様において、第2アジュバントは、エマルションである。
いくつかの態様において、抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、同時に投与される。いくつかの態様において、抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、個別に投与される。いくつかの態様において、抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、対象へ一度投与される。いくつかの態様において、抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、対象へ繰り返し(repeatedly)投与される。
いくつかの態様において、アジュバントは、B細胞免疫(B cell immunity)を活性化する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原特異的抗体の産生を増強する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原特異的細胞傷害性T細胞の活性化を増強する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせて(polarized)Tヘルパー1(Th1)免疫へ向かわせる(toward)。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせてTヘルパー2(Th2)免疫へ向かわせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせてTヘルパー17(Th17)免疫へ向かわせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせてT濾胞ヘルパー(Tfh)細胞免疫へ向かわせる。
いくつかの態様において、アジュバントは、B細胞免疫を直接活性化する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原が単独で投与されたときと比較して、対象における抗原に対する防御効果(protective effect)を長引かせる。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原が単独で投与されたときと比較して、免疫応答速度を増大させる。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原が単独で投与されたときと比較して、免疫応答速度を増大させる。
いくつかの態様において、抗原はイミダゾピリミジン化合物の存在下であると、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原に対する同じレベルの免疫応答をより低用量にて産生する。
いくつかの態様において、対象は、感染性疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある。いくつかの態様において、感染性疾患は、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンによって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、敗血症である。
いくつかの態様において、対象は、感染性疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある。いくつかの態様において、感染性疾患は、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンによって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、敗血症である。
いくつかの態様において、対象は、がんを有するか、またはがんを発症するリスクがある。いくつかの態様において、がんは、転移性がんである。いくつかの態様において、がんは、黒色腫である。
いくつかの態様において、対象は、アレルギー性疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある。
いくつかの態様において、対象は、アレルギー性疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある。
いくつかの態様において、投与することは、全身的にまたは局部的になされる。いくつかの態様において、投与することは、筋肉内に、皮内に、経口的に、静脈内に、局所的に、鼻腔内に、膣内に、または舌下になされる。いくつかの態様において、投与は、予防的なものである。
いくつかの態様において、対象は、ヒト新生児、未成年者(infant)、成年者(adult)、または高齢の個体(eldery individual)である。いくつかの態様において、対象は、ヒト新生児である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、投与時に(at the time of administration)28日齢未満(ヒト新生子(newborn))である。いくつかの態様において、ヒト未成年者(ヒト新生子)は、投与時に、出生から(of age)24時間未満である。いくつかの態様において、投与は、出生時に行われる(occurs)。いくつかの態様において、第2の投与は、対象が28日齢以下(less than or equal to)であるときに行われる。いくつかの態様において、第2の投与は、対象が6月齢未満であるときに行われる。いくつかの態様において、投与は、ヒト未成年者が2月齢、4月齢、および6月齢であるときに行われる。
いくつかの態様において、対象は、低体重で生まれるか(born prematurely)、または低出生体重(low birth weight)を有する。
いくつかの態様において、対象は、ヒト成年者である。いくつかの態様において、対象は、高齢の個体である。いくつかの態様において、投与は、対象が年齢65歳(65 years of age)より高いときに行われる。いくつかの態様において、対象は、(例として、原発性免疫不全または後天性免疫不全に起因する)免疫無防備状態にある。
いくつかの態様において、対象は、ヒト成年者である。いくつかの態様において、対象は、高齢の個体である。いくつかの態様において、投与は、対象が年齢65歳(65 years of age)より高いときに行われる。いくつかの態様において、対象は、(例として、原発性免疫不全または後天性免疫不全に起因する)免疫無防備状態にある。
本発明の他の側面は、ワクチン接種を、これを必要とする対象においてする方法を提供するが、方法は、有効量の、本明細書に記載の組成物またはワクチンを対象へ投与することを含む。疾患を処置する方法もまた、提供されるが、方法は、有効量の、本明細書に記載の組成物またはワクチンを、これを必要とする対象へ投与することを含む。
さらに本明細書に提供されるのは、免疫応答の増強を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法は、有効量のイミダゾピリミジン化合物を対象へ投与することを含む。いくつかの態様において、免疫応答は、自然免疫応答である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、末梢血単核球(PBMCs)を活性化する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、パターン認識受容体(PRR)を活性化する。いくつかの態様において、PRRは、トール様受容体、NOD様受容体、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体、およびSTINGからなる群から選択される。いくつかの態様において、トール様受容体は、トール様受容体-1、-2、-3、-4、-5、-6、-9、または-10である。いくつかの態様において、トール様受容体は、トール様受容体-7または-8である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、対象における炎症促進性サイトカインの産生を誘導する。いくつかの態様において、炎症促進性サイトカインは、TNF、IL-12、IL-6、またはIL1-βである。
本開示の更なる他の側面は、疾患を処置する方法を提供するが、方法は、有効量のイミダゾピリミジン化合物を、これを必要とする対象へ投与することを含む。
図面の簡単な記載
添付の図面は、縮尺どおりに描画されることを意図していない。図面中、様々な図において説明されている同一のまたはほぼ(nearly)同一の各構成要素は、同じ(like)数字によって表示される。明確にする目的上、どの構成要素も、図面ごとに標識されているとは限らない。図面中:
添付の図面は、縮尺どおりに描画されることを意図していない。図面中、様々な図において説明されている同一のまたはほぼ(nearly)同一の各構成要素は、同じ(like)数字によって表示される。明確にする目的上、どの構成要素も、図面ごとに標識されているとは限らない。図面中:
ある態様の詳細な記載
本開示のいくつかの側面は、イミダゾピリミジン化合物がヒト白血球のin vitroでの確固たる(robust)活性化を誘導し、かつin vivoでアジュバントとして働くという知見に、少なくとも一部基づく。結果的に、本明細書に提供されるのは、先天性免疫応答および適応免疫応答を包含するヒト免疫応答を修飾することにおける使用のためのイミダゾピリミジン化合物である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、ワクチンにおいてアジュバントとして使用される。アジュバントは、防御免疫を最大化するために、ワクチンの抗原に対する免疫応答を増強し得、長引かせ得、かつモジュレートし得る。いくつかの側面において、イミダゾピリミジンをワクチンのアジュバントとして使用することは、脆弱な集団(例として、新生児、高齢者、または免疫無防備状態にある個体)における有効な免疫付与を可能にさせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、感染性疾患、がん、またはアレルギーの処置(予防的または治療的の両方)において使用される。いくつかの態様において、新規イミダゾピリミジン化合物は合成され、使用される。
本開示のいくつかの側面は、イミダゾピリミジン化合物がヒト白血球のin vitroでの確固たる(robust)活性化を誘導し、かつin vivoでアジュバントとして働くという知見に、少なくとも一部基づく。結果的に、本明細書に提供されるのは、先天性免疫応答および適応免疫応答を包含するヒト免疫応答を修飾することにおける使用のためのイミダゾピリミジン化合物である。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、ワクチンにおいてアジュバントとして使用される。アジュバントは、防御免疫を最大化するために、ワクチンの抗原に対する免疫応答を増強し得、長引かせ得、かつモジュレートし得る。いくつかの側面において、イミダゾピリミジンをワクチンのアジュバントとして使用することは、脆弱な集団(例として、新生児、高齢者、または免疫無防備状態にある個体)における有効な免疫付与を可能にさせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、感染性疾患、がん、またはアレルギーの処置(予防的または治療的の両方)において使用される。いくつかの態様において、新規イミダゾピリミジン化合物は合成され、使用される。
イミダゾピリミジン化合物
本開示のいくつかの側面は、抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む組成物を提供する。「イミダゾピリミジン化合物」は、本明細書に使用されるとき、イミダゾピリミジンのコア構造を含むいずれの化合物(それらの類似体、誘導体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグを包含する)をも網羅する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジンの一般コア構造は、式
で表され、ここで化合物は、いずれの位置でも任意に置換されていてもよい。
本開示のいくつかの側面は、抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む組成物を提供する。「イミダゾピリミジン化合物」は、本明細書に使用されるとき、イミダゾピリミジンのコア構造を含むいずれの化合物(それらの類似体、誘導体、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグを包含する)をも網羅する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジンの一般コア構造は、式
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
一側面において、本開示は、式(I):
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、式中:
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである;
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である;
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基であるか、あるいは、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する;
aは、0、1、2、または3である;および
bは、0、1、2、または3である。
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである;
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である;
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基であるか、あるいは、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する;
aは、0、1、2、または3である;および
bは、0、1、2、または3である。
式(I)は置換基R1をフェニル環上に包含する。いくつかの態様において、R1は、水素である。いくつかの態様において、RA1は、ハロゲン(例として、F、Cl、Br、またはI)である。いくつかの態様において、R1は、置換または非置換のC1~6アルキル(例として、置換もしくは非置換のMeまたは置換もしくは非置換のEt)である。いくつかの態様において、R1は、Meである。いくつかの態様において、R1は、Etである。いくつかの態様において、R1は、-ORa(例として、-OH、-O(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、または-OBn)である。いくつかの態様において、R1は、-N(Ra1)2(例として、-NH2、-NH(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-NHMe)、または-N(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)-(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-NMe2))である。
式(I)は置換基R1Aを包含する。いくつかの態様において、R1Aは、置換または非置換のフェニルである。いくつかの態様において、R1Aは、式:
で表され、式中RCの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;およびcは、0、1、2、3、4、または5である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、Fである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、Brである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、Clである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、Iである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキル(例として、C1~6アルキル)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のMeである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、Meである。いくつかの態様において、Rのうち少なくとも1つの場合Cは、置換メチル(例として、-CF3またはBn)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-CF3である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルケニル(例として、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキニル(例として、置換もしくは非置換のC2~6アルキニル)である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のカルボシクリル(例として、ゼロ個、1個、もしくは2個の二重結合を炭素環式の環系中に含む、置換または非置換の3~7員の単環式カルボシクリル)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロシクリル(例として、置換もしくは非置換の5~10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアリール(例として、置換または非置換の6~10員アリール)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロアリール(例として、置換または非置換の5~6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である;あるいは、置換または非置換の9~10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-ORa(例として、-OHまたは-O(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-OMe))である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-OMeである。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-N(Ra1)2(例として、-NH2、-NH(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-NHMe)、または-NMe2)である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-SRa(例として、-SH、-S(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-SMe、-SEt、-SPr、-SBu、もしくは-SBn)、または-S(置換もしくは非置換のフェニル)(例として、-SPh))である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-CNである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)Ra(例として、-C(=O)(置換もしくは非置換のアルキル)または-C(=O)(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)ORa(例として、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換もしくは非置換のアルキル)(例として、-C(=O)OMe)、または-C(=O)O(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)N(Ra1)2(例として、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のアルキル)、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のフェニル)、-C(=O)N(置換もしくは非置換のアルキル)-(置換もしくは非置換のアルキル)、または-C(=O)N(置換もしくは非置換のフェニル)-(置換もしくは非置換のアルキル))である。いくつかの態様において、RCのうち少なくとも1つの場合は、-NO2である。
いくつかの態様において、R1Aは、式:
で表される。いくつかの態様において、R1Aは、式:
で表される。
いくつかの態様において、R1Aは、置換または非置換のベンジルである。いくつかの態様において、R1Aは、式:
で表されるが、式中R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;RCの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;およびcは、0、1、2、3、4、または5である。いくつかの態様において、R1Aは、式:
で表されるが、式中R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;RCの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;およびcは、0、1、2、3、4、または5である。いくつかの態様において、R1Aは、式:
で表される。
いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、水素である。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、ハロゲン(例として、F、Cl、Br、またはI)である。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のC1~6アルキル(例として、置換もしくは非置換のMeまたは置換もしくは非置換のEt)である。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、Meである。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のMeである。いくつかの態様において、R2は、-CH2OHである。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、Etである。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、-ORa(例として、-OH、-O(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、または-OBn)である。いくつかの態様において、R2のうち少なくとも1つの場合は、-N(Ra1)2(例として、-NH2、-NH(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-NHMe)、または-N(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)-(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-NMe2))である。いくつかの態様において、R1Aは、式:
で表される。
いくつかの態様において、R1Aは、置換または非置換の6員ヘテロアリールである。
いくつかの態様において、R1Aは、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジン、または置換もしくは非置換のピラジンである。
いくつかの態様において、R1Aは、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジン、または置換もしくは非置換のピラジンである。
式(I)は、RAのうち1つ以上の場合をイミダゾピリミジン環上に包含していてもよい。式(I)がRAのうち2つ以上の場合を包含するとき、いずれか2個のRAの場合は、同じであってもよく、または互いに異なっていてもよい。いくつかの態様において、aは、0である。いくつかの態様において、aは、1である。いくつかの態様において、aは、2である。いくつかの態様において、aは、3である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、Fである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、Br、Cl、またはIである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキル(例として、置換または非置換のC1~6アルキル)である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、Meである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換メチル(例として、-CF3またはBn)である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、Etである。いくつかの態様において、RA1のうち少なくとも1つの場合は、置換エチルである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、n-Prである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、i-Prである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換プロピル(例として、ペルフルオロプロピル)である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、Me、Et、またはn-Prである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルケニル(例として、置換または非置換のC2~6アルケニル)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキニル(例として、置換または非置換のC2~6アルキニル)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のカルボシクリル(例として、ゼロ個、1個、もしくは2個の二重結合を炭素環式の環系中に含む、置換または非置換の3~7員の単環式カルボシクリル)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロシクリル(例として、置換もしくは非置換の5~10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアリール(例として、置換または非置換の6~10員アリール)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロアリール(例として、置換または非置換の5~6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である;あるいは、置換または非置換の9~10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-ORa(例として、-OHまたは-O(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-OMe))。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-OMeである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-N(Ra1)2(例として、-NH2、-NH(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-NHMe)、または-NMe2)である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-SRa(例として、-SH、-S(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-SMe、-SEt、-SPr、-SBu、または-SBn)、または-S(置換もしくは非置換のフェニル)(例として、-SPh))である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-CNである。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)Ra(例として、-C(=O)(置換もしくは非置換のアルキル)または-C(=O)(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)ORa(例として、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換もしくは非置換のアルキル)(例として、-C(=O)OMe)、または-C(=O)O(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)N(Ra1)2(例として、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のアルキル)、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のフェニル)、-C(=O)N(置換もしくは非置換のアルキル)-(置換もしくは非置換のアルキル)、または-C(=O)N(置換もしくは非置換のフェニル)-(置換もしくは非置換のアルキル))である。いくつかの態様において、RAのうち少なくとも1つの場合は、-NO2である。
式(I)は、RBのうち1つ以上の場合をフェニル環上に包含していてもよい。式(I)がRBのうち2つ以上の場合を包含するとき、いずれか2個のRBの場合は、同じであってもよく、または互いに異なっていてもよい。いくつかの態様において、bは、0である。いくつかの態様において、bは、1である。いくつかの態様において、bは、2である。いくつかの態様において、bは、3である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、ハロゲンである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、Fである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、Br、Cl、またはIである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキル(例として、置換または非置換のC1~6アルキル)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、Meである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換メチル(例として、-CF3またはBn)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、Etである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換エチルである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、n-Prである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、i-Prである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換プロピル(例として、ペルフルオロプロピル)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、Me、Et、またはn-Prである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルケニル(例として、置換または非置換のC2~6アルケニル)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキニル(例として、置換または非置換のC2~6アルキニル)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のカルボシクリル(例として、ゼロ個、1個、もしくは2個の二重結合を炭素環式の環系中に含む、置換または非置換の3~7員の単環式カルボシクリル)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロシクリル(例として、置換または非置換の5~10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアリール(例として、置換または非置換の6~10員アリール)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロアリール(例として、置換または非置換の5~6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である;あるいは、置換または非置換の9~10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-ORa(例として、-OHまたは-O(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-OMe))である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-OMeである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-N(Ra1)2(例として、-NH2、-NH(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-NHMe)、または-NMe2)である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-SRa(例として、-SH、-S(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)(例として、-SMe、-SEt、-SPr、-SBu、または-SBn)、または-S(置換もしくは非置換のフェニル)(例として、-SPh))である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-CNである。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)Ra(例として、-C(=O)(置換もしくは非置換のアルキル)または-C(=O)(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)ORa(例として、-C(=O)OH、-C(=O)O(置換もしくは非置換のアルキル)(例として、-C(=O)OMe)、または-C(=O)O(置換もしくは非置換のフェニル))である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-C(=O)N(Ra1)2(例として、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のアルキル)、-C(=O)NH(置換もしくは非置換のフェニル)、-C(=O)N(置換もしくは非置換のアルキル)-(置換もしくは非置換のアルキル)、または-C(=O)N(置換もしくは非置換のフェニル)-(置換もしくは非置換のアルキル))である。いくつかの態様において、RBのうち少なくとも1つの場合は、-NO2である。
式(I)は、Raのうち1つ以上の場合を包含していてもよい。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、水素である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアシル(例として、-C(=O)Me)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキル(例として、C1~6アルキル)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルケニル(例として、置換または非置換のC2~6アルケニル)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキニル(例として、置換または非置換のC2~6アルキニル)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のカルボシクリル(例として、ゼロ個、1個、もしくは2個の二重結合を炭素環式の環系中に含む、置換または非置換の3~7員の単環式カルボシクリル)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロシクリル(例として、置換もしくは非置換の5~10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアリール(例として、置換または非置換の6~10員アリール)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロアリール(例として、置換または非置換の5~6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である;あるいは、置換または非置換の9~10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基(例として、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはTs)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基(例として、シリル、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイル)である。いくつかの態様において、Raのうち少なくとも1つの場合は、硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である。
式(I)は、Ra1のうち1つ以上の場合を包含していてもよい。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、水素である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアシル(例として、-C(=O)Me)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキル(例として、C1~6アルキル)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルケニル(例として、置換または非置換のC2~6アルケニル)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアルキニル(例として、置換または非置換のC2~6アルキニル)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のカルボシクリル(例として、ゼロ個、1個、もしくは2個の二重結合を炭素環式の環系中に含む、置換または非置換の3~7員の単環式カルボシクリル)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロシクリル(例として、置換もしくは非置換の5~10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のアリール(例として、置換または非置換の6~10員アリール)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、置換または非置換のヘテロアリール(例として、置換または非置換の5~6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である;あるいは、置換または非置換の9~10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)である。いくつかの態様において、Ra1のうち少なくとも1つの場合は、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基(例として、Bn、Boc、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはTs)である。いくつかの態様において、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換または非置換の複素環式の環(例として、置換もしくは非置換の5~10員の単環式または二環式の複素環式の環、ここで複素環式の環中1個または2個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)を形成する。いくつかの態様において、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換または非置換のヘテロアリール環(例として、置換または非置換の5~6員の単環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である;あるいは、置換または非置換の9~10員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中1個、2個、3個、または4個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄である)を形成する。
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中:
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中:
RCの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
RCの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;および
cは、0、1、2、3、4、または5である。
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
いくつかの態様において、式(I)で表される化合物は、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグである。
特定の官能基および化学用語の定義はより詳細に下に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、特定の官能基はそこに記載されるとおり一般に定義される。加えて、有機化学の一般原則ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示列挙によって何ら(in any manner)限定されることを意図しない。
本明細書に記載の化合物は1以上の不斉中心を含み得、ひいては様々な異性体形態、例として鏡像異性体および/またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る(ラセミ混合物、および1以上の立体異性体が富化された混合物を包含する)。異性体は、当業者に知られている方法(キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、およびキラル塩の形成および結晶化を含む)によって混合物から単離され得る;または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981);Wilen et al., Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962);およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。加えて、本開示は、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、代替的に様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物をも網羅する。
値の範囲が列挙されているとき、その範囲内の各値および部分範囲を網羅することを意図する。例えば「C1~6」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1~6、C1~5、C1~4、C1~3、C1~2、C2~6、C2~5、C2~4、C2~3、C3~6、C3~5、C3~4、C4~6、C4~5、およびC5~6を網羅することを意図する。
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和両方の、直鎖(すなわち、非分岐)の、分岐の、非環式の、環式の、または多環式の脂肪族炭化水素を包含するが、これらは任意に1以上の官能基で置換されているか、または非置換である。当業者には当然のことならがら、「脂肪族」は、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を本明細書に包含することを意図する。よって、用語「アルキル」は、直鎖の、分岐の、および環式のアルキル基を包含する。例えば「アルケニル」、「アルキニル」等の他の一般名称にも、類似の規則を適用する。さらにまた、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換および非置換の基の両方を網羅する。いくつかの態様において、「低級アルキル」は、1~6個の炭素原子を有する(環式の、非環式の、置換の、非置換の、分岐の、または非分岐の)それらアルキル基を指摘するために使用される。
いくつかの態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1~20個の脂肪族炭素原子を含有する。他のある態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1~10個の脂肪族炭素原子を含有する。もう1つの他の態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1~8個の脂肪族炭素原子を含有する。いっそう他の態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1~6個の脂肪族炭素原子を含有する。もう1つの他の態様において、本開示に採用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、1~4個の炭素原子を含有する。よって、例示脂肪族基は、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、ビニル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、-CH2-シクロブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、シクロペンチル、-CH2-シクロペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル部分等を包含し、これらもやはり、1以上の置換基を持っていてもよい。アルケニル基は、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル等を包含する。代表的なアルキニル基は、これらに限定されないが、エチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニル等を包含する。
用語「アルキル」は、1個から10個までの炭素原子を有する、直鎖のまたは分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す(「C1~10アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~9個の炭素原子を有する(「C1~9アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~8個の炭素原子を有する(「C1~8アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~7個の炭素原子を有する(「C1~7アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する(「C1~6アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~5個の炭素原子を有する(「C1~5アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~4個の炭素原子を有する(「C1~4アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~3個の炭素原子を有する(「C1~3アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~2個の炭素原子を有する(「C1~2アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は2~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルキル」)。C1~6アルキル基の例は、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)(例として、n-プロピル、イソプロピル)、ブチル(C4)(例として、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル)、ペンチル(C5)(例として、n-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、三級アミル)、およびヘキシル(C6)(例として、n-ヘキシル)を含む。アルキル基の追加の例は、n-ヘプチル(C7)、n-オクチル(C8)等を含む。そのように特定されない限り、アルキル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換アルキル」)、または1以上の置換基(例として、Fなどのハロゲン)で置換されている(「置換アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、非置換C1~10アルキルである(非置換C1~6アルキルなど、例として-CH3(Me)、非置換エチル(Et)、非置換プロピル(Pr、例として、非置換n-プロピル(n-Pr)、非置換イソプロピル(i-Pr))、非置換ブチル(Bu、例として、非置換n-ブチル(n-Bu)、非置換tert-ブチル(tert-Buまたはt-Bu)、非置換sec-ブチル(sec-Bu)、非置換イソブチル(i-Bu)など)である。いくつかの態様において、アルキル基は、置換C1~10アルキル(置換C1~6アルキルなど、例として-CF3、Bn)である。
「アルケニル」は、2個から20個までの炭素原子および1以上の炭素-炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す(「C2~20アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C2~10アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2~9アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2~8アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2~7アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2~5アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2~4アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2~3アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1以上の炭素-炭素二重結合は、内部(2-ブテニルにおいて、など)または末端(1-ブテニルにおいて、など)であり得る。C2~4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)等を包含する。C2~6アルケニル基の例は、前述のC2~4アルケニル基ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)等を含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)等を包含する。そのように特定されない限り、アルケニル基の各場合は、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち非置換であるか(「非置換アルケニル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、非置換C2~10アルケニルである。いくつかの態様において、アルケニル基は、置換C2~10アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないC=C二重結合(例として、-CH=CHCH3または
は、(E)-または(Z)-二重結合であってもよい。
「アルキニル」は、2個から20個までの炭素原子、1以上の炭素-炭素三重結合、および任意に1以上の二重結合を有する、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す(「C2~20アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C2~10アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2~9アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2~8アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2~7アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2~5アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2~4アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2~3アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1以上の炭素-炭素三重結合は、内部(2-ブチニルにおいて、など)または末端(1-ブチニルにおいて、など)であり得る。C2~4アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)等を包含する。C2~6アルケニル基の例は、前述のC2~4アルキニル基ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)等を包含する。そのように特定されない限り、アルキニル基の各場合は、独立して、任意に置換されていてもよく、すなわち非置換であるか(「非置換アルキニル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、非置換C2~10アルキニルである。いくつかの態様において、アルキニル基は、置換C2~10アルキニルである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、3個から10個までの環炭素原子(「C3~10カルボシクリル」)およびゼロ個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3~8個の環炭素原子を有する(「C3~8カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3~6個の環炭素原子を有する(「C3~6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3~6個の環炭素原子を有する(「C3~6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5~10カルボシクリル」)。例示的なC3~6カルボシクリル基は、限定せずに、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)等を包含する。例示的なC3~8カルボシクリル基は、限定せずに、前述のC3~6カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)等を包含する。例示的なC3~10カルボシクリル基は、限定せずに、前述のC3~8カルボシクリル基ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)等を包含する。上記例が説明するとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式であるか(「単環式カルボシクリル」)、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系を含有するか(「二環式カルボシクリル」)のいずれかであり、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、上に定義されているとおり、炭素環が1以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合されており、付着点が炭素環上にある環系をも包含し、かかる実例において、炭素数は、炭素環系中の炭素数を通して指定する。そのように特定されない限り、カルボシクリル基の各場合は、独立して、任意に置換されていてもよく、すなわち非置換であるか(「非置換カルボシクリル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、非置換C3~10カルボシクリルである。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、置換C3~10カルボシクリルである。
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、3個から10個までの環炭素原子を有する、単環式の飽和カルボシクリル基である(「C3~10シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3~8個の環炭素原子を有する(「C3~8シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3~6個の環炭素原子を有する(「C3~6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5~6個の環炭素原子を有する(「C5~6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5~10シクロアルキル」)。C5~6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)を包含する。C3~6シクロアルキル基の例は、前述のC5~6シクロアルキル基ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)を包含する。C3~8シクロアルキル基の例は、前述のC3~6シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)を包含する。そのように特定されない限り、シクロアルキル基の各場合は、独立して、非置換であるか(「非置換シクロアルキル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、非置換C3~10シクロアルキルである。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、置換C3~10シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する3~10員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される(「3~10員ヘテロシクリル」)。1以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許す限り、付着点は、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)または縮合、架橋、もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式ヘテロシクリル」))のいずれかであり得、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式の環系は、1以上のへテロ原子を一方または両方の環中に包含し得る。「ヘテロシクリル」は、上に定義されるとおり、ヘテロ環が1以上のカルボシクリル基と縮合しており、付着点がカルボシクリルまたはヘテロ環上のいずれかにある環系、または上に定義されるとおり、ヘテロ環が1以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、付着点がヘテロ環上にある環系をもまた包含する。かかる実例において、環員数は、ヘテロ環式の環系中の環員数を通して指定する。そのように特定されない限り、ヘテロシクリルの各場合は、独立して、任意に置換されていてもよく、すなわち非置換であるか(「非置換ヘテロシクリル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、非置換3~10員ヘテロシクリルである。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、置換3~10員ヘテロシクリルである。
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される(「5~10員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~8員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~8員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~6員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~6員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、5~6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5~6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5~6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のへテロ原子を含有する例示の3員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アジリジニル、オキシラニル、チイラニルを含有する。1個のへテロ原子を含有する例示の4員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の5員ヘテロシクリル基は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンを包含する。2個のへテロ原子を含有する例示の5員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン-2-オンを包含する。3個のへテロ原子を含有する例示の5員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の6員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。2個のへテロ原子を含有する例示の6員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを包含する。2個のへテロ原子を含有する例示の6員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアジナニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の7員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。1個のへテロ原子を含有する例示の8員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。C6アリール環へ縮合された例示の5員ヘテロシクリル基(本明細書においてはまた、5,6-二環式ヘテロ環とも言及される)は、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル等を包含する。アリール環へ縮合された例示の6員ヘテロシクリル基(本明細書においてはまた、6,6-二環式ヘテロ環とも言及される)は、限定せずに、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を包含する。
「アリール」は、芳香族環系において提供された6~14個の環炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式または多環式の(例として、二環式もしくは三環式の)4n+2芳香族環系(例として、環式のアレイ中に共有される6個、10個、または14個のπ電子を有する)のラジカルを指す(「C6~14アリール」)。いくつかの態様において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」;例としてフェニル)。いくつかの態様において、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例として、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの態様において、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」;例としてアントラシル(anthracyl))。「アリール」はまた、上に定義されるとおり、アリール環が1以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、ラジカルまたは付着点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる実例において、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を通して指定する。そのように特定されない限り、アリール基の各場合は、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち非置換であるか(「非置換アリール」)または1以上の置換基で置換されている(「置換アリール」)。いくつかの態様において、アリール基は、非置換C6~14アリールである。いくつかの態様において、アリール基は、置換C6~14アリールである。
「アラルキル」は、アルキルかつアリールの一部(subset of)であって、任意に置換されていてもよいアリール基によって置換された、任意に置換されていてもよいアルキル基を指す。いくつかの態様において、アラルキルは、任意に置換されていてもよいベンジルである。いくつかの態様において、アラルキルは、ベンジルである。いくつかの態様において、アラルキルは、任意に置換されていてもよいフェネチルである。いくつかの態様において、アラルキルは、フェネチルである。
「ヘテロアリール」は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員の単環式または二環式の4n+2芳香族環系(例として、環式アレイ中に共有された6個または10個のπ電子を有する)のラジカルを指し、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~10員のヘテロアリール」)。1以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許す限り、付着点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式の環系は、1以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上に定義されるとおり、ヘテロアリール環が1以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、付着点がヘテロアリール環上にある環系を包含する。かかる実例において、環員数は、ヘテロアリール環系中の環員数を通して指定する。「ヘテロアリール」は、上に定義されるとおり、ヘテロアリール環が1以上のアリール基と縮合されており、付着点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにある環系をもまた包含する。かかる実例において、環員数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系中の環員数を指定する。一方の環がへテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基(例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等)において、付着点は、いずれかの環(すなわち、へテロ原子を持つ環(例として2-インドリル)またはへテロ原子を含有しない環(例として5-インドリル)のいずれか)上にあり得る。
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1~4員の環ヘテロ原子を有する5~10員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~10員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~8員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~8員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~6員の芳香族環系であって、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~6員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、5~6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5~6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5~6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。そのように特定されない限り、ヘテロアリール基の各場合は、独立して、任意に置換されていてもよい、すなわち非置換であるか(「非置換ヘテロアリール」)または1以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、非置換5~14員のヘテロアリールである。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、置換5~14員のヘテロアリールである。
1個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。2個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。3個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。4個のヘテロ原子を含有する例示の5員ヘテロアリール基は、限定せずに、テトラゾリルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示の6員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニルを包含する。2個のヘテロ原子を含有する例示の6員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。3個または4個のヘテロ原子を含有する例示の6員ヘテロアリール基は夫々、限定せずに、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示の7員ヘテロアリール基は、限定せずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示の5,6-二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示の6,6-二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。
「ヘテロアラルキル」は、アルキルかつヘテロアリールの一部であって、任意に置換されていてもよいヘテロアリール基によって置換された、任意に置換されていてもよいアルキル基を指す。
「不飽和(の)」または「部分的に不飽和(の)」は、少なくとも1つの二重結合または三重結合を包含する基を指す。「部分的に不飽和」の環系は、不飽和を複数部位に有する環を網羅することをさらに意図するが、芳香族基(例として、アリールまたはヘテロアリール基)を包含することは意図しない。同じく、「飽和(の)」は、二重結合または三重結合を含有しない、すなわちすべて単結合を含有する基を指す。
「不飽和(の)」または「部分的に不飽和(の)」は、少なくとも1つの二重結合または三重結合を包含する基を指す。「部分的に不飽和」の環系は、不飽和を複数部位に有する環を網羅することをさらに意図するが、芳香族基(例として、アリールまたはヘテロアリール基)を包含することは意図しない。同じく、「飽和(の)」は、二重結合または三重結合を含有しない、すなわちすべて単結合を含有する基を指す。
二価の架橋基である、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基はさらに、接尾辞エン(-ene)を使用して言及され、例として、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンである。
本明細書に記載の原子、部分(moiety)、または基は原子価が許す限り、そのように明示的に提供されなければ、非置換であっても、または置換されていてもよい。用語「任意に置換されていてもよい」は、置換または非置換を指す。
本明細書に記載の原子、部分(moiety)、または基は原子価が許す限り、そのように明示的に提供されなければ、非置換であっても、または置換されていてもよい。用語「任意に置換されていてもよい」は、置換または非置換を指す。
基は、そのように明示的に提供されない限り、任意に置換されていてもよい。用語「任意に置換されていてもよい」は、置換されているか、または非置換であることを指す。いくつかの態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意に置換されていてもよい(例として、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アルキル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アルケニル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アルキニル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」カルボシクリル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」ヘテロシクリル、「置換(された)」もしくは「非置換(の)」アリール、または「置換(された)」もしくは「非置換(の)」ヘテロアリール基)。一般に、用語「置換(された)」は、用語「任意に」によって先行されているか否かにかかわらず、基(例として、炭素原子または窒素原子)上に存在する少なくとも1個の水素が、許され得る置換基(例として、置換によって安定な化合物(例として、転位、環化、脱離、または他の反応によって、などの自発的に変換をしない化合物)をもたらす置換基)によって置き換えられるということを意味する。そのように指摘されない限り、「置換された」基は、基の1以上の置換可能な位置にて置換基を有し、いずれか所与の構造中1より多くの位置で置換されるとき、置換基は、各位置にて同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換(された)」は、有機化合物のすべての許され得る置換基での置換を包含することが企図され、本明細書に記載の置換基のいずれかは、安定な化合物の形成をもたらす。本開示は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるかかる組み合わせを企図する。本開示の目的上、窒素などのへテロ原子は、へテロ原子の原子価を満たし、および安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の水素置換基および/またはいずれか好適な置換基を有していてもよい。いくつかの態様において、置換基は、炭素原子置換基である。いくつかの態様において、置換基は、窒素原子置換基である。いくつかの態様において、置換基は、酸素原子置換基である。いくつかの態様において、置換基は、硫黄原子置換基である。
例示の炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3
+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)2)2、-OP(=O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3
+X-、-P(ORcc)3
+X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3
+X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3
+X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールを包含するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている;ここでX-は、対イオンである;あるいは、炭素原子上の2個のジェミナルな(germinal)水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccに置き換えられている;
Raaの各場合は、独立して、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRaa基は、結び合うことで、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている;
Rbbの各場合は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRbb基は、結び合うことで、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている;ここでX-は、対イオンである;
Rccの各場合は、独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRcc基は、結び合うことで、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されている;
Rddの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3
+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択されるが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で置換されているか、あるいは、2個のジェミナルなRdd置換基は、結び合うことで、=Oまたは=Sを形成し得る;ここでX-は、対イオンである;
Reeの各場合は、独立して、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、および3~10員ヘテロアリールから選択されるが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で置換されている;
Rffの各場合は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、2個のRff基は、結び合うことで、3~10員ヘテロシクリルまたは5~10員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRgg基で置換されている;および
Rggの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3
+X-、-NH(C1~6アルキル)2
+X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3
+X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3 -C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)(OC1~6アルキル)2、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールである;あるいは、2個のジェミナルなRgg置換基は、結び合うことで、=Oまたは=Sを形成し得る;ここでX-は、対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に帯電した基と結び付いた、負に帯電した基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい(すなわち、1つの負の形式電荷を包含する)。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であってもよい(すなわち、1つより多くの負の形式電荷を包含する)。例示の対イオンは、ハロゲン化物イオン(例として、F-、Cl-、Br-、I-)、NO3
-、ClO4
-、OH-、H2PO4
-、HCO3
-、HSO4
-、スルホナートイオン(例として、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、p-トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、10-カンファースルホナート、ナフタレン-2-スルホナート、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホナート、エタン-1-スルホン酸-2-スルホナート等)、カルボキシラートイオン(例として、アセタート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タートラート、グリコラート、グルコナート等)、BF4
-、PF4
-、PF6
-、AsF6
-、SbF6
-、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、B(C6F5)4
-、BPh4
-、Al(OC(CF3)3)4
-、およびカルボランアニオン(例として、CB11H12
-、または(HCB11Me5Br6)-)包含する。例示の対イオンは、多価であってもよく、CO3
2-、HPO4
2-、PO4
3-、B4O7
2-、SO4
2-、S2O3
2-、カルボキシラートアニオン(例として、タートラート、シトラート、フマラート、マレアート、マラート、マロナート、グルコナート、スクシナート、グルタラート、アジパート、ピメラート、スベラート、アゼラート、セバカート、サリチラート、フタラート、アスパルタート、グルタマート等)、およびカルボランを包含する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、またはヨウ素(ヨード、-I)を指す。
「アシル」は、-C(=O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、または-C(=S)SRaaからなる群から選択される部分を指すが、ここでRaaおよびRbbは、本明細書に定義されるとおりである。
「アシル」は、-C(=O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、または-C(=S)SRaaからなる群から選択される部分を指すが、ここでRaaおよびRbbは、本明細書に定義されるとおりである。
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を包含する。例示の窒素原子置換基は、これらに限定されないが、水素、OH、ORaa、N(Rcc)2、CN、C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールを包含するか、あるいは、N原子へ付着された2個のRcc基は、結び合うことで、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されており、およびここでRaa、Rbb、Rcc、およびRddは、上に定義されているとおりである。
いくつかの態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基(また本明細書中「アミノ保護基」とも言及される)である。窒素保護基は、これらに限定されないが、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1~10アルキル(例として、アラルキル、ヘテロアラルキル)、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリール基を包含するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個、または5個のRdd基で置換されており、およびここでRaa、Rbb、RccおよびRddは、本明細書に定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されているものを包含する。
例えば、アミド基(例として、-C(=O)Raa)などの窒素保護基は、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N’-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンアミド(nitrocinnamide)、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、およびo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドを包含する。
カルバマート基などの窒素保護基(例として、-C(=O)ORaa)は、これらに限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、9-フルオレニルメチルカルバマート(Fmoc)、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバマート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバマート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバマート(DBD-Tmoc)、4-メトキシフェナシルカルバマート(Phenoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバマート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバマート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバマート(hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバマート(Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバマート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバマート(DB-t-BOC)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバマート(TCBOC)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバマート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバマート(t-Bumeoc)、2-(2’-および4’-ピリジル)エチルカルバマート(Pyoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバマート、t-ブチルカルバマート(BOC)、1-アダマンチルカルバマート(Adoc)、ビニルカルバマート(Voc)、アリルカルバマート(Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバマート(Ipaoc)、シンナミルカルバマート(Coc)、4-ニトロシンナミルカルバマート(Noc)、8-キノリルカルバマート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート(Cbz)、p-メトキシベンジルカルバマート(Moz)、p-ニトベンジルカルバマート、p-ブロモベンジルカルバマート、p-クロロベンジルカルバマート、2,4-ジクロロベンジルカルバマート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバマート(Msz)、9-アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、2-メチルチオエチルカルバマート、2-メチルスルホニルエチルカルバマート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバマート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバマート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバマート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバマート(Bmpc)、2-ホスホニオエチルカルバマート(Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート(Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバマート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバマート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバマート、5-ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバマート(Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバマート、3,5-ジメトキシベンジルカルバマート、o-ニトロベンジルカルバマート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバマート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバマート、t-アミルカルバマート、S-ベンジルチオカルバマート、p-シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート,シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、p-デシルオキシベンジルカルバマート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバマート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバマート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバマート、1,1-ジメチルプロピニルカルバマート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバマート、2-フラニルメチルカルバマート、2-ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバマート、1-メチルシクロブチルカルバマート、1-メチルシクロヘキシルカルバマート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバマート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバマート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバマート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバマート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバマート、フェニルカルバマート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバマート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバマート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバマート、および2,4,6-トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
スルホンアミド基などの窒素保護基(例として、-S(=O)2Raa)は、これらに限定されないが、p-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4’,8’-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド(Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体(STABASE)、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)アミン、四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N-2-ピコリルアミノN’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N’,N’-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボロン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロムまたはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)を包含する。
いくつかの態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基(また本明細書中「ヒドロキシル保護基」とも言及される)である。酸素保護基は、これらに限定されないが、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3
+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3
+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb)2)2を包含するが、ここでX-、Raa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wut, 3rd edition, John Wiley & Son, 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されるものを包含する。
例示的な酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル(p-AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル(CTMP)、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4’-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4”-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4’,4”-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1’-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンゾイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルtヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルマート、ギ酸ベンゾイル、アセタート、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、p-クロロフェノキシ酢酸、3-フェニルプロピオン酸、4-オキソペンタノアート(レブリアート)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノアート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロアート、アダマントアート(adamantoate)、クロトナート、4-メトキシクロトン酸、ベンゾアート、p-フェニル安息香酸、2,4,6-トリメチル安息香酸(メシトアート)、炭酸メチル、炭酸9-フルオレニルメチル(Fmoc)、炭酸エチル、炭酸2,2,2-トリクロロエチル(Troc)、炭酸2-(トリメチルシリル)エチル(TMSEC)、炭酸2-(フェニルスルホニル)エチル(Psec)、炭酸2-(トリフェニルホスホニオ)エチル(Peoc)、炭酸イソブチル、炭酸ビニル、炭酸アリル、炭酸t-ブチル(BOCまたはBoc)、炭酸p-ニトロフェニル、炭酸ベンジル、炭酸p-メトキシベンジル、炭酸3,4-ジメトキシベンジル、炭酸o-ニトロベンジル、炭酸p-ニトロベンジル、S-ベンジルチオカーボナート、4-エトキシ-1-ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、2-ヨード安息香酸、4-アジドブチラート、4-ニトロ-4-メチルペンタノアート、o-(ジブロモメチル)安息香酸、2-ホルミルベンゼンスルホン酸、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)酪酸、2-(メチルチオメトキシメチル)安息香酸、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ酢酸、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、(E)-2-メチル-2-ブテン酸、o-(メトキシアシル)安息香酸、α-ナフトアート、硝酸、アルキルN,N,N’,N’-テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルN-フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸(メシラート)、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸(Ts)を包含する。
いくつかの態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基(また「チオール保護基」とも称される)。硫黄保護基は、これらに限定されないが、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3
+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3
+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb)2)2を包含するが、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wut, 3rd edition, John Wiley & Son, 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されるものを包含する。
本明細書に使用されるとき「脱離基」(LG)は、不均等結合開裂(heterolytic bond cleavage)において一対の電子とともに離れる分子フラグメントを指す、当該技術分野で理解されている用語(art-understood term)であるが、ここで分子フラグメントは、アニオン分子または中性分子である。本明細書に使用されるとき、脱離基は、求核試薬によって置き換えられることが可能な原子または基であり得る。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed.(501-502)を参照。例示の脱離基は、これらに限定されないが、ハロ(例として、クロロ、ブロモ、ヨード)および活性化された置換ヒドロキシル基(例として、-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-OS(=O)Raa、-OSO2Raa、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(=O)2Raa、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、および-OP(=O)(NRbb)2、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである)を包含する。
「炭化水素鎖」は、置換もしくは非置換の二価のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、(1)炭化水素鎖の2個のラジカル間にすぐ接して(immediately)、炭素原子の1以上の鎖;(2)炭素原子の鎖(単数または複数)上に、任意に1以上の水素原子;および(3)炭素原子の鎖(単数または複数)上に、任意に1以上の置換基(水素ではない「非鎖置換基(non-chain substituents)」)を包含する。炭素原子の鎖は、連続的に接続された炭素原子(「鎖原子(chain atoms)」)からなり、水素原子もへテロ原子も包含しない。しかしながら、炭化水素鎖の非鎖置換基は、水素原子、炭素原子、およびへテロ原子を包含する、いずれの原子も包含していてもよい。例えば、炭化水素鎖-CAH(CBH2CCH3)-は、1個の鎖原子CA、CA上の1個の水素原子、および非鎖置換基-(CBH2CCH3)を包含する。用語「Cx炭化水素鎖」(ここでxは正の整数である)は、炭化水素鎖の2個のラジカル間に鎖原子(単数または複数)のx数を包含する炭化水素鎖を指す。xの取り得る値が1より大きい場合、xの取り得る最も小さい値が、炭化水素鎖の定義に使用される。例えば、-CH(C2H5)-は、C1炭化水素鎖であり、
は、C3炭化水素鎖である。値のある範囲が使用されるとき、その範囲の意味は、本明細書に記載のとおりである。例えば、C3~10炭化水素鎖は、炭化水素鎖の2個のラジカル間にすぐ接して、炭素原子の最も短い鎖の鎖原子数が3、4、5、6、7、8、9、または10である、炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、飽和(例として-(CH2)4-)であってもよい。炭化水素鎖はまた、不飽和であってもよく、1以上のC=Cおよび/またはC≡C結合を、炭化水素鎖中のどこかに包含してもよい。実例として、-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-、および-C≡C-CH=CH-はすべて、非置換かつ不飽和の炭化水素鎖の例である。いくつかの態様において、炭化水素鎖は、非置換である(例として、-C≡C-または-(CH2)4-)。いくつかの態様において、炭化水素鎖は、置換されている(例として、-CH(C2H5)-および-CF2-)。炭化水素鎖上のいずれか2個の置換基は、結び合うことで、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよい。実例として、
はすべて、炭化水素鎖の例である。対照的に、いくつかの態様において、
は、本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内にはない。Cx炭化水素鎖の鎖原子がへテロ原子で置き換えられているとき、その結果得られる基は、Cx-1炭化水素鎖とは対照的に、鎖原子がへテロ原子に置き換えられたCx炭化水素鎖と称される。例えば、
は、1個の鎖原子が酸素原子に置き換えられたC3炭化水素鎖である。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、過度の毒性、刺激(irritation)、アレルギー反応等がなく、合理的なベネフィット/リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19(参照により本明細書に組み込まれる)に記載している。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸ならびに塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など)で、または有機酸(酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸)で、または当該技術分野において知られている他の方法(イオン交換など)を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN+(C1~4アルキル)4
-塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン(ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸など)を使用して形成されたアミンカチオンを包含する。
用語「溶媒和物」は大抵ソルボリシス反応によって溶媒と結び付いた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば1以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、単離することが可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
用語「水和物」は、水と結び付いた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数が、水和物中の化合物分子数に対して一定の比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般的式R・xH2O(ここでRは、化合物であり、xは0より大きい数である)によって表されてもよい。所与の化合物は、1より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物(xは1である)、低級水和物(xは0より大きく1より小さい数であり、例としてヘミ水和物(R・0.5H2O))、および多水和物(xは1より大きい数であり、例として二水和物(R・2H2O)および六水和物(R・6H2O))包含する。
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体の(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも1つの形式的な移動と、原子価の少なくとも1つの変化(例として、単結合~二重結合、三重結合~単結合、またはその逆)とからもたらされる、2以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒、およびpHを包含する数個の因子に依存する。互変異性体化(すなわち、互変異性体の対を提供する反応)は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示の互変異性体化は、ケト-エノール、アミド-イミド、ラクタム-ラクチム、エナミン-イミン、およびエナミン-(異なる)エナミン互変異性化を包含する。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順番、または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
相互に鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する(例えば、それが4個の異なる基へ結合している)とき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのRおよびS順位則によって、または分子が偏光(polarized)面を回転させる様式(manner)によって、記載され、右旋性または左旋性として(すなわち、夫々(+)または(-)異性体として)指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼称される。
用語「多形」は、化合物(またはその塩、水和物、または溶媒和物)の結晶形態を指す。すべての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、1つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、および加溶媒分解によってまたは生理条件下で本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、これはin vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感応性形態においてはしばしば、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を哺乳生物に提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照)。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当該技術分野の専門家に周知の酸誘導体を包含する。本明細書に記載の化合物上にぶら下がっている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいて、例えば(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリール、C7~C12置換アリール、およびC7~C12アリールアルキルエステルが、好ましいこともある。
抗原
本明細書に記載の組成物は、抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む。「抗原」は、抗体もしくは受容体によって結合される実体、または抗体の産生を誘導する実体を指す。いくつかの態様において、抗原は、抗原に特異的に結合する抗体の産生を増大させる。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質またはポリペプチドを含む。かかるタンパク質またはペプチドは、本明細書中「免疫原性ポリペプチド」とも言及される。いくつかの態様において、用語「抗原」は、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸(例として、DNAまたはRNA分子)を網羅する。いくつかの態様において、抗原は、微生物病原体からのものである。例えば、抗原は、細菌、ウイルス、菌類、および他の微生物の一部(parts)(外皮(coats)、カプセル、細胞壁、鞭毛、線毛、および毒素)を含んでいてもよい。いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原である。
本明細書に記載の組成物は、抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む。「抗原」は、抗体もしくは受容体によって結合される実体、または抗体の産生を誘導する実体を指す。いくつかの態様において、抗原は、抗原に特異的に結合する抗体の産生を増大させる。いくつかの態様において、抗原は、タンパク質またはポリペプチドを含む。かかるタンパク質またはペプチドは、本明細書中「免疫原性ポリペプチド」とも言及される。いくつかの態様において、用語「抗原」は、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸(例として、DNAまたはRNA分子)を網羅する。いくつかの態様において、抗原は、微生物病原体からのものである。例えば、抗原は、細菌、ウイルス、菌類、および他の微生物の一部(parts)(外皮(coats)、カプセル、細胞壁、鞭毛、線毛、および毒素)を含んでいてもよい。いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原である。
いくつかの態様において、タンパク質またはポリペプチド抗原は、野生型タンパク質またはポリペプチドである。いくつかの態様において、タンパク質またはポリペプチド抗原は、野生型タンパク質またはポリペプチドに対するポリペプチドバリアントである。用語「ポリペプチドバリアント」は、それらのアミノ酸配列がネイティブな配列または参照配列とは異なる分子を指す。アミノ酸配列のバリアントは、ネイティブな配列または参照配列と比較して、そのアミノ酸配列内のある位置にて置換、欠失(deletions)、および/または挿入を保有していてもよい。いくつかの態様において、ポリペプチドのバリアントは、ネイティブな配列または参照配列に対して少なくとも50%の同一性を保有する。いくつかの態様において、バリアントは、ネイティブな配列または参照配列と、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%の同一性を共有する。
いくつかの態様において、ポリペプチドのバリアントは、置換、挿入、欠失を含む。いくつかの態様において、ポリペプチドのバリアントは、共有結合の(covalent)バリアントおよび誘導体を網羅する。用語「誘導体」は、用語「バリアント」とともに同義的に使用されるが、一般には、参照分子または出発(starting)分子と比べて、形はどうあれ修飾および/または変化した分子を指す。
いくつかの態様において、塩基配列タグ(sequence tags)またはアミノ酸(1以上のリシンなど)は、ペプチド配列へ(例として、N末またはC末端にて)付加され得る。塩基配列タグは、ペプチドの検出、精製、または局在化のために使用され得る。リシンは、ペプチドの可溶性を増大させるためか、またはビオチン化を可能にさせるために使用され得る。代替的に、ペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列のカルボキシおよびアミノ末端の領域にて位置付けられたアミノ酸残基は、任意に欠失させられることで、トランケートされた(truncated)配列を提供してもよい。代替的に、あるアミノ酸(例として、C末またはN末の残基)は、その配列の使用に応じて、例えば可溶性があるかまたは固体支持体へ連結されたより長い(larger)配列の一部としてのその配列を現すように、欠失されてもよい。
いくつかの態様において、ポリペプチドのバリアントは、ネイティブな配列または出発(starting)配列中、少なくとも1個のアミノ酸残基が除去された前記配列、およびその所定の場所において(in its place)、同じ位置に異なるアミノ酸が挿入された前記配列を含む。置換は単一であっても(ここで分子中1個のアミノ酸のみが置換されている)、または置換は複数であってもよい(ここで同じ分子中2個以上のアミノ酸が置換されている)。いくつかの態様において、抗原は、参照タンパク質と比較して、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはその以上の置換を包含するポリペプチドである。
いくつかの態様において、置換は、保存的アミノ酸置換である。用語「保存的アミノ酸置換」は、配列中に通常存在するアミノ酸の、同様のサイズ、電荷、または極性の異なるアミノ酸との置換を指す。保存的な置換の例は、イソロイシン、バリン、およびロイシンなどの非極性(疎水性)残基の、別の非極性残基への置換を包含する。同じく、保存的置換の例は、アルギニンとリシンとの間、グルタミンとアスパラギンとの間、およびグリシンとセリンとの間などの、ある(one)極性(親水性)残基の別のものへの置換を包含する。加えて、リシン、アルギニン、もしくはヒスチジンなどの塩基性残基の別のものへの置換、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのある(one)酸性残基の別の酸性残基への置換は、追加の保存的置換の例である。非保存的置換の例は、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニンなどの非極性(疎水性)アミノ酸残基の、システイン、グルタミン、グルタミン酸、もしくはリシンなどの極性(親水性)残基への置換、および/または極性残基の非極性残基への置換を包含する。
いくつかの態様において、タンパク質フラグメント、機能的タンパク質ドメイン、および相同のタンパク質は、本開示に従い抗原として使用される。例えば、抗原は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、または100を超えるアミノ酸長の参照タンパク質のいずれのタンパク質フラグメント(参照ポリペプチド配列より少なくとも1アミノ酸残基短いが、それ以外は(otherwise)同一であるポリペプチド配列を意味する)をも含んでいてよい。別の例において、参照タンパク質(例として、微生物病原体からのタンパク質)と40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または100%同一である、一続きの20、30、40、50、または100アミノ酸を包含するいずれのタンパク質も、本明細書中、本開示に従い利用され得る。
いくつかの態様において、抗原は、1より多くの免疫原性のタンパク質またはポリペプチド(例として、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上)を含む。いくつかの態様において、1より多くの免疫原性のタンパク質またはポリペプチドは、1タンパク質(例として、異なるフラグメントまたは1タンパク質)に由来する。いくつかの態様において、1より多くの免疫原性のタンパク質またはポリペプチドは、複数のタンパク質に(例として、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上のタンパク質に)由来する。
いくつかの態様において、抗原は、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む。いくつかの態様において、抗原は、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドおよび免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む。用語「核酸」または「ポリヌクレオチド」は、その最も広い意味(sense)において、ヌクレオチドのポリマーを含む、いずれの化合物および/または物質をも包含する。免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする核酸は、典型的にはオープンリーディングフレーム(ORF)、および1以上の調節配列を含む。核酸(またポリヌクレオチドとも称される)は、例えば、リボ核酸(RNAs)、デオキシリボ核酸(DNAs)、トレオース核酸(TNAs)、グリコール核酸(GNAs)、ペプチド核酸(PNAs)、ロックド核酸(LNAs;β-D-リボ立体配置を有するLNA、α-L-リボ立体配置を有するα-LNA(LNAのジアステレオマー)、2’-アミノ官能基化を有する2’-アミノ-LNA、および2’-アミノ官能基化を有する2’-アミノ-α-LNAを包含する)、エチレン核酸(ENA)、シクロヘキセニル核酸(CeNA)、もしくはキメラ、またはそれらの組み合わせであってもよく、またはこれらを包含していてもよい。
いくつかの態様において、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸は、DNA(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドのための発現ベクター)である。いくつかの態様において、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸は、RNA(例として、メッセンジャーRNA)である。「メッセンジャーRNA」(mRNA)は、(少なくとも1の)ポリペプチド(天然に存在するか、天然には存在しないか、または修飾されたアミノ酸のポリマー)をコードし、かつ翻訳されることで、コードされたポリペプチドをin vitro、in vivo、in situ、またはex vivoで産生し得る、いずれのポリヌクレオチドをも指す。mRNA分子の塩基性構成要素は、典型的には、少なくとも1のコード領域、5’非翻訳領域(UTR)、3’UTR、5’キャップ、およびポリAテールを包含する。
いくつかの態様において、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸(例として、DNAまたはRNA)のコード領域は、コドン最適化がなされる。コドン最適化方法は、当該技術分野において知られており、本明細書に提供されるとおりに使用されてもよい。コドン最適化は、いくつかの態様において、正しい折り畳みを確実にするために標的および宿主生物中のコドン頻度を合致させる;mRNA安定性を増大もしくは2次構造を低減させるためにGC含量にバイアスをかける(bias);遺伝子の構築もしくは発現を損ない得るタンデム反復コドンまたは塩基のラン(runs)を最小化する;転写および翻訳の制御領域をカスタマイズする(customize);タンパク質輸送(trafficking)配列を挿入もしくは除去する;コードされたタンパク質(例としてグリコシル化部位)における翻訳後修飾部位を除去/付加する;タンパク質ドメインを付加、除去、もしくはシャッフルする(shuffle);制限部位を挿入もしくは欠失させる;リボソーム結合部位およびmRNA分解部位を修飾する;翻訳速度を調整することで、タンパク質の様々なドメインに正しく畳めるようにする;あるいは、ポリヌクレオチド内の2次構造問題(problem secondary structures)を低減もしくは排除する、ために使用されてもよい。コドンの最適化ツール、アルゴリズム、およびサービス(services)は、当該技術分野において知られている-非限定例は、GeneArt(Life Technologies)、DNA2.0(Menlo Park CA)からのサービス、および/または独自(proprietary)方法を包含する。いくつかの態様において、オープンリーディングフレーム(ORF)配列は、最適化アルゴリズムを使用して最適化される。
いくつかの態様において、コドン最適化された配列は、天然に存在するかまたは野生型の配列(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする、天然に存在するかまたは野生型のmRNA配列)に対して95%未満の配列同一性を共有する。いくつかの態様において、コドン最適化された配列は、天然に存在するかまたは野生型の配列(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする、天然に存在するかまたは野生型のmRNA配列)に対して90%未満の配列同一性を共有する。いくつかの態様において、コドン最適化された配列は、天然に存在するかまたは野生型の配列(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする、天然に存在するかまたは野生型のmRNA配列)に対して85%未満の配列同一性を共有する。いくつかの態様において、コドン最適化された配列は、天然に存在するかまたは野生型の配列(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする、天然に存在するかまたは野生型のmRNA配列)に対して80%未満の配列同一性を共有する。いくつかの態様において、コドン最適化された配列は、天然に存在するかまたは野生型の配列(例として、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする、天然に存在するかまたは野生型のmRNA配列)に対して75%未満の配列同一性を共有する。
いくつかの態様において、免疫原性のタンパク質またはポリペプチドをコードする核酸は、1以上の化学的修飾を含む。用語「化学的修飾」および「化学修飾(された)」は、それらの位置、パターン、パーセント、または集団のうち少なくとも1つにおけるアデノシン(A)、グアノシン(G)、ウリジン(U)、チミジン(T)、もしくはシチジン(C)のリボヌクレオシドまたはデオキシリボヌクレオシドに関する修飾を指す。
いくつかの態様において、核酸(例として、DNAまたはRNA)は、様々な(1より多くの)異なる修飾を含む。いくつかの態様において、核酸(例として、DNAまたはRNA)の具体的な領域は、1つの、2つ以上の(任意に異なる)ヌクレオシド修飾またはヌクレオチド修飾を含有する。いくつかの態様において、修飾された核酸(例として、DNAまたはRNA)は、細胞または生物へ導入されると、修飾されていない核酸と比べて、細胞または生物の夫々において低減された分解を呈する。いくつかの態様において、修飾された核酸(例として、DNAまたはRNA)は、細胞または生物中へ導入されると、細胞または生物の夫々において低減された免疫原性(例として、低減された先天性応答)を呈することもある。
修飾された核酸(例として、DNAまたはRNA)は、天然に存在する修飾を含んでも、もしくは天然には存在しない修飾を含んでもよく、またはポリヌクレオチドは、天然に存在する修飾と天然には存在しない修飾との組み合わせを含んでもよい。ポリヌクレオチドは、例えば、糖、核酸塩基、またはヌクレオシド間連結(例として、連結ホスファートへ、ホスホジエステル連結へ、もしくはホスホジエステル主鎖へ)のいずれの有用な修飾をも包含していてもよい。修飾された核酸(例として、DNAまたはRNA)は、いくつかの態様において、所望の機能または特性を達成するためにポリヌクレオチドの合成中または合成後に導入される、自然にはない修飾ヌクレオチドを含む。修飾は、ヌクレオチド間連結、プリンもしくはピリミジン塩基、または糖上に存在していてもよい。修飾は、化学合成を用いて、またはポリメラーゼ酵素を用いて、鎖の末端にてまたは鎖中の他のどこにでも導入されてもよい。核酸の領域のいずれにも化学修飾されていてよい。
いくつかの態様において、化学修飾された核酸は、1以上の修飾ヌクレオシドを含む。「ヌクレオシド」は、糖分子(例として、ペントースもしくはリボース)またはそれらの誘導体を有機塩基(例として、プリンもしくはピリミジン)またはそれらの誘導体(また本明細書中「核酸塩基」とも称される)と組み合わせて含有する化合物を指す。ヌクレオチド」は、ホスファート基を含有するヌクレオシドを指す。修飾ヌクレオチドは、1以上の修飾ヌクレオシドまたは自然にはないヌクレオシドを包含するために、いずれの有用な方法によっても、例えば、化学的に、酵素的に、または組み換えで、合成されてもよい。ポリヌクレオチドは、連結されたヌクレオシドの領域(単数または複数)を含んでいてもよい。かかる領域は、可変の主鎖の連結を有していてもよい。連結は、標準的なホスホジエステル連結であってもよく、そのケースにおいてポリヌクレオチドはヌクレオチドの領域を含むであろう。
いくつかの態様において、修飾された核酸塩基は、修飾ウリジンである。修飾シトシンを有する例示の核酸塩基およびヌクレオシドは、N4-アセチル-シチジン(ac4C)、5-メチル-シチジン(m5C)、5-ハロ-シチジン(例として、5-ヨード-シチジン)、5-ヒドロキシメチル-シチジン(hm5C)、1-メチル-プソイド(pseudo)イソシチジン、2-チオ-シチジン(s2C)、および2-チオ-5-メチル-シチジンを包含する。
いくつかの態様において、修飾された核酸塩基は、修飾ウリジンである。例示の核酸塩基およびいくつかの態様において、修飾された核酸塩基は、修飾されたシトシンである。修飾ウリジンを有するヌクレオシドは、5-シアノウリジンおよび4’-チオウリジンを包含する。
いくつかの態様において、修飾された核酸塩基は、修飾アデニンである。例示の核酸塩基および修飾アデニンを有するヌクレオシドは、7-デアザ-アデニン、1-メチル-アデノシン(m1A)、2-メチル-アデニン(m2A)、およびN6-メチル-アデノシン(m6A)を包含する。
いくつかの態様において、修飾された核酸塩基は、修飾グアニンである。例示の核酸塩基および修飾グアニンを有するヌクレオシドは、イノシン(I)、1-メチル-イノシン(m1I)、ワイオシン(imG)、メチルワイオシン(mimG)、7-デアザ-グアノシン、7-シアノ-7-デアザ-グアノシン(preQ0)、7-アミノメチル-7-デアザ-グアノシン(preQ1)、7-メチル-グアノシン(m7G)、1-メチル-グアノシン(m1G)、8-オキソ-グアノシン、7-メチル-8-オキソ-グアノシンを包含する。
いくつかの態様において、本開示の抗原は、微生物病原体からのものであり、例として、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンからのものである。例えば、抗原は、タンパク質もしくはポリペプチド、または微生物病原体からのタンパク質もしくはポリペプチドをコードする核酸を含んでもよい。いくつかの態様において、抗原は、微生物病原体(例として、細菌性の細胞、ウイルスの粒子、または真菌細胞)を含んでもよい。いくつかの態様において、微生物病原体細胞は、生きているかまたは死滅されている。いくつかの態様において、微生物病原体は、その病原性が弱められている(attenuated)。弱毒化された(attenuated)微生物病原体は、免疫応答を惹起させることもあるが、野生型の微生物病原体が引き起こすであろう疾患は引き起こさない。
例示の、非限定的な細菌の分類群、種、および株は、本開示のいくつかの態様における使用に好適であって、以下:Escherichia spp.、Enterobacter spp.(例として、Enterobacter cloacae)、Salmonella spp.(例として、Salmonella enteritidis、Salmonella typhi)、Shigella spp.、Pseudomonas spp.(例として、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas pachastrellae、Pseudomonas stutzeri)、Moraxella spp.(例として、Moraxella catarrhalis)、Neisseria spp.(例として、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis)、Helicobacter spp.(例として、Helicobacter pylori)、Stenotrophomonas spp.、Vibrio spp.(例として、Vibrio cholerae)、Legionella spp.(Legionella pneumophila)、Hemophilus spp.(例として、Hemophilus influenzae)、Klebsiella spp.(例として、Klebsiella pneumoniae)、Proteus spp.(例として、Proteus mirabilis)、Serratia spp.(Serratia marcescens)、Streptococcus spp.、Staphylococcus spp.、Corynebacterium spp.、Listeria spp.、およびClostridium spp.、Bacillus spp.(例として、Bacillus anthracis)、Bordetella spp.(例として、Bordetella pertussis);Borrelia spp.(例として、Borrelia burgdorferi);Brucella spp.(例として、Brucella abortus、Brucella canis、Brucella melitensis、Brucella suis);Campylobater spp.(例として、Campylobater jejuni);Chlamydia spp.およびChlamydophila spp.(例として、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Chlamydophila psittaci);Clostridium spp.(例として、Clostridium botulinum、Clostridium difficile、Clostridium perfringens、Clostridium tetani);Corynebacterium spp.(例として、Corynebacterium diphtheriae);Enterococcus spp.(例として、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium);Escherichia spp.(例として、Escherichia coli、Enterotoxic E.coli、enteropathogenic E.coli;E.coli O157:H7);Francisella spp.(例として、Francisella tularensis);Haemophilus spp.(例として、Haemophilus influenzae);Helicobacter spp.(例として、Helicobacter pylori);Legionella spp.(例として、Legionella pneumophila);Leptospira spp.(例として、Leptospira interrogans);Listeria spp.(例として、Listeria monocytogenes);Mycobacterium spp.(例として、Mycobacterium leprae、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium ulcerans);Mycoplasma spp.(例として、Mycoplasma pneumoniae);Neisseria spp.(例として、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis);Pseudomonas spp.(例として、Pseudomonas aeruginosa);Rickettsia spp.(例として、Rickettsia rickettsii);Salmonella spp.(例として、Salmonella typhi、Salmonella typhimurium);Shigella spp.(例として、Shigella sonnei);Staphylococcus spp.(例として、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus);Streptococcus spp.(例として、Streptococcus agalactiae、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes);Treponema spp.(例として、Treponema pallidum);Pseudodiomarina spp.(例として、P.maritima);Marinobacter spp.(例として、Marinobacter hydrocarbonoclasticus、Marinobacter vinifirmus)、Alcanivorax spp.(例として、alcanivorax dieselolei);Acetinobacter spp.(例として、A.venetianus);Halomonas spp.(例として、H.shengliensis);Labrenzia spp.;Microbulifer spp.(例として、M.schleiferi);Shewanella spp.(例として、S.algae);Vibrio spp.(例として、Vibrio cholerae、Vibrio alginolyticus、Vibrio hepatarius);およびYersinia spp.(例として、Yersinia pestis)を包含する。
いくつかの態様において、細菌は、Bacillus anthracis(炭疽病を引き起こす)、Bordetella pertussis(百日咳を引き起こす)、Corynebacterium diphtheriae(ジフテリアを引き起こす)、Clostridium tetani(破傷風を引き起こす)、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus(肺炎球菌感染症を引き起こす)、Staphylococci spp.(A群もしくはB群連鎖球菌を包含する)、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis(髄膜炎菌性疾患を引き起こす)、Salmonella typhi(腸チフスを引き起こす)、Vibrio cholerae(コレラを引き起こす)、またはYersinia pestis(ペストを引き起こす)である。
いくつかの態様において、抗原は、グラム陰性細菌に由来する。いくつかの態様において、抗原は、グラム陰性細菌からのリポ多糖内毒素(LPS)である。グラム陰性細菌の種の非限定例は、以下:Neisseria gonorrhoeaeおよびNeisseria meningitidisを包含するNeisseria種、Branhamella catarrhalisを包含するBranhamella種、Escherichia coliを包含するEscherichia種、Enterobacter種、Proteus mirabilisを包含するProteus種、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas mallei、およびPseudomonas pseudomalleiを包含するPseudomonas種、Klebsiella pneumoniaeを包含するKlebsiella種、Salmonella種、Shigella種、Serratia種、Acinetobacter種;Haemophilus influenzaeおよびHaemophilus ducreyiを包含するHaemophilus種;Brucella種、Yersinia pestisおよびYersinia enterocoliticaを包含するYersinia種、Francisella tularensisを包含するFrancisella種、Pasteurella multocidaを包含するPasturella種、Vibrio cholerae、Flavobacterium種、meningosepticum、Campylobacter jejuniを包含するCampylobacter種、Bacteroides fragilisを包含するBacteroides種(経口、咽頭)、Fusobacterium nucleatumを包含するFusobacterium種、Calymmatobacterium granulomatis、Streptobacillus moniliformisを包含するStreptobacillus種、Legionella pneumophilaを包含するLegionella種を包含する。
いくつかの態様において、抗原は、グラム陽性細菌に由来する。例示のグラム陽性細菌は、これらに限定されないが、Staphylococcus spp.、Streptococcus spp.、Micrococcus spp.、Peptococcus spp.、Peptostreptococcus spp.、Enterococcus spp.、Bacillus spp.、Clostridium spp.、Lactobacillus spp.、Listeria spp.、Erysipelothrix spp.、Propionibacterium spp.、Eubacterium spp.、Corynebacterium spp.、Capnocytophaga spp.、Bifidobacterium spp.、およびGardnerella spp.を包含する。いくつかの態様において、グラム陽性細菌は、ファーミキューテス門の細菌である。いくつかの態様において、グラム陽性細菌は、Streptococcusである。
他のタイプの細菌は、抗酸菌、スピロヘータ、および放線菌を包含する。抗酸菌の例は、Mycobacterium tuberculosisおよびMycobacterium lepraeを包含するMycobacterium種を包含する。スピロヘータの例は、Treponema pallidum、Treponema pertenueを包含するTreponema種、Borrelia burgdorferi(ライム病)、およびBorrelia recurrentisを包含するBorrelia種、およびLeptospira種を包含する。放線菌の例は、以下:Actinomyces israeliiを包含するActinomyces種、およびNocardia asteroidesを包含するNocardia種を包含する。
ウイルスの例は、これらに限定されないが、以下:レトロウイルス、HIV-1、HDTV-III、LAVE、HTLV-III/LAV、HIV-III、HIV-LPを包含するヒト免疫不全ウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ピコルナウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、カリシウイルス、トガウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、フラビウイルス、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス、フィロウイルス、エボラウイルス、パラミクソウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、オルトミクソウイルス、インフルエンザウイルス、ブニアウイルス、ハンターンウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス、アレナウイルス、出血熱ウイルス、レオウイルス、オルビウイルス、ロタウイルス、ビルナウイルス、ヘパドナウイルス、B型肝炎ウイルス、パルボウイルス、パポバウイルス科、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス1および2を包含するヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ポックスウイルス、天然痘ウイルス、ワクシニアウイルス、イリドウイルス、アフリカ豚熱ウイルス、デルタ肝炎ウイルス、非A型、非B型肝炎ウイルス、C型肝炎、ノーウォークウイルス、アストロウイルス、および未分類のウイルスを包含する。いくつかの態様において、ウイルスは、アデノウイルス、灰白髄炎(polio)などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹(水痘および帯状疱疹)、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型肝炎、B型肝炎、もしくはC型肝炎、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスである。
いくつかの態様において、抗原は、ウイルスのタンパク質および/またはウイルスのタンパク質をコードする核酸(例として、ウイルスの構造タンパク質もしくは非構造タンパク質)を含む。いくつかの態様において、抗原は、ウイルスのゲノムをコードする核酸を含む。いくつかの態様において、ウイルスのゲノムは、弱毒化された修飾ウイルスを産生するよう修飾されている。
真菌の例は、これらに限定されないが、以下:Crytococcus neoformansを包含するCryptococcus種、Histoplasma capsulatumを包含するHistoplasma種、Coccidiodes immitisを包含するCoccidioides種、Paracoccidioides brasiliensisを包含するParacoccidioides種、Blastomyces dermatitidisを包含するBlastomyces種、Chlamydia trachomatisを包含するChlamydia種、Candida albicansを包含するCandida種、Sporothrix schenckiiを包含するSporothrix種、Aspergillus種、およびムコール菌症の菌類を包含する。いくつかの態様において、真菌は、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis(ブラストミセス症を引き起こす)、またはHistoplasma capsulatum(ヒストプラスマ症を引き起こす)、もしくはSporothrix schenckii(スポロトリクム症を引き起こす)などの風土性の真菌症を引き起こす真菌である。
他の感染性の生物は、限定せずに、以下:寄生体を包含する。寄生体は、Plasmodium falciparum、Plasmodium malariae、Plasmodium ovale、およびPlasmodium vivaxを包含するPlasmodium種などのPlasmodium種、ならびにToxoplasma gondiiを包含する。血液感染性の寄生体および/または組織寄生体は、Plasmodium種、Babesia microtiおよびBabesia divergensを包含するBabesia種、Leishmania tropica、Leishmania種、Leishmania braziliensis、Leishmania donovaniを包含するLeishmania種、Trypanosoma gambiense、Trypanosoma rhodesiense(アフリカ睡眠病)、およびTrypanosoma cruzi(シャーガス病)を包含するTrypanosoma種を包含する。いくつかの態様において、寄生体は、Plasmodium spp.、Leishmania、または蠕虫である。
医学的に関係のある他の微生物は文献に広範に記載されており、例として、C. G. Thomas, Medical Microbiology, Bailliere Tindall, Great Britain 1983を参照。これは参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、本開示の抗原は、がん特異的抗原および/またはこれをコードする核酸を含む。「がん特異的抗原」は、がん細胞において、同じ起源の非がん性細胞と比較して特異的に発現または上方調節されているタンパク質を指す。がん特異的抗原、またはこれに由来するエピトープは、免疫系によって認識されることでがんに対する免疫応答を誘導し得る。がん特異的抗原であってもよいタンパク質のクラスは、限定せずに、以下:酵素、受容体、および転写因子を包含する。
がん細胞において特異的に発現またはがん細胞において上方調節されているタンパク質の多数が同定されている(Hassane et al., Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition(参照により本明細書に組み込まれる))。知られている腫瘍特異的抗原は、種々のクラス:がん精巣抗原(例として、MAGEファミリーのメンバーまたはNY-ESO-1)、分化抗原(例として、黒色腫のチロシナーゼおよびMelan-A/MART-1、ならびに前立腺がんのPSA)、過剰発現がん特異的抗原(例として、Her-2/neu、Survivin、Telomerase、およびWT1)、正常な遺伝子の突然変異から生じる(arising)がん特異的抗原(例として、突然変異したβ-カテニンまたはCDK4)、腫瘍において新規エピトープをもたらす、正常でない翻訳後修飾(例として、変化した(altered)グリコシル化パターン)から生じるがん特異的抗原(例として、MUC1)、ならびに腫瘍ウイルスのタンパク質(例として、ヒト乳頭腫タイプ16ウイルスタンパク質、E6およびE7)に分類される。いくつかの態様において、腫瘍特異的抗原は、種々のタイプのがんの広い範囲において発現されている。いくつかの態様において、腫瘍特異的抗原は、1タイプまたは数タイプのがんにしか発現されていない。
いくつかの態様において、抗原は、がん特異的抗原に由来するフラグメントもしくはエピトープ、および/またはこれをコードする核酸を含む。例えば、がん特異的抗原に由来するフラグメントまたはエピトープは、5~40アミノ酸長であってもよい。いくつかの態様において、がん特異的抗原に由来するフラグメントまたはエピトープは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40アミノ酸長である。
いくつかの態様において、がん特異的抗原に由来するフラグメントまたはエピトープは、ヘテロクリティックエピトープである。「ヘテロクリティック(heteroclitic)エピトープ」は、強力な免疫反応を惹起するよう改変されたがん特異的抗原からの内在性ペプチド配列(すなわち、類似体)の変更型(altered version)を指す。ヘテロクリティックエピトープは、所定用量に対する応答が増大したことによって、または同じ応答を達成するのにより少ない量しか要求しないことによって測定されるとおり、これらのエピトープがT細胞応答をネイティブなエピトープによって誘導されるのより強く誘導するところ、特定のT細胞に対して増大した刺激能または効能を有し、したがってワクチン構成要素としての利益を提供する。
いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、がん特異的抗原におけるネイティブな配列と比較して、修飾、例としてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、これが由来するがん特異的抗原のネイティブな配列と比較して、1より多くのアミノ酸置換(例として、2、3、4、5、またはそれ以上)を含む。いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、これが由来するネイティブな配列と、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一である。いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、これが由来するネイティブな配列と、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%同一である。
いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、そのネイティブな配列のペプチドより免疫原性が高い。例えば、ヘテロクリティックエピトープは、その対応するネイティブなペプチドより少なくとも30%免疫原性が高い(すなわち、より強い免疫応答を誘導する)こともある。いくつかの態様において、ヘテロクリティックエピトープは、免疫原性がその対応するネイティブなペプチドより、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、少なくとも100倍、またはそれより高いこともある。
いくつかの態様において、がん特異的抗原に由来するフラグメントまたはエピトープは、潜在性エピトープである。「潜在性(cryptic)エピトープ」は、必ずしも抗原プロセシング/提示を受けないがん特異的抗原に由来するエピトープを指し、免疫認識から「隠されている」。潜在性エピトープは大抵、極めて低い濃度でAPC上に現れており、自己反応性T細胞は欠落させ(delete)ない。潜在性エピトープは、いつになく高い濃度で産生されない限り、またはそれらのネイティブな抗原の立体配置から解放されない限り、T細胞による認識のためには提示されない。がん特異的抗原に由来する潜在性エピトープは、腫瘍に対するT細胞の寛容性を破綻させる(break)ために、および腫瘍に対して強力な免疫応答を誘導するために使用されてもよい。かかる原理はPardoll, et al., PNAS, Vol.96, pp.5340-5342(1999)に記載されており、この内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、潜在性エピトープは、がん特異的抗原遺伝子の非コード領域の翻訳またはがん特異的抗原のコード領域の異なるリーディングフレームの翻訳から生成される。潜在性エピトープは、がん特異的抗原に由来するいずれのネイティブなペプチドよりも免疫原性が高い(すなわち、より強い免疫応答を誘導する)こともある。例えば、潜在性エピトープは、がん特異的抗原に由来するいずれのネイティブなペプチドより免疫原性が少なくとも30%高いこともある。いくつかの態様において、潜在性エピトープは、がん特異的抗原に由来するいずれのネイティブなペプチドよりも免疫原性が、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、少なくとも100倍、またはそれ以上高い。当業者は、抗原によって誘導される免疫応答の査定の仕方、例として抗体力価の測定の仕方を熟知している。
いくつかの態様において、がん特異的抗原は、ネオ抗原である。「ネオ抗原(neoantigen)」は、がん細胞に生じるランダム体細胞変異を介して生成された抗原を指し、よってこれが由来するがん細胞の系列に特異的である。ネオ抗原は、当該技術分野において、腫瘍の免疫原性を担うものと見なされ((Srivastava et al., 1993, Duan et al., 2009;van der Bruggen et al., 2013、参照により本明細書に組み込まれる)、数学的モデル化によって、個々のヒト腫瘍において数十~数百ものネオエピトープ(neoepitopes)(ネオ抗原に由来するエピトープ)が存在するものと予測された(Srivastava 2009、参照により本明細書に組み込まれる)。ハイスループットDNA配列決定および付随するバイオインフォマティクスアプローチにおける近年の革命によって最終的に、個々のがんにおいて個々に特定のネオエピトープを実際に同定することが実行可能になった。
いくつかの態様において、本明細書に記載の抗原は、広範な病原体に対する広い異種の(heterologous)保護を提供するよう設計された抗原である。異種の免疫は、(例として、Chen et al., Virology 2015 482: 89-97(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおり)刺激または病原体に対する免疫応答の履歴(history)が、無関係な第2の刺激または病原体に対する免疫レベルを提供し得る現象を指す。例えば、Watkin et al., J Allerg Clin Immunol 2017 Oct: 140(4) 1206-1210(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおり、A型インフルエンザおよびエプスタイン・バーウイルス(EBV)などの複数の無関係なウイルスに対して交差反応性の記憶CD8+ T細胞を誘導する抗原。いくつかの態様において、本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物は、異種の保護を誘導および/または増強する。
本開示のポリペプチドまたはポリヌクレオチド分子は、参照分子(例として、参照ポリペプチドまたは参照ポリヌクレオチド)、例えば野生型分子と、ある程度の配列類似性または同一性を共有していてもよい。用語「同一性」は、当該技術分野において知られているとおり、配列を比較することによって決定されるように2以上のポリペプチドまたはポリヌクレオチドの配列間の関係性を指す。当該技術分野において、同一性はまた、一連の(strings of)2以上のアミノ酸残基または核酸残基間の合致した数によって決定されるとおりの配列間の配列関係度(degree of sequence relatedness)も意味する。同一性は、具体的な数学モデルまたはコンピュータプログラム(例として、「アルゴリズム」)によって対処される、ギャップ(gap)アライメント(alignments)(もしあるなら)をもつ2以上の配列のより小さい配列間の同一の合致のパーセントを測定する。関係するペプチドの同一性は、知られている方法によって容易に算出され得る。「%同一性」は、これをポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列に適用するとき、最大限のパーセント同一性を達成するように配列を並べて(aligning)必要ならばギャップを導入した後の、第2配列であるアミノ酸配列または核酸配列中の残基と同一である候補アミノ酸または核酸配列中の残基(アミノ酸残基または核酸残基)のパーセンテージとして定義される。アライメントのための方法およびコンピュータプログラムは、当該技術分野において周知である。同一性はパーセント同一性の算出に依存するが、算出において導入されたギャップおよびペナルティ(penalties)に起因して値が異なることもあることは理解されている。一般に、具体的なポリヌクレオチドまたはポリペプチドのバリアントは、本明細書に記載のおよび当業者に知られている配列アライメントプログラムならびにパラメータによって決定されるとおり、その具体的な参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドと、少なくとも40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の、しかし100%未満の配列同一性を有する。アライメントのためのかかるツールは、BLAST一式のツール(those of the BLAST suite)(Stephen F. Altschul, et al (1997), “Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs”, Nucleic Acid Res. 25:3389-3402)を包含する。評判が良い別の局部アライメント技法は、Smith-Watermanアルゴリズム(Smith, T.F. & Waterman, M.S. (1981) “Identification of common molecular subsequences.” J. Mol. Biol. 147:195-197)を基にする。ダイナミックプログラミングを基にする一般の広範囲(global)アライメント技法は、Needleman-Wunschアルゴリズム(Needleman, S.B. & Wunsch, C.D. (1970) “A general method applicable to the search for similarities in the amino acid sequences of two proteins.” J. Mol. Biol. 48:443-453)である。つい最近、Needleman-Wunschアルゴリズムを包含する、他の最適広範囲アライメント方法より速いヌクレオチドおよびタンパク質配列の広範囲アライメントを産生するとうわさされる、最速最適広範囲配列アライメントアルゴリズム(FOGSAA)が開発された。他のツールは、本明細書に、具体的には下の「同一性」の定義に記載されている。
本明細書に使用されるとき、用語「相同性」は、ポリマー分子間、例として核酸分子(例としてDNA分子および/またはRNA分子)間および/またはポリペプチド分子間の全般的な関係性を指す。合致する残基のアライメントによって決定される類似性または同一性の閾値レベルを共有するポリマー分子(例として核酸分子(例としてDNA分子および/またはRNA分子)および/またはポリペプチド分子)は、相同であると称される。相同性は、分子間の関係性を記載する定性的な用語であり、定量的な類似性または同一性に基づき得る。類似性または同一性は、2つの比較配列間の配列合致度を定義する定量的な用語である。いくつかの態様において、ポリマー分子は、それらの配列が、少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、もしくは99%同一または同様である場合、相互に「相同」であると考えられる。用語「相同(の)」は、必然的に、少なくとも2の配列(ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列)間の比較を指す。2つのポリヌクレオチド配列は、それらがコードするポリペプチドが、少なくとも1つの一続きの少なくとも20アミノ酸に対して、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%もある場合、相同であると考えられる。いくつかの態様において、相同のポリヌクレオチド配列は、一続きの少なくとも4~5のユニークに特定されたアミノ酸をコードする能力によって特徴付けられる。60未満ヌクレオチド長のポリヌクレオチド配列につき、相同性は、一続きの少なくとも4~5のユニークに特定されたアミノ酸をコードする能力によって決定される。2タンパク質配列は、タンパク質が、少なくとも1つの一続きの少なくとも20アミノ酸に対して少なくとも50%、60%、70%、80%、または90%同一である場合、相同であると考えられる。
相同性は、比較配列が進化において共通の起源から分岐したことを暗示する。用語「ホモログ」は、共通の祖先配列からの遺伝的特徴(descent)によって、第2アミノ酸配列または核酸配列に関係する第1アミノ酸配列または核酸配列(例として、遺伝子(DNAもしくはRNA)またはタンパク質配列)を指す。用語「ホモログ」は、種形成という事象によって分離された遺伝子間および/またはタンパク質間の関係性へ、あるいは遺伝子の複製という事象によって分離された遺伝子間および/またはタンパク質間の関係性へ適用されてもよい。「オルトログ」は、種形成によって共通の先祖遺伝子(またはタンパク質)から進化した異なる種における遺伝子(またはタンパク質)である。典型的には、オルトログは、進化の過程において同じ機能を保持する。「パラログ」は、ゲノム内での複製によって関係した遺伝子(またはタンパク質)である。オルトログは、進化の過程において同じ機能を保持している一方、パラログは、元の遺伝子(またはタンパク質)と関係したとしても、新しい機能を進化させている。
用語「同一性」は、ポリマー分子間、例えば、ポリヌクレオチド分子(例としてDNA分子および/またはRNA分子)間および/またはポリペプチド分子間の全般的な関係性を指す。2つのポリ核酸配列のパーセント同一性の算出は、例えば、最適な比較を目的として2つの配列を並べることによって実施され得る(例として、ギャップは、最適なアライメントのために第1もしくは第2核酸配列の一方または両方に導入され得、および非同一の配列は、比較目的としては無視され得る)。いくつかの態様において、比較目的で並べられた配列の長さは、参照配列の長さの、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%である。次いでヌクレオチドは対応するヌクレオチド位置にて比較される。第1配列中の位置が、第2配列中の対応する位置と同じヌクレオチドで占められているなら、そのとき分子は、その位置にて同一である。2配列間のパーセント同一性は、それら配列によって共有される同一位置の数の関数であるが、2つの配列の最適なアライメントのために導入されることを必要とするギャップの数および各ギャップの長さも考慮に入れる。配列の比較および2配列間のパーセント同一性の決定は、数学アルゴリズムを使用して達成され得る。例えば、2核酸配列間のパーセント同一性は、Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988;Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993;Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987;Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994;およびSequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991(これら各々は参照により本明細書に組み込まれる)に記載の方法などの方法を使用して決定され得る。例えば、2核酸配列間のパーセント同一性は、PAM120加重残基表(weight residue table)、12のギャップ長ペナルティ(gap length penalty)、および4のギャップペナルティ(gap penalty)を使用するALIGNプログラム(version 2.0)中へ組み込まれているMeyersおよびMiller(CABIOS, 1989, 4:11-17)のアルゴリズムを使用して決定され得る。2核酸配列間のパーセント同一性は、代替的に、NWSgapdna.CMPマトリックスを使用するGCGソフトウェアパッケージ中のGAPプログラムを使用して決定され得る。配列間のパーセント同一性を決定するため一般的に採用される方法は、これらに限定されないが、Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J Applied Math., 48:1073(1988)(参照により本明細書に組み込まれる)に開示される方法を包含する。同一性を決定するための技法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムにおいて体系化されている。2配列間の相同性を決定するための例示のコンピュータソフトウェアは、これらに限定されないが、GCGプログラムパッケージ(Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1), 387 (1984))、BLASTP、BLASTN、およびFASTA(Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215, 403 (1990))を包含する。
組成物およびワクチン
本開示の組成物は、抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へ抱合されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へは抱合されていない。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、脂質付加されている。
本開示の組成物は、抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へ抱合されている。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原へは抱合されていない。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、脂質付加されている。
化合物を別の分子(例として、タンパク質または核酸)へ抱合させる方法は当業者に知られている。例えば、いくつかの態様において、抱合は、互いに反応する一対の反応性の高い化学基の一方ずつを、抱合されることになっている2分子の各々へ組み込むことによって、反応性の高い化学基を介して達成されてもよい。「反応性の高い化学基」または「機能的な化学基」は、分子の特徴的な化学反応を担うそれら分子内の原子または結合の特定の基(部分)を指す。これらの用語は本明細書中、互換的に使用される。かかる反応基の一例は、「クリックケミストリー手段(handle)」である。クリックケミストリーは、2001年にSharplessによって導入された化学的なアプローチであり、小さいユニットを一緒に結び合わせることによって急速かつ確実に物質を生成するようオーダーメードされた(tailored)化学をいう(describes)。例として、Kolb, Finn and Sharpless Angewandte Chemie International Edition (2001) 40: 2004-2021;Evans, Australian Journal of Chemistry (2007) 60: 384-395)を参照。例示のカップリング反応(これらのいくつかは「クリックケミストリー」として分類されることもある)は、これらに限定されないが、活性化された酸またはハロゲン化アシルからのエステル、チオエステル、アミドの形成(例として、ペプチドカップリングなど);求核的な置き換え反応(例として、ハロゲン化物の求核的な置き換えまたは歪んだ環系の環開化など);アジド-アルキンのヒュスゲンシクロ付加;チオール-イン(yne)付加;イミン形成;およびマイケル付加(例として、マレイミド付加)を包含する。クリックケミストリー手段の非限定例は、アジド手段、アルキン手段、またはアジリジン手段を包含する。アジドは式N3-をもつアニオンである。これはアジ化水素酸(HN3)の抱合塩基である。N3-は、CO2、NCO-、N2O、NO2+、およびNCFと同電子数の線状アニオンである。アジドは、数個の共鳴構造によって説明され(described)得るが、その重要な1つが-N=N+=N-である。アルキンは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素である。1個の三重結合のみをもちかつ他の官能基はない最も単純な非環式アルキンは、一般化学式 CnH2n-2をもつ相同のシリーズを形成する。アルキンは伝統的にアセチレンとして知れらているが、アセチレンという名称はまた、具体的に言うと、IUPAC命名法を使用してエチンとして正式に知られているC2H2も指す。他の炭化水素と同じくアルキンは一般に疎水性であるが、より反応性の高い傾向にある。アジリジンは、アジリジン官能基を含有する有機化合物であって、1個のアミン基(-NH-)および2個のメチレン架橋(-CH2-)をもつ3員ヘテロシクルである。親化合物は、分子式C2H5Nをもつアジリジン(またはエチレンイミン)である。
他の非限定的な、例示の反応基は、以下:アセタール、ケタール、ヘミアセタール、およびヘミケタール、カルボン酸、酸化しない強酸、酸化する強酸、弱酸、アクリラートおよびアクリル酸、ハロゲン化アシル、ハロゲン化スルホニル、クロロホルマート(chloroformates)、アルコールおよびポリオール、アルデヒド、アセチレン水素アミドおよびイミドの有無にかかわらずアルキン、アミン、芳香族の、アミン、ホスフィン、ピリジン、無水物、ハロゲン化アリール、アゾ、ジアゾ、アジド、ヒドラジン、およびアジド化合物、強塩基、弱塩基、カルバマート、炭酸塩、クロロシラン、抱合されたジエン、シアン化物、無機の、ジアゾニウム塩、エポキシド、エステル、硫酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、ホウ酸エステル、エーテル、可溶性のフッ化物塩、フッ素化された有機化合物、ハロゲン化有機化合物、ハロゲン化剤、脂肪族飽和炭化水素、脂肪族不飽和炭化水素、炭化水素、芳香族の、分類について情報が不充分であるが、イソシアナートおよびイソチオシアナート、ケトン、水素化金属、金属アルキル、金属アリール、およびシラン、アルカリ金属、硝酸化合物および亜硝酸化合物(nitrate and nitrite compounds)、無機の、窒化物、リン化物、炭化物、およびケイ化物、ニトリル、ニトロ、ニトロソ、ニトラート(nitrate)、亜硝酸化合物(nitrite compounds)、有機の、酸化還元活性のない無機化合物、有機金属の、オキシム、過酸化物、有機の、フェノール性の塩、フェノールおよびクレゾール、重合性化合物、四級アンモニウムおよびホスホニウム塩、強い還元剤、弱い還元剤、酸性塩、塩基性塩、シロキサン、無機スルフィド、有機スルフィド、亜硫酸塩およびチオ硫酸塩(sulfite and thiosulfate salts)、スルホナート、ホスホナート、有機チオホスホナート、チオカルバミン酸エステルおよび塩、ならびにジチオカルバミン酸エステルおよび塩を包含する。いくつかの態様において、反応基は、カルボン酸基である。
本明細書に記載の抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む組成物は、免疫原性である。「免疫原性」であるとは、組成物が対象(例として、ヒトなどの哺乳動物の対象)へ投与されたとき免疫応答を惹起することを意味する。本明細書に使用されるとき、「免疫応答」は、。抗原提示細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、NKT細胞、NK細胞、好塩基球、好酸球、あるいは刺激に対する(例として、抗原もしくはアジュバントに対する)、好中球、B細胞、T細胞(CD4もしくはCD8)、制御性T細胞、抗原提示細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、NKT細胞、NK細胞、好塩基球、好酸球、または好中球、などの免疫系の細胞による応答を指す。
いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物によって惹起される免疫応答は、具体的な抗原(「抗原特異的応答」または「適応免疫応答」)に特異的であって、CD4 T細胞、CD8 T細胞、またはB細胞による、それらの抗原特異的受容体を介した応答を指す。いくつかの態様において、免疫応答は、CD4+応答またはCD8+応答などのT細胞応答である。これらの細胞によるかかる応答は、例えば、細胞傷害性、増殖、サイトカインもしくはケモカイン産生、輸送、または食作用を包含し得、応答を受けた免疫細胞の性質に依存し得る。
いくつかの態様において、抗原特異的免疫応答は、抗原に対する体液性免疫応答および/または細胞性免疫応答の両方を包含する。「体液性免疫応答」は抗体媒介免疫応答であり、本発明の免疫原性組成物中の抗原を認識しかつある親和性で結合する抗体の誘導および生成を伴う一方、「細胞性免疫応答」は、T細胞および/または他の白血球(white blood cells)によって媒介される免疫応答である。「細胞性免疫応答」は、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)のクラスIもしくはクラスII分子、CD1、または他の非古典的なMHC様分子に関連する抗原エピトープの提示によって惹起される。これによって抗原特異的CD4+ Tヘルパー細胞またはCD8+細胞傷害性リンパ球細胞(「CTLs」)が活性化される。CTLsは、古典的または非古典的なMHCsによってコードされたタンパク質および細胞表面上に発現されたタンパク質に関連して提示されたペプチド抗原に対する特異性を有する。CTLsは、細胞内微生物の細胞内破壊またはかかる微生物に感染した細胞の溶解(lysis)を誘導および促進するのに一役買っている。細胞性免疫の別の側面は、ヘルパーT細胞による抗原特異的応答を伴う。ヘルパーT細胞は、その機能を刺激するのに一役買うよう働き、ペプチドまたは他の抗原をディスプレーしている細胞に対する、それらの表面上の古典的または非古典的なMHC分子に関連した、非特異的エフェクター細胞の活性に焦点を合わせる。「細胞性免疫応答」はまた、サイトカイン、ケモカイン、ならびに、CD4+およびCD8+ T細胞に由来する分子を包含する、活性化T細胞および/または他の白血球(white blood cells)によって産生される他のかかる分子の産生をも指す。細胞媒介性の免疫学的な応答を刺激する、具体的な抗原または組成物の能力は、リンパ増殖(リンパ球活性化)アッセイ、CTL細胞傷害性細胞アッセイによって、感作対象における抗原に特異的なTリンパ球のアッセイによって、または抗原での再刺激に応答したT細胞によるサイトカイン産生の測定によって、など、数多のアッセイによって決定されてもよい。かかるアッセイは、当該技術分野において周知である。例として、Erickson et al.(1993) J. Immunol. 151:4189-4199;およびDoe et al.(1994) Eur. J. Immunol. 24:2369-2376を参照。
いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物によって惹起される免疫応答は、自然免疫応答である。「自然免疫応答」は、自然免疫系による応答を指す。自然免疫系は、微生物に存在する保存された分子パターンを認識するための、生殖細胞系列にコードされた一連の(set of)受容体(「パターン認識受容体」または「PRR」)を使用する。これらの分子パターンは、以下:リポ多糖、ペプチドグリカン、リポタイコ酸、ホスファチジルコリン、リポタンパク質を包含する細菌特異的タンパク質、細菌のDNA、ウイルスの一本鎖および二本鎖RNA、非メチル化CpG-DNA、マンナンを包含する微生物のある構成物質、ならびに様々な他の細菌および真菌の細胞壁構成要素に見られる(occur in)。かかる分子パターンはまた、植物性アルカロイドなどの他の分子においても見られ得る。先天性免疫認識のこれらの標的は、感染した宿主生物によってではなく微生物によって産生されることから、病原体関連分子パターン(Pathogen Associated Molecular Patterns)(PAMPs)と呼ばれる。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物によって惹起される自然免疫応答は、広範囲の病原性微生物に対する異種の(「非特異的な」)免疫を、これに続く刺激に対して自然免疫応答を増強することによって付与する。「訓練された(trained)免疫」として知られている現象であって、例として、Netea et al. (Trained Immunity: An Ancient Way of Remembering. Cell Host Microbe. 2017 Mar 8;21(3):297-300(参照により本明細書に組み込まれる))に記載されるとおり、先天性記憶の1形態である。
PAMPsを認識する自然免疫系の受容体は、パターン認識受容体(PRRs)と呼ばれる。(Janeway et al. (1989) Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 54: 1-13; Medzhitov et al. (1997) Curr. Opin. Immunol. 94: 4-9(参照により本明細書に組み込まれる))。PRRsは構造の点で変動があり、数種の異なるタンパク質ファミリーに属する。これら受容体のいくつかは、PAMPs(例として、CD14、DEC205、コレクチン)を直接認識する一方、その他(例として、補体受容体)は、PAMP認識によって生成される産物を認識する。これらの受容体ファミリーのメンバーは、一般に、3タイプ:1)血漿中に循環する体液性受容体;2)免疫細胞表面上に発現されたエンドサイトーシス受容体、および3)細胞表面または細胞内のいずれかに発現され得るシグナリング受容体に分けられ得る。(Medzhitov et al. (1997) Curr. Opin. Immunol. 94: 4-9;Fearon et al. (1996) Science 272: 50-3(参照により本明細書に組み込まれる))。PRRsの非限定例は、以下:トール様受容体(例として、TLR2)、NOD1/2、RIG-1/MDA-5、C型レクチン、およびSTINGを包含する。
細胞のPRRsは、適応免疫においてプロフェッショナル抗原提示細胞(APC)として機能する細胞を包含する、自然免疫系のエフェクター細胞上に発現される。かかるエフェクター細胞は、これらに限定されないが、マクロファージ、樹状細胞、Bリンパ球、および表面上皮を包含する。この発現プロファイルは、PRRsに先天性エフェクター機序を直接誘導できるようにさせ、また宿主生物にも、限定せずに:ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、および腫瘍壊死因子を包含する炎症性サイトカインおよびケモカインなどの一連の(set of)内在性シグナルの発現を誘導することによって、感染性因子の存在への警戒態勢を取らせる。この後者の機能は、侵入体(invaders)と戦うためのエフェクター部隊(forces)の効率的な動員を可能にさせる。
いくつかの態様において、抗原およびイミダゾピリミジンを含む組成物は、ワクチン組成物である。「ワクチン組成物」は、対象へ投与された後に抗原に対する対象の免疫応答を活性化または増強する組成物である。いくつかの態様において、ワクチンは、弱毒化されているか否か、不活性化されているか否か、または死滅されているか否かにかかわらず、対象の免疫系を刺激して抗原を外来のものとして認識させ、対象が後に病原体へ曝露された場合に対象の免疫応答を増強させる。ワクチンは、予防的であってもよく(例えば、病原体への今後の曝露による有害作用を予防もしくは緩和させる(ameliorating))、または治療的であってもよい(例えば、対象が病原体へ曝露された後に病原体に対する対象の免疫応答を活性化させる)。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、疾患(例として、感染性疾患もしくはがん)に対して生物を保護または処置するために使用される。いくつかの態様において、ワクチンは、サブユニットワクチン(例として、組み換えサブユニットワクチン)、弱毒化ワクチン(例として、細菌細胞もしくはウイルスゲノムなどの弱毒化病原体を含有する)、生(live)ワクチン(例として、細菌もしくはウイルスなどの弱毒化生病原体を含有する)、または抱合ワクチン(例として、より免疫原性が高い抗原へ共有結合的に付着された、あまり免疫原性が高くない抗原を含有するワクチン)である。抱合ワクチンの1つの非限定例は、強いタンパク質抗原へ付着されたLPSを含む。
用語「ワクチン組成物」および「ワクチン」は本明細書中、互換的に使用される。がん特異的抗原を含有するワクチンは本明細書中、「がんワクチン」と称される。がんワクチンは、がんまたはがん特異的抗原に対してがん特異的免疫応答を誘導する。かかる免疫応答は、がん成長を阻害および/または腫瘍の再発を予防することにおいて有効である。がんワクチンは、がんと闘うための生体の(body's)天然の防衛(defenses)をブーストする(boost)よう設計されたがん処置の1タイプであるがん免疫治療のために使用されてもよい。これは、免疫系の機能を改善もしくは回復させるために、生体によってかまたは実験室において、のいずれかで作製された物質を使用する。
いくつかの態様において、本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物は、ワクチン組成物(例として、対象における免疫応答を増強するための)中アジュバントとして使用される。本明細書中、イミダゾピリミジン化合物は単独で、ヒト末梢血単核球(PBMC)によるin vitroでのサイトカイン(例として、TNF、IL-12、IL-6、もしくはIL1-βなどの炎症促進性サイトカイン)および/またはケモカイン(例として、CXCL-8)産生を誘導し、かつインフルエンザ血球凝集素抗原に対するin vivoでの抗原特異的免疫応答を増強したことが実証されている。
「アジュバント」は、他の剤の効果、例えばワクチンにおける抗原の効果を修飾する薬理学的または免疫学的な剤を指す。アジュバントは、典型的には、抗原に対するレシピエント対象の免疫応答を増強するワクチン中に包含される。アジュバントの使用は、対象において、同じ用量の抗原でより高いレベルの(greater)免疫応答の誘導を可能にさせるか、またはより低用量の注入抗原で同様のレベルの免疫応答の誘導を可能にさせる。アジュバントは、抗原の表面面積を増大させること、生体内の抗原の保持を長引かせ、よってリンパ系が抗原へアクセスする時間を有するようにさせること、抗原の放出を遅くさせること、マクロファージが抗原を標的にすること、マクロファージを活性化すること、抗原提示細胞(例として、単球、マクロファージ、および/または樹状細胞)などの白血球を活性化すること、あるいは、それ以外には(otherwise)免疫系細胞の活性化を広く導くことによって、数通りに機能するものと考えられる。例として、H. S. Warren et al, Annu. Rev. immunol., 4:369 (1986)(参照により本明細書に組み込まれる)を参照。よって、特定のタイプの免疫応答を誘導および増大するアジュバントの能力、ならびにその能力を同定することは、具体的な病原体に対するワクチン使用のための具体的なアジュバントの選択において、鍵となる(key)因子である。当業者に知られているアジュバントは、限定せずに:アルミニウム塩(本明細書中「ミョウバン」と言及される)、リポソーム、リポ多糖(LPS)または誘導体(モノホスホリル脂質A(MPLA)およびグリコピラノシル脂質A(GLA))、抗原のための分子の檻(cages)、細菌の細胞壁の構成要素、二本鎖RNA(dsRNA)、一本鎖DNA(ssDNA)、および非メチル化Cpジヌクレオチドを含有するDNAなどの細胞内に取り込まれた(endocytosed)核酸を包含する。典型的なアジュバントは、水および油のエマルション、例として、フロイントアジュバントおよびMF59、ならびに水酸化アルミニウム物またはミョウバンなどの化学化合物を包含する。現在、合衆国において目下認可を受けている(licensed)ワクチンは、トール様受容体4(TLR4)を介して自然免疫を活性化するTH2細胞およびMPLAの産生を増強するミョウバンなど、限定された数のアジュバントしか含有していない。最も有効なアジュバントの多くは、細菌またはそれらの産物、例として、Mycobacterium bovis、Bacille Calmette-Guerin(BCG)の弱毒化株などの微生物;微生物構成要素、例として、ミョウバンで沈殿した(alum-precipitated)ジフテリアトキソイド、細菌のリポ多糖(「内毒素」)およびそれらの誘導体(MPLAおよびGLAなど)を包含する。
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、(第1アジュバントとしての)イミダゾピリミジン化合物に加えて、第2アジュバントをさらに含む。いずれの知られているアジュバントは、本明細書に記載の組成物において第2アジュバントとして使用されてもよい。いくつかの態様において、第2アジュバントは、トール様受容体(TLRs)、NOD様受容体(NLRs)、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体(CLRs)、およびインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)などのパターン認識受容体(PRRs)のアゴニストである。「アゴニスト」は、受容体へ結合する化学物質であって、受容体を活性化することで生物学的応答を産生する。PPRsのアゴニストは、免疫応答(例として、先天性免疫応答は適応免疫応答)を増強する。PPRsのアゴニストは、当業者に知られている。例えば、様々なTLRおよびNLRアゴニストは、Kaczanowska et al, J Leukoc Biol. 2013 Jun; 93(6): 847-863;Higgins et al., Curr Infect Dis Rep. 2010 Jan;12(1):4-12;およびMaisonneuve et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 26; 111(34): 12294-12299(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。RIG-I様受容体アゴニストは、Ranjith-Kumar et al., J Biol Chem. 2009 Jan 9; 284(2): 1155-1165;およびGoulet et al., PLOS Pathogens 9(8): 10(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。CLRアゴニストは、Lamb et al., Biochemistry. 2002 Dec 3;41(48):14340-7;およびYan et al., Front Immunol. 2015; 6: 408(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。STINGアゴニストは、Fu et al., Sci Transl Med. 2015 Apr 15; 7(283): 283ra52;およびFoote et al., Cancer Immunology Research, DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0284(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。本明細書に記載のPPRアゴニストはまた、市販もされており、例として、InvivoGen(California, USA)からのものである。いくつかの態様において、第2アジュバントは、ミョウバンである。
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、対象への投与のために製剤化されている。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、1以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて製剤化または投与される。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、例えば、治療的に活性な物質、予防的に活性な物質、またはその両方の組み合わせなどの、少なくとも1の追加の活性物質を含む。ワクチン組成物は、滅菌されていてもよく、パイロジェンフリーであってもよく、または滅菌およびパイロジェンフリーの両方であってもよい。ワクチン組成物などの医薬品の製剤化および/または製造における概説は、例えば、Remington: Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005(その全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる)から見出され得る。
本明細書に記載のワクチン組成物の製剤は、薬理学の技術分野において知られているかまたは以後開発されるいずれの方法によっても調製されてもよい。一般に、かかる予備方法は、抗原および/またはアジュバント(例として、イミダゾピリミジン化合物)を賦形剤および/または1以上の他の副成分に結び付けること、ならびに次いで、必要および/または所望ならば、産物を所望の単回-もしくは複数回-用量ユニットに分ける、成形する、および/またはパッケージングするというステップを包含する。
本開示に従う医薬組成物中の抗原、アジュバント、薬学的に許容し得る賦形剤、および/またはいずれの追加成分の相対量は、同一性、サイズ、および/または処置される対象の状態に応じて、ならびにさらに組成物が投与されるべきルートに応じて、変動するであろう。一例として、組成物は、0.1%と100%との間の、例として、0.5と50%との間の、1~30%の間の、5~80%の間の、少なくとも80%(w/w)の活性成分を含んでいてもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、1以上の賦形剤を使用して、(1)安定性を増大させるため;(2)細胞トランスフェクションを増大させるため;(3)(例として、デポー(depot)製剤からの)持続放出または遅延放出を許すため;(4)体内分布(例として、特定組織または細胞型への標的)を変更するため;(5)コードされたタンパク質のin vivo翻訳を増大するため;および/または(6)コードされたタンパク質(抗原)のin vivo放出プロファイルを変更するために製剤化される。ありとあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、防腐剤などの既存の賦形剤に加えて、賦形剤は、限定せずに、リピドイド(lipidoids)、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コア-シェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、DNAもしくはRNAワクチンでトランスフェクトされた細胞(例として、対象中への移植のため)、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣体、およびそれらの組み合わせを包含し得る。
いくつかの態様において、ワクチン組成物は、水性溶液中に製剤化されている。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、ナノ粒子中に製剤化されている。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、脂質ナノ粒子中に製剤化されている。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、脂質ナノ粒子と称される脂質-ポリカチオン中に製剤化されている。脂質ナノ粒子の形成は、当該技術分野において知られている方法によって、および/または米国刊行物第20120178702号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおりに達成されてもよい。非限定例として、ポリカチオンは、これらに限定されないが、ポリリシン、ポリオルチニン、および/またはポリアルギニン、ならびに国際刊行物第WO2012013326号または米国特許刊行物第US20130142818号に記載のカチオン性のペプチドなどの、カチオン性のペプチドまたはポリペプチドを包含してもよい;これらのの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、ワクチン組成物は、これらに限定されないが、コレステロールまたはジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)などの非カチオン性脂質を包含する脂質ナノ粒子中に製剤化されている。
脂質ナノ粒子製剤は、これらに限定されないが、イオン化可能な脂質構成要素の選択、イオン化可能な脂質の飽和度、ペグ化の性質、すべての構成要素の比率、およびサイズなどの生物物理的パラメータによる影響が及ぼされ得る。Sempleら(Nature Biotech. 2010 28:172-176;参照により本明細書に組み込まれる)による一例において、脂質ナノ粒子製剤は、57.1%カチオン性脂質、7.1%ジパルミトイルホスファチジルコリン、34.3%コレステロール、および1.4%PEG-c-DMAから構成される。別の例として、カチオン性脂質の組成を変えることによって、siRNAが様々な抗原提示細胞へより有効に送達され得る(Basha et al. Mol Ther. 2011 19:2186-2200;参照により本明細書に組み込まれる)。
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子製剤は、35~45%イオン化可能なカチオン性脂質、40%~50%イオン化可能なカチオン性脂質、50%~60%イオン化可能なカチオン性脂質、および/または55%~65%イオン化可能なカチオン性脂質を含んでいてもよい。いくつかの態様において、脂質ナノ粒子中の脂質:RNA(例として、mRNA)の比率は、5:1~20:1、10:1~25:1、15:1~30:1、および/または少なくとも30:1であってもよい。
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子製剤中のPEGの比率は、増大していても、もしくは減少していてもよく、および/またはPEG脂質の炭素鎖長は、脂質ナノ粒子製剤の薬物動態および/または体内分布を変更するためにC14からC18まで修飾されていてもよい。非限定例として、脂質ナノ粒子製剤は、カチオン性脂質のDSPCおよびコレステロールと比較して、0.5%~3.0%、1.0%~3.5%、1.5%~4.0%、2.0%~4.5%、2.5%~5.0%、および/または3.0%~6.0%の脂質モル比のPEG-c-DOMG(R-3-[(ω-メトキシ-ポリ(エチレングリコール)2000)カルバモイル)]-1,2-ジミリスチルオキシプロピル-3-アミン)(また本明細書中PEG-DOMGとも言及される)を含有していてもよい。いくつかの態様において、PEG-c-DOMGは、これらに限定されないが、PEG-DSG(1,2-ジステアロイル-sn-グリセロール、メトキシポリエチレングリコール)、PEG-DMG(1,2-ジミリストイル-sn-グリセロール)、および/またはPEG-DPG(1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール、メトキシポリエチレングリコール)などのPEG脂質に置き換えられていてもよい。カチオン性脂質は、これらに限定されないが、DLin-MC3-DMA、DLin-DMA、C12-200、およびDLin-KC2-DMAなどの、当該技術分野において知られているいずれの脂質からも選択されてもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン製剤は、少なくとも1種の脂質(「脂質ナノ粒子」または「LNP」と称される)を含むナノ粒子である。脂質は、DLin-DMA、DLin-K-DMA、98N12-5、C12-200、DLin-MC3-DMA、DLin-KC2-DMA、DODMA、PLGA、PEG、PEG-DMG、ペグ化脂質、およびアミノアルコール脂質から選択されてもよいが、これらに限定されない。いくつかの態様において、脂質は、これらに限定されないが、DLin-DMA、DLin-D-DMA、DLin-MC3-DMA、DLin-KC2-DMA、DODMA、およびアミノアルコール脂質などのカチオン性脂質であってもよい。アミノアルコールカチオン性脂質は、US特許公報第US20130150625号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載の脂質および/または前記公報に記載の方法によって作製された脂質であってもよい。非限定例として、カチオン性脂質は、2-アミノ-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]-2-{[(9Z,2Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]メチル}プロパン-1-オール(US20130150625における化合物1);2-アミノ-3-[(9Z)-オクタデカ-9-エン-1-イルオキシ]-2-{[(9Z)-オクタデカ-9-エン-1-イルオキシ]メチル}プロパン-1-オール(US20130150625における化合物2);2-アミノ-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]-2-[(オクチルオキシ)メチル]プロパン-1-オール(US20130150625における化合物3);および2-(ジメチルアミノ)-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]-2-{[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]メチル}プロパン-1-オール(US20130150625における化合物4);またはその薬学的に許容し得るいずれの塩もしくは立体異性体であってもよい。
脂質ナノ粒子製剤は、典型的には、脂質、とりわけ、イオン化可能なカチオン性脂質、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチラート(DLin-MC3-DMA)、またはジ((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)へプタデカンジオアート(L319)を含み、中性脂質、ステロール、および粒子凝集(aggregation)を低減することが可能な分子、例えばPEGまたはPEGで修飾された脂質をさらに含む。
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子製剤は、20~60%イオン化可能なカチオン性脂質:5~25%中性脂質:25~55%ステロール;0.5~15%PEG-脂質のモル比で、本質的に(i)2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチラート(DLin-MC3-DMA)、およびジ((Z)-ノナ-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)へプタデカンジオアート(L319)からなる群から選択される少なくとも1種の脂質;(ii)DSPC、DPPC、POPC、DOPE、およびSMから選択される中性脂質;(iii)ステロール、例として、コレステロール;ならびに(iv)PEG-脂質、例として、PEG-DMGまたはPEG-cDMAからなる。
脂質ナノ粒子組成物およびこれらを作製する方法の非限定例は、例えば、Semple et al. (2010) Nat. Biotechnol. 28:172-176; Jayarama et al. (2012), Angew. Chem. Int. Ed., 51: 8529-8533; and Maier et al. (2013) Molecular Therapy 21, 1570-1578(これらの各々の内容は、それら全体を参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載されている。
本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、米国特許刊行物第US20130164400号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載の系および/または方法によって滅菌された環境において作製されてもよい。
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子製剤は、米国特許第8,492,359号(これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる)に記載の核酸-脂質粒子などのナノ粒子中に製剤化されていてもよい。非限定例として、脂質ナノ粒子は、1以上の活性剤または治療剤;粒子中に存在する総脂質の約50mol%から約85mol%までを含む、1以上のカチオン性脂質;粒子中に存在する総脂質の約13mol%から約49.5mol%までを含む、1以上の非カチオン性脂質;および、粒子中に存在する総脂質の約0.5mol%から約2mol%までを含む、粒子の凝集を阻害する1以上の抱合された脂質を含んでいてもよい。ナノ粒子中の核酸は、本明細書に記載のポリヌクレオチドであってもよいか、および/または当該技術分野において知られている。
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子製剤は、国際刊行物第WO2011127255号または第WO2008103276号(これら各々の内容は、それらの全体を参照することによって本明細書に組み込まれる)に記載の方法によって製剤化されていてもい。非限定例として、本明細書に記載の抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、WO2011127255および/またはWO2008103276に記載されるとおりのLNP製剤中にカプセル化されていてもよい;これら各々の内容は、それらの全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、本明細書に記載の脂質ナノ粒子製剤は、ポリカチオン性組成物を含んでいてもよい。非限定例として、ポリカチオン性組成物は、米国特許刊行物第US20050222064号の式1~60から選択されてもよい;この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。別の態様において、ポリカチオン性組成物を含むLNP製剤は、本明細書に記載の修飾されたRNAのin vivoおよび/またはin vitro送達のために使用されてもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載の脂質ナノ粒子製剤は、加えて、透過性エンハンサー分子を含んでいてもよい。非限定的な透過性エンハンサー分子は、米国特許刊行物第US20050222064号に記載されている;この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、ワクチン組成物は、これらに限定されないが、DiLa2リポソーム(Marina Biotech, Bothell, WA)、SMARTICLES(登録商標)(Marina Biotech, Bothell, WA)、中性のDOPC(1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)ベースのリポソーム(例として、卵巣がんのためのsiRNA送達(Landen et al. Cancer Biology & Therapy 2006 5(12)1708-1713);参照により本明細書に組み込まれる)、およびヒアルロナンでコーティングされたリポソーム(Quiet Therapeutics, Israel)などのリポソーム中に製剤化されていてもよい。
いくつかの態様において、ワクチン組成物は、米国刊行物第US2012060293号(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおりの凍結乾燥されたゲル相リポソーム組成物中に製剤化されていてもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、これらに限定されないが、約10~約20nm、約10~約30nm、約10~約40nm、約10~約50nm、約10~約60nm、約10~約70nm、約10~約80nm、約10~約90nm、約20~約30nm、約20~約40nm、約20~約50nm、約20~約60nm、約20~約70nm、約20~約80nm、約20~約90nm、約20~約100nm、約30~約40nm、約30~約50nm、約30~約60nm、約30~約70nm、約30~約80nm、約30~約90nm、約30~約100nm、約40~約50nm、約40~約60nm、約40~約70nm、約40~約80nm、約40~約90nm、約40~約100nm、約50~約60nm、約50~約70nm 約50~約80nm、約50~約90nm、約50~約100nm、約60~約70nm、約60~約80nm、約60~約90nm、約60~約100nm、約70~約80nm、約70~約90nm、約70~約100nm、約80~約90nm、約80~約100nm、および/または約90~約100nmなど、約10から約100nmまでの直径を有する脂質ナノ粒子中に製剤化されてもよい。
いくつかの態様において、脂質ナノ粒子は、約10から500nmまでの直径を有していてもよい。いくつかの態様において、脂質ナノ粒子は、100nmを超える、150nmを超える、200nmを超える、250nmを超える、300nmを超える、350nmを超える、400nmを超える、450nmを超える、500nmを超える、550nmを超える、600nmを超える、650nmを超える、700nmを超える、750nmを超える、800nmを超える、850nmを超える、900nmを超える、950nmを超える、または1000nmを超える直径を有していてもよい。
いくつかの態様において、ワクチン組成物は、リポソーム中に製剤化されている。リポソームは、主に脂質二重層から構成されていてもよい人工的に調製されたベシクルであって、栄養素および医薬製剤の投与のための送達ビヒクルとして使用されてもよい。リポソームは、これらに限定されないが、直径が数百ナノメールであってもよい多重膜(multilamellar)ベシクル(MLV)などの種々のサイズからなり得、狭い水性区画によって分離された一連の(series of)同心円二重層、直径が50nmより小さいこともある小単細胞(small unicellular)ベシクル(SUV)、および直径が50nmと500nmとの間であってもよい大単層(large unilamellar)ベシクル(LUV)を含有していてもよい。リポソーム設計は、不健康な組織へのリポソームの付着を改善するため、またはこれらに限定されないがエンドサイトーシスなどの事象を活性化するため、オプソニンまたはリガンドを包含していてもよいが、これらに限定されない。リポソームは、医薬製剤の送達を改善するために低pHまたは高pHを含有していてもよい。
リポソームの形成は、これらに限定されないが、封入された医薬製剤およびリポソームの成分、脂質ベシクルが分散している媒体の性質、封入された物質の有効濃度およびその潜在的な毒性、ベシクルの適用および/または送達の最中に関与するいずれの追加プロセス、最適化サイズ、多分散性および意図した適用のためのベシクルの貯蔵寿命、ならびにバッチ間の(batch-to-batch)再現性および安全かつ効率的なリポソーム製品の大規模生産の可能性などの、物理化学的な特徴に依存することもある。
非限定例として、合成膜ベシクルなどのリポソームは、米国特許刊行物第US20130177638号、第US20130177637号、第US20130177636号、第US20130177635号、第US20130177634号、第US20130177633号、第US20130183375号、第US20130183373号、および第US20130183372号(これら各々の内容は参照により本明細書に組み込まれる)に記載の方法、装置、ならびにデバイスによって調製されてもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、限定せずに、1,2-ジオレイルイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)リポソーム、Marina Biotech(Bothell, WA)からのDiLa2リポソーム、1,2-ジリノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、およびMC3(US20100324120;参照により本明細書に組み込まれる)から形成されるリポソームなどのリポソーム、ならびにこれらに限定されないがJanssen Biotech, Inc. (Horsham, PA)からのDOXIL(登録商標)などの小分子薬物を送達し得るリポソームを包含していてもよい。
いくつかの態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、限定せずに、これまでに記載され、かつオリゴヌクレオチドin vitroおよびin vivo送達に好適であることが示された安定化プラスミド-脂質粒子(SPLP)または安定化核酸脂質粒子(SNALP)の合成から形成されたリポソームなどのリポソームを包含していてもよい。(Wheeler et al. Gene Therapy. 1999 6:271-281;Zhang et al. Gene Therapy. 1999 6:1438-1447;Jeffs et al. Pharm Res. 2005 22:362-372;Morrissey et al., Nat Biotechnol. 2005 2:1002-1007;Zimmermann et al., Nature. 2006 441:111-114;Heyes et al. J Contr Rel. 2005 107:276-287;Semple et al. Nature Biotech. 2010 28:172-176;Judge et al. J Clin Invest. 2009 119:661-673;deFougerolles Hum Gene Ther. 2008 19:125-132;米国特許刊行物第US20130122104号を参照;これらのすべては、それら全体が本明細書に組み込まれる)。Wheelerらによる本来の製造方法は、Jeffsらによって後に改善された洗浄剤透析方法であった。これは自発的ベシクル形成方法と称される。リポソーム製剤は、ポリヌクレオチドに加えて3~4種の脂質構成要素から構成される。例としてリポソームは、Jeffsらによって記載されたとおり、55%コレステロール、20%ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、10%PEG-S-DSG、および15%1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)を含有するが、これらに限定されない。別の例として、あるリポソーム製剤は、これらに限定されないが、48%コレステロール、20%DSPC、2%PEG-c-DMA、および30%カチオン性脂質を包含していてもよく、ここでカチオン性脂質は、Heyesらによって記載されるとおり、1,2-ジステアリルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DSDMA)、DODMA、DLin-DMA、または1,2-ジリノレニルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)であり得る。
いくつかの態様において、リポソームは、標的化送達のために製剤化されていてもよい。非限定例として、リポソームは、肝臓への標的化送達のために製剤化されていてもよい。標的化送達のために使用されるリポソームは、米国特許刊行物第US20130195967号(これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる)に記載のリポソーム、および前記刊行物に記載のリポソームを作製する方法を包含してもよいが、これらに限定されない。
いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、カチオン性の水中油エマルション中に製剤化されていてもよく、ここでエマルション粒子は、油コアと、エマルション粒子へ分子をアンカリングする(anchoring)ポリヌクレオチドと相互作用し得るカチオン性脂質とを含む(国際刊行物第WO2012006380号を参照;参照により本明細書に組み込まれる)。
いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、親水性相が分散する連続した疎水性相を含む油中水エマルション中に製剤化されていてもよい。非限定例として、エマルションは、国際刊行物第WO201087791号(これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる)に記載の方法によって作製されてもよい。
抗原、イミダゾピリミジン化合物、および/または任意に第2アジュバントは、本明細書に記載されるかまたは当該技術分野において知られている方法のいずれも、個別にまたは一緒に使用して製剤化されてもよい。例えば、抗原およびイミダゾピリミジン化合物は、1種の脂質ナノ粒子中または2種の個別の脂質ナノ粒子中に製剤化されていてもよい。いくつかの態様において、抗原、イミダゾピリミジン化合物は、同じ水性溶液中または2種の別々の水性溶液中に製剤化されている。いくつかの態様において、抗原、イミダゾピリミジン化合物、および/または任意に第2アジュバントは、(例として、Jones et al., Journal of Biological Chemistry 280, 13406-13414, 2005(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおり)ミョウバン上へ吸着されている。
いくつかの態様において、本明細書に記載のワクチン組成物は、2以上のアジュバント(また「アジュバント系」とも称される)を含む。アジュバント系は、本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物および1以上の他のアジュバントを含む。
方法
本発明の他の側面は、対象における免疫応答を増強する方法を提供する。いくつかの態様において、方法は、有効量の本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物を対象へ投与することを含む(例として、自然免疫応答を増強するために、異種のまたは「訓練された」免疫または先天性記憶の誘導を包含する)。いくつかの態様において、方法は、有効量のイミダゾピリミジン化合物および有効量の抗原を(例として、抗原特異的免疫応答を増強するために)対象へ投与することを含む。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原とは個別に投与される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原の投与に先立ち投与される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原の投与後に投与される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物および抗原は、同時に投与される。いくつかの態様において、混和物(admixture)としてのイミダゾピリミジン化合物および抗原。
本発明の他の側面は、対象における免疫応答を増強する方法を提供する。いくつかの態様において、方法は、有効量の本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物を対象へ投与することを含む(例として、自然免疫応答を増強するために、異種のまたは「訓練された」免疫または先天性記憶の誘導を包含する)。いくつかの態様において、方法は、有効量のイミダゾピリミジン化合物および有効量の抗原を(例として、抗原特異的免疫応答を増強するために)対象へ投与することを含む。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原とは個別に投与される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原の投与に先立ち投与される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原の投与後に投与される。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物および抗原は、同時に投与される。いくつかの態様において、混和物(admixture)としてのイミダゾピリミジン化合物および抗原。
本明細書に記載の抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物(例として、抗原単独で、イミダゾピリミジン化合物単独で、または抗原およびイミダゾピリミジン化合物一緒に)は、対象における免疫応答を惹起する。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、サイトカインおよび/またはケモカイン(例として、CXCL-8)産生を活性化する。いくつかの態様において、免疫応答は、自然免疫応答である。いくつかの態様において、免疫応答は、組成物またはワクチン中の抗原に特異的な適応免疫応答である。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、B細胞免疫を活性化する。いくつかの態様において、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物は、抗体産生を惹起する。いくつかの態様において、組成物またはワクチンは、抗原に特異的な細胞傷害性T細胞を活性化する。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、単独で投与されるかまたは抗原と混和されて投与されるかにかかわらず、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、自然免疫応答を増強する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、末梢血単核球(PBMCs)を活性化する。いくつかの態様において、活性化されたPBMCsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20%増加することもある。例えば、活性化されたPBMCsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増加することもある。いくつかの態様において、活性化されたPBMCsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増加する。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、パターン認識受容体(PRR)を活性化する。いくつかの態様において、PRRは、トール様受容体(例として、TLR2)、NOD1/2、RIG-1/MDA-5、C型レクチン、およびSTINGからなる群から選択される。いくつかの態様において、トール様受容体は、トール様受容体-1、-2、-3、-4、-5、-6、-9、-10である。いくつかの態様において、トール様受容体は、トール様受容体-7または-8である。いくつかの態様において、活性化されたPRRsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20%増加する。例えば、活性化されたPRRsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増加することもある。いくつかの態様において、活性化されたPRRsの数は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増加する。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、対象における炎症促進性サイトカイン(例として、TNF、IL-12、IL-6、またはIL1-β)および/またはケモカイン(例として、CXCL-8)の産生を誘導する。いくつかの態様において、炎症促進性サイトカインおよび/またはケモカイン(例として、CXCL-8)のレベルは、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20%増加する。例えば、炎症促進性サイトカインおよび/またはケモカイン(例として、CXCL-8)のレベルは、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増加することもある。いくつかの態様において、炎症促進性サイトカインおよび/またはケモカイン(例として、CXCL-8)のレベルは、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増加する。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、先天性免疫記憶(また訓練された免疫とも称される)を増強する。「先天性免疫記憶」は、広範な病原体に対して広い保護を提供する異種の免疫を付与する。いくつかの態様において、先天性免疫記憶は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20%増大する。例えば、先天性免疫記憶は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増大することもある。いくつかの態様において、先天性免疫記憶は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なしまたは抗原が単独で投与されたときと比較して、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増大する。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原との混和物(例として、本明細書に記載のワクチン組成物)として投与されるとき、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、抗原に対して、または抗原が由来する侵入物質(invading agent)(例として、微生物病原体またはがん)に対して抗特異的免疫応答を増強する。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、対象における抗原-特異抗体力価の産生を(例として、少なくとも20%)増強する。例えば、イミダゾピリミジン化合物は、対象における抗原-特異抗体力価の産生を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増強することもある。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、抗原-特異抗体力価の産生を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増強する。当業者は、例としてELISAによる、抗体力価のレベルの評価の仕方を熟知している。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、対象における細胞傷害性T細胞の活性化を(例として、少なくとも20%)増強する。例えば、イミダゾピリミジン化合物は、対象における細胞傷害性T細胞の活性化を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増強することもある。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、細胞傷害性T細胞の活性化を、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増強する。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、サイトカインおよび/またはケモカイン応答のパターンを、細胞内病原体に対する宿主防衛にとって重要なTヘルパー1(Th1)免疫へ向かうよう方向付けることによって先天性および適応免疫応答を偏らせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせて、抗体産生を包含する液性免疫にとって重要なTヘルパー2(Th2)免疫へ向かわせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせて、粘膜免疫にとって重要なTヘルパー17(Th17)免疫へ向かわせる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、自然免疫応答を偏らせて、T濾胞ヘルパー(Tfh)細胞免疫へ向かわせる。
自然免疫系は、適応免疫応答の開始の制御において、および適切な細胞エフェクター応答の誘導において重大な役割を果たすことが実証された。(Fearon et al. (1996) Science 272: 50-3;Medzhitov et al. (1997) Cell 91: 295-8、参照により本明細書に組み込まれる)。そのため、いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、(例として、単独で投与されたか、または抗原と混和されて投与されたとき)対象における自然免疫応答を増強し、この次に抗原に対する対象における適応免疫応答を増強する。これは、未発達の対象において(例として、新生児(neonatal infant)において)、弱った対象において(例として、高齢者において)、または免疫系の機能が低下した(compromised immune systems)対象において(例として、原発性免疫不全または後天性免疫不全の患者、HIVに続発する患者感染、あるいは化学治療および/または放射線治療を受けている(undergoing)がん患者/受けていないがん患者において)、具体的に有用である。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、対象におけるワクチンの効果を(例として、少なくとも20%)長引かせる。例えば、イミダゾピリミジン化合物は、対象におけるワクチンの効果を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上長引かせることもある。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、イミダゾピリミジン化合物の存在下でワクチンの効果を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上長引かせる。
いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、免疫応答の速度を増大させる(加速させる)。例えば、イミダゾピリミジン化合物は、対象における免疫応答の速度を、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも100倍、少なくとも1000倍、またはそれ以上増大させる。いくつかの態様において、イミダゾピリミジン化合物は、免疫応答の速度を、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、またはそれ以上増大させる。「免疫応答の速度を増大させる」とは、対象の免疫系が侵入物質(例として、微生物病原体)に対して反応するのに、より時間が掛からないことを意味する。
いくつかの態様において、抗原は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、抗原に対して同じレベルの免疫応答をより低用量にて産生する。いくつかの態様において、同じレベルの免疫応答を産生するのに必要な量の抗原は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20%低減される。例えば、同じレベルの免疫応答を産生するのに必要な量の抗原は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%以上低減されることもある。いくつかの態様において、同じレベルの免疫応答を産生するのに必要な量の抗原は、イミダゾピリミジン化合物の存在下で、イミダゾピリミジン化合物なし(すなわち、抗原が単独で投与されたとき)と比較して、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%以上低減される。
本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物または組成物もしくはワクチン組成物の予防的あるいは治療的な使用もまた、本開示の範囲内にある。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は、本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物の有効量を対象へ予防的に投与することによって、対象にワクチン接種する方法において使用される。「対象にワクチン接種すること」は、ワクチン中へ製剤化された免疫原、典型的には抗原を、抗原に対して、ひいては抗原をディスプレーする病原体に対して免疫応答を増大または活性化させるのに有効な量で、対象へ投与するプロセスを指す。いくつかの態様において、用語は、病原体に対して完全な免疫の発生(creation)を要求していない。いくつかの態様において、用語は、抗原または病原体へ向かう免疫応答の臨床的に好ましい増強を網羅する。ワクチン組成物の製剤化および用量の選択、投与のルートおよび投与のスケジュール(例として最初の(primary)用量および1以上のブースター(booster)用量)を包含する、免疫付与のための方法は、当該技術分野において周知である。いくつかの態様において、対象にワクチン接種することは、対象において疾患(例として、感染性疾患またはがん)を発症するリスクを低減させる。
いくつかの態様において、本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物を単独で含むか、もしくは抗原とイミダゾピリミジン化合物とを含む組成物またはワクチン組成物は、本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物の有効量を対象へ投与することによって疾患(例として、感染性疾患、アレルギー、またはがん)を処置する方法において使用される。
いくつかの態様において、疾患は、感染性疾患である。「感染性疾患」は、感染した人、動物、または保有宿主(reservoir)から感受性宿主(susceptible host)への伝染を、中間の植物もしくは動物宿主、ベクター、または無生物環境を通して、直接的または間接的のいずれかでもたらす、病原性の生物学的な作用因子(agent)によって引き起こされる病気を指す。Last J M. ed. A dictionary of epidemiology. 4th ed., New York: Oxford University Press, 1988を参照。感染性疾患はまた、伝染性の(transmissible)疾患または伝染性(communicable)疾患としても知られている。いくつかの態様において、感染性疾患は、所定の宿主におけるそれらの進行(course)のほとんどまたはすべてでさえも無症候性であってもよい。感染性病原体は、いくつかのウイルス、細菌、菌類、原生動物、多細胞寄生体、およびプリオンとして知られている異常なタンパク質を包含する。いくつかの態様において、感染性疾患は、本明細書に記載されるかまたは当業者に知られている微生物病原体(例として、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオン)のいずれによっても引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、Plasmodium spp.(マラリア)、Bacillus anthracis(炭疽病)、Bordetella pertussis(百日咳)、Corynebacterium diphtheriae(ジフテリア)、Clostridium tetani(破傷風)、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus(肺炎球菌感染症)、Staphylococci spp.、A群もしくはB文連鎖球菌、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis(髄膜炎菌性疾患)、Salmonella typhi(腸チフス)、Vibrio cholerae(コレラ)、またはYersinia pestis(ペスト)によって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、アデノウイルス、灰白髄炎などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹(水痘および帯状疱疹)、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型-、B型-、もしくはC型-肝炎、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスによって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、マラリア、Leishmania、または蠕虫によって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis、Histoplasma capsulatum、またはSporothrix schenckiiによって引き起こされる。いくつかの態様において、感染性疾患は、プリオンによって引き起こされる。
いくつかの態様において、組成物またはワクチン組成物は、感染性疾患のための別の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。かかる他の治療剤は、限定せずに:抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、または抗寄生虫剤であってもよい。当業者は、処置されるベ疾患に基づく追加の治療剤の選択の仕方または投与の仕方を熟知している。
いくつかの態様において、疾患は、アレルギー(例として、アレルギー性鼻炎)または喘息である。Th1/Th2アンバランスは(例として、Ngoc et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Apr;5(2):161-6(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるとおり)アレルギーまたは喘息の臨床症状という結果になることが実証されている。本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物は、Th1/Th2バランスを回復することができることもあり、アレルギーまたは喘息に対する治療可能性(therapeutic potential)を保有する。
いくつかの態様において、疾患は、がんである。がん特異的抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含むワクチン組成物は、がんに対するがん特異的免疫応答を導くことによるがん免疫治療において使用されてもよい。用語「がん」は、制御不能に増殖し、かつ正常な生体組織に浸潤し破壊する能力を有する、正常でない細胞の発生によって特徴付けられる疾患の類を指す。例として、Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照。例示のがんは、これらに限定されないが、血液悪性腫瘍を包含する。追加の例示のがんは、これらに限定はされないが、肺がん(例として、気管支癌、小細胞肺がん(SCLC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、肺の腺癌);腎臓がん(例として、腎芽細胞腫、別名(a.k.a.)ウィルムス腫瘍、腎細胞癌);聴神経腫;腺癌;副腎のがん;肛門がん;血管肉腫(例として、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫);虫垂がん;良性単一クローン性免疫グロブリン血症;胆管がん(例として、胆管癌);膀胱がん;乳房がん(breast cancer)(例として、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん(mammary cancer)、乳房の髄様癌);脳がん(例として、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫(例として、星状細胞腫、乏突起神経膠腫)、髄芽腫);気管支がん;カルチノイド腫瘍;子宮頚がん(例として、子宮頸部腺癌);絨毛癌;脊索腫;頭蓋咽頭腫;大腸がん(colorectal cancer)(例として、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、結腸直腸腺癌);結合組織のがん;上皮癌;上衣腫;内皮性肉腫(例として、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫);子宮内膜がん(例として、子宮がん、子宮肉腫);食道がん(例として、食道の腺癌、バレット腺癌);ユーイング肉腫;眼のがん(例として、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫);家族性過好酸球増加症;胆嚢がん;胃がん(例として、胃腺癌);消化管間質腫瘍(GIST);胚細胞がん;頭頸部がん(例として、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん(例として、口腔扁平上皮癌)、咽喉がん(例として、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん));重鎖病(例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病);血管芽腫;下咽頭がん;炎症性筋線維芽細胞腫瘍;免疫球性アミロイドーシス;肝臓がん(例として、肝細胞がん(HCC)、悪性肝細胞癌);平滑筋肉腫(LMS);肥満細胞症(例として、全身性肥満細胞症);筋肉のがん;骨髄異形成症候群(MDS);中皮腫;骨髄増殖性疾患(MPD)(例として、真性多血症(PV)、本態性血小板増加症(ET)、特発性骨髄様化生(AMM)、別名骨髄線維症(MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好酸球増多症候群(HES));神経芽細胞腫;神経線維腫(例として、神経線維腫症(NF)1または2型、神経鞘腫症);神経内分泌癌(例として、胃腸膵管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチノイド腫瘍);骨肉腫(例として、骨のがん);卵巣がん(例として、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌);乳頭腺癌;膵臓がん(例として、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、膵島細胞腫瘍);陰茎がん(例として、陰茎と陰嚢のパジェット病);松果体腫;原始神経外胚葉性腫瘍(PNT);形質細胞新生物;腫瘍随伴症候群;上皮内新生物;前立腺がん(例として、前立腺腺癌);直腸がん;横紋筋肉腫;唾液腺のがん;皮膚がん(例として、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC));小腸がん(例として、虫垂がん);軟部組織肉腫(例として、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫);皮脂腺癌;小腸がん;汗腺癌;滑膜腫;精巣がん(例として、精上皮腫、精巣胚性癌腫);甲状腺がん(例として、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌(PTC)、甲状腺髄様がん);尿道がん;膣のがん;および外陰がん(例として、外陰部パジェット病)を包含する。いくつかの態様において、本開示の組成物および方法を使用してされるがんは、黒色腫である。
いくつかの態様において、追加の抗がん剤は、組み合わせ with本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物と組み合わせて投与されてもよい。いくつかの態様において、抗がん剤は、小分子、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様において、抗がん剤は、化学治療剤である。いくつかの態様において、化学治療剤は、以下:アクチノマイシン、オールトランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される。いくつかの態様において、化学治療剤は、ドキソルビシンである。
いくつかの態様において、抗がん剤は、免疫チェックポイントインヒビターである。「免疫チェックポイント」は、免疫応答シグナル(共刺激(co-stimulatory)分子)の増強または免疫応答シグナルの低減のいずれかをする免疫系におけるタンパク質である。多くのがんは、T細胞シグナルを阻害する阻害性免疫チェックポイントタンパク質を活用することによって免疫系からそれら自身を保護している。例示の阻害性チェックポイントタンパク質は、限定せずに、細胞傷害性T-リンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、プログラム死1受容体(PD-1)、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM3)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTVN1またはB7-H4)、表面抗原分類(Cluster of Differentiation)276(CD276またはB7-H3)、BおよびTリンパ球アテニュエーター(B and T Lymphocyte Attenuator)(BTLA)、ガレクチン-9(GAL9)、チェックポイントキナーゼ1(Chk1)、アデノシンA2A受容体(A2aR)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、ならびにT細胞活性化のV-ドメインIgサプレッサー(VISTA)を包含する。
これらの免疫チェックポイントタンパク質のいくつかは、それらの免疫阻害活性にとって、それらの同種(cognate)結合パートナーまたはリガンドを必要とする。例えば、A2ARはアデノシンA2Aの受容体であり、A2AのA2ARへの結合は負の免疫フィードバックループを活性化する。別の例として、PD-1は、その2つのリガンドであるPD-L1およびPD-L2と結び付き、T細胞の活性化を防止することによって免疫系を下方調節する。PD-1は、リンパ節中の抗原特異的T細胞のプログラム細胞死を促進し、同時にサプレッサーT細胞のプログラム細胞死を低減させ、よってその免疫阻害機能を獲得する。もう1つの例として、CTLA4は、T細胞表面上に存在しており、抗原提示細胞(APCs)表面上の、その結合パートナーであるCD80またはCD86へ結合したとき、阻害シグナルをT細胞へ伝達し、それによって免疫応答を低減させる。
「免疫チェックポイントインヒビター」は、免疫チェックポイントタンパク質の活性を防止または減退させる分子であり、例えば、免疫チェックポイントインヒビターは、免疫チェックポイントタンパク質の、その同種結合パートナー、例として、PD-1、CTLA-4、またはA2aRへの結合を阻害してもよい。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、小分子である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、核酸アプタマー(例として、免疫チェックポイントタンパク質のいずれか1つを標的にするsiRNA)である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、組み換えタンパク質である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、抗体である。いくつかの態様において、抗体は、抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗TIM3抗体、抗LAG3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗BTLA抗体、抗GAL9抗体、抗Chk抗体、抗A2aR抗体、抗IDO抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体、抗VISTA抗体、または上記の抗体のいずれか2以上の組み合わせを含む。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、モノクローナル抗体である。いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、抗PD1、抗PD-L1、抗CTLA-4、または上記の抗体のいずれか2以上の組み合わせを含む。例えば、抗PD-1抗体はペンブロリズマブ(Keytruda(登録商標))またはニボルマブ(Opdivo(登録商標))であり、抗CTLA-4抗体はイピリムマブ(Yervoy(登録商標))である。よって、いくつかの態様において、免疫チェックポイントインヒビターは、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、または上記の抗体のいずれか2以上の組み合わせを含む。本明細書に記載の例が限定することはあり得ず、当該技術分野において知られている免疫チェックポイントインヒビターのいずれも、それらのいずれの組み合わせも、本開示に従って使用されてもよい。
本明細書に記載の組成物と組み合わせて使用されてもよい追加の例示の剤は、これらに限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管作動薬、コレステロール降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、避妊剤、鎮痛剤、およびそれらの組み合わせを包含する。いくつかの態様において、追加の剤は、抗増殖剤(例として、抗がん剤)である。いくつかの態様において、追加の医薬品は、ABITREXATE(メトトレキサート)、ADE、Adriamycin RDF(ドキソルビシン塩酸塩)、Ambochlorin(クロラムブシル)、ARRANON(ネララビン)、ARZERRA(オファツムマブ)、BOSULIF(ボスチニブ)、BUSULFEX(ブスルファン)、CAMPATH(アレムツズマブ)、CERUBIDINE(ダウノルビシン塩酸塩)、CLAFEN(シクロホスファミド)、CLOFAREX(クロファラビン)、CLOLAR(クロファラビン)、CVP、CYTOSAR-U(シタラビン)、CYTOXAN(シクロホスファミド)、ERWINAZE(Asparaginase Erwinia Chrysanthemi)、FLUDARA(フルダラビンリン酸エステル)、FOLEX(メトトレキサート)、FOLEX PFS(メトトレキサート)、GAZYVA(オビヌツズマブ)、GLEEVEC(イマチニブメシル酸塩)、Hyper-CVAD、ICLUSIG(ポナチニブ塩酸塩)、IMBRUVICA(イブルチニブ)、LEUKERAN(クロラムブシル)、LINFOLIZIN(クロラムブシル)、MARQIBO(ビンクリスチン硫酸塩リポソーム)、METHOTREXATE LPF(メトトレキサート)、MEXATE(メトトレキサート)、MEXATE-AQ(メトトレキサート)、ミトキサントロン塩酸塩、MUSTARGEN(メクロレタミン塩酸塩)、MYLERAN(ブスルファン)、NEOSAR(シクロホスファミド)、ONCASPAR(ペグアスパラガーゼ)、PURINETHOL(メルカプトプリン)、PURIXAN(メルカプトプリン)、ルビドマイシン(ダウノルビシン塩酸塩)、SPRYCEL(ダサチニブ)、SYNRIBO(オマセタキシンメペスクシナート)、TARABINE PFS(シタラビン)、TASIGNA(ニロチニブ)、TREANDA(ベンダムスチン塩酸塩)、TRISENOX(三酸化ヒ素)、VINCASAR PFS(ビンクリスチン硫酸塩)、ZYDELIG(イデラリシブ)、またはその組み合わせである。いくつかの態様において、追加の医薬品は、抗リンパ腫剤である。いくつかの態様において、追加の医薬品は、ABITREXATE(メトトレキサート)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS(ブレンツキシマブベドチン)、ADRIAMYCIN PFS(ドキソルビシン塩酸塩)、ADRIAMYCIN RDF(ドキソルビシン塩酸塩)、AMBOCHLORIN(クロラムブシル)、AMBOCLORIN(クロラムブシル)、ARRANON(ネララビン)、BEACOPP、BECENUM(カルムスチン)、BELEODAQ(ベリノスタット)、BEXXAR(トシツモマブおよびヨウ素I131トシツモマブ)、BICNU(カルムスチン)、BLENOXANE(ブレオマイシン)、CARMUBRIS(カルムスチン)、CHOP、CLAFEN(シクロホスファミド)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN(シクロホスファミド)、DEPOCYT(シタラビンリポソーム)、DTIC-DOME(ダカルバジン)、EPOCH、FOLEX(メトトレキサート)、FOLEX PFS(メトトレキサート)、FOLOTYN(プララトレキサート)、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA(イブルチニブ)、INTRON A(組み換え体インターフェロンアルファ-2b)、ISTODAX(ロミデプシン)、LEUKERAN(クロラムブシル)、LINFOLIZIN(クロラムブシル)、ロムスチン、MATULANE(プロカルバジン塩酸塩)、METHOTREXATE LPF(メトトレキサート)、MEXATE(メトトレキサート)、MEXATE-AQ(メトトレキサート)、MOPP、MOZOBIL(プレリキサフォル)、MUSTARGEN(メクロレタミン塩酸塩)、NEOSAR(シクロホスファミド)、OEPA、ONTAK(デニロイキンディフティトックス)、OPPA、R-CHOP、REVLIMID(レナリドミド)、RITUXAN(リツキシマブ)、STANFORD V、TREANDA(ベンダムスチン塩酸塩)、VAMP、VELBAN(ビンブラスチン硫酸塩)、VELCADE(ボルテゾミブ)、VELSAR(ビンブラスチン硫酸塩)、VINCASAR PFS(ビンクリスチン硫酸塩)、ZEVALIN(イブリツモマブチウキセタン)、ZOLINZA(ボリノスタット)、ZYDELIG(イデラリシブ)、またはその組み合わせである。いくつかの態様において、追加の医薬品は、REVLIMID(レナリドミド)、DACOGEN(デシタビン)、VIDAZA(アザシチジン)、CYTOSAR-U(シタラビン)、IDAMYCIN(イダルビシン)、CERUBIDINE(ダウノルビシン)、LEUKERAN(クロラムブシル)、NEOSAR(シクロホスファミド)、FLUDARA(フルダラビン)、LEUSTATIN(クラドリビン)、またはその組み合わせである。いくつかの態様において、追加の医薬品は、ABITREXATE(メトトレキサート)、ABRAXANE(アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤)、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS(ドキソルビシン塩酸塩)、ADRUCIL(フルオロウラシル)、AFINITOR(エベロリムス)、AFINITOR DISPERZ(エベロリムス)、ALDARA(イミキモド)、ALIMTA(ペメトレキセド二ナトリウム)、AREDIA(パミドロン酸二ナトリウム)、ARIMIDEX(アナストロゾール)、AROMASIN(エキセメスタン)、AVASTIN(ベバシズマブ)、BECENUM(カルムスチン)、BEP、BICNU(カルムスチン)、BLENOXANE(ブレオマイシン)、CAF、CAMPTOSAR(イリノテカン塩酸塩)、CAPOX、CAPRELSA(バンデタニブ)、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS(カルムスチン)、CASODEX(ビカルタミド)、CEENU(ロムスチン)、CERUBIDINE(ダウノルビシン塩酸塩)、CERVARIX(組み換え体HPV二価ワクチン)、CLAFEN(シクロホスファミド)、CMF、COMETRIQ(カボザンチニブ-s-リンゴ酸塩)、COSMEGEN(ダクチノマイシン)、CYFOS(イホスファミド)、CYRAMZA(ラムシルマブ)、CYTOSAR-U(シタラビン)、CYTOXAN(シクロホスファミド)、DACOGEN(デシタビン)、DEGARELIX、DOXIL(ドキソルビシン塩酸塩リポソーム)、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE、DOX-SL(ドキソルビシン塩酸塩リポソーム)、DTIC-DOME(ダカルバジン)、EFUDEX(フルオロウラシル)、ELLENCE(エピルビシン塩酸塩)、ELOXATIN(オキサリプラチン)、ERBITUX(セツキシマブ)、ERIVEDGE(ビスモデギブ)、ETOPOPHOS(リン酸エトポシド)、EVACET(ドキソルビシン塩酸塩リポソーム)、FARESTON(トレミフェン)、FASLODEX(フルベストラント)、FEC、FEMARA(レトロゾール)、FLUOROPLEX(フルオロウラシル)、FOLEX(メトトレキサート)、FOLEX PFS(メトトレキサート)、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL(組み換え体ヒトパピローマウイルス(HPV)四価ワクチン)、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR(ゲムシタビン塩酸塩)、GILOTRIF(アファチニブ二マレイン酸塩)、GLEEVEC(イマチニブメシル酸塩)、GLIADEL(カルムスチンインプラント)、GLIADEL WAFER(カルムスチンインプラント)、HERCEPTIN(トラスツズマブ)、HYCAMTIN(トポテカン塩酸塩)、IFEX(イホスファミド)、IFOSFAMIDUM(イホスファミド)、INLYTA(アキシチニブ)、INTRON A(組み換え体インターフェロンアルファ-2b)、IRESSA(ゲフィチニブ)、IXEMPRA(イキサベピロン)、JAKAFI(ルキソリチニブリン酸塩)、JEVTANA(カバジタキセル)、KADCYLA(ado-トラスツズマブエムタンシン)、KEYTRUDA(ペムブロリズマブ)、KYPROLIS(カルフィルゾミブ)、LIPODOX(ドキソルビシン塩酸塩リポソーム)、LUPRON(酢酸ロイプロリド)、LUPRON DEPOT(酢酸ロイプロリド)、LUPRON DEPOT-3 MONTH(酢酸ロイプロリド)、LUPRON DEPOT-4 MONTH(酢酸ロイプロリド)、LUPRON DEPOT-PED(酢酸ロイプロリド)、MEGACE(酢酸メゲストロール)、MEKINIST(トラメチニブ)、METHAZOLASTONE(テモゾロミド)、METHOTREXATE LPF(メトトレキサート)、MEXATE(メトトレキサート)、MEXATE-AQ(メトトレキサート)、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX(マイトマイシンc)、MOZOBIL(プレリキサフォル)、MUSTARGEN(メクロレタミン塩酸塩)、MUTAMYCIN(マイトマイシンc)、MYLOSAR(アザシチジン)、NAVELBINE(ビノレルビン酒石酸塩)、NEOSAR(シクロホスファミド)、NEXAVAR(ソラフェニブトシル酸塩)、NOLVADEX(タモキシフェンクエン酸塩)、NOVALDEX(タモキシフェンクエン酸塩)、OFF、PAD、PARAPLAT(カルボプラチン)、PARAPLATIN(カルボプラチン)、PEG-INTRON(ペグインターフェロンアルファ-2b)、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA(ペルツズマブ)、PLATINOL(シスプラチン)、PLATINOL-AQ(シスプラチン)、POMALYST(ポマリドミド)、プレドニゾン、PROLEUKIN(アルデスロイキン)、PROLIA(デノスマブ)、PROVENGE(シプリューセル-t)、REVLIMID(レナリドミド)、RUBIDOMYCIN(ダウノルビシン塩酸塩)、SPRYCEL(ダサチニブ)、STIVARGA(レゴラフェニブ)、SUTENT(スニチニブリンゴ酸塩)、SYLATRON(ペグインターフェロンアルファ-2b)、SYLVANT(シルツキシマブ)、SYNOVIR(サリドマイド)、TAC、TAFINLAR(ダブラフェニブ)、TARABINE PFS(シタラビン)、TARCEVA(エルロチニブ塩酸塩)、TASIGNA(ニロチニブ)、TAXOL(パクリタキセル)、TAXOTERE(ドセタキセル)、TEMODAR(テモゾロミド)、THALOMID(サリドマイド)、TOPOSAR(エトポシド)、TORISEL(テムシロリムス)、TPF、TRISENOX(三酸化ヒ素)、TYKERB(ラパチニブ二トシル酸塩)、VECTIBIX(パニツムマブ)、VEIP、VELBAN(ビンブラスチン硫酸塩)、VELCADE(ボルテゾミブ)、VELSAR(ビンブラスチン硫酸塩)、VEPESID(エトポシド)、VIADUR(酢酸ロイプロリド)、VIDAZA(アザシチジン)、VINCASAR PFS(ビンクリスチン硫酸塩)、VOTRIENT(パゾパニブ塩酸塩)、WELLCOVORIN(ロイコボリンカルシウム)、XALKORI(クリゾチニブ)、XELODA(カペシタビン)、XELOX、XGEVA(デノスマブ)、XOFIGO(塩化ラジウム223)、XTANDI(エンザルタミド)、YERVOY(イピリムマブ)、ZALTRAP(ziv-アフリベルセプト)、ZELBORAF(ベムラフェニブ)、ZOLADEX(ゴセレリン酢酸塩)、ZOMETA(ゾレドロン酸)、ZYKADIA(セリチニブ)、ZYTIGA(酢酸アビラテロン)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ(dovitinib)乳酸塩(lactate)(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF(登録商標))、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および/またはXL228)、プロテアソームインヒビター(例として、ボルテゾミブ(Velcade))、mTORインヒビター(例として、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、エベロリムス(RAD-001)、リダフォロリムス、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)およびOSI-027(OSI))、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンプトテシン、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン(leurosidine)、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様において、追加の医薬品は、HMT(例として、EZH1、EZH2、DOT1)のバインダーまたはインヒビターである。いくつかの態様において、追加の剤は、タンパク質キナーゼインヒビター(例として、チロシンタンパク質キナーゼインヒビター)である。いくつかの態様において、追加の剤は、エピジェネティックなまたは転写のモジュレーター(例として、DNAメチルトランスフェラーゼインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター(HDACインヒビター)、リシンメチルトランスフェラーゼインヒビター)、抗有糸分裂薬(例として、タキサンおよびビンカアルカロイド)、ホルモン受容体モジュレーター(例として、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター)、細胞シグナリング経路インヒビター(例として、チロシンタンパク質キナーゼインヒビター)、タンパク質安定性のモジュレーター(例として、プロテアソームインヒビター)、Hsp90インヒビター、グルココルチコイド、オールトランス型レチノイン酸、ならびに分化を促進する他の剤からなる群から選択される。
いくつかの態様において、組成物または本明細書に記載のワクチン組成物は、対象へ投与されるために製剤化されている。いくつかの態様において、組成物またはワクチン組成物は、薬学的に許容し得る担体をさらに含む。句「薬学的に許容し得る」は、過度の毒性、炎症(irritation)、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症もなく、合理的なベネフィット/リスク比に見合う、妥当な医学的判断の範囲内で人間および動物の組織との接触における使用に好適なそれらの化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために本明細書に採用される。句「薬学的に許容し得る担体」は、ある器官もしくは生体のある部分から別の器官もしくは生体の別の部分へ対象剤を運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容し得る材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分との相溶性があり、かつ患者の組織への傷害性はない(例として、生理学的に相溶性のある、滅菌されている、生理学的なpH等々)という意味(sense)において「許容し得る」ものであるはずである。用語「担体」は、活性成分が本出願を円滑に進める(facilitate)ために組み合わせられた、有機または無機の成分である、天然物または合成物を表す(denotes)。本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物の構成要素はまた、所望される医薬の有効性を実質的に損なうであろう相互作用がないような様式で、本開示の分子と、また互いに、混ぜられることも可能である。薬学的に許容し得る担体として働き得る材料のいくつかの例は、以下:(1)ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの、糖;(2)コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどの、デンプン;(3)ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、および酢酸セルロースなどの、セルロースおよびその誘導体;(4)粉末状のトラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの、平滑剤;(8)カカオバターおよび坐薬蝋(suppository waxes)などの、賦形剤;(9)落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの、油;(10)プロピレングリコールなどの、グリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール(PEG)などの、ポリオール;(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどの、エステル;(13)寒天(agar);(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの、緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリーの水;(17)等張の生理食塩水(isotonic saline);(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝(buffered)溶液;(21)ポリエステル、ポリカーボネート、および/またはポリ酸無水物;(22)ポリペプチドおよびアミノ酸などの増量剤;(23)血清アルブミン、HDL、およびLDLなどの、血清の構成要素;(22)エタノールなどの、C2~C12アルコール;ならびに、(23)医薬製剤に採用される他の非毒性の相溶性物質を包含する。湿潤剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、および抗酸化剤もまた、製剤中に存在し得る。
本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は、単位剤形中に都合良く存在していてもよく、薬学の技術分野において周知の方法のいずれによっても調製されてもよい。用語「単位用量」は、本開示の本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物を参照して使用されるとき、単位(unitary)投薬量として対象に好適な物理的に不連続(discrete)な単位を指し、各ユニットは、要求される希釈剤;すなわち、担体またはビヒクルに関連して、所望される治療効果を産生するよう算出された、予め決められた分量の活性材料を含有する。
本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物の製剤化は、投与のルートに依存することもある。非経口投与、または腫瘍内の、腫瘍周辺の、病巣内の、もしくは病変部周辺の投与に好適な注射可能な調製物は、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液を包含し、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し知られている技術(art)に従って製剤化されてもよい。滅菌された注射可能な調製はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒中の、例えば、溶液として1,3プロパンジオールもしくは1,3ブタンジオール中の、滅菌された注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルションでもあってよい。許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、採用されてもよいものは、水、リンガー溶液、U.S.P.、および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁化媒体として従来採用されている。このために、合成モノ-またはジ-グリセリドを包含する、いずれの無菌性の(bland)固定油も採用されてよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製における使用を見出している。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、あるいは使用に先立ち、滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解(dissolved)または分散され得る滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
局所投与のため、本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は、当該技術分野において一般に知られているような、軟膏(ointments)、膏薬(salves)、ゲル、またはクリーム中へ製剤化され得る。局所投与は、当該技術分野において周知である経皮的送達系を利用し得る。例は皮膚パッチ(dermal patch)である。
経口投与に好適な組成物は、カプセル、錠剤、トローチ(各々は予め決められた量の抗炎症剤を含有する)などの不連続(discrete)単位として提示されてもよい。他の組成物は、シロップ、エリキシル剤、もしくはエマルションなどの水性液体または非水性液体における懸濁液を包含する。
他の送達系は、時限放出(time-release)、遅延放出、または持続放出の送達系を包含し得る。かかる系は、抗炎症剤の反復投与を回避して、対象および医師に対する利便性を増大し得る。多くのタイプの放出送達系は、入手可能であるし、当業者に知られている。それらは、ポリ(ラクチド-グリコリド)、コポリオキサラート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物などのポリマー塩基系を包含する。薬物を含有する上記ポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第5,075,109号に記載される。送達系はまた、コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸などのステロール、またはモノ-、ジ-およびトリ-グリセリドなどの中性脂肪を包含する脂質;ヒドロゲル放出系;シラスティック系;ペプチドベースの系;蝋被(wax coatings);従来のバインダーおよび賦形剤を使用する圧縮錠;部分的に融合したインプラント(partially fused implants);等である非ポリマー系をも包含する。特定の例は、これらに限定されないが:(a)抗炎症剤がマトリックス内という形態で含有される浸食系(米国特許第4,452,775号、第4,667,014号、第4,748,034号、および第5,239,660号に記載されるものなど)、ならびに(b)活性構成要素が制御された速度にてポリマーから行きわたる拡散系(米国特許第3,832,253号および第3,854,480号に記載されるものなど)を包含する。加えて、ポンプをベースとしたハードウェア送達系が使用され得、これらのうちいくつかは移植に適している。
長期持続放出インプラントの使用は、慢性疾病の処置に具体的に好適なこともある。長期放出は、本明細書に使用され、インプラントが、治療レベルの活性成分を少なくとも30日間、好ましくは60日間送達するよう構築かつ配置される(arranged)ことを意味する。長期持続放出インプラントは当業者に周知であり、上に記載の放出系のいくつかを包含する。
いくつかの態様において、治療的投与のために使用される本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は滅菌されていなければならない。無菌状態は、滅菌された濾過膜(例として、0.2ミクロン膜)に通す濾過によって容易に達成される。代替的に、防腐剤は、微生物の成長または作用を防止するために使用され得る。様々な防腐剤は周知であり、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸を包含する。環状Psapペプチドおよび/または本明細書に記載の組成物もしくはワクチン組成物は、通常なら、凍結乾燥された形態で保管されるか、または熱変性および酸化的な変性に対して高度に安定している場合に水性溶液として保管されるであろう。調製物のpHは、典型的には約6から8までであろうが、より高いまたはより低いpH値もまた、ある場合においては適切であり得る。本開示のキメラ構築物は、可溶性の免疫原性担体分子へ抱合することによってワクチンとして使用され得る。好適な担体分子は、好ましい担体タンパク質であるキーホールリンペットヘモシアニンを包含するタンパク質を包含する。キメラ構築物は、標準的な方法を使用して担体分子へ抱合され得る。(Hancock et al., “Synthesis of Peptides for Use as Immunogens,” in Methods in Molecular Biology: Immunochemical Protocols, Manson (ed.), pages 23-32 (Humana Press 1992))。
いくつかの態様において、本開示は、薬学的に許容し得る注射可能なビヒクルを含むワクチン組成物を企図する。本開示のワクチンは、従来のビヒクル中、他の標準的な担体の有無にかかわらず、注射可能な溶液または懸濁液の形態で投与されてもよい。加えられた担体は、免疫付与手順の過程で総合的な(total)免疫応答を上昇させる剤から選択されてもよい。
リポソームは、好適な担体と示唆されている。リン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウムであるアルミニウムの不溶性塩は、ヒトにおいて、型どおりの臨床的な用途における担体として利用されている。ポリヌクレオチドおよび高分子電解質、およびムラミルジペプチドなどの水可溶性の担体が使用されている。
本開示の注射可能なワクチンの調製は、抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物をムラミルジペプチドまたは他の担体と混合することを包含する。結果として生じる混合物は、モノオレイン酸マンニド(mannide)/スクアレンまたはスクアランビヒクルに乳化されてもよい。4体積部(parts by volume)のスクアレンおよび/またはスクアランが、モノオレイン酸マンニドの1体積部あたりに使用される。ワクチン組成物を製剤化する方法は当業者に周知である。(Rola, Immunizing Agents and Diagnostic Skin Antigens. In: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Gennaro (ed.), (Mack Publishing Company 1990) pages 1389-1404)。
追加の医薬担体は、治療用途においてワクチンが作用する期間を制御するために採用されてもよい。制御放出調製物は、キメラ構築物を複合体化させるか(complex)または吸着させるために、ポリマーの使用を通して調製され得る。例えば、生体適合性ポリマーは、ポリ(エチレン-co-酢酸ビニル)のマトリックスおよびステアリン酸ダイマーとセバシン酸とのポリ酸無水物コポリマーのマトリックスを包含する。(Sherwood et al. (1992) Bio/Technology 10: 1446)。かかるマトリックスからキメラ構築物が放出される速度は、構築物の分子量、マトリックス内の構築物の量、および分散粒子のサイズに依存する。(Saltzman et al. (1989) Biophys. J. 55: 163;Sherwood et al, supra.; Ansel et al. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th Edition (Lea & Febiger 1990);およびGennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Mack Publishing Company 1990))。キメラ構築物はまた、安定性を改善し、かつバイオアベイラビリティ時間を延ばすために、ポリエチレングリコール(PEG)へも抱合され得る(例として、Katre et al.;米国特許第4,766,106号)。
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を回復に向かわせ(reversing)、和らげ(alleviating)、その発病(onset)を遅延させるか、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の1以上の兆候または症状が現れたかまたは観察された後に、施され(administered)てもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状がないときに施されてもよい。例えば、処置は、症状の発現(onset)に先立ち(例として、症状の経歴の観点および/または病原体への曝露の観点から)感染しやすい対象へ施してもよい。処置はまた、症状が消散した(resolved)後にも、例えば、再発を遅延または防止するために継続してもよい。予防的な処置は、疾患をもっていないしもってもいなかったが、疾患を発症するリスクがある対象、または疾患をもってはいたが今はもっていないものの疾患が後戻りする(regression)リスクがある対象の処置を指す。いくつかの態様において、対象は、平均して健康なメンバーの集団より、疾患を発症するリスクがより高いか、または疾患が後戻りするリスクがより高い。
本明細書に記載の組成物の「有効(な)量」は、所望される生物学的な応答を惹起するのに充分な量を指す。有効量の本明細書に記載の組成物は、所望される生物学的なエンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている疾病、投与モード、ならびに対象の年齢(age)および健康状態などの因子に応じて変動してもよい。いくつかの態様において、有効量は、治療的に有効な量である。いくつかの態様において、有効量は、予防的な処置である。いくつかの態様において、有効量は、単回用量中の本明細書に記載の化合物の量である。いくつかの態様において、有効量は、複数回用量中の本明細書に記載の化合物の組み合わされた量である。組成物の有効量が本明細書に言及されるとき、量は、対象および/または処置されるべき疾患に応じて、予防的および/または治療的に有効であることを意味する。有効量または投薬量を決定することは、当業者の能力の範囲内にある(within)。
用語「投与する(施す)(administer)」、「投与すること」、または「投与」は、本明細書に記載の化合物またはその組成物を対象中または対象上に、移植すること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、またはそうでなければ(otherwise)導入することを指す。本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は、全身的に(例として、静脈内注射を介して)または局部的に(例として、局部注射を介して)投与されてもよい。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物またはワクチン組成物は、経口的に、静脈内に、局所的に、鼻腔内に、または舌下に投与される。非経口投与もまた企図される。用語「非経口(の)」は、本明細書に使用されるとき、皮下の、皮内の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、動脈内の、滑液嚢内の、胸骨内の(intrasternal)、髄腔内の、病巣内の、および頭蓋内の注射または注入の技法を包含する。いくつかの態様において、組成物は予防的に投与される。
いくつかの態様において、組成物またはワクチン組成物は、一度または複数回(例として、2回、3回、4回、5回、もしくはそれ以上の回数で)投与される。複数回投与につき、投与は、ある期間にわたり(例として、6月、1年、2年、5年、10年、またはそれより長く)なされてもよい。いくつかの態様において、組成物またはワクチン組成物は、2度(例として、第0日および第7日、第0日および第14日、第0日および第21日、第0日および第28日、第0日および第60日、第0日および第90日、第0日および第120日、第0日および第150日、第0日および第180日、第0日および3カ月後、第0日および6カ月後、第0日および9カ月後、第0日および12カ月後、第0日および18カ月後、第0日および2年後、第0日および5年後、または第0日および10年後)投与される。
投与が企図される「対象」は、ヒト(すなわち、いずれの年齢群の男性(male)もしくは女性(female)、例として、小児対象(例として、未成年者、子ども(child)、もしくは若者(adolescent))、または成年対象(例として、年少の成年者、中年の成年者、もしくは年長の成年者))、あるいは非ヒト動物を指す。いくつかの態様において、非ヒト動物は、哺乳動物(例として、霊長目の動物(例として、カニクイザルもしくは赤毛猿)、商業的に関係のある哺乳動物(例として、畜牛(cattle)、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、もしくはイヌ)、または鳥類(例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、もしくはシチメンチョウなどの、商業的に関係のあるトリ))である。いくつかの態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類の動物である。非ヒト動物は、いずれの発生段階でのオス(male)またはメス(female)であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子学的に改変された動物であってもよい。「これを必要とする対象」は、疾患の処置を必要とするヒト対象または疾患の発症リスクを低減させる必要のあるヒト対象を指す。いくつかの態様において、対象は、本明細書に記載の疾患(例として、感染性疾患、がん、またはアレルギー)のいずれを有する。いくつかの態様において、対象は、本明細書に記載の疾患(例として、感染性疾患、がん、またはアレルギー)のいずれを発症するリスクがある。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗原およびイミダゾピリミジン化合物を、疾患を有する対象へ投与することは、疾患を処置する(治療的な使用)。いくつかの態様において、本明細書に記載の抗原およびイミダゾピリミジン化合物を、疾患を発症するリスクのある対象へ投与することは、疾患を発症する対象の可能性(likelihood)を(例として、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%以上)低減させる(予防的な使用)。
いくつかの側面において、本開示は、ヒト未成年者または新生児のワクチン接種を企図する。いくつかの態様において、対象は、ヒト未成年者である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、28日齢未満の新生児である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、本明細書に記載のワクチン組成物の投与時に、出生から0~28日、0~27日、0~26日、0~25日、0~24日、0~23日、0~22日、0~21日、0~20日、0~19日、0~18日、0~17日、0~16日、0~15日、0~14日、0~13日、0~12日、0~11日、0~10日、0~9日、0~8日、0~7日、0~6日、0~5日、0~4日、0~3日、0~2日、0~1日、0~12時間、0~6時間、0~2時間、0~1時間、1~28日、1~27日、1~26日、1~25日、1~24日、1~23日、1~22日、1~21日、1~20日、1~19日、1~18日、1~17日、1~16日、1~15日、1~14日、1~13日、1~12日、1~11日、1~10日、1~9日、1~8日、1~7日、1~6日、1~5日、1~4日、1~3日、1~2日、2~28日、2~27日、2~26日、2~25日、2~24日、2~23日、2~22日、2~21日、2~20日、2~19日、2~18日、2~17日、2~16日、2~15日、2~14日、2~13日、2~12日、2~11日、2~10日、2~9日、2~8日、2~7日、2~6日、2~5日、2~4日、2~3日、3~28日、3~27日、3~26日、3~25日、3~24日、3~23日、3~22日、3~21日、3~20日、3~19日、3~18日、3~17日、3~16日、3~15日、3~14日、3~13日、3~12日、3~11日、3~10日、3~9日、3~8日、3~7日、3~6日、3~5日、3~4日、4~28日、4~27日、4~26日、4~25日、4~24日、4~23日、4~22日、4~21日、4~20日、4~19日、4~18日、4~17日、4~16日、4~15日、4~14日、4~13日、4~12日、4~11日、4~10日、4~9日、4~8日、4~7日、4~6日、4~5日、5~28日、5~27日、5~26日、5~25日、5~24日、5~23日、5~22日、5~21日、5~20日、5~19日、5~18日、5~17日、5~16日、5~15日、5~14日、5~13日、5~12日、5~11日、5~10日、5~9日、5~8日、5~7日、5~6日、6~28日、6~27日、6~26日、6~25日、6~24日、6~23日、6~22日、6~21日、6~20日、6~19日、6~18日、6~17日、6~16日、6~15日、6~14日、6~13日、6~12日、6~11日、6~10日、6~9日、6~8日、6~7日、7~28日、7~27日、7~26日、7~25日、7~24日、7~23日、7~22日、7~21日、7~20日、7~19日、7~18日、7~17日、7~16日、7~15日、7~14日、7~13日、7~12日、7~11日、7~10日、7~9日、7~8日、9~28日、9~27日、9~26日、9~25日、9~24日、9~23日、9~22日、9~21日、9~20日、9~19日、9~18日、9~17日、9~16日、9~15日、9~14日、9~13日、9~12日、9~11日、9~10日、10~28日、10~27日、10~26日、10~25日、10~24日、10~23日、10~22日、10~21日、10~20日、10~19日、10~18日、10~17日、10~16日、10~15日、10~14日、10~13日、10~12日、10~11日、11~28日、11~27日、11~26日、11~25日、11~24日、11~23日、11~22日、11~21日、11~20日、11~19日、11~18日、11~17日、11~16日、11~15日、11~14日、11~13日、11~12日、12~28日、12~27日、12~26日、12~25日、12~24日、12~23日、12~22日、12~21日、12~20日、12~19日、12~18日、12~17日、12~16日、12~15日、12~14日、12~13日、13~28日、13~27日、13~26日、13~25日、13~24日、13~23日、13~22日、13~21日、13~20日、13~19日、13~18日、13~17日、13~16日、13~15日、13~14日、14~28日、14~27日、14~26日、14~25日、14~24日、14~23日、14~22日、14~21日、14~20日、14~19日、14~18日、14~17日、14~16日、14~15日、15~28日、15~27日、15~26日、15~25日、15~24日、15~23日、15~22日、15~21日、15~20日、15~19日、15~18日、15~17日、15~16日、16~28日、16~27日、16~26日、16~25日、16~24日、16~23日、16~22日、16~21日、16~20日、16~19日、16~18日、16~17日、17~28日、17~27日、17~26日、17~25日、17~24日、17~23日、17~22日、17~21日、17~20日、17~19日、17~18日、18~28日、18~27日、18~26日、18~25日、18~24日、18~23日、18~22日、18~21日、18~20日、18~19日、19~28日、19~27日、19~26日、19~25日、19~24日、19~23日、19~22日、19~21日、19~20日、20~28日、20~27日、20~26日、20~25日、20~24日、20~23日、20~22日、20~21日、21~28日、21~27日、21~26日、21~25日、21~24日、21~23日、21~22日、22~28日、22~27日、22~26日、22~25日、22~24日、22~23日、23~28日、23~27日、23~26日、23~25日、23~24日、24~28日、24~27日、24~26日、24~25日、25~28日、25~27日、25~26日、26~28日、26~27日、または27~28日である。いくつかの態様において、ヒト新生児は、本明細書に記載のワクチン組成物の投与時に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、または28日齢である。
いくつかの態様において、ヒト未成年者は、投与(ワクチン接種)時に28日齢未満である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、投与(ワクチン接種)時に4日齢未満である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、投与(ワクチン接種)時に2日齢未満である。いくつかの態様において、ヒト未成年者は、投与(ワクチン接種)時に24日齢未満である。いくつかの態様において、投与(ワクチン接種)は、出生時に行われる。いくつかの態様において、ヒト新生児(28日齢未満)は、1または2用量の本明細書に記載のワクチンを受ける(receive)。いくつかの態様において、ヒト新生児は、28日齢前(例として、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20日齢)に1用量を、および28日齢前または28日齢に第2用量を受ける。いくつかの態様において、ヒト対象は、2月齢、4月齢、または6月齢に1用量を、および第1用量後の2月齢、4月齢、または6月齢に第2用量を受ける。いくつかの態様において、ヒト対象は、6月齢以前(before or equal to)(例として、1、2、3、4、5、6月齢)に第2用量を受ける。いくつかの態様において、投与は、ヒト未成年者が2月齢、4月齢、および6月齢であるときに行われる。いくつかの態様において、ヒト対象は、6月齢後(例として、年齢1歳、2歳、3歳)に第2用量を受ける。
いくつかの態様において、ヒト対象は、28日齢を超えている(more than)(例として、1月齢、2月齢、3月齢、4月齢、5月齢、6月齢、7月齢、8月齢、9月齢、10月齢、11月齢、12月齢、年齢2歳、3歳、4歳、5歳、10歳、11歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳、17歳)。いくつかの態様において、ヒト対象は、成年者である(例として、年齢18歳を超えている)。いくつかの態様において、ヒト対象は、高齢者である(例として、年齢60歳を超えている)。いくつかの態様において、ヒト対象は、年齢65歳を超えている。いくつかの態様において、ヒト対象は、年齢65歳後に1または2用量の本明細書に記載のワクチンを受ける。
いくつかの態様において、ヒト対象は、低体重で生まれるか、または低出生体重を有する。「低体重で生まれる」は、ヒト対象が、出産予定日の40週前に生まれる(born before 40-weeks of term)ことを意味する。いくつかの態様において、ヒト対象は、出産予定日の37週前に生まれる。いくつかの態様において、ヒト対象は、出産予定日の32週前に生まれる。いくつかの態様において、ヒト対象は、出産予定日の24週前に生まれる。いくつかの態様において、ヒト対象は、出産予定日の40週、39週、38週、37週、36週、35週、34週、33週、32週、31週、30週、29週、28週、27週、26週、25週、または24週前に生まれる。いくつかの態様において、ヒト対象は、低出生体重で(例として、正常な出生時体重より少なくとも20%低く)生まれる。
いくつかの態様において、ヒト対象は、未発達であるか(例として、未成年者もしくは新生児)、弱いか(高齢者)、または免疫系の機能が低下している。免疫無防備状態にある対象は、限定せずに、敗血症、HIV感染症、およびがんを患う対象(化学治療および/または放射線治療を受けている対象を包含する)などの、原発性免疫不全あるいは後天性免疫不全をもつ対象を包含する。
いくつかの態様において、対象は、伴侶動物(companion animal)(ペット)である。家畜(veterinary)ワクチンにおける本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物の使用もまた、本開示の範囲内にある。「伴侶動物」は、本明細書に使用されるとき、ペットおよび他の家畜(domestic animals)を指す。伴侶動物の非限定例は、イヌおよびネコ;ウマ、畜牛、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびニワトリなどの家畜類(livestock);ならびに、マウス、ラット、モルモット、およびハムスターなどの他の動物を包含する。いくつかの態様において、対象は、実験動物である。実験動物の非限定例は、以下:齧歯類の動物(例として、フェレット、ブタ、ラット、マウス、モルモット、およびハムスター)、ウサギ、または非ヒト霊長目の動物を包含する。
本明細書に開示される技術の態様、利点、特色、および使用のいくつかは、下の例から、より完全に理解されるであろう。例は本開示の利益のいくつかを説明する(illustrate)こと、および具体的な態様を記載することを意図しているが、本開示の全範囲を例示することは意図しておらず、結果的に、本開示の範囲を限定することはない。
例
例1。イミダゾピリミジン化合物の免疫モジュレート活性
ヒト免疫は、健康と病気との両方に重大であって、感染性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、ならびにがん腫瘍性疾患および慢性疾患において中心的役割を果たす。これに関連して、病気を予防および/または処置するためにヒト免疫系をモジュレートするアプローチを開発するという関心が高まっている。感染性疾患は、幼少時期における罹患および死亡の原因の第1位である。免疫付与は、感染性疾患を予防するのに鍵となるストラテジーである。しかしながら、新生子および未成年者の免疫付与は、次善の対応(responses)という結果になることもあって、しばしば複数回のブースター用量を要し、かつ徐々に弱くなる免疫によって限定され得る。アジュバント化(adjuvantation)は、ワクチンで誘導される免疫を増強する鍵となるアプローチである。アジュバントは、防御免疫を最大化させるために、ワクチン抗原に対する免疫応答を増強し得、長引かせ得、かつ増強し得、脆弱な集団において(例として、極めて年少および高齢の者において、または有効なワクチンを欠く疾患のために)有効な免疫付与を潜在的に可能にさせることがある。ワクチンアジュバントはまた、がん免疫治療薬としての潜在力も多いに保っている。アジュバントとして使用されてもよい小分子が報告されている。アレルギーから離れる方向へ免疫応答を向かわせ直す(例として、Th1/Th2バランスを元に戻す)ことにおける実用性もまた、いくつかの分子について実証されている(例として、J Immunol March 15, 1998, 160 (6) 2555-2559;およびAdv Drug Deliv Rev. 2009 Mar 28;61(3):256-62に記載のとおり、参照により本明細書に組み込まれる)。
例1。イミダゾピリミジン化合物の免疫モジュレート活性
ヒト免疫は、健康と病気との両方に重大であって、感染性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、ならびにがん腫瘍性疾患および慢性疾患において中心的役割を果たす。これに関連して、病気を予防および/または処置するためにヒト免疫系をモジュレートするアプローチを開発するという関心が高まっている。感染性疾患は、幼少時期における罹患および死亡の原因の第1位である。免疫付与は、感染性疾患を予防するのに鍵となるストラテジーである。しかしながら、新生子および未成年者の免疫付与は、次善の対応(responses)という結果になることもあって、しばしば複数回のブースター用量を要し、かつ徐々に弱くなる免疫によって限定され得る。アジュバント化(adjuvantation)は、ワクチンで誘導される免疫を増強する鍵となるアプローチである。アジュバントは、防御免疫を最大化させるために、ワクチン抗原に対する免疫応答を増強し得、長引かせ得、かつ増強し得、脆弱な集団において(例として、極めて年少および高齢の者において、または有効なワクチンを欠く疾患のために)有効な免疫付与を潜在的に可能にさせることがある。ワクチンアジュバントはまた、がん免疫治療薬としての潜在力も多いに保っている。アジュバントとして使用されてもよい小分子が報告されている。アレルギーから離れる方向へ免疫応答を向かわせ直す(例として、Th1/Th2バランスを元に戻す)ことにおける実用性もまた、いくつかの分子について実証されている(例として、J Immunol March 15, 1998, 160 (6) 2555-2559;およびAdv Drug Deliv Rev. 2009 Mar 28;61(3):256-62に記載のとおり、参照により本明細書に組み込まれる)。
本明細書に記載されるのは、ヒト白血球のin vitroでの、およびアジュバントとしてin vivoでの確固たる活性化を誘導するためのイミダゾピリミジン小分子の製剤を使用してヒト免疫応答を方向付ける新規分子アプローチである。免疫増強およびアジュバント活性を有すると同定された親化合物は、ヒット検証についてLevy Lab(Bosoton Children’s Hospital)に命じた37番目の化合物であったところ、「化合物037」と指定された。
ヒト免疫細胞を堅固に(robustly)活性化する免疫モジュレーター/アジュバントを同定するため、~200,000の小分子を、スクリーニングにおいてTHP1 NF-κBレポーター細胞に対して試験した。THP-1細胞などの細胞培養株が天然の初代ヒト白血球の応答とは一致し(model)ないことがあるという証拠から、より小さな規模の新規ハイスループットスクリーニング方法論もまた採用した。ここで、~9,000の市販の化合物(THP-1スクリーニングからの相対的に高い#のヒットを有する小分子ライブラリプレートに焦点を合わせた)を、3名の異なる成年ヒトドナーからの初代ヒト血液単核細胞(PBMC)を使用してスクリーニングした(TNFαLISAアッセイ)(図1A~1C)。
TNF AlphaLISAスクリーンは、以下の3部から構成されていた:1)ヒト末梢血収集およびPBMC単離-ヒト成年者の末梢血を書面による同意により収集した。PBMCsはフィコール密度勾配を使用し血液から単離した。PBMCsを、20%自己(autologous)血漿および10%DMSOを含有する1ml RPMI中1バイアルにつき5千万細胞にて、使用するまで-80℃にて保管した;2)TNFαLISAアッセイ-第1日に、PBMCsを37℃水浴中3min解凍してPBSで2度洗浄した。トリパンブルー生存細胞の計数を実施し、細胞を10%自己血漿をもつDMEM中、生存6.67×105細胞/mlになるよう再懸濁した。Corning 2712黒色384ウェル細胞培養プレート中1ウェルにつき30μlの細胞を分注した(最終濃度は20,000細胞/ウェルであった)。対照を細胞へ手動で加え、試験化合物をロボットのピン移動(robotic pin transfer)によって加えた。次いでプレートを37℃/5%CO2湿度制御インキュベーターにて~24時間インキュベートした。アッセイの第2日にプレートを遠心分離して2μl上清をPerkin Elmer Alphaプレート中へ収集した。Perkin Elmer Human TNFαキット(cat# AL208F)を使用して上清からTNFαの存在を検出した。プレートをEnVision器械(Perkin Elmer)上で走らせて615nmでの光放射を検出した;3)ヒット判定(Hit Calling)方法-二通りにおいて、かつPBMCsの3名のヒト試料のうち少なくとも2つとも、2より大きい確固たるZスコアをもたらした試験化合物をヒットと見なした。
抗体でコーティングされた蛍光分析の励起/放射ビーズを基にする、Alpha技術(PerkinElmer)は、ハイスループットスクリーニングと両立し得る(compatible with)洗浄なし(no-wash)で高度に高感度の定量的なアッセイにおいて、標的分子(このケースにおいてTNFα)の検出およびスクリーニングを可能にさせる。
スクリーニングされた化合物ライブラリ(chemical libraries)は、ChemDiv、ChemBridge、およびAsinex(添付pdfのすべてのライブラリを参照)などの商用ライブラリを包含する様々な供給源から知られている生物活性の商用ライブラリを包含した。すべてのライブラリはInstitute of Chemistry and Cell Biology(ICCB)-Longwood(Harvard Medical School)によって所有かつ提供された。化合物037がPBMC TNFαLISAスクリーニングにおいて同定された。
ヒットは、スクリーニングされた3名のヒト成年ドナーのうち少なくとも2名におけるTNF産生を誘導する小分子の能力に基づき決定した(図1D)。このスクリーニングから、イミダゾピリミジン化合物が、in vitroでの確固たるTNF産生の誘導において最も卓越した(greatest)効能をもつ化合物(chemical)ファミリーとして浮上した(図2A~2B)。これらの結果は、ELISAによるサイトカイン産生の測定ならびにThを偏らせる(Th-polarizing)他のサイトカイン(IL-12、IL-6、IL-1β等々)についてのアッセイの多重化を行うヒトPBMCアッセイにおいて確認した(図3A、3B、および4)。
注目すべきは、THP-1 NF-κBレポーター細胞株へ向かわせる活性の欠如によって実証されたとおり、イミダゾピリミジンが、フォーマット化され(formatted)試験されたいずれのアッセイにおいてもヒトTHP-1細胞株を活性化しなかった(図5A~5B)。実用上の利便性のため従来のハイスループットスクリーニングの多くはTHP-1細胞などの細胞株を採用するところ、相違初代細胞とTHP1細胞との間のイミダゾピリミジン活性におけるこの大きな相違は、注目に値するし、免疫刺激化合物としてのイミダゾピリミジンの同定におけるPBMCスクリーニング方法論の新規性および重要性が強調される。ヒト新生子および高齢者の白血球ならびにマウスの白血球を活性化させるイミダゾピリミジンの能力もまた、in vitroで確認した(図2A、8、および10、この化合物(compound)ファミリーの潜在的な実用性を(例として、感染に対してハイリスクの亜集団まで)拡張する)。
加えて、インフルエンザ免疫付与のマウスモデルにおけるin vivo研究によって、イミダゾピリミジンの添加が成体マウスのワクチン応答を著しく増強することが指摘された(図9)。組み換えインフルエンザ血球凝集素(rHA)+イミダゾピリミジンでワクチン接種されたマウスは、rHA単独かつ当量でワクチン接種されたマウスと比較してより高い抗体力価を実証し、またはrHA+ミョウバン(最も一般的にされるワクチンアジュバント)でワクチン接種されたマウスと比較して増強された力価を実証した。
化合物037の追加の市販の類似体を、陽性対照としてのR848とともにPBMCアッセイにおいてプロファイリングし(図6A、6B、および表1)、イミダゾピリミジンシリーズ内に当初の(initial)構造活性相関(SAR)のいくつかが生成された。ある構造上の特色が活性にとって重要であるように見え、さらに一連の(set of)イミダゾピリミジンを調製し試験した。いくつかの例は、このアッセイにおいて化合物037とR848との両方に等価かまたはそれらより優れた活性を示した (例として図7A、7Bおよび表1)。
要約すれば、イミダゾピリミジン化合物は、免疫モジュレーター/アジュバントとしての活性を有し、ヒト白血球をin vitroで活性化し、かつマウスにおけるアジュバント性をin vivoで実証する。
本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物は、ヒト免疫応答を修飾するために、独立型の(stand alone)剤として使用されてもよく、例として、免疫応答を増強することによって感染を処置するために局所的に適用される;粘膜免疫を増強するために経口的に、または呼吸器感染を処置もしくはアレルギー(例として、アレルギー性鼻炎)を低減するために鼻腔内に与えられる;腫瘍およびがんに対する免疫応答を増強するために局部的にまたは全身的に注射される。化合物はまた、ハイリスク集団における感染または放射線傷害に対する広い保護のため、免疫亢進を誘導するためにも予防的に与えられてよい。補助治療はまた、本明細書に記載の疾病のための他の処置とも併用されてよい。さらに、化合物は、免疫応答を増強、加速、および/または拡大させるために、および/または要求される用量数を低減させるために(「用量節約」)、ワクチン抗原とともに製剤化されることになっているワクチンアジュバントとして使用されてもよい。用量節約は、防御免疫応答を獲得するためにワクチンでブーストさせること(vaccine boosting)を要するとき、ワクチン抗原の費用および複数診療所への通院での抗原投与(challenges)を考慮すると、極めて重要である。
本明細書に記載のイミダゾピリミジン化合物、組成物、および方法は、これらに限定されないが、以下の理由のため有利である:
(1)小分子カテゴリーは、大量生産/使用のための手頃な(affordable)規模拡大(scale up)に応じやすい(amenable to);
(2)化合物の分子足場は、同族体(congeners)/類似体の産生および創出への医薬品化学の視点から相対的に好ましいように見える;
(1)小分子カテゴリーは、大量生産/使用のための手頃な(affordable)規模拡大(scale up)に応じやすい(amenable to);
(2)化合物の分子足場は、同族体(congeners)/類似体の産生および創出への医薬品化学の視点から相対的に好ましいように見える;
(3)化合物は、年齢の両極端-例として、新生子および高齢者のヒト細胞を包含するヒト細胞への活性がある;ならびに
(4)化合物は、確立された他の小分子アジュバント(例として、R848とは異なる)と比べて、別個のパターンのサイトカインを誘導するが、これは別個の活性を示唆する。
(4)化合物は、確立された他の小分子アジュバント(例として、R848とは異なる)と比べて、別個のパターンのサイトカインを誘導するが、これは別個の活性を示唆する。
表1。PBMCsにおいてTNF産生を刺激した際の、化合物R848と比較した例示のイミダゾピリミジン化合物の活性
表1は、PBMCsにおけるTNF産生を刺激した際の、ベンチマーク化合物R848と比較した例示化合物の活性を提供する。具体的に言うと、TNF産生を、成年者PBMCsを化合物037類似体ファミリーまたは化合物R848で33μMにて18時間刺激した後、ELISAによって測定した。類似体を、R848と比較した中央値パーセンテージTNF産生(TNF%)によって上位から下位までランク付けする(N=3~5)。化合物を、TNF%に従い以下のカテゴリー:高活性-クラスA:TNF%>15%;中(medium)活性-クラスB:1%<TNF%≦15%;低活性-クラスC:TNF%≦1%に分類した。
表1は、PBMCsにおけるTNF産生を刺激した際の、ベンチマーク化合物R848と比較した例示化合物の活性を提供する。具体的に言うと、TNF産生を、成年者PBMCsを化合物037類似体ファミリーまたは化合物R848で33μMにて18時間刺激した後、ELISAによって測定した。類似体を、R848と比較した中央値パーセンテージTNF産生(TNF%)によって上位から下位までランク付けする(N=3~5)。化合物を、TNF%に従い以下のカテゴリー:高活性-クラスA:TNF%>15%;中(medium)活性-クラスB:1%<TNF%≦15%;低活性-クラスC:TNF%≦1%に分類した。
表1.PBMCsにおいてTFN産生を刺激した際の、化合物R848と比較した例示イミダゾピリミジン化合物の活性
材料および方法
要旨。
ヒト免疫細胞を堅固に活性化する免疫モジュレーター/アジュバントを同定するため、THP1 NF-κBレポーター細胞に対して試験された~200,000の小分子のスクリーニングを行った。THP-1細胞などの細胞培養株が天然の初代ヒト白血球の応答とは一致しないこともあるという証拠から、より小さな規模の新規ハイスループットスクリーニング方法論もまた採用した。ここで、~9,000の市販の化合物(THP-1スクリーニングからの相対的に高い#のヒットを有する小分子ライブラリプレートに焦点を合わせた)を、3名の異なる成年ヒトドナーからの初代ヒト血液単核細胞およびTNFαLISAアッセイ(PerkinElmerから商業的に購入した)を使用してスクリーニングした。Schildberger et al., Mediators of Inflammation, Volume 2013, Article ID 697972 (2013)を参照。
要旨。
ヒト免疫細胞を堅固に活性化する免疫モジュレーター/アジュバントを同定するため、THP1 NF-κBレポーター細胞に対して試験された~200,000の小分子のスクリーニングを行った。THP-1細胞などの細胞培養株が天然の初代ヒト白血球の応答とは一致しないこともあるという証拠から、より小さな規模の新規ハイスループットスクリーニング方法論もまた採用した。ここで、~9,000の市販の化合物(THP-1スクリーニングからの相対的に高い#のヒットを有する小分子ライブラリプレートに焦点を合わせた)を、3名の異なる成年ヒトドナーからの初代ヒト血液単核細胞およびTNFαLISAアッセイ(PerkinElmerから商業的に購入した)を使用してスクリーニングした。Schildberger et al., Mediators of Inflammation, Volume 2013, Article ID 697972 (2013)を参照。
THP-1細胞株および培養条件。
THP1-Lucia(商標)細胞株をInvivogen(San Diego, CA)から得た。白血病をもつ少年(boy)の血液に由来するヒト単球細胞であるTHP1-Lucia細胞は、NF-kB誘導性Lucレポーター構築物を含有する。これによって、NF-kBの活性化が、分泌されたルシフェラーゼ酵素からの発光を定量することによって測定され得る。THP1-Lucia細胞を、10%非加熱不活性化されたウシ胎仔血清(fetal bovine serum)(FBS)、10mM HEPES、1.0mMピルビン酸ナトリウム、50ug/ml Pen-Strep、および100ug/mL Normocin(商標)で補充されたRPMI 1640中で培養した。一旦培養したら、細胞を、5%CO2および加湿雰囲気をもつ37oCインキュベーター中に保管した。細胞を2~3日ごとに継代し、2.0×106細胞/ml培地の濃度を超えないようにした。
THP1-Lucia(商標)細胞株をInvivogen(San Diego, CA)から得た。白血病をもつ少年(boy)の血液に由来するヒト単球細胞であるTHP1-Lucia細胞は、NF-kB誘導性Lucレポーター構築物を含有する。これによって、NF-kBの活性化が、分泌されたルシフェラーゼ酵素からの発光を定量することによって測定され得る。THP1-Lucia細胞を、10%非加熱不活性化されたウシ胎仔血清(fetal bovine serum)(FBS)、10mM HEPES、1.0mMピルビン酸ナトリウム、50ug/ml Pen-Strep、および100ug/mL Normocin(商標)で補充されたRPMI 1640中で培養した。一旦培養したら、細胞を、5%CO2および加湿雰囲気をもつ37oCインキュベーター中に保管した。細胞を2~3日ごとに継代し、2.0×106細胞/ml培地の濃度を超えないようにした。
化合物(Chemical)ライブラリ。
スクリーニングされた化合物ライブラリは、知られている生物活性と、様々な供給源からの商用ライブラリ(例として、ChemDiv、ChemBridge、およびAsinexなどの商用ライブラリ;添付pdfのすべてのライブラリを参照)とを包含した。すべてのライブラリはInstitute of Chemistry and Cell Biology(ICCB)-Longwood(Harvard Medical School)によって所有かつ提供された。
スクリーニングされた化合物ライブラリは、知られている生物活性と、様々な供給源からの商用ライブラリ(例として、ChemDiv、ChemBridge、およびAsinexなどの商用ライブラリ;添付pdfのすべてのライブラリを参照)とを包含した。すべてのライブラリはInstitute of Chemistry and Cell Biology(ICCB)-Longwood(Harvard Medical School)によって所有かつ提供された。
NF-kBに誘導される発光アッセイ。
15代と18代との間の継代であって培養培地中に懸濁されたTHP1-Lucia細胞を、Combi液体ディスペンサを使用し30,000細胞/30μl/ウェルにて384ウェル黒色透明底プレート(Corning 3712)中へ分注した。免疫刺激活性が知られているベンチマーク小分子との比較を可能にするため、同じ濃度での細胞を0.3%DMSO中50μM R848、TLR7/8アゴニストで刺激し、細胞が存在しない状態の列24の1つおきのウェルへ多チャネルピペットによって同体積にて加えた。THP1培養培地および2.3%DMSO中の700nM酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)(知られている末梢血細胞マイトジェン)の5μlを、多チャネルピペットによって列23の1つおきのウェルへ加えた(ウェル中の最終濃度:0.3%DMSO中100nM)。2.3%DMSOをもつTHP1培養培地の5μlを、多チャネルピペットによって列23の残りのウェルへ加えた(最終濃度0.3%DMSO)。100%DMSOに希釈されたライブラリ化合物の100nlアリコートを、Seikoピン移動機を使用しそれらの元の384ウェルプレートからアッセイプレートへ移した。各ライブラリプレートは二通りにピン移動させた(pinned)ものであり、比較のために同一条件をもつ2つのアッセイプレートを生産したことになる。次いでプレートを高湿度条件中5%CO2で37Cにて24時間インキュベートした。インキュベーションの後に10μLの上清を各ウェルから除去し、Vprep液体移動機を使用して白色プレート(Corning 3570)へ移した。THP1培養培地中1:2000に希釈された組み換えLuciタンパク質(Invivogen)の10μLを、空のウェル24Pへ加えた。Combi液体ディスペンサーを使用し、滅菌水中1:3に希釈した50μL/ウェルのQuanti-Luc基質(Invivogen)をアッセイプレートへ加えた。基質を加えた直後に、発光を、PerkinElmer Envisionプレートリーダーを使用して読んだ。
15代と18代との間の継代であって培養培地中に懸濁されたTHP1-Lucia細胞を、Combi液体ディスペンサを使用し30,000細胞/30μl/ウェルにて384ウェル黒色透明底プレート(Corning 3712)中へ分注した。免疫刺激活性が知られているベンチマーク小分子との比較を可能にするため、同じ濃度での細胞を0.3%DMSO中50μM R848、TLR7/8アゴニストで刺激し、細胞が存在しない状態の列24の1つおきのウェルへ多チャネルピペットによって同体積にて加えた。THP1培養培地および2.3%DMSO中の700nM酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)(知られている末梢血細胞マイトジェン)の5μlを、多チャネルピペットによって列23の1つおきのウェルへ加えた(ウェル中の最終濃度:0.3%DMSO中100nM)。2.3%DMSOをもつTHP1培養培地の5μlを、多チャネルピペットによって列23の残りのウェルへ加えた(最終濃度0.3%DMSO)。100%DMSOに希釈されたライブラリ化合物の100nlアリコートを、Seikoピン移動機を使用しそれらの元の384ウェルプレートからアッセイプレートへ移した。各ライブラリプレートは二通りにピン移動させた(pinned)ものであり、比較のために同一条件をもつ2つのアッセイプレートを生産したことになる。次いでプレートを高湿度条件中5%CO2で37Cにて24時間インキュベートした。インキュベーションの後に10μLの上清を各ウェルから除去し、Vprep液体移動機を使用して白色プレート(Corning 3570)へ移した。THP1培養培地中1:2000に希釈された組み換えLuciタンパク質(Invivogen)の10μLを、空のウェル24Pへ加えた。Combi液体ディスペンサーを使用し、滅菌水中1:3に希釈した50μL/ウェルのQuanti-Luc基質(Invivogen)をアッセイプレートへ加えた。基質を加えた直後に、発光を、PerkinElmer Envisionプレートリーダーを使用して読んだ。
TNFαLISAアッセイ。
ヒト成年者末梢血を承認されたプロトコルに従って収集した。PBMCsをフィコール密度勾配から血液を単離した。PBMCsを、20%自己血漿および10%DMSOを含有する1mL RPMI中バイアルあたり5×107細胞にて使用するまで-80℃にて保管した。第1日にPBMCsを37℃水浴中3min解凍し、PBSで2度洗浄した。生存率をトリパンブルー染色によって査定し、次いで細胞を6.67×105生存細胞/mL(10%自己血漿をもつDMEM)になるよう再懸濁した。Corning 2712黒色384ウェル細胞培養プレート中1ウェルにつき30μlの細胞を分注した(最終濃度は20,000細胞/ウェルであった)。対照を細胞へ手動で加え、試験化合物をロボットのピン移動によって加えた。次いでプレートを37℃/5%CO2湿度制御インキュベーターにて18時間インキュベートした。アッセイの第2日にプレートを遠心分離し、2μl上清をPerkin Elmerアルファプレート中へ収集した。Perkin Elmer Human TNFαキット(cat# AL208F)を上清からTNFαの存在を検出するために使用した。プレートをEnVision(Perkin Elmer)器械上で走らせて615nmでの光放射を検出した。
ヒト成年者末梢血を承認されたプロトコルに従って収集した。PBMCsをフィコール密度勾配から血液を単離した。PBMCsを、20%自己血漿および10%DMSOを含有する1mL RPMI中バイアルあたり5×107細胞にて使用するまで-80℃にて保管した。第1日にPBMCsを37℃水浴中3min解凍し、PBSで2度洗浄した。生存率をトリパンブルー染色によって査定し、次いで細胞を6.67×105生存細胞/mL(10%自己血漿をもつDMEM)になるよう再懸濁した。Corning 2712黒色384ウェル細胞培養プレート中1ウェルにつき30μlの細胞を分注した(最終濃度は20,000細胞/ウェルであった)。対照を細胞へ手動で加え、試験化合物をロボットのピン移動によって加えた。次いでプレートを37℃/5%CO2湿度制御インキュベーターにて18時間インキュベートした。アッセイの第2日にプレートを遠心分離し、2μl上清をPerkin Elmerアルファプレート中へ収集した。Perkin Elmer Human TNFαキット(cat# AL208F)を上清からTNFαの存在を検出するために使用した。プレートをEnVision(Perkin Elmer)器械上で走らせて615nmでの光放射を検出した。
ヒット判定方法。
二通りにおいて、かつPBMCsの3名のヒト試料のうち≧2つとも、確固たるZスコア>2をもたらした試験化合物をヒットと見なした。
以下のヒット判定の標準操作手順書(SOPs)をTHP-1およびTNFαLISAアッセイのために使用した:
二通りにおいて、かつPBMCsの3名のヒト試料のうち≧2つとも、確固たるZスコア>2をもたらした試験化合物をヒットと見なした。
以下のヒット判定の標準操作手順書(SOPs)をTHP-1およびTNFαLISAアッセイのために使用した:
すべてのデータをlog10に変換する(log10)-列EおよびFからのCrossTalk Corrected発光データを、列KおよびLにおいて対数変換する(log10)。実験ウェルのみを、「if」論理文(logic statement)をもつ列Cを参照して評価する。列Eからlog変換するデータである列Qにおける算出の例を下に示す:
=IF(C2="X",LOG10(E2),"")
=IF(C2="X",LOG10(E2),"")
確固たるZスコアを、調整された中央値の絶対偏差(MAD)値をもつ各実験ウェルにつき算出する。最初に、プレートの中央値およびMAD値を対数変換データから生成する。絶対偏差を各ウェルの値につき列MおよびNにおいて算出し、この例を下に示す:
=IF(C2="X",ABS(K2-$I$3),"")ここでK2はlog変換されたデータ点であり、およびI3は、そのプレートのその読み出しの中央値の値である。
=IF(C2="X",ABS(K2-$I$3),"")ここでK2はlog変換されたデータ点であり、およびI3は、そのプレートのその読み出しの中央値の値である。
次いでMADを、1.4286を乗じた列U~Xの各々の中央値として算出し、この例を下に示す:
=中央値(M2:M385)*1.4286
次いで確固たるZスコアを、(ウェル_値-中央値_プレート)/(MAD_プレート*1.4286)として算出し、算出例を下に示す:
=IF($C2="X",((K2-$I$3)/$I$5),"")ここでK2は対数変換ウェルの値であり、I3はその読み出しのプレート実験の中央値であり、およびI5はその読み出しのプレート実験のMADである。
=中央値(M2:M385)*1.4286
次いで確固たるZスコアを、(ウェル_値-中央値_プレート)/(MAD_プレート*1.4286)として算出し、算出例を下に示す:
=IF($C2="X",((K2-$I$3)/$I$5),"")ここでK2は対数変換ウェルの値であり、I3はその読み出しのプレート実験の中央値であり、およびI5はその読み出しのプレート実験のMADである。
二通りとも確固たるZスコア値が2以上(or greater)であるいずれのウェルも、ヒットと見なす。これを、下の例示されるとおり列Qにおいて評価する。
=IF(AND((O2>$I$7),(P2>$J$7),($C2="X")),TRUE,FALSE)ここでO2およびP2は二通りの発光読み出しの確固たるZスコアである一方、I7およびJ7は、発光の確固たるZスコア閾値(2)を表す。「TRUE」は、化合物がこれらヒット基準を満たす場合、列Qに戻すことになる。
=IF(AND((O2>$I$7),(P2>$J$7),($C2="X")),TRUE,FALSE)ここでO2およびP2は二通りの発光読み出しの確固たるZスコアである一方、I7およびJ7は、発光の確固たるZスコア閾値(2)を表す。「TRUE」は、化合物がこれらヒット基準を満たす場合、列Qに戻すことになる。
ヒットであると決定されたいずれのウェルにつき、プレート:ウェル化合物IDを、下の例に示されるとおり列Rに表示することになる:
=IF(Q2,CONCATENATE(A2,":",B2),"")これにおいてQ2は、化合物のヒットステータス(hit status)を決定するTRUE/FALSE値である一方、A2はプレートIDであり、およびB2はウェルIDである。
=IF(Q2,CONCATENATE(A2,":",B2),"")これにおいてQ2は、化合物のヒットステータス(hit status)を決定するTRUE/FALSE値である一方、A2はプレートIDであり、およびB2はウェルIDである。
ELISAおよび多重化アナライトアッセイ。
ヒトPBMCsおよびDC刺激に由来する上清をTNFにつきELISAによってアッセイした(ThermoFisher Scientific; Waltham, MA, USA)。細胞培養上清中のサイトカインおよびケモカイン発現プロファイル(例として、IFNγ、IL-10、IL-12(p70)、IL-1β、IL-6、IL-8、MIP-1α/CCL3、TNF、およびGM-CSF)を、製造業者の取扱説明書に従いカスタマイズされた9重のMilliplex(登録商標) Human Th17 Magnetic Bead Pane(Millipore, Chicago, IL, USA)lを使用し測定した。アッセイをLuminex(登録商標)100/200(商標)系およびxPOTENT(登録商標)ソフトウェア(Luminex, Austin, TX)上で読み分析した。最小限の閾値を個々の各アッセイにつき最小限検出可能な濃度にて設定し、平均バックグラウンドを上回る3つの標準偏差として定義した。
ヒトPBMCsおよびDC刺激に由来する上清をTNFにつきELISAによってアッセイした(ThermoFisher Scientific; Waltham, MA, USA)。細胞培養上清中のサイトカインおよびケモカイン発現プロファイル(例として、IFNγ、IL-10、IL-12(p70)、IL-1β、IL-6、IL-8、MIP-1α/CCL3、TNF、およびGM-CSF)を、製造業者の取扱説明書に従いカスタマイズされた9重のMilliplex(登録商標) Human Th17 Magnetic Bead Pane(Millipore, Chicago, IL, USA)lを使用し測定した。アッセイをLuminex(登録商標)100/200(商標)系およびxPOTENT(登録商標)ソフトウェア(Luminex, Austin, TX)上で読み分析した。最小限の閾値を個々の各アッセイにつき最小限検出可能な濃度にて設定し、平均バックグラウンドを上回る3つの標準偏差として定義した。
In vitroでのPBMC刺激。
PBMCsを、フィコール密度勾配を使用し血液から単離した。PBMCsは新鮮なまま使用するか、または20%自己血漿および10%DMSOを含有する1mL RPMI中バイアルあたり5×107細胞にて使用するまで-80℃にて保管するかのいずれかであった。刺激プレートを、0.66μlのDMSOに溶解された化合物(10mM)を丸底96ウェルプレートの各ウェルへ移すことによって調製した。ヒト成年ドナーまたは高齢ドナーから単離されたPBMCsを、105細胞/200μl(10%の乏血小板血漿で補充されたRPMI)の濃度にて再懸濁した。200μlの細胞懸濁液を各ウェルへ移し、33μMの最終化合物濃度をもたらした。18時間のインキュベーション(37℃、5%CO2)後にプレートを遠心分離し(500×g、室温、5分)、上清をさらなる分析のために回収した。
PBMCsを、フィコール密度勾配を使用し血液から単離した。PBMCsは新鮮なまま使用するか、または20%自己血漿および10%DMSOを含有する1mL RPMI中バイアルあたり5×107細胞にて使用するまで-80℃にて保管するかのいずれかであった。刺激プレートを、0.66μlのDMSOに溶解された化合物(10mM)を丸底96ウェルプレートの各ウェルへ移すことによって調製した。ヒト成年ドナーまたは高齢ドナーから単離されたPBMCsを、105細胞/200μl(10%の乏血小板血漿で補充されたRPMI)の濃度にて再懸濁した。200μlの細胞懸濁液を各ウェルへ移し、33μMの最終化合物濃度をもたらした。18時間のインキュベーション(37℃、5%CO2)後にプレートを遠心分離し(500×g、室温、5分)、上清をさらなる分析のために回収した。
ヒト新生子全血アッセイ。
ヒト新生子臍帯血を、パイロジェンフリーのヘパリンを抗凝固薬として使用した帝王切開の直後の正期産児(term newborns)(N=5)から収集した。臍帯血をRPMI 1640培地中1:1(v/v)に希釈した。1マイクロリットルの、指摘された化合物の各々(または対照条件としてのDMSO)を、96ウェル丸底プレート中200マイクロリットルの希釈血液を含有する各ウェルへ11μMの最終濃度にて加えた。次いでプレートを5%CO2の存在下37℃にて加湿されたインキュベーター中18時間インキュベートした。次いでプレートを遠心分離し(500×g、室温、5分)、上清をさらなる分析のために回収した。
ヒト新生子臍帯血を、パイロジェンフリーのヘパリンを抗凝固薬として使用した帝王切開の直後の正期産児(term newborns)(N=5)から収集した。臍帯血をRPMI 1640培地中1:1(v/v)に希釈した。1マイクロリットルの、指摘された化合物の各々(または対照条件としてのDMSO)を、96ウェル丸底プレート中200マイクロリットルの希釈血液を含有する各ウェルへ11μMの最終濃度にて加えた。次いでプレートを5%CO2の存在下37℃にて加湿されたインキュベーター中18時間インキュベートした。次いでプレートを遠心分離し(500×g、室温、5分)、上清をさらなる分析のために回収した。
動物
C57BL/6およびBALB/cマウスは、Taconic BiosciencesまたはCharles River Laboratoriesから得た。これらをBoston Children’s Hospitalでの動物研究施設中、特定病原体除去条件において収容した。
C57BL/6およびBALB/cマウスは、Taconic BiosciencesまたはCharles River Laboratoriesから得た。これらをBoston Children’s Hospitalでの動物研究施設中、特定病原体除去条件において収容した。
脾細胞単離およびin vitro刺激。
脾臓を6~8週齢C57BL/6マウスから回収した。脾細胞単離のため、脾臓を70μM漉し器に通してすりつぶしてPBSで洗浄し、赤血球を塩化アンモニウムベースの溶解(lysis)緩衝液(BD Biosciences)中2minのインキュベーションで溶解した(lysed)。次いで細胞を計数し、33μMの最終化合物濃度を獲得するために0.66μlのDMSO溶解(-dissolved)化合物(10mM)をもつ200μlの完全培養培地(RPMI 1640に、10%熱不活性化ウシ胎仔血清[FBS、GE Healtycare HyClone]、50μM 2-メルカプトエタノール、2mM l-グルタミン、100U/ml ペニシリン/ストレプトマイシン[Gibco ThermoFisher Scientific]をプラスして)中1ウェル(丸底96ウェルプレート)あたり2×106個播種した。18時間のインキュベーション(37℃、5%CO2)後、プレートを遠心分離し(500×g、室温、5分)、上清をさらなる分析のために回収した。
脾臓を6~8週齢C57BL/6マウスから回収した。脾細胞単離のため、脾臓を70μM漉し器に通してすりつぶしてPBSで洗浄し、赤血球を塩化アンモニウムベースの溶解(lysis)緩衝液(BD Biosciences)中2minのインキュベーションで溶解した(lysed)。次いで細胞を計数し、33μMの最終化合物濃度を獲得するために0.66μlのDMSO溶解(-dissolved)化合物(10mM)をもつ200μlの完全培養培地(RPMI 1640に、10%熱不活性化ウシ胎仔血清[FBS、GE Healtycare HyClone]、50μM 2-メルカプトエタノール、2mM l-グルタミン、100U/ml ペニシリン/ストレプトマイシン[Gibco ThermoFisher Scientific]をプラスして)中1ウェル(丸底96ウェルプレート)あたり2×106個播種した。18時間のインキュベーション(37℃、5%CO2)後、プレートを遠心分離し(500×g、室温、5分)、上清をさらなる分析のために回収した。
抗原、免疫付与、および抗体定量化。
免疫付与実験につき、成体マウスを、FluBlokワクチン(Protein Sciences Corp.)の2016~2017年の製剤中に含有される、0.33μgの以下の組み換えインフルエンザウイルス血球凝集素(rHA)の各々:A/Michigan/45/2015(H1N1)、A/Hong Kong/4801/2014(H3N2)、およびB/Brisbane/60/2008を含有する、50μlのワクチンで右大腿後部の筋肉内に(i.m.)免疫した。マウスをプライム・ブーストスケジュール(4週空けて(apart)2回の注射)で免疫した。すべての実験群におけるワクチンを、10%(v/v)DMSO(小分子をDMSOに溶解したところ、小分子で免疫された群は除いた)および5%(v/v)Tween-80で製剤化した。特定の実験群について指摘したとおり、ワクチンをまた、水酸化アルミニウム(100μg)および/または化合物037(100nmol、最終DMSO濃度10%)でも製剤化した。血清をプライムから28日後に収集し(ブースト前(pre-boost)の血液試料)、抗体検出のためブーストから14日後に収集した。rHA特異的IgGをELISAによって定量化した。高結合(High binding)平底96ウェルプレート(Corning Life Sciences)を炭酸塩緩衝液(carbonate buffer)中1μg/ml rHA(pH 9.6)でコーティングし、4℃にて終夜インキュベートし、PBS+BSA 1%(Sigma-Aldrich)で室温にて(RT)1hブロッキングした。次いで、ワクチン接種されたマウスからの血清を、PBS+BSA 1%中、1:100の初期希釈および1:4の段階希釈となるように加え、rtにて2hインキュベートした。次いでプレートを洗浄し、HRP抱合抗マウスIgG(Southern Biotech)とともにrtにて1hインキュベートした。インキュベーションの終わりにプレートを再度洗浄して、テトラメチルベンジジン(BD Biosciences)で5分間現像し、次いで1N H2SO4で停止させた。光学密度を450nmにて、SoftMax Pro Version 5付きVersamaxマイクロプレートリーダー(ともにMolecular Devicesから)で読み、エンドポイント力価を、バックグラウンドの光学密度を3回カットオフ(cutoff)として使用し算出した。
免疫付与実験につき、成体マウスを、FluBlokワクチン(Protein Sciences Corp.)の2016~2017年の製剤中に含有される、0.33μgの以下の組み換えインフルエンザウイルス血球凝集素(rHA)の各々:A/Michigan/45/2015(H1N1)、A/Hong Kong/4801/2014(H3N2)、およびB/Brisbane/60/2008を含有する、50μlのワクチンで右大腿後部の筋肉内に(i.m.)免疫した。マウスをプライム・ブーストスケジュール(4週空けて(apart)2回の注射)で免疫した。すべての実験群におけるワクチンを、10%(v/v)DMSO(小分子をDMSOに溶解したところ、小分子で免疫された群は除いた)および5%(v/v)Tween-80で製剤化した。特定の実験群について指摘したとおり、ワクチンをまた、水酸化アルミニウム(100μg)および/または化合物037(100nmol、最終DMSO濃度10%)でも製剤化した。血清をプライムから28日後に収集し(ブースト前(pre-boost)の血液試料)、抗体検出のためブーストから14日後に収集した。rHA特異的IgGをELISAによって定量化した。高結合(High binding)平底96ウェルプレート(Corning Life Sciences)を炭酸塩緩衝液(carbonate buffer)中1μg/ml rHA(pH 9.6)でコーティングし、4℃にて終夜インキュベートし、PBS+BSA 1%(Sigma-Aldrich)で室温にて(RT)1hブロッキングした。次いで、ワクチン接種されたマウスからの血清を、PBS+BSA 1%中、1:100の初期希釈および1:4の段階希釈となるように加え、rtにて2hインキュベートした。次いでプレートを洗浄し、HRP抱合抗マウスIgG(Southern Biotech)とともにrtにて1hインキュベートした。インキュベーションの終わりにプレートを再度洗浄して、テトラメチルベンジジン(BD Biosciences)で5分間現像し、次いで1N H2SO4で停止させた。光学密度を450nmにて、SoftMax Pro Version 5付きVersamaxマイクロプレートリーダー(ともにMolecular Devicesから)で読み、エンドポイント力価を、バックグラウンドの光学密度を3回カットオフ(cutoff)として使用し算出した。
統計分析.
統計的有意性および図形出力は、Prism v. 5.0b(GraphPad Software)およびMicrosoft Excel(Microsoft Corporation, Redmond, WA)を使用して生成した。結果をp値<0.05にて有意であると見なし、かつ以下:*p<0.05、**p<0.01のように指摘した。
統計的有意性および図形出力は、Prism v. 5.0b(GraphPad Software)およびMicrosoft Excel(Microsoft Corporation, Redmond, WA)を使用して生成した。結果をp値<0.05にて有意であると見なし、かつ以下:*p<0.05、**p<0.01のように指摘した。
参考文献
例2.式Iで表される化合物の調製
本明細書に提供される化合物は、容易に入手可能な出発材料から以下の一般の方法および手順を使用して調製し得る。例えば、式(I)で表される化合物はスキーム1に従って調製し得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力等々)が与えられている場合、他のプロセス条件もまた、そのように述べられない限り使用し得る。最適反応条件は使用される具体的な反応物または溶媒とともに変動することもあるが、かかる条件は、最適化手順により当業者によって決定され得る。
本明細書に提供される化合物は、容易に入手可能な出発材料から以下の一般の方法および手順を使用して調製し得る。例えば、式(I)で表される化合物はスキーム1に従って調製し得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力等々)が与えられている場合、他のプロセス条件もまた、そのように述べられない限り使用し得る。最適反応条件は使用される具体的な反応物または溶媒とともに変動することもあるが、かかる条件は、最適化手順により当業者によって決定され得る。
例の調製
スキーム1-例1の調製
スキーム1-例1の調製
2-ブロモ-1-(4-メチル-3-ニトロフェニル)エタノン(1)
4'-メチルアセトフェノン(1g、7.5mmol)を濃(conc.)H2SO4(10mL)に溶解し溶液0℃まで冷却した。KNO3(1g、9.9mmol)を分けて(in portions)加えて混合物を0℃にて2時間撹拌し、次いで砕いた氷(100g)上へ注いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し濃縮することで1.3gの黄色固体が与えられた。ニトロ中間体(200mg、1.1mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解した。NBS(237mg、1.3mmol)およびp-TsOH(200mg、1.1)を加えた。反応混合物を60℃にて4時間加熱し、次いでEtOAc(20mL)で希釈して飽和(sat.)Na2S2O3溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮することで標題化合物(260mg、収率91%)が黄色固体として与えられた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),8.12(d,1H),7.52(d,1H),4.46(s,2H),2.70(s,3H)。
6-メチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン(2)
2-ブロモ-1-(4-メチル-3-ニトロフェニル)エタノン(300mg、1.16)および2-アミノ-5-メチルピリミジン(200mg、1.83mmol)をEtOH(10mL)に溶解して溶液を終夜還流した。溶液をDCMで希釈、NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を濃縮して残基をカラムクロマトグラフィーによって精製することで標題化合物(102mg、収率30%)が黄色固体として与えられた。MS m/z 269.9[M+H]+。
2-メチル-5-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)アニリン(3)
6-メチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン(600mg、2.24mmol)をTHFおよびメタノール(3:1、4mL)に溶解した。亜鉛粉末(2.3g、35.4mmol)およびNH4Cl(2g、37.0mmol)を溶液へ加えて混合物を1時間撹拌した。固体を濾過、濾過物を濃縮、EtOAcに溶解し、次いで水で洗浄した。有機相を濃縮することで標題化合物(400mg、75%収率)が黄色固体として与えられた。MS m/z 238.7[M+H]+。
2-ブロモ-1-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)エタン-1-オン(4)
2-ブロモ-1-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)エタン-1-オンを、4'-クロロアセトフェノンから、1について記載された手順と同様の手順を使用して調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),8.26(d,1H),8.00(d,1H),5.02(s,2H)。
アニリン5~8を、対応するアミノピリミジンと1または4のいずれかとから3と同様の方法によって調製した。
類似体I.FRF-02-144-1
N-(2-メチル-5-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2-フェニルブタンアミド
2-メチル-5-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)アニリン(75mg、0.32mmol)をDMF(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.09mL、0.64mmol)および2-フェニルブタノイル塩化物(150mg、0.82mmol)を加えて混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈、飽和(sat.)NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。有機相を濃縮しフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで標題化合物が与えられた(26mg、21%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H),8.72(s,1H),8.41(d,1H),8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.68(d,1H),7.44(m,2H),7.37(m,2H),7.27(m,2H),3.69(m,1H),2.30(s,3H),2.11(s,3H),2.10(m,1H),1.74(m,1H),0.94(t,3H)。MS m/z 385.3[M+H]+。
N-(2-メチル-5-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2-フェニルブタンアミド
類似体II.FRF-02-119
N-(5-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-2-フェニルブタンアミド
2-フェニルブタン酸(16mg、0.099mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(29uL、0.165mmol)、およびHATU(38mg、0.0099mmol)をDMF(6mL)に溶解した。20分後5-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-2-メチルアニリン(20mg、0.082mmol)を加えた。18時間撹拌した後、残りの分の(further portions of)2-フェニルブタン酸(8mg)、ジイソプロピルエチルアミン(15uL)、およびHATU(18.5mg)を加えて混合物をさらに4時間撹拌した。混合物をDCMで希釈、ブラインで洗浄、濃縮して残基をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(DCM中0~5%MeOH)によって精製することで標題化合物が与えられた(19mg、56%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.57(s,1H),9.18(m,1H),8.69(d,1H),8.33(s,1H),7.93(d,1H),7.70(m,1H),7.45(m,2H),7.36(m,2H),7.27(m,2H),3.70(m,1H),2.12(s,3H),2.09(m,1H),1.74(m,1H),0.94(t,3H)。MS m/z 389.16[M+H]+。
N-(5-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)-2-メチルフェニル)-2-フェニルブタンアミド
類似体3~31を、対応するアニリンと酸塩化物またはカルボン酸のいずれかとから、類似体1および2と同様の方法によって調製した。
本明細書において、例として、背景、概要、詳細な記載、例、および/または参考文献の節において触れたすべての刊行物、特許、特許出願、刊行物、およびデータベースのエントリー(例として、配列データベースのエントリー)は、個々の各刊行物、特許、特許出願、刊行物、およびデータベースのエントリーが、具体的かつ個々に参照されることによって本明細書に組み込まれるように、それらの全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。もし矛盾が生じたら、本明細書にいずれの定義も包含する本出願が支配することになる。
均等物および範囲(SCOPE)
当業者は、わずかな型どおりの実験法を使用し、本明細書に記載の態様の多くの均等物を認識するか、または解明できるであろう。本開示の範囲は、上の記載に限定されることを意図しておらず、むしろ添付のクレームで表されるとおりである。
当業者は、わずかな型どおりの実験法を使用し、本明細書に記載の態様の多くの均等物を認識するか、または解明できるであろう。本開示の範囲は、上の記載に限定されることを意図しておらず、むしろ添付のクレームで表されるとおりである。
「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、それとは反対との指摘がなされない限りまたはそうでなければ文脈から明白である限り、1つまたは1つより多くを意味することもある。群の2以上のメンバー間に「or」を包含するクレームまたは記載は、それとは反対との指摘がなされない限りまたはそうでなければ文脈から明白である限り、群のメンバーのうち、1つ、1つより多く、またはすべてが存在する場合に満足するものと見なされる。2以上の群メンバー間に「or」を包含する群の本開示は、群のメンバーが厳密に1つ存在する態様、群のメンバーが1つより多く存在する態様、および群のメンバーがすべて存在する態様を提供する。簡潔にするために、それらの態様は、本明細書に個々に詳しくは説明して(spelled out)いないが、これらの態様の各々は、本明細書に提供され、かつ具体的にクレームされても放棄されてもよいことが理解されるであろう。
本開示が、1以上のクレームからもしくは関係のある部分の1以上の記載からの1以上の限定、要素、箇条、または記述用語が別のクレーム中へ導入される、すべてのバリエーション、組み合わせ、および順列を網羅することは、理解されるべきである。例えば、クレームは、別のクレームに従属しているとき、ベースとなる同じクレームに従属する他のいずれのクレームから見出される1以上の限定を包含するように修飾され得る。さらにまた、クレームが組成物を記載する場合、そのように指摘されない限り、または不一致もしくは不整合が生じることになることが当業者に明白でない限り、本明細書に開示の作製もしくは使用の方法のいずれにに従って、またはもしあれば、当該技術分野において知られている方法に従って、組成物を作製または使用する方法が包含されることは、理解されるべきである。
要素が、リストとして、例としてマーカッシュ群の形式において提示されている場合、要素のどの実行可能な下位群もまた開示されていること、かついずれの要素または要素の下位群が群から除去され得ることは理解されるべきである。用語「含むこと(comprising)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を許すことにも注意する。一般に、態様、産物、もしくは方法が、具体的な要素、特色、またはステップを含むことが言及されている場合、かかる要素、特色、もしくはステップからなるか、または本質的にこれらからなる、態様、産物、あるいは方法も提供されることは、理解されるべきである。簡潔にするために、それらの態様は、本明細書に個々に詳しくは説明していないが、これらの態様の各々は、本明細書に提供され、かつ具体的にクレームされても放棄されてもよいことが理解されるであろう。
範囲が与えられている場合、端点(endpoints)も包含される。さらにまた、そのように指摘されない限り、あるいはそうでなければ文脈および/または当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈が明確にそのように指示しない限り、いくつかの態様において言明された範囲内のいずれの特定の値~その範囲の下限の単位の10分の1も前提とし得る。簡潔にするために、各範囲の値は、本明細書に個々に詳しくは説明していないが、これらの値の各々は、本明細書に提供され、かつ具体的にクレームされても放棄されてもよいことが理解されるであろう。そのように指摘されない限り、あるいはそうでなければ文脈および/または当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現されている値は、所定の範囲内のいずれの下位範囲を前提とし得るが、ここで下位範囲の端点は、その範囲の下限の単位の10分の1と同程度の的確さで表現されていることもまた、理解されるべきである。
ウェブサイトが提供されている場合、URLアドレスは、丸括弧内に夫々のウェブアドレスのピリオドとともにブラウザで実行不能なコード(non-browser-executable codes)として提供される。実際のウェブアドレスは丸括弧を含有しない。
加えて、本開示のいずれの具体的な態様も、いずれの1以上のクレームから明示的に排除されてもよいことは理解されるべきである。範囲が与えられている場合、その範囲内のいずれの値も、いずれの1以上のクレームから明示的に排除されてもよい。本開示の組成物および/または方法の、いずれの態様、要素、特色、用途、あるいは側面も、いずれの1以上のクレームから排除され得る。簡潔にするために、1以上の要素、特色、目的、または側面が排除された態様のすべてが本明細書中、明示的には表されていない。
Claims (143)
- 抗原およびイミダゾピリミジン化合物を含む、組成物。
- 抗原が、タンパク質またはポリペプチドを含む、請求項1に記載の組成物。
- 抗原が、タンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 核酸が、DNAまたはRNAである、請求項3に記載の組成物。
- 抗原が、微生物病原体からのものである、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 微生物病原体が、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンである、請求項5に記載の組成物。
- 細菌が、Bacillus anthracis、Bordetella pertussis、Corynebacterium diphtheriae、Clostridium tetani、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus、Staphylococci spp.、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis、 Salmonella typhi、Vibrio cholerae、またはYersinia pestisである、請求項6に記載の組成物。
- ウイルスが、アデノウイルス、灰白髄炎などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスである、請求項6に記載の組成物。
- 寄生体が、Plasmodium spp.、Leishmania、または蠕虫である、請求項6に記載の組成物。
- 真菌が、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis、Histoplasma capsulatum、またはSporothrix schenckiiである、請求項6に記載の組成物。
- 抗原が、がん特異的抗原である、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗原が、がん特異的抗原に由来するヘテロクリティックエピトープまたは潜在性エピトープである、請求項11に記載の組成物。
- がん特異的抗原が、ネオ抗原である、請求項11に記載の組成物。
- 抗原が、リポ多糖(LPS)を含む、請求項1に記載の組成物。
- イミダゾピリミジン化合物が、式(I):
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである;
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である;
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基であるか、あるいは、2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する;
aは、0、1、2、または3である;および
bは、0、1、2、または3である、請求項1~14のいずれか一項に記載の組成物。 - 化合物が、式:
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;および
cは、0、1、2、3、4、または5である、請求項15に記載の組成物。 - R1が、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1~6アルキルである、請求項15または16に記載の組成物。
- R1Aが、式:
- R2のうち少なくとも1つの場合が、置換または非置換のC1~6アルキルである、請求項16に記載の組成物。
- R2のうち少なくとも1つの場合が、MeまたはEtである、請求項19に記載の組成物。
- RAが、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または-O(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)である、請求項15または16に記載の組成物。
- RAが、-F、Me、または-OMeである、請求項21に記載の組成物。
- aが、1である、請求項15~22のいずれか一項に記載の組成物。
- aが、0である、請求項15~22のいずれか一項に記載の組成物。
- bが、0である、請求項15~24のいずれか一項に記載の組成物。
- cが、0である、請求項15~25のいずれか一項に記載の組成物。
- cが、1である、請求項15~25のいずれか一項に記載の組成物。
- RCが、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1~6アルキルである、請求項1~25または27のいずれか一項に記載の組成物。
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- イミダゾピリミジン化合物が、抗原へ抱合されている、請求項1~30のいずれか一項に記載の組成物。
- イミダゾピリミジン化合物が、抗原へ抱合されていない、請求項1~30のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的に許容し得る担体をさらに含む、請求項1~30のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が、ワクチン組成物である、請求項1~33のいずれか一項に記載の組成物。
- イミダゾピリミジン化合物が、アジュバントである、請求項34に記載の組成物。
- 抗原が、ミョウバン上へ吸着されている、請求項34または35に記載の組成物。
- イミダゾピリミジン化合物が、ミョウバン上へ吸着されている、請求項34~36のいずれか一項に記載の組成物。
- ワクチン組成物が、第2アジュバントをさらに含む、請求項34~37のいずれか一項に記載の組成物。
- 第2アジュバントは、トール様受容体(TLRs)、NOD様受容体(NLRs)、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体(CLRs)、またはインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)などのパターン認識受容体(PRRs)のアゴニストである、請求項38に記載の組成物。
- 第2アジュバントが、ミョウバンへ結合または吸着されている、請求項38または39に記載の組成物。
- 第2アジュバントが、ミョウバンである、請求項38~40のいずれか一項に記載の組成物。
- 第2アジュバントが、エマルションである、請求項38~41のいずれか一項に記載の組成物。
- イミダゾピリミジン化合物が、脂質付加されている、請求項1~42のいずれか一項に記載の組成物。
- ワクチンにおけるアジュバントとしての使用のための、イミダゾピリミジン化合物。
- 対象における免疫応答を増強することにおける使用のための、イミダゾピリミジン化合物。
- 抗原と、イミダゾピリミジン化合物を含むアジュバントとを含む、ワクチン。
- ワクチンが、サブユニットワクチン、弱毒化ワクチン、または結合型ワクチンである、請求項46に記載のワクチン。
- ワクチン組成物が、アジュバント系を含む、請求項47に記載のワクチン。
- アジュバント系が、2種以上のアジュバントを含む、請求項48に記載のワクチン。
- 抗原に対する免疫応答の増強を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法が、有効量の抗原および有効量のイミダゾピリミジン化合物を対象へ投与することを含む、前記方法。
- 抗原が、タンパク質またはポリペプチドを含む、請求項50に記載の方法。
- 抗原が、タンパク質またはポリペプチドをコードする核酸を含む、請求項50または51に記載の方法。
- 核酸が、DNAまたはRNAである、請求項52に記載の方法。
- 抗原が、微生物病原体からのものである、請求項50~53のいずれか一項に記載の方法。
- 微生物病原体が、抗酸菌、細菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンである、請求項54に記載の方法。
- 細菌が、Bacillus anthracis、 Bordetella pertussis、Corynebacterium diphtheriae、Clostridium tetani、Haemophilus influenzae b型、pneumococcus、Staphylococci spp.、Mycobacterium tuberculosis、Neiserria meningitidis、 Salmonella typhi、Vibrio cholerae、またはYersinia pestisである、請求項55に記載の方法。
- ウイルスが、アデノウイルス、灰白髄炎などのエンテロウイルス、エボラウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスおよび水痘帯状疱疹、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、狂犬病、日本脳炎、ロタウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、天然痘、黄熱病、またはジカウイルスである、請求項55に記載の方法。
- 寄生体が、マラリア、Leishmania、別の原生動物、または蠕虫である、請求項55に記載の方法。
- 真菌が、Candida spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Mucormycete、Blastomyces dermatitidis、Histoplasma capsulatum、またはSporothrix schenckiiである、請求項55に記載の方法。
- 抗原が、がん特異的抗原である、請求項50~53のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原が、がん特異的抗原に由来するヘテロクリティックエピトープまたは潜在性エピトープである、請求項60に記載の方法。
- がん特異的抗原が、ネオ抗原である、請求項60に記載の方法。
- 抗原が、リポ多糖(LPS)を含む、請求項50に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、式(I):
R1Aは、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の6員ヘテロアリールである;
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RAの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
RBの各場合は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基である;
Ra1の各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、または2個のRa1の場合は、結び合うことで、置換もしくは非置換の複素環式の環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成する;
aは、0、1、2、または3である;および
bは、0、1、2、または3である、請求項50~63のいずれか一項に記載の方法。 - 化合物が、式:
R2の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、-ORa、または-N(Ra1)2である;
RCの各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra1)2、-SRa、-CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra1)2、または-NO2である;および
cは、0、1、2、3、4、または5である、請求項64に記載の方法。 - R1が、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1~6アルキルである、請求項64または65に記載の方法。
- R1Aが、式:
- R2のうち少なくとも1つの場合が、置換もしくは非置換のC1~6アルキルである、請求項65に記載の方法。
- R2のうち少なくとも1つの場合が、MeまたはEtである、請求項68に記載の方法。
- RAが、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または-O(置換もしくは非置換のC1~6アルキル)である、請求項64または65に記載の方法。
- RAが、-F、Me、または-OMeである、請求項70に記載の方法。
- aが、1である、請求項64~71のいずれか一項に記載の方法。
- aが、0である、請求項64~71のいずれか一項に記載の方法。
- bが、0である、請求項64~73のいずれか一項に記載の方法。
- cが、0である、請求項64~74のいずれか一項に記載の方法。
- cが、1である、請求項64~74のいずれか一項に記載の方法。
- RCが、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のC1~6アルキルである、請求項64~76のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- イミダゾピリミジン化合物が、抗原へ抱合されている、請求項50~79のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、抗原へ抱合されていない、請求項50~79のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原が、ミョウバン上へ吸着されている、請求項50~81のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、ミョウバン上へ吸着されている、請求項50~82のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、脂質付加されている、請求項50~82のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原および/またはイミダゾピリミジンが、リポソーム中に製剤化されている、請求項50~82のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物が、ナノ粒子中に製剤化されている、請求項50~82のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原および/またはイミダゾピリミジン化合物が、水性製剤中にある、請求項50~82のいずれか一項に記載の方法。
- 第2アジュバントを対象へ投与することをさらに含む、請求項50~87のいずれか一項に記載の方法。
- 第2アジュバントが、トール様受容体(TLRs)、NOD様受容体(NLRs)、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体(CLRs)、またはインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)などのパターン認識受容体(PRRs)のアゴニストである、請求項88に記載の方法。
- 第2アジュバントが、ミョウバンへ結合または吸着されている、請求項88または89に記載の方法。
- 第2アジュバントが、ミョウバンである、請求項88~90のいずれか一項に記載の方法。
- 第2アジュバントが、エマルションである、請求項89~91のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原およびイミダゾピリミジン化合物が、同時に投与される、請求項50~92のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原およびイミダゾピリミジン化合物が、個別に投与される、請求項50~92のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原およびイミダゾピリミジン化合物が、対象へ一度投与される、請求項50~94のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原およびイミダゾピリミジン化合物が、対象へ繰り返し投与される、請求項50~94のいずれか一項に記載の方法。
- アジュバントが、B細胞免疫を活性化する、請求項50~96のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原特異的抗体の産生を増強する、請求項50~97のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原特異的細胞傷害性T細胞の活性化を増強する、請求項50~98のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、自然免疫応答を偏らせてTヘルパー1(Th1)免疫へ向かわせる、請求項50~98のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、自然免疫応答を偏らせてTヘルパー2(Th2)免疫へ向かわせる、請求項50~98のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、自然免疫応答を偏らせてTヘルパー17(Th17)免疫へ向かわせる、請求項50~98のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、自然免疫応答を偏らせてT濾胞ヘルパー(Tfh)細胞免疫へ向かわせる、請求項50~98のいずれか一項に記載の方法。
- アジュバントが、B細胞免疫を直接活性化する、請求項50~98のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、対象において、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原に対する防御効果を長引かせる、請求項50~104のいずれか一項に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、抗原が単独で投与されたときと比較して、免疫応答速度を増大させる、請求項50~105のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原がイミダゾピリミジン化合物の存在下であると、抗原が単独で投与されたときと比較して、抗原に対して同じレベルの免疫応答をより低用量にて産生する、請求項50~106のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、感染性疾患を有するか、またはこれを発症するリスクがある、請求項50~107のいずれか一項に記載の方法。
- 感染性疾患が、細菌、抗酸菌、真菌、ウイルス、寄生体、またはプリオンによって引き起こされる、請求項108に記載の方法。
- 感染性疾患が、敗血症である、請求項108または109に記載の方法。
- 対象が、がんを有するか、またはこれを発症するリスクがある、請求項50~107のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、転移性がんである、請求項111に記載の方法。
- がんが、黒色腫である、請求項111または112に記載の方法。
- 対象が、アレルギーを有するか、またはこれを発症するリスクがある、請求項50~107のいずれか一項に記載の方法。
- 投与することが、全身的にまたは局部的になされる、請求項50~114のいずれか一項に記載の方法。
- 投与することが、筋肉内に、皮内に、経口的に、静脈内に、局所的に、鼻腔内に、膣内に、または舌下になされる、請求項50~114のいずれか一項に記載の方法。
- 投与が、予防的なものである、請求項50~116のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒト新生児、未成年者、成年者、または高齢者である、請求項50~117のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒト新生児である、請求項118に記載の方法。
- ヒト未成年者が、投与時に28日齢未満である、請求項119に記載の方法。
- ヒト未成年者が、投与時に、出生から(of age)24時間未満である、請求項119に記載の方法。
- 投与が、出生時に行われる(occurs)、請求項119に記載の方法。
- 第2の投与が、対象が28日齢以下であるときに行われる、請求項121または122に記載の方法。
- 第2の投与が、対象が6月齢未満であるときに行われる、請求項121または122に記載の方法。
- 投与が、ヒト未成年者が2月齢、4月齢、および6月齢であるときに行われる、請求項119に記載の方法。
- 対象が、低体重で生まれるか、または低出生体重を有する、請求項50~125のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒト成年者である、請求項118に記載の方法。
- 対象が、高齢者である、請求項118に記載の方法。
- 投与が、対象が年齢65歳より高いときに行われる、請求項128に記載の方法。
- 対象が、伴侶動物または研究動物である、請求項50~117のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、免疫無防備状態にある、請求項50~130のいずれか一項に記載の方法。
- ワクチン接種を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法が、有効量の、請求項1~43のいずれか一項に記載の組成物、または請求項46~49のいずれか一項に記載のワクチンを対象へ投与することを含む、前記方法。
- 疾患を処置する方法であって、方法が、有効量の、請求項1~43のいずれか一項に記載の組成物、または請求項46~49のいずれか一項に記載のワクチンを、これを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
- 免疫応答の増強を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法が、有効量のイミダゾピリミジン化合物を対象へ投与することを含む、前記方法。
- 免疫応答が、自然免疫応答である、請求項134に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、末梢血単核球(PBMC)を活性化する、請求項134または135に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、パターン認識受容体(PRR)を活性化する、請求項134~136のいずれか一項に記載の方法。
- PRRが、トール様受容体、NOD様受容体、RIG-I様受容体、C型レクチン受容体、およびSTINGからなる群から選択される、請求項137に記載の方法。
- トール様受容体が、トール様受容体-1、-2、-3、-4、-5、-6、-9、-10である、請求項138に記載の方法。
- トール様受容体が、トール様受容体-7または-8である、請求項139に記載の方法。
- イミダゾピリミジン化合物が、対象における炎症促進性サイトカインの産生を誘導する、請求項134~140のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症促進性サイトカインが、TNF、IL-12、IL-6、またはIL1-βである、請求項141に記載の方法。
- 疾患を処置する方法であって、方法が、有効量のイミダゾピリミジン化合物を、これを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762586137P | 2017-11-14 | 2017-11-14 | |
US62/586,137 | 2017-11-14 | ||
PCT/US2018/061135 WO2019099578A1 (en) | 2017-11-14 | 2018-11-14 | Use of imidazopyrimidine for modulating human immune response |
JP2020526547A JP7382316B2 (ja) | 2017-11-14 | 2018-11-14 | ヒト免疫応答をモジュレートするためのイミダゾピリミジンの使用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020526547A Division JP7382316B2 (ja) | 2017-11-14 | 2018-11-14 | ヒト免疫応答をモジュレートするためのイミダゾピリミジンの使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023175686A true JP2023175686A (ja) | 2023-12-12 |
Family
ID=66539100
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020526547A Active JP7382316B2 (ja) | 2017-11-14 | 2018-11-14 | ヒト免疫応答をモジュレートするためのイミダゾピリミジンの使用 |
JP2023131871A Pending JP2023175686A (ja) | 2017-11-14 | 2023-08-14 | ヒト免疫応答をモジュレートするためのイミダゾピリミジンの使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020526547A Active JP7382316B2 (ja) | 2017-11-14 | 2018-11-14 | ヒト免疫応答をモジュレートするためのイミダゾピリミジンの使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11730810B2 (ja) |
EP (1) | EP3710007A4 (ja) |
JP (2) | JP7382316B2 (ja) |
KR (1) | KR20200088398A (ja) |
CN (1) | CN111587114A (ja) |
WO (1) | WO2019099578A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200088398A (ko) * | 2017-11-14 | 2020-07-22 | 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 | 인간 면역 반응을 조정하기 위한 이미다조피리미딘의 용도 |
EP3709998A4 (en) | 2017-11-14 | 2021-07-07 | Children's Medical Center Corporation | NEW IMIDAZOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USES |
EP4277650A1 (en) * | 2021-01-15 | 2023-11-22 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Adjuvants to stimulate broad and persistent innate immunity against diverse antigens |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2682695A (en) | 1994-06-20 | 1996-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed imidazole compounds, their production and use |
US6610697B1 (en) * | 1999-11-10 | 2003-08-26 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-a]pyrimidines, and related pharmaceutical compositions and methods |
JP2001302667A (ja) | 2000-04-28 | 2001-10-31 | Bayer Ag | イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体 |
CA2410037C (en) | 2000-05-24 | 2009-11-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | 3-phenyl-imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for gaba receptors |
GB0128499D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE602005015833D1 (de) | 2004-03-19 | 2009-09-17 | Warner Lambert Co | Imidazopyridin- und imidazopyrimidin-derivate als antibakterielle mittel |
AU2005287407B2 (en) | 2004-07-27 | 2011-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazo(4,5-d)pyrimidines, their uses and methods of preparation |
US20080193468A1 (en) | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
CA2617532A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo [2,1-b] thiazole derivatives as sirtuin modulating compounds |
US8093401B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
ES2389111T3 (es) | 2005-12-02 | 2012-10-23 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Ensayos de espectrometría de masas para la actividad acetiltransferasa/desacetilasa |
WO2008027812A2 (en) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Forest Laboratories Holdings Limited | Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives |
ME01507B (me) | 2006-11-22 | 2014-04-20 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze |
RU2364597C1 (ru) | 2007-12-14 | 2009-08-20 | Андрей Александрович Иващенко | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ |
EP2103614A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-23 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Substituted imidazopyrimidine, imidazopyrazine and imidazopyridazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
US20100168084A1 (en) | 2008-05-08 | 2010-07-01 | Huber L Julie | Therapeutic compounds and related methods of use |
FR2933982A1 (fr) | 2008-07-18 | 2010-01-22 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met |
UA103195C2 (uk) | 2008-08-11 | 2013-09-25 | Глаксосмитклайн Ллк | Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань |
KR101793300B1 (ko) * | 2009-10-22 | 2017-11-02 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 특히 바이러스성 감염의 치료에 유용한 퓨린 또는 데아자퓨린의 유도체 |
TWI617559B (zh) * | 2010-12-22 | 2018-03-11 | 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 2-芳基咪唑并[1,2-b]嗒.2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,和2-苯基咪唑并[1,2-a]吡衍生物 |
GB201120000D0 (en) | 2011-11-20 | 2012-01-04 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
CN103570625A (zh) | 2012-07-19 | 2014-02-12 | 南京英派药业有限公司 | N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用 |
AU2013358892B2 (en) | 2012-12-13 | 2018-06-21 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use |
WO2014131023A1 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | The Scripps Research Institute | Neoseptins: small molecule adjuvants |
US9617266B2 (en) * | 2013-03-05 | 2017-04-11 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyrimidine derivatives |
WO2014151729A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Irm Llc | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
US9296754B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-03-29 | Novartis Ag | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
UY35400A (es) * | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias |
CN103467590B (zh) * | 2013-09-02 | 2016-04-13 | 深圳大学 | 生物偶联体、制备其的嘌呤类化合物、合成方法、药用制剂以及其在免疫调节中的应用 |
GB201321736D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
US10821175B2 (en) | 2014-02-25 | 2020-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems |
CN106459067B (zh) | 2014-06-25 | 2019-05-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗脊髓性肌萎缩的咪唑并[1,2-a]吡嗪-1基苯甲酰胺化合物 |
TW201643143A (zh) | 2015-03-13 | 2016-12-16 | 國立大學法人北海道大學 | 抑制氧化壓迫引發的神經細胞死亡之化合物 |
RU2722019C2 (ru) * | 2015-12-03 | 2020-05-26 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Циклические пуриновые динуклеотиды в качестве модуляторов sting |
KR20200088398A (ko) * | 2017-11-14 | 2020-07-22 | 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 | 인간 면역 반응을 조정하기 위한 이미다조피리미딘의 용도 |
EP3709998A4 (en) * | 2017-11-14 | 2021-07-07 | Children's Medical Center Corporation | NEW IMIDAZOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USES |
-
2018
- 2018-11-14 KR KR1020207016958A patent/KR20200088398A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-11-14 WO PCT/US2018/061135 patent/WO2019099578A1/en unknown
- 2018-11-14 US US16/763,847 patent/US11730810B2/en active Active
- 2018-11-14 CN CN201880086316.3A patent/CN111587114A/zh active Pending
- 2018-11-14 JP JP2020526547A patent/JP7382316B2/ja active Active
- 2018-11-14 EP EP18878690.9A patent/EP3710007A4/en active Pending
-
2023
- 2023-08-14 JP JP2023131871A patent/JP2023175686A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200282048A1 (en) | 2020-09-10 |
WO2019099578A8 (en) | 2019-06-20 |
US11730810B2 (en) | 2023-08-22 |
JP7382316B2 (ja) | 2023-11-16 |
EP3710007A1 (en) | 2020-09-23 |
CN111587114A (zh) | 2020-08-25 |
KR20200088398A (ko) | 2020-07-22 |
EP3710007A4 (en) | 2021-12-15 |
WO2019099578A1 (en) | 2019-05-23 |
JP2021502988A (ja) | 2021-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7308146B2 (ja) | インターロイキン1受容体関連キナーゼの阻害剤およびその使用 | |
JP2023175686A (ja) | ヒト免疫応答をモジュレートするためのイミダゾピリミジンの使用 | |
US20230132397A9 (en) | Use of toll-like receptor 2 (tlr-2) agonist for modulating human immune response | |
JP7304855B2 (ja) | 新規イミダゾピリミジン化合物およびそれらの使用 | |
US20220227734A1 (en) | Degraders of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof | |
US11634450B2 (en) | DOT1L degraders and uses thereof | |
US20230114207A1 (en) | The combination of cyclin dependent kinase 7 inhibitor and immunotherapy for treatment of cancer | |
JP2023546369A (ja) | N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)から誘導された化合物およびオリゴヌクレオチド | |
EP3416950A1 (en) | Max binders as myc modulators and uses thereof | |
US11633473B2 (en) | Stimulator of Interferon Genes (STING) ligands and uses thereof | |
US20220395509A1 (en) | A pyrazolopyrimidine derivative as a hck inhibitor for use in therapy, in particular myd88 mutated diseases | |
US20220242872A1 (en) | E3 ligase binders and uses thereof | |
US20230201339A1 (en) | Use of thiazole amide compounds for modulating human immune response | |
US20220048942A1 (en) | Dot1l degraders and uses thereof | |
US9714265B2 (en) | Mutagenic nucleoside analogs and uses thereof | |
US20230058545A1 (en) | Hck as a therapeutic target in myd88 mutated diseases | |
WO2023056337A1 (en) | Tlr8 agonist for modulating immune response | |
WO2023056334A1 (en) | Tlr4 agonist for modulating immune response |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230913 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230913 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240109 |