JP2023168626A - ５－ヒドロキシトリプタミン受容体７調節物質および治療剤としてのその使用 - Google Patents

５－ヒドロキシトリプタミン受容体７調節物質および治療剤としてのその使用 Download PDF

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E Blass Benjamin
ジェイ． キャニー ダニエル
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Abstract

【課題】５－ヒドロキシトリプタミン受容体７調節物質および治療剤としてのその使用を提供すること。【解決手段】本発明の医薬組成物は、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患の治療における疾患修飾作用を有する官能化されたラクトン誘導体を含むものである。本発明は、新規の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7（5-HT7）活性調節物質である式（I）の化合物、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を対象とする。本発明はさらに、本発明による一つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを含む、組成物に関する。【選択図】なし

Description

連邦政府が援助する研究または開発に関する声明
本発明は、国立精神衛生研究所により与えられたグラント番号HHSN-271-2008-00025-Cに基づく政府支援により行われた。政府は本発明に特定の権利を有する。
関連出願の相互参照
本出願は、2017年3月21日に出願された米国仮特許出願第62/474,280号明細書に対する優先権を主張するものであり、その全体で参照により援用される。
本発明の実施形態は、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7（5-HT7：5-hydroxytryptamine receptor 7）活性の調節物質として有用な新規化合物と、その使用方法を目的とする。実施形態は、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患の治療に有用な新規ケモタイプをさらに対象とする。
セロトニンは、1940年代後半に発見され、末梢神経系と中枢神経系とに存在するものである（Physiol. Res, 60 (2011) 15-25; Psychopharmacology 213 (2011) 167-169）。セロトニンまたは5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）は、神経細胞のシナプスで作用するインドールアルキルアミン基のモノアミン神経伝達物質である。セロトニン受容体には七種類のファミリーが特定されており、少なくとも20個の亜集団が、配列類似性、シグナル伝達結合、および薬理学的特性に基づいてクローニングされている。5-HT受容体の七種類のファミリーは、5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、および5-HT7と名付けられ、これらの受容体はそれぞれサブファミリーまたは亜集団を持つ。七種類のファミリー全てのシグナル伝達機序が研究されており、5-HT1受容体および5-HT5受容体の活性化により細胞内cAMPが減少する一方、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT6、および5-HT7の活性化により細胞内のIP3とDAGが増加することがわかっている。脳の5-HT経路は、CNS障害領域における薬物開発の重要な標的である。この神経伝達物質は、Gタンパク質共役受容体に結合し、例えば認知、心的状態、不安、注意、食欲、心血管機能、血管収縮、睡眠（ACS Medicinal Chemistry Letters, 2011, 2, 929-932；Physiological Research, 2011, 60, 15-25）、炎症性腸疾患（IBD）および腸炎（国際出願第2012058769号、Khan, W. I., et. al. Journal of Immunology, 2013, 190, 4795-4804）、てんかん、発作性障害（Epilepsy Research (2007) 75, 39）、薬物嗜癖およびアルコール嗜癖（Hauser, S. R. et. al. Frontiers in Neuroscience, 2015, 8, 1-9）を含めた多種多様な作用に関与している。
国際公開第２０１２／０５８７６９号
Physiol. Res, 60 (2011) 15-25 Psychopharmacology 213 (2011) 167-169 ACS Medicinal Chemistry Letters, 2011, 2, 929-932 Physiological Research, 2011, 60, 15-25 Khan, W. I., et. al. Journal of Immunology, 2013, 190, 4795-4804 Epilepsy Research (2007) 75, 39 Hauser, S. R. et. al. Frontiers in Neuroscience, 2015, 8, 1-9
本発明は、新規の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7（5-HT7）活性調節物質である式（I）の化合物、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合
体を対象とするものであり、
Figure 2023168626000001
 式中：
nは、1、2、または3であり、
R1ａ およびR1ｂ はそれぞれ独立して水素、C1-6 直鎖状アルキルおよび C1-6 分岐状アルキルからなる群から選択されるか、または R1ａ とR1ｂ は、それらが結合する原子と共に、3～7員の環原子を有する環を形成してもよく；
R2 は、0～3個の水素ではないR3基で任意で置換されるベンゼン環、0～2個の水素ではないR4基で任意で置換される3-ピリジン環、および0～2個の水素ではないR4基で任意で置換される2-ピリジン環からなる群から選択され；
R3は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から独立して選択され；
R3ａ、R3ｂ、R3ｃ、R3ｄ、およびR3ｅ という用語は、ベンゼン環上の個々のR3 基を指定するために使用されてもよく；
R4は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7分岐状アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖状ハロアルキル、C3-7分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10 、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から独立して選択され；
R4a、R4b、R4c、およびR4dという用語は、ピリジン環上の個々のR4基を指定するために使用されてもよく；
R5は、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R6は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R7aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R7bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8aとR8bは、それらが結合する原子とともに、酸素を任意で含有する3～7個の環原子を有する環を形成してもよく；
R9は、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R10は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R11aは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；および
R11bは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
本発明はさらに、
本発明による一つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを含む、組成物に関する。
本発明はまた、例えば、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（IBD）、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖
、およびアルコール嗜癖を含めた、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全を
伴う疾患を治療または予防する方法に関し、該方法は、本発明による化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む。
本発明はなおもさらに、例えば、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（IBD）、腸炎、てんかん、発作性障害、
薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖を含めた、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調
節不全を伴う疾患を治療または予防する方法に関し、該方法は、本発明による一つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。
本発明はまた、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（IBD）、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖、アルコ
ール嗜癖、および5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全を伴う疾患に関連す
る疾患または症状を治療または予防する方法に関する。該方法は、本発明による化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む。
本発明はなおもさらに、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（IBD）、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖
、アルコール嗜癖、および5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全を伴う疾患
に関連する疾患または症状を治療または予防する方法に関し、該方法は、本発明による一つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。
本発明はまた、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患また
は症状を治療または予防する方法に関する。該方法は、本発明による化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む。
本発明はさらに、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患ま
たは症状を治療または予防するための方法に関し、該方法は、本発明による一つ以上の化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。
本発明はさらに、本発明の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節物質を調製する
ためのプロセスに関する。
これらおよび他の目的、特徴、ならびに利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を読むことによって、当業者に明らかとなるであろう。別段の指定がない限り、本明細書の全ての割合、比、および比率は重量基準である。別段の指定がない限り、全ての温度は摂氏温度（℃）である。引用された全ての文書は、該当部分において参照により本明細書に組み込まれるが、いずれの文書の引用も、それが本発明に関連する従来技術であることを承認するものと解釈されるべきではない。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
以下の式（I）を有する化合物であって、
Figure 2023168626000002
 その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中：
nは、1、2、または3であり、
R1ａ およびR1ｂ はそれぞれ独立して水素、C1-6 直鎖状アルキルおよび C1-6 分岐状アルキルからなる群から選択されるか、または R1ａ とR1ｂ は、それらが結合する原子と共に、3～7員の環原子を有する環を形成してもよく；
R2 は、0～3個の水素ではないR3基で任意で置換されるベンゼン環、0～2個の水素ではないR4基で任意で置換される3-ピリジン環、および0～2個の水素ではないR4基で任意で置換される2-ピリジン環からなる群から選択され；
R3は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐
状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から独立して選択され；
R3ａ、R3ｂ、R3ｃ、R3ｄ、およびR3ｅ という用語は、ベンゼン環上の個々のR3 基を指定するために使用されてもよく；
R4は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐
状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7分岐状アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖状ハロアルキル、C3-7分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10 、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から独立して選択され；
R4a、R4b、R4c、およびR4dという用語は、ピリジン環上の個々のR4基を指定するために使用されてもよく；
R5は、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シク
ロアルキルからなる群から独立して選択され；
R6は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R7aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シク
ロアルキルからなる群から独立して選択され；
R7bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8aとR8bは、それらが結合する原子とともに、酸素を任意で含有する3～7個の環原子を有する環を形成してもよく；
R9は、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シク
ロアルキルからなる群から独立して選択され；
R10は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロ
アルキルからなる群から独立して選択され；
R11aは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；および
R11bは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される、化合物。
（項目２）
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（IIa）を有する化合物であって、
Figure 2023168626000003
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中：
R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eの基のうちの0～3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7
分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
（項目３）
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（IIb）を有する化合物であって、
Figure 2023168626000004
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの0～2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7分岐状アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖状ハロアルキル、C3-7分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、-S(C1-6直鎖状アル
キル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
（項目４）
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（IIc）を有する化合物であって、
Figure 2023168626000005
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの0～2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7分岐状アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖状ハロアルキル、C3-7分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、-S(C1-6直鎖状アル
キル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
（項目５）
式（I）を有する前記化合物が、
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；および
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン、
またはこれらの薬学的に許容可能な形態からなる群から選択される、項目1に記載の化
合物。
（項目６）
項目1に記載の少なくとも一つの化合物の有効量を含む組成物。
（項目７）
少なくとも一つの賦形剤をさらに含む、項目6に記載の組成物。
（項目８）
前記少なくとも一つの化合物が、
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イ
ル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒド
ロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
またはこれらの薬学的に許容可能な形態を含む少なくとも一種である、項目6に記載の
組成物。
（項目９）
5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を治療する方法であ
って、前記方法が、前記疾患を治療するために、項目1に記載の少なくとも一つの化合物
の有効量を対象に投与することを含む、方法。
（項目１０）
前記少なくとも一つの化合物が、少なくとも一つの賦形剤をさらに含む組成物で投与される、項目9に記載の方法。
（項目１１）
5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する前記疾患が、炎症性腸疾
患、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、または双極性障害を含む、項目9に記載の方法。
（項目１２）
5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する前記疾患が、炎症性腸疾
患、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、または双極性障害を含む、項目10に記載の方法。
様々な医学的障害において、5-HT7受容体の役割を示唆する証拠が存在する。5-HT7受容体活性調節物質は、これらの障害に罹患している患者に有益な効果を持つと考えられている。この疾患には、5-HT7の調節不全が関与しており、5-HT7受容体活性を治療剤によって調節することが、治療的緩和に向けた実用可能な手法となり得る。この疾患として、以下に限定されないが、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛（Vanhoenacker, P. et al. Trends in Pharmacological Sciences, 2000, 21, 2, 70-77）、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症（欧州特許第1875899号）、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害（国際公開第20100197700号）、注意欠陥／多動性障害（ADHD）（国際公開第20100069390号）、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害（国際公開第20040229874号）、炎症性腸疾患（IBD）、腸炎（国際公開第2012058769号、Khan, W. I., et. al. Journal of Immunology, 2013, 190, 4795-4804）、てんかん、発作性障害（Epilepsy Research (2007) 75, 39）、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖（Hauser, S. R. et. al. Frontiers
in Neuroscience, 2015, 8, 1-9）が挙げられる。
5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患に罹患する患者に治
療的緩和をもたらすであろう、新規5-HT7調節物質が長期間必要とされていた。本発明は
、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を治療できる新規な5-HT7調節物質を特定する必要性に対処するものである。本発明は、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（IBD）、
腸炎、てんかん、発作性障害、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖の治療および予防用の新規な治療剤を開発する必要性に対処するものである。
本発明の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節物質は、5-ヒドロキシトリプタミ
ン受容体7活性の調節不全に関連する疾患、例えば、概日リズム障害、抑うつ症、統合失
調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥
／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（IBD）、腸炎、てんか
ん、発作性障害、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖を治療かつ予防することができる。5-ヒドロキシトリプタミン受容体7は多くの医療的障害との因果関係があることがわかって
おり、したがって5-HT7受容体活性調節物質は、これらの疾患を患う患者に有益な効果が
あると考えられる。これらの疾患には、5-HT7の調節不全が関与しており、5-HT7受容体活性を治療剤によって調節することが、治療的緩和に向けた実用可能な手法となり得る。これらの疾患として、以下に限定されないが、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛（Vanhoenacker, P. et al. Trends in
Pharmacological Sciences, 2000, 21, 2, 70-77）、神経障害性疼痛、末梢性疼
痛、異痛症（欧州特許第1875899号）、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナ
ル伝達障害、睡眠障害（国際公開第20100197700号）、注意欠陥／多動性障害（ADHD）（
国際公開第20100069390号）、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月
経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害（国際公開第20040229874号）、炎症性腸疾患（IBD）、腸炎（国際公開第2012058769号）、てんかん、発作性障害（Epilepsy Research (2007) 75, 39）、薬物嗜癖、およびアルコール嗜癖（Hauser,
S. R. et. al. Frontiers in Neuroscience, 2015, 8, 1-9）が挙げられる。
理論に限定されることを望むものではないが、本発明の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7の受容体活性調節物質は、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を、緩和、寛解、あるいは制御させることができると考えられている。この疾患として、以下に限定されないが、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、双極性障害、炎症性腸疾患（IBD）、腸炎、てんかん、発作性障害、薬物
嗜癖、およびアルコール嗜癖が挙げられる。
本明細書全体を通して、組成物が特定の成分を有する、備える、もしくは含むと記載されている場合、またはプロセスが特定のプロセス工程を有する、備える、もしくは含むと記載されている場合、本教示の組成物は、列挙した成分から本質的になるか、または列挙した成分からなり、本教示のプロセスも、列挙したプロセス工程から本質的になるか、または列挙したプロセス工程からなることが意図されている。
本明細書において、要素または成分が、列挙した要素または成分のリストに含まれている、および／または該リストから選択されると述べられている場合、その要素または成分は、列挙した要素または成分のいずれか一つであってもよく、また列挙した要素または成分のうちの二つ以上からなる群から選択されてもよいことが理解されるべきである。
本明細書において単数形の使用は、特に明記されていない限り、複数形を含む（逆も同様）。さらに、「約」という用語を定量的な値の前に使用する場合、本教示は、特に明記されていない限り、その特定の定量的な値自体も含む。
特定の行為を実施するためのステップ順序または順序は、本教示が実施可能な状態である限り、重要ではないことが理解されるべきである。さらに、二つ以上のステップまたは行為を同時に実行できる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味することになる。
本明細書で使用される場合、特に記載がない限り、「アルキル」および／または「脂肪族」は、単独で使用されてもまたは置換基の一部として使用されても、1～20個の炭素原
子またはこの範囲内の任意の数、例えば1～6個の炭素原子または1～4個の炭素原子を持つ直鎖および分岐の炭素鎖を表す。指定された数の炭素原子（例えば、C1-6）は、アルキル部分内の炭素原子の数か、またはより大きいアルキル含有置換基のアルキル部分について、独立して言及するものである。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル等が挙
げられる。アルキル基は任意選択的に置換され得る。置換アルキル基の非限定的な例として、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、1-クロロエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-カルボキシプロピル等が挙げられる。(C1-6アルキル)2アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基では、それらのアル
キル基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」基という用語は、単独で使用されてもまたは置換基の一部として使用されても、2個以上の炭素原子、好まし
くは2～20個の炭素原子を持つ直鎖および分岐の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は鎖中に
少なくとも一つの二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖中の少なくとも一つの三重結合を有する。アルケニル基およびアルキニル基は任意選択的に置換され得る。アルケニル基の非限定的な例として、エテニル、3-プロペニル、1-プロペニル（別名2-メチルエテニル）、イソプロペニル（別名2-メチルエテン-2-イル）、ブテン-4-イルなどが挙げられる。置換アルケニル基の非限定的な例として、2-クロロエテニル（別名2-クロロビニル）、4-ヒドロキシブテン-1-イル、7-ヒドロキシ-7-メチルオクト-4-エン-2-イル、7-ヒドロキシ-7-
メチルオクト-3,5-ジエン-2-イルなどが挙げられる。アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロプ-2-イニル（別名プロパルギル）、プロピン-1-イル、および2-メチル-ヘキサ-4-イン-1-イルが挙げられる。置換アルキニル基の非限定的な例としては、5-ヒ
ドロキシ-5-メチルヘキサ-3-イニル、6-ヒドロキシ-6-メチルヘプト-3-イン-2-イル、5-
ヒドロキシ-5-エチルヘプト-3-イニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、例えば3～14個の環炭素原子、好ましくは3～7個もしくは3～6個の環炭素原子、または3～4個の環炭素原子を持つ環化アルキル基、環化アルケニル基
、および環化アルキニル基を含み、かつ任意選択的に一つ以上（例えば、1つ、2つ、または3つ）の二重結合または三重結合を含む、非芳香族炭素含有環を表す。シクロアルキル
基は、単環（例えば、シクロヘキシル）または多環（例えば、融合、架橋、および／またはスピロ環構造を含む）であってもよく、炭素原子は環構造の内側または外側に位置している。シクロアルキル基の任意の適切な環位置を、規定された化学構造に共有結合させることができる。シクロアルキル環は任意選択的に置換され得る。シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シク
ロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5-ジメチルシクロペンチル、3,5-ジクロロシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタ
ヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ-1H-フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語はまた、二環式炭化水素環である炭素環式環を含み、その非限定的な例には、ビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが含まれる。
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲンで置換される、特定の数の炭素原子を有する
分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。ハロアルキル基には、アルキル基の全ての水素がハロゲンで置換された（例えば、-CF3、-CF2CF3）ペルハロ
アルキル基が含まれる。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて一つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジクロロエチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、およびペンタクロロエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は-O-アルキルという基を指し、ここでアルキル基は上記に
定義されるとおりである。アルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。用語C3-C6環状アルコキシという用語は、3～6個の炭素原子と少なくとも一つの酸素原子とを含む
環（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ-2H-ピラン）を意味する。C3-C6環状ア
ルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。
「ハロアルコキシ」という用語は、-O-ハロアルキルという基を意味し、ここでハロア
ルキル基は上記に定義されるとおりである。ハロアルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6個の炭素の
不飽和芳香族単環式環、または10～14個の炭素の不飽和芳香族多環状環として本明細書に定義される。アリール環は、例えば、一つ以上の水素原子を置換することができる一つ以上の部分で任意選択的にそれぞれ置換される、フェニル環またはナフチル環であり得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチレン-1-イル、ナフチレン-2-イル、4-フルオロフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-メチルフェニル、2-アミノ-4-フルオ
ロフェニル、2-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、2-シアノフェニル、2,6-ジ-tert-ブチルフェニル、3-メトキシフェニル、8-ヒドロキシナフチレン-2-イル 4,5-ジメトキシナフ
チレン-1-イル、および6-シアノ-ナフチレン-1-イルが挙げられる。アリール基は、例え
ば、芳香環および／または飽和環もしくは部分飽和環の一つ以上の炭素原子で置換され得る、一つ以上の飽和または部分飽和の炭素環（例えば、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニル、インダニル）と縮合したフェニル環またはナフチル環も含む。
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、-アルキル-アリールという基を指し、ここでアルキル基とアリール基は本明細書に定義されるとおりである。本発明のアラルキル基は任意選択的に置換される。アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、フルオレニルメチルなどが挙げられる。
「複素環式」および／または「複素環」および／または「ヘテロシリル」という用語は、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、3～20個の原子を持つ一
つ以上の環であって、少なくとも一つの環の少なくとも一つの原子が、窒素（N）、酸素
（O）、または硫黄（S）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環が非芳香族である、環として定義される。2つ以上の縮合環を含む複素環基では、非ヘテロ
原子含有環は、アリール（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）であってもよい。例示的な複素環基は、3～14個の環原子を有し、その1～5個は窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）から独立して選択されるヘテロ原子である。複素環基の一つ以上のN原子またはS原子を酸化することができる。複素環基は任意選択的に置換できる。
単一環を持つ複素環単位の非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラ
ゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン-2-オンイル（バレロラクタム）、2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-1H-アゼピニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、および1,2,3,4-テトラヒドロ-キノ
リンが挙げられる。2つ以上の環を持つ複環単位の非限定的な例としては、ヘキサヒドロ-1H-ピロリジニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インドリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびデカヒドロ-1H-シクロオクタ[b]
ピロリルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、5～20個の原子を持つ一つ以上の環であって、少なくとも一つの環の少なくと
も一つの原子が、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）から選択されるヘテロ原子で
あり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも一つが芳香族である、環として本明細書で定義される。2つ以上の縮合環を含むヘテロアリール基では、非ヘテロ原子含有環は、炭
素環（例えば、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン）、またはアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）であってもよい。例示的なヘテロアリール基は、5～14個の環原子を有し、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）から独立して選択される1～5個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基中の一つ以上のN原子ま
たはS原子を酸化することができる。ヘテロアリール基を置換することもできる。単一環
を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、1,2,3,4-テトラゾリル、[1,2,3]
トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、1H-イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェネイル、ピリミジニル、2-フェニルピリミジニル、ピリジニル、3-メチルピリジニル、および4-ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。2つ以
上の縮合環を含むヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナンスリジニル、7H-プリニル、9H-プリニル、6-アミノ-9H-プリニル、5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジニル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、2-フェニルベンゾ[d]チアゾリル、1H-インドリル、4,5,6,7-テトラヒド
ロ-1-H-インドリル、キノキサリニル、5-メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリ
ニル、8-ヒドロキシ-キノリニル、1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-2(3H)-オンニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、およびイソキノリニルが挙げられる。
上述のヘテロアリール基の一つの非限定的な例はC1-C5ヘテロアリールであり、これは1～5個の炭素環原子と、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）から独立して選択されるヘテロ原子である少なくとも一つの追加の環原子（好ましくはヘテロ原子である1～4個の追加の環原子）とを有する。C1-C5ヘテロアリールの例として、以下に限定されないが、
トリアジニル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-2-イル、1H-イミダゾール-4-イル、イソキサゾリン-5-イル、フラン-2-イル、
フラン-3-イル、チオフェン-2-イル、チオフェン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イルが挙げられる。
別途記載がない限り、二つの置換基が一緒になって所定の数の環原子を有する環を形成する（例えば、R2とR3が、それらに結合した窒素（N）と一緒になって3～7個の環員を有
する環を形成する）場合、該環は、炭素原子と、任意選択的に、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）から独立して選択される一つ以上（例えば、1～3個）の追加的なヘテロ
原子とを有し得る。該環は飽和または部分的飽和であってもよく、任意選択的に置換され
ていてもよい。
本発明では、単一のヘテロ原子を含む、縮合環単位ならびにスピロ環式環、二環式環、およびこれらに類するものは、ヘテロ原子含有環に相当する環状ファミリーに属すると考えられる。例えば、以下の式を有する1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは、
Figure 2023168626000006
 本発明では、複素環単位とみなされる。以下の式を有する6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジンは、
Figure 2023168626000007
 本発明では、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位が飽和環およびアリール環の両方にヘテロ原子を含有する場合、アリール環が支配的となり、環種の分類を決定する。例えば、以下の式を有する1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンは、
Figure 2023168626000008
 本発明では、ヘテロアリール単位とみなされる。
用語またはそのいずれかの接頭辞語根が置換基の名称にある場合、その名称は本明細書に提供される制限を含むと解釈されるべきである。例えば、用語「アルキル」または「アリール」またはいずれかの接頭辞語根が置換基の名称にある場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、その名称は、「アルキル」および「アリール」に対して上述した制限を含むと解釈されるべきである。
「置換される」という用語は本明細書全体を通して使用される。「置換される」という用語は、本明細書では、非環式または環式のどちらであっても、本明細書の以下に定義される置換基（例えば、1～10個）で置換される一つ以上の水素原子を持つ部分として定義
される。置換基は、単一部分の一つまたは二つの水素原子を一度に置換することができる。さらに、これらの置換基は、二つの隣接する炭素に付いた二つの水素原子を置換して、該置換基、すなわち新規な部分または単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子が置換される置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシル等が含まれる。二つの水素原子の置換部には、カルボニル、オキシイミノ等が含まれる。隣接する炭素原子の二つの水素原子の置換部には、エポキシ等が含まれる。「置換される」という用語は本明細書全体を通して、ある部分が置換基によって置換される水素原子の一つ以上を有し得ることを示すのに使用される。ある部分が「置換される」と記載される場合、任意の数の水素原子が置換されていてもよい。例えば、ジフルオロメチルは置換C1アルキルであり、トリフルオロメチルは置換C1アルキルであり、4-ヒドロキシフェニルは置換芳香環であり、(N,N-ジメ
チル-5-アミノ)オクタニルは置換C8アルキルであり、3-グアニジノプロピルは置換C3アルキルであり、2-カルボキシピリジニルは置換ヘテロアリールである。
本明細書で定義された可変基、例えば、本明細書に定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、
複素環基およびヘテロアリール基は、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、任意選択的に置換できる。任意選択的に置換される基も同様に示される。
部分上で水素原子に対して置換され得る置換基の非限定的な例は以下である：ハロゲン（塩素（Cl）、臭素（Br）、フッ素（F）およびヨウ素（I））、-CN、-NO2、オキソ(=O)
、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-SO2R12、 -SO2OR12、-SO2N(R12)2、-C(O)R12、 -C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、 C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ
、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-14シクロアルキル、アリール、複素環またはヘ
テロアリールであって、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールの各基は任意で、ハロゲン、-CN、-NO2、オキソ、および-OR12から独立して選択される1～10個（例えば、1～6個また
は1～4個）の基で置換され；R12は各出現位置で独立して、水素、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-SO2R13、-S(O)2OR13、-N(R13)2、-NR13C(O)R13、C1-6ア
ルキル、C1-6ハロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、シクロアルキル（例えばC3-6シクロアルキル)、アリール、複素環またはヘテロアリールであるか、または2個のR12単位が、それらが結合する原子とともに任意で置換される炭素環または複素環を形成し
、ここで前記炭素環または複素環は、3～7個の環原子を有し；R13は各出現位置で独立し
て、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、シクロアルキル（例えばC3-6シクロアルキル)、アリール、複素環またはヘテロアリールである
か、または二個のR13単位が、それらが結合する原子とともに任意で置換される炭素環ま
たは複素環を形成し、ここで前記炭素環または複素環は、3～7個の環原子を有する。
一部の実施形態では、置換基は、
i) -OR14；例えば、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
ii) -C(O)R14;例えば、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3;
iii) -C(O)OR14;例えば、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3;
iv) -C(O)N(R14)2;例えば、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2;
v) -N(R14)2;例えば、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3);
vi) ハロゲン：-F、-Cl、-Br、および-I；
vii） -CHeXg；式中、Xはハロゲンであり、mは0～2であり、e＋g＝3であり；例えば、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、または-CBr3；
viii) -SO2R14;例えば、-SO2H;-SO2CH3;-SO2C6H5：
ix) C1-C6直鎖状アルキル、分岐状アルキル、または環状アルキル；
x) シアノ
xi) ニトロ；
xii) N(R14)C(O)R14；
xiii) オキソ（=O）；
xiv) 複素環；および
xv) ヘテロアリールから選択される。
式中、各R14は独立して、水素、任意選択的に置換されるC1-C6直鎖アルキルもしくは分岐アルキル（例えば、任意選択的に置換されるC1-C4直鎖アルキルもしくは分岐アルキル）
、または任意選択的に置換されるC3-C6シクロアルキル（例えば、任意選択的に置換され
るC3-C4シクロアルキル）であり；あるいは二つのR14単位が一緒になって、3～7個の環原子を含む環を形成することができる。特定の態様では、各R14は独立して、水素か、任意
選択的にハロゲンで置換されるC1-C6直鎖アルキルもしくは分岐アルキルか、C3-C6シクロアルキルか、またはC3-C6シクロアルキルである。
本明細書の様々な箇所で、化合物の置換基がグループまたは範囲で開示される。記述に、そうしたグループのメンバーおよび範囲の個々の小集合が含まれることが特に意図されている。例えば、「C1-6アルキル」という用語は、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル
、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、C1-C6アルキル、C1-C5アルキル、C1-C4アルキ
ル、C1-C3アルキル、C1-C2アルキル、C2-C6アルキル、C2-C5アルキル、C2-C4アルキル、C2-C3アルキル、C3-C6アルキル、C3-C5アルキル、C3-C4アルキル、C4-C6アルキル、C4-C5
アルキル、およびC5-C6アルキルを個別に開示することを特に意図している。
本発明では、「化合物」、「類似体」、および「物質の組成物」という用語は、全てのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩などを含めた本明細書に記載の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節物質を同様に十分表すものであり、これらの「化合物
」、「類似体」、および「物質の組成物」という用語は本明細書全体で交換可能に使用される。
本明細書に記載される化合物は不斉原子（キラル中心とも呼ばれる）を含むことができ、一部の化合物は一つ以上の不斉原子または中心を含むことができ、これにより光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーが生じ得る。本明細書に開示される教示および化合物には、こうしたエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ分離のエナンチオマー的純粋なR立体異性体およびS立体異性体、ならびにR立体異性体およびS立体異性体と薬学的に許容可能な塩との他の混合物が含まれる。光学異性体は、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成を含むがこれらに限定されない、当業者に公知の標準的手順によって純粋な形態で得ることができる。本教示はまた、アルケニル部分を含有する化合物（例えば、アルケン類およびイミン類）のシス異性体およびトランス異性体を包含する。また当然のことながら、本教示は、可能性のある全ての位置異性体、およびそれらの混合物を包含するが、これを当業者に公知の標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができ、この分離手順として、以下に限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーが挙げられる。
本教示の化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸性部分を有することができ、有機塩基および無機塩基を使用して形成され得る。脱プロトン化に利用できる酸性水素の数に応じて、モノアニオン塩およびポリアニオン塩の両方が考慮される。塩基で形成される適切な塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、またはマグネシウム塩といったアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩；モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、もしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル-tert-ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、またはジメチルプロピルアミン）、またはモノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミン、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、またはトリエタノールアミン）を用いて形成された塩などのアンモニア塩および有機アミン塩が含まれる。無機塩基の特定の非限定的な例には、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH
、NaH2PO4、Na2HPO4、およびNa3PO4が含まれる。内部塩も形成することができる。同様に、本明細書に開示される化合物が塩基性部分を含む場合、有機酸および無機酸を使用して塩を形成することができる。例えば、塩を、以下の酸である、酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸、ならびに他の公知の薬学的に許容可能な酸から形成することができる。
任意の変数が、任意の構成要素または任意の数式で複数回出現する場合、各出現におけ
る定義は、あらゆる他の出現での定義とは独立している（例えば、N(R9)2では、各R9は同一であっても、異なっていてもよい）。置換基および／または変数の組み合わせは、こうした組み合わせが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本明細書で使用される場合、「治療する」および「治療している」および「治療」という用語は、患者が患う恐れがある状態を、部分的もしくは完全に緩和、抑制、改善、および／または軽減することを意味する。
本明細書で使用される場合、「治療上有効」および「有効用量」は、望ましい生物活性または効果を引き出す物質または量を意味する。
注記された場合を除き、用語「対象」または「患者」は互換的に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類、ならびにウサギ、ラット、およびマウスなどの実験動物および他の動物などの哺乳類を意味する。したがって、本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、本発明の化合物を投与可能な任意の哺乳類の患者または対象を意味する。本発明の例示的な実施形態では、本発明の方法による治療のための対象患者を特定するために、公認のスクリーニング方法を用いて、標的とされるかもしくは疑わしい疾患または症状に関連するリスク因子を測定するか、または対象の既存の疾患または症状の状態を測定する。これらのスクリーニング方法には、例えば、標的とされるかもしくは疑わしい疾患または症状と関連付けられ得るリスク因子を測定するための従来型の精密検査が含まれる。これらおよびその他の常套的な方法により、臨床医は本発明の方法および化合物を使用して治療を必要とする患者を選択することができる。
5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節物質
本発明の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節物質は、以下の式を有する全ての
エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含み、
Figure 2023168626000009
 その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
nは、1、2、または3であり、
R1ａ およびR1ｂ はそれぞれ独立して水素、C1-6 直鎖状アルキルおよび C1-6 分岐状アルキルからなる群から選択されるか、または R1ａ とR1ｂ は、それらが結合する原子と共に、3～7員の環原子を有する環を形成してもよく；
R2 は、0～3個の水素ではないR3基で任意で置換されるベンゼン環、0～2個の水素ではないR4基で任意で置換される3-ピリジン環、および0～2個の水素ではないR4基で任意で置換される2-ピリジン環からなる群から選択され；
R3は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状
アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7
シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)
、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR
8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から独立して選択され；
R3ａ、R3ｂ、R3ｃ、R3ｄ、およびR3ｅ という用語は、ベンゼン環上の個々のR3 基を指定するために使用されてもよく；
R4は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状
アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7分岐状アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖状ハロアルキル、C3-7分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10 、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から独立して選択され；
R4a、R4b、R4c、およびR4dという用語は、ピリジン環上の個々のR4基を指定するために使用されてもよく；
R5は、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロ
アルキルからなる群から独立して選択され；
R6は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R7aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R7bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8aとR8bは、それらが結合する原子とともに、酸素を任意で含有する3～7個の環原子を有する環を形成してもよく；
R9は、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロ
アルキルからなる群から独立して選択され；
R10は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロア
ルキルからなる群から独立して選択され；
R11aは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；および
R11bは、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIa）を有する化合物、その水和物、溶媒和
物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む：
Figure 2023168626000010
 式中：
R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eの基のうちの0～3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分
枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIb）を有する化合物、その水和物、溶媒和
物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む：
Figure 2023168626000011
 式中：
R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの0～2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状ア
ルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIc）を有する化合物、その水和物、溶媒和
物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む：
Figure 2023168626000012
 式中：
R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの0～2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状ア
ルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（III）を有する化合物、その水和物、溶媒和
物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
Figure 2023168626000013
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIIa）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む：
Figure 2023168626000014
 式中：
R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eの基のうちの0～3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分
枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIIb）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む：
Figure 2023168626000015
 式中：
R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの0～2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状ア
ルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIIc）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む：
Figure 2023168626000016
 式中：
R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの0～2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状ア
ルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IV）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
Figure 2023168626000017
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IVa）を有する化合物、その水和物、溶媒和
物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む：
Figure 2023168626000018
 式中：
R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eの基のうちの0～3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分
枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IVb）を有する化合物、その水和物、溶媒和
物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
Figure 2023168626000019
 式中：
R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの0～2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状ア
ルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IVc）を有する化合物、その水和物、溶媒和
物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
Figure 2023168626000020
 式中：
R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの0～2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状ア
ルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（V）を有する化合物、その水和物、溶媒和物
、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
Figure 2023168626000021
一つの実施形態では、本発明は以下の式（Va）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
Figure 2023168626000022
 式中：
R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eの基のうちの0～3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分
枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（Vb）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
Figure 2023168626000023
 式中：
R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの0～2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状ア
ルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一つの実施形態では、本発明は以下の式（Vc）を有する化合物、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
Figure 2023168626000024
 式中：
R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、およびR4dの基のうちの0～2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7 分岐状アルコキシ、C3-7 シクロアルコキシ、C1-6 直鎖状ハロアルキル、C3-7 分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状ア
ルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、
NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される。
一部の実施形態では、nは1である。
一部の実施形態では、nは2である。
一部の実施形態では、nは3である。
一部の実施形態では、R1aは水素である。
一部の実施形態では、R1aはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R1aはC1-6分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R1bは水素である。
一部の実施形態では、R1bはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R1bはC1-6分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R1aとR1bはそれらが結合する原子とともに3個の環原子を有する
環を形成する。
一部の実施形態では、R1aとR1bはそれらが結合する原子とともに4個の環原子を有する
環を形成する。
一部の実施形態では、R1aとR1bはそれらが結合する原子とともに5個の環原子を有する
環を形成する。
一部の実施形態では、R1aとR1bはそれらが結合する原子とともに6個の環原子を有する
環を形成する。
一部の実施形態では、R1aとR1bはそれらが結合する原子とともに7個の環原子を有する
環を形成する。
一部の実施形態では、R2は、水素ではない0～3個のR3基で任意で置換されるベンゼン環である。
一部の実施形態では、R2は、水素ではない0～2個のR4基で任意で置換される3-ピリジン環である。
一部の実施形態では、R2は、水素ではない0～2個のR4基で任意で置換される2-ピリジン環である。
一部の実施形態では、R3は水素である。
一部の実施形態では、R3はOHである。
一部の実施形態では、R3はNO2である。
一部の実施形態では、R3はハロゲンである。
一部の実施形態では、R3はCNである。
一部の実施形態では、R3はC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R3はC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R3はC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R3はC1-6直鎖状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3はC3-7分岐状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3はC3-7シクロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3はC1-6直鎖状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3はC3-7分岐状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3はC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3は-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3は-S(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3は-S(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3は-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3は-SO2(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3は-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3はCOR5である。
一部の実施形態では、R3はCO2R6である。
一部の実施形態では、R3はCONR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3はSO2NR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3はNR8aR8bである。
一部の実施形態では、R3はNR8aCOR9である。
一部の実施形態では、R3はNR8aSO2R10である。
一部の実施形態では、R3はNR8aSO2NR11aR11bである。
一部の実施形態では、R3aは水素である。
一部の実施形態では、R3aはOHである。
一部の実施形態では、R3aはNO2である。
一部の実施形態では、R3aはハロゲンである。
一部の実施形態では、R3aはCNである。
一部の実施形態では、R3aはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R3aはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R3aはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R3aはC1-6直鎖状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3aはC3-7分岐状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3aはC3-7シクロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3aはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3aはC3-7分岐状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3aはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3aはヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、R3aは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3aは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3aは-S(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3aは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3aは-SO2(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3aは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3aはCOR5である。
一部の実施形態では、R3aはCO2R6である。
一部の実施形態では、R3aはCONR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3aはSO2NR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3はNR8aR8bである。
一部の実施形態では、R3aはNR8aCOR9である。
一部の実施形態では、R3aはNR8aSO2R10である。
一部の実施形態では、R3aはNR8aSO2NR11aR11bである。
一部の実施形態では、R3bは水素である。
一部の実施形態では、R3bはOHである。
一部の実施形態では、R3bはNO2である。
一部の実施形態では、R3bはハロゲンである。
一部の実施形態では、R3bはCNである。
一部の実施形態では、R3bはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R3bはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R3bはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R3bはC1-6直鎖状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3bはC3-7分岐状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3bはC3-7シクロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3bはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3bはC3-7分岐状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3bはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3bはヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、R3bは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3bは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3bは-S(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3bは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3bは-SO2(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3bは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3bはCOR5である。
一部の実施形態では、R3bはCO2R6である。
一部の実施形態では、R3bはCONR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3bはSO2NR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3bはNR8aR8bである。
一部の実施形態では、R3bはNR8aCOR9である。
一部の実施形態では、R3bはNR8aSO2R10である。
一部の実施形態では、R3bはNR8aSO2NR11aR11bである。
一部の実施形態では、R3cは水素である。
一部の実施形態では、R3cはOHである。
一部の実施形態では、R3cはNO2である。
一部の実施形態では、R3cはハロゲンである。
一部の実施形態では、R3cはCNである。
一部の実施形態では、R3cはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R3cはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R3cはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R3cはC1-6直鎖状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3cはC3-7分岐状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3cはC3-7シクロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3cはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3cはC3-7分岐状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3cはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3cはヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、R3cは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3cは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3cは-S(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3cは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3cは-SO2(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3cは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3cはCOR5である。
一部の実施形態では、R3cはCO2R6である。
一部の実施形態では、R3cはCONR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3cはSO2NR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3cはNR8aR8bである。
一部の実施形態では、R3cはNR8aCOR9である。
一部の実施形態では、R3cはNR8aSO2R10である。
一部の実施形態では、R3cはNR8aSO2NR11aR11bである。
一部の実施形態では、R3dは水素である。
一部の実施形態では、R3dはOHである。
一部の実施形態では、R3dはNO2である。
一部の実施形態では、R3dはハロゲンである。
一部の実施形態では、R3dはCNである。
一部の実施形態では、R3dはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R3dはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R3dはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R3dはC1-6直鎖状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3dはC3-7分岐状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3dはC3-7シクロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3dはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3dはC3-7分岐状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3dはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3dはヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、R3dは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3dは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3dは-S(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3dは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3dは-SO2(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3dは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3dはCOR5である。
一部の実施形態では、R3dはCO2R6である。
一部の実施形態では、R3dはCONR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3dはSO2NR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3dはNR8aR8bである。
一部の実施形態では、R3dはNR8aCOR9である。
一部の実施形態では、R3dはNR8aSO2R10である。
一部の実施形態では、R3dはNR8aSO2NR11aR11bである。
一部の実施形態では、R3eは水素である。
一部の実施形態では、R3eはOHである。
一部の実施形態では、R3eはNO2である。
一部の実施形態では、R3eはハロゲンである。
一部の実施形態では、R3eはCNである。
一部の実施形態では、R3eはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R3eはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R3eはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R3eはC1-6直鎖状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3eはC3-7分岐状アルコキシである。
一部の実施形態では、R3eはC3-7シクロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3eはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3eはC3-7分岐状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R3eはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R3eはヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、R3eは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3eは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3eは-S(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3eは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3eは-SO2(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R3eは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R3eはCOR5である。
一部の実施形態では、R3eはCO2R6である。
一部の実施形態では、R3eはCONR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3eはSO2NR7aR7bである。
一部の実施形態では、R3eはNR8aR8bである。
一部の実施形態では、R3eはNR8aCOR9である。
一部の実施形態では、R3eはNR8aSO2R10である。
一部の実施形態では、R3eはNR8aSO2NR11aR11bである。
一部の実施形態では、R4は水素である。
一部の実施形態では、R4はOHである。
一部の実施形態では、R4はNO2である。
一部の実施形態では、R4はハロゲンである。
一部の実施形態では、R4はCNである。
一部の実施形態では、R4はC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R4はC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R4はC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R4はC1-6直鎖状アルコキシである。
一部の実施形態では、R4はC3-7分岐状アルコキシである。
一部の実施形態では、R4はC3-7シクロアルコキシである。
一部の実施形態では、R4はC1-6直鎖状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R4はC3-7分岐状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R4はC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R4は-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4は-S(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4は-S(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R4は-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4は-SO2(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4は-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R4はCOR5である。
一部の実施形態では、R4はCO2R6である。
一部の実施形態では、R4はCONR7aR7bである。
一部の実施形態では、R4はSO2NR7aR7bである。
一部の実施形態では、R4はNR8aR8bである。
一部の実施形態では、R4はNR8aCOR9である。
一部の実施形態では、R4はNR8aSO2R10である。
一部の実施形態では、R4はNR8aSO2NR11aR11bである。
一部の実施形態では、R4aは水素である。
一部の実施形態では、R4aはOHである。
一部の実施形態では、R4aはNO2である。
一部の実施形態では、R4aはハロゲンである。
一部の実施形態では、R4aはCNである。
一部の実施形態では、R4aはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R4aはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R4aはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R4aはC1-6直鎖状アルコキシである。
一部の実施形態では、R4aはC3-7分岐状アルコキシである。
一部の実施形態では、R4aはC3-7シクロアルコキシである。
一部の実施形態では、R4aはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R4aはC3-7分岐状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R4aはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R4aは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4aは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4aは-S(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R4aは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4aは-SO2(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4aは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R4aはCOR5である。
一部の実施形態では、R4aはCO2R6である。
一部の実施形態では、R4aはCONR7aR7bである。
一部の実施形態では、R4はSO2NR7aR7bである。
一部の実施形態では、R4aはNR8aR8bである。
一部の実施形態では、R4aはNR8aCOR9である。
一部の実施形態では、R4aはNR8aSO2R10である。
一部の実施形態では、R4aはNR8aSO2NR11aR11bである。
一部の実施形態では、R4bは水素である。
一部の実施形態では、R4bはOHである。
一部の実施形態では、R4bはNO2である。
一部の実施形態では、R4bはハロゲンである。
一部の実施形態では、R4bはCNである。
一部の実施形態では、R4bはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R4bはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R4bはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R4bはC1-6直鎖状アルコキシである。
一部の実施形態では、R4bはC3-7分岐状アルコキシである。
一部の実施形態では、R4bはC3-7シクロアルコキシである。
一部の実施形態では、R4bはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R4bはC3-7分岐状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R4bはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R4bは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4bは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4bは-S(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R4bは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4bは-SO2(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4bは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R4bはCOR5である。
一部の実施形態では、R4bはCO2R6である。
一部の実施形態では、R4bはCONR7aR7bである。
一部の実施形態では、R4bはSO2NR7aR7bである。
一部の実施形態では、R4bはNR8aR8bである。
一部の実施形態では、R4bはNR8aCOR9である。
一部の実施形態では、R4bはNR8aSO2R10である。
一部の実施形態では、R4bはNR8aSO2NR11aR11bである。
一部の実施形態では、R4cは水素である。
一部の実施形態では、R4cはOHである。
一部の実施形態では、R4cはNO2である。
一部の実施形態では、R4cはハロゲンである。
一部の実施形態では、R4cはCNである。
一部の実施形態では、R4cはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R4cはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R4cはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R4cはC1-6直鎖状アルコキシである。
一部の実施形態では、R4cはC3-7分岐状アルコキシである。
一部の実施形態では、R4cはC3-7シクロアルコキシである。
一部の実施形態では、R4cはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R4cはC3-7分岐状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R4cはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R4cは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4cは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4cは-S(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R4cは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4cは-SO2(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4cは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R4cはCOR5である。
一部の実施形態では、R4cはCO2R6である。
一部の実施形態では、R4cはCONR7aR7bである。
一部の実施形態では、R4cはSO2NR7aR7bである。
一部の実施形態では、R4cはNR8aR8bである。
一部の実施形態では、R4cはNR8aCOR9である。
一部の実施形態では、R4cはNR8aSO2R10である。
一部の実施形態では、R4cはNR8aSO2NR11aR11bである。
一部の実施形態では、R4dは水素である。
一部の実施形態では、R4dはOHである。
一部の実施形態では、R4dはNO2である。
一部の実施形態では、R4dはハロゲンである。
一部の実施形態では、R4dはCNである。
一部の実施形態では、R4dはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R4dはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R4dはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R4dはC1-6直鎖状アルコキシである。
一部の実施形態では、R4dはC3-7分岐状アルコキシである。
一部の実施形態では、R4dはC3-7シクロアルコキシである。
一部の実施形態では、R4dはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R4dはC3-7分岐状ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R4dはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
一部の実施形態では、R4dは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4dは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4dは-S(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R4dは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4dは-SO2(C3-7分岐状アルキル)である。
一部の実施形態では、R4dは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
一部の実施形態では、R4dはCOR5である。
一部の実施形態では、R4dはCO2R6である。
一部の実施形態では、R4dはCONR7aR7bである。
一部の実施形態では、R4dはSO2NR7aR7bである。
一部の実施形態では、R4dはNR8aR8bである。
一部の実施形態では、R4dはNR8aCOR9である。
一部の実施形態では、R4dはNR8aSO2R10である。
一部の実施形態では、R4dはNR8aSO2NR11aR11bである。
一部の実施形態では、R5は水素である。
一部の実施形態では、R5はC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R5はC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R5はC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R6はC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R6はC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R6はC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R7aは水素である。
一部の実施形態では、R7aはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R7aはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R7aはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R7bは水素である。
一部の実施形態では、R7bはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R7bはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R7bはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R8aは水素である。
一部の実施形態では、R8aはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R8aはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R8aはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R8bは水素である。
一部の実施形態では、R8bはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R8bはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R8bはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R8aとR8bはそれらが結合する原子とともに3個の環原子を有する
環を形成する。
一部の実施形態では、R8aとR8bはそれらが結合する原子とともに4個の環原子を有する
環を形成する。
一部の実施形態では、R8aとR8bはそれらが結合する原子とともに5個の環原子を有する
環を形成する。
一部の実施形態では、R8aとR8bはそれらが結合する原子とともに、任意で酸素を含有する6個の環原子を有する環を形成する。
一部の実施形態では、R8aとR8bはそれらが結合する原子とともに、任意で酸素を含有する7個の環原子を有する環を形成する。
一部の実施形態では、R9は水素である。
一部の実施形態では、R9はC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R9はC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R9はC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R10はC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R10はC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R10はC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R11aは水素である。
一部の実施形態では、R11aはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R11aはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R11aはC3-7シクロアルキルである。
一部の実施形態では、R11bは水素である。
一部の実施形態では、R11bはC1-6直鎖状アルキルである。
一部の実施形態では、R11bはC3-7分岐状アルキルである。
一部の実施形態では、R11bはC3-7シクロアルキルである。
本発明の化合物の例としては、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な型が挙げられるがこれらに限定されない:
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2
(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン。
例示的な実施形態としては、以下の式（I）を有する化合物またはその薬学的に許容可
能な塩型が挙げられる:
Figure 2023168626000025
 式中、R1a、R1b、R2およびnの非限定的な例は、以下の表1において本明細書では定義される。
表1
Figure 2023168626000026
Figure 2023168626000027
Figure 2023168626000028
Figure 2023168626000029
Figure 2023168626000030
例示的な実施形態としては、以下の式（VI）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
Figure 2023168626000031
 式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表2において本明細書では定義される。
表2
Figure 2023168626000032
Figure 2023168626000033
Figure 2023168626000034
例示的な実施形態としては、以下の式（VII）を有する化合物またはその薬学的に許容
可能な塩型が挙げられる:
Figure 2023168626000035
 式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表3において本明細書では定義される。
表3
Figure 2023168626000036
Figure 2023168626000037
Figure 2023168626000038
例示的な実施形態としては、以下の式（VIII）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
Figure 2023168626000039
 式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表4において本明細書では定義される。
表4
Figure 2023168626000040
Figure 2023168626000041
例示的な実施形態としては、以下の式（IX）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
Figure 2023168626000042
 式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表5において本明細書では定義される。
表5
Figure 2023168626000043
Figure 2023168626000044
例示的な実施形態としては、以下の式（II）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
Figure 2023168626000045
 式中、R1a、R1b、R2およびnの非限定的な例は、以下の表6において本明細書では定義される。
表6
Figure 2023168626000046
Figure 2023168626000047
Figure 2023168626000048
Figure 2023168626000049
Figure 2023168626000050
Figure 2023168626000051
例示的な実施形態としては、以下の式（X）を有する化合物またはその薬学的に許容可
能な塩型が挙げられる:
Figure 2023168626000052
 式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表7において本明細書では定義される。
表7
Figure 2023168626000053
Figure 2023168626000054
例示的な実施形態としては、以下の式（XI）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
Figure 2023168626000055
 式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表8において本明細書では定義される。
表8
Figure 2023168626000056
Figure 2023168626000057
Figure 2023168626000058
例示的な実施形態としては、以下の式（XII）を有する化合物またはその薬学的に許容
可能な塩型が挙げられる:
Figure 2023168626000059
 式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表9において本明細書では定義される。
表9
Figure 2023168626000060
Figure 2023168626000061
Figure 2023168626000062
例示的な実施形態としては、以下の式（XIII）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
Figure 2023168626000063
 式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表10において本明細書では定義される。
表10
Figure 2023168626000064
Figure 2023168626000065
本発明化合物が本明細書において命名される、および呼称される様式を示す目的で、以下の式を有する化合物：
Figure 2023168626000066
 は、3-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンという化学名を有する。
本発明では、例えば、以下のラセミ式によって示される化合物は、
Figure 2023168626000067
 以下の式、
Figure 2023168626000068
 もしくは以下の式を有する二つのエナンチオマーか、
Figure 2023168626000069
 またはその混合物か、または第二のキラル中心が存在する場合には全てのジアステレオマーのいずれかを同様に十分に表すものである。
本明細書に提供される実施形態の全てにおいて、適切な任意の置換基の例は、特許請求の範囲を制限することを意図するものではない。本発明の化合物は、本明細書に提供される置換基、または置換基の組み合わせのいずれかを含み得る。
本発明の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節物質の調製プロセス
本発明はさらに、本発明の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節物質を調製する
ためのプロセスに関する。
本教示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法および手順を用いて、本明細書に概説した手順に従って、市販の出発物質、文献において公知の化合物、または容易に調製される中間体から調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献から、またはその分野の標準的な教科書から容易に取得することができる。当然のことながら、典型的または好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比率、溶媒、圧力など）が与えられる場合でも、他のプロセス条件も別段の記載がない限り使用することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒により変化する可能性があるが、こうした条件は、常套的な最適化手順を用いて当業者によって決定され得る。有機合成の分野の当業者は、本明細書に記載の化合物の形成を最適化する目的で、提示される合成工程の性質および順序を変えることができることを認識するであろう。
本明細書に記載のプロセスは、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、1Hまたは13C）、赤外分光法、分光光度法（例えば、UV可視）、質量分析法などの分光学的方法に
より、または高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）、ガスクロマトグラフィー（GC）、ゲル透過クロマトグラフィー（GPC）、もしくは薄層クロマトグラフィー（TLC）といったクロマトグラフィーによりモニタリングすることができる。
化合物の調製には、様々な化学基の保護および脱保護が含まれる場合がある。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. （Wiley & Sons, 1991）に記載されており、その開示全体が、全ての目的に対して参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される反応またはプロセスは、有機合成の分野の当業者によって容易に選択可能な適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は典型的には、反応が実行される温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲の温度で、反応物、中間体、および／または生成物と実質的に反応することはない。所与の反応を、一つの溶媒中または二つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。
これらの教示の化合物は、有機化学の分野で公知の方法によって調製され得る。これらの教示の化合物を調製するのに使用する試薬は、商業的に入手することができるか、または文献に記載された標準的な手順によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、一般的合成スキームにおいて図示された方法に従って調製することができる：
化合物の調製に関する一般的合成スキーム
本発明の化合物の調製で使用される試薬は、商業的に入手することができるか、または文献に記載された標準的な手順によって調製することができる。本発明によれば、本分類の化合物は、以下の反応スキームのうちの一つによって生成され得る。
本開示の化合物は、以下のスキーム1～5に概説されるプロセスのいずれかに従って調製され得る。
Figure 2023168626000070
したがって、適切に置換された化合物（1）は公知の化合物または公知の方法により調
製される化合物であり、公知の化合物または公知の方法により調製される化合物である式（2）の化合物と、例えば酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）
ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラ
ジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）などのパラジウム触媒の
存在下、例えばt-ブトキシドカリウム、t-ブトキシドナトリウム、t-ブトキシドリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、任意で例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、任意で例えば2,2'-ビス
（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-二ナフタレン、2,2'-ビス（ジ-p-トリルホスフィノ）-1,1'-二ナフチル、1,1'-二ナフタレン-2,2'-ジイル）ビス［ビス（3,5-ジメチルフェニル
）ホスフィン］、5,5'-ビス［ジ（3,5-キシルイル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール、5,5'-ビス［ジ（3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソールなどのビス（ジフェニルホスフィノ）誘導型化合物の存
在下で、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら反応させて、式（3）の化合物を得る。式（3）の化合物は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどの有機溶媒の存在下で反応させて、式（4）の化合物を
得る。
Figure 2023168626000071
適切に置換された化合物（5）は公知の化合物または公知の方法により調製される化合
物であり、公知の化合物または公知の方法により調製される化合物である式（6）の化合
物と、例えば酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）などのパラジウム触媒の存在下、例え
ばt-ブトキシドカリウム、t-ブトキシドナトリウム、t-ブトキシドリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、任意で例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、任意で例えば2,2'-ビス（ジフェニル
ホスフィノ）-1,1'-二ナフタレン、2,2'-ビス（ジ-p-トリルホスフィノ）-1,1'-二ナフチル、1,1'-二ナフタレン-2,2'-ジイル）ビス［ビス（3,5-ジメチルフェニル）ホスフィン
］、5,5'-ビス［ジ（3,5-キシルイル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール、5,5'-ビス［ジ（3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-
ベンゾジオキソールなどのビス（ジフェニルホスフィノ）誘導型化合物の存在下で、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら反応させて、式（7）の化合
物を得る。式（7）の化合物を、例えばパラジウム炭素、パラジウムセライト、パラジウ
ム硫酸バリウム、パラジウム酢酸塩、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒の存在下、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、水素と反応させて、式（8）の化合物を得る。
Figure 2023168626000072
適切に置換された式（9）の化合物は公知の化合物または公知の方法により調製される
化合物であり、式中、Xは、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トシラートなどの
脱離基である式（10）の化合物と、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で反応させ、式（11）の化合物を得る。次いで、式（11）の化合物を、硫酸、塩酸などの酸の存在下、酢酸の存在下、任意で例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながらパラホルムアルデヒドを用いて処理し、式（12）の化合物を得る。次に、式（12）の化合物を、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、任意で加熱しながら、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基を用いて処理し、続いて、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、例えば硫酸、塩酸などの酸を用いて処理して、式（13）の化合物を得る。続いて、式（13）の化合物を、当業者に公知の方法を使用して、式（14）の化合物へと転換させる。式中、LGは、例えばメシラート、トシラート、ノシラート（nosylate）、臭素などの脱離基である。したがって、式（13）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドで処理して、式（14）の化合物を得る。あるいは式（13）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら、四臭化炭素を用いて処理して、式（14）の化合物を得る。
式（14）の化合物を、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中、任意でトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6ルチジンなどの塩基の存在下、任意で
マイクロ波照射しながら、任意で加熱しながら、公知の化合物または公知の方法により調製された化合物である式（15）の化合物と反応させて、式（16）の化合物を得る。
Figure 2023168626000073
適切に置換された式（17）の化合物は公知の化合物または公知の方法により調製される化合物であり、式中、Xは、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トシラートなどの
脱離基である式（18）の化合物と、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウ
ムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で反応させ、式（19）の化合物を得る。次いで、式（19）の化合物を、硫酸、塩酸などの酸の存在下、酢酸の存在下、任意で例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながらパラホルムアルデヒドを用いて処理し、式（20）の化合物を得る。次に、式（20）の化合物を、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、任意で加熱しながら、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基を用いて処理し、続いて、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、任意で加熱しながら、例えば硫酸、塩酸などの酸を用いて処理して、式（21）の化合物を得る。続いて、式（21）の化合物を、当業者に公知の方法を使用して、式（22）の化合物へと転換させる。式中、LGは、例えばメシラート、トシラート、ノシラート（nosylate）、臭素などの脱離基である。したがって、式（21）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドで処理して、式（22）の化合物を得る。あるいは式（21）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら、四臭化炭素を用いて処理して、式（22）の化合物を得る。式（22）の
化合物を、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中、任意でトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6ルチジンなどの塩基の存在下、任意でマイクロ波照
射を用いて、任意で加熱しながら、公知の化合物または公知の方法により調製された化合物である式（23）の化合物と反応させて、式（24）の化合物を得る。
Figure 2023168626000074
式（25）の化合物を、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、水などの溶媒の存在下、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射をしながら反応させて、式（26）の化合物を得る。次いで、式（26）の化合物を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、1,4-ジオキサンなどの溶媒の存在下でヨウ素と反応させて、式（27）の化合物を得る。式（27）の化合物を、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中、任意でトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6ルチジンなどの塩基の存在下、任意でマイクロ波照射を用いて、任意で加熱しな
がら、公知の化合物または公知の方法により調製された化合物である式（28）の化合物と反応させて、式（29）の化合物を得る。
Figure 2023168626000075
式（30）の化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、塩化ルテニウムと反応させて、式（31）の化合物を得る。式（31）の化合物を、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒の存在下、公知の化合物または公知の方法により調製される化合物である式（32）の化合物と反応させて、式（33）の化合物を得る。式（33）の化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、塩化ルテニウムと反応させて、式（34）の化合物を得る。式（34）の化合物を、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの溶媒中、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、式（35）の化合物を得る。続いて、式
（35）の化合物を、当業者に公知の方法を使用して、式（36）の化合物へと転換させる。式中、LGは、例えばメシラート、トシラート、ノシラート（nosylate）、臭素などの脱離基である。したがって、式（35）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドで処理して、式（36）の化合物を得る。あるいは式（35）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら、四臭化炭素を用いて処理して、式（36）の化合物を得る。式（36）の化合物を、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中、任意でトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6ルチジンなどの塩基の存在下、任
意でマイクロ波照射を用いて、任意で加熱しながら、公知の化合物または公知の方法により調製された化合物である式（37）の化合物と反応させて、式（38）の化合物を得る。
以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当分野の当業者であれば、本発明の化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
本発明の実施は、以下の非限定的な例によって示される。以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当分野の当業者であれば、本発明の化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
以下の実施例において、1H-NMRスペクトルは、Varian Mercury 300-MHz NMRで取得
した。210nm～400nmの2996ダイオードアレイ検出器を備えたWaters Alliance 2695 HPLC/MS（Waters Symmetry C18、4.6×75mm、3.5μm）により、純度（％）および質量ス
ペクトルデータを測定した。
以下の実施例において、1H-NMRスペクトルは、Varian Mercury 300-MHz NMRで取得
した。210nm～400nmの2996ダイオードアレイ検出器を備えたWaters Alliance 2695 HPLC/MS（Waters Symmetry C18、4.6×75mm、3.5μm）により、純度（％）および質量ス
ペクトルデータを測定した。
Figure 2023168626000076
実施例1：2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルの調製: この反応を、窒素雰囲気下で
オーブン乾燥したガラス製品内で行った。35mlの無水テトラヒドロフラン中、新たに調製されたリチウムジイソプロピルアミド（1M、1.10当量）の攪拌溶液に、イソブチル酸メチルエステル（3.32g、32.6mmol、1.0当量）を-78℃で0.5時間、滴下して加えた。混合液をこの温度で30分間攪拌させ、次いで臭化アリル（5.35g、44.0mmol）およびヘキサメチル
ホスホラミド（HMPA）(2.91 g, 16.3 mmol)を滴下して0.5時間かけて加えた。反応混
合液を室温で一晩攪拌し、酸性（pH＝2）になるまで10％HClで（氷浴中で冷却しながら）クエンチした。有機層を分離させ、水層をヘキサン（3×100mL）で抽出した。抽出物を10%NaHCO3 （200mL）およびブライン（200mL）で洗浄した。次いで、溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、蒸留して、純粋な生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73 (dd, J = 9.4, 17.7, 1H), 5.04 (dd, J = 1.9, 13.5, 2H), 4.12 (q, J = 7.1, 2H), 2.28 (d, J = 7.4, 2H), 1.25 (t, J = 7.1, 3H), 1.17 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.42, 134.42, 117.88, 77.68, 77.36, 77.04, 60.35, 44.91, 42.25, 24.92, 14.35
以下の化合物は、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルの手順により調製することがで
きる。当分野の当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
Figure 2023168626000077
実施例2：2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸エチルの調製: 2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルの手順に従って表題化合物を調製した。ただし、2-エチル-ブチル酸エチルエス
テルと、イソブチル酸メチルエステルを置き換えた。 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 5.68 (dd, J = 9.9, 17.2, 1H), 5.16 - 4.97 (m, 2H), 4.14 (q, J
= 7.1, 2H), 2.33 (d, J = 7.4, 2H), 1.59 (dt, J = 6.5, 7.5, 5H),
1.26 (t, J = 7.1, 3H), 0.80 (t, J = 7.5, 6H)
Figure 2023168626000078
実施例3：1-アリルシクロブタンカルボン酸の調製: この反応を、窒素雰囲気下でオーブン乾燥したガラス製品内で行った。107mlの無水テトラヒドロフラン中、新たに調製さ
れたジイソプロピルアミドリチウム(1M、10.76mmol、2.30当量)の良く攪拌された溶液に
、シクロブタンカルボン酸(4.68g、46.8mmol、1.0当量)を0℃で0.5時間、滴下して加えた。混合液を6時間、50℃に加熱し、その後0℃に冷却して、次いでNaI(0.697g、4.68mmol、0.1当量)を一回で加えて、臭化アリル(7.58g、63.2mmol、1.35当量)とHMPA(4.18g、23.4mmol、0.5当量)の混合物を0.5時間かけて滴下して加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、酸性（pH＝2）になるまで10％HClで（氷浴中で冷却しながら）クエンチした。有機層を分離させ、水層をエーテル（3×250mL）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄した。次いで溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗油状物を得て、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル／ヘキサン、1%～10%）を通して精製
した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (ddt, J = 7.1, 10.2, 17.2, 1H), 5.17 - 4.99 (m, 2H), 2.59 - 2.38 (m, 4H), 2.07 - 1.84 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.04, 133.90, 118.19, 47.20, 41.74,
29.57, 15.65; Rf, 0.43 (ヘキサン：酢酸エチル 10:1); HRMS (CI): [M+H]、C8H13O2の計算値 141.0916;実測値 141.0911。
以下の化合物は、1-アリルシクロブタンカルボン酸の手順により調製することができる。当分野の当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知
っているであろう。
Figure 2023168626000079
実施例4：1-アリルシクロペンタンカルボン酸の調製: シクロペンタンカルボン酸とシクロブタンカルボン酸を置き換えた点を除き、表題化合物は、1-アリルシクロブタンカルボン酸の手順に従い調製された。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (ddt, J = 7.2, 10.2, 17.4, 1H), 5.17 - 4.94 (m, 2H), 2.38 (d, J = 7.2,
2H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.47 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz,
CDCl3) δ 184.94, 134.96, 118.02, 53.75, 42.96, 35.89, 25.47. Rf、0.50 (ヘキサン: 酢酸エチル 10:1); HRMS (CI): [M+H]、C9H15O2の計算値 155.1072;実測値 155.1068。
Figure 2023168626000080
実施例5：1-アリルシクロヘキサンカルボン酸の調製: シクロヘキサンカルボン酸とシクロブタンカルボン酸を置き換えた点を除き、表題化合物は、1-アリルシクロブタンカルボン酸の手順に従い調製された。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.13 (ブロ
ード、1H), 5.83 - 5.63 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 2H), 2.27 (m, 2H),
2.04 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 3H).
Figure 2023168626000081
実施例6：5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの調製:
氷酢酸(28.6g、477mmol、53.6当量)、パラホルムアルデヒド(0.80g、26.7mmol、3.0当量)およびH2SO4(0.5g、4.45mmol、0.57当量)の混合物を70℃で30分間攪拌し、その後、2,2-
ジメチルペンタ-4-エン酸メチル(1.26g、8.9mmol、1.0当量)を10分間滴下して加えた。その後、反応混合液を70～80℃に維持し、一晩攪拌させた。酢酸を減圧下で除去し、反応を10%NaHCO3溶液でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（3×50mL）で抽出し、一つにまとめた有機層を真空下で濃縮して粗油状物を得た。粗油状物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
粗油状物(200mg、1.0mmol、1当量)と30% NaOH(800mg NaOH、20mmol、20当量)水溶液
の混合液を2時間かん流させた。混合物を氷浴で冷却し、過剰な30％H2SO4を酸性（pH＜2
）になるまで加えた。得られた混合液を酢酸エチル（3x25mL）で抽出し、一つにまとめた有機層を10% NaHCO3、(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、10％～60％）によりさらに精製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70-4.60 (m,
1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 5.9, 12.7, 1H), 1.98 - 1.87
(m, 2H), 1.80 (dd, J = 5.9, 12.7, 1H), 1.28 (d, J = 4.8, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.26, 75.01, 59.58, 43.93, 40.62, 38.69,
25.31, 24.61; Rf, 0.34 (ヘキサン:酢酸エチル 1:1);分析的。C8H14O3の計算値:
C, 60.74; H, 8.92; 実測値: C, 60.47; H, 8.86。
以下の化合物は、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの
手順により調製することができる。当分野の当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
Figure 2023168626000082
実施例7：3,3-ジエチル-5-(2-ヒドロキシエチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸エチルと、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルを置き換え
た点を除き、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの天順に
従い表題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (dtd, J = 5.3, 7.3, 9.5, 1H), 3.78 (t, J = 6.1, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.19 (dd, J = 6.8, 13.1, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 0.93 (dt, J = 7.5, 20.7, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.46, 75.10, 58.91, 48.77, 39.13, 37.76, 29.21, 28.30, 8.83, 8.73; Rf, 0.36 (
ヘキサン:酢酸エチル 5:2);分析的。C10H18O3の計算値: C, 64.49; H, 9.74; 実測値: C, 64.20; H, 9.57。
Figure 2023168626000083
実施例8：7-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキサスピロ[3.4]オクタン-5-オンの調製：1-アリルシクロブタンカルボン酸と、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルを置き換えた点を
除き、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの天順に従い表
題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.9, 2H), 2.61 - 2.40 (m, 3H), 2.19 - 1.96 (m, 5H). 1.92-185 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.25, 75.46, 59.66, 44.62, 42.42, 38.47, 31.95, 29.64, 16.79; Rf, 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル
1:2);C9H15O3の算出値 171.1021;実測値 171.1016。
Figure 2023168626000084
実施例9：3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの調製：1-アリルシクロペンタンカルボン酸と、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルを置き換えた点を
除き、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの天順に従い表
題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.65 - 4.56 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.28 (dd, J = 5.8, 12.6, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.56 (m, 10H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3)
δ 183.02, 75.77, 59.20, 50.35, 43.41, 38.41, 37.49, 36.93, 25.67, 25.58; Rf, 0.46 (ヘキサン:酢酸エチル 1:2); HRMS (CI): [M+H]、C10H17O3の計
算値 185.1178;実測値 185.1171。
Figure 2023168626000085
実施例10：3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：1-ア
リルシクロヘキサンカルボン酸と、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルを置き換えた点
を除き、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの天順に従い
表題化合物を調製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.9, 2H), 2.43 (dd, J = 6.2, 12.9, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.00
- 1.17 (m, 13H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.96, 75.37, 59.55,
45.13, 39.88, 38.91, 34.54, 31.71, 25.57, 22.42, 22.36; Rf, 0.46 (ヘキサン:酢酸エチル 1:2); 分析的。C11H18O3の計算値: C, 66.64; H, 9.15; 実測値: C, 66.48; H, 9.17。
Figure 2023168626000086
実施例11：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの調製：5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オ
ン(0.316g、2mmol、1.0当量)とEt3N(0.152g、1.5mmol、1.5当量)の無水ジクロロメタンの攪拌溶液に、p-TosCl(0.475g、2.5mmol、1.25当量)のジクロロメタン溶液を0℃で滴下し
て加えた。得られた混合液を0℃で1時間攪拌し、室温で一晩攪拌させた。次いで反応混合液をジクロロメタン（50mL）で希釈し、10％HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄みがかった油状物を得た。次いで、この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、0%～40%）により精製して、所望
のトシラートを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (m, 2H), 7.29 (m,
2H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.93
(m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.16 (d, J = 4.8, 6H); 13C NMR (101 MHz,
CDCl3) 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.26, 145.16, 132.53, 130.03, 127.84, 77.68, 77.36, 77.04, 72.93, 66.83, 42.99, 40.23, 34.97, 24.82,
24.12, 21.57; HRMS (CI): [M+H] 313.1;分析的。C15H20O5Sの計算値: C, 57.67; H, 6.45; 実測値: C, 57.85; H, 6.63。
以下の化合物は、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの手順により調製することができる。当分野の当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
Figure 2023168626000087
実施例12：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの調製：表題化合物は、3,3-ジエチル-5-(2-ヒドロキシエチル)ジヒドロ
フラン-2(3H)-オンと5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンを置き換えた点を除き、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの手順に従い調製された。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 - 4.33
(m, 1H), 4.14 (dd, J = 6.5, 13.3 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.21 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 0.89 (dt, J = 7.5, 18.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 180.33, 145.30, 132.72, 130.15, 128.03, 77.68, 77.36, 77.04, 73.18, 66.95, 48.67,
37.53, 35.82, 29.14, 28.23, 21.76, 8.81, 8.74。分析的。C17H24O5Sの計算値: C, 59.98; H, 7.11; 実測値: C, 60.27; H, 7.25。
Figure 2023168626000088
実施例13：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(5-オキソ-6-オキサスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチルの調製：表題化合物は、7-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキサスピロ[3.4]オク
タン-5-オンと5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンを置き換えた点を除き、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの手順に従い調製された。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 (tdd, J =
8.8, 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 2.57 - 2.32 (m, 6H),
2.19 - 1.82 (m, 7H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 180.41, 145.24, 132.68, 130.10, 128.02, 73.38, 66.76, 44.33, 41.79, 35.10, 31.72, 29.28, 21.76, 16.51.
Figure 2023168626000089
実施例14：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-3-イル)エチルの調製：表題化合物は、3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンと、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンを置き換え
た点を除き、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの手順に従い調製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.08 -
1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.52 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.90, 145.26, 132.76, 130.12, 128.07, 73.71, 66.85, 50.19, 43.07, 37.44, 36.81, 35.19, 25.61, 25.50, 21.79.
Figure 2023168626000090
実施例15：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.5]デカン-3-イル)エチルの調製：表題化合物は、3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンを置き換えた
点を除き、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの手順に従い調製された。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz,
1H), 2.12 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 5H), 1.43 - 1.14 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 180.97, 145.2
7, 132.76, 130.12, 128.07, 73.28, 66.85, 44.96, 39.48, 35.58, 34.35, 31.52, 25.37, 22.23, 22.16, 21.80.
Figure 2023168626000091
実施例16：2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸の調製: 2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸エチ
ル(0.2g、0.28mmol)を、NaOH(0.4g、10mmol)、MeOH(2.5 mL)およびH2O(2.5mL)とマイク
ロ波バイアル中で混合する。次いで混合液を2時間、マイクロ波リアクター中、160℃で加熱する。次いで混合液を10％HClを用いて酸性化し、エーテル（3x30ml）で洗浄した。混
合有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを次の工程でさらなる
精製をせずに使用した。
Figure 2023168626000092
実施例17：3,3-ジエチル-5-(ヨードメチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製:2,2-ジ
エチルペンタ-4-エン酸(1.77g、11.67mmol)を、テトラヒドロフラン(34mL)、エーテル(12mL)および飽和NaHCO3溶液(57mL)で攪拌した。混合液を遮光する。I2を12mLのテトラヒド
ロフランに溶解させ、0℃で混合液に一回で加えた。混合液を室温で一晩攪拌させた。飽
和チオ硫酸ナトリウムを混合液に加えて反応をクエンチする。混合液を酢酸エチル（3x50mL）で抽出した。一つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物
を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、0%～25%）により精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (dtd, J = 9.0,
7.3, 4.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 1.86 (dd, J
= 13.3, 9.1 Hz, 1H), 1.63 (m, 4H), 0.94 (dt, J = 10.4, 7.5 Hz, 6H). MS (LC/MS, M+H+): 283.0
以下の化合物は、3,3-ジエチル-5-(ヨードメチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順により調製することができる。当分野の当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
Figure 2023168626000093
実施例18：3-(ヨードメチル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの調製：表題化合物
は、1-アリルシクロペンタンカルボン酸と、2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸を置き換えた
点を除き、3,3-ジエチル-5-(ヨードメチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い調製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 - 4.34 (m, 1H), 3.39 (dd, J
= 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz, 1H), 2.35 (dd,
J = 12.9, 6.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.54 (m, 8H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.57, 75.96, 50.71, 43.44, 37.84, 36
.89, 25.45, 25.36, 7.02; MS (LC/MS, M+H+): 281.0
Figure 2023168626000094
実施例19：3-(ヨードメチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：表題化合物
は、1-アリルシクロヘキサンカルボン酸と、2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸を置き換えた
点を除き、3,3-ジエチル-5-(ヨードメチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い調製された。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (dtd, J = 9.2, 6.9, 4.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 10.2, 7.3
Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.49 (m, 8H), 1.44 - 1.20 (m, 3H); MS (LC/MS, M+H+): 295.0
Figure 2023168626000095
実施例20：3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの調製：1-アリルシクロ
ペンタンカルボン酸(10.93g、71mmol、1当量)、RuCl3のストック溶液(0.514g、0.035M水
溶液、0.035当量)およびCH3CN(500mL)の攪拌溶液に、NaIO4(30.8g、142mmol、2.04当量)
を室温で30分間にわたり数回に分けて加えた。懸濁液をさらに30分間、室温で攪拌させた。反応液を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、二つの層を分離させた。水層を酢酸エチル
（3x200mL）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、10%～50%）により精製して、所望の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 2.06 (dd, J = 35.1, 28.9 Hz, 4H), 1.90 - 1.44 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183.20, 49.58, 43.94, 38.28, 25.42.
以下の化合物は、3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの手順により調製
されることができる。当分野の当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
Figure 2023168626000096
実施例21：3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：1-アリルシクロ
ヘキサンカルボン酸と、1-アリルシクロペンタンカルボン酸を置き換えた点を除き、3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの手順に従い表題化合物は調製された：1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.47 (ブロード
、1H), 2.18 (m, 2H), 1.83 - 1.43 (m, 7H), 1.32 (d, J = 5.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.91, 96.88, 44.52, 40.54, 34.06, 25.28, 22.23.
Figure 2023168626000097
実施例22：3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの調製：この
反応を、窒素雰囲気下でオーブン乾燥したガラス製品内で行った。新たに調製されたブタ-1-エンマグネシウムブロミドGrignard試薬(96mmol、1M、3当量)の無水エーテルのよく攪拌された溶液に、3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オン(5.0g、32.0mmol、1.0当量)を0℃で0.5時間、滴下して加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、酸性（pH＝2
）になるまで10％HClで（氷浴中で冷却しながら）クエンチした。有機層を分離させ、水
層を酢酸エチル（3×200mL）で抽出した。抽出物を10%NaHCO3 （100mL）およびブライン（200mL）で洗浄した。次いで溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、0％～25％）により精製
して、所望の生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.79 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.88 (m, 2H), 4.36 (ddt, J = 9.7,
7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.18 (m, 4H), 1.93 - 1.46 (m, 10H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.55, 137.26, 115.62, 77.19, 50.28, 43.24, 37.51,
36.91, 34.83, 29.70, 25.56, 25.47.
以下の化合物は、3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの手順
により調製されることができる。当分野の当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
Figure 2023168626000098
実施例23：3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：表題
化合物は、3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンを置き換えた点を除き、3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサス
ピロ[4.4]ノナン-1-オンの手順に従い調製された。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
5.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.17 - 4.89 (m, 2H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.17 (m, 13H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.68, 137.31, 115.67, 76.77, 45.04, 39.55, 35.31, 34.43, 31.70, 29.75, 25.42,
22.29, 22.22
Figure 2023168626000099
実施例24：4-メチルベンゼンスルホン酸3-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-3-イル)プロピルの調製：3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オン(0.194g、1mmol、1当量)、RuCl3ストック溶液(7.2mg、0.035M水溶液、0.035当量)およびCH3CN(6mL)の攪拌溶液に、NaIO4(434mg、2.04mmol、2.04当量)を室温で5分間にわたり数回に分けて加えた。懸濁液をさらに30分間、室温で攪拌させた。反応液を飽和Na2S2O3水溶液でク
エンチし、二つの層を分離させた。水層を酢酸エチル（3x20mL）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗アルデヒ
ドを、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
この反応を、窒素雰囲気下でオーブン乾燥したガラス製品内で行った。粗アルデヒド(0.196g、1mmol、1当量)の無水メタノールのよく攪拌された溶液に、NaBH4(74mg、2.0mmol
、2当量)を0℃で混合液に一回で加えた。反応混合液を室温でさらに1時間攪拌し、ブラインでクエンチした（氷浴中で冷却しながら）。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（3
×20mL）で抽出した。次いで一つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し
た。粗アルコールを、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
粗アルコール(0.396g、2mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(0.303g、3mmol、1.5
当量)の無水ジクロロメタンの攪拌溶液に、p-TosCl(0.475g、2.5mmol、1.25当量)のジク
ロロメタン溶液を0℃で滴下して加えた。得られた混合液を0℃で1時間攪拌し、室温で一
晩攪拌させた。次いで反応混合液をジクロロメタン（50mL）で希釈し、10％HCl、ブライ
ンで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄みがかった油状物を得た。次いで
、この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、0%～40%）により精製して、所望のトシラートを得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.06 (qdd, J = 10.0, 6.7, 5.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.92
- 1.50 (m, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.29, 145.03, 133.05, 130.04, 128.00, 76.90, 69.91, 50.24, 43.20, 37.53, 36.92, 31.74, 25.59, 25.49, 25.37, 21.76.
以下の化合物は、4-メチルベンゼンスルホン酸3-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.4]ノナ
ン-3-イル)プロピルの手順により調製されることができる。当分野の当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
Figure 2023168626000100
実施例25：4-メチルベンゼンスルホン酸3-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.5]デカン-3-イル)プロピルの調製：3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンを置き換えた点を除き、4-メ
チルベンゼンスルホン酸3-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-3-イル)プロピルの手
順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H),
1.98 - 1.13 (m, 16H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.36, 145.03,
133.05, 130.03, 127.99, 76.46, 69.91, 44.97, 39.54, 34.40, 32.15, 31.68, 25.37, 25.36, 22.25, 22.18, 21.76
Figure 2023168626000101
実施例26：5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：3,3-ジエチル-5-(2-ヒドロキシエチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(8.03g、43.0mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(143mL)の溶液に、トリフェニルホスフィン(16.94g、64.6mmol、1.5当量)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、四臭化炭素(21.44g、64.6mmol、1.5当量)を一度に加えた。反応液を22℃で一晩攪拌させた。反応混合液をエーテルで希釈し、真空中、セライト上で濾過および濃縮して、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン類、0%～30%、固体負荷（solid load））によりさらに精製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.60 (m, 1H), 3.53 (dd, J= 5.5, 7.6 Hz, 2H), 2.27-2.07
(m, 3H), 1.82 (dd, J= 9.3, 13.0 Hz, 1H), 1.69-1.57 (m, 4H), 0.93 (dt, J= 7.5, 25.7 Hz, 6H).
Figure 2023168626000102
実施例27：3-(2-ブロモエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、3,3-ジエチル-5-(2-ヒドロキシエチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換えた点を除き、5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエ
チルジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.61 (m, 1H), 3.53 (dd, J= 5.5, 7.6 Hz, 2H), 2.44 (dd, J= 6.4, 12.9 Hz, 1H), 2.29-2.07 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.69-1.54 (m, 4HzH), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.44-1.18 (m, 3H).
Figure 2023168626000103
実施例28：5-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジ
ヒドロフラン-2(3H)-オン(0.400g、1.53mmol、1当量)、アセトニトリル(8mL)、2-ベンジ
ルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(0.340g、1.68mmol、1.1当量)およびK2CO3(1.05g
、7.65mmol、5当量)の溶液を加熱し、24時間、80℃で攪拌した。次いで、得られた混合液を濾過し、真空中で濃縮して粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、0％～10％）でさらに精製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.25-7.14 (m, 4H), 7.14-7.06 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.46 (s, 2H),
2.64-2.48 (m, 6H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 4H), 2.02 (dd, J= 6.8, 13.0 Hz, 1H), 1.87-1.59 (m, 3H), 1.58-1.44 (m, 4H), 0.83 (dt, J= 7.3, 21.4 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 371.2
Figure 2023168626000104
実施例29：3-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：3-(2-ブロモエチル)-2-オキサスピロ[4.5]
デカン-1-オンと、5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き
換えた点を除き、5-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エ
チル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-7.17 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.69-2.52 (m, 6H), 2.49 (t, J= 7.4 Hz, 2H),
2.30 (dd, J= 6.3, 12.8 Hz, 1H), 2.27-2.16 (m, 4H), 1.88-1.61 (m, 5H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.36-1.07 (m, 3H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 383.2
Figure 2023168626000105
実施例30：3,3-ジエチル-5-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：5-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピ
ロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(540mg、1.46mmol
、1当量)、Pd/C(108mg、20重量%)およびMeOH(5.0mL)の混合液を3日間、1atmのH2（充填バルーン）の下、22℃で攪拌した。混合液をセライトプラグを通してろ過し、MeOH（50mL）で洗浄し、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.42 (m, 1H), 2.83 (b, 1H),
2.69 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.26 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.14 (dd, J= 1.7, 9.0 Hz, 2H), 1.91 (dd, J= 6.7, 13.0 Hz, 1H), 1.71-1.47 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 4H), 0.69 (dt, J= 7.4, 19.2 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 281.2.
Figure 2023168626000106
実施例31：3-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサ
スピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：3-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロー
ル-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、5-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.55 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.82-2.63 (m, 5H), 2.63-2.46 (m, 3H), 2.42 (m, 2H), 1.97-1.60 (m, 8H), 1.59-1.43 (m,
3H), 1.43-1.22 (m, 4H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 293.2
Figure 2023168626000107
実施例32：1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンゼンの調製: 2-ブロモフェノール(1.0g
、5.78mmol、1.01当量)のアセトニトリル(14mL)の溶液に、臭化ベンジル(0.975g、5.7mmol、1.0当量)およびK2CO3(1.09g、7.87mmol、1.38当量)を加えた。混合液を22℃で一晩攪
拌させた。反応液を濾過し、真空中で濃縮して粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、0％～10％）によりさらに精製した。 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ7.60 (dd, J= 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.42 (
t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.97 (dd, J= 1.2 8.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J= 1.3, 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).
Figure 2023168626000108
実施例33：1-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゼンの調製：3-ブロモフェノールと2-ブ
ロモフェノールを置き換えた点を除き、1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンゼンの手順に
従って表題化合物を調製した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50-7.34 (m, 5H), 7.23-7.10 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 5.08 (s, 2H).
Figure 2023168626000109
実施例34：1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモベンゼンの調製：4-ブロモフェノールと2-ブ
ロモフェノールを置き換えた点を除き、1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンゼンの手順に
従って表題化合物を調製した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.51-7.33 (m, 7H), 6.91 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H).
Figure 2023168626000110
実施例35：4-(2-ブロモフェニル)モルホリンの調製: この反応を、窒素雰囲気下でオ
ーブン乾燥したガラス製品内で行った。1,2-ジブロモベンゼン(1.0g、4.24mmol、1.0当量)およびモルホリン(0.370g、4.24mmol、1.0当量)の無水トルエン(10.6mL)の溶液に、以下の順序で以下を添加した：Pd2(dba)3(0.097g、5mol%)、BINAP(0.197g、7.5mol%)、およびNaOtBu(0.448g、5.08mmol、1.2当量)。得られた混合液をN2スイープ（sweep）下で一晩、80℃で攪拌させた。反応混合液を22℃に冷却し、次いでセライトプラグを通してろ過した。ろ過物を集め、真空中で濃縮して粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、0％～20％）によりさらに精製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (dd, J= 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 1.4, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (td, J= 1.4, 7.7 Hz, 1H), 3.83 (m, 4H), 2.99 (m, 4H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 241.9, 243.8.
Figure 2023168626000111
実施例36：5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-
ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキシラート（
hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-2-メチルベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18-7.10 (m,
2H), 6.96-6.89 (m, 2H), 3.69 (b, 2H), 3.36 (b, 2H), 3.18 (b, 2H),
3.05 (b, 2H), 2.91 (b, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 303.2
Figure 2023168626000112
実施例37：5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-
ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-3-メチルベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.17 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.46-6.37 (m, 2H), 3.68 (b, 2H), 3.52 (b, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.97 (b, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 303.2
Figure 2023168626000113
実施例38：5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-
ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-4-メチルベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.09 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.52 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.57 (b, 2H),
3.42 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.00 (b, 2H), 2.30 (s,
3H), 1.51 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 303.2.
Figure 2023168626000114
実施例39：5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキ
シラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-2-メトキシベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.91-6.78 (m, 3H), 6.76-6.67 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (b, 2H), 3.45
(b, 2H), 3.40-3.22 (m, 2H), 3.14 (b, 2H), 2.90 (b, 2H), 1.46 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 319.2.
Figure 2023168626000115
実施例40：5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキ
シラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-3-メトキシベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.13 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J= 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.10 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.30-3.11 (m, 3H), 2.95 (b, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 319.2
Figure 2023168626000116
実施例41：5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキ
シラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-4-メトキシベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.83 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62
(m, 2H), 3.48-3.29 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.12 (dd, J= 3.5, 9.3 Hz, 2H), 2.93 (b, 2H), 1.46 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 319.2.
Figure 2023168626000117
実施例42：5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキシ
ラート（hemioxylate）を置き換え、および2-ブロモベンゾニトリルとブロモベンゼンを
置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39 (dd, J= 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.66 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.95 (b, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 314.2.
Figure 2023168626000118
実施例43：5-(3-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキシ
ラート（hemioxylate）を置き換え、および3-ブロモベンゾニトリルとブロモベンゼンを
置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.22 (m,
1H), 6.88 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.16 (dd, J= 3.9, 9.7 Hz,
2H), 2.99 (b, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 314.2
Figure 2023168626000119
実施例44：5-(4-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキシ
ラート（hemioxylate）を置き換え、および4-ブロモベンゾニトリルとブロモベンゼンを
置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.35 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 6.41 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.50 (m,
2H), 3.26 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 3H), 2.95 (b, 2H), 1.37 (s, 9H);
MS (LC/MS, M+H+): m/z 314.2.
Figure 2023168626000120
実施例45：5-(2-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボ
ン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-（ベンジルオキシ）-2-ブロモベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ7.36-7.23 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.50 (b, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.27-3.02 (m, 3H), 2.76 (b, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z
395.2.
Figure 2023168626000121
実施例46：5-(3-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボ
ン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-（ベンジルオキシ）-3-ブロモベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ7.47 (m, 2H), 7.41 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 1.7, 8.0 Hz, 1H), 6.23 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 3H), 2.99 (b, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 395.2.
Figure 2023168626000122
実施例47：5-(4-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボ
ン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-（ベンジルオキシ）-4-ブロモベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ7.46 (m, 2H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H),
3.67 (b, 2H), 3.47 (b, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.18 (dd,
J= 3.4, 9.3 Hz, 2H), 2.99 (b, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 395.2.
Figure 2023168626000123
実施例48：5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオ
キシラート（hemioxylate）を置き換え、および4-（2-ブロモフェニル）モルホリンとブ
ロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カ
ルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.04-6.89 (m, 3H), 6.85 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.85 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.62 (b, 2H), 3.48-3.21 (m, 6H), 3.04 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 2.92 (b, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 374.2.
Figure 2023168626000124
実施例49：2-ベンジル-5-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換
え、および1-ブロモ-2-イソプロピルベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題
化合物を調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／MeOH、0%～5%）により精製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54-7.33 (m, 6H), 7.32-7.11 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (sept, J= 6.9 Hz, 1H),3.15 (m,
2H), 3.09-2.99 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.47 (dd, J= 4.9, 8.8 Hz, 2H), 1.39 (d, J= 6.9 Hz, 9H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 321.2.
Figure 2023168626000125
実施例50：2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：5-(o-トリル)ヘ
キサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(0.490g、1.62mmol、1
当量)のジクロロメタン（4mL）の溶液に、トリフルオロ酢酸（2mL）を0℃で加えた。反応液を22℃で30分間攪拌した後に、MeOHで希釈し、真空中で濃縮して、生成物をTFA塩とし
て得た。次いで、塩を飽和 NaHCO3溶液に懸濁させ、遊離系生成物を塩化メチレン（3×15mL）で抽出した。一つにまとめた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し
せ、遊離塩基として生成物を得た：MS (LC/MS, M+H+): m/z 203.2.
Figure 2023168626000126
実施例51：2-(m-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：5-(m-トリル)ヘ
キサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(m-トリル)ヘキ
サヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従い表題化合物を調製した。MS
(LC/MS, M+H+): m/z 203.2.
Figure 2023168626000127
実施例52：2-(p-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：5-(p-トリル)ヘ
キサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸塩と、5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従い表題化合物を調製した。MS (LC/MS,
M+H+): m/z 203.2
Figure 2023168626000128
実施例53：2-(2-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置
き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従い表題
化合物を調製した。MS (LC/MS, M+H+): m/z 219.2.
Figure 2023168626000129
実施例54：2-(4-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置
き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従い表題
化合物を調製した。MS (LC/MS, M+H+): m/z 219.2.
Figure 2023168626000130
実施例55：3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルの調製: 5-(3-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチ
ルを置き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従
い表題化合物を調製した。MS (LC/MS, M+H+): m/z 214.2
Figure 2023168626000131
実施例56：4-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルの調製: 5-(4-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチ
ルを置き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従
い表題化合物を調製した。MS (LC/MS, M+H+): m/z 214.2.
Figure 2023168626000132
実施例57：2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩
の調製: 5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(0.408g、1.30mmol、1当量)のMeOH(1mL)の0℃の溶液に、1MのメタノールHCl（3mL）を加えた。反応液を22℃で一晩攪拌した後に、MeOHで希釈し、真空中で濃縮して、
生成物をHCl塩として得た。MS (LC/MS, M+H+): m/z 214.2.
Figure 2023168626000133
実施例58：2-(3-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩の調製
：5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-
ブチルと、5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS (LC/MS, M+H+): m/z
219.2.
Figure 2023168626000134
実施例59：2-(2-（ベンジルオキシ）フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩
酸塩の調製：5-(2-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS (LC/MS, M+H+): m/z 295.2.
Figure 2023168626000135
実施例60：2-(3-（ベンジルオキシ）フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩
酸塩の調製：5-(3-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS (LC/MS, M+H+): m/z 295.2.
Figure 2023168626000136
実施例61：2-(4-（ベンジルオキシ）フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩
酸塩の調製：5-(4-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS (L
C/MS, M+H+): m/z 295.2.
Figure 2023168626000137
実施例62：4-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)モルホリン塩酸塩の調製：5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS (LC/MS, M+H+): m/z 274.2.
Figure 2023168626000138
実施例63：2-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：
乾燥した丸底フラスコに、0.04gの10％Pd/C(20重量％）を加え、少量の酢酸エチルで湿らせた。次に2-ベンジル-5-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(0.20g、0.624mmol、1当量)のMeOH(2.1mL)の溶液を、Pd/Cが入った丸底フラスコにゆっくりと加えた。次いでH2で充填されたバルーンを使用してこの系をH2で3回フラッシュした
。反応液を室温で5日間、1atmのH2下で攪拌させた。Pd/Cは、セライトプラグを通したろ
過により除去した。濾過液を真空中で濃縮して、2-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの粗油状物を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工
程に使用した。MS (LC/MS, M+H+): m/z 231.2.
Figure 2023168626000139
実施例64：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(2-イソプロピル
フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩を置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表
題化合物を調製した： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.18 (dd, J= 1.5, 7.4 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 3H), 4.43 (m, 1H), 3.38(sept, J= 6.9 Hz, 1H)
、3.01-2.84 (m, 4H), 2.83-2.66 (m, 4H), 2.52 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.06 (dd, J= 6.8, 13.1 Hz, 1H), 1.91-1.67 (m, 3H), 1.63-1.44 (m, 4H), 1.15 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 0.86 (dt, J= 7.3, 19.3 Hz,
6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 399.2.
Figure 2023168626000140
実施例65：3-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：3-(2-ブロモエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換え、および2-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピ
ロールと、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩を置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エ
チル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した： 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ7.18 (dd, J= 1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.09-6.94 (m, 3H), 4.44 (m, 1H), 3.37(sept, J= 6.8 Hz, 1H)、2.99-2.83 (m, 4H), 2.82-2.66 (m, 4H), 2.52 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.32 (dd, J= 6.3, 12.7 Hz, 1H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.80-1.46 (m, 8H), 1.46-1.37 (m,
1H), 1.37-1.04 (m, 9H) MS (LC/MS, M+H+): m/z 411.2.
Figure 2023168626000141
実施例66：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチル
ジヒドロフラン-2(3H)-オン(0.075g、0.301mmol、1当量)、アセトニトリル(3mL)、2-(o-
トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(0.073g、0.361mmol、1.2当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.116g、0.903mmol、3当量)の混合物を120℃で4時間マイクロ波照射した。得られた溶液を真空中で濃縮して粗残留物を得て、これを最初にカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、0％～10％）により精製した。 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ7.15 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 6H), 2.86 (b, 2H), 2.60 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.37-2.24 (m,
5H), 2.14 (dd, J= 6.7, 13.0 Hz, 1H), 1.99-1.75 (m, 3H), 1.64 (m, 4H), 0.94 (dt, J= 7.4, 18.1 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 371.2.
Figure 2023168626000142
実施例67：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1
H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(m-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.13 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 7.4 Hz, 1H),
6.53-6.45 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.18 (dt, J= 2.8, 9.4 Hz, 2H), 2.95 (b, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.59 (t, J= 7.0 Hz, 2H),
2.41 (dd, J= 4.0, 8.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (dd, J= 6.6, 13.0 Hz, 1H), 1.97-1.73 (m, 3H), 1.62 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 0.92 (dt,
J= 7.5, 14.8 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 371.2.
Figure 2023168626000143
実施例68：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(p-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。1H) δ6.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.99 (dt, J= 3.0, 9.2 Hz, 2H), 2.78 (b, 2H), 2.70 (m, 2H),
2.42 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.42 (dd, J= 4.0, 8.8 Hz, 2H), 2.11 (s,
3H), 2.97 (dd, J= 6.8, 13.0 Hz, 1H), 1.81-1.57 (m, 3H), 1.45 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 0.76 (dt, J= 7.5, 14.7 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 371.2.
Figure 2023168626000144
実施例69：2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキ
サヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルの調製：2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩と、2-(o-トリル)オクタヒドロ
ピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に
従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45 (dd, J= 1.5,
7.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.81-6.68 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.45 (td, J= 2.0, 8.6 Hz, 2H), 2.92 (b, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.11 (dd, J= 6.8, 13.0 Hz, 1H), 1.94-1.70 (m, 3H), 1.58 (qd, J= 2.6, 7.4 Hz, 4H), 0.88 (dt, J=
7.3, 14.8 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 382.2.
Figure 2023168626000145
実施例70：3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキ
サヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルの調製：3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表
題化合物を調製した。 1H NMR (400) δ7.26 (m, 1H), 6.95 (d, J= 7.5 Hz,
1H), 6.82-6.75 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.44 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.15 (dt, J= 3.8, 9.4 Hz, 2H), 2.98 (b, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.50 (dd, J= 3.1, 9.1 Hz, 2H), 2.10 (dd, J= 6.8,
12.9 Hz, 1H), 1.94-1.70 (m, 3H), 1.59 (q, J= 7.3 Hz, 4H), 0.89 (dt, J= 5.4, 14.9 Hz, 6H); ): m/z 382.2.
Figure 2023168626000146
実施例71：4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキ
サヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルの調製：4-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表
題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.55 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 3.23 (dt, J= 3.6, 9.9 Hz, 2H), 3.00 (b, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 4H), 2.10 (dd, J= 6.7, 13.1 Hz, 1H), 1.94-1.71 (m, 3H), 1.59 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 0.89 (dt, J= 5.1, 14.9 Hz, 6H); MS (LC/MS,
M+H
Figure 2023168626000147
実施例72：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(2-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製
した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.83-6.61 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.72 (b, 2H), 2.58 (b, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.31 (dt, J= 3.2, 8.8 Hz, 2H), 1.98 (dd, J= 6.8, 13.1 Hz, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.47
(qd, J= 1.5, 7.5 Hz, 4H), 0.77 (dt, J= 7.3, 15.8 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 387.2.
Figure 2023168626000148
実施例73：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(3-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.14 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.30 (m,
2H), 6.20 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 3.17 (dt, J= 3.0, 9.5 Hz, 2H), 2.94 (b, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.57 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.42 (dd, J= 3.9, 9.0 Hz, 2H), 2.11 (dd, J= 6.8, 13.0 Hz, 1H), 1.95-1.72 (m, 3H), 1.61 (qd, J= 1.5, 7.5 Hz, 4H), 0.91 (dt, J= 7.4, 14.8 Hz, 6H); ): m/z 387.2.
Figure 2023168626000149
実施例74：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(4-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.83 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.65 (d,
J= 9.0 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (dt, J= 3.2, 9.1 Hz, 2H), 2.92 (b, 2H), 2.84 (b, 2H), 2.63-2.51 (m,
2H), 2.39 (dd, J= 4.0, 8.7 Hz, 2H), 2.11 (dd, J= 6.8, 13.0 Hz, 1H), 1.97-1.71 (m, 3H), 1.61 (qd, J= 1.3, 7.4 Hz, 4H), 0.91 (dt, J=
7.3, 14.8 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H
Figure 2023168626000150
実施例75：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製 4-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)モルホリン塩酸塩と、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手
順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.05-6.94 (m, 3H), 6.91-6.83 (m, 1H), 4.49 (m, 1H) 3.85 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.68-3.42 (m, 4H), 3.22-2.84 (m, 10H), 2.61 (b, 2H), 2.30 (b, 1H), 2.19 (dd, J= 6.7, 13.2 Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.84 (dd, J= 9.3, 13.2
Hz, 1H), 1.67-1.56 (m, 4H), 0.91 (dt, J= 7.3, 16.5 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 442.2.
Figure 2023168626000151
実施例76：5-(2-(5-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロー
ル-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(2-(ベンジ
ルオキシ)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩と、2-(o-トリル)オクタ
ヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの
手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46-7.29 (m,
5H), 7.01-6.86 (m, 3H), 6.81 (dd, J= 1.4, 7.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.61 (b, 2H), 3.36 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 3.17-2.97
(m, 3H), 2.91 (td, J= 5.3, 12.2 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.58-2.37 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.17 (dd, J= 6.7, 13.1 Hz, 1H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.61 (q, J= 7.4 Hz, 4H), 0.91 (dt, J= 7.0, 13.9 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 463.2.
Figure 2023168626000152
実施例78：5-(2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロー
ル-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(3-(ベンジ
ルオキシ)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩と、2-(o-トリル)オクタ
ヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの
手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39-7.33 (m,
2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.29 (dd,
J= 1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.24-6.18 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.08 (dt, J= 2.9, 9.3 Hz, 2H), 2.93-2.81 (m, 2H),
2.81-2.69 (m, 2H), 2.50 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.33 (dd, J 3.9, 8.9
Hz, 2H), 2.02 (dd, J= 6.7, 13.0 Hz, 1H), 1.87-1.63 (m, 3H), 1.52 (qd, J= 1.2, 7.4 Hz, 4H), 0.82 (dt, J= 7.4, 14.9 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 463.2.
Figure 2023168626000153
実施例79：5-(2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロー
ル-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(4-(ベンジ
ルオキシ)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩と、2-(o-トリル)オクタ
ヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの
手順に従い表題化合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37-7.31 (m,
2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.81 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.01 (dt, J= 3.1, 9.3 Hz, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.80-2.70 (m,
2H), 2.48 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.29 (dd, J 3.9, 8.6 Hz, 2H), 2.02
(dd, J= 6.7, 13.1 Hz, 1H), 1.87-1.62 (m, 3H), 1.52 (q, J= 7.3 Hz,
4H), 0.82 (dt, J= 7.5, 14.5 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 463.2.
Figure 2023168626000154
実施例80：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：乾燥RBFに、0.013gの10％Pd/C(20重量％）を加え、少量の酢酸エチルで湿らせた。次に、5-(2-(5-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチ
ルジヒドロフラン-2(3H)-オン(0.065g、0.140mmol、1当量)のMeOH(1.5mL)の溶液を、Pd/Cが入ったRBFにゆっくりと加えた。次いでH2で充填されたバルーンを使用してこの系をH2
で3回フラッシュした。反応液を室温で一晩、1atmのH2下で攪拌させた。Pd/Cは、セライ
トプラグを通したろ過により除去した。ろ過液を真空中で濃縮して粗残留物を得て、これを最初にカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、0％～10％）により
精製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.13 (dd, J= 1.3, 7.8 Hz, 1H),
7.05 (td, J= 1.3, 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 1.3, 8.1 Hz, 1H), 6.
85 (td, J= 1.4, 7.7 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.98-2.74 (m, 6H), 2.65 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.16 (dd,
J= 6.7, 13.1 Hz, 1H), 2.00-1.76 (m, 3H), 1.64 (q, J= 7.5 Hz, 4H),
0.95 (dt, J= 7.4, 22.8 Hz, 6H);): m/z 373.2.
Figure 2023168626000155
実施例81：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：5-(2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチ
ルジヒドロフラン-2(3H)-オンと、5-(2-(5-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化
合物を調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.85 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.00 (td, J= 1.8, 7.6 Hz, 2H), 5.91 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.97 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.83-2.64 (m, 4H),
2.44 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.91 (dd, J= 6.7, 13.1 Hz, 1H), 1.77-1.53 (m, 3H), 1.40 (q, J= 7.4 Hz, 4H), 0.70 (dt, J= 7.4, 15.6 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 373.2.
Figure 2023168626000156
実施例82：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩の調製：5-(2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)
エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンと、5-(2-(5-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換え、反応時間を3日間に延長した点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジ
ヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。C18カラムでのカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、0％～100％、w/0.1％TFA）を通した2回目の精製
が必要であった： 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ6.78-6.67 (m, 4H), 4.54 (m,
1H), 3.69 (b, 2H), 3.45 (dd, J= 7.2, 9.6 Hz, 2H), 3.40-3.09 (m, 6H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (dd, J= 6.7, 13.2 Hz, 1H), 2.20-1.97 (m, 2H), 1.91 (dd, J= 9.4, 13.2 Hz, 1H), 1.74-1.52 (m, 4H), 0.94 (dt, J= 5.0, 14.9 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 373.2.
Figure 2023168626000157
実施例83：3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-フェニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールジヒドロクロリドと、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオ
ロ酢酸塩を置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製し
た： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.14 (m, 2H), 6.64 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.29 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.08 (dt, J= 2.7, 9.3 Hz, 2H), 2.92-2.79 (b, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.47 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.32 (dd, J= 4.0, 8.9 Hz, 2H), 2.02
(dd, J= 6.7, 13.1 Hz, 1H), 1.87-1.61 (m, 3H), 1.51 (q, J= 7.3 Hz,
4H), 0.81 (dt, J= 7.5, 13.9 Hz, 6H); MS (LC/MS, M+H+): m/z 357.2
製剤
本発明はまた、本発明の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節物質を含む組成物
または製剤に関する。一般的に、本発明の組成物は、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7
活性の調節を提供するのに有効な本開示の一つ以上の化合物および本発明のその塩の有効量と、一つ以上の賦形剤とを含む。
本発明では、「賦形剤」および「担体」という用語は、本発明の説明全体を通して互換的に使用され、本明細書では、「安全かつ効果的な医薬組成物の製剤化に使用される成分」として定義される。
調合者は、賦形剤を使用することで、まずは安全、安定で、機能的な医薬品の送達に役立ち、送達用のビヒクル全体の一部としてのみならず、活性成分を受容者に効果的に吸収させる手段として役立つことも理解している。賦形剤は、不活性充填剤と同様の簡単で直接的な役割を果たすことができるか、または本明細書で使用される場合、賦形剤は、部分的にpH安定化手段となるかもしくはコーティングとなって、成分を胃に安全に確実に送達させるものであってもよい。調合者はまた、本発明の化合物が、改善された細胞効能、薬物動態特性、さらには改善された経口バイオアベイラビリティを持つという点を利用することができる。
本教示は、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。こうした担体の例は、当業者に周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)に記載されている手順など、許容できる薬学的手順に従って調製されてもよく、この文献の開示全体は、参照により全ての目的に対し本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能」とは、毒性学的観点から医薬品用途で使用するのに許容され、活性成分に悪影響をもたらさない物質のことを指す。したがって、薬学的に許容可能な担体は、製剤に含まれる他の成分との適合性があり、生物学的に許容可能なものである。補助的な活性成分も医薬組成物に組み込まれ得る。
本教示の化合物は、経口的もしくは非経口的に、そのままで、または従来の医薬担体と組み合わせて投与することができる。適用可能な固体担体には、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑沢剤、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤分解剤、または封入材料としても機能することができる一つ以上の物質が含まれ得る。本化合物は、従来的な方法で、例えば、既知の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節物質に使用される方法と類
似した方法で製剤化することができる。本明細書に開示される化合物を含む経口製剤には、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤、および経口液体、懸濁液または溶液を含めた、従来から使用されている任意の経口形態が含まれ得る。散剤の場合、担体は、細かく分割された固形物であってもよく、細かく分割された化合物との混合物となる。錠剤の場合、本明細書に開示される化合物を、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合し、望ましい形状およびサイズに圧縮することができる。散剤および錠剤は最大99％の化合物を含むことができる。
カプセル剤は、本明細書で開示されている一つ以上の化合物と、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば、薬学的に許容可能なデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、糖類、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を含み得る。
有用な錠剤製剤は、従来的な圧縮方法、湿式造粒法または乾式造粒法によって作製でき、薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定剤を使用し得るが、これらの例として、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。表面修飾剤には、非イオン性およびアニオン性の表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表的な例には、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、
セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれるがこれらに限定されない。本明細書の経口製剤は、標準的な遅延放出性または徐放性の製剤を利用して、化合物の吸収を変化させることができる。経口製剤化はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含む水または果汁に、本明細書に開示の化合物を投入することからなり得る。
液体担体は、溶液、懸濁液、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤を調製するのに使用でき、また吸入送達用に使用できる。本教示の化合物は、水、有機溶媒、もしくはそれら両方の混合物、または薬学的に許容可能な油もしくは脂肪などの薬学的に許容可能な液体担体中に、溶解または懸濁され得る。液体担体には、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁剤、増粘剤、色素、粘性調節剤、安定剤、および浸透圧調節剤などの他の適切な医薬添加剤が含まれ得る。経口投与および非経口投与用の液体担体の例としては、以下に限定されないが、水（特に、本明細書に記載される添加剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液などのセルロース誘導体を含む）、アルコール類（一価アルコールおよびグリコール類などの多価アルコールを含む）およびその誘導体、ならびに油類（例えば、分画ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与については、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルで
あり得る。滅菌液体担体は、非経口投与のための滅菌液体形態組成物で使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素、またはその他の薬学的に許容可能な噴霧剤であり得る。
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注射に利用され得る。滅菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体または固体のどちらの形態でもよい。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒剤、または坐剤などの単位剤形であることが好ましい。こうした剤形では、医薬組成物は、適切な量の化合物を含む単位用量にさらに分割され得る。単位剤形は、例えば、小包に入った散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器、または液体を含むサシェなどの、包装された組成物であり得る。あるいは、単位剤形は、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、包装された形態の適切な数の任意の組成物であってもよい。かかる単位剤形は、約1mg/kg～約500mg/kgの化合物を含むことができ、単回用量または二回以上の用量で投与することができる。かかる用量は、例えば、経口的に、植込錠を介して、非経口的に（静脈内注射、腹腔内注射、および皮下注射を含む）、直腸に、経膣的に、および経皮的に、受容者の血流に化合物を導くのに有用な任意の方法で投与され得る。
特定の疾患状態または障害の治療または抑制のために投与された場合、有効な投薬量は、使用する特定の化合物、投与方法、および治療される症状の重症度、ならびに治療される個体に関連する様々な身体的因子に応じて変わり得ることが理解される。治療用途では、疾患に既に罹患している患者に、本教示の化合物を、その疾患およびその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供することができる。特定の個体の治療で使用される投与量は通例、主治医によって主観的に決定されなければならない。関与する変動要素には、特定の症状およびその状態、ならびに患者のサイズ、年齢、反応パターンが含まれる。
ある場合には、以下に限定されないが、定量吸入器、呼吸用吸入器、多用量乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾式噴霧器、エアロゾルディスペンサー、およびエアロゾル噴霧器などのデバイスを使用して、患者の気道に直接化合物を投与することが望ましいこともある。鼻腔内または気管支内の吸入によって投与するために、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、またはエアロゾル組成物に製剤化され得る。液体組成物は、例証として、一つ以上の薬学的に許容可能な溶媒中に溶解されたか、部分的に溶解されたか、または懸濁された、本教示の一つ以上の化合物を含み、例えば、ポンプまたは圧搾式噴霧器を用いて投与され得る。溶媒は、例えば、等張食塩水または静菌水であり得る。固体組成物は、例証として、本教示の一つ以上の化合物を含む散剤調製物であってもよく、この調製物は気管支内で使用可能なラクトースまたは他の不活性散剤と混合されている。また該組成物は、例えば、エアロゾルディスペンサーによって、または固体組成物を包み込むカプセル剤を破壊するかまたはカプセル剤に穴を開け、固体組成物を吸入により送達するデバイスによって、投与することができる。エアロゾル組成物は、例証として、本教示の一つ以上の化合物、噴霧剤、界面活性剤、および共溶媒を含んでもよく、例えば、定量デバイスを用いて投与することができる。噴霧剤は、クロロフルオロカーボン（CFC）、ヒドロフルオ
ロアルカン（HFA）、または生理学的および環境的に許容可能なその他の噴霧剤であり得
る。
本明細書に記載の化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与され得る。これらの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくはエステルの溶液または懸濁液を、ヒドロキシルプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合して水溶液として調製することができる。また、分散液を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および
油剤中のこれらの混合物で調製することができる。通常の保管および使用条件下で、これらの調製物は一般に、微生物の成長を阻害するための防腐剤を含む。
注射に適した医薬品形態には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液を即時調製するための滅菌散剤が含まれ得る。一部の実施形態では、該形態は滅菌でき、その粘性によって、シリンジを通して流すことができる。該形態は、製造および保存の条件下で安定しており、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護できることが好ましい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。
本明細書に記載の化合物は、経皮的に、すなわち身体表面にわたって、また上皮組織および粘膜組織を含めた身体の通路の内側に、投与することができる。こうした投与は、本教示の化合物（その薬学的に許容可能な塩、水和物、またはエステルを含む）を、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣など）の状態で使用して実施することができる。
経皮投与は、本明細書に開示される化合物などの化合物を含む経皮パッチと、化合物に不活性であり、皮膚に対して無害であり、皮膚を介して化合物を送達して血流内に全身吸収させることができる担体とを使用することによって実施できる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、および閉塞デバイスなどの任意の数の形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘性液体または半固体の乳濁液であり得る。化合物を含む、石油または親水性石油中に分散された吸収性散剤からなるペーストも好適であり得る。担体を含むかもしくは担体を含まない化合物の入った貯蔵部を覆う半透過性膜、または化合物を含む基質などの様々な閉塞器具を使用して、化合物を血流中に放出することができる。その他の閉塞器具は文献で公知である。
本明細書に記載される化合物は、従来的な坐剤の形態で直腸または膣に投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるワックス、およびグリセリンを添加して、または添加することなしに、ココアバターを含む従来の材料から作製できる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用できる。
脂質製剤またはナノカプセルを使用して、本教示の化合物を宿主細胞にin vitroまた
はin vivoで導入することができる。脂質製剤およびナノカプセルは、当技術分野で公知の方法により調製することができる。
本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物を、標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましいことがある。例えば、標的疾患の治療に有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性成分または薬剤）は、本教示の化合物と共に投与され得る。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で投与することができる。
本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒト対象の病理学的状態または障害の治療または抑制に有用であり得る。したがって、本教示は、本教示の化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）、または薬学的に許容可能な担体と併用もしくは会合させた本教示の一つ以上の化合物を含む医薬組成物を、哺乳動物に与えることにより、病理学的状態または障害を治療または抑制する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、またはその他の治療上有効な化合物、もしくはその病理学的状態または障害を治療もしくは抑制するための治療方法と組み合わせて投与できる。
本発明による組成物の非限定的な例として、約0.001mg～約1000mgの本発明による本開
示の一つ以上の化合物と一つ以上の賦形剤、約0.01mg～約100mgの本発明による本開示の
一つ以上の化合物と一つ以上の賦形剤、約0.1mg～約10mgの本発明による本開示の一つ以
上の化合物と一つ以上の賦形剤とが挙げられる。
手順
5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性調節物質としての化合物の評価および選択にお
いて、以下の手順を使用することができる。
セロトニン5HT7受容体の放射線標識結合試験、方法1：
試験される本開示の化合物の溶液を、その溶解性に応じて、Assay BufferまたはDMSO
に溶かした1mg/mlのストック液として調製する。また、参照化合物クロルプロマジンの類似ストック液を、陽性対照として調製する。本開示の化合物とクロルプロマジンの11個の希釈液（5×アッセイ濃度）を、段階希釈によりAssay Bufferで調製して、10pMから10μMの範囲の最終対応アッセイ濃度を得る。
5nMの[3H]LSD（リセルグ酸ジエチルアミド）ストック液濃度を、50mMのTris-HCl、10mMのMgCl2、1mMのEDTA、pH7.4（Assay Buffer）で調製する。放射リガンドの分注物（50μl）を、100μlのAssay Bufferを入れた96ウェルプレートのウェルの中へと分注する。本開示の試験の化合物とクロルプロマジン陽性対照参照化合物のそれぞれの段階希釈の50μlの分注物を加える。
組換え型5HT7受容体を発現する細胞の膜画分（50μL）を、各ウェルに分注する。膜を
、10cmのプレート上で培養された、5HT7受容体を発現する安定的トランスフェクト細胞株から調製する。この培養は、PBSでリンスした単層を回収し、冷却した低張性の50mM Tris-HCl（pH7.4）に再懸濁および溶解し、20,000×gで遠心分離して、上清を廃棄し、-80℃で保存することにより行う。この膜の調製物を冷却したAssay Bufferの3mLに再懸濁し、26ゲージ針を通して数回パッセージすることによりホモジナイズした後に、アッセイで使用する。
250μlの反応物を、室温で1.5時間インキュベートした後、96ウェルFiltermateハーベ
スターを用いて、0.3％ポリエチレンイミン処理した96ウェルフィルターマット上で急速
濾過することによって採取する。非特異的結合を減少させるために、冷却されたAssay Bufferを用いて四回の急速500μl洗浄を行う。フィルターマットを乾燥した後、シンチラ
ントをフィルターに添加し、フィルター上に残った放射能をMicrobetaシンチレーション
カウンターで計数する。
放射性リガンド総結合を表す生データ（dpm）（すなわち、特異的＋非特異的結合）を
、競合物質（すなわち、試験化合物または参照化合物）のモル濃度の対数の関数としてプロットする。正規化された（すなわち、試験化合物または参照化合物の非存在下で観察された結合と比較した放射リガンド結合の割合）生データの非線形回帰を、放射リガンド標識部位へのリガンド競合物の結合を表す組み込み3パラメータロジスティックモデルを用
いて、Prism4.0（GraphPad Software）で実施する：
y＝底部＋[(上部－底部)/(1＋10x-logIC50)]
ここで、底部は10μMの参照化合物の存在下で測定される残留放射リガンド結合（すなわ
ち、非特異的結合）に等しく、上部は競合物が存在しない場合に観察される総放射リガンド結合に等しい。log IC50（すなわち、放射リガンド結合を50％減少させるリガンド濃
度の対数）をデータから概算し、これを用いてCheng-Prusoff近似からKiを得る：
Ki＝IC50/(1＋[リガンド]/KD)
ここで、[リガンド]はアッセイ放射リガンド濃度と等しく、KDは標的受容体に対する放射リガンドの結合定数に等しい。
また、本開示の化合物を、セロトニン5HT7受容体に対する放射線標識結合の試験について説明した方法と同一の方法を用いて、10μMの単一濃度でスクリーニングして、[3H]LSD結合の阻害割合を算出する。
セロトニン5-HT7受容体の放射線標識結合試験、方法2：
試験される本開示の化合物の溶液を、その溶解性に応じて、Assay BufferまたはDMSO
に溶かした1mg/mlのストック液として調製する。また、参照化合物クロルプロマジンの類似ストック液を、陽性対照として調製する。本開示の化合物とクロルプロマジンの11個の希釈液（5×アッセイ濃度）を、段階希釈によりAssay Bufferで調製して、10pMから10μMの範囲の最終対応アッセイ濃度を得る。
5nMの[3H]-5-ヒドロキシトリプタミン([3H]-5HT)ストック液濃度を、50mMのTris-HCl、10mMのMgCl2、1mMのEDTA、pH7.4（Assay Buffer）で調製する。放射リガンドの分注物（50μl）を、100μlのAssay Bufferを入れた96ウェルプレートのウェルの中へと分注する。本開示の試験の化合物とクロルプロマジン陽性対照参照化合物のそれぞれの段階希釈の50μlの分注物を加える。
組換え型5HT7受容体を発現する細胞の膜画分（50μL）を、各ウェルに分注する。膜を
、10cmのプレート上で培養された、5HT7受容体を発現する安定的トランスフェクト細胞株から調製する。この培養は、PBSでリンスした単層を回収し、冷却した低張性の50mM Tris-HCl（pH7.4）に再懸濁および溶解し、20,000×gで遠心分離して、上清を廃棄し、-80℃で保存することにより行う。この膜の調製物を冷却したAssay Bufferの3mLに再懸濁し、26ゲージ針を通して数回パッセージすることによりホモジナイズした後に、アッセイで使用する。
250μlの反応物を、室温で1.5時間インキュベートした後、96ウェルFiltermateハーベ
スターを用いて、0.3％ポリエチレンイミン処理した96ウェルフィルターマット上で急速
濾過することによって採取する。非特異的結合を減少させるために、冷却されたAssay Bufferを用いて四回の急速500μl洗浄を行う。フィルターマットを乾燥した後、シンチラ
ントをフィルターに添加し、フィルター上に残った放射能をMicrobetaシンチレーション
カウンターで計数する。
合計放射リガンド結合を表す生データ（dpm）（すなわち、特異的＋非特異的結合）を
、競合物（すなわち、試験化合物または参照化合物）のモル濃度の対数の関数としてプロットする。正規化された（すなわち、試験化合物または参照化合物の非存在下で観察された結合と比較した放射リガンド結合の割合）生データの非線形回帰を、放射リガンド標識部位へのリガンド競合物の結合を表す組み込み3パラメータロジスティックモデルを用い
て、Prism4.0（GraphPad Software）で実施する：
y＝底部＋[(上部－底部)/(1＋10x-logIC50)]
ここで、底部は10μMの参照化合物の存在下で測定される残留放射リガンド結合（すなわ
ち、非特異的結合）に等しく、上部は競合物が存在しない場合に観察される総放射リガンド結合に等しい。log IC50（すなわち、放射リガンド結合を50％減少させるリガンド濃
度の対数）をデータから概算し、これを用いてCheng-Prusoff近似からKiを得る：
Ki＝IC50/(1＋[リガンド]/KD)
ここで、[リガンド]はアッセイ放射リガンド濃度と等しく、KDは標的受容体に対する放射リガンドの結合定数に等しい。
また、本開示の化合物を、セロトニン5HT7受容体に対する放射性標識結合の試験について説明した方法と同一の方法を用いて、10μMの単一濃度でスクリーニングして、[3H]-5HT結合の阻害割合を算出する。
本発明による代表的な化合物の結果を表11に列挙する。
表11：本開示の例示的化合物に関するセロトニン5HT7受容体の放射線標識結合試験の結果
Figure 2023168626000158
Figure 2023168626000159
Figure 2023168626000160
機能性セロトニン5HT7アッセイ、方法1：
ヒト5HT7受容体を安定的に発現する細胞株を、5％の透析血清を含有するダルベッコ変
法イーグル培地（DMEM）中でアッセイ（1ウェル当たり40,000個の細胞）する48時間前に
、96ウェルのポリ-L-リシンコートプレートに播種した。アッセイの20時間前に、培地を
無血清DMEMに変える。アッセイ当日に、DMEMを洗浄し、30μlのアッセイ緩衝液（1×Krebs-Ringer重炭酸グルコース緩衝液、0.75mM IBMX、pH7.4）と交換する。10分のプレイン
キュベーションを、37℃（摂氏）の加湿インキュベーターで行う。次に、本開示の化合物またはクロルプロマジンの30μlの2×希釈を添加することにより、細胞を刺激する（0.1nM～10μMの範囲の最終濃度、各濃度は三回分アッセイされる）。陽性対照（100μMフォルスコリン）も含める。cAMPを15分間継続して蓄積させた後にバッファを取り除き、細胞をCell Lysis Buffer（CatchPoint cAMP Assay Kit、Molecular Devices）で溶解す
る。次に、ヤギ抗ウサギIgGでコーティングされ、ウサギ抗-cAMP（Molecular Devices）を吸着させた96ウェルガラス底プレートに溶解物を移す。5分間のインキュベーション後
、西洋ワサビペルオキシダーゼ-cAMPコンジュゲート（Molecular Devices）を加え、室
温で2時間インキュベーションする。次に、Wash Buffer（Molecular Devices）で三回
洗浄した後、新たに追加した1mMのH2O2を含むSubstrate Buffer（Molecular Devices）中で再構成されたStoplight Red基質（Molecular Devices）を加え、室温で15分間のインキュベーションした後に蛍光を測定する（励起510～545nm、発光565～625nm）。各アッセイについて、cAMP較正曲線を作成し、溶解物を含まずかつ抗体を含まない対照も含める。
アゴニスト試験については、本開示の化合物またはクロルプロマジンの各濃度に対する生データ（最大蛍光、蛍光単位）を、基底（ビヒクル誘導）の蛍光に対して正規化し（基底に対して何倍増加したかを記録する）、薬剤（すなわち、試験化合物または参照化合物
）のモル濃度の対数関数としてプロットする。正規化データの非線形回帰を、一つの受容体集団のアゴニスト誘導活性化を表す組み込み3パラメータロジスティックモデル（すな
わちS字形濃度応答）を用いて、Prism4.0（GraphPad Software）で実施する：
y＝底部＋[(上部－底部)/(1＋10x-logEC50)]
ここで、底部は最良適合基底蛍光と等しく、上部は本開示の化合物またはクロルプロマジンによって誘導される最良適合最大蛍光と等しい。log EC50（すなわち、本開示の化合
物またはクロルプロマジンに対して観察された最大蛍光の50％の蛍光増加が見られる薬剤濃度の対数）をデータから概算し、EC50（アゴニスト効力）を得る。試験化合物の相対的有効性（相対Emax）の推定値を得るために、その最良適合上部をクロルプロマジンのそれと比較し、クロルプロマジンとの比として表す（参照アゴニストの相対Emaxは1.00である）。
本開示の化合物がアンタゴニストであるかどうかを確認するために、二重付加の代表的な例を用いる。第一に、本開示の化合物（20μM）を30μl加え（最終濃度10μM）、15分
間インキュベーションする。その後、30μlのクロルプロマジン（3X；EC90）を加え（ア
ゴニストの最終濃度はEC30）、cAMPを15分間蓄積させる。次に、上記に詳述したようにサンプルをcAMP測定用に処理する。クロルプロマジンに誘発されたcAMP蓄積の測定値を、試験化合物の代わりにビヒクルを添加した後にクロルプロマジンにより誘発された信号と比較し、比として表す。続いて「ヒット」（ベースラインで正規化された蛍光のクロルプロマジンに誘発される増加を少なくとも50％抑制する化合物）を改良Schild分析によって特徴付ける。
改良Schild分析用に、クロルプロマジン濃度応答等温線の一群を、試験化合物の非存在下および試験化合物の段階的濃度の存在下（参照アゴニストの15分前に添加）で生成する。理論的に、競合アンタゴニストである化合物は、アゴニストへの最大応答を減少させることなく（すなわち、競合的拮抗作用）、アゴニスト濃度応答等温線の右方向へのシフトを生じさせる。一方、非競合的拮抗作用、半平衡（hemiequilibria）、および／または予備受容体などの因子は、見かけ上の持続的拮抗作用をもたらす場合がある。こうしたずれを説明するために、改良Lew-Angus法を適用して、アンタゴニストの有効性を確認する（Christopoulos et al., 1999）。簡潔に述べると、アゴニストの等効果濃度（アゴニスト制御曲線のEC25％に等しい応答を引き出すアゴニストの濃度）を、濃度が測定されたウェル中に存在する本開示の化合物の濃度の関数としてプロットする。ベースライン正規化データの非線形回帰を、以下の方程式を使用してPrism 4.0で実施する：
pEC25％＝-log ([B]＋10-pK)－log c
ここで、EC25％は、最大アゴニスト制御曲線応答の25％に等しい応答を引き出すアゴニストの濃度と等しく、[B]はアンタゴニスト濃度に等しい；K、cおよびsは適合パラメータである。パラメータsはSchildの傾き因子に等しい。sが1と著しく異なっていない場合、pK
はpKBに等しい。それ以外の場合は、pA2を計算する（pA2＝pK/s）。パラメータcは比EC25％/[B]に等しい。
5-HT7受容体に対する機能的有効性アッセイ 方法2：
本開示の化合物が5-HT7セロトニン受容体に及ぼす機能的有効性を、HitHunter cAMPアッセイ（DiscoveRx）を使用して、細胞ベースのcAMP酵素断片相補性アッセイで測定した
。ヒト5HT7受容体を安定的に発現する細胞を、増殖培地（Ultraculture培地、2mM GlutaMaxおよびG418 1mg/mL）でアッセイする16～20時間前に、96ウェルプレートに4000個の
細胞／ウェルでプレーティングした。アゴニスト、5-カルボキサミドトリプタミン（5-CT）の段階希釈を、最終濃度範囲10μM～10nMで調製した。本開示の化合物を3倍の段階希釈で調製して、最終濃度範囲10μM～0.1nMを得た。本開示の化合物を、5-CT非存在下のアゴニスト活性および5-CT存在下のアンタゴニスト活性について評価している。cAMPアッセイ
に関しては、サプライヤーによって提供された指示に従ってプロトコルを遵守した。簡潔に述べると、5-CTのEC70濃度を添加する前に、細胞を本開示の化合物で37℃にて30分間インキュベートした。さらに30分後、cAMP抗体／細胞溶解溶液を加え（20μL/ウェル）、室温で60分間インキュベートした。cAMP XSとEA試薬とを加え（20μL/ウェル）、室温で2
時間インキュベートした。発光をEnvision Multilabelプレートリーダーで読み取った。
本明細書に引用されるそれぞれの特許、特許出願、および公開の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は特定の実施形態を参照して開示されてきたが、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明の他の実施形態および変形が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、こうした全ての実施形態および等価の変形を含むと解釈すべきことが意図される。

Claims (7)

  1. 5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を治療するための組成物であって、以下の式（I）：
    Figure 2023168626000161
     を有する少なくとも一つの化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）の有効量を含み、前記組成物が対象に投与されることによって特徴づけられ、式中：
    nは、1、2、または3であり、
    R1ａおよびR1ｂはそれぞれ独立してC1-6直鎖状アルキルおよびC1-6分岐状アルキルからなる群から選択されるか、またはR1ａとR1ｂは、それらが結合する原子と共に、3～7員の環原子を有するシクロアルキル環を形成してもよく；
    R2は、0～3個の水素ではないR3基で任意で置換されるベンゼン環であり；
    R3は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7分岐状アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖状ハロアルキル、C3-7分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から独立して選択され；
    R3ａ、R3ｂ、R3ｃ、R3ｄ、およびR3ｅという用語は、ベンゼン環上の個々のR3基を指定するために使用されてもよく；
    R5は、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    R6は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    R7aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    R7bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    R8aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    R8bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    R8aとR8bは、それらが結合する原子とともに、酸素を任意で含有する3～7個の環原子を有する環を形成してもよく；
    R9は、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    R10は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    R11aは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；および
    R11bは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される、組成物。
  2. 請求項１に記載の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を治療するための組成物であって、式（I）を有する前記化合物が、以下の式（IIa）：
    Figure 2023168626000162
    を有する化合物（その薬学的に許容可能な塩の有効量を含む）であり、式中：
    ｎは２であり；そして
    R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R3a、R3b、R3c、R3dおよびR3e のうちの0～3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7分岐状アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖状ハロアルキル、C3-7分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、NR8aR8b、NR8aCOR9、NR8aSO2R10、およびNR8aSO2NR11aR11bからなる群から選択される、組成物。
  3. R 1ａ およびR 1ｂ はそれぞれ独立してC 1-6 直鎖状アルキルである、請求項１または２に記載の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を治療するための組成物。
  4. R 1ａ とR 1ｂ は、それらが結合する原子と共に、3～7員の環原子を有するシクロアルキル環を形成する、請求項１または２に記載の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を治療するための組成物。
  5. 請求項１に記載の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を治療するための組成物であって、前記少なくとも一つの化合物が、
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (R)-3-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
    (S)-3-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (R)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
    (S)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
    (R)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
    (S)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
    (R)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
    (S)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；および
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
    (S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン、
    またはこれらの薬学的に許容可能な塩を含む少なくとも一種である、組成物。
  6. 少なくとも一つの賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を治療するための組成物。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する疾患を治療するための組成物であって、5-ヒドロキシトリプタミン受容体7活性の調節不全に関連する前記疾患が、炎症性腸疾患、概日リズム障害、抑うつ症、統合失調症、神経原性炎症、高血圧、末梢血管疾患、片頭痛、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、異痛症、体温調節障害、学習障害、記憶障害、海馬シグナル伝達障害、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、恐怖症、回避性パーソナリティ障害、早漏、摂食障害、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節的情動障害、または双極性障害を含む、組成物。
JP2023174457A 2017-03-21 2023-10-06 ５－ヒドロキシトリプタミン受容体７調節物質および治療剤としてのその使用 Pending JP2023168626A (ja)

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