JP2023167194A - ソフトカプセルの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ゼラチンを使用することなく、且つ、動物性の原料を使用することなく行われるソフトカプセルの製造方法を提供する。【解決手段】ロータリーダイ式成形装置を使用し、ソフトカプセル皮膜原液をフィルム化すると共にヒートシールすることにより、ソフトカプセル皮膜に内容物を充填するソフトカプセルの製造方法において、ソフトカプセル皮膜原液を、ピキア属酵母を遺伝子組換え宿主細胞とし、該宿主細胞を発酵培養することにより産生された、分子質量が５０ｋＤａ～６０ｋＤａで、ヒトコラーゲンの三本螺旋構造部位におけるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する一本鎖のポリペプチド、及びグリセリンを、水と混合することにより調製する。【選択図】なし

Description

本発明は、ソフトカプセルの製造方法に関するものである。

ゼラチンは、優れたフィルム形成能と、常温に近い温度変化により可逆的にゾル・ゲル変化する性質（ゾルゲル転移性）とを兼ね備えた特異な物質である。そのため、ロータリーダイ式製造装置で製造される過程で、フィルムをヒートシールさせることが必要なソフトカプセルの皮膜基剤として、ゼラチンが多用されている。

しかしながら、ゼラチンは牛や豚などの動物の皮、骨、腱などを処理して得られる誘導タンパク質の一種であるため、狂牛病（牛海綿状脳症）対策や宗教上の理由などにより敬遠される傾向がある。更に、近年では、代替肉や培養肉の開発が進んでおり、ゼラチンの材料となる皮、骨、腱などの動物組織の供給量が、将来的に減少していくことが予想される。そのため、ゼラチンを使用することなく、且つ、動物性の原料を使用することなく、ソフトカプセルを製造する技術が要請されている。

本出願人も既に、ゼラチンを使用することなく、且つ、動物性の原料を使用することなく、ソフトカプセルを製造する方法について、複数の提案を行っている（例えば、特許文献１～３参照）。特許文献１の技術では、フィルム形成剤としてヒドロキシプロピル化デキストリンと酸化澱粉を使用し、ゲル化剤として加工ユーケマ藻類及びファーセルランの少なくとも一方を使用している。特許文献２の技術では、フィルム形成剤として酸処理または塩の存在下で湿式加熱処理されたもち種トウモロコシ澱粉を使用し、ゲル化剤としてイオタカラギーナンを使用している。特許文献３の技術では、フィルム形成剤としてポリビニルピロリドンを使用し、ゲル化剤としてイオタカラギーナンを使用している。

本発明は、このようにゼラチンを使用することなく、且つ、動物性の原料を使用することなく製造されるソフトカプセルを多様化し、ユーザによる選択の自由度を更に高めることを目的としてなされたものである。

特許第５０２１２６３号公報 特許第５３３４７２７号公報 特開２０１６－１６０２２７号公報

本発明は、上記のように、ゼラチンを使用することなく、且つ、動物性の原料を使用することなく行われるソフトカプセルの製造方法の提供を、課題とするものである。

上記の課題を解決するため、本発明にかかるソフトカプセルの製造方法は、
「ロータリーダイ式成形装置を使用し、ソフトカプセル皮膜原液をフィルム化すると共にヒートシールすることにより、ソフトカプセル皮膜に内容物を充填するソフトカプセルの製造方法であって、
前記ソフトカプセル皮膜原液は、ポリペプチド及びグリセリンを、水と混合することにより調製され、ゼラチンを含有しないものであり、
前記ポリペプチドは、ピキア属酵母を遺伝子組換え宿主細胞とし、該宿主細胞を発酵培養することにより産生された、分子質量が５０ｋＤａ～６０ｋＤａで、ヒトコラーゲンの三本螺旋構造部位におけるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する一本鎖のポリペプチドである」ものである。

本発明では、ソフトカプセル皮膜の皮膜基剤として、ゼラチンを使用することなく、遺伝子組換え技術により産生されたポリペプチドを使用する。このポリペプチドは、ヒトコラーゲンの三本螺旋構造部位におけるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有しているが、ピキア属酵母を宿主細胞として産生されたものであるため、非動物性の原料であると言える。

このようなピキア属酵母を由来とするポリペプチドを皮膜基剤として使用することにより、詳細は後述するように、ゼラチンを皮膜基剤とする従来のソフトカプセルの製造方法において、ゼラチンをこのポリペプチドに置き換えるのみの簡易な方法で、ソフトカプセルを製造することができる。

以上のように、本発明によれば、ゼラチンを使用することなく、且つ、動物性の原料を使用することなく行われるソフトカプセルの製造方法を、提供することができる。

以下、本発明の一実施形態であるソフトカプセルの製造方法、及び、該製造方法により製造されるソフトカプセルについて説明する。

本実施形態のソフトカプセルの製造方法は、ロータリーダイ式成形装置を使用するものであり、ソフトカプセル皮膜の皮膜基剤として、ピキア属酵母を遺伝子組換え宿主細胞として産生されたポリペプチド（以下、「ピキア属酵母由来ポリペプチド」と称する）を使用するものである。

このようなソフトカプセルの製造方法は、ソフトカプセル皮膜の原液であるソフトカプセル皮膜原液を調製するソフトカプセル皮膜原液調製工程と、ソフトカプセル皮膜の成形と同時にソフトカプセル皮膜の内部空間に内容物を充填し封入する成形・充填工程と、成形・充填工程後のソフトカプセルを乾燥させる乾燥工程と、を具備している。

ソフトカプセル皮膜原液調製工程では、皮膜基剤であるピキア属酵母由来ポリペプチドを、グリセリン及び水と加熱しながら混合し、流延に適する粘度のソフトカプセル皮膜原液を調製する。

ピキア属酵母由来ポリペプチドとしては、Ｊｉａｎｇｓｕ Ｊｌａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製、商品名「Ｂｉｏｌｌａｇｅｎ（登録商標）」を使用した。これは、ピキア属メタノール資化性酵母であるピキア・パストリスを宿主細胞として、遺伝子組換え技術により産生されたものであり、白色またはオフホワイト色の粉末である。

コラーゲンは、分子量が約１０万のペプチド鎖であるα鎖が、三本会合することにより螺旋構造をとっている。これに対し、ピキア属酵母由来ポリペプチドは、一本鎖のポリペプチドであり、分子質量はα鎖の一本分より小さく、５０ｋＤａ～６０ｋＤａである。

本実施形態のピキア属酵母由来ポリペプチドは、ヒトコラーゲンの三本螺旋構造部位におけるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有している。コラーゲンの三本螺旋構造部位のアミノ酸配列は、グリシンが三つおきに現れる配列であり、（Ｇｌｙ－Ｘ－Ｙ）ｎと表すことができる。ヒトコラーゲンでは、Ｘはプロリン、Ｙはハイドロキシプロリンであることが多い。コラーゲン線維の両端には、螺旋構造を取らない数十残基のアミノ酸からなる配列（テロペプチド）が存在するが、本実施形態のピキア属酵母由来ポリペプチドのアミノ酸配列は、そのような螺旋構造を取らない末端部分ではなく、ヒトコラーゲンの三本螺旋構造部位におけるアミノ酸配列と同一である。

このようなピキア属酵母由来ポリペプチドは、ピキア酵母溶液を発酵培地に接種し、発酵培養することにより産生される。宿主細胞であるピキア属酵母は、目的とするアミノ酸配列をコードし得る外来ＤＮＡを担持するプラスミドまたはファージなどで形質転換することにより、得ることができる。目的物質（ピキア属酵母由来ポリペプチド）の発現を誘導するために、発酵培地にはピルビン酸ナトリウムを添加することができる。また、発酵培養プロセスは、宿主細胞の増殖を支配する基質がグリセリンである培養ステージ、基質がメタノールである培養ステージを含む、複数の培養ステージで構成されるものとすることができる。

このピキア属酵母由来ポリペプチド（商品名「Ｂｉｏｌｌａｇｅｎ（登録商標）」）は、経皮吸収による創傷治癒やシワの抑制作用、毛髪の成長促進や脱毛の抑制作用を有することから、創傷治癒剤、基礎化粧品、毛髪剤としての用途が想定されているものである。

成形・充填工程は、ロータリーダイ式成形装置を使用して行われる。ロータリーダイ式成形装置は、一般的に、ソフトカプセル皮膜原液をフィルム状に成形するキャスティングドラムと、外表面に成形鋳型が形成された一対のダイロールと、ダイロール間に配されたくさび状のセグメントと、セグメント内に内容物を圧入すると共にセグメントの先端から内容物を押し出すポンプとを主に具備している。

そして、成形・充填工程では、まず、ソフトカプセル皮膜原液がキャスティングドラム表面に流延され、ゲル化することによりフィルム化される。次に、形成されたフィルムの二枚が、セグメントに沿って一対のダイロール間に送入される。そして、一対のダイロールの相反する方向への回転に伴い、二枚のフィルムがヒートシールされて上方に開放した空間を有するカプセルが形成されると、この中にセグメントから押し出された内容物が充填される。これと同時に、二枚のフィルムが上部でヒートシールされ、閉じた内部空間に内容物が充填されたソフトカプセルが形成される。ロータリーダイ式成形装置で成形されたソフトカプセルは、ヒートシールの痕である継ぎ目を有している。

内容物は、特に限定されるものではなく、医薬成分、健康食品成分、栄養補助成分などの目的物質を、油脂または油状物質に溶解又は懸濁させたもの、或いは、上記の目的物質自体が油状やペースト状であるものを使用することができる。

乾燥工程では、ソフトカプセル皮膜が所定の水分含有率となるまで、調湿乾燥機内で乾燥させる。

皮膜基剤としてピキア属酵母由来ポリペプチドを使用した試料Ｓ１，Ｓ２についてソフトカプセル皮膜原液を調製し、下記の方法で、フィルム形成能とゾル・ゲル転移性を評価した。また、比較のために、皮膜基剤として豚由来のゼラチンを使用した試料Ｒについてソフトカプセル皮膜原液を調製し、同様の方法で、フィルム形成能とゾル・ゲル転移性を評価した。

試料Ｒのソフトカプセル皮膜原液は、ゼラチンを皮膜基剤とする従来の定法に沿って組成を決定し、ゼラチン、グリセリン、及び水の質量比を５対２対４とした。試料Ｓ１，Ｓ２のソフトカプセル皮膜原液は、流延性を考慮して、試料Ｒのソフトカプセル皮膜原液と同程度の粘度となるように、ピキア属酵母由来ポリペプチドと水の質量比を５対１０とした。試料Ｓ１では、ピキア属酵母由来ポリペプチドとの質量比が５対２となるようにグリセリンを添加したが、試料Ｓ２ではグリセリンを添加しなかった。

＜フィルム形成能＞
ソフトカプセル皮膜原液を平滑な平面上に流延した後、乾燥させることによりフィルム化したものを、フィルム形成能を有するとして「〇」と評価し、乾燥してもフィルム化することなく溶液のままであったものを、フィルム形成能を有しないとして「×」と評価した。

＜ゾル・ゲル転移性＞
ソフトカプセル皮膜原液を冷蔵することにより固化（ゲル化）し、且つ、ゲル化したものが加温により溶液に戻った（ゾル化）ものを、ゾル・ゲル転移性を有するとして「〇」と評価し、冷蔵しても固化しなかったもの、或いは、固化したものを加温しても溶液に戻らなかったものを、ゾル・ゲル転移性を有しないとして「×」と評価した。ゾル・ゲル転移性は、成形・充填工程においてヒートシールが行われる、ロータリーダイ式成形装置を使用してソフトカプセルを製造する場合に、必須の性質である。

各試料について、フィルム形成能及びゾル・ゲル転移性の評価結果を、ソフトカプセル皮膜原液の組成と合わせて表１に示す。

表１に示すように、試料Ｒは、ゼラチンを皮膜基剤とする従来の定法に沿うものであるから当然ではあるが、フィルム形成能及びゾル・ゲル転移性を有していた。これに対し、ピキア属酵母由来ポリペプチドを皮膜基剤とした試料Ｓ１，Ｓ２は、共にフィルム形成能を有していたものの、グリセリンを添加した試料Ｓ１はゾル・ゲル転移性を有していたのに対し、グリセリンを添加していない試料Ｓ２はゾル・ゲル転移性を有していなかった。

ピキア属酵母由来ポリペプチドのゾル・ゲル転移性にグリセリンが影響を及ぼしている理由は不明であるが、ソフトカプセルを製造する際に従前より可塑剤として多用されているグリセリンを添加するのみによって、ピキア属酵母由来ポリペプチドにゾル・ゲル転移性を発揮させることができるという知見を得たことは、意義が高い。

加えて、従来の提案（特許文献１～３）では、フィルム形成剤としての作用と、ゲル化剤としての作用とを、それぞれ異なる物質によって発揮させていたのに対し、本実施形態の製造方法によれば、ソフトカプセルの製造方法における皮膜基剤を従来のゼラチンからピキア属酵母由来ポリペプチドという単一の物質に置き換えるのみで、ソフトカプセルを簡易に製造することができる。

以上のように、本実施形態のソフトカプセルの製造方法によれば、ゼラチンを使用することなく、且つ、動物性の原料を使用することなく、簡易にソフトカプセルを製造することができる。

また、本実施形態で皮膜基剤としたピキア属酵母由来ポリペプチドの用途としては、従来、創傷治癒剤、基礎化粧品、毛髪剤としての用途が想定されていたのみであったところ、ソフトカプセルの皮膜基剤という新たな用途を創出できた点は、極めて意義が高い。

以上、本発明について好適な実施形態を挙げて説明したが、本発明は上記の実施形態に限定されるものではなく、以下に示すように、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、種々の改良及び設計の変更が可能である。

例えば、本発明によって製造されるソフトカプセル皮膜には、着色料や香料など、他の添加剤を添加することができる。

Claims (1)

1. ロータリーダイ式成形装置を使用し、ソフトカプセル皮膜原液をフィルム化すると共にヒートシールすることにより、ソフトカプセル皮膜に内容物を充填するソフトカプセルの製造方法であって、
   前記ソフトカプセル皮膜原液は、ポリペプチド及びグリセリンを、水と混合することにより調製され、ゼラチンを含有しないものであり、
   前記ポリペプチドは、ピキア属酵母を遺伝子組換え宿主細胞とし、該宿主細胞を発酵培養することにより産生された、分子質量が５０ｋＤａ～６０ｋＤａで、ヒトコラーゲンの三本螺旋構造部位におけるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する一本鎖のポリペプチドである
   ことを特徴とするソフトカプセル皮膜の製造方法。