JP2023160828A - 結合エピトープを含有する融合タンパク質を封入する粒子 - Google Patents
結合エピトープを含有する融合タンパク質を封入する粒子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023160828A JP2023160828A JP2023132166A JP2023132166A JP2023160828A JP 2023160828 A JP2023160828 A JP 2023160828A JP 2023132166 A JP2023132166 A JP 2023132166A JP 2023132166 A JP2023132166 A JP 2023132166A JP 2023160828 A JP2023160828 A JP 2023160828A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- biodegradable
- disease
- antigenic epitopes
- particles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 413
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title claims description 130
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 title claims description 130
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 225
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 220
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 220
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 127
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 118
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 109
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 105
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 105
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 78
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 75
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 75
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 42
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 174
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 134
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 125
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 66
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 61
- -1 fp130-RAPS Proteins 0.000 claims description 53
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 52
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 43
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 39
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 39
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 claims description 31
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 claims description 31
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 30
- 102100023302 Myelin-oligodendrocyte glycoprotein Human genes 0.000 claims description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 26
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 25
- 108010000123 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Proteins 0.000 claims description 22
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 17
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 16
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 14
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 12
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 claims description 12
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 claims description 11
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 10
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 108010056760 agalsidase beta Proteins 0.000 claims description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 10
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 claims description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 claims description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 9
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 9
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims description 9
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 9
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 claims description 9
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 9
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 claims description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 9
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 8
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 claims description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 8
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 claims description 8
- 102100035233 Furin Human genes 0.000 claims description 8
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 8
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 8
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 8
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 7
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 7
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 7
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims description 7
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims description 7
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 claims description 7
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 7
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 7
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 7
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 7
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 claims description 6
- 102100024940 Cathepsin K Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 claims description 6
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 claims description 6
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 claims description 6
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 6
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 claims description 6
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 claims description 6
- 102100036255 Glucose-6-phosphatase 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 101000679365 Homo sapiens Putative tyrosine-protein phosphatase TPTE Proteins 0.000 claims description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 6
- 108010010974 Proteolipids Proteins 0.000 claims description 6
- 102000016202 Proteolipids Human genes 0.000 claims description 6
- 102100022578 Putative tyrosine-protein phosphatase TPTE Human genes 0.000 claims description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 229940031675 advate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 6
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 claims description 5
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 claims description 5
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 claims description 5
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001005269 Arabidopsis thaliana Ceramide synthase 1 LOH3 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001005312 Arabidopsis thaliana Ceramide synthase LOH1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101100279855 Arabidopsis thaliana EPFL5 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 claims description 5
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 5
- 108091067183 BAGE family Proteins 0.000 claims description 5
- 102000039506 BAGE family Human genes 0.000 claims description 5
- 108091007743 BRCA1/2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 claims description 5
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 claims description 5
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 claims description 5
- 102100026094 C-type lectin domain family 12 member A Human genes 0.000 claims description 5
- 101150031358 COLEC10 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 102100028801 Calsyntenin-1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 claims description 5
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 claims description 5
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 claims description 5
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 108010055191 EphA3 Receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 5
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 claims description 5
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 5
- 108091072337 GAGE family Proteins 0.000 claims description 5
- 102000040452 GAGE family Human genes 0.000 claims description 5
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims description 5
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 claims description 5
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 claims description 5
- 101100496086 Homo sapiens CLEC12A gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 5
- 101001018026 Homo sapiens Lysosomal alpha-glucosidase Proteins 0.000 claims description 5
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001109282 Homo sapiens NudC domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000829725 Homo sapiens Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase Proteins 0.000 claims description 5
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 claims description 5
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001056234 Homo sapiens Sperm mitochondrial-associated cysteine-rich protein Proteins 0.000 claims description 5
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 claims description 5
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 claims description 5
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 5
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 5
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 102100022475 NudC domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 claims description 5
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 claims description 5
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 claims description 5
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100026503 Sperm mitochondrial-associated cysteine-rich protein Human genes 0.000 claims description 5
- 101000668858 Spinacia oleracea 30S ribosomal protein S1, chloroplastic Proteins 0.000 claims description 5
- 101000898746 Streptomyces clavuligerus Clavaminate synthase 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 claims description 5
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 claims description 5
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004470 agalsidase beta Drugs 0.000 claims description 5
- 229940022705 aldurazyme Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 claims description 5
- 229940049197 cerezyme Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 claims description 5
- KUBARPMUNHKBIQ-VTHUDJRQSA-N eliglustat tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H](O)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)N1CCCC1.C([C@@H](NC(=O)CCCCCCC)[C@H](O)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)N1CCCC1 KUBARPMUNHKBIQ-VTHUDJRQSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079157 eloctate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 claims description 5
- 229960002027 evolocumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229940014516 fabrazyme Drugs 0.000 claims description 5
- 108700019309 factor VIII-Fc fusion Proteins 0.000 claims description 5
- 108010089296 galsulfase Proteins 0.000 claims description 5
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229940083810 helixate Drugs 0.000 claims description 5
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000045921 human GAA Human genes 0.000 claims description 5
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002127 imiglucerase Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229940103023 myozyme Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004910 raxibacumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 5
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 claims description 5
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229940018782 wilate Drugs 0.000 claims description 5
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 claims description 4
- 240000007087 Apium graveolens Species 0.000 claims description 4
- 235000015849 Apium graveolens Dulce Group Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 claims description 4
- 102100031491 Arylsulfatase B Human genes 0.000 claims description 4
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 4
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 4
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009093 Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010073112 Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 101800001467 Envelope glycoprotein E2 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 claims description 4
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009796 Gangliosidoses Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 claims description 4
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 4
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 claims description 4
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 108010027520 N-Acetylgalactosamine-4-Sulfatase Proteins 0.000 claims description 4
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 4
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 claims description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003122 alglucerase Drugs 0.000 claims description 4
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 claims description 4
- 208000024042 cholesterol ester storage disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013760 cholesteryl ester storage disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012645 endogenous antigen Substances 0.000 claims description 4
- 102000005525 fibrillarin Human genes 0.000 claims description 4
- 108020002231 fibrillarin Proteins 0.000 claims description 4
- 201000006440 gangliosidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 4
- 229940047434 kogenate Drugs 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 claims description 4
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 claims description 4
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 4
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 claims description 4
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 claims description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 claims description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010063290 Aquaporins Proteins 0.000 claims description 3
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003974 Bacillary infections Diseases 0.000 claims description 3
- 244000205479 Bertholletia excelsa Species 0.000 claims description 3
- 235000012284 Bertholletia excelsa Nutrition 0.000 claims description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 claims description 3
- 108010059081 Cathepsin A Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005572 Cathepsin A Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004178 Cathepsin E Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000611 Cathepsin E Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004176 Cathepsin F Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000610 Cathepsin F Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004175 Cathepsin H Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000619 Cathepsin H Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 claims description 3
- 101710177066 Cathepsin O Proteins 0.000 claims description 3
- 102000011933 Cathepsin W Human genes 0.000 claims description 3
- 108010061112 Cathepsin W Proteins 0.000 claims description 3
- 108010061117 Cathepsin Z Proteins 0.000 claims description 3
- 102000011937 Cathepsin Z Human genes 0.000 claims description 3
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 claims description 3
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 claims description 3
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 claims description 3
- 101710130332 ETS domain-containing protein Elk-4 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 101710172364 Glucose-6-phosphatase 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 claims description 3
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 claims description 3
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000930907 Homo sapiens Glucose-6-phosphatase 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 3
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 3
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056886 Mucopolysaccharidosis I Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 241001330451 Paspalum notatum Species 0.000 claims description 3
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100039664 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase H Human genes 0.000 claims description 3
- 101710138742 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase H Proteins 0.000 claims description 3
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 3
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 claims description 3
- 206010047400 Vibrio infections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 3
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940105774 coagulation factor ix Drugs 0.000 claims description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 3
- 102000054350 human CHI3L1 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 claims description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 claims description 3
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 claims description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 2
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 claims description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 claims description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 claims description 2
- 206010054261 Flavivirus infection Diseases 0.000 claims description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims description 2
- 208000015178 Hurler syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 claims description 2
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 claims description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 claims description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims description 2
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 claims description 2
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 claims description 2
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 claims description 2
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008753 synovium neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 12
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims 2
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 claims 2
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 claims 2
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 claims 2
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 claims 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 claims 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 claims 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 claims 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001212279 Neisseriales Species 0.000 claims 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 claims 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 58
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 abstract description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 84
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 50
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 48
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 42
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 42
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 29
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 29
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 27
- 208000033068 episodic angioedema with eosinophilia Diseases 0.000 description 23
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 22
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 18
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 17
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 16
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 15
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 15
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 15
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 13
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 13
- 239000012651 immune agonist Substances 0.000 description 13
- 229940044680 immune agonist Drugs 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 12
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 11
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 10
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 9
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 9
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 8
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 8
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 230000005756 apoptotic signaling Effects 0.000 description 8
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 6
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Natural products N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 4
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 4
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 229920000917 poly(propylene sulfide) Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 3
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 3
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 3
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 3
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 102100030090 Probable ATP-dependent RNA helicase DHX58 Human genes 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005685 RIG-I-like receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 3
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 3
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 3
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 3
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 3
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000024664 tolerance induction Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroxy-3-(pentadeca-8,11-dienyl)benzene Natural products CCCC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11-dienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11,14-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e,13e)-pentadeca-8,11,13-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(e)-pentadec-8-enyl]benzene-1,2-diol;3-pentadecylbenzene-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCCCCC\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.C\C=C\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.OC1=CC=CC(CCCCCCC\C=C\C\C=C\CC=C)=C1O QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 0.000 description 2
- IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 3-n-pentadec-8,11,13-trienyl catechol Natural products CC=CC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Chemical group 0.000 description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWNLTKCQHFZFHN-UHFFFAOYSA-N CBQCA reagent Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N=C1C=O MWNLTKCQHFZFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100476202 Caenorhabditis elegans mog-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 244000052363 Cynodon dactylon Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010061711 Gliadin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 2
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 2
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 2
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 2
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000713602 Homo sapiens T-box transcription factor TBX21 Proteins 0.000 description 2
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 2
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 2
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102100039648 Lactadherin Human genes 0.000 description 2
- 101710191666 Lactadherin Proteins 0.000 description 2
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101100481579 Mus musculus Tlr11 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100481580 Mus musculus Tlr12 gene Proteins 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062212 Neisseria infection Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008778 RORγ2 Proteins 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036840 T-box transcription factor TBX21 Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 2
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 2
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical group OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- JSEJGUNDTVASLD-UHFFFAOYSA-N ethene;methanediimine Chemical compound C=C.N=C=N JSEJGUNDTVASLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 2
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 108091005434 innate immune receptors Proteins 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 2
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N urushiol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylimidazole Chemical compound C=CN1C=CN=C1 OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical group C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060000255 AIM2 Proteins 0.000 description 1
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040006 Annexin A1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102100034283 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000035101 Aspartic proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005502 Aspartic proteases Proteins 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021676 Baculoviral IAP repeat-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 208000003014 Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 description 1
- 102100032557 C-type lectin domain family 1 member A Human genes 0.000 description 1
- 101710160443 C-type lectin domain family 1 member A Proteins 0.000 description 1
- 102100028667 C-type lectin domain family 4 member A Human genes 0.000 description 1
- 102100028668 C-type lectin domain family 4 member C Human genes 0.000 description 1
- 102100040839 C-type lectin domain family 6 member A Human genes 0.000 description 1
- 101710125370 C-type lectin domain family 6 member A Proteins 0.000 description 1
- 102100040840 C-type lectin domain family 7 member A Human genes 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037897 DC-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101710087459 Gamma-gliadin Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100035902 Glutamate decarboxylase 1 Human genes 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000952099 Homo sapiens Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 1
- 101000766908 Homo sapiens C-type lectin domain family 4 member A Proteins 0.000 description 1
- 101000766907 Homo sapiens C-type lectin domain family 4 member C Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001018258 Homo sapiens Macrophage receptor MARCO Proteins 0.000 description 1
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000962359 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000979575 Homo sapiens NLR family CARD domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000979572 Homo sapiens NLR family CARD domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001125032 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001125026 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000595918 Homo sapiens Phospholipase A and acyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000637726 Homo sapiens Toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100024064 Interferon-inducible protein AIM2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical group SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000589246 Legionellaceae Species 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 101710157884 Lymphocyte antigen 75 Proteins 0.000 description 1
- 102100033486 Lymphocyte antigen 75 Human genes 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 102000016200 MART-1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102100033272 Macrophage receptor MARCO Human genes 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100481581 Mus musculus Tlr13 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical class CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100039260 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100023382 NLR family CARD domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023435 NLR family CARD domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000588656 Neisseriaceae Species 0.000 description 1
- 241000341511 Nematodes Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010006696 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108700001237 Nucleic Acid-Based Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102100029424 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010068786 Overlap syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 241000606752 Pasteurellaceae Species 0.000 description 1
- 208000008267 Peanut Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008223 Pemphigoid Gestationis Diseases 0.000 description 1
- 208000027086 Pemphigus foliaceus Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000746983 Phleum pratense Species 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 101710127746 Pollen allergen Phl p 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000947836 Pseudomonadaceae Species 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 238000011803 SJL/J (JAX™ mice strain) Methods 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical group OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical group CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Chemical group 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100029337 Thyrotropin receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710114011 Thyrotropin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100032120 Toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein Human genes 0.000 description 1
- 241000159241 Toxicodendron Species 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 101710099833 Venom protein Proteins 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 241000947853 Vibrionales Species 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035045 associative learning Effects 0.000 description 1
- 208000037896 autoimmune cutaneous disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000017773 candidemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 238000012710 chemistry, manufacturing and control Methods 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical group SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 108010025838 dectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 238000005370 electroosmosis Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N fluoroethene Chemical compound FC=C XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000013568 food allergen Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013574 grass pollen allergen Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000900 human factor viii Drugs 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000003136 immunomodifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000011488 interferon-alpha production Effects 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- SNKMVYBWZDHJHE-UHFFFAOYSA-M lithium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Li+].OP(O)([O-])=O SNKMVYBWZDHJHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000027540 membrane-bound PRRs Human genes 0.000 description 1
- 108091008872 membrane-bound PRRs Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 108010064578 myelin proteolipid protein (139-151) Proteins 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068704 naglazyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005541 opportunistic mycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 206010057056 paraneoplastic pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 201000010853 peanut allergy Diseases 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008884 pinocytosis Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Chemical class 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000009342 ragweed pollen Substances 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010078070 scavenger receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014452 scavenger receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000022218 streptococcal pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003537 structural cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010012374 type IV collagen alpha3 chain Proteins 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0007—Nervous system antigens; Prions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001186—MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001188—NY-ESO
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】炎症性疾患、特に、複数のエピトープまたはタンパク質が発病に関与する疾患の治療に使用される単一の治療用組成物への複数の疾患エピトープの組込みを可能にする組成物及び方法の必要性が存在する。【解決手段】本発明は、特異的プロテアーゼによる切断に感受性の1つ以上のリンカーによって一緒に結合させた2つ以上のエピトープを封入する生分解性粒子を含む組成物を提供する。本発明は、抗原特異的寛容及び防御免疫応答を誘導するため、ならびに自己免疫疾患、アレルギー、癌、または感染性疾患等の炎症性疾患を治療するための方法をさらに提供する。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその内容全体が本明細書中に組み込まれる、2016年1月4日に出願された米国仮特許出願第62/274,711号の優先権を主張する。
本出願は、参照によりその内容全体が本明細書中に組み込まれる、2016年1月4日に出願された米国仮特許出願第62/274,711号の優先権を主張する。
電子的に提出されるテキストファイルの記載
本明細書とともに電子的に提出されるテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:配列表のコンピュータ可読形式のコピー(ファイル名:COUR-013_01WO_Seqlist.txt、記録日:2016年1月4日、ファイルサイズ:1.17メガバイト)。
本明細書とともに電子的に提出されるテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:配列表のコンピュータ可読形式のコピー(ファイル名:COUR-013_01WO_Seqlist.txt、記録日:2016年1月4日、ファイルサイズ:1.17メガバイト)。
炎症性疾患及び障害は、異常なまたは別様に無秩序な炎症反応が疾患の病因または重症度に寄与する状態であり、自己免疫疾患、アレルギー、癌、及び感染症を含む様々な病気を包含する。
望ましくない免疫応答に関連する障害における一般的な長期免疫抑制のための従来の臨床ストラテジーは、広く作用する免疫抑制薬、例えば、シクロスポリンA(CsA)、FK506(タクロリムス)、及び副腎皮質ステロイド等のシグナル1ブロッカーの長期投与に基づいている。しかしながら、これらの薬物は、所望の有効性を達成するために高用量を必要とすることが多く、長期使用は、しばしば毒性の副作用をもたらす。さらに、たとえこれらの薬物に耐容性を示す患者であっても、生涯にわたる免疫抑制薬療法が必要になると、重度の副作用、腎毒性、及び代謝障害のリスクを伴う。さらに、一般的に、非特異的免疫抑制は、病的な免疫応答(例えば、自己反応性)、及び癌細胞及び感染病原体に対して誘発される応答のような有益な免疫応答の両方を阻害する。結果として、免疫抑制治療を受けている患者は、種々の癌の発生及び重度の感染症の罹患のリスクが高い。
同様に、癌治療は通常、癌細胞を根絶させるための試みにおいて、幅広い非特異的免疫の活性化をもたらす。しかしながら、これらの幅広い活性化ストラテジーは、健康な非癌性または非悪性の組織の損傷及びさらには死滅をもたらす。したがって、当該技術分野には、抗原特異的な様式で免疫応答を効果的に制御することができる改善された治療薬の必要性が存在する。そのような治療薬は、自己免疫疾患及び癌等の炎症性疾患の標的化治療を可能にし、それによって免疫系の幅広く非特異的な活性化または阻害に関連する負の副作用を最低限に抑える。
抗原またはペプチドの細胞結合を含む、抗原特異的寛容を誘導する方法が開発されてきた。例えば、ある方法において、ペプチド誘導性の、細胞結合による寛容は、無菌状態下で疾患特異的自己抗原及びエチレンカルボジイミド(ECDI)結合試薬を用いた末梢血液細胞の収集、分離、及び処理を含む。これらのペプチド結合細胞は、その後、ドナー/患者に再注入される。このプロセスは、費用が高く、熟練した実践者によって厳密に監視された条件下で行われなければならず、この手技を行うことができる施設の数には限りがある。ドナー細胞型としての赤血球の使用により、同種異系ドナーを含むように潜在的な源が拡大され、源細胞の供給が劇的に増加し、輸血が認められている任意の環境を含むように好適な送達施設の数が潜在的に増加するが、源細胞の供給限界、及びドナー細胞に対する免疫応答を最小限に抑えるための血液型一致の必要性を含む著しい欠点が依然として残る。
最近、源細胞の供給に関する要件を排除し、先行手法の組織型要件を回避するペプチド結合粒子が記載された(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開第2012-0076831号を参照のこと)。それにもかかわらず、粒子の外側に結合した抗原の使用は、アナフィラキシーの増加と関連しており、重大な化学、製造、及び管理の問題を有する。しかしながら、抗原を粒子内に封入すると、これらの有害事象を回避することができる。驚くべきことに、サイズ及び電荷は、誘発される免疫応答の表現型を制御するように変更することができ、特異的抗原に対して増強された寛容原性応答もしくは制御性応答(例えば、自己免疫との関連において)または増強された防御免疫応答(例えば、癌との関連において)のいずれかを誘導する。
単一のエピトープまたはタンパク質を封入する粒子が作製されているが、病態の多くは複数のタンパク質と関連している。さらには、単一の疾患が、各抗原内にいくつかの免疫原性エピトープを有する場合もある。例えば、多発性硬化症(MS)は、少なくともプロテオリピドタンパク質(PLP)、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)、及びミエリン塩基性タンパク質(MBP)を含む、いくつかの異なる自己タンパク質の複数部位に対する炎症反応に関与すると考えられる。しかしながら、主要な標的抗原は確実には分かっていない。その上、標的抗原は患者間で異なり、異なる抗原に対するT細胞反応性は、エピトープスプレッディングとして知られるプロセスにおいて経時的に変化する。したがって、特定のMS患者が任意の所与の時点で反応性であり得る全ての可能な抗原エピトープの範囲を確保するために、タンパク質全体の封入が必要となる。しかしながら、これらの大きなタンパク質のサイズ及び物理的特性を考慮すると、封入は極めて困難である。そのため、特定の疾患に関連する複数のエピトープを封入する粒子は、そのような粒子の治療効果を増大させる可能性が高い。しかしながら、溶解性または等電点等の異なるタンパク質の特性は、1つより多くのタンパク質またはエピトープを封入する粒子を製造する複雑性を高め、変動しやすく制御困難な封入効率をもたらすことが多い。
さらに、頭部及び頸部の扁平細胞細胞腫の治療におけるMAGE3及びHPVを発現する複数のエピトープ構築物の使用を含む、例えば、腫瘍抗原に対する、抗原特異的免疫活性化を誘導する方法も開発されている(米国特許第8,263,560号及び米国特許第US7,842,480号を参照のこと]。さらに、リポソームに封入された4つの腫瘍抗原(NY-ESO-1、MAGE-A3、チロシナーゼ、及びTPTE)をコードする個々のRNAベクターを用いるRNA-リポプレックス(RNA-LPX)を使用したマルチエピトープシステムも記載されている(Kranz et al.,Nature,V.534,pp.396-401,2016を参照のこと)。これらのRNA-LPXの投与は全身のIFNα応答を誘導し、コードされた抗原に対するT細胞応答を増幅した。しかしながら、このシステムは、複数の独立した成分を単一粒子に封入することに関連する困難を克服できない。封入効率のばらつきは、一方の成分が他方の成分と比べて不均衡に組み込まれる結果となり得る。さらに、核酸ベースのワクチンの使用は、内因性転写及び翻訳経路の使用を必要とする。これらの要因の各々が、システムの変動性を増加させ、コードされたタンパク質の相対的発現を変化させ、組成物の治療効果を低下させる。そのため、当該技術分野には、炎症性疾患、特に、複数のエピトープまたはタンパク質が発病に関与する疾患の治療に使用される単一の治療用組成物への複数の疾患エピトープの組込みを可能にする組成物及び方法の必要性が存在する。
本発明は、1つ以上のリンカーによって一緒に結合された2つ以上のエピトープを封入する生分解性粒子を提供する。リンカーは、特異的プロテアーゼによる切断に感受性のアミノ酸配列であり、主要組織適合性(MHC)-IまたはMHC-IIによる抗原提示の制御を可能にし、得られた免疫応答の制御をさらに強化する。単一のタンパク質中にエピトープを結合させることにより、互いに制御された比率でエピトープを送達することができる、複数のエピトープに対する寛容を誘導することができる粒子が可能となる。そのような粒子は、1つより多くのエピトープに関連する炎症性疾患、例えば、自己免疫疾患またはアレルギーを改善するために有用である。免疫調節因子及びアゴニスト、例えば、TLRアゴニストの組込みもまた、癌の治療におけるそのような粒子の使用に有用である。
本発明のいくつかの態様は、封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を提供し、1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、約-100mV~約0mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、生分解性粒子は、約-50mV~約-40mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、生分解性粒子は、約-75mV~約-50mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、生分解性粒子は、約-50mVのゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)を含む。さらなる実施形態において、生分解性粒子は、約50:50のポリ乳酸:ポリグリコール酸のコポリマー比でPLGを含む。いくつかの実施形態において、生分解性粒子の表面はカルボキシル化される。さらなる実施形態において、カルボキシル化は、ポリ(エチレン-無水マレイン酸)(PEMA)、ポリアクリル酸、またはコール酸ナトリウムを使用することによって達成される。
いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、約0.1μm~約10μmの直径を有する。いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、約0.3μm~約5μmの直径を有する。いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、約0.5μm~約3μmの直径を有する。いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、約0.5μm~約1μmの直径を有する。いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、約0.5μmの直径を有する。いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、約0.6μmの直径を有する。
本発明のいくつかの態様は、封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を提供し、1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、リンカーは、細胞のサイトゾルに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の細胞または部位のファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、細胞のサイトゾルに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の細胞及び部位のファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、ファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の部位は、フューリンまたはカテプシンプロテアーゼによる切断に感受性である。さらなる実施形態において、ファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の部位は、フューリンプロテアーゼによる切断に感受性である。さらなる実施形態において、ファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の部位は、カテプシンプロテアーゼによる切断に感受性である。なおもさらなる実施形態において、ファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の部位は、カテプシンA、カテプシンB、カテプシンC、カテプシンD、カテプシンE、カテプシンF、カテプシンG、カテプシンH、カテプシンK、カテプシンL、カテプシンO、カテプシンW、またはカテプシンZのうちの1つ以上である。なおもさらなる実施形態において、ファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の部位は、カテプシンLである。
さらなる実施形態において、サイトゾルに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の部位は、フューリンまたはカテプシンプロテアーゼによる切断に感受性である。さらなる実施形態において、サイトゾルに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の部位は、カテプシンSによる切断に感受性である。さらなる実施形態において、リンカーのアミノ酸配列は、カテプシンLによる特異的切断に感受性の部位、及びカテプシンSによる特異的切断に感受性の部位を含む。なおもさらなる実施形態において、リンカーのアミノ酸配列は、Gly-Ala-Val-Val-Arg-Gly-Ala(配列番号5141)である。
本発明のいくつかの態様は、封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を提供し、1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、自己免疫抗原、対象に移植されるべき組織上に発現する抗原、酵素補充療法のための酵素由来の抗原、またはアレルゲン由来の抗原を含む。さらなる実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、各々、タンパク質の少なくとも一部を含み、前記一部は同じタンパク質に由来する。さらなる実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、各々、タンパク質の少なくとも一部を含み、前記一部は異なるタンパク質に由来する。いくつかの実施形態において、異なるタンパク質は、同じ自己免疫障害、対象に移植されるべき同じ組織、または同じアレルゲンに関連する。
本発明のいくつかの態様は、封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を提供し、1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、各々、ミエリン塩基性タンパク質、アセチルコリン受容体、内因性抗原、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、膵β細胞抗原、インスリン、グルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)、11型コラーゲン、ヒト軟骨gp39、fp130-RAPS、プロテオリピドタンパク質、フィブリラリン、低分子核小体タンパク質、甲状腺刺激因子受容体、ヒストン、糖タンパク質gp70、ピルビン酸脱水素酵素ジヒドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ(PCD-E2)、毛包抗原、Α-グリアデン、グリアデン、インスリン、プロインスリン、膵島特異的グルコース-6-フォスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)、ヒトトロポミオシンアイソフォーム5、バヒアグラス花粉(BaGP)、モモアレルゲン Pru p3、αS-1カエイン牛乳アレルゲン、Apig1セロリアレルゲン、Bere1ブラジルナッツアレルゲン、B-ラクトグロブリン牛乳アレルゲン、ウシ血清アルブミン、Cor a 1.04ヘーゼルナッツアレルゲン、ミエリン関連糖タンパク質、アクアポリン、IV型コラーゲンのα3鎖、オボアルブミン卵アレルゲン、Advate、抗血友病因子、Kogenate、Eloctate、遺伝子組換え第VIII因子融合タンパク質、Refacto、Novo VIIa、遺伝子組換え第VII因子、エプタコグアルファ、Helixate、Monanine、凝固第IX因子、Wilate、Ceredase、アルグルセラーゼ、Cerezyme、イミグルセラーゼ、Elelso、タリグルセラーゼアルファ、Fabrazyme、アガルシダーゼベータ、Aldurazyme、-I-イズロニダーゼ、Myozyme、酸グルコシダーゼ、エラプレース、イズロン酸-2-スルファターゼ、NaglazymeアリールスルファターゼB、またはN-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼからなる群から選択されるタンパク質の少なくとも一部を含む。
いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号2~1294からなる群から選択される。さらなる実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号1295~1724;配列番号1726~1766;配列番号4986~5140;及び配列番号1725に由来する不連続エピトープからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号1767~1840;配列番号1842~1962;配列番号1964~2027;配列番号2029~2073;配列番号2075~2113;配列番号2115~2197;配列番号2199~2248;配列番号2250~2259;配列番号2261~2420;配列番号2422~2486;配列番号2489~2505、ならびに配列番号1841、1963、2028、2074、2114、2198、2260、2249、2421、2487、及び2488に由来する不連続エピトープからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号2506~3260;配列番号3262~3693;及び3261に由来する不連続エピトープからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号3694~3857;配列番号3860~4565;ならびに3857、3858、及び3859に由来する不連続エピトープからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4566~4576;配列番号4578~4610;配列番号4612~4613;及び配列番号5018~5039;ならびに4357、4577、及び4611に由来する不連続エピトープからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4614~4653からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4654~4694;配列番号4696~4894;配列番号4896~4901;ならびに4695及び4895に由来する不連続エピトープからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4902~4906からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4907~4914からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4915~4917からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4918~4941からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4942~4952からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4953~4963からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4964~4974からなる群から選択される。
本発明のいくつかの態様は、封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を提供し、1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、治療抗体、またはその抗原結合断片、Fc断片に由来する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、抗原結合断片領域(Fab)、一本鎖可変断片(scFv)、小モジュラー免疫薬(SMIP)、または一本鎖抗原結合ドメインである。
さらなる実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、α4β1インテグリン、炭疽菌、B-L(γS)、C5、CD3、CD11a、CD20、CD25、CD30、CD33、CD52、CD59、CTLA4、EGFR、GD2、GPIIb、IIIa、HER2、IgE、IL-1β、IL-5、IL12/23、PCSK9、PD1、RANK、RSV-Fタンパク質、TNFα、またはVEGF-Aに結合する。さらなる実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、ベリムマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エボロクマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、インフリキシマブ、モタビズマブ、ムロノマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パニツムマブ、パリビズマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、シルツキシマブ、トラスツズマブ、トシリズマブ、トシツモマブ-I-131、ウステキヌマブ、またはベドリズマブである。
本発明のいくつかの態様において、2つ以上の抗原エピトープは、機能的相補性決定領域(CDR)を欠く治療抗体またはその抗原結合断片の変異体に由来する。さらなる態様において、機能的CDRを欠く抗体またはその抗原結合断片の変異体は、モノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、抗原結合断片領域(Fab)、一本鎖可変断片(scFv)、小モジュラー免疫薬(SMIP)、または一本鎖抗原結合ドメインである。
本発明のいくつかの態様は、封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を提供し、1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、前記1つ以上の融合タンパク質のうちの1つは、抗原エピトープMOG1-20、MBP13-32、MOG35-55、MBP146-170、PLP139-154、MBP111-129、及びMBP83-99を含む。さらなる態様において、前記1つ以上の融合タンパク質のうちの1つは、抗原エピトープ配列番号1350、配列番号4986、及び配列番号4987を含む。
本発明のいくつかの態様は、本明細書に記載の生分解性粒子を含む薬学的組成物を提供する。さらなる態様において、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体を含む。さらなる態様において、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
本発明のいくつかの態様は、有効量の本明細書に記載の生分解性粒子を投与することを含む、対象において抗原特異的寛容を誘導する方法を提供する。いくつかの態様において、対象において抗原特異的寛容を誘導する方法は、前記対象に有効量の封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を投与することを含み、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、前記2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、前記リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、有効量の生分解性粒子は、対象に、経口、静脈内、舌下、頬側、腸内、局所、直腸、皮下、経鼻、骨内(すなわち、骨内注入)、腹腔内、くも膜下腔内、経皮、または経粘膜投与される。さらなる実施形態において、有効量の生分解性粒子は、対象に静脈内または皮下投与される。さらなる実施形態において、有効量の生分解性粒子は、対象に静脈内投与される。さらなる実施形態において、有効量の生分解性粒子は、対象に皮下投与される。
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載の生分解性粒子は、疾患または状態を治療または予防するために対象に投与される。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、自己免疫疾患、リソソーム蓄積症、酵素欠損症、炎症性疾患、アレルギー、移植拒絶反応、及び過免疫応答からなる群から選択される。さらなる実施形態において、疾患または状態は、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、食物アレルギー、環境アレルギー、セリアック病、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、ムコ多糖蓄積症、ガングリオシドーシス、低アルカリホスファターゼ、コレステロールエステル蓄積症、高尿酸血症、成長ホルモン欠乏症、腎性貧血、血友病、血友病A、血友病B、フォン・ヴィルブランド病、ゴーシェ病、ファブリー病、ハーラー病、ポンペ病、ハンター病、マロトー・ラミー病、及び抗原に対する過剰反応をもたらすように対象の抗原によって引き起こされる状態からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、多発性硬化症であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号2~1294からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、セリアック病であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号1295~1724;配列番号1726~1766;配列番号4986~5140;及び配列番号1725に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、1型糖尿病であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号1767~1840;配列番号1842~1962;配列番号1964~2027;配列番号2029~2073;配列番号2075~2113;配列番号2115~2197;配列番号2199~2248;配列番号2250~2259;配列番号2261~2420;配列番号2422~2486;配列番号2489~2505;ならびに配列番号1841、1963、2028、2074、2114、2198、2260、2249、2421、2487、及び2488に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、関節リウマチであり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号2506~3260;配列番号3262~3693;及び3261に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、全身性ループスであり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号3694~3857;配列番号3860~4565;ならびに3857、3858、及び3859に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、グッドパスチャー症候群であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4566~4576;配列番号4578~4610;配列番号4612~4613;及び配列番号5018~5039;ならびに4357、4577、及び4611に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、ぶどう膜炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4614~4653からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、甲状腺炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4654~4694;配列番号4696~4894;配列番号4896~4901;ならびに4695及び4895に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、筋炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4902~4906からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、血管炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4907~4914からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、または状態は、膵炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4915~4917からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、クローン病であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4918~4941からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、潰瘍性大腸炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4942~4952からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、乾癬であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4953~4963からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
いくつかの実施形態において、疾患または状態は、反応性関節炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4964~4974からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
本発明のいくつかの態様は、対象に有効量の本明細書に記載の生分解性粒子を投与することを含む、対象において抑制性好中球蓄積を減少させるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象は、癌を有する。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、各々、CD19、CD20、BCMA、CD22、CLL1、CD33、CEA、CD123、CS1、EGFR、PSMA、EphA2、MCSP、ADAM17、PSCA、TPTE、HPU16、未成熟ラミニン受容体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、カルシウム活性化クロライドチャネル2、シクリンB1、9D7、Ep-CAM、EphA3、Her2/neu、テロメラーゼ、メソテリン、SAP-1、サバイビン、BAGEファミリーのタンパク質、CAGEファミリーのタンパク質、GAGEファミリーのタンパク質、MAGEファミリー(例えば、MAGE-A3)、SAGEファミリーのタンパク質、XAGEファミリーのタンパク質、CT9、CT10、NY-ESO1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、メランA/MART-1、Cp100/pmel17、チロシナーゼ、TRP-1/TRP-2、P.ポリペプチド、MC1R、前立腺特異抗原、β-カテニン、BRCA1/2、CDK4、CML66、フィブロネクチン、MART-2、p53、Ras、TGF-βRII、及びMUC1からなる群から選択されるタンパク質の少なくとも一部を含む。
本発明のいくつかの態様は、対象に有効量の封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を投与することを含む、対象において組織再生を増加させるための方法を提供し、1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、粒子は、大腸炎患者において上皮細胞の再生を増加させる。さらなる実施形態において、粒子に封入された1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4918~4941及び配列番号4942~4952からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。いくつかの実施形態において、粒子は、多発性硬化症患者において再ミエリン形成を増加させる。さらなる実施形態において、粒子に封入された1つ以上の融合タンパク質の各々は、ミエリン塩基性タンパク質及び/またはミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質に由来する2つ以上の抗原エピトープを含む。さらなる実施形態において、粒子に封入された前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号2~1294からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む。
本発明のいくつかの態様は、対象に有効量の封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を投与することを含む、対象による治療タンパク質に対する免疫応答の発生率及び/または程度を低下するための方法を提供し、1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、対象は、血友病、血友病A、血友病B、フォン・ヴィルブランド病、ゴーシェ病、ファブリー病、ハーラー病、ポンペ病、ハンター病、ムコ多糖蓄積症、ガングリオシドーシス、低アルカリホスファターゼ、コレステロールエステル蓄積症、高尿酸血症、成長ホルモン欠乏症、腎性貧血、及びマロトー・ラミー病からなる群から選択される疾患の治療のために酵素補充療法を受けている。
さらなる実施形態において、抗原エピトープは、Advate、抗血友病因子、Kogenate、Eloctate、遺伝子組換え第VIII因子融合タンパク質、Refacto、Novo VIIa、遺伝子組換え第VII因子、エプタコグアルファ、Helixate、Monanine、凝固第IX因子、Wilate、Ceredase、アルグルセラーゼ、Cerezyme、イミグルセラーゼ、Elelso、タリグルセラーゼアルファ、Fabrazyme、アガルシダーゼベータ、Aldurazyme、-I-イズロニダーゼ、Myozyme、酸グルコシダーゼ、エラプレース、イズロン酸-2-スルファターゼ、NaglazymeアリールスルファターゼB、及びN-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼからなる群から選択される1つ以上の酵素を含む。さらなる実施形態において、抗原エピトープは、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβIb、インターフェロンβIa、インスリン、DNAase、Neupogen、Epogen、Procrit(エポテインアルファ)、Aranesp(第二世代Procrit)、イントロンA(インターフェロンα-2b)、IL-2(Proleukin)、IL-I ra、BMP-7、TNF-α Ia、tPA、PDGF、インターフェロンγ-Ib、uPA、GMCSF、第VII因子、第VIII因子、Betaferon(インターフェロンβ-Ia)、ソマトトロピン、及びRebif(インターフェロンβ-Ia)からなる群から選択される1つ以上のタンパク質を含む。
いくつかの実施形態において、治療タンパク質は、抗体、またはその抗原結合断片、Fc断片である。さらなる実施形態において、抗体、またはその抗原結合断片、Fc断片は、抗体またはその抗原結合断片は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、ベリムマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エボロクマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、インフリキシマブ、モタビズマブ、ムロノマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パニツムマブ、パリビズマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、シルツキシマブ、トラスツズマブ、トシリズマブ、トシツモマブ-I-131、ウステキヌマブ、ベドリズマブである。
本発明のいくつかの態様は、有効量の本明細書に記載の生分解性粒子を投与することを含む、対象において防御免疫応答を増大または誘導させるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、対象に有効量の封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を投与することを含み、1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、対象に、経口、静脈内、舌下、頬側、腸内、局所、直腸、皮下、経鼻、骨内(すなわち、骨内注入)、腹腔内、くも膜下腔内、経皮、または経粘膜投与される。いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、対象に静脈内または皮下投与される。さらなる実施形態において、生分解性粒子は、対象に静脈内投与される。さらなる実施形態において、生分解性粒子は、対象に皮下投与される。
本発明のいくつかの態様は、有効量の本明細書に記載の生分解性粒子を投与することを含む、対象において防御免疫応答を増大または誘導させるための方法を提供し、生分解性粒子は、疾患または状態を治療または予防するために対象に投与される。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、癌または感染性疾患である。いくつかの実施形態において、癌は、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、例えば、脂肪肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、平滑筋肉腫、脊索腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、軟骨肉腫、神経内分泌腫瘍、中皮腫、滑膜腫、シュワン腫、髄膜腫、腺癌、黒色腫、白血病、及びリンパ系腫瘍等からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、2つ以上の抗原エピトープは、各々、CD19、CD20、BCMA、CD22、CLL1、CD33、CEA、CD123、CS1、EGFR、PSMA、EphA2、MCSP、ADAM17、PSCA、TPTE、HPU16、未成熟ラミニン受容体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、カルシウム活性化クロライドチャネル2、シクリンB1、9D7、Ep-CAM、EphA3、Her2/neu、テロメラーゼ、メソテリン、SAP-1、サバイビン、BAGEファミリーのタンパク質、CAGEファミリーのタンパク質、GAGEファミリーのタンパク質、MAGEファミリー(例えば、MAGE-A3)、SAGEファミリーのタンパク質、XAGEファミリーのタンパク質、CT9、CT10、NY-ESO1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、メランA/MART-1、Cp100/pmel17、チロシナーゼ、TRP-1/TRP-2、P.ポリペプチド、MC1R、前立腺特異抗原、β-カテニン、BRCA1/2、CDK4、CML66、フィブロネクチン、MART-2、p53、Ras、TGF-βRII、及びMUC1からなる群から選択されるタンパク質の少なくとも一部を含む。
いくつかの実施形態において、感染性疾患は、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、またはウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、ヘルペスウイルス感染症、肝炎ウイルス感染症、ウエストナイルウイルス感染症、フラビウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、ライノウイルス感染症、パピローマウイルス感染症、パラミクソウイルス感染症、パラインフルエンザウイルス感染症、及び/またはレトロウイルス感染症からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、細菌感染症は、ブドウ球菌感染症、連鎖球菌感染症、マイコバクテリア感染症、桿菌感染症、サルモネラ感染症、ビブリオ感染症、スピロヘータ感染症、及びナイセリア感染症からなる群から選択される。
本発明のいくつかの態様は、封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を提供し、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、MOG1-20、MBP13-32、MOG35-55、MBP146-170、PLP139-154、MBP111-129、及びMBP83-99からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含み、前記2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、前記リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、前記生分解性粒子は、約200~nm~1000nmの直径を有し、前記生分解性粒子は、-30mV未満の負のゼータ電位を有する。
本発明のいくつかの態様は、有効量の封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を投与することを含む、対象において多発性硬化症を治療する方法を提供し、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、MOG1-20、MBP13-32、MOG35-55、MBP146-170、PLP139-154、MBP111-129、及びMBP83-99からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含み、前記2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、前記リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、前記生分解性粒子は、約200nm~1000nmの直径を有し、前記生分解性粒子は、-30mV未満の負のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、対象に、経口、静脈内、舌下、頬側、腸内、局所、直腸、皮下、経鼻、骨内(すなわち、骨内注入)、腹腔内、くも膜下腔内、経皮、または経粘膜投与される。いくつかの実施形態において、生分解性粒子は、対象に静脈内または皮下投与されるさらなる実施形態において、生分解性粒子は、対象に静脈内投与される。さらなる実施形態において、生分解性粒子は、対象に皮下投与される。
本発明の発明者は、特異的プロテアーゼ部位を有する切断可能なリンカーによって接続された複数のペプチドエピトープからなる融合タンパク質を封入するナノ粒子が、抗原特異的免疫寛容を誘導することができ、したがって、多数の疾患モデルにおいて免疫応答を制御することを発見した。一実施形態において、そのような粒子は、融合タンパク質のペプチドエピトープのうちの1つ以上に対する免疫応答を低減することができ、1つより多くの抗原エピトープに関連する過剰な炎症性免疫応答によって特徴付けられる疾患または状態、例えば、自己免疫疾患またはアレルギーの治療において特に有用である。別の実施形態において、そのような粒子は、融合タンパク質のペプチドエピトープのうちの1つ以上に対する防御免疫応答を誘導することが可能であり、免疫原性応答の非存在によって特徴付けられる疾患または状態、例えば、癌の治療において特に有用である。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈上明らかに別段の指示のない限り、単数形「a」、「an」、及び「the」は複数の指示対象を含む。
本明細書で使用される場合、用語「及び/または」は、文脈上別段の指示のない限り、「及び」または「または」のいずれかを意味するために本開示において使用される。
本明細書を通して、文脈上別段の要求のない限り、「含む(comprise)」という語またはその変形例、例えば、「含む(comprising)」または「含む(comprises)」は、記載される要素または整数または要素もしくは整数の群の包含を意味するが、他のあらゆる要素または整数または要素もしくは整数の群の排除を意味するものではないことを理解されたい。
本出願に記載される及び/または後に列挙される全ての刊行物及び特許は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
融合タンパク質
本発明の特定の実施形態は、複数の抗原またはエピトープを封入する粒子が、切断可能なリンカーによって融合タンパク質中で抗原が一緒に結合される場合、これらの抗原の各々に対して寛容を誘導することができるという新規発見に少なくとも一部基づいている。いくつかの実施形態において、リンカーは、特異的プロテアーゼ部位を含有するアミノ酸配列であり、クラスI経路またはクラスII経路によるプロセシングを可能にするように設計することができる。そのような実施形態において、同じ融合タンパク質上で結合した粒子に封入されたエピトープは、クラスI経路及びクラスII経路の両方によってプロセシングされ得る。したがって、クラスI経路によってプロセシングされるエピトープは、封入された融合タンパク質中でクラスII経路によってプロセシングされるエピトープと結合され得る。
本発明の特定の実施形態は、複数の抗原またはエピトープを封入する粒子が、切断可能なリンカーによって融合タンパク質中で抗原が一緒に結合される場合、これらの抗原の各々に対して寛容を誘導することができるという新規発見に少なくとも一部基づいている。いくつかの実施形態において、リンカーは、特異的プロテアーゼ部位を含有するアミノ酸配列であり、クラスI経路またはクラスII経路によるプロセシングを可能にするように設計することができる。そのような実施形態において、同じ融合タンパク質上で結合した粒子に封入されたエピトープは、クラスI経路及びクラスII経路の両方によってプロセシングされ得る。したがって、クラスI経路によってプロセシングされるエピトープは、封入された融合タンパク質中でクラスII経路によってプロセシングされるエピトープと結合され得る。
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、融合タンパク質は生分解性粒子によって封入される。「融合タンパク質」、「融合ペプチド」、「融合ポリペプチド」、及び「キメラペプチド」は、本明細書において交換可能に使用され、本来は異なるタンパク質または同じタンパク質の異なる部分をコードする2つ以上のヌクレオチド配列の結合によって作製されるポリペプチド鎖を指す。本明細書に記載の融合タンパク質への組込みに好適な抗原の断片は、本発明の所望の抗原特異的寛容機能を生じる機能を保持する全長ペプチドの任意の断片を含む。「断片」は、タンパク質の一部を指す。この一部は、好ましくは、タンパク質の参照配列の全長の少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%を含有する。
融合タンパク質は、当該技術分野で理解される種々の手段(例えば、遺伝子融合、化学的結合等)によって作製され得る。融合タンパク質を形成するポリペプチドは、典型的にはC末端とN末端で結合するが、それらはまた、C末端とC末端、N末端とN末端、またはN末端とC末端で結合してもよい。融合タンパク質のポリペプチドは、任意の順序であり得る。2つのタンパク質は、直接的に、またはアミノ酸リンカーを介してのいずれかで融合され得る。ペプチドリンカー配列は、各ポリペプチドがその二次構造及び三次構造に折り畳むことを確実にするのに十分な距離だけ第1のポリペプチド成分と第2のポリペプチドとを分離するために用いられ得る。リンカーとして有用に用いられ得るアミノ酸配列は、Maratea et.al.,Gene 40:39-46(1985);Murphy et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83:8258-8262(1986);米国特許第4,935,233号、及び米国特許第4,751,180号に記載されるものを含み、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。リンカー配列は、一般的に、1~約50アミノ酸長であり得る。いくつかの実施形態において、例えば、第1及び第2のポリペプチドが、機能的ドメインを分離し、立体障害を防止するために使用され得る非必須N末端アミノ酸領域を有する場合、リンカー配列は必要ではなく、かつ/または用いられない。
好ましい実施形態において、個々の抗原またはエピトープは、細胞内プロテアーゼ(例えば、細胞のファゴリソソームまたはサイトゾルに存在するプロテアーゼ)に特異的なプロテアーゼ切断部位を含むアミノ酸リンカーを介して結合する。いくつかの実施形態において、個々の抗原またはエピトープは、同じプロテアーゼ切断部位を含むリンカーによって結合される。いくつかの実施形態において、個々の抗原またはエピトープは、異なるプロテアーゼ切断部位を含むリンカーによって結合される。さらなる実施形態において、融合タンパク質中のリンカー配列のうちの1つ以上は、1つ以上のプロテアーゼ切断部位を含み得る。
ファゴリソソームまたはサイトゾルに位置するプロテアーゼによる融合タンパク質の切断は、クラスIまたはクラスII抗原の提示のために切断産物(例えば、個々のペプチドエピトープ)を誘導する。クラスI抗原の提示は、サイトゾルプロテアーゼ及び主要組織適合性複合体(MHC)-Iによって媒介され、細胞内タンパク質の提示を促進する。そのため、MHCI分子は、典型的には、細胞内感染の結果として、自己抗原または異種タンパク質として提示する。MHCIに関連して提示される抗原は、CD8+T細胞によって認識され、典型的には細胞傷害性応答を引き起こす。クラスII抗原の提示は、ファゴリソソームに存在するプロテアーゼによって分解される細胞外抗原の食作用によって媒介される。細胞外抗原は、MHCIIに関連して提示され、CD4+T細胞によって認識される。この認識は、抗原の性質、抗原提示細胞の活性化状態、及び局所的なサイトカイン微小環境に依存して、複数の下流の免疫応答、例えば、Th1、Th2、Th17、Th22、または制御性T細胞応答を引き起こすことができる。
そのため、特異的切断部位の導入は、下流の免疫応答表現型の制御を可能にする。例えば、自己免疫に関連して、融合タンパク質に存在するエピトープがMHCIIに存在する可能性を増加させ、制御応答または寛容原性応答を引き起こすために、ファゴリソソームに存在するプロテアーゼのための切断部位を導入することが望ましい場合がある。代替として、癌治療薬に関連して、融合タンパク質に存在するエピトープがMHCIに存在する可能性を増加させ、癌細胞を死滅させる細胞傷害性応答をもたらすために、サイトゾルに存在するプロテアーゼのための切断部位を導入することが望ましい場合がある。
切断部位は、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ(例えば、カテプシン)、メタロプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、及び他等の任意の種類のプロテアーゼに特異的であり得る。いくつかの実施形態において、ファゴリソソームに位置するカテプシン及び/またはフューリンプロテアーゼに特異的である。いくつかの実施形態において、切断部位は、ファゴリソソームに位置するカテプシンプロテアーゼのいずれかうちの1つ以上、例えば、カテプシンA、カテプシンB、カテプシンC、カテプシンD、カテプシンE、カテプシンF、カテプシンG、カテプシンH、カテプシンK、カテプシンL、カテプシンO、カテプシンW、またはカテプシンZに特異的である。特定の実施形態において、切断部位は、カテプシンLに特異的である。いくつかの実施形態において、切断部位は、サイトゾルに位置するカテプシン及び/またはフューリンプロテアーゼに特異的である。特定の実施形態において、切断部位は、カテプシンSに特異的である。さらなる実施形態において、融合タンパク質は、カテプシンS及びカテプシンLに特異的な切断部位を含む。特定の実施形態において、リンカー配列は、Gly-Ala-Val-Val-Arg-Gly-Ala(配列番号5141)である。
本明細書で使用される場合、「抗原」または「抗原部分」は、任意の部分、例えば、宿主の免疫系によって認識されるペプチドを指す。抗原部分の例として、限定されないが、自己抗原、酵素、及び/または細菌性もしくはウイルス性タンパク質、ペプチド、薬物、または成分が挙げられる。抗原は、1つ以上のエピトープを含んでもよい。本明細書で使用される場合、「エピトープ」は、抗体またはT細胞受容体によって認識される抗原の一部を指す。全てのエピトープが線形エピトープではなく、エピトープは、不連続な、立体構造的なエピトープであってもよい。自己免疫疾患もしくは炎症性疾患及び/または障害に関連する不連続なエピトープの数は未知である。いくつかの実施形態において、本発明の融合タンパク質は、PCT出願公開第WO2015/023796号、米国特許公開第US2015-0283218号、及び米国特許公開第US2015-0190485号によって以前に記載されたエピトープまたは抗原を含み、それらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される配列識別子は、米国特許公開第US2015-0190485号の配列識別子とそれらの番号が一致している。
本発明のある特定の実施形態において、抗原またはエピトープは、治療を受ける対象に発現されるのと同じ形態ではないが、その断片または誘導体である。本発明の誘導性抗原は、適切な特異性の分子に基づいているが、断片化、残基置換、標識、コンジュゲーション、及び/または他の機能特性を有するペプチドとの融合によって適合されるペプチドを含む。適合は、限定されないが、毒性もしくは免疫原性等の任意の望ましくない特性の排除;または粘膜結合、粘膜浸透、もしくは免疫応答の寛容原性アームの刺激等の任意の望ましい特性を増強することを含む、任意の望ましい目的のために行われ得る。インスリンペプチド、コラーゲンペプチド、及びミエリン塩基性タンパク質ペプチド等の用語は、本明細書で使用される場合、無傷なサブユニットのみでなく、アロタイプ及び合成の変異体、断片、融合ペプチド、コンジュゲート、ならびに類似体であるそれぞれの分子の少なくとも10個、また好ましくは20個の連続的なアミノ酸と相同(アミノ酸レベルで好ましくは、70%同一、より好ましくは80%同一、またさらにより好ましくは90%同一)な領域を含有する他の誘導体も指し、誘導体の相同領域は、それぞれの親分子と、標的抗原に対する寛容を誘導する能力を共有する。
誘導性抗原の寛容原性領域は、例えば、抗体応答及び/またはT細胞応答の刺激のための、免疫優勢エピトープとはしばしば異なることを認識されたい。寛容原性領域は、一般的に、T細胞に関与する特定の細胞相互作用において提示され得る領域である。寛容原性領域は、存在してもよく、無傷な抗原が提示されると寛容を誘導することができる。天然抗原のプロセシング及び提示は、通常、寛容を引き起こさないという点において、いくつかの抗原は、潜在性の寛容原性領域を含有する。潜在性抗原及びそれらの同定の詳細については、国際特許公開第WO94/27634号に見出される。
本発明のある特定の実施形態において、融合タンパク質は、2つ、3つ、またはそれより多くの複数の抗原またはエピトープからなる。複数の標的抗原が存在する場合にこれらの実施形態を実行することが望ましいかもしれない。
抗原は、分子の性質に応じて、当該技術分野で既知の多数の技術によって調製することができる。ポリヌクレオチド、ポリペプチド、及び炭水化物抗原は、それらが豊富に含まれた処理される種の細胞から単離することができる。短ペプチドは、アミノ酸合成によって都合よく調製される。既知の配列のより長いタンパク質は、コード配列を合成するか、または天然の源もしくはベクターからコード配列をPCR増幅し、次いで、好適な細菌性または真核性宿主細胞中でコード配列を発現させることよって調製することができる。
いくつかの実施形態において、抗原またはエピトープは、治療抗体、またはその抗原結合断片、Fc断片に由来する。いくつかの実施形態において、抗原は、機能的相補性決定領域(CDR)を欠く変異治療抗体またはその抗原結合断片に由来する。そのような実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、抗原結合断片領域(Fab)、一本鎖可変断片(scFv)、小モジュラー免疫薬(SMIP)、または一本鎖抗原結合ドメインを含み得る。いくつかの実施形態において、治療抗体またはその抗原結合断片は、α4β1インテグリン、炭疽菌、B-L(γS)、C5、CD3、CD11a、CD20、CD25、CD30、CD33、CD52、CD59、CTLA4、EGFR、GD2、GPIIb、IIIa、HER2、IgE、IL-1β、IL-5、IL12/23、PCSK9、PD1、RANK、RSV-Fタンパク質、TNFα、またはVEGF-Aに結合する。
いくつかの実施形態において、抗原は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、ベリムマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エボロクマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、インフリキシマブ、モタビズマブ、ムロノマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パニツムマブ、パリビズマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、シルツキシマブ、トラスツズマブ、トシリズマブ、トシツモマブ-I-131、ウステキヌマブ、またはベドリズマブ等の治療抗体に由来する。
本発明のある特定の実施形態において、組み合せは、細胞または組織から得られた抗原の複雑な混合物を含み、そのうちの1つ以上が誘導性抗原の役割を果たす。抗原は、無傷であるか、またはホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、もしくはアルコール等の固定液で処理されているかのいずれかの、全細胞の形態であってもよい。抗原は、細胞もしくは組織の界面活性剤による可溶化または機械的破裂の後に清澄化することによって作製される細胞可溶化物の形態であってもよい。抗原はまた、細胞成分分画、特に、分画遠心法等の技術により形質膜を濃縮した後、任意選択的に界面活性剤による可溶化及び透析によって得ることもできる。可溶化した膜タンパク質のアフィニティークロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィー等の他の分離技術もまた好適である。
一実施形態において、抗原ペプチドまたはタンパク質は、自己抗原、同種抗原、ネオ抗原、癌抗原、または移植抗原である。さらに別の特定の実施形態において、自己抗原は、ミエリン塩基性タンパク質、コラーゲンまたはその断片、DNA、核及び核タンパク質、ミトコンドリアタンパク質、及び膵β細胞タンパク質からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、1つ以上の融合タンパク質は、抗原エピトープMOG1-20、MBP13-32、MOG35-55、MBP146-170、PLP139-154、MBP111-129、及び/またはMBP83-99を含む。いくつかの実施形態において、抗原ペプチドまたはタンパク質は、グリアジンまたはグリアデンエピトープである。いくつかの実施形態において、抗原は、配列番号1295~1724、配列番号1726~1766、及び配列番号4986~5140からなる群から選択される1つ以上の抗原である。
本発明は、寛容が所望される抗原を投与することによる、自己免疫疾患の治療のための自己抗原に対する寛容の誘導を提供する。例えば、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)に対する自己抗体が多発性硬化症を有する患者において観察されており、したがって、多発性硬化症を治療及び予防するために、本発明の組成物を用いて送達されるMBP抗原ペプチドまたはタンパク質が、本発明において使用され得る。
別の非限定的な例として、二卵性双生児からの移植の候補である対象は、移植される抗原がレシピエントにとって外来性であるため、移植された細胞、組織または臓器の拒絶反応に苦しむ可能性がある。意図される移植片に対するレシピエント対象の事前の寛容が、後の拒絶反応を抑制または低減する。長期の抗拒絶反応療法の削減または排除は、本発明の実施によって達成され得る。別の例において、多くの自己免疫疾患が、内因性または自己抗原に対する細胞の免疫応答によって特徴付けられる。内因性抗原に対する免疫系の寛容は、疾患の制御に望ましい。
さらなる例において、仕事中に遭遇し得るような産業汚染物質または化学物質に対する対象の感作は、免疫応答の危険を提示する。特に、対象の内因性タンパク質と反応する化学物質/汚染物質の形態の化学物質/汚染物質に対して対象の免疫系を事前に寛容にすることは、後の職業的な免疫応答の発生の予防に望ましい場合がある。
アレルゲンは、それに対する免疫応答の寛容も望ましい他の抗原である。一実施形態において、抗原は、グリアデンまたはグリアデンエピトープである。さらなる実施形態において、抗原は、Α-グリアデンまたはΑ-グリアデンエピトープである。いくつかの実施形態において、抗原は、グリアデンまたはグリアデンエピトープの混合物である。さらなる実施形態において、グリアデンまたはグリアデンエピトープは、配列番号4983~4985のうちの1つ以上を含む。
特に、病原性自己抗原が不明である疾患であっても、解剖学的に近接して存在する抗原を用いてバイスタンダー抑制を誘導することができる。例えば、コラーゲンに対する自己抗体が関節リウマチにおいて観察されており、したがって、コラーゲンをコードする遺伝子が、関節リウマチを治療するために抗原を発現する遺伝子モジュールとして用いられてもよい(例えば、Choy(2000)Curr Opin Investig Drugs 1:58-62を参照のこと)。さらに、β細胞自己抗原に対する寛容は、1型糖尿病の発症を予防するために用いられ得る(例えば、Bach and Chatenoud(2001)Ann Rev Immunol 19:131-161を参照のこと)。
別の例として、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)に対する自己抗体が、自己免疫性脳脊髄炎において、また多くの他のCNS疾患及び多発性硬化症において観察されている(例えば、Iglesias et al.(2001)Glia 36:22-34を参照のこと)。したがって、本発明におけるMOG抗原を発現する構築物の使用は、多発性硬化症及び関連する中枢神経系の自己免疫障害の治療を可能にする。
自己免疫疾患の治療に使用される候補自己抗原のさらなる他の例として、ミエリン塩基性タンパク質、アセチルコリン受容体、内因性抗原、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、膵β細胞抗原、インスリン、グルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)、11型コラーゲン、ヒト軟骨gp39、fp130-RAPS、プロテオリピドタンパク質、フィブリラリン、低分子核小体タンパク質、甲状腺刺激因子受容体、ヒストン、糖タンパク質gp70、ピルビン酸脱水素酵素ジヒドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ(PCD-E2)、毛包抗原、Α-グリアデン、グリアデン、インスリン、プロインスリン、膵島特異的グルコース-6-フォスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)、ヒトトロポミオシンアイソフォーム5、バヒアグラス花粉(BaGP)、モモアレルゲンPru p3、αS-1カエイン牛乳アレルゲン、Apig1セロリアレルゲン、Bere1ブラジルナッツアレルゲン、B-ラクトグロブリン牛乳アレルゲン、ウシ血清アルブミン、Cor a 1.04ヘーゼルナッツアレルゲン、ミエリン関連糖タンパク質、アクアポリン、IV型コラーゲンのα3鎖、オボアルブミン卵アレルゲン、Advate、抗血友病因子、Kogenate、Eloctate、遺伝子組換え第VIII因子融合タンパク質、Refacto、Novo VIIa、遺伝子組換え第VII因子、エプタコグアルファ、Helixate、Monanine、凝固第IX因子、Wilate、Ceredase、アルグルセラーゼ、Cerezyme、イミグルセラーゼ、Elelso、タリグルセラーゼアルファ、Fabrazyme、アガルシダーゼベータ、Aldurazyme、-I-イズロニダーゼ、Myozyme、酸グルコシダーゼ、エラプレース、イズロン酸-2-スルファターゼ、NaglazymeアリールスルファターゼB、またはN-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ膵β細胞抗原、インスリン、及びインスリン依存性糖尿病を治療するためのGAD;11型コラーゲン、ヒト軟骨39(HCgp39)、及び関節リウマチの治療に使用されるgpl30-RAPS;ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、プロテオリピドタンパク質(PLP)、及び多発性硬化症を治療するためのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG、上記参照);フィブリラリン、及び強皮症を治療するための低分子核小体タンパク質(snoRNP);グレーブス病の治療に使用される甲状腺刺激因子受容体(TSH-R);核内抗原、ヒストン、糖タンパク質gp70、及び全身性エリテマトーデスの治療に使用されるリボソームタンパク質;原発性胆汁性肝硬変の治療に使用されるピルビン酸脱水素酵素ジヒドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ(PCD-E2);円形脱毛症の治療に使用される毛包抗原;ならびに潰瘍性大腸炎の治療に使用されるヒトトロポミオシンアイソフォーム5(hTM5)が挙げられる。いくつかの実施形態において、抗原は、配列番号2~1294から選択される。
単離された細胞を用いてまたは動物モデルにおいて実験を行うことによって寛容を促進する能力のために組み合わせをヒト化することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の寛容誘導性組成物は、(例えば、融合タンパク質に加えて)アポトーシスシグナル伝達分子を含有する。いくつかの実施形態において、アポトーシスシグナル伝達分子は、担体の表面と結合及び/または会合する。いくつかの実施形態において、アポトーシスシグナル分子は、担体が、宿主の抗原提示細胞、例えば、宿主の細網内皮系細胞によって、アポトーシス小体として認識されることを可能にする:これにより、関連ペプチドエピトープを寛容を誘導する様式で提示することが可能となる。理論に束縛されるものではないが、これは、免疫細胞刺激に関与する分子、例えば、MHCクラスI/II、及び共刺激分子の上方制御を防止すると推定される。これらのアポトーシスシグナル伝達分子は、食作用マーカーとしての役割も果たし得る。例えば、本発明に好適なアポトーシスシグナル伝達分子は、米国特許第8,198,020号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明に好適な分子は、食細胞を標的とする分子を含み、それらはマクロファージ、樹状細胞、単球、及び好中球を含む。
いくつかの実施形態において、アポトーシスシグナル伝達分子として好適な分子は、関連ペプチドの寛容を増強するように作用する。さらに、アポトーシスシグナル伝達分子に結合した担体は、アポトーシス細胞認識においてClqによって結合され得る(Paidassi et al.,(2008)J.Immunol.180:2329-2338;参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。例えば、アポトーシスシグナル伝達分子として有用であり得る分子は、ラパマイシン、ホスファチジルセリン、アネキシン-1、アネキシン-5、乳脂肪球-EGF-因子8(MFG-E8)、またはトロンボスポンジンのファミリー(例えば、トロンボスポンジン-(TSP-1))を含む。本発明とともにアポトーシスシグナル伝達分子として使用するのに好適な種々の分子は、例えば、米国特許公開第2012/0076831号に論じられており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、1つ以上の免疫アゴニストを含む。免疫アゴニストは、本明細書で使用される場合、特定の免疫シグナル伝達経路、特に免疫原性シグナル伝達経路を活性化する分子を指す。いくつかの実施形態において、免役アゴニストは、パターン認識受容体、例えば、Toll様受容体(TLR)、C型レクチン受容体(CLR)、NOD様受容体、RIG様受容体、またはその他を活性化する。特定の実施形態において、アゴニストは、TLRアゴニスト、例えば、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR9、またはTLR10アゴニストである。そのような実施形態において、免疫アゴニストは、融合タンパク質内に含まれるエピトープのうちの1つ以上に対する免疫原性応答の生成を促進する。そのような実施形態は、ワクチン及び癌免疫療法に関連して特に有用である。
例として、限定的であることを意図するものではないが、仮説上の例示的融合タンパク質が、図1に示され、多発性硬化症(MS)に関連するエピトープMOG1-20、MOG35-55、MBP13-32、MBP83-99、MBP111-129、MBP146-170、及びPLP139-154を含有する。融合タンパク質は、これら7つのポリペプチドエピトープを特異的リンカーを用いて一緒に結合させることによって構築される。これらのリンカーは、特異的プロテアーゼによる切断を受けやすい反復アミノ酸配列である。このタンパク質は、一般的な等電点(PI)及び溶解性を有する。粒子に封入されると、粒子は、互いに等しい比率でポリペプチドエピトープを封入する。
生分解性粒子
ある特定の実施形態は、特異的プロテアーゼ部位を含むアミノ酸リンカー配列によって接続された2つ以上のペプチド、抗原、またはエピトープを含む融合タンパク質を封入する生分解性粒子を対象とする。特定の実施形態は、これらの粒子が、融合タンパク質の結合したペプチド、抗原、またはエピトープのうちのいくつかまたは全てに対する寛容を誘導するのに驚くほど効果的であることを企図する。ある特定の実施形態は、これらの生分解性粒子の製造が、融合タンパク質中の結合していない1つより多くのペプチド、抗原、及び/またはエピトープを封入する生分解性粒子と比較して改善されることを企図する。
ある特定の実施形態は、特異的プロテアーゼ部位を含むアミノ酸リンカー配列によって接続された2つ以上のペプチド、抗原、またはエピトープを含む融合タンパク質を封入する生分解性粒子を対象とする。特定の実施形態は、これらの粒子が、融合タンパク質の結合したペプチド、抗原、またはエピトープのうちのいくつかまたは全てに対する寛容を誘導するのに驚くほど効果的であることを企図する。ある特定の実施形態は、これらの生分解性粒子の製造が、融合タンパク質中の結合していない1つより多くのペプチド、抗原、及び/またはエピトープを封入する生分解性粒子と比較して改善されることを企図する。
本明細書で使用される「粒子」は、組織由来ではない任意の組成物を指し、それは、球体もしくは球状の実態、ビーズ、またはリポソームであり得る。用語「粒子」、用語「免疫修飾粒子」、用語「担体粒子」、及び用語「ビーズ」は、文脈に応じて交換可能に使用されてもよい。さらに、「粒子」という用語は、ビーズ及び球体を包含するために使用されてもよい。粒子は、任意の粒子形状または立体構造を有してもよい。しかしながら、いくつかの実施形態では、in vivoで凝集しにくい粒子を使用することが好ましい。これらの実施形態内の粒子の例は、球形状を有するものである。
本明細書で使用される「負電荷を帯びた粒子」は、ゼロ未満の正味表面電荷を有するように修飾された粒子を指す。
「カルボキシル化粒子」または「カルボキシル化ビーズ」または「カルボキシル化球体」は、その表面上にカルボキシル基を含有するように修飾された任意の粒子を含む。いくつかの実施形態において、カルボキシル基の付加は、例えば、MARCO等のスカベンジャー受容体との相互作用を通して、循環からの粒子の貪食細胞/単球による取り込みを増強する。粒子のカルボキシル化は、限定されないが、ポリ(アクリル酸)、ポリ(エチレン-無水マレイン酸)(PEMA)、ポリ(ビニルアルコール)及びコール酸ナトリウムを含む、カルボキシル基を付加する任意の化合物を用いて達成することができる。
いくつかの実施形態において、抗原ペプチド分子は、コンジュゲート分子及び/またはリンカー基によって担体粒子(例えば、免疫修飾粒子)に結合される。いくつかの実施形態において、抗原ペプチド及び/またはアポトーシスシグナル分子の担体粒子(例えば、PLG粒子)への結合は、1つ以上の共有結合的及び/または非共有結合的な相互作用を含む。いくつかの実施形態において、抗原ペプチドは、負のゼータ電位を有する担体粒子の表面に付着する。いくつかの実施形態において、抗原ペプチドは、負のゼータ電位を有する担体粒子内に封入される。いくつかの実施形態において、抗原ペプチドは、抗原にコンジュゲートされた粒子を生成するように担体粒子にコンジュゲートまたは結合される(参照によりその内容全体が本明細書中に組み込まれるPCT出願第PCT/US2016/068423号を参照のこと)。
一実施形態において、免疫修飾粒子と接触する緩衝液は塩基性pHを有し得る。塩基性溶液に好適な塩基性pHは、7.1、7.5、8.0、8.5、9.5、10.0 10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、及び13.5を含む。また緩衝液は、任意の好適な塩基及びそのコンジュゲートで作られてもよい。本発明のいくつかの実施形態において、緩衝液は、限定されないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、またはリン酸二水素リチウム、及びそれらのコンジュゲートを含んでもよい。
一実施形態において、免疫修飾粒子と接触する緩衝液は酸性pHを有し得る。酸性溶液に好適な酸性pHは、4、4.1、4.2、4.5、5、5.5、6及び6.5を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、免疫修飾粒子はコポリマーを含有する。これらのコポリマーは、様々なモル比を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の担体粒子の好適なコポリマーの比率は、50:50である。さらなる実施形態において、本明細書に記載の担体粒子の好適なコポリマーの比率は、80:20、81:19、82:18、83:17、84:16、85:15、86:14、87:13、88:12、89:11、90:10、91:9、92:8、93:7、94:6、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、または100:0であり得る。別の実施形態において、コポリマーは、周期的、統計的、直線状、分岐状(星形、ブラシ型、または櫛形コポリマーを含む)のコポリマーであり得る。いくつかの実施形態において、コポリマー比は、限定されないが、ポリスチレン:ポリ(カルボン酸ビニル)/80:20、ポリスチレン:ポリ(カルボン酸ビニル)/90:10、ポリ(カルボン酸ビニル):ポリスチレン/80:20、ポリ(カルボン酸ビニル):ポリスチレン/90:10、ポリ乳酸:ポリグリコール酸/80:20、またはポリ乳酸:ポリグリコール酸/90:10であり得る。
一実施形態において、粒子はリポソームである。さらなる実施形態において、粒子は、以下のモル比で以下の脂質からなるリポソームである:30:30:40のホスファチジルコリン:ホスファチジルグリセロール:コレステロール。なおもさならる実施形態において、粒子は、リポソーム内に封入される。
各粒子が均一なサイズである必要はないが、粒子は、一般的に、抗原提示細胞または他のMPS細胞において食作用を引き起こすのに十分なサイズでなければならない。好ましくは、溶解性を高め、in vivoでの凝集によって引き起こされる可能性のある合併症を回避し、飲作用を促進するために、粒子は顕微鏡スケールまたはナノスケールのサイズである。粒径は、間質腔からリンパ球成熟の領域への取り込みの要因であり得る。約0.1μm~約10μmの直径を有する粒子は、食作用を引き起こすことができる。したがって、一実施形態において、粒子はこれらの限度内の直径を有する。別の実施形態において、粒子は、約0.3μm~約5μmの直径を有する。さらに別の実施形態において、粒子は、約0.5μm~約3μmの直径を有する。さらなる実施形態において、粒子は、約0.2μm~約1μmの直径を有する。さらなる実施形態において、粒子は、約0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、1.0μm、1.5μm、2.0μm、2.5μm、3.0μm、3.5μm、4.0μm、4.5μm、または約5.0μmの直径を有する。特定の実施形態において、粒子は、約0.5μmのサイズを有する。いくつかの実施形態において、粒子の全重量は、約10,000kDa未満である。いくつかの実施形態において、粒子の全量は、約5,000kDa、1,000kDa、500kDa、400kDa、300kDa、200kDa、100kDa、50kDa、20kDa未満、または約10kDa未満である。組成物中の粒子が均一の直径である必要はない。例として、薬学的製剤は、複数の粒子を含有してもよく、それらのうちのあるものは約0.5μmであり、あるものは約1.0μmである。これらの所与の範囲内の粒径のいずれの混合物も有用である。
本発明の粒子は、特定のゼータ電位を有することができる。ある特定の実施形態において、ゼータ電位は負である。一実施形態において、ゼータ電位は、約-100mV未満である。一実施形態において、ゼータ電位は、約-50mV未満である。ある特定の実施形態において、粒子は、-100mV~0mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-75mV~0mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-60mV~0mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-50mV~0mVのゼータ電位を有する。なおもさらなる実施形態において、粒子は、-40mV~0mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-30mV~0mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-20mV~0mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-10mV~0mVのゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、粒子は、-80mV~-30mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-80mV~-20mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-80mV~-10mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-70mV~-30mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-70mV~-20mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、--70mV~-10mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-60mV~-30mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-60mV~-20mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、--60mV~-10mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-50mV~-30mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-50mV~-20mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-50mV~-10mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、粒子は、-50mV~-40mVのゼータ電位を有する。さらなる実施形態において、ゼータ電位は-約30mV未満である。
いくつかの実施形態において、担体粒子の電荷(例えば、正、負、中性)は、用途に固有の利益(例えば、生理的適合性、有益な表面-ペプチド相互作用等)を付与するように選択される。いくつかの実施形態において、担体粒子は、(例えば、概して正味の負電荷を帯びた細胞表面への非特異的結合を低減するために)正味の中性電荷または負電荷を有する。ある特定の実施形態において、担体粒子は、寛容が所望される抗原(本明細書において、抗原特異的ペプチド、抗原ペプチド、自己抗原、誘導性抗原、または寛容化抗原とも称される)に、直接的または間接的のいずれかでコンジュゲートされ得る。いくつかの場合において、担体粒子は、(例えば、寛容応答の可能性を高めるために)抗原特異的ペプチドの複数のコピーまたは複数の異なるペプチドを表面上で曝露するために、複数の結合部位(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100、またはそれ以上)を有する。いくつかの実施形態において、担体粒子は、単一の種類の抗原ペプチドを提示する。いくつかの実施形態において、担体粒子は、表面上で複数の異なる抗原ペプチドを提示する。いくつかの実施形態において、担体粒子表面は、選択された部分(例えば、抗原ペプチド)の共有結合的付着のために官能基を提示する。いくつかの実施形態において、担体粒子表面の官能基は、選択された部分(例えば、抗原ペプチド)との非共有結合的な相互作用のための部位を提供する。いくつかの実施形態において、担体粒子は、コンジュゲート部分が化学結合を形成することなく吸着され得る表面を有する。
いくつかの実施形態において、粒子は非金属性である。それらの実施形態において、粒子は、ポリマーから形成されてもよい。好ましい実施形態において、粒子は、対象において生分解性である。この実施形態では、対象において粒子が蓄積することなく、粒子が複数回投与にわたって対象に提供され得る。好適な粒子の例として、ポリスチレン粒子、PLGA粒子、クエン酸粒子、及びダイアモンド粒子が挙げられる。
好ましくは、粒子表面は、非特異的または望ましくない生物学的相互作用を最小限に抑える材料からなる。粒子表面と間質との間の相互作用は、リンパ取り込みにおいて役割を果たす要因であり得る。粒子表面は、非特異的相互作用を防止するかまたは減少させるための材料でコーティングされてもよい。皮下注射後に改善されるリンパの取り込みによって実証されるように、ポリ(エチレングリコール)(PEG)及びそのコポリマー、例えば、PLURONICS(ポリ(エチレングリコール)-bl-ポリ(プロピレングリコール)-bl-ポリ(エチレングリコール)のコポリマーを含む)等の親水性層で粒子をコーティングすることによる立体安定化は、間質のタンパク質との非特異的相互作用を低減し得る。これらの事実の全てが、リンパの取り込みに関連して粒子の物理的特性の有意性を示している。生分解性ポリマーは、ポリマー及び/または粒子及び/または層の全てまたは一部を構成するように使用され得る。生分解性ポリマーは、例えば、官能基が水溶液中で水と反応した結果によって、分解を受け得る。本明細書で使用される「分解」という用語は、分子量の減少によって、または疎水性基の親水性基への変換によって可溶性になることを指す。エステル基を有するポリマー、例えば、ポリ乳酸及びポリグリコリドは、概して自発的加水分解に供される。
本発明の粒子は、追加の成分を含有してもよい。例えば、担体は、担体に組み込まれるかまたはコンジュゲートされた造影剤を有してもよい。現在市販されている、造影剤を有する担体ナノスフェアの例は、Kodak X-sightナノスフェアである。量子ドット(QD)として知られる無機量子閉じ込め発光ナノ結晶が、FRET用途における理想的なドナーとして浮上してきた:それらの高い量子収率及び調整可能なサイズ依存性ストークスシフトは、単一の紫外線波長で励起されたときに青色から赤外までの異なるサイズが放出することを可能にする。(Bruchez,et al.,Science,1998,281,2013;Niemeyer,C.M Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,5796;Waggoner,A.Methods Enzymol.1995,246,362;Brus,L.E.J.Chem.Phys.1993,79,5566)デンドリマーとして知られるポリマーのクラスに基づく、ハイブリッド有機/無機量子ドット等の量子ドットは、生物学的標識、撮像、及び光学的バイオセンシングシステムにおいて使用され得る。(Lemon,et al.,J.Am.Chem.Soc.2000,122,12886)従来の無機量子ドットの合成とは異なり、これらのハイブリッド量子ドットナノ粒子の合成は、高温、または毒性の高い不安定な試薬を必要としない。(Etienne,et al.,Appl.Phys.Lett.87,181913,2005)
粒子は、幅広い材料から形成することができる。粒子は、好ましくは、生物学的使用に好適な材料からなる。例えば、粒子は、ガラス、シリカ、ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、ジカルボン酸のポリ無水物、またはヒドロキシカルボン酸及びジカルボン酸のコポリマーからなってもよい。より一般的には、担体粒子は、直鎖もしくは分枝鎖、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、線形もしくは架橋された、アルカニル、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、へテロアリール、もしくはアルコキシヒドロキシ酸のポリエステル、または直鎖もしくは分枝鎖、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和、線形もしくは架橋された、アルカニル、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、ヘテロアリール、もしくはアルコキシジカルボン酸のポリ無水物からなってもよい。さらに、担体粒子は、量子ドットであり得るか、または量子ドットポリスチレン粒子等の量子ドットからなり得る(Joumaa et al.(2006)Langmuir 22:1810-6)。エステル及び無水物結合の混合物を含む担体粒子(例えば、グリコール酸及びセバシン酸のコポリマー)も用いられ得る。例えば、担体粒子は、ポリグリコール酸ポリマー(PGA)、ポリ乳酸ポリマー(PLA)、ポリセバシン酸ポリマー(PSA)、ポリ(乳酸-コ-グリコール)酸コポリマー(PLGAまたはPLG、これらの用語は交換可能である)、[rho]oly(乳酸-コ-セバシン)酸コポリマー(PLSA)、ポリ(グリコール-コ-セバシン)酸コポリマー(PGSA)等を含む材料を含んでもよい。
本発明において有用な他の生体適合性、生分解性ポリマーは、カプロラクトン、カーボネート、アミド、アミノ酸、オルトエステル、アセタール、シアノアクリレート、及び分解性ウレタンのポリマーまたはコポリマー、ならびに直鎖または分岐、置換または非置換の、アルカニル、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルケニル、または芳香族ヒドロキシカルボン酸もしくはジカルボン酸とのこれらのコポリマーを含む。さらに、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシン及びシステイン、またはそれらの鏡像異性体等の反応性側鎖基を有する生物学的に重要なアミノ酸が、抗原ペプチド及びタンパク質またはコンジュゲート部分にコンジュゲートするための反応基を提供するように、前述の材料のうちのいずれかとのコポリマーに含まれてもよい。本発明に好適な生分解性材料は、ダイアモンド、PLA、PGA、及びPLGAポリマーを含む。生体適合性であるが非生分解性である材料も、本発明の担体粒子に使用され得る。例えば、アクリレート、エチレン-酢酸ビニル、アシル置換酢酸セルロース、非分解性ウレタン、スチレン、塩化ビニル、フッ化ビニル、ビニルイミダゾール、クロロスルホン化オレフィン、エチレンオキシド、ビニルアルコール、TEFLON(登録商標)(DuPont、Wilmington,Del.)、及びナイロンの非生分解性ポリマーが用いられてもよい。
現在市販されている好適なビーズは、FluoSpheres(Molecular Probes、Eugene,Oreg.)等のポリスチレンビーズを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、(a)化学的薬剤及び/または生物学的薬剤の対象への送達のために構成される送達用足場と、(b)抗原特異的寛容の誘導のために抗原に結合したポリ(ラクチド-コ-グリコリド)粒子とを含むシステムを提供する。いくつかの実施形態において、前記送達用足場の少なくとも一部は微孔性である。いくつかの実施形態において、抗原に結合したポリ(ラクチド-コ-グリコリド)粒子は、前記足場内に封入される。いくつかの実施形態において、化学的薬剤及び/または生物学的薬剤は、タンパク質、ペプチド、小分子、核酸、細胞、及び粒子からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、化学的薬剤及び/または生物学的薬剤は細胞を含み、前記細胞は膵臓の膵島細胞を含む。
物理的特性もまた、未成熟なリンパ球を有する領域における取り込み及び保留後のナノ粒子の有用性に関連する。これらは、剛性またはゴム性(rubberiness)等の機械的特性を含む。いくつかの実施形態は、最近、(標的または免疫ではなく)全身送達のために開発され、特徴付けられたPPS-PEG系におけるように、上層、例えば、PEGにおけるような親水性上層を有するゴム状コア、例えば、ポリ(プロピレンスルフィド)(PPS)コアに基づいている。ゴム状コアは、ポリスチレンまたは金属ナノ粒子系におけるような実質的に剛性のコアとは対照的である。ゴム状という用語は、天然または合成ゴム以外の特定の弾性材料を指し、ゴム状とは、ポリマー技術分野の当業者によく知られた用語である。例えば、架橋されたPPSは、疎水性ゴム状コアを形成するために使用することができる。PPSは、酸化条件下でポリスルホキシド及び最終的にはポリスルホンに分解し、疎水性ゴムから親水性、水溶性ポリマーに推移するポリマーである。他の硫化物ポリマーを使用のために適合させてもよく、硫化物ポリマーという用語は、ポリマーの骨格に硫黄を有するポリマーを指す。使用され得る他のゴム状ポリマーは、水和条件下で約37℃未満のガラス転移温度を有するポリエステルである。コア及び上層は、混合する傾向がなく、そのため上層がコアから離れて立体的に拡大する傾向があるため、疎水性コアは、親水性上層とともに有利に使用することができる。コアは、その上に層を有する粒子を指す。層は、コアの少なくとも一部を覆う材料を指す。層は、吸着されてもよいか、または共有結合的に結合されてもよい。粒子またはコアは、中実または中空であり得る。ゴム状疎水性コアは、ゴム状疎水性コアを有する粒子によってより多くの疎水性薬物の充填を行うことができるという点において、結晶性またはガラス状(ポリスチレンの場合のように)コア等の剛性疎水性コアよりも有利である。
別の物理的特性は、表面の親水性である。親水性材料は、架橋されていないとき、1リットル当たり少なくとも1グラムの水溶性を有し得る。親水性ポリマーによる粒子の立体安定化は、非特異的相互作用を低減することによって間質からの取り込みを改善することができる:しかしながら、粒子の高いステルス性が、未成熟なリンパ球を有する領域で食細胞による内部移行を低下させる可能性もある。これらの競合する特徴の均衡を保つという課題は満たされたが、本出願は、リンパ節におけるDC及び他のAPCへの効果的なリンパ送達のためのナノ粒子の創出を実証する。いくつかの実施形態は、親水性成分、例えば、親水性材料の層を含む。好適な親水性材料の例は、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリサッカリド、ポリアクリル酸、及びポリエーテルのうちの1つ以上である。層中のポリマーの分子量は、in vivoで有用な程度の立体障害を提供するように、例えば、約1,000から約100,000またはさらにそれ以上に調整することができる:当業者は、明示的に記載される範囲内の全ての範囲及び値、例えば、10,000~50,000が企図されることを直ちに理解するであろう。
ナノ粒子は、さらなる反応のために官能基を組み込んでもよい。さらなる反応のための官能基は、求電子剤または求核剤を含み、これらは他の分子と反応させるのに好都合である。求核剤の例は、第1級アミン、チオール、及びヒドロキシルである。求電子剤の例は、スクシンイミジルエステル、アルデヒド、イソシアネート、及びマレイミドである。
当該技術分野で周知の多様な手段が、抗原ペプチド及びタンパク質を担体にコンジュゲートさせるために用いられ得る。これらの方法は、抗原ペプチド及びタンパク質の生物学的活性を破壊しないかまたは大幅に制限せず、かつ、十分な数の抗原ペプチド及びタンパク質を、抗原ペプチドまたはタンパク質と同族のT細胞受容体との相互作用を可能にする配向で担体にコンジュゲートさせることができる、任意の標準的な化学を含む。一般的に、抗原ペプチドもしくはタンパク質のC末端領域、または抗原ペプチドもしくはタンパク質融合タンパク質のC末端領域を担体にコンジュゲートさせる方法が好ましい。正確な化学は、当然のことながら、担体材料の性質、抗原ペプチドもしくはタンパク質へのC末端融合の有無、及び/またはコンジュゲート部分の有無に依存する。
官能基は、利用可能性のために、必要に応じて粒子上に位置してもよい。1つの位置は、コアポリマー、またはコア上の層であるポリマー、または別様に粒子に繋ぎ止められたポリマー上の、側基または終端であり得る。例えば、特定の細胞標的化、またはタンパク質及びペプチド薬物送達のために容易に官能化され得るナノ粒子を安定化するPEGについて記載する例が本明細書に含まれる。
エチレンカルボジイミド(ECDI)、ヘキサメチレンジイソシアネート、2つのエポキシ残基を含有するプロピレングリコールジグリシリジルエーテル、及びエピクロロヒドリン等のコンジュゲートが、ペプチドまたはタンパク質を担体表面に固定するために使用され得る。理論に束縛されるものではないが、ECDIは、寛容を誘導するための2つの主要な機能を果たすと考えられる:(a)遊離アミノ基と遊離カルボキシル基との間のペプチド結合形成の触媒作用を介してタンパク質/ペプチドを細胞表面に化学的に結合させる、及び、(b)アポトーシス細胞死を模倣するように担体を誘導し、そうすることでそれらが脾臓内の宿主抗原提示細胞によって選択され、寛容を誘導する。自己反応性細胞におけるアネルギーの直接的な誘導をもたらすのは、この非免疫原性の様式における宿主T細胞への提示である。さらに、ECDIは、特異的制御性T細胞を誘導するための強力な刺激としての役割を果たす。
一連の実施形態において、抗原ペプチド及びタンパク質は、共有化学結合を介して担体に結合する。例えば、抗原のC末端近くの反応基または部分(例えば、C末端カルボキシル基、またはアミノ酸側鎖のヒドロキシル基、チオール基、もしくはアミン基)は、直接的な化学反応によって担体の表面上の反応基または部分(例えば、PLAもしくはPGAのヒドロキシルもしくはカルボキシル基、デンドリマーの末端アミンもしくはカルボキシル基、またはリン脂質のヒドロキシル基、カルボキシル基、もしくはリン酸基)に直接コンジュゲートされてもよい。代替として、抗原ペプチド及びタンパク質の両方を担体に共有結合的にコンジュゲートさせ、それによってそれらを一緒に結合させるコンジュゲート部分が存在してもよい。
担体の表面上の反応性カルボキシル基は、例えば、1-エチル-3-[3,9-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDC)またはN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(NHS)とそれらを反応させることによって、抗原ペプチドまたはタンパク質上の(例えば、Lys残基からの)遊離アミンに結合させてもよい。同様に、担体の表面上の遊離アミンを、抗原ペプチドまたはタンパク質上の(例えば、C末端、またはAspもしくはGIu残基からの)遊離カルボキシルとコンジュゲートさせるために同じ化学が用いられてもよい。代替として、担体の表面上の遊離アミンは、Arano et al.(1991)Chem.2:71-6に本質的に記載されるようなsulfo-SIAB化学を用いて、抗原ペプチド及びタンパク質、または抗原ペプチドもしくはタンパク質融合タンパク質に共有結合的に結合されてもよい。
別の実施形態において、抗原ペプチドまたはタンパク質に結合したリガンドと、担体に付着した抗リガンドとの間の非共有結合的な結合によって、抗原を担体にコンジュゲートさせてもよい。例えば、ビオチンリガーゼ認識配列タグが抗原ペプチドまたはタンパク質のC末端に結合されてもよく、このタグは、ビオチンリガーゼによってビオチン化されてもよい。ビオチンは、次いで、抗原ペプチドまたはタンパク質を、抗リガンドとして担体の表面に吸着されるかまたは別様に結合したアビジンまたはストレプトアビジンに非共有結合的にコンジュゲートさせるためのリガンドとしての役割を果たし得る。代替として、抗原ペプチド及びタンパク質が、Fc領域を担持する免疫グロブリンドメインと融合される場合、上述のように、Fcドメインはリガンドとして作用することができ、担体の表面に共有結合的にまたは非共有結合的に結合したプロテインAは、抗原ペプチドまたはタンパク質を担体に非共有結合的にコンジュゲートさせるための抗リガンドとしての役割を果たし得る。金属イオンキレート化技術(例えば、抗原ペプチドもしくはタンパク質または抗原ペプチドもしくはタンパク質融合タンパク質のC末端のポリ-Hisタグ、及びNi+でコーティングした担体を使用)を含む、抗原ペプチド及びタンパク質を担体に非共有結合的にコンジュゲートさせるために用いられ得る他の手段は、当該技術分野で周知であり、これらの方法は、本明細書に記載の方法と置き換えられてもよい。
核酸部分のプラットホーム分子へのコンジュゲーションは、任意の数の方法で達成され得るが、典型的には、1つ以上の架橋剤、ならびに核酸部分及びプラットホーム分子上の官能基が必要である。結合基は、標準的な合成化学技術を用いてプラットホームに付加される。結合基は、標準的な合成化学技術を用いて核酸部分に付加され得る。実施者は、本発明の組み合わせに使用される抗原について多数の選択肢を有する。組み合せに存在する誘導性抗原は、誘導される寛容原性応答の特異性に寄与する。それは、標的抗原と同じでもまたは同じでなくでもよく、不要な免疫学的応答の標的であり、寛容が所望される治療を受ける対象に存在するかまたは与えられる抗原である。
本発明の誘導性抗原は、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、炭水化物、糖脂質、もしくは生物学的源から単離された他の分子であってもよいか、または化学的に合成された小分子、ポリマー、もしくは生物学的材料の誘導体であってもよいが、但し、粘膜結合性成分と組み合わせたときに、本明細書による寛容を誘導する能力を有するものとする。
いくつかの実施形態において、本発明は、1つ以上のペプチド、ポリペプチド、及び/またはタンパク質に結合した担体(例えば、免疫修飾粒子)を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるもの等の担体(例えば、PLG担体)は、抗原特異的寛容を誘導する、及び/または免疫関連疾患(マウスモデルにおける実験的な自己免疫性脳脊髄炎(EAE)等)の発症を予防する、及び/または既存の免疫関連疾患の重症度を低減するのに効果的である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物及び方法は、T細胞にT細胞活性化に関連する初期事象を開始させることができるが、T細胞にエフェクター機能を獲得させることはできない。例えば、本発明の組成物の投与は、CD69及び/またはCD44上方制御等の準活性化(quasi-activated)表現型を有するT細胞を生じさせることができるが、IFN-γまたはIL-17合成の欠如によって示唆されるように、エフェクター機能は示さない。いくつかの実施形態において、本発明の組成物の投与は、ナイーブな抗原特異的T細胞を、例えば、CD25+Foxp3+表現型を有するもの等の制御性表現型に変換することなく、準活性化表現型を有するT細胞を生じさせる。
いくつかの実施形態において、担体(例えば、粒子)の表面は、抗原ペプチド及び/または他の機能的要素の担体への付着(例えば、共有結合的、非共有結合的)を可能にする化学的部分及び/または官能基を含む。いくつかの実施形態において、担体(例えば、粒子)上の化学的部分及び/または官能基の数、配向、間隔等は、担体の化学、所望の用途等に従って異なる。
いくつかの実施形態において、担体は、該担体に接着された、吸着された、封入された、及び/または全体に含有された、1つ以上の生物学的または化学的薬剤を含む。いくつかの実施形態において、化学的薬剤または生物学的薬剤は、粒子に封入される、及び/または粒子全体に含有される。本発明は、化学的薬剤または生物学的薬剤の性質によって限定されない。そのような薬剤は、限定されないが、タンパク質、核酸分子、小分子薬、脂質、炭水化物、細胞、細胞成分等を含む。いくつかの実施形態において、2つ以上(例えば、3つ、4つ、5つ等)の異なる化学的薬剤または生物学的薬剤が、担体の上または中に含まれる。いくつかの実施形態において、薬剤は、特定の放出速度のために構成される。いくつかの実施形態において、複数の異なる薬剤が、異なる放出速度のために構成される。例えば、第1の薬剤は、数時間の期間にわたって放出してもよく、第2の薬剤は、より長い期間(例えば、数日、数週間、数ヶ月等)にわたって放出してもよい。いくつかの実施形態において、担体またはその一部は、生物学的薬剤または化学的薬剤の徐放のために構成される。いくつかの実施形態において、徐放は、少なくとも30日(例えば、40日、50日、60日、70日、80日、90日、100日、180日等)の期間にわたって生物学的に活性な量の薬剤の放出を提供する。いくつかの実施形態において、担体またはその一部は、細胞の細孔内への内部成長を許容するのに十分多孔性であるように構成される。細孔のサイズは、対象とする特定の細胞型及び/または所望の内部成長の量のために選択され得る。
驚くべきことに、本発明の粒子への抗原、生物学的薬剤、及び/または化学的薬剤の封入が、免疫寛容を誘導し、いくつかの利点を有することが分かった。第1に、封入された粒子は、より緩徐なサイトカイン応答を有する。第2に、複数の抗原、生物学的薬剤、及び/または化学的薬剤を使用する場合、粒子の表面に薬剤を付着した場合に起こる可能性があるこれらの種々の分子間の競合が、封入によってなくなる。第3に、封入により、より多くの抗原、生物学的薬剤、及び/または化学的薬剤を粒子に組み込むことができる。第4に、封入により、複合タンパク質抗原または臓器ホモジネート(例えば、1型糖尿病の場合の膵臓ホモジネートまたはピーナッツアレルギーにおけるピーナッツ抽出物)の使用をより容易にできる。最後に、粒子の表面へのコンジュゲーションの代わりに、粒子内に抗原、生物学的薬剤、及び/または化学的薬剤を封入することで、粒子の表面上の正味の負電荷を維持する。
いくつかの実施形態において、本発明の合成の生分解性粒子は、製造の容易性、治療剤の広い利用可能性、及び治療部位の増加を提供する。特定の実施形態において、界面活性剤ポリ(エチレン-alt-無水マレイン酸)を使用して合成した高密度の表面カルボキシレート基を有する表面官能化生分解性ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)粒子は、他の担体粒子及び/または表面よりも優れた数多くの利点をもたらす担体を提供する。本発明の実施形態の開発中に実施された実験により、これらの粒子へのペプチド(PLP139-151ペプチド)のコンジュゲーションが実証された。そのようなペプチドに結合された粒子は、それらが疾患発症の予防及び免疫学的寛容の誘導に効果的であることを示した(例えば、多発性硬化症のSJL/J PLP139-151/CFAで誘導したR-EAEマウスモデル)。本発明のペプチド結合担体は、他の寛容誘導構造よりも優れた数多くの利点を提供する。いくつかの実施形態において、粒子は生分解性であり、したがって体内では長期間存続しない。完全分解のための時間は、制御することができる。いくつかの実施形態において、粒子は、細胞を活性化することなく内部移行を促進するように官能化される(例えば、PLG微粒子に充填されたホスファチジルセリン)。いくつかの実施形態において、粒子には、特定の細胞集団に対する標的リガンドが組み込まれる。いくつかの実施形態において、粒子を内部移行させる細胞型の活性化を制限し、かつ、エネルギーならびに/または制御性T細胞の欠失及び活性化を介して寛容の誘導を促進するように、IL-10及びTGF-β等の抗炎症性サイトカインが粒子の上または中に含まれる。
組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の融合タンパク質を封入する生分解性粒子は、組成物に配合され得る。本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、対象及び/または細胞に投与することができる1つ以上の融合タンパク質を封入する1つ以上の粒子の配合物を指す。いくつかの実施形態において、組成物は複数の粒子からなってもよく、それらの各々が同じ融合タンパク質を封入する。いくつかの実施形態において、組成物は複数の粒子からなってもよく、それらの各々が2つ以上の異なる融合タンパク質を封入する。例えば、組成物は、各々が、2、3、4、5、6、7、8、9、10個、またはそれ以上の異なる融合タンパク質のうちの1つを封入する複数の粒子からなってもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、任意選択的に、1つ以上の追加の治療剤をさらに含む。代替として、本発明の粒子は、それを必要とする患者に、1つ以上の他の治療剤の投与と組み合わせて投与されてもよい。例えば、本発明の化合物との共同投与のため、または本発明の化合物を含む薬学的組成物中に包含するための追加の治療剤は、承認された抗炎症剤であり得るか、あるいは制御されない炎症性免疫応答または細菌もしくはウイルス感染によって特徴付けられる任意の障害の治療のために最終的に承認を得る、Food and Drug Administrationで承認段階にある多くの薬剤のうちのいずれか1つであり得る。また、本発明の粒子は、治療のために遊離形態で存在し得るか、または必要に応じて、その薬学的に許容される誘導体として存在し得ることも理解されたい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の融合タンパク質を封入する生分解性粒子は、組成物に配合され得る。本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、対象及び/または細胞に投与することができる1つ以上の融合タンパク質を封入する1つ以上の粒子の配合物を指す。いくつかの実施形態において、組成物は複数の粒子からなってもよく、それらの各々が同じ融合タンパク質を封入する。いくつかの実施形態において、組成物は複数の粒子からなってもよく、それらの各々が2つ以上の異なる融合タンパク質を封入する。例えば、組成物は、各々が、2、3、4、5、6、7、8、9、10個、またはそれ以上の異なる融合タンパク質のうちの1つを封入する複数の粒子からなってもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、任意選択的に、1つ以上の追加の治療剤をさらに含む。代替として、本発明の粒子は、それを必要とする患者に、1つ以上の他の治療剤の投与と組み合わせて投与されてもよい。例えば、本発明の化合物との共同投与のため、または本発明の化合物を含む薬学的組成物中に包含するための追加の治療剤は、承認された抗炎症剤であり得るか、あるいは制御されない炎症性免疫応答または細菌もしくはウイルス感染によって特徴付けられる任意の障害の治療のために最終的に承認を得る、Food and Drug Administrationで承認段階にある多くの薬剤のうちのいずれか1つであり得る。また、本発明の粒子は、治療のために遊離形態で存在し得るか、または必要に応じて、その薬学的に許容される誘導体として存在し得ることも理解されたい。
組成物の配合物は、本明細書に記載の粒子の誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、立体異性体、ラセミ体、及び/または互変異性体を、任意の許容される担体、希釈剤、及び/または賦形剤とともに含み得る。「治療用組成物」または「薬学的組成物」(本明細書において交換可能に使用される)は、患者及び/または細胞に投与することができ、特定の生理学的結果(例えば、抗原特異的寛容)をもたらすことができる、本明細書に記載の1つ以上の融合タンパク質を封入する粒子の組成物である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、限定されないが、過度な毒性、刺激作用、アレルゲン性、または他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素/着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、界面活性剤、または乳化剤を含む。薬学的に許容される担体の例として、限定されないが、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース;デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン;セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びセルロースアセテート;トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバター,ワックス,動物性及び植物性脂肪、パラフィン、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、酸化亜鉛;油類、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油;グリコール、例えば、プロピレングリコール;ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール;エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張性生理食塩水;リンガー液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;ならびに薬学的製剤に用いられる任意の他の適合性を示す物質が挙げられる。任意の従来の媒体及び/または薬剤が本開示の粒子及び/または融合タンパク質に不適合である限りを除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。
「薬学的に許容されるは、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。薬学的に許容される塩は、酸付加塩(タンパク質の遊離アミノ基とともに形成される)を含み、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、限定されないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、pトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等とともに形成される。遊離カルボキシル基によって形成される塩はまた、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等の無機塩基にも由来し得る。有機塩基に由来塩は、限定されないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然起源の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム塩、メタ亜重硫酸ナトリウム塩、亜硫酸ナトリウム等;脂溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸パルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、胆汁酸プロピル、α-トコフェロール等;及び金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
経口投与のための液体剤形は、限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他にも、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の本明細書に記載の生分解性粒子または組成物を投与することを含む、対象において特定の生理学的効果(例えば、免疫応答の調節/抗原特異的寛容の誘導)を誘導する方法を提供する。したがって、一態様において、寛容原性免疫修飾粒子が提供される。そのような寛容誘導性粒子は、リンカー(例えば、プロテアーゼ特異的リンカー)によって分離された、寛容の誘導が所望される最低でも2つ以上の抗原エピトープを含む(例えば、自己抗原、アレルゲン、及び/または移植抗原)。別の態様において、活性化免疫修飾粒子が提供される。一実施形態において、そのような免疫活性化粒子は、リンカー(例えば、プロテアーゼ特異的リンカー)によって分離された、防御免疫応答が所望される2つ以上の抗原エピトープを含む(例えば、腫瘍抗原及び/または感染病原体)。特定の実施形態において、活性化免疫修飾粒子は、免役活性化剤をさらに含む。一実施形態において、免役活性化剤はTLRアゴニストである。特定の実施形態において、免役活性化剤は、TLR7、TLR3、またはTLR9アゴニストである。さらなる実施形態において、免役活性化剤はTLR7アゴニストである。
組成物は、所望の投与経路に好適であり、かつ/または所望の結果を達成するのに好適な、特定の様式において配合され得る。「投与」は、生分解性粒子もしくはその組成物を対象に導入もしくは送達すること、または生分解性粒子もしくはその組成物を細胞もしくは試料と接触させることを指す。「試料」という用語は、得られる、提供される、及び/または分析に供される体積及び/または質量を指す。いくつかの実施形態において、試料は、組織試料、細胞試料、体液試料等を含む。いくつかの実施形態において、試料は対象(例えば、ヒトまたは動物対象)から採取される。いくつかの実施形態において、組織試料は、任意の内蔵、癌性、前癌性、もしくは非癌性の腫瘍、皮膚、毛髪(毛根を含む)、目、筋肉、骨髄、軟骨、白色脂肪組織、または褐色脂肪組織から採取された組織の一部を含む。いくつかの実施形態において、体液試料は、頬側スワブ、血液、臍帯血、唾液、精液、尿、腹水、胸水、髄液、肺洗浄液、涙、汗等を含む。当業者は、いくつかの実施形態において、対象から直接得られるという点において、「試料」が「一次試料」であることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、「試料」は、例えば、特定の潜在的に汚染されている成分を除去するため、ならびに/または対象とする特定の成分を単離及び/もしくは精製するための、一次試料の処理の結果である。
投与は、注射、灌注、吸入、摂取、電気浸透、血液透析、イオン泳動、及び当該技術分野で既知の他の方法によって行うことができる。本発明の粒子及び組成物は、限定されないが、経口、静脈、舌下、頬側、腸内、局所、直腸、皮下、経鼻、骨内(例えば、骨内注入)、腹腔内、くも膜下腔内、経皮、または経粘膜を含む任意の許容される経路を介して投与され得る。特定の実施形態において、本発明の粒子は、静脈内にまたは皮下に投与される。
投与の頻度は、所望の生理学的結果、治療及び/もしくは予防される障害の性質、障害の重症度、及び配合物に対する対象の応答に基づいて決定され得る。いくつかの態様において、組成物の投与は、少なくとも1回行われる。さらなる態様において、投与は、1回よりも多く、例えば、所与の期間内に2、3、4、5、6、7、8、9、10回、またはそれ以上の回数行われる。各投与の投与量及び/または投与の頻度は、患者の状態及び生理学的応答に基づいて、必要に応じて調整されてもよい。組成物が1回よりも多く投与される場合、各投与は、同じ行為者によって、かつ/または同じ地理的位置で行われてもよい。代替として、各投与は、異なる行為者によって、かつ/または異なる地理的位置で行われてもよい。
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載の粒子及び/または組成物が対象に投与される。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、有効量の本明細書に記載の粒子及び/または組成物を用いた治療に好適な動物(例えば、哺乳動物、ブタ、魚、鳥、昆虫等)を指す。いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物、例えば、霊長類、ヒト、またはウサギ;家畜、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ等;家禽、例えば、ニワトリ、アヒル、カモ、シチメンチョウ等;飼育動物、例えば、イヌ及びネコ;げっ歯類、例えば、マウス、ラット、またはハムスターである。いくつかの実施形態において、特に研究環境において、対象はマウスである。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
「有効量」という用語は、特定の生理学的効果を誘導するために必要な生分解性粒子または組成物の最低量を指す。例えば、有効量は、抗原特異的寛容を誘導するために、または別様に免疫応答を制御するために必要な最低量であり得る。本明細書に記載される場合、免疫応答の制御は、体液性及び/または細胞性であり得、当該技術分野における標準的な技術を用いて、本明細書に記載されるように測定される。所与の粒子または組成物の有効量は、治療される障害の性質及び障害の重症度;用いられる組成物(複数可)の特定の粒子(複数可)の活性;対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、及び食生活;投与時間、投与経路、及び用いられる粒子(複数可)または組成物(複数可)の排泄率;治療期間;用いられる粒子(複数可)または組成物(複数可)と組み合わせてまたは同時に使用される薬物;処方医師または獣医師の判断;粒子または組成物のサイズ及び物理的特性;ならびに当該技術分野で既知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。本明細書に記載の粒子または組成物の有用な投与量範囲は、例えば、以下のうちの大体いずれかであり得る:0.5~10mg/kg、1~9mg/kg、2~8mg/kg、3~7mg/kg、4~6mg/kg、5mg/kg、1~10mg/kg、5~10mg/kg。代替として、投与量は、粒子の数に基づいて投与されてもよい。例えば、送達される担体の量で示される有用な担体の投与量は、例えば、約106、107、108、109、1010、またはそれよりも多い用量当たりの粒子の数であり得る。各患者に与えられる絶対量は、バイオアベイラビリティ、クリアランス速度、及び投与経路等の薬理学的特性に依存する。薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤の詳細、ならびに薬学的組成物及び配合物の調製方法は、Remmingtons Pharmaceutical Sciences 18th Edition,1990,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,USA.,に提供され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、1つ以上の足場、マトリックス、及び/または送達系を用いる用途を見出す(例えば、米国特許出願第2009/0238879号、米国特許第7,846,466号、米国特許第7,427,602号、米国特許第7,029,697号、米国特許第6,890,556号、米国特許第6,797,738号、米国特許第6,281,256を参照されたく、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)。いくつかの実施形態において、粒子は、足場、マトリックス、及び/または送達系(例えば、化学的/生物学的材料、細胞、組織、及び/または臓器の対象への送達のため)に会合する、吸着される、埋め込まれる、コンジュゲートされる。いくつかの実施形態において、足場、マトリックス、及び/または送達系(例えば、化学的/生物学的材料、細胞、組織、及び/または臓器の対象への送達のため)は、本明細書に記載の材料を含み、かつ/またはそれらからできている。
いくつかの実施形態において、微孔性の足場(例えば、生物学的材料(例えば、細胞、組織等)を対象に移植するための)が提供される。いくつかの実施形態において、その上に薬剤(例えば、細胞外マトリックスタンパク質、エキセンディン-4)及び生物学的材料(例えば、膵臓の膵島細胞)を有する微孔性の足場が提供される。いくつかの実施形態において、足場は、疾患(例えば、1型糖尿病)の治療、及び関連方法(例えば、診断方法、研究方法、薬物スクリーニング)において使用される。いくつかの実施形態において、足場の上及び/または中に本明細書に記載の担体粒子を有する足場が提供される。いくつかの実施形態において、足場は、抗原にコンジュゲートされた材料(例えば、抗原にコンジュゲートされたPLG)から生成される。
いくつかの実施形態において、足場及び/または送達系は、1つ以上の層を含み、かつ/または1つ以上の化学的及び/もしくは生物学的実体/薬剤(例えば、タンパク質、ペプチドにコンジュゲートされた粒子、小分子、細胞、組織等)を有する:例えば、米国特許公開第2009/0238879号を参照されたく、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子は、足場及び会合した材料に対する免疫学的寛容の誘導を誘発するために足場送達系と同時投与される。いくつかの実施形態において、微孔性の足場は、足場の上または中の本明細書に記載の粒子とともに対象に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子は、足場送達系に結合される。いくつかの実施形態において、足場送達系は、本明細書に記載の担体粒子のうちのいずれかを含む。
また、本発明の粒子及び組成物は、併用療法において配合されて用いられ得ること、すなわち、粒子及び組成物は、1つ以上の他の所望の治療薬もしくは医学的手技を用いて配合され得るか、またはそれと同時に、その前に、もしくはその後に投与され得ることも理解されたい。併用投与計画に用いるための特定の治療の組み合わせ(例えば、治療化合物及び/または手技の組み合わせ)は、所望の治療薬及び/または手技、ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。また、用いられる治療は、同じ障害に対して所望の効果を達し得る(例えば、本発明の化合物は、別の抗炎症剤と同時に投与されてもよい)か、またはそれらは、異なる効果を達成し得る(例えば、任意の有害作用の制御)ことも理解されたい。
ある特定の実施形態において、本発明の修飾粒子を含有する薬学的組成物は、1つ以上の追加の治療的に活性な成分(例えば、抗炎症薬及び/または緩和薬)をさらに含む。本発明の目的のために、「緩和」という用語は、疾患の症状及び/または治療計画の副作用の軽減に焦点を当てているが、治癒的ではない処置を指す。例えば、緩和療法は、鎮痛剤、制吐薬、及び鎮吐薬を包含する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、インプラント及び/または移植片に関連する免疫応答を媒介するため、無効にするため、制御するため、及び/または軽減するために、インプラント(例えば、デバイス)及び/または移植片(例えば、組織、細胞、臓器)とともに(例えば、同時に、前に、もしくは後に)投与される。
使用方法
いくつかの実施形態において、本発明は、対象に本明細書に記載の粒子または組成物を投与することを含む、対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、既存の免疫応答を誘導するかまたは別様に制御するための方法を提供する。本明細書で使用される場合、「免疫応答」という用語は、自然免疫応答及び獲得免疫応答の両方(例えば、T細胞媒介性及び/またはB細胞媒介性免疫応答)を含む。一般的に、自然及び獲得免疫応答は、抗原特異性のレベルによって区別される。例えば、獲得免疫応答に直接関与する細胞(例えば、T細胞及びB細胞)は、特定の抗原に特異的なT細胞受容体(TCR)及びB細胞受容体を発現する。したがって、獲得免疫受容体は、活性化され、特異的抗原(例えば、より大きな抗原の特異的エピトープまたは成分)に応答する。対照的に、自然免疫の細胞は、TLR、CLR、NLR、RLR、及び他の自然免疫受容体(例えば、パターン認識受容体(PRR))を発現する。PRRは、幅広い種類の抗原を認識する生殖系列にコードされる、再編成しない受容体である(例えば、CLRは一般的に炭水化物部分を認識し、RLRはウイルス核酸を認識する)。したがって、自然免疫系の受容体は、活性化され、広い範囲の抗原に応答し、抗原特異的であるとは見なされない。
いくつかの実施形態において、本発明は、対象に本明細書に記載の粒子または組成物を投与することを含む、対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、既存の免疫応答を誘導するかまたは別様に制御するための方法を提供する。本明細書で使用される場合、「免疫応答」という用語は、自然免疫応答及び獲得免疫応答の両方(例えば、T細胞媒介性及び/またはB細胞媒介性免疫応答)を含む。一般的に、自然及び獲得免疫応答は、抗原特異性のレベルによって区別される。例えば、獲得免疫応答に直接関与する細胞(例えば、T細胞及びB細胞)は、特定の抗原に特異的なT細胞受容体(TCR)及びB細胞受容体を発現する。したがって、獲得免疫受容体は、活性化され、特異的抗原(例えば、より大きな抗原の特異的エピトープまたは成分)に応答する。対照的に、自然免疫の細胞は、TLR、CLR、NLR、RLR、及び他の自然免疫受容体(例えば、パターン認識受容体(PRR))を発現する。PRRは、幅広い種類の抗原を認識する生殖系列にコードされる、再編成しない受容体である(例えば、CLRは一般的に炭水化物部分を認識し、RLRはウイルス核酸を認識する)。したがって、自然免疫系の受容体は、活性化され、広い範囲の抗原に応答し、抗原特異的であるとは見なされない。
免疫応答に関与する細胞は、リンパ球、例えば、B細胞及びT細胞(CD4+、CD8+、Th1、Th2、Th17、T制御性細胞);抗原提示細胞(APC)(プロフェッショナルAPC、例えば、樹状細胞、マクロファージ、Bリンパ球、ランゲルハンス細胞、及び非プロフェッショナルAPC、例えば、ケラチノサイト、内皮細胞、星状膠細胞、線維芽細胞、乏突起膠細胞を含む);ナチュラルキラー細胞;ならびに骨髄性細胞、例えば、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、好塩基球、及び他の顆粒球を含む。例示的な免疫応答は、T細胞応答、例えば、T細胞増殖、T細胞増加、サイトカイン産生、ケモカイン産生、及びT細胞媒介性細胞傷害性(例えば、CD8+細胞傷害性T細胞(CTL)によって媒介される応答)を含む。さらに、免疫応答という用語は、APCの遊走、増殖、及び活性化、ならびに抗原提示の機構等の、T細胞活性化またはT細胞抑制を間接的にまたは直接的に媒介する免疫応答を含む。免疫応答という用語はまた、T細胞活性化、例えば、抗体産生(体液性応答)、及びサイトカイン応答性細胞、例えば、マクロファージ、樹状細胞、好中球、マスト細胞、好塩基球、B細胞、T細胞自体、ならびに構造細胞、例えば、上皮細胞、内皮細胞、及び/または他の間質細胞の活性化によって間接的に影響を受ける免疫応答を含む。いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、炎症性細胞の炎症部位への輸送を低減するのに効果的である。
「免疫応答の制御」は、免疫応答の任意の態様の調節、または複数の態様の調節を指してもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるような免疫応答を制御するための方法は、(例えば、活性化免疫修飾粒子の使用によって)免疫原性、炎症促進性、または別様に活性化する免疫応答を調節することを含む。そのような実施形態において、本明細書に提供される方法は、TH1、TH2、もしくはTH17応答を特異的に誘導すること、制御性T細胞応答を低減もしくは抑制すること、またはそれらの応答の組み合わせを包含する。TH1応答の誘導は、例えば、IFNγ及び/もしくはIL-12の発現を増加させること、ならびに/またはTH1細胞の集団を増加させること(例えば、IFNγ+、IL-12+、及び/もしくはT-bet+細胞の数もしくは割合を増加させること)を包含する。TH2応答の誘導は、例えば、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、またはそれらの任意の組み合わせの発現を増加させることを包含する。典型的には、TH2応答の増加は、IL-4、IL-5、IL-10、またはIL-13のうちの少なくとも1つの発現の増加を含み;より典型的には、TH2応答の増加は、IL-4、IL-5、IL-10、またはIL-13のうちの少なくとも2つの発現の増加を含み、最も典型的には、TH2応答の増加は、IL-4、IL-5、IL-10、またはIL-13のうちの少なくとも3つの発現の増加を含むが、理想的には、TH2応答の増加は、IL-4、IL-5、IL-10、及びIL-13の全ての発現の増加を含む。TH2応答の誘導はまた、TH2細胞の集団を増加させること(例えば、IL-4+、IL-5+、IL-10+、IL-13+、及び/またはGATA3+細胞の数または割合を増加させること)を含み得る。TH17応答の誘導は、例えば、TGF-β、IL-6、IL-21、IL-23、またはそれらの任意の組み合わせの発現、ならびにIL-17、IL-21、及びIL-22の効果レベルを増加させることを包含する。TH17応答の誘導はまた、TH17細胞の集団を増加させること(例えば、IL-17+、IL-21+、IL-22+、及び/またはRORγt+細胞の数または割合を増加させること)を含み得る。制御性T細胞応答の低減は、TGFβ、IL-10、またはそれらの任意の組み合わせの発現を低減することを包含する。制御性T細胞応答の低減はまた、T制御性細胞の集団の低減(例えば、TGFβ+、IL-10+、及び/またはFoxP3+細胞の数または割合を低減すること)を含み得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるような免疫応答を制御するための方法は、(例えば、寛容原性免疫修飾粒子の使用によって)制御性、寛容原性、または別様に抑制性の免疫応答を調節することを含む。そのような実施形態において、本明細書に提供される方法は、TH1、TH2、もしくはTH17応答を特異的に低減すること、制御性T細胞応答を増加させること、またはそれらの応答の組み合わせを包含する。TH1応答の低減は、例えば、IFNγ及び/もしくはIL-12の発現を低減すること、ならびに/またはTH1細胞の集団を低減すること(例えば、IFNγ+、IL-12+、及び/もしくはT-bet+細胞の数もしくは割合を低減すること)を包含する。TH2応答の低減は、例えば、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、またはそれらの任意の組み合わせの発現を低減することを包含する。典型的には、TH2応答の低減は、IL-4、IL-5、IL-10、またはIL-13のうちの少なくとも1つの発現の低減を含み;より典型的には、TH2応答の低減は、IL-4、IL-5、IL-10、またはIL-13のうちの少なくとも2つの発現の低減を含み、最も典型的には、TH2応答の低減は、IL-4、IL-5、IL-10、またはIL-13のうちの少なくとも3つの発現の低減を含むが、理想的には、TH2応答の低減は、IL-4、IL-5、IL-10、及びIL-13の全ての発現の低減を含む。TH2応答の低減はまた、TH2細胞の集団を低減すること(例えば、IL-4+、IL-5+、IL-10+、IL-13+、及び/またはGATA3+細胞の数または割合を低減すること)を含み得る。TH17応答の低減は、例えば、TGF-β、IL-6、IL-21、IL-23、またはそれらの任意の組み合わせの発現、ならびにIL-17、IL-21、及びIL-22の効果レベルを低減することを包含する。TH17応答の低減はまた、TH17細胞の集団の低減すること(例えば、IL-17+、IL-21+、IL-22+、及び/またはRORγt+細胞の数または割合を低減すること)を含み得る。制御性T細胞応答の誘導は、TGFβ及び/またはIL-10の発現を増加させることを包含する。制御性T細胞応答の誘導はまた、T制御性細胞の集団を増加させること(例えば、TGFβ+、IL-10+、及び/またはFoxP3+細胞の数または割合を増加させること)を含み得る。
本明細書で使用される場合、「寛容」または「免疫学的寛容」という用語は、免疫系の不応答の状態を指す。免疫学的寛容は、異常な(例えば、自己免疫に関連して自己抗原に対する反応性)及び/または過剰な免疫応答を防止する上で必要不可欠である。「特異的な」免疫学的寛容は、免疫学的寛容が、他と比較してある特定の抗原に対して優先的に惹起されたときに生じる。「非特異的な」免疫学的寛容は、免疫学的寛容が、炎症性免疫応答を引き起こす抗原に対して無差別に惹起されたときに生じる。「準特異的な」免疫学的寛容は、免疫学的寛容が、保護免疫応答を引き起こす他の抗原ではなく、病原性免疫応答を引き起こす抗原に対して半差別的に惹起されたときに生じる。特定の実施形態において、本発明は、有効量の本明細書に記載の生分解性粒子または組成物を投与することを含む、対象において抗原特異的寛容を誘導する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「抗原特異的寛容」は、特定の抗原によるTCR媒介性刺激に対するT細胞の非感受性及び/または不応答性を指す。
免疫学的寛容は、中枢性寛容及び末梢性寛容の両方の結果である。中枢性寛容は、機能的な抗原特異的T細胞の選択(正の選択)及び自己反応性T細胞の排除(負の選択)をもたらす、胸腺におけるT細胞の正の選択及び負の選択を指す。末梢性寛容は、末梢(例えば、骨髄、リンパ節、脾臓、及び/または粘膜表面)に存在する寛容機構を指す。末梢性寛容の機構は、胸腺欠損を逃れた自己反応性T細胞による異常な応答を防止し、異種抗原に対する免疫応答の過剰な活性化を防止する。末梢性寛容は、T細胞アネルギー、活性化誘導性のT細胞の細胞死を含む様々な機構、及び制御性T細胞によって媒介される免疫抑制の機構を包含する。
本明細書で使用される場合、「アネルギー」という用語は、T細胞受容体(TCR)媒介性の刺激に対するT細胞の非感受性を指す。そのような非感受性は、抗原特異的であり、一般的に、抗原ペプチドへの曝露が終了した後も存続する。T細胞アネルギーは、T細胞が抗原に曝露され、第2のシグナル(共刺激シグナル)の非存在下で第1のシグナル(T細胞受容体またはCD3媒介性シグナル)を受け取るときに起こる。これらの条件下では、同じ抗原への細胞の再曝露によって、たとえ、共刺激分子の存在下で再曝露が行われる場合であっても、T細胞はサイトカイン(例えば、IL-2)を産生することができなくなり、その後、増殖することができない。したがって、サイトカインを産生できないことによって増殖が阻止される。しかしながら、アネルギーT細胞は、サイトカイン(例えば、IL-2)とともに培養されると増殖することができる。T細胞アネルギーは、ELISAによって、または指標細胞株を用いた増殖アッセイによって測定されるように、T細胞によるIL-2産生の欠如によって観察され得る。代替として、レポーター遺伝子構築物が用いられてもよい。例えば、アネルギーT細胞は、5’IL-2遺伝子エンハンサーの制御下で異種プロモーターによって、またはエンハンサー内に見出すことができるAPI配列のマルチマーによって誘導されるDL-2遺伝子の転写を開始することができない(Kang et al.1992 Science.257:1134)。
「制御性T細胞」、「T制御性細胞」、及び「Treg」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、免疫応答の誘導を抑制または防止するT細胞である。Tregという用語は、内在性Treg(例えば、抑制性細胞として胸腺から生じるTreg)及び誘導性Treg(例えば、末梢刺激に応じて抑制性細胞に分化するTreg)の両方を指すことができる。誘導性Tregは、それらの転写因子、FoxP3、細胞表面マーカーの発現、及びサイトカイン産生に基づいて複数の亜集団に分割され得る。いくつかの実施形態において、Tregは、Tr1、Th3、CD8+サプレッサー細胞、及びその他等の誘導性Treg集団を指してもよい。特定の実施形態において、Tregは、CD4+FoxP3-LAG3+IFNγ+IL-10+として定義されるTr1細胞を指してもよい。いくつかの実施形態において、免疫応答のTreg媒介性抑制は、抗原特異的または非抗原特異的であり得る。いくつかの実施形態において、免疫応答のTreg媒介性抑制は、Tregによるサイトカイン産生(例えば、IL-10及び/もしくはTGFβの産生)の結果であり得るか、または別の免疫抑制メディエーターの産生によるものであり得る。
Tregは、末梢性寛容を媒介及び維持する上で重要な役割を果たす。例えば、Walker et al.(2002)Nat.Rev.Immunol.2:11-19;Shevach et al.(2001)Immunol.Rev.182:58-67を参照されたい。ある状況において、自己抗原に対する末梢性寛容が失われ(または破壊され)、自己免疫応答が結果として生じる。例えば、EAEの動物モデルにおいて、Toll様受容体等の自然免疫受容体によるAPCの活性化が自己寛容を破壊し、その結果としてEAEの誘導をもたらすことが示された(Waldner et al.(2004)J.Clin.Invest.113:990-997)。さらに、Tregは、ウイルス感染または細菌感染に応じて生成されるもの等の有益な免疫応答に関連して過剰な免疫活性化を防止することができる。したがって、これらの免疫応答の制御は、健康な細胞または組織片の過剰な損傷を阻止することができる。
いくつかの実施形態において、免疫学的寛容は、例えば、抗原特異的エフェクターTリンパ球、Bリンパ球、抗体、もしくはそれらの均等物によって少なくとも部分的に媒介されるもの等の特異的免疫応答レベルの低減;特異的免疫応答の開始もしくは進行の遅延;または特異的免疫応答の開始もしくは進行のリスク低減によって測定することができる。免疫学的寛容は、未治療の対象と比較した治療済み対象の割合に基づいて行われる方法によって決定することができ、T細胞及び/またはB細胞の増殖及び/または活性化、サイトカイン産生、抗体産生は、当該技術分野で既知の方法によって例えば、in vitro 増殖アッセイ、フローサイトメトリー、ELISA、ウェスタンブロット等において)決定することができる。
いくつかの実施形態において、抗原特異的免疫応答の誘導は、寛容原性活性の増加を誘導することを含む。いくつかの実施形態において、寛容原性活性の増加は、Tregの増加及び/または増殖を含む。いくつかの実施形態において、寛容原性活性の増加は、IL-10及び/またはTGFβ等の制御性サイトカインの産生増加を含む。寛容原性活性の代わりとなるものは、無傷の抗原または断片が、標的部位で適切なサイトカインの産生を刺激する能力である。標的部位でT制御性細胞によって放出される免疫制御性サイトカインはTGF-βであると考えられる(Miller et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:421,1992)。寛容の間に産生され得る他の因子は、サイトカインIL-4及びIL-10、ならびにメディエーターPGEである。対照的に、活性化免疫応答が生じている組織中のリンパ球は、IL-1、IL-2、IL-6、及びIFNγ等のサイトカインを分泌する。故に、寛容原性または免疫原性応答を誘導する抗原の能力は、免疫活性化サイトカイン(例えば、IFNγ、IL-2、IL-6、IL-17等)と比較して免疫制御性サイトカイン(例えば、TGFβ及び/またはIL-10)の産生を刺激するその能力を測定することによって評価することができる。
ある特定の実施形態において、本発明は、治療的介入によって以前に寛容化されていない対象における免疫寛容の予備刺激に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象における治療タンパク質に対する異常な免疫応答の発生率及び/または重症度を軽減するための方法に関する。これらの実施形態は、一般的に、抗原と粘膜結合成分との組み合わせの複数回の投与を含む。典型的には、長期にわたる結果を達成するために、予備刺激中は、少なくとも3回の投与、頻繁に少なくとも4回の投与、また時には少なくとも6回の投与が行われるが、対象は、治療過程の早い段階で寛容の徴候を示す場合がある。ほとんどの場合、各用量はボーラス投与として投与されるが、粘膜放出が可能な持続性製剤もまた好適である。複数回投与が行われる場合、投与間の時間は、一般的に1日~3週間、また典型的には約3日~2週間である。一般的に、同じ抗原及び粘膜結合成分は同じ濃度で存在し、投与は同じ粘膜表面に対して行われるが、治療過程の間は、これらの変数のいずれかの変動が適応され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、標的抗原等の特定の抗原に対する防御免疫応答を誘導することを含む。そのような方法は、癌治療薬及び感染性疾患に関連して特に有用である。そのような実施形態において、方法は、プロテアーゼ特異的リンカーによって分離された2つ以上の標的抗原(腫瘍抗原等)を含む融合タンパク質を封入する粒子の投与を含む。ある特定の実施形態において、結合エピトープを封入する粒子は、免疫アゴニストをさらに含む。免疫アゴニストは、タンパク質、ハプテン、毒素、脂質、及び/または核酸のうちのいずれかを含んでもよく、標的抗原に対する抗原特異的免疫応答をもたらすためのアジュバントとして作用することができる。免疫アゴニストは、ハプテン、例えば、ビオチン、ジニトロフェノール、ウルシオール、フルオレセイン、及びその他を含み得る。いくつかの実施形態において、免疫アゴニストは、一本鎖(ss)ならびに二本鎖RNA及びDNA、またそれらの修飾形態を含む核酸を含み得る。いくつかの実施形態において、免疫アゴニストは毒素である。いくつかの実施形態において、免疫アゴニストは、免疫活性化サイトカイン(例えば、IL-2、IL-12、IFNγ、IFNα、IFNβ、TNFα等);T細胞、抗原提示細胞、及び/または顆粒球をリクルートすることができるケモカイン;免疫チェックポイント受容体に結合して阻害する抗体またはその断片(例えば、PD1、PDL1、CTLA4、LAG3、TIM3、またはA2aR)等のタンパク質である。
いくつかの実施形態において、免疫アゴニストは、CLR(例えば、DEC-205、DC-SIGN、DCIR、CLEC-1、デクチン1、デクチン2、またはDLEC)、TLR(例えば、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12、またはTLR13)、NLR(例えば、NOD1、NOD2、NAIP、NLRC4、NLRC3、NLPR1、NLPR3、NLRP10)、RLR(例えば、MDAまたはRIG1)、STING、インフラマソーム(例えば、NLPR3またはAIM2)のアゴニストである。さらなる実施形態において、免疫アゴニストは、TLR7またはTLR9アゴニストである。さらなる特定の実施形態において、免疫アゴニストは、CD8+CTLの活性化をもたらす。さらなる実施形態において、免疫アゴニストは、標的抗原を発現する細胞の細胞溶解をもたらす。いくつかの実施形態において、標的抗原は、CD19、CD20、BCMA、CD22、CLL1、CD33、CEA、CD123、CS1、EGFR、PSMA、EphA2、MCSP、ADAM17、PSCA、TPTE、HPU16、未成熟ラミニン受容体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、カルシウム活性化クロライドチャネル2、シクリンB1、9D7、Ep-CAM、EphA3、Her2/neu、テロメラーゼ、メソテリン、SAP-1、サバイビン、BAGEファミリーのタンパク質、CAGEファミリーのタンパク質、GAGEファミリーのタンパク質、MAGEファミリー(例えば、MAGE-A3)、SAGEファミリーのタンパク質、XAGEファミリーのタンパク質、CT9、CT10、NY-ESO1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、メランA/MART-1、Cp100/pmel17、チロシナーゼ、TRP-1/TRP-2、P.ポリペプチド、MC1R、前立腺特異抗原、β-カテニン、BRCA1/2、CDK4、CML66、フィブロネクチン、MART-2、p53、Ras、TGF-βRII、及びMUC1等の腫瘍抗原である。
抗原特異的免疫応答の増加は、抗原特異的エフェクターT細胞増殖の増加、炎症促進性及び/または免疫活性化サイトカイン(例えば、IFNγもしくはIFNα)の産生の増加、または標的抗原を発現する細胞の細胞溶解の増加によって測定され得る。
さらなる実施形態において、特定の疾患または障害の治療のための方法が提供される。本明細書で使用される「治療すること」及び「治療」は、疾患、または疾患の症状の改善を指し、測定可能もしくは観察可能な改善、または対象の全般的な健康における改善であり得る。特定の実施形態において、特定の疾患または障害を治療することは、病的炎症(例えば、自己免疫疾患に関連する)を軽減または改善するために抗原特異的寛容を誘導することまたは別様に制御性免疫応答を増加させることを指す。
いくつかの実施形態において、本発明は、疾患が発症する前の本明細書に記載の粒子及び組成物の使用に関する。他の実施形態において、本発明は、進行中の疾患を阻害するための本明細書に記載の粒子及び組成物の使用に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象における疾患を改善することに関する。対象における疾患を改善するとは、対象における疾患を治療、予防、または抑制することを含むことを意味する。
いくつかの実施形態において、本発明は、疾患の再発を予防することに関する。例えば、不要な免疫応答は、ペプチドのある領域(抗原決定基等)で生じ得る。不要な免疫応答に関連する疾患の再発は、ペプチドの異なる領域で免疫応答による攻撃を受けることによって起こり得る。MS及び他のTh1/17媒介性自己免疫疾患を含むいくつかの免疫応答障害におけるT細胞応答は動的であり得、再発寛解型及び/または慢性進行性疾患の過程において進化する。疾患が進行するにつれて標的が変化し得るため、T細胞レパートリーの動的性質は、特定の疾患の治療に影響を与える。以前は、疾患の進行を予測するために、応答のパターンについての事前の知識が必要であった。本発明は、動的に変化する疾患の影響である「エピトープスプレッディング」の機能を妨げ得る組成物を提供する。再発の既知のモデルは、多発性硬化症(MS)のモデルとしてのプロテオリピドタンパク質(PLP)に対する免疫反応である。初期の免疫応答は、PLP139-15に対する応答によって生じ得る。その後の疾患の発症は、PLP[pi]s-iβiに対する再発免疫応答によって生じ得る。本発明の組成物は、疾患を引き起こすエピトープが複数のタンパク質(例えば、PLP、MBP、及びMOG)中に存在するか、または複数の疾患を引き起こすエピトープが単一のタンパク質上に存在し、タンパク質全体の封入がそれ以外の形では不可能である、MS及び他の自己免疫疾患の治療に特に有用である。
ある特定の実施形態において、対象は、アレルギー性疾患または状態、アレルギー、及び喘息等の不要な免疫活性化に関連する疾患に罹患する。アレルギー性疾患または喘息を有する対象は、既存のアレルギー性疾患または喘息の認識可能な症状を伴う対象である。例えば、アレルギー反応を誘発する特定の食物(例えば、ピーナッツタンパク質等)、注入される物質(例えば、ハチ毒タンパク質等)、または吸入される物質(例えば、ブタクサ花粉タンパク質、ペットのふけタンパク質等)と複合化した粒子によって、そのような対象に寛容を誘導することができる。
ある特定の実施形態において、対象は、自己免疫疾患及び炎症性疾患等の不要な免疫活性化に関連する疾患に罹患する。自己免疫疾患または炎症性疾患を有する対象は、既存の自己免疫疾患または炎症性疾患の認識可能な症状を伴う対象である。例えば、特定の自己免疫疾患を駆動する関連自己抗原と複合化した粒子によって、そのような対象に寛容を誘導することができる。
ある特定の実施形態において、対象は、酵素補充療法に関連する疾患に罹患する。例えば、特定の欠陥を治療するために投与される組換えによって生成された酵素に対して患者が中和抗体応答を示すのを阻止するために、遺伝的欠陥を有する患者が産生することができない酵素と複合化した粒子を用いてそのような対象に寛容を誘導することができる(例えば、第VIII因子を産生する能力における遺伝的欠陥に起因して血友病に罹患する患者におけるヒト第VIII因子に対する寛容)。
ある特定の実施形態において、対象は、疾患の治療に関連する障害に罹患する。組換え抗体の場合、例えば、患者が抗体治療薬に対する中和抗体を形成するのを防ぐために治療状況において用いられるヒト化抗体に対して、寛容が誘導される(自己免疫疾患の治療薬として使用されるヒト化免疫サブセット枯渇抗体または抗サイトカイン抗体に対する寛容)。
自己免疫疾患は、臓器特異性及び全身性の2つの幅広いカテゴリーに分類することができる。自己免疫疾患は、限定されないが、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、1型糖尿病、2型糖尿病、多発性硬化症(MS)、早期卵巣機能不全等の免疫媒介性不妊症、強皮症、シェーグレン病、白斑、脱毛症(禿頭症)、多腺性不全、グレーブス病、甲状腺機能低下症、多発性筋炎、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、B型肝炎ウイルス(HBV)及びC型肝炎ウイルス(HCV)に関連するものを含む自己免疫肝炎、下垂体機能低下症、移植片対宿主疾患(GvHD)、心筋炎、アジソン病、自己免疫皮膚疾患、ぶどう膜炎、悪性貧血、セリアック病、及び副甲状腺機能低下症を含む。
自己免疫疾患はまた、限定されないが、橋本甲状腺炎、多腺性自己免疫症候群1型及び2型、腫瘍随伴性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、線状IgA病、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、小児慢性水疱性疾患、溶血性貧血、血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫好中球減少症、重症筋無力症、イートン・ランバート筋無力症症候群、全身硬直症候群、急性播種性脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、伝導ブロックを伴う多巣性運動ニューロパチー、単クローン性免疫グロブリン血症を伴う慢性ニューロパチー、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、小脳変性症、脳脊髄炎、網膜症、原発性胆管硬化症、硬化性胆管炎、グルテン過敏性腸疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、混合性結合組織疾患、ベチェット症候群、乾癬、結節性多発動脈炎、アレルギー性脈管炎及び肉芽腫症(チャーグ・ストラウス病)、多発性血管炎重複症候群、過敏性血管炎、ウェーゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、高安動脈炎、川崎病、中枢神経系の孤立性血管炎、閉塞性血栓血管炎、サルコイドーシス、糸球体腎炎、ならびに寒冷症も含む。これらの状態は、医学分野において周知であり、例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine,14th ed.,Fauci A S et al.,eds.,New York:McGraw-Hill,1998に記載されている。
自己免疫疾患の研究のための動物モデルは当該技術分野で既知である。自己免疫疾患の研究のための動物モデルは、当該技術分野において既知である。例えば、ヒト自己免疫疾患に最も類似していると考えられる動物モデルは、高い発生率で特定の疾患を自然に発症する動物株を含む。そのようなモデルの例として、限定されないが、1型糖尿病に類似する疾患を発症する非肥満糖尿病(NOD)マウス、ならびに狼瘡様疾患に罹患しやすい動物、例えば、ニュージーランドハイブリッド、MRL-Faslpr及びBXSBマウスが挙げられる。自己免疫疾患が誘導されている動物モデルは、限定されないが、EAE(多発性硬化症のマウスモデル)、コラーゲン誘導性関節炎(CIA、関節リウマチのマウスモデル)、及び実験的自己免疫ぶどう膜炎(EAU、ぶどう膜炎のマウスモデル)を含む。また、自己免疫疾患の動物モデルは、遺伝子操作によっても作製されており、例えば、炎症性腸疾患のIL-2/IL-10ノックアウトマウス、SLEのFasまたはFasリガンドノックアウト、及び関節リウマチのIL-1受容チアアンタゴニストノックアウトを含む。
ある特定の実施形態において、対象は感染症に罹患する。細菌、真菌、寄生虫、またはウイルス感染症を有する対象は、既存の細菌、真菌、寄生虫、またはウイルス感染症の認識可能な症状を伴う対象である。感染病原体は、限定されないが、細菌性、真菌性、寄生虫性、及びウイルス性病原体を含む。そのような感染病原体の例として以下が挙げられる:ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、大腸菌、連鎖球菌科、ナイセリア科、球菌、腸内細菌科、腸球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、クリプトコッカス、ヒストプラスマ症、コウジカビ、シュードモナス科、ビブリオ目、カンピロバクター、パスツレラ科、ボルデテラ、フランシセラ、ブルセラ、レジオネラ科、バクテロイデス科、グラム陰性桿菌、クロストリジウム、コリネバクテリウム、プロピオン酸菌、グラム陽性桿菌、炭疽菌、アクチノマイセス、ノカルジア、マイコバクテリウム、トレポネーマ、ボレリア、レプトスピラ、マイコプラズマ、ウレアプラズマ、リケッチア、クラミジア、カンジダ、全身性真菌症、日和見真菌症、原虫、線形動物、吸虫、条虫、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス及びエプスタイン・バーウイルス、ならびに帯状疱疹ウイルスを含む)、ポックスウイルス、パポーバウイルス、肝炎ウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス及びC型肝炎ウイルスを含む)、パピローマウイルス、オルソミクソウイルス(例えば、A型インフルエンザ、B型インフルエンザ、及びC型インフルエンザを含む)、パラミクソウイルス、コロナウイルス、ピコルナウイルス、レオウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ブニヤウイルス科、ラブドウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、及びレトロウイルス。例示的な感染性疾患は、限定されないが、カンジダ症、カンジダ血症、アスペルギルス症、連鎖球菌肺炎、連鎖球菌性の皮膚及び中咽頭疾患、グラム陽性敗血症、結核、単核球症、インフルエンザ、呼吸器多核体ウイルスによって引き起こされる呼吸器疾患、マラリア、住血吸虫症、及びトリパノソーマ症を含む。
いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、ヘルペスウイルス感染症、肝炎ウイルス感染症、ウエストナイルウイルス感染症、フラビウイルス、インフルエンザウイルス感染症、ライノウイルス感染症、パピローマウイルス感染症、パラミクソウイルス感染症、パラインフルエンザウイルス感染症、及び/またはレトロウイルス感染症である。好ましいウイルスは、対象の中枢神経系に感染するウイルスである。最も好ましいウイルスは、脳炎または髄膜炎を引き起こすものである。
いくつかの実施形態において、細菌感染症は、ブドウ球菌感染症、連鎖球菌感染症、マイコバクテリア感染症、桿菌感染症、サルモネラ感染症、ビブリオ感染症、スピロヘータ感染症、及びナイセリア感染症である。好ましいのは、対象の中枢神経系に感染する細菌である。最も好ましいのは、脳炎または髄膜炎を引き起こすものである。
本発明の他の実施形態は、移植に関する。移植は、ドナー対象からレシピエント対象への試料または移植片の移植を指し、組織によって提供される生理学的機能を回復するために組織を必要とするヒトレシピエントに対して頻繁に行われる。移植される組織は、(限定されないが)腎臓、肝臓、心臓、肺等の全臓器;皮膚移植片及び目の角膜等の臓器構成要素;ならびに骨髄細胞、及び骨髄または循環血液から選択及び展開される細胞の培養物等の細胞懸濁液、そして全血輸血を含む。
宿主レシピエントと移植された組織との間の抗原性の違いから、任意の移植の重篤な潜在的合併症が起こる。その違いの性質及び程度に応じて、宿主による移植片の、または移植片による宿主の、またはその両方の免疫学的攻撃が起こり得るリスクが存在し得る。リスクの程度は、類似する表現型を有する同様に治療を受けた対象の集団における応答パターンを追跡し、広く認められている臨床手技に従って、考えられる種々の要因を相関させることによって決定される。免疫学的攻撃は、既存の免疫学的応答(予め形成されている抗体等)、またはほぼ移植の時期に始まった応答(TH細胞の産生等)の結果であり得る。抗体、TH細胞、またはTC細胞は、互いとの、ならびに種々のエフェクター分子及び細胞との任意の組合せに関与し得る。しかしながら、免疫応答に関与する抗原は概して未知であり、したがって、抗原特異的治療法の設計または抗原特異的寛容の誘導は困難をきたす。
本発明のある特定の実施形態は、レシピエントによる組織移植片の拒絶反応を引き起こす宿主対移植片病のリスク軽減に関する。治療は、超急性、急性、または慢性拒絶応答の影響を阻止または低減するために行われ得る。移植片が設置されたときに寛容ができているように、治療は移植の十分前に優先的に開始されるが、これが不可能である場合、治療は、移植と同時にまたは移植後に開始されてもよい。開始の時期に関わらず、移植は、一般的に、少なくとも移植後の最初の1ヶ月は規則的な間隔で継続する。追加投与は、移植片の十分な適応が起こる場合には必要ないかもしれないが、移植片の拒絶反応または炎症の何らかの証拠が見られる場合には再開され得る。当然のことながら、さらに低いレベルのリスクを達成するために、本発明の寛容化手順を他の形態の免疫抑制と組み合わせてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明は、対象において癌を治療する方法を提供する。本明細書における「癌」は、典型的には未制御な細胞増殖によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すかまたは説明する。癌の例として、限定されないが、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫(脂肪肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、平滑筋肉腫、脊索腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、軟骨肉腫を含む)、神経内分泌腫瘍、中皮腫、滑膜腫、シュワン腫、髄膜腫、腺癌、黒色腫、及び白血病、またはリンパ系腫瘍が挙げられる。そのような癌のより具体的な例として、扁平細胞癌(例えば、扁平上皮細胞癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌腫、小細胞肺癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎性癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、胆道腫瘍、ユーイング腫瘍、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、骨髄異形成疾患、重鎖病、神経内分泌腫瘍、シュワン腫、及び他の細胞腫、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、対象においてアレルギーを治療する方法を提供する。「アレルギー」は、本明細書で使用される場合、IgEによって媒介される全ての免疫反応、及びIgE媒介性反応を模倣する反応を含む。アレルギーは、IgEまたはIgE様免疫応答を引き起こす、タンパク質、ペプチド、炭水化物、及びそれらの組み合わせを含むアレルゲンによって誘導される。アレルギーは、食物アレルギー(例えば、ナッツ、牛乳、卵、魚、甲殻類、コムギ、または大豆アレルギー)を含む。例示的な食物アレルゲンは、ピーナッツのAra h1、Ara h2、及びAra h3エピトープ;セロリの15kd抗原;リンゴ抗原Mal d1;桃のPru p3;ならびにグルテンのα-グリアジン及びγ-グリアジンエピトープを含む。アレルギーはまた、他の環境アレルギー(例えば、花粉、昆虫刺傷、ほこり、カビ、真菌アレルギー等)も含む。例示的な環境アレルゲンは、ツタウルシ及びオークのウルシオール;ハウスダスト抗原;カバノキ花粉成分Bet v1及びBet v2;チモシー牧草花粉アレルゲンPhl p1;ホソムギのLol p3、Lol pI、またはLol pV;バミューダグラスのCyn d1;イエダニアレルゲンイエダニDer p1、Der p2、またはDerf1;ハチ毒ホスホリパーゼA2;ならびにスギ花粉を含む。
当業者には、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく、記載される特徴及び実施形態の種々の修正、再構成、及び改変が明白であろう。特定の実施形態について記載してきたが、請求される本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるものではないことを理解されたい。実際に、関連分野の当業者には明らかな記載される様式及び実施形態の種々の修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
以下の実施例は、本発明の利点及び特徴をさらに例示するために提供されるのであって、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1.ペプチドエピトープを封入するPLG粒子の特徴付け
異なるペプチドエピトープを封入するPLG粒子の物理的特性及び機能的特性を決定するために実験を行った。寛容原性及び対照エピトープの一覧を図2に示す。一例として、PLP139-151を封入するPLG粒子を生成し、光散乱によってサイズ分布及びゼータ電位を決定した。PLP139-151を封入するPLG粒子のサイズ分布のピークは748.9nm、Z平均サイズは882.6nmであり、より大きな種の存在も示唆された(図3A)。さらに、恐らく乳化剤としてポリ(エチレン-コ-マレイン酸)(PEMA)を使用したために、PLP139-151を封入するPLG粒子は非常に高い負電荷を有していた(Z電位=-97.5mV、図3B)。
異なるペプチドエピトープを封入するPLG粒子の物理的特性及び機能的特性を決定するために実験を行った。寛容原性及び対照エピトープの一覧を図2に示す。一例として、PLP139-151を封入するPLG粒子を生成し、光散乱によってサイズ分布及びゼータ電位を決定した。PLP139-151を封入するPLG粒子のサイズ分布のピークは748.9nm、Z平均サイズは882.6nmであり、より大きな種の存在も示唆された(図3A)。さらに、恐らく乳化剤としてポリ(エチレン-コ-マレイン酸)(PEMA)を使用したために、PLP139-151を封入するPLG粒子は非常に高い負電荷を有していた(Z電位=-97.5mV、図3B)。
次いで、異なるペプチドエピトープを封入するPLGナノ粒子が細胞増殖に与える影響を決定した。DO11.10トランスジェニックマウス(Ova323に特異的なTCRトランスジェニックマウス)からの2x105脾細を、PLP139-151(0.737ng/μg)もしくはOva323-339(1.729ng/μg)を個別に封入するPLGナノ粒子、またはPLP139-151及びOva323-339を一緒に封入する(0.615ng/μg)PLGナノ粒子とともにインキュベートした。Ova323(1μg)を用いてまたは用いずにナノ粒子及び脾細胞を播種し、2日間増殖させ、次いで、チミジンでパルス処理し、さらに3日間培養した。ナノ粒子の非存在下における細胞のOva323への曝露は、細胞増殖の増加をもたらした(図4B)。しかしながら、Ova323-339を個別に封入するナノ粒子、またはPLP139-151及びOva323-339を一緒に封入するナノ粒子とともにOva323に曝露された細胞の処理は、細胞増殖を著しく減少させた(図4B)。Ova323に曝露されなかった細胞は増殖しなかった(図4A、陰性対照)。
異なる量のOva323-339(1.1ng/μg、23.1ng/μg、0.2ng/μg)を封入するナノ粒子、または全長Ovaを封入するナノ粒子を使用して同様の実験を行った(図5)。培養物にOva323ペプチドを添加しない場合、最も多い量のOva323-339ペプチド(23.1ng/μg)または全長Ovaを封入するナノ粒子とともにインキュベートした細胞のみが増殖した(図5B)。さらに、最も多い量のOva323-339ペプチドを封入するナノ粒子は、2日目にOva323を培養物に添加したことによって誘導された増殖を阻害しなかった(図5C)。しかしながら、より少ない量のOva323-339(1.1ng/μg及び0.2ng/μg)を封入するより高い用量のナノ粒子は、Ova323によって誘導された細胞増殖のレベルを減少させた(図5C)。培養物へのαCD28の添加が細胞増殖に著しい影響を与えなかったことから、Ova323に応じた増殖は抗原特異的であったことが示唆される。これらの結果は、ペプチドエピトープを封入するナノ粒子が抗原誘導性細胞増殖を調節できることを示唆するものである。
さらに、様々なペプチドエピトープをナノ粒子に封入することができる。例えば、図6及び図7は、寛容原性及び対照ペプチドエピトープの封入効率をそれぞれ示す。ペプチドエピトープは、個別にまたは一緒に封入され得る。予め重量を計測した試験管にバッチを等分し、乾燥させ、重量を測定して、予め重量を計測した試験管中の粒子の質量(mg/試験管)を決定した。μgペプチド/mg粒子を3-(4-カルボキシベンゾイル)キノリン-2-カルボキシアルデヒド(CBQCA)タンパク質定量化アッセイを使用して決定した。
実施例2.PLP139-151ペプチドエピトープを封入するナノ粒子は1型制御性T細胞集団を調節する
ペプチドエピトープを封入するナノ粒子が異なる細胞集団に与える影響を評価するために、ex vivoアッセイを使用して実験を行った。端的に述べると、-2日目に、PLP139-151TCRトランスジェニックマウス(5B6マウス、ドナー、Thy1.1+)からの3.5x106 CD4+細胞を、ナイーブな6~8週齢の雌SJLレシピエントマウスの静脈内に移入した。0日目に、SJLレシピエントマウスに、PLP139-151-SEを封入するPLGナノ粒子またはOVA323-339-SE(対照粒子)を封入するPLGナノ粒子のいずれかを注入した。注入後3日目及び5日目に、レシピエントマウスから脾臓を採取し、フローサイトメトリーにより制御性T細胞集団を分析した(図8)。全ての集団のCD90.1/Thy1.1+細胞にゲートをかけてPLP139-151-TCR+集団を選別した。
ペプチドエピトープを封入するナノ粒子が異なる細胞集団に与える影響を評価するために、ex vivoアッセイを使用して実験を行った。端的に述べると、-2日目に、PLP139-151TCRトランスジェニックマウス(5B6マウス、ドナー、Thy1.1+)からの3.5x106 CD4+細胞を、ナイーブな6~8週齢の雌SJLレシピエントマウスの静脈内に移入した。0日目に、SJLレシピエントマウスに、PLP139-151-SEを封入するPLGナノ粒子またはOVA323-339-SE(対照粒子)を封入するPLGナノ粒子のいずれかを注入した。注入後3日目及び5日目に、レシピエントマウスから脾臓を採取し、フローサイトメトリーにより制御性T細胞集団を分析した(図8)。全ての集団のCD90.1/Thy1.1+細胞にゲートをかけてPLP139-151-TCR+集団を選別した。
3日目(図8A、左パネル)及び5日目(図8A、右パネル)にOVA323-339-SE PLGまたはPLP139-151-SE PLGを注射したマウスにおいてLag3+FoxP3-細胞に最初にゲートをかけることにより、1型制御性T細胞(TR1)の割合を決定した。3日目には、Lag3+FoxP3-集団において差は観察されなかった。しかしながら、5日目までに、PLP139-151-PLGを注入した動物において、OVA323-339-SE PLG対照と比較して明らかなLag3+ FoxP3-集団の増加が見られた。これらの細胞はまた、大部分がIFNγ+IL-10+であることから、それらがTR1表現型を有することが示唆される(図8A、下パネル)。Lag3+FoxP3-細胞の数の定量化により、PLP139-151-PLG処理マウスとOVA323-339-SE PLG処理マウスとの間に差がないことが示された。しかしながら、PLP139-151-PLG処理マウスは、OVA323-339-SE PLG処理対照と比較して、抗原特異的TR1細胞(LAG3+FoxP3-IFNγ+IL-10+)の数に著しい増加を示した。PLP139-151-SE PLGまたはOVA323-339-SE PLGの注入後3日目、5日目、及び7日目に、採取した脾臓を用いて同様の実験を行った(図9)。図8の結果と同様に、PLP139-151-PLGで処理したマウスにおいてTR1細胞の数が著しく増加した。これらのデータは、ペプチドエピトープを封入するPLGナノ粒子が制御性T細胞の数を増加させることを実証するものであり、寛容誘導における潜在的な治療的役割が示唆される。
同じプロトコルに従って別の実験を行い、フローサイトメトリーにより脾臓の制御性T細胞を分析した。上述のようにCD90.1/Thy1.1(PLP139-151TCR+)集団の細胞にゲートをかけ、制御性T細胞マーカーCD25、FoxP3、Helios、NP1、及びIFNγの発現について分析した。図10に示すように、PLP139-151-PLGの注入は、CD25+FoxP3+、Helios+NP1+、及びIFNγ+制御性T細胞集団の数を増加させた。これらの結果は、ペプチドエピトープを封入するPLGナノ粒子が寛容誘導において潜在的な治療的役割を有するという結論をさらに支持するものである。
ペプチドエピトープを封入するPLGナノ粒子が疾患の活性を調節する能力を、多発性硬化症のマウスモデルであるEAEにおいて試験した。端的に述べると、-2日目に、5B6ドナーからの3.5x106 CD4+細胞を、ナイーブな6~8週齢の雌SJLマウスの静脈内に移入した。0日目に、SJLレシピエントマウスにPLP139-151-SE PLGまたは対照OVA323-339-SE PLGのいずれかを注入した。注入から+3日目及び+5日目に、マウスから脾臓を採取した。7日目に別のコホートでEAEを誘導し、誘導後5日目及び17日目に、分析のためにこれらのマウスから脾臓を採取した。次いで、脾臓のT細胞集団をフローサイトメトリーによって分析した。細胞集団はCD90.1/Thy1.1(PLP139-151 TCR+)集団にゲートをかけた(図11A)。図示されるように、EAE及び非EAEマウスの両方において、後の時点で、PLP139-151-SE PLGの注入が、OVA323-339-SE PLGを注入した対照と比較して抗原特異的T細胞の数を著しく増加させた(図11A)。さらに、PLP139-151-SE PLGの注入は、OVA323-339-SE PLGを注入した対照と比較して、増殖する抗原特異的T細胞の数(図11B)及び抗原特異的制御性T細胞の数を著しく増加させた(図11C)。非抗原特異的制御性T細胞の数に著しい差は見られなかった(図11D)。これらの結果は、PLP139-151-SE PLGが抗原特異的T制御性細胞の増殖増加をもたらしたことを示しており、ペプチドエピトープを封入するナノ粒子が自己免疫のモデルにおいて寛容原性応答を媒介することが示唆される。
実施例3.OVA323-339ペプチドエピトープを封入するナノ粒子は1型制御性T細胞集団を調節する
OVA323-339TCRドナー(DO11マウス)からの2.5x106 CD4+細胞を、6~8週齢のナイーブなメスBalb/c RAG KOレシピエントマウスの静脈内に移入して、相補的実験を行った。移入の2週間後、レシピエントマウスにOVA323-339-SE PLGまたはPLP139-151-SE PLG(対照)のいずれかを注入した。注入後にマウスから脾臓を採取し、フローサイトメトリーにより制御性T細胞集団を分析した(図12)。細胞集団はDO11-TCR+集団にゲートをかけた。図示されるように、PLP139-151-SE PLGを注入した対照と比較して、OVA323-339-PLGを注入した動物からのCD25+FoxP3+CD4+ T細胞の割合(図12A)及び合計数(図12B)の両方に著しい増加が見られた。同様の実験において、IFNγを産生する抗原特異的制御性T細胞の割合(図13A)及び数(図13B)も、PLP139-151-SE PLGを注入した対照と比較して、OVA323-339-PLGを注入した動物において著しく増加した。IFNγ+非制御性T細胞の数には、実験群と対照群との間に著しい差は見られなかった(図13)。さらに、DO11ドナーからのTR1集団の割合(図14A)及び数(図14B)の増加には、SJLマウスから単離した5B6 CD90.1+TR1細胞に見られた傾向と同様の傾向が見られた。
OVA323-339TCRドナー(DO11マウス)からの2.5x106 CD4+細胞を、6~8週齢のナイーブなメスBalb/c RAG KOレシピエントマウスの静脈内に移入して、相補的実験を行った。移入の2週間後、レシピエントマウスにOVA323-339-SE PLGまたはPLP139-151-SE PLG(対照)のいずれかを注入した。注入後にマウスから脾臓を採取し、フローサイトメトリーにより制御性T細胞集団を分析した(図12)。細胞集団はDO11-TCR+集団にゲートをかけた。図示されるように、PLP139-151-SE PLGを注入した対照と比較して、OVA323-339-PLGを注入した動物からのCD25+FoxP3+CD4+ T細胞の割合(図12A)及び合計数(図12B)の両方に著しい増加が見られた。同様の実験において、IFNγを産生する抗原特異的制御性T細胞の割合(図13A)及び数(図13B)も、PLP139-151-SE PLGを注入した対照と比較して、OVA323-339-PLGを注入した動物において著しく増加した。IFNγ+非制御性T細胞の数には、実験群と対照群との間に著しい差は見られなかった(図13)。さらに、DO11ドナーからのTR1集団の割合(図14A)及び数(図14B)の増加には、SJLマウスから単離した5B6 CD90.1+TR1細胞に見られた傾向と同様の傾向が見られた。
また、増殖する抗原特異的細胞の数(図15A)、増殖する抗原特異的T制御性細胞の数(図15B)、及び増殖する抗原特異的TR1細胞の数(図15C、別の実験から、FoxP3-として確認されていない)にも増加が見られた。これらの結果は、実施例2における5B6移入実験と同様に、ペプチドエピトープを封入するPLGナノ粒子が制御性T細胞集団の増加を制御することを示しており、寛容の誘導における役割を示唆するものである。
実施例4.PLP139-Ova323融合ペプチドを封入するナノ粒子の特徴付け
カテプシン特異的切断部位を含むペプチドリンカーによって結合されたPLP139-151及びOVA323-339エピトープの融合ペプチドを生成した(図16、PLP139-Ova323融合ペプチド)。DO11.10(図17A)または5B6(図17B)トランスジェニックマウスからの2x105脾細胞を様々な量のOVA323-339、PLP139-151、OVA323-339+PLP139-151、またはPLP139-Ova323融合ペプチド(リンカー)とともに播種し、細胞増殖を評価した。PLP139-Ova323融合ペプチドは、DO11細胞でOVA323-339及び5B6細胞でPLP139-151によって誘導された応答に匹敵する細胞増殖を誘導した。これらの結果は、エピトープ単独または組み合わせのいずれかと同様に、融合タンパク質が細胞応答を調節することが可能であることを示唆するものである。
カテプシン特異的切断部位を含むペプチドリンカーによって結合されたPLP139-151及びOVA323-339エピトープの融合ペプチドを生成した(図16、PLP139-Ova323融合ペプチド)。DO11.10(図17A)または5B6(図17B)トランスジェニックマウスからの2x105脾細胞を様々な量のOVA323-339、PLP139-151、OVA323-339+PLP139-151、またはPLP139-Ova323融合ペプチド(リンカー)とともに播種し、細胞増殖を評価した。PLP139-Ova323融合ペプチドは、DO11細胞でOVA323-339及び5B6細胞でPLP139-151によって誘導された応答に匹敵する細胞増殖を誘導した。これらの結果は、エピトープ単独または組み合わせのいずれかと同様に、融合タンパク質が細胞応答を調節することが可能であることを示唆するものである。
PLP139-Ova323融合ペプチドを封入するナノ粒子の物理的特性(Z平均直径、PDI、ピーク直径、及びゼータ電位)を動的光散乱(DLS)により決定した(図18)。Z平均直径は、3回の試行にわたって1203~3316nmの範囲であり、ゼータ電位は-95~-115mVであった。カーボンでコーティングした銅メッシュ網上で粒子を乾燥させ、透過型電子顕微鏡法(TEM)を使用して、ナノ粒子の画像も得た(図18)。
ナノ粒子が細胞増殖に与える影響は、2x105 DO11脾細胞を1~100μgのナノ粒子(PLP139-Ova323融合物、PLP139-151、またはOVA323-339を封入するナノ粒子)とともに播種することによって評価した。細胞を2日間増殖させ、次いで、チミジンでパルス処理し、さらに3日間培養した。PLP139-Ova323融合物またはOVA323-339封入ナノ粒子のいずれかを用いた細胞の処理は、未処理の対照と比較して細胞増殖の増加をもたらした(図19A)。2日目に1μgのOva323(図19B)または1μgのOva323及び1μg/mLのαCD28(図19C)を培養物に添加したときに同様の結果が観察された。
5B6脾細胞を用いて相補的実験を行った(図20)。2x105 5B6脾細胞を播種し、2日間増殖させ、次いで、チミジンでパルス処理し、さらに3日間培養した。PLP139-Ova323融合物またはPLP139-151のいずれかを封入するナノ粒子を用いた細胞の処理は、未処理の対照またはOVA323-339を封入するナノ粒子を用いて処理した細胞と比較して、より高い用量で細胞増殖の増加をもたらした(図20A)。2日目に1μgのPLP139(図20B)または1μgのPLP139及び1μg/mLのαCD28(図20C)を培養物に添加したときに同様の結果が観察された。これらのデータは、結合エピトープタンパク質融合物が免疫原性であることを実証するものであり、それらが単一エピトープ単独と比較して免疫調節の可能性を増加させたことを示唆している。
図21に示すように、融合タンパク質は、ナノ粒子に効率的に封入することができる。予め重量を計測した試験管にバッチを等分し、乾燥させ、重量を測定して、予め重量を計測した試験管中の粒子の質量(mg/試験管)を決定した。μgペプチド/mg粒子をCBQCAタンパク質定量化アッセイを使用して決定した。
実施例5.PLP139-Ova323融合ペプチドを封入するナノ粒子はEAEにおいて寛容原性応答を媒介する
EAEのモデルにおいてPLP139-OVA323融合タンパク質を封入するナノ粒子のin vivoでの影響を決定するために実験を行った。アジュバントに乳化したPLP139-151ペプチドエピトープまたはPLP139-OVA323融合タンパク質を用いた免疫化によりSLJマウスにおいてEAEを誘導した(群当たりN=5)。図22Aに示すように、PLP139-OVA323融合タンパク質を用いた免疫化は、EAEを誘導するのに十分であった。結果として得られた疾患スコアの大きさは、PLP139-151ペプチドによる免疫化によって誘導されたものに匹敵するものであった(図22A)。図22→PLP-OVA結合EAEスコア。PLP-OVA結合ペプチドは、疾患を誘導し、PLGAナノ粒子に封入されると寛容を誘導する。重要なのは、封入されたPLP-OVA融合タンパク質(PLP-OVA)の投与がEAE疾患スコアの抑止をもたらしたということである(図22A)。さらに、封入されたPLP-OVA融合タンパク質が、PLPで免疫化したSLJマウスの免疫応答のみを低減させ、MOGペプチドによる免疫化によって誘導された免疫応答には影響を与えなかったことから、この免疫調節は抗原特異的であった(図22B)。これらの結果は、結合エピトープ融合ペプチドを封入するナノ粒子が抗原特異的な様式で寛容原性免疫応答を誘導することを示唆するものである。
EAEのモデルにおいてPLP139-OVA323融合タンパク質を封入するナノ粒子のin vivoでの影響を決定するために実験を行った。アジュバントに乳化したPLP139-151ペプチドエピトープまたはPLP139-OVA323融合タンパク質を用いた免疫化によりSLJマウスにおいてEAEを誘導した(群当たりN=5)。図22Aに示すように、PLP139-OVA323融合タンパク質を用いた免疫化は、EAEを誘導するのに十分であった。結果として得られた疾患スコアの大きさは、PLP139-151ペプチドによる免疫化によって誘導されたものに匹敵するものであった(図22A)。図22→PLP-OVA結合EAEスコア。PLP-OVA結合ペプチドは、疾患を誘導し、PLGAナノ粒子に封入されると寛容を誘導する。重要なのは、封入されたPLP-OVA融合タンパク質(PLP-OVA)の投与がEAE疾患スコアの抑止をもたらしたということである(図22A)。さらに、封入されたPLP-OVA融合タンパク質が、PLPで免疫化したSLJマウスの免疫応答のみを低減させ、MOGペプチドによる免疫化によって誘導された免疫応答には影響を与えなかったことから、この免疫調節は抗原特異的であった(図22B)。これらの結果は、結合エピトープ融合ペプチドを封入するナノ粒子が抗原特異的な様式で寛容原性免疫応答を誘導することを示唆するものである。
実施例6.マルチエピトープ融合ペプチドを封入するナノ粒子の特徴付け
カテプシン特異的切断部位を含むペプチドリンカーによって結合されたPLP PLP139-151、PLP178-191、MOG92-106、及びMBP84-104エピトープの融合ペプチドを生成した(図23A、寛容原性EAE-1融合ペプチド)。さらに、カテプシン特異的切断部位を含むペプチドリンカーによって結合されたOVA323-339、PLP56-70、VP1233-250、及びVP270-86エピトープを含む対照融合ペプチドも生成した(図23B、EAE-1対照融合ペプチド)。寛容原性融合ペプチドを封入するナノ粒子の物理的特性(Z平均直径、PDI、ピーク直径、及びゼータ電位)をDLSにより決定した。粒子の画像は、カーボンでコーティングした銅メッシュ網上で粒子を乾燥させ、透過型電子顕微鏡法(TEM)を使用して得た。DLS及びEMの両方のデータが、通常よりもサイズ分布が大きいことを示唆している(図24)。
カテプシン特異的切断部位を含むペプチドリンカーによって結合されたPLP PLP139-151、PLP178-191、MOG92-106、及びMBP84-104エピトープの融合ペプチドを生成した(図23A、寛容原性EAE-1融合ペプチド)。さらに、カテプシン特異的切断部位を含むペプチドリンカーによって結合されたOVA323-339、PLP56-70、VP1233-250、及びVP270-86エピトープを含む対照融合ペプチドも生成した(図23B、EAE-1対照融合ペプチド)。寛容原性融合ペプチドを封入するナノ粒子の物理的特性(Z平均直径、PDI、ピーク直径、及びゼータ電位)をDLSにより決定した。粒子の画像は、カーボンでコーティングした銅メッシュ網上で粒子を乾燥させ、透過型電子顕微鏡法(TEM)を使用して得た。DLS及びEMの両方のデータが、通常よりもサイズ分布が大きいことを示唆している(図24)。
寛容原性融合ペプチドまたは陰性対照融合ペプチドの封入効率を図25に示す。予め重量を計測した試験管にバッチを等分し、乾燥させ、重量を測定して、予め重量を計測した試験管中の粒子の質量(mg/試験管)を決定した。μgペプチド/mg粒子をCBQCAタンパク質定量化を使用して決定した。
単一エピトープ及び結合エピトープのPLGAナノ粒子への封入を図26に示す。一方向ANOVA統計検定(p<0.0001)によって決定されるように、単一のミエリン特異的T細胞エピトープ(PLP139、PLP178、MBP84、及びMOG92)を、結合したEAE-1ペプチド(PLP139:PLP178:MOG92:MBP)よりも低い効率で封入した。同様に、個々の対照エピトープ(Ova323、PLP56、VP1233、及びVP270)を、結合したEAE-対照エピトープ(OVA323:PLP56:VP1:VP2)よりも低い効率で封入した。
実施例7.マルチエピトープ融合ペプチドを封入するナノ粒子の特徴付け
EAEモデルにおいて、結合したEAE-1融合ペプチド(PLP139:PLP178:MOG92:MBP)を封入するPLGAナノ粒子の影響を決定するために実験を行ったところ、無関係な対照ペプチド(OVA)または対照結合エピトープ(OVA323:PLP56:VP1:VP2)と比較して、EAE疾患において著しい低減をもたらした。封入された結合EAE-1融合ペプチドを用いたマウスの処理は、対照融合ペプチドまたは無関係な対照ペプチド(OVA)を用いた処理と比較してEAE疾患スコアを著しく減少させた(図28)。これらのデータは、複数の結合した疾患エピトープを含む融合ペプチドが自己免疫モデルにおいて寛容を誘導することができることを実証するものであり、それらの治療的可能性を示唆している。図29は、FALKペプチドもまたEAEを誘導することができることを示しており、このタンパク質中に見られるエピトープも寛容原性EAE融合タンパク質に組み込まれ得ることが示唆される。
EAEモデルにおいて、結合したEAE-1融合ペプチド(PLP139:PLP178:MOG92:MBP)を封入するPLGAナノ粒子の影響を決定するために実験を行ったところ、無関係な対照ペプチド(OVA)または対照結合エピトープ(OVA323:PLP56:VP1:VP2)と比較して、EAE疾患において著しい低減をもたらした。封入された結合EAE-1融合ペプチドを用いたマウスの処理は、対照融合ペプチドまたは無関係な対照ペプチド(OVA)を用いた処理と比較してEAE疾患スコアを著しく減少させた(図28)。これらのデータは、複数の結合した疾患エピトープを含む融合ペプチドが自己免疫モデルにおいて寛容を誘導することができることを実証するものであり、それらの治療的可能性を示唆している。図29は、FALKペプチドもまたEAEを誘導することができることを示しており、このタンパク質中に見られるエピトープも寛容原性EAE融合タンパク質に組み込まれ得ることが示唆される。
実施例8.癌の治療における封入された結合エピトープ融合タンパク質の使用
ネオ抗原または腫瘍抗原の結合エピトープを含む融合ペプチドも癌の治療に使用される。そのようなエピトープは、治療効果を増大するためにPD1等の免疫調節因子またはToll様受容体アゴニストと組み合わされる(図29を参照のこと)。データは、抗PD1等の免疫調節因子とともに送達されるNy-Eso1等の封入された癌抗原が、T細胞増殖(図31Aの例示的な結果を参照のこと)、IFNγ産生(図31Bの例示的な結果を参照のこと)、及びIFNα産生(図31Cの例示的な結果を参照のこと)をもたらすことを示している。これらの結果は、封入された癌抗原が免疫原性応答を媒介し、炎症促進性サイトカインの産生をもたらすことを示している。
ネオ抗原または腫瘍抗原の結合エピトープを含む融合ペプチドも癌の治療に使用される。そのようなエピトープは、治療効果を増大するためにPD1等の免疫調節因子またはToll様受容体アゴニストと組み合わされる(図29を参照のこと)。データは、抗PD1等の免疫調節因子とともに送達されるNy-Eso1等の封入された癌抗原が、T細胞増殖(図31Aの例示的な結果を参照のこと)、IFNγ産生(図31Bの例示的な結果を参照のこと)、及びIFNα産生(図31Cの例示的な結果を参照のこと)をもたらすことを示している。これらの結果は、封入された癌抗原が免疫原性応答を媒介し、炎症促進性サイトカインの産生をもたらすことを示している。
さらに、封入されたNy-Eso1は、黒色腫のマウスモデルにおいてマウスの生存率を増加させた。封入されたNY-ESO-1(TIMP-NY-ESO-1)の0.01mg/Kg輸液を1ヶ月に2回(7日間間隔を空けて)、6ヶ月間投与する。PD1/PD-L1の阻害は、ペンブロリズマブまたはニボルマブまたはアテゾリズマブによって達成される。TIMP-NY-ESO-1処理単独は、生存期間を延長するのに十分であり、抗PD1処理と組み合わせたるとその効果が増強される(図32の例示的な結果を参照のこと)。
結合癌エピトープ(NY-ESO-1、Mage-A3、TPTE、チロシナーゼ、HPU16)を含む融合ペプチドが以前に記載されている(Kranz et al.,Nature,V.534,pp 396-401,2016;U.S.Patent Pub.No.2011-0070252を参照のこと)。4つの癌エピトープ(NY-ESO-1、Mage-A3、TPTE、チロシナーゼ)を含む融合タンパク質を生成してNMTT融合タンパク質を形成する。種々の濃度の封入されたNMTT(TIMP-NMTT)を、抗PD1/PDL1処理を用いてまたは用いずに、健常な対象からの末梢血単球(PBMC)とともにインキュベートした。培養物を3~5日間インキュベートし、cell-tire glowまたはトリチウム標識したチミジンの取り込みを用いてT細胞増殖を決定する。ELISAを用いてIFNγ濃度を決定する。抗PD1/PDL1と組み合わせたTIMP-NMTTとともにPBMCをインキュベーションすることにより、対照と比較してT細胞増殖の増加がもたらされる(図33Aの例示的な結果)。さらに、抗PD1/PDL1と組み合わせたTIMP-NMTTは、PBMCからIFNγの産生をもたらす一方で、TIMP-NY-ESO-1単独ではほとんど影響を及ぼさない。これらの結果は、癌エピトープの封入された融合タンパク質が、癌治療の状況において有益な免疫原性応答を媒介することを示している。
TIMP-NMTTの臨床効果を決定するために、GMPの下で専用の薬局においてGMPに従って製造された成分からTIMP-NMTTをコードする腫瘍抗原を調製する。患者に、抗原NY-ESO-149、チロシナーゼ50、MAGE-A351、及びTPTE52をコードする毎週漸増する用量のTIMP-NMTT(1.9、3.6、または7.2μgの各抗原のTIMP-NMTT)を静脈内注射する。ELISPOT及びMHCクラスI Dextramer染色分析のために、ワクチン接種の前、1日目のワクチン接種後2、6、及び24時間、ならびにワクチン接種後8日目及び15日目に、サイトカイン測定用の血液試料を採取する。各ワクチン接種日のワクチン投与前に、T細胞モニタリングのための血液試料を得る。臨床的に投与されたTIMP-NMTTワクチンは、全身のINFα及びデノボT細胞応答を用量依存的に誘導する。
実施例9.封入された結合エピトープ融合タンパク質のさらなる使用
結合エピトープを含むさらなる融合タンパク質が生成されてもよい。例えば、複数の疾患の種類に由来するエピトープを含む融合タンパク質を生成して1つより多くの疾患の治療に使用することができる。代替として、TLRアゴニストをさらに含む疾患関連エピトープを含む融合タンパク質が生成されてもよい。そのようなアゴニストの包含は、タンパク質の免疫原性を増加させ、治療効果を増大させる。感染性ウイルス、細菌、または真菌に由来するエピトープを用いてさらなる融合タンパク質が生成されてもよい。そのような構築物に対するTLRアゴニストの添加もまた、治療効果を増大させることができる。
結合エピトープを含むさらなる融合タンパク質が生成されてもよい。例えば、複数の疾患の種類に由来するエピトープを含む融合タンパク質を生成して1つより多くの疾患の治療に使用することができる。代替として、TLRアゴニストをさらに含む疾患関連エピトープを含む融合タンパク質が生成されてもよい。そのようなアゴニストの包含は、タンパク質の免疫原性を増加させ、治療効果を増大させる。感染性ウイルス、細菌、または真菌に由来するエピトープを用いてさらなる融合タンパク質が生成されてもよい。そのような構築物に対するTLRアゴニストの添加もまた、治療効果を増大させることができる。
Claims (115)
- 封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子であって、
前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、
前記2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、
前記リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、
前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する、生分解性粒子。 - 前記生分解性粒子はポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)を含む、請求項1に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子は、約50:50のポリ乳酸:ポリグリコール酸のコポリマー比でPLGを含む、請求項1または2のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子の表面はカルボキシル化される、請求項1~3のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記カルボキシル化は、ポリ(エチレン-無水マレイン酸)(PEMA)、ポリアクリル酸、またはコール酸ナトリウムを使用することによって達成される、請求項1~4のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子は、約-100mV~約0mVのゼータ電位を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子は、約-50mV~約-40mVのゼータ電位を有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子は、約-75mV~約-50mVのゼータ電位を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子は、約-50mVのゼータ電位を有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子は、約0.1μm~約10μmの直径を有する、請求項1~9のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子は、約0.3μm~約5μmの直径を有する、請求項1~10のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子は、約0.5μm~約3μmの直径を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子は、約0.5μm~約1μmの直径を有する、請求項1~12のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子は、約0.5μmの直径を有する、請求項1~13のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記生分解性粒子は、約0.6μmの直径を有する、請求項1~14のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記リンカーの前記アミノ酸配列は、細胞のサイトゾルに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の細胞または部位のファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の部位を含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記リンカーの前記アミノ酸配列は、細胞のサイトゾルに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の細胞及び部位のファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の部位を含む、請求項16に記載の生分解性粒子。
- 前記ファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の前記部位は、フューリンまたはカテプシンプロテアーゼによる切断に感受性である、請求項16または17に記載の生分解性粒子。
- 前記ファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の前記部位は、フューリンプロテアーゼによる切断に感受性である請求項16~18のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記ファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の前記部位は、カテプシンプロテアーゼによる切断に感受性である、請求項16~18のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記ファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の前記部位は、カテプシンA、カテプシンB、カテプシンC、カテプシンD、カテプシンE、カテプシンF、カテプシンG、カテプシンH、カテプシンK、カテプシンL、カテプシンO、カテプシンW、またはカテプシンZのうちの1つ以上である、請求項16~18または20に記載の生分解性粒子。
- 前記ファゴリソソームに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の前記部位は、カテプシンLである、請求項21に記載の生分解性粒子。
- 前記サイトゾルに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の前記部位は、フューリンまたはカテプシンプロテアーゼによる切断に感受性である請求項16または17に記載の生分解性粒子。
- 前記サイトゾルに位置するプロテアーゼによる特異的切断に感受性の前記部位は、カテプシンSによる切断に感受性である、請求項23に記載の生分解性粒子。
- 前記リンカーの前記アミノ酸配列は、カテプシンLによる特異的切断に感受性の部位、及びカテプシンSによる特異的切断に感受性の部位を含む、請求項16~18または20~24のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記リンカーの前記アミノ酸配列は、Gly-Ala-Val-Val-Arg-Gly-Ala(配列番号5141)である、請求項25に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、自己免疫抗原、対象に移植されるべき組織上に発現する抗原、酵素補充療法のための酵素由来の抗原、またはアレルゲン由来の抗原を含む、請求項1~26のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、各々、タンパク質の少なくとも一部を含み、前記一部は同じタンパク質に由来する、請求項27に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、各々、タンパク質の少なくとも一部を含み、前記一部は異なるタンパク質に由来する、請求項27に記載の生分解性粒子。
- 前記異なるタンパク質は、同じ自己免疫障害、対象に移植されるべき同じ組織、または同じアレルゲンに関連する、請求項29に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、各々、ミエリン塩基性タンパク質、アセチルコリン受容体、内因性抗原、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、膵β細胞抗原、インスリン、グルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)、11型コラーゲン、ヒト軟骨gp39、fp130-RAPS、プロテオリピドタンパク質、フィブリラリン、低分子核小体タンパク質、甲状腺刺激因子受容体、ヒストン、糖タンパク質gp70、ピルビン酸脱水素酵素ジヒドロリポアミドアセチルトランスフェラーゼ(PCD-E2)、毛包抗原、Α-グリアデン、グリアデン、インスリン、プロインスリン、膵島特異的グルコース-6-フォスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)、ヒトトロポミオシンアイソフォーム5、バヒアグラス花粉(BaGP)、モモアレルゲンPru p3、αS1-カエイン牛乳アレルゲン、Apig1セロリアレルゲン、Bere1ブラジルナッツアレルゲン、B-ラクトグロブリン牛乳アレルゲン、ウシ血清アルブミン、Cor a 1.04ヘーゼルナッツアレルゲン、ミエリン関連糖タンパク質、アクアポリン、IV型コラーゲンのα3鎖、オボアルブミン卵アレルゲン、Advate、抗血友病因子、Kogenate、Eloctate、遺伝子組換え第VIII因子融合タンパク質、Refacto、Novo VIIa、遺伝子組換え第VII因子、エプタコグアルファ、Helixate、Monanine、凝固第IX因子、Wilate、Ceredase、アルグルセラーゼ、Cerezyme、イミグルセラーゼ、Elelso、タリグルセラーゼアルファ、Fabrazyme、アガルシダーゼベータ、Aldurazyme、-I-イズロニダーゼ、Myozyme、酸グルコシダーゼ、エラプレース、イズロン酸-2-スルファターゼ、NaglazymeアリールスルファターゼB、及びN-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼからなる群から選択される、タンパク質の少なくとも一部を含む、請求項27~30のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号2~1294からなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号1295~1724、配列番号1726~1766、配列番号4986~5140、及び配列番号1725に由来する不連続エピトープからなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号1767~1840;配列番号1842~1962;配列番号1964~2027;配列番号2029~2073;配列番号2075~2113;配列番号2115~2197;配列番号2199~2248;配列番号2250~2259;配列番号2261~2420;配列番号2422~2486;配列番号2489~2505、ならびに配列番号1841、1963、2028、2074、2114、2198、2260、2249、2421、2487、及び2488に由来する不連続エピトープからなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号2506~3260;配列番号3262~3693;及び3261に由来する不連続エピトープからなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号3694~3857;配列番号3860~4565;ならびに3857、3858、及び3859に由来する不連続エピトープからなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4566~4576;配列番号4578~4610;配列番号4612~4613;及び配列番号5018~5039;ならびに4357、4577、及び4611に由来する不連続エピトープからなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4614~4653からなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4654~4694;配列番号4696~4894;配列番号4896~4901;ならびに4695及び4895に由来する不連続エピトープからなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4902~4906からなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4907~4914からなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4915~4917からなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4918~4941からなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4942~4952からなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4953~4963からなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、配列番号4964~4974からなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、治療抗体、抗原結合断片、またはそのFc断片に由来する、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、抗原結合断片領域(Fab)、一本鎖可変断片(scFv)、小モジュラー免疫薬(SMIP)、または一本鎖抗原結合ドメインである、請求項47に記載の生分解性粒子。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、α4β1インテグリン、炭疽菌、B-L(γS)、C5、CD3、CD11a、CD20、CD25、CD30、CD33、CD52、CD59、CTLA4、EGFR、GD2、GPIIb、IIIa、HER2、IgE、IL-1β、IL-5、IL12/23、PCSK9、PD1、RANK、RSV Fタンパク質、TNFα、またはVEGF-Aに結合する、請求項47または48に記載の生分解性粒子。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、ベリムマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エボロクマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、インフリキシマブ、モタビズマブ、ムロノマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パニツムマブ、パリビズマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、シルツキシマブ、トラスツズマブ、トシリズマブ、トシツモマブ-I-131、ウステキヌマブ、またはベドリズマブである、請求項47~49のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、機能的相補性決定領域(CDR)を欠く治療抗体またはその抗原結合断片の変異体に由来する、請求項1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 機能的CDRを欠く前記抗体またはその抗原結合断片の変異体は、モノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、ヒトモノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、抗原結合断片領域(Fab)、一本鎖可変断片(scFv)、小モジュラー免疫薬(SMIP)、または一本鎖抗原結合ドメインである、請求項51に記載の生分解性粒子
- 前記1つ以上の融合タンパク質のうちの1つは、抗原エピトープ MOG1-20、MBP13-32、MOG35-55、MBP146-170、PLP139-154、MBP111-129、及びMBP83-99を含む、請求項の1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 前記1つ以上の融合タンパク質のうちの1つは、抗原エピトープ配列番号1350、配列番号4986、及び配列番号4987を含む、請求項の1~27のいずれか一項に記載の生分解性粒子。
- 請求項1~54のいずれか一項に記載の生分解性粒子を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項55に記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項55または56に記載の薬学的組成物。
- 有効量の請求項1~54のいずれか一項に記載の生分解性粒子を投与することを含む、対象において抗原特異的寛容を誘導する方法。
- 対象に有効量の封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を投与することを含む、前記対象において抗原特異的寛容を誘導する方法であって、
前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、
前記2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、
前記リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、
前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する、方法。 - 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に、経口、静脈内、舌下、頬側、腸内、局所、直腸、皮下、経鼻、骨内(すなわち、骨内注入)、腹腔内、くも膜下腔内、経皮、または経粘膜投与される、請求項59に記載の方法。
- 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に静脈内または皮下投与される、請求項60に記載の方法。
- 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に静脈内投与される、請求項61記載の方法。
- 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に皮下投与される、請求項61記載の方法。
- 前記有効量の前記生分解性粒子は、疾患または状態を治療または予防するために対象に投与される、請求項59~63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、自己免疫疾患、リソソーム蓄積症、酵素欠損症、炎症性疾患、アレルギー、移植拒絶反応、及び過免疫応答からなる群から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、食物アレルギー、環境アレルギー、セリアック病、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、ムコ多糖蓄積症、ガングリオシドーシス、低アルカリホスファターゼ、コレステロールエステル蓄積症、高尿酸血症、成長ホルモン欠乏症、腎性貧血、血友病、血友病A、血友病B、フォン・ヴィルブランド病、ゴーシェ病、ファブリー病、ハーラー病、ポンペ病、ハンター病、マロトー・ラミー病、及び抗原に対する過剰反応をもたらすように対象の抗原によって引き起こされる状態からなる群から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、多発性硬化症であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号2~1294からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、セリアック病であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号1295~1724;配列番号1726~1766;配列番号4986~5140;及び配列番号1725に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、1型糖尿病であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号1767~1840;配列番号1842~1962;配列番号1964~2027;配列番号2029~2073;配列番号2075~2113;配列番号2115~2197;配列番号2199~2248;配列番号2250~2259;配列番号2261~2420;配列番号2422~2486;配列番号2489~2505;ならびに配列番号1841、1963、2028、2074、2114、2198、2260、2249、2421、2487、及び2488に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、関節リウマチであり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号2506~3260;配列番号3262~3693;及び3261に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、全身性ループスであり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号3694~3857;配列番号3860~4565;ならびに3857、3858、及び3859に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、グッドパスチャー症候群であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4566~4576;配列番号4578~4610;配列番号4612~4613;及び配列番号5018~5039;ならびに4357、4577、及び4611に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、ぶどう膜炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4614~4653からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、甲状腺炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4654~4694;配列番号4696~4894;配列番号4896~4901;ならびに4695及び4895に由来する不連続エピトープからなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、筋炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4902~4906からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、血管炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4907~4914からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、膵炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4915~4917からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、クローン病であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4918~4941からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、潰瘍性大腸炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4942~4952からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、乾癬であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4953~4963からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、反応性関節炎であり、前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4964~4974からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項64に記載の方法。
- 対象に有効量の封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を投与することを含む、前記対象において抑制性好中球蓄積を減少させるための方法であって、
前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、
前記2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、
前記リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、
前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する、方法。 - 前記対象は、癌を有する、請求項82に記載の方法。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、各々、CD19、CD20、BCMA、CD22、CLL1、CD33、CEA、CD123、CS1、EGFR、PSMA、EphA2、MCSP、ADAM17、PSCA、TPTE、HPU16、未成熟ラミニン受容体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、カルシウム活性化クロライドチャネル2、シクリンB1、9D7、Ep-CAM、EphA3、Her2/neu、テロメラーゼ、メソテリン、SAP-1、サバイビン、BAGEファミリーのタンパク質、CAGEファミリーのタンパク質、GAGEファミリーのタンパク質、MAGEファミリー(例えば、MAGE-A3)のタンパク質、SAGEファミリーのタンパク質、XAGEファミリーのタンパク質、CT9、CT10、NY-ESO1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、メラン-A/MART-1、Cp100/pmel17、チロシナーゼ、TRP-1/TRP-2、P.ポリペプチド、MC1R、前立腺特異抗原、β-カテニン、BRCA1/2、CDK4、CML66、フィブロネクチン、MART-2、p53、Ras、TGF-βRII、及びMUC1からなる群から選択されるタンパク質の少なくとも一部を含む、請求項83に記載の方法。
- 対象に有効量の封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を投与することを含む、前記対象において組織再生を増加させる方法であって、
前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、
前記2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、
前記リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、
前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する、方法。 - 前記粒子は、大腸炎患者において上皮細胞の再生を増加させる、請求項85に記載の方法。
- 前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号4918~4941及び配列番号4942~4952からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項86に記載の方法。
- 前記粒子は、多発性硬化症患者において再ミエリン形成を増加させる、請求項84に記載の方法。
- 前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、ミエリン塩基性タンパク質及び/またはミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質に由来する2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項87に記載の方法。
- 前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、配列番号2~1294からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含む、請求項88に記載の方法。
- 対象に有効量の封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を投与することを含む、対象において治療タンパク質に対する免疫応答の発生率及び/または程度を低下するための方法であって、
前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、
前記2つ以上の抗原エピトープは、前記治療タンパク質に由来し、
前記2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、
前記リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、
前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する、方法。 - 前記対象は、血友病、血友病A、血友病B、フォン・ヴィルブランド病、ゴーシェ病、ファブリー病、ハーラー病、ポンペ病、ハンター病、ムコ多糖蓄積症、ガングリオシドーシス、低アルカリホスファターゼ、コレステロールエステル蓄積症、高尿酸血症、成長ホルモン欠乏症、腎性貧血、及びマロトー・ラミー病からなる群から選択される疾患の治療のために酵素補充療法を受けている、請求項90に記載の方法。
- 前記抗原エピトープは、Advate、抗血友病因子、Kogenate、Eloctate、遺伝子組換え第VIII因子融合タンパク質、Refacto、Novo VIIa、遺伝子組換え第VII因子、エプタコグアルファ、Helixate、Monanine、凝固第IX因子、Wilate、Ceredase、アルグルセラーゼ、Cerezyme、イミグルセラーゼ、Elelso、タリグルセラーゼアルファ、Fabrazyme、アガルシダーゼベータ、Aldurazyme、-I-イズロニダーゼ、Myozyme、酸グルコシダーゼ、エラプレース、イズロン酸-2-スルファターゼ、NaglazymeアリールスルファターゼB、及びN-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼからなる群から選択される1つ以上の酵素を含む、請求項90に記載の方法。
- 前記抗原エピトープは、インターフェロンα、インターフェロンα 2a、インターフェロンβIb、インターフェロンβIa、インスリン、DNAase、Neupogen、Epogen、Procrit(エポテインアルファ)、Aranesp(第二世代Procrit)、イントロンA(インターフェロンα 2b)、IL-2(Proleukin)、IL-I ra、BMP-7、TNF-α Ia、tPA、PDGF、インターフェロンγ Ib、uPA、GMCSF、第VII因子、第VIII因子、Betaferon(インターフェロンβ Ia)、ソマトトロピン、及びRebif (インターフェロンβ Ia)からなる群から選択される1つ以上のタンパク質を含む、請求項90に記載の方法。
- 前記治療タンパク質は、抗体、抗原結合断片、またはそのFc断片である、請求項90に記載の方法。
- 前記抗体、抗原結合断片、またはそのFc断片は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、ベリムマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カナキヌマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エボロクマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、インフリキシマブ、モタビズマブ、ムロノマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パニツムマブ、パリビズマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、シルツキシマブ、トラスツズマブ、トシリズマブ、トシツモマブ-I-131、ウステキヌマブ、またはベドリズマブである、請求項94に記載の方法。
- 有効量の請求項1~54のいずれか一項に記載の生分解性粒子を投与することを含む、対象において防御免疫応答を増大または誘導させるための方法。
- 対象に有効量の封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を投与することを含む、前記対象において防御免疫応答を増大または誘導させるための方法であって、
前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、2つ以上の抗原エピトープを含み、
前記2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、
前記リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、
前記生分解性粒子は、負のゼータ電位を有する、方法。 - 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に、経口、静脈内、舌下、頬側、腸内、局所、直腸、皮下、経鼻、骨内(すなわち、骨内注入)、腹腔内、くも膜下腔内、経皮、または経粘膜投与される、請求項98に記載の方法。
- 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に静脈内または皮下投与される、請求項99に記載の方法。
- 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に静脈内投与される、請求項100に記載の方法。
- 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に皮下投与される、請求項100に記載の方法。
- 前記有効量の前記生分解性粒子は、疾患または状態を治療または予防するために対象に投与される、請求項97~102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または状態は、癌または感染性疾患である、請求項103に記載の方法。
- 前記癌は、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、例えば、脂肪肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、平滑筋肉腫、脊索腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、軟骨肉腫、神経内分泌腫瘍、中皮腫、滑膜腫、シュワン腫、髄膜腫、腺癌、黒色腫、白血病、リンパ系腫瘍からなる群から選択される、請求項104に記載の方法。
- 前記2つ以上の抗原エピトープは、各々、CD19、CD20、BCMA、CD22、CLL1、CD33、CEA、CD123、CS1、EGFR、PSMA、EphA2、MCSP、ADAM17、PSCA、TPTE、HPU16、未成熟ラミニン受容体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、カルシウム活性化クロライドチャネル2、シクリンB1、9D7、Ep-CAM、EphA3、Her2/neu、テロメラーゼ、メソテリン、SAP-1、サバイビン、BAGEファミリーのタンパク質、CAGEファミリーのタンパク質、GAGEファミリーのタンパク質、MAGEファミリー(例えば、MAGE-A3)のタンパク質、SAGEファミリーのタンパク質、XAGEファミリーのタンパク質、CT9、CT10、NY-ESO1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、メラン-A/MART-1、Cp100/pmel17、チロシナーゼ、TRP-1/TRP-2、P.ポリペプチド、MC1R、前立腺特異抗原、β-カテニン、BRCA1/2、CDK4、CML66、フィブロネクチン、MART-2、p53、Ras、TGF-βRII、及びMUC1からなる群から選択されるタンパク質の少なくとも一部を含む、請求項105に記載の方法。
- 前記感染性疾患は、細菌感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、またはウイルス感染症である、請求項104に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、ヘルペスウイルス感染症、肝炎ウイルス感染症、ウエストナイルウイルス感染症、フラビウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、ライノウイルス感染症、パピローマウイルス感染症、パラミクソウイルス感染症、パラインフルエンザウイルス感染症、及び/またはレトロウイルス感染症からなる群から選択される、請求項107に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症は、ブドウ球菌感染症、連鎖球菌感染症、マイコバクテリア感染症、桿菌感染症、サルモネラ感染症、ビブリオ感染症、スピロヘータ感染症、及びナイセリア感染症からなる群から選択される、請求項107に記載の方法。
- 封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子であって、
前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、MOG1-20、MBP13-32、MOG35-55、MBP146-170、PLP139-154、MBP111-129、及びMBP83-99からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含み、
前記2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、
前記リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、
前記生分解性粒子は、約200nm~1000nmの直径を有し、
前記生分解性粒子は、-30mV未満の負のゼータ電位を有する、生分解性粒子。 - 対象に有効量の封入された1つ以上の融合タンパク質を含む生分解性粒子を投与することを含む、前記対象において多発性硬化症を治療する方法であって、
前記1つ以上の融合タンパク質の各々は、MOG1-20、MBP13-32、MOG35-55、MBP146-170、PLP139-154、MBP111-129、及びMBP83-99からなる群から選択される2つ以上の抗原エピトープを含み、
前記2つ以上の抗原エピトープは、リンカーによって分離され、
前記リンカーは、特異的切断に感受性のアミノ酸配列を含み、
前記生分解性粒子は、約200nm~1000nmの直径を有し、
前記生分解性粒子は、-30mV未満の負のゼータ電位を有する、方法。 - 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に、経口、静脈内、舌下、頬側、腸内、局所、直腸、皮下、経鼻、骨内(すなわち、骨内注入)、腹腔内、くも膜下腔内、経皮、または経粘膜投与される、請求項111に記載の方法。
- 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に静脈内または皮下投与される、請求項112に記載の方法。
- 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に静脈内投与される、請求項113記載の方法。
- 前記有効量の前記生分解性粒子は、対象に皮下投与される、請求項113記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662274711P | 2016-01-04 | 2016-01-04 | |
US62/274,711 | 2016-01-04 | ||
JP2018534626A JP6904959B2 (ja) | 2016-01-04 | 2017-01-04 | 結合エピトープを含有する融合タンパク質を封入する粒子 |
JP2021105106A JP7333360B2 (ja) | 2016-01-04 | 2021-06-24 | 結合エピトープを含有する融合タンパク質を封入する粒子 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021105106A Division JP7333360B2 (ja) | 2016-01-04 | 2021-06-24 | 結合エピトープを含有する融合タンパク質を封入する粒子 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023160828A true JP2023160828A (ja) | 2023-11-02 |
Family
ID=59274014
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018534626A Active JP6904959B2 (ja) | 2016-01-04 | 2017-01-04 | 結合エピトープを含有する融合タンパク質を封入する粒子 |
JP2021105106A Active JP7333360B2 (ja) | 2016-01-04 | 2021-06-24 | 結合エピトープを含有する融合タンパク質を封入する粒子 |
JP2023132166A Pending JP2023160828A (ja) | 2016-01-04 | 2023-08-14 | 結合エピトープを含有する融合タンパク質を封入する粒子 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018534626A Active JP6904959B2 (ja) | 2016-01-04 | 2017-01-04 | 結合エピトープを含有する融合タンパク質を封入する粒子 |
JP2021105106A Active JP7333360B2 (ja) | 2016-01-04 | 2021-06-24 | 結合エピトープを含有する融合タンパク質を封入する粒子 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190365656A1 (ja) |
EP (1) | EP3400069A4 (ja) |
JP (3) | JP6904959B2 (ja) |
CA (1) | CA3009799A1 (ja) |
IL (2) | IL260296B2 (ja) |
WO (1) | WO2017120222A1 (ja) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013163176A1 (en) | 2012-04-23 | 2013-10-31 | Allertein Therapeutics, Llc | Nanoparticles for treatment of allergy |
CA2907915C (en) | 2013-04-03 | 2023-03-07 | Allertein Therapeutics, Llc | Immunomodulatory nanoparticle compositions comprising a plurality of nanoparticles comprising biodegradable or biocompatible polymers and hydrophilic and hydrophobic cellular components |
EP3247384B1 (en) * | 2015-01-14 | 2023-10-04 | The Regents of the University of Colorado, a body corporate | In vitro method of diagnosis of type 1 diabetes with insulin mimotopes |
GB201508025D0 (en) | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Ucl Business Plc | Fabry disease gene therapy |
SG11201808552XA (en) | 2016-05-18 | 2018-10-30 | Cue Biopharma Inc | T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof |
IL297617B2 (en) | 2016-12-22 | 2023-11-01 | Cue Biopharma Inc | Multimeric polypeptides modulate T cells and methods for their use |
EP3565829A4 (en) | 2017-01-09 | 2021-01-27 | Cue Biopharma, Inc. | MULTIMER POLYPEPTIDES T-LYMPHOCYTE MODULATORS AND THEIR METHODS OF USE |
KR102619015B1 (ko) | 2017-03-15 | 2023-12-28 | 큐 바이오파마, 인크. | 면역 반응을 조절하는 방법 |
JP6982226B2 (ja) * | 2017-07-06 | 2021-12-17 | 日東紡績株式会社 | 抗ヒトIgG4モノクローナル抗体、およびその抗体を利用したヒトIgG4測定試薬 |
TW201920247A (zh) * | 2017-09-07 | 2019-06-01 | 美商信號生物製藥公司 | 抗原呈現多肽及其使用方法 |
JPWO2019131769A1 (ja) * | 2017-12-26 | 2021-02-12 | 公立大学法人名古屋市立大学 | 新規抗pad4抗体 |
EP3737689A4 (en) | 2018-01-09 | 2021-12-01 | Cue Biopharma, Inc. | MULTIMERIC T CELL-MODULATING POLYPEPTIDES AND METHOD OF USING THEREOF |
CN110041408B (zh) * | 2018-01-16 | 2021-05-18 | 华中科技大学 | 一种小分子多肽及其在制备防治帕金森综合症药物中的应用 |
AU2019282132A1 (en) | 2018-06-05 | 2020-12-17 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating pancreatitis |
EP3807294A1 (en) * | 2018-06-13 | 2021-04-21 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. | Peptides having inhibitory activity on muscarinic receptor m3 |
US20230001010A1 (en) * | 2019-07-19 | 2023-01-05 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating autoimmune disorders |
US20230302083A1 (en) * | 2020-04-20 | 2023-09-28 | The General Hospital Corporation | Highly-networked coronavirus immunogen composition |
JP2023526723A (ja) | 2020-05-12 | 2023-06-23 | キュー バイオファーマ, インコーポレイテッド | 多量体t細胞調節性ポリペプチド及びその使用方法 |
IT202000010888A1 (it) * | 2020-05-13 | 2021-11-13 | Consiglio Nazionale Ricerche | Nanovescicole di mielina e loro impieghi |
GB202017119D0 (en) * | 2020-10-28 | 2020-12-09 | Oxford Vacmedix Uk Ltd | Polypeptides for cancer treatment |
CN117396757A (zh) | 2021-04-16 | 2024-01-12 | 库尔制药开发公司 | 追踪免疫耐受的维持的方法 |
WO2022238689A1 (en) * | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Oxford Vacmedix UK Limited | Vaccine formulation comprising recombinant overlapping peptides and native prtoeins |
EP4368629A1 (en) * | 2021-07-07 | 2024-05-15 | Osaka University | Peptide and composition |
IL312097A (en) | 2021-10-21 | 2024-06-01 | Cour Pharmaceuticals Dev Company Inc | Treatment of primary biliary cirrhosis (PBC) with tolerable nanoparticles |
CA3239024A1 (en) * | 2021-11-24 | 2023-06-01 | John PUISIS | Preparation of tolerizing nanoparticles for the treatment of peanut allergy |
WO2023180547A1 (en) * | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Mhc ib-mediated islet-antigen-specific immunosuppression as a novel treatment for type 1 diabetes |
TW202400801A (zh) | 2022-04-29 | 2024-01-01 | 美商庫爾製藥發展公司股份有限公司 | 用於克服治療性載體及蛋白質之免疫原性之耐受性免疫修飾奈米粒子 |
CN115541872A (zh) * | 2022-09-22 | 2022-12-30 | 中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所) | 一种pd-l1检测试剂盒及其检测方法 |
WO2024086706A1 (en) | 2022-10-19 | 2024-04-25 | Cour Pharmaceuticals Development Company Inc. | Treatment of peanut allergy with tolerizing nanoparticles |
CN115771883B (zh) * | 2022-11-28 | 2024-02-23 | 淮阴工学院 | 从酿酒酵母发酵液中提取的蛋白酶a在化学法合成纳米硒形貌控制和稳定性影响中的用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1135408B1 (en) * | 1998-12-04 | 2011-09-21 | Biogen Idec MA Inc. | Hbv core antigen particles with multiple immunogenic components attached via peptide ligands |
CA2410510A1 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-13 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Artificial antigen presenting cells and methods of use thereof |
US20060222656A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | University Of Maryland, Baltimore | MAGE-A3/HPV 16 peptide vaccines for head and neck cancer |
EP2185195A2 (en) * | 2007-08-16 | 2010-05-19 | Tripep Ab | Immunogen platform |
US8691771B2 (en) * | 2010-05-21 | 2014-04-08 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Bi-specific fusion proteins for tissue repair |
WO2013122262A1 (en) * | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Vlp Therapeutics, Llc | Virus like particle composition |
RU2669346C2 (ru) * | 2012-06-21 | 2018-10-10 | Норсвестерн Юниверсити | Частицы, конъюгированные с пептидами |
LT3033102T (lt) * | 2013-08-13 | 2020-03-10 | Northwestern University | Dalelės, konjuguotos su peptidu |
JP2019504895A (ja) * | 2016-02-09 | 2019-02-21 | クール ファーマシューティカルズ ディベロップメント カンパニー インコーポレイテッド | スギ花粉エピトープを封入するtimp(組織性メタロプロテアーゼ阻害因子) |
-
2017
- 2017-01-04 IL IL260296A patent/IL260296B2/en unknown
- 2017-01-04 JP JP2018534626A patent/JP6904959B2/ja active Active
- 2017-01-04 EP EP17736249.8A patent/EP3400069A4/en active Pending
- 2017-01-04 WO PCT/US2017/012173 patent/WO2017120222A1/en active Application Filing
- 2017-01-04 CA CA3009799A patent/CA3009799A1/en active Pending
- 2017-01-04 US US16/067,867 patent/US20190365656A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-06-24 JP JP2021105106A patent/JP7333360B2/ja active Active
-
2023
- 2023-06-12 US US18/333,103 patent/US20240122864A1/en active Pending
- 2023-07-19 IL IL304580A patent/IL304580A/en unknown
- 2023-08-14 JP JP2023132166A patent/JP2023160828A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL260296B1 (en) | 2023-09-01 |
JP6904959B2 (ja) | 2021-07-21 |
EP3400069A4 (en) | 2019-09-25 |
US20190365656A1 (en) | 2019-12-05 |
IL260296B2 (en) | 2024-01-01 |
US20240122864A1 (en) | 2024-04-18 |
IL260296A (en) | 2018-08-30 |
EP3400069A1 (en) | 2018-11-14 |
JP2019507113A (ja) | 2019-03-14 |
WO2017120222A1 (en) | 2017-07-13 |
JP2021143206A (ja) | 2021-09-24 |
JP7333360B2 (ja) | 2023-08-24 |
CA3009799A1 (en) | 2017-07-13 |
IL304580A (en) | 2023-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7333360B2 (ja) | 結合エピトープを含有する融合タンパク質を封入する粒子 | |
US11129881B2 (en) | Peptide conjugated particles | |
JP7210306B2 (ja) | ペプチドコンジュゲート粒子 | |
JP2019504877A (ja) | 共有ポリマー抗原コンジュゲート化粒子 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230913 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230913 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240329 |