JP2023159162A - セレンテラジン類似体 - Google Patents
セレンテラジン類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023159162A JP2023159162A JP2023127042A JP2023127042A JP2023159162A JP 2023159162 A JP2023159162 A JP 2023159162A JP 2023127042 A JP2023127042 A JP 2023127042A JP 2023127042 A JP2023127042 A JP 2023127042A JP 2023159162 A JP2023159162 A JP 2023159162A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzyl
- pyrazin
- phenylimidazo
- methyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YHIPILPTUVMWQT-UHFFFAOYSA-N Oplophorus luciferin Chemical class C1=CC(O)=CC=C1CC(C(N1C=C(N2)C=3C=CC(O)=CC=3)=O)=NC1=C2CC1=CC=CC=C1 YHIPILPTUVMWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 116
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 179
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 151
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- -1 thienopyrrolyl Chemical group 0.000 claims description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 claims description 42
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 26
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 claims description 24
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical group CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- JAGFKEKYDJHDCT-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-phenyl-7h-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C(N1C=C(N2)C=3C=CC=CC=3)=O)=NC1=C2CC1=CC=CC=C1 JAGFKEKYDJHDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZVQVAGHZTZNBDL-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1C(SC2=C1C=CC=C2)=CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O Chemical compound C(C)(=O)N1C(SC2=C1C=CC=C2)=CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O ZVQVAGHZTZNBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TZXWYVWGLWLLOZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)F)=O TZXWYVWGLWLLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFNVHJDUIINLCS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=C(C=C(C=C1)F)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=C(C=C(C=C1)F)F)=O AFNVHJDUIINLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGOYDLMAKNVWSK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=C(C=C(C=C1)F)OC)=O BGOYDLMAKNVWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZYZRZIDEQWCDKV-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=C(C=C(C=C1F)F)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=C(C=C(C=C1F)F)F)=O ZYZRZIDEQWCDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPUFTDUGWBYCDI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)F)O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)F)O)=O CPUFTDUGWBYCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HUKVVHWQUXWNJI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)F)OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)F)OC)=O HUKVVHWQUXWNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWDKDIYIFUKSDL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)O)OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)O)OC)=O QWDKDIYIFUKSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VJYWCGXCGHXULA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)OC)COC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)OC)COC)=O VJYWCGXCGHXULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIMHDLMFFCFFHQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)OC)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)OC)F)=O CIMHDLMFFCFFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RXNGYWNOLLWKSU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O RXNGYWNOLLWKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQQXYHLAGHDCIL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=O BQQXYHLAGHDCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BNUNPYVBZIELDT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)CN(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)CN(C)C)=O BNUNPYVBZIELDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XVQGQJRVYNKRTC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)CO)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)CO)=O XVQGQJRVYNKRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCUFAPDBRDOEAG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)COC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)COC)=O VCUFAPDBRDOEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DIFFAZQSEIIAJW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)N(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)N(C)C)=O DIFFAZQSEIIAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTTDCUVMPLXDFY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)O)=O ZTTDCUVMPLXDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UCMGMNXACUVJFO-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O UCMGMNXACUVJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOLBVTRSNWFHCP-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)OCC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)OCC)=O ZOLBVTRSNWFHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCDGSLFBLKTVIK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)OCCOC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)OCCOC)=O PCDGSLFBLKTVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVQXAOSKXFEFGP-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)SC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=CC=C1)SC)=O NVQXAOSKXFEFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OPULLHHQKFNXGZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=NN1C)C=1SC=CC=1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC(=NN1C)C=1SC=CC=1)=O OPULLHHQKFNXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYLZFFXDUJUXQN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC2=C(N(N=N2)C)C=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC2=C(N(N=N2)C)C=C1)=O TYLZFFXDUJUXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ARLGQLYKWDOCSW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC2=C(N1C)C=CS2)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC2=C(N1C)C=CS2)=O ARLGQLYKWDOCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQRZHKUJVUIUHJ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O VQRZHKUJVUIUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IUZKLJFEUYMKOZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)=O IUZKLJFEUYMKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILQPWCMOKAKPFK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)=O ILQPWCMOKAKPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZDOSRCNZSIFFO-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC=C(C=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC=C(C=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)=O ZZDOSRCNZSIFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RJGKKNABCBSNRL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC=CC2=C1OC1=C2C=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC=CC2=C1OC1=C2C=CC=C1)=O RJGKKNABCBSNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGHSBRIOEXFQIY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC=NC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=CC=NC=C1)=O CGHSBRIOEXFQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PAVGKHQWKPJGRP-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=NC=CN=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=NC=CN=C1)=O PAVGKHQWKPJGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJCNBMUOGVJOKM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC(=CC=1)Cl)Cl)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC(=CC=1)Cl)Cl)=O IJCNBMUOGVJOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RARFPKIPTWEKIJ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC(=CC=1)F)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC(=CC=1)F)F)=O RARFPKIPTWEKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZDUVGXWUKPUDR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC(=CC=1)F)OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC(=CC=1)F)OC)=O RZDUVGXWUKPUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NEQHQTIHIXQMFN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC(=CC=1)OC)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC(=CC=1)OC)F)=O NEQHQTIHIXQMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHFJDFXWKQQQLF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC(=CC=1)OC)OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC(=CC=1)OC)OC)=O FHFJDFXWKQQQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPAAQZZCNCVDGA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC=CC=1)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NC=CC=1)F)=O MPAAQZZCNCVDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSTQZPSHGCWFTQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NN(C=1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NN(C=1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O YSTQZPSHGCWFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UARQHYUDIRHJIS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NOC=1C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(=NOC=1C)C)=O UARQHYUDIRHJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WUQTVEVSTHNCFJ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(N(C(N(C=1)C)=O)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C(N(C(N(C=1)C)=O)C)=O)=O WUQTVEVSTHNCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIIRPJBSEYGTGO-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=C(C#N)C=CC=1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=C(C#N)C=CC=1)=O OIIRPJBSEYGTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKRGEQDNTVTEFV-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1)=O LKRGEQDNTVTEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBGLHBIBKOWABR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=C(C=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=C(C=CC=1)NC(OC(C)(C)C)=O)=O YBGLHBIBKOWABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DCKAGZIVUNNTBH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=C(C=CC=1)NS(=O)(=O)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=C(C=CC=1)NS(=O)(=O)C)=O DCKAGZIVUNNTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKKUEFWEPPASIA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)Br)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)Br)=O JKKUEFWEPPASIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMPQLSGPKORUPR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)C)=O YMPQLSGPKORUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTZWJBXUPDBIRE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)Cl)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)Cl)=O KTZWJBXUPDBIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUIHMQZIBNPJAH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)F)=O MUIHMQZIBNPJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGQMVOPWYYUJIE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)N(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)N(C)C)=O CGQMVOPWYYUJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQWJAXLUJNAGNB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)=O CQWJAXLUJNAGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFFFEIWRXCGJFG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1OC)Cl)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=CC=1OC)Cl)=O MFFFEIWRXCGJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFFYLUYLXYXVSL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=NC=1)OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=NC=1)OC)=O AFFYLUYLXYXVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPTGQNGDOXTITQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=NC=1)SCCC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC(=NC=1)SCCC)=O GPTGQNGDOXTITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LZRXMLUAVWFROC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC=C(C=1)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC=C(C=1)F)=O LZRXMLUAVWFROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZJUIZAEPPWWSD-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC=C(C=1)OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC=C(C=1)OC)=O WZJUIZAEPPWWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLZJCVLEUMNCGT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC=CC=1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1C=NC=CC=1)=O XLZJCVLEUMNCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMVGNVVJBOQRPT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1N=C2SC=CN2C=1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1N=C2SC=CN2C=1)=O BMVGNVVJBOQRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DWTYSVFNIVIHTG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1OC(=CC=1)C(F)(F)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1OC(=CC=1)C(F)(F)F)=O DWTYSVFNIVIHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VJPYDHHGPOZIIA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1OC(=CC=1)CN1CCOCC1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1OC(=CC=1)CN1CCOCC1)=O VJPYDHHGPOZIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LEHJWVJQZUJDBD-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1OC(=CC=1)COC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1OC(=CC=1)COC)=O LEHJWVJQZUJDBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOEJNVFVYWNLBL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1OC(=CC=1)SC1=NN=CN1C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1OC(=CC=1)SC1=NN=CN1C)=O GOEJNVFVYWNLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYKFPBQDCPNQAG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)C1=NC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)C1=NC=CC=C1)=O PYKFPBQDCPNQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKSCWNQUJCJALU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)C1=NN(C(=C1)C(F)(F)F)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)C1=NN(C(=C1)C(F)(F)F)C)=O YKSCWNQUJCJALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SSZXGYARBDEMCB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)C1CCCCC1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)C1CCCCC1)=O SSZXGYARBDEMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYUXBRCIHUWQPC-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)CC(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)CC(C)C)=O NYUXBRCIHUWQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMAVSRYCHKBLLH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)COC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)COC)=O KMAVSRYCHKBLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJYZHZALNINBDR-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)OC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1SC(=CC=1)OC)=O OJYZHZALNINBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLEBRQZSGMMONH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=CC1=CC=CC=C1)=O XLEBRQZSGMMONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCJLPPVJPGLWKW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CCCCCCCCCCCC)=O GCJLPPVJPGLWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GTCZFVLJBUKOAT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)P(OCC)(OCC)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)P(OCC)(OCC)=O)=O GTCZFVLJBUKOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUEDWRDFTDLUJT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(N2)C=CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(N2)C=CC1=CC=CC=C1)=O JUEDWRDFTDLUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTMPUHUCNBJUNY-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)C1=CC=CC=C1 NTMPUHUCNBJUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTVSWZNUHIPRBO-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CC2=NC3=C(CC4=CC=CC=C4)NC(=CN3C2=O)C2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CC2=NC3=C(CC4=CC=CC=C4)NC(=CN3C2=O)C2=CC=CC=C2)C=C1 RTVSWZNUHIPRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATZRZJLRRYJLCO-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(CC2=NC=3N(C=C(NC=3CC3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C2=O)C=C1 Chemical compound NC1=CC=C(CC2=NC=3N(C=C(NC=3CC3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C2=O)C=C1 ATZRZJLRRYJLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ICDGYLODNWKADQ-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(CC2=NC=3N(C=C(NC=3CC3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C2=O)C=CC=1 Chemical compound NC=1C=C(CC2=NC=3N(C=C(NC=3CC3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C2=O)C=CC=1 ICDGYLODNWKADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBAWRPBRTLVKEU-UHFFFAOYSA-N NCC=1C=C(CC2=NC=3N(C=C(NC=3CC3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C2=O)C=CC=1 Chemical compound NCC=1C=C(CC2=NC=3N(C=C(NC=3CC3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C2=O)C=CC=1 ZBAWRPBRTLVKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEXLVWXWOWGAJX-UHFFFAOYSA-N O1CC(=CC2=CC=CC=C12)CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O Chemical compound O1CC(=CC2=CC=CC=C12)CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O WEXLVWXWOWGAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SHNSTBCAAPUWFN-UHFFFAOYSA-N O1COC2=C1C=CC(=C2)CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O Chemical compound O1COC2=C1C=CC(=C2)CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O SHNSTBCAAPUWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZHRNIMXIMRDBRG-UHFFFAOYSA-N S1C(=CC=C1CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)C=1SC=CC=1 Chemical compound S1C(=CC=C1CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)C=1SC=CC=1 ZHRNIMXIMRDBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVIYLZSGMMZZBK-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C(=C1)CC1=NC=3N(C=C(NC=3CC3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C1=O)C=CC=C2 Chemical compound S1C2=C(C(=C1)CC1=NC=3N(C=C(NC=3CC3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C1=O)C=CC=C2 NVIYLZSGMMZZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HXMIUECNMAFPQX-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1CC1=NC=3N(C=C(NC=3CC3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C1=O)C=CC=C2 Chemical compound S1C2=C(C=C1CC1=NC=3N(C=C(NC=3CC3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C1=O)C=CC=C2 HXMIUECNMAFPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ALXCTOPFARMSDU-UHFFFAOYSA-N S1N=NC=C1CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O Chemical compound S1N=NC=C1CC1=NC=2N(C=C(NC=2CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O ALXCTOPFARMSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DOWXQKABVRLFQW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=C(C2=C(SC=C2C)S1)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC1=C(C2=C(SC=C2C)S1)C)=O DOWXQKABVRLFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RINUZPFGMKQBLS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1OC(=CC=1)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(C=C(N1)C1=CC=CC=C1)C(C(=N2)CC=1OC(=CC=1)C)=O RINUZPFGMKQBLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 33
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 238000006130 Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction Methods 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- PHNHMUBYYRZVPB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-7h-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-one Chemical group N=1C2=CNC=CN2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 PHNHMUBYYRZVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010047357 Luminescent Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000006830 Luminescent Proteins Human genes 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 4
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 108700043045 nanoluc Proteins 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- JKZWPSHYNAEPAA-UHFFFAOYSA-N cyanocarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC#N JKZWPSHYNAEPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- LMXVSEKSWCJNEE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-benzyl-5-phenylpyrazin-2-yl)amino]-2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C(=NC=C(N=1)C1=CC=CC=C1)NC(C(=O)OC(C)(C)C)P(=O)(OCC)OCC LMXVSEKSWCJNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- JSDBKAHWADVXFU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyluracil Chemical compound CN1C=CC(=O)N(C)C1=O JSDBKAHWADVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 1-azatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CN2C3 WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000242583 Scyphozoa Species 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWSBCNMDDULHX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CCNC=C21 FZWSBCNMDDULHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NJMHBZGSRCYQNK-UHFFFAOYSA-N 2-oxatricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(O2)C3CC2CC1C3 NJMHBZGSRCYQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRMKXVSBHJXJF-UHFFFAOYSA-N 2-oxatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical compound C1C(O2)CC3CC1CC2C3.C1C(O2)CC3CC1CC2C3 CDRMKXVSBHJXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YQHJFPFNGVDEDT-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)=NC(C)(C)C YQHJFPFNGVDEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical group O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UAJMAXODMCNQIY-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-tricyclo[4.3.0.03,7]nonane Chemical compound C1C2CCC3C2COC31 UAJMAXODMCNQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HTBLMRUZSCCOLL-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-2-(furan-2-ylmethyl)-6-phenylimidazo[1,2-a]pyrazin-3-ol Chemical compound OC1=C(CC2=CC=CO2)N=C2N1C=C(N=C2CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 HTBLMRUZSCCOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243290 Aequorea Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243321 Cnidaria Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000522587 Oplophorus gracilirostris Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AHNNXBBLZQZMMS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(3-benzyl-5-phenylpyrazin-2-yl)amino]-2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C(=NC=C(N=1)C1=CC=CC=C1)NC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)P(=O)(OCC)OCC AHNNXBBLZQZMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DIBHLCJAJIKHGB-UHFFFAOYSA-N dec-5-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CCCCC DIBHLCJAJIKHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- HGMWFNWKPRKEHM-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrazin-3-ol Chemical compound C1=NC=CN2C(O)=CN=C21 HGMWFNWKPRKEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007422 luminescence assay Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKRAOIDEEPVIFX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3-benzyl-5-phenylpyrazin-2-yl)amino]-2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C(=NC=C(N=1)C1=CC=CC=C1)NC(C(=O)OC)P(=O)(OCC)OCC CKRAOIDEEPVIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N n-[3-[(1s,7s)-5-amino-4-thia-6-azabicyclo[5.1.0]oct-5-en-7-yl]-4-fluorophenyl]-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C([C@@]23N=C(SCC[C@@H]2C3)N)=CC=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005963 oxadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001768 subcellular fraction Anatomy 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQHBGTAEHBTKKP-ZXVVBBHZSA-N tert-butyl (E)-2-[(3-benzyl-5-phenylpyrazin-2-yl)amino]-3-(3-cyanophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C(=NC=C(N=1)C1=CC=CC=C1)N\C(\C(=O)OC(C)(C)C)=C\C1=CC(=CC=C1)C#N QQHBGTAEHBTKKP-ZXVVBBHZSA-N 0.000 description 1
- HOSJHVQKXJRCSO-PXLXIMEGSA-N tert-butyl (E)-2-[(3-benzyl-5-phenylpyrazin-2-yl)amino]-3-(thiadiazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C(=NC=C(N=1)C1=CC=CC=C1)N\C(\C(=O)OC(C)(C)C)=C\C1=CN=NS1 HOSJHVQKXJRCSO-PXLXIMEGSA-N 0.000 description 1
- OMPRSTBNEOHLPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-benzyl-5-phenylpyrazin-2-yl)amino]-3-(3-cyanophenyl)propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C(=NC=C(N=1)C1=CC=CC=C1)NC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC(=CC=C1)C#N OMPRSTBNEOHLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFUUWSYARVMQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-benzyl-5-phenylpyrazin-2-yl)amino]-3-(thiadiazol-5-yl)propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C(=NC=C(N=1)C1=CC=CC=C1)NC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CN=NS1 BGFUUWSYARVMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOXENGLGLTRRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-benzyl-5-phenylpyrazin-2-yl)amino]prop-2-enoate Chemical class C(C1=CC=CC=C1)C=1C(=NC=C(N=1)C1=CC=CC=C1)NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C RBOXENGLGLTRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005304 thiadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/66—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving luciferase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/581—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with enzyme label (including co-enzymes, co-factors, enzyme inhibitors or substrates)
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N1/00—Scanning, transmission or reproduction of documents or the like, e.g. facsimile transmission; Details thereof
- H04N1/46—Colour picture communication systems
- H04N1/56—Processing of colour picture signals
- H04N1/60—Colour correction or control
- H04N1/603—Colour correction or control controlled by characteristics of the picture signal generator or the picture reproducer
- H04N1/6033—Colour correction or control controlled by characteristics of the picture signal generator or the picture reproducer using test pattern analysis
- H04N1/6041—Colour correction or control controlled by characteristics of the picture signal generator or the picture reproducer using test pattern analysis for controlling uniformity of color across image area
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/902—Oxidoreductases (1.)
- G01N2333/90241—Oxidoreductases (1.) acting on single donors with incorporation of molecular oxygen, i.e. oxygenases (1.13)
Abstract
【課題】セレンテラジン類似体の調製方法を提供する。【解決手段】式(I)の化合物の調製方法であって、式中、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル等であり、qは、0~2であり、前記方法が、化合物(vi)を式(I)の化合物へ転換することを含む、方法である。TIFF2023159162000053.tif52164TIFF2023159162000054.tif37164【選択図】図2
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2016年2月15日出願の米国仮特許出願番号第62/295,363号の利益を享受し、この内容を全て本明細書に参照により組み込む。
本出願は、2016年2月15日出願の米国仮特許出願番号第62/295,363号の利益を享受し、この内容を全て本明細書に参照により組み込む。
技術分野
本開示は、セレンテラジン類似体、セレンテラジン類似体の作成方法、及びルシフェラーゼをベースとするアッセイにおけるセレンテラジン類似体の使用方法に関する。
本開示は、セレンテラジン類似体、セレンテラジン類似体の作成方法、及びルシフェラーゼをベースとするアッセイにおけるセレンテラジン類似体の使用方法に関する。
生物発光アッセイは、細胞生理学の研究、特に遺伝子発現に関するプロセスにおいて広く使用されている。具体的には、ルシフェラーゼレポーター酵素は、この技術分野では極めて有用なツールであり、これまでは、生物発光アッセイに有用であり得る小さくかつ環境に反応しないルシフェラーゼを得るための集中的なタンパク質操作が行われてきている。全細胞バイオセンサ-測定、ハイスル-プットスクリーニングによる創薬、及びin vivoイメ-ジングを可能にする多数の有効なルシフェラーゼレポーターが存在し、それはさらに、生細胞内でのタンパク質-タンパク質相互作用、アポトーシス及び細胞生存度の研究をも可能にする。基質としてセレンテラジン及びセレンテラジン類似体を使用するルシフェラーゼは、その輝度及び許容性に起因して全細胞応用の中で最も広く使用されている系である。
多数の既知のセレンテラジン類似体には欠陥があり、それが、ルシフェラーゼ基質としてのその有効性及びルシフェラーゼをベースとする発光アッセイにおける有用性を制限している。前記欠陥としては、細胞毒性、光感受性、熱力学的不安定性、水溶解度の低さ、及び細胞透過性の低さが挙げられる。したがって、その性質及び合成方法が改良されたセレンテラジン類似体が必要とされている。
一態様では、式(I):
の化合物もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩が開示されており、式中、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、そしてqは、0~2であって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びホスホネートは、それぞれの存在において、独立して、置換されているかまたは非置換である。
の化合物もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩が開示されており、式中、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、そしてqは、0~2であって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びホスホネートは、それぞれの存在において、独立して、置換されているかまたは非置換である。
さらに、前記化合物の製造方法、前記化合物を含むキット、及びルシフェラーゼをベースとする発光アッセイにおいて前記化合物をルシフェラーゼ基質として使用する方法も開示されている。
発明の詳細な説明
本明細書には、セレンテラジン類似体が開示されている。セレンテラジン類似体は、式(I)の化合物であり得、しかも発光するのにセレンテラジンを利用するタンパク質の有用な基質であり得、刺胞物類(例えば、Renillaルシフェラーゼ)、クラゲ(例えば、Aequoreaクラゲ由来のエクオリン)及び十脚類ルシフェラーゼ(例えば、Oplophorus gracilirostrisのルシフェラーゼ複合体)などの様々な海洋生物中に含まれているルシフェラーゼ及び発光タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。セレンテラジンと比較して、式(I)の化合物は、改善された水溶解度、改善された安定性、改善された細胞透過性、細胞との高い生体適合性、低減された自家生物発光、及び低い毒性のうち少なくとも1つを有している可能性がある。
本明細書には、セレンテラジン類似体が開示されている。セレンテラジン類似体は、式(I)の化合物であり得、しかも発光するのにセレンテラジンを利用するタンパク質の有用な基質であり得、刺胞物類(例えば、Renillaルシフェラーゼ)、クラゲ(例えば、Aequoreaクラゲ由来のエクオリン)及び十脚類ルシフェラーゼ(例えば、Oplophorus gracilirostrisのルシフェラーゼ複合体)などの様々な海洋生物中に含まれているルシフェラーゼ及び発光タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。セレンテラジンと比較して、式(I)の化合物は、改善された水溶解度、改善された安定性、改善された細胞透過性、細胞との高い生体適合性、低減された自家生物発光、及び低い毒性のうち少なくとも1つを有している可能性がある。
さらに、本明細書には、セレンテラジン類似体[式(I)の化合物]の製造方法も開示されている。セレンテラジン類似体の調製を目的とした、ロバストで万能な手法が3つ開示されている。これらの方法は、既存の合成方法を用いて調整できなかった類似体の調製を可能にする。記載されている方法論は、R1位にある様々な置換基を利用できるようにし、また、入手が容易な多様な出発物質を利用して穏やかな条件下で実行可能である。開示されている合成方法論は、予想外なことに、セレンテラジン類似体をベースとした生物発光法において様々な新規応用及び進展を提供する。
1.定義
別段の定義がなければ、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、当業者に一般に理解されているものと同じ意味を持つ。矛盾する場合は、定義を含む、本明細書に従う。好ましい方法及び物質を以下に説明するが、本明細書に記載されるものと類似または同等の方法及び物質も本発明の実施または試験に用いることができる。本明細書に記載の刊行物、特許出願書類、特許及び他の参考文献はいずれもその全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示される物質、方法及び実施例は、単なる例示であって、限定を意図とするものではない。
別段の定義がなければ、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、当業者に一般に理解されているものと同じ意味を持つ。矛盾する場合は、定義を含む、本明細書に従う。好ましい方法及び物質を以下に説明するが、本明細書に記載されるものと類似または同等の方法及び物質も本発明の実施または試験に用いることができる。本明細書に記載の刊行物、特許出願書類、特許及び他の参考文献はいずれもその全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示される物質、方法及び実施例は、単なる例示であって、限定を意図とするものではない。
本明細書で使用するとき、用語「含む」、「包含する」、「having(有する)」、「has(有する)」、「可能である」、「含有する」、及びそれらの変形は、制限的ではない移行句、用語または単語を意図とするものであって、付加的な作用または構造の可能性を除外するものではない。単数形(「a」、「an」及び「the」)は、文脈による別段の明確な指示がない限り、複数の意味を包含する。本開示はさらに、明確に記載されていようとなかろうと、本明細書に示された実施形態または構成要素を「含む」、それ「からなる」及びそれ「から本質的になる」他の実施形態も企図する。
数量とともに用いられる修飾語句「約」は、言及される値を包含し、そして文脈によって決定される意味を有する(例えば、それは、特定の測定数値に関して少なくともある程度の誤差を包含する)。修飾語句「約」はさらに、2つの終点の絶対値で定義された範囲をも開示すると考えられるべきである。例えば、「約2~約4まで」という表現は、「2~4まで」の範囲も開示する。用語「約」は、示された数の±10%を指す可能性がある。例えば、「約10%」は、9%~11%の範囲を示す可能性があり、また、「約1」は、0.9~1.1を表す可能性がある。「約」のもう一つの意味は、四捨五入のように文脈から明らかな場合もあり、例えば、「約1」は0.5~1.4を表す場合もある。
具体的な官能基及び化学用語の定義について、以下にさらに詳細に説明する。この開示のために、化学元素は、元素周期律表(CASバ-ジョン、Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の扉)に従って確認され、また、具体的な官能基は通常、そこに記載されたものと定義される。さらに、有機化学の一般的原理ならびに具体的な官能部分及び反応性は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito(1999)、Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York(2001)、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York(1989)、Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge(1987)に記載されており、その内容全てが参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシ」は、酸素原子によって親分子部分に付加された、本明細書で定義されたとおりのアルキル基を指す。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ及びtert-ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、炭素原子1~10個を含有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」または「C1~C6アルキル」は、炭素原子1~6個を含有する直鎖または分枝状の炭化水素鎖を意味する。用語「C1~C3アルキル」は、炭素原子1~3個を含有する直鎖または分枝状の炭化水素鎖を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-へプチル、n-オクチル、n-ノニル及びn-デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、炭素原子2~10個を含有し、炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ有する炭化水素鎖を意味する。アルケニル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。例えば、アルケニル基は、フェニルなどのアリール基で置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」は、炭素原子2~10個を含有し、炭素-炭素三重結合を少なくとも1つ有する炭化水素鎖を意味する。アルキニル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。例えば、アルキニル基は、フェニルなどのアリール基で置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されたとおりのアルキル基によって親分子部分に付加された、本明細書で定義されたとおりのアルコキシ基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「アルキレン」は、炭素原子1~10個、例えば炭素原子2~5個からなる直鎖または分枝状の炭化水素鎖由来の二価基を指す。アルキレンの代表例としては、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、及び-CH2CH2CH2CH2CH2-が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、フェニル基、または二環式アリール融合環系もしくは三環式アリール融合環系を指す。二環式の融合環系は、親分子部分に付加されかつフェニル基と融合したフェニル基で例示される。三環式の融合環系は、親分子部分に付加されかつ2個の他のフェニル基と融合したフェニル基で例示される。二環式アリールの代表例としては、ナフチルが挙げられるが、これに限定されない。三環式アリールの代表例としては、アントラセニルが挙げられるが、これに限定されない。単環アリール、二環式アリール、及び三環式アリールは、環に含まれる任意の炭素原子によって親分子部分と結合しており、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、炭素原子3~10個、ヘテロ原子0個及び二重結合0個を含有する炭素環系を指す。シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルケニル」は、炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ含有しかつ好ましくは環当たり5~10個の炭素原子を有する非芳香族単環系または多環式環系を意味する。単環シクロアルケニルの代表例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「フルオロアルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の水素原子がフッ素で置換された、本明細書で定義されたとおりのアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表例としては、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び3,3,3-トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシフルオロアルキル」は、本明細書で定義されたとおりのフルオロアルキル基によって親分子部分に付加された、本明細書で定義されたとおりのアルコキシ基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「フルオロアルコキシ」は、酸素原子によって親分子部分に付加された、少なくとも1つの、本明細書で定義されたとおりのフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルキロキシの代表例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Cl、Br、IまたはFを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「ハロアルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の水素原子がハロゲンで置換された、本明細書で定義されたとおりのアルキル基を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子によって親分子部分に付加された、少なくとも1つの、本明細書で定義されたとおりのハロアルキル基を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアルキル」は、1つ以上の炭素原子がS、Si、O、P及びNから選択されるヘテロ原子で置換された、本明細書で定義されたとおりのアルキル基を意味する。ヘテロ原子は酸化されていてもよい。ヘテロアルキルの代表例としては、アルキルエ-テル、二級及び三級アルキルアミン、アミド、ならびにアルキルスルフィドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、芳香族単環系または芳香族二環式環系もしくは芳香族三環式環系を指す。芳香族単環は、N、O及びSからなる群から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、O、S及びNから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子)を含有する5員環または6員環である。5員の芳香族単環は2つの二重結合を有し、また、6員の芳香族単環は3つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加され、かつ本明細書で定義されたとおりの、単環のシクロアルキル基、本明細書で定義されたとおりの、単環のアリール基、本明細書で定義されたとおりの、単環のヘテロアリール基、または本明細書で定義されたとおりの、単環の複素環と融合した単環ヘテロアリール環で例示される。三環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加され、かつ本明細書で定義されたとおりの、単環のシクロアルキル基、本明細書で定義されたとおりの、単環のアリール基、本明細書で定義されたとおりの、単環のヘテロアリール基、または本明細書で定義されたとおりの、単環の複素環のうちの二つと融合した単環ヘテロアリール環で例示される。単環ヘテロアリールの代表例としては、ピリジニル(ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イルを包含する)、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、及び2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールの代表例としては、クロメニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、チエノピロリル、チエノチエニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イミダゾピリジン、ベンゾオキサジアゾリル、及びベンゾピラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリールの代表例としては、ジベンゾフラニル及びジベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。単環、二環式及び三環式のヘテロアリールは、環に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子によって親分子部分と結合しており、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「複素環」または「複素環式」は、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、O、N及びSからなる群から独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも1個を含有する3員環、4員環、5員環、6員環、7員環または8員環である。3員環または4員環は、二重結合を0個または1個と、O、N及びSからなる群から選択されるヘテロ原子1個とを含有する。5員環は、二重結合を0個または1個と、O、N及びSからなる群から選択されるヘテロ原子1個、2個または3個とを含有する。6員環は、二重結合を0個、1個または2個と、O、N及びSからなる群から選択されるヘテロ原子1個、2個または3個とを含有する。7員環及び8員環は、二重結合を0個、1個、2個または3個と、O、N及びSからなる群から選択されるヘテロ原子1個、2個または3個とを含有する。単環式複素環の代表例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオラニル、1,3-ジチアニル、1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H、3H)-ジオン、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、1,2-チアジナニル、1,3-チアジアナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニル及びトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル基と融合した単環式複素環、または単環シクロアルキルと融合した単環式複素環、または単環シクロアルケニルと融合した単環式複素環、または単環式複素環と融合した単環式複素環、またはスピロ複素環基、または架橋した単環式複素環系であって、その環の2個の非隣接原子が、炭素原子1個、2個、3個または4個からなるアルキレン架橋または炭素原子2個、3個または4個からなるアルケニレン架橋によって結合したもの、である。二環式複素環の代表例としては、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル、2,3-ジヒドロイソキノリン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルを含む)、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式複素環は、フェニル基と融合した二環式複素環、または単環シクロアルキルと融合した二環式複素環、または単環シクロアルケニルと融合した二環式複素環、または単環式複素環と融合した二環式複素環、または二環式複素環であって、二環式環の2個の非隣接原子が炭素原子1個、2個、3個または4個からなるアルキレン架橋または炭素原子2個、3個または4個からなるアルケニレン架橋によって結合したもの、で例示される。三環式複素環の例としては、オクタヒドロ-2,5-エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ-2H-2,5-メタノシクロペンタ[b]フラン、ヘキサヒドロ-1H-1,4-メタノシクロペンタ[c]フラン、アザ-アダマンタン(1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン)、及びオキサ-アダマンタン(2-オキサトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン)が挙げられるが、これらに限定されない。単環、二環式及び三環式の複素環は、その環に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子によって親分子部分と結合しており、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシル」は、-OH基を意味する。
場合によっては、ヒドロカルビル置換基(例えば、アルキルまたはシクロアルキル)中の炭素原子の数は、前に付ける「Cx~Cy-」で示され、式中、xは、置換基中の炭素原子の最小値であり、また、yは、置換基中の炭素原子の最大値である。そのため、例えば「C1~C3-アルキル」は、1個~3個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
用語「置換基」は、アリール基、ヘテロアリール基、フェニル基またはピリジニル基に、前記基の任意の原子位置で「置換された」基を指す。任意の原子は置換されていてもよい。
用語「置換された」とは、1つ以上の非水素置換基でさらに置換され得る基を指す。置換基としては、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、-COOH、ケトン、アミド、カルバメート及びアシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物において、その基及び置換基は、原子及び置換基の許容される原子価に従って選択されてよく、その選択及び置換が結果として安定な化合物であって、例えば、転位、環化、脱離などによって自発的に変態しないものをもたらす。
本明細書中の数値範囲の記述において、その範囲中に介在する数がそれぞれ同じ精度で明確に企図される。例えば、6~9の範囲の場合、数7及び8も6及び9に加えて企図され、また、6.0~7.0の範囲の場合、数6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9及び7.0も明確に企図される。
2.化合物
式(I)
の化合物もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩が開示されており、式中、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、そしてqは、0~2であって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びホスホネートは、それぞれの存在において、独立して、置換されているかまたは非置換である。
式(I)
の化合物もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩が開示されており、式中、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、そしてqは、0~2であって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びホスホネートは、それぞれの存在において、独立して、置換されているかまたは非置換である。
特定の実施形態において、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、qは、0~2であって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びホスホネートは、それぞれの存在において、ハロゲン、=O、=S、シアノ、カルバメート、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリルオキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、-COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリルオキシ、t-ブチルジメチルシリルオキシ、アルキルスルファニル、スルファニル、チオトリアゾリル及びアシルからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個、5個、6個または7個の官能基で独立して置換されているかまたは非置換である。
特定の実施形態において、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、そしてqは、0~2であって、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びホスホネートは、それぞれの存在において、独立して、置換されているかまたは非置換であり、
ここで、qが0の場合、
R1は、C1~C5アルキルまたは
ではなく、式中、Raは、NH2、ハロゲン、OH、NHC(O)C1-C7-アルキル、またはCO2C1-C7-アルキルであり、
ここで、qが1の場合、
R1は、C1~C4アルキル、
ではなく、式中、Rcは、H、OH、OC(O)C1-C7-アルキル、OCH2OC(O)C1-C7-アルキルであり、Xは、S、O、NH、NCH3またはNCH2CH3であり、そしてZは、CHまたはNであり、そして
ここで、qが2の場合、
R1は、C1~C3アルキルではなく、かつ式中、式(I)の化合物は、8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オンではない。
ここで、qが0の場合、
R1は、C1~C5アルキルまたは
ではなく、式中、Raは、NH2、ハロゲン、OH、NHC(O)C1-C7-アルキル、またはCO2C1-C7-アルキルであり、
ここで、qが1の場合、
R1は、C1~C4アルキル、
ではなく、式中、Rcは、H、OH、OC(O)C1-C7-アルキル、OCH2OC(O)C1-C7-アルキルであり、Xは、S、O、NH、NCH3またはNCH2CH3であり、そしてZは、CHまたはNであり、そして
ここで、qが2の場合、
R1は、C1~C3アルキルではなく、かつ式中、式(I)の化合物は、8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オンではない。
特定の実施形態において、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、qは、0~2であって、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びホスホネートは、それぞれの存在において、ハロゲン、=O、=S、シアノ、カルバメート、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリルオキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、-COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリルオキシ、t-ブチルジメチルシリルオキシ、アルキルスルファニル、スルファニル、チオトリアゾリル及びアシルからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個、5個、6個または7個の官能基で独立して置換されているかまたは非置換であり、
ここで、qが0の場合、
R1は、C1~C5アルキルまたは
ではなく、式中、Raは、NH2、ハロゲン、OH、NHC(O)C1-C7-アルキル、またはCO2C1-C7-アルキルであり、
ここで、qが1の場合、
R1は、C1~C4アルキル、
ではなく、式中、Rcは、H、OH、OC(O)C1-C7-アルキル、OCH2OC(O)C1-C7-アルキルであり、Xは、S、O、NH、NCH3またはNCH2CH3であり、そしてZは、CHまたはNであり、そして
ここで、qが2の場合、
R1は、C1~C3アルキルではなく、かつ式中、式(I)の化合物は、8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オンではない。
ここで、qが0の場合、
R1は、C1~C5アルキルまたは
ではなく、式中、Raは、NH2、ハロゲン、OH、NHC(O)C1-C7-アルキル、またはCO2C1-C7-アルキルであり、
ここで、qが1の場合、
R1は、C1~C4アルキル、
ではなく、式中、Rcは、H、OH、OC(O)C1-C7-アルキル、OCH2OC(O)C1-C7-アルキルであり、Xは、S、O、NH、NCH3またはNCH2CH3であり、そしてZは、CHまたはNであり、そして
ここで、qが2の場合、
R1は、C1~C3アルキルではなく、かつ式中、式(I)の化合物は、8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オンではない。
特定の実施形態において、R1は、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、チエノチエニル、チエニル、ジエチルホスホネート、イソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、C10~C12アルキル、ベンゾチアゾリル、シンナミル、ジベンゾフラニル、クロメニルまたはナフタレニルであり、そしてqは、0~2であり、式中、前記フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、チエノチエニル、チエニル、ジエチルホスホネート、イソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、C10~C12アルキル、ベンゾチアゾリル、シンナミル、ジベンゾフラニル、クロメニル及びナフタレニルは、それぞれの存在において、独立して置換されているかまたは非置換であり、
ここで、qが0の場合、
R1は、C1~C5アルキルまたは
ではなく、式中、Raは、NH2、ハロゲン、OH、NHC(O)C1-C7-アルキル、またはCO2C1-C7-アルキルであり、
ここで、qが1の場合、
R1は、C1~C4アルキル、
ではなく、式中、Rcは、H、OH、OC(O)C1-C7-アルキル、OCH2OC(O)C1-C7-アルキルであり、Xは、S、O、NH、NCH3またはNCH2CH3であり、そしてZは、CHまたはNであり、そして
ここで、qが2の場合、
R1は、C1~C3アルキルではなく、かつ式中、式(I)の化合物は、8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オンではない。
ここで、qが0の場合、
R1は、C1~C5アルキルまたは
ではなく、式中、Raは、NH2、ハロゲン、OH、NHC(O)C1-C7-アルキル、またはCO2C1-C7-アルキルであり、
ここで、qが1の場合、
R1は、C1~C4アルキル、
ではなく、式中、Rcは、H、OH、OC(O)C1-C7-アルキル、OCH2OC(O)C1-C7-アルキルであり、Xは、S、O、NH、NCH3またはNCH2CH3であり、そしてZは、CHまたはNであり、そして
ここで、qが2の場合、
R1は、C1~C3アルキルではなく、かつ式中、式(I)の化合物は、8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オンではない。
特定の実施形態において、R1は、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、チエノチエニル、チエニル、ジエチルホスホネート、イソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、C10~C12アルキル、ベンゾチアゾリル、シンナミル、ジベンゾフラニル、クロメニルまたはナフタレニルであり、そしてqは、0~2であり、式中、前記フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、チエノチエニル、チエニル、ジエチルホスホネート、イソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、C10~C12アルキル、ベンゾチアゾリル、シンナミル、ジベンゾフラニル、クロメニル及びナフタレニルは、それぞれの存在において、ハロゲン、=O、=S、シアノ、カルバメート、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリルオキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、-COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換シリルオキシ、t-ブチルジメチルシリルオキシ、アルキルスルファニル、スルファニル、チオトリアゾリル及びアシルからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個、5個、6個または7個の官能基で独立して置換されているかまたは非置換であり、
ここで、qが0の場合、
R1は、C1~C5アルキルまたは
ではなく、式中、Raは、NH2、ハロゲン、OH、NHC(O)C1-C7-アルキル、またはCO2C1-C7-アルキルであり、
ここで、qが1の場合、
R1は、C1~C4アルキル、
ではなく、式中、Rcは、H、OH、OC(O)C1-C7-アルキル、OCH2OC(O)C1-C7-アルキルであり、Xは、S、O、NH、NCH3またはNCH2CH3であり、そしてZは、CHまたはNであり、そして
ここで、qが2の場合、
R1は、C1~C3アルキルではなく、かつ式中、式(I)の化合物は、8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オンではない。
ここで、qが0の場合、
R1は、C1~C5アルキルまたは
ではなく、式中、Raは、NH2、ハロゲン、OH、NHC(O)C1-C7-アルキル、またはCO2C1-C7-アルキルであり、
ここで、qが1の場合、
R1は、C1~C4アルキル、
ではなく、式中、Rcは、H、OH、OC(O)C1-C7-アルキル、OCH2OC(O)C1-C7-アルキルであり、Xは、S、O、NH、NCH3またはNCH2CH3であり、そしてZは、CHまたはNであり、そして
ここで、qが2の場合、
R1は、C1~C3アルキルではなく、かつ式中、式(I)の化合物は、8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オンではない。
代表的な式(I)の化合物としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない。
8-ベンジル-2-(4-フルオロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-ヒドロキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
tert-ブチル(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)カルバメート、
8-ベンジル-2-((5-メトキシチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(3-アミノベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((2H-クロメン-3-イル)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-シンナミル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((3-アセチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
tert-ブチル(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)カルバメート、
2-(4-アミノベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(4-(アリルオキシ)-3-メトキシベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-2-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-ドデシル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピリジン-4-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-シクロヘキシルチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-([2,2’-ビチオフェン]-5-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-イソブチルチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)安息香酸、
8-ベンジル-2-((5-(メトキシメチル)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((ペルフルオロフェニル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-メトキシフラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)安息香酸、
8-ベンジル-2-((5-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(3-(アミノメチル)ベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
5-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
8-ベンジル-2-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
N-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
8-ベンジル-2-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピリジン-3-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
ジエチル(8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ホスホネート、
8-ベンジル-2-(4-メトキシ-3-(メトキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(メトキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((3,4-ジメチルチエノ[2,3-b]チオフェン-2-イル)メチル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピラジン-2-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((4-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((1,2,3-チアジアゾール-5-イル)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3,4-ジメトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(メチルチオ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-エトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(2,4,6-トリフルオロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-スチリル-1,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(2H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル、
及びそれらの薬学的に許容可能な塩。
8-ベンジル-2-(4-フルオロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-ヒドロキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
tert-ブチル(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)カルバメート、
8-ベンジル-2-((5-メトキシチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(3-アミノベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((2H-クロメン-3-イル)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-シンナミル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((3-アセチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
tert-ブチル(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)カルバメート、
2-(4-アミノベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(4-(アリルオキシ)-3-メトキシベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-2-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-ドデシル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピリジン-4-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-シクロヘキシルチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-([2,2’-ビチオフェン]-5-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-イソブチルチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)安息香酸、
8-ベンジル-2-((5-(メトキシメチル)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((ペルフルオロフェニル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-メトキシフラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)安息香酸、
8-ベンジル-2-((5-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(3-(アミノメチル)ベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
5-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
8-ベンジル-2-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
N-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
8-ベンジル-2-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピリジン-3-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
ジエチル(8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ホスホネート、
8-ベンジル-2-(4-メトキシ-3-(メトキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(メトキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((3,4-ジメチルチエノ[2,3-b]チオフェン-2-イル)メチル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピラジン-2-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((4-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((1,2,3-チアジアゾール-5-イル)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3,4-ジメトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(メチルチオ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-エトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(2,4,6-トリフルオロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-スチリル-1,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(2H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル、
及びそれらの薬学的に許容可能な塩。
化合物名は、CHEMDRAW(登録商標)ULTRA v.12.0の一環としてStruct=Name命名アルゴリズムを使用して割り当てている。
化合物は、非対称中心または不斉中心を含む立体異性体として存在する可能性がある。立体異性体は、不斉炭素原子周囲の置換基の構造に応じて「R」または「S」である。本明細書で使用するとき、用語「R」及び「S」は、IUPAC 1974,Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,in Pure Appl. Chem.(1976)45:13-30に定義されている通りの構造である。本開示は、様々な立体異性体及びその混合物を企図するものであって、これらは具体的には、本発明の範疇に含まれる。立体異性体としては、鏡像異性体及びジアステレオマ-、ならびに鏡像異性体またはジオステレオマ-の混合物が挙げられる。化合物の個々の立体異性体は、市販の出発物質から合成的に調製され得、これは非対称中心もしくは不斉中心を含み、またはラセミ混合物の調製に続き、当業者に周知の分割方法により調製され得る。前記分割方法は、(1)Furniss,Hannaford,Smith and Tatchell,“Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry”,5th edition(1989),Longman Scientific & Technical,Essex CM20 2JE,Englandに記載されている通り、鏡像異性体の混合物をキラル補助基へ結合し、得られたジアステレオマ-混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーで分離して、光学的に純粋な生成物を前記補助基から選択的に遊離すること、または(2)光学鏡像異性体混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離すること、または(3)分別再結晶法によって例示される。
化合物は、互変異性体形に加えて構造異性体も有する可能性があり、また、これらがさらに本発明の態様を構成すると考えられるべきである。
本開示はさらに、同位体で標識された化合物も包含しており、1個以上の原子が自然界に通常見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実を別にすれば、式(I)に挙げたものと同一である。本発明の化合物に包含するのに好適な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、りん、硫黄、フッ素及び塩素であり、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clであるが、これらに限定されない。重水素、すなわち2Hのようにより重い同位体で置換すると、代謝安定性が大きくなることに起因する特定の治療上の優位性、例えば、in vivo半減期の増加または必要用量の減少をもたらす可能性があり、それ故に、状況次第では好ましい可能性もある。化合物は、受容体の分配を決定するための医用画像及び陽電子放射型断層撮影法(PET)の研究において、陽電子放出同位体を組み込んでもよい。式(I)の化合物に組み込むことができる好適な陽電子放出同位体は、11C、13N、15O、18Fである。同位体で標識された式(I)の化合物は一般に、当業者に既知の従来技術によって調製されても、または同位体で標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適切な試薬を用いて添付の実施例における記載と類似の過程によって調製されてもよい。
A.式(I)の化合物の性質
式(I)の化合物は、発光を生じるルシフェラーゼの基質であり得る。化合物は、改善された水溶解度、改善された安定性、改善された細胞透過性、細胞との高い生体適合性、低減された自家生物発光、及び低い毒性を有していてよい。
式(I)の化合物は、発光を生じるルシフェラーゼの基質であり得る。化合物は、改善された水溶解度、改善された安定性、改善された細胞透過性、細胞との高い生体適合性、低減された自家生物発光、及び低い毒性を有していてよい。
「発光」とは、適切な条件下、例えばセレンテラジン類似体などの適した基質の存在下での、ルシフェラーゼの光出力を指す。光出力は、発光反応開始時の光出力の即時または近即時測定値(「T=0」発光または「フラッシュ」と称されることもある)として測定することができ、この反応は、セレンテラジン基質を追加すると開始し得る。様々な実施形態において、発光反応は溶液中で行われる。他の実施形態において、発光反応は固体支持体上で行われる。溶液は、溶解物、例えば原核または真核生物発現系における細胞由来のものを含有してもよい。別の実施形態では、発現が無細胞系で生じるかまたはルシフェラーゼタンパク質が細胞外培地に分必され、後者の場合、溶解物を生成する必要はない。いくつかの実施形態において、反応は、適切な物質、例えばセレンテラジン類似体、緩衝液などを、発光タンパク質を入れた反応チャンバ(例えば、96ウェルプレートなどのマルチウェルプレートのウェル)へ投入することによって開始する。さらに別の実施形態では、ルシフェラーゼ及び/またはセレンテラジン類似体(例えば、式(I)の化合物)を宿主に導入して、全生物または細胞、組織、外植片、あるいはその抽出物を包含する宿主またはその一部において発光測定を行うことができる。反応チャンバは読み取り装置内に位置してもよく、それにより、例えばルミノメーターまたは光電子増倍管を用いて光出力を測定することができる。光出力または発光はまた、例えば同じ反応チャンバ内で数秒間、数分間、数時間など、経時的に測定することもできる。光出力または発光は、経時的平均、信号衰退の半減期、一定時間にわたる信号の合計、またはピ-ク出力として報告することができる。発光は、相対的発光量(Relative Light Units、RLU)で測定され得る。
式(I)の化合物のRLUは、セレンテラジンまたは既知のセレンテラジン類似体と相対的に、1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、10以上、20以上、30以上、40以上、50以上、または100以上であってよい。
「生体適合性」とは、細胞(例えば、原核または真核生物)のセレンテラジン類似体(例えば、式(I)の化合物)に対する耐容性を指す。セレンテラジン類似体の生体適合性は、宿主細胞で生じるストレスに関係している。
セレンテラジン類似体(例えば、式(I)の化合物)の高い生体適合性は、細胞生存率及び/または細胞の成長速度を測定することによって求めることができる。例えば、セレンテラジン類似体の高い生体適合性は、セレンテラジン類似体に暴露された細胞にルシフェラーゼ発現がない場合に天然のまたは既知のセレンテラジンと比較して細胞生存率を測定して、セレンテラジン類似体が細胞に対してどれほど適合し及び/または毒性があるかを測定することによって求めることができる。
具体的には、高い生体適合性は、細胞生存率解析を用いて(例えば、CELLTITER-GLO(登録商標)発光細胞生存率アッセイを用いて)、アポトーシスアッセイを用いて(例えば、CASPASE-GLO(登録商標)法を用いて)、または当該技術分野において既知の別の方法を用いて求めることができる。式(I)の化合物の細胞生存率またはアポトーシスに対する影響を、天然のまたは既知のセレンテラジン類似体の細胞生存率またはアポトーシスに対する影響と比較してもよい。
高い生体適合性はまた、セレンテラジン類似体(例えば、式(I)の化合物)の細胞成長または遺伝子発現に対する影響を測定することによっても求めることができる。例えば、式(I)の化合物の高い生体適合性は、式(I)の化合物に暴露した細胞試料内で一定期間後に細胞数を測定するかまたは天然のもしくは既知のセレンテラジンに暴露した細胞またはセレンテラジンに暴露していない細胞と比較してストレス反応遺伝子の発現を測定することによって求めることができる。式(I)の化合物の細胞成長または遺伝子発現に対する影響は、天然のまたは既知のセレンテラジンと比較してよい。
塩基性付加塩は、カルボキシル基と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいは1級、2級または3級有機アミンなどの適した塩基との反応によって、開示する化合物の最終的な単離精製中に調製され得る。四級アミン塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン及びN,N’-ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来するものなどを調製してもよい。
B.式(I)の化合物の合成
セレンテラジン類似体を生成する現行法は、厳しい反応条件を用いる。この合成プロトコルの制限から、新規類似体の研究が遅くなった。さらに、前記方法の条件と様々な官能基との不適合性、及びケトアルデヒド/ケト酸前駆体を合成できないことが、セレンテラジンのC-2位での構造変化の制限の原因にもなっていた。
セレンテラジン類似体を生成する現行法は、厳しい反応条件を用いる。この合成プロトコルの制限から、新規類似体の研究が遅くなった。さらに、前記方法の条件と様々な官能基との不適合性、及びケトアルデヒド/ケト酸前駆体を合成できないことが、セレンテラジンのC-2位での構造変化の制限の原因にもなっていた。
ここで、式(I)の化合物の調製を遂行する3つのロバストな汎用的方法について説明する。前記方法は、現存する合成方法を使用して製造できなかった類似体の調製に有用である。開示されている方法論は、C-2位にある様々な置換基を利用できるようにし、また、多様なすぐに入手できるアルデヒドを出発物質として利用して比較的穏やかな条件下で実行され得る。
式(I)の化合物は、合成過程で調整されても、または代謝過程で調製されてもよい。代謝過程による化合物の調製には、人体内もしくは動物体内(in vivo)で生じるものまたはin vitroで生じる過程が包含される。
式(I)の化合物であって、式中、特に断りのない限り、R1基及びqが発明の概要欄に記載したような意味を有するものは、スキーム1~3に示す通りに合成することができる。
以下のスキームの説明で使用している略語は次の通りである。Ac2Oは無水酢酸、CDIはカルボニルジイミダゾール、MeOHはメタノール、TMGは1,1,3,3-テトラメチルグアニジン、及びTFAはトリフルオロ酢酸である。
スキーム1.中間体A~Cの合成
スキーム1に示すように、中間体A~Cは、アミノピラジンiから調製することができる。iをRh2(Oac)4存在下、ジアゾカルボニル類ii~ivで処理すると、アミノピラジンアセトホスホネートA~Cが形成され得る。中間体A~Cは、室温で安定であり得、そして様々な類似体に出発物質を提供する可能性がある。
スキーム1に示すように、中間体A~Cは、アミノピラジンiから調製することができる。iをRh2(Oac)4存在下、ジアゾカルボニル類ii~ivで処理すると、アミノピラジンアセトホスホネートA~Cが形成され得る。中間体A~Cは、室温で安定であり得、そして様々な類似体に出発物質を提供する可能性がある。
スキーム2.式(I)の化合物の合成
スキーム2は、式(I)の化合物への中間体A及びBの転換を表しており、式中、nは1である。中間体A及びBは、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンで処理されてアルデヒドvとのホーナー・ワズワース・エモンズオレフィン化反応(式中、R1は発明の概要欄で定義した通りである)を生じることで、中間体viを生成することができる。中間体viを還元すると、式(I)の化合物を得ることができる。
スキーム2は、式(I)の化合物への中間体A及びBの転換を表しており、式中、nは1である。中間体A及びBは、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンで処理されてアルデヒドvとのホーナー・ワズワース・エモンズオレフィン化反応(式中、R1は発明の概要欄で定義した通りである)を生じることで、中間体viを生成することができる。中間体viを還元すると、式(I)の化合物を得ることができる。
スキーム3.式(I)の化合物の合成
スキーム3は、中間体Cからの2つのルートによる式(I)の化合物の調製を表している。中間体Cは、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンで処理されてアルデヒドvとホーナー・ワズワース・エモンズオレフィン化反応(式中、R1は発明の概要欄で定義した通りである)を生じることで、中間体viiを得ることができる。中間体viiを水素添加することで中間体viiiが生成し、次いで、TFAで処理した後、カルボニルジイミダゾールの添加によって促進される環化により、式(I)の化合物へと転換され得る。別法としては、中間体viiをTFAで処理することで、t-ブチルエステルの加水分解が生じて中間体ixが形成され得る。その後、無水酢酸、次いで水素化ホウ素ナトリウムを添加すると、式(I)の化合物が提供され得る。
スキーム3は、中間体Cからの2つのルートによる式(I)の化合物の調製を表している。中間体Cは、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンで処理されてアルデヒドvとホーナー・ワズワース・エモンズオレフィン化反応(式中、R1は発明の概要欄で定義した通りである)を生じることで、中間体viiを得ることができる。中間体viiを水素添加することで中間体viiiが生成し、次いで、TFAで処理した後、カルボニルジイミダゾールの添加によって促進される環化により、式(I)の化合物へと転換され得る。別法としては、中間体viiをTFAで処理することで、t-ブチルエステルの加水分解が生じて中間体ixが形成され得る。その後、無水酢酸、次いで水素化ホウ素ナトリウムを添加すると、式(I)の化合物が提供され得る。
各ステップそれぞれに最適な反応条件及び反応時間は、用いられる特定の反応物と使用される反応物中に含まれる置換基とによって異なる可能性がある。具体的な手順は、実施例欄で展開する。反応は常套法で後処理を行うことができ、例えば、残渣から溶媒を除去してさらに、限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕及びクロマトグラフィーなどの当該技術において一般に知られた方法論に従って精製されてよい。特に断りのない限り、出発物質及び試薬は市販のものであり、または市販の物質から化学文献に記載の方法を用いて当業者によって調製されてもよい。出発物質は、市販されていない場合、標準的な有機化学技法、既知の構造上同様の化合物の合成と類似した技法、もしくは上述のスキームと類似した技法から選択される手順、または合成例欄で説明する手順によって調製することができる。
反応条件、試薬及び合成ル-トの順序の適切なコントロ-ル、反応条件と適合できない任意の化学官能基の保護、及び前記方法の反応順序内の好適な位置での脱保護を包含する所定の実験は、発明の範疇に包含される。好適な保護基、及び前記好適な保護基を用いた別の置換基の保護及び脱保護方法は、当業者に周知であり、その例は、PGM Wuts and TW Greene,in Greene’s book titled Protective Groups in Organic Synthesis(4th ed.),John Wiley & Sons,NY(2006)に見出すことができ、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。本発明の化合物の合成は、前記合成スキーム及び具体例に記載のものと類似した方法によって達成され得る。
開示する化合物の光学活性形が必要な場合、光学活性な出発物質(例えば、好適な反応ステップの不斉誘導によって調製されたもの)を用いて本明細書に記載の手順のうちの1つを行うことによって、または標準的な手順(クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素的分割など)を用いて化合物もしくは中間体の立体異性体混合物を分割することによって得ることができる。
同様に、化合物の純粋な構造異性体が必要な場合も、出発物質として純粋な構造異性体を用いて前記手順のうちの1つを行うことによって、または標準的な手順(クロマトグラフィー分離など)を用いて化合物もしくは中間体の構造異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
記載されているような合成スキーム及び具体例は例示であって、添付の請求項に定義されているとして本発明の範囲を制限するものと解されるべきではないと理解され得る。合成方法及び具体例の変更、修正及び均等物はいずれも、本請求項の範疇に包含される。
3.使用方法及びキット
開示の化合物及びタンパク質は、ルシフェラーゼ基質、例えばセレンテラジン類似体が使用されていた任意の方法で使用され得る。例えば、セレンテラジン類似体を用いた生体発光法において使用して試料中の1つ以上の分子、例えば酵素、酵素反応の補因子、酵素基質、酵素阻害剤、酵素活性剤、もしくはOHラジカル、または1つ以上の条件、例えばレドックス条件を検出することが可能である。試料としては、動物(例えば、脊椎動物)、植物、真菌、生理液(例えば、血液、血漿、尿、粘膜分泌物)、細胞、細胞溶解物、細胞上清、または精製された細胞画分(例えば、細胞下画分)をあげることができる。前記分子の存在、量、スペクトル分布、放出動態または比活性度は検出または定量化され得る。分子は、多相溶液(例えば、エマルションもしくは懸濁液)を包含する溶液中で、または固体支持体(例えば、粒子、毛細管もしくはアッセイ容器)上で、検出または定量化され得る。
開示の化合物及びタンパク質は、ルシフェラーゼ基質、例えばセレンテラジン類似体が使用されていた任意の方法で使用され得る。例えば、セレンテラジン類似体を用いた生体発光法において使用して試料中の1つ以上の分子、例えば酵素、酵素反応の補因子、酵素基質、酵素阻害剤、酵素活性剤、もしくはOHラジカル、または1つ以上の条件、例えばレドックス条件を検出することが可能である。試料としては、動物(例えば、脊椎動物)、植物、真菌、生理液(例えば、血液、血漿、尿、粘膜分泌物)、細胞、細胞溶解物、細胞上清、または精製された細胞画分(例えば、細胞下画分)をあげることができる。前記分子の存在、量、スペクトル分布、放出動態または比活性度は検出または定量化され得る。分子は、多相溶液(例えば、エマルションもしくは懸濁液)を包含する溶液中で、または固体支持体(例えば、粒子、毛細管もしくはアッセイ容器)上で、検出または定量化され得る。
特定の実施形態において、式(I)の化合物を使用してセレンテラジンを定量化することができる。いくつかの実施形態において、セレンテラジン(例えば、天然のもしくは既知のセレンテラジンまたは式(I)の化合物)は、比生化学活性、例えばアポトーシスまたは薬物代謝、のプローブとして使用することもできる。いくつかの実施形態では、セレンテラジン濃度は、対象である特定の酵素により作用し得る「プロセレンテラジン」または「プロ基質」によって特定の酵素活性とつながっている。いくつかの実施形態において、プロセレンテラジンは、ルシフェラーゼと併用したときに発光を直接支持できない分子であるが、対象である特定の酵素によって触媒過程を経てセレンテラジンへと転換され得る。いくつかの実施形態において、前記手法は、薬物代謝に使用される酵素、例えばシトクロムP450酵素、モノアミン酸化酵素、及びグルタチオンS-転移酵素、ならびにアポトーシスに使用される酵素、例えばカスパーゼなどの場合に使用され得る。例えば、セレンテラジン(例えば、天然のもしくは既知のセレンテラジン、または式(I)の化合物)は、6’-O-メチルなどの開裂基を含有するように修飾されてもよい。いくつかの実施形態において、特定のシトクロムP450酵素を使って培養した場合、6’O-メチルが開裂して、プロセレンテラジンがセレンテラジンへ転換して、ルシフェラーゼによって検出され得る。いくつかの実施形態において、プロセレンテラジンは、発光を支持する必要のある別の構成要素、例えば、ルシフェラーゼなどの発光タンパク質と併用することで、単一試薬及び均質なアッセイを提供することができる。例えば、試薬を試料に添加した場合、プロセレンテラジンがセレンテラジンへ転換するときに発光が生じる。様々な実施形態において、同様のアッセイは、他の酵素、小細胞、またはプロセレンテラジンからのセレンテラジンの生成に関連し得る他の細胞過程のために展開することができる。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、生細胞内での発光を検出するのに使用され得る。いくつかの実施形態において、ルシフェラーゼは、細胞(レポーターまたはそれ以外として)及びセレンテラジンで処理された細胞(例えば、式(I)の化合物)内で発現して、培養液中で細胞に浸透して、ルシフェラーゼと反応して発光を生じる。細胞浸透性に加えて、式(I)の化合物は、細胞生存率の観点から天然のセレンテラジンと同等の生体適合性を示す。いくつかの実施形態において、培地における天然セレンテラジンの安定性を高めることが知られている化学修飾を含有する式(I)の化合物は、合成されて、よりロバストな生細胞ルシフェラーゼをベースとするレポ-ターアッセイに使用され得る。また別の実施形態において、ルシフェラーゼと式(I)の化合物とを含有する試料(細胞、組織、動物などを包含する)は、様々な顕微鏡検査及び画像技術を用いて検査されてよい。さらに別の実施形態において、分泌型ルシフェラーゼは、細胞内で生細胞レポーター系の一部として発現される。
特定の実施形態において、本明細書で開示する式(I)の化合物は、キットの一部として提供されてよい。いくつかの実施形態において、キットは、1つ以上のルシフェラーゼ(ポリペプチドもしくはポリヌクレオチドの形態、またはその両方で)及びセレンテラジンと共に、好適な試薬及び本明細書で開示しているようなアッセイをユ-ザが実行できるようにする指示書をも包含し得る。セレンテラジンは、天然であっても、既知のものであっても、または本明細書で開示している式(I)の化合物であってもよい。キットはさらに、本明細書で開示しているような緩衝液を1つ以上包含してもよい。
4.実施例
実施例1.共通中間体(A、B、C)の合成
スキーム4.中間体A~Cの合成
A~Cの一般的な合成手順:5mL丸底フラスコにアミノピラジン(1、500mg、1.9ミリモル)、ジアゾ化合物(2~4、3.83ミリモル、2当量)、Rh2(OAc)4(84.57mg、10モル%)及びクロロベンゼン3mLを入れた。反応混合物を100℃で24時間加熱した。反応の進捗はLCMSでモニターした。24時間後、反応が100%転化に達した。混合物をセライトに吸着させて、ヘプタン中40%EtOAcを溶出液として用いてシリカカラムで精製した、所望の生成物を褐色固体として78~90%の収率で純粋に単離した。必要とされるジアゾホスホノアセテートは、Wang et al.Synlett,2007,11,1683-1686に従って合成した。
実施例1.共通中間体(A、B、C)の合成
スキーム4.中間体A~Cの合成
A~Cの一般的な合成手順:5mL丸底フラスコにアミノピラジン(1、500mg、1.9ミリモル)、ジアゾ化合物(2~4、3.83ミリモル、2当量)、Rh2(OAc)4(84.57mg、10モル%)及びクロロベンゼン3mLを入れた。反応混合物を100℃で24時間加熱した。反応の進捗はLCMSでモニターした。24時間後、反応が100%転化に達した。混合物をセライトに吸着させて、ヘプタン中40%EtOAcを溶出液として用いてシリカカラムで精製した、所望の生成物を褐色固体として78~90%の収率で純粋に単離した。必要とされるジアゾホスホノアセテートは、Wang et al.Synlett,2007,11,1683-1686に従って合成した。
メチル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(A):収率90%、1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ=8.40(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.49-7.40(m,2H), 7.40-7.19 (m, 6H), 5.33-5.19 (m, 2H),4.25(s,2H),4.18-3.85(m,4H),3.73(s, 3H),1.25 (t, J=6, 3H), 1.20 (t, J=6, 3H),13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ=168.34, 168.32,149.76,149.64,142.24,141.72,137.14,136.66,136.40,128.85,128.77, 128.76 128.06, 126.96, 125.78, 63.72, 63.65, 63.63, 63.56, 53.55, 52.96, 51.61, 40.84, 16.33, 16.29, 16.25, 16.21.ESI-MS (m/z) [M+H] (C24H29N3O5P)実測値470.
ベンジル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(B):収率78%、1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ=8.35(s,1H),7.94(d, J=7.2, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.18 (m, 11H), 5.43 - 5.06 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 4.17 - 3.76 (m, 4H), 1.19 (t, J=7.1, 3H), 1.16 (t, J=7.0, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 167.70, 167.68, 149.82, 149.70, 142.27, 141.73, 137.18, 136.63, 136.39, 135.20, 128.85, 128.79, 128.77, 128.43, 128.30, 128.29, 128.07, 126.94, 125.80, 67.57, 63.72, 63.64, 63.60, 63.51, 53.96, 52.04, 40.84, 16.29, 16.24, 16.21, 16.16;ESI-MS (m/z) [M+H] (C30H32N3O5P)実測値546.
tert-ブチル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(A):収率83%、1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ=8.41(s,1H),7.95 (d, J=5.2, 2H), 7.52 - 7.16 (m, 8H), 5.30 - 5.06 (m, 2H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 4.15 - 3.83 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (t, J=9, 3H), 1.19 (t, J=9 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 166.54, 166.52, 149.89, 149.79, 141.94, 141.60, 137.25, 136.58, 136.49, 128.80, 128.75, 127.98, 126.84, 125.73, 82.86, 63.46, 63.38, 63.29, 63.20, 54.43, 52.50, 40.75, 27.84, 16.34, 16.26;ESI-MS (m/z) [M+H] (C27H35N3O5P)実測値512.
実施例2.式(I)の化合物の合成方法
スキーム5 方法I
式(I)の化合物を合成するための方法論の開発は、上記スキームに示すHWE(ホーナー・ワズワース・エモンズ)オレフィン化反応の反応条件を研究することから始まった。p-フルオロベンズアルデヒドと化合物AとのTHF中でのHWEオレフィン化反応では様々な塩基をスクリーニングした。これら初期実験からは、用いた塩基のpKaが11未満のとき(K2CO3またはDIPEA)に反応が進まないことが分かった。また一方、pKaが12以上の強い窒素塩基またはアルカリ金属塩基は、分解生成物からなる複合混合物を生成した。驚くことに、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(TMG)のTHF溶液(pKa約13.6)を使用すると、オレフィン化生成物の収率が低下した(表1のエントリー2参照)。
スキーム5 方法I
式(I)の化合物を合成するための方法論の開発は、上記スキームに示すHWE(ホーナー・ワズワース・エモンズ)オレフィン化反応の反応条件を研究することから始まった。p-フルオロベンズアルデヒドと化合物AとのTHF中でのHWEオレフィン化反応では様々な塩基をスクリーニングした。これら初期実験からは、用いた塩基のpKaが11未満のとき(K2CO3またはDIPEA)に反応が進まないことが分かった。また一方、pKaが12以上の強い窒素塩基またはアルカリ金属塩基は、分解生成物からなる複合混合物を生成した。驚くことに、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(TMG)のTHF溶液(pKa約13.6)を使用すると、オレフィン化生成物の収率が低下した(表1のエントリー2参照)。
大部分のアルデヒドは、化合物AとのHWE反応で使用されたときに、不飽和エステルxだけを提供するとは限らなかった。その代わり、xは環化してviを生成する傾向があった(スキーム5参照)。また一方、これら化合物は一般には不安定であり、特に非プロトン溶媒中及び高pHでは不安定であった。溶媒/塩基の組み合わせを用いた追加実験からは、多様なプロトン溶媒、好ましくはMeOHが環化生成物viを安定化するが(下記スキーム及び表1参照)、Aをメタノール中TMGで前処理することで、環化ジエチルホスホネート[ジエチル(8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ホスホネート、化合物1]が生じることが分かった。
p-フルオロベンズアルデヒドを用いたモデル系では、いくつかの窒素塩基が、Aとp-フルオロベンズアルデヒドとの反応において所望の環化生成物Eをもたらした。一般に、MeOH中でTMG以外の塩基を使用することに利点はなかった(表1)。
反応条件のスクリーニングで使用した塩基及び溶媒の頭文字:TMG:1,1,3,3-テトラメチルグアニジン、DBU:1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、t-BuTMG:2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン、TBD:1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン、MeTBD:7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.40]デカ-5-エン。
*生成物D及びEの収率は、対応する反応混合物のLCMSトレ-スの積分によって得られた。条件:室温、A 10mg、溶媒(4mL)、TMG(3当量)、4-フルオロベンズアルデヒドアルデヒド3当量。
*生成物D及びEの収率は、対応する反応混合物のLCMSトレ-スの積分によって得られた。条件:室温、A 10mg、溶媒(4mL)、TMG(3当量)、4-フルオロベンズアルデヒドアルデヒド3当量。
Aとp-フルオロベンズアルデヒドとの反応では、DとEの生成物比がTMG-メタノール溶液中で確立される平衡によって決定され、そして前記条件下でのEの不安定性が24時間以内に反応成分を完全な崩壊に導くと推測された。個別に単離されたDとEを反応条件に再暴露すると、同様の比率のDとEをもたらした。さらに、反応をn-ブタノール中で行うと、同様の比率のDとEが生成されるが、n-Bu-エステル(R5=n-Bu)も形成された。そのため、最も広範な基質には、溶媒としてのメタノールがEを利用しやすかった。典型的に、メタノール中でのEの合成は4時間も必要とせず、しかもEの著しい分解が認められる前に反応を停止すると良好な収率で進んだ。
方法Iの基本手順:20mLバイアル瓶にメチル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(A)(100mg、0.21ミリモル、1当量)、アルデヒド(0.23ミリモル、1.1当量)及びメタノール12mLを入れた。前記溶液に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(74mg、0.64ミリモル、3当量)を加えた。反応混合物を、最大転化に達するまで室温で攪拌した(2~6時間)。反応の進捗はLCMSでモニターした。混合物を水に流し込み、酢酸エチルで抽出してMgSO4によって乾燥させた。乾燥剤をろ別して、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルにおいてジクロロメタンを溶出液としてフラッシュクロマトグラフィーを行った。一般構造viに相当するデヒドロセレンテラジンを赤色固体として単離して、それ以上精製せずに次のステップで使用した。デヒドロセレンテラジンviをジクロロメタン25mL及びメタノール10mLに溶解して0℃まで冷却した。この溶液に、NaBH4(24.2mg、0.64ミリモル、3当量)を加えて、反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物は、0.1M HCL 50mLで反応を停止し、ジクロロメタンで抽出して、MgSO4によって乾燥させた。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧下で濃縮して、残渣を、ジクロロメタン/メタノールを溶出液として使用してシリカゲルで精製した。目的のセレンテラジン類似体を黄色固体として純粋に単離して、高真空下で乾燥させた。
実施例3.式(I)の化合物を合成するための方法Iの変更
スキーム6.変更した方法I
方法Iのさらなる研究から、環化オレフィン中間体と未環化オレフィン中間体との平衡に時間がかかる場合、中間体Bの使用が有用であることが分かった。オレフィン化反応完了直後にviが形成され、未環化中間体は反応混合物中では検出されなかった。また一方、viは、メトキシドアタックによっても開環を生じて、xをもたらした。xを形成させないために、Bの100%転化(10~20分)後に反応を停止した。にもかかわらず、viを還元することで、式(I)の化合物はスムーズに得られた。この2段階手順は、10~20分で完了する可能性がある。さらに、課題である基質の収率が増加する可能性もある。
スキーム6.変更した方法I
方法Iのさらなる研究から、環化オレフィン中間体と未環化オレフィン中間体との平衡に時間がかかる場合、中間体Bの使用が有用であることが分かった。オレフィン化反応完了直後にviが形成され、未環化中間体は反応混合物中では検出されなかった。また一方、viは、メトキシドアタックによっても開環を生じて、xをもたらした。xを形成させないために、Bの100%転化(10~20分)後に反応を停止した。にもかかわらず、viを還元することで、式(I)の化合物はスムーズに得られた。この2段階手順は、10~20分で完了する可能性がある。さらに、課題である基質の収率が増加する可能性もある。
この研究全体において、R1位にある電子吸引性置換基は、閉環形viの形成に有利に働く傾向があることが認められた。これをうまく利用して、変更した方法Iを用いて、R1位にピリジニル基を含有する式(I)の化合物を調製した。
実施例4.式(I)の化合物を合成するための方法II及びIII
方法Iは、様々な式(I)の化合物を利用可能とする、反応時間の短い、便利で迅速な方法である。しかしながら、電子不足の芳香環または反応性を示す複素環をR1位に含有する多くの式(I)化合物は、方法Iでは製造できない。場合により、オレフィン化及びその後の環化には時間がかかり、しかも生成物の著しい分解が認められた。他方、電子が豊富なアルデヒドは、HWEオレフィン化反応において転化速度が遅い傾向があり、非生産的な中間体であるかなりの量の1を形成する原因にもなった(実施例2参照)。
方法Iは、様々な式(I)の化合物を利用可能とする、反応時間の短い、便利で迅速な方法である。しかしながら、電子不足の芳香環または反応性を示す複素環をR1位に含有する多くの式(I)化合物は、方法Iでは製造できない。場合により、オレフィン化及びその後の環化には時間がかかり、しかも生成物の著しい分解が認められた。他方、電子が豊富なアルデヒドは、HWEオレフィン化反応において転化速度が遅い傾向があり、非生産的な中間体であるかなりの量の1を形成する原因にもなった(実施例2参照)。
この課題を回避するために、2つの代替ル-トが開発された。Cを利用することで、HWE反応中にイミダゾリノン環への環化を抑えることにより、不飽和エステルviiのみが提供された。その後、TFAで処理することで不飽和酸ixが生成され、2段階の環化及び還元順序によって式(I)の化合物へと転化された(方法II)。この方法では、viiが典型的に、優れた収率で単離された。加水分解手法の後に、方法IIは、影響を受けやすい中間体が高pH条件に暴露されないようにする。このようにして、生成物ixがTFA処置に対して安定であれば、方法IIは式(I)の化合物を方法Iよりも高収率で提供したが、手順はより時間がかかった。
スキーム7.方法II
方法IIの基本手順:20mLバイアル瓶にtert-ブチル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(C)(200mg、0.39ミリモル、1当量)、アルデヒド(0.43ミリモル、1.1当量)及びメタノール15mLを入れた。前記溶液に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(135mg、1.2ミリモル、3当量)を加えて、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応の進捗はLCMSでモニターした。反応混合物を水に流し込み、酢酸エチルで抽出してMgSO4によって乾燥させた。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧下で濃縮して、一般構造viiを有する生成物はそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
方法IIの基本手順:20mLバイアル瓶にtert-ブチル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(C)(200mg、0.39ミリモル、1当量)、アルデヒド(0.43ミリモル、1.1当量)及びメタノール15mLを入れた。前記溶液に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(135mg、1.2ミリモル、3当量)を加えて、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応の進捗はLCMSでモニターした。反応混合物を水に流し込み、酢酸エチルで抽出してMgSO4によって乾燥させた。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧下で濃縮して、一般構造viiを有する生成物はそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
viiのジクロロメタン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進捗はLCMSでモニターした。反応完了後、揮発物質を全て減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。得られた不飽和酸をTHF(10mL)に溶解し、この溶液に、無水酢酸(398mg、3.9ミリモル、10当量)、トリエチルアミン(395mg、3.9ミリモル、10当量)及びDMAP(4.8mg、0.039ミリモル、0.1当量)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌して水に流し込み、その後、ジクロロメタンで抽出して、MgSO4によって乾燥させた。乾燥剤をろ別して、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルにおいてジクロロメタンを溶出液としてフラッシュクロマトグラフィーを行った。一般構造viに相当するデヒドロセレンテラジンを赤色固体として単離して、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
デヒドロセレンテラジンviをジクロロメタン25mL及びメタノール10mLに溶解して0℃まで冷却した。この溶液に、NaBH4(44.26mg、1.2ミリモル、3当量)を加えて、反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物は、0.1M HCL 100mLで反応を停止し、ジクロロメタンで抽出して、MgSO4によって乾燥させた。乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン/メタノールを溶出液としてシリカゲルで精製した。目的の式(I)のセレンテラジン類似体を黄色固体として純粋に単離して、高真空下で乾燥させた。
方法IIIは、潜在的に不安定な合成中間体を回避する2つ目の代替手段である。不飽和エステルviiの水素添加は、ウィルキンソン触媒の存在下、高圧水素下で達成され、典型的に単離精製が容易な中間体viiiを得た。viiiをTFA処理した後、カルボニルジイミダゾール(CDI)を用いて対応する酸の分子内環化を行うことで、式(I)の化合物が得られた。方法IIIは、穏やかな反応条件を用いて、酸素及び水分の影響を受けやすい反応中間体を回避するが、この方法は、影響を受けやすい官能基を含有するセレンテラジン類似体のスケールアップと調製のいずれにも適している。しかしながら、高圧と長い反応時間が必要である。
スキーム8.方法III
方法IIIの基本手順:20mLバイアル瓶にtert-ブチル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(C)(200mg、0.39ミリモル、1当量)、アルデヒド(0.43ミリモル、1.1当量)及びメタノール15mLを入れた。前記溶液に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(135mg、1.2ミリモル、3当量)を加えて、反応混合物を室温で1~2時間攪拌した。反応の進捗はLCMSでモニターした。反応完了後、混合物を水に流し込み、酢酸エチルで抽出してMgSO4によって乾燥させた。乾燥剤をろ別して、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチルを溶出液として用いシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、そして目標化合物viiを無色油として単離した。
方法IIIの基本手順:20mLバイアル瓶にtert-ブチル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(C)(200mg、0.39ミリモル、1当量)、アルデヒド(0.43ミリモル、1.1当量)及びメタノール15mLを入れた。前記溶液に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(135mg、1.2ミリモル、3当量)を加えて、反応混合物を室温で1~2時間攪拌した。反応の進捗はLCMSでモニターした。反応完了後、混合物を水に流し込み、酢酸エチルで抽出してMgSO4によって乾燥させた。乾燥剤をろ別して、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン/酢酸エチルを溶出液として用いシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、そして目標化合物viiを無色油として単離した。
parr-shaker反応フラスコにtert-ブチル2-(3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イルアミノ)-アクリレート誘導体vii(0.3ミリモル、1当量)、Rh(PPh3)3Cl(0.03ミリモル、0.1当量)及びエタノール50mLを入れた。反応容器にH2(50psi)を充満させて、室温で20時間振とうした。反応の進捗はLCMSでモニターした。次に、揮発物質を全て減圧下で除去し、残渣は、ヘプタン/酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを行った。還元したアミノピラジン誘導体viiiを無色油として純粋に単離した。
化合物viii(0.25ミリモル、1当量)をジクロロメタン(5mL)に溶解して、この溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応の進捗はLCMSでモニターした。反応完了後、揮発物質を全て減圧下で除去し、残渣をトルエン10mLと3回共蒸発させることでTFAを全て除去して、化合物xiを得た。高真空下で乾燥させた後、化合物xiをジクロロメタン(15mL)に溶解し、この溶液にカルボジイミダゾール(CDI)(122mg、0.75ミリモル、3当量)を加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌した後、0.01M HCl(50mL)に流し込み、ジクロロメタンで抽出して、MgSO4によって乾燥させた。乾燥剤をろ別して、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣は、ジクロロメタン/メタノールを溶出液としてシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを行った。式(I)に相当するセレンテラジンを黄色固体として純粋に単離した。
以下の典型的な中間体を単離して、方法IIIを用いて特性評価をした。
tert-ブチル(E)-2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-3-(3-シアノフェニル)アクリレート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 10.03 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (td, J=0.6, 1.6, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.68 (t, J=7.7, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 1.46 (s, 9H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 189.91, 164.29, 148.16, 143.74, 142.89, 137.18, 136.85, 136.79, 136.76, 136.62, 136.13, 133.27, 133.12, 132.29, 132.23, 131.08, 130.23, 130.09, 129.20, 129.12, 128.83, 128.54, 128.49, 127.41, 126.02, 121.99, 118.39, 117.54, 113.68, 112.55, 104.99, 82.43, 41.15, 27.89;ESI-MS (m/z) [M+H] (C31H29N4O2)実測値489.
tert-ブチル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-3-(3-シアノフェニル)プロパノエート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.40 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.38 - 7.23 (m, 7H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (dt, J=1.5, 7.8, 1H), 5.02 (d, J=6.8, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.15 (q, J=15.3, 3H), 3.10 (ddd, J=5.8, 13.9, 34.0, 2H), 1.38 (s, 9H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 170.81, 150.01, 141.21, 141.14, 138.34, 137.35, 136.79, 136.45, 133.91, 132.94, 130.36, 128.93, 128.91, 128.77, 128.58, 127.88, 127.03, 125.66, 118.72, 112.15, 82.50, 55.09, 40.94, 37.46, 27.96;ESI-MS (m/z) [M+H] (C31H31N4O2)実測値491.tert-ブチル(E)-2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-3-(1,2,3-チアジアゾール-5-イル)アクリレート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.48 (s, 9H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 164.35, 159.03, 147.85, 144.44, 143.61, 136.90, 136.87, 136.42, 135.80, 133.05, 129.07, 128.85, 128.74, 128.54, 126.81, 126.09, 104.18, 82.10, 40.34, 27.87;ESI-MS (m/z) [M+H] (C26H26N5O2S)実測値472
tert-ブチル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-3-(1,2,3-チアジアゾール-5-イル)プロパノエート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.42 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.23 (m, 6H), 5.41 (d, J=6.6, 1H), 5.00 (dt, J=5.0, 6.5, 1H), 4.19 (dd, J=15.2, 58.4, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 1.36 (s, 9H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 170.52, 158.41, 149.87, 141.26, 141.12, 137.38, 136.91, 136.87, 132.95, 129.02, 128.81, 128.78, 127.88, 127.01, 125.65, 82.60, 53.92, 40.98, 30.06, 27.83;ESI-MS (m/z) [M+H] (C26H28N5O2S)実測値474.
tert-ブチル(E)-2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-3-(3-シアノフェニル)アクリレート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 10.03 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (td, J=0.6, 1.6, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.68 (t, J=7.7, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 1.46 (s, 9H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 189.91, 164.29, 148.16, 143.74, 142.89, 137.18, 136.85, 136.79, 136.76, 136.62, 136.13, 133.27, 133.12, 132.29, 132.23, 131.08, 130.23, 130.09, 129.20, 129.12, 128.83, 128.54, 128.49, 127.41, 126.02, 121.99, 118.39, 117.54, 113.68, 112.55, 104.99, 82.43, 41.15, 27.89;ESI-MS (m/z) [M+H] (C31H29N4O2)実測値489.
tert-ブチル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-3-(3-シアノフェニル)プロパノエート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.40 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.38 - 7.23 (m, 7H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (dt, J=1.5, 7.8, 1H), 5.02 (d, J=6.8, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.15 (q, J=15.3, 3H), 3.10 (ddd, J=5.8, 13.9, 34.0, 2H), 1.38 (s, 9H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 170.81, 150.01, 141.21, 141.14, 138.34, 137.35, 136.79, 136.45, 133.91, 132.94, 130.36, 128.93, 128.91, 128.77, 128.58, 127.88, 127.03, 125.66, 118.72, 112.15, 82.50, 55.09, 40.94, 37.46, 27.96;ESI-MS (m/z) [M+H] (C31H31N4O2)実測値491.tert-ブチル(E)-2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-3-(1,2,3-チアジアゾール-5-イル)アクリレート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.48 (s, 9H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 164.35, 159.03, 147.85, 144.44, 143.61, 136.90, 136.87, 136.42, 135.80, 133.05, 129.07, 128.85, 128.74, 128.54, 126.81, 126.09, 104.18, 82.10, 40.34, 27.87;ESI-MS (m/z) [M+H] (C26H26N5O2S)実測値472
tert-ブチル2-((3-ベンジル-5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-3-(1,2,3-チアジアゾール-5-イル)プロパノエート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.42 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.23 (m, 6H), 5.41 (d, J=6.6, 1H), 5.00 (dt, J=5.0, 6.5, 1H), 4.19 (dd, J=15.2, 58.4, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 1.36 (s, 9H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 170.52, 158.41, 149.87, 141.26, 141.12, 137.38, 136.91, 136.87, 132.95, 129.02, 128.81, 128.78, 127.88, 127.01, 125.65, 82.60, 53.92, 40.98, 30.06, 27.83;ESI-MS (m/z) [M+H] (C26H28N5O2S)実測値474.
以下の化合物は、前記方法II及びIIIによって製造した。収率は、中間体Cから開始する4段階手順で算出した。
a:化合物は、NaBH4による最終還元ステップを排除したこと以外は、方法IIによって製造した。
そのため、複数の合成方法論が確立されたが、これらの方法の作用域及び効用は、R1位に多様な置換基を有する式(I)の化合物を合成することによって実証された。先に示したように、電子吸引性置換基を有する芳香族基、電子供与性置換基を有する芳香族基、立体的に厳しい基、及び極性複素環モチ-フはいずれも、これら新規方法のうち一つを用いて合成するのに適している。
実施例5.発光特性
発光アッセイ手順:スクリーニングしようとする化合物をそれぞれ、DMSO(5mM)に溶解した後、さらにNANO-GLO(登録商標)ルシフェラーゼアッセイ緩衝液で100uMまで希釈した。次に、希釈した基質をそれぞれ、精製NanoLuc(登録商標)ルシフェラーゼと等体積で混合してCO2非依存培地+10%FBSで希釈した。各基質の初期光出力は、GloMax(登録商標)マルチ+ルミノメーターで、基質の添加3分後及びその後、信号半減期を求める手法として5分間の間隔をあけて測定した。
発光アッセイ手順:スクリーニングしようとする化合物をそれぞれ、DMSO(5mM)に溶解した後、さらにNANO-GLO(登録商標)ルシフェラーゼアッセイ緩衝液で100uMまで希釈した。次に、希釈した基質をそれぞれ、精製NanoLuc(登録商標)ルシフェラーゼと等体積で混合してCO2非依存培地+10%FBSで希釈した。各基質の初期光出力は、GloMax(登録商標)マルチ+ルミノメーターで、基質の添加3分後及びその後、信号半減期を求める手法として5分間の間隔をあけて測定した。
合成されたセレンテラジン類似体(式(I)の化合物)の一部について、ルシフェラーゼ基質としての適合性を評価した。NANOLUC(登録商標)ルシフェラーゼをスクリーニングに用いたが、これは、小さくて(19kDa)、安定で、しかも特に明るい酵素であるためである。表2は、相対的発光量(RLU)及び半減期デ-タ(天然セレンテラジンとの対比)が、中程度の電子供与性及び電子吸引性官能基で十分な耐容性があることを示すことを実証している。様々なピリジニル基も全体耐容性を示し、かなりの数がセレンテラジンよりも優れていることを実証した。全体的に、かなりの数の類似体が、発光する点でセレンテラジンよりも優れていた。
式(I)の化合物はさらに、追加アッセイにおいてルシフェラーゼ基質である可能性についても評価した。このアッセイでは、前記類似体を、既知のセレンテラジン類似体であって、ルシフェラーゼ基質としてセレンテラジンよりも優れていることが知られている8-ベンジル-2-(フラン-2-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン(C-1)と比較した。表3は、かなりの数の類似体が耐容性を示し、しかも8-ベンジル-2-(フラン-2-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン)と同等またはより良好に機能することを実証している。
実施例6.細胞透過性及び生物発光活性
細胞培養:HeLa細胞及びHEK293細胞を、グルタミン0.3mg/ml、ペニシリン100IU/ml、ストレプトマイシン100μg/ml及び10%ウシ胎仔血清を含有するDMEM中、37℃において5%CO2中で保持した。ダルベッコ変法イ-グル培地(DMEM)、Opti-MEM、ペニシリン/ストレプトマイシン及びトリプシン-EDTAは、Life Technologies(Carlsbad)から入手した。ウシ胎仔血清(FBS)は、HyClone(GE Healthcare)から入手した。マイクロタイタ-プレートは、Corningから入手した。
細胞培養:HeLa細胞及びHEK293細胞を、グルタミン0.3mg/ml、ペニシリン100IU/ml、ストレプトマイシン100μg/ml及び10%ウシ胎仔血清を含有するDMEM中、37℃において5%CO2中で保持した。ダルベッコ変法イ-グル培地(DMEM)、Opti-MEM、ペニシリン/ストレプトマイシン及びトリプシン-EDTAは、Life Technologies(Carlsbad)から入手した。ウシ胎仔血清(FBS)は、HyClone(GE Healthcare)から入手した。マイクロタイタ-プレートは、Corningから入手した。
細胞ベースのルシフェラーゼアッセイ:NANOLUC(登録商標)ルシフェラーゼをCMVプロモ-タ-の支配下で安定に発現するHEK293細胞を、白色のTC処理済96ウェルプレートのウェル中の成長培地(10%FBSを追加したDMEM)100μlに、ウェル当たり細胞10000個の密度で蒔いて、24時間培養した。成長培地をその後、前記基質12.5μMを含有するOptiMEM 100μlと置き換えた。基質の追加直後に、GLOMAX(登録商標)Discoveマルチモ-ド検出プレート読み取り装置(Promega)を用いて発光シグナルを解析した。
特定の化合物(64~77)の細胞透過性及び生物発光活性を、NANOLUC(登録商標)ルシフェラーゼを安定に発現するHEK293細胞を用いてセレンテラジンと比較して求めた(図1)。試験した化合物のうち大部分は、セレンテラジンと同等またはそれより強い発光シグナルを示し、また、少なくとも6つは、セレンテラジンよりも大幅な増加(5倍超)を示した。さらに、セレンテラジンとのシグナル強度比較による化合物の等級序列からも、生化学的アッセイと細胞ベースのルシフェラーゼアッセイとの間に強い相関関係が示された(図2)。合わせて前記結果は、試験した類似体が生体膜を自由に透過できて、生細胞内で良好な生物発光活性を示すことも示唆している。
実施例7.細胞生存率
細胞生存率アッセイ;HEK293細胞またはHeLa細胞を、白色のTC処理済96ウェルプレートのウェル中の成長培地(10%FBSを追加したDMEM)100μlに、ウェル当たり細胞10000個の密度で蒔いて、24時間培養した。成長培地をその後、前記化合物の段階希釈物を含有するOpti-MEM培地100μlと置き換えた。次に、24時間培養後にCELLTITER(登録商標)Green細胞生存率アッセイ(Promega)を用い、製造者指示書に従って細胞生存率の変化を測定した。発光測定はいずれも、GLOMAX(登録商標)Discoverマルチモ-ドプレート読み取り装置(Promega)で行った。
細胞生存率アッセイ;HEK293細胞またはHeLa細胞を、白色のTC処理済96ウェルプレートのウェル中の成長培地(10%FBSを追加したDMEM)100μlに、ウェル当たり細胞10000個の密度で蒔いて、24時間培養した。成長培地をその後、前記化合物の段階希釈物を含有するOpti-MEM培地100μlと置き換えた。次に、24時間培養後にCELLTITER(登録商標)Green細胞生存率アッセイ(Promega)を用い、製造者指示書に従って細胞生存率の変化を測定した。発光測定はいずれも、GLOMAX(登録商標)Discoverマルチモ-ドプレート読み取り装置(Promega)で行った。
HeLa細胞(図3及び4)及びHEK293細胞(図5及び6)における化合物誘導型細胞毒性の評価からは、2つの異なる細胞株全体で基質毒性パターンに根本的な違いがないことが分かった。興味深いことに、フッ素化化合物65~68は一般に、セレンテラジンと比べると、両方の細胞株における毒性が低いことが実証された。その上、化合物76はさらに、いずれの細胞株においても毒性が特に低く、また、細胞ベースのアッセイではより高濃度の基質を使用してよいことが示された。
前述の発明の詳細な説明及び添付の実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものと解されるべきではなく、それは添付の請求項及びその均等物によってのみ定義されるものであることが理解される。
開示された実施形態に対する様々な変更及び修正は当業者に自明であろう。かかる変更及び修正は、限定されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、配合物、または本発明の使用方法を包含するものであって、その趣旨及び範囲を逸脱することなく実行可能である。
開示された実施形態に対する様々な変更及び修正は当業者に自明であろう。かかる変更及び修正は、限定されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、配合物、または本発明の使用方法を包含するものであって、その趣旨及び範囲を逸脱することなく実行可能である。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式(I)の化合物
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩であって、式中、
R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、
qは、0~2であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びホスホネートは、それぞれの存在において、独立して、置換されているかまたは非置換であり、
ただし、qが0の場合、
R 1 は、C 1 ~C 5 アルキルまたは
ではなく、ここでR a は、NH 2 、ハロゲン、OH、NHC(O)C 1 ~C 7 アルキル、またはCO 2 C 1 ~C 7 アルキルであり、
qが1の場合、
R 1 は、C 1 ~C 4 アルキル、
ではなく、ここでR c は、H、OH、OC(O)C 1 ~C 7 アルキル、OCH 2 OC(O)C 1 ~C 7 アルキルであり、Xは、S、O、NH、NCH 3 またはNCH 2 CH 3 であり、Zは、CHまたはNであり、
qが2の場合、
R 1 は、C 1 ~C 3 アルキルではなく、かつ
前記式(I)の化合物は、8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オンではない、
前記化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
〔2〕R 1 が、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、チエノチエニル、チエニル、ジエチルホスホネート、イソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、C 10 ~C 12 アルキル、ベンゾチアゾリル、シンナミル、ジベンゾフラニル、クロメニルまたはナフタレニルである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕8-ベンジル-2-(4-フルオロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-ヒドロキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
tert-ブチル(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)カルバメート、
8-ベンジル-2-((5-メトキシチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(3-アミノベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((2H-クロメン-3-イル)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-シンナミル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((3-アセチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
tert-ブチル(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)カルバメート、
2-(4-アミノベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(4-(アリルオキシ)-3-メトキシベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-2-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-ドデシル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピリジン-4-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-シクロヘキシルチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-([2,2’-ビチオフェン]-5-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-イソブチルチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)安息香酸、
8-ベンジル-2-((5-(メトキシメチル)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((ペルフルオロフェニル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)安息香酸、
8-ベンジル-2-((5-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(3-(アミノメチル)ベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
5-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
8-ベンジル-2-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
N-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
8-ベンジル-2-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピリジン-3-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
ジエチル(8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ホスホネート、
8-ベンジル-2-(4-メトキシ-3-(メトキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(メトキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((3,4-ジメチルチエノ[2,3-b]チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピラジン-2-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((4-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((1,2,3-チアジアゾール-5-イル)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3,4-ジメトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(メチルチオ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-エトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(2,4,6-トリフルオロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-スチリル-1,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(2H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、及び
3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル、
またはその薬学的に許容可能な塩
からなる群から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕前記〔1〕に記載の化合物を含む、キット。
〔5〕ルシフェラーゼをさらに含む、前記〔4〕に記載のキット。
〔6〕緩衝剤試薬をさらに含む、前記〔4〕に記載のキット。
〔7〕試料内の発光を検出する方法であって、
試料と前記〔1〕に記載の化合物とを接触させること、
前記試料中に存在しない場合に、前記試料とセレンテラジンを利用するルシフェラーゼとを接触させること、及び
発光を検出すること、
を含む、前記方法。
〔8〕前記試料が生細胞を含有する、前記〔7〕に記載の方法。
〔9〕前記試料がセレンテラジンを利用するルシフェラーゼを含有する、前記〔7〕に記載の方法。
〔10〕トランスジェニック動物内での発光を検出する方法であって、
前記〔1〕に記載の化合物をトランスジェニック動物に投与すること、及び
発光を検出すること、
を含み、前記トランスジェニック動物がセレンテラジンを利用するルシフェラーゼを発現するものである、前記方法。
〔11〕式(I)の化合物
の調製方法であって、式中、R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、qは、0~2であり、
前記方法が、化合物(vi)
を式(I)の化合物へ転換することを含む、前記方法。
〔12〕化合物(vi)を式(I)の化合物へ転換することが、ヒドリド還元剤による還元を含む、前記〔11〕に記載の方法。
〔13〕前記ヒドリド還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、前記〔2〕に記載の方法。
〔14〕化合物(A)
を溶媒の存在下で塩基及びR 1 -C(O)Hと反応させて、化合物(vi)を生成することをさらに含む、前記〔11〕に記載の方法。
〔15〕前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、前記〔14〕に記載の方法。
〔16〕前記溶媒がメタノールである、前記〔14〕に記載の方法。
〔17〕化合物(B)
を溶媒の存在下で塩基及びR 1 -C(O)Hと反応させて、化合物(vi)を生成することをさらに含む、前記〔11〕に記載の方法。
〔18〕前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、前記〔17〕に記載の方法。
〔19〕前記溶媒がメタノールである、前記〔17〕に記載の方法。
〔20〕化合物(ix)
を無水酢酸及び塩基と反応させて、化合物(vi)を生成することをさらに含む、前記〔11〕に記載の方法。
〔21〕化合物(vii)
をトリフルオロ酢酸と反応させて、化合物(ix)を生成することをさらに含む、前記〔20〕に記載の方法。
〔22〕化合物(C)
を溶媒の存在下で塩基及びR 1 -C(O)Hと反応させて、化合物(vii)を生成することをさらに含む、前記〔21〕に記載の方法。
〔23〕前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、前記〔22〕に記載の方法。
〔24〕前記溶媒がメタノールである、前記〔22〕に記載の方法。
〔25〕式(I)の化合物
の調製方法であって、式中、R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、qは、0~2であり、
前記方法が、化合物(xi)
を式(I)の化合物へ転換することを含む、前記方法。
〔26〕化合物(xi)を式(I)の化合物へ転換することが、化合物(xi)とカルボニルジイミダゾールとの反応を含む、前記〔25〕に記載の方法。
〔27〕化合物(viii)
をトリフルオロ酢酸と反応させて、化合物(xi)を生成することをさらに含む、前記〔25〕に記載の方法。
〔28〕化合物(vii)
を金属触媒の存在下で水素添加して、化合物(viii)を生成することをさらに含む、前記〔27〕に記載の方法。
〔29〕前記金属触媒がロジウムを含む、前記〔28〕に記載の方法。
〔30〕化合物(C)
を溶媒の存在下で塩基及びR 1 -C(O)Hと反応させて、化合物(vii)を生成することをさらに含む、前記〔28〕に記載の方法。
〔31〕前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、前記〔30〕に記載の方法。
〔32〕前記溶媒がメタノールである、前記〔30〕に記載の方法。
〔33〕R 1 が、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、チエノチエニル、チエニル、ジエチルホスホネート、イソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、C 10 ~C 12 アルキル、ベンゾチアゾリル、シンナミル、ジベンゾフラニル、クロメニルまたはナフタレニルである、前記〔11〕または前記〔25〕に記載の方法。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式(I)の化合物
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩であって、式中、
R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、
qは、0~2であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びホスホネートは、それぞれの存在において、独立して、置換されているかまたは非置換であり、
ただし、qが0の場合、
R 1 は、C 1 ~C 5 アルキルまたは
ではなく、ここでR a は、NH 2 、ハロゲン、OH、NHC(O)C 1 ~C 7 アルキル、またはCO 2 C 1 ~C 7 アルキルであり、
qが1の場合、
R 1 は、C 1 ~C 4 アルキル、
ではなく、ここでR c は、H、OH、OC(O)C 1 ~C 7 アルキル、OCH 2 OC(O)C 1 ~C 7 アルキルであり、Xは、S、O、NH、NCH 3 またはNCH 2 CH 3 であり、Zは、CHまたはNであり、
qが2の場合、
R 1 は、C 1 ~C 3 アルキルではなく、かつ
前記式(I)の化合物は、8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オンではない、
前記化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
〔2〕R 1 が、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、チエノチエニル、チエニル、ジエチルホスホネート、イソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、C 10 ~C 12 アルキル、ベンゾチアゾリル、シンナミル、ジベンゾフラニル、クロメニルまたはナフタレニルである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕8-ベンジル-2-(4-フルオロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-ヒドロキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
tert-ブチル(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)カルバメート、
8-ベンジル-2-((5-メトキシチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(3-アミノベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((2H-クロメン-3-イル)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-シンナミル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((3-アセチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
tert-ブチル(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)カルバメート、
2-(4-アミノベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(4-(アリルオキシ)-3-メトキシベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-2-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-ドデシル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピリジン-4-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-シクロヘキシルチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-([2,2’-ビチオフェン]-5-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-イソブチルチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)安息香酸、
8-ベンジル-2-((5-(メトキシメチル)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((ペルフルオロフェニル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)安息香酸、
8-ベンジル-2-((5-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(3-(アミノメチル)ベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
5-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
8-ベンジル-2-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
N-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
8-ベンジル-2-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピリジン-3-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
ジエチル(8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ホスホネート、
8-ベンジル-2-(4-メトキシ-3-(メトキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(メトキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((3,4-ジメチルチエノ[2,3-b]チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピラジン-2-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((4-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((1,2,3-チアジアゾール-5-イル)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3,4-ジメトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(メチルチオ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-エトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(2,4,6-トリフルオロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-スチリル-1,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(2H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、及び
3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル、
またはその薬学的に許容可能な塩
からなる群から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕前記〔1〕に記載の化合物を含む、キット。
〔5〕ルシフェラーゼをさらに含む、前記〔4〕に記載のキット。
〔6〕緩衝剤試薬をさらに含む、前記〔4〕に記載のキット。
〔7〕試料内の発光を検出する方法であって、
試料と前記〔1〕に記載の化合物とを接触させること、
前記試料中に存在しない場合に、前記試料とセレンテラジンを利用するルシフェラーゼとを接触させること、及び
発光を検出すること、
を含む、前記方法。
〔8〕前記試料が生細胞を含有する、前記〔7〕に記載の方法。
〔9〕前記試料がセレンテラジンを利用するルシフェラーゼを含有する、前記〔7〕に記載の方法。
〔10〕トランスジェニック動物内での発光を検出する方法であって、
前記〔1〕に記載の化合物をトランスジェニック動物に投与すること、及び
発光を検出すること、
を含み、前記トランスジェニック動物がセレンテラジンを利用するルシフェラーゼを発現するものである、前記方法。
〔11〕式(I)の化合物
の調製方法であって、式中、R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、qは、0~2であり、
前記方法が、化合物(vi)
を式(I)の化合物へ転換することを含む、前記方法。
〔12〕化合物(vi)を式(I)の化合物へ転換することが、ヒドリド還元剤による還元を含む、前記〔11〕に記載の方法。
〔13〕前記ヒドリド還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、前記〔2〕に記載の方法。
〔14〕化合物(A)
を溶媒の存在下で塩基及びR 1 -C(O)Hと反応させて、化合物(vi)を生成することをさらに含む、前記〔11〕に記載の方法。
〔15〕前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、前記〔14〕に記載の方法。
〔16〕前記溶媒がメタノールである、前記〔14〕に記載の方法。
〔17〕化合物(B)
を溶媒の存在下で塩基及びR 1 -C(O)Hと反応させて、化合物(vi)を生成することをさらに含む、前記〔11〕に記載の方法。
〔18〕前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、前記〔17〕に記載の方法。
〔19〕前記溶媒がメタノールである、前記〔17〕に記載の方法。
〔20〕化合物(ix)
を無水酢酸及び塩基と反応させて、化合物(vi)を生成することをさらに含む、前記〔11〕に記載の方法。
〔21〕化合物(vii)
をトリフルオロ酢酸と反応させて、化合物(ix)を生成することをさらに含む、前記〔20〕に記載の方法。
〔22〕化合物(C)
を溶媒の存在下で塩基及びR 1 -C(O)Hと反応させて、化合物(vii)を生成することをさらに含む、前記〔21〕に記載の方法。
〔23〕前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、前記〔22〕に記載の方法。
〔24〕前記溶媒がメタノールである、前記〔22〕に記載の方法。
〔25〕式(I)の化合物
の調製方法であって、式中、R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、qは、0~2であり、
前記方法が、化合物(xi)
を式(I)の化合物へ転換することを含む、前記方法。
〔26〕化合物(xi)を式(I)の化合物へ転換することが、化合物(xi)とカルボニルジイミダゾールとの反応を含む、前記〔25〕に記載の方法。
〔27〕化合物(viii)
をトリフルオロ酢酸と反応させて、化合物(xi)を生成することをさらに含む、前記〔25〕に記載の方法。
〔28〕化合物(vii)
を金属触媒の存在下で水素添加して、化合物(viii)を生成することをさらに含む、前記〔27〕に記載の方法。
〔29〕前記金属触媒がロジウムを含む、前記〔28〕に記載の方法。
〔30〕化合物(C)
を溶媒の存在下で塩基及びR 1 -C(O)Hと反応させて、化合物(vii)を生成することをさらに含む、前記〔28〕に記載の方法。
〔31〕前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、前記〔30〕に記載の方法。
〔32〕前記溶媒がメタノールである、前記〔30〕に記載の方法。
〔33〕R 1 が、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、チエノチエニル、チエニル、ジエチルホスホネート、イソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、C 10 ~C 12 アルキル、ベンゾチアゾリル、シンナミル、ジベンゾフラニル、クロメニルまたはナフタレニルである、前記〔11〕または前記〔25〕に記載の方法。
Claims (33)
- 式(I)の化合物
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩であって、式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、またはホスホネートであり、
qは、0~2であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、二環式アリール、三環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールカルボニル及びホスホネートは、それぞれの存在において、独立して、置換されているかまたは非置換であり、
ただし、qが0の場合、
R1は、C1~C5アルキルまたは
ではなく、ここでRaは、NH2、ハロゲン、OH、NHC(O)C1~C7アルキル、またはCO2C1~C7アルキルであり、
qが1の場合、
R1は、C1~C4アルキル、
ではなく、ここでRcは、H、OH、OC(O)C1~C7アルキル、OCH2OC(O)C1~C7アルキルであり、Xは、S、O、NH、NCH3またはNCH2CH3であり、Zは、CHまたはNであり、
qが2の場合、
R1は、C1~C3アルキルではなく、かつ
前記式(I)の化合物は、8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オンではない、
前記化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - R1が、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、チエノチエニル、チエニル、ジエチルホスホネート、イソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、C10~C12アルキル、ベンゾチアゾリル、シンナミル、ジベンゾフラニル、クロメニルまたはナフタレニルである、請求項1に記載の化合物。
- 8-ベンジル-2-(4-フルオロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-ヒドロキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-フルオロ-2-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
tert-ブチル(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)カルバメート、
8-ベンジル-2-((5-メトキシチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(3-アミノベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(ナフタレン-2-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((2H-クロメン-3-イル)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-シンナミル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((3-アセチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
tert-ブチル(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)カルバメート、
2-(4-アミノベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(4-(アリルオキシ)-3-メトキシベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-2-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-ドデシル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピリジン-4-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-シクロヘキシルチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-([2,2’-ビチオフェン]-5-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-イソブチルチオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)安息香酸、
8-ベンジル-2-((5-(メトキシメチル)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((ペルフルオロフェニル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1-メチル-3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-メチルフラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)安息香酸、
8-ベンジル-2-((5-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(3-(アミノメチル)ベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
5-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
8-ベンジル-2-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イルメチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
N-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
8-ベンジル-2-((3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピリジン-3-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
ジエチル(8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)ホスホネート、
8-ベンジル-2-(4-メトキシ-3-(メトキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(メトキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((3,4-ジメチルチエノ[2,3-b]チオフェン-2-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(ピラジン-2-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-((2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((4-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-((1,2,3-チアジアゾール-5-イル)メチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3,4-ジメトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(メチルチオ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-エトキシベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-(2,4,6-トリフルオロベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-フルオロ-6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-2-((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)メチル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-ベンジル-6-フェニル-2-スチリル-1,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(2H)-オン、
8-ベンジル-2-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、及び
3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)ベンゾニトリル、
またはその薬学的に許容可能な塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物を含む、キット。
- ルシフェラーゼをさらに含む、請求項4に記載のキット。
- 緩衝剤試薬をさらに含む、請求項4に記載のキット。
- 試料内の発光を検出する方法であって、
試料と請求項1に記載の化合物とを接触させること、
前記試料中に存在しない場合に、前記試料とセレンテラジンを利用するルシフェラーゼとを接触させること、及び
発光を検出すること、
を含む、前記方法。 - 前記試料が生細胞を含有する、請求項7に記載の方法。
- 前記試料がセレンテラジンを利用するルシフェラーゼを含有する、請求項7に記載の方法。
- トランスジェニック動物内での発光を検出する方法であって、
請求項1に記載の化合物をトランスジェニック動物に投与すること、及び
発光を検出すること、
を含み、前記トランスジェニック動物がセレンテラジンを利用するルシフェラーゼを発現するものである、前記方法。 - 化合物(vi)を式(I)の化合物へ転換することが、ヒドリド還元剤による還元を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記ヒドリド還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項2に記載の方法。
- 前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、請求項14に記載の方法。
- 前記溶媒がメタノールである、請求項14に記載の方法。
- 前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、請求項17に記載の方法。
- 前記溶媒がメタノールである、請求項17に記載の方法。
- 前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、請求項22に記載の方法。
- 前記溶媒がメタノールである、請求項22に記載の方法。
- 化合物(xi)を式(I)の化合物へ転換することが、化合物(xi)とカルボニルジイミダゾールとの反応を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記金属触媒がロジウムを含む、請求項28に記載の方法。
- 前記塩基が、1,1,3,3-テトラメチルグアニジンである、請求項30に記載の方法。
- 前記溶媒がメタノールである、請求項30に記載の方法。
- R1が、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、チエノチエニル、チエニル、ジエチルホスホネート、イソキサゾリル、イミダゾチアゾリル、1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、C10~C12アルキル、ベンゾチアゾリル、シンナミル、ジベンゾフラニル、クロメニルまたはナフタレニルである、請求項11または請求項25に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662295363P | 2016-02-15 | 2016-02-15 | |
US62/295,363 | 2016-02-15 | ||
PCT/US2017/017761 WO2017142852A1 (en) | 2016-02-15 | 2017-02-14 | Coelenterazine analogues |
JP2018543137A JP7092677B2 (ja) | 2016-02-15 | 2017-02-14 | セレンテラジン類似体 |
JP2022025638A JP7460671B2 (ja) | 2016-02-15 | 2022-02-22 | セレンテラジン類似体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022025638A Division JP7460671B2 (ja) | 2016-02-15 | 2022-02-22 | セレンテラジン類似体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023159162A true JP2023159162A (ja) | 2023-10-31 |
Family
ID=58094547
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018543137A Active JP7092677B2 (ja) | 2016-02-15 | 2017-02-14 | セレンテラジン類似体 |
JP2022025638A Active JP7460671B2 (ja) | 2016-02-15 | 2022-02-22 | セレンテラジン類似体 |
JP2023127042A Pending JP2023159162A (ja) | 2016-02-15 | 2023-08-03 | セレンテラジン類似体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018543137A Active JP7092677B2 (ja) | 2016-02-15 | 2017-02-14 | セレンテラジン類似体 |
JP2022025638A Active JP7460671B2 (ja) | 2016-02-15 | 2022-02-22 | セレンテラジン類似体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9924073B2 (ja) |
EP (2) | EP4086261A1 (ja) |
JP (3) | JP7092677B2 (ja) |
WO (1) | WO2017142852A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4086261A1 (en) * | 2016-02-15 | 2022-11-09 | Promega Corporation | Process for the preparation of coelenterazine analogues |
WO2018022865A1 (en) * | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Promega Corporation | Coelenterazine analogues |
EP4279490A3 (en) | 2016-12-01 | 2024-04-10 | Promega Corporation | Cell impermeable coelenterazine analogues |
EP3395803A1 (en) * | 2017-04-28 | 2018-10-31 | Institut Pasteur | Imidazopyrazine derivatives, process for preparation thereof, and their uses as luciferins |
US11655247B2 (en) | 2018-05-01 | 2023-05-23 | Promega Corporation | Nanoluc suicide substrates |
CN108827950B (zh) * | 2018-05-31 | 2020-08-21 | 成都市科隆化学品有限公司 | 乙酸中微量乙酸酐的检测方法 |
US11691976B2 (en) | 2018-08-23 | 2023-07-04 | Promega Corporation | Coelenterazine analogues |
EP4015644A1 (en) | 2018-10-03 | 2022-06-22 | Promega Corporation | Compositions and methods for stabilizing coelenterazine and analogs and derivatives thereof |
JP2023503653A (ja) | 2019-11-27 | 2023-01-31 | プロメガ コーポレイション | 多分子ルシフェラーゼペプチド及びポリペプチド |
CN111116594B (zh) * | 2019-12-03 | 2021-05-28 | 山东大学 | 一种C-6位改造NanoLuc类型类似物及其制备方法与应用 |
WO2021119149A1 (en) | 2019-12-10 | 2021-06-17 | Promega Corporation | Compositions and methods for bioluminescent detection using multifunctional probes |
WO2021237118A2 (en) | 2020-05-22 | 2021-11-25 | Promega Corporation | Enhancement of kinase target engagement |
US20220064696A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Promega Corporation | Target engagement assay for ras proteins |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7268229B2 (en) | 2001-11-02 | 2007-09-11 | Promega Corporation | Compounds to co-localize luminophores with luminescent proteins |
US7425436B2 (en) | 2004-07-30 | 2008-09-16 | Promega Corporation | Covalent tethering of functional groups to proteins and substrates therefor |
JP5353279B2 (ja) | 2009-02-06 | 2013-11-27 | Jnc株式会社 | セレンテラミド又はその類縁体の製造方法 |
US8546568B2 (en) | 2009-02-09 | 2013-10-01 | Jnc Corporation | Coelenterazine analogs and manufacturing method thereof |
GB2479692B (en) | 2009-02-09 | 2013-10-30 | Jnc Corp | Coelenteramide analogs |
JP5605727B2 (ja) | 2010-04-06 | 2014-10-15 | Jnc株式会社 | セレンテラジン類縁体及びセレンテラミド類縁体 |
SG10202103336SA (en) * | 2010-11-02 | 2021-04-29 | Promega Corp | Novel coelenterazine substrates and methods of use |
WO2012061477A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Promega Corporation | Coelenterazine derivatives and methods of using same |
JP5637907B2 (ja) | 2011-03-08 | 2014-12-10 | Jnc株式会社 | v−セレンテラジン化合物の製造方法 |
JP6040846B2 (ja) * | 2013-04-08 | 2016-12-07 | Jnc株式会社 | セレンテラジン類縁体 |
JP6588917B2 (ja) * | 2014-01-29 | 2019-10-09 | プロメガ コーポレイションPromega Corporation | 生細胞への適用のためのプロ基質 |
EP4086261A1 (en) * | 2016-02-15 | 2022-11-09 | Promega Corporation | Process for the preparation of coelenterazine analogues |
-
2017
- 2017-02-14 EP EP22179268.2A patent/EP4086261A1/en active Pending
- 2017-02-14 EP EP17706387.2A patent/EP3416968B1/en active Active
- 2017-02-14 JP JP2018543137A patent/JP7092677B2/ja active Active
- 2017-02-14 US US15/431,961 patent/US9924073B2/en active Active
- 2017-02-14 WO PCT/US2017/017761 patent/WO2017142852A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-02-02 US US15/887,735 patent/US10308975B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-22 US US16/390,382 patent/US10669568B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-04 US US16/865,497 patent/US11015216B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-26 US US17/240,435 patent/US11781168B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-22 JP JP2022025638A patent/JP7460671B2/ja active Active
-
2023
- 2023-08-03 JP JP2023127042A patent/JP2023159162A/ja active Pending
- 2023-08-29 US US18/457,868 patent/US20240068009A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20240068009A1 (en) | 2024-02-29 |
US10669568B2 (en) | 2020-06-02 |
US9924073B2 (en) | 2018-03-20 |
US20180223330A1 (en) | 2018-08-09 |
EP3416968B1 (en) | 2022-07-27 |
US20190241932A1 (en) | 2019-08-08 |
EP4086261A1 (en) | 2022-11-09 |
US11015216B2 (en) | 2021-05-25 |
JP2022084612A (ja) | 2022-06-07 |
US20210254128A1 (en) | 2021-08-19 |
US20170233789A1 (en) | 2017-08-17 |
US20200263229A1 (en) | 2020-08-20 |
JP7092677B2 (ja) | 2022-06-28 |
JP7460671B2 (ja) | 2024-04-02 |
WO2017142852A1 (en) | 2017-08-24 |
EP3416968A1 (en) | 2018-12-26 |
US10308975B2 (en) | 2019-06-04 |
JP2019507753A (ja) | 2019-03-22 |
US11781168B2 (en) | 2023-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7460671B2 (ja) | セレンテラジン類似体 | |
US10669280B2 (en) | Coelenterazine analogues | |
JP7139330B2 (ja) | 細胞不透過性セレンテラジンアナログ | |
JP7200102B2 (ja) | エネルギー受容体に係留されたセレンテラジン類縁体 | |
EP3510035B1 (en) | Dual protected pro-coelenterazine substrates | |
US10836767B2 (en) | Serum stable pro-coelenterazine analogues |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230828 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230828 |