JP2023078148A - 放射線不透過性ポリマー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式Iのペンダント基を含む親水性ポリマーとする。
ここで、Wは、-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1~4アルキル)、-O-(C1~4アルキル)OH、-O-(C1~4アルキル)R2、-O-(C2H5O)qR1-(C=O)-O-C1~4アルキル及び-O-(C=O)C1~4アルキルから独立して選択され、Xは、結合、あるいは、1~8個の炭素、及び任意選択でO、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、Gは、式Iの基がポリマーに結合される結合基。
【選択図】図1
Description
したがって、第1の態様では、本発明は、式Iのペンダント基を含む親水性ポリマーを提供する。
ここで、-OH、-COOH、-OPO3H2及び-SO3Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Xは、結合、あるいは、1~8個の炭素、及び任意選択でO、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
Gは、式Iの基がポリマーに結合する結合基であり、エーテル、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、1,3ジオキソロン、及び1,3ジオキサンから選択され、
R1はH又はC1~4アルキルであり、
R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、
qは1~4の整数であり、
nは1~4の整数であり、
pは1~3の整数であり、
n+pは2~5であり、
ここで、-COOH、-OPO3H2及び-SO3H、ならびにフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Wが式-BZの双性イオン基であり、Bは、結合、あるいは、直鎖分岐アルカンジイル、オキシアルキレン、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であって、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を有し、Zは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又は、スルホニウムホスフェートもしくはホスホネートといったエステル基である。
-W2-N+R4 3,-W2-P+R5 3,-W2-S+R5 2,又は-W2-Het+の基であり、
W2は、1つ以上、好適には2~6個の炭素原子のアルカンジイルであって任意選択で1つ以上の、エチレン性不飽和二重結合もしくは三重結合、ジ置換アリール(アリーレン)、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレン、又はアルキレンアリールアルキレンを有するアルカンジイル、シクロアルカンジイル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレン又はアルキレンシクロアルキルアルキレンであり、これらの基W1は、任意選択で1つ以上のフッ素置換基及び/又は1つ以上の官能基を含む。そして、基R4は同一であり、又は異なっており、それぞれが水素又は1~4個の炭素原子のアルキル、好適にはメチル、又はフェニルなどのアリールである。あるいは、2つの基R4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5~7個の原子を含む脂肪族複素環をなす。あるいは、3つの基R4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、各環に5~7個の原子を含む融合環構造を形成し、場合により1つ以上の基R4は親水性官能基で置換されている。R5基は同一であり、又は異なっており、それぞれがR4又はOR4基であり、R4は上記で定義した通りである。Hetは、芳香族窒素、リン、又は硫黄、好適には窒素を含む環、例えばピリジンである。
R7は、原子価結合(A5と共に)又はアルカンジイルであり、-C(O)アルキレン-又は-C(O)NHアルキレン、好適にはアルカンジイルであり、好適にはアルカンジイル鎖に1~6個の炭素原子を含む。
この基R8又は、それぞれの基R8は、水素又は1~4個の炭素原子のアルキルであるか、又は2つの基R8は、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、5~7個の原子の複素環を形成する。
A6は結合、NH、S又はO、好適にはOである。
一般式IVの基を含む化合物では好適には、
A5は結合であり、
R7はC2~6アルカンジイルであり、
W3はNR8であり、各R8はC1~4アルキルであり、
R9はC2~6アルカンジイルであり、
A6はOであり、
R10はC1~4アルコキシである。
PVAのコポリマーの1つのタイプは、PVAとエチレン性不飽和モノマーとの反応によって形成される、分子あたり2つ以上のエチレン性不飽和ペンダント基を有するポリビニルアルコールマクロマーである。PVAマクロマーは、例えば、ペンダントビニル基又はアクリル基を有するPVAポリマーを提供することによって形成することができる。ペンダントアクリル基は、例えば、アクリル酸又はメタクリル酸をPVAと反応させて、いくつかのヒドロキシル基を介してエステル結合を形成することによって提供され得る。ポリビニルアルコールに結合することができるビニル基を含有する化合物は、例えば、米国特許第4,978,713号、好適には米国特許第5,508,317号及び米国特許第5,583,163号に記載されている。したがって、好適なマクロマーは、(アルク)アクリルアミノアルキル部分に結合しているポリビニルアルコールの骨格を含む。そのようなポリマーの一例は、ネルフィルコン-B又はアクリルアミド-PVAとして知られるPVA-N-アクリロイルアミノアセトアルデヒド(NAAADA)マクロマーを含む。
好適には、架橋ポリマーはヒドロゲルであり、すなわち、ポリマーは水膨潤性であるが水不溶性である。それは、50重量%より多く、好適には98重量%まで、好適には60~85重量%の水を含み得る。
別のアプローチでは、以下でさらに説明するように、Wは-BZ基であり得る。
Wは、-OH、-COOH、-SO3H、-O-(C2H5O)qR1又は-O-(C1~4アルキル)R2、好適には、-COOH、-SO3H、-O-(C2H5O)qR1又は-O-(C1~4アルキル)R2から独立して選択され、qは1、2、又は3であり、nは1、2、又は3、好適には2又は3であり、R1はH又は(C1~4アルキル)、好適にはメチルであり、R2は-COOH又は-SO3Hであるが、特に-SO3Hであり、
ここで、-SO3H、-COOH及びフェノール性-OHは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
式1cの置換フェニル基として、環A~Uが特に好適である。これらの環のうち、H、K、L、M、N、O、R、S、T、及びUは、特にミクロスフェアに適する。
例示的な化学療法剤には、ドキソルビシン、ダウナルビシン、エピルビシン、及びイダルビシンなどのアントラサイクリンクラス;イリノテカン、トポテカン、エキサテカンなどのカンプトテシンクラス;シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ミリプラチンなどのプラチン;マイトマイシンC、5-フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤;ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ブリビンブ、ダセタニブ、ボスチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ及びバンデチニブ、ラパマイシン又はそれらの任意の組み合わせなどのマルチチロシンキナーゼ阻害剤;が含まれるが、これらに限定されない。そのような化合物がイオン化可能である場合、そのような化合物は、通常、それらのイオン形態で使用され得る。
Wは、好適には、-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1~4アルキル)R2及び-O-(C2H5O)qR1である。ここで、-OH、-COOH、-OPO3H2及び-SO3Hは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。Wは、より好適には、-OH、-COOH、-SO3H又は-O-(C1~4アルキル)R2である。
さらなる態様は、式1のポリマーを含む水性組成物と、水溶液などの多価カチオンの供給源とを含む、インビボでゲルを形成するためのキットを提供する。
Qがカルボン酸である場合、反応は通常、適切な極性溶媒(DMSO,DMF,NMPなど)中の酸性条件下(硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン硫酸、酢酸中の臭化水素酸、酢酸、メタンスルホン酸など)で行われる。
ポリマーが1,2又は1,3ジオール基を有するポリヒドロキシル化ポリマーである場合、Gが1,3ジオキソラン又は1,3ジオキサンである式Iの放射線不透過性ポリマーは、ポリヒドロキシル化ポリマーをQが、好適には酸性条件下で、ジオール基と環状アセタールを形成することができる基から選択された式VIの化合物と反応させることにより調製される。この場合、Qは、好適には、アルデヒド、アセタール、及びヘミアセタールからなる群から選択される。この方法でヨウ素化基をPVAに結合することは、国際公開第2015/033092号に記載されている。
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-C(OR21)OR20である。ここで、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、好適には、R20及びR21はメチルである。
Bは結合又は直鎖分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、Bは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などC1~6の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Zは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2、好適には-COOH又は-SO3Hであり、最適には-SO3Hであり、
Xは上記の通り、好適には結合であり、
ここで、-COOH、-OPO3H2、-SO3H及びフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい。
本発明は、特に式VIIIaの化合物を提供する。
ここで
R1はH又はC1~4アルキル、好適には-CH4であり、
R2は-COOH、又は-SO3H、好適には-SO3Hである。
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-C(OR21)OR20である。ここで、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、好適には、R20及びR21はメチルである。
R23は、C1~4アルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルキル-R2、-(C2H5O)qR1又は-(C=O)C1~4アルキルであるか、式-BZの基である。
Zは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2、好適には-COOH又は-SO3Hであり、最適には-SO3Hであり、
ここで、-COOH、-OPO3H2、-SO3H及びフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
本発明は、特に式IXaの化合物を提供する。
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-C(OH)OR20である。ここで、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、好適には、R20及びR21はメチル、最適には-CHOである。R23は-(C2H5O)qR1、又はC1~4アルキル-R2である。特にR23がそのC3又はC4アルキル-SO3Hである場合
ここで
R1はH又はC1~4アルキルであり、
R2は-COOH、又は-SO3H、好適には-SO3Hである。
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-(C(OR21)OR20であり、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、
R24は、H、C1~4アルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルキル-R2、-(C2H5O)qR1又は-(C=O)C1~4アルキルであるか、式-BZの基である。
Zは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、
ここで、-COOH、-OPO3H2、-SO3H及びフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
本発明は、特に式Xaの化合物を提供する。
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-C(OR21)OR20である。ここで、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、好適には、R20及びR21はメチルであり、最適には-CHOである。R24は-(C2H5O)qR1、又はC1~4アルキル-R2であり、特に-(C2H5O)qR1である。
R1はH又はC1~4アルキルであり、
R2は-COOH、又は-SO3H、好適には-SO3Hである。
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-(C(OR21)OR20である。ここで、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、好適にはメチルであり、
R26とR27は同一であるか異なっており、それぞれが-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1~4アルキル)、-O-(C1~4アルキル)OH、-O-(C1~4アルキル)R2、-O-(C2H5O)qR1、-(C=O)-O-C1~4アルキル及び-O-(C=O)C1~4アルキルからなる基から独立して選択され、あるいは、代わりに、Wは式-BZの双性イオン基であってもよい。
Bは結合又は直鎖又は分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、Bは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などC1~6の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Zは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、
ここで、-COOH、-OPO3H2、-SO3H及びフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形であってもよい。
ただし、これらのそれぞれの中で、式-BZの基の優先順位は落ちる。
これらの化合物では、R27は-COOH又は-SO3H、特に-COOHである。
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-(C(OR21)OR20である。ここで、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、好適には、R20及びR21はメチルであり、最適には-CHO又は-C(OR21)OR20である。
実施例1:3,5-ジヨード-2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)ベンズアルデヒドの合成
ミクロスフェアは、国際公開第2004/071495号(高AMPS法)の実施例1に従って調製した。生成物を真空乾燥して残留溶媒を除去するステップの後に、プロセスを終了させた。次に、ビーズをふるいにかけて適切なサイズ範囲を与えた。ビーズは乾燥状態又は生理食塩水中で保存し、オートクレーブ処理した。特に明記しない限り、カップリングは直径70~170μmのミクロスフェアのバッチで実行され、反応は使用前に適切な溶媒で膨潤した乾燥ビーズで実行された。
窒素ブランケット下で予備乾燥した反応器に、所望の化学基質(通常、PVAジオール官能基に対して0.6当量)、無水溶媒(通常、ジメチルスルホキシド(DMSO)又はN-メチル-2-ピロリドン(NMP)、粒子質量に対して30vol)及び触媒(粒子質量に対して、通常2.2vol)を加えた。撹拌しながら、溶液を反応温度(40~80℃)まで温めた。次に、ビーズ微粒子を加え、さらなる無水溶媒(通常は粒子質量に対して5vol)で反応器に洗い流した。次に、反応物をN2ブランケットの下で撹拌し、化学基質の消費について高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって反応変換を監視した。所定の時間(通常、化学物質のビーズの取り込みが停止したとき)に、攪拌をオフにし、ビーズを沈降させた。上澄み液をフィルター膜を通して吸引することにより除去し、溶媒(通常、35volの、DMSO又はNMP中の0.5重量%NaClのいずれか)を入れ、最大10分間撹拌した。溶媒洗浄を繰り返し、合計5回の溶媒洗浄を行い、さらに0.9%生理食塩水(通常は粒子質量に対して50vol)で5回洗浄した。得られた粒子懸濁液をPBS中の10mlショットバイアルに移し、121℃で30分間オートクレーブ処理した後、室温まで冷却した。
ビーズの乾燥重量は、パッキングの生理食塩水を除去し、残りの生理食塩水をティッシュで吸い上げることによって測定された。次に、ビーズを50℃で一晩真空乾燥して水分を除去し、これから乾燥ビーズの重量とポリマーの固形分(重量%)を取得した。単位体積あたりのヨウ素レベルを決定するために、例えばメスシリンダーによって完全に水和されたビーズの沈降体積が決定され、次にビーズが乾燥され、ヨウ素含有量が決定された。乾燥したビーズのヨウ素含有量は、シェーニガーフラスコ法による元素分析によって測定された。
マイクロCTを使用して、上記の一般的な実施例10に従って調製された放射線不透過性塞栓ビーズのサンプルの放射線不透過性を評価した。サンプルは、ヌンク(Nunc、登録商標)クライオチューブバイアル(シグマアルドリッチ製品コードV7634、48mm×12.5mm)で調製した。ビーズを0.5%アガロースゲル(シグマアルドリッチ製品コードA9539で調製)に懸濁した。得られた懸濁液は、一般に「ビーズファントム」と呼ばれる。これらのビーズファントムを調製するには、最初にアガロース(1%)の溶液を約50℃の温度に上げる。次に、既知量のビーズを加え、溶液が固化又はゲル化し始めるまで、2つを穏やかに混合する。溶液が冷えるとゲル化し、ビーズはアガロースゲル内に均一に分散して懸濁した状態に留まる。
1mLのミクロスフェア(70~150オm)を1.5mLのドキソルビシン溶液(濃度25mg/mL)に一定の攪拌下で懸濁した。所定の時点で、上澄み溶液をサンプリングし、既知のレファレンスに対して483nmのUVでドキソルビシン濃度を決定した。表2(上記)は、ミクロスフェアプロトタイプの95%を超える充填までの時間を示している。非放射線不透過性ミクロスフェア(DCビーズM1(70~150μm:英国、バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド社)は、10分未満で95%以上に充填された。1,3ジオキサン基を介してミクロスフェアに結合したトリヨードフェニル基を有する市販の放射線不透過性ミクロスフェア(DCビーズLUMIバイオコンパティブルズ
ユーケー リミテッド社)は、30分で95%を超えて充填された。
窒素ブランケット下で予備乾燥した反応器に、PVA(通常5~10g)と無水溶媒(通常DMSO又はNMP、PVA質量に対して40vol)及び触媒(例:メタンスルホン酸、通常PVA質量に対して2.2vol)を加えた。攪拌した懸濁液を高温(約90℃)に加熱してPVAを溶解する。均一な溶液が得られたら、混合物を所望の反応温度(通常50~80℃)に冷却し、所望の化学基質(通常、PVAジオール官能基に対して0.1~0.6当量)を追加した。次に、反応物をN2ブランケットの下で撹拌し、化学基質の消費について反応物の転換をHPLCによって監視する。所定の時間(通常、化学基質の消費が停止したとき)に、滴下漏斗から貧溶媒(通常、アセトン、DCM、MeCN又はTBME、約40vol)を滴下する。上澄み液をフィルター膜を通して吸引することにより除去し、さらに反応溶媒(通常40vol)を充填し、固体が完全に溶解するまで撹拌する。この溶剤洗浄段階は最大3回繰り返した。次に、固体を反応溶媒に再溶解し、水をゆっくりと加えることによって沈殿させた(通常は最大100vol)。得られた凝集固体を上澄みから除去し、水中のブレンダー(約1リットル)で均質化する。懸濁液を濾過し、水(通常は100vol)に再懸濁し、最大30分間スラリー化し、濾過する。pHが中性になるまで水のスラリー化を繰り返し、次に湿った固体をアセトン中でスラリー化し(100vol、30分間撹拌、2回繰り返し)、ろ過し、高真空オーブンで30℃で最大24時間乾燥させる。
サンプルプロトタイプは、次の方法で調製される。一般的な実施例12に従って調製されたヨウ素化PVAを10mlバイアルに量り取り、全体の濃度が4~20重量%の範囲、かつ、総量が10ml未満になるように目的の溶媒(通常はDMSO又はNMP)を添加する。これに、イオン性液体塞栓種を作成する必要がある場合は、水酸化ナトリウム(4M)をその時点で追加する。次に、濃厚な懸濁液を収容するバイアルを密封して超音波処理装置に入れ、完全に溶解するまで超音波処理する(通常は約4時間)。
窒素ブランケット下の乾燥した600mlのHEL社PolyBLOCK(登録商標)容器にDMSO(200ml、67vol)を加え、500rpmで撹拌を開始した。これにPVA(85~124kDa、100%加水分解、3.0051g)を入れ、DMSO(10ml)で反応器に洗い流し、すべての固体が溶解するまで懸濁液を80℃(内部プローブ)に加熱した。次に、溶液を内部60℃に冷却し、3,4,5-トリヨードサリチルアルデヒド(3,4,5-TISA、6.8140g、13.6mmol、PVA-1,3-ジオール単位に対して0.25当量)を充填し、DMSO(10ml)ですすいだ。完全に溶解した後、メタンスルホン酸(6ml、2vol)を一度に加え、HPLC分析が3,4,5-TISAの消費が停止したことを示すまで反応物を60℃で撹拌した。溶液を室温に冷却し、大型の攪拌棒を含む2Lのガラスブレーカーに移し、これに滴下漏斗で、ジクロロメタン(DCM)(250ml)、次にトルエン(500ml)を加えた。黄色の上清をデカントし、得られた固体をDMSO(150ml)に50℃で1.5時間ゆっくりと再溶解させた。トルエン(500ml)をゆっくりと加えることによりポリマーを沈殿させ、その場での濾過により着色した上澄みを除去した。ポリマーをDMSO(150ml)に一晩再溶解し、次に水(500ml)を滴下して沈殿させた。得られた固体を除去し、水に混合して均一な懸濁液を得た。溶液のpHがpH7であることを確認し、固形物をブフナー漏斗で濾過することにより単離し、水(250ml)及びアセトン(250ml)で洗浄し、高真空オーブンで30℃で一晩乾燥させて、所望の生成物を、黄色/白色の固体として得た(9.1517g、収率83.2重量%)。
(a)2-スルホベンズアルデヒドナトリウム塩、(シグマアルドリッチ、英国)
(b)4-ホルミルベンゼン1,3ジスルホン酸二ナトリウム塩、(シグマアルドリッチ、英国)
(c)4-ホルミル安息香酸(シグマアルドリッチ、英国)。
透明な着脱自在のチューブを流動する系に取り付け、それを通して、蠕動ポンプを使用して着脱自在チューブを通してPBSがポンプで送られ、血流状態を模倣した。2.4Frカテーテルを使用して、液体塞栓製剤を着脱自在チューブに送った。液体塞栓がカテーテルを離れてPBSと接触すると、着脱自在チューブ内に沈殿した。次に、沈殿物の長さをカテーテル先端の端から測定した。流量と速度低下も記録された。「前進の最長距離」が記録された。逆流が起こった場合、その長さは「逆流の最長距離」(cm)として記録した。表4は、液体塞栓製剤の沈殿特性を記録している。
材料の放射線不透過性測定値を取得するために、沈殿した製剤の1cmの切片を切り取り、ポリプロピレンキャップ付きチューブ(Nuncチューブなど)内の温かい(55℃)1%アガロースに包埋し、実施例12に従ってマイクロCTを使用してスキャンした。表5は、実施例13の調製された製剤の放射線不透過性を示している。
ここで、-OH、-COOH、-OPO3H2及び-SO3Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Xは、結合、あるいは、1~8個の炭素、及び任意選択でO、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
Gは、式Iの基がポリマーに結合する結合基であり、エーテル、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、1,3ジオキソロン、及び1,3ジオキサンから選択され、
R1はH又はC1~4アルキルであり、
R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、
qは1~4の整数であり、
nは1~4の整数であり、
pは1~3の整数であり、
n+pは2~5であり、
ここで、-COOH、-OPO3H2及び-SO3H、ならびにフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Wが式-BZの双性イオン基であり、Bは、結合、あるいは、直鎖若しくは分岐アルカンジイル、オキシアルキレン、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であって、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を有し、Zは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又は、スルホニウムホスフェートもしくはホスホネートといったエステル基である。
Wは、-OH、-COOH、-SO3H、-O-(C 2 H 4 O) q R 1 又は-O-(C1~4アルキル)R2、好適には、-COOH、-SO3H、-O-(C 2 H 4 O) q R 1 又は-O-(C1~4アルキル)R2から独立して選択され、qは1、2、又は3であり、nは1、2、又は3、好適には2又は3であり、R1はH又は(C1~4アルキル)、好適にはメチルであり、R2は-COOH又は-SO3Hであるが、特に-SO3Hであり、
ここで、-SO3H、-COOH及びフェノール性-OHは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
Wは、好適には、-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1~4アルキル)R2及び-O-(C 2 H 4 O) q R 1 である。ここで、-OH、-COOH、-OPO3H2及び-SO3Hは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。Wは、より好適には、-OH、-COOH、-SO3H又は-O-(C1~4アルキル)R2である。
Bは結合、又は直鎖若しくは分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、Bは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などC1~6の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Zは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
ここでR1はH又はC1~4アルキル、好適には-CH4であり、R2は-COOH、又は-SO3H、好適には-SO3Hである。
R23は、C1~4アルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルキル-R2、-(C 2 H 4 O) q R 1 又は-(C=O)C1~4アルキルであるか、式-BZの基である。
Zは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基である。
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-C(OH)OR20である。ここで、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、好適には、R20及びR21はメチル、最適には-CHOである。R23は-(C 2 H 4 O) q R 1 、又はC1~4アルキル-R2である。特にR23がそのC3又はC4アルキル-SO3Hである場合
ここで
R1はH又はC1~4アルキルであり、
R2は-COOH、又は-SO3H、好適には-SO3Hである。
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-(C(OR21)OR20であり、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、
R24は、H、C1~4アルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルキル-R2、-(C 2 H 4 O) q R 1 又は-(C=O)C1~4アルキルであるか、式-BZの基である。
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-C(OR21)OR20である。ここで、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、好適には、R20及びR21はメチルであり、最適には-CHOである。R24は-(C 2 H 4 O) q R 1 、又はC1~4アルキル-R2であり、特に-(C 2 H 4 O) q R 1 である。
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-(C(OR21)OR20である。ここで、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、好適にはメチルであり、
R26とR27は同一であるか異なっており、それぞれが-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1~4アルキル)、-O-(C1~4アルキル)OH、-O-(C1~4アルキル)R2、-O-(C 2 H 4 O) q R 1 、-(C=O)-O-C1~4アルキル及び-O-(C=O)C1~4アルキルからなる基から独立して選択され、あるいは、代わりに、Wは式-BZの双性イオン基であってもよい。
以下に、上記実施形態から把握できる技術思想を付記として記載する。
[付記1]
式Iのペンダント基を含む親水性ポリマーであって、
ここで、
Wは、-OH、-COOH、-SO 3 H、-OPO 3 H 2 、-O-(C 1~4 アルキル)、-O-(C 1~4 アルキル)OH、-O-(C 1~4 アルキル)R 2 、-O-(C 2 H 4 O) q R 1 、-(C=O)-O-C 1~4 アルキル及び-O-(C=O)C 1~4 アルキルから独立して選択されるか;あるいは-BZ基であり、ここで、-OH、-COOH、-OPO 3 H 2 及びSO 3 Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Bは、結合、又は直鎖若しくは分岐アルカンジイル、オキシアルキレン、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、
Zは、アンモニウム、ホスホニウム、又は、スルホニウムホスフェートもしくはホスホネートエステルの双性イオン基であり、
Xは、結合、あるいは、1~8個の炭素、及び任意選択でO、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
Gは、式Iの基がポリマーに結合される結合基であり、エーテル、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、1,3ジオキソロン、及び1,3ジオキサンから選択され、
R 1 はH又はC 1~4 アルキルであり、
R 2 は-COOH、-SO 3 H、又は-OPO 3 H 2 であり、
qは1~4の整数であり、
nは1~4の整数であり、
pは1~3までの整数であり、
n+pは2~5であり、
ここで、-COOH、-OPO 3 H 2 及び-SO 3 H、ならびにフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、親水性ポリマー。
[付記2]
前記親水性ポリマーがポリヒドロキシル化ポリマーであり、Gは、エーテル、エステル、カーボネート、カルバメート、1,3ジオキソロン、及び1,3ジオキサンから選択される、付記1に記載のポリマー。
[付記3]
前記親水性ポリマーがポリカルボキシル化ポリマーであり、Gはエステル及びアミドから選択される、付記1に記載のポリマー。
[付記4]
前記親水性ポリマーがポリビニルアルコールのポリマー又はコポリマーであり、式Iの基が前記ポリビニルアルコールのヒドロキシル基を介して結合している、付記1又は2に記載のポリマー。
[付記5]
前記親水性ポリマーがPVAのホモポリマー又はコポリマーであり、式Iの基が前記ポリビニルアルコールのヒドロキシル基を介して結合している、付記1又は2に記載のポリマー。
[付記6]
式Ia又はIbの基を含み、
ここで、Gは、式Iaの基をポリマーに結合する結合基であり、エーテル、エステル、カーボネート又はカルバメートから選択される、付記4又は5に記載のポリマー。
[付記7]
nが2又は3である、付記1~6のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記8]
式I、Ia又はIbの基のフェニル環が3,5ジヨード、3,4,5トリヨード、又は2,4,6トリヨードである、付記1~7のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記9]
pが1である、付記1~8のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記10]
Wが-OH、-COOH、-SO 3 H、-OPO 3 H 2 、-O-(C 1~4 アルキル)、-O-(C 1~4 アルキル)OH、-O-(C 1~4 アルキル)R 2 、-O-(C 2 H 4 O) q R 1 、-(C=O)-O-C 1~4 アルキル及び-O-(C=O)C 1~4 アルキルから独立して選択されるか;あるいは-BZ基であり、ここで
Bは、結合、C 1~6 分岐又は非分岐アルカンジイル基、あるいは分岐又は非分岐C 1~6 オキシアルキレン基であり、
Zは式IIの基であり、
ここで、A 3 とA 4 は同一であるか、異なっており、-O、-S及び-NH-から選択され、W 1+ は-W 2 -N + R 4 3 であり、W 2 はC 1~6 アルカンジイルであり、R 4 は同じであるか、又は異なり、それぞれが水素又はC 1~4 アルキルであり、
ここで、-OH、COOH、-OPO 3 H 2 及び-SO 3 Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、付記1~9のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記11]
Wが-OH、-COOH、-SO 3 H、-OPO 3 H 2 、-O-(C 1~4 アルキル)R 2 及び-O-(C 2 H 4 O) q R 1 から選択され、ここで、-OH、-COOH、-OPO 3 H 2 及び-SO 3 Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、付記1~10のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記12]
qが1、2又は3、好適には2又は3である、付記1~11のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記13]
PVAを含み、前記PVAは次式のペンダント基を含み、
ここで
Wは、-OH、-COOH、-SO 3 H、-O-(C 2 H 4 O) q R 1 又は-O-(C 1~4 アルキル)R 2 から独立して選択され、qは1、2、又は3であり、nは1、2、又は3であり、R 1 はH又は(C 1~4 アルキル)であり、R 2 は-COOH又は-SO 3 Hであり、
ここで、-SO 3 H、-COOH及びフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、付記1~12のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記14]
式I、Ia又はIb又は1cの基のフェニル環が以下の式のうちの1つで置換されている、付記1~13のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記15]
架橋されている、付記1~14のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記16]
水50重量%を超えて含むヒドロゲルの形態にある、付記1~15のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記17]
乾燥ポリマー1mgあたり10mgを超えるヨウ素含有量を有する、付記1~16のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記18]
完全に水和されたポリマー1cm 3 あたり10mgを超えるヨウ素の含有量を有する、付記1~14のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記19]
1000HUを超える放射線密度を有する、付記1~14のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記20]
pH7.4で帯電している、W以外の基によって置換されている、付記1~19のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記21]
医薬有効成分をさらに含む、付記1~20のいずれか一項に記載のポリマー。
[付記22]
付記1~21のいずれか一項に記載の式1のポリマーを含んでなるミクロスフェア。
[付記23]
付記1~21のいずれか一項に記載の式1のポリマーを含んでなる流動性組成物。
[付記24]
付記1~21のいずれか一項に記載の式1のポリマーを、水性溶媒又は有機溶媒のいずれかの中に、水と混和性を有する溶液として含んでなる組成物。
[付記25]
付記1~21のいずれかに記載の式Iのポリマーを、塞栓を形成するなどして、それを必要とする患者の血管に送達する工程を備える、治療方法。
[付記26]
治療が、有効成分を含む塞栓組成物の形態で患者に医薬品有効成分を送達する工程を含み、治療の間に有効成分がそこから溶出される、医療方法で使用するための医薬品有効成分。
[付記27]
式VIIIの化合物
ここで、
Mは-CHO、-C(OH)OR 20 又は-C(OR 21 )OR 20 であり、ここで、R 20 及びR 21 は、C 1~6 アルキルから独立して選択され、
R 22 はH、C 1~4 アルキル、C 1~4 ヒドロキシアルキル、C 1~4 アルキル-R 2 、-(C 2 H 4 O) q R 1 又は-(C=O)C 1~4 アルキルであるか、あるいは、式-BZの基であり、
ここで、Bは結合又は直鎖若しくは分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、Zは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又はスルホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基であり、
R 1 はH又はC 1~4 アルキルであり、
R 2 は-COOH、-SO 3 H、又は-OPO 3 H 2 であり、
qは1~4の整数であり、
Xは、結合、あるいは、1~8個の炭素、及び任意選択でO、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
ここで、-COOH、-OPO 3 H 2 、-SO 3 H及びフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい、化合物。
[付記28]
式VIIIa
を有し、
Mは-CHO、-C(OH)OR 20 又は-C(OR 21 )OR 20 であり、ここで、R 20 及び R 21 は、C 1~6 アルキル、好適にはメチルから独立して選択され、
R 22 はH、-(C 2 H 4 O) q R 1 、又はC 1~4 アルキル-R 2 であり、
ここで
R 1 はH又はC 1~4 アルキルであり、
R 2 は-COOH、又は-SO 3 H、好適には-SO 3 Hである、付記27に記載の化合物。
[付記29]
式IXの化合物であって、
Mは-CHO、-C(OH)OR 20 又は-C(OR 21 )OR 20 であり、R 20 及びR 21 は、C 1~6 アルキルから独立して選択され、
R 23 は、C 1~4 アルキル、C 1~4 ヒドロキシアルキル、C 1~4 アルキル-R 2 、-(C 2 H 4 O) q R 1 又は-(C=O)C 1~4 アルキルであるか、あるいは式-BZの基であり、
ここで、Bは結合、又は直鎖若しくは分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、Zは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又はスルホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基であり、
R 1 はH又はC 1~4 アルキルであり、
R 2 は-COOH、-SO 3 H、又は-OPO 3 H 2 であり、
Xは、結合又は、1~8個の炭素と、任意選択でO、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
ここで、-COOH、-OPO 3 H 2 及び-SO 3 Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、化合物。
[付記30]
式IXa
の化合物であり、ここで、
Mは-CHO、-C(OH)OR 20 又は-C(OR 21 )OR 20 であり、ここで、R 20 及びR 21 は、C 1~6 アルキルから独立して選択され、
R 23 はH、-(C 2 H 4 O) q R 1 、又は-(C 1~4 アルキル)-R 2 であり、
ここで
R 1 はH又はC 1~4 アルキルであり、
R 2 は-COOH、又は-SO 3 Hであり、好適には-SO 3 Hであり、ここで、-COOH及び-SO 3 Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、付記29に記載の化合物。
[付記31]
式X
を有する化合物であり、ここで、
Mは-CHO、-C(OH)OR 20 又は-(C(OR 21 )OR 20 であり、R 20 及びR 21 は、C 1~6 アルキルから独立して選択され、
R 24 は、H、C 1~4 アルキル、C 1~4 ヒドロキシアルキル、C 1~4 アルキル-R 2 、-(C 2 H 4 O) q R 1 又は-(C=O)C 1~4 アルキルであるか、式-BZの基であり、
ここで、Bは結合、又は直鎖若しくは分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、Bは、好適には、結合又は、メチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などのC 1~6 の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、Zは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又は、ホスホニウムホスフェートもしくはホスホネートのエステル基であり、
R 1 はH又はC 1~4 アルキルであり、
R 2 は-COOH、-SO 3 H、又は-OPO 3 H 2 であり、
Xは、結合又は、1~8個の炭素と、任意選択でO、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子tpを有する連結基のいずれかであり、
ここで、-COOH、-OPO 3 H 2 、-SO 3 H及びフェノール性-OHは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよい、化合物。
[付記32]
式Xa
を有する化合物であり、ここで、
Mは-CHO、-C(OH)OR 20 又は-C(OR 21 )OR 20 であり、ここで、R 20 及びR 21 は、C 1~6 アルキルから独立して選択され、
R 24 は-(C 2 H 4 O) q R 1 、又はC 1~4 アルキル-R 2 、特に-(C 2 H 4 O) q R 1 であり、
ここで
R 1 はH又はC 1~4 アルキルであり、
R 2 は-COOH又は-SO 3 Hであり、ここで、-COOH及び-SO 3 Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、付記31に記載の化合物。
[付記33]
式XI
を有する化合物であり、ここで、
Mは-CHO、-C(OH)OR 20 又は-(C(OR 21 )OR 20 であり、ここで、R 20 及びR 21 は、C 1~6 アルキルから独立して選択され、好適にはメチルであり、
R 26 とR 27 は同一であるか異なっており、それぞれが-OH、-COOH、-SO 3 H、-OPO 3 H 2 、-O-(C 1~4 アルキル)、-O-(C 1~4 アルキル)OH、-O-(C 1~4 アルキル)R 2 、-O-(C 2 H 4 O) q R 1 、-(C=O)-O-C 1~4 アルキル及び-O-(C=O)C 1~4 アルキルからなる基から独立して選択され、あるいは、代わりに、Wは式-BZの双性イオン基であってもよく、
ここで、-SO 3 H、-COOH及びフェノール性-OHは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Bは結合、又は直鎖若しくは分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、Bは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などC 1~6 の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Zは、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェートもしくはホスホネートのエステル基であり、
R 1 はH又はC 1~4 アルキルであり、
R 2 は-COOH、-SO 3 H、又は-OPO 3 H 2 であり、
ここで、-COOH、-OPO 3 H 2 、-SO 3 H及びフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形であってもよい、化合物。
[付記34]
式XIa
を有し、ここで、Lは1、2、又は3であり、
R 27 は-COOH又は-SO 3 H、好適には-COOHであり、
Mは-CHO、-C(OH)OR 20 又は-C(OR 21 )OR 20 であり、ここで、R 20 及びR 21 は、C 1~6 アルキルから独立して選択され、
ここで、-COOH及び-SO 3 Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、付記33に記載の化合物。
Claims (34)
- 式Iのペンダント基を含む親水性ポリマーであって、
ここで、
Wは、-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H、-O-(C1~4アルキル)、-O-(C1~4アルキル)OH、-O-(C1~4アルキル)R2、-O-(C2H5O)qR1-(C=O)-O-C1~4アルキル及び-O-(C=O)C1~4アルキルから独立して選択されるか;あるいは-BZ基であり、ここで、-OH、COOH、O-PO3H及びSO3Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Bは、結合、又は直鎖分岐アルカンジイル、オキシアルキレン、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、
Zは、アンモニウム、ホスホニウム、又は、スルホニウムホスフェートもしくはホスホネートエステルの双性イオン基であり、
Xは、結合、あるいは、1~8個の炭素、及び任意選択でO、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
Gは、式Iの基がポリマーに結合される結合基であり、エーテル、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、1,3ジオキソロン、及び1,3ジオキサンから選択され、
R1はH又はC1~4アルキルであり、
R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、
qは1~4の整数であり、
nは1~4の整数であり、
pは1~3までの整数であり、
n+pは2~5であり、
ここで、-COOH、-OPO3H2及び-SO3H、ならびにフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、親水性ポリマー。 - 前記親水性ポリマーがポリヒドロキシル化ポリマーであり、Gは、エーテル、エステル、カーボネート、カルバメート、1,3ジオキソロン、及び1,3ジオキサンから選択される、請求項1に記載のポリマー。
- 前記親水性ポリマーがポリカルボキシル化ポリマーであり、Gはエステル及びアミドから選択される、請求項1に記載のポリマー。
- 前記親水性ポリマーがポリビニルアルコールのポリマー又はコポリマーであり、式Iの基が前記ポリビニルアルコールのヒドロキシル基を介して結合している、請求項1又は2に記載のポリマー。
- 前記親水性ポリマーがPVAのホモポリマー又はコポリマーであり、式Iの基が前記ポリビニルアルコールのヒドロキシル基を介して結合している、請求項1又は2に記載のポリマー。
- nが2又は3である、請求項1~6のいずれか一項に記載のポリマー。
- 式I、Ia又はIbの基のフェニル環が3,5ジヨード、3,4,5トリヨード、又は2,4,6トリヨードである、請求項1~7のいずれか一項に記載のポリマー。
- pが1である、請求項1~8のいずれか一項に記載のポリマー。
- Wが-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1~4アルキル)、-O-(C1~4アルキル)OH、-O-(C1~4アルキル)R2、-O-(C2H5O)qR1、-(C=O)-O-C1~4アルキル及び-O-(C=O)C1~4アルキルから独立して選択されるか;あるいは-BZ基であり、ここで
Bは、結合、C1~6分岐又は非分岐アルカンジイル基、又は分岐又は非分岐C1~6オキシアルキレン基であり、
Zは式IIの基であり、
ここで、A3とA4は同一であるか、異なっており、-O、-S及び-NH-から選択され、W1+は-W2-N+R4 3であり、W2はC1~6アルカンジイルであり、R4は同じであるか、又は異なり、それぞれが水素又はC1~4アルキルであり、
ここで、-OH、COOH、-OPO3H2及び-SO3Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、請求項1~9のいずれか一項に記載のポリマー。 - Wが-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1~4アルキル)R2及び-O-(C2H5O)qR1から選択され、ここで、-OH、-COOH、-OPO3H2及び-SO3Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、請求項1~10のいずれか一項に記載のポリマー。
- qが1、2又は3、好適には2又は3である、請求項1~11のいずれか一項に記載のポリマー。
- 架橋されている、請求項1~14のいずれか一項に記載のポリマー。
- 水50重量%を超えて含むヒドロゲルの形態にある、請求項1~15のいずれか一項に記載のポリマー。
- 乾燥ポリマー1mgあたり10mgを超えるヨウ素含有量を有する、請求項1~16のいずれか一項に記載のポリマー。
- 完全に水和されたポリマー1cm3あたり10mgを超えるヨウ素の含有量を有する、請求項1~14のいずれか一項に記載のポリマー。
- 1000HUを超える放射線密度を有する、請求項1~14のいずれか一項に記載のポリマー。
- pH7.4で帯電している、W以外の基によって置換されている、請求項1~19のいずれか一項に記載のポリマー。
- 医薬有効成分をさらに含む、請求項1~20のいずれか一項に記載のポリマー。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載の式1のポリマーを含んでなるミクロスフェア。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載の式1のポリマーを含んでなる流動性組成物。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載の式1のポリマーを、水性溶媒又は有機溶媒のいずれかの中に、水と混和性を有する溶液として含んでなる組成物。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載の式Iのポリマーを、塞栓を形成するなどして、それを必要とする患者の血管に送達する工程を備える、治療方法。
- 治療が、有効成分を含む塞栓組成物の形態で患者に医薬品有効成分を送達する工程を含み、治療の間に有効成分がそこから溶出される、医療方法で使用するための医薬品有効成分。
- 式VIIIの化合物
ここで、
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-C(OR21)OR20であり、ここで、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、
R22はH、C1~4アルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルキル-R2、-(C2H5O)qR1又は-(C=O)C1~4アルキルであるか、あるいは、式-BZの基であり、
ここで、Bは結合又は直鎖分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、Zは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又はスルホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基であり、
R1はH又はC1~4アルキルであり、
R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、
qは1~4の整数であり、
Xは、結合、あるいは、1~8個の炭素、及び任意選択でO、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する連結基のいずれかであり、
ここで、-COOH、-OPO3H2、-SO3H及びフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形態にあってもよい、化合物。 - 式IXの化合物であって、
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-(C(OR21)OR20であり、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、
R23は、C1~4アルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルキル-R2、-(C2H5O)qR1又は-(C=O)C1~4アルキルであるか、式-BZの基であり、
ここで、Bは結合又は直鎖分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、Zは、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又はスルホニウムホスフェート又はホスホネートエステル基であり、
R1はH又はC1~4アルキルであり、
R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、
Xは、結合又は、1~8個の炭素と、任意選択でO、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子tpを有する連結基のいずれかであり、
ここで、-COOH、-OPO3H2及び-SO3Hは、薬学的に許容される塩の形態であってもよい、化合物。 - 式X
を有する化合物であり、ここで、
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-(C(OR21)OR20であり、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、
R24は、H、C1~4アルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルキル-R2、-(C2H5O)qR1又は-(C=O)C1~4アルキルであるか、式-BZの基であり、
ここで、Bは結合、又は直鎖分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、Bは、好適には、結合又は、メチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などのC1~6の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、Zは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性のアンモニウム、ホスホニウム、又は、ホスホニウムホスフェートもしくはホスホネートのエステル基であり、
R1はH又はC1~4アルキルであり、
R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、
Xは、結合又は、1~8個の炭素と、任意選択でO、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子tpを有する連結基のいずれかであり、
ここで、-COOH、-OPO3H2、-SO3H及びフェノール性-OHは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよい、化合物。 - 式XI
を有する化合物であり、ここで、
Mは-CHO、-C(OH)OR20又は-(C(OR21)OR20であり、ここで、R20及びR21は、C1~6アルキルから独立して選択され、好適にはメチルであり、
R26とR27は同一であるか異なっており、それぞれが-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C1~4アルキル)、-O-(C1~4アルキル)OH、-O-(C1~4アルキル)R2、-O-(C2H5O)qR1、-(C=O)-O-C1~4アルキル及び-O-(C=O)C1~4アルキルからなる基から独立して選択され、あるいは、代わりに、Wは式-BZの双性イオン基であってもよく、
ここで、-SO3H、-COOH及びフェノール性-OHは、おそらく薬学的に許容される塩の形態であってもよく、
Bは結合又は直鎖又は分岐アルカンジイル、アルキレンオキサアルキレン、又はアルキレン(オリゴオキソアルキレン)基であり、任意選択で1つ以上のフッ素置換基を含み、Bは、好適には、結合、又はメチレン、エチレンプロピレン又はブチレン基などC1~6の分岐又は非分岐アルカンジイル基であり、
Zは、本明細書でさらに詳細に記載されるように、双性イオン性の、アンモニウム、ホスホニウム、又はホスホニウムホスフェートもしくはホスホネートのエステル基であり、
R1はH又はC1~4アルキルであり、
R2は-COOH、-SO3H、又は-OPO3H2であり、
ここで、-COOH、-OPO3H2、-SO3H及びフェノール性-OHは、薬学的に許容される塩の形であってもよい、化合物。
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