JP2023062689A - Agents for treatment, improvement and/or prevention of dependence - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、依存症、特にニコチンおよびアルコールの依存症および禁断症状を治療、改善および／または予防するための薬剤に関する。 The present invention relates to agents for the treatment, amelioration and/or prevention of addiction, in particular nicotine and alcohol dependence and withdrawal symptoms.
タバコに含まれるニコチンおよびアルコール等の依存症では、禁煙および断酒等の治療期間中に強い禁断症状が生じることが観察されている。禁断症状として、たとえば自己制御困難な情動の変化および衝動が苛立ちとして現れることが確認されている。禁断症状由来の苛立ち（易怒性）に対する漢方処方の効果については、未だ知見に乏しい状況である。 It has been observed that nicotine contained in cigarettes and alcohol addiction causes strong withdrawal symptoms during the period of treatment such as smoking cessation and alcohol abstinence. Withdrawal symptoms such as emotional changes and urges that are difficult to self-control appear as irritability. There is still little knowledge about the effects of Kampo prescriptions on irritation (irritability) caused by withdrawal symptoms.
このような禁断症状由来の苛立ちは、ニコチンおよびアルコールへの渇望を増幅させ、治療の中断および依存症の再発を誘発するおそれがある。そのため、精神安定を目的とした新薬が開発されてきた。しかしながら、これらの新薬の服用による急激なめまいおよび眠気等の多くの副作用が確認されており、患者への負担が問題となっている。 Such withdrawal-induced irritation can increase cravings for nicotine and alcohol, leading to treatment discontinuation and relapse of addiction. Therefore, new drugs have been developed for the purpose of tranquillizing. However, many side effects such as sudden dizziness and drowsiness have been confirmed due to the administration of these new drugs, and the burden on patients has become a problem.
タバコの依存症は再発率が高く、やめようとしてもやめられずに喫煙と禁煙とを繰り返すことが多い。ニコチンへの曝露と、ニコチンからの離脱とを繰り返すと、ニコチンの快楽的価値に対する脳の報酬機能と感受性との両方が持続的に増加することが報告されている（非特許文献1）。このように喫煙と禁煙とを繰り返した後にニコチン報酬に対する感受性が高まることは、再発率が高い理由の1つであると考えられている。 Tobacco addiction has a high relapse rate, and many people repeat smoking and quitting even if they try to quit. Repeated nicotine exposure and nicotine withdrawal have been reported to sustainably increase both the brain's reward function and sensitivity to the hedonic value of nicotine (Non-Patent Document 1). This increased sensitivity to nicotine reward after repeated smoking-cessation is thought to be one of the reasons for the high relapse rate.
また、ニコチンおよびアルコール等の依存症には、ドーパミンが関与することが知られている（非特許文献2）。ニコチンおよびアルコール等の依存性物質は、ドーパミン神経細胞の働きを抑える抑制性ニューロンを抑制することにより、ドーパミンを大量に放出させることが報告されている。 In addition, it is known that dopamine is involved in addiction to nicotine, alcohol, etc. (Non-Patent Document 2). It has been reported that addictive substances such as nicotine and alcohol release a large amount of dopamine by suppressing inhibitory neurons that suppress the action of dopamine neurons.
依存症における依存性および離脱に伴う禁断症状を抑え、依存症の治療の中断を防止することができ、かつ患者への負担が少ない薬剤の開発が求められている。 There is a demand for the development of a drug that can suppress withdrawal symptoms associated with dependence and withdrawal in addiction, prevent discontinuation of treatment for addiction, and lessen the burden on patients.
そこで、本発明は、依存症の治療、改善および／または予防に有用な新規の剤を提供することを目的とする。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel agent useful for treatment, amelioration and/or prevention of addiction.
本発明者らは、上記課題を解決するために、様々な漢方薬を用いて依存症の禁断症状に対する効果を検討した。ニコチンおよびアルコールの依存症モデルを確立し、投与中断により禁断症状を誘発させ、様々な漢方薬投与による禁断症状の抑制効果を確認した。その結果、本発明者らは、人参養栄湯が、ニコチン依存症モデルおよびアルコール依存症モデルにおいて、離脱時の攻撃性を抑制する作用を有することを見出した。また、本発明者らは、人参養栄湯が、ニコチン離脱時のニコチンへの欲求（ニコチン嗜好性）を減少させることを見出した。また、本発明者らは、人参養栄湯が、アルコール離脱時のアルコールに対する欲求の亢進を抑制することを見出した。さらに、人参養栄湯は、依存性を促進するアルコールによるドーパミン神経細胞数の増加を抑制する作用を有することが示唆された。本発明は、これらの知見に基づいて完成された。 In order to solve the above problems, the present inventors examined the effects of various herbal medicines on withdrawal symptoms of addiction. We established a nicotine and alcohol dependence model, induced withdrawal symptoms by discontinuation of administration, and confirmed the suppression effect of various herbal medicines on withdrawal symptoms. As a result, the present inventors found that ninjin'yoeito has the effect of suppressing aggression during withdrawal in nicotine dependence models and alcohol dependence models. The present inventors also found that ninjin'yoeito reduces the craving for nicotine (nicotine preference) during nicotine withdrawal. In addition, the present inventors have found that ninjin'yoeito suppresses increased craving for alcohol when alcohol is withdrawn. Furthermore, it was suggested that Ninjin'yoeito has the effect of suppressing the increase in the number of dopaminergic neurons caused by alcohol, which promotes dependence. The present invention was completed based on these findings.
本発明は、人参養栄湯を有効成分として含有する、依存症の治療、改善および／または予防のための剤を提供する。 The present invention provides an agent for treatment, amelioration and/or prevention of addiction, containing ninjin'yoeito as an active ingredient.
本発明はまた、上記依存症がニコチン依存症である剤を提供する。 The present invention also provides an agent, wherein the addiction is nicotine addiction.
本発明はまた、上記ニコチン依存症が、ニコチンからの離脱に伴う禁断症状を含む、剤を提供する。 The present invention also provides an agent, wherein the nicotine dependence includes withdrawal symptoms associated with nicotine withdrawal.
本発明はまた、上記依存症がアルコール依存症である剤を提供する。 The present invention also provides an agent, wherein the addiction is alcoholism.
本発明はまた、人参養栄湯を有効成分として含有する、禁煙促進剤を提供する。 The present invention also provides a smoking cessation promoter containing ninjinyoeito as an active ingredient.
本発明はまた、人参養栄湯を有効成分として含有する、禁酒促進剤を提供する。 The present invention also provides a sobriety promoting agent containing ninjin'yoeito as an active ingredient.
本発明はまた、人参養栄湯を有効成分として含有する、依存症を改善および／または予防するための組成物を提供する。 The present invention also provides a composition for improving and/or preventing dependence, containing ninjin'yoeito as an active ingredient.
本発明を用いれば、依存症における依存性および離脱に伴う禁断症状を抑え、依存症の治療の中断を防止することができる。また、有効成分が漢方薬であるため、患者への負担を少なくすることができる。したがって、本発明の剤は、ニコチン依存症患者の禁煙治療を補助することができる。また、本発明の剤は、アルコール依存症患者の禁酒治療を補助することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY By using the present invention, withdrawal symptoms associated with dependence and withdrawal in addiction can be suppressed, and discontinuation of addiction treatment can be prevented. Moreover, since the active ingredient is a herbal medicine, the burden on the patient can be reduced. Therefore, the agent of the present invention can assist smoking cessation treatment for nicotine dependent patients. In addition, the agent of the present invention can assist abstinence treatment for alcoholics.
本発明は、人参養栄湯を有効成分として含有する、依存症の治療、改善および／または予防のための剤を提供する。 The present invention provides an agent for treatment, amelioration and/or prevention of addiction, containing ninjin'yoeito as an active ingredient.
本明細書において「依存症」とは、薬物、化学物質、アルコール、喫煙、ギャンブル、インターネットおよびテレビゲームなどの特定の物質の使用または行為を繰り返すことにより、それが身体的および／または精神的になくてはならない状態であることをいう。依存症であることには、たとえば特定の物質の使用または行為に対する強い欲望または強迫感があること、特定の物質の使用または行為を行うことを自己制御できないことおよび離脱時の禁断症状（離脱症状）を有することなどが含まれる。 As used herein, the term "addiction" refers to the physical and/or psychological consequences of repeated use or behavior of a particular substance, such as drugs, chemicals, alcohol, smoking, gambling, the Internet and video games. It means that it is in an indispensable state. Being addicted includes, for example, a strong desire or compulsion to use a particular substance or act, an inability to self-control the use or act of a particular substance, and withdrawal symptoms during withdrawal (withdrawal symptoms). ).
本明細書において「依存症」には依存している物質（ニコチンおよびアルコール等）からの離脱に伴う禁断症状が含まれる。「離脱に伴う禁断症状」とは、依存している物質の使用または行為をやめたり、量を減らしたりした場合に現れる症状をいう。禁断症状には、たとえば不眠、過眠、抑うつ、不安、焦燥、苛立ち、幻覚、幻聴、集中力の低下、筋肉および関節の痛み、妄想、手および全身の震え、痙攣、食欲亢進／減退、脱力、嘔吐、下痢および異常な発汗などが含まれる。また、本発明において、禁断症状には、依存している物質の使用または行為に対する欲求の亢進が含まれる。 As used herein, "addiction" includes withdrawal symptoms associated with withdrawal from addictive substances (such as nicotine and alcohol). "Withdrawal symptoms" are symptoms that occur when you stop using or reduce the amount of a substance you are dependent on. Withdrawal symptoms include, for example, insomnia, hypersomnia, depression, anxiety, agitation, irritability, hallucinations, auditory hallucinations, difficulty concentrating, muscle and joint pain, delusions, hand and whole body tremors, convulsions, increased/decreased appetite, weakness. , vomiting, diarrhea and abnormal sweating. Also, in the context of the present invention, withdrawal symptoms include increased desire to use the substance or act upon which it is dependent.
本発明において「依存症の治療、改善および／または予防」には、「離脱に伴う禁断症状の治療、改善および／または予防」が含まれる。離脱に伴う禁断症状の治療、改善または予防には、上述した禁断症状の少なくとも1つを抑制、改善または予防することが含まれる。また、離脱に伴う禁断症状の治療、改善または予防には、依存している物質の使用（摂取）を中止した後にその物質に対する嗜好性が急上昇すること（いわゆる「渇望状態」）を抑制することが含まれる。 In the present invention, "treatment, amelioration and/or prevention of addiction" includes "treatment, amelioration and/or prevention of withdrawal symptoms associated with withdrawal". Treatment, amelioration or prevention of withdrawal symptoms associated with withdrawal includes suppression, amelioration or prevention of at least one of the withdrawal symptoms described above. In addition, for the treatment, amelioration, or prevention of withdrawal symptoms associated with withdrawal, it is necessary to suppress the sudden increase in preference for the substance (so-called "craving state") after stopping the use (ingestion) of the dependent substance. is included.
本発明における依存症は、たとえばニコチン依存症であることができる。本明細書において「ニコチン依存症」とは、喫煙によりニコチンを繰り返し摂取することにより、たばこを吸わない状態が続くと禁断症状を生じ、喫煙を繰り返してしまう状態をいう。 An addiction according to the invention can be, for example, nicotine addiction. As used herein, the term “nicotine addiction” refers to a condition in which repeated ingestion of nicotine through smoking causes withdrawal symptoms if the condition of not smoking continues, resulting in repeated smoking.
本発明における依存症は、たとえばアルコール依存症であることができる。本明細書において「アルコール依存症」とは、アルコール（お酒）の飲む量および／またはタイミングなどを自己制御できなくなり、飲むことをやめられなくなっている状態をいう。また、アルコールを摂取しない状態が続くと禁断症状を生じ、飲酒を繰り返してしまう状態をいう。 An addiction according to the invention can be, for example, alcoholism. As used herein, the term “alcoholism” refers to a state in which a person is unable to self-regulate the amount and/or timing of drinking alcohol (liquor) and cannot stop drinking. It also refers to a condition in which withdrawal symptoms occur when the state of not ingesting alcohol continues, resulting in repeated drinking.
本明細書において「治療」の用語には、本発明の対象の疾患またはその症状を改善または消失させること、対象の疾患を寛解させること、および予後の向上を達成することが含まれる。 As used herein, the term "treatment" includes ameliorating or eliminating the subject disease or symptoms thereof, ameliorating the subject disease, and achieving an improved prognosis.
本明細書において「改善」の用語には、対象の疾患または症状を緩和または軽減すること、および対象の疾患または症状の進行を阻害、抑制、遅延または消失させることが含まれる。 As used herein, the term "amelioration" includes alleviating or alleviating a disease or condition in a subject and inhibiting, suppressing, slowing or eliminating the progression of a disease or condition in a subject.
本明細書において「予防」の用語には、対象の疾患または症状の発生（発症）を阻害、抑制または遅延させること、および対象の疾患または症状の再発を阻害、抑制または遅延させることが含まれる。 As used herein, the term "prevention" includes inhibiting, suppressing or delaying the onset (onset) of a disease or condition in a subject, and inhibiting, suppressing or delaying the recurrence of a disease or condition in a subject. .
本発明の剤は、依存症の禁断症状を治療、改善および／または予防することができるため、依存症の禁断症状による依存症の治療の中断を抑制することができる。そのため、本発明の剤は、依存症そのものの治療、改善および／または予防にも有用である。 Since the agent of the present invention can treat, ameliorate and/or prevent withdrawal symptoms of addiction, it can suppress discontinuation of treatment for addiction due to withdrawal symptoms of addiction. Therefore, the agent of the present invention is also useful for treating, improving and/or preventing addiction itself.
本発明は、人参養栄湯を有効成分として含有する、禁煙促進剤をも提供する。本明細書において「禁煙を促進すること」には、禁煙行為を持続させること、禁煙の中断を抑制すること、喫煙に対する欲求およびその増幅を抑制することおよび禁煙により生じる禁断症状を抑制することなどが含まれる。 The present invention also provides a smoking cessation promoter containing ninjin'yoeito as an active ingredient. As used herein, "promoting smoking cessation" includes sustaining smoking cessation behavior, suppressing discontinuation of smoking cessation, suppressing the desire to smoke and its amplification, and suppressing withdrawal symptoms caused by smoking cessation. is included.
本発明は、人参養栄湯を有効成分として含有する、禁酒促進剤をも提供する。本明細書において「禁酒を促進すること」には、禁酒行為を持続させること、禁酒の中断を抑制すること、飲酒に対する欲求およびその増幅を抑制することおよび禁酒により生じる禁断症状を抑制することなどが含まれる。 The present invention also provides a sobriety promoting agent containing ninjin'yoeito as an active ingredient. As used herein, "promoting abstinence" includes sustaining abstinence, suppressing cessation of abstinence, suppressing the desire to drink and its amplification, and suppressing withdrawal symptoms caused by abstinence. is included.
人参養栄湯は、人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）を組み合わせた漢方薬である。本発明における人参養栄湯は、市販の漢方薬を用いてもよいし、従来公知の方法により製造してもよい。また、本発明における人参養栄湯は、抽出用に調製された生薬の刻み剤であってもよい。 Ninjin-yoeito contains ginseng, Astragalus, Touki, Jiou, Byakujutsu, Bukuryo, Peony, Cinnamon bark, and Chenpi. Chimpi), Onji, Gomishi and Glycyrrhiza are herbal medicines. Ninjin'yoeito in the present invention may be a commercially available herbal medicine, or may be produced by a conventionally known method. In addition, the ninjin'yoeito in the present invention may be chopped crude drugs prepared for extraction.
人参養栄湯における各生薬の配合割合は、好ましくは人参2～4重量部、黄耆1.5～3重量部、当帰3～4重量部、地黄2～4重量部、白朮3～4重量部、茯苓2～4重量部、芍薬2～4.5重量部、桂皮2～3重量部、陳皮2～3重量部、遠志1～2重量部、五味子1～2重量部および甘草1～3重量部である。また、「漢方後世要方解説」（矢数道明著）に記載のように、さらに生姜0.5～2重量部および／または大棗0.5～2重量部を加えてもよい。 The blending ratio of each herbal medicine in Ninjin-yoeito is preferably 2-4 parts by weight of ginseng, 1.5-3 parts by weight of Astragalus, 3-4 parts by weight of toki, 2-4 parts by weight of jiou, and 3-4 parts by weight of white apricot. , 2 to 4 parts by weight of broccoli, 2 to 4.5 parts by weight of peony root, 2 to 3 parts by weight of cinnamon bark, 2 to 3 parts by weight of cinnamon bark, 1 to 2 parts by weight of Enji, 1 to 2 parts by weight of schisandra, and 1 to 3 parts by weight of licorice. be. Further, as described in "Explanation of Kampo Kosei Yoyoho" (written by Michiaki Yakazu), 0.5 to 2 parts by weight of ginger and/or 0.5 to 2 parts by weight of large jujube may be added.
人参は、薬用人参を原料とする生薬である。薬用人参には、高麗人参（朝鮮人参）、御種人参、竹節人参および田七人参などが含まれる。人参は、たとえば、オタネニンジン（Panax ginseng C.A.Meyer（Panax schinseng Nees））またはその他の同属植物（Araliaceae）の細根を除いた根またはこれを軽く湯通ししたものであることができる。 Ginseng is a crude drug made from medicinal ginseng. Medicinal ginseng includes Korean ginseng (Korean ginseng), Mitane ginseng, Bamboo ginseng and Tashichi ginseng. The ginseng can be, for example, Panax ginseng C.A. Meyer (Panax schinseng Nees) or other congeners (Araliaceae) roots without fine roots or lightly blanched.
黄耆は、キバナオウギ（Astragalus membranaceus Bunge）、ナイモウオウギ（Astragalus mongholicus Bunge）またはその他の同属植物（Leguminosae）の根を原料とする生薬である。 Astragalus membranaceus Bunge, Astragalus mongholicus Bunge or other congeneric plants (Leguminosae) are herbal medicines.
当帰は、トウキ（Angelica acutiloba Kitagawa）、ホッカイトウキ（Angelica acutiloba Kitagawa var. sugiyamae Hikino）またはその他の同属植物（Umbelliferae）の根を原料とする生薬であり、たとえば、これらの根を湯通ししたものであってもよい。 Toki is a herbal medicine made from the roots of Angelica acutiloba Kitagawa, Angelica acutiloba Kitagawa var. There may be.
地黄は、アカヤジオウ（Rehmannia glutinosa Liboschitz var. purpurea MakinoおよびRehmannia glutinosa Liboschitzなど）またはその他の同属植物（Scrophulariaceae）の根を原料とする生薬であり、たとえば、これらを蒸したものであってもよい。 Jiou is a herbal medicine made from the roots of Rehmannia glutinosa Liboschitz var. purpurea Makino and Rehmannia glutinosa Liboschitz or other plants belonging to the same family (Scrophulariaceae), and may be steamed, for example.
白朮は、オケラ（Atractylodes japonica Koidzumi ex Kitamura）の根茎（ワビャクジュツ）、オオバナオケラ（Atractylodes macrocephala Koidzumi）の根茎（カラビャクジュツ）またはその他の同属植物の根茎を原料とする生薬である。 Byakujutsu is a crude drug made from the rhizomes of Atractylodes japonica Koidzumi ex Kitamura, Wabyakujutsu of Atractylodes macrocephala Koidzumi, or other rhizomes of the same genus.
茯苓は、マツホド（Wolfiporia cocos Ryvarden et Gilbertson（Poria cocos Wolf））またはその他の同属植物（Polyporaceae）の菌核を原料とする生薬であり、外層をほとんど除いたものであってもよい。 Poria cocos Wolfiporia cocos Ryvarden et Gilbertson (Poria cocos Wolf) or other congeneric plants (Polyporaceae) is a crude drug sourced from sclerotia, which may be stripped of most of the outer layer.
芍薬は、シャクヤク（Paeonia lactiflora Pallas）またはその他の同属植物（Paeoniaceae）の根を原料とする生薬である。 Peony is a herbal medicine made from the root of Paeonia lactiflora Pallas or other congeneric plants (Paeoniaceae).
桂皮は、シナニッケイ（Cinnamomum cassia Blume）またはその他の同属植物（Lauraceae）の樹皮または周皮の一部を除いたものを原料とする生薬である。 Cinnamomum cinnamomum is a crude drug whose raw material is obtained by removing part of the bark or pericardium of Cinnamomum cassia Blume or other plants of the same genera (Lauraceae).
陳皮は、ウンシュウミカン（Citrus unshiu MarcowiczおよびCitrus reticulata Blancoなど）またはその他の同属植物（Rutaceae）の成熟した果皮を原料とする生薬である。 Chenpi is a crude drug made from the mature pericarp of unshiu mandarin oranges (such as Citrus unshiu Marcowicz and Citrus reticulata Blanco) or other congeneric plants (Rutaceae).
遠志は、イトヒメハギ（Polygala tenuifolia Willdenow）またはその他の同属植物（Polygalaceae）の根を原料とする生薬である。 Enji is a herbal medicine made from the root of Polygala tenuifolia Willdenow or other congeneric plants (Polygalaceae).
五味子は、マツブサ科のチョウセンゴミシ（(Schisandra chinensis Baill）の果実を原料とする生薬であり、この果実を乾燥したものであってもよい。 Schisandra chinensis Baill is a crude drug made from the fruit of Schisandra chinensis Baill, which belongs to the Schisandra chinensis Baill family.
甘草は、ウラルカンゾウ（Glycyrrhiza uralensis Fischer）、スペインカンゾウ（Glycyrrhiza glabra Linne）またはその他の同属植物（Leguminosae）の根およびストロンを原料とする生薬であり、これらの周皮を除いたもの（皮去りカンゾウ）であってもよい。 Licorice is a herbal medicine made from the roots and stolons of Glycyrrhiza uralensis Fischer, Glycyrrhiza glabra Linne, or other plants of the same genera (Leguminosae), from which the pericarp has been removed. ).
人参養栄湯における各生薬は、原料となる植物そのものであってもよいし、植物を粉砕し乾燥することにより得られる粉末または植物からの抽出物などであってもよい。抽出物は、従来公知の抽出方法を用いて得ることができ、たとえば植物またはその粉砕物などを水等の溶媒に加えて加熱抽出し、濾過後に乾燥することによって得ることができる。 Each crude drug in Ninjin'yoeito may be the raw material of the plant itself, or may be a powder obtained by pulverizing and drying the plant, or an extract from the plant. The extract can be obtained using a conventionally known extraction method. For example, the plant or its pulverized product can be added to a solvent such as water, extracted with heat, filtered, and dried.
本発明の剤において、人参養栄湯は、抽出物の形態で含有されてもよい。人参養栄湯の抽出物は、従来公知の抽出方法を用いて得ることができ、たとえば人参養栄湯を水等の溶媒に加えて加熱抽出し、濾過後に乾燥することによって得ることができる。また、本発明の剤は、抽出用に調製された生薬の刻み剤であってもよい。刻み剤は、たとえば各生薬を刻んだものを混合したものであることができる。また、本発明の剤は、人参養栄湯から得られる精油の形態であってもよい。精油は、たとえば人参養栄湯の抽出工程において単離することができる。 In the agent of the present invention, ninjin'yoeito may be contained in the form of an extract. The extract of Ninjin'yoeito can be obtained using a conventionally known extraction method. For example, Ninjin'yoeito can be obtained by adding Ninjin'yoeito to a solvent such as water, extracting with heating, filtering, and then drying. In addition, the agent of the present invention may be chopped crude drugs prepared for extraction. The chopped agent can be, for example, a mixture of chopped crude drugs. Moreover, the agent of the present invention may be in the form of an essential oil obtained from Ninjin'yoeito. The essential oil can be isolated, for example, during the extraction process of Ninjin'yoeito.
本発明の剤は、任意の形態の製剤であることができる。本発明の剤は、経口投与製剤として、たとえば糖衣錠、バッカル錠、コーティング錠およびチュアブル錠等の錠剤；トローチ剤；丸剤；散剤；硬カプセル剤および軟カプセル剤を含むカプセル剤；顆粒剤；ならびに懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤等の液剤などであることができる。 The agent of the present invention can be any form of formulation. The agent of the present invention can be used as an oral preparation, for example, tablets such as sugar-coated tablets, buccal tablets, coated tablets and chewable tablets; lozenges; pills; powders; capsules including hard capsules and soft capsules; They can be suspensions, emulsions, liquid formulations such as syrups and elixirs, and the like.
また、本発明の剤は、静脈注射、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射、経皮投与、経鼻投与、経肺投与、経腸投与、口腔内投与および経粘膜投与などの非経口投与製剤であることができる。本発明の剤は、たとえば、注射剤、経皮吸収テープ、エアゾール剤および坐剤などであることができる。本発明の剤はまた、精油の形態であってもよく、肌に塗布したり、精油の香気成分を鼻から吸引したりすることにより使用してもよい。 In addition, the agent of the present invention can be used for parenteral administration such as intravenous injection, subcutaneous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, transdermal administration, nasal administration, pulmonary administration, enteral administration, buccal administration and transmucosal administration. It can be a formulation. The agents of the present invention can be, for example, injections, transdermal absorption tapes, aerosols, suppositories, and the like. The agent of the present invention may also be in the form of an essential oil, and may be used by applying it to the skin or by inhaling the aromatic components of the essential oil through the nose.
また、本発明の剤は、固形状、液状、顆粒状、粒状、粉末状、カプセル状、クリーム状、ゼリー状、オイル状およびペースト状などの任意の形態であることができる。 In addition, the agent of the present invention can be in any form such as solid, liquid, granule, grain, powder, capsule, cream, jelly, oil and paste.
本発明の剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品または飼料に通常用いられる任意の成分をさらに含むことができる。たとえば、本発明の剤は、薬学的に許容される基剤、担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および着色剤などをさらに含んでもよい。 The agent of the present invention can further contain any ingredient commonly used in pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods, or feeds. For example, the agents of the present invention may further contain pharmaceutically acceptable bases, carriers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants and the like.
本発明の剤に使用する担体および賦形剤の例には、乳糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、デキストリン、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび結晶セルロースなどを含む。 Examples of carriers and excipients used in the agent of the present invention include lactose, glucose, sucrose, mannitol, dextrin, potato starch, corn starch, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and crystalline cellulose.
結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、シロップ、トラガントゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどを含む。 Examples of binders include starch, gelatin, syrup, gum tragacanth, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, and the like.
崩壊剤の例には、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムなどを含む。 Examples of disintegrants include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose and calcium carboxymethylcellulose.
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、水素添加植物油、タルクおよびマクロゴールなどを含む。着色剤は、医薬品、医薬部外品および食品に添加することが許容されている任意の着色剤を使用することができる。 Examples of lubricants include magnesium stearate, hydrogenated vegetable oils, talc, macrogol, and the like. Any coloring agent that is allowed to be added to pharmaceuticals, quasi-drugs and foods can be used as the coloring agent.
また、本発明の剤は、必要に応じて、白糖、ゼラチン、精製セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレートおよびメタアクリル酸重合体などで一層以上の層で被膜してもよい。 In addition, the agent of the present invention may optionally contain sucrose, gelatin, purified shellac, gelatin, glycerin, sorbitol, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methyl It may be coated in one or more layers such as methacrylate and methacrylic acid polymers.
また、本発明の剤は、必要に応じて、pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、希釈剤、コーティング剤、甘味剤、香料および可溶化剤などを添加してもよい。 In addition, pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives, preservatives, diluents, coating agents, sweeteners, flavoring agents, solubilizers, and the like may be added to the agent of the present invention, if necessary. good.
本発明の剤における人参養栄湯の含有量は、その効果を充分に発揮することができる量であればよく、適用する対象、目的および投与方法（摂取方法）に応じて適宜設定することができる。たとえばヒトに有効成分として人参養栄湯を経口摂取させる場合、好ましくは人参養栄湯を構成する生薬として1日あたりの摂取量が0.3～300g、より好ましくは1～100g、さらに好ましくは10～50gとなるように含むことができる。また、好ましくは人参養栄湯の抽出物（エキス）を1日あたりの摂取量が0.05～100g、より好ましくは0.5～50g、さらに好ましくは3～15gとなるように含むことができる。 The content of ninjin'yoeito in the agent of the present invention may be an amount that can sufficiently exert its effect, and can be appropriately set according to the subject to be applied, purpose and administration method (ingestion method). can. For example, when a human is to orally ingest ninjinyoeito as an active ingredient, the daily intake of crude drugs constituting ninjinyoeito is preferably 0.3 to 300 g, more preferably 1 to 100 g, more preferably 10 to 10 g per day. Can be included to be 50g. In addition, preferably, an extract of Ninjin'yoeito can be included so that the daily intake is 0.05 to 100 g, more preferably 0.5 to 50 g, and still more preferably 3 to 15 g.
本発明はまた、人参養栄湯を有効成分として含有する、依存症を治療、改善および／または予防するための組成物を提供する。本発明の組成物は、たとえば医薬品、化粧品、食品および飼料等であることができる。本発明の組成物は、医薬品、化粧品、食品または飼料に通常用いられる任意の成分をさらに含むことができ、たとえば、薬学的に許容される基剤、担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および着色剤などをさらに含んでもよい。本発明の組成物は、上述した剤と同様に構成することができる。 The present invention also provides a composition for treating, improving and/or preventing addiction, containing ninjin'yoeito as an active ingredient. The compositions of the present invention can be, for example, pharmaceuticals, cosmetics, foods, feeds, and the like. The composition of the present invention can further comprise any ingredient commonly used in pharmaceuticals, cosmetics, foods or feeds, such as pharmaceutically acceptable bases, carriers, excipients, binders, disintegrants , lubricants and colorants, and the like. The compositions of the present invention can be configured similarly to the agents described above.
本発明はまた、対象に対して人参養栄湯を投与することを含む、依存症を治療、改善および／または予防する方法を提供する。依存症は、ニコチン依存症またはアルコール依存症であることができる。本発明の方法において、人参養栄湯は、上述した剤または組成物の形態で投与することができる。 The present invention also provides a method of treating, improving and/or preventing addiction, comprising administering ninjin'yoeito to a subject. The addiction can be nicotine addiction or alcohol addiction. In the method of the present invention, ninjin'yoeito can be administered in the form of the above-described agent or composition.
本発明の方法において、人参養栄湯の投与量は、その効果を発揮しうる量であればよく、適用する対象、目的および投与方法（摂取方法）に応じて適宜設定することができる。たとえばヒトに経口摂取させる場合、好ましくは人参養栄湯を生薬として1日あたりの摂取量が0.3～300g、より好ましくは1～100g、さらに好ましくは10～50gとなるように摂取させることができる。また、好ましくは人参養栄湯の抽出物（エキス）を1日あたりの摂取量が0.05～100g、より好ましくは0.5～50g、さらに好ましくは3～15gとなるように摂取させることができる。 In the method of the present invention, the dose of ninjin'yoeito may be any amount that can exert its effect, and can be appropriately set according to the subject, purpose and administration method (ingestion method). For example, when a human is orally ingested, Ninjin'yoeito is preferably taken as a crude drug at a daily intake of 0.3 to 300 g, more preferably 1 to 100 g, and still more preferably 10 to 50 g. . In addition, the extract of Ninjin'yoeito can be preferably ingested at a daily intake of 0.05 to 100 g, more preferably 0.5 to 50 g, and still more preferably 3 to 15 g.
本発明の方法が適用される対象には、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマおよびサルなどの哺乳動物が含まれる。本発明の方法において、投与される対象は、依存症の禁断症状を治療、改善および／または予防する必要のある対象であればよく、特に限定されない。 Subjects to which the method of the present invention is applied include mammals such as humans, mice, rats, rabbits, cats, dogs, cows, horses and monkeys. In the method of the present invention, the subject to be administered is not particularly limited as long as it is a subject in need of treatment, amelioration and/or prevention of withdrawal symptoms of addiction.
本発明はまた、依存症の治療、改善および／または予防に用いるための、人参養栄湯を提供する。本発明はまた、依存症を治療、改善および／または予防するための、人参養栄湯の使用を提供する。本発明はまた、依存症を治療、改善および／または予防するための剤、組成物、医薬組成物、化粧品組成物、食品組成物または飼料組成物を製造するための、人参養栄湯の使用を提供する。 The present invention also provides ninjinyoeito for use in treatment, improvement and/or prevention of addiction. The present invention also provides use of Ninjin'yoeito for treating, ameliorating and/or preventing dependence. The present invention also provides the use of ninjin'yoeito for producing an agent, composition, pharmaceutical composition, cosmetic composition, food composition or feed composition for treating, improving and/or preventing addiction. I will provide a.
本発明はまた、人参（ニンジン）、黄耆（オウギ）、当帰（トウキ）、地黄（ジオウ）、白朮（ビャクジュツ）、茯苓（ブクリョウ）、芍薬（シャクヤク）、桂皮（ケイヒ）、陳皮（チンピ）、遠志（オンジ）、五味子（ゴミシ）および甘草（カンゾウ）を有効成分として含有する、依存症および／または離脱に伴う禁断症状を改善および／または予防するための食品組成物を提供する。本発明の食品組成物は、上述した剤および組成物と同様に構成することができる。 The present invention also includes ginseng, astragalus, toki, jiou, white persimmon, bukuryo, peony, cinnamon bark, cinnamon bark. ), Onji, Gomishi and Glycyrrhiza as active ingredients for ameliorating and/or preventing withdrawal symptoms associated with addiction and/or withdrawal. The food composition of the present invention can be composed similarly to the agents and compositions described above.
本明細書において「食品組成物」には、一般的な飲食品だけでなく、病者用食品、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品およびサプリメントなどが含まれる。一般的な飲食品には、たとえば各種飲料、各種食品、加工食品、液状食品（スープ等）、調味料、栄養ドリンクおよび菓子類などが含まれる。本明細書において「加工食品」とは、天然の食材（動物および植物など）に対し加工および／または調理を施したものをいい、たとえば肉加工品、野菜加工品、果実加工品、冷凍食品、レトルト食品、缶詰食品、瓶詰食品およびインスタント食品などが含まれる。本発明の食品組成物は、依存症を治療、改善および／または予防する旨の表示を付した食品であってもよい。また、本発明の食品組成物は、袋および容器等に封入された形態で提供されてもよい。本発明において使用する袋および容器は、食品に通常使用される任意の袋および容器であることができる。 As used herein, the term "food composition" includes not only general food and drink, but also foods for sick people, health foods, functional foods, foods for specified health uses, dietary supplements, supplements, and the like. Common foods and drinks include, for example, various beverages, various foods, processed foods, liquid foods (such as soups), seasonings, nutritional drinks, confectionery, and the like. As used herein, the term "processed food" refers to processed and/or cooked natural ingredients (animals, plants, etc.), such as processed meat products, processed vegetable products, processed fruit products, frozen foods, Retort food, canned food, bottled food and instant food are included. The food composition of the present invention may be a food labeled as treating, improving and/or preventing addiction. Moreover, the food composition of the present invention may be provided in a form enclosed in a bag, container, or the like. The bags and containers used in the present invention can be any bags and containers normally used for food.
（人参養栄湯）
クラシエ製薬株式会社（富山、日本）により、地黄（4g）、当帰（4g）、白朮（4g）、茯苓（4g）、人参（3g）、桂皮（2.5g）、遠志（2g）、芍薬（2g）、陳皮（2g）、黄耆（1.5g）、甘草（1g）および五味子（1g）の生薬を熱水で抽出し、真空濃縮後に乾燥粉末として人参養栄湯（NYT）を調製した。これら生薬は、外部の形態に基づいて識別され、日本薬局方および当社の基準に従ってマーカー化合物に基づいて認証されている。人参養栄湯のエキス粉末（ロット番号：19070507）は、62.5～187.5 g/Lの濃度範囲で水に溶解し動物投与用に調整した。
(ninjinyoeito)
Kracie Pharmaceuticals Co., Ltd. (Toyama, Japan): Jiou (4g), Toki (4g), White Persimmon (4g), Fuchsia (4g), Ginseng (3g), Cinnamon (2.5g), Enji (2g), Peony (Peony) 2 g), cinnamon peel (2 g), astragalus (1.5 g), licorice (1 g) and schisandra (1 g) were extracted with hot water, and ninjinyoeito (NYT) was prepared as dry powder after vacuum concentration. These crude drugs are identified based on external morphology and authenticated based on marker compounds according to the Japanese Pharmacopoeia and our standards. Ninjin'yoeito extract powder (lot number: 19070507) was dissolved in water at concentrations ranging from 62.5 to 187.5 g/L and prepared for animal administration.
（ニコチン依存症モデル）
C57BL/6J マウス雄 5週齢に対し、ニコチン含水（ニコチン酒石酸塩二水和物500 μg/ml；ナカライテスク）および標準水（滅菌処理した水道水）の2種類のボトルを用意し、4週間自由摂取にて投与した。投与最終週には、投与初期と比較してニコチン嗜好性の上昇が確認された。4週間後、ニコチン含水の投与を中断し、禁断症状誘発期間を設け、攻撃行動測定（Aggression Response Meter : ARM）を行ったところ、有意な攻撃性の上昇が確認された。
(Nicotine addiction model)
Two types of bottles containing nicotine water (
（アルコール依存症モデル）
C57BL/6J マウス雄 5週齢に対し、エタノール含水(10%)および標準水（滅菌処理した水道水）の2種類のボトルを用意し、5週間自由摂取にて投与した。投与最終週には、投与初期と比較してアルコール嗜好性の上昇が確認された。5週間後、エタノール含水の投与を中断し、禁断症状誘発期間を設け、攻撃行動測定（ARM）を行ったところ、有意な攻撃性の上昇が確認された。
(alcoholism model)
Male C57BL/6J mice aged 5 weeks were given two types of bottles, ethanol water-containing (10%) and standard water (sterilized tap water), and were administered ad libitum for 5 weeks. An increase in alcohol preference was confirmed in the final week of administration compared to the initial period of administration. After 5 weeks, the administration of water-containing ethanol was discontinued, and a withdrawal symptom induction period was established. Aggressive behavior measurement (ARM) was performed, and a significant increase in aggression was confirmed.
（攻撃行動測定（ARM））
マウス個体は、潜在的な攻撃性を備えている場合、無生物に対して対物攻撃行動（主に噛みつき行動）を示すことが報告されている。ARMは、マウス個体が行った噛みつき行動を噛みつき強度（mNs）として数値化することで、潜在的な攻撃性を測定する装置である。簡単に試験方法を説明すると、各個体に透明なシリンジケース中で5分間挑発し（挑発セッション）、攻撃性および暴力性を表層化させた。その後、さらに5分間挑発を続け（計測セッション）、突き出る棒に対して行った噛みつきの強度を数値化した。
(Attack Behavior Measurement (ARM))
Mouse individuals have been reported to show aggressive behavior (mainly biting behavior) toward inanimate objects when they have latent aggression. ARM is a device that measures latent aggression by quantifying the biting behavior of individual mice as biting intensity (mNs). Briefly describing the test method, each individual was challenged for 5 minutes in a transparent syringe case (provocation session) to surface aggression and violence. After that, the provocation was continued for another 5 min (measurement session) and the intensity of the bite against the protruding stick was quantified.
具体的には、透明なシリンジケース中にマウス個体を入れ、約30秒間の馴化後、10秒間隔で30回（計5分間）、マウス個体の中腹に棒の突き出しによる刺激を与えた（挑発セッション）。この慢性的な刺激により、潜在的な攻撃性が対物攻撃行動として観測しやすくなった。 Specifically, a mouse was placed in a transparent syringe case, and after about 30 seconds of acclimatization, the mouse was stimulated with a stick protruding from the middle of its abdomen 30 times at 10-second intervals (total of 5 minutes) (provocation session). This chronic stimulation made it easier to observe latent aggression as object-aggressive behavior.
次に、挑発セッションから連続して計測セッションを行った。10秒間隔で30回（計5分間）、マウス個体の眼前に刺激棒を突き出し、棒への噛みつきを行った場合にその強さを数値化した。なお、振り返り等の行動により刺激棒をマウス個体の眼前に突き出せなかった場合は無効回とし、新たに試行回数を増やすこととした。
Next, measurement sessions were conducted continuously from the provocation session. A stimulation rod was protruded in front of the eyes of
有効であった30回分の噛みつき強度を平均し、有効平均とした。また、3 mNs以上の強度を示した回を攻撃行動を行った有効回として抽出して平均し、反応平均として算出した。これらを用いて統計解析を行った。 The 30 bite strengths that were effective were averaged to obtain an effective average. In addition, the effective times of aggressive behavior were extracted from times showing an intensity of 3 mNs or more, and the mean was calculated as the response average. Statistical analysis was performed using these.
（居住者－侵入者テスト）
マウスを居住者群と侵入者群とに分けた。居住者群には、アルコールまたはニコチンを自由摂取させた。居住者群が12週齢、侵入者群が8週齢の時点で居住者－侵入者テストを実施した。テストには、居住者を1週間飼育したケージを用いた。観察時間を10分間とし、公開されたプロトコルを参考にマウスの攻撃行動を特定した。観察時間中における総攻撃行動時間を指標に攻撃性評価を行った。
(Resident-Intruder Test)
Mice were divided into resident and intruder groups. Resident groups had free access to alcohol or nicotine. The resident-intruder test was performed at 12 weeks of age for the resident group and at 8 weeks of age for the intruder group. The test used cages in which residents were housed for one week. Observation time was set to 10 minutes, and aggressive behavior of mice was identified with reference to published protocols. Aggressiveness was evaluated using the total attack behavior time during the observation period as an index.
（ニコチン嗜好性）
ニコチン嗜好性は、ニコチン含水と標準水（滅菌処理した水道水）を別ボトルで用意し、それぞれを任意に摂取させ、総摂水量（ニコチン含水摂取量＋標準水摂取量）に占めるニコチン含水の摂取割合を計算することにより算出した。
(nicotine preference)
Nicotine palatability was evaluated by preparing water containing nicotine and standard water (sterilized tap water) in separate bottles and having them ingest each at random. It was calculated by calculating the intake ratio.
（アルコール嗜好性）
アルコール嗜好性は、10%エタノール含水と標準水（滅菌処理した水道水）を別ボトルで用意し、それぞれを任意に摂取させ、総摂水量（エタノール含水摂取量＋標準水摂取量）に占めるエタノール含水の摂取割合を計算することにより算出した。
(alcohol preference)
For alcohol preference, 10% ethanol water and standard water (sterilized tap water) were prepared in separate bottles, and each was arbitrarily consumed. Ethanol in total water intake (ethanol water intake + standard water intake) It was calculated by calculating the water intake ratio.
（ドーパミン神経細胞面積）
心採血及び4%PFAによる灌流固定を行い、血清と脳組織を採取した。先行研究より、ニコチンおよびアルコール等を慢性投与したマウスではドーパミン神経細胞が増加する現象が確認されている。そこで定性的な評価方法として、採取した脳組織はパラフィン包埋後、anti-Dopamine Transporter（anti-DAT; ab184451）を用いて免疫組織化学染色およびDAB染色を行い、中脳辺縁系に局在するドーパミン神経陽性細胞を観察した。なお、切片は20μmの厚さで作製し、DAB反応時間は1分とした。観察では、中脳のドーパミン神経細胞グループにおける後赤核領域（A8）、黒質（A9）、腹側被蓋野（A10）および黒質網様部（SNr）に注目した。
(Dopaminergic cell area)
Serum and brain tissue were collected after cardiac blood sampling and perfusion fixation with 4% PFA. Previous studies have confirmed that dopaminergic neurons increase in mice chronically administered nicotine and alcohol. Therefore, as a qualitative evaluation method, the collected brain tissue was paraffin-embedded, immunohistochemical staining and DAB staining were performed using anti-Dopamine Transporter (anti-DAT; ab184451), and localization to the mesolimbic system was performed. Dopaminergic neuronal positive cells were observed. Sections were prepared with a thickness of 20 μm, and the DAB reaction time was 1 minute. Observations focused on the posterior red nucleus region (A8), the substantia nigra (A9), the ventral tegmental area (A10) and the substantia nigra reticularis (SNr) in the midbrain dopamine neuron group.
定量評価としてimageJによる染色画像解析を行った。画像よりDAB陽性細胞のみを抽出し、自動検出機能による閾値を設定後、A9、A10およびSNrに該当する領域から陽性細胞面積を算出した。 Stained image analysis by imageJ was performed as a quantitative evaluation. Only DAB-positive cells were extracted from the image, and after setting the threshold value by the automatic detection function, the positive cell area was calculated from the regions corresponding to A9, A10 and SNr.
（試験1）
ニコチン依存症モデルを用いて、ニコチン離脱時の攻撃性に対する人参養栄湯の効果を調べた。ニコチン含水の投与中断後、禁断症状の誘発期間を1週間設けた。禁断症状誘発期間中、人参養栄湯（1000mg/kg/day）を経口投与した。
(Test 1)
Using a nicotine dependence model, we investigated the effect of ninjinyoeito on aggression during nicotine withdrawal. After discontinuation of nicotine-containing water administration, withdrawal symptoms were induced for one week. Ninjin'yoeito (1000 mg/kg/day) was orally administered during the withdrawal period.
ニコチン投与中断から1週間後、攻撃行動測定（ARM）および居住者－侵入者テストを行った。なお、健常なマウス（未処理群）および人参養栄湯を処理しなかった群（未治療群）を対照とした。 Aggressive behavior measures (ARMs) and resident-intruder tests were performed one week after nicotine withdrawal. Healthy mice (untreated group) and a group not treated with Ninjin'yoeito (untreated group) were used as controls.
攻撃行動測定により測定された噛みつき強度を図1および表1に示す。図1に示すように、未治療群は、噛みつき強度が18.75±2.67mNsであり、未処理群の7.60±1.71mNsと比較して有意に高い噛みつき強度を示した。一方、人参養栄湯を処理した群の噛みつき強度は8.74±2.88mNsであり、未処理群と同程度であった。この結果から、人参養栄湯は、ニコチン離脱時の攻撃性を抑制する作用を有することが示唆された。 FIG. 1 and Table 1 show the bite intensity measured by aggressive behavior measurement. As shown in FIG. 1, the untreated group had a bite strength of 18.75±2.67 mNs, which was significantly higher than that of the untreated group of 7.60±1.71 mNs. On the other hand, the bite strength of the group treated with ninjinyoeito was 8.74±2.88mNs, which was similar to that of the untreated group. These results suggest that ninjin'yoeito has the effect of suppressing aggression during nicotine withdrawal.
居住者－侵入者テストにおいて測定された攻撃時間を図2および表2に示す。図2に示すように、未治療群の攻撃時間は68.2±11.16秒であり、未処理群の13.0±2.43秒と比較して、攻撃時間が有意に長かった。一方、人参養栄湯を処理した群の攻撃時間は13.8±6.98秒であり、未処理群と同程度であった。この結果から、人参養栄湯は、ニコチン離脱時の攻撃性を抑制する作用を有することが示唆された。 Attack times measured in the resident-intruder test are shown in FIG. 2 and Table 2. As shown in Figure 2, the attack time of the untreated group was 68.2±11.16 seconds, which was significantly longer than the attack time of the untreated group of 13.0±2.43 seconds. On the other hand, the attack time of the group treated with ninjinyoeito was 13.8±6.98 seconds, which was similar to that of the untreated group. These results suggest that ninjin'yoeito has the effect of suppressing aggression during nicotine withdrawal.
したがって、人参養栄湯は、ニコチン依存性による苛立ちおよび易怒性などの禁断症状を抑制する作用を有することが強く示唆された。 Therefore, it was strongly suggested that Ninjin'yoeito has the effect of suppressing withdrawal symptoms such as irritability and irritability due to nicotine dependence.
（試験2）
ニコチン離脱時のニコチンへの欲求（ニコチン嗜好性）に対する人参養栄湯の効果を調べた。
(Test 2)
The effect of ninjinyoeito on nicotine craving (nicotine preference) during nicotine withdrawal was investigated.
ニコチン依存症モデルを作製し、ニコチン含水の投与中断後、2週間水のみを与えてニコチンから離脱させた。その間、人参養栄湯投与群には人参養栄湯を1000mg/kg投与した。その後2週間、ニコチンを再投与した。 A nicotine addiction model was created, and after discontinuing the administration of nicotine and water, the mice were given only water for 2 weeks to withdraw from nicotine. During this period, 1000mg/kg of ninjinyoeito was administered to the group administered ninjinyoeito. Nicotine was re-administered for 2 weeks thereafter.
治療前（ニコチン投与中断直後）および治療後（ニコチン再投与2週間後）のニコチン嗜好性を比較した図を図3および表3に示す。図3に示すように、治療後のニコチン嗜好性は29.20％であり、治療前の36.24％と比較して、有意な嗜好性の減少が確認された（P値0.0265）。 Figure 3 and Table 3 show a comparison of nicotine preference before treatment (immediately after discontinuation of nicotine administration) and after treatment (2 weeks after nicotine re-administration). As shown in Figure 3, nicotine preference after treatment was 29.20%, a significant decrease in preference compared to 36.24% before treatment (P-value 0.0265).
（試験3）
ニコチン依存症モデルを用いて、人参養栄湯の効果を既存の禁煙補助薬であるバレニクリン（Varenicline）と比較した。バレニクリンは、脳内でニコチンが作用する部位に対して、部分的にニコチンと同じ働きをすることにより、比較的少量のドーパミンを放出させ、禁煙による離脱症状を軽減する作用を有する。
(Test 3)
Using a nicotine dependence model, we compared the efficacy of ninjin'yoeito with that of the existing smoking cessation aid, Varenicline. Varenicline has the effect of releasing a relatively small amount of dopamine by partially acting in the same manner as nicotine on the site where nicotine acts in the brain, thereby alleviating withdrawal symptoms caused by smoking cessation.
ニコチン依存症モデルに対し、ニコチン含水の投与を中断した後2週間、水のみを与えてニコチンから離脱させた。ニコチン含水の投与中断後、バレニクリン群にはバレニクリンを0.5mg/kg/dayまたは5.0mg/kg/day、人参養栄湯群には人参養栄湯を500mg/kg、1000mg/kgまたは1500mg/kg、投与した。その後3日間、ニコチンを再投与した。なお、人参養栄湯1000mg/kgは、ヒト換算で体重55kgの成人一日量の2/3、人参養栄湯1500mg/kgは、一日量にあたる。 After discontinuing the nicotine-containing water administration, the nicotine dependence model was given only water for 2 weeks to induce withdrawal from nicotine. After discontinuing administration of water containing nicotine, 0.5 mg/kg/day or 5.0 mg/kg/day of varenicline in the varenicline group, and 500 mg/kg, 1000 mg/kg or 1500 mg/kg of ninjin'yoeito in the ninjin'yoeito group , was administered. Nicotine was readministered for 3 days thereafter. Ninjinyoeito 1000mg/kg corresponds to 2/3 of the daily dose for an adult with a body weight of 55kg, and ninjinyoeito 1500mg/kg corresponds to the daily dose.
治療前（ニコチン投与中断直後）および治療後（ニコチン再投与3日後）のニコチン嗜好性およびニコチン摂取量を測定した。ニコチン摂取量は、マウス個体の体重20gとして補正を施した。 Nicotine preference and nicotine intake were measured before treatment (immediately after cessation of nicotine administration) and after treatment (3 days after re-administration of nicotine). The amount of nicotine intake was corrected based on the weight of the individual mouse of 20 g.
ニコチンを再投与して3日後のニコチン嗜好性を図4および表4に示す。図4に示すように、人参養栄湯群のニコチン嗜好性（平均値；500mg/kg：38.86％、1000mg/kg：36.40％、1500mg/kg：30.84％）およびバレニクリン群のニコチン嗜好性（平均値；0.5mg/kg：28.37％、5.0mg/kg：35.03％）は、未治療群のニコチン嗜好性（平均値；55.44％）と比較して有意に抑制されていた。
未治療群および人参養栄湯（1500mg/kg）群について、治療前（ニコチン投与中断直後）および治療後（ニコチン再投与3日後）のニコチン嗜好性の変化を図5および表5に示す。図5に示すように、未治療群（平均値；治療前44.02％、治療後55.44％）では有意な変化が認められなかったが、人参養栄湯群（平均値；治療前48.18％、治療後30.84％）ではニコチン嗜好性の有意な減少が確認された。 Fig. 5 and Table 5 show changes in nicotine preference before treatment (immediately after discontinuation of nicotine administration) and after treatment (3 days after re-administration of nicotine) in the untreated group and the ninjin'yoeito (1500 mg/kg) group. As shown in Figure 5, no significant change was observed in the untreated group (mean value; 44.02% before treatment, 55.44% after treatment), but the ninjinyoeito group (mean value; After 30.84%), a significant decrease in nicotine preference was confirmed.
また、ニコチンを再投与して3日後のニコチン摂取量を図6および表6に示す。図6に示すように、人参養栄湯群のニコチン摂取量（平均値；500mg/kg：0.61mg、1000mg/kg：0.54mg、1500mg/kg：0.60mg）およびバレニクリン群のニコチン摂取量（平均値；0.5mg/kg：0.49mg、5.0mg/kg：0.60mg）は、未治療群のニコチン摂取量（平均値；0.92mg）と比較して有意に抑制されていた。
In addition, Figure 6 and Table 6 show
未治療群、バレニクリン（0.5gm/kg）群および人参養栄湯（1000mg/kg）群について、治療前（ニコチン投与中断直後）および治療後（ニコチン再投与3日後）のニコチン摂取量の変化を図7および表7に示す。図7に示すように、未治療群（平均値；治療前0.79mg、治療後0.92mg）では有意な変化が認められなかったが、人参養栄湯群（平均値；治療前0.83mg、治療後0.54mg）およびバレニクリン群（平均値；治療前0.91mg、治療後0.49mg）では、ニコチン摂取量の有意な低下が観察された。 Changes in nicotine intake before treatment (immediately after cessation of nicotine administration) and after treatment (3 days after re-administration of nicotine) were measured in the untreated group, varenicline (0.5 gm/kg) group, and ninjin'yoeito (1000 mg/kg) group. Shown in Figure 7 and Table 7. As shown in Figure 7, no significant change was observed in the untreated group (mean value; pretreatment 0.79mg, posttreatment 0.54 mg post-treatment) and varenicline groups (mean; 0.91 mg pre-treatment, 0.49 mg post-treatment) significantly reduced nicotine intake was observed.
（試験4）
ニコチン依存症モデルを用いて、居住者－侵入者テストを行い、ニコチン離脱時の攻撃性に対する人参養栄湯の効果を調べた。ニコチン含水投与中断後、バレニクリン群にはバレニクリンを0.5mg/kg/dayまたは5.0mg/kg/day、人参養栄湯群には人参養栄湯を500mg/kg、1000mg/kgまたは1500mg/kg、投与した。テストは、ニコチン含水投与中断から1週間後に行った。薬剤投与後10分から試験を開始し、10分間測定した。
(Test 4)
Using a nicotine dependence model, a resident-intruder test was performed to investigate the effect of ninjinyoeito on aggression during nicotine withdrawal. After discontinuation of nicotine-containing water administration, 0.5 mg/kg/day or 5.0 mg/kg/day of varenicline in the varenicline group dosed. The test was performed 1 week after discontinuation of nicotine-containing water administration. The test was started 10 minutes after drug administration, and measurements were taken for 10 minutes.
居住者－侵入者テストにおいて測定された攻撃時間を図8および表8に示す。図8に示すように、人参養栄湯群（500mg/kg：107.40秒、1000mg/kg：123.57秒、1500mg/kg：81.62秒）はバレニクリン群（0.5mg/kg：57.56秒、5.0mg/kg：7.18秒）と同様に、未治療群（216.59秒）と比較して攻撃性が有意に抑制されることが確認された。 Attack times measured in the resident-intruder test are shown in FIG. 8 and Table 8. As shown in Figure 8, the ninjinyoeito group (500 mg/kg: 107.40 seconds, 1000 mg/kg: 123.57 seconds, 1500 mg/kg: 81.62 seconds) and the varenicline group (0.5 mg/kg: 57.56 seconds, 5.0 mg/kg : 7.18 seconds), it was confirmed that aggression was significantly suppressed compared to the untreated group (216.59 seconds).
（試験5）
アルコール依存症モデルを用いて、アルコール離脱時の攻撃性に対する人参養栄湯の効果を調べた。エタノール含水の投与中断後、禁断症状の誘発期間を1週間設けた。禁断症状誘発期間中、人参養栄湯（1000mg/kg/day）を経口投与した。
(Test 5)
Using an alcohol dependence model, we investigated the effect of ninjinyoeito on aggression during alcohol withdrawal. After discontinuing the administration of water containing ethanol, a withdrawal period was set for one week. Ninjin'yoeito (1000 mg/kg/day) was orally administered during the withdrawal period.
エタノール投与中断から1週間後、攻撃行動測定（ARM）を行った。なお、健常なマウス（未処理群；Normal）および人参養栄湯を処理しなかった群（未治療群；Control）を対照とした。 Aggressive behavior measurement (ARM) was performed one week after ethanol administration was discontinued. Healthy mice (untreated group; Normal) and a group not treated with Ninjin'yoeito (untreated group; Control) were used as controls.
攻撃行動測定により測定された噛みつき強度を図9および表9に示す。図9に示すように、未治療群（Control）（13.52mNs）では、未処理群（Normal）（8.92mNs）と比較して噛みつき強度が有意に高かった。一方、人参養栄湯を処理した群の噛みつき強度（5.10mNs）は、未治療群と比較して有意に抑制された。この結果から、人参養栄湯は、アルコール離脱時の攻撃性を抑制する作用を有することが示唆された。したがって、人参養栄湯は、アルコール依存性による苛立ちおよび易怒性などの禁断症状を抑制する作用を有することが強く示唆された。 FIG. 9 and Table 9 show the bite intensity measured by aggressive behavior measurement. As shown in FIG. 9, the biting intensity was significantly higher in the untreated group (Control) (13.52 mNs) than in the untreated group (Normal) (8.92 mNs). On the other hand, the bite strength (5.10 mNs) of the group treated with ninjin'yoeito was significantly suppressed compared to the untreated group. These results suggest that Ninjin'yoeito has the effect of suppressing aggression during alcohol withdrawal. Therefore, it was strongly suggested that Ninjin'yoeito has the effect of suppressing withdrawal symptoms such as irritability and irritability due to alcohol dependence.
（試験6）
アルコール依存症モデルを用いて、アルコール離脱時のアルコールへの欲求に対する人参養栄湯の効果を調べた。
(Test 6)
Using an alcohol dependence model, we investigated the effect of ninjin'yoeito on craving for alcohol during alcohol withdrawal.
アルコール依存症モデルを作製し、エタノール含水の投与を中断した後2週間、水のみを与えてアルコールから離脱させた。エタノール含水の投与中断後、人参養栄湯群には人参養栄湯を1000mg/kg投与した。その後2週間、エタノール含水を再投与した。 An alcohol dependence model was prepared, and after discontinuing the administration of water-containing ethanol, the mice were given only water for 2 weeks to induce them to withdraw from alcohol. After discontinuing the administration of water containing ethanol, 1000mg/kg of ninjinyoeito was administered to the ninjinyoeito group. For two weeks thereafter, ethanol-water was re-administered.
人参養栄湯を投与しなかった未治療群および人参養栄湯群のそれぞれについて、治療前（エタノール投与中断直後）および治療後（エタノール再投与2週間後）のアルコール摂取量を測定した。治療前および治療後のアルコール摂取量の変化を図10および表10に示す。図10に示すように、未治療群では、エタノール投与中断直後よりもエタノール再投与後の方が摂取量が多く、アルコールに対する欲求の悪化が観察された。一方、人参養栄湯群では、このようなアルコールに対する欲求の悪化が見られなかった。したがって、人参養栄湯の投与により、アルコールに対する欲求の悪化が抑制されることが示唆された。 Alcohol intake was measured before treatment (immediately after ethanol administration was discontinued) and after treatment (2 weeks after re-administration of ethanol) for each of the untreated group and the ninjin'yoeito group, which were not administered ninjin'yoeito. Changes in alcohol consumption before and after treatment are shown in FIG. 10 and Table 10. As shown in FIG. 10, in the untreated group, the intake was higher after re-administration of ethanol than immediately after discontinuation of ethanol administration, and worsening of craving for alcohol was observed. On the other hand, in the ninjinyoeito group, no worsening of craving for alcohol was observed. Therefore, it was suggested that the administration of ninjin'yoeito suppresses the worsening of craving for alcohol.
（試験7）
アルコール依存症モデルを用いて、ドーパミン神経陽性細胞（DAT陽性細胞）に対する人参養栄湯の効果を調べた。エタノール含水の投与を中断した後2週間、水のみを与えてアルコールから離脱させた。エタノール含水の投与中断後、人参養栄湯群には人参養栄湯を1000mg/kg投与した。その後2週間、エタノール含水を再投与した。エタノール含水再投与後2週間後に病理組織検査を行った。なお、健常なマウス（Normal）および人参養栄湯を投与しなかった未治療群（Control）を対照に用いた。
(Test 7)
Using an alcoholism model, we investigated the effect of ninjin'yoeito on dopamine nerve-positive cells (DAT-positive cells). After discontinuing the administration of water-containing ethanol, the animals were given only water for 2 weeks to withdraw from alcohol. After discontinuing the administration of water containing ethanol, 1000mg/kg of ninjinyoeito was administered to the ninjinyoeito group. For two weeks thereafter, ethanol-water was re-administered. Histopathological examination was performed 2 weeks after re-administration of ethanol containing water. Healthy mice (Normal) and an untreated group (Control) to which ninjin'yoeito was not administered were used as controls.
各群におけるDAT陽性細胞面積を図11および表11に示す。図11に示すように、未治療群（Control；213644.8μm2）では、健常な群（Normal；90324.8μm2）と比較してDAT陽性細胞面積が有意に大きかった。一方、人参養栄湯群（110066.3μm2）では、未治療群と比較して、DAT陽性細胞面積が有意に小さかった。これらの結果から、人参養栄湯は、アルコールによるドーパミン神経細胞数の増加を抑制する作用を有することが示唆された。 FIG. 11 and Table 11 show the DAT-positive cell area in each group. As shown in FIG. 11, the DAT-positive cell area was significantly larger in the untreated group (Control; 213644.8 μm 2 ) than in the healthy group (Normal; 90324.8 μm 2 ). On the other hand, in the ninjin'yoeito group (110066.3 μm 2 ), the DAT-positive cell area was significantly smaller than that in the untreated group. These results suggest that ninjin'yoeito has the effect of suppressing the increase in the number of dopaminergic neurons caused by alcohol.
（試験8）
図12に示す方法にてニコチン依存症モデルを作製し、ニコチン依存症の条件付け期間、離脱期間および再発期間における嗜好性の変化について調べた。結果を図12および表12に示す。
(Test 8)
A nicotine dependence model was prepared by the method shown in FIG. 12, and changes in preference during the conditioning period, withdrawal period, and relapse period of nicotine dependence were investigated. Results are shown in FIG. 12 and Table 12.
具体的には、サッカリン水のボトルおよびニコチン含有サッカリン水のボトル（ニコチン酒石酸塩二水和物500 μg/ml；ナカライテスク）の2種類のボトルを用意し、5匹のマウスに48日間自由摂取させて条件付けを行った（条件付け期間）。条件付け期間最終時の嗜好性の平均は25.76％であった。なお、対象群には、サッカリン水のボトル2本を与えた。
Specifically, two bottles of saccharin water and nicotine-containing saccharin water (
49日目から、サッカリン水のボトル2本を摂取させ、65日目までニコチンから離脱させた（離脱期間）。その結果、ニコチンに対する嗜好性が急上昇し、いわゆる渇望状態となっていることが示された。離脱期間（59日目）には、嗜好性は74.96％まで上昇した。 From day 49, they received two bottles of saccharine water and were withdrawn from nicotine until day 65 (withdrawal period). As a result, it was shown that the preference for nicotine increased sharply, resulting in a so-called craving state. During the withdrawal period (day 59), preference increased to 74.96%.
65日目に、再度、サッカリン水のボトルおよびニコチン含有サッカリン水のボトルの2種類のボトルを与えた（再発期間）。68日目、渇望状態が収まり嗜好性は減少したものの、嗜好性は52.17％であり、条件付け期間における嗜好性と比べて高かった。この結果から、依存症再発時には、最初の依存症のときよりも嗜好性がさらに上昇することが示唆された。 On day 65, they were given two bottles again, a bottle of saccharin water and a bottle of nicotine-containing saccharin water (relapse period). On day 68, the craving state subsided and the liking decreased, but the liking was 52.17%, which was higher than the liking during the conditioning period. This result suggests that during addiction relapse, preference is even higher than during initial addiction.
（試験9）
ニコチンからの離脱に伴う禁断症状として、離脱期間における渇望状態に対する人参養栄湯の効果を調べた。
(Test 9)
We investigated the effect of ninjin'yoeito on the craving state during the withdrawal period as a withdrawal symptom associated with nicotine withdrawal.
サッカリン水のボトルおよびニコチン含有サッカリン水のボトルの2種類のボトルを用いて条件付けを行った場合には、自由摂取のため、条件付けの効果が弱い可能性があった。そこで、本試験では、1本のボトルのみを用いて強制的に条件付けを行い、より強力な依存症モデルを作製した。 When two bottles of saccharin water and nicotine-containing saccharin water were used for conditioning, the conditioning effect was likely to be weak due to ad libitum intake. Therefore, in this study, forced conditioning was performed using only one bottle to create a stronger addiction model.
具体的には、図13に示す方法にてニコチン依存症モデルを作製した。ニコチン含有サッカリン水のボトル（ニコチン酒石酸塩二水和物500 μg/ml；ナカライテスク）を、5匹のマウスに48日間摂取させて条件付けを行った（条件付け期間）。条件付け期間中、人参養栄湯（1000mg/kg/day）を経口投与した（人参養栄湯群）。人参養栄湯群（ニコチン＋サッカリン＋NYT）および対象群（ニコチン＋サッカリン）の摂水量（g/日）を図13および表13に示す。条件付け期間中の摂水量は、対象群とほとんど変わらなかった。
Specifically, a nicotine dependence model was prepared by the method shown in FIG. A bottle of nicotine-containing saccharin water (
49日目から、ニコチン含有サッカリン水に代えてサッカリン水のボトル1本を摂取させ、ニコチンから離脱させた（離脱期間）。人参養栄湯群には、さらに人参養栄湯（1000mg/kg/day）を経口投与した。その結果、対象群は、摂水量が急上昇し、ニコチンに対し渇望状態となっていることが示された。一方、人参養栄湯群は、摂水量の急上昇が抑制され、渇望状態への移行が抑制されていることが示された。 From the 49th day, they were allowed to withdraw from nicotine by ingesting one bottle of saccharin water instead of the nicotine-containing saccharin water (withdrawal period). Ninjin'yoeito (1000 mg/kg/day) was also orally administered to the ninjin'yoeito group. The results showed that the control group had a spike in water intake and a craving for nicotine. On the other hand, in the ninjinyoeito group, it was shown that the sudden increase in water intake was suppressed and the transition to craving state was suppressed.
本発明は、依存症の治療、改善および／または予防のための医薬品、医薬部外品、化粧品および食品に好適に利用可能である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can be suitably applied to pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics and foods for treatment, improvement and/or prevention of addiction.
Claims (7)
A composition for improving and/or preventing dependence, containing ninjin'yoeito as an active ingredient.
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2022
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