JP2023055798A - 呼吸機能を可能にするための、脊髄ネットワークへのアクセス - Google Patents

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Abstract

【課題】呼吸能が低下している対象において、選択的医薬の有無にかかわらず、脊髄刺激を加えて、呼吸機能を可能にする方法を提供する。【解決手段】特定の実施形態では、この方法は、呼吸を調節及び／または回復するのに充分な周波数及び強度で、頸髄またはその領域に経皮的刺激を付与することによって、対象の頸髄をニューロモデュレートすること、及び／または呼吸を調節及び／または回復するのに充分な周波数及び強度で、頸髄またはその領域に硬膜外刺激を付与することによって、対象の頸髄をニューロモデュレートすること、及び／または呼吸を調節及び／または回復するのに充分な周波数及び強度の磁気刺激装置によって、対象の頸髄をニューロモデュレートすることを伴う。【選択図】図２

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１７年１月２４日に出願されたＵＳＳＮ６２／４４９，９９３号の利益と、ＵＳＳＮ６２／４４９，９９３号に対する優先権を主張するものであり、この特許は、参照により、その全体が、あらゆる目的で本明細書に援用される。
政府支援の言明
［該当なし］
外傷、疾患、感染、薬物及びその他の要因は、人体が呼吸する能力を低下させることがあり、このようなケースでは、人体の呼吸法を機械的に模倣するのは困難である。
呼吸（ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ）または呼吸（ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）には、脳幹と頸髄に及んで呼吸リズムを生み出す、中枢パターンの発生（ＣＰＧ）に関与する複雑な回路ネットワークが伴う。中枢化学受容体、末梢化学受容体（例えばＣＯ２受容体）、肺伸展受容器からの感覚入力は天然においては、ＣＰＧの発火パターンに影響を及ぼす。脳幹または脊髄に対する疾患または損傷状態では、おそらくはＣＰＧの抑制状態により、呼吸リズムに異常をきたす。呼吸低下状態に対処する最新の技術は、横隔神経刺激装置によって、吸息に能動的に関与する横隔膜筋を刺激するものである。このアプローチの問題は、横隔膜筋が患者の活動状態の変化に反応せず、呼吸の吸息相に関与する横隔膜を活動化するに過ぎない点である。
定義
本明細書で使用する場合、「電気刺激」または「刺激」とは、１つの筋肉もしくはニューロン、及び／またはニューロン群及び／または介在ニューロン群に対して興奮性または抑制性であり得る電気信号の印加を意味する。電気信号は、１つ以上のリターン電極を有する１つ以上の電極に印加してよいことはわかるであろう。
本明細書で使用する場合、「磁気刺激」とは、変化する磁界を利用して、１つの筋肉もしくはニューロン、及び／またはニューロン群及び／または介在ニューロン群に対して興奮性または抑制性のいずれかであり得る電気信号を、例えばニューロンにおいて誘導することを意味する。電気信号は、１つ以上のリターン電極を有する１つ以上の電極に印加してよいことがわかるであろう。
本明細書で使用する場合、「硬膜外」とは、硬膜上に位置するか、または硬膜にごく近接して位置することを意味する。「硬膜外刺激」という用語は、硬膜外電気刺激を指す。
「経皮的刺激」、「経皮的電気刺激」または「皮膚電気刺激」という用語は、皮膚に印加する電気刺激を指し、本明細書で典型的に用いる際には、脊髄またはその領域に刺激を与える目的で、皮膚に印加する電気刺激を指す。「経皮的脊髄電気刺激」という用語は、「ｔＳＣＳ」と称することもある。「ｐｃＥｍｃ」という用語は、無痛の皮膚電気刺激を指す。
「運動完全」という用語は、脊髄損傷に関して用いる場合、病巣よりも下の運動機能がない（例えば、脊髄病巣よりも下の脊髄セグメントによって神経支配される筋肉において、動きを自発的に誘導できない）ことを示す。
「単極刺激」という用語は、局所電極と、離れた共通リターン電極との間の刺激を指す。
「併用付与」、「同時付与」、「～と併せて付与する」または「組み合わせて付与する」という用語は、例えば経皮的電気刺激、硬膜外電気刺激及び医薬の付与に関して使用する場合、経皮的電気刺激及び／または硬膜外電気刺激及び／または医薬を付与して、様々なモダリティによって、対象に生理作用を同時に及ぼすようにすることを指す。付与するモダリティは、時間的にまたは同じ部位に、一緒に付与する必要はない。いくつかの実施形態では、様々な「治療用」モダリティは、それぞれ異なる時点に付与する。いくつかの実施形態では、一方の付与を他方の付与よりも先に行うことができる（例えば、電気刺激及び／または磁気刺激の前に薬物を付与するか、または薬物の前に電気刺激及び／または磁気刺激を付与することができる）。同時に生理作用を及ぼすためには必ずしも、薬物と電気刺激及び／または磁気刺激が同時に存在したり、あるいは両方の刺激モダリティが同時に存在したりする必要はない。いくつかの実施形態では、すべてのモダリティを本質的に同時に付与する。
「脊髄刺激」という語句には、本明細書で使用する場合、脊髄ニューロン、副神経細胞、神経、神経根、神経線維または脊髄と関連する組織を含むいずれかの脊髄神経組織への刺激が含まれる。脊髄刺激には、頸椎セグメントと関連する１つ以上の区域の刺激を含めてよいことが想定されている。
本明細書で使用する場合、「脊髄神経組織」とは、脊髄と関連する神経、ニューロン、神経膠細胞、グリア細胞、神経副細胞、神経根、神経線維、神経根糸、神経の部分、神経束、混合神経、知覚線維、運動線維、後根、前根、後根 神経節、脊髄神経節、腹側運動根、一般体性求心性線維、一般内臓求心性線維、一般体性遠心性線維、一般内臓遠心性線維、灰白質、白質、後索、側索及び／または前索を指す。脊髄神経組織には、脊髄から出る３１対の神経のいずれか１つ以上を含む「脊髄神経根」が含まれる。脊髄神経根は、頸神経根、胸神経根及び腰神経根であってよい。
各種実施形態では、呼吸能が低下している対象において、選択的医薬の有無にかかわらず、脊髄刺激を加えて、呼吸機能を可能にする方法を提供する。この脊髄刺激は、経皮的及び／または硬膜外電気刺激及び／または磁気刺激であることができる。各種実施形態では、電気刺激を単独で、または電気刺激を医薬と組み合わせて加えて、正常な呼吸パターンの回復を促すことができる。
本発明で想定されている各種実施形態には、下記のうちの１つ以上を含めてよいが、これらに限定する必要はない。
本発明で想定されている各種実施形態には、下記のうちの１つ以上を含めてよいが、これらに限定する必要はない。
実施形態１：呼吸不全の対象における呼吸の改善及び／または調節及び／または回復方法、及び／または咳の促進、気道の開存及び／または嚥下方法であって、
呼吸を調節及び／または回復するか、及び／または咳及び／または気道の開存及び／または嚥下を促進するのに充分な周波数及び強度で、脳幹、及び／または後頭下脊髄、頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域に経皮的刺激を付与することによって、前記対象の脳幹及び／または後頭下脊髄、頸髄、及び／または胸髄及び／または腰髄をニューロモデュレートすることと、及び／または
呼吸を調節及び／または回復するか、及び／または咳及び／または気道の開存及び／または嚥下を促進するのに充分な周波数及び強度で、脳幹、及び／または後頭下脊髄、頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域に硬膜外刺激を付与することによって、前記対象の脳幹及び／または後頭下脊髄、頸髄、及び／または胸髄及び／または腰髄をニューロモデュレートすることと、及び／または
呼吸を調節及び／または回復するか、及び／または咳及び／または気道の開存及び／または嚥下を促進するのに充分な周波数及び強度の磁気刺激装置で、前記対象の脳幹、及び／または後頭下脊髄、頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域をニューロモデュレートすることと、
を含む前記方法。
実施形態２：前記方法が、前記対象の呼吸を改善及び／または調節及び／または回復し、前記ニューロモデュレートが、前記対象の呼吸を調節及び／または回復するのに充分な位置、周波数及び強度である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３：前記方法が、前記対象において咳及び／または気道の開存を誘導または促進し、前記ニューロモデュレートが、前記対象において咳及び／または気道の開存を誘導または促進するのに充分な位置、周波数及び強度である、実施形態１に記載の方法。
実施形態４：前記方法が、前記対象において嚥下を誘導または促進し、前記ニューロモデュレートが、前記対象において嚥下を誘導または促進するのに充分な位置、周波数及び強度である実施形態１に記載の方法。
実施形態５：前記ニューロモデュレートが、脳幹または脊髄の背側面をニューロモデュレートすることを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６：前記ニューロモデュレートが、脳幹または脊髄の腹側面をニューロモデュレートすることを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７：後頭下、及び／または脳幹もしくはその領域、頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域に経皮的刺激を付与することを含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８：後頭下、または脳幹もしくはその領域の脊髄に経皮的刺激を付与することを含む、実施形態７に記載の方法。
実施形態９：頸髄またはその領域に経皮的刺激を付与することを含む、実施形態７～８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０：Ｃ０～Ｃ１、Ｃ０～Ｃ２、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ０～Ｃ４、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ７、Ｃ０～Ｔ１、Ｃ１～Ｃ１、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｔ１、Ｃ２～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｔ１、Ｃ３～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ７、Ｃ３～Ｔ１、Ｃ４～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ５、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ７、Ｃ４～Ｔ１、Ｃ５～Ｃ５、Ｃ５～Ｃ６、Ｃ５～Ｃ７、Ｃ５～Ｔ１、Ｃ６～Ｃ６、Ｃ６～Ｃ７、Ｃ６～Ｔ１、Ｃ７～Ｃ７及びＣ７～Ｔ１からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域にわたって、前記経皮的電気刺激を加える、実施形態９に記載の方法。
実施形態１１：Ｃ２～Ｃ３またはその領域を含むかまたはそれらからなる領域にわたって、前記経皮的電気刺激を加える、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１２：前記経皮的電気刺激をＣ３で加える、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１３：胸髄またはその領域に経皮的刺激を付与することを含む、実施形態７～１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４：Ｔ１～Ｔ１、Ｔ１～Ｔ２、Ｔ１～Ｔ３、Ｔ１～Ｔ４、Ｔ１～Ｔ５、Ｔ１～Ｔ６、Ｔ１～Ｔ７、Ｔ１～Ｔ８、Ｔ１～Ｔ９、Ｔ１～Ｔ１０、Ｔ１～Ｔ１１、Ｔ１～Ｔ１２、Ｔ２～Ｔ２、Ｔ２～Ｔ３、Ｔ２～Ｔ４、Ｔ２～Ｔ５、Ｔ２～Ｔ６、Ｔ２～Ｔ７、Ｔ２～Ｔ８、Ｔ２～Ｔ９、Ｔ２～Ｔ１０、Ｔ２～Ｔ１１、Ｔ２～Ｔ１２、Ｔ３～Ｔ３、Ｔ３～Ｔ４、Ｔ３～Ｔ５、Ｔ３～Ｔ６、Ｔ３～Ｔ７、Ｔ３～Ｔ８、Ｔ３～Ｔ９、Ｔ３～Ｔ１０、Ｔ３～Ｔ１１、Ｔ３～Ｔ１２、Ｔ４～Ｔ４、Ｔ４～Ｔ５、Ｔ４～Ｔ６、Ｔ４～Ｔ７、Ｔ４～Ｔ８、Ｔ４～Ｔ９、Ｔ４～Ｔ１０、Ｔ４～Ｔ１１、Ｔ４～Ｔ１２、Ｔ５～Ｔ５、Ｔ５～Ｔ６、Ｔ５～Ｔ７、Ｔ５～Ｔ８、Ｔ５～Ｔ９、Ｔ５～Ｔ１０、Ｔ５～Ｔ１１、Ｔ５～Ｔ１２、Ｔ６～Ｔ６、Ｔ６～Ｔ７、Ｔ６～Ｔ８、Ｔ６～Ｔ９、Ｔ６～Ｔ１０、Ｔ６～Ｔ１１、Ｔ６～Ｔ１２、Ｔ７～Ｔ７、Ｔ７～Ｔ８、Ｔ７～Ｔ９、Ｔ７～Ｔ１０、Ｔ７～Ｔ１１、Ｔ７～Ｔ１２、Ｔ８～Ｔ８、Ｔ８～Ｔ９、Ｔ８～Ｔ１０、Ｔ８～Ｔ１１、Ｔ８～Ｔ１２、Ｔ９～Ｔ９、Ｔ９～Ｔ１０、Ｔ９～Ｔ１１、Ｔ９～Ｔ１２、Ｔ１０～Ｔ１０、Ｔ１０～Ｔ１１、Ｔ１０～Ｔ１２、Ｔ１１～Ｔ１１、Ｔ１１～Ｔ１２及びＴ１２～Ｔ１２からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域にわたって、前記経皮的電気刺激を加える、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１５：腰髄またはその領域に経皮的刺激を付与することを含む、実施形態７～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６：Ｌ１～Ｌ１、Ｌ１～Ｌ２、Ｌ１～Ｌ３、Ｌ１～Ｌ４、Ｌ１～Ｌ５、Ｌ１～Ｓ１、Ｌ１～Ｓ２、Ｌ１～Ｓ３、Ｌ１～Ｓ４、Ｌ１～Ｓ５、Ｌ２～Ｌ２、Ｌ２～Ｌ３、Ｌ２～Ｌ４、Ｌ２～Ｌ５、Ｌ２～Ｓ１、Ｌ２～Ｓ２、Ｌ２～Ｓ３、Ｌ２～Ｓ４、Ｌ２～Ｓ５、Ｌ３～Ｌ３、Ｌ３～Ｌ４、Ｌ３～Ｌ５、Ｌ３～Ｓ１、Ｌ３～Ｓ２、Ｌ３～Ｓ３、Ｌ３～Ｓ４、Ｌ３～Ｓ５、Ｌ４～Ｌ４、Ｌ４～Ｌ５、Ｌ４～Ｓ１、Ｌ４～Ｓ２、Ｌ４～Ｓ３、Ｌ４～Ｓ４、Ｌ４～Ｓ５、Ｌ５～Ｌ５、Ｌ５～Ｓ１、Ｌ５～Ｓ２、Ｌ５～Ｓ３、Ｌ５～Ｓ４、Ｌ５～Ｓ５、Ｓ１～Ｓ１、Ｓ１～Ｓ２、Ｓ１～Ｓ３、Ｓ１～Ｓ４、Ｓ１～Ｓ５、Ｓ２～Ｓ２、Ｓ２～Ｓ３、Ｓ２～Ｓ４、Ｓ２～Ｓ５、Ｓ３～Ｓ３、Ｓ３～Ｓ４、Ｓ３～Ｓ５、Ｓ４～Ｓ４、Ｓ４～Ｓ５及びＳ５～Ｓ６からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域にわたって、前記経皮的電気刺激を加える、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１７：尾骨の１つにわたって、前記経皮的電気刺激を加える、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１８：前記経皮的刺激が、少なくとも約１Ｈｚ、少なくとも約２Ｈｚ、少なくとも約３Ｈｚ、少なくとも約４Ｈｚ、少なくとも約５Ｈｚ、少なくとも約１０Ｈｚ、少なくとも約２０Ｈｚ、少なくとも約３０Ｈｚ、少なくとも約４０Ｈｚ、少なくとも約５０Ｈｚ、少なくとも約６０Ｈｚ、少なくとも約７０Ｈｚ、少なくとも約８０Ｈｚ、少なくとも約９０Ｈｚ、少なくとも約１００Ｈｚ、少なくとも約２００Ｈｚ、少なくとも約３００Ｈｚ、少なくとも約４００Ｈｚ、少なくとも約５００Ｈｚ、少なくとも約１ｋＨｚ、少なくとも約１．５ｋＨｚ、少なくとも約２ｋＨｚ、少なくとも約２．５ｋＨｚ、少なくとも約５ｋＨｚ、少なくとも約１０ｋＨｚ、最大で約２５ｋＨｚ、最大で約５０ｋＨｚまたは最大で約１００ｋＨｚの周波数である、実施形態７～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９：前記経皮的刺激が、約１Ｈｚ、約２Ｈｚ、約３Ｈｚ、約４Ｈｚ、約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ、約１０Ｈｚもしくは約１０Ｈｚ～最大で約５００Ｈｚ、最大で約４００Ｈｚ、最大で約３００Ｈｚ、最大で約２００Ｈｚ、最大で約１００Ｈｚ、最大で約９０Ｈｚ、最大で約８０Ｈｚ、最大で約６０Ｈｚもしくは最大で約４０Ｈｚ、約３Ｈｚもしくは約５Ｈｚ～最大で約８０Ｈｚ、約５Ｈｚ～約６０Ｈｚ、または最大で約３０Ｈｚの範囲の周波数である、実施形態７～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０：呼吸パターンが見られないときには、呼吸を開始させるように、前記経皮的刺激が、約２０Ｈｚまたは約３０Ｈｚ～約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、実施形態７～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１：呼吸パターンが見られるときには、前記経皮的刺激が、約５Ｈｚまたは約１０Ｈｚ～最大で約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、実施形態７～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２：前記経皮的刺激が、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約５００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約４００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約３００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約２００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約１５０ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約５０ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約１００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約８０ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約６０ｍＡ、または約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約５０ｍＡの範囲の強度である、実施形態７～２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３：幅が約１００μｓ～最大で約１ｍｓ、最大で約８００μｓ、最大で約６００μｓ、最大で約５００μｓ、最大で約４００μｓ、最大で約３００μｓ、最大で約２００μｓもしくは最大で約１００μｓ、約１５０μｓ～最大で約６００μｓ、約２００μｓ～最大で約５００μｓ、または約２００μｓ～最大で約４００μｓの範囲であるパルスを付与することを経皮的刺激が含む、実施形態７～２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４：前記経皮的刺激が、安静時呼吸数と、対象の正常な１回換気量の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％を回復するのに充分な周波数、パルス幅及び振幅である、実施形態７～２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５：前記経皮的刺激を高周波キャリア信号に重畳する、実施形態７～２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６：前記高周波キャリア信号が、約３ｋＨｚ、約５ｋＨｚまたは約８ｋＨｚ～最大で約３０ｋＨｚ、最大で約２０ｋＨｚまたは最大で約１５ｋＨｚの範囲である、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２７：前記高周波キャリア信号が、約１０ｋＨｚである、実施形態２５に記載の方法。
実施形態２８：前記キャリア周波数振幅が、約３０ｍＡ、約４０ｍＡ、約５０ｍＡ、約６０ｍＡ、約７０ｍＡまたは約８０ｍＡ～最大で約３００ｍＡ、最大で約２００ｍＡまたは最大で約１５０ｍＡの範囲である、実施形態２５～２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９：実施形態１１９～１４４のいずれか１つに記載の携帯型刺激装置を用いて、前記経皮的電気刺激を加える、実施形態２５～２８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０：針状電極を用いて、前記経皮的電気刺激を加える、実施形態７～２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１：前記針状電極が、複数の導電性針を備える、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２：前記電極をヒトの体表に、脊髄を覆うように取り付けたときに、前記針状電極を構成する針が、その皮膚の角質層を少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも１００％超貫通するのに充分な長さである、実施形態３０～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３：前記針状電極を構成する針が、角質層よりも下の皮下組織を実質的に貫通しない長さである、実施形態３０～３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４：後頭下脊髄、脳幹もしくはその領域、及び／または頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域に硬膜外刺激を付与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５：後頭下脊髄、脳幹またはその領域に硬膜外電気刺激を付与することを含む、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６：頸髄またはその領域に硬膜外電気刺激を付与することを含む、実施形態３４～３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７：Ｃ０～Ｃ１、Ｃ０～Ｃ２、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ０～Ｃ４、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ７、Ｃ０～Ｔ１、Ｃ１～Ｃ１、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｔ１、Ｃ２～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｔ１、Ｃ３～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ７、Ｃ３～Ｔ１、Ｃ４～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ５、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ７、Ｃ４～Ｔ１、Ｃ５～Ｃ５、Ｃ５～Ｃ６、Ｃ５～Ｃ７、Ｃ５～Ｔ１、Ｃ６～Ｃ６、Ｃ６～Ｃ７、Ｃ６～Ｔ１、Ｃ７～Ｃ７及びＣ７～Ｔ１からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域に、前記硬膜外電気刺激を加える、実施形態３６に記載の方法。
実施形態３８：Ｃ２～Ｃ３またはその領域を含むかまたはそれらからなる領域にわたって、前記硬膜外電気刺激を加える、実施形態３７に記載の方法。
実施形態３９：前記硬膜外電気刺激をＣ３に加える、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０：胸髄またはその領域に硬膜外刺激を付与することを含む、実施形態３４～３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１：Ｔ１～Ｔ１、Ｔ１～Ｔ２、Ｔ１～Ｔ３、Ｔ１～Ｔ４、Ｔ１～Ｔ５、Ｔ１～Ｔ６、Ｔ１～Ｔ７、Ｔ１～Ｔ８、Ｔ１～Ｔ９、Ｔ１～Ｔ１０、Ｔ１～Ｔ１１、Ｔ１～Ｔ１２、Ｔ２～Ｔ２、Ｔ２～Ｔ３、Ｔ２～Ｔ４、Ｔ２～Ｔ５、Ｔ２～Ｔ６、Ｔ２～Ｔ７、Ｔ２～Ｔ８、Ｔ２～Ｔ９、Ｔ２～Ｔ１０、Ｔ２～Ｔ１１、Ｔ２～Ｔ１２、Ｔ３～Ｔ３、Ｔ３～Ｔ４、Ｔ３～Ｔ５、Ｔ３～Ｔ６、Ｔ３～Ｔ７、Ｔ３～Ｔ８、Ｔ３～Ｔ９、Ｔ３～Ｔ１０、Ｔ３～Ｔ１１、Ｔ３～Ｔ１２、Ｔ４～Ｔ４、Ｔ４～Ｔ５、Ｔ４～Ｔ６、Ｔ４～Ｔ７、Ｔ４～Ｔ８、Ｔ４～Ｔ９、Ｔ４～Ｔ１０、Ｔ４～Ｔ１１、Ｔ４～Ｔ１２、Ｔ５～Ｔ５、Ｔ５～Ｔ６、Ｔ５～Ｔ７、Ｔ５～Ｔ８、Ｔ５～Ｔ９、Ｔ５～Ｔ１０、Ｔ５～Ｔ１１、Ｔ５～Ｔ１２、Ｔ６～Ｔ６、Ｔ６～Ｔ７、Ｔ６～Ｔ８、Ｔ６～Ｔ９、Ｔ６～Ｔ１０、Ｔ６～Ｔ１１、Ｔ６～Ｔ１２、Ｔ７～Ｔ７、Ｔ７～Ｔ８、Ｔ７～Ｔ９、Ｔ７～Ｔ１０、Ｔ７～Ｔ１１、Ｔ７～Ｔ１２、Ｔ８～Ｔ８、Ｔ８～Ｔ９、Ｔ８～Ｔ１０、Ｔ８～Ｔ１１、Ｔ８～Ｔ１２、Ｔ９～Ｔ９、Ｔ９～Ｔ１０、Ｔ９～Ｔ１１、Ｔ９～Ｔ１２、Ｔ１０～Ｔ１０、Ｔ１０～Ｔ１１、Ｔ１０～Ｔ１２、Ｔ１１～Ｔ１１、Ｔ１１～Ｔ１２及びＴ１２～Ｔ１２からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域に、前記硬膜外電気刺激を加える、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２：腰髄またはその領域に硬膜外刺激を付与することを含む、実施形態３４～４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３：Ｌ１～Ｌ１、Ｌ１～Ｌ２、Ｌ１～Ｌ３、Ｌ１～Ｌ４、Ｌ１～Ｌ５、Ｌ１～Ｓ１、Ｌ１～Ｓ２、Ｌ１～Ｓ３、Ｌ１～Ｓ４、Ｌ１～Ｓ５、Ｌ２～Ｌ２、Ｌ２～Ｌ３、Ｌ２～Ｌ４、Ｌ２～Ｌ５、Ｌ２～Ｓ１、Ｌ２～Ｓ２、Ｌ２～Ｓ３、Ｌ２～Ｓ４、Ｌ２～Ｓ５、Ｌ３～Ｌ３、Ｌ３～Ｌ４、Ｌ３～Ｌ５、Ｌ３～Ｓ１、Ｌ３～Ｓ２、Ｌ３～Ｓ３、Ｌ３～Ｓ４、Ｌ３～Ｓ５、Ｌ４～Ｌ４、Ｌ４～Ｌ５、Ｌ４～Ｓ１、Ｌ４～Ｓ２、Ｌ４～Ｓ３、Ｌ４～Ｓ４、Ｌ４～Ｓ５、Ｌ５～Ｌ５、Ｌ５～Ｓ１、Ｌ５～Ｓ２、Ｌ５～Ｓ３、Ｌ５～Ｓ４、Ｌ５～Ｓ５、Ｓ１～Ｓ１、Ｓ１～Ｓ２、Ｓ１～Ｓ３、Ｓ１～Ｓ４、Ｓ１～Ｓ５、Ｓ２～Ｓ２、Ｓ２～Ｓ３、Ｓ２～Ｓ４、Ｓ２～Ｓ５、Ｓ３～Ｓ３、Ｓ３～Ｓ４、Ｓ３～Ｓ５、Ｓ４～Ｓ４、Ｓ４～Ｓ５及びＳ５～Ｓ６からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域に、前記硬膜外電気刺激を加える、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４：前記硬膜外刺激が、少なくとも約１Ｈｚ、少なくとも約２Ｈｚ、少なくとも約３Ｈｚ、少なくとも約４Ｈｚ、少なくとも約５Ｈｚ、少なくとも約１０Ｈｚ、少なくとも約２０Ｈｚ、少なくとも約３０Ｈｚ、少なくとも約４０Ｈｚ、少なくとも約５０Ｈｚ、少なくとも約６０Ｈｚ、少なくとも約７０Ｈｚ、少なくとも約８０Ｈｚ、少なくとも約９０Ｈｚ、少なくとも約１００Ｈｚ、少なくとも約２００Ｈｚ、少なくとも約３００Ｈｚ、少なくとも約４００Ｈｚ、少なくとも約５００Ｈｚ、少なくとも約１ｋＨｚ、少なくとも約１．５ｋＨｚ、少なくとも約２ｋＨｚ、少なくとも約２．５ｋＨｚ、少なくとも約５ｋＨｚ、少なくとも約１０ｋＨｚ、最大で約２５ｋＨｚ、最大で約５０ｋＨｚまたは最大で約１００ｋＨｚの周波数である、実施形態３４～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５：前記硬膜外刺激が、約１Ｈｚ、約２Ｈｚ、約３Ｈｚ、約４Ｈｚ、約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ、約１５Ｈｚもしくは約３０Ｈｚ～最大で約５００Ｈｚ、最大で約４００Ｈｚ、最大で約３００Ｈｚ、最大で約２００Ｈｚ、最大で約１００Ｈｚ、最大で約９０Ｈｚ、最大で約８０Ｈｚ、最大で約６０Ｈｚ、最大で約４０Ｈｚ、最大で約３５Ｈｚもしくは最大で約３０Ｈｚ、約３Ｈｚもしくは約５Ｈｚ～最大で約８０Ｈｚ、または約５Ｈｚ～約６０Ｈｚもしくは最大で約３０Ｈｚの範囲の周波数である、実施形態３４～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６：呼吸パターンが見られないときには、呼吸を開始させるように、前記硬膜外刺激が、約２０Ｈｚまたは約３０Ｈｚ～約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、実施形態３４～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７：呼吸パターンが見られるときには、前記硬膜外刺激が、約５Ｈｚまたは約１０Ｈｚ～最大で約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、実施形態３４～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８：前記硬膜外刺激が、０．５ｍＡ、約１ｍＡ、約２ｍＡ、約３ｍＡ、約４ｍＡもしくは約５ｍＡ～最大で約５０ｍＡ、最大で約３０ｍＡ、最大で約２０ｍＡもしくは最大で約１５ｍＡ、約５ｍＡ～約２０ｍＡ、または約５ｍＡ～最大で約１５ｍＡの範囲の振幅である、実施形態３４～４７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９：約１００μｓ～最大で約１ｍｓ、最大で約８００μｓ、最大で約６００μｓ、最大で約５００μｓ、最大で約４００μｓ、最大で約３００μｓ、最大で約２００μｓもしくは最大で約１００μｓ、約１５０μｓ～最大で約６００μｓ、約２００μｓ～最大で約５００μｓ、または約２００μｓ～最大で約４００μｓの範囲であるパルス幅のパルスを印加することを刺激が含む、実施形態３４～４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０：前記表皮刺激が、安静時呼吸数と、対象の正常な１回換気量の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％を回復するのに充分な周波数、パルス幅及び振幅である、実施形態３４～４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１：傍脊椎で、１つ以上の頸椎の上に前記硬膜外刺激を加える、実施形態３４～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２：Ｃ２～Ｃ３またはその領域を含む領域で、前記硬膜外刺激を加える、実施形態３４～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３：前記刺激をＣ３で加える、実施形態５２に記載の方法。
実施形態５４：後索（後角）に前記硬膜外刺激を加える、実施形態３４～５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５５：前記後索（後角）の側方部分に前記硬膜外刺激を加える、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５６：後根に硬膜外刺激を加える、実施形態３４～５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７：進入点で後根に硬膜外刺激を加える、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８：前索（前角）に硬膜外刺激を加える、実施形態３４～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９：前記柱の側方部分に前記硬膜外刺激を加える、実施形態５８に記載の方法。
実施形態６０：前根に硬膜外刺激を加える、実施形態３４～５９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６１：進入点で前根に前記硬膜外刺激を加える、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６２：前索及び／または前根に対する前記硬膜外刺激によって、すでに呼吸をしている対象の呼吸を速める、実施形態３４～６１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６３：後索の内側部分に前記硬膜外刺激を加えない、実施形態３４～６２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６４：硬膜下刺激を加えることを含む、実施形態１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５：針状電極を用いて、前記硬膜外刺激を加える、実施形態３４～６４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６：永久植え込み電極アレイを介して、前記硬膜外刺激を加える、実施形態３４～６４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６７：前記電極アレイが、可撓性基材に配置された複数の電極を備える、実施形態６６に記載の方法。
実施形態６８：前記電極アレイが、少なくとも２個のチャネル、少なくとも４個のチャネル、少なくとも８個のチャネル、少なくとも１２個のチャネル、少なくとも１６個のチャネル、少なくとも２０個のチャネル、少なくとも２４個のチャネル、少なくとも２８個のチャネル、少なくとも３２個のチャネル、少なくとも３６個のチャネル、少なくとも４０個のチャネル、少なくとも４０個のチャネル、少なくとも４８個のチャネル、少なくとも５２個のチャネル、少なくとも５６個のチャネル、少なくとも６０個のチャネルまたは少なくとも６４個のチャネルを備える、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９：パリレンまたはシリコンを含む基材に配置された複数の電極を前記電極アレイが備える、実施形態６７～６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７０：前記電極アレイが、パリレンベースの微小電極インプラントである、実施形態６７～６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１：前記電極アレイが、３２チャネルの背側呼吸Ａ型電極である構成を有する、実施形態６６～７０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７２：前記電極アレイが、４８チャネルの背側呼吸Ｂ型電極である構成を有する、実施形態６６～７０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７３：電極尾端が下外側に出ている８チャネルの腹側呼吸Ｃ型デュアル電極である構成を前記電極アレイが有する、実施形態６６～７０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７４：磁気刺激装置によって、前記対象の後頭下脊髄、脳幹もしくはその領域、及び／または頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域をニューロモデュレートすることを含む、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７５：後頭下脊髄、脳幹もしくはその領域、及び／または頸髄もしくはその領域に磁気神経刺激を付与することを含む、実施形態７４に記載の方法。
実施形態７６：後頭下脊髄、脳幹またはその領域に磁気神経刺激を付与することを含む、実施形態７５に記載の方法。
実施形態７７：Ｃ０～Ｃ１、Ｃ０～Ｃ２、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ０～Ｃ４、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ７、Ｃ０～Ｔ１、Ｃ１～Ｃ１、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｔ１、Ｃ２～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｔ１、Ｃ３～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ７、Ｃ３～Ｔ１、Ｃ４～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ５、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ７、Ｃ４～Ｔ１、Ｃ５～Ｃ５、Ｃ５～Ｃ６、Ｃ５～Ｃ７、Ｃ５～Ｔ１、Ｃ６～Ｃ６、Ｃ６～Ｃ７、Ｃ６～Ｔ１、Ｃ７～Ｃ７及びＣ７～Ｔ１からなる群から選択した領域に磁気神経刺激を付与することを含む、実施形態７５の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７８：胸髄またはその領域に磁気神経刺激を付与することを含む、実施形態７４～７７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７９：Ｔ１～Ｔ１、Ｔ１～Ｔ２、Ｔ１～Ｔ３、Ｔ１～Ｔ４、Ｔ１～Ｔ５、Ｔ１～Ｔ６、Ｔ１～Ｔ７、Ｔ１～Ｔ８、Ｔ１～Ｔ９、Ｔ１～Ｔ１０、Ｔ１～Ｔ１１、Ｔ１～Ｔ１２、Ｔ２～Ｔ２、Ｔ２～Ｔ３、Ｔ２～Ｔ４、Ｔ２～Ｔ５、Ｔ２～Ｔ６、Ｔ２～Ｔ７、Ｔ２～Ｔ８、Ｔ２～Ｔ９、Ｔ２～Ｔ１０、Ｔ２～Ｔ１１、Ｔ２～Ｔ１２、Ｔ３～Ｔ３、Ｔ３～Ｔ４、Ｔ３～Ｔ５、Ｔ３～Ｔ６、Ｔ３～Ｔ７、Ｔ３～Ｔ８、Ｔ３～Ｔ９、Ｔ３～Ｔ１０、Ｔ３～Ｔ１１、Ｔ３～Ｔ１２、Ｔ４～Ｔ４、Ｔ４～Ｔ５、Ｔ４～Ｔ６、Ｔ４～Ｔ７、Ｔ４～Ｔ８、Ｔ４～Ｔ９、Ｔ４～Ｔ１０、Ｔ４～Ｔ１１、Ｔ４～Ｔ１２、Ｔ５～Ｔ５、Ｔ５～Ｔ６、Ｔ５～Ｔ７、Ｔ５～Ｔ８、Ｔ５～Ｔ９、Ｔ５～Ｔ１０、Ｔ５～Ｔ１１、Ｔ５～Ｔ１２、Ｔ６～Ｔ６、Ｔ６～Ｔ７、Ｔ６～Ｔ８、Ｔ６～Ｔ９、Ｔ６～Ｔ１０、Ｔ６～Ｔ１１、Ｔ６～Ｔ１２、Ｔ７～Ｔ７、Ｔ７～Ｔ８、Ｔ７～Ｔ９、Ｔ７～Ｔ１０、Ｔ７～Ｔ１１、Ｔ７～Ｔ１２、Ｔ８～Ｔ８、Ｔ８～Ｔ９、Ｔ８～Ｔ１０、Ｔ８～Ｔ１１、Ｔ８～Ｔ１２、Ｔ９～Ｔ９、Ｔ９～Ｔ１０、Ｔ９～Ｔ１１、Ｔ９～Ｔ１２、Ｔ１０～Ｔ１０、Ｔ１０～Ｔ１１、Ｔ１０～Ｔ１２、Ｔ１１～Ｔ１１、Ｔ１１～Ｔ１２及びＴ１２～Ｔ１２からなる群から選択した領域に、磁気神経刺激を付与することを含む、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８０：腰髄またはその領域に、磁気神経刺激を付与することを含む、実施形態７４～７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８１：Ｌ１～Ｌ１、Ｌ１～Ｌ２、Ｌ１～Ｌ３、Ｌ１～Ｌ４、Ｌ１～Ｌ５、Ｌ１～Ｓ１、Ｌ１～Ｓ２、Ｌ１～Ｓ３、Ｌ１～Ｓ４、Ｌ１～Ｓ５、Ｌ２～Ｌ２、Ｌ２～Ｌ３、Ｌ２～Ｌ４、Ｌ２～Ｌ５、Ｌ２～Ｓ１、Ｌ２～Ｓ２、Ｌ２～Ｓ３、Ｌ２～Ｓ４、Ｌ２～Ｓ５、Ｌ３～Ｌ３、Ｌ３～Ｌ４、Ｌ３～Ｌ５、Ｌ３～Ｓ１、Ｌ３～Ｓ２、Ｌ３～Ｓ３、Ｌ３～Ｓ４、Ｌ３～Ｓ５、Ｌ４～Ｌ４、Ｌ４～Ｌ５、Ｌ４～Ｓ１、Ｌ４～Ｓ２、Ｌ４～Ｓ３、Ｌ４～Ｓ４、Ｌ４～Ｓ５、Ｌ５～Ｌ５、Ｌ５～Ｓ１、Ｌ５～Ｓ２、Ｌ５～Ｓ３、Ｌ５～Ｓ４、Ｌ５～Ｓ５、Ｓ１～Ｓ１、Ｓ１～Ｓ２、Ｓ１～Ｓ３、Ｓ１～Ｓ４、Ｓ１～Ｓ５、Ｓ２～Ｓ２、Ｓ２～Ｓ３、Ｓ２～Ｓ４、Ｓ２～Ｓ５、Ｓ３～Ｓ３、Ｓ３～Ｓ４、Ｓ３～Ｓ５、Ｓ４～Ｓ４、Ｓ４～Ｓ５及びＳ５～Ｓ６からなる群から選択した領域に、磁気神経刺激を付与することを含む、実施形態８０に記載の方法。
実施形態８２：尾骨に磁気神経刺激を付与することを含む、実施形態８０に記載の方法。
実施形態８３：前記刺激が、単相刺激である、実施形態７４～８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８４：前記刺激が、二相刺激である、実施形態７４～８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８５：前記刺激が、多相刺激である、実施形態７４～８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８６：前記磁気刺激が、少なくとも１テスラ、少なくとも２テスラ、少なくとも３テスラまたは少なくとも４テスラの磁界を生成する、実施形態７４～８５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８７：前記磁気刺激が、少なくとも約１Ｈｚ、少なくとも約２Ｈｚ、少なくとも約３Ｈｚ、少なくとも約４Ｈｚ、少なくとも約５Ｈｚ、少なくとも約１０Ｈｚ、少なくとも約２０Ｈｚ、少なくとも約３０Ｈｚ、少なくとも約４０Ｈｚ、少なくとも約５０Ｈｚ、少なくとも約６０Ｈｚ、少なくとも約７０Ｈｚ、少なくとも約８０Ｈｚ、少なくとも約９０Ｈｚ、少なくとも約１００Ｈｚ、少なくとも約２００Ｈｚ、少なくとも約３００Ｈｚ、少なくとも約４００Ｈｚまたは少なくとも約５００Ｈｚの周波数である、実施形態７４～８６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８８：前記磁気刺激が、約１Ｈｚ、約２Ｈｚ、約３Ｈｚ、約４Ｈｚ、約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ、約１０Ｈｚもしくは約１０Ｈｚ～最大で約５００Ｈｚ、最大で約４００Ｈｚ、最大で約３００Ｈｚ、最大で約２００Ｈｚ、最大で約１００Ｈｚ、最大で約９０Ｈｚ、最大で約８０Ｈｚ、最大で約６０Ｈｚもしくは最大で約４０Ｈｚ、約３Ｈｚもしくは約５Ｈｚ～最大で約８０Ｈｚ、または約５Ｈｚ～約６０Ｈｚもしくは最大で約３０Ｈｚの範囲の周波数である、実施形態７４～８６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８９：呼吸パターンが見られないときには、呼吸を開始させるように、前記磁気刺激が、約２０Ｈｚまたは約３０Ｈｚ～約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、実施形態７４～８６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９０：呼吸パターンが見られるときには、前記磁気刺激が、約５Ｈｚまたは約１０Ｈｚ～最大で約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、実施形態７４～８６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９１：シングルコイル刺激装置を用いて、前記磁気刺激を加える、実施形態７４～８７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９２：ダブルコイル刺激装置を用いて、前記磁気刺激を加える、実施形態７４～８７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９３：前記磁気刺激が、安静時呼吸数と、対象の正常な１回換気量の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％を回復するのに充分な周波数、振幅及び向きである、実施形態７４～９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９４：植え込み可能な刺激装置を介して、前記硬膜外刺激を加える、実施形態１～９３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９５：体外式の刺激装置を介して、前記硬膜外及び／または経皮的電気刺激を加える、実施形態１～９３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９６：前記刺激装置が、呼吸数及び／または１回換気量に応じて、刺激パターンを変更するように構成されている、実施形態９４～９５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９７：前記刺激装置が、心拍数に応じて、刺激パターンを変更するように構成されている、実施形態９４～９６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９８：前記対象が、ヒトである、実施形態１～９７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９９：前記対象が、ヒト以外の哺乳類動物である、実施形態１～９７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１００：呼吸不全が、脊髄損傷によるものである、実施形態１～９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０１：前記脊髄損傷が、臨床的に運動完全損傷として分類されている、実施形態１００に記載の方法。
実施形態１０２：前記脊髄損傷が、臨床的に運動不完全損傷として分類されている、実施形態１００に記載の方法。
実施形態１０３：前記呼吸不全が、虚血性脳損傷によるものである、実施形態１～９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０４：前記虚血性脳損傷が、脳梗塞または急性外傷に起因する脳損傷である、実施形態１０３に記載の方法。
実施形態１０５：前記呼吸不全が、神経変性障害によるものである、実施形態１～９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０６：前記神経変性障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、先天性中枢性低換気症候群（ＣＣＨＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、ジストニア及び脳性麻痺からなる群から選択した状態と関連するものである、実施形態１０５に記載の方法。
実施形態１０７：前記対象が、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）のリスクを持っている、実施形態１～９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０８：前記対象が、呼吸駆動の低下した集中治療室患者である、実施形態１～９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０９：前記呼吸不全が、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または急性呼吸不全である、実施形態１～９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１０：前記呼吸不全が、アルコール中毒及び／または薬物過剰摂取によるものである、実施形態１～９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１１：前記呼吸不全が、薬物過剰摂取によるものである、実施形態１１０に記載の方法。
実施形態１１２：その刺激が、その対象の制御下である、実施形態１～１０６及び１０８～１１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１３：その刺激が、医療従事者の制御下である、実施形態１～１１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１４：少なくとも１つのモノアミン作動性アゴニストを前記対象に投与することをさらに含む、実施形態１～１１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１５：前記少なくとも１つのモノアミン作動性アゴニストが、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ノルアドレナリン作動薬、ＧＡＢＡ作動薬及びグリシン作動薬からなる群から選択した薬剤を含む、実施形態１１４に記載の方法。
実施形態１１６：８－ヒドロキシ－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン（８－ＯＨ－ＤＰＡＴ）、４－（ベンゾジオキサン－５－イル）１－（インダン－２－イル）ピペラジン（Ｓ１５５３５）、Ｎ－｛２－［４－（２－メトキシフェニル）－１－ピペラジニル］エチル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）シクロ－ヘキサンカルボキサミド（ＷＡＹ１００．６３５）、キパジン、ケタンセリン、４－アミノ－（６－クロロ－２－ピリジル）－１ピペリジンハイドロクロライド（ＳＲ５７２２７Ａ）、オンダンセトロン、ブスピロン、メトキサミン、プラゾシン、クロニジン、ヨヒンビン、６－クロロ－１－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－７，８－ジオール（ＳＫＦ－８１２９７）、７－クロロ－３－メチル－１－フェニル－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－８－オール（ＳＣＨ－２３３９０）、キンピロール及びエチクロプリドからなる群から前記薬剤を選択する、実施形態１１５に記載の方法。
実施形態１１７：前記モノアミン作動性アゴニストが、ブスピロンである、実施形態１１５に記載の方法。
実施形態１１８：実施形態１～１１３のいずれか１つに従って、対象の硬膜外及び／または経皮的電気刺激及び／または磁気刺激を誘導するように構成されている刺激装置。
実施形態１１９：経皮的電気刺激用に構成されている刺激装置であって、
携帯型かつ電池式であり、
高周波キャリア信号に重畳した経皮的電気刺激用信号を供給する刺激装置。
実施形態１２０：刺激周波数、刺激振幅、刺激パルス幅からなる群から選択した１つ以上のパラメーターに対するユーザー制御性を備える、実施形態１１９に記載の刺激装置。
実施形態１２１：刺激周波数に対するユーザー制御性を備える、実施形態１２０に記載の刺激装置。
実施形態１２２：刺激パルス振幅に対するユーザー制御性（患者制御性）を備える、実施形態１２０～１２１のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１２３：刺激パルス幅に対するユーザー制御性を備える、実施形態１２０～１２２のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１２４：キャリア信号周波数、キャリア信号振幅及びキャリア信号パルス幅からなる群から選択した１つ以上のパラメーターに対するユーザー制御性を備える、実施形態１２０～１２３のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１２５：キャリア信号周波数に対するユーザー制御性を備える、実施形態１２０～１２４のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１２６：キャリア信号パルス振幅に対するユーザー制御性を備える、実施形態１２０～１２５のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１２７：キャリア信号パルス幅に対するユーザー制御性を備える、実施形態１２０～１２６のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１２８：約０．５Ｈｚ～最大で約２００Ｈｚの範囲の刺激周波数を供給するように構成されている、実施形態１１９～１２７のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１２９：約１ｍＡ～最大で約１０００ｍＡの範囲の刺激振幅を与えるように構成されている、実施形態１１９～１２８のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１３０：約０．１ｍｓｅｃ～最大で約１００ｍｓｅｃの範囲の刺激パルス幅を与えるように構成されている、実施形態１１９～１２９のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１３１：約１ｋＨｚ～最大で約１００ｋＨｚの範囲のキャリア信号周波数を供給するように構成されている、実施形態１１９～１３０のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１３２：心拍数モニター及び／または呼吸モニターから信号を受け取り、心拍数及び／または呼吸パターンの変化に応じて、呼吸パラメーターを調整するように構成されている、実施形態１１９～１３１のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１３３：実施形態７～３３のいずれか１つに記載の方法において、経皮的刺激を供給するように構成されている、実施形態１１９～１３２のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１３４：前記刺激装置の１つ以上の制御機能によって制御する、実施形態１１９～１３３のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１３５：遠隔制御する、実施形態１１９～１３３のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１３６：コンピューター、スマートフォンまたはタブレットのアプリケーションによって制御する（例えば、１つ以上の刺激パラメーターを制御する）、実施形態１１９～１３３のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１３７：コンピューターのアプリケーションによって制御する、実施形態１３６に記載の刺激装置。
実施形態１３８：スマートフォンのアプリケーションによって制御する、実施形態１３６に記載の刺激装置。
実施形態１３９：タブレットのアプリケーションによって制御する、実施形態１３６に記載の刺激装置。
実施形態１４０：音声で制御する、実施形態１１９～１３９のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１４１：刺激チャネルを１つ備える、実施形態１１９～１４０のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１４２：刺激チャネルを２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、またはそれを超える数備える、実施形態１１９～１４０のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１４３：各刺激チャネルを独立して制御する、実施形態１４２に記載の刺激装置。
実施形態１４４：音声で制御する、実施形態１１９～１４３のいずれか１つに記載の刺激装置。
実施形態１４５：呼吸不全の対象の呼吸を改善及び／または調節及び／または回復するのに用いるモノアミン作動薬と組み合わせて、対象において、硬膜外及び／または経皮的電気刺激及び／または磁気刺激を誘導するように構成されている刺激装置。
実施形態１４６：前記少なくとも１つのモノアミン作動性アゴニストが、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ノルアドレナリン作動薬、ＧＡＢＡ作動薬及びグリシン作動薬からなる群から選択した薬剤を含む、実施形態１４５に記載の刺激装置。
実施形態１４７：前記薬剤が、８－ヒドロキシ－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン（８－ＯＨ－ＤＰＡＴ）、４－（ベンゾジオキサン－５－イル）１－（インダン－２－イル）ピペラジン（Ｓ１５５３５）、Ｎ－｛２－［４－（２－メトキシフェニル）－１－ピペラジニル］エチル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）シクロ－ヘキサンカルボキサミド（ＷＡＹ１００．６３５）、キパジン、ケタンセリン、４－アミノ－（６－クロロ－２－ピリジル）－１ピペリジンハイドロクロライド（ＳＲ５７２２７Ａ）、オンダンセトロン、ブスピロン、メトキサミン、プラゾシン、クロニジン、ヨヒンビン、６－クロロ－１－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－７，８－ジオール（ＳＫＦ－８１２９７）、７－クロロ－３－メチル－１－フェニル－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－８－オール（ＳＣＨ－２３３９０）、キンピロール及びエチクロプリドからなる群から選択されている、実施形態１４６に記載の刺激装置。
実施形態１４８：前記モノアミン作動性アゴニストが、ブスピロンである、実施形態１４６に記載の刺激装置。
実施形態１４９：呼吸不全の対象の呼吸を改善及び／または調節及び／または回復する周波数及び振幅で、対象の脳幹及び／または後頭下脊髄及び／または頸椎領域において、及び／または胸椎領域において、及び／または腰椎領域において、硬膜外及び／または経皮的電気刺激及び／または磁気刺激を誘導するように構成されている刺激装置と、
胸壁の運動及び／または拡張を検出するセンサー、血液Ｏ２飽和度を検出するセンサー、ならびに呼気終末ＣＯ２を求めるセンサーからなる群から選択した１つ以上のセンサーと、
を備えるシステムであって、
前記センサーの出力が、前記刺激装置に結合され、そのセンサーの出力に応じて、前記刺激装置が、その刺激パターンを調整して、所望の１回換気量及び／またはＯ２飽和度及び／または呼気終末ＣＯ２をもたらすシステム。
実施形態１５０：前記刺激装置が、脊髄の硬膜外刺激を誘導するように構成されている、実施形態１４９に記載のシステム。
実施形態１５１：前記刺激装置が、実施形態３６～７３のいずれか１つに記載の方法において、硬膜外刺激を誘導するように構成されている、実施形態１４９に記載のシステム。
実施形態１５２：前記刺激装置が、脊髄の経皮的刺激を誘導するように構成されている、実施形態１４９に記載のシステム。
実施形態１５３：前記刺激装置が、実施形態７～３３のいずれか１つに記載の方法において、経皮的刺激を誘導するように構成されている、実施形態１４９に記載のシステム。
実施形態１５４：前記刺激装置が、実施形態１１９～１４４のいずれか１つに記載の刺激装置である、実施形態１５２に記載のシステム。
実施形態１５５：前記刺激装置が、脊髄の磁気刺激を誘導するように構成されている、実施形態１４９に記載のシステム。
実施形態１５６：前記刺激装置が、実施形態７４～９３のいずれか１つに記載の方法において、磁気刺激を誘導するように構成されている、実施形態１４９に記載のシステム。
実施形態１５７：前記刺激装置が、実施形態１～１１７のいずれか１つに記載の方法を行うように構成されている刺激装置である、実施形態１４９に記載のシステム。
実施形態１５８：血液Ｏ２飽和度を検出するセンサーを備える、実施形態１４９～１５７のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１５９：前記センサーが、体外式のパルスオキシメーターである、実施形態１５８に記載のシステム。
実施形態１６０：前記センサーが、透過型パルスオキシメーターである、実施形態１５９に記載のシステム。
実施形態１６１：前記センサーが、反射型パルスオキシメーターである、実施形態１５９に記載のシステム。
実施形態１６２：前記センサーが、指先、耳たぶ、足、額または胸部に取り付けるように構成されている、実施形態１５９～１６１のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１６３：前記センサーが、植え込み可能な酸素センサーである、実施形態１５８に記載のシステム。
実施形態１６４：呼気終末ＣＯ２を求めるセンサーを備える、実施形態１４９～１６３のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１６５：前記センサーが、経皮的ＣＯ２センサーを含む、実施形態１６４に記載のシステム。
実施形態１６６：前記センサーが、植え込み可能なＣＯ２センサーを含む、実施形態１６４に記載のシステム。
実施形態１６７：前記センサーが、体外式のカプノグラフである、実施形態１６４に記載のシステム。
実施形態１６８：胸壁の運動及び／または拡張を検出するセンサーを備える、実施形態１４９～１６７のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１６９：前記センサーが、胸郭インピーダンスを測定するデバイスを備える、実施形態１６８に記載のシステム。
実施形態１７０：前記センサーが、胸郭の運動を測定するデバイスを備える、実施形態１６８に記載のシステム。
実施形態１７１：前記センサーが、インダクタンスバンドを備える、実施形態１７０に記載のシステム。
実施形態１７２：前記センサーが、レーザーモニターを備える、実施形態１７０に記載のシステム。
実施形態１７３：前記センサーが、加速度計を備える、実施形態１７０に記載のシステム。
実施形態１７４：前記加速度計が、胸部表面に取り付けるものである、実施形態１７３に記載のシステム。
実施形態１７５：前記加速度計が、植え込むものである、実施形態１７３に記載のシステム。
実施形態１７６：脊髄を損傷した脳梗塞の対象、呼吸に問題のあるＡＬＳ患者などのために、植え込む（例えば、外科的に植え込む）閉ループ硬膜外刺激装置を備える、実施形態１４９～１５７のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１７７：呼吸機能を回復するか、または人工呼吸器からのウィーニングを促す目的で、急性呼吸不全のＩＣＵ／救急処置患者のために、リードの経皮挿入によって、一時的に植え込む装置を備える、実施形態１４９～１５７のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１７８：胸壁運動及び／またはＯ２飽和度及び／または呼気終末ＣＯ２を評価するセンサーから、フィードバックをコントローラー／刺激装置に供給し、この情報を用いて、刺激パラメーターを調整する、実施形態１７７に記載のシステム。
実施形態１７９：挿管されている対象で用いるように構成されている、実施形態１４９～１７８のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１８０：家庭用に構成されている、実施形態１４９～１７９のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１８１：救急施設で用いるように構成されている、実施形態１４９～１７９のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１８２：薬物中毒の対象で用いるように構成されており、及び／または乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）のリスクを持っている対象用に構成されている、実施形態１４９～１８１のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１８３：呼吸駆動の低下したＳＩＤＳまたはＩＣＵ患者用の磁気または経皮的電気刺激装置を備える、実施形態１４９～１５７のいずれか１つに記載のシステム。
実施形態１８４：胸壁運動及び／またはＯ２飽和度及び／または呼気終末ＣＯ２を評価するセンサーから、フィードバックをコントローラー／刺激装置に供給し、この情報を用いて、刺激パラメーターを調整する、実施形態１８３に記載のシステム。
実施形態１８５：レスピレーターからの対象の離脱方法であって、
前記対象をレスピレーター（ベンチレーター）から離脱させながら、及び／または前記対象を前記レスピレーターから離脱させた後に、実施形態１～１１７のいずれか１つに記載の方法及び／または実施形態１４９～１８４のいずれか１つに記載のシステムを用いて、対象の呼吸を誘導または維持すること
を含む前記方法。
実施形態１８６：前記対象が、補助なしには、まったく呼吸できないヒトである、実施形態１８５に記載の方法。
実施形態１８７：前記対象が、呼吸を促すための補助を必要とするヒトである、実施形態１８５に記載の方法。
神経磁気刺激装置の例示的な一実施形態の概略説明図を示している。 本明細書に記載されているような呼吸刺激／維持システムの一実施形態を概略的に示している。 脊髄の前外側図を示しており、硬膜外刺激部位が示されている。 呼吸を刺激するための硬膜外電極を示している。背側呼吸Ａ型電極（３２チャネル）を示している。＊下外側に出ている電極尾端によって、後方椎弓切除術のアプローチによる電極の挿入が可能になる。例示的な寸法が示されているが、ＭＲＩに基づく解剖学的寸法に基づき、患者に合わせて寸法を調整及び個別化できることは認識されるであろう(図４Ａ)。呼吸を刺激するための硬膜外電極を示している。背側呼吸Ｂ型電極（４８チャネル）を示している。＊下外側に出ている電極尾端によって、後方椎弓切除術のアプローチによる電極の挿入が可能になる。例示的な寸法が示されているが、ＭＲＩに基づく解剖学的寸法に基づき、患者に合わせて寸法を調節及び個別化できることは認識されるであろう(図４Ｂ)。呼吸を刺激するための硬膜外電極を示している。腹側呼吸Ｃ型デュアル電極（８チャネル）を示している。＊下外側に出ている電極尾端によって、後方椎弓切除術のアプローチによる電極の挿入が可能になる。例示的な寸法が示されているが、ＭＲＩに基づく解剖学的寸法に基づき、患者に合わせて寸法を調節及び個別化できることは認識されるであろう(図４Ｃ)。 パネルＡ～Ｃは、実験設定を示している。パネルＡには、この試験で用いた実験設定が示されている。パネルＢは、背側側方脊髄の硬膜外刺激部位である。パネルＣは、各頸髄レベルの記録タイムラインであり、まず、シャム実験結果を記録してから、刺激を行う。 パネルＡ～Ｂに、試験した各頸髄レベルに用いた電流強度の測定結果が示されている。用いた電気刺激強度は、０．３ｍＡ、０．９～１．０ｍＡまたは１．５ｍＡであった。パネルＡには、刺激前のベースラインに対する手術中の記録の呼吸頻度の比率が示されており、（パネルＢには、）刺激前のベースラインに対する刺激後の記録の呼吸頻度の比率が示されている。いずれの解析においても、Ｃ３への１．５ｍＡによる刺激強度によってのみ、呼吸の比率が有意に上昇した（＊を参照）。Ｃ０及びＣ１においては、１．５ｍＡの刺激強度は強すぎて、心停止が誘導された。Ｃ５においては、１．５ｍＡのみを試験した。この位置は、記録を妨げる主要血管に近かったからである。 パネルＡ～Ｂに、Ｃ３を刺激した時に（２０Ｈｚ、１．５ｍＡ）、呼吸頻度が増加したことが示されている。パネルＡには、Ｃ３を電気刺激したか、またはシャム刺激を行った時に、呼吸頻度が変化することが示されている。パネルＢには、Ｃ３を電気刺激したか、またはシャム刺激を行った時に、呼吸ピーク間振幅比が変化することが示されている。この比率は、各記録データポイントをベースライン中央値の計算値と比較したものを用いて計算した。（ｎ＝２４）。呼吸頻度は、硬膜外刺激中、シャム刺激に比べて有意に増加した（ｐ＜０．０５）。しかしながら、硬膜外刺激中、シャム刺激と比べると、呼吸のピーク間振幅に変化は見られなかった。 パネルＡ～Ｄに、Ｃ３への１．５ｍＡによる硬膜外刺激により、異なる呼吸頻度変化パターンを示す階層的クラスターが示されている。シャム群（パネルＡ）と硬膜外刺激群（パネルＢ）の階層的クラスターデンドグラムが上に示されている。各波形間の距離が７．５階層ユニットよりも大きい場合に、個々の記録を別のクラスターに入れた（Ａｎ＝動物）。パネルＣは、シャム群の平均クラスターの波形であり、（ｉ）シャムクラスター１は、２４匹の動物のうちの２３匹のデータからなり、（ｉｉ）シャムクラスター２には、１匹の動物のみから得られたデータが含まれていた。パネルＤは、硬膜外刺激群の平均クラスターの波形であり、（ｉ）クラスター１には、２４匹の動物のうちの７匹が含まれ、（ｉｉ）クラスター２には、２４匹の動物のうちの６匹が含まれ、（ｉｉｉ）クラスター３には、２４匹の動物のうちの５匹が含まれ、（ｉｖ）クラスター４には、２４匹の動物のうち３匹が含まれ、（ｖ）クラスター５には、２４匹の動物のうち２匹が含まれ、（ｖｉ）クラスター６には、１匹の動物のみが含まれていた。 パネルＡは、刺激前、シャム刺激中または硬膜外刺激中、及びシャム刺激後または硬膜外刺激後の呼吸の１回換気量の記録値（赤色の波形）と平滑化した１回換気量（黒色の波形）を示す代表的な波形である。ピーク（青色の矢印を参照）は、深呼息を示しており、代表的な深呼息が詳細に示されている（右側にある黒色の破線円）。図９のパネルＢには、シャム刺激または硬膜外刺激を用いたのに応じた、１秒当たりの深呼息の頻度の図が示されている。図９のパネルＣには、試験したすべてのマウス（ｎ＝１９）における、刺激前、シャム刺激中または硬膜外刺激中、及びシャム刺激後または硬膜外刺激後の３０秒ごとの深呼息数が示されている。深呼息数は、硬膜外刺激中、刺激前のベースライン期間よりも多く（ｐ＝０．００２）、硬膜外刺激中、シャム刺激中の同じ期間よりも有意に多く見られ（ｐ＝０．００１１、アスタリスクを参照）、深呼息頻度は、硬膜外刺激をやめた後、最長で３分間、シャム刺激よりも有意に増加したままであった（ｐ＜０．００１、アスタリスクを参照）。 刺激後の深呼息応答と正常呼吸応答に相関性がないことを示している。チャートの左側には、刺激に対する応答を、刺激前の深呼息のベースラインと比較したものに基づく、深呼息のクラスター化パターンが示されている。チャートの右側には、硬膜外刺激に対する応答を、刺激前の正常呼吸のベースラインと比較したものに基づく、正常呼吸頻度のクラスター化が示されている。深呼息応答と正常呼吸応答のパターンに従って、各動物が、図の両側に示されており、硬膜外刺激中と硬膜刺激後に、深呼息と正常呼吸の変化のパターンが類似している動物は、太字の赤い字で書かれている。２４匹の動物のうちの１６匹において、硬膜外刺激に対する深呼息と正常呼吸の応答パターンが異なっていたことから、硬膜外刺激が正常呼吸と深呼息の頻度に及ぼす作用には、個々の動物において相関がないようである。 パネルＡ～Ｃは、術中のヒトへの刺激を示している。パネルＡには、刺激するために、その頸髄の硬膜に対してプローブ（図中、中央のすぐ左）が配置されているＣ３～Ｃ６の背側頸髄が示されている。パネルＢには、小脳扁桃のレベルの背側／後方延髄の図が示されている。延髄表面の面にプローブを入れて、第４脳室床、舌下神経三角及び背側呼吸ニューロン群にアクセスできる。パネルＣには、前方頸椎椎間板切除術によって、前索にアクセスできるようにすることが示されている。 脊髄呼吸刺激の概要が示されている。麻酔したマウスを呼吸気流計とＥＭＧによってモニタリングして、呼吸数をモニタリングする。ヒートマップカラーコードには、呼吸数の増加（黄色）または減少（青色）が反映されている。 ３０Ｈｚによる刺激でのマウスにおける頸髄呼吸刺激の概要が示されている。 ヒトにおいて、深麻酔中に、Ｃ３／４への３０Ｈｚによる刺激によって、呼吸を誘導できることを示している。 ヒトにおいて、オフ状態の際に、Ｃ３／４への３０Ｈｚによる刺激によって、協調した呼吸を誘導できることを示している。 ヒトにおけるＣ３／４への３０Ｈｚに対する代表的な呼吸応答を示している。 ヒトにおける深麻酔中の脊髄刺激に対する応答を示している。 ヒトにおける軽い麻酔下の脊髄刺激に対する応答を示している。 パネルＡ～Ｈは、ヒト対象における３０Ｈｚによる硬膜外刺激に対する呼吸応答を示している。硬膜外刺激（３０Ｈｚ）は、胸部（パネルＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）と腰部（パネルＣ、Ｄ、Ｇ、Ｈ）の位置に行った。刺激によって、１回換気量（パネルＡ、Ｅ、Ｃ、Ｇ）と頻度（パネルＢ、Ｆ、Ｄ、Ｈ）の両方が有意に増加した。 本明細書に記載されているような経皮的刺激装置（例えば、携帯型刺激装置）を用いて変更できるパラメーターを示している。特定の実施形態では、制御／変更できるパラメーターには、刺激周波数、刺激振幅、刺激パルス幅が含まれる。特定の実施形態では、キャリア周波数及び／またはキャリアパルス幅を制御できる。特定の実施形態では、刺激信号をオンにしたまま、キャリア信号をオフにできる。 携帯型刺激装置の一実施形態の概略を示している。ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）またはＡｎｄｒｏｉｄのプラットフォームは、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）またはＷｉＦｉによって、図２０に記載されているように、出力信号によって刺激装置と通信できる。 刺激装置のデザインの実施図を示している。
呼吸（ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ）または呼吸（ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）には、脳幹と頸髄に及んで呼吸リズムを生み出す中枢パターンの発生（ＣＰＧ）に関与する複雑な回路ネットワークが伴う。中枢化学受容体、末梢化学受容体（例えばＣＯ２）、肺伸展受容器からの感覚入力は天然において、ＣＰＧの発火パターンに影響を及ぼす。脳幹または脊髄に対する疾患または損傷状態では、おそらくはＣＰＧの抑制状態により、呼吸リズムに異常をきたす。
呼吸低下状態に対処する最新の技術は、横隔神経刺激装置によって、吸息に能動的に関与する横隔膜筋を刺激するものである。このアプローチの問題は、横隔膜筋が、患者の活性状態の変化に反応せず、呼吸の吸息相に関与する横隔膜を活性化するに過ぎない点である。罹患状態で正常な呼吸を充分に再現するためには、中枢パターンジェネレーター（複数可）内の問題の根源に対処する必要がある。
我々は、手術の際に、外傷または疾患の状況で正常な呼吸を回復させるのに利用できる下記の策を発見した。
１．電流（３０～６０Ｈｚの最適な周波数）で頸髄及び／または胸髄及び／または腰髄を刺激すると、呼吸（呼吸数、リズム、１回換気量）を調節できる。
２．電流（特には５Ｈｚの周波数）で頸神経根及び／または胸神経根及び／または腰神経根を刺激すると、呼吸（呼吸数、リズム、１回換気量）を調節できる。
３．呼吸低下状態（例えば、アヘン剤で誘導されたもの）において、電流で刺激すると、呼吸リズムを回復できる。
４．呼吸低下状態において、上記の刺激を組み合わせると、呼吸に強い影響を及ぼして、呼吸を回復することができる。
５．ブスピロンのようなセロトニンアゴニストの投薬は、呼吸と関連するＣＰＧをさらに活性化する手段として用いることができる。
各種実施形態では、各種構造の上記パラメーターの刺激は、硬膜外刺激電極、非侵襲的な経皮的電気刺激または磁気刺激によって誘導できる。
したがって、各種実施形態では、呼吸不全の対象の呼吸の改善及び／または調節及び／または回復方法を提供する。この方法は典型的には、呼吸を回復するのに充分な周波数及び強度で、頸髄及び／または胸髄及び／または腰髄またはそれらの領域に経皮的刺激を付与することによって、対象の頸髄及び／または胸髄及び／または腰髄にニューロモデュレートすること、及び／または呼吸を回復するのに充分な周波数及び強度で、脊髄またはその領域に硬膜外刺激を付与することによって、対象の脊髄をニューロモデュレートすること、及び／または呼吸を回復するのに充分な周波数及び強度の磁気刺激装置によって、前記対象の脊髄をニューロモデュレートすることを伴う。
横隔膜筋を直接刺激するとともに、呼吸と関連する求心性感覚フィードバック（例えば、ＣＯ２、１回換気量、速度など）を再現しない横隔膜刺激とは異なり、本明細書に記載されている方法であって、神経根及び／または脊髄の刺激を伴う方法は、正常なフィードバックに応答する呼吸駆動を活性化する。この方法は、正常な呼吸パターンをさらに充分に再現すると考えられる。加えて、本明細書に記載されている刺激方法は、咳を可能にしたり、気道の開存を促進したり、嚥下を促進したりできる。
従来の方法には、脳損傷（脳梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷）、薬物過剰摂取、神経変性障害（ＡＬＳ、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）などのように、呼吸駆動の低下した状態において、呼吸ネットワークを活性化して、呼吸を誘導する方法はないと考えられる。本明細書に記載されている方法は、呼吸ネットワークを活性化して、患者をベンチレーターからウィーニングしたり、または呼吸「ペースメーカー」として、呼吸駆動を保持したりするのに用いることができ、すなわち、人工呼吸器を代替できる。外傷性の状態では、この方策は、呼吸に対応する「呼吸除細動器」（心臓除細動器と同様のもの）として使用できる。したがって、対象が呼吸不全である（例えば、呼吸駆動が低下している）多くの状況において、脊髄を刺激して、呼吸駆動を活性化できる。
特定の実施形態では、呼吸除細動器は、自動体外式除細動器（ＡＥＤ）に一体化することができる。自動体外式除細動器（ＡＥＤ）は、心臓のリズム調べることができるとともに、電気ショックを心臓に送って、正常なリズムを回復させようとすることができる携帯型装置である。呼吸除細動器がＡＥＤに一体化している場合、必要に応じて、同じ装置を用いて、心臓のリズムを刺激したり、及び／または呼吸を刺激もしくは維持したりできる。
本明細書に記載されている方法は典型的には、呼吸不全の哺乳類動物（例えば、ヒト、哺乳類動物（例えば、ヒト以外の霊長類動物、ウマ科の動物、ネコ科の動物、イヌ科の動物など）に用いるものである。このような呼吸不全は、多くの状況において発生し得る。例えば、対象が脳損傷及び／または脊髄損傷を負っている場合に発生し得る。後者の状況では、その脊髄損傷が臨床的に、運動完全または運動不完全損傷として分類される場合に、本明細書に記載されている方法が有効となると考えられる。また、本開示の方法は、虚血性脳損傷（例えば、脳梗塞、溺水もしくは他の酸素欠乏症、または急性外傷によるもの）のケースでも有用である。呼吸不全が、神経変性障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、ジストニア、脳性麻痺など）による場合でも、本開示の方法が有用となると考えられる。本開示の方法は、薬物過剰摂取により呼吸の低下したケースでも有用である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法を従来のレスピレーターと併せて用いて、例えば、呼吸作用を改善させることができ、あるいは、本開示の方法を用いて、従来のレスピレーターを代替したり、対象を従来のレスピレーターからウィーニングしたりできることも留意される。
特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１つ以上の神経調節薬（例えば、本明細書に記載されているようなモノアミン作動性アゴニスト）の投与と組み合わせて用いることもできる。
特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法と装置（例えばシステム）を用いて、対象をベンチレーターからウィーニングできる。例示として、対象をレスピレーター（ベンチレーター）から離脱させるときに、及び／または対象をベンチレーターから離脱させた後に、本明細書に記載されているような、呼吸の経皮的刺激、硬膜外刺激及び／または磁気刺激を用いて、対象の呼吸を維持でき、例えば、内因性呼吸パターンが見られる場合に、呼吸を促したり、またはレスピレーターまたは刺激がなければ呼吸が止まる場合に、呼吸を誘導したりできる。
経皮的電気刺激
各種実施形態では、脊髄（例えば、頸髄及び／または胸髄及び／または腰髄の１つ以上の領域）の経皮的電気刺激を用いて、呼吸機能の刺激及び／または維持を促す。特定の実施形態では、硬膜外刺激は、頸髄の１つ以上の領域及び／または胸髄の１つ以上の領域及び／または腰髄の１つ以上の領域の刺激であることができる。
対象の呼吸数を調節する際には、電極（複数可）の位置と、それらの刺激パラメーターが重要となることがある。本明細書に記載されているように、表面電極（複数可）を用いると、特定の刺激部位の選択または変更と、広範な刺激パラメーターの適用が容易になる。加えて、表面刺激を用いて、硬膜外刺激用に植え込み可能な電極または電極アレイの位置を最適化できる。
脳幹／後頭下脊髄またはその領域の経皮的刺激
各種実施形態では、本明細書に記載されている方法は、脳幹及び／または後頭下領域の経皮的電気刺激を伴う。この刺激は、例えば本明細書に記載されているような１つ以上の経皮的刺激電極を頭蓋底及び／または後頭下領域の上に装着することによって行うことができ、経皮的刺激は、本明細書に記載されている経皮的刺激パラメーターを用いて加えることができる。本明細書で使用する場合、後頭下領域とは、１）大後頭直筋（上方かつ正中方向）、２）上頭斜筋（上方かつ外側）及び３）下頭斜筋（下方かつ外側）という、後頭下筋群の３つの筋肉を境界とする頸部領域を指す。
頸椎またはその領域の経皮的電気刺激
特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、呼吸を回復または調節するために、対象の頸椎または頸椎の領域の経皮的電気刺激を伴う。例示的な領域としては、Ｃ０～Ｃ１、Ｃ０～Ｃ２、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ０～Ｃ４、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ７、Ｃ０～Ｔ１、Ｃ１～Ｃ１、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｔ１、Ｃ２～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｔ１、Ｃ３～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ７、Ｃ３～Ｔ１、Ｃ４～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ５、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ７、Ｃ４～Ｔ１、Ｃ５～Ｃ５、Ｃ５～Ｃ６、Ｃ５～Ｃ７、Ｃ５～Ｔ１、Ｃ６～Ｃ６、Ｃ６～Ｃ７、Ｃ６～Ｔ１、Ｃ７～Ｃ７及びＣ７～Ｔ１からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域が挙げられるが、これらに限らない。
特定の実施形態では、経皮的刺激は、Ｃ２～Ｃ４またはその領域を含む領域に加える。特定の実施形態では、刺激は、Ｃ３に加える。
胸椎またはその領域の経皮的電気刺激
各種実施形態では、本明細書に記載されている方法は、上記に加えて、または上記の代わりに、呼吸を調節及び／または誘導するために、対象の胸椎（例えば脊髄）または胸椎（脊髄）の領域の経皮的電気刺激を伴う。例示的な領域としては、Ｔ１～Ｔ１、Ｔ１～Ｔ２、Ｔ１～Ｔ３、Ｔ１～Ｔ４、Ｔ１～Ｔ５、Ｔ１～Ｔ６、Ｔ１～Ｔ７、Ｔ１～Ｔ８、Ｔ１～Ｔ９、Ｔ１～Ｔ１０、Ｔ１～Ｔ１１、Ｔ１～Ｔ１２、Ｔ２～Ｔ２、Ｔ２～Ｔ３、Ｔ２～Ｔ４、Ｔ２～Ｔ５、Ｔ２～Ｔ６、Ｔ２～Ｔ７、Ｔ２～Ｔ８、Ｔ２～Ｔ９、Ｔ２～Ｔ１０、Ｔ２～Ｔ１１、Ｔ２～Ｔ１２、Ｔ３～Ｔ３、Ｔ３～Ｔ４、Ｔ３～Ｔ５、Ｔ３～Ｔ６、Ｔ３～Ｔ７、Ｔ３～Ｔ８、Ｔ３～Ｔ９、Ｔ３～Ｔ１０、Ｔ３～Ｔ１１、Ｔ３～Ｔ１２、Ｔ４～Ｔ４、Ｔ４～Ｔ５、Ｔ４～Ｔ６、Ｔ４～Ｔ７、Ｔ４～Ｔ８、Ｔ４～Ｔ９、Ｔ４～Ｔ１０、Ｔ４～Ｔ１１、Ｔ４～Ｔ１２、Ｔ５～Ｔ５、Ｔ５～Ｔ６、Ｔ５～Ｔ７、Ｔ５～Ｔ８、Ｔ５～Ｔ９、Ｔ５～Ｔ１０、Ｔ５～Ｔ１１、Ｔ５～Ｔ１２、Ｔ６～Ｔ６、Ｔ６～Ｔ７、Ｔ６～Ｔ８、Ｔ６～Ｔ９、Ｔ６～Ｔ１０、Ｔ６～Ｔ１１、Ｔ６～Ｔ１２、Ｔ７～Ｔ７、Ｔ７～Ｔ８、Ｔ７～Ｔ９、Ｔ７～Ｔ１０、Ｔ７～Ｔ１１、Ｔ７～Ｔ１２、Ｔ８～Ｔ８、Ｔ８～Ｔ９、Ｔ８～Ｔ１０、Ｔ８～Ｔ１１、Ｔ８～Ｔ１２、Ｔ９～Ｔ９、Ｔ９～Ｔ１０、Ｔ９～Ｔ１１、Ｔ９～Ｔ１２、Ｔ１０～Ｔ１０、Ｔ１０～Ｔ１１、Ｔ１０～Ｔ１２、Ｔ１１～Ｔ１１、Ｔ１１～Ｔ１２及びＴ１２～Ｔ１２からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域が挙げられるが、これらに限らない。
腰椎もしくはその領域、及び／または尾骨の経皮的電気刺激
各種実施形態では、本明細書に記載されている方法は、上記に加えて、または上記の代わりに、呼吸を調節及び／または誘導するために、対象の胸椎（例えば脊髄）または胸椎（脊髄）領域の経皮的電気刺激を伴う。例示的な領域としては、Ｌ１～Ｌ１、Ｌ１～Ｌ２、Ｌ１～Ｌ３、Ｌ１～Ｌ４、Ｌ１～Ｌ５、Ｌ１～Ｓ１、Ｌ１～Ｓ２、Ｌ１～Ｓ３、Ｌ１～Ｓ４、Ｌ１～Ｓ５、Ｌ２～Ｌ２、Ｌ２～Ｌ３、Ｌ２～Ｌ４、Ｌ２～Ｌ５、Ｌ２～Ｓ１、Ｌ２～Ｓ２、Ｌ２～Ｓ３、Ｌ２～Ｓ４、Ｌ２～Ｓ５、Ｌ３～Ｌ３、Ｌ３～Ｌ４、Ｌ３～Ｌ５、Ｌ３～Ｓ１、Ｌ３～Ｓ２、Ｌ３～Ｓ３、Ｌ３～Ｓ４、Ｌ３～Ｓ５、Ｌ４～Ｌ４、Ｌ４～Ｌ５、Ｌ４～Ｓ１、Ｌ４～Ｓ２、Ｌ４～Ｓ３、Ｌ４～Ｓ４、Ｌ４～Ｓ５、Ｌ５～Ｌ５、Ｌ５～Ｓ１、Ｌ５～Ｓ２、Ｌ５～Ｓ３、Ｌ５～Ｓ４、Ｌ５～Ｓ５、Ｓ１～Ｓ１、Ｓ１～Ｓ２、Ｓ１～Ｓ３、Ｓ１～Ｓ４、Ｓ１～Ｓ５、Ｓ２～Ｓ２、Ｓ２～Ｓ３、Ｓ２～Ｓ４、Ｓ２～Ｓ５、Ｓ３～Ｓ３、Ｓ３～Ｓ４、Ｓ３～Ｓ５、Ｓ４～Ｓ４、Ｓ４～Ｓ５及びＳ５～Ｓ６からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域が挙げられるが、これらに限らない。
特定の実施形態では、上で特定した位置に加えて、または上で特定した位置の代わりに、例えば、脊柱の最下部にある小さい三角形の骨の上に１つ以上の経皮的刺激電極（複数可）を装着することによって、尾骨に経皮的刺激を加えることができる。
特定の実施形態では、経皮的電気刺激は、傍脊椎で、上で特定した腰椎領域またはその領域の上、例えば、Ｌ２～Ｌ３に及ぶ領域の上に加える。
経皮的電気刺激パラメーター
特定の実施形態では、経皮的刺激は、少なくとも約１Ｈｚ、少なくとも約２Ｈｚ、少なくとも約３Ｈｚ、少なくとも約４Ｈｚ、少なくとも約５Ｈｚ、少なくとも約１０Ｈｚ、少なくとも約２０Ｈｚ、少なくとも約３０Ｈｚ、少なくとも約４０Ｈｚ、少なくとも約５０Ｈｚ、少なくとも約６０Ｈｚ、少なくとも約７０Ｈｚ、少なくとも約８０Ｈｚ、少なくとも約９０Ｈｚ、少なくとも約１００Ｈｚ、少なくとも約２００Ｈｚ、少なくとも約３００Ｈｚ、少なくとも約４００Ｈｚ、少なくとも約５００Ｈｚ、少なくとも約１ｋＨｚ、少なくとも約１．５ｋＨｚ、少なくとも約２ｋＨｚ、少なくとも約２．５ｋＨｚ、少なくとも約５ｋＨｚ、少なくとも約１０ｋＨｚ、最大で約２５ｋＨｚ、最大で約５０ｋＨｚまたは最大で約１００ｋＨｚの周波数である。
特定の実施形態では、経皮的刺激は、約１Ｈｚ、約２Ｈｚ、約３Ｈｚ、約４Ｈｚ、約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ、約１０Ｈｚもしくは約１０Ｈｚ～最大で約５００Ｈｚ、最大で約４００Ｈｚ、最大で約３００Ｈｚ、最大で約２００Ｈｚ、最大で約１００Ｈｚ、最大で約９０Ｈｚ、最大で約８０Ｈｚ、最大で約６０Ｈｚもしくは最大で約４０Ｈｚ、約３Ｈｚもしくは約５Ｈｚ～最大で約８０Ｈｚ、または約５Ｈｚ～約６０Ｈｚもしくは最大で約３０Ｈｚの範囲の周波数である。特定の実施形態では、経皮的刺激は、呼吸パターンが見られないときには、呼吸を開始させるように、約２０Ｈｚまたは約３０Ｈｚ～約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である。特定の実施形態では、経皮的刺激は、呼吸パターンが見られるときには、約５Ｈｚまたは約１０Ｈｚ～最大で約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である。
特定の実施形態では、経皮的刺激は、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約５００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約４００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約３００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約２００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約１５０ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約５０ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約１００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約８０ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約６０ｍＡ、または約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約５０ｍＡの範囲の強度で加える。
特定の実施形態では、経皮的刺激は、幅が約１００μｓ～最大で約１ｍｓ、最大で約８００μｓ、最大で約６００μｓ、最大で約５００μｓ、最大で約４００μｓ、最大で約３００μｓ、最大で約２００μｓもしくは最大で約１００μｓ、約１５０μｓ～最大で約６００μｓ、約２００μｓ～最大で約５００μｓ、または約２００μｓ～最大で約４００μｓの範囲であるパルスを付与することを含む。
特定の実施形態では、経皮的刺激は、安静時呼吸数と、対象の正常な１回換気量の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％を回復するのに充分な周波数、パルス幅及び振幅である。
特定の実施形態では、経皮的刺激は、高周波キャリア信号に重畳する（例えば、図２０を参照）。特定の実施形態では、高周波キャリア信号は、約１ｋＨｚ、約３ｋＨｚ、約５ｋＨｚまたは約８ｋＨｚ～最大で約３０ｋＨｚ、最大で約２０ｋＨｚまたは最大で約１５ｋＨｚの範囲である。特定の実施形態では、キャリア信号は、約１０ｋＨｚである。特定の実施形態では、キャリア周波数振幅は、約３０ｍＡ、約４０ｍＡ、約５０ｍＡ、約６０ｍＡ、約７０ｍＡまたは約８０ｍＡ～最大で約３００ｍＡ、最大で約２００ｍＡまたは最大で約１５０ｍＡの範囲である。
経皮的刺激電極
特定の実施形態では、経皮的刺激は、いずれかの数の異なる種類の電極を用いて加える。このような電極としては、金属板電極、炭素電極、テキスタイル電極、ハイドロゲル電極、針状電極などが挙げられるが、これらに限らない（例えば、Ｋｅｌｌｅｒ ＆ Ｋｕｈｎ（２００８）Ｊ．Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ．，１８（２）：３４－４５を参照されたい）。各種実施形態では、電極は、例えば、テープまたはその他の粘着体を用いて取り付けることができ、あるいは、別の実施形態では、電極は、自己粘着性である。
金属板電極としては、織物組織によって覆われた金属板電極が挙げられるが、これらに限らない。典型的には、金属板は、生体適合性材料から作製する。ステンレス鋼または銀／塩化銀電極を用いる場合が多い。織物組織は、綿であることができるが、特定の伸縮度であるとともに、損耗の速くないポリマーテキスタイル材である場合が多い。スポンジ材も使用及び推奨されている（例えば、Ｆａｌｋ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０９：１１６６－１１６８を参照されたい）。特定の実施形態では、その織物は、水または電極ゲルで導通させることができる。その織物は、皮膚熱傷を予防するために、皮膚の上に電流を等分配する。電極が乾燥しないように注意しなければならない。最高のケースでは、（完全に乾燥した場合）、このような乾燥した電極は、金属板を皮膚から隔離する。しかし、乾燥している際には、電極下の不等分配電界は、皮膚熱傷の原因となる場合がある。電極は典型的には、弾性ストラップで皮膚に固定する（例えば、Ｉｊｅｚｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｒｅｈａｂ．Ｓｃｉ．９：８６－８９を参照されたい）。
経皮的刺激用の自己粘着性電極では、ゲルを用いて、導電部材を対象の皮膚と接触させる（例えば、Ｋｅｌｌｅｒ ＆ Ｋｕｈｎ （２００８）Ｊ．Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ．，１８（２）：３４－４５を参照されたい）。電極は典型的には、多層のハイドロゲルからなる多層構成で構築されている。皮膚界面層は、取り外し可能な形で対象の皮膚と接触するように、比較的低い剥離強度の導電性ゲルを含む場合が多い。その界面層は、湿った感触であり、比較的容易に皮膚からはがすことができる。例示的なものの、非限定的である各種実施形態では、導電ゲルは、例えばアクリル酸とＮ－ビニルピロリドンの重合に由来するコポリマーから作られている。各種の例示的な実施形態では、第２のハイドロゲル層は、基板（炭素ゴムのような低抵抗材または金網）を皮膚ハイドロゲル層と連結する。この第２の導電ゲル層は、基板に良好に付着させる比較的高い剥離強度を有する。
特定の実施形態では、炭素添加シリコン電極を用いることができる（例えば、Ｂａｋｅｒ，Ｄ．Ｒ．ＭｃＮｅａｌ，Ｌ．Ａ．Ｂｅｎｔｏｎ，Ｂ．Ｒ．Ｂｏｗｍａｎ，ａｎｄ Ｒ．Ｌ．Ｗａｔｅｒｓ，Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｇｕｉｄｅ，３ ｅｄ．ＵＳＡ：Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｒｏｇｒａｍ，Ｌｏｓ Ａｍｉｇｏｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｒａｎｃｈｏ Ｌｏｓ Ａｍｉｇｏｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，１９９３、Ｎａｔｈａｎ （１９８９）Ｊ．Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ，１８（２）：３５－４５、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ＆ Ｌｏｃｋｗｏｏｄ（１９９３）ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ．ｏｎ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ，１：５９－６２などを参照されたい）。
特定の実施形態では、経皮的電気刺激は、テキスタイル電極を介して加えることができる。例示的なものの、非限定的である一実施形態では、テキスタイル電極は、複数の織物層からなることができる（例えば、Ｋｅｌｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｏｎｆ．Ｐｒｏｃ．ＩＥＥＥ Ｅｎｇ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｓｏｃ．１：１９４－１９７を参照されたい）。特定の実施形態では、皮膚に面する織物層は、刺繍を施した電極パッドであって、プラズマコーティングした金属被覆糸で作製した電極パッドを保持している。薄い金属コーティング（例えば、プラズマプロセスを用いて得られる２５ｎｍ未満のコーティング粒子）により、糸は、そのテキスタイル特性を保持するとともに、刺繍を施すことができる。銀コーティングが、最も安定性が高く、３０回の洗浄に耐えられることがわかった。第２の層は、刺繍した電極配線であって、同じ材料から作製した電極配線を含み、縫い合わせたときに、パッド間で短絡が生じないように設計した（上記と同じ文献を参照されたい）。
特定の実施形態では、経皮的電気刺激は、例えば、国際公開第２０１７／０２４２７６号（ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４５８９８）に記載されているように、１つ以上の針状電極を介して加えることができる。本明細書に記載されているように、針状電極は、１つ以上の一般に複数の導電性固体の微小突起を含み（あるいは、その針が中空である場合には、針は先端で閉鎖されている）、その針（微小突起）の先端の寸法／直径は、皮膚の角質層の貫通を促すのに充分に小さく（例えば、約１０μｍ未満）、針の長さは、約２０μｍ超であり、導電性固体の針は、１つ以上の電気リードに電気的に結合している。例示的なものの、非限定的である一実施形態では、経皮的電気刺激電極には、先端サイズが数μｍ以下で、軸長が５０μｍ以上の針を用いることができる。例示的なものの、非限定的である一実施形態では、５×５～３０×３０本の針からなる単一の電極ユニットは、直径約１センチメートルである。例えば、さらに広い電極面積が、（例えば、リターン／グランド電極のために）必要なときには、複数の電極ユニットをさらに電極アレイに組み合わせることができる。針状電極は、導電ゲルまたはクリームを用いずに、低インピーダンスの経皮的刺激を行うことができる。特定の実施形態では、針状電極は、１つまたは複数の導電性針を含み、その針は固体であるか、またはその針は、中空であり、先端が閉鎖されており、その針の平均先端直径は、約１０μｍ未満であり、平均長は、約１０μｍ超または約２０μｍ超であり、その導電性針は、１つ以上の電気リードに電気的に結合できる。特定の実施形態では、針状電極は、少なくとも約１０本の針、少なくとも約１５本の針、少なくとも約２０本の針、少なくとも約２５本の針、少なくとも約３０本の針、少なくとも約４０本の針、少なくとも約５０本の針、少なくとも約１００本の針、少なくとも約２００本の針、少なくとも約３００本の針、少なくとも約４００本の針、少なくとも約５００本の針、少なくとも約６００本の針、少なくとも約７００本の針、少なくとも約８００本の針、少なくとも約９００本の針または少なくとも約１０００本の針を備える。特定の実施形態では、針状電極を構成する針（複数可）は、その電極をヒトの体表に、脊髄を覆うように取り付けたときに、その皮膚の角質層を少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも１００％超貫通するのに充分な長さである。特定の実施形態では、その針（複数可）は、角質層よりも下の皮下組織を実質的に貫通しない長さである。特定の実施形態では、針状電極を構成する針（複数可）の平均長は、約１μｍ～最大で約１００μｍ、約１μｍ～最大で約８０μｍ、約１μｍ～最大で約５０μｍ、約１μｍ～最大で約３０μｍもしくは約１μｍ～最大で約２０μｍの範囲であるか、または少なくとも約３０μｍ、少なくとも約４０μｍ、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約６０μｍもしくは少なくとも約７０μｍである。特定の実施形態では、その針（複数可）の平均長は、約２００μｍ未満、約１５０μｍ未満または約１００μｍ未満である。特定の実施形態では、針（複数可）の平均長は、約４０～約６０μｍの範囲である。
特定の実施形態では、その針（複数可）の平均長は、約５０μｍである。特定の実施形態では、その針（複数可）の先端は、直径（すなわち最大断面寸法）が、約０．１μｍ～最大で約１０μｍ、約０．５μｍ～最大で約６μｍまたは約１μｍ～最大で約４μｍの範囲である。特定の実施形態では、２本の隣接する針の最大隔離寸法は、約０．０１ｍｍ～最大で約１ｍｍ、約０．０５ｍｍ～最大で約０．５ｍｍまたは約０．１ｍｍ～最大で約０．４ｍｍ、最大で約０．３ｍｍもしくは最大で約０．２ｍｍの範囲である。特定の実施形態では、２本の隣接する針の隔離寸法は、約０．１５ｍｍ～最大で約０．２５ｍｍの範囲である。特定の実施形態では、これらの針は、約１ｃｍ２以下、約０．８ｃｍ２以下、約０．６ｃｍ２以下、約０．５ｃｍ２以下、約０．４ｃｍ２以下、約０．３ｃｍ２以下、約０．２ｃｍ２以下または約０．１ｃｍ２以下の面積に配置されている。特定の実施形態では、これらの針は、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍまたは約１０ｍｍ×約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍまたは約１０ｍｍの面積に配置されている。特定の実施形態では、電極は、約４ｍｍ×４ｍｍの面積に、約２０本×約２０本の針を備える。
上記の経皮的電気刺激用電極は、例示的かつ非限定的なものである。本明細書に示されている教示を用いて、その他の多くの電極及び／または電極構成が、当業者に利用可能となる。
硬膜外刺激
各種実施形態では、脊髄の硬膜外刺激を用いて、呼吸機能の刺激及び／または維持を促す。特定の実施形態では、硬膜外刺激は、頸髄の１つ以上の領域及び／または胸髄の１つ以上の領域及び／または腰髄の１つ以上の領域の刺激であることができる。
脳幹／後頭下脊髄またはその領域の硬膜外刺激
各種実施形態では、本明細書に記載されている方法は、脳幹及び／または後頭下領域の硬膜外電気刺激を伴う。本明細書で使用する場合、後頭下領域とは、１）大後頭直筋（上方かつ正中方向）、２）上頭斜筋（上方かつ外側）及び３）下頭斜筋（下方かつ外側）という、後頭下筋群の３つの筋肉を境界とする頸部領域を指す。各種実施形態では、刺激は、とりわけ、植え込み電極または電極アレイを介した刺激であることができる。
頸椎またはその領域の硬膜外刺激
各種実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象の頸椎（例えば脊髄）または頸椎（脊髄）の領域の硬膜外電気刺激を行って、呼吸を調節及び／または誘導すること伴う。例示的な領域としては、Ｃ０～Ｃ１、Ｃ０～Ｃ２、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ０～Ｃ４、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ７、Ｃ０～Ｔ１、Ｃ１～Ｃ１、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｔ１、Ｃ２～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｔ１、Ｃ３～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ７、Ｃ３～Ｔ１、Ｃ４～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ５、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ７、Ｃ４～Ｔ１、Ｃ５～Ｃ５、Ｃ５～Ｃ６、Ｃ５～Ｃ７、Ｃ５～Ｔ１、Ｃ６～Ｃ６、Ｃ６～Ｃ７、Ｃ６～Ｔ１、Ｃ７～Ｃ７及びＣ７～Ｔ１からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域が挙げられるが、これらに限らない。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、傍脊椎で、上で特定した頸部領域（例えば、Ｃ０～Ｃ８またはその領域に及ぶ脊椎、例えば、Ｃ２～Ｃ４に及ぶ領域）の上に加える。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、Ｃ２～Ｃ４またはその領域を含む領域に加える。特定の実施形態では、刺激は、Ｃ３に加える。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、後索（後角）（例えば、図３を参照）に、特定の実施形態では、図３に示されているように、後索（後角）の側方部分に加える。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、上記の代わりに、または上記に加えて、後根に、特定の実施形態では、後根に、進入点で加える（例えば、図３を参照）。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、上記の代わりに、または上記に加えて、前索（前角）に、特定の実施形態では、前索の側方部分に加える（例えば、図３を参照されたい）。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、上記の代わりに、または上記に加えて、前根に、特定の実施形態では、前根に、進入点で加える。
特定の実施形態では、前索及び／または前根に対する硬膜外刺激によって、すでに呼吸をしている対象の呼吸を速める。
各種実施形態では、頸椎硬膜外刺激は、とりわけ、植え込み電極もしくは電極アレイを介した刺激及び／または１つ以上の針状電極を用いることによる刺激であることができる。
胸椎またはその領域の硬膜外刺激
各種実施形態では、本明細書に記載されている方法は、上記に加えて、または上記の代わりに、対象の胸椎（例えば脊髄）または胸椎（脊髄）の領域に対する硬膜外電気刺激を行って、呼吸を調節及び／または誘導することを伴う。例示的な領域としては、Ｔ１～Ｔ１、Ｔ１～Ｔ２、Ｔ１～Ｔ３、Ｔ１～Ｔ４、Ｔ１～Ｔ５、Ｔ１～Ｔ６、Ｔ１～Ｔ７、Ｔ１～Ｔ８、Ｔ１～Ｔ９、Ｔ１～Ｔ１０、Ｔ１～Ｔ１１、Ｔ１～Ｔ１２、Ｔ２～Ｔ２、Ｔ２～Ｔ３、Ｔ２～Ｔ４、Ｔ２～Ｔ５、Ｔ２～Ｔ６、Ｔ２～Ｔ７、Ｔ２～Ｔ８、Ｔ２～Ｔ９、Ｔ２～Ｔ１０、Ｔ２～Ｔ１１、Ｔ２～Ｔ１２、Ｔ３～Ｔ３、Ｔ３～Ｔ４、Ｔ３～Ｔ５、Ｔ３～Ｔ６、Ｔ３～Ｔ７、Ｔ３～Ｔ８、Ｔ３～Ｔ９、Ｔ３～Ｔ１０、Ｔ３～Ｔ１１、Ｔ３～Ｔ１２、Ｔ４～Ｔ４、Ｔ４～Ｔ５、Ｔ４～Ｔ６、Ｔ４～Ｔ７、Ｔ４～Ｔ８、Ｔ４～Ｔ９、Ｔ４～Ｔ１０、Ｔ４～Ｔ１１、Ｔ４～Ｔ１２、Ｔ５～Ｔ５、Ｔ５～Ｔ６、Ｔ５～Ｔ７、Ｔ５～Ｔ８、Ｔ５～Ｔ９、Ｔ５～Ｔ１０、Ｔ５～Ｔ１１、Ｔ５～Ｔ１２、Ｔ６～Ｔ６、Ｔ６～Ｔ７、Ｔ６～Ｔ８、Ｔ６～Ｔ９、Ｔ６～Ｔ１０、Ｔ６～Ｔ１１、Ｔ６～Ｔ１２、Ｔ７～Ｔ７、Ｔ７～Ｔ８、Ｔ７～Ｔ９、Ｔ７～Ｔ１０、Ｔ７～Ｔ１１、Ｔ７～Ｔ１２、Ｔ８～Ｔ８、Ｔ８～Ｔ９、Ｔ８～Ｔ１０、Ｔ８～Ｔ１１、Ｔ８～Ｔ１２、Ｔ９～Ｔ９、Ｔ９～Ｔ１０、Ｔ９～Ｔ１１、Ｔ９～Ｔ１２、Ｔ１０～Ｔ１０、Ｔ１０～Ｔ１１、Ｔ１０～Ｔ１２、Ｔ１１～Ｔ１１、Ｔ１１～Ｔ１２及びＴ１２～Ｔ１２からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域が挙げられるが、これらに限らない。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、傍脊椎で、上で特定した胸部領域（例えば、Ｔ１～Ｔ１２またはその領域に及ぶ脊椎、例えば、Ｔ２～Ｔ３に及ぶ領域）の上に加える。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、後索（後角）に、特定の実施形態では、後索（後角）の側方部分に加える。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、上記の代わりに、または上記に加えて、後根に、特定の実施形態では、後根に、進入点で加える。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、上記の代わりに、または上記に加えて、前索（前角）に、特定の実施形態では、前索の側方部分に加える。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、上記の代わりに、または上記に加えて、前根に、特定の実施形態では、前根に、進入点で加える。
特定の実施形態では、前索及び／または前根に対する硬膜外刺激によって、すでに呼吸をしている対象の呼吸を速める。
各種実施形態では、胸椎硬膜外刺激は、とりわけ、植え込み電極もしくは電極アレイを介した刺激、及び／または１つ以上の針状電極を用いることによる刺激であることができる。
腰椎またはその領域の硬膜外刺激
各種実施形態では、本明細書に記載されている方法は、上記に加えて、または上記の代わりに、対象の胸椎（例えば脊髄）または胸椎（脊髄）の領域の硬膜外電気刺激を行って、呼吸を調節及び／または誘導することを伴う。例示的な領域としては、Ｌ１～Ｌ１、Ｌ１～Ｌ２、Ｌ１～Ｌ３、Ｌ１～Ｌ４、Ｌ１～Ｌ５、Ｌ１～Ｓ１、Ｌ１～Ｓ２、Ｌ１～Ｓ３、Ｌ１～Ｓ４、Ｌ１～Ｓ５、Ｌ２～Ｌ２、Ｌ２～Ｌ３、Ｌ２～Ｌ４、Ｌ２～Ｌ５、Ｌ２～Ｓ１、Ｌ２～Ｓ２、Ｌ２～Ｓ３、Ｌ２～Ｓ４、Ｌ２～Ｓ５、Ｌ３～Ｌ３、Ｌ３～Ｌ４、Ｌ３～Ｌ５、Ｌ３～Ｓ１、Ｌ３～Ｓ２、Ｌ３～Ｓ３、Ｌ３～Ｓ４、Ｌ３～Ｓ５、Ｌ４～Ｌ４、Ｌ４～Ｌ５、Ｌ４～Ｓ１、Ｌ４～Ｓ２、Ｌ４～Ｓ３、Ｌ４～Ｓ４、Ｌ４～Ｓ５、Ｌ５～Ｌ５、Ｌ５～Ｓ１、Ｌ５～Ｓ２、Ｌ５～Ｓ３、Ｌ５～Ｓ４、Ｌ５～Ｓ５、Ｓ１～Ｓ１、Ｓ１～Ｓ２、Ｓ１～Ｓ３、Ｓ１～Ｓ４、Ｓ１～Ｓ５、Ｓ２～Ｓ２、Ｓ２～Ｓ３、Ｓ２～Ｓ４、Ｓ２～Ｓ５、Ｓ３～Ｓ３、Ｓ３～Ｓ４、Ｓ３～Ｓ５、Ｓ４～Ｓ４、Ｓ４～Ｓ５及びＳ５～Ｓ６からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域が挙げられるが、これらに限らない。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、傍脊椎で、上で特定した腰椎領域の上またはその領域に、例えば、Ｌ２～Ｌ３に及ぶ領域の上に加える。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、後索（後角）（特定の実施形態では、後索（後角）の側方部分）に加える。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、上記の代わりに、または上記に加えて、後根に、特定の実施形態では、後根に、進入点で加える。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、上記の代わりに、または上記に加えて、前索（前角）に、特定の実施形態では、前索の側方部分に加える。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、上記の代わりに、または上記に加えて、前根に、特定の実施形態では、前根に、進入点で加える。
特定の実施形態では、前索及び／または前根に対する硬膜外刺激によって、すでに呼吸をしている対象の呼吸を速める。
各種実施形態では、腰椎硬膜外刺激は、とりわけ、植え込み電極もしくは電極アレイを介した刺激、及び／または１つ以上の針状電極を用いることによる刺激であることができる。
硬膜外刺激パラメーター
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、少なくとも約１Ｈｚ、少なくとも約２Ｈｚ、少なくとも約３Ｈｚ、少なくとも約４Ｈｚ、少なくとも約５Ｈｚ、少なくとも約１０Ｈｚ、少なくとも約２０Ｈｚ、少なくとも約３０Ｈｚ、少なくとも約４０Ｈｚ、少なくとも約５０Ｈｚ、少なくとも約６０Ｈｚ、少なくとも約７０Ｈｚ、少なくとも約８０Ｈｚ、少なくとも約９０Ｈｚ、少なくとも約１００Ｈｚ、少なくとも約２００Ｈｚ、少なくとも約３００Ｈｚ、少なくとも約４００Ｈｚ、少なくとも約５００Ｈｚ、少なくとも約１ｋＨｚ、少なくとも約１．５ｋＨｚ、少なくとも約２ｋＨｚ、少なくとも約２．５ｋＨｚ、少なくとも約５ｋＨｚ、少なくとも約１０ｋＨｚ、最大で約２５ｋＨｚ、最大で約５０ｋＨｚまたは最大で約１００ｋＨｚの周波数である。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、約１Ｈｚ、約２Ｈｚ、約３Ｈｚ、約４Ｈｚ、約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ、約１０Ｈｚもしくは約１０Ｈｚ～最大で約５００Ｈｚ、最大で約４００Ｈｚ、最大で約３００Ｈｚ、最大で約２００Ｈｚ、最大で約１００Ｈｚ、最大で約９０Ｈｚ、最大で約８０Ｈｚ、最大で約６０Ｈｚもしくは最大で約４０Ｈｚ、約３Ｈｚもしくは約５Ｈｚ～最大で約８０Ｈｚ、約５Ｈｚ～約６０Ｈｚ、または最大で約３０Ｈｚの範囲の周波数である。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、呼吸パターンが見られないときには、呼吸を開始させるように、約２０Ｈｚまたは約３０Ｈｚ～約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、呼吸パターンが見られるときには、約５Ｈｚまたは約１０Ｈｚ～最大で約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、０．５ｍＡ、約１ｍＡ、約２ｍＡ、約３ｍＡ、約４ｍＡもしくは約５ｍＡ～最大で約５０ｍＡ、最大で約３０ｍＡ、最大で約２０ｍＡもしくは最大で約１５ｍＡ、約５ｍＡ～約２０ｍＡ、または約５ｍＡ～最大で約１５ｍＡの範囲の振幅である。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、パルス幅が約１００μｓ～最大で約１ｍｓ、最大で約８００μｓ、最大で約６００μｓ、最大で約５００μｓ、最大で約４００μｓ、最大で約３００μｓ、最大で約２００μｓもしくは最大で約１００μｓ、約１５０μｓ～最大で約６００μｓ、約２００μｓ～最大で約５００μｓ、または約２００μｓ～最大で約４００μｓの範囲のパルスによるものである。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、安静時の（または状況に応じて体動時の）呼吸数と、対象の正常な１回換気量の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％を調節及び／または回復するのに充分な周波数及び振幅である。
特定の実施形態では、硬膜外刺激は、永久植え込み電極アレイ（例えば、典型的な密度の電極アレイ、高密度電極アレイなど）を介して加える。
特定の実施形態では、硬膜外電気刺激は、（例えば、国際公開第２０１２／０９４３４６号（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２０１１２）に記載されているように、）高密度硬膜外刺激アレイを介して付与する。特定の実施形態では、その高密度電極アレイは、微細加工技術を用いて調製して、数多くの電極をアレイ構成で、可撓性基板の上に配置する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法において、網膜刺激アレイ用の硬膜外アレイの作製方法を用いることができる（例えば、Ｍａｙｎａｒｄ（２００１）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，３：１４５－１６８、Ｗｅｉｌａｎｄ ａｎｄ Ｈｕｍａｙｕｎ（２００５）ＩＥＥＥ Ｅｎｇ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｇ．，２４（５）：１４－２１、ならびに米国特許出願公開第２００６／０００３０９０号及び同第２００７／０１４２８７８号を参照されたい）。各種実施形態では、刺激アレイは、可撓性物質の上に配置された１つ以上の生体適合性金属（例えば、金、白金、クロム、チタン、イリジウム、タングステン及び／または、これらの酸化物及び／または合金）を含む。可撓性物質は、パリレンＡ、パリレンＣ、パリレンＡＭ、パリレンＦ、パリレンＮ、パリレンＤ、シリコン、その他の可撓性基板材またはこれらを組み合わせたものから選択できる。パリレンは、利用可能な微細加工ポリマーのうちで最も透水性が低く、独自にコンフォーマルかつ均一な形で堆積され、以前に、ＦＤＡによって、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）Ｃｌａｓｓ ＶＩの生体適合性材料として分類されており（これにより、長期インプラントでの使用が可能になる）（Ｗｏｌｇｅｍｕｔｈ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，２２（８）：４２－４９（２０００））、可撓性特性を持ち（ヤング率：約４ＧＰａ（Ｒｏｄｇｅｒ ａｎｄ Ｔａｉ（２００５）ＩＥＥＥ Ｅｎｇ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌｏｇｙ，２４（５）：５２－５７））、ＰＤＭＳ（可撓性が非常に高いものとみなされる場合が多い）と大半のポリイミド（剛性が非常に高いものとみなされる場合が多い）の中間の可撓性を持つものである。そして、パリレンの耐引き裂き性と破断伸度はいずれも大きく、手術作業下での電極アレイへの損傷を最小限にする。本明細書に記載されている硬膜外刺激方法で用いるのに適する調製物とパリレン微小電極アレイは、国際公開第２０１２／１００２６０号（ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２２２５７）に記載されている。別の好適な微小電極アレイは、角部に電極のない１０×１０アレイで配列された９６個の白金微小電極を４ｍｍ２のシリコン基板に取り付けたものからなるＮＥＵＲＯＰＯＲＴ（登録商標）微小電極アレイ（Ｃｙｂｅｒｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｎｅｕｒｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）である。
例示的なものの、非限定的な特定の実施形態では、例えば実質的に図４Ａに例示されているような３２チャネルの背側呼吸Ａ型電極をもたらす構成を有する電極アレイを用いる。例示的なものの、非限定的な特定の実施形態では、例えば実質的に図４Ｂに例示されているような４８チャネルの背側呼吸Ｂ型電極である構成をもたらす構成を有する電極アレイを用いる。例示的なものの、非限定的な特定の実施形態では、例えば実質的に図４Ｃに例示されているような８チャネルの腹側呼吸Ｃ型デュアル電極をもたらす構成を有する電極アレイを用いる。特定の実施形態では、電極アレイは、下外側に出ている電極尾端を有する。
当業者に周知の数多くの方法のいずれか（例えば椎弓切除手順）を用いて、電極アレイを埋め込んでよい。例えば、いくつかの実施形態では、脊髄を取り囲んでいる硬膜層の外側に配置した電極を通じて、電気エネルギーを送達する。脊髄表面の（硬膜下）刺激も想定されており、例えば、刺激は、後索と後根進入部に加えてよい。特定の実施形態では、電極は、経皮リード及び椎弓切開リードという２つの主な媒体によって支えられている。経皮リードは典型的には、間隔をあけて配置された２つ以上の電極（例えば、等間隔で配置された電極）であって、例えばトーヒ様針の使用を通じて、硬膜層の上方に配置する電極を備えることができる。挿入のために、トーヒ様針を所望の脊髄間の皮膚に貫通させて、硬膜層の上方を開くことができる。８個の電極の経皮リードの例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ製のＯＣＴＲＯＤＥ（登録商標）リードである。
椎弓切開リードは典型的には、パドル型の構成を有し、典型的には、１列以上に配列された複数の電極（例えば、２個、４個、８個、１６個、２４個または３２個）を有する。８個の電極の２列型椎弓切開リードの例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．製のＬＡＭＩＴＲＯＤＥ（登録商標）４４リードである。特定の実施形態では、植え込む椎弓切開リードは、対象の生理的正中線上で、横方向中心に配置する。このような位置では、複数列の電極は、この正中線の両側に電気エネルギーを付与して、その正中線を横断する電界を作るのにかなり適している。複数列型の椎弓切開リードによって、複数の電極を確実に配置可能になり、特に、複数の電極行が、最初の植え込み位置から容易にずれないようにする。
椎弓切開リードは典型的には、外科手術で植え込む。この外科手術、すなわち部分椎弓切除術は典型的には、特定の脊椎組織を切除して取り除いて、硬膜への到達と、椎弓切開リードの適切な配置の両方を可能にすることを伴う。椎弓切開リードは、さらに適所で縫合できる安定したプラットフォームを呈する。
従来の脊髄刺激の状況では、外科手術、すなわち部分椎弓切除術は、特定の脊椎組織を切除して取り除き、硬膜への到達と、椎弓切開リードの適切な配置の両方を可能にすることを伴うことがある。しかしながら、挿入位置に応じて、硬膜に到達するには、挿入部位の黄色靭帯の部分的な除去のみが必要となる場合がある。特定の実施形態では、２本以上の椎弓切開リードは、上で特定したようなＣ１～Ｃ７の硬膜外腔内に配置する。これらのリードは、互いに対して、いずれかの相対位置を取ってよい。
特定の実施形態では、電極アレイは、神経根面及び／または腹側面に配置する。電極アレイは、椎弓切開術を介して、腹側区域及び／または神経根区域に挿入できる。
各種実施形態では、このアレイは、活性化／刺激する電極（複数可）を選択可能にしたり、及び／または刺激の周波数及び／またはパルス幅及び／または振幅を制御したりする制御回路に機能可能に連結されている。各種実施形態では、電極選択、周波数、振幅及びパルス幅は、独立して選択可能であり、例えば、異なる時点に、異なる電極を選択できる。いかなる時点にも、異なる電極によって、異なる刺激周波数及び／または振幅をもたらすことができる。各種実施形態では、異なる電極またはすべての電極は、刺激定電流または刺激定電圧の送出を用いて、単極モード及び／または双極モードで作動できる。特定の実施形態では、時間によって変化する電流及び／または時間によって変化する電圧を用いてもよい。
特定の実施形態では、電極には、植え込み可能な制御回路及び／または植え込み可能な電源を設けることもできる。各種実施形態では、植え込み可能な制御回路は、体外式の装置の使用によって（例えば、制御回路と皮膚を通じて通信するハンドヘルド型装置を用いて）、プログラム／リプログラムできる。このプログラミングは、必要に応じて繰り返すことができる。
本明細書に記載されている硬膜外電極刺激システムは、例示的かつ非限定的であるように意図されている。本明細書に示されている教示を用いて、代替的な硬膜外刺激システムと方法が、当業者に利用可能となる。
硬膜下刺激
特定の実施形態では、本明細書に記載されている様々な刺激パラメーターを用いて、硬膜下刺激を加えることによって、呼吸を刺激できる。典型的には、硬膜下刺激は、硬膜下電極を植え込むことによって行うが、特定のケースでは、１つ以上の針状電極の使用が想定されている。
硬膜下電極の作製と使用は、特にてんかんの治療において、当業者に周知である（例えば、Ｌｅｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１２１（９）：１３７６－１３９２、Ｖｏｏｒｈｉｅｓ ＆ Ｃｏｈｅｎ－Ｇａｄｏｌ（２０１３）Ｓｕｒｇ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｉｎｔ．４：９８などを参照されたい）。
本明細書に記載されているように、呼吸を誘導及び／または促進するために、本明細書に示されている教示を用いて、硬膜下電極と植え込み方法を容易に適合できる。
磁気刺激
特定の実施形態では、頸髄及び／または胸髄及び／または腰髄の刺激に、磁気刺激装置を用いて、呼吸を調節／誘導及び／または回復することもできる。磁気脊髄刺激は、急激に変化する磁界を生成させて、対象とする神経（複数可）（例えば脊髄）において、電流を誘導することによって行う。有効な刺激では典型的には、刺激コイルを通じて放電される約１０８Ａ／ｓ以上の過渡電流を利用する。刺激コイルに流れる放電電流によって、磁力線が発生する。この磁力線が組織を通ると、皮膚、骨、筋肉または神経かは問わないが、その組織において電流が発生し、誘導された電流が、細胞膜を脱分極するのに充分な振幅と持続時間の電流である場合、従来の電気刺激と同じ方式で、神経筋組織を刺激することになる。
脳幹／後頭下脊髄またはその領域の磁気刺激
各種実施形態では、本明細書に記載されている方法は、脳幹及び／または後頭下領域の磁気刺激を伴う。この刺激は、磁気刺激装置（例えば、磁気刺激装置の杖）を頸部の後頭下領域に取り付けることによって行うことができ、刺激は、本明細書に記載されている磁気刺激パラメーターによるものであることができる。
特定の実施形態では、刺激は、例えば頭蓋底に加える経頭蓋磁気刺激によって行うことができる。
頸髄の磁気刺激
各種実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象の頸椎または頸椎の領域の磁気刺激を行って、呼吸を調節及び／または誘導することを伴う。例示的な領域としては、Ｃ０～Ｃ１、Ｃ０～Ｃ２、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ０～Ｃ４、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ７、Ｃ０～Ｔ１、Ｃ１～Ｃ１、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｔ１、Ｃ２～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｔ１、Ｃ３～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ７、Ｃ３～Ｔ１、Ｃ４～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ５、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ７、Ｃ４～Ｔ１、Ｃ５～Ｃ５、Ｃ５～Ｃ６、Ｃ５～Ｃ７、Ｃ５～Ｔ１、Ｃ６～Ｃ６、Ｃ６～Ｃ７、Ｃ６～Ｔ１、Ｃ７～Ｃ７及びＣ７～Ｔ１からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域が挙げられるが、これらに限らない。
胸髄の磁気刺激
各種実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象の胸椎または胸椎の領域に対する磁気刺激を行って、呼吸を調節及び／または誘導することを伴う。例示的な領域としては、Ｔ１～Ｔ１、Ｔ１～Ｔ２、Ｔ１～Ｔ３、Ｔ１～Ｔ４、Ｔ１～Ｔ５、Ｔ１～Ｔ６、Ｔ１～Ｔ７、Ｔ１～Ｔ８、Ｔ１～Ｔ９、Ｔ１～Ｔ１０、Ｔ１～Ｔ１１、Ｔ１～Ｔ１２、Ｔ２～Ｔ２、Ｔ２～Ｔ３、Ｔ２～Ｔ４、Ｔ２～Ｔ５、Ｔ２～Ｔ６、Ｔ２～Ｔ７、Ｔ２～Ｔ８、Ｔ２～Ｔ９、Ｔ２～Ｔ１０、Ｔ２～Ｔ１１、Ｔ２～Ｔ１２、Ｔ３～Ｔ３、Ｔ３～Ｔ４、Ｔ３～Ｔ５、Ｔ３～Ｔ６、Ｔ３～Ｔ７、Ｔ３～Ｔ８、Ｔ３～Ｔ９、Ｔ３～Ｔ１０、Ｔ３～Ｔ１１、Ｔ３～Ｔ１２、Ｔ４～Ｔ４、Ｔ４～Ｔ５、Ｔ４～Ｔ６、Ｔ４～Ｔ７、Ｔ４～Ｔ８、Ｔ４～Ｔ９、Ｔ４～Ｔ１０、Ｔ４～Ｔ１１、Ｔ４～Ｔ１２、Ｔ５～Ｔ５、Ｔ５～Ｔ６、Ｔ５～Ｔ７、Ｔ５～Ｔ８、Ｔ５～Ｔ９、Ｔ５～Ｔ１０、Ｔ５～Ｔ１１、Ｔ５～Ｔ１２、Ｔ６～Ｔ６、Ｔ６～Ｔ７、Ｔ６～Ｔ８、Ｔ６～Ｔ９、Ｔ６～Ｔ１０、Ｔ６～Ｔ１１、Ｔ６～Ｔ１２、Ｔ７～Ｔ７、Ｔ７～Ｔ８、Ｔ７～Ｔ９、Ｔ７～Ｔ１０、Ｔ７～Ｔ１１、Ｔ７～Ｔ１２、Ｔ８～Ｔ８、Ｔ８～Ｔ９、Ｔ８～Ｔ１０、Ｔ８～Ｔ１１、Ｔ８～Ｔ１２、Ｔ９～Ｔ９、Ｔ９～Ｔ１０、Ｔ９～Ｔ１１、Ｔ９～Ｔ１２、Ｔ１０～Ｔ１０、Ｔ１０～Ｔ１１、Ｔ１０～Ｔ１２、Ｔ１１～Ｔ１１、Ｔ１１～Ｔ１２及びＴ１２～Ｔ１２からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域が挙げられるが、これらに限らない。
腰髄及び／または尾骨の磁気刺激
各種実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象の胸椎または胸椎の領域に対する磁気刺激を行って、呼吸を調節及び／または誘導することを伴う。例示的な領域としては、Ｌ１～Ｌ１、Ｌ１～Ｌ２、Ｌ１～Ｌ３、Ｌ１～Ｌ４、Ｌ１～Ｌ５、Ｌ１～Ｓ１、Ｌ１～Ｓ２、Ｌ１～Ｓ３、Ｌ１～Ｓ４、Ｌ１～Ｓ５、Ｌ２～Ｌ２、Ｌ２～Ｌ３、Ｌ２～Ｌ４、Ｌ２～Ｌ５、Ｌ２～Ｓ１、Ｌ２～Ｓ２、Ｌ２～Ｓ３、Ｌ２～Ｓ４、Ｌ２～Ｓ５、Ｌ３～Ｌ３、Ｌ３～Ｌ４、Ｌ３～Ｌ５、Ｌ３～Ｓ１、Ｌ３～Ｓ２、Ｌ３～Ｓ３、Ｌ３～Ｓ４、Ｌ３～Ｓ５、Ｌ４～Ｌ４、Ｌ４～Ｌ５、Ｌ４～Ｓ１、Ｌ４～Ｓ２、Ｌ４～Ｓ３、Ｌ４～Ｓ４、Ｌ４～Ｓ５、Ｌ５～Ｌ５、Ｌ５～Ｓ１、Ｌ５～Ｓ２、Ｌ５～Ｓ３、Ｌ５～Ｓ４、Ｌ５～Ｓ５、Ｓ１～Ｓ１、Ｓ１～Ｓ２、Ｓ１～Ｓ３、Ｓ１～Ｓ４、Ｓ１～Ｓ５、Ｓ２～Ｓ２、Ｓ２～Ｓ３、Ｓ２～Ｓ４、Ｓ２～Ｓ５、Ｓ３～Ｓ３、Ｓ３～Ｓ４、Ｓ３～Ｓ５、Ｓ４～Ｓ４、Ｓ４～Ｓ５及びＳ５～Ｓ６からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域が挙げられるが、これらに限らない。
特定の実施形態では、上で特定した位置に加えて、または上で特定した位置の代わりに、例えば、経皮的刺激電極を尾骨に、すなわち、脊柱の最下部にある小さい三角形の骨の上に取り付けることによって、刺激を尾骨に加えることができる。
磁気刺激パラメーター
上述のように、脊髄の刺激に、磁気刺激装置を用いて、呼吸を調節／誘導及び／または回復することができる。磁界強度は、刺激コイルからの距離の二乗により低下するので、刺激強度は、コイル表面の近くが最も高い。刺入の深さ、強度及び正確性のような、磁気パルスの刺激特性は、立ち上がり時間、コイルに伝達されるピーク電気エネルギー及び磁界の空間的分布によって決まる。立ち上がり時間とピークコイルエネルギーは、その磁気刺激装置と刺激コイルの電気的特性によって左右され、誘導される電界の空間的分布は、コイル形状と、誘導される電流フローの領域の解剖学的構造によって決まる。
各種実施形態では、本開示の神経磁気刺激装置は、最大で約１０テスラ、最大で約８テスラ、最大で約６テスラ、最大で約５テスラ、最大で約４テスラ、最大で約３テスラ、最大で約２テスラまたは最大で約１テスラの磁界強度を発生させることになる。特定の実施形態では、本開示の神経刺激装置は、約１００μｓ～最大で約１０ｍｓまたは約１００μｓ～最大で約１ｍｓの持続時間のパルスを発生させる。
特定の実施形態では、磁気刺激は、少なくとも約１Ｈｚ、少なくとも約２Ｈｚ、少なくとも約３Ｈｚ、少なくとも約４Ｈｚ、少なくとも約５Ｈｚ、少なくとも約１０Ｈｚ、少なくとも約２０Ｈｚ、少なくとも約３０Ｈｚ、少なくとも約４０Ｈｚ、少なくとも約５０Ｈｚ、少なくとも約６０Ｈｚ、少なくとも約７０Ｈｚ、少なくとも約８０Ｈｚ、少なくとも約９０Ｈｚ、少なくとも約１００Ｈｚ、少なくとも約２００Ｈｚ、少なくとも約３００Ｈｚ、少なくとも約４００Ｈｚまたは少なくとも約５００Ｈｚの周波数である。
特定の実施形態では、磁気刺激は、約１Ｈｚ、約２Ｈｚ、約３Ｈｚ、約４Ｈｚ、約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ、約１０Ｈｚもしくは約１０Ｈｚ～最大で約５００Ｈｚ、最大で約４００Ｈｚ、最大で約３００Ｈｚ、最大で約２００Ｈｚ、最大で約１００Ｈｚ、最大で約９０Ｈｚ、最大で約８０Ｈｚ、最大で約６０Ｈｚもしくは最大で約４０Ｈｚ、約３Ｈｚもしくは約５Ｈｚ～最大で約８０Ｈｚ、または約５Ｈｚ～約６０Ｈｚもしくは最大で約３０Ｈｚの範囲の周波数である。
特定の実施形態では、磁気刺激は、呼吸パターンが見られないときには、呼吸を開始させるように、約２０Ｈｚまたは約３０Ｈｚ～約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である。
特定の実施形態では、磁気刺激は、呼吸パターンが見られるときには、約５Ｈｚまたは約１０Ｈｚ～最大で約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である。
特定の実施形態では、磁気刺激は、安静時の（または状況に応じて体動時の）呼吸数と、対象の正常な１回換気量の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％を調節及び／または回復するのに充分な周波数と振幅である。
各種実施形態において、経皮的電気刺激及び／または硬膜外電気刺激及び／または磁気刺激を２つ以上の位置で、順次または同時に加えることができることを認識するであろう。特定の実施形態では、一方の部位での刺激は、経皮的電気刺激であることができ、他方の部位では、硬膜外及び／または磁気刺激によるものであることができる。特定の実施形態では、刺激は、硬膜外刺激と経皮的刺激、硬膜外刺激と磁気刺激、経皮的刺激と磁気刺激、及び硬膜外刺激と経皮的刺激と磁気刺激のように、刺激モダリティを１つ以上組み合わせたものを含む。
刺激装置及び刺激システム
電気刺激装置
電気信号を脊髄の１つ以上の領域に供給できる既存の刺激システムまたは今後開発される刺激システムのいずれかを、本明細書に示されている教示に従って用いてよい。経皮的刺激と硬膜外刺激の両方で、電気刺激システム（例えばパルス発生装置（複数可））を用いることができる。
各種実施形態では、このシステムは、経皮的刺激システムまたは硬膜外システムのいずれで用いるための体外式のパルス発生装置を備えてよい。別の実施形態では、このシステムは、脊髄に近い領域に、脊髄につなげた絶縁リードによって送る大量の刺激パルスを１つ以上の電極及び／または電極アレイによって発生させて、硬膜外刺激を供給する植え込み可能なパルス発生装置を備えてよい。特定の実施形態では、その１つ以上の電極または電極アレイを構成する１つ以上の電極は、１本のリード内に含まれる別の導体に連結してよい。いずれかの既知のリードまたは今後開発されるリードのうち、電気刺激信号を対象の脊髄の近くに印加するのに有用なリードを用いてよい。例えば、そのリードは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．によって販売されているＰＩＳＣＥＳ（登録商標）モデル３４８７Ａのような従来の経皮リードであってよい。いくつかの実施形態では、パドル型リードを用いるのが望ましいことがある。
いずれかの既知の体外式もしくは植え込み可能なパルス発生装置、または今後開発される体外式もしくは植え込み可能なパルス発生装置を、本明細書に示されている教示に従って用いてよい。例えば、体内式パルス発生装置の１つは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃから入手可能なＩＴＲＥＬ（登録商標）ＩＩもしくはＳｙｎｅｒｇｙというパルス発生装置、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．のＧＥＮＥＳＩＳ（商標）というパルス発生装置、またはＡｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｎｉｃｓ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＰＲＥＣＩＳＩＯＮ（商標）というパルス発生装置であってよい。本明細書に示されている教示に従って呼吸を調節するために、上記のパルス発生装置を有益な形で修正してよいことを当業者は認識するであろう。
特定の実施形態では、システムでは、導体を介して高周波アンテナに連結したプログラマーを用いることができる。このシステムにより、担当の医療者は、植え込み後、高周波通信を用いて、様々なパルス出力オプションを選択可能になる。特定の実施形態では、このシステムでは、完全植え込み型の素子を用いるが、部分植え込み型の素子を用いるシステムを、本明細書に示されている教示に従って用いてもよい。
例示的なものの、非限定的であるシステムの１つでは、制御モジュールが、信号生成モジュールに機能可能に連結されていて、生成する信号に関して、信号生成モジュールに命令する。例えば、いずれかの所定の時点または期間に、制御モジュールは、所定のパルス幅、周波数、強度（電流または電圧）などを有する電気信号を生成するように、信号生成モジュールに命令してよい。制御モジュールは、植え込み前にプリプログラムしても、遠隔測定のようないずれかの既知の機構または今後開発される機構を通じて、プログラマー（または別の供給源）から命令を受け取ってもよい。制御モジュールは、信号生成モジュールを制御するための命令を格納するために、メモリーを備えるか、またはメモリーに機能可能に連結されていてよいとともに、どの命令を信号生成モジュールに送るか、そして、その命令を信号生成モジュールにいつ送るか制御するためのプロセッサーを備えてよい。
特定の実施形態では、コントローラーは、対象の心拍数に応じて、及び／または測定した呼吸数及び／または１回換気量の変動に応じて、呼吸を改変及び／または調節して、呼吸数及び／または１回換気量を調整する。
各種実施形態では、リードは、信号生成モジュールに機能可能に連結されていて、電極を介して、信号生成モジュールによって生成される刺激パルスを送出できるようになっている。
特定の実施形態では、２本のリードを使用するが、１本以上のうちのいずれかの数のリードを用いてよいことはわかるであろう。加えて、リード１本当たり、１つ以上のうちのいずれかの数の電極を用いてよいこともわかるであろう。リターン電極（典型的にはアノードである）に対する電極（典型的にはカソードである）に刺激パルスを加えて、脊髄の領域において、所望の区域の電気的に興奮可能な組織の興奮を誘導する。グランド電極またはその他の基準電極のようなリターン電極は、刺激電極と同じリードに配置できる。しかしながら、リターン電極は、刺激電極の近くであれ、パルス発生装置の金属製ケースのように、体よりもさらに離れた部分であれ、ほぼあらゆる位置に配置してよいことがわかるであろう。さらに、１つ以上のうちのいずれかの数のリターン電極を用いてよいことがわかるであろう。例えば、カソードごとに個別のリターン電極を存在させて、カソードごとに、別個のカソード／アノード対が形成されるようにできる。
各種実施形態では、独立した電極または電極アレイの電極は、活性化／刺激する電極（複数可）を選択可能にしたり、及び／または刺激の周波数及び／またはパルス幅及び／または振幅を制御したりする制御回路に機能可能に連結されている。各種実施形態では、電極選択、周波数、振幅及びパルス幅は、独立して選択可能であり、例えば、異なる時点に、異なる電極を選択できる。いかなる時点にも、異なる電極によって、異なる刺激周波数及び／または振幅をもたらすことができる。各種実施形態では、異なる電極またはすべての電極は、例えば刺激定電流または刺激定電圧の送出を用いて、単極モード及び／または双極モードで作動できる。
例示的なものの、非限定的であるシステムの１つでは、制御モジュールが、信号生成モジュールに機能可能に連結されていて、生成する信号に関して、信号生成モジュールに命令する。例えば、いずれかの所定の時点または期間に、制御モジュールは、所定のパルス幅、周波数、強度（電流または電圧）などを有する電気信号を生成するように、信号生成モジュールに命令してよい。制御モジュールは、使用前にプリプログラムしても、プログラマー（または別の供給源）から命令を受け取ってもよい。したがって、特定の実施形態では、パルス発生装置／コントローラーは、ソフトウェアによって構成可能であり、制御パラメーターは、ローカルでプログラム／入力しても、または適宜／必要に応じて、リモートサイトからダウンロードしてもよい。
特定の実施形態では、パルス発生装置／コントローラーは、刺激信号（複数可）を制御するための命令を格納するために、メモリーを備えるか、またはメモリーに機能可能に連結されていてよいとともに、信号生成のためにどの命令を送るか、そして、その命令をいつ送るか制御するためのプロセッサーを備えてよい。
特定の実施形態では、２本のリードを使用して、経皮的刺激または硬膜外刺激を供給するが、１本以上のうちのいずれかの数のリードを用いてよいことはわかるであろう。加えて、リード１本当たり、１つ以上のうちのいずれかの数の電極を用いてよいこともわかるであろう。リターン電極（典型的にはアノードである）に対する電極（典型的にはカソードである）に刺激パルスを加えて、脊髄の１つ以上の領域において、所望の区域の電気的に興奮可能な組織の興奮を誘導する。グランド電極またはその他の基準電極のようなリターン電極は、刺激電極と同じリードに配置できる。しかしながら、リターン電極は、刺激電極の近くであれ、パルス発生装置の金属製ケースのように、体よりもさらに離れた部分であれ、ほぼあらゆる位置に配置してよいことがわかるであろう。さらに、１つ以上のうちのいずれかの数のリターン電極を用いてよいことがわかるであろう。例えば、カソードごとに個別のリターン電極を存在させて、カソードごとに、別個のカソード／アノード対が形成されるようにできる。
特定の実施形態では、電気刺激装置のコントローラーコンポーネントは、心拍数モニター及び／または呼吸モニターから信号を受け取り、心拍数及び／または呼吸パターンの変化に応じて、呼吸パラメーターを調整するように構成されている。
脊髄の経皮的電気刺激用の携帯型刺激装置
特定の実施形態では、経皮的脊髄刺激用に、携帯型刺激装置を提供する。各種実施形態では、この携帯型刺激装置は、小型の充電式電池駆動型で、高度に構成可能であり、１つのチャネルまたは複数のチャネル（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、１２個、１６個など）を独立して、同期させて、またはこの両方を組み合わせた形（例えば、一部のチャネルを同期させる一方で、他のチャネルは独立している形）で刺激するように供給できる。
各種実施形態では、この携帯型刺激装置は、患者が装着できるように、小型であり、充電式電池で駆動する。特定の実施形態では、この携帯型刺激装置は、高度に構成可能である。特定の実施形態では、この携帯型刺激装置は、音声駆動式であり、及び／またはタブレット、コンピューターまたは携帯電話のアプリケーションを用いて駆動することができる。
この装置を用いて、刺激を脊髄（頸髄、胸髄、腰髄）に加えて、麻痺、呼吸停止／呼吸不全／ベンチレーター依存などの状態を治療することができる。
特定の実施形態（例えば下記のような実施形態）では、刺激装置は、キャリア周波数、キャリア振幅及びキャリアパルス幅に加えて、一次刺激周波数、一次刺激振幅及び一次刺激パルス幅の調節機能を有することができる。この装置は、異なる数（例えば、１個～最大で１６または３２個）のチャネルで、各チャネルに対して独立した制御機能を有するか、または複数のチャネルを一緒に駆動させる制御機能を有する状態で製造できる。特定の実施形態では、特定の制御セットによって制御するチャネルの数は、ソフトウェア及び／またはハードウェアによって設定できる。
現時点では、本発明で想定されている主な適応症（複数可）に対処する装置は存在しておらず、この適応症としては、呼吸機能障害、膀胱機能障害、運動機能障害及び性機能障害が挙げられるが、これらに限らない。痛みを治療する装置は存在するが、その刺激の標的器官は典型的には、局部筋肉の末梢神経である。これに対して、本発明で想定されている携帯型刺激装置は、脊髄または脊髄神経根を標的にするように構成されている。脊髄を標的とする硬膜外脊髄刺激装置は存在しているが、これらの装置は、植え込み用であり、手術を必要とする。これに対して、本明細書に記載されている携帯型刺激装置は、非侵襲的で、携帯可能であり、刺激パラメーターについて調整できる自由度がある。
加えて、呼吸の低下を招く横隔膜麻痺に対処する横隔神経／横隔膜ペースメーカーが考案されていることは認められる。しかしながら、（本明細書に記載されている方法及び刺激装置とは対照的に、）このような刺激装置は、自然な呼吸駆動に対処しておらず、介入位置は、本明細書に記載されている位置（例えば、横隔神経と脊髄／神経根刺激）とは異なる。本明細書に記載されている刺激モダリティは、呼吸と関連する求心性感覚フィードバック（ＣＯ２、１回換気量、速度など）を再現する。本願は、本質的に非侵襲的である装置を用いることによって、呼吸に対する正常なフィードバックに応答する呼吸駆動を活性化する。
ＴＥＮＳユニットは、痛みの治療に用いる携帯型装置である。しかしながら、医師が判断したとおりに、患者特有のニーズに合わせて変更できるパラメーター（強度、周波数、キャリア周波数）によって、脊髄用に最適化されるＴＥＮＳ装置は存在しない。さらに、携帯型であり、音声に応答する装置も存在しない。
携帯型刺激装置の例は、図２１及び２２に示されている。これらの例は、例示的であり、非限定的である。本明細書に示されている教示を用いて、（例えば、呼吸を刺激及び／または維持するための）経皮的刺激に適する数多くの他の携帯型刺激装置が、当業者に利用可能となる。
例示的なものの、非限定的である特定の実施形態では、経皮的電気刺激用に構成された電気刺激装置を提供し、前記刺激装置は、携帯型かつ電池式であり、この刺激装置は、高周波キャリア信号に重畳した経皮的電気刺激用信号を供給する。特定の実施形態では、この刺激装置は、１つ以上のパラメーター、刺激パラメーター、例えば、刺激周波数及び／または刺激振幅及び／または刺激パルス幅及び／またはキャリア周波数及び／またはキャリア周波数パルス幅などに対するユーザー制御性を備える。特定の実施形態では、これらのパラメーターのいずれかの１つ以上は、ユーザー（患者）の制御下にある。特定の実施形態では、これらのパラメーターのいずれかの１つ以上は、医療提供者の制御下にある。
特定の実施形態では、その刺激装置は、約０．５Ｈｚ～最大で約２００Ｈｚの範囲の刺激周波数を供給するように構成されている。特定の実施形態では、その刺激装置は、約１ｍＡ～最大で約１０００ｍＡの範囲の刺激振幅を供給するように構成されている。特定の実施形態では、その刺激装置は、約０．１ｍｓｅｃ～最大で約１００ｍｓｅｃの範囲の刺激パルス幅を与えるように構成されている。特定の実施形態では、その刺激装置は、約１ｋＨｚ～最大で約１００ｋＨｚの範囲のキャリア信号周波数を供給するように構成されている。特定の実施形態では、その刺激装置は、上記の刺激パラメーターとキャリアパラメーターと適合するキャリア信号パルス幅を供給するように構成されている。
特定の実施形態では、その刺激装置は、心拍数モニター及び／または呼吸モニターから信号を受け取り、心拍数及び／または呼吸パターンの変化に応じて、呼吸パラメーターを調整するように構成されている。特定の実施形態では、その刺激装置は、本明細書に記載されている経皮的刺激方法のいずれか１つによる方法において、経皮的刺激を供給するように構成されている。
特定の実施形態では、その刺激装置は、その刺激装置の１つ以上の制御機能によって制御する。特定の実施形態では、その刺激装置は、（例えば、リモートサイトから、例えば、そのリモートサイト伝送される、呼吸、血中酸素、心拍数の信号に応答して、及び／または医療計画に従って、）遠隔制御する。特定の実施形態では、その刺激装置は、コンピューター、スマートフォンまたはタブレットのアプリケーションによって制御する（例えば、１つ以上の刺激パラメーターを制御する）。特定の実施形態では、その刺激装置は、音声で制御する。
磁気刺激装置
神経磁気刺激装置は、当業者に周知である。刺激は、急激に変化する磁界を生成して、対象となる神経において電流を誘導することによって行う。有効な神経刺激は典型的には、約１０８Ａ／ｓの過渡電流を要する。特定の実施形態では、この電流は、電気スイッチングコンポーネント（例えば、サイリスターまたは絶縁ゲートバイポラートランジスター（ＩＧＢＴ））を通じて、電流をスイッチングすることによって得る。
図１には、磁気刺激装置の実施形態であって、例示的なものの、非限定的である一実施形態が概略的に示されている。その図に示されているように、神経磁気刺激装置１００は、例えば、５，０００ａｍｐ以上の放電電流を生成する高電流パルス発生装置と、その刺激装置の種類に応じて、磁気パルスを（例えば、最大で４テスラ、６テスラ、８テスラまたはさらには１０テスラの磁界強度で、）典型的には約１００μｓ～１ｍｓ以上の範囲のパルス持続時間で生成する刺激コイル１１０という２つの部分を備える。図１に例示されているように、電圧（電力）源１０２（例えば電池）は、コンデンサー電圧、及び適切な動作を確保するためにユーザーと装置内の各種セーフティインターロック１１２によって設定された電力のような情報を受け取る制御回路１１４（例えばマイクロプロセッサー）の制御下で、充電回路１０４を介してコンデンサー１０６を充電し、そして、刺激を加えるときに、コンデンサーが、電気スイッチングコンポーネント１０８を介してコイルに接続される。ユーザー入力及び／任意に、任意の心拍数モニター１１８及び／または任意の呼吸モニター１２０のような外部モニターからの信号を受け取れるコントローラーインターフェース１１６を介して制御回路を駆動して、その制御回路が、信号の変動／変化に応じて、刺激パラメーターを調整する。
起動すると、放電電流がコイルを流れて、磁束を誘導する。組織内で電流を発生させるのは、その磁界の変化速度であるので、刺激装置の効率には、高速の放電時間が重要である。
上述のように、磁界は、組織内で電流を発生させる手段に過ぎず、細胞膜を脱分極させ、それによって標的神経を刺激するのは電流であり、磁界ではない。
磁界強度は、刺激コイルからの距離の二乗により低下するので、刺激強度は、コイル表面の近くが最も高い。刺入の深さ、強度及び正確性のような、磁気パルスの刺激特性は、立ち上がり時間、コイルに伝達されるピーク電気エネルギー及び磁界の空間的分布によって決まる。立ち上がり時間とピークコイルエネルギーは、その磁気刺激装置と刺激コイルの電気的特性によって左右され、誘導される電界の空間的分布は、コイル形状と、誘導される電流フローの領域の解剖学的構造によって決まる。
刺激コイルは典型的には、温度センサーと安全スイッチとともに、１本以上の充分に絶縁された銅巻き線からなる。
特定の実施形態では、シングルコイルの使用が想定されている。シングルコイルは、ヒトの運動皮質と脊髄神経根を刺激するのに有効である。今のところ、平均直径が８０～１００ｍｍの円形コイルが依然として、最も広く用いられている磁気刺激となっている。円形コイルの場合には、誘導される組織電流は、コイルの中心軸のｚに近く、コイルの平均直径未満の輪において最大まで増加する。
コイルデザインの注目に値する改良型は、ダブルコイル（バタフライコイルまたは８の字コイルともいう）のデザインである。ダブルコイルでは、２つの巻き線を使用し、通常はこれらが並列で配置されている。典型的には、ダブルコイルは、非常に小さい平面コイルから大型の成形式コイルまで様々である。円形コイルを上回るダブルコイルの主な利点は、誘導される組織電流が、２つの巻き線が交わるちょうど中心で最大になり、刺激区域がさらに正確に定まる点である。
刺激パルスは、単相、二相または多相であってよい。これらパルスのそれぞれには、特有の特性があるので、特定の状況において有用であり得る。神経刺激では、単一パルス、単相システムが概ね用いられており、高速刺激装置では、二相システムが用いられている。エネルギーを次のパルスに供給するのを助けるために、エネルギーを各パルスから回収しなければならないからである。多相刺激装置は、数多くの治療用途で有用であると考えられる。
神経磁気刺激装置の説明は、とりわけ、米国特許出願公開第２００９／０１０８９６９Ａ１号、同第２０１３／０１３１７５３Ａ１号、同第２０１２／０１０１３２６Ａ１号、米国特許第８，１７２，７４２号、同第６，０８６，５２５号、同第５，０６６，２７２号、同第６，５００，１１０号、同第８，６７６，３２４号などで見ることができる。磁気刺激装置は、数多くの供給業者からから市販もされており、例えば、ＭＡＧＶＥＮＴＵＲＥ（登録商標）、ＭＡＧＳＴＩＭ（登録商標）などである。
呼吸刺激／維持システム
特定の実施形態では、呼吸刺激／維持システムが想定されている。例示的なものの、非限定的である一実施形態は、図２に示されている。この図に示されているように、システム２００は典型的には、硬膜外及び／または経皮的な電気刺激及び／または磁気刺激を誘導するように構成されている電気または磁気刺激装置を備える。電気刺激は、経皮的電極、硬膜外電極（例えば、硬膜外電極アレイ）または１つ以上の磁気コイル２０４を介して、頸椎及び／または胸椎及び／または腰椎の領域に与える。各種実施形態では、コントローラー２０６が、刺激装置によって生成される刺激パラメーターを調節する。特定の実施形態では、コントローラーは、刺激装置とは別であるユニットまたはモジュールであることができるが、別の実施形態では、特定の実施形態では、（破線ボックス２２０によって示されているように、）コントローラーと刺激装置を一体化できる。各種実施形態では、このシステムは典型的には、１つ以上のセンサーも備える。例示的なものの、非限定的であるセンサーの例としては、酸素センサー２１２、ＣＯ２センサー２０８、胸壁拡張／運動センサー２１４、心拍数センサー２１０などが挙げられる。典型的には、センサー（複数可）の出力は、刺激装置／コントローラーに結合されていて、コントローラー／刺激装置が、そのセンサーの出力に応じて、刺激パターンを調整して、所望の１回換気量及び／またはＯ２飽和度及び／または呼気終末ＣＯ２をもたらすようになっている。
特定の実施形態では、このセンサーは、そのシステムの一体型コンポーネントとして搭載されている。別の実施形態では、このセンサーは、機器として、例えば、救急処置／集中治療室、救急救命室、手術室などに供給されている。
経皮的刺激または磁気刺激を用いる特定の実施形態では、刺激装置と、付随のコイル／電極は、対象の体外にあることができる。加えて、システムコントローラーと各種センサーの他のコンポーネントも、体外にあることができる。
特定の実施形態では、このシステムの各種コンポーネントは、対象（例えば患者）に植え込み可能である。したがって、例えば、破線ボックス２２８によって示されているように、センサーの１つ以上は、植え込み可能なセンサーであることができる。特定の実施形態では、電極またはコイル２０４を植え込むことができる一方で、（破線ボックス２２２によって示されているように、）刺激装置及び／またはコントローラーは、対象の体外に位置する。特定の実施形態では、（破線ボックス２２４によって示されているように、）コントローラー２０６及び／または刺激装置２０２と、電極またはコイル２０４をすべて、対象に植え込む。特定の実施形態では、（破線ボックス２２６によって示されているように、）システム全体を対象に植え込む。
特定の実施形態では、そのシステムは、脊髄を損傷した脳梗塞の対象、呼吸に問題のあるＡＬＳ患者などのために、植え込む（例えば、外科的に植え込む）閉ループ硬膜外刺激装置を備える。
特定の実施形態では、そのシステムは、呼吸機能を回復するか、または人工呼吸器からのウィーニングを促す目的で、急性呼吸不全のＩＣＵ／救急処置患者用に、リードの経皮挿入によって、一時的に植え込む装置を備える。このようなシステムは、胸壁運動、Ｏ２飽和度、呼気終末ＣＯ２を評価するフィードバック機構であって、刺激パラメーターを調整するフィードバック機構（いずれも、救急処置、例えば、ＩＣＵのベッド周辺に導入できる）を備えることができる。
特定の実施形態では、そのシステムは、呼吸駆動の低下したＳＩＤＳまたはＩＣＵ患者用の磁気または経皮的電気刺激装置を備え、胸部拡張及び／またはＯ２飽和度及び／またはＣＯ２（ｐＣＯ２）をモニタリングして、この情報を用いて刺激パラメーターを調整するフィードバック機構を備えることができる。
様々な生理的パラメーター（Ｏ２飽和度、ｐＣＯ２、胸壁運動、心拍数などが挙げられるが、これらに限らない）を検出するためのセンサーは、当業者に周知である。例えば、体外式の植え込み可能なオキシメーターは、Ｏ２飽和度を定期的に求めることができる。典型的なパルスオキシメーターでは、電子処理装置と、対象の体の透光性部分、典型的には指先または耳たぶを介してフォトダイオードと対向する１対の小型発光ダイオードを用いる。例示的なものの、非限定的である一実施形態では、一方のＬＥＤは赤色で、例えば波長が約６６０ｎｍであり、もう一方は赤外線であり、例えば波長が約９４０ｎｍである。これらの波長の光の吸収は、酸素が多く含まれている血液と、酸素不足の血液との間で有意に異なる。酸化ヘモグロビンは、赤外光をより多く吸収し、赤色光をより多く通す。脱酸化ヘモグロビンは、赤外光をより多く通し、赤色光をより多く吸収する。このＬＥＤは、一方の光を発光してから、もう一方の光を発光し、その後、両方の光をオフにするサイクルを実施し（例えば、１秒当たり約３０回）、フォトダイオードが、赤色光と赤外光に対して別々に応答するようにするとともに、周囲光のベースラインの補正も行う。透過する光の量を測定し、波長ごとに、別々の正規化信号を生成する。これらの信号は、時間変動する。存在する動脈血の量は、心拍ごとに増加する（文字通り、脈動する）からである。各波長において、最小透過光をピーク透過光から減じることによって、他の組織の影響を補正する。そして、赤外光測定値に対する赤色光測定値の比率（脱酸化ヘモグロビンに対する酸化ヘモグロビンの比率を表す）をプロセッサーによって算出した後、例えば、プロセッサーによって、ランベルト・ベールの法則に基づき、ルックアップテーブルを介して、この比率をＳｐＯ２に変換する。体外式のオキシメーターは市販されており、救急処置環境（例えば、救急救命室、ＩＣＵ、手術室など）で日常的に利用可能である。
植え込み可能なオキシメーターは、同様の形式で機能する。植え込み可能なオキシメーターは典型的には、そのセンサーを通過する血液に光を透過する発光ダイオードと、光が血液を通過した後に、その光を感知するフォトトランジスターとを備える。そして、発光した光と受光した光の強度と周波数の比較から、血中ＳＯ２を導き出す。実施態様に応じて、センサーのフォトトランジスターの光学測定用ウィンドウは、血流内（心腔のうちの１つなど）に配置するか、または血管の近く（例えば、皮下）に配置するかのいずれかである。植え込み可能なオキシメーターは、当業者に知られている。例えば、米国特許第８，０９９，１４６Ｂ１号と、この特許で引用されている参照文献を参照されたい。
カプノグラフは、二酸化炭素（ＣＯ２）の濃度または分圧をモニタリングしたものである。カプノグラムは、ＣＯ２の呼吸濃度または呼吸分圧を直接モニタリングしたものと、動脈血におけるＣＯ２分圧を間接的にモニタリングしたものである。カプノグラフは通常、ＣＯ２が赤外線を吸収するという原理で動作する。赤外光線は、気体試料を通過して、センサーに到達する。その気体中にＣＯ２が存在していると、センサーに到達する光の量が減少し、それにより、回路の電圧が変化する。その解析は、迅速かつ正確である。カプノグラフは市販されており、救急処置環境（例えば、ＩＣＵ、救急救命室、手術室など）で日常的に見られる。例示的なカプノグラフの１つは、Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．製のＭｉｃｒｏ－Ｃａｐｎｏｇｒａｐｈである。
特定の実施形態では、経皮的モニター（例えば、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ａｍｅｒｉｃａなどから入手可能）を用いて、ｐＣＯ２を測定できる。
植え込み可能なＣＯ２センサーを用いて、ＰＣＯ２も測定できる（例えば、Ｃａｊｌａｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．（２０１２），Ｏｐｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｉｎ－Ｖｉｖｏ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｇａｓｅｓ ｉｎ Ａｄｉｐｏｓｅ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｔａｌ Ｏｒｇａｎｓ，ｐａｇｅｓ ６３－８８ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒｓ，Ｗｅｎ Ｗａｎｇ，ｅｄ．，ＩｎＴｅｃｈ．を参照されたい）。
胸壁の拡張及び／または運動を測定／モニタリングするためのセンサーも当業者に周知である。例えば、胸郭の運動は、胸郭の周囲、例えば、腋窩のすぐ下に配置したインダクタンスバンドまたは歪みゲージバンドによって測定できる。インダクタンスバンドの場合には、胸部の拡張は、そのバンドの伸長によって誘導される、そのバンドのインダクタンスの変化によって判断できる（例えば、Ｄｒｕｍｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，７７：３２７－３３２を参照されたい）。同様に、歪みゲージバンドでは、当業者に既知の方法を用いて、バンドの拡大／収縮によって生じる、歪みゲージの抵抗／コンダクタンスの変化を容易に測定できる。
例示的なものの、非限定的である別の実施形態では、胸壁の拡張及び／または運動は、例えば、Ｄｒｕｍｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，７７：３２７－３３２によって説明されているように、胸郭インピーダンスを測定することによってモニタリングできる。
例示的なものの、非限定的である別の実施形態では、胸壁の拡張及び／または運動は、例えば、Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１０：１８６５－１８６９によって説明されているように、レーザーを用いてモニタリングできる。
特定の実施形態では、胸壁の位置／運動は、加速度計を用いてモニタリングできる。各種実施形態では、加速度計は、体の表面に取り付けることができるが、別の実施形態では、加速度計は、体内に植え込むことができる。胸壁運動の検出用に構成されている植え込み可能な表面加速度計は、例えば、米国特許出願公開第２０１３／００８５４０４号に記載されている。
これらの特定のシステムとセンサーは、例示的で非限定的なものであることに留意するものとする。本明細書に示されている教示を用いて、数多くの他のシステムが、当業者に利用可能となる。
内蔵型呼吸調節装置
特定の実施形態では、内蔵型の携帯型呼吸調節装置／システムが想定されている。各種実施形態では、このシステムは、刺激装置と、電気刺激を加える電極または磁気刺激を加えるコイルとを備える。電極及び／またはコイルは、対象の脊椎領域（例えば、頸椎領域及び／または胸椎領域及び／または腰椎領域）に刺激を加えて、呼吸を制御及び／または誘導するように構成されている。
例示的であるものの、非限定的であるシステムの１つでは、制御モジュールが、刺激装置に機能可能に連結されていて、生成する信号に関して、刺激装置モジュールに命令する。例えば、いずれかの所定の時点または期間に、制御モジュールは、所定のパルス幅、周波数、強度（電流または電圧）などを有する電気信号を生成するように、信号生成モジュールに命令してよい。制御モジュールは、使用前にプリプログラムしても、プログラマー（または別の供給源）から命令を受け取ってもよい。したがって、特定の実施形態では、パルス発生装置／コントローラーは、ソフトウェアによって構成可能であり、制御パラメーターは、ローカルでプログラム／入力しても、または適宜／必要に応じて、リモートサイトからダウンロードしてもよい。
特定の実施形態では、パルス発生装置／コントローラーは、刺激信号（複数可）を制御するための命令を格納するために、メモリーを備えるか、またはメモリーに機能可能に連結されていてよいとともに、信号生成のためにどの命令を送るか、そして、その命令をいつ送るか制御するためのプロセッサーを備えてよい。
いくつかの実施形態では、この呼吸制御装置は、所望の刺激パラメーターによってプリプログラムできる。いくつかのケースでは、電極のパラメーターのいくつかまたはすべては、例えば医師による指示なしに、対象によって制御可能であってよい。別のケースでは、電極のいくつかまたはすべてのパラメーターは、その装置を構成するプログラマーまたはコントローラーによって自動的に制御可能であってよい。
呼吸のニューロモジュレーション用の装置は、様々な構成を有することができる。いくつかのケースでは、この装置は、少なくとも１つの電極またはコイルが機能可能に取り付けられているベルトまたはストラップとして構成されていてよい。あるいは、この装置は、少なくとも１つの電極またはコイルが機能可能に取り付けられている粘着性パッチとして構成されていてもよい。その電源及び／または刺激装置は、電極（複数可）またはコイル（複数可）と一体形成されていることも、電極（複数可）またはコイル（複数可）に接続していることもできる。上述のように、特定のケースでは、この装置は、例えば、電子デバイス（例えば、ＰＤＡ、携帯電話、タブレット、コンピューターなど）と電子的に（例えば無線）通信するように構成されているコントローラー（上記のようなもの）を備えることができる。
その装置は、開ループまたは閉ループシステムの一部であることができる。開ループシステムでは、例えば、医師または対象はいつでも、パルス振幅、パルス幅、パルス周波数、デューティサイクルなどのような処置パラメーターを調整してよい。特定の実施形態では、この開ループは、ベンチレーターからウィーニングしている際に、人工呼吸装置と併せて用いることができる。特定の実施形態では、そのシステムは、ベンチレーター制御部に結合または内蔵することができ、そのベンチレーターから得られる値（１回換気量、ＰＥＥＰ、周波数）を刺激コントロールユニットにフィードバックし、処理して、刺激のために刺激アルゴリズムが実行される。
あるいは、閉ループシステムでは、検出された生理的パラメーターまたは関連症状であって、呼吸の程度を示す生理的パラメーターまたは関連症状に応じて、処置パラメーター（例えば電気信号）を自動的に調整してよい。閉ループフィードバックシステムでは、呼吸と関連する生理的パラメーターを感知する（例えば、心拍数、１回換気量などを感知する）センサーを用いることができる。
当然のことながら、その治療実施装置を閉ループシステムの一部として組み込むことは、治療実施装置を哺乳類動物の表面または体内に、標的神経の位置で配置することと、呼吸機能と関連する生理的パラメーターを感知してから、その実施装置を起動して、信号を印加し、そのセンサー信号に応じて、呼吸パラメーターを調整することを含むことができる。
神経調節剤の使用
特定の実施形態では、本明細書に記載されている経皮的刺激方法及び／または硬膜外刺激方法及び／または磁気刺激方法は、各種薬理作用物質、特には、神経調節活性を有する（例えば、モノアミン作動性である）薬理作用物質と併せて用いる。特定の実施形態では、様々なセロトニン作動薬及び／またはドーパミン作動薬及び／またはノルアドレナリン作動薬及び／またはＧＡＢＡ作動薬及び／またはグリシン作動薬の使用が想定されている。これらの薬剤は、上記のような硬膜外刺激及び／または経皮的刺激及び／または磁気刺激と併せて用いることができる。この併用アプローチは、脊髄を、呼吸の制御に最適な生理的状態にするのを助けることができる。
特定の実施形態では、これらの薬物を全身投与するが、別の実施形態では、薬物を局所、例えば、脊髄の特定の領域に投与する。脊髄神経運動ネットワークの興奮性を調節する薬物としては、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性、ＧＡＢＡ作動性及びグリシン作動性の受容体のアゴニストとアンタゴニストを組み合わせたものが挙げられるが、これらに限らない。
少なくとも１つの薬物または薬剤の投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇであることができる。
薬物または薬剤は、注射（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射）によって送達したり、経口送達したり、直腸内送達したり、または吸入したりできる。
例示的な薬理作用物質としては、セロトニン作動性の５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ３及び５ＨＴ７受容体を１つ以上組み合わせたもの、ノルアドレナリン作動性のα１及び２受容体、ならびにドーパミン作動性のＤ１及びＤ２受容体に対するアゴニスト及びアンタゴニストが挙げられるが、これらに限らない（例えば、表１を参照）。
Figure 2023055798000002
上記の方法は、例示的で限定的なものであるように意図されている。本明細書に示されている教示を用いて、経皮的電気刺激及び／または硬膜外電気刺激及び／または磁気刺激及び／または神経調節剤の使用を行って、呼吸不全の対象の呼吸を改善及び／または調節及び／または回復することを伴う他の方法が、当業者に利用可能となる。
下記の実施例は、例示目的で示されているが、特許請求する本発明を限定するものではない。
実施例１
図１４及び１５は、脊柱の後方要素（椎弓板と棘突起）を除去して、硬膜外腔を露出する頸椎手術中に得たものであり、硬膜外電気刺激を用いてヒトの呼吸を調節する際の概念実証を示している（例えば、図１１を参照）。
モノポーラボール型電極を硬膜外腔の上に、異なる頸椎位置（例えば、図１１、パネルＣを参照）、周波数、及びパルス幅４５０ｕｓの振幅で配置した。図１４には、ヒトにおいて、深麻酔中に、Ｃ３／４において周波数３０Ｈｚで刺激すると、呼吸を誘導できることが示されている。Ｃ３／４において後索を電気刺激したところ、横隔膜ＥＭＧのバーストと、吸息の発生が見られた。この結果から、脊髄刺激によって、生理的な呼吸／肺機能を生じさせることができることが示されている。
図１５には、Ｃ３／４における周波数３０Ｈｚの刺激によって、ヒトにおいて、オフ状態の際に、協調した呼吸を誘導できることが示されている。この観察結果によって、アクセス可能な脊髄領域によって、機能障害または脳幹呼吸中枢との結合の喪失後に、協調した呼吸／肺機能を可能にできることが示されている。
実施例２
麻酔したマウスにおける頸部硬膜外刺激による呼吸出力の調節
抄録
呼吸は、充分に特徴付けがなされている脳幹核によって発生及び制御されているが、呼吸の制御と調節に対する脊髄回路の寄与については、依然として研究中である。呼吸に関する多くの研究は、新生齧歯類動物から採取したインビトロ調製物（例えば、脳幹切片）で行われている。これらの研究は、情報に富むものの、正常呼吸（すなわち安静呼吸）に関与する可能性の高い複雑な求心性神経回路と遠心性神経回路を完全には再現しない。我々は、呼吸に対する脊髄の寄与に関する調査を開始するために、麻酔したインタクトなマウスにおいて、呼吸を補助していない間に、頸髄を電気刺激した。具体的には、我々は、２０Ｈｚと、変動する電流強度による表皮電気刺激を用いて、呼吸の変化を調べた。頸椎レベル３（Ｃ３）において、１．５ｍＡで一貫して刺激したところ、呼吸頻度は、刺激前のベースラインと比べて、かつシャム刺激と比べると、有意に増加した。呼吸頻度の増加は、硬膜外刺激をやめた後、数分間持続した。１回換気量に変化は見られなかった。Ｃ３での硬膜外刺激中には、深呼息頻度も増加した。他の背側頸髄レベルでは、呼吸頻度の増加も、深呼息の増加も観察されなかった。電気刺激強度を向上させても、呼吸頻度が増加したり、呼吸頻度の増加の持続時間が長くなったりしなかったことから、正常呼吸と深呼息の調節に関与する脊髄回路が、特定の内因性入力によって優先的に活性化し得ることが示唆されている。これらの知見から、頸髄が、インタクトな成体マウスにおいて、正常呼吸と深呼息の両方の発生に影響を及ぼす、呼吸の調節において役割を果たし得ることも示唆されている。
序論
哺乳類動物の呼吸システムは、脳幹にあるいくつかの核間で相互接続しているニューロンの複雑なネットワークによって制御されている。呼吸リズムの発生は、延髄腹側部にあるプレベツィンガーコンプレックス（ｐｒｅＢｏｔＣ）（Ｆｅｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５９：Ｒ８７９－８８６、Ｏｎｉｍａｒｕ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｒｅｓｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１６８：１３－１８、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５４：７２６－７２９）と、吻側延髄腹外側野にある傍顔面呼吸ニューロン群（ｐＦＲＧ）（Ｄｕｆｆｉｎ（２００４）Ｅｘｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，８９：５１７－５２９、Ｏｎｉｍａｒｕ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，９６：５５－６１）に起因するとされてきている。正常呼吸リズムの形成には、橋核も重要とみられる（Ｌｉｎｄｓｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｃｏｍｐｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２：１６１９－１６７０、Ｓｔ．Ｊｏｈｎ ａｎｄ Ｐａｔｏｎ（２００４）Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１４３：３２１－３３２）。橋と延髄内のリズム形成要素は、密接に相互接続しており、呼吸出力のパターンを形成するニューロングループに組み込まれている。したがって、この大きめの呼吸中枢パターンジェネレーター内には、多種多様な状況で役割を果たすことになる個々のリズム形成要素が存在する。呼吸制御のための主要な構造には、腹側呼吸柱（ＶＲＣ）、橋呼吸ニューロン群（ＰＲＧ）及び背側呼吸ニューロン群（ＤＲＧ）がある（Ｌｉｎｄｓｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｃｏｍｐｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２：１６１９－１６７０）。その結果、このニューロンネットワークは、高度に統制のとれた順序で呼吸筋肉の運動ニューロンを活性化し、それにより、安静時正常呼吸、発話及び激しい運動など様々な活動中に、極めて安定し、かつ充分に協調した吸息流と呼息流をもたらす（Ｂａｒｔｌｅｔｔ ａｎｄ Ｌｅｉｔｅｒ ＪＣ（２０１１）Ｃｏｍｐｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２：１３８７－１４１５）。呼吸パターンが、嚥下、咳及び深呼息のような様々な他の活動に関与したり、または含まれたりできるように、呼吸中枢パターンジェネレーター（ＣＰＧ）は、他のＣＰＧと重複及び協調できる。
横切開したネコのＣ１～Ｃ２部分で、吸息ユニットの活動を記録したときに、リズム特性を持つ脊髄呼吸ニューロンが脊髄に存在するという推測が生まれ（Ａｏｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０２：５１－６３）、頸髄上部に吸息ニューロンがあると考えられている（Ｄｕｆｆｉｎ ａｎｄ Ｈｏｓｋｉｎ（１９８７）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．４３５：３５１－３５４、Ｈｏｓｋｉｎ ａｎｄ Ｄｕｆｆｉｎ（１９８７）Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，９５：１２６－１４１、Ｈｏｓｋｉｎ ａｎｄ Ｄｕｆｆｉｎ（１９８７）Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，９８：４０４－４１７、Ｌｉｐｓｋｉ ａｎｄ Ｄｕｆｆｉｎ（１９８６）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６１：６２５－６３７）。新生マウスの脳幹－脊髄のインビトロ調製物を用いた研究によって、Ｃ１の上方で脊髄を横切開した後、Ｃ１／Ｃ２及びＣ４の頸髄前根で、自発的でリズミカルな呼吸バースト活動を生じさせることができることが示されている（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．６０：３０３－３０７）。
これまでは、呼吸機能への頸髄の関与を特定した研究では、インビトロ試験が用いられていた（Ａｏｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０２：５１－６３、Ｄｕｂａｙｌｅ ａｎｄ Ｖｉａｌａ（１９９６）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ７：１１７５－１１８０、Ｄｕｆｆｉｎ ａｎｄ Ｈｏｓｋｉｎ（１９８７）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．４３５：３５１－３５４、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．６０：３０３－３０７）。呼吸における頸髄上部の役割をさらに深く理解するために、我々は、インタクトな麻酔したマウスにおいて、電気刺激が呼吸活動に及ぼす作用を調べた。我々は、延髄の再尾側領域（Ｃ０）からＣ１～Ｃ５まで、露出した脊髄の硬膜外表面に直接的な定電流刺激を加え、呼吸出力を記録した。我々の研究の目的は、（１）呼吸応答を誘発するのに必要な刺激強度を特定すること、（２）健常な成体マウスにおいて、呼吸活動を増大させるために刺激するのに最適な頸部領域があるのか判断することであった。我々の結果から、麻酔したマウスにおいて、脊髄のＣ３レベルで、１．５ｍＡによって硬膜外刺激を行ったところ、呼吸数と深呼息頻度は増加したが、１回換気量は変化しなかったことが示された。我々の知見から、適切な刺激強度と位置を用いた場合には、頸髄の刺激によって、正常呼吸及び深呼息という２つの呼吸関連ＣＰＧに関与する可能性のある呼吸機能を改変できることが示されている。
方法
動物
今回の研究では、雄雌混合の５ケ月齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスを使用した。すべてのマウスは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｌｏｓ ＡｎｇｅｌｅｓのＡｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＡＲＣ）の承認したプロトコールに従って保管及び試験した。すべての手順は、イソフルレンで麻酔したマウスに対して行った。すべてのマウスに対して、脊髄のシャム刺激と単極電気硬膜外刺激を行った。
椎弓切除術
椎弓切除術を行うために、マウスを麻酔し、手術パッドにうつぶせに広げた。Ｃ１～Ｃ６の脊椎レベルの椎弓板を静かに取り除いて、インタクトな硬膜のある脊髄を露出した。鉱油に浸漬したガーゼパッドを脊髄の上に置いて、脊髄を湿潤状態に保ち、創傷両側の背側皮膚を慎重に外科手術用クリップで挟んで、ガーゼを適所に維持した。続いて、気管切開と挿管に備えてマウスを配置した。
気管切開及び挿管
麻酔して気管切開したマウスにおいて、呼吸流量を測定した。気管切開方法と挿管方法は、Ｍｏｌｄｅｓｔａｄ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．１７６：５７－６２によって説明されているプロトコールから改変した。簡潔に述べると、５０～６０ｍｍの静脈内カテーテル（Ｖｅｎｆｌｏｎ Ｐｒｏ．ＢＤ，１８－２０ＧＡ，ＢＤ，ＮＪ，ＵＳＡ）を２つの気管軟骨の間に静かに挿入し、その位置をスーパーグルーによって固定した。スーパーグルーが完全に固まる前に、マウスを５分観察して、何らかの呼吸障害の可能性を検出した。そして、マウスを呼吸息流計につないで、硬膜外刺激のための位置に移動した（図５、パネルＡを参照）。硬膜外電気刺激プロトコール（図５、パネルＢ）には、椎弓切除術後の背側脊髄表面が示されており、図５、パネルＣには、各頸椎レベルでの硬膜外刺激プロトコールが例示されている。本節で報告されているにすべての試験において、このプロトコールを使用した。シャム刺激前のベースライン呼吸活性を２分記録してから、シャム硬膜外刺激を行った。シャム刺激を行うために、電流を印加しない状態で、電極を脊髄の硬膜外表面に３０秒、静かに押圧した。３分後すぐに、シャム刺激後のベースラインを記録した。その後、刺激前のベースラインをさらに３分記録してから、３０秒、電気刺激を行った。そして、５分、刺激後のベースラインを記録した。シャム刺激と活性な硬膜外刺激のこの同じ手順をそれ以降の頸椎レベルにおいて、ランダムな順序（Ｃ０～Ｃ５）で繰り返した。
呼吸応答を誘発する電気刺激強度と頸髄の位置に関する試験
我々はまず、麻酔したマウスの呼吸応答を誘発するのに適する強度と頸髄レベルがあるのか判断するための試験を行った。この試験では、１３匹のマウスを使用した。我々は、定電流刺激装置を用いて、脳幹（Ｃ０）とＣ１～Ｃ５の頸椎レベルを０．３ｍＡ、０．９～１．０ｍＡ及び１．５ｍＡの刺激強度で試験した。この試験では、いずれの刺激も、脊髄の背側の内側表面－外側表面に沿って行い、いずれの脊髄レベルも、ランダムに両側を試験した。この試験では、２０Ｈｚの一定の刺激周波数、単相電気刺激、１％のデューティサイクル及び矩形波パルスパターンを用いた。これらの単極刺激用に、グランドを脊髄の上に、刺激電極から１ｍｍ離して配置した。
呼吸応答の変化を調べるためのＣ３頸椎刺激
最適な刺激強度と頸椎レベルを求めた後（結果に関する項を参照）、別の試験を行って、各頸椎レベルにおける刺激が、呼吸応答を誘発するのに充分であるかを調べた。この試験では、合わせて２４匹のマウスを使用した。上記のように、Ｃ１からＣ６まで椎弓切除術を行い、上述のような硬膜外刺激プロトコールを用いて、すべてのマウスを試験した。
生理的記録
いずれの試験においても、横隔膜筋電図（ＥＭＧ）の記録を行った。胸郭の基部に３ｃｍの切開を加えて、横隔膜の腹側表面を露出した。単極電極を横隔膜に正中方向で挿入し、ＥＭＧでの筋肉活動を記録した。ＥＭＧの記録ワイヤーを増幅器に接続し、ＥＭＧ信号を３０～３，０００Ｈｚでバンドパスフィルター処理し、１０ＫＨｚでデジタル化した。増幅器（３０００ ＡＣ／ＤＣ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ、ＡＭ ｓｙｓｔｅｍ，Ｃａｒｌｓｂｏｒｇ，ＷＡ）と、Ａ／Ｄボード（ＤＴ１８９０，Ｄａｔａ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ Ｉｎｃ．，Ｍａｒｌｂｏｒｏ，ＭＡ）と、データ解析ソフトウェアシステム（ＤａｔａＶｉｅｗ，Ｓｔ．Ａｎｄｒｅｗ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）を用いて、その後の解析のために、ＥＭＧ信号を記録した。
データ収集
試験全体を通じて、ＰｈｙｓｉｏＳｕｉｔｅ（商標）というシステム（Ｋｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、試験マウスの呼吸パターンと生体生理変数（心拍数、末梢酸素飽和度、呼吸数及び体温）をモニタリングした。呼吸息流計と圧トランスデューサー（Ｂｉｏｐａｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｇｏｌｅｔａ，ＣＡ）によって呼吸流量をモニタリングして、ＤａｔａＶｉｅｗ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｔ Ａｎｄｒｅｗｓ）を用いてコンピューターに記録した。いずれのチャネルのデジタル化速度も１０ＫＨｚであった。
データ解析
シャム刺激と刺激の各記録ラウンドにおいて、解析に用いたデータは、シャム刺激前１分、３０秒のシャム刺激、３分のシャム刺激後、刺激前１分、３０秒の刺激及び刺激後３分のデータであった。呼吸頻度とピーク間振幅（１回換気量）を抽出した。この抽出データを移動平均フィルターによってノイズ除去し（時定数＝２５０ｍｓ）、正規化し（ガウシアンフィルターによって整流平滑し）、ＭＡＴＬＡＢ（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）によって可視化した。解析データは、シャム刺激をシャム刺激前に対して、シャム刺激後を刺激前に対して、刺激時を刺激前に対して、及び刺激後を刺激前に対して比較した比率として示した。これらのデータを用いて、深呼息の発生も解析した。深呼息は、特徴的な流量形態を有し、深呼息の後には、短い呼息休止が見られる。深呼息は典型的には正常呼吸の体積の約２倍であった（３）。深呼息データは、深呼息の絶対数と絶対頻度として示した。試験した各マウスの深呼息と正常呼吸の頻度応答のパターンを互いと比較して、硬膜外刺激に対する深呼息応答と正常呼吸応答との間に相関関係があるか調べた。
いずれかの脊髄レベルにおける硬膜外刺激に対する応答は、マウス間で異なっていた。我々は、異なる応答パターンを客観的に分類するために、クラスター解析を採用し、この解析は、応答の数学的類似性に基づき、データを体系的かつ階層的に分類するのに使用できる。我々は、Ｒというソフトウェア（ｗｗｗ．ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）を用いて階層的クラスター（Ｈｃｌｕｓｔ）解析を行い、この解析では、刺激中における呼吸活動の比率の各波形を経時的に、ベースラインの呼吸活動と比較した。Ｈｃｌｕｓｔでは、非類似度に基づく距離行列（特定の属性における差異の二乗和平方根として計算）を使用し、異なるデータセット（我々のケースでは、硬膜外刺激に対する呼吸頻度応答）間のユークリッド距離を推定する。２つの応答パターン間の距離が大きいほど、呼吸頻度比の各波形の形の差異が大きい。
我々の解析では、呼吸頻度の比率に関して、０．２５秒間隔で各ポイントを解析し、マウス間における頻度応答の差異を推定した。計算した距離が、７．５階層ユニットよりも小さかった場合には、その記録は、同じクラスターとみなした。その距離が７．５階層ユニットよりも大きかった場合には、その記録は、別のクラスターに入れた。７．５という距離のカットオフ値は、クラスター内の平均の標準誤差を調べることと、クラスター内とクラスター間の相関関係を調べることによって事後検証した。ケンドールの順位相関検定とケンドールのタウｂを相関検証に使用した。いずれの検定も、各クラスター内の変数が真に異なるのかを検定するのに用いた。これらの２つの検定によって、別のカットオフ値（２．５、５、７．５、１０及び１２．５）を検定したところ、７．５が、変数の相関関係の検証を行うための最小距離であった。
統計
いずれのデータ解析においても、一元反復測定ＡＮＯＶＡを使用した。このＡＮＯＶＡによって、処置間に有意差が存在することが示された場合には、ボンフェローニの方法によって調整したｐ値を用いて、あらかじめ計画した一対比較を行った。いずれのケースでも、ｐ＜０．０５を統計的に有意とした。
結果
電流強度の最適化
異なる電流強度を用いて、脳幹（Ｃ０）とＣ１～Ｃ５の頸椎レベルの系統的刺激を行って、呼吸応答を誘発するのに必要となる最適な刺激強度と頸椎レベルを特定した。Ｃ０とＣ１では、０．３ｍＡと１．０ｍＡの刺激を用いたときには、呼吸頻度の変化は見られなかった（図６）。１．５ｍＡの刺激では、心停止が誘導されたので、これらの頸椎レベルでは、この刺激強度は継続しなかった。０．３ｍＡ、０．９～１．０ｍＡ及び１．５ｍＡによるＣ２とＣ４への電気刺激では、呼吸頻度は有意には増加しなかった（図６）。Ｃ３レベルでは、０．３ｍＡと１．０ｍＡでの刺激では、呼吸頻度に影響は見られなかった。しかしながら、１．５ｍＡによるＣ３への刺激では、刺激期間中、呼吸頻度が有意に増加した（ｐ＝０．０３８７）。また、刺激をやめても、呼吸頻度の増加は、刺激後段階の記録中、継続した（図６、＊を参照されたい。ｐ＝０．００１７）。Ｃ５では、１．５ｍＡの電流強度のみを試験した。この位置は、硬膜外刺激を妨げる主要血管に近いからである。Ｃ５では、１．５ｍＡの刺激強度を用いた場合には、呼吸の変化は観察されなかった（図６）。
１．５ｍＡによるＣ３への刺激によって、呼吸頻度は増加するが、１回換気量は増加しない
１．５ｍＡによるＣ３への刺激が、呼吸頻度の変化を誘発するのに最適な刺激及び位置であると我々は判断した。その後、我々は、Ｃ３を１．５ｍＡの電流で刺激したときに誘発される頻度応答を詳細に調べた。我々の結果によって、刺激した呼吸頻度の比率が、シャム刺激よりも有意に増加した（ｐ＜０．０００１）ことが示されている（図７、パネルＡ）。呼吸頻度の増加は、刺激中に見られ（黒色の矢印を参照）、刺激後の段階でも継続した（赤色の矢印を参照）。我々は、刺激後３分間記録したに過ぎず、一部のマウスでは、呼吸頻度促進の持続時間は、もっと長かった可能性がある。Ｃ３を刺激したときには、シャム刺激と比べて、呼吸の１回換気量の変化は観察されなかった（図７、パネルＢ）。我々の結果によって、頸部硬膜外刺激によって、呼吸数を増加できるが、各呼吸の深さは増大できないことが示されている。
階層的クラスター解析
１．５ｍＡによるＣ３へのシャム刺激または硬膜外刺激を行ったときに、Ｈｃｌｕｓｔ解析を用いて、マウス間の応答を異なる階層的呼吸応答クラスターにグループ化できたことを我々は示した（図８、パネルＡ、Ｂ）。シャム刺激応答の２４匹のうち２３匹が、同じクラスターに属した（図８、パネルＣｉ）。シャム刺激系列の２４匹のうち１匹のみが、異なる階層的クラスターに入った（図８、パネルＣｉｉ）ことから、シャム刺激中には、呼吸は変化しておらず、すべてのマウスにおいて、実質的にすべてのシャム刺激系列にわたって同程度であったことが示された。硬膜外刺激を用いたときには、６つの階層的クラスターが認められた（図８、パネルＤ）。これらのクラスターでは、呼吸頻度の増加したタイミングと、硬膜外刺激をやめた後の呼吸頻度増加の持続性が異なっていた。クラスター１、３、４及び６に、試験した２４匹のマウスのうちの１６匹が含まれ（図８、パネルＤ ｉ、ｉｉｉ、ｉｖ及びｖ）、これらのクラスターには、硬膜外刺激中の呼吸数の増加と、硬膜外刺激をやめた後の呼吸数がベースラインよりも、ある程度高い状態の継続という２つの共通する特徴が見られた。これらの４つのクラスターで異なっていたのは、呼吸頻度変化のばらつきまたはレベルのみであった。クラスター２には、試験した２４匹のマウスのうちの６匹が含まれ（図４Ｄｉｉ）、このクラスターでは、最初は呼吸頻度が増加したが、その増加は、刺激をやめた後には続かなかった。クラスター５には、２匹のマウスが含まれ（図４Ｄｖ）、硬膜外刺激によって、呼吸頻度は変化しなかったが、硬膜外刺激をやめた後に、呼吸頻度が増加し、その増加が継続した。最後のクラスターには、１匹のマウスのみが含まれ（図８、パネルＤ ｖｉ）、硬膜外刺激中に呼吸頻度が増加し、硬膜外刺激後の期間において、呼吸頻度のばらつきが大きかった。クラスター２及び５でも、硬膜外刺激中のある時点または硬膜外刺激直後に、すべてのマウスの呼吸頻度が多少増加した。これに対して、シャム刺激群の２４匹のマウスのうち２３匹では、呼吸頻度の認識可能な変化は見られなかった。
１．５ｍＡによるＣ３への刺激によって、深呼息数が増加した
マウスに硬膜外刺激を１．５ｍＡでＣ３に行ったところ、シャム刺激と比べて、深呼息数も有意に増加した（図５、＊を参照。ｐ＝０．００１１）。刺激中、刺激前のベースラインと比べて、深呼息数の増加が見られ（ｐ＝０．００２）、刺激後３分間でも、刺激前のベースラインと比べて増加した（ｐ＜０．０００１）。したがって、深呼息数は、最長で刺激後３分間上昇し、その後、刺激前のベースラインレベルまで戻ったが、多くのマウスでは、硬膜外刺激をやめてから３分以内に、深呼息は減少した。これらの結果は、正常呼吸頻度の応答とは異なっており、この呼吸頻度は、試験した２４匹のマウスのうち１８匹（クラスター１、２、４、５及び６）において、刺激後期間のさらに相当な部分にわたって増加したとともに、減少したエビデンスはほとんど見られなかった。
１．５ｍＡでＣ３に対して刺激したところ、深呼息頻度と正常呼吸頻度のパターン間に相関関係は見られなかった
１．５ｍＡによるＣ３への刺激後に、深呼息と正常呼吸の頻度応答のパターン間に何らかの相関関係があるかを我々は評価した。各マウスを刺激したところ、深呼息のパターンは、４つのカテゴリーのうちの１つに分類された（正常呼吸クラスターと同様）。我々は、深呼息と正常呼吸の応答のカテゴリーを簡潔化して、カテゴリーに、（１）刺激中に変化なし、かつ刺激後に変化なしのカテゴリー（深呼息クラスターのみがこの基準を満たした）、（２）刺激中に変化なしであるが、刺激後に呼吸頻度が増加したカテゴリー（例えば、正常呼吸クラスター５）、（３）刺激中に上昇したが、刺激後の呼吸頻度増加の継続は見られなかったカテゴリー（例えば、クラスター３）及び（４）刺激中に増加したとともに、刺激後期間の一部にわたって継続したカテゴリー（例えば、残りのすべての正常呼吸クラスター）が含まれるようにした。我々は、硬膜外刺激中と硬膜外刺激後に、各マウスの深呼息応答パターンと正常呼吸応答パターンを比較したところ、正常呼吸頻度の変化パターンと、深呼息頻度の変化パターンとの間に相関関係は見られなかった（図１０）。２４匹のマウスのうち８匹のみで、深呼息と正常呼吸応答のパターンが類似していた。
考察
インタクトな麻酔した除脳動物における積年の研究に基づき（Ｌｉｎｄｓｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｃｏｍｐｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２：１６１９－１６７０、Ｓｔ．Ｊｏｈｎ（１９９０）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，６８：１３０５－１３１５、Ｓｔ．Ｊｏｈｎ ａｎｄ Ｐａｔｏｎ（２００４）Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１４３：３２１－３３２）、より最近では、新生動物のインビトロ調製物を用いた実験に基づき（Ｆｅｌｄｍａｎ ａｎｄ Ｄｅｌ Ｎｅｇｒｏ（２００６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：２３２－２４２、Ｏｎｉｍａｒｕ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，９６：５５－６１）、脳幹は、リズミカルな呼吸駆動を生む主な部位として認識されている。呼吸ニューロンは、脳幹において、延髄と橋の背側領域と腹側領域にわたって、多くの異なる核に分布しており、各核内のニューロンは、呼吸活動パターンの形成に独自の形で、時間依存的に寄与する。まだ確定的ではないが、頸髄も、呼吸リズムの形成に寄与している可能性がある。自発的なリズミカルな呼吸が、頸髄を切断したイヌ（Ｃｏｇｌｉａｎｅｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２９：２４７－２５４）と頸髄を切断したネコ（Ａｏｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０２：５１－６３）で見られるからである。さらに、インビトロ試験によって、頸髄上部のレベルにおける吸息ニューロンと前吸息ニューロンの存在が示されている（Ｄｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．９０：１５３－１６２、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１８０：３０５－３１０、Ｌｉｐｓｋｉ ａｎｄ Ｄｕｆｆｉｎ（１９８６）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６１：６２５－６３７、Ｏｋｕ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９：１７３９－５４７ １７４３）。しかしながら、人工的な縮約調製物におけるインビトロ試験では、正常呼吸のための生理的呼吸回路は完全には再現されない。正常呼吸を生成及び形成する神経回路は、相互作用するニューロンの大きく複雑なネットワークであって、橋、延髄、及びおそらくは頸椎の複数の位置の間で、多くの求心性入力と、内因的に生じる神経活動を結びつけるネットワークである。したがって、我々は、麻酔したインタクトなマウスにおいて、頸髄背面の硬膜外刺激を用いて、呼吸神経発生に対する様々な頸椎部分の寄与を評価した。
我々の知る限りでは、今回が、マウス全身において、頸髄に関連する呼吸機能を調べた初の試験である。過去の試験では、インビトロ切片調製物または脊髄／脳幹全体の外植片が用いられていた（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１８０：３０５－３１０、Ｏｎｉｍａｒｕ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，９６：５５－６１）。我々は、頸髄において硬膜外刺激を用いることによって、１．５ｍＡでＣ３を刺激すると、呼吸の有意な変化が誘発され、１．５ｍＡでＣ３を刺激すると、硬膜外刺激中、呼吸頻度が増加し、多くのマウスでは、硬膜外刺激をやめた後も、呼吸頻度の増加が継続することがわかった。これらの呼吸頻度応答は、硬膜外刺激をＣ３に行った場合のみに見られ、Ｃ０～Ｃ２またはＣ４及びＣ５のレベルでは見られなかった。これに対して、１回換気量は、試験したＣ３またはいずれかの他の頸椎レベルを硬膜外刺激中も刺激後も変化しなかった。Ｃ３を硬膜外刺激中、深呼息数も増加し、深呼息頻度の増加も、硬膜外刺激をやめた後に継続したが、刺激後の深呼息の促進は、刺激後の正常呼吸リズムの促進よりも持続性が低かった。そして、個々のマウスの応答間で相違は見られなかったとともに、硬膜外刺激中及び膜外刺激の呼吸頻度変化のタイミングと持続性が主に反映された呼吸頻度応答のクラスター化があるようであった。
１．５ｍＡ、２０Ｈｚでの硬膜外刺激をＣ３のレベルに行ったところ、呼吸頻度は有意に増加したが、１回換気量は上昇しなかったことを我々は発見した。Ｃ３におけるこの応答の中心位置は、脳幹－脊髄調製物からの光信号によって定めた時に、高位頸髄呼吸ニューロン群の尾側境界となったＣ２部分よりも尾側であると思われる（Ｏｋｕ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９：１７３９－５４７ １７４３）。このことによって、Ｃ２よりも尾側の呼吸ＣＰＧ要素が、これまで認識されていなかったか、または、Ｃ３領域自体がＣＰＧ活性を有するのではなく、Ｃ３に、特有の電気生理学的特性があり、その特性によって、Ｃ３に付与した電流が、Ｃ３よりも吻側の呼吸ＣＰＧ機能に影響を及ぼすようになる可能性があることが示されることになり得る。Ｃ３への刺激に対する応答が、Ｃ２と、さらに吻側の要素への電流の広がりによるものであるとしたら、Ｃ１とＣ２を直接刺激した方が、呼吸頻度に大きな作用が及ぶのではないかと予想したであろうが、これらの脊髄レベルへの硬膜外刺激には、まったく作用が見られなかったか、またはこの刺激は、マウスにとって致命的であった。
脊髄は、セグメントによって構成されており、各脊髄セグメントの反復的な類似性に関心が集まる傾向がある。硬膜外刺激による調節に対するＣ３レベル特有の感受性によって、正常呼吸と深呼息を生じさせる神経系に寄与するか、またはこの神経系の一部である特殊な非セグメント状反復要素がＣ３に存在することが示唆されている。
Ｃ３部分特有の特徴１つは、特に三叉神経脊髄路核（ＳＴＮ）（２、２４）に関連する知覚情報の統合部位である点である。延髄レベルでは、ＳＴＮ、舌下神経核及びプレベツィンガーコンプレックスはいずれも、互いに適度に近接しており、相互連結が充分に確立されている（Ｆｅｌｄｍａｎ ａｎｄ Ｄｅｌ Ｎｅｇｒｏ（２００６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：２３２－２４２）。Ｃ３の刺激によって、ＳＴＮの求心性知覚線維を活性化し、この活性化によって、呼吸リズムに影響が及ぶ可能性がある。Ｃ３の刺激によって活性化する他の神経索（例えば、内側縦束）であって、脳幹核の活動を統合及び協調する他の神経索も存在し得る。経路の吻側に突出するあらゆる軸索が、硬膜外刺激の影響を受けた可能性があることは興味深いが、Ｃ１及びＣ２レベルを刺激したときには、呼吸活動の増加は見られず、このことは、経路の吻側に突出する軸索の単純な活性化とは相反する。したがって、Ｃ３への硬膜外刺激に対する呼吸応答機構（複数可）を解明し、この応答を生じさせる、Ｃ３特有の特徴が何であるかを判断するには、さらなる試験が必要となる。
頸髄の呼吸ネットワークの調節機構は、横隔膜運動ニューロンの直接的な活性化ではなく、ニューロン間の頸髄呼吸回路によるものである可能性が高い。硬膜外刺激中、正常呼吸の間、呼吸筋の緊張性収縮は見られなかったが、呼吸頻度の増加は見られたからである。我々は、呼吸深呼息活動パターンのクラスター解析を行った。刺激前、刺激中及び刺激後の状態と深呼息データのクラスター解析によっても、直接的な横隔膜運動ニューロンの活性化ではなく、頸髄ニューロン間ネットワークにアクセスする、提案の機構が裏付けられている。深呼息頻度も調節され、深呼息が無影響であったり、深呼息が見られなかったりしたのではなく、深呼息が見られたからである。Ｃ３刺激中の深呼息頻度の増加（図８）とともに、呼吸パターンのクラスター化（図９）によって、Ｃ３－脳幹呼吸回路が、橋－延髄呼吸ＣＰＧと連結及び統合されているという考えが裏付けられている。硬膜外刺激によって、正常呼吸の頻度と深呼息の頻度（この両方とも、脳幹内にＣＰＧを有する）に影響が及んだからである。さらに、硬膜外刺激に対する正常呼吸と深呼息の応答パターンは、個々のマウスにおいて相関付けられなかった。深呼息と正常呼吸の完全ＣＰＧと別個のＣＰＧが、頸椎に見られる可能性は低いと思われるので、硬膜外刺激の二重作用によって、頸椎ニューロンが、深呼息と正常呼吸の両方を支える脳幹と頸椎上部全体にわたる広範な呼吸ＣＰＧセットの一部であるという仮説が強く裏付けられている。Ｃ３への硬膜外刺激によって２つの形態の呼吸活動が修正されたことによっても、呼吸応答が、運動ニューロンに対する直接的な作用に起因する可能性が低くなっており、この可能性が高いとすれば、吸息筋活動及び／または呼息筋活動の持続時間または強度が修正されることが予想されるが、この修正は見られなかった。
深呼息は、後台形核／傍顔面呼吸ニューロン群（ＲＴＮ／ｐＦＲＧ）と、ｐｒｅＢｏｔＣへの突起と関連付けられており（Ｏｎｉｍａｒｕ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｒｅｓｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１６８：１３－１８）、正常呼吸は、脳幹呼吸核の複雑な相互作用に関係している（Ｌｉｎｄｓｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｃｏｍｐｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２：１６１９－１６７０、Ｓｔ．Ｊｏｈｎ（１９８８）Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５６：９７－１１７）。頸椎における局所解剖学的に別の位置を刺激すると、正常呼吸と深呼息の頻度と呼吸パターンの両方の改変を伴うことから、深呼息と正常呼吸の呼吸中枢と、脊髄と脳幹との間の相互に連結された回路が示唆されている。今回の調査で収集したデータは、Ｃ３領域が呼吸回路へのアクセスの節またはネクサスである呼吸機能に関係する独立ＣＰＧの階層モデルと一致している。
興味深いことに、呼吸頻度に及ぼす刺激の影響には、刺激をやめた後にも継続する影響があることを我々は発見した。このような観察結果によって、脊髄刺激は、頸髄運動回路を活性化し、運動タスクのための活動膜電位または静止膜電位の閾値を低下させ、持続的な残留効果を有するという説が裏付けられている（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂ．Ｎｅｕｒａｌ Ｒｅｐａｉｒ．，１５４５９６８３１６６４４３４４）。呼吸頻度の増加は、促進もしくは抑制解除、またはこの両方によるものと想像できる。促進の方を支持すると、呼吸頻度増加の継続（長期促進という）の前には、間欠的なハイポキシアが見られ（８）、この長期促進が、セロトニン作動性によって誘導される可塑性に依存していると見られたことに注目すべきである。硬膜外刺激は、間欠的なハイポキシアとは明らかに異なるが、硬膜外刺激は、マウスの多くで、呼吸頻度増加の同様の継続を誘導すると見られたとともに、脊髄興奮性の上昇機構と、運動活動に対する許容性を有する状態とを通じて、脊髄損傷後に呼吸と運動機能を増強させるのに、セロトニンが用いられている（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．９２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５：４５５０－４５５９、Ｃｏｕｒｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：１３３３－１３４２、Ｆｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５：１１７３８－１１７４７）。
抑制解除も、正常呼吸とあえぎ呼吸の頻度を増加させる考え得る機構であり、脊髄の各セグメントレベルには、ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンが数多く存在し、これらのニューロンを硬膜外刺激が調節して、呼吸頻度を継続的に増加させるようにした可能性がある。さらに、脊髄損傷後に呼吸活動が増加した例があり、この増加は、これらの脊髄介在ニューロンの抑制解除によるものとされている（Ｌａｎｅ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１６９：１２３－１３２）。硬膜外刺激に対する応答における促進と抑制解除（またはこの両方）の役割を定義するには、さらなる研究が必要となる。
まとめ
Ｃ３レベルで背側脊髄の硬膜外刺激を行うと、正常呼吸と深呼息の頻度が増加することを我々は発見した。尾側延髄からＣ５までの他の頸椎レベルを刺激しても、正常呼吸に対しても、深呼息に対しても作用は見られなかった。多くのマウスにおいて、正常呼吸と深呼息のいずれも、頻度の増加は、硬膜外刺激をやめた後にも継続した。刺激後の頻度促進の持続時間は、深呼息よりも正常呼吸の方が長かった。これらの知見から、Ｃ３レベルにおける脊髄要素は、おそらく、正常呼吸と深呼息のＣＰＧとの相互作用またはこれらのＣＰＧへの関与を通じて、これまで認められていなかったが、正常呼吸と深呼息の両方の呼吸頻度の形成に独自に寄与することが示唆されている。硬膜外刺激に対する応答機構については、脊髄を損傷した個体における頸部硬膜外刺激の治療潜在力を解明するために、さらに調べる価値がある。
実施例３
ヒトの術中刺激
図１２には、脊髄呼吸刺激の概要が示されている。麻酔したマウスを呼吸気流計とＥＭＧによってモニタリングして、呼吸数をモニタリングした。図１２に示されているヒートマップカラーコードには、呼吸数の増加（黄色）または減少（青色）が反映されている。測定値は、２～３分のベースラインに対して正規化されている。ｍＡのスケールには、０．３～１．５ｍＡの漸増強度の刺激が反映されている。シャム刺激とシャム刺激後の状態においては、呼吸の変化はほとんど観察されなかった。しかしながら、刺激中には、とりわけ、Ｃ２、Ｃ３及びＣ４の頸椎レベルで１～１．５ｍＡで刺激している時に、呼吸数のかなりの増加が観察された。刺激後、調節の継続が３分続いたのが見られた。これらの結果から、間欠的な刺激が有益であり得るとともに、刺激のデューティサイクルが低減される可能性のあることが示唆されている。
図１３には、３０Ｈｚによる刺激を行ったマウスにおける頸髄呼吸刺激の概要が示されている。この図では、１ｍＡ、１．２ｍＡ及び１．５ｍＡによる刺激実験の値が平均化されている。刺激前、シャム刺激とシャム刺激後の期間には、呼吸数の変化はほとんど見られなかった。刺激状態と刺激後の状態では、呼吸数のかなりの増加が見られ、Ｃ３において最も顕著であった。（ｎ＝２４）。
図１４には、ヒトにおいて、深麻酔中に、３０Ｈｚの周波数によるＣ３／４への刺激によって、呼吸を誘導できることが示されている。Ｃ３／４の後索を電気刺激したところ、横隔膜のＥＭＧバーストと吸息の発生が見られた。図１７（下記）に示されているように、この結果から、脊髄刺激によって、生理的な呼吸／肺機能を生じさせることができることが示されている。
図１５には、３０Ｈｚの周波数によるＣ３／４への刺激によって、ヒトにおいて、オフ状態の際に、協調した呼吸を誘導できることが示されている。この重要な実験によって、脊髄を刺激すると、協調した呼吸が生じ得ることが示されている。２回の息（＊）の前に、喉頭原音と舌下原音が増加することに留意されたい。この観察結果から、脊髄のアクセス可能な領域によって、機能障害または脳幹呼吸中枢との結合の喪失後に、協調した呼吸／肺機能を可能にできることが示されている。
図１６には、ヒトにおける３０Ｈｚの周波数によるＣ３／４への刺激に対する代表的な呼吸応答が示されている。自発呼吸のある軽い鎮静下（オン状態）で横隔膜ＥＭＧとベンチレーターの圧力をモニタリングした。一番上のＰＲＥ状態には、５Ｈｚまたは３０Ｈｚでは応答が見られなかったことが示されている。刺激中には、５Ｈｚでは応答は見られないが、３０Ｈｚでは、速度が上昇した。刺激後（ＰＯＳＴ）においては、５Ｈｚでは、速度に影響は見られなかったが、３０Ｈｚでの刺激後には、低下したようであった。
図１７には、ヒトにおける深麻酔中の脊髄刺激に対する応答が示されている。自発呼吸が見られない時に、患者を調べた。黒点は、刺激中（Ｉｎｔｒａ－Ｓｔｉｍ）の個々の実験結果を示しており、灰色の点は、刺激後の個々の実験結果を表している。５Ｈｚによる刺激においては、Ｃ２～Ｃ７のレベルでは、１回換気量または呼吸数の変化は観察されなかった。３０Ｈｚによる刺激においては、１回換気量のわずかな変化が観察され、呼吸数では、それよりも大きい増加が観察された。９０Ｈｚにおいては、Ｃ３／４で、１回換気量のかなりの増加が観察され、Ｃ３／４とＣ６で、呼吸数の増加が観察された。
図１８には、ヒトにおける軽い麻酔下の脊髄刺激に対する応答が示されている。自発呼吸が見られる時に、患者を調べた。黒点は、刺激中（Ｉｎｔｒａ－Ｓｔｉｍ）の個々の実験結果を表しており、灰色の点は、刺激後の個々の実験結果を表している。５Ｈｚによる刺激においては、１回換気量または呼吸数の様々な増減が観察され、刺激前のベースラインに対して正規化した。３０Ｈｚによる刺激では、１回換気量と呼吸数の様々な変化が観察された。これらの結果から、非麻酔下では、刺激に対する脊髄の応答性が高くなり得ることが示されている。さらに、１回換気量に対する刺激の持続性は短いようである。
実施例４
呼吸を促進するための胸部及び腰部への刺激
図１９に示されているように、胸部（パネルＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）と腰部（パネルＣ、Ｄ、Ｇ、Ｈ）の位置で、硬膜外刺激（３０Ｈｚ）を行った。刺激によって、１回換気量（パネルＡ、Ｅ、Ｃ、Ｇ）及び頻度（パネルＢ、Ｆ、Ｄ、Ｈ）の両方が有意に増加した。
本明細書に記載されている実施例と実施形態は、例示のためのものに過ぎず、実施例と実施形態に鑑み、様々な修正または変更が当業者に示唆され、その修正または変更が、本願の趣旨及び範囲、ならびに添付の請求項の範囲に含まれることがわかる。本明細書に引用されているいずれの刊行物、特許及び特許出願も、参照により、その全体が、あらゆる目的で本明細書に援用される。

Claims (187)

  1. 呼吸不全の対象の呼吸の改善及び／または調節及び／または回復方法、及び／または咳、気道の開存及び／または嚥下の促進方法であって、
    呼吸を調節及び／または回復するか、及び／または咳及び／または気道の開存及び／または嚥下を促進するのに充分な周波数及び強度で、脳幹及び／または後頭下脊髄、頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域に経皮的刺激を付与することによって、前記対象の脳幹及び／または後頭下脊髄、頸髄、及び／または胸髄及び／または腰髄をニューロモデュレートすること、及び／または
    呼吸を調節及び／または回復するか、及び／または咳及び／または気道の開存及び／または嚥下を促進するのに充分な周波数及び強度で、脳幹、及び／または後頭下脊髄、頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域に硬膜外刺激を付与することによって、対象の脳幹及び／または後頭下脊髄、頸髄、及び／または胸髄及び／または腰髄をニューロモデュレートすること、及び／または
    呼吸を調節及び／または回復するか、及び／または咳及び／または気道の開存及び／または嚥下を促進するのに充分な周波数及び強度の磁気刺激装置で、前記対象の脳幹、及び／または後頭下脊髄、頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域をニューロモデュレートすること、
    を含む前記方法。
  2. 前記方法が、前記対象の呼吸を改善及び／または調節及び／または回復し、前記ニューロモデュレートが、前記対象の呼吸を調節及び／または回復するのに充分な位置、周波数及び強度である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記方法が、前記対象において咳及び／または気道の確保を誘導または促進し、前記ニューロモデュレートが、前記対象において咳及び／または気道の確保を誘導または促進するのに充分な位置、周波数及び強度である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記方法が、前記対象において嚥下を誘導または促進し、前記ニューロモデュレートが、前記対象において嚥下を誘導または促進するのに充分な位置、周波数及び強度である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記ニューロモデュレートが、前記脳幹または脊髄の背側面をニューロモデュレートすることを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記ニューロモデュレートが、前記脳幹または脊髄の腹側面をニューロモデュレートすることを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記後頭下、及び／または脳幹もしくはその領域、頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域に、経皮的刺激を付与することを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記後頭下、または脳幹もしくはその領域において、前記脊髄に経皮的刺激を付与することを含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記頸髄またはその領域に、経皮的刺激を付与することを含む、請求項７～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. Ｃ０～Ｃ１、Ｃ０～Ｃ２、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ０～Ｃ４、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ７、Ｃ０～Ｔ１、Ｃ１～Ｃ１、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｔ１、Ｃ２～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｔ１、Ｃ３～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ７、Ｃ３～Ｔ１、Ｃ４～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ５、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ７、Ｃ４～Ｔ１、Ｃ５～Ｃ５、Ｃ５～Ｃ６、Ｃ５～Ｃ７、Ｃ５～Ｔ１、Ｃ６～Ｃ６、Ｃ６～Ｃ７、Ｃ６～Ｔ１、Ｃ７～Ｃ７及びＣ７～Ｔ１からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域にわたって、前記経皮的電気刺激を加える、請求項９に記載の方法。
  11. Ｃ２～Ｃ３またはその領域を含むかまたはそれらからなる領域にわたって、前記経皮的電気刺激を加える、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記経皮的電気刺激をＣ３に加える、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記胸髄またはその領域に、経皮的刺激を付与することを含む、請求項７～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. Ｔ１～Ｔ１、Ｔ１～Ｔ２、Ｔ１～Ｔ３、Ｔ１～Ｔ４、Ｔ１～Ｔ５、Ｔ１～Ｔ６、Ｔ１～Ｔ７、Ｔ１～Ｔ８、Ｔ１～Ｔ９、Ｔ１～Ｔ１０、Ｔ１～Ｔ１１、Ｔ１～Ｔ１２、Ｔ２～Ｔ２、Ｔ２～Ｔ３、Ｔ２～Ｔ４、Ｔ２～Ｔ５、Ｔ２～Ｔ６、Ｔ２～Ｔ７、Ｔ２～Ｔ８、Ｔ２～Ｔ９、Ｔ２～Ｔ１０、Ｔ２～Ｔ１１、Ｔ２～Ｔ１２、Ｔ３～Ｔ３、Ｔ３～Ｔ４、Ｔ３～Ｔ５、Ｔ３～Ｔ６、Ｔ３～Ｔ７、Ｔ３～Ｔ８、Ｔ３～Ｔ９、Ｔ３～Ｔ１０、Ｔ３～Ｔ１１、Ｔ３～Ｔ１２、Ｔ４～Ｔ４、Ｔ４～Ｔ５、Ｔ４～Ｔ６、Ｔ４～Ｔ７、Ｔ４～Ｔ８、Ｔ４～Ｔ９、Ｔ４～Ｔ１０、Ｔ４～Ｔ１１、Ｔ４～Ｔ１２、Ｔ５～Ｔ５、Ｔ５～Ｔ６、Ｔ５～Ｔ７、Ｔ５～Ｔ８、Ｔ５～Ｔ９、Ｔ５～Ｔ１０、Ｔ５～Ｔ１１、Ｔ５～Ｔ１２、Ｔ６～Ｔ６、Ｔ６～Ｔ７、Ｔ６～Ｔ８、Ｔ６～Ｔ９、Ｔ６～Ｔ１０、Ｔ６～Ｔ１１、Ｔ６～Ｔ１２、Ｔ７～Ｔ７、Ｔ７～Ｔ８、Ｔ７～Ｔ９、Ｔ７～Ｔ１０、Ｔ７～Ｔ１１、Ｔ７～Ｔ１２、Ｔ８～Ｔ８、Ｔ８～Ｔ９、Ｔ８～Ｔ１０、Ｔ８～Ｔ１１、Ｔ８～Ｔ１２、Ｔ９～Ｔ９、Ｔ９～Ｔ１０、Ｔ９～Ｔ１１、Ｔ９～Ｔ１２、Ｔ１０～Ｔ１０、Ｔ１０～Ｔ１１、Ｔ１０～Ｔ１２、Ｔ１１～Ｔ１１、Ｔ１１～Ｔ１２及びＴ１２～Ｔ１２からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域にわたって、前記経皮的電気刺激を加える、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記腰髄またはその領域に経皮的刺激を付与することを含む、請求項７～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. Ｌ１～Ｌ１、Ｌ１～Ｌ２、Ｌ１～Ｌ３、Ｌ１～Ｌ４、Ｌ１～Ｌ５、Ｌ１～Ｓ１、Ｌ１～Ｓ２、Ｌ１～Ｓ３、Ｌ１～Ｓ４、Ｌ１～Ｓ５、Ｌ２～Ｌ２、Ｌ２～Ｌ３、Ｌ２～Ｌ４、Ｌ２～Ｌ５、Ｌ２～Ｓ１、Ｌ２～Ｓ２、Ｌ２～Ｓ３、Ｌ２～Ｓ４、Ｌ２～Ｓ５、Ｌ３～Ｌ３、Ｌ３～Ｌ４、Ｌ３～Ｌ５、Ｌ３～Ｓ１、Ｌ３～Ｓ２、Ｌ３～Ｓ３、Ｌ３～Ｓ４、Ｌ３～Ｓ５、Ｌ４～Ｌ４、Ｌ４～Ｌ５、Ｌ４～Ｓ１、Ｌ４～Ｓ２、Ｌ４～Ｓ３、Ｌ４～Ｓ４、Ｌ４～Ｓ５、Ｌ５～Ｌ５、Ｌ５～Ｓ１、Ｌ５～Ｓ２、Ｌ５～Ｓ３、Ｌ５～Ｓ４、Ｌ５～Ｓ５、Ｓ１～Ｓ１、Ｓ１～Ｓ２、Ｓ１～Ｓ３、Ｓ１～Ｓ４、Ｓ１～Ｓ５、Ｓ２～Ｓ２、Ｓ２～Ｓ３、Ｓ２～Ｓ４、Ｓ２～Ｓ５、Ｓ３～Ｓ３、Ｓ３～Ｓ４、Ｓ３～Ｓ５、Ｓ４～Ｓ４、Ｓ４～Ｓ５及びＳ５～Ｓ６からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域にわたって、前記経皮的電気刺激を加える、請求項１３に記載の方法。
  17. 尾骨の１つにわたって前記経皮的電気刺激を加える、請求項１３に記載の方法。
  18. 前記経皮的刺激が、少なくとも約１Ｈｚ、少なくとも約２Ｈｚ、少なくとも約３Ｈｚ、少なくとも約４Ｈｚ、少なくとも約５Ｈｚ、少なくとも約１０Ｈｚ、少なくとも約２０Ｈｚ、少なくとも約３０Ｈｚ、少なくとも約４０Ｈｚ、少なくとも約５０Ｈｚ、少なくとも約６０Ｈｚ、少なくとも約７０Ｈｚ、少なくとも約８０Ｈｚ、少なくとも約９０Ｈｚ、少なくとも約１００Ｈｚ、少なくとも約２００Ｈｚ、少なくとも約３００Ｈｚ、少なくとも約４００Ｈｚ、少なくとも約５００Ｈｚ、少なくとも約１ｋＨｚ、少なくとも約１．５ｋＨｚ、少なくとも約２ｋＨｚ、少なくとも約２．５ｋＨｚ、少なくとも約５ｋＨｚ、少なくとも約１０ｋＨｚ、最大で約２５ｋＨｚ、最大で約５０ｋＨｚまたは最大で約１００ｋＨｚの周波数である、請求項７～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記経皮的刺激が、約１Ｈｚ、約２Ｈｚ、約３Ｈｚ、約４Ｈｚ、約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ、約１０Ｈｚもしくは約１０Ｈｚ～最大で約５００Ｈｚ、最大で約４００Ｈｚ、最大で約３００Ｈｚ、最大で約２００Ｈｚ、最大で約１００Ｈｚ、最大で約９０Ｈｚ、最大で約８０Ｈｚ、最大で約６０Ｈｚもしくは最大で約４０Ｈｚ、約３Ｈｚもしくは約５Ｈｚ～最大で約８０Ｈｚ、または約５Ｈｚ～約６０Ｈｚもしくは最大で約３０Ｈｚの範囲の周波数である、請求項７～１７のいずれか１項に記載の方法。
  20. 呼吸パターンが見られないときには、呼吸を開始させるように、前記経皮的刺激が、約２０Ｈｚまたは約３０Ｈｚ～約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、請求項７～１７のいずれか１項に記載の方法。
  21. 呼吸パターンが見られるときには、前記経皮的刺激が、約５Ｈｚまたは約１０Ｈｚ～最大で約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、請求項７～１７のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記経皮的刺激が、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約５００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約４００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約３００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約２００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約１５０ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約５０ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約１００ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約８０ｍＡ、約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約６０ｍＡ、または約５ｍＡもしくは約１０ｍＡ～最大で約５０ｍＡの範囲の強度である、請求項７～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 幅が約１００μｓ～最大で約１ｍｓ、最大で約８００μｓ、最大で約６００μｓ、最大で約５００μｓ、最大で約４００μｓ、最大で約３００μｓ、最大で約２００μｓもしくは最大で約１００μｓ、約１５０μｓ～最大で約６００μｓ、約２００μｓ～最大で約５００μｓ、または約２００μｓ～最大で約４００μｓの範囲であるパルスを付与することを前記経皮的刺激が含む、請求項７～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記経皮的刺激が、安静時呼吸数と、前記対象の正常な１回換気量の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％を回復するのに充分な周波数、パルス幅及び振幅である、請求項７～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記経皮的刺激を高周波キャリア信号に重畳する、請求項７～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記高周波キャリア信号が、約３ｋＨｚ、約５ｋＨｚまたは約８ｋＨｚ～最大で約３０ｋＨｚ、最大で約２０ｋＨｚまたは最大で約１５ｋＨｚの範囲である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記高周波キャリア信号が、約１０ｋＨｚである、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記キャリア周波数振幅が、約３０ｍＡ、約４０ｍＡ、約５０ｍＡ、約６０ｍＡ、約７０ｍＡまたは約８０ｍＡ～最大で約３００ｍＡ、最大で約２００ｍＡまたは最大で約１５０ｍＡの範囲である、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 請求項１１９～１４４のいずれか１項に記載の携帯型刺激装置を用いて、前記経皮的電気刺激を加える、請求項２５～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 針状電極を用いて、前記経皮的電気刺激を加える、請求項７～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記針状電極が、複数の導電性針を備える、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記電極をヒトの体表に、前記脊髄を覆うように取り付けたときに、前記針状電極を構成する針が、その皮膚の角質層を少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも１００％超貫通するのに充分な長さである、請求項３０～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記針状電極を構成する針が、前記角質層よりも下の皮下組織を実質的に貫通しない長さである、請求項３０～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記後頭下脊髄、脳幹もしくはその領域、及び／または頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域に硬膜外刺激を付与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記後頭下脊髄、または脳幹もしくはその領域に硬膜外電気刺激を付与することを含む、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記頸髄またはその領域に硬膜外電気刺激を付与することを含む、請求項３４～３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. Ｃ０～Ｃ１、Ｃ０～Ｃ２、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ０～Ｃ４、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ７、Ｃ０～Ｔ１、Ｃ１～Ｃ１、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｔ１、Ｃ２～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｔ１、Ｃ３～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ７、Ｃ３～Ｔ１、Ｃ４～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ５、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ７、Ｃ４～Ｔ１、Ｃ５～Ｃ５、Ｃ５～Ｃ６、Ｃ５～Ｃ７、Ｃ５～Ｔ１、Ｃ６～Ｃ６、Ｃ６～Ｃ７、Ｃ６～Ｔ１、Ｃ７～Ｃ７及びＣ７～Ｔ１からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域に、前記硬膜外電気刺激を加える、請求項３６に記載の方法。
  38. Ｃ２～Ｃ３またはその領域を含むかまたはそれらからなる領域にわたって前記硬膜外電気刺激を加える、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記硬膜外電気刺激をＣ３に加える、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記胸髄またはその領域に硬膜外刺激を付与することを含む、請求項３４～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. Ｔ１～Ｔ１、Ｔ１～Ｔ２、Ｔ１～Ｔ３、Ｔ１～Ｔ４、Ｔ１～Ｔ５、Ｔ１～Ｔ６、Ｔ１～Ｔ７、Ｔ１～Ｔ８、Ｔ１～Ｔ９、Ｔ１～Ｔ１０、Ｔ１～Ｔ１１、Ｔ１～Ｔ１２、Ｔ２～Ｔ２、Ｔ２～Ｔ３、Ｔ２～Ｔ４、Ｔ２～Ｔ５、Ｔ２～Ｔ６、Ｔ２～Ｔ７、Ｔ２～Ｔ８、Ｔ２～Ｔ９、Ｔ２～Ｔ１０、Ｔ２～Ｔ１１、Ｔ２～Ｔ１２、Ｔ３～Ｔ３、Ｔ３～Ｔ４、Ｔ３～Ｔ５、Ｔ３～Ｔ６、Ｔ３～Ｔ７、Ｔ３～Ｔ８、Ｔ３～Ｔ９、Ｔ３～Ｔ１０、Ｔ３～Ｔ１１、Ｔ３～Ｔ１２、Ｔ４～Ｔ４、Ｔ４～Ｔ５、Ｔ４～Ｔ６、Ｔ４～Ｔ７、Ｔ４～Ｔ８、Ｔ４～Ｔ９、Ｔ４～Ｔ１０、Ｔ４～Ｔ１１、Ｔ４～Ｔ１２、Ｔ５～Ｔ５、Ｔ５～Ｔ６、Ｔ５～Ｔ７、Ｔ５～Ｔ８、Ｔ５～Ｔ９、Ｔ５～Ｔ１０、Ｔ５～Ｔ１１、Ｔ５～Ｔ１２、Ｔ６～Ｔ６、Ｔ６～Ｔ７、Ｔ６～Ｔ８、Ｔ６～Ｔ９、Ｔ６～Ｔ１０、Ｔ６～Ｔ１１、Ｔ６～Ｔ１２、Ｔ７～Ｔ７、Ｔ７～Ｔ８、Ｔ７～Ｔ９、Ｔ７～Ｔ１０、Ｔ７～Ｔ１１、Ｔ７～Ｔ１２、Ｔ８～Ｔ８、Ｔ８～Ｔ９、Ｔ８～Ｔ１０、Ｔ８～Ｔ１１、Ｔ８～Ｔ１２、Ｔ９～Ｔ９、Ｔ９～Ｔ１０、Ｔ９～Ｔ１１、Ｔ９～Ｔ１２、Ｔ１０～Ｔ１０、Ｔ１０～Ｔ１１、Ｔ１０～Ｔ１２、Ｔ１１～Ｔ１１、Ｔ１１～Ｔ１２及びＴ１２～Ｔ１２からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域に、前記硬膜外電気刺激を加える、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記腰髄またはその領域に、硬膜外刺激を付与することを含む、請求項３４～４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. Ｌ１～Ｌ１、Ｌ１～Ｌ２、Ｌ１～Ｌ３、Ｌ１～Ｌ４、Ｌ１～Ｌ５、Ｌ１～Ｓ１、Ｌ１～Ｓ２、Ｌ１～Ｓ３、Ｌ１～Ｓ４、Ｌ１～Ｓ５、Ｌ２～Ｌ２、Ｌ２～Ｌ３、Ｌ２～Ｌ４、Ｌ２～Ｌ５、Ｌ２～Ｓ１、Ｌ２～Ｓ２、Ｌ２～Ｓ３、Ｌ２～Ｓ４、Ｌ２～Ｓ５、Ｌ３～Ｌ３、Ｌ３～Ｌ４、Ｌ３～Ｌ５、Ｌ３～Ｓ１、Ｌ３～Ｓ２、Ｌ３～Ｓ３、Ｌ３～Ｓ４、Ｌ３～Ｓ５、Ｌ４～Ｌ４、Ｌ４～Ｌ５、Ｌ４～Ｓ１、Ｌ４～Ｓ２、Ｌ４～Ｓ３、Ｌ４～Ｓ４、Ｌ４～Ｓ５、Ｌ５～Ｌ５、Ｌ５～Ｓ１、Ｌ５～Ｓ２、Ｌ５～Ｓ３、Ｌ５～Ｓ４、Ｌ５～Ｓ５、Ｓ１～Ｓ１、Ｓ１～Ｓ２、Ｓ１～Ｓ３、Ｓ１～Ｓ４、Ｓ１～Ｓ５、Ｓ２～Ｓ２、Ｓ２～Ｓ３、Ｓ２～Ｓ４、Ｓ２～Ｓ５、Ｓ３～Ｓ３、Ｓ３～Ｓ４、Ｓ３～Ｓ５、Ｓ４～Ｓ４、Ｓ４～Ｓ５及びＳ５～Ｓ６からなる群から選択した領域にまたがるかまたはその領域に及ぶ１つ以上の領域に、前記硬膜外電気刺激を加える、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記硬膜外刺激が、少なくとも約１Ｈｚ、少なくとも約２Ｈｚ、少なくとも約３Ｈｚ、少なくとも約４Ｈｚ、少なくとも約５Ｈｚ、少なくとも約１０Ｈｚ、少なくとも約２０Ｈｚ、少なくとも約３０Ｈｚ、少なくとも約４０Ｈｚ、少なくとも約５０Ｈｚ、少なくとも約６０Ｈｚ、少なくとも約７０Ｈｚ、少なくとも約８０Ｈｚ、少なくとも約９０Ｈｚ、少なくとも約１００Ｈｚ、少なくとも約２００Ｈｚ、少なくとも約３００Ｈｚ、少なくとも約４００Ｈｚ、少なくとも約５００Ｈｚ、少なくとも約１ｋＨｚ、少なくとも約１．５ｋＨｚ、少なくとも約２ｋＨｚ、少なくとも約２．５ｋＨｚ、少なくとも約５ｋＨｚ、少なくとも約１０ｋＨｚ、最大で約２５ｋＨｚ、最大で約５０ｋＨｚまたは最大で約１００ｋＨｚの周波数である、請求項３４～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記硬膜外刺激が、約１Ｈｚ、約２Ｈｚ、約３Ｈｚ、約４Ｈｚ、約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ、約１５Ｈｚ、約３０Ｈｚ～最大で約５００Ｈｚ、最大で約４００Ｈｚ、最大で約３００Ｈｚ、最大で約２００Ｈｚ、最大で約１００Ｈｚ、最大で約９０Ｈｚ、最大で約８０Ｈｚ、最大で約６０Ｈｚ、最大で約４０Ｈｚ、最大で約３５Ｈｚ、最大で約３０Ｈｚ、約３Ｈｚもしくは約５Ｈｚ～最大で約８０Ｈｚ、または約５Ｈｚ～約６０Ｈｚもしくは最大で約３０Ｈｚの範囲の周波数である、請求項３４～４３のいずれか１項に記載の方法。
  46. 呼吸パターンが見られないときには、呼吸を開始させるように、前記硬膜外刺激が、約２０Ｈｚまたは約３０Ｈｚ～約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、請求項３４～４３のいずれか１項に記載の方法。
  47. 呼吸パターンが見られるときには、前記硬膜外刺激が、約５Ｈｚまたは約１０Ｈｚ～最大で約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、請求項３４～４３のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記硬膜外刺激が、０．５ｍＡ、約１ｍＡ、約２ｍＡ、約３ｍＡ、約４ｍＡもしくは約５ｍＡ～最大で約５０ｍＡ、最大で約３０ｍＡ、最大で約２０ｍＡもしくは最大で約１５ｍＡ、約５ｍＡ～約２０ｍＡ、または約５ｍＡ～最大で約１５ｍＡの範囲の振幅である、請求項３４～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 前記刺激が、約１００μｓ～最大で約１ｍｓ、最大で約８００μｓ、最大で約６００μｓ、最大で約５００μｓ、最大で約４００μｓ、最大で約３００μｓ、最大で約２００μｓもしくは最大で約１００μｓ、約１５０μｓ～最大で約６００μｓ、約２００μｓ～最大で約５００μｓ、または約２００μｓ～最大で約４００μｓの範囲であるパルス幅のパルスを印加することを含む、請求項３４～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記表皮刺激が、安静時呼吸数と、前記対象の正常な１回換気量の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％を回復するのに充分な周波数、パルス幅及び振幅である、請求項３４～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 傍脊椎で、１つ以上の頸椎の上に、前記硬膜外刺激を加える、請求項３４～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. Ｃ２～Ｃ３またはその領域を含む領域で、前記硬膜外刺激を加える、請求項３４～５０のいずれか１項に記載の方法。
  53. 前記刺激をＣ３に加える、請求項５２に記載の方法。
  54. 後索（後角）に前記硬膜外刺激を加える、請求項３４～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記後索（後角）の側方部分に前記硬膜外刺激を加える、請求項５４に記載の方法。
  56. 後根に硬膜外刺激を加える、請求項３４～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 進入点で、後根に硬膜外刺激を加える、請求項５６に記載の方法。
  58. 前索（前角）に硬膜外刺激を加える、請求項３４～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記柱の側方部分に前記硬膜外刺激を加える、請求項５８に記載の方法。
  60. 前根に硬膜外刺激を加える、請求項３４～５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 進入点で前根に前記硬膜外刺激を加える、請求項６０に記載の方法。
  62. 前索及び／または前根に対する前記硬膜外刺激によって、すでに呼吸をしている対象の呼吸を速める、請求項３４～６１のいずれか１項に記載の方法。
  63. 後索の内側部分に前記硬膜外刺激を加えない、請求項３４～６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 硬膜下刺激を加えることを含む、請求項１～６３のいずれか１項に記載の方法。
  65. 針状電極を用いて、前記硬膜外刺激を加える、請求項３４～６４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 永久植え込み電極アレイを介して、前記硬膜外刺激を加える、請求項３４～６４のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記電極アレイが、可撓性基材に配置された複数の電極を備える、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記電極アレイが、少なくとも２個のチャネル、少なくとも４個のチャネル、少なくとも８個のチャネル、少なくとも１２個のチャネル、少なくとも１６個のチャネル、少なくとも２０個のチャネル、少なくとも２４個のチャネル、少なくとも２８個のチャネル、少なくとも３２個のチャネル、少なくとも３６個のチャネル、少なくとも４０個のチャネル、少なくとも４０個のチャネル、少なくとも４８個のチャネル、少なくとも５２個のチャネル、少なくとも５６個のチャネル、少なくとも６０個のチャネルまたは少なくとも６４個のチャネルを備える、請求項６７に記載の方法。
  69. パリレンまたはシリコンを含む基材に配置された複数の電極を前記電極アレイが含む、請求項６７～６８のいずれか１項に記載の方法。
  70. 前記電極アレイが、パリレンベースの微小電極インプラントである、請求項６７～６８のいずれか１項に記載の方法。
  71. 前記電極アレイが、３２チャネルの背側呼吸Ａ型電極である構成を有する、請求項６６～７０のいずれか１項に記載の方法。
  72. 前記電極アレイが、４８チャネルの背側呼吸Ｂ型電極である構成を有する、請求項６６～７０のいずれか１項に記載の方法。
  73. 電極尾端が下外側に出ている８チャネルの腹側呼吸Ｃ型デュアル電極である構成を前記電極アレイが有する、請求項６６～７０のいずれか１項に記載の方法。
  74. 磁気刺激装置によって、前記対象の後頭下脊髄、脳幹もしくはその領域、及び／または頸髄もしくはその領域、及び／または胸髄もしくはその領域、及び／または腰髄もしくはその領域をニューロモデュレートすることを含む、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。
  75. 前記後頭下脊髄、脳幹もしくはその領域、及び／または頸髄もしくはその領域に磁気神経刺激を付与することを含む、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記後頭下脊髄、脳幹またはその領域に磁気神経刺激を付与することを含む、請求項７５に記載の方法。
  77. Ｃ０～Ｃ１、Ｃ０～Ｃ２、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ０～Ｃ４、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ７、Ｃ０～Ｔ１、Ｃ１～Ｃ１、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ７、Ｃ１～Ｔ１、Ｃ２～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ７、Ｃ２～Ｔ１、Ｃ３～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ７、Ｃ３～Ｔ１、Ｃ４～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ５、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ７、Ｃ４～Ｔ１、Ｃ５～Ｃ５、Ｃ５～Ｃ６、Ｃ５～Ｃ７、Ｃ５～Ｔ１、Ｃ６～Ｃ６、Ｃ６～Ｃ７、Ｃ６～Ｔ１、Ｃ７～Ｃ７及びＣ７～Ｔ１からなる群から選択した領域に磁気神経刺激を付与することを含む、請求項７５の請求項のいずれか１項に記載の方法。
  78. 前記胸髄またはその領域に磁気神経刺激を付与することを含む、請求項７４～７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. Ｔ１～Ｔ１、Ｔ１～Ｔ２、Ｔ１～Ｔ３、Ｔ１～Ｔ４、Ｔ１～Ｔ５、Ｔ１～Ｔ６、Ｔ１～Ｔ７、Ｔ１～Ｔ８、Ｔ１～Ｔ９、Ｔ１～Ｔ１０、Ｔ１～Ｔ１１、Ｔ１～Ｔ１２、Ｔ２～Ｔ２、Ｔ２～Ｔ３、Ｔ２～Ｔ４、Ｔ２～Ｔ５、Ｔ２～Ｔ６、Ｔ２～Ｔ７、Ｔ２～Ｔ８、Ｔ２～Ｔ９、Ｔ２～Ｔ１０、Ｔ２～Ｔ１１、Ｔ２～Ｔ１２、Ｔ３～Ｔ３、Ｔ３～Ｔ４、Ｔ３～Ｔ５、Ｔ３～Ｔ６、Ｔ３～Ｔ７、Ｔ３～Ｔ８、Ｔ３～Ｔ９、Ｔ３～Ｔ１０、Ｔ３～Ｔ１１、Ｔ３～Ｔ１２、Ｔ４～Ｔ４、Ｔ４～Ｔ５、Ｔ４～Ｔ６、Ｔ４～Ｔ７、Ｔ４～Ｔ８、Ｔ４～Ｔ９、Ｔ４～Ｔ１０、Ｔ４～Ｔ１１、Ｔ４～Ｔ１２、Ｔ５～Ｔ５、Ｔ５～Ｔ６、Ｔ５～Ｔ７、Ｔ５～Ｔ８、Ｔ５～Ｔ９、Ｔ５～Ｔ１０、Ｔ５～Ｔ１１、Ｔ５～Ｔ１２、Ｔ６～Ｔ６、Ｔ６～Ｔ７、Ｔ６～Ｔ８、Ｔ６～Ｔ９、Ｔ６～Ｔ１０、Ｔ６～Ｔ１１、Ｔ６～Ｔ１２、Ｔ７～Ｔ７、Ｔ７～Ｔ８、Ｔ７～Ｔ９、Ｔ７～Ｔ１０、Ｔ７～Ｔ１１、Ｔ７～Ｔ１２、Ｔ８～Ｔ８、Ｔ８～Ｔ９、Ｔ８～Ｔ１０、Ｔ８～Ｔ１１、Ｔ８～Ｔ１２、Ｔ９～Ｔ９、Ｔ９～Ｔ１０、Ｔ９～Ｔ１１、Ｔ９～Ｔ１２、Ｔ１０～Ｔ１０、Ｔ１０～Ｔ１１、Ｔ１０～Ｔ１２、Ｔ１１～Ｔ１１、Ｔ１１～Ｔ１２及びＴ１２～Ｔ１２からなる群から選択した領域に磁気神経刺激を付与することを含む、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記腰髄またはその領域に磁気神経刺激を付与することを含む、請求項７４～７９のいずれか１項に記載の方法。
  81. Ｌ１～Ｌ１、Ｌ１～Ｌ２、Ｌ１～Ｌ３、Ｌ１～Ｌ４、Ｌ１～Ｌ５、Ｌ１～Ｓ１、Ｌ１～Ｓ２、Ｌ１～Ｓ３、Ｌ１～Ｓ４、Ｌ１～Ｓ５、Ｌ２～Ｌ２、Ｌ２～Ｌ３、Ｌ２～Ｌ４、Ｌ２～Ｌ５、Ｌ２～Ｓ１、Ｌ２～Ｓ２、Ｌ２～Ｓ３、Ｌ２～Ｓ４、Ｌ２～Ｓ５、Ｌ３～Ｌ３、Ｌ３～Ｌ４、Ｌ３～Ｌ５、Ｌ３～Ｓ１、Ｌ３～Ｓ２、Ｌ３～Ｓ３、Ｌ３～Ｓ４、Ｌ３～Ｓ５、Ｌ４～Ｌ４、Ｌ４～Ｌ５、Ｌ４～Ｓ１、Ｌ４～Ｓ２、Ｌ４～Ｓ３、Ｌ４～Ｓ４、Ｌ４～Ｓ５、Ｌ５～Ｌ５、Ｌ５～Ｓ１、Ｌ５～Ｓ２、Ｌ５～Ｓ３、Ｌ５～Ｓ４、Ｌ５～Ｓ５、Ｓ１～Ｓ１、Ｓ１～Ｓ２、Ｓ１～Ｓ３、Ｓ１～Ｓ４、Ｓ１～Ｓ５、Ｓ２～Ｓ２、Ｓ２～Ｓ３、Ｓ２～Ｓ４、Ｓ２～Ｓ５、Ｓ３～Ｓ３、Ｓ３～Ｓ４、Ｓ３～Ｓ５、Ｓ４～Ｓ４、Ｓ４～Ｓ５及びＳ５～Ｓ６からなる群から選択した領域に磁気神経刺激を付与することを含む、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記尾骨に磁気神経刺激を付与することを含む、請求項８０に記載の方法。
  83. 前記刺激が、単相刺激である、請求項７４～８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記刺激が、二相刺激である、請求項７４～８２のいずれか１項に記載の方法。
  85. 前記刺激が、多相刺激である、請求項７４～８２のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記磁気刺激が、少なくとも１テスラ、少なくとも２テスラ、少なくとも３テスラまたは少なくとも４テスラの磁界を生成する、請求項７４～８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. 前記磁気刺激が、少なくとも約１Ｈｚ、少なくとも約２Ｈｚ、少なくとも約３Ｈｚ、少なくとも約４Ｈｚ、少なくとも約５Ｈｚ、少なくとも約１０Ｈｚ、少なくとも約２０Ｈｚ、少なくとも約３０Ｈｚ、少なくとも約４０Ｈｚ、少なくとも約５０Ｈｚ、少なくとも約６０Ｈｚ、少なくとも約７０Ｈｚ、少なくとも約８０Ｈｚ、少なくとも約９０Ｈｚ、少なくとも約１００Ｈｚ、少なくとも約２００Ｈｚ、少なくとも約３００Ｈｚ、少なくとも約４００Ｈｚまたは少なくとも約５００Ｈｚの周波数である、請求項７４～８６のいずれか１項に記載の方法。
  88. 前記磁気刺激が、約１Ｈｚ、約２Ｈｚ、約３Ｈｚ、約４Ｈｚ、約５Ｈｚ、約１０Ｈｚ、約１０Ｈｚもしくは約１０Ｈｚ～最大で約５００Ｈｚ、最大で約４００Ｈｚ、最大で約３００Ｈｚ、最大で約２００Ｈｚ、最大で約１００Ｈｚ、最大で約９０Ｈｚ、最大で約８０Ｈｚ、最大で約６０Ｈｚもしくは最大で約４０Ｈｚ、約３Ｈｚもしくは約５Ｈｚ～最大で約８０Ｈｚ、または約５Ｈｚ～約６０Ｈｚもしくは最大で約３０Ｈｚの範囲の周波数である、請求項７４～８６のいずれか１項に記載の方法。
  89. 呼吸パターンが見られないときには、呼吸を開始させるように、前記磁気刺激が、約２０Ｈｚまたは約３０Ｈｚ～約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、請求項７４～８６のいずれか１項に記載の方法。
  90. 呼吸パターンが見られるときには、前記磁気刺激が、約５Ｈｚまたは約１０Ｈｚ～最大で約９０Ｈｚまたは約１００Ｈｚの範囲の周波数である、請求項７４～８６のいずれか１項に記載の方法。
  91. シングルコイル刺激装置を用いて、前記磁気刺激を加える、請求項７４～８７のいずれか１項に記載の方法。
  92. ダブルコイル刺激装置を用いて、前記磁気刺激を加える、請求項７４～８７のいずれか１項に記載の方法。
  93. 前記磁気刺激が、安静時呼吸数と、前記対象の正常な１回換気量の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％を回復するのに充分な周波数、振幅及び向きである、請求項７４～９２のいずれか１項に記載の方法。
  94. 植え込み可能な刺激装置を介して、前記硬膜外刺激を加える、請求項１～９３のいずれか１項に記載の方法。
  95. 体外式の刺激装置を介して、前記硬膜外及び／または経皮的電気刺激を加える、請求項１～９３のいずれか１項に記載の方法。
  96. 前記刺激装置が、呼吸数及び／または１回換気量に応じて、刺激パターンを変更するように構成されている、請求項９４～９５のいずれか１項に記載の方法。
  97. 前記刺激装置が、心拍数に応じて、刺激パターンを変更するように構成されている、請求項９４～９６のいずれか１項に記載の方法。
  98. 前記対象が、ヒトである、請求項１～９７のいずれか１項に記載の方法。
  99. 前記対象が、ヒト以外の哺乳類動物である、請求項１～９７のいずれか１項に記載の方法。
  100. 呼吸不全が、脊髄損傷によるものである、請求項１～９９のいずれか１項に記載の方法。
  101. 前記脊髄損傷が、臨床的に運動完全損傷として分類されている、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記脊髄損傷が、臨床的に運動不完全損傷として分類されている、請求項１００に記載の方法。
  103. 前記呼吸不全が、虚血性脳損傷によるものである、請求項１～９９のいずれか１項に記載の方法。
  104. 前記虚血性脳損傷が、脳梗塞または急性外傷に起因する脳損傷である、請求項１０３に記載の方法。
  105. 前記呼吸不全が、神経変性障害によるものである、請求項１～９９のいずれか１項に記載の方法。
  106. 前記神経変性障害が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、先天性中枢性低換気症候群（ＣＣＨＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、ジストニア及び脳性麻痺からなる群から選択した状態と関連するものである、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記対象が、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）のリスクを持っている、請求項１～９９のいずれか１項に記載の方法。
  108. 前記対象が、呼吸駆動の低下した集中治療室患者である、請求項１～９９のいずれか１項に記載の方法。
  109. 前記呼吸不全が、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または急性呼吸不全である、請求項１～９９のいずれか１項に記載の方法。
  110. 前記呼吸不全が、アルコール中毒及び／または薬物過剰摂取によるものである、請求項１～９９のいずれか１項に記載の方法。
  111. 前記呼吸不全が、薬物過剰摂取によるものである、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記刺激が、前記対象の制御下である、請求項１～１０６及び１０８～１１１のいずれか１項に記載の方法。
  113. 前記刺激が、医療従事者の制御下である、請求項１～１１１のいずれか１項に記載の方法。
  114. 少なくとも１つのモノアミン作動性アゴニストを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～１１３のいずれか１項に記載の方法。
  115. 前記少なくとも１つのモノアミン作動性アゴニストが、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ノルアドレナリン作動薬、ＧＡＢＡ作動薬及びグリシン作動薬からなる群から選択した薬剤を含む、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記薬剤が、８－ヒドロキシ－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン（８－ＯＨ－ＤＰＡＴ）、４－（ベンゾジオキサン－５－イル）１－（インダン－２－イル）ピペラジン（Ｓ１５５３５）、Ｎ－｛２－［４－（２－メトキシフェニル）－１－ピペラジニル］エチル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）シクロ－ヘキサンカルボキサミド（ＷＡＹ１００．６３５）、キパジン、ケタンセリン、４－アミノ－（６－クロロ－２－ピリジル）－１ピペリジンハイドロクロライド（ＳＲ５７２２７Ａ）、オンダンセトロン、ブスピロン、メトキサミン、プラゾシン、クロニジン、ヨヒンビン、６－クロロ－１－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－７，８－ジオール（ＳＫＦ－８１２９７）、７－クロロ－３－メチル－１－フェニル－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－８－オール（ＳＣＨ－２３３９０）、キンピロール及びエチクロプリドからなる群から選択されている、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記モノアミン作動性アゴニストが、ブスピロンである、請求項１１５に記載の方法。
  118. 請求項１～１１３のいずれか１項に従って、対象の硬膜外及び／または経皮的電気刺激及び／または磁気刺激を誘導するように構成されている刺激装置。
  119. 経皮的電気刺激用に構成されている刺激装置であって、
    携帯型かつ電池式であり、
    高周波キャリア信号に重畳した経皮的電気刺激用信号を供給する前記刺激装置。
  120. 刺激周波数、刺激振幅、刺激パルス幅からなる群から選択した１つ以上のパラメーターに対するユーザー制御性を備える、請求項１１９に記載の刺激装置。
  121. 刺激周波数に対するユーザー制御性を備える、請求項１２０に記載の刺激装置。
  122. 刺激パルス振幅に対するユーザー制御性（患者制御性）を備える、請求項１２０～１２１のいずれか１項に記載の刺激装置。
  123. 刺激パルス幅に対するユーザー制御性を備える、請求項１２０～１２２のいずれか１項に記載の刺激装置。
  124. キャリア信号周波数、キャリア信号振幅及びキャリア信号パルス幅からなる群から選択した１つ以上のパラメーターに対するユーザー制御性を備える、請求項１２０～１２３のいずれか１項に記載の刺激装置。
  125. キャリア信号周波数に対するユーザー制御性を備える、請求項１２０～１２４のいずれか１項に記載の刺激装置。
  126. キャリア信号パルス振幅に対するユーザー制御性を備える、請求項１２０～１２５のいずれか１項に記載の刺激装置。
  127. キャリア信号パルス幅に対するユーザー制御性を備える、請求項１２０～１２６のいずれか１項に記載の刺激装置。
  128. 約０．５Ｈｚ～最大で約２００Ｈｚの範囲の刺激周波数を供給するように構成されている、請求項１１９～１２７のいずれか１項に記載の刺激装置。
  129. 約１ｍＡ～最大で約１０００ｍＡの範囲の刺激振幅を与えるように構成されている、請求項１１９～１２８のいずれか１項に記載の刺激装置。
  130. 約０．１ｍｓｅｃ～最大で約１００ｍｓｅｃの範囲の刺激パルス幅を与えるように構成されている、請求項１１９～１２９のいずれか１項に記載の刺激装置。
  131. 約１ｋＨｚ～最大で約１００ｋＨｚの範囲のキャリア信号周波数を供給するように構成されている、請求項１１９～１３０のいずれか１項に記載の刺激装置。
  132. 心拍数モニター及び／または呼吸モニターから信号を受け取り、心拍数及び／または呼吸パターンの変化に応じて、呼吸パラメーターを調整するように構成されている、請求項１１９～１３１のいずれか１項に記載の刺激装置。
  133. 請求項７～３３のいずれか１つに記載の方法において、経皮的刺激を行うように構成されている、請求項１１９～１３２のいずれか１項に記載の刺激装置。
  134. 前記刺激装置の１つ以上の制御機能によって制御する、請求項１１９～１３３のいずれか１項に記載の刺激装置。
  135. 遠隔制御する、請求項１１９～１３３のいずれか１項に記載の刺激装置。
  136. コンピューター、スマートフォンまたはタブレットのアプリケーションによって制御する（例えば、１つ以上の刺激パラメーターを制御する）、請求項１１９～１３３のいずれか１項に記載の刺激装置。
  137. コンピューターのアプリケーションによって制御する、請求項１３６に記載の刺激装置。
  138. スマートフォンのアプリケーションによって制御する、請求項１３６に記載の刺激装置。
  139. タブレットのアプリケーションによって制御する、請求項１３６に記載の刺激装置。
  140. 音声で制御する、請求項１１９～１３９のいずれか１項に記載の刺激装置。
  141. 刺激チャネルを１つ備える、請求項１１９～１４０のいずれか１項に記載の刺激装置。
  142. 刺激チャネルを２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、またはそれを超える数を備える、請求項１１９～１４０のいずれか１項に記載の刺激装置。
  143. 各刺激チャネルを独立して制御する、請求項１４２に記載の刺激装置。
  144. 音声で制御する、請求項１１９～１４３のいずれか１項に記載の刺激装置。
  145. 呼吸不全の対象の呼吸を改善及び／または調節及び／または回復するのに用いるモノアミン作動薬と組み合わせて、対象において、硬膜外及び／または経皮的電気刺激及び／または磁気刺激を誘導するように構成されている刺激装置。
  146. 前記少なくとも１つのモノアミン作動性アゴニストが、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ノルアドレナリン作動薬、ＧＡＢＡ作動薬及びグリシン作動薬からなる群から選択した薬剤を含む、請求項１４５に記載の刺激装置。
  147. 前記薬剤が、８－ヒドロキシ－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン（８－ＯＨ－ＤＰＡＴ）、４－（ベンゾジオキサン－５－イル）１－（インダン－２－イル）ピペラジン（Ｓ１５５３５）、Ｎ－｛２－［４－（２－メトキシフェニル）－１－ピペラジニル］エチル｝－Ｎ－（２－ピリジニル）シクロ－ヘキサンカルボキサミド（ＷＡＹ１００．６３５）、キパジン、ケタンセリン、４－アミノ－（６－クロロ－２－ピリジル）－１ピペリジンハイドロクロライド（ＳＲ５７２２７Ａ）、オンダンセトロン、ブスピロン、メトキサミン、プラゾシン、クロニジン、ヨヒンビン、６－クロロ－１－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンザゼピン－７，８－ジオール（ＳＫＦ－８１２９７）、７－クロロ－３－メチル－１－フェニル－１，２，４，５－テトラヒドロ－３－ベンザゼピン－８－オール（ＳＣＨ－２３３９０）、キンピロール及びエチクロプリドからなる群から選択されている、請求項１４６に記載の刺激装置。
  148. 前記モノアミン作動性アゴニストが、ブスピロンである、請求項１４６に記載の刺激装置。
  149. 呼吸不全の対象の呼吸を改善及び／または調節及び／または回復する周波数及び振幅で、対象の脳幹及び／または後頭下脊髄及び／または頸椎領域において、及び／または胸椎領域において、及び／または腰椎領域において、硬膜外及び／または経皮的電気刺激及び／または磁気刺激を誘導するように構成されている刺激装置と、
    胸壁の運動及び／または拡張を検出するセンサー、血液Ｏ２飽和度を検出するセンサー、ならびに呼気終末ＣＯ２を求めるセンサーからなる群から選択した１つ以上のセンサーと、
    を備えるシステムであって、
    前記センサーの出力が、前記刺激装置に結合され、そのセンサーの出力に応じて、前記刺激装置が、その刺激パターンを調整して、所望の１回換気量及び／またはＯ２飽和度及び／または呼気終末ＣＯ２をもたらす前記システム。
  150. 前記刺激装置が、前記脊髄の硬膜外刺激を誘導するように構成されている、請求項１４９に記載のシステム。
  151. 前記刺激装置が、請求項３６～７３のいずれか１項に記載の方法において、硬膜外刺激を誘導するように構成されている、請求項１４９に記載のシステム。
  152. 前記刺激装置が、前記脊髄の経皮的刺激を誘導するように構成されている、請求項１４９に記載のシステム。
  153. 前記刺激装置が、請求項７～３３のいずれか１項に記載の方法において、経皮的刺激を誘導するように構成されている、請求項１４９に記載のシステム。
  154. 前記刺激装置が、請求項１１９～１４４のいずれか１項に記載の刺激装置である、請求項１５２に記載のシステム。
  155. 前記刺激装置が、前記脊髄の磁気刺激を誘導するように構成されている、請求項１４９に記載のシステム。
  156. 前記刺激装置が、請求項７４～９３のいずれか１項に記載の方法において、磁気刺激を誘導するように構成されている、請求項１４９に記載のシステム。
  157. 前記刺激装置が、請求項１～１１７のいずれか１項に記載の方法を行うように構成されている刺激装置である、請求項１４９に記載のシステム。
  158. 前記システムが、血液Ｏ２飽和度を検出するセンサーを備える、請求項１４９～１５７のいずれか１項に記載のシステム。
  159. 前記センサーが、体外式のパルスオキシメーターである、請求項１５８に記載のシステム。
  160. 前記センサーが、透過型パルスオキシメーターである、請求項１５９に記載のシステム。
  161. 前記センサーが、反射型パルスオキシメーターである、請求項１５９に記載のシステム。
  162. 前記センサーが、指先、耳たぶ、足、額または胸部に取り付けるように構成されている、請求項１５９～１６１のいずれか１項に記載のシステム。
  163. 前記センサーが、植え込み可能な酸素センサーである、請求項１５８に記載のシステム。
  164. 前記システムが、呼気終末ＣＯ２を求めるセンサーを備える、請求項１４９～１６３のいずれか１項に記載のシステム。
  165. 前記センサーが、経皮的ＣＯ２センサーを備える、請求項１６４に記載のシステム。
  166. 前記センサーが、植え込み可能なＣＯ２センサーを備える、請求項１６４に記載のシステム。
  167. 前記センサーが、体外式のカプノグラフである、請求項１６４に記載のシステム。
  168. 前記システムが、胸壁の運動及び／または拡張を検出するセンサーを備える、請求項１４９～１６７のいずれか１項に記載のシステム。
  169. 前記センサーが、胸郭インピーダンスを測定するデバイスを備える、請求項１６８に記載のシステム。
  170. 前記センサーが、胸郭の運動を測定するデバイスを備える、請求項１６８に記載のシステム。
  171. 前記センサーが、インダクタンスバンドを備える、請求項１７０に記載のシステム。
  172. 前記センサーが、レーザーモニターを備える、請求項１７０に記載のシステム。
  173. 前記センサーが、加速度計を備える、請求項１７０に記載のシステム。
  174. 前記加速度計が、胸部表面に取り付けるものである、請求項１７３に記載のシステム。
  175. 前記加速度計が、植え込むものである、請求項１７３に記載のシステム。
  176. 脊髄を損傷した脳梗塞の対象、呼吸に問題のあるＡＬＳ患者などのために、植え込む（例えば、外科的に植え込む）閉ループ硬膜外刺激装置を備える、請求項１４９～１５７のいずれか１項に記載のシステム。
  177. 呼吸機能を回復するか、または人工呼吸器からのウィーニングを促す目的で、急性呼吸不全のＩＣＵ／救急処置患者のために、リードの経皮挿入によって、一時的に植え込む装置を備える、請求項１４９～１５７のいずれか１項に記載のシステム。
  178. 胸壁運動及び／またはＯ２飽和度及び／または呼気終末ＣＯ２を評価するセンサーから、フィードバックを前記コントローラー／刺激装置に供給し、この情報を用いて、刺激パラメーターを調整する、請求項１７７に記載のシステム。
  179. 挿管されている対象で用いるように構成されている、請求項１４９～１７８のいずれか１項に記載のシステム。
  180. 家庭用に構成されている、請求項１４９～１７９のいずれか１項に記載のシステム。
  181. 救急施設で用いるように構成されている、請求項１４９～１７９のいずれか１項に記載のシステム。
  182. 薬物中毒の対象で用いるように構成されており、及び／または乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）のリスクを持っている対象用に構成されている、請求項１４９～１８１のいずれか１項に記載のシステム。
  183. 呼吸駆動の低下したＳＩＤＳまたはＩＣＵ患者用の磁気または経皮的電気刺激装置を備える、請求項１４９～１５７のいずれか１項に記載のシステム。
  184. 胸壁運動及び／またはＯ２飽和度及び／または呼気終末ＣＯ２を評価するセンサーから、フィードバックをコントローラー／刺激装置に供給し、この情報を用いて、刺激パラメーターを調整する、請求項１８３に記載のシステム。
  185. レスピレーターからの対象の離脱方法であって、
    前記対象を前記レスピレーター（ベンチレーター）から離脱させながら、及び／または前記対象を前記レスピレーターから離脱させた後に、請求項１～１１７のいずれか１項に記載の方法及び／または請求項１４９～１８４のいずれか１項に記載のシステムを用いて、対象の呼吸を誘導または維持すること
    を含む前記方法。
  186. 前記対象が、補助なしには、まったく呼吸できないヒトである、請求項１８５に記載の方法。
  187. 前記対象が、呼吸を促すための補助を必要とするヒトである、請求項１８５に記載の方法。
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