JP2023055077A - 蛍光標識用色素および蛍光標識剤 - Google Patents
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Abstract
Description
中でも蛍光バイオイメージング法は、現象の動的な観察、多色観察、高感度観察が可能なイメージング法である。さらに、近年では、蛍光バイオイメージング法は非侵襲的に診断可能なイメージング法として注目されており、患者への負担が少ない画像診断や手術中のリアルタイム診断など臨床現場における応用が期待されている。
そこで本発明が解決しようとする課題は、生体組織認識物質との結合が不要な蛍光標識用色素を提供することである。
[I]蛍光標識用色素を有機溶媒に溶解させた色素溶液をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に対して添加した色素分散液(色素分散液I)において形成される色素分散体の平均粒子径が500nm以下であり、
下記式(I)により算出される吸光度維持率が0.5以上である蛍光標識用色素。
式(I) 吸光度維持率=A1/A0
式(I)中、A0は蛍光標識用色素を有機溶媒に溶解させた色素溶液(色素溶液I)の最大吸収波長における吸光度を表し、A1は蛍光標識用色素溶液をPBSに添加した色素分散液(色素分散液II)の最大吸収波長における吸光度を表す。ただし、色素溶液Iと色素分散液IIの色素濃度は同一である。
一般式(1):
Q-Z-L1-L2-L3
(式中、Qは、蛍光標識用色素の残基を表す。
Zは、直接結合、置換もしくは無置換のアルキレン基、又は、置換もしくは無置換のアリーレン基を表す。
L1は、直接結合、-O-、-OP(=O)R1-、-OC(=O)-、-OS(=O)2-、-OSiR2R3-、-C(=O)-、又は-C(=O)NH-を表す。
L2は、置換もしくは無置換のアルキレン基、置換もしくは無置換のアリーレン基、及び置換もしくは無置換の複素環基からなる群から選択される1種の基、又はこれらの基を組み合わせてなる基を表す。
L3は、-COOM1、-NR4R5、-N+R6R7R8、-OM2、又は-P(=O)(OM3)OM4を表す。
前記R1は、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、又は、置換もしくは無置換の複素環基を表す。
前記R2及びR3は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は、置換もしくは無置換の複素環基を表す。
前記R4~R8は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基を表す。
前記M1、M2、M3、及びM4は、それぞれ独立に、水素原子、又は1価のカチオンを表す。)
蛍光標識用色素を有機溶媒に溶解させた色素溶液をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に対して添加した色素分散液(色素分散液I)において形成される色素分散体の平均粒子径が500nm以下であり、
下記式(I)により算出される吸光度維持率が0.5以上である蛍光標識用色素。
式(I) 吸光度維持率=A1/A0
式(I)中、A0は蛍光標識用色素を有機溶媒に溶解させた色素溶液(色素溶液I)の最大吸収波長における吸光度を表し、A1は蛍光標識用色素溶液をPBSに添加した色素分散液(色素分散液II)の最大吸収波長における吸光度を表す。ただし、色素溶液Iと色素分散液IIの色素濃度は同一である。
本発明の一実施形態である蛍光標識用色素は、優れた細胞質染色色素として好適に利用できる。これは、本発明の蛍光標識用色素有機溶媒に溶解させた色素溶液をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に添加した色素分散液(色素分散液I)において、生じた色素分散体の平均粒子径が500nm以下であることに起因して、エンドサイトーシス機構による細胞膜透過が起きやすくなったためであると考えられる。ここで、色素分散体とは、媒体中に完全溶解せずに分散した状態の色素であって、複数の色素分子が弱い分子間力によって集合し、一つの粒子単位として行動している状態を意味する。
よって本発明では、PBSに分散させた時に形成する色素分散体の平均粒子径が500nm以下である蛍光標識用色素は細胞染色性が高く、細胞染色に好適に利用できる。
蛍光標識用色素を可溶な有機溶媒に20μMになるように溶かし、これをPBSで10倍希釈し2μMの色素分散液Iを調製した。この色素分散液Iについての粒度分布を粒度分布測定装置(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザーナノ ZSP)にて測定した。平均粒子径の測定は25℃の条件下で行うことが好ましい。
蛍光標識用色素を、可溶な有機溶媒に2μMになるように溶かし、色素溶液Iを調製した。色素溶液Iの吸収スペクトルを分光光度計(株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、U-4100)を用いて測定し、最大吸収波長における吸光度A0を決定した。
また、蛍光標識用色素を、可溶な有機溶媒に20μMになるように溶かし、さらにこれをPBSで10倍希釈し、2μMの色素分散液IIを調製した。色素分散液IIの吸収スペクトルを分光光度計(株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、U-4100)を用いて測定し、最大吸収波長における吸光度A1を決定した。吸光度の測定は25℃の条件下で行うことが好ましい。
一般式(1):
Q-Z-L1-L2-L3
(式中、Qは、蛍光標識用色素の残基を表す。
Zは、直接結合、置換もしくは無置換のアルキレン基、又は、置換もしくは無置換のアリーレン基を表す。
L1は、直接結合、-O-、-OP(=O)R1-、-OC(=O)-、-OS(=O)2-、-OSiR2R3-、-C(=O)-、又は-C(=O)NH-を表す。
L2は、置換もしくは無置換のアルキレン基、置換もしくは無置換のアリーレン基、及び置換もしくは無置換の複素環基からなる群から選択される1種の基、又はこれらの基を組み合わせてなる基を表す。
L3は、-COOM1、-NR4R5、-N+R6R7R8、-OM2、又は-P(=O)(OM3)OM4を表す。
前記R1は、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、又は、置換もしくは無置換の複素環基を表す。
前記R2及びR3は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は、置換もしくは無置換の複素環基を表す。
前記R4~R8は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基を表す。
前記M1、M2、M3、及びM4は、それぞれ独立に、水素原子、又は1価のカチオンを表す。)
上記において、M5は、それぞれ独立に、1価のカチオンを表す。1価のカチオンとしては、例えば、水素原子、アルカリ金属、及び4級アミン等が挙げられる。アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、及びセシウム等が挙げられる。
一実施形態において、隣接する置換基同士が互いに連結してフェニレン基を形成することが好ましい。この場合、フタロシアニン骨格における芳香環と結合し、ナフタレン構造が形成される。他の実施形態において、隣接する置換基同士が互いに連結して窒素原子を含む環を形成してもよい。この場合、フタロシアニン骨格における芳香環と結合し、例えば、イミダゾール構造が形成される。上記ナフタレン構造又はイミダゾール構造などの環構造は、さらにアルキル基又はアリール基などの置換基を有してもよい。
V3は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は、置換もしくは無置換の複素環基を表す。
V4は、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は、置換もしくは無置換の複素環基を表す。
V5~V7は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は、置換もしくは無置換の複素環基を表す。
一実施形態において、X18とX19、X23とX24を縮環させ、5員のヘテロ環、又は6員のベンゼン環を有することが好ましい。また、一実施形態において、X18とX19、X23とX24を縮環させ、酸素原子を含む5員のヘテロ環を有することが好ましい。
アルキル基としては、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、オクタデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、2-エチルヘキシル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、sec-ペンチル基、tert-ペンチル基、tert-オクチル基、及びネオペンチル基等を挙げることができる。アルキル基の炭素数は、1~30の範囲内であることが好ましい。上記炭素数は、1~20の範囲がより好ましく、1~5の範囲がさらに好ましい。
アリール基としては、単環、又は縮合多環のアリール基が挙げられる。例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、p-ビフェニル基、m-ビフェニル基、2-アントリル基、9-アントリル基、2-フェナントリル基、3-フェナントリル基、9-フェナントリル基、2-フルオレニル基、3-フルオレニル基、9-フルオレニル基、1-ピレニル基、2-ピレニル基、3-ペリレニル基、o-トリル基、m-トリル基、p-トリル基、4-メチルビフェニル基、ターフェニル基、4-メチル-1-ナフチル基、4-tert-ブチル-1-ナフチル基、4-ナフチル-1-ナフチル基、6-フェニル-2-ナフチル基、10-フェニル-9-アントリル基、スピロフルオレニル基、2-ベンゾシクロブテニル基等が挙げられる。アリール基の炭素数は6~18の範囲内であることが好ましい。上記炭素数は、6~10の範囲がより好ましい。
置換アリール基の置換基としては、上記アルキル基における置換基として例示した置換基と同じであってよい。
複素環基としては、脂肪族複素環基や芳香族複素環基が挙げられる。具体例としては、ピリジル基、ピラジル基、ピペリジノ基、ピラニル基、モルホリノ基、アクリジニル基等が挙げられる。また、下記構造式で表される基も挙げられる。複素環基の炭素数(環を構成する炭素数)は、4~12であることが好ましい。環員数は、5~13であることが好ましい。
アルコキシ基としては、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシル基が挙げられる。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、2,3-ジメチル-3-ペンチルオキシ基、n-へキシルオキシ基、n-オクチルオキシ基、ステアリルオキシ基、2-エチルへキシルオキシ基等が挙げられる。アルコキシル基の炭素数は1~6の範囲内であることが好ましい。
置換アルコキシル基の置換基としては、上記アルキル基における置換基として例示した置換基と同じであってよい。
アリールオキシ基としては、単環または縮合多環のアリールオキシ基が挙げられる。具体例としては、フェノキシ基、p-メチルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アンスリルオキシ基等が挙げられる。アリールオキシ基は、単環のアリールオキシ基が好ましい。また、炭素数6~12のアリールオキシ基が好ましい。
質量分析装置(TOF-MS:ブルカー・ダルトニクス社製 autoflexII)により分析した。
[製造例1]
<化合物A-1の製造方法>
キノリン50部と四塩化ケイ素1部との溶液に、アンモニアガスを導入し、さらに3-エトキシフタロニトリルを3部添加し、これらを180℃で7時間反応させた。この反応液を室温まで冷却した後、メタノール200部、及び10%塩酸水溶液200部を加えた。次いで、析出した固体をろ取し、水200部で固体の洗浄を行った。洗浄後の固体を80℃で乾燥させ、表2に示す化合物A-1を得た(収率80.2%)。質量分析の結果、m/z=787.54(理論値787.17)に分子イオンピークが検出され、表2に示す化合物A-1の構造を有することが同定された。
<化合物A-2~A-6の製造方法>
化合物A-1の製造方法で使用した3-エトキシフタロニトリルと四塩化ケイ素を、表2に示すフタロニトリル誘導体と金属源に変更した以外は、化合物A-1の製造と同様にして、表2に示す化合物A-2~A-6をそれぞれ製造した。なお、フタロニトリル誘導体、及び金属源は、化合物A-1の製造における3-エトキシフタロニトリル、及び四塩化ケイ素と同じモル量で使用した。得られた化合物A-2~A-6の構造は、質量分析によって同定し、表2に示した構造を有することが確認された。表2にマススペクトルの分析結果を示す。
<化合物B-1の製造方法>
キノリン50部と無水塩化アルミニウム1部との溶液に、アンモニアガスを導入し、さらに3-エトキシフタロニトリルを3.8部と4―フルオロフタロニトリルを1.1部添加した。これらを180℃で7時間反応させた。この反応液を室温まで冷却した後、メタノール200部と10%塩酸水溶液200部を加えた。次いで、析出した固体をろ取し、水200部で固体の洗浄を行った。洗浄後の固体(粗製物)を、中圧分取液体クロマトグラフ(山善製Smart Flash AKROS)を用いて精製した。得られた精製物を80℃で乾燥させ、表3に示す化合物B-1を得た(収率30.5%)。質量分析の結果、m/z=707.30(理論値707.20)に分子イオンピークが検出され、表3に示す化合物B-1の構造を有することが同定された。
<蛍光標識用色素1の製造方法>
化合物A-1を1部と、アジピン酸0.6部とをピリジンに溶解させ、この溶液を115℃で3時間還流して反応液を得た。エバポレーターを用いて反応液からピリジンを除去した後、エタノール10部と水50部の混合溶液を加えた。次いで、析出した固体をろ取し、水50部で固体の洗浄を行った。洗浄後の固体を80℃で乾燥させ、表1に示す蛍光標識用色素1を得た(収率33.7%)。質量分析の結果、m/z=1007.54(理論値1007.33)に分子イオンピークが検出され、表1に示す蛍光標識用色素1の構造を有することが同定された。
<蛍光標識用色素1~5、7~11、13~20の製造方法>
蛍光標識用色素1の製造方法で使用した化合物A-1とアジピン酸を表4に示す化合物Aと軸配位子に変更した以外は、蛍光標識用色素1の製造と同様にして、表1に示す蛍光標識用色素1~5、7~11、13~20をそれぞれ製造した。なお、化合物Aは、蛍光標識用色素1の製造における化合物A-1と同じモル量で使用した。得られた蛍光標識用色素2~5の構造は、質量分析によって同定し、表1に示した構造を有することが確認された。表4にマススペクトルの分析結果を示す。
<蛍光標識用色素6の製造方法>
蛍光標識用色素5を1部と、ヨウ化メチルを0.8部と、炭酸カリウム0.8部とをテトラヒドロフラン50部に溶解させ、この溶液を25℃で5時間反応させた。エバポレーターを用いて反応液からテトラヒドロフランを除去した後、テトラヒドロフラン20部と水60部を加えた。次いで、析出物した固体をろ取し、水60部で固体の洗浄を行った。洗浄後の固体を80℃で乾燥させ、0.21部の表1に示す蛍光標識用色素6を得た(収率33.3%)。質量分析の結果、m/z(positive)=1193.55(理論値[M-I]+=1193.42)に分子イオンピークが検出され、表1に示す蛍光標識用色素6の構造を有することが同定された。
<蛍光標識用色素12の製造方法>
蛍光標識用色素6の製造方法で使用した蛍光標識用色素5を蛍光標識用色素11に変更した以外は、蛍光標識用色素6の製造と同様にして、表1に示す蛍光標識用色素12を製造した。蛍光標識用色素11は、蛍光標識用色素6の製造における蛍光標識用色素5と同じモル量で使用した。質量分析の結果、m/z(positive)=890.11(理論値[M-I]+=890.38)に分子イオンピークが検出され、表1に示す蛍光標識用色素12の構造を有することが同定された。
<蛍光標識用色素21の製造方法>
化合物B-1を1.0部と、(2-カルボキシエチル)フェニルホスフィン酸0.6部とをジメチルスルホキシド50部に溶解させ、さらに1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン0.4部を添加した後、この溶液を90℃で8時間反応させた。この反応液を室温まで冷却した後、水100部を加えた。次いで、析出した固体をろ取し、水50部で固体の洗浄を行った。得られた固体(粗製物)を中圧分取液体クロマトグラフ(山善製Smart Flash AKROS)を用いて精製した。得られた精製物を80℃で乾燥させ、表1に示す蛍光標識用色素21を得た(収率60.1%)。質量分析の結果、m/z=901.46(理論値901.24)に分子イオンピークが検出され、表1に示す蛍光標識用色素21の構造を有することが同定された。
<蛍光標識用色素22の製造方法>
蛍光標識用色素21の製造方法で使用した(2-カルボキシエチル)フェニルホスフィン酸を、1,4-フェニレン二酢酸に変更した以外は、蛍光標識用色素21の製造と同様にして、表1に示す蛍光標識用色素22を製造した。1,4-フェニレン二酢酸は、蛍光標識用色素21の製造における(2-カルボキシエチル)フェニルホスフィン酸と同じモル量で使用した。得られた蛍光標識用色素22の構造は、質量分析によって同定し、表1に示した構造を有することが確認された。質量分析の結果、m/z=881.44(理論値881.25)に分子イオンピークが検出され、表1に示す蛍光標識用色素22の構造を有することが同定された。
<化合物C-1の製造方法>
表5のピロール-2-カルボン酸誘導体1.0部を出発原料とし、有機酸としてトリフルオロ酢酸を85.1部加えて50℃で溶解させた。さらに、使用した有機酸の酸無水物31.4部を添加した後、この溶液を90℃で6時間反応させた。この反応液を室温まで冷却した後、氷、炭酸水素ナトリウム174.2部を加えた。次いで、塩化アンモニウム44.0部を加え、析出した固体をろ取し、減圧乾燥で十分に乾かしてから、新しい反応容器に入れた。そこにトリエチルアミン2.5部とN-メチル―2―ピロリドン42.3部を加えて溶解させたのち、トリフルオロホウ素ジエチルエーテル錯体を5.2部添加し、この溶液を80℃で4時間反応させた。塩化アンモニウム5.2部を加え、酢酸エチルによる分液操作によって得られた有機相を乾燥させ、粗生成物を得た。粗製物を中圧分取液体クロマトグラフ(山善製Smart Flash AKROS)を用いて精製し、表5に示す化合物C-1を得た(収率15.0%)。質量分析の結果、m/z=525.02(理論値525.10)に分子イオンピークが検出され、表5に示す化合物C-1の構造を有することが同定された。
<蛍光標識用色素23の製造方法>
1.0部の化合物C-1を出発原料とし、テトラヒドロフラン70.3部で溶解させ、溶液を0℃まで冷却した。さらに、3-ブロモプロピオン酸0.54部を添加し、ナトリウムヒドリド0.14部をゆっくり添加した後、この溶液を還流攪拌で4時間反応させた。この反応液を室温まで冷却した後、塩化アンモニウム水溶液で中和した。次いで、水100部を加えて、析出した固体をろ取し、減圧乾燥で十分に乾かして表3に示す蛍光標識用色素23を0.61部得た(収率50.0%)。質量分析の結果、m/z=669.42(理論値669.14)に分子イオンピークが検出され、表1に示す蛍光標識用色素23の構造を有することが同定された。
<蛍光標識用色素24の製造方法>
蛍光標識用色素23の製造方法で使用した3-ブロモプロピオン酸を(2-ブロモエチル)ホスホン酸に変更した以外は、蛍光標識用色素23の製造と同様にして、表1に示す蛍光標識用色素24を製造した。なお、(2-ブロモエチル)ホスホン酸は、蛍光標識用色素23の製造における3-ブロモプロピオン酸と同じモル量で使用した。得られた蛍光標識用色素24の構造は、質量分析によって同定し、表1に示した構造を有することが確認された。質量分析の結果、m/z=741.24(理論値741.09)に分子イオンピークが検出され、表1に示す蛍光標識用色素24の構造を有することが同定された。
<比較化合物1の製造方法>
キノリン30部と、無水塩化アルミニウム0.2部との溶液に、アンモニアガスを導入し、さらに3-(2,6-ジメチル-3-ペントキシ)フタロニトリルを1.0部添加し、この溶液を180℃で7時間反応させた。この反応液を室温まで冷却した後、メタノール200部と10%塩酸水溶液200部を加えた。次いで、析出した固体をろ取し、水200部で固体の洗浄を行った。洗浄後の固体を80℃で乾燥させ、表6に示す比較化合物1を得た(収率85.4%)。質量分析の結果、m/z=1031.45(理論値1031.52)に分子イオンピークが検出され、表6に示す比較化合物1の構造を有することが同定された。
<比較化合物2の製造方法>
比較化合物を1.0部と、トリフェニルシラノール0.35部とをジメチルスルホキシド20部に溶解させ、この溶液を80℃で8時間反応させた。この反応液を室温まで冷却した後、水50部と食塩10部を加えた。次いで、析出した固体をろ取し、水50部で固体の洗浄を行った。洗浄後の固体を80℃で乾燥させ、1.00部の表6に示す比較化合物2を得た(収率80.5%)。質量分析の結果、m/z=1271.53(理論値1271.64)に分子イオンピークが検出され、表6に示す比較化合物2の構造を有することが同定された。
比較化合物3として、Sigma Aldrichより購入した「Aluminum 1,8,15,22-tetrakis(phenylthio)-29H,31H-phthalocyanine chloride」を使用した。
比較化合物4として、化合物A-1を使用した。
比較化合物5として、化合物A-2を使用した。
[実施例25]
<色素溶液1の調製>
ジメチルスルホキシド10mlに蛍光標識用色素1を0.2014mg溶解した。この溶液を孔径0.2μmのナイロン製メンブレンフィルターを用いてろ過し、色素濃度20μMの色素溶液1を調製した。
<色素溶液2~24の調製>
色素溶液1の調製で使用した蛍光標識用色素1を、表7に示す蛍光標識用色素と溶剤に変更した以外は、色素溶液1の調製と同様にして、色素溶液2~24をそれぞれ調製した。但し、各蛍光標識用色素は蛍光標識用色素1と同じモル量使用した。
<色素溶液25~29の調製>
色素溶液1の調製で使用した蛍光標識用色素1を、表7に示す蛍光標識用色素に変更した以外は、色素溶液1の調製と同様にして、色素溶液25~29をそれぞれ調製した。但し、各蛍光標識用色素は蛍光標識用色素1と同じモル量使用した。
各々の色素溶液をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で10倍希釈して色素濃度2μMの色素分散液Iを得た後、すぐに粒度分布測定装置(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザーナノ ZSP)にて測定した。各蛍光標識用色素の色素分散体のZ平均粒子径を、下記の基準に基づいて判定した。判定結果を表8中の「平均粒子径」に示す。
(判定基準)
4:Z平均粒子径 100nm未満
3:Z平均粒子径 100nm以上~300nm未満
2:Z平均粒子径 300nm以上~500nm以下
1:Z平均粒子径 500nm超
各々の色素溶液をジメチルスルホキシドで10倍希釈して色素濃度2μMの色素溶液Iを得た後に、分光光度計(株式会社日立ハイテクノロジーズ社製、U-4100)を用いて吸収スペクトルを測定し、最大吸収波長における吸光度A0を得た。また、各々の色素溶液をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で10倍希釈して色素濃度2μMの色素分散液IIを得た後、すぐに上記分光光度計を用いて吸収スペクトルを測定し、最大吸収波長における吸光度A1を得た。得られたA0、A1の値を用いて式(I)から吸光度維持率を算出し、下記の基準に基づいて判定した。判定結果を表8中の「吸光度維持率」に示す。
(判定基準)
4:吸光度維持率 0.8以上
3:吸光度維持率 0.8未満~0.5以上
2:吸光度維持率 0.5未満~0.3以上
1:吸光度維持率 0.3未満
<蛍光標識剤の調製>
各々の色素溶液をイーグル最少必須培地で20倍希釈し、1μMの蛍光標識用色素を含む蛍光標識剤を調製した。
Hela細胞を96ウェルプレートに播種(1×104 cell/well)し、10%Fetal Bovine Serum(FBS)および1%ペニシリン―ストレプトマイシンを含ませたイーグル最少必須培地を用いて、インキュベーター(37℃、5%CO2含有Air、加湿環境)内で48時間培養した。その後培地を取り除き、上記にて調製した蛍光標識剤を各ウェルに添加した。これをインキュベーター内に1時間静置した後、イーグル最少必須培地で洗浄した。プレートリーダー(TECAN社製、SPARK)を用いて、780~800nmの範囲内で蛍光強度測定を行い、下記の基準に基づいて評価した。評価が2以上である蛍光標識用色素はPBS分散時の色素微粒子の粒子径が小さく、エンドサイトーシスによる細胞膜透過性が良好で、細胞質染色に適しているといえる。評価結果を表8中の「細胞染色時の蛍光強度」に示す。
(評価基準)
4:蛍光強度測定値 2000以上
3:蛍光強度測定値 2000未満~1000以上
2:蛍光強度測定値 1000未満~500以上
1:蛍光強度測定値 500未満
Claims (4)
- 蛍光標識用色素を有機溶媒に溶解させた色素溶液をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に対して添加した色素分散液(色素分散液I)において形成される色素分散体の平均粒子径が500nm以下であり、
下記式(I)により算出される吸光度維持率が0.5以上である蛍光標識用色素。
式(I) 吸光度維持率=A1/A0
式(I)中、A0は蛍光標識用色素を有機溶媒に溶解させた色素溶液(色素溶液I)の最大吸収波長における吸光度を表し、A1は蛍光標識用色素溶液をPBSに添加した色素分散液(色素分散液II)の最大吸収波長における吸光度を表す。ただし、色素溶液Iと色素分散液IIの色素濃度は同一である。 - フタロシアニン類又はボロンジピロメテン類である、請求項1に記載の蛍光標識用色素。
- 下記一般式(1)で表される請求項1又は2に記載の蛍光標識用色素。
一般式(1):
Q-Z-L1-L2-L3
(式中、Qは、蛍光標識用色素の残基を表す。
Zは、直接結合、置換もしくは無置換のアルキレン基、又は、置換もしくは無置換のアリーレン基を表す。
L1は、直接結合、-O-、-OP(=O)R1-、-OC(=O)-、-OS(=O)2-、-OSiR2R3-、-C(=O)-、又は-C(=O)NH-を表す。
L2は、置換もしくは無置換のアルキレン基、置換もしくは無置換のアリーレン基、及び置換もしくは無置換の複素環基からなる群から選択される1種の基、又はこれらの基を組み合わせてなる基を表す。
L3は、-COOM1、-NR4R5、-N+R6R7R8、-OM2、又は-P(=O)(OM3)OM4を表す。
前記R1は、水素原子、水酸基、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、又は、置換もしくは無置換の複素環基を表す。
前記R2及びR3は、それぞれ独立に、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、又は、置換もしくは無置換の複素環基を表す。
前記R4~R8は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基を表す。
前記M1、M2、M3、及びM4は、それぞれ独立に、水素原子、又は1価のカチオンを表す。) - 請求項1~3のいずれかに記載の蛍光標識用色素を含有する蛍光標識剤。
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