JP2023024991A - 点眼剤からの防腐剤除去 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月2日に出願された米国仮特許出願第62/429,384号の利益を主張し、その開示はすべての図、表および図面を含めてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
眼科疾患は、最も一般的には、緑内障などの疾患については1日に1~2回、重度の感染については1日に多くて10回など、異なる頻度で点眼剤を滴下することによって治療が行われる。点眼剤ボトル内の薬液は、点眼剤を滴下しながら容器の先端が手または涙と接触するため、使用中に汚染される可能性がある。緑内障患者204名を対象とした最近の研究では、ボトルが眼の表面に触れることなく点眼剤を滴下することができたのは39%のみであった。家族においてまたは病院内などで、複数の患者がボトルを共有する場合、相互汚染の追加的リスクがある。ボトルを開封後には、汚染の可能性が高いために、複数回投与用点眼剤配合物中に抗菌剤を添加することを必要とする規制をもたらしている。アルコール、パラベン、EDTA、クロルヘキシジン、および四級アンモニウム化合物などのいくつかの防腐剤が研究され、市販の配合物中で使用されている。抗菌効果に加えて、防腐剤は、化学的および熱的安定性、点眼剤用容器および配合物中の他の化合物との適合性、またより重要なことには、眼組織に対する無視できる毒性など、配合物への組み込みに好適である物理的性質を必要とする。
式中、nが8、10、12、14、16、および18である混合物が最も一般的な選択であり、n=12および14が主要同族体である。点眼剤配合物は、規制上の有効性を達成するために、0.004~0.025%(w/w)の範囲の濃度のBAKを必要とする。BAKの安全性プロファイルがポジティブであるにもかかわらず、角膜に何らかの毒性副作用を引き起こすレベルでない場合には、目標とする抗菌および抗真菌作用を得ることはできない。BAKは、涙液膜の不安定性、杯状細胞の喪失、結膜扁平上皮の化生およびアポトーシス、角膜上皮関門の破壊、ならびにより深い眼組織への損傷を引き起こし得る。
本発明の実施形態は、親水性ポリマーゲルである微粒子のプラグを有する防腐剤除去デバイスに関する。プラグは、溶液、エマルジョン、または懸濁液のための容器の出口に適合する形状を有する。親水性ポリマーゲルは、溶液、エマルジョン、または懸濁液の存在下で膨潤し、内部に含まれる防腐剤を選択的に吸収する。微粒子のプラグは、0.01Daより大きい、いくつかの実施形態では、10Daより大きい水力学的透過性を有する。親水性ポリマーゲルは、ポリヒドロキシエチルメタクリレート(pHEMA)もしくはポリヒドロキシエチルメタクリレート-コ-メタクリル酸などのpHEMAコポリマー、またはこれらに限定されないが、ジメチルアクリルアミド、メチルメタクリレート、およびシリコーンなどの他の生体適合性ポリマーであり得る。親水性ポリマーゲルは相互連結した孔を有し、孔は1~60μmの平均半径を有する。微粒子は、断面において2~100μmであり得る。防腐剤除去デバイスは、防腐剤塩化ベンザルコニウム(BAK)を除去することができる。
[本発明1001]
0.01Daより大きい水力学的透過率を有する材料を含み、かつ溶液、エマルジョン、または懸濁液のための容器の出口に適合し、前記溶液、エマルジョン、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する、多孔性親水性ポリマーマトリックス
を含む、防腐剤除去デバイス。
[本発明1002]
前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、少なくとも100の、前記溶液、エマルジョン、または懸濁液からの前記防腐剤の分配係数を有する、本発明1001の防腐剤除去デバイス。
[本発明1003]
粗い輪郭の粒子で作られている、本発明1001の防腐剤除去デバイス。
[本発明1004]
前記多孔性親水性ポリマーマトリックスに、前記防腐剤が、1~90%の前記多孔性親水性ポリマーマトリックス中の前記防腐剤の飽和度で予め添加されている、本発明1001の防腐剤除去デバイス。
[本発明1005]
前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、ポリヒドロキシエチルメタクリレート(pHEMA)、ポリヒドロキシエチルメタクリレート-コ-メタクリル酸、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1001の防腐剤除去デバイス。
[本発明1006]
前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、相互連結している孔を有し、前記孔が1~60μmの平均半径を有する、本発明1001の防腐剤除去デバイス。
[本発明1007]
前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、2~100μmの断面を有する微粒子として分配されている、本発明1001の防腐剤除去デバイス。
[本発明1008]
前記水力学的透過率が1Daより大きい、本発明1001の防腐剤除去デバイス。
[本発明1009]
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム(BAK)である、本発明1001の防腐剤除去デバイス。
[本発明1010]
前記親水性ポリマーゲルに、前記BAKが、前記容器内の前記溶液、エマルジョン、または懸濁液中の濃度の1~100倍の濃度で予め添加されている、本発明1009の防腐剤除去デバイス。
[本発明1011]
前記多孔性親水性ポリマーマトリックス1に第2の防腐剤が予め添加されている、本発明1009の防腐剤除去デバイス。
[本発明1012]
前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、飽和未満のレベルで親水性薬物を含む、本発明1001の防腐剤除去デバイス。
[本発明1013]
前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが親水性薬物により飽和されている、本発明1001の防腐剤除去デバイス。
[本発明1014]
抗菌性微粒子をさらに含む、本発明1001の防腐剤除去デバイス。
[本発明1015]
前記抗菌性微粒子が銀を含む、本発明1014の防腐剤除去デバイス。
[本発明1016]
酸素捕捉剤をさらに含む、本発明1009の防腐剤除去デバイス。
[本発明1017]
圧縮性ボトルと、
多孔性親水性ポリマーマトリックス、眼科用薬剤を含む溶液、防腐剤、および任意で、前記溶液中において前記防腐剤の濃度を維持するための防腐剤供給源を含む、本発明1001の防腐剤除去デバイスと
を含み、
前記ボトルが、出口延長部を備え、前記防腐剤除去デバイスが、乾燥時に、前記出口延長部の内径よりも小さい寸法を有し、前記防腐剤除去デバイスが、湿潤時に、前記出口延長部の前記内径よりも大きい寸法を有する、
眼科用液剤を送達するための複数回投与用デバイス。
[本発明1018]
前記防腐剤供給源が、溶液体積の1~10体積%で含まれるpHEMA膜であり、前記pHEMA膜が、前記防腐剤を前記溶液中と同一の濃度で含む、本発明1017の複数回投与用デバイス。
[本発明1019]
前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート(pHEMA)を含む、本発明1017の複数回投与用デバイス。
[本発明1020]
前記防腐剤が塩化ベンザルコニウム(BAK)である、本発明1017の複数回投与用デバイス。
[本発明1021]
前記眼科用薬剤が、チモロール、ドルゾラミド、リン酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、ビマトプロスト、またはラタノプロストを含む、本発明1017の複数回投与用デバイス。
[本発明1022]
本発明1001の防腐剤除去デバイスを圧縮性ボトルの出口に含む該圧縮性ボトルを提供する段階と、
眼科用薬剤および防腐剤を含む溶液を提供する段階と、
前記圧縮性ボトルに圧力を加える段階であって、前記溶液を本発明1001の防腐剤除去デバイスに通過させ、前記防腐剤の少なくとも50パーセントが前記溶液から除去され、かつ、前記眼科用薬剤の少なくとも50パーセントが前記溶液に保持される、段階と
を含む、眼科用薬剤を投与する方法。
[本発明1023]
本発明1001の防腐剤除去デバイスに前記防腐剤が予め添加されている、本発明1021の方法。
[本発明1024]
本発明1001の防腐剤除去デバイスに前記眼科用薬剤が予め添加されている、本発明1021の方法。
本発明の実施形態は、含まれる配合物中にBAKを保持し、かつ確実に点眼剤ボトルが無菌のままでありながら、送達された点眼剤中の防腐剤、特にBAKへの患者の曝露をなくす複数回投与用デバイスおよび方法に関する。保存にあたってのBAKの利点は保持されているが、BAKによる眼への毒性の可能性が消失する。本発明の一実施形態では、本明細書ではプラグとも称される多孔性防腐剤除去デバイスは、図1に示すように、点眼剤ボトルのネックに配置されて、液滴出口まで通じている。本発明の別の実施形態では、プラグは、図2に示すように、点眼剤ボトルの先端の部分に配置されている。大きい先端がボトルに含まれていることにより、その中に長いプラグを配置することができる。防腐剤除去デバイスは、使用のために好適なコネクタを通して配合物吐出ユニットに取り付けられる別々のフィルタであってもよい。プラグは、流体を吐出するために比較的小さい圧力を必要とするような高い水力学的透過率を示す必要がある。必要とされる水力学的透過率は、フィルタの設計によって異なり、孔がより大きいことで、所与の圧力降下に対してより多い液体流が可能になる。本発明の実施形態では、水力学的透過率は約0.01Daより大きく、プラグが最新技術の点眼剤パッケージングに適合するサイズに適合するものである本発明の典型的な実施形態では、約0.1Daの透過率が適切である。水力学的透過率が1~10Daである場合には、点眼剤を滴下後にフィルタ内に残っている流体をボトル内に確実に吸い戻すことができる。水力学的透過率がより高い場合には、同じプラグが点眼剤の再湿潤などの高粘度配合物を含む広範囲の配合物に対して機能し得る。
式中、kは材料の水力学的透過率であり、Lは長さであり、μは流体の粘度であり、ΔPは、プラグでの圧力降下であり、Aは断面積である。プラグ内を通る平均流速は、液滴Vdの体積(=30μL)と、液滴の形成に必要な時間τとの比である。約3秒のτが必要であり、これは、ほとんどの市販のボトルで液滴の形成に要する時間と同等である。液滴形成の機構を考慮すると、以下の制約が生じる:
孔内を通る速度は、ポアズイユの流れのプロファイル、すなわち次式によって求められる:
式中、<u>はゲル内を通る流体の平均速度である。上記の対流拡散方程式を解くための境界条件および初期条件は以下のとおりである:
式中、c0は、溶質の入口(z=0)濃度である。入口(z=0)と出口(z=L)の境界条件は、固定層内の物質移動のモデル化に一般的に使用される「閉じ端」の境界条件である。r=0においてゼロとなる導関数は、対称条件または等価的である非シンク条件から生じ、孔境界(r=R)における境界条件は、BAKがpHEMAマトリックスに迅速に吸着すると仮定している。初期条件は、BAK溶液がその中から押し出される前に界面活性剤の濃度がゼロであると仮定している。
式中、
である。無次元パラメータ
は、
流体がプラグ内を通過するのに要する時間と、BAK分子が孔の中心から境界まで拡散する時間との比である。この無次元パラメータが1よりはるかに小さいときは、流体の移動が速すぎて、分子が放射状に拡散して吸着するために適切な時間を有さないため、孔内の濃度は入口濃度と等しい。パラメータ
が1よりはるかに大きい場合は、分子が放射方向に拡散して孔壁に吸着するために適切な時間を有するため、溶出している流体中のBAKの濃度はゼロになる。ダルシーの法則による平均速度を代入すると、溶出している液滴からBAKを完全に除去するための要件は、以下の制約となる:
これは、透過率と孔経との間に次式の関係となるCarman-Kozenyの式を用いて単純化することができる:
式中、fは、多孔度(ε)にやや依存するKozeny係数で、f=3.4(1-ε)0.175である。この解析を単純化するため、fとして定数3を用いる。こうして算出したkを、様々な物理特性および移動特性(μ、D)に関する公知の値、ならびに、設計基準によって固定される必要がある他のパラメータ(ΔP、τ、Vd)とともに、式2および式11に代入すると、制約は以下のようになる:
および
これらは、配合物の1つの液滴の滴下に対する制約である。複数の液滴が滴下されると、プラグがBAKにより飽和するため、滴下される体積に応じて、プラグ内で除去されるBAKの分率が減少する。これらの計算において、目標とする除去は、滴下された最後の液滴であっても少なくとも90%BAKであり、滴下されるすべての液滴を考慮すると>95%になると考えられる。新たな予測を得るため、より高い除去分率をモデルに容易に統合してもよい。この目標を実現するには、プラグの分配係数を十分に高くして、配合物からすべてのBAKをゲル内に取り込んだ後の溶液の平衡濃度が、初期BAK濃度の10%未満となるようにする必要がある。配合物中のすべてのBAKを取り込んだ後のゲル内の濃度は
であり、これにより、設計に以下の制約が加わる:
式中、Vfは、ゲルプラグ内を通過する配合物の総体積であり、Kは、ゲル相におけるBAK濃度を溶液相におけるBAK濃度で除したものとして定義される分配係数である。
マクロ多孔性ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)ヒドロゲルの調製
マクロ多孔性ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)(pHEMA)ヒドロゲルは、HEMAモノマー4mL、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)400μL、塩化ナトリウム15mmol、ジフェニル-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)ホスフィンオキシド(TPO)10mg、および脱イオン(DI)水15mLを混合し、900rpmで20分間の磁気撹拌を行うことにより、調製した。混合物に純窒素を30分間バブリングさせることによって、混合物を脱酸素化した。脱酸素化した混合物を55x17mm(直径x高さ)のPyrex(登録商標)ペトリ皿に注ぎ、顕著な蒸発を防ぐために覆い、UVB-10 transilluminator(ULTRA・LUM,INC、Carson、CA、USA)を用いて、310nmを鋭いピークとする強度16.50mW/cm2のUV光を40分間照射した。重合後、マクロ多孔性pHEMAゲルをペトリ皿から注意深く取り出し、未反応成分を抽出するために、350mLのDI水に24時間浸漬した。脱イオン水は、未反応成分を徹底的に除去するために、7日間連続して24時間毎に新鮮な脱イオン水と交換した。7日間の抽出の間、ゲルの近傍から水の紫外可視スペクトルを測定することによって、紫外可視吸光度が無視され得る程度であることを確認した。次に、合成されたマクロ多孔性ゲルは、DI水中に保存された。図4に示す合成されたpHEMAヒドロゲルのSEM画像では、数ミクロンの孔径を有している。
ボトルが圧搾されたときに加えられた圧力を求めるため、出口が下を向くようにボトルを垂直に保持し、圧搾して、溶出する液体の質量または落下する液滴の数を求めた。次に、圧搾によって生じる気相内部の圧力は、ΔV/V×Patmとして求めることができ、この式において、ΔVは溶出する液体の体積であり、Vはボトル内部の気体の体積であり、Patmは大気圧である。この方法から、圧搾時に点眼剤ボトル内部に生じる圧力として、推定値約5000Paが得られた。この圧力は、指によって加えられる圧力と同じではない。指によって加えられる力/圧力は、ボトルを圧搾し、それにより、ボトル内部の体積が減少する。こうして体積が減少することで、圧力の増大がもたらされる。利用可能な圧力を決定した後、約3秒で液滴が生成されることに基づき、フィルタ内を通る速度を推定した。必要とされる透過性はフィルタ設計に依存するため、推定値からは、点眼剤デバイスには、約0.1Daより大きい水透過性が適切であり、約1Da以上の透過性がより好適であることが示唆される。湿潤用点眼剤など、より粘性の高い溶液では、より高い値が必要とされる。0.1Daは、液滴の吐出には適切であるが、液滴を吐出した後にフィルタ内に残っている流体を吸い戻すには十分でない。
BAK除去の選択性は、マレイン酸チモロール(親水性、緑内障治療薬)、塩酸ドルゾラミド(親水性、緑内障治療薬)、ラタノプロスト(疎水性、緑内障治療薬)およびデキサメタゾン(疎水性、感染症または眼の外傷用治療薬)など、4つの一般的な眼科用薬を用いて試験を行った。4つの薬物を、個別に、PBSに溶解し、BAKと混合した。調製した薬物/BAK混合物の濃度を後述の表2にまとめた。前述のように調製したマクロ多孔性pHEMAヒドロゲルをBAK除去フィルタとして用い、前述のようにシリンジ内に固定した。実験の設定は、図3のものである。2.5mLの薬物/BAK溶液をシリンジに入れ、トレイ上の重り(1.28kg)によって生じる圧力降下によってフィルタプラグ内を通過させた。フィルタプラグ内を通過した溶液を回収し、紫外可視スペクトルを測定することによって薬物/BAKの濃度を決定した。各薬物/BAK混合物について検出された波長範囲は、以下の表2にまとめる。測定したUVスペクトルは試験薬物およびBAKの線型結合であり、したがって、Kimら、Int.J.Pharm.,2008、Apr2;353(1-2):205-22に記載されているように、最小二乗フィッティング法を適用することによって薬物およびBAKの個々の濃度を決定することができた。これは、薬物およびBAKの標準混合溶液と比較することにより検証した。マクロ多孔性pHEMAゲルプラグの各々について、同じ実験手順を10回繰り返した。試験溶液は、0.012wt%のBAKを含有させた。これは、市販の点眼剤に用いられる通常のBAK濃度0.004wt%~0.025wt%の範囲内である。薬物濃度は、BAK濃度に合わせて調整し、これにより、BAKが100%除去された場合に、測定した紫外可視スペクトルが有意に異なるものになるようにした。より具体的には、BAKが100%除去された場合、BAKスペクトルの最大である261nmでのUV吸光度は、約50%低下する。ラタノプロスト/BAK溶液のBAK濃度は0.003wt%まで低減したが、これは検出限界内である。ラタノプロストの濃度は、すべてのBAKが除去された場合に、210~220nmの範囲におけるUV吸光度が約50%低下するように調整された。
上記のように、親水性薬物の吸収率は低いが、かなりの量の疎水性薬物が、マクロ多孔性pHEMAゲルによる取り込みである。ゲルに対する疎水性薬物の高親和性は、ゲル中の薬物の分配係数を測定することによって決定することができる。分配係数を測定するために、1つの250mgのマクロ多孔性pHEMAゲルを、12mLの薬液またはBAK溶液に浸漬した。PBSを溶媒として使用し、薬物およびBAK溶液の調製濃度を以下の表3にまとめる。15日間浸漬後、紫外可視分光光度法を用いて薬物またはBAK溶液の濃度を測定した。浸漬後の薬物またはBAKの濃度は、ゲル内に吸収された初期濃度を基準にして、薬物またはBAKの量を示すものであった。濃度変化から算出した分配係数を次の表4にまとめる。マクロ多孔性pHEMAゲル中のチモロールおよびドルゾラミドの分配係数は、優れた分離効率であるBAKの分配係数のおよそ15分の1より小さい。対照的に、ラタノプロストおよびBAKの分配係数はかなり高く、この混合物に対するゲルの分離効率は低い。
上記で調製したマクロ多孔性pHEMAヒドロゲルは、80℃のオーブン内で乾燥させ、粉砕して粒子にし、その粒子をシリンジ内に固定した。固定した粒子が漏出するのを防ぐために、2枚の濾紙をシリンジの底部に置いた。粒子であれば、点眼剤ボトルのネックにヒドロゲルを固定することが容易になり、固定することが高処理量の産業規模のゲルフィルタの装填に適している。pHEMA粒子の性能を評価するために、水透過性、ならびにチモロール、ドルゾラミド、ラタノプロストおよびデキサメタゾンからのBAKの分離選択性を、図5に示すものと同じ実験設定で測定した。4つの異なる薬物/BAK混合物の調製濃度を上記の表2にまとめた。シリンジに、薬物/BAK溶液2.5mLを充填し、出口溶液を回収するために、シリンジの下にビーカーを置いた。1.28kg(1.6×105Pa)の重りをトレイに置いて圧力降下を生じさせ、溶液をpHEMA粒子の固定部内に通過させた。このプロセスでは、重りを置いた瞬間から最後の液滴がビーカーに入るまでの時間を、ストップウォッチを用いて計測した。ビーカー内に回収された溶液の重量を測定して、pHEMA粒子内を通過する流速を算出した。ダルシーの法則(式1)により水力学的透過率を計算し、この計算においては、シリンジの断面積は0.785cm2であり、固定したpHEMA粒子の高さは5mmであった。薬物/BAK溶液の濃度はかなり希釈されていたので、溶液の粘度を純粋PBSの粘度(1.00±0.05cP)に近似させた。回収した溶液のUVスペクトルを測定し、薬物およびBAKの個々の濃度は、Kimら(Int.J.Pharm.2008、Apr 2;353(1-2):205-22)に記載されているように最小二乗フィッティング法により決定した。
表4に示すように、マクロ多孔性pHEMAヒドロゲル内における疎水性薬物の分配係数が高いことから、図9、図10、図13、および図14に示すように、薬物/BAK溶液がヒドロゲル内を通過した後、かなりの量のラタノプロストおよびデキサメタゾンが除去された。ヒドロゲルの親水性含有量は、ジメチルアクリルアミド(DMA)、メタクリル酸(MAA)、またはヒドロゲルの疎水性薬物に対する親和性がより低くなり得る他の任意の生体適合性の高含水量ポリマーなど、ポリマーにコモノマーを添加することによって増大され得る。
ガラスバイアル内で、HEMA1.2mL、EGDMA0.3mL、DI水12mL、および酸化マグネシウム600mgの混合物に過酸化ベンゾイル10mgを添加し、その内容物を900rpmで20分間、磁気撹拌を行った。酸化マグネシウムが存在することにより、混合物に相分離が生じた。HEMAモノマーおよびEGDMAを含有する小滴は、系を高rpmで連続的に撹拌することによって形成された。混合物を純窒素で30分間、脱酸素化した。重合して個々のpHEMA粒子になる小滴を保持するために900rpmで連続撹拌しながら、70℃の水浴を用いて混合物を18時間加温した。重合後、pHEMA粒子を真空濾過法により混合溶液から分離し、未反応モノマーおよび他の不純物を除去するために多量のDI水で洗浄し、80℃のオーブン内で乾燥させた。
図19は、先端に固定したBAK除去フィルタの水力学的透過率を測定するために使用された、点眼剤ボトルのプロトタイプの設計を示している。ボトルは、市販されている任意の点眼剤ボトルであってよい。漏出を防ぐために、硬質プラスチックチューブの任意の部分を点眼剤ボトルの先端に取り付けて、プラスチックチューブとのボトルの接続部分を密閉した。プラスチックチューブは透明であった。フィルタプラグがいずれの方向にもずれないように、2層の濾紙をBAKフィルタプラグの両端に置く。
式中、P0はボトルが圧搾される前の点眼剤ボトル内の圧力であり、大気圧に等しく、Pfはボトルが圧搾された後のボトル内の圧力であり、V0はボトルが圧搾される前のボトル内の気体体積であり、また、ΔVはボトルから押し出される溶液の体積である。溶液を押し戻す圧力降下(ΔP)は次式となる:
式中、V’は、すでにフィルタ内を通過し、ボトル内に戻った溶液の体積である。V’およびΔPが時間と対応していることに留意されたい。単純な桁数解析(simple order of magnitude analysis)を行うことにより、溶液に対する重力の効果が圧力降下の効果より十分小さく、そのため重力による影響は無視できる。したがって、ダルシーの法則(式1)を次のように書き換えることができる:
式中、kは水力学的透過率であり、μは溶液の粘度であり、hはフィルタプラグの長さである。これは常微分方程式であり、V’は時間と対応させて、容易に求めることができる。この式は、V’はV0+ΔVよりはるかに小さいので、さらに単純化でき、そのため、式18は次のようになる:
初期条件は次式である:
式19および式20の解は次のとおりである:
粉砕マクロ多孔性pHEMA粒子は、上記のとおり調製した。粒子をプロトタイプの点眼剤ボトルに固定して(図19)、ラタノプロストからBAKを分離する選択性の試験を行った。試験用に調製されたラタノプロストおよびBAKの濃度は、両方とも0.03mg/mLであり、溶媒としてPBSを用いた。薬物/BAK溶液をシリンジでプロトタイプのボトルに注入した。クリップをボトル上で留めて、長さ8mmのpHEMA粒子の固定部において一定の圧力降下を生じさせた。ボトルを圧搾することにより、フィルタ内に体積1.5mLの薬物/BAK溶液を通過させた。出口溶液のUVスペクトルを測定し、薬物およびBAKの個々の濃度を、Kimら、Int.J.Pharm.,2008,Apr2;353(1-2):205-22に記載されているように最小二乗フィッティング法により決定した。プロトタイプボトルの先端をパラフィルムで密閉した。24時間後、別の1.5mLの薬物/BAK溶液を同じフィルタ内を通して除去し、再び薬物およびBAKの濃度を測定した。このステップを合計10日間にわたって10回繰り返した。
図15に示すように、粉砕マクロ多孔性pHEMAヒドロゲルのプラグは、非常に低い水力学的透過率を有する。あるいは、HEMA1.2mL、EGDMA0.3mL、DI水12mL、塩化ナトリウム900mg、およびTPO開始剤10mgをガラスバイアル内で混合し、900rpmで20分間磁気撹拌しながら、光化学によりpHEMA粒子を調製した。塩化ナトリウムにより、混合物の相分離が促進した。HEMAモノマーおよびEGDMAを含有する小滴は、系を高rpmで連続的に撹拌することによって形成された。次に、純窒素を用いて、混合物を30分間、脱酸素化した。混合物を55x17mm(直径x高さ)のPyrex(登録商標)ペトリ皿に注ぎ、UVB-10 transilluminator(ULTRA・LUM、INC、Carson、CA,USA)により、310nmを鋭いピークとする強度16.50mW/cm2のUV光を2時間照射した。UV硬化中は、小滴が分離されたまま保たれ、重合して個々のpHEMA粒子になるよう、35x6mmの磁気撹拌棒により70rpmで混合物を持続撹拌した。加えて、水の蒸発および酸素化を防ぐためにペトリ皿を覆った。重合後、pHEMA粒子を真空濾過法により溶液から分離し、大量のDI水で洗浄して、未反応モノマーおよび他の不純物を除去した。次に、80℃のオーブン内で粒子を乾燥させた。
図24は、図18に示した熱開始pHEMA粒子内に混合物を含む溶液を通過させた後に吸収されたBAKおよびチモロールの割合(百分率)を示している。図24に示すように、連続的に行われた10回の各通過において、ほぼ100%のBAKが粒子によって除去された。1回目の試行では、約17%のチモロールが除去されたが、10回目の試行では除去された量は約3%まで低下した。前述のように測定した、固定させた粒子の水力学的透過率は0.0459ダルシーであった。粒径がより大きいことにより、マクロ多孔性pHEMAヒドロゲルの粉砕により調製された粒子と比べて、水力学的透過率が大幅に向上した。UV開始重合または熱開始重合によって調製された粒子のサイズは同程度であった。しかし、図22に示したような、UV開始重合によって調製された滑らかな表面を有する粒子とは対照的に、熱開始重合法では、図18に示したような、しわのある「脳のような」構造が生成され、この構造はBAKを吸収するための表面積が大きくなり、BAK除去効率を大きく高めることが可能になる。チモロールからBAKを分離する選択性の試験を行った。試験のために調製したチモロールおよびBAKの濃度はそれぞれ0.01mg/mLおよび0.12mg/mLであり、溶媒としてPBSを用いた。薬物/BAK溶液をシリンジでプロトタイプのボトルに注入した。クリップをボトル上で留めて、長さ8mmの固定部において一定の圧力降下を生じさせた。1.5mLの薬物/BAK溶液は、ボトルを圧搾することにより、フィルタ内を通して押し出した。出口溶液のUVスペクトルを測定し、薬物およびBAKの個々の濃度を、Kimら、Int.J.Pharm.,2008,Apr2;353(1-2):205-22に記載されているように最小二乗フィッティング法により決定した。同じフィルタサンプルについて、このステップを待機することなく直ちに10回繰り返した。
より硬質でより大きいサイズの粒子により、流体が流動するためのより大きい空隙空間および改良された水力学的透過率となる。粒子が著しく水和している場合は、水和の程度に応じて、空隙容量および水力学的透過率が著しく変化する。これは望ましくない。その理由は、最初の液滴の滴下時にはプラグは薬物であるが、連続して滴下している間に、暫時的にプラグが流体を保持するかどうかによって、その後の滴下では、プラグが部分的にまたは完全に水和され得るためである。架橋剤として、エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート(SR454HPまたはSR9035)をpHEMA粒子配合物に添加した。HEMA1.4mL、エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート0.1mL、DI水12mL、および2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-プロパン-1-オン10μLをガラスバイアル内で混合し、900rpmで20分間磁気撹拌しながら、光化学によりpHEMA粒子を調製した。純窒素を用いて、混合物を30分間、脱酸素化した。混合物を55x17mm(直径x高さ)のPyrex(登録商標)ペトリ皿に注ぎ、UVB-10 transilluminatorにより、310nmを鋭いピークとする強度16.50mW/cm2のUV光を2時間照射した。UV硬化中は、35x6mmの磁気撹拌棒により70rpmで混合物を持続撹拌した。加えて、水の蒸発および酸素化を防ぐためにペトリ皿を覆った。重合後、pHEMAゲルを真空濾過法により溶液から分離し、大量のDI水で洗浄して、未反応モノマーおよび他の不純物を除去した。次に、pHEMAゲルを80℃のオーブン内で乾燥させ、乳鉢内で粉砕して粒子にした。
モノマー溶液2mL、2.7mLの水、架橋剤としてエチレングリコールジメタクリレート10μL、および光開始剤としてDarocur TPO6mgを用いて、pHEMA-MMAのゲルを合成した。モノマー溶液は、HEMAおよびMAAの異なる分率を有した(すなわち、60%MAAは、MAA1.2mLおよびHEMA0.8mLとなる)。ゲルは、100ミクロン厚の金型においてUV光下で硬化し、その後、質量の約50mgの片に切断した。いくつかのゲルにBAKを添加して、3倍(または300ppm)の初期濃度として、3mLの溶液(0.025%ビマトプロスト/PBS 1xまたは0.2%BAK/PBSのいずれか)に入れた。溶液濃度は、紫外可視分光光度法を用いて測定した。平衡に到達後、ゲルを3mLのブランクPBSに入れ、紫外可視分光光度法により放出を監視した。取り込みおよび放出平衡濃度を用いて、分配係数を算出した。図28および図29は、様々なゲルコポリマー組成物についてのビマトプロストおよびBAKの分配係数のプロットである。明らかにMAA濃度が高い場合は、ビマトプロストは溶液中に留まる傾向があるが、BAKは、いずれのゲルコポリマー組成物においても、ゲル中に強く分配する。
20mlのバイアルで混合したHEMAモノマー1.4ml、架橋剤(SR9035)0.1ml、脱イオン(DI)水12ml、および光開始剤Darocur(登録商標)1173 20μlからゲルを調製し、紫外線下に置き、撹拌を続けて、粒子を生成した。フィルタ先端は、孔径11ミクロンの濾紙の層を挿入することによって調製し、0.06gのp-HEMA粒子をフィルタ先端に入れた。粒子を圧縮し、次いで濾布で覆った。次にボトルに5mLの0.01%ビマトプロスト/PBS1xを充填した。液滴を排出し、紫外可視分光光度法を用いて測定し、フィルタ内を通過させなかった液滴と比較して、薬物およびBAKの取り込み率を求めた。図30に示すように、14滴を吐出後、ビマトプロストがゲル粒子内にさらに吸収されることは、ほとんどまたは全くなかった。
ゲル75:25HEMA-MAAは、20mlのバイアルで混合したHEMAモノマー0.35mL、MAAモノマー1.05mL、架橋剤(SR9035)1mL、脱イオン(DI)水12mL、および光開始剤Darocur(登録商標)1173 20μlを用いて調製し、UV光下で攪拌を続けて、粒子を生成した。最初に孔径11ミクロンの濾紙および0.06gのp-HEMA粒子の層を挿入することによって、フィルタ先端を調製した。粒子を圧縮し、次いで濾布で覆った。次いでボトルに5mLの0.01%ビマトプロスト/PBS 1×を充填した。液滴を排出し、紫外可視分光光度法により測定し、取り込み率は、フィルタ内を通過させなかった液滴と比較して求めた。図31に示すように、10滴を吐出後、ビマトプロストがゲル粒子内にさらに吸収されることは、ほとんどまたは全くなかった。
ゲル75:25HEMA-MAAは、20mlのバイアルで混合したHEMAモノマー0.35mL、MAAモノマー1.05mL、架橋剤(SR9035)1mL、脱イオン(DI)水12mL、および光開始剤Darocur(登録商標)1173 20μlを用いて調製し、UV光下で攪拌を続けて、粒子を生成した。粒子1gを、1×BAK/水溶液3g中に入れた。10日後にBAKが完全に取り込まれることにより、粒子上で3倍の濃度となった。最初に孔径11ミクロンの濾紙および0.06gのp-HEMA粒子の層を挿入することによって、フィルタ先端を調製した。粒子を圧縮し、次いで濾布で覆った。次いでボトルに5mLの0.01%ビマトプロスト/PBS 1×を充填した。液滴を排出し、紫外可視分光光度法により測定し、取り込み率は、フィルタ内を通過させなかった液滴と比較して求めた。図32に示すように、8滴を吐出後、ほとんどのビマトプロストがゲル粒子を通過した。
25/75pHEMA/tBMゲル中のビマトプロストの分配係数から、ゲルが、ビマトプロストにおいて非常に低い分配係数(K)0.2±0.1を有し、3×BAKにおいて、分配係数0.5±0.2を有することがわかった。
ゲルは、ジエチレングリコールジメタクリレート10μLおよびDarocur TPO6mgを用いて、tBM1.5mLおよびMAA0.5mLから調製し、UV光下で50ミクロン厚の金型において硬化させた。重合混合物を粉砕して、微粉末にした。フィルタ先端には、孔径11ミクロンの濾紙の層を挿入し、p-HEMA粒子0.06gをフィルタ先端に入れることによって調製した。これらの粒子を圧縮し、次いで濾布で覆った。次いで、ボトルに、0.01%のビマトプロスト/PBS 1X5mLを充填し、液滴を排出し、紫外可視分光光度法を用いて測定し、フィルタ内を通過させなかった液滴と比較した。図32に示すように、少量のビマトプロストのみがゲル粒子に吸収された。
点眼剤ボトルのプラグ(先端)に、市販のマレイン酸チモロール配合物(Sandoz Inc.)についてはp-HEMA粒子0.1gおよびビマトプロスト市販用配合物(Allegran Inc.)についてはp-HEMA/MAA粒子0.1gを固定した。各測定につき約0.5mLの市販の配合物を点眼剤ボトルから排出し、フィルタ除去された配合物0.5mLは、ペンダントドロップ測定用の標準的な3mLシリンジで取り出した。液滴の形状解析は、フィルタ除去した配合物の表面張力データを抽出するために、張力計により実施した。BAK濃度に対応させた平衡界面張力データを有する検量線を使用して、濃度およびフィルタ除去された点眼剤配合物からのBAKの部分的除去を推定した。定期的に配合物の表面張力測定を行って、BAKの部分的除去を監視した。図33は、表面張力によりBAK濃度を推定できるようになるラングミュア界面活性剤吸着等温線モデルに適合する界面張力を示す。
式中、最小二乗誤差最小化プロトコルを用いて、実験的平衡表面張力値および上記モデルを用いて算出した推定値をフィッティングさせた。フィットパラメータ
(最大表面被覆)およびβ/α(運動速度定数の比)は、それぞれ0.003309mol/m2および462.14m3/molと推定された。
25v/v%のHEMAおよび75v/v%のMAAを含む粒子状ゲルを調製し、pH7±0.5のリン酸ナトリウム緩衝液中にビマトプロスト0.1mg/mLおよびBAK0.2mg/mLを有する市販のビマトプロスト配合物を用いてBAKの除去について試験した。図34は、15滴の33.33μLについて測定した界面張力を示し、図35は、紫外可視分光光度法を用いて測定し、微粉砕粒子状ゲルを装填した先端内を通過する際の溶液から除去されたBAKの割合(%)を示す。重合混合物を粉砕して、微粉末にした。ここでも、高レベルのBAK除去が観察された。
眼科用の調製物および吐出器具(dispenser)に関する米国連邦規則第21条、第4巻(21CFR200.50)、section200.50に基づいて、「眼の清浄用の調製物など、眼科使用向けに提供または意図されるすべての調製物は、無菌であるものとする。こうした調製物は、眼内における安全な使用に好適であるような純度および品質のものであることをさらに証明するものとする」。
ボトルが液体に接触しているプラグを有する場合には、防腐剤の取り込みが遅くなる。典型的には、BAKがフィルタに吸収されるには、拡散距離が長いために数か月を要する。臨界圧力を超えた場合のみ流れることができるようにするために、ボトル内のフィルタプラグの直前に弁を配置してもよい。弁は、液滴を吐出するための圧力が取り除かれたときに空気を含むことができるようにするために、ボトルの側面に組み込んでもよい。この弁により、流体を逆流させるというよりは、空気の流入によって圧力を平衡化できるようになる。
点眼剤ボトルに加えられた圧力が点眼剤を滴下後に取り除かれると、プラグ内に残っている液体は、ボトル内に生じた真空により、吸い戻される可能性がある。この液体は、BAKを含まないため、ボトルへ逆流することにより、BAK濃度が希釈される。この影響は、ボトル内に数滴のみ残っている場合、端に向かって特に顕著になる。この希釈作用は、非常に小さい空隙容量を有するプラグを使用することで最小限に抑えることができる。点眼剤の体積の3倍未満、最も好ましくは点眼剤の1滴未満の体積を有するプラグが有利である。BAK非含有溶液がボトルに逆流しないようにするには、弁を使用するか、またはプラグ内に疎水性チャネルを形成することにより、その内部を通って水を抜き出すことはできないが空気を抜き出すことができるようにし、これにより、流体が逆流するための推進力を軽減する。使用されているBAK濃度が高いほど、ボトルに引き戻される溶液による希釈を補償する必要が少なくなる。最後に、これらすべての設計上の特徴が著しい希釈を防ぐには不十分である場合、この設計の追加的実施形態は、点眼剤ボトルに防腐剤添加膜を入れることであり、これにより、この膜がリザーバとして機能し、防腐剤濃度を比較的不変に保つことができるようになる。膜は、HEMAから作製され、ボトル内の配合物と同じ濃度のBAKで予め平衡化されていてもよい。膜の好ましい場所は、配合物と完全に接触できる容器の底部であるが、他の形状、例えば配合物に添加された大きい粒子を使用することもできる。膜の好ましい体積は、点眼剤配合物の出発体積の約1~5%となる。分配係数300に基づいて、体積分率1~5%は、フィルムが配合物中に3~15倍の量のBAKを含有していることを意味しており、このことにより、防腐剤の希釈におけるあらゆる可能性から保護する強力な緩衝作用が明らかになる。
1.目的
この標準操作手順(SOP)には、点眼剤ボトルから放出された1液滴中における1試薬(または複数の試薬)の濃度を分析するために使用されるデバイスおよびプロセスを記載する。このSOPは、フィルタの有無にかかわらず点眼剤ボトルに適切である。点眼剤中の濃度を定量化することで、挿入されたフィルタによる試薬の取り込み率の算出が可能になる。
2.1 点眼剤ボトル
2.2 点眼剤ボトル先端(フィルタ有りまたはフィルタなし)
2.3 点眼剤ボトル用キャップ
2.4 0.5~5mLピペット(Fisherbrand Elite)
2.5 100~1000μLピペット(Fisherbrand Elite)
2.6 20~200μLピペット(Fisherbrand Elite)
2.7 ピペット先端(Fisherbrand Elite)
2.8 マイクロ石英キュベット、白壁、0.4mL、10mm、セル、キュベット、分光器、1cm(Science Outlet)
2.9 質量用天秤(Denver Instrument M-220D)
2.10 紫外可視分光光度計(ThermoSpectronic Genesys 10UV)
3.1 リン酸緩衝生理食塩水、1X[PBS](Corning)
3.2 エタノール(200プルーフ、Fisher Scientific)
3.3 脱イオン水[DI水]
3.4 点眼剤ボトルの配合(実験ごとに異なる)
4.1 キュベットの清浄
このセクションのステップは、全手順において繰り返される。使用時には、このセクションを参照されたい。
4.1.1 キュベットの内側に残存している液体をすべて取り除く。
4.1.2 キュベットにDI水を充填し、次にキュベットを空にする。
4.1.3 キュベットに脱イオン水を充填し(2回目)、次にキュベットを空にする。
4.1.4 キュベットにエタノールを充填し、次にキュベットを空にする。
4.1.5 キュベットにDI水を充填し、次にキュベットを空にする。
4.1.6 キュベットにDI水を充填し、次にキュベットを空にする。
4.1.7 乾燥するまで、キュベットを風乾する。
4.2 点眼剤ボトルの組み立て
4.2.1 前もって組み立てられていない場合には、点眼剤ボトル、先端、および配合物を集める。
4.2.2 配合物を点眼剤ボトルに挿入する。
4.2.3 先端をボトルに挿入する。
4.2.4 ボトルにキャップする。
4.2.5 平衡化を必要とする場合は、セクション4.3に進む。平衡化を必要としない場合は、4.4にスキップする。
4.3 平衡化(フィルタのみ)
平衡化は、配合物とフィルタとの接触時間により、フィルタを所望の試薬により飽和させることにより、点眼剤の使用中に、取り込まれることを防ぐことができる。
4.3.1 慎重にボトルを上下逆さにして、キャップおよび先端が下を向くようにする。
4.3.2 開始時間を記録して、所望の期間逆さの状態を維持する。
4.3.3 定期的にボトルを調べて、配合物の漏れを確実になくす。
4.3.4 所望の時間が経過後、点眼剤ボトルを直立位置に戻す。
4.3.5 点眼剤を測定する場合は、セクション4.4に進む。
4.4 点眼剤の測定
4.4.1 DI水でキュベットの外側を清浄する。
4.4.2 キュベットの内側を清浄する場合は、セクション4.1に従う。
4.4.3 キュベットにPBSを充填する。
4.4.4 キュベットを紫外可視分光光度計に挿入する。
4.4.5 紫外可視分光光度計を閉じてブランクに設定する。
注記:波長および紫外可視設定は、使用される配合によって異なる。
4.4.6 ブランクを設定後、キュベットを取り外す。
4.4.7 清浄手順については、セクション4.1に従う。
4.4.8 質量用天秤にきれいなキュベットを置く。
4.4.9 風袋
4.4.10 点眼剤ボトルを取り、上下逆さにして、キュベットを留置する。
4.4.11 1つの液滴がキュベットに落下するまでゆっくりと点眼剤ボトルを圧搾する。
4.4.12 キュベット内の液滴の質量を記録する。
4.4.13 点眼剤ボトルを保管するために戻す。
4.4.14 希釈に必要なPBSの質量を算出する。
注記:添加されるPBSのこうした量は、所望の希釈度によって異なる。
4.4.15 適切なピペットおよびピペット先端を使用してキュベットに、必要とされる質量のPBSを加え、加えた質量を記録する。
4.4.16 キュベットを静かに振って混合する。
4.4.17 紫外可視分光光度計の内部にキュベットを置く。
4.4.18 紫外可視を閉じて、サンプルを測定する。
4.4.19 データを記録する。
4.4.20 キュベットを取り外し、セクション4.1に従って清浄する。
4.4.21 同じ配合を有する第2のサンプルを測定する場合は、ステップ4.4.8から始める。
この手順では、点眼剤ボトルを出た後の配合物溶液が希釈された液滴のスペクトルを収集する。濃度を算出するためには、スペクトルを検量線(既知の濃度の溶液の測定スペクトルである)と比較する必要がある。2つを比較して、測定曲線のスペクトルの高さと検量線のスペクトルの高さの比を求める。この比は、それらの濃度と同じ比である。この手順では、セクション4.4に記載された手順によるが、既知の濃度の溶液、通常は出発溶液についての検量線を集めた。この溶液は、いかなるフィルタ内も通って送られることはなく、また溶液の取り込みがない場合を示した。
目的/背景
この手順の目的は、市販の点眼剤配合物からの塩化ベンザルコニウムの除去の評価に関する情報を提供することである。市販の複数回投与用眼科用配合物は、配合物の無菌性を維持するために、追加された防腐剤含有量、すなわち塩化ベンザルコニウムを有する。複数回投与配合物を高頻度で投与することにより、こうした防腐剤の全身的取り込みが増加する。このため、角膜に不可逆的な損傷を引き起こす。p-HEMAまたはp-HEMA/MAA粒子から作られたフィルタは、防腐剤を含まない、安全な複数回投与用配合物となるように設計されている。フィルタ除去された配合物では、BAKの濃度が著しく低いため、界面張力データを用いて配合物からの防腐剤の部分的除去を評価する。この手順では、プロトコルに従うためにペンダントドロップ張力計において最小量のバックグラウンドのみを必要とし、同時にBAK除去の評価に必要な詳細な表面張力測定を実施するのに十分に完全な説明を必要とする。
・モノマー:2-ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA、97%)モノマーおよびメタクリル酸(99%)(Sigma-Aldrich Chemicals(St.Louis,MO、USA))。
・架橋剤:エトキシル化(15)トリメチロールプロパントリアクリレート(SR9035)(Sartomer(Warrington、PA、USA))。
・光開始剤:光開始剤Darocur(登録商標)1173(Ciba Specialty Chemicals(Tarrytown、NY、USA))
・エタノール(200プルーフ)(Decon Laboratories Inc.(King of Prussia、PA、USA))
・塩化ベンザルコニウム(MP Biomedicals、LLC)
・脱イオン水
・濾紙サイズ1(直径11cm、孔径11μm)(Whatman(著作権)International limited)
・ルアーロック先端シリンジ(BD、Franklin Lakes、NJ、USA)
・14ゲージ、1.5インチ精密アプリケータディスペンサーニードル(Creative Hobbies)
・標準30ml点眼剤ボトル(Topwell Inc.,Lexington、KY、USA)
濾床の調製
・設計された点眼剤ボトルの標準先端またはプラグを外す。
・プラグ(点眼部先端)をチェックして、欠けまたは割れの有無を確認する。
・プラグのノズルに2層の濾紙を載せる。濾紙(プラグのノズルの公称直径に基づいて事前に切断されている)がノズルを覆っていることを確認する。これは、確実に、固定されたフィルタから、より細かい粒子が、フィルタ除去された点眼配合物と共に吐出しないようにするためである。
・予め作製したp-HEMAまたはp-HEMA/MAA粒子約0.1gを測定する。プラグのノズルの下の領域に粒子を固定する。
・プラグの基部を濾布の層で覆い、プラグ内で確実に無傷のままであるようにする。
・ピンセットで濾布の層を軽くたたき、プラグの基部の近くで確実に無傷のままであるようにする。
・点眼剤ボトルのネックにフィルタ/固定したプラグを取り付けて、提唱された設計を完成させる。
・すべての点眼剤ボトルに内容物および固定した粒子の種類をラベル表示していることを確認する。
・設計された点眼剤ボトルから粒子を固定しているプラグを外す。
・10~15mlのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を点眼剤ボトルに移し、固定したプラグをボトルに戻して取り付ける。
・点眼剤ボトルを静かに圧搾し、点眼剤ボトルから移したリン酸緩衝生理食塩水10mlを取り出す。このステップにより、濾床中の不純物が、PBSに曝されるときに確実に浸出するようになる。
・設計された点眼剤ボトルから清浄したフィルタを取り外す。
・点眼剤配合物を移す前に、DI水で点眼剤ボトルをすすぎ、風乾させる。
・10~15mlの市販の点眼剤配合物(0.01%塩化ベンザルコニウム)を点眼剤ボトルに移し、清浄したフィルタをボトルに戻して取り付ける。
・フィルタが埋め込まれた点眼剤ボトルを静かに圧搾し、市販の点眼剤配合物0.5mlを取り出す。フィルタ除去された配合物が希釈されないように、初期用量0.5mlを取り出す。
・フィルタ除去された配合物の表面張力を測定するために、体積0.5mL(それぞれ、33μlを約15滴)を排出する。24時間後、別のバッチのフィルタ除去された配合物(0.5mL)を取り出し、フィルタ除去された配合物の表面張力を監視する。
・表面張力を測定するため、標準的な5mlバイアルまたはマイクロプレートを使用して、フィルタ除去された配合物を回収する。排出させた配合物を回収する前に、バイアルまたはマイクロプレートの表面をアセトンおよび脱イオン水ですすぐ。
・新しいルアーロックシリンジおよびニードルを使用して、バイアルまたはマイクロプレートから排出させた配合物を取り出す。
このセクションは、DSA Krussペンダントドロップ張力計およびDSA v 1.9液滴形状分析デバイスのユーザーを対象としたものであり、界面張力測定の実施に役立つ。
・DSA100ペンダントドロップ張力計の電源を入れる。これを書いている時点では、DSA v.1.9は、表面張力測定用の張力計を操作するために使用されるソフトウェアパッケージである。ショートカット記号を使用してDSA1ソフトウェアを起動する。次の説明は、DSAソフトウェアのユーザーインターフェイスを示すものである。
・傾斜の傾斜角を確実に0°に設定する。
・次のメニュー項目FG>Acquire(取得)を選択して、画像送信をライブモードに設定する。あるいは、ショートカットキーF5を使用しても同じことを実施できる。
・メニューの[Options(オプション)]で、[Drop Type(液滴の種類)]および[Sub Type(サブタイプ)]オプションを順番に選択する。必ず液滴の種類がPendant Drop[PD](ペンダントドロップ)およびsubtype(サブタイプ)として選択されるようにする。液滴の構成は、Top->Bottomとして設定する。
・排出させた配合物の入ったルアーロックシリンジを手動デポジションシステムに取り付ける。以下の説明では、デポジションシステムに配置されている予め充填させたシリンジを示す。シリンジのプランジャの先端がデポジションシステムの位置と合っていない場合には、DSAデバイスコントロールパネルの[Refill(再充填)]タブをクリックする。これにより、デポジションシステム内に存在するノブの位置が上方に移動し、プランジャのための空間が確保される。
・ニードルの位置は、画像に表示されるまで、下に動かす。これは、デバイスのコントロールパネルにあるスクロールバーの位置を調整することによって行うことができる。あるいは、ショートカットキー「Page Up」および「Page Down」を用いて、ニードルの位置を制御することもできる。
・レンズズームを調整して、ニードルの画像がフレームの中心となるようにする。これは、DSA100装置の左上にある「Zoom(ズーム)」ノブを回して行う。画像のシャープネスを調整するには、[Options(オプション)]>[Focusing Assistant(フォーカシングアシスタント)]をクリックし、DSA100装置の左上にあるフォーカスノブを調整する。「Median(中央値)」フィールドは色分けされており、緑色で表示され、大きい数値を示す。中央値の適切な範囲は75~80である。あるいは、ショートカットキー「Home」および「End」をそれぞれ使用して、フォーカス距離を調整することもできる。
・デバイスコントロールパネルの[Dosing(排出)]タブを選択する。シリンジ内の配合物は、「Dosing(排出)」タブにある2つのアクションボタンを使って排出することができる。矢印の方向は、シリンジプランジャの動きに対応している。上向きの矢印が書かれたボタンをクリックして、シリンジから一滴を排出させる。
・排出モードは、必ず「continuous(連続)」に設定するようにする。排出速度は、入力フィールドまたはスライド式コントローラーを使用して入力できる。シリンジ内のフィルタ除去された配合物の体積はわずか0.5mlであるため、設定する推奨流速は20~200μl/分である。液滴の生成においては、より速い排出速度は好適でなく、シリンジ内の内容物を空にするためにのみ好適である。
・液滴がフレーム全体の高さのほぼ80%となるように、ズームおよびニードルの高さを調整する。画像には、3本の色付きの線を含む。これらの線は、配合物の表面張力を評価するためにソフトウェアが使用する液滴曲率の領域を画定するものである。これらは、マウスキーを押したままにすると移動できる。
・必ず上の2本の線がニードルの範囲内にあるようにする。ニードルの幅はこれら2本の線の間で測定する。下の線は配合物の液滴とニードルとの間の移行点よりわずかに下に配置されている。ソフトウェアは表面張力を評価するためにこの線より下の液滴の曲率を使用する。
・ニードルの幅に基づく手動による校正:液滴の標準画像は、画像の横幅8インチに対して768ピクセルである。ペンダントドロップ測定に使用される14ゲージ1.5インチ精密ニードルの公称外径は0.5144mmである。カスタムソフトウェアを使用して、液滴画像をインポートし、ニードル幅をインチ単位で見積もることができる。画像の縮尺または拡大係数は、ニードル直径に基づいて算出される。
・メニューの[Options(オプション)]で、[Drop Info(液滴情報)]をクリックし、それぞれの入力フィールドの下のパラメータの値を確認する。ニードル直径および算出された拡大係数は、必ず正しい値に設定する。流体-空気界面に基づいて配合物の表面張力が測定される場合、包埋相の密度は空気の密度に設定する。
・一旦すべてのパラメータを設定したら、メニューの下のシンボルバーにあるシンボルをクリックする。DSA1は、液滴を囲む緑色/赤色の輪郭によって示される液滴形状を決定し抽出する。
・シンボルバーのシンボルをクリックする。配合物の表面張力は、ヤング-ラプラスフィットを用いて算出される。測定値が結果ウィンドウに表示される。
・機能時間として配合物の表面張力を監視する、すなわち配合物の動的表面張力を測定するには、オプションの[Tracker-man]をクリックする。動的測定期間を入力し、必ず次の項目「プロファイルの抽出と計算」にチェックマークを入れる。この機能を起動させて、定期的に配合物の界面張力の推定値を取得する。
・24時間後、別のバッチのフィルタ除去された配合物を0.5ml(それぞれ33μlを約15滴)取り出し、フィルタ除去された配合物の表面張力を監視する。配合物10mlが排出されるまでこの測定を繰り返す。
1.0 目的
このSOPでは、眼科用薬液用に設計されたフィルタ先端に塩化ベンザルコニウム(BAK)を取り込むための粒子を製造するために、メタクリル酸(MAA)および2-ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)を複数の比率で製造することを説明している。
2.1 化学物質
2.1.1 モノマー:2-ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA、97%)モノマーおよびメタクリル酸(99%)(Sigma-Aldrich Chemicals(St.Louis,MO、USA))。
2.1.2 架橋剤:エチル化(15)トリメチロールプロパントリアクリレート(SR9035)(Sartomer(Warrington、PA、USA))。
2.1.3 光開始剤:光開始剤Darocur(登録商標)1173(Ciba Specialty Chemicals(Tarrytown、NY、USA))。
2.1.4 エタノール(200プルーフ)(Decon Laboratories Inc.(King of Prussia、PA、USA))。
2.1.5 脱イオン水。
2.2 材料および器具:
2.2.1 リットルビーカー(Fisher Industries)
2.2.2 磁気撹拌機(約5cm*0.6cm)
2.2.3 へら
2.2.4 パラフィルム(Bemisラボ用フィルム4’*4’)
2.2.5 乳鉢(13cm*5cm)および乳棒(13cm*3cm)
2.2.6 濾紙サイズ1(直径11cm、孔径11μm)(Whatman(著作権)International limited)
2.2.7 55x17mm(直径x高さ)Pyrex(登録商標)ペトリ皿。
2.2.8 310nmで鋭いピークを示す16.50mW/cm2の強度を有するUVB-10 transilluminator(ULTRA・LUM INC、Carson、CA、USA)
2.2.9 Welch 2546B-01標準負荷真空フィルタ。
2.2.10 180PVC非毒性オートクレーブ対応LAB/FDA/USP VIグレード(3/8’’ID)(Nalgene(著作権))。
2.2.11 125mlマイクロフィルタ三角フラスコ(Corning Pyrex(著作権))。
2.2.12 320ml 90mmセラミック磁器ブフナー真空フィルタ漏斗(Coors Coorstek(著作権))。
3.1 粒子調製ステップ(50gバッチサイズ)(モノマー100%HEMA)
3.1.1 1リットルのビーカー中でHEMAモノマー42ml(1T)、架橋剤SR9035 3ml(0.07T)、脱イオン(DI)水360ml(8.5T)を混合する。
3.1.2 室温、900rpmで20分間磁気撹拌装置を用いて混合物を撹拌する。
3.1.3 純粋な窒素で30分間バブリングすることによって混合物を脱酸素化する。
3.1.4 脱酸素化ステップ後、300μl(0.007T)の光開始剤Darocur(登録商標)1173を加える。
3.1.5 次いで、310nmで鋭いピークを示す、16.50mW/cm2の強度を有するUVB-10 transilluminator(ULTRA・LUM INC、Carson、CA、USA)により、混合物に、2時間UV光を照射する。
3.1.6 紫外線硬化中は、必ずビーカーの最上部をパラフィルムシートで覆って、水分の蒸発および酸素化を回避する。また、混合物を約90rpmで磁気撹拌棒を用いて連続的に撹拌する。
3.1.7 重合ステップ後、混合物を約1500rpm(大きいモーター撹拌装置を用いて)で撹拌して、このように形成されたゲルを崩壊させる。
3.1.8 次いで、ゲルを真空濾過法によって溶液から分離し、大量のDI水で洗浄する。
3.1.9 次いでゲルを24時間130~140°Fで放置して乾燥させる。
3.1.10 乳鉢および乳棒を使用して、こうした得られたゲルを粉砕し、粒子を得る。
3.2 粒子調製ステップ(50gバッチサイズ)(モノマー-50%HEMA+50%メタクリル酸)
3.2.1 1リットルのビーカー中で2つのモノマー(HEMA21ml+メタクリル酸21ml)42ml(1T)、架橋剤SR9035 3ml(0.07T)、脱イオン(DI)水360ml(8.5T)を混合する。
3.2.2 室温、900rpmで20分間磁気撹拌装置を用いて混合物を撹拌する。
3.2.3 純粋な窒素で30分間バブリングすることによって混合物を脱酸素化する。
3.2.4 脱気ステップ後、300μl(0.007T)の光開始剤Darocur(登録商標)1173を加える。
3.2.5 次いで、310nmで鋭いピークを示す、16.50mW/cm2の強度を有するUVB-10 transilluminator(ULTRA・LUM INC、Carson、CA、USA)により、混合物に、2時間UV光を照射する。
3.2.6 紫外線硬化中は、必ずビーカーの最上部をパラフィルムシートで覆って、水分の蒸発および酸素化を回避する。また、混合物を約90rpmで磁気撹拌棒を用いて連続的に撹拌する。
3.2.7 重合ステップ後、混合物を約1500rpm(大きいモーター撹拌装置を用いて)で撹拌して、このように形成されたゲルを崩壊させる。
3.2.8 次いで、ゲルを真空濾過法によって溶液から分離し、大量のDI水で洗浄する。
3.2.9 次いでゲルを24時間130~140°Fで放置して乾燥させる。
3.2.10 乳鉢および乳棒を使用して、こうした得られたゲルを粉砕し、粒子を得る。
3.3粒子調製ステップ(50gバッチサイズ)(モノマー-75%メタクリル酸+25%HEMA)
3.3.1 1リットルのビーカー中で2つのモノマー(メタクリル酸31.5ml+HEMA10.5ml)42ml(1T)、架橋剤SR9035 3ml(0.07T)、脱イオン(DI)水360ml(8.5T)を混合する。
3.3.2 室温、900rpmで20分間磁気拌装置を用いて混合物を撹拌する。
3.3.3 純粋な窒素で30分間バブリングすることによって混合物を脱酸素化する。
3.3.4 脱気ステップ後、300μl(0.007T)の光開始剤Darocur(登録商標)1173を加える。
3.3.5 次いで、310nmで鋭いピークを示す、16.50mW/cm2の強度を有するUVB-10 transilluminator(ULTRA・LUM INC、Carson、CA、USA)により、混合物に、2時間UV光を照射する。
3.3.6 紫外線硬化中は、必ずビーカーの最上部をパラフィルムシートで覆って、水分の蒸発および酸素化を回避する。また、混合物を約90rpmで磁気撹拌棒を用いて連続的に撹拌する。
3.3.7 重合ステップ後、混合物を約1500rpm(大きいモーター撹拌装置を用いて)で撹拌して、このように形成されたゲルを崩壊させる。
3.3.8 次いで、ゲルを真空濾過法によって溶液から分離し、大量のDI水で洗浄する。
3.3.9 次いでゲルを24時間130~140°Fで放置して乾燥させる。
3.3.10 乳鉢および乳棒を使用して、こうした得られたゲルを粉砕し、粒子を得る。
3.4 粒子清浄ステップ(すべてに共通である)
3.4.1 未反応モノマー部分および他の不純物を除去するために、磁気撹拌装置を使用して300rpmで混合物を撹拌しながら、新たに粉砕した粒子をエタノール800ml(19T)中に2日間浸漬する。必ず毎日溶剤を交換する。真空濾過を使用して、エタノールから粒子を分離し、24時間130~140°Fでそれらを乾燥させる。
3.4.2 エタノール洗浄後、磁気撹拌装置を用いて混合物を300rpmで撹拌しながら、粒子を800ml(19T)のDI水に4日間浸漬する(水は、毎日交換する)。真空濾過を使用して粒子を水から分離し、24時間130~140°Fで乾燥させて、清浄された最終粒子を得る。
Claims (24)
- 0.01Daより大きい水力学的透過率を有する材料を含み、かつ溶液、エマルジョン、または懸濁液のための容器の出口に適合し、前記溶液、エマルジョン、または懸濁液から防腐剤を迅速かつ選択的に除去する、多孔性親水性ポリマーマトリックス
を含む、防腐剤除去デバイス。 - 前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、少なくとも100の、前記溶液、エマルジョン、または懸濁液からの前記防腐剤の分配係数を有する、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 粗い輪郭の粒子で作られている、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記多孔性親水性ポリマーマトリックスに、前記防腐剤が、1~90%の前記多孔性親水性ポリマーマトリックス中の前記防腐剤の飽和度で予め添加されている、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、ポリヒドロキシエチルメタクリレート(pHEMA)、ポリヒドロキシエチルメタクリレート-コ-メタクリル酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、相互連結している孔を有し、前記孔が1~60μmの平均半径を有する、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、2~100μmの断面を有する微粒子として分配されている、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記水力学的透過率が1Daより大きい、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム(BAK)である、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記親水性ポリマーゲルに、前記BAKが、前記容器内の前記溶液、エマルジョン、または懸濁液中の濃度の1~100倍の濃度で予め添加されている、請求項9に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記多孔性親水性ポリマーマトリックス1に第2の防腐剤が予め添加されている、請求項9に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、飽和未満のレベルで親水性薬物を含む、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが親水性薬物により飽和されている、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 抗菌性微粒子をさらに含む、請求項1に記載の防腐剤除去デバイス。
- 前記抗菌性微粒子が銀を含む、請求項14に記載の防腐剤除去デバイス。
- 酸素捕捉剤をさらに含む、請求項9に記載の防腐剤除去デバイス。
- 圧縮性ボトルと、
多孔性親水性ポリマーマトリックス、眼科用薬剤を含む溶液、防腐剤、および任意で、前記溶液中において前記防腐剤の濃度を維持するための防腐剤供給源を含む、請求項1に記載の防腐剤除去デバイスと
を含み、
前記ボトルが、出口延長部を備え、前記防腐剤除去デバイスが、乾燥時に、前記出口延長部の内径よりも小さい寸法を有し、前記防腐剤除去デバイスが、湿潤時に、前記出口延長部の前記内径よりも大きい寸法を有する、
眼科用液剤を送達するための複数回投与用デバイス。 - 前記防腐剤供給源が、溶液体積の1~10体積%で含まれるpHEMA膜であり、前記pHEMA膜が、前記防腐剤を前記溶液中と同一の濃度で含む、請求項17に記載の複数回投与用デバイス。
- 前記多孔性親水性ポリマーマトリックスが、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート(pHEMA)を含む、請求項17に記載の複数回投与用デバイス。
- 前記防腐剤が塩化ベンザルコニウム(BAK)である、請求項17に記載の複数回投与用デバイス。
- 前記眼科用薬剤が、チモロール、ドルゾラミド、リン酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、ビマトプロスト、またはラタノプロストを含む、請求項17に記載の複数回投与用デバイス。
- 請求項1に記載の防腐剤除去デバイスを圧縮性ボトルの出口に含む該圧縮性ボトルを提供する段階と、
眼科用薬剤および防腐剤を含む溶液を提供する段階と、
前記圧縮性ボトルに圧力を加える段階であって、前記溶液を請求項1に記載の防腐剤除去デバイスに通過させ、前記防腐剤の少なくとも50パーセントが前記溶液から除去され、かつ、前記眼科用薬剤の少なくとも50パーセントが前記溶液に保持される、段階と
を含む、眼科用薬剤を投与する方法。 - 請求項1に記載の防腐剤除去デバイスに前記防腐剤が予め添加されている、請求項21に記載の方法。
- 請求項1に記載の防腐剤除去デバイスに前記眼科用薬剤が予め添加されている、請求項21に記載の方法。
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