BR112019011099A2 - remoção de conservador de colírios - Google Patents

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Abstract

um dispositivo de remoção de bak é construído como um plugue de micropartículas de um gel polimérico hidrofílico que apresenta uma permeabilidade hidráulica maior do que 0,01 da. o gel polimérico hidrofílico de polímero compreende poli (2-hidroxietil metacrilato) (phema). as partículas de um gel polimérico hidrofílico têm um raio de poro de 3 a 60 µm.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para REMOÇÃO DE CONSERVADOR DE COLÍRIOS.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO [001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. No. de série 62/429.384, depositado em 2 de dezembro de 2016, cuja divulgação é aqui incorporada por referência em sua totalidade, incluindo todas as figuras, tabelas e desenhos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] As doenças oftalmológicas são mais comumente tratadas por instilação de colírios com frequências variando de uma ou duas vezes por dia para doenças como glaucoma até dez vezes por dia para infecções graves. As soluções de fármacos em frascos de colírios podem ser contaminadas durante o uso, devido ao contato da ponta com as mãos ou lágrimas, enquanto instilando as gotas. Em um estudo recente com 204 pacientes com glaucoma, apenas 39% foram capazes de instilar o colírio sem tocar o frasco na superfície do olho. Há riscos adicionais de contaminação cruzada quando vários pacientes compartilham um frasco, como em uma família ou em hospitais. O alto potencial de contaminação após a abertura dos frascos levou a regulamentações que exigem a adição de um agente antimicrobiano em formulações de colírios multidose. Vários conservantes foram pesquisados e utilizados em formulações comerciais, incluindo: álcoois, parabenos, EDTA, clorexidina e compostos de amônio quaternário. Além da eficácia antimicrobiana, os conservantes requerem propriedades físicas adequadas para a incorporação nas formulações, tais como estabilidade química e térmica, compatibilidade com o recipiente de colírios e outros compostos na formulação e, mais importante, toxicidade mínima para os tecidos oculares.
[003] As regulamentações exigem que os conservantes
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2/80 oftálmicos atinjam reduções de 1,0 e 3,0 log nos dias 7 e 14, respectivamente, sem aumento nos sobreviventes dos dias 14-28 e nenhum aumento nos sobreviventes para os fungos do dia 0 ao dia 28 após a inoculação com 106 colônias unidades (ufc)/ml_. (Baudouin et al. Preservatives in Eyedrops: the Good, the Bad and the Ugly. Progress in Retinal and Eye Research, 2010, 29, 312-34). Devido à alta eficácia em baixa toxicidade na córnea, os compostos de amônio quaternário são os conservantes preferenciais. Cloreto de benzalcônio: cr !2n+1 [004] onde uma mistura de n sendo 8, 10, 12, 14, 16 e 18, é a escolha mais comum com n = 12 e 14 sendo os homólogos primários. As formulações de colírios requerem BAK em concentrações que variam de 0,004 a 0,025% (p/p) para alcançar a eficácia regulatória. Apesar do perfil de segurança positivo do BAK, a obtenção dos efeitos antimicrobianos e antimicrobianos direcionados não é possível sem níveis que causam alguns efeitos colaterais tóxicos à córnea. O BAK pode causar instabilidade do filme lacrimal, perda de células caliciformes, metaplasia escamosa conjuntival e apoptose, ruptura da barreira do epitélio da córnea e dano aos tecidos oculares mais profundos.
[005] O potencial de dano ocular dos conservantes é particularmente alto entre os pacientes que sofrem de doenças crônicas que requerem instilações diárias de gotas nos olhos por períodos de anos a décadas, como pacientes com glaucoma. Vários estudos clínicos e experimentais mostraram que os efeitos colaterais tóxicos de colírios sem conservantes são significativamente menores do que de suas contrapartes preservadas. Um estudo epidemiológico transversal multicêntrico utilizando colírio com conservante ou sem conservante beta-bloqueadores mostrou que pacientes usando colírios
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3/80 sem conservantes apresentam significativamente menos sintomas oculares e sinais de irritação em comparação àqueles que usam colírio com conservante. (Jaenen et al. Ocular Symptoms and Signs with Preserved and Preservative-free Glaucoma Medications, European Journal of Ophthalmology. 2007, 17, 341-9). O fármaco timolol utilizado para o glaucoma com conservante causa uma instabilidade do filme lacrimal significativamente maior e o rompimento da função da barreira da córnea do que o timolol sem conservante em sujeitos saudáveis. (Ishibashi et al., Comparison of the Short-term Effects on the Human Corneal Surface of Topical Timolol Maleate with and without Benzalkonium Chloride, Journal of Glaucoma, 2003, 12, 48690). Resultados semelhantes foram encontrados quando são comparados o carteolol sem conservante e aquele contendo BAK. (Baudouin et al., Short Term Comparative Study of Topical 2% Carteolol with and without Benzalkonium Chloride in Healthy Volunteers, British Journal of Ophthalmology. 1998, 82, 39-42) A perda de células caliciformes e o aumento da relação citoplasmática/núcleo, duas características da doença do olho seco, demonstraram ocorrer quando se utilizam substitutos da lágrima contendo BAK. (Rolando et al., The Effect of Different Benzalkonium Chloride Concentrations on Human Normal Ocular Surface. The Lacrimal System, Kugler and Ghedini, New York 1991, 87-91). Uma redução significativa em valores de teste Schirmer foi observada para os sujeitos que receberam colírios com BAK em comparação com os sujeitos que não receberam a terapia. (Nuzzi et al., Conjunctiva and Subconjunctival Tissue in Primary Open-angle Glaucoma after Longterm Topical Treatment: an Immunohistochemical and Ultrastructural Study, Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 1995, 233, 154-62). Os pacientes usando colírios com conservantes apresentaram sintomas de toxicidade, como alergia, blefarite ou olho
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4/80 seco, apresentaram melhoras rápidas na mudança para formulações sem conservantes. Tais estudos sugerem um papel dos conservantes na preponderância dos sintomas do olho seco em pacientes com glaucoma, que normalmente usam múltiplos fármacos com múltiplas instilações a cada dia.
[006] O BAK é considerado um mal necessário para a prevenção do crescimento de micro-organismos nos frascos, ao mesmo tempo que apresenta efeitos tóxicos no tecido ocular. A indústria adotou algumas abordagens para resolver esse problema. Uma abordagem é desenvolver terapias de glaucoma mais eficazes, tais como: uso de prostaglandinas que exigem a instilação de apenas um colírio por dia; e combinações que contêm múltiplos fármacos na mesma formulação para eliminar a instilação de múltiplos colírios. No entanto, ambas as abordagens ainda permitem um efeito cumulativo aos conservantes por longos períodos de tempo. Além disso, apenas alguns produtos de combinação estão disponíveis, geralmente combinações de um único fabricante.
[007] Uma segunda abordagem é fornecer pacotes de dose única, e várias formulações de glaucoma estão agora disponíveis como doses únicas livres de conservantes. Embora essa abordagem possa eliminar a exposição aos conservantes, além de aumentar os custos de fabricação e o impacto ambiental das embalagens, as formulações de dose única contêm cerca de 0,3 a 0,4 mL de fórmula, que é significativamente maior do que o típico volume de 30 pL, levando a desperdício ou possivelmente uso indevido do mesmo pacote por vários dias. Essa abordagem pode sofrer se a contaminação bacteriana ocorrer antes da embalagem.
[008] Outra abordagem é substituir o BAK por um conservante menos tóxico, como: Purite®, um complexo oxicloro estabilizado; e Sofzia®, que é composto de ácido bórico, propilenoglicol, sorbitol,
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5/80 cloreto de zinco e compostos poliquaternários, alguns dos quais são utilizados em soluções para lentes de contato. Embora essas alternativas possam ser promissoras, não há dados disponíveis sobre o impacto a longo prazo do uso desses conservantes, e o uso consistente desses conservantes por longos períodos de anos pode muito bem torná-los tóxicos.
[009] A solução em um frasco é tipicamente contaminada durante a instilação do colírio devido ao contato da ponta do frasco com a superfície do olho, contato da ponta com as mãos ou ambos. Quando o colírio sai do frasco, um pequeno volume de líquido que permanece na ponta é sugado de volta, o que pode levar as bactérias para o frasco, levando à contaminação. Um projeto ABAK® (Laboratoires Théa, França) introduz um filtro de 0,2 pm no topo da garrafa para filtrar as bactérias da solução de reentrada, evitando assim a contaminação. Embora eficaz, essa abordagem não protege contra contaminação antes da embalagem. Além disso, o filtro de 0,2 pm pode exigir pressão adicional para empurrar as gotas, dificultando a instilação de gotas, particularmente para os idosos. Além disso, qualquer vazamento no filtro ou transporte de bactérias através dos poros pode permitir que a formulação no frasco seja contaminada. Também não está claro se este projeto pode proteger contra o crescimento de bactérias presas no filtro. O sistema COMOD® (Ursapharm, Alemanha) combina uma bomba sem ar e um revestimento interno que se retrai quando o líquido é empurrado para evitar a contaminação do conteúdo do frasco. Embora esse projeto seja inovador e útil, sua complexidade e custo aumentados são grandes preocupações. Assim como ABAK®, COMOD® não pode proteger contra micro-organismos introduzidos devido a erros nos processos de fabricação, causando perda de esterilidade. Isso torna o envase desses dispositivos complicado porque a esterilidade é
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6/80 essencial em cada etapa.
[0010] A Patente US No. 5.080.800 ensina um processo para remover componentes a partir das soluções, incluindo conservantes de colírios. O processo envolve o uso de resinas de troca iônica para remover seletivamente conservantes oculares. As resinas de troca iônica não foram extensivamente testadas quanto à biocompatibilidade e citotoxicidade e são inerentemente não seletivas, adsorvem fármacos iônicos tão facilmente como qualquer conservante iônico como o BAK. A permeabilidade hidráulica dessas resinas não é abordada, embora essa característica seja crítica para dispositivos que permitem a formação de gotas sem pressão excessiva. A Patente US No. 5.080.800 também não ensina sobre a importância de assegurar que os filtros sejam projetados para resistir ao crescimento de microorganismos que podem permanecer retidos. A Patente US No. 5.080.800 não indica a possibilidade de diluição da concentração de BAK na formulação devido à drenagem da formulação isenta de BAK a partir do filtro para o frasco após cada instilação de colírios. Portanto, uma maneira prática de reter o comportamento benéfico dos conservantes, evitando os efeitos tóxicos nos olhos, ainda é uma necessidade.
BREVE SUMÁRIO [0011] As modalidades da invenção são dirigidas para um dispositivo de remoção de conservantes tendo um plugue de micropartículas que são um gel polimérico hidrofílico. O plugue tem uma forma que corresponde a uma saída para um recipiente para uma solução, emulsão ou suspensão. O gel polimérico hidrofílico incha na presença da solução, emulsão ou suspensão e absorve seletivamente um conservante nele contido. O plugue de micropartículas tem uma permeabilidade hidráulica maior do que 0,01 Da, ainda maior do que 10 Da em algumas modalidades. O gel polimérico hidrofílico pode ser
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7/80 poli hidroxil etil metacrilato (pHEMA) ou um copolimero de pHEMA tal como poli hidróxi etil metacrilato-ácido cometacrílico, ou outro polímero biocompatível, incluindo mas não limitado a dimetil acrilamida, metil metacrilato e silicones. O gel polimérico hidrofílico tem poros interligados, em que os poros têm um raio médio de 1 a 60 pm. As micropartículas podem ter de 2 a 100 pm em seção transversal. O dispositivo de remoção de conservantes pode remover o conservante cloreto de benzalcônio (BAK).
[0012] Em uma modalidade da invenção, o gel polimérico hidrofílico é um dispositivo contendo conservante, por exemplo, um gel que é pré-carregado com o BAK em uma concentração de 1 a 100 vezes a da solução, emulsão ou suspensão no recipiente. A incorporação de conservantes no dispositivo conferiría esterilidade, o que é um requisito para todas as preparações e distribuidores oftálmicos. O dispositivo conservante incorporado também pode atuar como um dispositivo de remoção de conservantes se a carga inicial estiver abaixo da capacidade de equilíbrio. Adicionalmente, o plugue pode incluir micropartículas antibacterianas, tais como partículas de prata.
[0013] Em uma modalidade da invenção, o material polimérico pode ser pré-tratado com um fármaco na solução, emulsão ou suspensão no recipiente, em que o polímero é menos do que saturado ou saturado com o fármaco para reduzir ou eliminar a absorção adicional de fármaco durante a administração da solução, emulsão ou suspensão.
[0014] Em uma modalidade da invenção, o dispositivo de remoção de conservante que está incluído em um dispositivo de doses múltiplas para a administração de uma solução oftálmica é uma garrafa compressível que tem uma extensão de saída contendo o dispositivo de remoção de conservante. Quando o gel polimérico hidrofílico está
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8/80 seco, este tem dimensões menores que as dimensões internas da extensão de saída, mas tem dimensões maiores do que as dimensões internas da extensão de saída quando inchadas com a solução oftálmica. O dispositivo de dosagem múltipla pode incluir um agente oftálmico selecionado a partir de timolol, dorzolamida, fosfato de dexametasona, dexametasona, latanoprost ou outras prostaglandinas, colírios de hidratação, ou quaisquer outros compostos que sejam liberados ao olho para tratamento da doença ou melhoria do conforto. [0015] Em outra modalidade da invenção, um método de administrar um agente oftálmico envolve proporcionar um frasco compressível com um dispositivo de remoção de conservante na saída do frasco compressível contendo um agente oftálmico e um conservante, que ao aplicar pressão ao frasco compressível; a solução é forçada através do dispositivo de remoção de conservante.
[0016] Em outra modalidade da invenção, um método de administração de um agente oftálmico envolve o fornecimento de um frasco compressível com um dispositivo de remoção de conservante na saída do frasco compressível contendo um agente oftálmico e um conservante, e um filme carregado de conservante carregado no fundo do frasco que ao aplicar pressão ao frasco compressível; a solução é forçada através do dispositivo de remoção de conservante.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0017] A FIGURA 1A mostra uma fotografia de um desenho de protótipo com um filtro, de acordo com uma modalidade da invenção, incorporado no gargalo do frasco de colírio e a FIGURA 1B mostra um desenho CAD de um conjunto de frasco, filtro, ponta e tampa do dispositivo.
[0018] A FIGURA 2A mostra uma fotografia de um desenho de protótipo com o filtro incorporado na ponta do frasco de colírio e a FIGURA 2B mostra um desenho CAD de um conjunto de garrafa, filtro,
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9/80 ponta e tampa do dispositivo.
[0019] A FIGURA 3 mostra um gráfico da permeabilidade hidráulica do tampão do filtro BAK se a área do plugue for 78,5 mm2 e desenho previsto para os parâmetros de comprimento, raio do poro onde as linhas sólidas indicam o limite superior e o requisito mínimo do tamanho do poro e a respectiva permeabilidade hidráulica.
[0020] A FIGURA 4 mostra uma imagem SEM de hidrogel de pHEMA macroporoso.
[0021] A FIGURA 5 mostra um esquema da configuração experimental para medir a permeabilidade hidráulica de qualquer material envasando o mesmo em uma seringa. A seringa é envasada com água e, em seguida, é aplicada uma força conhecida para empurrar a água para fora.
[0022] A FIGURA 6 mostra um gráfico da permeabilidade hidráulica medida para o hidrogel de pHEMA macroporoso envasado em uma seringa. Para cada amostra envasada, a permeabilidade foi medida 10 vezes para determinar se a compactação ocorre devido ao fluxo. Os dados foram medidos para 12 amostras independentes com pontos de dados representando a média ± DP para n = 12 pontos de dados por amostra.
[0023] A FIGURA 7 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e timolol que são removidos depois de passar 2,5 mL de solução de timolol/BAK através de gel de pHEMA macroporoso de 5 mm de espessura em uma seringa de 1 cm de diâmetro para uma série de 10 passagens consecutivas, onde os dados são apresentados como média ± DP com n = 3.
[0024] A FIGURA 8 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e dorzolamida que são removidos depois de passar 2,5 mL de solução de dorzolamida/BAK através de gel de pHEMA macroporoso de 5 mm de espessura em uma seringa de 1 cm de diâmetro para uma
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10/80 série de 10 passagens consecutivas, onde os dados são apresentados como média ± DP com n = 3.
[0025] A FIGURA 9 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e latanoprost que são removidos depois de passar 2,5 mL de solução de latonoprost/BAK através de gel de pHEMA macroporoso de 5 mm de espessura em uma seringa de 1 cm de diâmetro para uma série de 10 passagens consecutivas, onde os dados são apresentados como média ± DP com n = 3.
[0026] A FIGURA 10 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e dexametasona que são removidos depois de passar 2,5 mL de solução de dexametasona/BAK através de gel de pHEMA macroporoso de 5 mm de espessura em uma seringa de 1 cm de diâmetro para uma série de 10 passagens consecutivas, onde os dados são apresentados como média ± DP com n = 3.
[0027] A FIGURA 11 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e timolol que são removidos depois de passar 2,5 mL de solução de timolol/BAK através do plugue de 5 mm ao empacotar gel pHEMA macroporoso triturado em uma seringa de 1 cm de diâmetro para uma série de 10 passagens consecutivas, onde cada passagem é separada por 24 horas, onde os dados são apresentados como média ± DP com n = 3.
[0028] A FIGURA 12 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e dorzolamida que são removidos depois de passarem 2,5 mL de solução de mistura de dorzolamida/BAK através de um plugue de 5 mm de espessura formado por um gel de pHEMA macroporoso em uma seringa de 1 cm de diâmetro para uma série de 10 passagens consecutivas onde cada passagem é separada por 24 horas, onde os dados são apresentados como média ± DP com n = 3.
[0029] A FIGURA 13 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e latanoprost que são removidos depois de passar 2,5 mL de
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11/80 solução de latonoprost/BAK através do plugue de 5 mm de espessura formado pelo empacotamento do gel pHEMA macroporoso triturado em uma seringa de 1 cm de diâmetro para uma série de 10 passagens consecutivas, onde cada passagem é separada por 24 horas, onde os dados são apresentados como média ± DP com n = 3.
[0030] A FIGURA 14 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e dexametasona que são removidos depois de passar 2,5 mL de solução de dexametasona/BAK através do plugue de 5 mm de espessura ao empacotar gel pHEMA macroporoso triturado em uma seringa de 1 cm de diâmetro para uma série de 10 passagens consecutivas, onde cada passagem é separada por 24 horas, onde os dados são apresentados como média ± DP com n = 3.
[0031] A FIGURA 15 mostra um gráfico da permeabilidade hidráulica de partículas pHEMA macroporosas trituradas empacotadas em uma seringa, com medições para uma série de 10 passagens consecutivas, onde cada passagem é separada por 24 horas, onde os dados são apresentados como média ± SD, com n = 12.
[0032] A FIGURA 16 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e dexametasona que são removidos depois de empurrar 2,5 mL de solução de mistura de dexametasona/BAK através de um hidrogel de copolímero HEMA-co-MAA macroporoso de 5 mm de espessura empacotado numa seringa de 1 cm de diâmetro, onde a medição foi repetida 3 vezes em sucessão imediata.
[0033] A FIGURA 17 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e dexametasona que são removidas depois de empurrar 2,5 ml de solução de mistura dexametasona/BAK através do hidrogel de pHEMA macroporoso de 5 mm de espessura tratado com 1% de solução de MAA empacotada em uma seringa de 1 cm de diâmetro, onde a medição foi repetida 3 vezes em sucessão imediata.
[0034] A FIGURA 18 mostra uma imagem fotográfica SEM de
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12/80 partículas pHEMA sintetizadas por polimerização iniciada termicamente com EGDMA como agente de reticulação.
[0035] A FIGURA 19 mostra um protótipo de frasco de colírio envasado com plugue de remoção de BAK na ponta. O espaço extra após o plugue foi mantido neste desenho para facilitar a medição da permeabilidade hidráulica.
[0036] A FIGURA 20 mostra um gráfico de vazão total a partir do frasco contendo o plugue em função do tempo. A permeabilidade hidráulica foi calculada ajustando os dados à equação teórica.
[0037] A FIGURA 21 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e latanoprost que são removidas depois de passarem 1,5 mL de uma solução de latanoprost/BAK através de partículas de pHEMA macroporosas trituradas de 8 mm de espessura empacotadas na ponta do protótipo de colírio para 10 corridas diárias ao longo de 10 dias onde os pontos de dados são média ± DP com n = 3.
[0038] A FIGURA 22 mostra uma imagem SEM de partículas pHEMA sintetizadas por polimerização UV utilizando EGDMA como agente de reticulação, em que o tamanho de partícula pHEMA varia de 10 a 200 pm com partículas quase esféricas com superfície lisa.
[0039] A FIGURA 23 é um gráfico de barras dos percentuais de BAK e timolol que são removidos depois de passar a solução de timolol/BAK através de um plugue de 8 mm de espessura de partículas de pHEMA preparadas por fotopolimerização empacotadas na ponta do frasco protótipo de colírio com 1,5 mL de solução de fármaco/BAK passando através do plugue para cada uma das 5 passagens em sucessão imediata.
[0040] A FIGURA 24 é um gráfico de barras dos percentuais de BAK e timolol que são removidos depois de passar a solução de timolol/BAK através de um plugue de 8 mm de espessura de partículas de pHEMA preparadas por polimerização iniciada por calor
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13/80 empacotadas na ponta do frasco protótipo de colírio, onde 1,5 mL de solução de fármaco/BAK foram passados através do empacotamento em cada corrida para 10 passagens em sucessão imediata.
[0041] A FIGURA 25 mostra a imagem SEM de partículas pHEMA preparadas por polimerização UV utilizando SR454HP como agente de reticulação.
[0042] A FIGURA 26 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e timolol que são removidos depois de passar 1,5 mL de uma solução de mistura de timolol/BAK através de um plugue de 1,8 cm de espessura de partículas de pHEMA preparadas usando SR454HP como agente de reticulação empacotado na ponta do protótipo de colírio para 10 corridas diárias ao longo de 10 dias, em que os pontos de dados são média ± DP com n = 3.
[0043] A FIGURA 27 mostra um gráfico de barras dos percentuais de BAK e timolol que são removidos depois de passar 1,5 mL de uma solução de mistura de timolol/BAK através de um plugue de 1,8 cm de espessura de partículas de pHEMA preparadas usando SR9035 como agente de reticulação empacotado na ponta do protótipo de colírio para 10 corridas diárias ao longo de 10 dias, em que os pontos de dados são média ± DP com n = 3.
[0044] A FIGURA 28 é um gráfico do coeficiente de partição de Bimatoprost em várias composições de copolímero para géis particulados de HEMA e MAA.
[0045] A FIGURA 29 é um gráfico do coeficiente de partição de BAK em várias composições de copolímero para géis particulados de HEMA e MAA.
[0046] A FIGURA 30 é um gráfico do percentual de absorção de Bimatoprost em géis particulados de HEMA e MAA de gotas passadas através das partículas empacotadas em uma ponta conta-gotas.
[0047] A FIGURA 31 é um gráfico do percentual de absorção de
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Bimatoprost em géis particulados de HEMA e MAA de gotas passadas através das partículas empacotadas em uma ponta conta-gotas.
[0048] A FIGURA 32 mostra um gráfico do percentual de absorção de Bimatoprost em géis particulados de 25/75 pMAA/tBM a partir de gotas passadas através das partículas empacotadas em uma ponta conta-gotas.
[0049] A FIGURA 33 é um gráfico da tensão superficial interfacial de equilíbrio de soluções BAK que se ajusta a um modelo isotérmico de adsorção de surfactante de Langmuir para estimativa das concentrações de BAK.
[0050] A FIGURA 34 mostra um gráfico dos dados de tensão superficial interfacial de equilíbrio para soluções comerciais de Bimatoprost/BAK da Allegran durante o período de uma semana.
[0051] A FIGURA 35 mostra um gráfico de barras da remoção de BAK calculado a partir de dados de tensão superficial interfacial de equilíbrio para soluções comerciais de Bimatoprost/BAK da Allegran durante o período de uma semana.
[0052] A FIGURA 36 mostra um gráfico do percentual de absorção de Timolol a partir de gotas para partículas HEMA não equilibradas.
[0053] A FIGURA 37 mostra um gráfico do percentual de absorção de Timolol a partir de gotas para partículas HEMA equilibradas em duas semanas.
[0054] A FIGURA 38 mostra um gráfico do percentual de absorção de Timolol a partir de gotas para partículas HEMA equilibradas em cinco dias.
[0055] A FIGURA 39 mostra um gráfico do percentual de absorção de Visine a partir de gotas para partículas HEMA não equilibradas.
[0056] A FIGURA 40 mostra um gráfico do percentual de absorção de Visine a partir de gotas para partículas HEMA equilibradas em uma semana.
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15/80 [0057] A FIGURA 41 mostra um gráfico do percentual de absorção de Visine A a partir de gotas para partículas HEMA não equilibradas.
[0058] A FIGURA 42 mostra espectros UV compostos de Visine A a partir de gotas para partículas HEMA equilibradas por um mês.
[0059] A FIGURA 43 mostra um gráfico do percentual de absorção de bimatoprost a partir de várias composições de partículas HEMA/MMA não equilibradas.
[0060] A FIGURA 44 mostra um gráfico do percentual de absorção de bimatoprost a partir de partículas HEMA/MMA 90/10 equilibradas por cinco dias.
[0061] A FIGURA 45 mostra um gráfico do percentual de absorção de bimatoprost a partir de partículas HEMA equilibradas por cinco dias. DIVULGAÇÃO DETALHADA [0062] As modalidades da invenção são dirigidas para um dispositivo de múltiplas doses e método que elimina a exposição dos pacientes aos conservantes, particularmente BAK, nos colírios liberados, mantendo BAK na formulação contida e assegurando que o frasco de colírios permaneça estéril. O benefício do BAK para armazenamento é mantido enquanto o potencial de toxicidade ocular a partir de BAK é eliminado. Em uma modalidade da invenção, um dispositivo de remoção de conservante poroso, também aqui referido como um plugue, está situado no gargalo do frasco de colírio que conduz à saída da gota, como mostrado na FIGURA 1. Em uma outra modalidade da invenção, o plugue está situado em uma seção da ponta do frasco de colírios, como mostrado na FIGURA 2. Uma grande ponta está incluída no frasco, para permitir que um longo plugue seja posicionado nele. O dispositivo de remoção de conservante pode ser separado do filtro que está ligado à unidade de dispensação de formulação através de um conector adequado para ser utilizado. O plugue deve apresentar uma elevada permeabilidade hidráulica de tal
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16/80 forma que relativamente pouca pressão é necessária para dispensar um fluido. A permeabilidade hidráulica necessária depende do desenho do filtro, onde os poros maiores permitem maior fluxo de líquido para uma determinada queda de pressão. Em modalidades da invenção, a permeabilidade hidráulica é maior do que cerca de 0,01 Da e uma permeabilidade de cerca de 0,1 Da é adequada para a modalidade típica da invenção em que o plugue é um que se ajusta a um tamanho que se encaixa no estado da técnica dos pacotes de colírios. Uma permeabilidade hidráulica de 1 a 10 Da pode assegurar que o fluido que permanece no filtro após a instilação do colírio é aspirado de volta para dentro do frasco. Uma permeabilidade hidráulica maior permite que o mesmo plugue funcione para uma ampla variedade de formulações, incluindo formulações de elevada viscosidade, tais como, colírios de reidratação.
[0063] O plugue é de um material com alta afinidade para o BAK conservante e baixa afinidade para o fármaco ou outro agente oftalmológico, de tal modo que pelo menos 50 por cento do conservante são removidos da solução pelo plugue e pelo menos 50 por cento do fármaco são retidos pela solução que é administrada a partir do dispositivo. A alta afinidade é uma condição necessária, mas não é um requisito suficiente, porque a concentração no líquido de eluição pode não estar em equilíbrio com que o plugue devido ao curto tempo de contato de 1-3 segundos. Em adição ao alto coeficiente de partição, a taxa de velocidade de adsorção deve ser suficientemente elevada de modo a que o tempo para a adsorção de uma molécula de fármaco para o polímero é menos do que o tempo de contato de 1-3 segundos. Além disso, também é importante que o tamanho dos poros no plugue seja suficientemente pequena de modo a que as moléculas que estão inicialmente muito afastadas da superfície do polímero no plugue possam se difundir para o polímero e adsorverem. Quando o
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17/80 material do plugue tem um alto coeficiente de partição e a taxa de adsorção e o tamanho dos poros no plugue são otimizados, a totalidade ou a maior parte do conservante irá adsorver sobre as superfícies dos poros no plugue e as gotas eluindo serão isentas de conservantes. O líquido livre de conservante que é eluído através do plugue é instilado diretamente nos olhos. O material de plugue altamente poroso extrai seletivamente o conservante, permitindo que a formulação de colírio flua através do plugue com apenas uma pequena queda de pressão, mas permitindo tempo suficiente e a área de superfície para ligar o conservante.
[0064] O material selecionado é crítico, permitindo a construção de um filtro seguro e biocompatível para a remoção do conservante. As patentes anteriores propuseram resinas de troca iônica para aplicações semelhantes, mas esses materiais também podem remover fármacos iônicos. Por exemplo, BAK é catiônico e um número de fármacos oftálmicos, tais como o timolol são catiônicos em pH fisiológico e, portanto, as resinas de troca iônica pode remover ambos. Uma série de materiais tem sido amplamente utilizada para aplicações oftálmicas e tais materiais são compatíveis com o olho. Poli (2hidroxietil metacrilato) (pHEMA) é um dos materiais mais comumente utilizados para os dispositivos utilizados no olho, mas nunca foi explorado para a sua utilização como um plugue permeável aos líquidos para remoção de todos os materiais iônicos. Uma vez que pHEMA é não iônico, a ligação elevada de BAK ou outros compostos iônicos não é possível na forma de um material de troca iônica. Começamos com pHEMA devido à sua excelente biocompatibilidade e assumiu que seria preciso incorporar outros componentes no material para obter a seletividade desejada para BAK. Surpreendentemente, observou-se que pHEMA é extremamente eficaz na adsorção de BAK sem qualquer modificação. O material de pHEMA tem um alto
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18/80 coeficiente de partição para o BAK e os tempos de adsorção foram determinados como sendo menores do que o tempo de trânsito de 3 segundos, o que implica que a solução de BAK flui através de um plugue de pHEMA terá tempo suficiente para adsorver no polímero. Além disso, pHEMA já é utilizado como um material oftálmico, fazendo deste a escolha ideal para o material do plugue.
[0065] Em uma modalidade da invenção, o material do plugue é um hidrogel, tal como poli (2-hidroxietil metacrilato) (pHEMA). O hidrogel de pHEMA exibe uma capacidade de ligação extremamente elevada de BAK com um coeficiente de partição de cerca de 100-500, dependendo da concentração de BAK e a estrutura da matriz de pHEMA utilizado na medição. Em contraste, os coeficientes de partição da maioria dos fármacos oftálmicos hidrofílicos na faixa de matriz pHEMA de cerca de 1 a 10, e os coeficientes de partição de fármacos hidrofóbicos estão na faixa de 10 a 50. Quando o coeficiente de partição de um fármaco para o plugue é menor em pelo menos uma ordem de magnitude do que a afinidade dos plugues para BAK, o plugue pHEMA poroso permite a remoção seletiva de BAK a partir de formulações de colírios.
[0066] Em uma modalidade da invenção, o plugue de pHEMA é altamente poroso, tendo poros grandes interligados que permitem que a solução flua facilmente com o BAK conservante adsorvendo nas paredes dos poros. O plugue pode ser formado como um gel poroso, um leito de empacotamento, ou uma estrutura formada por impressão em 3D, litografia macia, eletrospinning, ou qualquer outro método. A utilização de um gel macroporoso, de acordo com uma modalidade da invenção, permite um processo de preparação escalonável relativamente simples que é rentável. Os géis macroporosos são materiais bifásicos que consistem em grandes poros interligados dispersos por todo o polímero. Os hidrogéis macroporosos podem ser
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19/80 preparados por polimerização de radical livre de um monômero em um diluente que dissolve o monômero, mas não o polímero. Se a concentração de diluente é mais do que o equilíbrio da capacidade de inchaço do polímero, a fase diluente adicional separa e formas poros. Embora os hidrogéis pHEMA macroporosos possam ser preparados utilizando água como o diluente, tais geles são tipicamente mecanicamente fracos. Os diluentes orgânicos com uma boa solubilidade para HEMA, mas baixa solubilidade para pHEMA incluem dodecan-1-ol e 1,2-dicloroetano e tais solventes resultam em géis robustos. No entanto, uma quantidade significativa de líquidos orgânicos não é desejável para aplicações biomédicas. Portanto, os hidrogéis macroporosos são preparados por separação de fases aumentada utilizando solução aquosa de NaCI. Em uma outra modalidade da invenção, o gel macroporoso pode ser preparado a partir de outros polímeros apropriados tais como poli acrilamida e partículas de pHEMA poderiam ser dispersas como a matriz para o sequestro do conservante.
[0067] Alternativamente, em uma modalidade da invenção, o plugue pode ser preparado como um leito empacotado de pHEMA ou outras partículas poliméricas. As partículas podem ser macroporosas. Os leitos empacotados de partículas macroporosas podem ter três níveis de porosidade: o espaço entre as partículas esféricas que fornecem canais interligados para que o líquido flua; os macroporos nas partículas esféricas para permitir a difusão de BAK nas partículas e adsorver na superfície destes poros; e a porosidade inerente do polímero pHEMA tendo poros de tamanho nano que proporcionam área de superfície para a absorção de BAK elevada no gel. Em um leito empacotado, os vários níveis de porosidade evitam qualquer compensação entre a permeabilidade aumentada e a área reduzida, e, assim, aumentando o tamanho de partícula para aumentar a
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20/80 permeabilidade hidráulica com um impacto mínimo sobre a área da superfície para adsorção de BAK. As partículas não esféricas poderiam ser muito úteis assim como alcançando alta porosidade que irão aumentar a permeabilidade hidráulica.
[0068] Partículas poliméricas de tamanho nano ou micron (nanogéis ou microgéis) são produzidas por polimerização em solução ou massa, onde a gelificação em massa é evitada através da utilização de soluções de monômeros diluídas ou por utilização de agentes de transferência de cadeia e restringindo a conversão de monômero em polímero. Por exemplo, a fração de água é significativamente elevada para evitar gelificação macroscópica dos microgéis. Através da variação da fração de água, e outros parâmetros de formulação, as partículas variando entre 5 a 50 pm em tamanho podem ser produzidas. Observou-se que o tipo de agente de reticulação tem um impacto muito significativo no tipo e tamanho das partículas produzidas. Adicionalmente ou alternativamente, um agente de transferência de cadeia pode ser utilizado para tapar eficazmente as cadeias em crescimento sobre as superfícies das micropartículas. Ao manipular o grau de diluição, a concentração de sal, e a concentração do agente de transferência de cadeia, uma ampla faixa de tamanhos de partícula pode ser produzida. As partículas serão secas e, em seguida, empacotadas em um leito para criar o monólito para separação de BAK.
[0069] Em outra modalidade da invenção, criogéis são preparados por congelamento de uma mistura de polimerização e utilizando um par redox, como o iniciador para polimerizar sob condições geladas. Criogéis normalmente têm grandes poros na faixa de dezenas a centenas de microns. O iniciador pode ser uma mistura de Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametiletileno diamina (TEMED) e persulfato de amônio (APS). A mistura é congelada a -15Ό durante 12 horas e em seguida
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21/80 descongelada.
[0070] Em modalidades da invenção, vários filtros podem ser colocados para suportar a matriz porosa ou as partículas. O filtro destina-se a oferecer uma resistência mínima para o fluxo do fluido.
[0071] Outras modalidades da invenção são dirigidas a um método de incorporar os conservantes em partículas que são adicionados à formulação em recipientes de tal modo que o conservante incorporado na partícula pode proporcionar o efeito conservante necessário, mas não flua para fora com a formulação. As partículas podem transmitir diretamente o efeito conservante, tal como partículas de prata coloidal. As partículas na formulação são impedidas de eluírem, seja por ligação às paredes do recipiente por meio de cadeias poliméricas longas, ou por colocação de um filtro na saída do dispositivo de tamanho menor do que as partículas. Em uma outra modalidade da invenção, as paredes do recipiente ou outras superfícies podem ter conservante ligado ou incorporado, para proporcionar o efeito conservante da formulação. Por exemplo, a fonte de conservante pode ser uma membrana de pHEMA com 1 - 10% em volume do volume de formulação inicial, equilibrada com BAK na concentração de partida na formulação. Em outra modalidade da invenção, todo o recipiente pode ser um material poroso, com a formulação contida nos poros e o conservante incorporado no polímero fornecendo o efeito conservante.
[0072] Em uma outra modalidade da invenção, a superfície do dispositivo a partir do qual as gotas em última análise eluem e a superfície dos poros no plugue ou as partículas esféricas no plugue podem incorporar o conservante adicional, seja através de adsorção ou por ligação ou de outro modo ser incorporadas como partículas para garantir que qualquer líquido deixado nos poros não promova o crescimento de micro-organismos. Como um exemplo, o plugue pode ser pré-carregado com BAK a uma concentração adequada para
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22/80 assegurar que qualquer micro-organismo que está preso no plugue não cresça ao longo do tempo. Em outra modalidade, outras partículas antimicrobianos, tais como, partículas de prata, podem ser incorporadas no plugue para atingir a ação conservante.
[0073] Sistemas típicos de dispensação de colírios empregam um desenho básico similar. Um frasco de plástico é elástico de modo a que a aplicação de força pelos dedos pressionando o frasco leve à deformação que comprime o ar dentro do frasco para impor um aumento na pressão no líquido, o que leva à criação da gota na ponta. O fluxo do líquido para fora do frasco resulta em um aumento do volume da fase gasosa e uma diminuição na pressão. A pressão necessária para a criação da gota deve exceder a pressão de Young Laplace durante a criação da gota, o que é cerca de 2o/Rd onde o é a tensão superficial e Rdé o raio da gota. Estimar Rd~ 0,5 mm com base em um volume de gota de 30 μΙ, e utilizando a tensão superficial de água para o, gera um valor de cerca de 100 Pa para a pressão de Young Laplace. Assumindo uma lei dos gases ideais, para atingir esta pressão, o volume da fase gasosa (ΔΡ) no frasco deve diminuir pelo volume Δ ν=ΔΡ/P*V, onde P é a pressão de partida no frasco (1 atmosfera) e V é o volume da fase de ar. Substituindo os valores aproximados de todos os parâmetros gera Δν/ν=0,1%, o que significa que a pressão aplicada pelas mãos deve ser suficiente para atingir uma diminuição de 0,1% no volume do frasco. No entanto, um 711/ adicional se igualando ao volume da gota é necessário para compensar o aumento no volume da fase gasosa devido ao volume de líquido empurrado para fora do frasco. O volume típico de colírios é de cerca de 30 μΙ, que é maior do que o 0,1% do volume do frasco. Assim, a redução de volume necessária para dispensar o colírio é aproximadamente igual ao volume do próprio gota. A pressão gerada na fase gasosa a partir desta compressão, estimado pela lei dos gases
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23/80 ideais, em que AV = 30 μΙ, \/= 3 ml, P = 1 atm, indica um ΔΡ mínimo de cerca de 0,01 atm = 1000 Pa. Isto representa a pressão mínima necessária para criar a gota. A maioria dos sujeitos pode facilmente aplicar 5-10 vezes esta pressão.
[0074] A dispensação da gota é mais complexa em um dispositivo contendo plugue, de acordo com uma modalidade da invenção, devido à pressão extra necessária para empurrar o fluido através do plugue. Conforme um paciente aperta o frasco, a pressão aumentada na fase gasosa irá empurrar o líquido através do plugue. Inicialmente, a queda de pressão completa irá ocorrer através do plugue, porque a gota ainda não se formou. Conforme a gota se forma e o seu volume aumenta, a pressão de Young Laplace aumenta, reduzindo a queda de pressão disponível para o fluxo através do plugue. A taxa de fluxo de líquido através do plugue depende da pressão aplicada, bem como os parâmetros do desenho, incluindo o comprimento, a área, a porosidade, e a permeabilidade hidráulica. Estes parâmetros são exigidos de um plugue de tal modo que um sujeito possa instilar o colírio a partir do frasco contendo o plugue sem que seja necessário aplicar uma pressão excessiva enquanto o plugue remove a quantidade desejada do conservante a partir de cada gota para os olhos até toda a formulação ser utilizada. Isto não é um exercício simples para determinar um tamanho de poro desejado e permeabilidade hidráulica. Um tamanho de poro maior e permeabilidade facilitam a instilação dos colírios, mas reduz o tempo de trânsito através do plugue e a área de superfície disponível, o que reduz a massa de conservante removido. Outros aspectos do desempenho do plugue dependerão da permeabilidade hidráulica. Por exemplo, depois que o colírio é instilado, o sujeito deixa de apertar o frasco. Isso cria um vácuo dentro do frasco, que retrai o fluido que permanece na ponta do frasco. Quando o frasco contém o plugue,
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24/80 todo o plugue está cheio de fluido, após a gota ocular ser instilada. O vácuo no interior do frasco de colírio poderia retornar o fluido inteiro a partir do plugue, mas que dependería da permeabilidade hidráulica, bem como a tensão de superfície e o ângulo de contato da formulação com o material do plugue. Se a permeabilidade hidráulica não é suficientemente grande, o plugue mantém a formulação entre duas instilações sucessivas. Isto é benéfico para o processo de instilação, uma vez que o volume de fluido necessário a ser transferido seria simplesmente o volume da gota. No entanto, a ponta deve ser adequadamente vedada para minimizar a evaporação a partir do plugue cheio de fluido. É crítico para assegurar que o plugue apresente poros do plugue que é um ambiente estéril, uma vez que o conservante a partir das formulações seria absorvido pelo plugue. Mesmo com uma permeabilidade hidráulica muito elevada, algum fluido é potencial mente preso, necessitando que o plugue projetado mantenha a esterilidade, por exemplo, ao pré-carregar o plugue com BAK, ou um revestimento antimicrobiano, ou pela adição de partículas de antimicrobianos no plugue. Com cada instilação de gota, a concentração de BAK no plugue aumenta, e assim assegura a esterilidade do plugue.
[0075] Abaixo são fornecidos um modelo matemático do fluxo de fluido através do plugue e a absorção de BAK que permite a determinação de propriedades físicas exibidas por um plugue (tamanho de poro, permeabilidade hidráulica, área da seção transversal, comprimento) que permitem que sejam atingidos os objetivos de instilação de colírios sem um aumento significativo na pressão requerida e permitir a remoção de BAK para a extensão desejada a partir de toda a formulação. Deve ser entendido que o modelo é para uma versão simplificada do dispositivo, no entanto, permite estimativas sobre os parâmetros de projeto para conseguir a
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25/80 separação desejada. Experimentos eventual mente seriam necessários para otimizar o dispositivo a partir dos parâmetros sugeridos pelo modelo.
[0076] A queda da gota pressão através do plugue pode ser estimada pela Lei de Darcy:
X? = --.4 [1] [0077] onde k é a permeabilidade hidráulica do material, Léo comprimento, μ é a viscosidade do fluido, ΔΡ é a pressão da gota através do plugue e A é a área da seção transversal. A vazão média de fluxo através do plugue é a relação entre o volume da gota Vd (= 30 μΙ) e o tempo necessário para formar a gota t. Sendo τ de cerca de 3 s, o que é comparável ao tempo necessário para formar uma gota com a maioria dos frascos comerciais. A consideração da mecânica de formação da gota leva à seguinte restrição:
^ = --.4 [2]
-τ μ H L J [0078] Plugues, de acordo com uma modalidade da invenção, são concebidos para remover seletivamente quase todo o BAK conservante sem reduzir a concentração do ingrediente farmacêutico ativo (API). O plugue deve ter uma capacidade suficiente para absorver os conservantes carregados no frasco em que as interações entre o material de plugue e o conservante devem ser suficientemente fortes para eliminar qualquer dessorção. A cinética da absorção de conservante pelo material do plugue é muito rápida, de tal modo que a escala de tempo para a ligação é mais curta do que a escala de tempo para o fluxo da formulação através do plugue.
[0079] O gel macroporoso pode ser modelado como um conjunto de poros paralelas de comprimento L e raio R para direcionar o fluxo de fluido e transferência de massa no gel macroporoso e determinar uma estrutura que pode atingir o objetivo de separação de remoção > 90% de BAK com um fluxo de fluido, onde nenhum aumento da
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26/80 pressão é necessário para criar as gotas. A concentração em poros c(r,z,t) é uma função da posição radial na poro r, a posição axial ao longo do plugue z, e tempo t. A solução da equação de convecçãodifusão para o transporte BAK nos poros requer o estabelecimento de condições iniciais e de contorno apropriadas
[0080] em que a velocidade através do poro é determinada pelo perfil de fluxo de Poiseuille, isto é, = 2 («)(! — (-)“] [4] [0081] onde <u> é a velocidade média do fluido através do gel. Para resolver a equação de convecção-difusão acima, as condições de contorno e iniciais são:
c(r>Z = (r,z = 0,0 [5] ^ = (ríZ = £,0 = D [6] e(r = z, t) = 0 [7] ^(r = Qxz,0 = O [8] =0)=0 [9] [0082] em que Co é a concentração de entrada (z = 0) do soluto. As condições de contorno na entrada (z = 0) e a saída (z = L) são as condições de contorno ‘close-end’ geralmente usadas para a modelação de transporte de massa em leitos empacotados. O derivado de zero em r = 0 é oriundo da simetria ou equivalentemente nenhuma condição sink, e a condição de contorno na fronteira de poro (r = fí) assume adsorção rápida de BAK para a matriz de pHEMA. A condição inicial assume que a concentração de surfactante é igual a zero antes que a solução de BAK seja empurrada através.
[0083] O modelo acima se aplica aos seguintes pressupostos e simplificações: o inchaço do plugue (se houver) é negligenciado, porque na curta duração de fluxo, cerca de 3 segundos, o qual é o
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27/80 tempo de alvo para a formação da gota; e rápida de ligação de BAK para a matriz de pHEMA ocorre na fronteira de poro (r = R), o que é consistente com o coeficiente de partição muito alto de BAK em pHEMA e a remoção de 100% de BAK em experimentos de fluxo, tai como indicado nos Exemplos abaixo. O coeficiente de partição é a relação de constantes de taxa adsorção e dessorção, onde os valores muito elevados podem ser interpretados como adsorção rápida, com praticamente zero de concentração no contorno dos poros. Uma solução aproximada pode ser obtida ao negligenciar a contribuição difusiva ao fluxo axial, porque o termo convectivo é muito maior do que o termo difusão. Esta aproximação permite que a equação de estado estável na forma simplificada:
[0084] onde ?? = = Jand S(r) = O parâmetro sem dimensão
7^ é a relação do tempo necessária para o fluido percorrer através do plugue para o tempo para as moléculas de BAK se difundirem a partir do centro do poro para o contorno. Quando este parâmetro sem dimensão é muito menor do que um, a concentração no poro é igual à concentração de saída porque o fluido viaja muito rápido e assim as moléculas não têm tempo adequado para se difundirem radialmente e adsorverem. Se o parâmetro é muito maior do que um, a concentração de BAK no fluido em eluição deve ser zero porque as moléculas têm tempo suficiente para se difundirem na direção radial e adsorver nas paredes do poro. Ao substituir a velocidade média da lei de Darcy, o requisito para remoção complete de BAK da gota em eluição gera a seguinte restrição:
^->1 [11] iróPS- L J [0085] Isto pode ser simplificado utilizando a equação de CarmanKozeny que gera a seguinte relação entre a permeabilidade hidráulica
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28/80 para o tamanho de poro:
[12] [0086] onde f é o fator Kozeny, que depende fracamente da porosidade (ε), f = 3A(i - s)®175. Para simplificar esta análise, um valor constante de 3 é utilizado para f. Ao substituir este k calculado nas Equações 2 e 11 com valores conhecidos de várias propriedades físicas e de transporte (μ, D) e outros parâmetros que são necessários para serem fixados pelos critérios de projeto (ΔΡ, t, Vd), as seguintes restrições são resultantes:
[0087] para a instilação de uma gota única da formulação. Se várias gotas são instiladas, a fração de BAK removida no plugue vai diminuir com o volume instilado, por causa da saturação do plugue com BAK. Nestes cálculos, a remoção alvo é pelo menos 90% BAK mesmo a partir da última gota instilada, o que levaria a > 95% em considerar todas as gotas instiladas. As frações mais elevadas de remoção podem ser facilmente integradas no modelo para produzir as novas previsões. Para atingir este objetivo, o coeficiente de partição do plugue deve ser suficientemente alto de tal modo que a concentração de equilíbrio na solução após a absorção de todo o BAK a partir da formulação em gel é menor do que 10% da concentração inicial de BAK. A concentração no gel após a absorção de todo o BAK na formulação é de que , que adiciona a seguinte restrição no projeto:
[15] [0088] em que Vf é o volume total da formulação que passa
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29/80 através do plugue de gel e Ké o coeficiente de partição definido como a concentração de BAK na fase de gel dividida pela concentração de BAK na fase de solução.
[0089] Os valores de todos os parâmetros utilizados nos cálculos estão listados na Tabela 1, abaixo, e as restrições de projeto obtidos a partir do modelo (equações 13-15) são apresentados graficamente na FIGURA 3, uma vez que estes gráficos preveem, para os parâmetros de projeto na Tabela 1 para um plugue com o comprimento, o raio dos poros e a permeabilidade hidráulica correspondente do BAK, quando a área o plugue é 78,5 mm2. O comprimento real do plugue não é precisa ser igual a L, mas pode ser L/T, em que T é a tortuosidade e estimada como sendo 3, visualizando o plugue de filtro como um leito empacotado de esferas não uniformes. As restrições do projeto sugerem que a área do plugue deve ser, pelo menos, 0,258 mm2 e preferencial mente maior. Como um projeto razoável, se a área é igual a 78,5 mm2, L deve ser, pelo menos, 0,33 cm de comprimento. Portanto, por conseguinte, quando o plugue de filtro é de 0,5 cm de comprimento e 78,5 mm2 de área, a permeabilidade hidráulica mínima de 0,13 Da ou um diâmetro de poro de 4 pm é necessário.
[0090] Todas as estimativas dos parâmetros do projeto são baseadas em integrar o dispositivo em frascos de colírio comumente utilizados. Ao reprojetar os frascos, os parâmetros podem ser alterados para melhorar o desempenho do dispositivo. Por exemplo, a pressão disponível para a instilação da gota poderia ser aumentada de forma significativa, alterando o material do frasco de colírio. A área do plugue pode ser ajustada alterando o desenho da ponta do frasco.
[0091] Tabela 1. Valores típicos dos parâmetros utilizados nas restrições de projeto das Equações 13 a 15
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Parâmetros Valores
Tamanho da gota ocular típica (VJ) 30 μΙ_
Volume total da solução no frasco (Vf) 5 mL
Viscosidade (μ) 1,0 cP
Difusividade (D) 10’9 m2/s
Queda de pressão (ΔΡ) 5000 Paa
Tempo típico para criar uma gota (t) 3 s
Porosidade (ε) 0,4
Coeficiente de partição (K) 100
[0092] a O valor é a queda de pressão típica estimada criada durante o processo de aplicação de uma gota ocular com o frasco de colírio.
[0093] O plugue poroso pode ser incluído no pacote para a remoção de BAK a partir da formulação comercial. Por exemplo, o plugue poroso pode ser utilizado com as fármacos para glaucoma comercialmente disponíveis: Betimol®, que é uma solução límpida, isotônica, tamponada com solução aquosa de fosfato contendo 0,25% ou 0,5% de fármaco timolol hemi-hidratado, 0,01% de BAK, e tendo ingredientes inativos que incluem fosfato monossódico e dissódico para ajustar o pH (6,5-7,5); COSOPT®, que é uma solução isotônica, tamponada, ligeiramente viscosa, aquosa contendo uma combinação de dois fármacos para o glaucoma timolol 0,5%, dorzolamida 2%, 0,0075% de BAK, e ingredientes inativos citrato de sódio, hidroxietil celulose, hidróxido de sódio, e manitol; XALATAN®, que é uma solução aquosa isotônica, tamponada de latanoprost 0,005%, BAK0,02%, e ingredientes inativos cloreto de sódio, di-hidrogeno fosfato de sódio, e hidrogeno fosfato dissódico; LUMIGAN® que contém o bimatoprost 0,3 mg/ml; 0,05 mg/mL de BAK, e ingredientes inativos cloreto de sódio, fosfato de sódio e ácido cítrico; e TRAVATAN®, que contém o travoprost 0,04 mg/mL, BAK0,15 mg/mL,
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31/80 e ingredientes inativos polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado, trometamina, ácido bórico, manitol, edetato dissódico, hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico. O plugue também pode ser incorporado em qualquer uma das formulações de gotas de reidratação. A lista acima é um pequeno subconjunto de todas as formulações de fármacos oftálmicos que podem ter o conservante removido por integração do plugue com o frasco. O dispositivo pode ser uma entidade separada que está ligada às unidades dispensadoras de formulação por meio de conectores apropriados.
[0094] Embora os plugues de acordo com modalidades da invenção sejam eficazes para a remoção de BAK e outros conservantes, a invenção não é assim limitada. Componentes além dos conservantes que são necessários na formulação, mas não são necessários no interior do corpo, tais como, mas não limitados a estabilizadores de formulação e antioxidantes podem ser removidos. Outros fluidos podem ser utilizados onde um conservante é removido seletivamente a partir de uma composição de fluido. Os fluidos que podem ser dispersos a partir de um recipiente por meio de um dispositivo de remoção do conservante incluem fármacos intravenosas, soluções de fármacos orais e suspensões, alimentos, bebidas, perfumes, loções, sabões, xampus, ou qualquer outro fluido que deve ser ingerido, estar em contato com a pele, feridas, orifícios, ou aberturas feitas a um corpo. Embora, tal como aqui divulgado, o conservante exemplar é BAK, outros conservantes comumente dissolvidos em uma solução à base de água, emulsão ou suspensão podem ser removidos a partir de um dispositivo de remoção de conservante, adaptados para remover um conservante desejado. MÉTODOS E MATERIAIS
Preparação de hidrogel macroporoso de poli (2-hidroxietil metacrilato)
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32/80 [0095] Hidrogel macroporoso poli(2-hidroxietil metacrilato) (pHEMA) foi preparado por mistura de 4 mL de monômero HEMA, 400 pl de etileno glicol dimetacrilato (EGDMA), 15 mmols de cloreto de sódio, 10 mg de óxido de difenil-(2,4,6-trimetilbenzoil)fosfina (TPO) e 15 mL de água deionizada (DI) (com agitação magnética durante 20 min a 900 rpm. A mistura foi desoxigenada por borbulhamento de nitrogênio puro através da mistura durante 30 min. A mistura desoxigenada foi vertida para uma placa de Petri de 55 x 17 mm (diâmetro x altura) Pyrex®, coberta para evitar uma evaporação significativa, e irradiada com luz UV durante 40 min utilizando um transiluminador de UVB-10 (ULTRA LUM, INC, Carson, CA, EUA) com uma intensidade de 16,50 mW/cm2acentuadamente atingiu um pico a 310 nm. Após a polimerização, o gel macroporoso pHEMA foi cuidadosamente removido da placa de Petri e embebido em 350 mL de água Dl durante 24 horas para extrair os componentes que não reagiram. A água Dl foi substituída com água deionizada fresca a cada 24 horas durante um consecutivo de 7 dias para remover completamente os componentes que não reagiram como foi confirmado por medição da espectros UV-Vis da água a partir da proximidade do gel durante os 7 dias de extração, onde a absorbância UV-Vis foi insignificante. O gel macroporoso sintetizado foi, em seguida, armazenamento em água Dl. A imagem SEM do hidrogel de pHEMA sintetizado tem o tamanho de poro de alguns microns, como mostrado na FIGURA 4.
Medição da permeabilidade hidráulica do gel macroporoso por empacotamento em seringa [0096] Para determinar a pressão aplicada quando um frasco é apertado, um frasco foi mantido na vertical com a saída apontada para baixo e espremido para determinar a massa de líquido que irá eluir ou o número de gotas que saem. A pressão dentro da fase gasosa criada
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33/80 pelo aperto pode então ser determinada como AV/Vx Patm, em que AV é o volume de líquido que elui para fora, V é o volume do gás dentro do frasco, Patm é a pressão atmosférica. Este método proporcionou uma estimativa de cerca de 5000 Pa conforme a pressão gerada no interior do frasco de colírio durante o aperto. Esta pressão não é a mesma como a pressão aplicada pelos dedos. A força/pressão aplicada pelos dedos aperta os frascos, que por sua vez reduz o volume no interior do frasco. Essa redução do volume leva ao aumento da pressão. Após a determinação da pressão disponível, uma estimativa da velocidade através do filtro baseada na criação de uma gota em cerca de três segundos foi realizada. À medida que a permeabilidade necessária depende do desenho do filtro, as estimativas sugerem que uma permeabilidade hidráulica maior do que cerca de 0,1 Da será adequada com permeabilidade de cerca de 1 Da ou maior sendo mais adequada para um dispositivo de colírios. Os valores mais altos são necessários com as soluções mais viscosas, tais como gotas de reidratação. Enquanto 0,1 Da é adequada para a dispensação da gota, esta não é suficiente para a retração do fluido remanescente no filtro após a dispensação da gota.
[0097] Para testar a permeabilidade hidráulica da matriz, o material de remoção de BAK foi empacotado em uma seringa estéril (SOFT-JECT®, 3 mL, Henke-Sass Wolf GmbH, Tuttling, Alemanha) de 1 cm de diâmetro. Duas peças de papéis filtro (qualitativo 1, Whatman®, Maidstone, Inglaterra) foram colocadas na seringa para evitar que o material empacotado vaze para fora devido à pressão aplicada. Para fazer com que o material de remoção BAK uniformemente empacotado, 2,5 mL de água Dl seja empurrado através da seringa com alta pressão cada vez e repetido pelo menos 5 vezes. A seringa empacotada com material de remoção de BAK foi utilizada para a medição da permeabilidade hidráulica usando a
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34/80 configuração mostrada na FIGURA 5. Um béquer foi colocado imediatamente abaixo da seringa para coletar a solução de saída. A seringa foi envasada com 2,5 ml de PBS (viscosidade = 1,00 ± 0,05 cP) e a 1,28 kg (1,6 χ 105 Pa) de peso foi colocada na bandeja para criar a queda de pressão através do empacotamento. O processo foi medido usando um cronômetro que começou com a colocação do peso sobre a bandeja até o tempo em que a última gota caiu no béquer. O peso da solução de PBS coletada no béquer foi medido para calcular a vazão através do material de filtro. O coeficiente de permeabilidade hidráulica foi então calculado pela lei de Darcy, Equação 1, acima.
[0098] A permeabilidade hidráulica do gel macroporoso pHEMA preparado como indicado acima, foi medida 10 vezes para cada uma das 12 amostras, com a permeabilidade resultante mostrada na FIGURA 6. Como mostrado na FIGURA 6, a permeabilidade hidráulica do gel diminuiu ligeiramente durante a medição, embora a tendência não tenha sido significativa. Isto foi devido à elevada pressão sendo exercida sobre o gel em cada corrida tornando o pacote de gel mais apertado. A média geral da permeabilidade hidráulica é 0,025 Darcy.
Teste de desempenho do gel macroporoso de pHEMA como filtro de remoção de BAK [0099] A seletividade da remoção de BAK foi testada com quatro fármacos oftálmicos comuns incluindo maleato de timolol (hidrofílico, medicação para o glaucoma), cloridrato de dorzolamida (hidrofílico, medicação para o glaucoma), latanoprost (hidrofóbico, medicação para o glaucoma) e dexametasona (hidrofóbico, medicação para a infecção ou lesões oculares). Os quatro fármacos foram dissolvidos em PBS e misturado com BAK individualmente. A concentração de mistura de fármaco/BAK preparada é resumida na Tabela 2, abaixo. O hidrogel macroporoso de pHEMA preparado como acima, foi utilizado como o
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35/80 filtro de remoção de BAK e empacotado na seringa, como descrito acima. A montagem experimental é aquela da FIGURA 3. Uma solução de 2,5 mL de fármaco/BAK foi colocada na seringa e forçada através do plugue de filtro pela queda de pressão criada pelo peso (1,28 kg) sobre a bandeja. A solução que passou através do filtro de plugue foi coletada e a concentração de fármaco/BAK foi determinada medindo o espectro de UV-Vis. A faixa de comprimento de onda detectado para cada uma das misturas fármaco/BAK é resumida na Tabela 2, abaixo. O espectro de UV medido foi uma combinação linear do fármaco em teste e BAK e, assim, a concentração de cada um de fármaco e BAK pode ser determinada pela aplicação de um método de ajuste de mínimos quadrados, como descrito em Kim et al. Int. J. Pharm, 2008, Apr 2; 353 (1-2): 205-22, que foi validado por comparação com soluções padrão de mistura de fármaco e BAK. O mesmo procedimento de experimento foi repetido 10 vezes para cada camada de gel macroporoso de pHEMA. As soluções de teste continham 0,012% em peso de BAK, que estava dentro das concentrações normais de BAK, 0,004% em peso a 0,025% em peso, utilizado nos colírios comerciais. A concentração de fármaco foi ajustada em conformidade com a concentração de BAK de modo que o espectro de UV-VIS medido seria significativamente diferente se 100% de BAK tivessem sido removidos. Para ser mais específico, se 100% de BAK tivessem sido removidos, a absorbância de UV a 261 nm, que é o máximo do espectro de BAK, iria diminuir em cerca de 50%. A concentração de BAK em solução de latanoprost/BAK foi reduzida para 0,003% em peso, o que está dentro do limite de detecção. A concentração de latanoprost foi ajustada de tal modo que a absorção de UV na faixa de 210-220 nm iria diminuir em cerca de 50% se todo o BAK tivesse sido removido.
[00100] As Figuras 7-10 mostram os percentuais de BAK e de
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36/80 fármaco que são absorvidos após a solução de mistura ter sido passada através do plugue de gel macroporoso de pHEMA. Como mostrado nas figuras, 100% de BAK foram removidos pelo hidrogel na primeira corrida, independentemente do fármaco na mistura. Os percentuais de remoção de BAK diminuíram após cada passagem subsequente devido ao gel ter se tornando lentamente saturado com BAK e a remoção diminuiu para 70 - 80% na 10â passagem. Para os fármacos hidrofílicos, tais como o timolol (FIGURA 7) e dorzolamida (FIGURA 8), os percentuais de adsorção do fármaco foram baixos, e mantiveram-se em cerca de 5% após a primeira passagem até a 10â passagem. O hidrogel macroporoso de pHEMA apresentou uma excelente eficiência de remoção de BAK com pouca absorção do fármaco hidrofílico. No entanto, os percentuais de absorção de fármaco foram tão elevados como 90 a 65% na primeira corrida para fármacos hidrofóbicos de latanoprost (FIGURA 9) e dexametasona (FIGURA 10), respectivamente. O percentual de absorção diminuiu rapidamente para 30% e 10% pela 10â passagem através do gel de latanoprost e dexametasona, respectivamente; o que sugere que se pode pré-equilibrar o gel macroporoso de pHEMA com solução de fármaco para permitir que o gel absorva o BAK sem absorção de qualquer fármaco adicional.
[00101] Tabela 2. Resumo das concentrações da mistura de fármaco/BAK como preparado e a faixa de detecção de comprimento de onda de UV-Vis utilizado para testar a seletividade de separação
Timolol Dorzolamida Latanoprost Dexametasona
Concentração do
fármaco (mg/ml) 0,01 0,005 0,03 0,005
Concentração de BAK
(mg/ml) 0,12 0,12 0,03 0,12
Comprimento de onda
de UV-Vis (nm) 261-309 231-279 210-220 237-279
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37/80 [00102] a PBS foi utilizado como solvente.
Medição do coeficiente de partição de maleato de timolol, cloridrato de dorzolamida, latanoprost, dexametasona e BAK em hidrogel macroporoso de pHEMA [00103] Como indicado acima, o percentual de absorção de fármaco hidrofílico é pequeno, enquanto que uma quantidade significativa de fármaco hidrofóbico é absorvida pelo gel macroporoso de pHEMA. A alta afinidade do fármaco hidrofóbico para o gel pode ser determinada através da medição do coeficiente de partição do fármaco no gel. Para medir o coeficiente de partição, um pedaço de gel macroporoso de pHEMA de 250 mg foi embebido em 12 mL de solução de fármaco ou BAK. PBS foi utilizado como o solvente e as concentrações preparadas das soluções de fármacos e BAK estão resumidas na Tabela 3, abaixo. Depois de 15 dias de imersão, a concentração da solução de fármaco ou de BAK foi medida através da utilização de espectrofotometria de UV-Vis. A concentração de fármaco ou BAK depois de imersão indicou a quantidade de fármaco ou BAK em referência à concentração de inicial que é absorvida no gel. Os coeficientes de partição calculados a partir da alteração da concentração são resumidos na Tabela 4, abaixo. O coeficiente de partição de timolol e dorzolamida em gel macroporoso de pHEMA é cerca de 15 vezes menor do que o de BAK, o que é excelente na eficiência de separação. Em contraste, os coeficientes de partição de latanoprost e BAK são bastante elevados e a eficiência de separação do gel para esta mistura é fraca.
Tabela 3. Concentração de fármacos e BAK nas soluções de PBS.
Timolol Dorzolamida Latanoprost Dexametasona BAK
Concentração (mg/ml) 0,08 0,07 0,04 0,07 2,4
[00104] Tabela 4. Coeficiente de partição de fármacos e BAK em gel macroporoso de pHEMA.
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38/80
Timolol Dorzolamide Latanoprost Dexamethasone BAK
Coeficiente de partição a 6,49 ± 0,37 7,59 ± 0,56 90,18 ± 1,36 33,53 ±1,31 101,61 ± 11,51
a como média ± DP com n = 3
Teste de desempenho das partículas de pHEMA macroporosas para remoção de BAK [00105] Hidrogel macroporoso de pHEMA como preparado acima foi seco em um forno de 80O e triturado em partícu Ias e as partículas empacotadas dentro da seringa. Dois pedaços de papéis de filtro foram colocados na parte inferior da seringa para evitar que as partículas do empacotamento vazassem para fora. As partículas facilitam o empacotamento de um hidrogel para dentro do gargalo do frasco de colírios em que o empacotamento é passível de carregamento de alto rendimento em escala industrial de filtros de gel. Para avaliar o desempenho das partículas de pHEMA, a permeabilidade hidráulica e a seletividade de separação de BAK a partir de timolol, dorzolamida, latanoprost e dexametasona foram medidas com a mesma configuração do experimento mostrado na FIGURA 5. As concentrações preparadas das 4 misturas diferentes de fármacos/BAK foram resumidas na Tabela 2, acima. A seringa foi envasada com 2,5 ml de solução fármaco/ BAK e um béquer foi colocado abaixo da seringa para coletar a solução de saída. Um peso de 1,28 kg (1,6 x 105 Pa) foi colocado na bandeja para criar a queda de pressão e forçar a solução através do empacotamento das partículas de pHEMA. O processo foi medido usando um cronômetro a partir do momento da colocação do peso até a última gota entrar no béquer. O peso da solução coletada no béquer foi medido para calcular a vazão através das partículas de pHEMA. A permeabilidade hidráulica foi calculada pela lei de Darcy (Eq. 1) onde a área de seção transversal da seringa foi de 0,785 cm2 e a altura das partículas de
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39/80 pHEMA empacotadas foi de 5 mm. Uma vez que a concentração da solução de fármaco/BAK foi bastante diluída, a viscosidade da solução foi aproximada da de PBS puro (1,00 ± 0,05 cP). O espectro de UV da solução coletada foi medido e a concentração de cada fármaco e BAK foi determinada por um método de ajuste de mínimos quadrados, como descrito em Kim et al. Int. J. Pharm. 2008, Apr 2; 353 (1-2): 20522.
[00106] BAK tem um alto coeficiente de partição de aproximadamente 100 em hidrogel macroporoso de pHEMA, como indicado na Tabela 4, acima. Surpreendentemente, o percentual de remoção de BAK diminuiu em uma fase precoce quanto mais solução de fármaco/BAK passava através do hidrogel macroporoso de pHEMA, como indicado nas Figuras 7-10. Para testar se a redução inicial era devido à saturação do BAK na superfície do gel devido à lenta difusão dentro das partículas de gel, corridas experimentais foram separadas por 24 horas e apenas 2,5 mL de solução de fármaco/BAK foram passados através do plugue de partículas a cada dia permitindo a difusão do BAK a partir da superfície para o interior das partículas de gel. A permeabilidade hidráulica e a seletividade de separação foram medidas cada vez que a solução de fármaco/BAK passava através das partículas de pHEMA. Após cada medição, a saída da parte inferior da seringa foi vedada com parafilme para impedir a desidratação das partículas de pHEMA empacotadas de maneira equivalente à vedação do frasco de colírio com a tampa após a utilização.
[00107] As Figuras 11-14 mostram os percentuais de BAK e fármaco absorvidos a partir da solução após cada passagem através do plugue de partículas de pHEMA. Tal como ilustrado nas Figuras 1114, quase 100% de BAK foram removidos pelas partículas de pHEMA macroporosas trituradas para todas as 10 passagens, independentemente do fármaco em solução. Assim, um período de 24
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40/80 horas entre as passagens permite a diluição da concentração de BAK na superfície. O tempo necessário para o equilíbrio das partículas de gel é muito menos do que 24 horas em uma aplicação prática de colírio. As partículas de pHEMA devem ser capazes de remover 100% de BAK a partir de todo o conteúdo de um recipiente típico de colírios, se a utilização por um único paciente de uma forma típica prescrita. As Figuras 11-14 apresentam uma excelente eficiência de separação de BAK de todos os fármacos testados. As partículas de pHEMA utilizadas para seletividade de latanoprost/BAK e dexametasona/BAK foram equilibradas com a solução de fármaco correspondente antecipadamente por simplesmente embebendo as partículas de pHEMA em solução de latanoprost/PBS ou dexametasona/PBS. Por isso, apenas uma porção muito pequena de latanoprost e dexametasona foi absorvida como a pré-saturação do fármaco nas partículas, permitida a passagem do fármaco, sem a absorção, embora o BAK tenha sido efetivamente dividido em hidrogel de pHEMA.
[00108] A permeabilidade hidráulica das partículas macroporosas de pHEMA trituradas é representada graficamente na FIGURA 15, em que uma diminuição significativa da permeabilidade média de 0,025 Darcy no dia 1 para 0,004 Darcy no dia 10. Isto resultou da alta pressão sendo exercida sobre as partículas para cada passagem fazendo com que as partículas sejam empacotadas mais extensivamente, reduzindo o volume no interior do plugue para o fluxo da solução. Para aplicação comercial é importante evitar a diminuição na permeabilidade hidráulica com o uso, o que pode ser conseguido aumentando a rigidez das partículas, por exemplo, através do aumento da densidade de reticulação do gel.
Preparação de hidrogel de copolimero HEMA macroporoso - ácido metacrilico (MAA) [00109] Como mostrado nas Figuras 9, 10, 13 e 14, devido ao alto
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41/80 coeficiente de partição de fármacos hidrofóbicos no hidrogel macroporoso de pHEMA, como indicado na Tabela 4, uma quantidade significativa de latanoprost e dexametasona foi removida depois de passar a solução de fármaco/BA através do hidrogel. O teor hidrofílico do hidrogel pode ser aumentado pela adição de comonômeros para o polímero, tais como, dimetil acrilamida (DMA), ácido metacrílico (MAA), ou qualquer outro polímero biocompatível com alto teor de água que pode resultar em menos afinidade para o hidrogel dos fármacos hidrofóbicos.
[00110] Para preparar o hidrogel macroporoso de copolímero HEMA-co-MAA, 3,2 mL de HEMA, 0,4 ml de EGDMA, 0,8 mL de MAA, 4 mmol de cloreto de sódio, 15 mL de água deionizada e 10 mg de TPO foram misturados em um frasco de vidro seguido pelas mesmas etapas realizadas para formar o hidrogel, como descrito acima. O hidrogel resultante foi subsequentemente empacotado em uma seringa, tal como descrito acima. Uma porção de 2,5 ml de solução de dexametasona/BAK foi passada através do hidrogel para testar a seletividade de separação, e a etapa de passagem foi repetida três vezes no mesmo plugue de hidrogel. A altura do hidrogel de empacotamento na seringa foi de 5 mm. A concentração da mistura de dexametasona e BAK foi de 0,005 e 0,12 mg/ml, respectivamente, e o PBS foi utilizado como solvente. Os resultados foram mostrados na FIGURA 16. Em oposição ao hidrogel macroporoso de pHEMA, como indicado na FIGURA 10, o percentual de dexametasona sendo absorvida foi reduzido de 65% até 45% na primeira passagem.
[00111] Alternativamente, o hidrogel macroporoso de pHEMA foi preparado pelo procedimento acima, seguido por imersão em solução MAA a 5%, 2% e 1% durante 3 horas. A água Dl foi utilizada como o solvente para preparar a solução de MAA. Uma quantidade de 10 mg de persulfato de potássio foi adicionada à solução como um iniciador
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42/80 térmico. O hidrogel e a solução foram colocados em um forno de 80Ό durante a noite. O hidrogel de pHEMA tratado com MAA foi retirado do frasco e lavado com grande quantidade de água Dl para remover os componentes que não reagiram. O hidrogel foi empacotado na seringa, como o filtro de remoção de BAK e a sua eficiência de separação de BAK a partir de dexametasona foram testados do mesmo modo como o copolímero. A permeabilidade hidráulica do hidrogel copolimerizado com 5% de solução MAA foi muito baixa para passar a solução através do gel. As eficiências de separação dos hidrogéis a partir de solução de MAA a 1 e 2% são semelhantes. O resultado do hidrogel tratado com MAA a 1% é mostrado na FIGURA 17. Quase 100% de BAK foram removidos nas 3 corridas consecutivas, enquanto que o percentual de dexametasona sendo absorvida foi reduzido para 17% na primeira corrida.
Preparação de partículas de pHEMA por polimerização iniciada por calor usando EGDMA como o agente de reticulação [00112] A uma mistura de 1,2 mL de HEMA, 0,3 ml de EGDMA, 12 mL de água Dl, e 600 mg de óxido de magnésio, 10 mg de peróxido de benzoíla foram adicionados em um frasco de vidro e o conteúdo submetido à agitação magnética durante 20 minutos a 900 rpm. A presença de óxido de magnésio gerou a separação da mistura em fases. Glóbulos pequenos contendo monômero de HEMA e EGDMA foram formados por agitação contínua do sistema em altas rpm. A mistura foi desoxigenada com nitrogênio puro durante 30 minutos. A mistura foi aquecida utilizando um banho-maria a 70QC durante 18 horas com agitação contínua a 900 rpm para reter os pequenos glóbulos que polimerizam em partículas de pHEMA individuais. Após a polimerização, as partículas de pHEMA foram separadas da mistura de solução por um método de filtração sob vácuo e lavado com uma grande quantidade de água Dl para remover monômeros que não
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43/80 reagiram e de outras impurezas e secas em um forno de 80QC.
[00113] A imagem SEM das partículas de pHEMA sintetizados foi mostrada na FIGURA 18. As partículas de pHEMA têm superfícies enrugadas, tipo cérebro com uma grande faixa de tamanhos de 10 a 300 pm. As partículas foram empacotadas no frasco protótipo mostrado na FIGURA 19.
Medição da permeabilidade hidráulica de filtro de BAK empacotado em um protótipo de frasco de colírio [00114] A FIGURA 19 mostra um desenho de um protótipo de frasco de colírio, o qual foi utilizado para medir a permeabilidade hidráulica do filtro de remoção de BAK empacotado na ponta. O frasco pode ser qualquer frasco de colírio comercial mente disponível. Uma seção de tubo de plástico rígido foi acoplada à ponta do frasco de colírio e a parte de conexão do frasco para o tubo de plástico foi vedada para evitar a fuga. O tubo de plástico era transparente. Duas camadas de papéis de filtro são colocados nas duas extremidades do plugue de filtro de BAK para evitar que o plugue de filtro seja deslocado em qualquer direção.
[00115] Para medir a permeabilidade hidráulica do filtro de remoção de BAK empacotado, o frasco de colírio foi virado de cabeça para baixo e espremido por dedos para criar uma queda de pressão que forçou a solução de colírio na seção de tubo de plástico. Uma vez que a pressão aplicada foi removida, a solução fluiu de volta para dentro do frasco. Ao medir a vazão da solução de retornando para dentro do frasco, foi usada a lei de Darcy (Eq. 1) para calcular a permeabilidade hidráulica do filtro de BAK. A queda de pressão exata entre o plugue de filtro foi determinada da seguinte maneira. Uma vez que a mudança de temperatura é insignificante e a massa do gás no frasco de colírio permanece constante antes e após a compressão, sabemos a partir da lei dos gases ideais que
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44/80 = (¾ 4- AF) or Pf = -¾ Eq. 16 [00116] onde Po é a pressão no frasco de colírio antes do frasco ser apertado, que também é igual à pressão atmosférica, Pt é a pressão no frasco após o frasco ser espremido, Vo é o volume de gás no frasco antes de o frasco ser apertado e AV é o volume de solução sendo empurrado para fora do frasco. A queda de pressão (ΔΡ) que empurra a solução de volta seria âPff) = Çt) = Eq. 17 [00117] em que V’ é o volume da solução que já passou através do filtro e voltou para o frasco. Note-se que ο V’ e ΔΡ é uma função do tempo. Ao fazer uma ordem simples de análise de magnitude, o efeito da força de gravidade sobre a solução é suficientemente menor do que o efeito de uma queda de pressão e, portanto, a influência da gravidade é desprezível. Pode-se, portanto, reescrever a lei de Darcy (Eq. 1) como:
[00118] onde k é a permeabilidade hidráulica, μ é a viscosidade da solução e h é o comprimento do plugue de filtro. Esta é uma equação ODE e V’pode ser facilmente resolvido como uma função do tempo. A equação pode ser simplificada ainda mais porque V’é muito menor do que Vo + Δ Ve, assim, a Eq. 18 torna-se:
W Eq. 19 [00119] com a condição inicial de t = οχ =0 Eq. 20 [00120] A solução para Equações 19 e 20 é
F? = AFI1 - exp f-fe . t)] Eq. 21 [00121] O frasco de colírio Systane® foi usado. O peso do frasco vazio foi medido como sendo de cerca de 5,5 gramas. O frasco foi então envasado com água e a massa total foi de 22,5 gramas.
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Subsequentemente, 12 gramas de água foram extraídas a partir do frasco de modo que Vo seria cerca de 12 mL e a água no frasco é de aproximadamente 5 ml. O material de filtro preparado por iniciação térmica, como divulgado acima, foi utilizado e o comprimento do empacotamento é de 8 mm. A área transversal do tubo de plástico foi 0,0314 cm2 e a viscosidade de água a 20QC é de cerca de 1,002 x 10-3 Pa.s.
[00122] Um frasco de colírio foi virado de cabeça para baixo para espremer 1,5 mL de água (AV). Este volume relativamente grande, 1,5 ml, de água cria uma queda de pressão suficiente para extrair a água de volta a uma vazão razoável que permite a simplificação da Eq. 18 a eq. 19 com uma precisão suficiente. O processo de água que flui de volta para o frasco de colírio foi filmado a partir de onde V’ conforme uma função do tempo foi analisada. O modelo acima (Eq. 21) foi utilizado para ajustar os dados do experimento (V’ vs t) para determinar a permeabilidade hidráulica (k) utilizando a função fminsearch em MATLAB®. O ajuste para o modelo é razoavelmente bom e o resultado é mostrado na FIGURA 20. A permeabilidade hidráulica foi determinada como sendo 0,0459 Darcy.
Remoção de BAK seletiva por partículas macroporosas de pHEMA trituradas integradas no protótipo de frasco de colírio [00123] As partículas macroporosas de pHEMA trituradas foram preparadas como descrito acima. As partículas foram empacotadas no protótipo de frasco de colírio (FIGURA 19) para testar a sua seletividade de separação de BAK a partir de latanoprost. A concentração de latanoprost e BAK preparada para o teste foram de 0,03 mg/mL com PBS como solvente. A solução de fármaco /BAK foi injetada para dentro do frasco protótipo com uma seringa. Um clipe foi preso no frasco para criar uma queda de pressão constante em todas as partículas de pHEMA empacotadas com 8 mm de comprimento. Um
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46/80 volume de 1,5 ml da solução de fármaco/BAK foi passado através do filtro, espremendo o frasco. O espectro de UV da solução de saída foi medido e a concentração de cada fármaco e de BAK foi determinada por um método de ajuste de mínimos quadrados, como descrito em Kim et al, Int. J. Pharm, 2008, Apr 2; 353 (1-2): 205-22. A ponta do frasco protótipo foi vedada com parafilme. Depois de 24 horas, mais
1,5 mL de solução de fármaco/BAK foi removido através do mesmo filtro e novamente para medir as concentrações de fármaco e BAK. A etapa foi repetida 10 vezes durante um total de 10 dias.
[00124] A FIGURA 21 mostrou os percentuais de BAK e latanoprost absorvidos após a solução de mistura fluir através das partículas de pHEMA. As partículas de pHEMA tinha sido pré-equilibradas com o latanoprost como descrito acima, para suprimir a quantidade de fármaco absorvido. Cerca de 100% de solução contendo BAK foram removidos pelas partículas em todas as 10 corridas.
Remoção seletiva de BAK por partículas de pHEMA preparadas por polimerização iniciada por UV usando EGDMA como o agente de reticulação integrado no protótipo de frasco de colírio [00125] Como mostrado na FIGURA 15, o plugue de hidrogel macroporoso de pHEMA triturado tem uma permeabilidade hidráulica muito baixa. Alternativamente, as partículas de pHEMA foram preparadas fotoquimicamente onde 1,2 mL de HEMA, 0,3 ml de EGDMA, 12 mL de água Dl, 900 mg de cloreto de sódio e 10 mg de iniciador TPO foram misturados em um frasco de vidro e a agitação magnética durante 20 minutos a 900 rpm. O cloreto de sódio promoveu a separação de fases da mistura. Glóbulos pequenos contendo monômero de HEMA e EGDMA foram formados por agitação contínua do sistema em altas rpm. A mistura foi em seguida desoxigenada com nitrogênio puro durante 30 minutos. A mistura foi vertida para uma placa de Petri de 55 x 17 mm (diâmetro x altura)
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Pyrex® e irradiada com luz UV durante 2 horas por um transiluminador UVB-10 (ULTRA LUM, INC, Carson, CA, EUA) com uma intensidade de 16,50 mW/cm2 que acentuadamente atingiu um pico a 310 nm. Durante a cura por UV, a mistura foi agitada continuamente por uma barra de agitação magnética de 35 x 6 mm, a 70 rpm, de modo que os pequenos glóbulos permaneceríam separados e polimerizam em partículas de pHEMA individuais. Além disso, a placa de Petri foi coberta para evitar a evaporação da água e oxigenação. Após a polimerização, as partículas de pHEMA foram separadas da solução por método de filtração de vácuo e lavadas com uma grande quantidade de água deionizada para remover os monômeros que não reagiram e outras impurezas. As partículas foram então secas em um forno de 80QC.
[00126] Uma imagem SEM das partículas de pHEMA sintetizadas é mostrada na FIGURA 20. O tamanho de partícula de pHEMA tem uma ampla faixa, de 10 a tão grandes como 200 pm, que tem uma forma esférica com uma superfície lisa. As partículas sintetizadas foram empacotadas no frasco protótipo e testadas quanto à sua seletividade de separação de BAK a partir de timolol. O comprimento do plugue das partículas empacotadas foi de 8 mm. O timolol e a concentração BAK preparados para o teste foram 0,01 e 0,12 mg/ml, respectivamente, com PBS como solvente. A solução de fármaco/BAK foi injetada para dentro do frasco protótipo com uma seringa. Um clipe foi preso ao frasco para impor uma queda de pressão constante. Uma alíquota de 1,5 ml da solução de fármaco /BAK foi forçada através do filtro, apertando o frasco. O espectro de UV da solução de saída foi medido e as concentrações de fármaco e BAK foram determinadas pelo método de ajuste de mínimos quadrados descrito em Kim et al, Int. J. Pharm, 2008, Apr. 2; (1-2) 353:205-22. Cinco amostras foram sucessivamente removidas através do plugue.
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48/80 [00127] A FIGURA 23 mostrou os percentuais de BAK e timolol que foram absorvidos no filtro a partir da mistura após cada alíquota ter sido passada através das partículas de pHEMA. Cerca de 50% de BAK foram removidos pelas partículas de pHEMA na primeira passagem, ao passo que apenas 30% foram removidos na 5â corrida. Apenas cerca de 1,5% do timolol foi removido pelas partículas de pHEMA em cada uma das 5 corridas.
Teste de Desempenho de partículas de pHEMA preparadas por polimerização iniciada por calor, tal como filtro de remoção de BAK integrado no protótipo de frasco de colírio [00128] A FIGURA 24 indica os percentuais de BAK e timolol que foram absorvidos depois que a mistura em solução foi passada através das partículas de pHEMA iniciadas por calor, mostrado na FIGURA 18. Como mostrado na FIGURA 24, quase 100% de BAK foram removidos pelas partículas em cada uma das 10 passagens que foram realizadas sucessivamente. Cerca de 17% de timolol foram removidos na 1â corrida, enquanto a quantidade removida foi reduzida para cerca de 3% na 10“ corrida. A permeabilidade hidráulica das partículas empacotadas é 0,0459 Darcy, que foi medida como descrito acima. Devido ao aumento do tamanho das partículas, a permeabilidade hidráulica é significativamente melhorada quando comparada com a das partículas preparadas por trituração do hidrogel macroporoso de pHEMA. O tamanho das partículas preparadas por polimerização iniciada por UV ou por calor é semelhante. No entanto, em contraste com as partículas com a superfície lisa preparadas por polimerização iniciada por UV, tal como mostrado na FIGURA 22, o método de polimerização iniciado por calor produz estruturas enrugadas, tipo cérebro, como mostrado na FIGURA 18, que proporciona uma grande área de superfície para a absorção de BAK, permitindo uma eficiência de remoção de BAK muito maior. A seletividade para a separação de
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BAK a partir de timolol foi testada. O timolol e concentração de BAK preparados para o teste foram de 0,01 e 0,12 mg/ml, respectivamente, com PBS como o solvente. A solução de fármaco /BAK foi injetada para dentro do frasco protótipo com uma seringa. Um clipe foi preso no frasco para criar uma queda de pressão constante em toda a altura de 8 milímetros do empacotamento. 1,5 ml da solução de fármaco/BAK foi empurrado através do filtro, apertando o frasco. O espectro de UV da solução de saída foi medido e a concentração de cada fármaco e de BAK foi determinada por um método de ajuste de mínimos quadrados, como descrito em Kim et al, Int. J. Pharm, 2008, Apr. 2; 353 (1-2):20522. Esta etapa foi repetida 10 vezes imediatamente com a mesma amostra de filtro sem ter que esperar.
Teste de desempenho de partículas de pHEMA preparadas usando triacrilato de trimetilolpropano etoxilato como agente de reticulação [00129] As partículas de tamanho mais rígidas e maiores criam um espaço vazio maior para que o fluido flua e melhor permeabilidade hidráulica. Se as partículas hidratam significativamente, o volume de vazios e a permeabilidade hidráulica irão alterar significativamente dependendo do grau de hidratação. Isso seria indesejável porque o plugue é fármaco no momento da instilação da primeira gota, mas, em seguida, pode ser parcial mente ou total mente hidratado para instilações subsequentes, dependendo se o plugue mantém o fluido no tempo de transição entre instilações sucessivas. O triacrilato de trimetilolpropano etoxilado (SR454HP ou SR9035) foi adicionado à formulação de partículas de pHEMA como agente de reticulação. As partículas de pHEMA foram preparadas fotoquimicamente em que 1,4 ml de HEMA, 0,1 ml de triacrilato de trimetilolpropano etoxilado, 12 ml de água Dl, e 10 μΙ de 2-hidróxi-2-metil-1-fenil-propan-1-ona foram misturados em um frasco de vidro e a agitação magnética durante 20
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50/80 minutos a 900 rpm. A mistura foi desoxigenada com nitrogênio puro durante 30 minutos. A mistura foi vertida para uma placa de Petri de 55 x 17 mm (diâmetro x altura) Pyrex® e irradiada com luz UV durante 2 horas por um transiluminador UVB-10 com uma intensidade de 16,50 mW/cm2 que acentuadamente atingiu um pico a 310 nm. Durante a cura por UV, a mistura foi agitada continuamente por uma barra de agitação magnética de 35 x 6 mm, a 70 rpm. Além disso, a placa de Petri foi coberta para evitar evaporação de água e oxigenação. Após a polimerização, o gel de pHEMA foi separado da solução por método de filtração de vácuo e lavado com uma grande quantidade de água Dl para remover os monômeros que não reagiram e outras impurezas. O gel de pHEMA foi então seco em um forno de 80QC e triturado em partículas em um almofariz.
[00130] A imagem SEM das partículas de pHEMA sintetizadas é mostrada na FIGURA 25. O tamanho de partícula de pHEMA tem uma ampla faixa, de 30 até tão grande como 900 pm, e tem uma forma altamente irregular. As partículas sintetizadas foram empacotadas no frasco protótipo e testadas quanto à sua permeabilidade hidráulico, como descrito acima. O comprimento do plugue das partículas empacotadas foi de 1,8 cm. A permeabilidade hidráulica medida de partículas secas preparadas utilizando SR454HP como agente de reticulação é 4,95 ± 0,91 Da (n = 3); considerando que a permeabilidade hidráulica de partículas hidratadas reduzida para 2,34 ± 0,39 Da (n = 3). A permeabilidade hidráulica medida de partículas secas preparadas utilizando SR9035 como agente de reticulação é
4,10 ± 0,26 Da (n = 3); considerando que a permeabilidade hidráulica de partículas hidratadas reduzida para 1,22 ± 0,33 Da (n = 3). Em comparação com as partículas preparadas por outra formulação, como descrito acima, a permeabilidade hidráulica aumenta significativamente mais do que 25 vezes, cujas partículas são, assim,
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51/80 adequadas para a remoção de BAK a partir da formulação que tem uma alta viscosidade, tais como colírio lubrificante de carboximetil celulose (CMC). A alta permeabilidade provável surge a partir do grande tamanho e a forma irregular. A forma irregular com bordas afiadas pode prevenir a drenagem do líquido a partir do plugue de volta para dentro do recipiente depois da pressão aplicada ser removida e, assim, mantendo o plugue hidratado. É importante minimizar a evaporação a partir do frasco. Quando a evaporação da água é crítica, uma camada de partículas hidrofóbicas pode ser colocada na parte superior das partículas de remoção de BAK como uma barreira adicional.
[00131] Os coeficientes de partição de timolol, CMC e BAK em partículas de pHEMA preparadas utilizando SR9035 como agente de reticulação foram medidos. As partículas de pHEMA (100 mg) foram embebidas em 3,5 mL de timolol, solução de CMC e de BAK, cuja concentração era de 0,08 mg/ml, 0,5% e 2,4 mg/mL, respectivamente. Após 9 dias de imersão, a concentração da solução de fármaco ou de BAK foi medida através da utilização de espectrofotometria de UV-Vis. A concentração de fármaco ou de BAK depois da imersão indicou a quantidade de fármaco ou de BAK que foi absorvido no gel em relação à concentração inicial. Os coeficientes de partição calculados a partir da alteração da concentração estão resumidos na Tabela 5, abaixo. O coeficiente de partição de timolol e CMC em partículas de pHEMA é muito menor do que o de BAK, e deve ter uma excelente eficiência de separação.
[00132] Tabela 5. Coeficiente de partição dos fármacos e de BAK em partículas pHEMA preparadas usando SR9035 como agente de reticulação.
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Timolol CMC BAK
Coeficiente de partição 5,59 ± 0,13a < 1 -300
[00133] acomo média ± DP com n = 3 [00134] A seletividade da separação de BAK a partir de timolol foi medida. O timolol e a concentração de BAK foram de 0,01 e 0,12 mg/ml, respectivamente, com PBS como o solvente. Uma queda de pressão constante foi aplicada entre as partículas empacotadas para manter uma vazão constante através do plugue. Uma alíquota de 1,5 ml da solução de fármaco/BAK foi forçada através do filtro, apertando o frasco. O espectro de UV da solução de saída foi medido e as concentrações de fármaco e de BAK foram determinadas pelo método de ajuste de mínimos quadrados descrito em Kim et al, Int. J. Pharm, 2008, Apr. 2; 353 (1-2):205-22. A ponta do frasco protótipo foi vedada com parafilme. Depois de 24 horas, outro 1,5 ml da solução de fármaco/BAK foi removido através do mesmo filtro e novamente para medir as concentrações de fármaco e de BAK. A etapa foi repetida 10 vezes durante um total de 10 dias.
[00135] As FIGURAS 26 e 27 mostraram os percentuais de BAK e de timolol que absorveram no filtro a partir da mistura após cada alíquota ter sido passada através das partículas de pHEMA preparadas usando SR454HP e SR9035 como agente de reticulação, respectivamente. Na FIGURA 26, quase 100% de BAK foram removidos pelas partículas nas primeiras 3-5â corridas, mas reduzido a cerca de 90% depois da 5â corrida. Cerca de 18% de timolol foram removidos na 1â corrida, enquanto a quantidade removida se tornou negligenciável na 10â corrida. Na FIGURA 27, as partículas de pHEMA preparadas usando SR9035 como agente de reticulação mostraram uma capacidade de remoção de BAK ligeiramente melhor, em que quase 100% de BAK foram removidos pelas partículas nas primeiras 6 corridas, mas reduzido a cerca de 95% na 10â corrida. Cerca de 25%
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53/80 de timolol foram removidos na 1â corrida, enquanto a quantidade removida se tornou desprezível ao fim da 5acorrida.
Remoção de BAK a partir de soluções com Bimatoprost por partículas macroporosas de pHEMA-MMA trituradas integradas no frasco protótipo de colírio [00136] Géis de pHEMA-MMA foram sintetizados usando 2 mL de solução de monômero, 2,7 ml de água, 10 μΙ de dimetacrilato de etileno glicol como agente de reticulação, e 6 mg de Darocur TPO como um fotoiniciador. A solução de monômero tinha diferentes frações de HEMA e MAA (ou seja, 60% de MAA seria 1,2 ml de MAA e 0,8 mL de HEMA). Os géis foram curados sob luz UV em moldes de 100 microns de espessura e subsequentemente cortados em pedaços de aproximadamente 50 mg em massa. Alguns géis foram carregados com BAK para gerar uma concentração inicial 3x (ou 300 ppm) e colocados em 3 mL de solução (ou 0,025% bimatoprost/PBS 1x ou 0,2% de BAK/PBS). As concentrações em solução foram medidas através de espectrofotometria de UV-vis. Após atingir o equilíbrio, os géis foram colocados em 3 ml de PBS em branco, e a liberação foi monitorada por espectrofotometria de UV-vis. As concentrações de equilíbrio na absorção e liberação foram usadas para calcular os coeficientes de partição. As figuras 28 e 29 são gráficos do coeficiente de partição para o bimatoprost e BAK para várias composições de copolímeros de gel. É evidente que quanto maiores as concentrações de MAA, mais o bimatoprost tende a permanecer em solução, enquanto que o BAK se particiona fortemente no gel para todas as composições de copolímero de gel.
Concentração de bimatoprost em gotas eluindo a partir de um frasco empacotado com 0,06 g de partículas de p-HEMA [00137] Um gel foi preparado a partir de 1,4 ml de monômeros de HEMA, 0,1 ml de um agente de reticulação (SR9035), 12 ml de água
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54/80 deionizada (Dl), e 20 μΙ de fotoiniciador Darocur® 1173 que foram misturados em um frasco de 20 ml e colocados sob luz UV e a agitação constante para produzir partículas. Uma ponta de filtro foi preparada através da inserção de uma camada de papel de filtro de tamanho de poro de 11 microns e 0,06 g de partículas de p-HEMA foram colocados dentro da ponta de filtro. As partículas foram comprimidas e, em seguida, cobertas com tecido de filtro. O frasco foi então envasado com 5 ml de 0,01% de bimatoprost/PBS 1x. Uma gota foi doseada para fora e medida utilizando espectrofotometria de UVVIS e em comparação com uma gota que não passou através de um filtro para determinar o percentual de absorção de fármaco e de BAK. Como ilustrado na Figura 30, após a dispensação de 14 gotas, pouco ou nenhum bimatoprost adicional foi absorvido nas partículas de gel.
Concentração de bimatoprost em gotas de eluição a partir de um frasco empacotado com 0,1 g de partículas de HEMA-MAA 75:25 [00138] Um gel de HEMA-MAA 75:25 foi preparado utilizando 0,35 mL de monômero HEMA, 1,05 mL de monômero MAA, 1 mL de um agente de reticulação (SR9035), 12 mL de água deionizada (Dl), e 20 μΙ de fotoiniciador Darocur® 1173 que foram misturados em um frasco de 20 ml e colocados sob luz UV e a agitação constante para produzir as partículas. Uma ponta de filtro foi preparada inserindo primeiro em uma camada de papel de filtro de tamanho de poro de 11 microns e 0,06 g de partículas de p-HEMA. As partículas foram comprimidas e então cobertas com pano de filtro. O frasco foi então envasado com 5 ml de 0,01% bimatoprost/PBS 1x. Gotas foram doseadas para fora e medidas por espectrofotometria de UV-vis e o percentual de absorção foi determinada em relação ao de uma gota que não passou através de um filtro. Como ilustrado na Figura 31, após a dispensação de 10 gotas, pouco ou nenhum bimatoprost adicional foi absorvido nas partículas de gel.
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Concentração de bimatoprost em gotas de eluição a partir de um frasco empacotado com 0,1 g de partículas de HEMA-MAA 75:25 carregadas com 300 ppm de BAK [00139] Um gel de HEMA-MAA 75: 25 foi preparado utilizando 0,35 mL de monômero HEMA, 1,05 mL de monômero MAA, 1 mL de um agente de reticulação (SR9035), 12 mL de água deionizada (Dl), e 20 μΙ de fotoiniciador Darocur® 1173 que foram misturados em um frasco de 20 ml e colocado sob luz UV e a agitação constante para produzir as partículas. Uma porção de 1 g das partículas foi colocada em 3 g de solução BAK /água 1x. A absorção completa de BAK após 10 dias produziu uma concentração de 3x sobre as partículas. Uma ponta de filtro foi preparada inserindo primeiro em uma camada de papel de filtro de tamanho de poro de 11 microns e 0,06 g de partículas de pHEMA. As partículas foram comprimidas e, em seguida, cobertas com tecido de filtro. O frasco foi então envasado com 5 ml de 0,01% bimatoprost/PBS 1x. As gotas foram doseadas para fora e medidas por espectrofotometria de UV-vis e o percentual de absorção foi determinado em relação ao de uma gota que não passou através de um filtro. Como ilustrado na Figura 32, após a dispensação de 8 gotas, mais bimatoprost passou pelas partículas de gel.
Coeficiente de partição de bimatoprost em partículas de gel de HEMA-MAA 25:75 [00140] Um coeficiente de partição para o bimatoprost em géis pHEMA/TBM 25/75 demonstrou que os géis tinham um coeficiente de partição muito baixo (K) para o bimatoprost de 0,2 ± 0,1, e um coeficiente de partição de 0,5 ± 0,2 com BAK 3x.
Concentrações de bimatoprost em gotas de eluição a partir de um frasco empacotado com 0,1 g de partículas de gel de tBM-MAA 75:25 [00141] Um gel foi preparado a partir de 1,5 mL de tBM e 0,5 mL de
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MAA, com 10 μΙ de dimetacrilato de dietileno glicol e 6 mg de Darocur TPO após cura em moldes com espessura de 50 microns sob luz UV. A mistura polimerizada foi pulverizada em um pó fino. Uma ponta de filtro foi preparada através da inserção em uma camada de papel de filtro de tamanho de poro de 11 microns e colocando 0,06 g de partículas de p-HEMA na ponta do filtro. Estas partículas foram comprimidas e, em seguida, cobertas com tecido de filtro. Um frasco foi então envasado com 5 ml de 0,01% bimatoprost/PBS 1x e as gotas foram doseadas e medidas utilizando espectrofotometria de UV-vis com comparação com uma gota que não passeou através do filtro. Como mostrado na Figura 32, apenas pequenas quantidades de bimatoprost foram absorvidas nas partículas de gel.
Remoção de BAK a partir de formulações de colírios comerciais [00142] Um plugue de um frasco de colírio (ponta) foi empacotado com 0,1 g de partículas de p-HEMA para a formulação comercial de maleato de timolol (Sandoz, Inc.) e 0,1 g de partículas p-HEMA/MAA para formulação comercial de bimatoprost (Allegran Inc.). Aproximadamente 0,5 ml de formulação comercial foi doseado a partir do frasco de colírio para cada medição com 0,5 ml de uma formulação filtrada retirada através de uma seringa de 3 mL padrão para as medições de gota pendente. Uma análise da forma da gota foi conduzida com um tensiômetro para extrair dados de tensão superficial da formulação filtrada. Uma curva de calibração com dados de tensão superficial interfacial de equilíbrio como uma função da concentração de BAK foi usada para estimar as concentrações e remoção de BAK fracionada a partir da formulação de colírios filtrada. As medidas periódicas da tensão superficial das formulações foram realizadas para monitorar a remoção de BAK fracionada. A figura 33 mostra a tensão superficial interfacial daquela que se ajusta a um modelo de isoterma de adsorção de surfactante Langmuir que permite
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57/80 a estimativa das concentrações de BAK pela tensão superficial.
[00143] O modelo de isoterma de adsorção de Langmuir no de estado de equilíbrio do Langmuir e a equação de superfície de Langmuir do estado foram utilizados para ajustar os dados da tensão superficial interfacial de equilíbrio são apresentados a seguir:
Λ - y = (1 - I -> - y = hi (1 f (-1 c) [00144] Em que um protocolo de minimização de erro mínimo quadrado for utilizado para ajustar os valores de tensão superficial de equilíbrio experimentais e as estimativas calculadas utilizando ο modelo acima. Os parâmetros de ajuste (cobertura máxima da superfície) e (relação das constantes de velocidade cinéticas) foram estimados como sendo 0,003309 mol/m2 e 462,14 m3/mol, respectivamente.
Remoção de cloreto de benzalcônio a partir de formulação comercial de bimatoprost (Allegran Inc.) [00145] Um gel em partículas compreendendo 25% v/v de HEMA e 75% v/v de MAA foi preparado e testado para a remoção de BAK utilizando uma formulação bimatoprost comercial, com 0,1 mg/ml de bimatoprost e 0,2 mg/mL de BAK em um pH de 7 ± 0,5 com tampão fosfato de sódio. A Figura 34 mostra a tensão superficial interfacial medida por 15 gotas de 33,33 μΙ e a Figura 35 o % de BAK removido, medido por espectrofotometria de UV-vis, a partir da solução na passagem por meio de uma ponta carregada com o gel em partículas pulverizado. A mistura polimerizada foi pulverizada em um pó fino. Mais uma vez foram observados níveis elevados de remoção de BAK.
Pré-carregamento do filtro com BAK ou um conservante alternativo
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58/80 [00146] Com base no Código US de Normas Federais, Título 21, Volume 4 (21CFR200.50), seção 200.50 em preparações oftálmicas e dispensadores todas as preparações oferecidas ou destinadas para uso oftálmico, incluindo as preparações para limpeza dos olhos, deve ser estéril. É ainda evidente que tais preparações pretendem ser de tal pureza e qualidade suficiente para serem adequadas para uma utilização segura no olho [00147] À medida que a pressão aplicada sobre o frasco de colírio é removida após a instilação de um colírio, o líquido remanescente na ponta é puxado para trás para dentro do frasco. Esta gota de líquido poderia transportar bactérias com ela. Em um frasco de colírio normal, as bactérias entrariam na solução onde o BAK iria manter a solução preservada, prevenindo o crescimento bacteriano. No frasco com o plugue, as bactérias podem ficar presas no plugue onde poderiam potencial mente crescer. Para evitar esta possibilidade, o plugue deve estar em um ambiente estéril. Para atingir um ambiente estéril, BAK foi incorporada no plugue embebendo o material que compreende o plugue em soluções BAK antes da montagem do plugue ou por eluição a um determinado volume da solução de BAK através do plugue após a montagem. Embora o BAK seja um conservante, surpreendentemente um plugue de pHEMA carregado com o BAK fornece um ambiente estéril mesmo embora o BAK seja adsorvido na matriz de polímero e não no espaço vazio no plugue.
[00148] O efeito de pré-carregamento de BAK nas partículas de pHEMA foi examinado para determinar a manutenção da esterilidade. BAK foi pré-carregado em partículas de pHEMA preparadas por polimerização iniciada pelo calor, e o plugue destas partículas integrado no protótipo de colírio foi envasado com cerca de 107ufc/ml_ de Escherichia coli (E. coli, uma cepa de XL1-Blue obtida a partir de Stratagene, Santa Clara, CA) em PBS. O plugue foi incubado a 37QC
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59/80 durante 24 horas para ver se E. co//sobreviveu, floresceu, ou diminuiu sob o ambiente de pré-carregamento de BAK. O pré-carregamento das partículas com BAK foi realizado por imersão de cerca de 80 mg de partículas de pHEMA em 166 ug/mL de solução de BAK/PBS durante 7 dias. Com base no coeficiente de partição de BAK em partículas de pHEMA preparadas por polimerização iniciada pelo calor sendo cerca de 200-250, e a densidade das partículas de cerca de 1,2 g/mL, a carga das partículas de cerca de 1 mg de BAK, ou seja, uma concentração de cerca de 1,25%, em comparação com 0,004-0,0025% na maioria das formulações. O alto coeficiente de partição permite a captação de BAK significativa no material, sem qualquer risco de toxicidade a partir de eluição de BAK nos olhos. Como alternativa, esta concentração é conseguida pela passagem de 8 ml (metade de um volume típico de frasco de colírio) de 0,12 mg/mL de solução de BAK através do plugue de pHEMA. As partículas pré-carregadas com BAK foram então empacotadas em frasco protótipo com um comprimento empacotado de 8 mm como o dispositivo mostrado na FIGURA 19. O frasco de colírio foi envasado com solução de PBS continha 107ufc/ml_ de E. coli. Depois de três gotas da solução de E. cotia solução contida foi espremida através das partículas empacotadas, a ponta incluindo as partículas empacotadas foi destacada a partir do frasco de tal modo que a solução foi mantida no plugue. A ponta foi incubada a 37QC durante 24 horas. Após 24 horas de incubação, a ponta foi conectada a um outro frasco de colírio limpo contendo solução de PBS fresco. Três gotas de uma solução de PBS fresco foram empurradas através das partículas empacotadas para lavar a solução residente no plugue. As três gotas criadas antes e depois de incubação foram ambas coletadas e adequadamente diluídas se necessário para determinar as concentrações de E. coli dentro das gotas. As concentrações foram determinadas por plaqueamento da gota em ágar e contando as
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60/80 colônias nas placas de ágar. Como controle, o mesmo procedimento experimental foi repetido para partículas de pHEMA puras sem BAK com pré-carregamento.
[00149] A Tabela 6, abaixo, resume os resultados de testes de esterilidade. A concentração inicial de E. coli em que a solução é de cerca de 107 ufc/mL. Para assegurar que a E. coli não fica presa no plugue do filtro, a concentração de E. coli em três gotas espremidas através do plugue de pHEMA foi medida. A concentração de E. coli depois de passar através do plugue foi na mesma ordem que a concentração inicial, o que indicou que o tamanho dos poros de alguns microns não poderia prender as bactérias. A solução restante no plugue foi incubada durante 24 horas e o plugue foi lavado com três gotas de PBS fresco. A solução lavada a partir do plugue foi coletada e foi determinada a sua concentração de E. coli. Como mostrado na Tabela 6, sem pré-carregamento com BAK, a solução lavada tem uma concentração elevada de E. coli de 13,30 x 106 ufc/mL, embora esta concentração não represente a concentração real de E. coli que permanece no plugue. O espaço vazio no plugue foi de cerca de 20 μΙ, mas uma única gota de PBS fresco é de cerca de 30 μΙ, de tal modo que as 3 gotas de PBS fresco conduzem a uma diluição significativa e a concentração real da solução remanescente no plugue poderia ser de 4 a 5 vezes superior. Este resultado indica que as partículas de pHEMA que não são pré-carregadas com BAK, permite o crescimento de micro-organismo no plugue. Por outro lado, se as partículas foram pré-carregadas com BAK suficiente, a maior parte da E. coli não sobrevivería no plugue de filtração, e a concentração se tornou indetectável. As Normas Federais dos EUA exigem que os conservantes oftálmicos alcancem a redução em 1,0 e 3,0 log em torno dos dias 7 e 14, respectivamente, sem aumentos nas sobrevivências a partir dos dias 14-28 e nenhum aumento nas
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61/80 sobrevivências para fungos desde o dia 0 até o dia 28 após a inoculação com 106 unidades formadoras de colônias (ufc)/ml_. O plugue carregado com BAK tiveram um desempenho significativamente melhor do que os requisitos regulatórios, sugerindo que a esterilidade pode ser obtida com uma concentração de partida mais baixa de BAK no plugue. Com cada instilação do colírio, a concentração de BAK no plugue aumenta o que irá melhorar o grau de esterilidade.
Tabela 6. Concentração de E. coli, tal como determinado por contagem de colônias
Concentração Concentração no
Material do plugue inicial antes da Concentração depois da plugue depois da
passagem através passagem através do incubação por 24
do plugue (106 plugue (106 cfu/mL) horas
cfu/mL) (106 cfu/mL)
Partículas
pHEMA puras 9,83 9,93 13,30
Partículas pHEMA précarregadas com BAKa 9,83 15,40 0
[00150] aA concentração da carga de BAK em partículas é de cerca de 12,35 pg/mg = 1,23% (p/p) em comparação com 0,004-0,025% nas formulações.
[00151] Em uma modalidade alternativa da invenção, pode-se carregar o plugue de filtro com um conservante adicional. O segundo conservante será escolhido para ser: ocularmente compatível; do um peso molecular maior do que o BAK; e têm uma menor afinidade para o material de filtro em comparação com BAK. Quando o filtro é carregado com este conservante, o peso molecular maior irá impedir que ele se difunda para fora durante a instilação do colírio. No entanto, irá lentamente se difundir para fora, possivelmente em quantidades
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62/80 muito pequenas no líquido remanescente no filtro depois que o colírio é instilado para o tornar o mesmo estéril. A pequena quantidade do conservante que se difunde para fora irá eventualmente ser instilada no olho no ciclo seguinte de administração do colírio, mas esta quantidade pode ser minimizada ao minimizar o volume da ponta de filtro. O volume para o filtro é de 10-300 microlitros.
[00152] O plugue estéril pode ser utilizado para outros fins além de remoção de conservante. Este pode, por exemplo, ser útil para minimizar a entrada de oxigênio no recipiente quando incluindo materiais eliminadoras de oxigênio. Isto pode proteger as formulações facilmente oxidáveis. O material de eliminação de oxigênio pode ser integrado no plugue pela incorporação de partículas que eliminam o oxigênio, juntamente com as partículas estéreis compreendendo o plugue ou o eliminador de oxigênio pode ser uma camada separada acima ou abaixo do material que confere esterilidade e/ou sequestra BAK. Os materiais de eliminação de oxigênio podem incluir ferro ou carbonato ferroso combinado com cloreto de sódio ou outro haleto de metal, ascorbato, carbonato de hidrogênio de sódio, ou outros eliminadores, que pode estar dentro do material de plugue ou incluído em uma outra matriz polimérica. O plugue estéril pode ser utilizado para manter a esterilidade da formulação sem incluir qualquer conservante na formulação. Quaisquer contaminantes que entram através do plugue ficam presos nos poros do plugue e são mortos pelo conservante carregado no plugue. Para assegurar ainda que os microorganismos que entram no plugue sejam retidos, o plugue pode ser concebido para evitar a drenagem do fluido de volta para dentro do recipiente através da inclusão de valores ou, em alternativa, escolhendo o tamanho do poro de tal modo que a pressão de Young Laplace através do menisco suporte o vácuo no recipiente, essencialmente, criando um selo da tensão superficial.
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Alternativamente, as partículas ásperas poderiam fixar a linha de contato, prendendo líquido no plugue. Empregando materiais com uma variedade de tamanhos de poros pode permitir a drenagem de líquido que ocorre rapidamente a partir do maior dos poros para criar canais de ar que irão igualar a pressão, impedindo qualquer drenagem adicional. Como um exemplo, um plugue empacotado com partículas permanece totalmente envasado com água mesmo após a pressão no frasco de colírio ter sido liberada. Reter o fluido no plugue no intervalo entre as instilações sucessivas pode sequestrar os conservantes ou outros componentes que adsorvem lentamente sobre o polímero. Quando o plugue permanece preenchido com fluido em todos os momentos, gotas espremidas a partir do dispositivo estão em contato com o material do plugue, por períodos de algumas horas a um dia, em comparação com alguns segundos quando o plugue seca no período interino por causa da drenagem de volta para o recipiente.
Incorporação de válvulas de uma via no frasco.
[00153] Se um frasco tem o plugue em contato com o líquido, haverá uma absorção lenta de conservante. Tipicamente, são necessários meses para o BAK absorver no filtro devido aos comprimentos de difusão longos. A válvula também pode ser colocada no frasco imediatamente anterior ao plugue de filtro para permitir o fluxo apenas quando uma pressão crítica é excedida. Uma válvula pode ser incorporada no lado do frasco para permitir que o ar seja incluído quando a pressão para a dispensação de gota é removida. Esta válvula permite o equilíbrio de pressão através do fluxo de ar em vez de drenar de volta o fluido.
Diluição de BAK no frasco [00154] À medida que a pressão aplicada sobre o frasco de colírio é removida após a instilação de uma gota de colírio, o líquido que permanece no plugue pode ser sugado de volta devido ao vácuo
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64/80 criado no frasco. Este líquido é desprovido de BAK e assim a sua drenagem para dentro do frasco irá diluir a concentração de BAK. Este efeito se torna particularmente importante para a extremidade quando apenas algumas gotas são deixadas no frasco. Esse efeito de diluição pode ser minimizado utilizando plugues com volume vazio muito pequeno. Plugues com volumes menores do que três vezes do que os dos colírios e, mais preferencial mente menos do que de um colírio são vantajosos. Para evitar que a solução livre de BAK drene de volta para dentro do frasco, utilizando uma válvula ou através da criação de canais hidrofóbicos no plugue de modo que a água não possa ser extraída, mas o ar pode, aliviando a força motriz para o fluido drenar de volta. Quanto maior a concentração de BAK que é utilizada menor a necessidade de compensar a diluição por solução puxada de volta para dentro do frasco. Final mente, se todas estas características de projeto não são suficientes para evitar a diluição significativa, uma modalidade adicional do projeto é de colocar uma membrana carregada com conservante no frasco de colírios, para que a membrana possa servir como um reservatório para manter a concentração de conservante relativamente inalterada. A membrana pode ser feita a partir de HEMA e pré-equilibrada com BAK na mesma concentração que a formulação no frasco. A localização preferencial para a membrana está na parte inferior do recipiente para permitir contato completo com a formulação, mas outros formatos poderiam ser utilizados, por exemplo, uma partícula grande adicionada à formulação. O volume preferencial do filme será cerca de 1-5% do volume de partida da formulação em colírios. Com base em um coeficiente de partição de 300, uma fração de volume de 1-5% implicará que o filme contenha 3-15 vezes a quantidade de BAK na formulação, provando assim a proteção contra qualquer possibilidade de diluição do conservante um forte efeito de tamponamento.
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65/80 [00155] A capacidade de equilibrar várias partículas de composição de HEMA/MMA com um fármaco por um período de tempo para saturar as partículas removendo o conservante é ilustrada pela gota na absorção percentual do fármacos por gota nas: Figuras 36-38 para partículas não equilibradas, equilibradas por duas semanas, e equilibradas por cinco dias, com solução de maleato de timolol, respectivamente; Figuras 39-40 para partículas não equilibradas e equilibrada por uma semana com soluções Visine, respectivamente; Figuras 41-42 para partículas não equilibradas e equilibradas por um mês com soluções de Visine A, respectivamente; e Figuras 43-45 para partículas não equilibradas e equilibradas por vários dias de diversas composições de HEMA/MMA com soluções de Bimatoprost.
Um SOP para a medição da gota é baixo.
[00156] Medição e análise de colírio único por espectrofotometria de UV-Vis
1. Propósito [00157] Este procedimento operacional padrão (POP) descreve o equipamento e o processo utilizado para analisar a concentração de um reagente (ou vários reagentes) em uma única gota liberada a partir de um frasco de colírio. Este POP é aplicável para frascos de colírios, com ou sem filtros. A quantificação da concentração no colírio permite o cálculo do percentual de absorção do reagente por um filtro inserido.
2. Materiais [00158] 2.1. Frasco de colírio [00159] 2.2. Ponta do frasco de colírio (com ou sem filtro) [00160] 2.3. Tampa do frasco de colírio [00161] 2.4. Pipeta de 0,5-5 ml (Fisherbrand Elite) [00162] 2.5. Pipeta de 100-1000 μΙ (Fisherbrand Elite) [00163] 2.6. Pipeta de 20-200 μΙ (Fisherbrand Elite) [00164] 2.7. Pontas de pipeta (Fisherbrand Elite)
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66/80 [00165] 2.8. Cubeta Micro Quartz, parede branca, 0,4 ml, 10 mm,
Cell, cubetas, espectrofotômetro, 1 centímetro (Science Outlet) [00166] 2.9. Equilíbrio de massa (Denver Instrument M-220D) [00167] 2.10. Espectrofotômetro UV-Vis (ThermoSpectronic
Genesys 10mV)
3. Reagentes [00168] 3.1. Salina tamponada com fosfato, 1X[PBS] (Corning) [00169] 3.2. Etanol (200 proof, Fisher Scientific) [00170] 3.3. Água Deionizada [Água DI] [00171] 3.4. Formulação do frasco de colírio (varia por experimento)
4. Procedimento [00172] 4.1. Limpeza da cubeta
As etapas desta seção serão repetidas durante todo o procedimento. Quando usada, esta seção será referenciada [00173] 4.1.1. Remover qualquer líquido residual dentro da cubeta [00174] 4.1.2. Encher a cubeta com água Dl, em seguida, esvaziar a cubeta [00175] 4.1.3. Encher a cubeta por uma segunda vez com água deionizada, em seguida, esvaziar a cubeta [00176] 4.1.4. Encher a cubeta com etanol, em seguida, esvaziar a cubeta [00177] 4.1.5. Encher a cubeta com água Dl, em seguida, esvaziar a cubeta [00178] 4.1.6. Encher a cubeta com água Dl, em seguida, esvaziar a cubeta [00179] 4.1.7. Secar a cubeta com ar até secura [00180] 4.2. Montagem do frasco de colírios [00181] 4.2.1. Se não previamente montado, reunir frasco de colírios, ponta, e formulação [00182] 4.2.2. Inserir a formulação em frasco de colírio
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67/80 [00183] 4.2.3. Inserir a ponta no frasco [00184] 4.2.4. Tampar o frasco [00185] 4.2.5. Se o equilíbrio for necessário, proceder à seção 4.3.
Se não, pular para 4.4 [00186] 4.3. Equilíbrio (apenas filtro)
O equilíbrio permite que o tempo de contato entre a formulação e o filtro sature o filtro com o reagente desejado para evitar a absorção durante o uso do colírio.
[00187] 4.3.1. Cuidadosamente inverter os frascos para que a tampa e a ponta estejam apontadas para baixo [00188] 4.3.2. Marcar o tempo de início e manter invertido por um período de tempo desejado [00189] 4.3.3. Examinar periodicamente os frascos para garantir que não haja vazamentos da formulação [00190] 4.3.4. Após período de tempo desejado, retornar os frascos de colírios para a posição vertical [00191] 4.3.5. Avançar para a seção 4.4 para medir a gota do colírio [00192] 4.4. Medição da gota do colírio [00193] 4.4.1. Limpar por fora a cubeta com água Dl [00194] 4.4.2. Seguir a seção 4.1 para a limpeza do interior da cubeta [00195] 4.4.3. Encher a cubeta com PBS [00196] 4.4.4. Inserir a cubeta no espectrofotômetro UV-VIS [00197] 4.4.5. Fechar o espectrofotômetro UV-VIS e definir o branco
Nota: O comprimento de onda e as configurações de UV-vis dependerão da formulação utilizada [00198] 4.4.6. Após a o branco ser definido, remover a cubeta [00199] 4.4.7. Seguir a seção 4.1 para procedimento de limpeza [00200] 4.4.8. Colocar a cubeta limpa no equilíbrio de massa [00201] 4.4.9. Tarar
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68/80 [00202] 4.4.10. Tomar o frasco de colírio, inverter e manter sobre a cubeta [00203] 4.4.11. Apertar delicadamente o frasco de colírio até que uma gota caia na cubeta [00204] 4.4.12. Registrar a massa da gota na cubeta [00205] 4.4.13. Retornar o frasco de colírio ao armazenamento [00206] 4.4.14. Calcular a massa necessária de PBS para diluição
Nota: Esta quantidade de PBS adicionada variará com base na diluição desejada [00207] 4.4.15. Adicionar massa necessária de PBS na cubeta usando uma pipeta adequada e ponta de pipeta, registrar a massa adicionada [00208] 4.4.16. Agitar suavemente a cubeta para misturar [00209] 4.4.17. Colocar a cubeta dentro do espectrofotômetro UVVIS [00210] 4.4.18. Fechar o UV-vis e medir a amostra [00211] 4.4.19. Registrar os dados [00212] 4.4.20. Remover cubeta e limpar de acordo com a seção
4.1.
[00213] 4.4.21. Se medindo a segunda amostra com a mesma formulação, começar na etapa 4.4.8
5. Análise de Dados [00214] Este procedimento coleta os espectros de uma gota diluída de solução de formulação depois de sair de um frasco de colírios. A fim de calcular a concentração, os espectros devem ser comparados com uma curva de calibração, que é o espectro medido de uma solução de concentração conhecida. Os dois são comparadas para encontrar a relação entre a altura de espectros da curva medida e a curva de calibração, que é a mesma proporção que as suas concentrações. Para este procedimento, a curva de calibração foi
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69/80 reunida pelo procedimento estabelecido na seção 4.4, mas em uma solução de concentração conhecida, normalmente da solução de partida. Esta solução não foi enviada através de qualquer filtro e mostrou o caso de nenhuma absorção da solução.
[00215] Uma vez que uma gota foi medida e comparada com a curva de calibração, esta pode ser convertida em concentração, que, quando contando para a diluição, pode mostrar a quantidade de fármaco absorvido. Esta fração de massa desaparecida é considerada o percentual de absorção pelo filtro.
[00216] Procedimento Operacional Padrão para remoção de BAK.
Finalidade/Fundamentos [00217] O propósito deste procedimento é o de proporcionar informações para a avaliação da remoção de cloreto benzalcônio a partir de formulações comerciais de colírios. As formulações oftálmicas multidose comerciais têm um teor de conservante adicionado, nomeadamente cloreto de benzalcônio para manter a esterilidade da formulação. Uma elevada frequência de administração da formulação de multidoses conduz a um aumento da absorção sistêmica de tais conservantes. Isso causa danos irreversíveis à córnea. Um filtro feito a partir de partículas de p-HEMA ou de p-HEMA/MAA é concebido para liberar as formulações multidose isentas de conservantes seguras. Uma vez que a concentração de BAK é significativamente baixa na formulação filtrada, os dados de tensão superficial interfacial são utilizados para avaliar a remoção de conservante fracionada a partir da formulação. O procedimento requer apenas uma quantidade mínima de background em tensiômetro da gota pendente para seguir os protocolos, embora ao mesmo tempo uma descrição suficientemente completa para realizar as medições de tensão superficial detalhadas necessárias para a evolução da remoção de BAK.
Produtos químicos:
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70/80 [00218] · Monômero: monômero de 2-hidroxietil metacrilato (HEMA,
97%) e ácido metacrílico (99%) da Sigma-Aldrich Chemicals (St. Louis, MO, EUA) [00219] · Agente de reticulação: triacrilato de trimetilolpropano etoxilado (15) (SR9035) da Sartomer (Warrington, PA, EUA) [00220] · Fotoiniciador: Fotoiniciadores Darocur® 1173 da Ciba
Specialty Chemicals (Tarrytown, NY, EUA) [00221] · Etanol (200 proof) da Decon Laboratories Inc. (King of
Prussia, PA, EUA) [00222] · Cloreto de benzalcônio da MP Biomedicals, LLC [00223] · Água deionizada
Materiais e equipamentos:
[00224] · Papel de filtro limitado 1 da Whatman® Internacional (11 cm de diâmetro, 11 pm de tamanho de poro) [00225] · Seringas de ponta Luer Lok da BD, Franklin Lakes, NT,
EUA [00226] · Agulha dispensadora de aplicador de calibre 14, precisão
1,5 da Creative Hobbies [00227] · Frasco padrão de 30 ml de colírio da Topwell Inc.,
Lexington, KY, EUA
Procedimentos
Preparação do leito filtrante [00228] · Retirar a ponta padrão ou o plugue do frasco de colírio projetado.
[00229] · Verificar o plugue (conta-gotas) para se certificar de que não está lascado ou rachado.
[00230] · Preencher bocal do plugue com duas camadas de papel de filtro. Certificar de que o papel de filtro (pré-corte com base no diâmetro nominal de bocal do plugue) cobre o bocal. Isto é para assegurar que as partículas mais finas do filtro empacotado não sejam
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71/80 dispensadas juntamente com a formulação de colírio filtrada.
[00231] · Medir aproximadamente 0,1 g de partículas préfabricadas de p-HEMA ou de p-HEMA/MAA. Empacotar a área abaixo do bocal do plugue com as partículas.
[00232] · Cobrir a base do plugue com uma camada de tecido de filtro para assegurar que permanecem intactos no interior do plugue.
[00233] · Bater suavemente a camada de filtro de pano com uma pinça para garantir que permaneça intacto perto da base do plugue.
[00234] · Montar o filtro/plugue empacotado para o gargalo do frasco de colírio para completar o projeto proposto.
[00235] · Certificar de que todos os frascos de colírios são rotulados com conteúdo e o tipo de partículas empacotadas.
Orientações gerais para as partículas de limpeza [00236] · Retirar o plugue carregado com partículas do frasco de colírio projetado.
[00237] · Transferir 10-15 ml de solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (PBS) para o frasco de colírio e montar o plugue empacotado de volta para o frasco.
[00238] · Suavemente apertar o frasco de colírio para retirar 10 ml de solução salina tamponada com fosfato transferida do frasco colírio. Esta etapa assegura que impurezas no leito de filtro são lixiviadas para fora após a exposição a PBS.
[00239] · Remover o filtro limpo do frasco de colírio projetado.
[00240] · Lavar o frasco de colírio com água Dl e secar com ar antes de transferir a formulação de colírio.
[00241] · Transferir 10-15 ml de formulação de colírio comercial (0,01% de cloreto de benzalcônio) para dentro do frasco de colírio e a montagem de filtro limpo de volta para o frasco.
Orientações antes das medições de tensão superficial [00242] · Suavemente apertar o frasco de colírios com um filtro
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72/80 incorporado para retirar 0,5 ml de formulações comerciais de colírios. Uma dose inicial de 0,5 ml é retirada para evitar a diluição da formulação filtrada.
[00243] · Dosear um volume de 0,5 ml (aproximadamente 15 gotas de 33 μΙ cada) para medir a tensão superficial da formulação filtrada. Depois de um período de 24 horas, retirar um outro lote de formulação filtrada (0,5 ml) e monitorar a tensão superficial da formulação filtrada.
[00244] · Padronizar um frasco de 5 ml ou uma microplaca é utilizado para a coleta da formulação filtrada para medições da tensão superficial. Lavar o frasco ou a superfície de microplaca com acetona e água Dl antes da coleta da formulação doseada.
[00245] · Utilizando uma nova seringa Luer lock e uma agulha, retirar a formulação doseada a partir do frasco ou microplaca.
Medidas de tensão superficial usando tensiômetro de gota pendente [00246] Esta seção é destinada aos usuários de tensiômetro de gota pendente DSA Kruss e Analisador da Forma da Gota DSA v 1.9, ajudando-os a realizar as medições da tensão superficial interfacial [00247] · Ligar o tensiômetro de gota pendente DSA 100. No momento da escrita, DSA v. 1.9 é o pacote de software utilizado para operar o tensiômetro para as medições da tensão superficial. Iniciar o software DSA1 com o símbolo de atalho. A ilustração a seguir mostra a interface de usuário do software DSA.
[00248] · Garantir que o ângulo de inclinação da inclinação seja definido para 0o [00249] · Selecionar o seguinte item de menu FG > Adquirir para definir a transmissão de imagem para o modo ao vivo. Alternativamente, a tecla de atalho F5 também pode ser utilizada para fazer o mesmo.
[00250] · No menu em Opções, selecionar em sequência as
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73/80 opções Tipo Gota e Sub Tipo. Certificar que o tipo de gota é selecionado como gota pendente [PD] e para o subtipo; a configuração da queda é definida como Superior -> Inferior.
[00251] · Encaixar a seringa Luer lock contendo a formulação doseada no sistema de deposição manual. A ilustração abaixo mostra uma seringa preenchida posicionada no sistema de deposição. Se a ponta de êmbolo da seringa está desalinhada com o sistema de deposição, clicar na aba Recarga sob o painel de controle do dispositivo DSA. Isto move a posição do botão presente no sistema de deposição para cima, para permitir espaço para o êmbolo.
[00252] · Mover a posição da agulha para baixo até que esta apareça na imagem. Isto pode ser feito através do ajuste da posição da barra de deslocamento presente no painel de controle do dispositivo. Alternativamente, a posição da agulha também pode ser controlada pelas teclas de atalho Page Up e Page Down.
[00253] · Regular o zoom da lente para que a imagem da agulha ocupe o centro do quadro. Isso é feito rodando o botão Zoom no canto superior esquerdo do equipamento DSA 100. Para ajustar a nitidez da imagem, clicar em Opções> Assistente de Foco e ajustar o botão de foco na parte superior esquerda do equipamento DSA 100. O campo Mediana é codificado por cores e deve aparecer em verde, indicando um grande valor numérico. Uma boa variedade para o valor médio é de 75-80. Em alternativa, a distância focal pode ser ajustando usando as teclas de atalho Home e End, respectivamente.
[00254] · Selecionar a aba de Dosagem no painel de controle do dispositivo. A formulação na seringa pode ser doseada para fora com os dois botões de ação presentes na aba de Dosagem. A direção das setas corresponde ao movimento do êmbolo da seringa. Clicar no botão marcado com seta para cima para dosar uma gota da seringa.
[00255] · Certificar que o modo de dosagem é definido como
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74/80 contínuo. A velocidade de dosagem pode ser introduzida utilizando o campo de entrada ou o controlador de deslizamento. Uma vez que o volume da formulação filtrada na seringa é apenas de 0,5 ml, as vazões recomendadas são definidas de 20-200 μΙ/min. A velocidade de dosagem mais elevada não é adequada para a produção de gota, mas apenas para o esvaziamento do conteúdo da seringa.
[00256] · Ajustar o zoom e altura da agulha de modo que a gota ocupe tanto quanto 80% de toda a altura do quadro. A imagem contém três linhas coloridas. Estas linhas definem a região de curvatura da gota que o software usa para avaliar a tensão superficial da formulação. Eles podem ser movidos, mantendo o botão do mouse pressionado.
[00257] · Certificar que as duas linhas superiores são posicionadas dentro da região da agulha. A largura da agulha é medida entre estas duas linhas. A linha inferior é colocada ligeiramente abaixo do ponto de transição entre a gota da formulação e a agulha. O software utiliza a curvatura da gota abaixo desta linha para a avaliação da tensão superficial.
[00258] · Calibração manual com base na largura da agulha: Uma imagem padrão da gota contém 768 pixels em relação a uma largura horizontal de 8 polegadas da imagem. O diâmetro exterior nominal da agulha de calibre 14 e 1,5 de precisão utilizado para as medições da gota pendente é de 0,5144 mm. Um software personalizado pode ser utilizado para importar a imagem da gota e estimar a largura da agulha em polegadas. A escala do fator de imagem ou ampliação é calculada com base no diâmetro da agulha.
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75/80 verificar os valores dos parâmetros no âmbito dos respectivos campos de entrada. Certificar que o diâmetro da agulha e o fator de ampliação calculado estão definidas para os valores corretos. Se a tensão superficial da formulação é medida com base na interface de fluido-ar, a densidade da fase de incorporação é definida como a densidade do ar.
[00260] · Uma vez que todos os parâmetros são definidos, clicar no símbolo presente na barra de símbolo abaixo do menu. DSA1 determina e extrai a forma de gota que é indicada por um contorno verde/vermelho circundante a gota.
[00261] · Clicar no símbolo na barra de símbolo. A tensão superficial da formulação é calculada utilizando um ajuste de YoungLaplace. O valor medido aparece na janela de Resultados.
[00262] · Monitorar a tensão superficial da formulação como uma função do tempo, ou seja, medir a tensão superficial dinâmica da formulação, clicar em Rastreador-homem em opções. Introduzir a duração da medição dinâmica e certificar que o seguinte item Extrair perfil e Cálculo está marcado. Inicie o recurso para obter as estimativas de tensão superficial interfacial da formulação em intervalos de tempo regulares.
[00263] · Depois de um período de 24 horas, retirar um outro lote de formulação filtrada, 0,5 ml (cerca de 15 gotas de 33 μΙ cada) e monitorar a tensão superficial da formulação filtrada. Repetir as medições até 10 ml da formulação ser doseada.
[00264] Abaixo está um POP para a preparação de partículas de hidrogel.
Preparação de partículas de hidrogel para filtros de colírio
Finalidade [00265] Este POP descreve a produção com várias proporções de ácido metacrílico (MAA) e 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA) para
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76/80 preparar as partículas para a absorção de cloreto de benzalcônio (BAK) em pontas de filtro concebidas para soluções de fármacos oftálmicos.
[00266] 2.0 Reagentes e Materiais [00267] 2.1 Produtos químicos [00268] 2.1.1 Monômero: monômero de 2-hidroxietil metacrilato (HEMA, 97%) e ácido metacrílico (99%) da Sigma-Aldrich Chemicals (St. Louis, MO, EUA).
[00269] 2.1.2 Agente de reticulação: triacrilato de trimetilolpropano etilado (15) (SR9035) obtido da Sartomer (Warrington, PA, EUA) [00270] 2.1.3 Fotoiniciador: Fotoiniciadores Darocur® 1173 da Ciba
Specialty Chemicals (Tarrytown, NY, EUA).
[00271] 2.1.4 Etanol (200 proof) da Decon Laboratories Inc. (King of
Prussia, PA, EUA).
[00272] 2.1.5 Água deionizada.
[00273] 2.2 Materiais e equipamentos:
[00274] 2.2.1 Béquerde 1 litro (Fisher Industries) [00275] 2.2.2 Agitador magnético (aproximadamente 5 cm*0,6 cm) [00276] 2.2.3 Espátula [00277] 2.2.4 Parafilme (Bemis laboratory film 4'*4') [00278] 2.2.5 Almofariz (13 cm*5 cm) e pilão (13 cm*3 cm) [00279] 2.2.6 Papel de filtro limitado tamanho 1 Whatman©
International (11 cm de diâmetro, 11 pm de tamanho de poro) [00280] 2.2.7 Placa de Petri 55 x 17 mm (diâmetro x altura) Pyrex®.
[00281] 2.2.8 Transiluminador UVB-10 (ULTRA LUM INC, Carson,
CA, EUA) com uma intensidade de 16,50 mW/cm2 acentuadamente atingindo um pico a 310 nm.
[00282] 2.2.9 Filtro de vácuo de pó padrão Welch 2546B-01.
[00283] 2.2.10 PVC não tóxico autoclavável Nalgene® 180 de grau
LAB/FDA/USP VI (3/8 ID).
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77/80 [00284] 2.2.11 Frasco cônico de microfiltro de 125ml Corning
Pyrex®.
[00285] 2.2.12 Funil de filtro de vácuo Buchner de porcelana cerâmica de 320ml 90 milímetros da Coors CoorsTek©.
[00286] 3.0 Procedimento
3.1 Etapas de preparação de partículas (tamanho do lote 50 q) (Monômero -100 % HEMA) [00287] 3.1.1 Misturar 42 ml (1 T) de monômero HEMA, 3 ml (0,07
T) de agente de reticulação SR9035, 360 ml (8,5 T) de água deionizada (Dl) em um béquer de 1 litro.
[00288] 3.1.2 Agitar a mistura utilizando um agitador magnético durante 20 minutos a 900 rpm em temperatura ambiente.
[00289] 3.1.3 Desoxigenar a mistura fazendo borbulhar com nitrogênio puro durante 30 minutos.
[00290] 3.1.4 Após a etapa de desgaseificação, adicionar 300 μΙ (0.007 T) do fotoiniciador Darocur® 1173.
[00291] 3.1.5 A mistura é então irradiada com luz UV durante 2 horas por um transiluminador UVB-10 (ULTRA LUM INC, Carson, CA, EUA) com uma intensidade de 16,50 mW/cm2 acentuadamente atingindo um pico a 310 nm.
[00292] 3.1.6 Durante a cura por UV, certificar que o topo do béquer é coberto com folha de parafilme para evitar a evaporação da água e oxigenação. Além disso, a mistura é agitada continuamente usando uma barra de agitação magnética a cerca de 90 rpm.
[00293] 3.1.7 Depois da etapa de polimerização, a mistura é agitada a cerca de 1500 rpm (utilizando um agitador de motor grande) para desintegrar o gel assim formado.
[00294] 3.1.8 O gel é então separado da solução por método de filtração a vácuo e lavado com uma grande quantidade de água Dl.
[00295] 3.1.9 O gel é então deixado secar durante 24 horas a 54,4Petição 870190050577, de 30/05/2019, pág. 92/142
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60^(130-140^).
[00296] 3.1.10 Esmagar o gel assim obtido usando um almofariz e um pilão para se obter as partículas.
3.2 Etapas de preparação de partículas (tamanho do lote 50 q) (Monômeros - 50% de HEMA + 50% de ácido metacrílico) [00297] 3.2.1 Misturar 42 ml (1 T) dos 2 monômeros (21 ml de HEMA + 21 ml de ácido metacrílico), 3 ml (0,07 T) de agente de reticulação SR9035, 360 ml (8,5 T) de água deionizada (Dl) em um béquer de 1 litro.
[00298] 3.2.2 Agitar a mistura utilizando um agitador magnético durante 20 minutos a 900 rpm em temperatura ambiente.
[00299] 3.2.3 Desoxigenar a mistura fazendo borbulhar com nitrogênio puro durante 30 minutos.
[00300] 3.2.4 Após a etapa de desgaseificação, adicionar 300 μΙ (0.007 T) do fotoiniciador Darocur® 1173.
[00301] 3.2.5 A mistura é então irradiada com luz UV durante 2 horas por um transiluminador UVB-10 (ULTRA LUM INC, Carson, CA, EUA) com uma intensidade de 16,50 mW/cm2 acentuadamente atingindo um pico a 310 nm.
[00302] 3.2.6 Durante a cura por UV, certificar que o topo do béquer é coberto com folha de parafilme para evitar a evaporação da água e oxigenação. Além disso, a mistura é agitada continuamente usando uma barra de agitação magnética a cerca de 90 rpm.
[00303] 3.2.7 Depois da etapa de polimerização, a mistura é agitada a cerca de 1500 rpm (utilizando um agitador de motor grande) para desintegrar o gel assim formado.
[00304] 3.2.8 O gel é então separado da solução por método de filtração a vácuo e lavado com uma grande quantidade de água Dl.
[00305] 3.2.9 O gel é então deixado secar durante 24 horas a 54,460^(130-140^).
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79/80 [00306] 3.2.10 Triturar o gel assim obtido usando um almofariz e um pilão para se obter as partículas.
3.3 Etapas de preparação partículas (tamanho do lote de 50 q) (Monômeros - 75% de ácido metacrílico + 25% de HEMA) [00307] 3.3.1 Misturar 42 ml (1 T) dos 2 monômeros (31,5 mL de ácido metacrílico + 10,5 ml de HEMA), 3 ml (0,07 T) de agente de reticulação SR9035, 360 ml (8,5 T) de água deionizada (Dl) em um béquer de 1 litro.
[00308] 3.3.2 Agitar a mistura utilizando um agitador magnético durante 20 minutos a 900 rpm em temperatura ambiente.
[00309] 3.3.3 Desoxigenar a mistura fazendo borbulhar com nitrogênio puro durante 30 minutos.
[00310] 3.3.4 Após a etapa de desgaseificação, adicionar 300 μΙ (0,007 T) do fotoiniciador Darocur® 1173.
[00311] 3.3.5 A mistura é então irradiada com luz UV durante 2 horas por um transiluminador UVB-10 (ULTRA LUM INC, Carson, CA, EUA) com uma intensidade de 16,50 mW/cm2 acentuadamente atingindo um pico a 310 nm.
[00312] 3.3.6 Durante a cura por UV, certificar que o topo do béquer é coberto com folha de parafilme para evitar evaporação de água e oxigenação. Além disso, a mistura é agitada continuamente usando uma barra de agitação magnética a cerca de 90 rpm.
[00313] 3.3.7 Depois da etapa de polimerização, a mistura é agitada a cerca de 1500 rpm (utilizando um agitador de motor grande) para desintegrar o gel assim formado.
[00314] 3.3.8 O gel é então separado da solução por método de filtração a vácuo e lavado com uma grande quantidade de água Dl.
[00315] 3.3.9 O gel é então deixado secar durante 24 horas a 54,460^(130-140^).
[00316] 3.3.10 Triturar o gel assim obtido usando um almofariz e um
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80/80 pilão para se obter as partículas.
3.4 Etapas de limpeza de Partículas (Comum para todos) [00317] 3.4.1 Remover a parte monômero que não reagiu e outras impurezas, embeber as partículas recentemente trituradas em 800 ml (19 T) de etanol durante 2 dias enquanto se agita a mistura a 300 rpm usando um agitador magnético. Certificar de alterar o solvente todos os dias. Separar as partículas a partir de etanol usando filtração sob vácuo e secar as mesmas durante 24 horas a 54,4-60°C(130-140cF).
[00318] 3.4.2 Após lavagem de etanol, embeber as partículas em
800 ml (19 T) de água Dl durante 4 dias (mudando a água todos os dias), enquanto agitando a mistura a 300 rpm utilizando um agitador magnético. Separar as partículas de água usando filtração sob vácuo e secar as mesmas durante 24 horas a 54,4-60^(130-140^) para obter as partículas finais foram limpas.
[00319] Todas as patentes, pedidos de patentes, pedidos provisórios, e as publicações referidas ou mencionadas aqui são incorporados por referência na sua totalidade, incluindo todas as figuras e tabelas, na medida em que não sejam incompatíveis com os ensinamentos explícitos deste relatório descritivo.
[00320] Deve ser entendido que os exemplos e as modalidades aqui descritos são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridas aos técnicos especialistas no assunto e devem ser incluídas dentro do espírito e alcance deste pedido.

Claims (24)

1. Dispositivo de remoção de conservante caracterizado por compreender uma matriz polimérica hidrofílica porosa, a matriz polimérica hidrofílica porosa compreende um material com uma permeabilidade hidráulica maior do que 0,01 Da e se encaixa em uma saída de um recipiente para uma solução, emulsão, ou suspensão, em que a matriz polimérica hidrofílica porosa rapidamente e seletivamente remove um conservante da solução, emulsão ou suspensão.
2. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica hidrofílica porosa tem um coeficiente de partição para o conservante da solução, emulsão, ou suspensão de pelo menos 100.
3. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é feito de partículas afiadas ásperas.
4. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica hidrofílica porosa é pré-carregada com o conservante de 1 a 90% de saturação do conservante na matriz polimérica hidrofílica porosa.
5. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica hidrofílica porosa compreende poli hidroxil etil metacrilato (pHEMA), poli hidroxil etil metacrilato-co-ácido metacrílico, ou uma combinação dos mesmos.
6. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica hidrofílica porosa tem poros interligados, em que os poros têm um raio médio de 1 a 60 pm.
7. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica
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2/4 hidrofílica porosa é particionada como micropartículas com seções transversais de 2 a 100 pm.
8. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a permeabilidade hidráulica é maior do que 1 Da.
9. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o conservante é o cloreto de benzalcônio (BAK).
10. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o gel polimérico hidrofílico é pré-carregado com o BAK a uma concentração de um a 100 vezes maior do que a solução, emulsão, ou suspensão no recipiente.
11. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica hidrofílica porosa é pré-carregada com um segundo conservante.
12. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica hidrofílica porosa inclui um fármaco hidrofílico a um nível abaixo da saturação.
13. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica hidrofílica porosa é saturada com um fármaco hidrofílico.
14. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda micropartículas antibacterianas.
15. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que as micropartículas antibacterianas compreendem prata.
16. Dispositivo de remoção de conservante, de acordo com
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3/4 a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um agente de remoção de oxigênio.
17. Dispositivo multidose para a liberação de uma solução oftálmica caracterizado por compreender um frasco compressível; um dispositivo de remoção de conservante, como definido na reivindicação 1, que compreende uma matriz polimérica hidrofílica porosa, uma solução compreendendo um agente oftálmico, um conservante, e, opcionalmente, uma fonte de conservante para manter a concentração de conservante na solução, em que o frasco compreende um prolongamento de saída, em que o dispositivo de remoção de conservante, depois de seco tem dimensões menores do que as dimensões internas do prolongamento de saída, em que dispositivo de remoção de conservante, quando molhado tem dimensões maiores do que as dimensões internas do prolongamento de saída.
18. Dispositivo multidose, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a fonte de conservante é uma membrana de pHEMA incluída a 1-10% em volume do volume da solução, em que a membrana de pHEMA inclui o conservante presente em uma concentração igual à solução.
19. Dispositivo multidose, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica hidrofílica porosa compreende poli hidroxil etil metacrilato (pHEMA).
20. Dispositivo multidose, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o conservante é o cloreto de benzalcônio (BAK).
21. Dispositivo multidose, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o agente oftálmico compreende timolol, dorzolamida, fosfato de dexametasona, dexametasona, bimatoprost, ou latanoprost.
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22. Método de administração de um agente oftálmico, caracterizado por compreender:
proporcionar um frasco compressível que compreende um dispositivo de remoção de conservante, como definido na reivindicação 1, na saída do frasco compressível;
proporcionar uma solução compreendendo um agente oftálmico e um conservante; e aplicar a pressão para o frasco compressível, em que a solução é forçada através do dispositivo de remoção de conservante, como definido na reivindicação 1, em que pelo menos 50 por cento do conservante são removidos a partir da solução e em que pelo menos 50 por cento do agente oftálmico são retidos pela solução.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de remoção de conservante como definido na reivindicação 1 é pré-carregado com o conservante.
24. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de remoção de conservante como definido na reivindicação 1 é pré-carregado com o agente oftálmico.
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