JP2023018042A - 寛容原性ペプチドを用いた治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1日目:約15~約40μgの1回目の用量;
14日±7日目:約35~65μgの2回目の用量;
28日±7日目:約80~120μgの3回目の用量;
42日±7日目:約300~500μgの4回目の用量;
56日±7日目:約300~1800μgの5回目の用量;
70日±7日目:約300~1800μgの6回目の用量;
84日±7日目:約300~1800μgの7回目の用量;
98日±7日目:約300~1800μgの8回目の用量;
112日±7日目:約300~1800μgの9回目の用量;及び
126日±7日目:約300~1800μgの10回目の用量。
14日目:約50μgの2回目の用量;
28日目:約100μgの3回目の用量;
42日目:約400μgの4回目の用量;
56日目:約800μgの5回目の用量;
70日目:約800μgの6回目の用量;
84日目:約800μgの7回目の用量;
98日目:約800μgの8回目の用量;
112日目:約800μgの9回目の用量;及び
126日目:約800μgの10回目の用量。
1日目:約25μgの1回目の用量;
14日目:約50μgの2回目の用量;
28日目:約100μgの3回目の用量;
42日目:約400μgの4回目の用量;
56日目:約400μgの5回目の用量;
70日目:約400μgの6回目の用量;
84日目:約400μgの7回目の用量;
98日目:約400μgの8回目の用量;
112日目:約400μgの9回目の用量;及び
126日目:約400μgの10回目の用量。
1日目:約25μgの1回目の用量;
14日目:約50μgの2回目の用量;
28日目:約100μgの3回目の用量;
42日目:約400μgの4回目の用量;
56日目:約1600μgの5回目の用量;
70日目:約1600μgの6回目の用量;
84日目:約1600μgの7回目の用量;
98日目:約1600μgの8回目の用量;
112日目:約1600μgの9回目の用量;及び
126日目:約1600μgの10回目の用量。
1日目:約15~約40μgの1回目の用量;
14日±7日目:約35~65μgの2回目の用量;
28日±7日目:約80~120μgの3回目の用量;
42日±7日目:約300~500μgの4回目の用量;
56日±7日目:約600~1500μgの5回目の用量;
70日±7日目:約600~1500μgの6回目の用量;
84日±7日目:約600~1500μgの7回目の用量;
98日±7日目:約600~1500μgの8回目の用量;
112日±7日目:約600~1500μgの9回目の用量;及び
126日±7日目:約600~1500μgの10回目の用量。
1日目:約15~約40μgの1回目の用量;
14日±7日目:約35~65μgの2回目の用量;
28日±7日目:約80~120μgの3回目の用量;
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56日±7日目:約300~1800μgの5回目の用量;
70日±7日目:約300~1800μgの6回目の用量;
84日±7日目:約300~1800μgの7回目の用量;
98日±7日目:約300~1800μgの8回目の用量;
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126日±7日目:約300~1800μgの10回目の用量。
1日目:約15~約40μgの1回目の用量;
14日±7日目:約35~65μgの2回目の用量;
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56日±7日目:約300~1800μgの5回目の用量;
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126日±7日目:約300~1800μgの10回目の用量。
本明細書で用いられる場合、「寛容原性」との用語は、特定の抗原に対する寛容を誘導することができることを意味する。
本発明の一態様では、寛容原性ペプチドはアピトープである。
寛容原性ペプチド又はアピトープは、従って、抗原プロセシングされることなくin vitroでMHC分子に結合し、T細胞に提示されることができる。
a) (CD28に対する抗体を用いる、又はそれを用いない)固定されたAPC
b) (CD28に対する抗体を用いる、又はそれを用いない)クラスI又はII MHC分子を含有する脂質膜、及び
c) (CD28に対する抗体を用いる、又はそれを用いない)プレート結合形態の精製された天然MHC又は組み換えMHC
が含まれる。
(a) そのペプチドがin vivo で標的エピトープである疾患に罹患する感受性の低下;
(b) CD4+ T細胞におけるアネルギーの誘導(それは、それに続くインビトロにおける抗原投与により検出され得る);
(c) 以下を含む、CD4+ T細胞集団の変化
(i) 増殖の低下;
(ii) IL-2、IFN-γ及びIL-4の産生量の下方調節;及び
(iii) IL-10の産生量の増大。
所与の抗原内のT細胞エピトープを特定するための、当該技術分野において既知の多数の方法がある。
「ペプチド」との用語は通常の意味で使用され、典型的には隣接するアミノ酸のα-アミノ基とカルボキシル基の間のペプチド結合により互いに連結された典型的にはL-アミノ酸の一連の残基を意味する。この用語には改変ペプチド及び合成ペプチド類似体が含まれる。
MBP 30-44: H-Pro-Arg-His-Arg-Asp-Thr-Gly-Ile-Leu-Asp-Ser-Ile-Gly-Arg-Phe-NH2 (配列番号1)
MBP 83-99: H-Glu-Asn-Pro-Val-Val-His-Phe-Phe-Lys-Asn-Ile-Val-Thr-Pro-Arg-Thr-Pro-NH2 (配列番号2)
MBP 131-145: H-Ala-Ser-Asp-Tyr-Lys-Ser-Ala-His-Lys-Gly-Phe-Lys-Gly-Val-Asp-NH2 (配列番号3); 及び
MBP 140-154: H-Gly-Phe-Lys-Gly-Val-Asp-Ala-Gln-Gly-Thr-Leu-Ser-Lys-Ile-Phe-NH2 (配列番号4)。
KKKKYVSIDVTLQQLESHKKK (配列番号5)
GLKMFPDLTKVYSTD (配列番号6)。
KKKKYVSIDVTLQQLESHKKK (配列番号5)は、本明細書においてRNB-5D-K1とも称される。
GLKMFPDLTKVYSTD (配列番号6)は、本明細書においてRNB-9Bとも称される。
本明細書に記載のペプチドは、異常又は病的免疫寛容に関連する状態を治療又は予防するために、本発明に従って使用される。上に論じたように、免疫寛容とは、免疫反応を引き起こす能力を有する物質又は組織に対し免疫系が反応しない状態である。
(i) 無害の外来物質に対する不適切な反応に起因する、アレルギー;
(ii) 自己反応性T細胞による自己組織抗原に対する反応に起因する、自己免疫疾患;及び(iii) 移植に対する反応に起因する、移植片拒絶。
多発性硬化症(MS)は、CNS白質中に散在する多数の脱髄病変により特徴づけられる慢性炎症性疾患であり、様々な部位に様々な回数生じる(McFarlin及びMcFarland, 1982 New England J. Medicine 307:1183-1188及び1246-1251)。
視神経炎(ON)は眼の網膜を支配する視神経の脱髄を伴う炎症である。それは不定の状態であり、任意の以下の症状を呈し得る:視野のぼやけ、視力の低下、一部又はすべての色覚の喪失、完全な又は部分的な失明、及び眼の奥の痛み。
・視力の低下(視野のぼやけ);
・眼痛;
・色弱(色覚の低下);
・運動及び音眼閃(Movement and sound phosphenes)(左右の眼の運動又は音によりもたらされる、視覚による閃光の感覚);
・熱又は極度の疲労で症状が悪化する、ウートフ徴候(Uhthoff's symptom)。
本発明による組成物でのONの治療により、任意のこれらの症状が予防、低減又は改善され得る。ONの進行をモニターするために、スネレン視力表を用いて視力が便利に測定され得る。
本発明の一態様では、対象はグレーブス病を有する。
本発明は、複数の用量が濃度を上げながら患者に与えられる、「用量漸増」投与計画に関する。
1日目:約15~約40μgの1回目の用量;
14日±7日目:約35~65μgの2回目の用量;
28日±7日目:約80~120μgの3回目の用量;
42日±7日目:約300~500μgの4回目の用量;
56日±7日目:約300~1800μgの5回目の用量;
70日±7日目:約300~1800μgの6回目の用量;
84日±7日目:約300~1800μgの7回目の用量;
98日±7日目:約300~1800μgの8回目の用量;
112日±7日目:約300~1800μgの9回目の用量;及び
126日±7日目:約300~1800μgの10回目の用量。
(i) 状態について抗原を特定すること;
(ii) 抗原について寛容原性ペプチドを特定すること;及び
(iii) 本発明に従って対象に寛容原性ペプチドを投与すること。
再発型多発性硬化症を有するHLA DRB1*15陽性である40人の患者において、ATX MS 1467の安全性、免疫学、及びイメージングベースの有効性のバイオマーカー(ガドリニウム増強MRIスキャニング)に対する効果の非盲検用量漸増評価を行った。
第I相の非盲検用量漸増試験。8週間の漸増期間(14±3日の間隔で25、50、100、400及び800μgを投与);6週間の完全用量治療期間(14±3日の間隔で5回800μgを投与);28週間の経過観察期間(試験医薬での治療なし)。コホート1の患者は、皮内で(i.d.)ATX-MS-1467で処理した;コホート2の患者は、皮下で(s.c.)ATX-MS-1467で処理した。それぞれ最初の10人及び20人の患者に最後の800μgの用量を投与した後、コホート1についての安全性データを組み合わせて、データモニタリング委員会(DMC)による中間安全審査(interim safety review)に供した。
**パーセンテージはITT集団における患者数に基づく。
i.d. = 皮内、ITT = 治療意図(intention-to-treat)、MRI = 磁気共鳴イメージング、PP = パープロトコル、s.c. = 皮下
診断:McDonald基準により定義され、神経科医により評価されるRMSを有し、ヒトリンパ球抗原(HLA)-DRB1*15陽性
主要な選択基準:
・>1000カウント毎分(cpm)であり、バックグラウンドに比べ、>3の刺激指数を有すると定義される、MBPに対する反応におけるT細胞増殖の高いベースラインレベル。
・罹患期間≦10年(最初の臨床事象から)
・過去12か月間に少なくとも1回の再発の記録、又はスクリーニングの前の過去24か月以内に2回の再発。
・拡大障害状態尺度(Expanded disability status scale、EDSS)スコア≦5.5
・インフォームドコンセントの際に18歳以上55歳以下
・プロトコルに定義されるような、男性及び女性についての避妊具の使用。
書面によるインフォームドコンセントを提供する用意があり、提供することができる。
ATX-MS-1467A:リン酸緩衝食塩水(PBS)中の等量のペプチドATX-MS-01、ATX-MS-04、ATX-MS-06及びATX-MS-07で作製した4 mg/mLの混合物。
ATX MS 1467B:PBS中の等量のペプチドATX-MS-01、ATX-MS-04、ATX-MS-06及びATX-MS-07で作製した0.5 mg/mLの混合物。
コホート1:i.d.
コホート2:s.c.
患者は、16週間、14±3日の間隔で1又は2回のATX-MS-1467の注射を受ける予定であった。
有効性
磁気共鳴イメージング
・MRI 新たなGD増強病変、T2高強度病変、T1低強度病変。-4週目、試験1日目;4週目及び8週目の受診前の週又はその受診の週;12、16、20、28、36及び48週目の受診、すべての経過観察受診の前の週;早期中止時の受診。MRIは、安全性及び有効性の一部として評価した。
・有害事象(AE):重症度、ATX-MS-1467との関連、転帰、取った処置、発症、消退日、重篤度。試験を通して記録した。
・注射部位反応:すべての注射時。
・バイタルサイン:心拍数、収縮期及び拡張期血圧、体温。スクリーニング時、-4週目、各注射受診時。
・身体検査: スクリーニング時、-4週目、各注射受診時;早期中止の受診時。
・12誘導心電図:スクリーニング時、及び-4週目。
・神経学的検査:Kurtzke機能系(Kurtzke Functional System、KFS)及び(Kurtzke)拡大障害状態尺度(EDSS)。スクリーニング時、-4週目、試験1日目、12週目、すべての経過観察受診;早期中止の受診時。
・血液学:赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、平均赤血球ヘモグロビン[MCH]、平均細胞ヘモグロビン濃度(mean cell hemoglobin concentration)[MCHC]、総白血球数及び白血球百分率、血小板数。すべての受診時。
・臨床化学:尿素、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、クレアチニン、総ビリルビン、ALT、AST、アルカリホスファターゼ[ALP]、血清タンパク質、尿酸、カルシウム、リン酸塩。すべての受診時。
・尿検査:すべての受診時
・甲状腺機能検査:T3、T4及びTSH。スクリーニング時、異常な結果がスクリーニング時に得られた場合-4週目、48週目;早期中止の受診時。
・抗ペプチド抗体検査:スクリーニング時。スクリーニング時にHLA-DRB1*15陽性であった患者について、16週目、20週目。
・MS発作:-4週目からのすべての受診時。
・尿妊娠検査:スクリーニング時、-4週目、各注射受診時、最初の経過観察受診時(20週目);早期中止の受診時。
正式な標本サイズの計算及び正式な中間解析は行わなかった(確認的な統計的検定は行わなかった)。P値は、記述的な目的のためだけに示した。試験調査は探索的であり、結論は、完全な一連の患者の証拠に基づいていた。
有効性、MRI
コホート1のMRI集団では、新たな又は持続的なGd増強病変の平均数が、ベースラインでの3.4 (SD: 8.23)から48週目/ETでの2.5(SD: 4.91)に、全体的に減少した;ベースラインから16週目の減少(0.9病変;SD:1.67)は、統計的に有意であった(p = 0.030)。これらの傾向はITT集団でも見られ、新たな又は持続的なGd増強病変の平均数が試験1日目(5.0、SD:9.76)から16週目(1.2、SD:1.81;p<0.001)に統計的に有意に減少し、16週目から48週目/ETを通して3.2(SD:5.33)に増大した。コホート1におけるGd増強病変の総体積もまた、ベースラインでの304.8mm3から48週目での200.1mm3に、-104.8mm3と全体的に減少した。
治療中に発現した有害事象
治療中に発現した有害事象の包括的な概要-ITT集団
コホート1において治療関連のAEの数が多かったことは、このコホートにおいて経験された注射部位反応の数が多かったことにより推進された。コホート1では、すべての用量レベルにおいて最も頻繁に報告された薬剤関連のTEAEは、注射部位紅斑であった(100μg:n=8、38.1%;800μg投与を合わせて:n=9、42.9%)。1人の患者(4.8%)は治療関連の発熱を報告し(50μg)、1人の患者は治療関連のインフルエンザ様疾患を報告した(100μg)。
ATX-MS-1467(MSC2358825A)の安全性及び再発型多発性硬化症を有する対象における免疫寛容に対する効果を評価するために、非盲検、単群、プルーフオブコンセプト試験を行った。
これは、再発型MSを有する対象における多施設共同非盲検第IIa相試験である。試験は5つの期間から成っていた;対象は48週間試験を継続した。
1日目:ATX-MS-1467 50μg ID
15日目:ATX-MS-1467 200μg ID
29日目:ATX-MS-1467 800μg ID。
少なくとも15人の評価可能な対象を、試験参加のために計画した。
McDonald診断基準(2010)に基づき、再発寛解型MS(RRMS)又は二次進行型MS(SPMS)を有し、最近のMS活性の臨床的証拠、2回目の受診時のMRIにおける少なくとも1つのコントラスト増強病変(contrast-enhanced lesion、CEL)、2回目の受診から4回目の受診に少なくとも1つの新たなCELが存在する18歳以上65歳以下の男性及び女性の外来患者は、試験参加に適格とした。対象は、試験治療の開始前に0~5.5の拡大障害状態尺度(EDSS)スコアを有し、HLA DRB1*15陽性であり、神経学的に安定でなければならなかった。対象が、一次進行型MS、ガドリニウム(Gd)の投与を阻む腎臓状態、治療前の受診時に<500/μLのリンパ球数若しくは<1500/μLの好中球数、又は試験参加を阻む他の根本的な医学的状態を有していた場合、対象はこの試験に適格でないとした。
調査医薬品はATX-MS-1467であり、合計20週間、2週間に1回ID投与し、50μgの開始用量から4週間かけて増量し800μgの最終用量にした。個別のバッチ番号は要求に応じて入手可能である。
1回目の受診から19回目の受診まで、最大の試験参加期間は48週間であった。試験治療期間は20週間であった。
適用せず。
有効性:
主要エンドポイントは、3つのベースラインのスキャン(2、3及び4回目の受診)におけるT1 CELの平均数と比べた、最後の3つの治療中のスキャン(12、16及び20週目)におけるT1 CELの平均数の変化であった。
・MRI
・予定されたベースライン後のMRI受診各々におけるT1 CELの総数
・予定されたベースライン後のMRI受診各々におけるT1 CELの総数の、ベースライン(3つのベースラインのスキャン、2、3及び4回目の受診の平均)からの変化
・予定されたベースライン後のMRI受診各々におけるT1 CELの総体積の、ベースライン(3つのベースラインのスキャン、2、3及び4回目の受診の平均)からの変化
・予定されたベースライン後のMRI受診各々における、新たな又は新たに拡大したT2病変の総数
・予定されたベースライン後のMRI受診各々における、T1 CELの総数の4回目の受診からの変化
・予定されたベースライン後のMRI受診各々における、T1 CELの総体積の4回目の受診からの変化
・臨床
・20週目における平均の年間再発率(ARR)
・最初の再発までの時間
・20週目における合計のEDSSスコアのベースラインからの変化
・20週目における合計の多発性硬化症機能複合(Multiple Sclerosis Functional Composite、MSFC)スコアのベースラインからの変化。
・反応者のサブグループにおける28及び36週目の治療中止後のMRIパラメータに対するATX-MS-1467の効果の維持
・末梢血/末梢血単核細胞(PBMC)及びCSFにおける免疫学的マーカー(例えば、サイトカイン、抗体)の経時的調節
・末梢血及びCSFにおける疾患マーカー(例えばOCB、免疫グロブリンG [IgG] 指標、脱髄)の経時的変化
・11、20及び24週目の血清抗ペプチド抗体レベル
・MBP誘導PBMC増殖の経時的変化
・20週目のMBP誘導PBMC増殖のベースラインからの変化
・36週目/試験終了時のMBP誘導PBMC増殖の20週目からの変化。
安全性エンドポイントには以下が含まれた:
・治療中に発現した有害事象(TEAE)の性質、頻度、及び重症度
・注射部位反応の頻度及び重症度
・バイタルサイン測定値、身体検査の所見、臨床検査変数(clinical laboratory variable)、心電図、及び時期尚早の試験の終了の頻度及びタイミング。
この試験についての標本サイズは、3つの前提に基づいていた:(1) 3つのベースラインのスキャンにおけるCELの平均数と比べ、CELの数が70%低下するという治療効果;(2)ベースラインにおけるCELの平均数は5であり、標準偏差(SD)は6である; 及び(3)治療後の期間(24~36週目)中のCELの平均数は1.5であり、SDは1.8である。両側5%レベルを用いると、模擬試験の>80%及び>90%が、それぞれ12人及び14人の対象の標本サイズで、統計的に有意な結果を示した。従って、15人の対象の標本サイズを選択した。
対象の性質(Subject Disposition):
試験参加のためにスクリーニングされた対象は93人であった;37人(39.8%)の対象を登録した。19人(51.4%)の対象が漸増期間に入り、それを完了し、18人(48.6%)の対象が治療期間を完了した。1人の対象(2.7%)は、下痢の有害事象(AE)のために調査医薬品(IMP)を中止した。別の1人の対象(2.7%)は、治療期間の完了後、同意を取り下げた。19人の適格な対象はすべて、ITT、mITT、及び安全性分析セットに含まれた。20週目において≧60%のT1 Gd増強病変数のベースラインからの低下を実証した7人の対象が、反応者分析セットに含まれた。
試験における対象の平均年齢は、27.1歳(19~38歳に及ぶ)であり、対象の大部分は<30歳であった(73.7%)。大抵の対象は女性であり(78.9%)、すべての対象は白色人種であった。19人の対象はすべてRRMSの診断を有しており、対象の大部分(89.5%)は、2回目の受診前24カ月間に1~2回の再発を報告していた。ベースラインにおけるEDSSスコアの中央値は2.00(1.5~3.5に及ぶ)であった。国立多発性硬化症協会(National Multiple Sclerosis Society、NMSS)参照集団に基づくベースラインにおけるMSFCスコアの中央値は0.470(-0.95~1.21に及ぶ)であった。T1 Gd増強病変の平均数及び平均体積は、それぞれ7.4(1~31に及ぶ)及び0.838mL(0.05~3.65mLに及ぶ)であった。
mITT分析セットを用いたノンパラメトリック分析に基づき、治療中(12、16及び20週目)のT1 Gd増強病変の平均数は、ベースラインに比べ統計的に有意に減少した(p = 0.0143)。位置変化のHodges-Lehmann推定値(95% CI)は、-1.3 (-6.3, 0.0)であった。同様に、新たなT1 Gd増強病変の平均数は、統計的に有意に減少した(p = 0.0106)。位置変化のHodges-Lehmann推定値(95% CI)は、-1.3 (-5.7, 0.0)であった。新たなT1 Gd増強病変の補助的分析の結果は、一次分析と一致していた。
全体として、78.9%の対象が試験の遂行中に少なくとも1つのTEAEを報告した;57.9%の対象におけるTEAEは、IMPに関連すると評価された。最も頻繁に報告されたTEAEは、注射部位紅斑(26.3%)、頭痛(21.1%)、及び鼻咽頭炎(15.8%)であった。
ベースラインコントロール期間に比べた、治療期間中のT1 Gd増強病変の減少の中央値は、ノンパラメトリックなWilcoxonの符号付き順位検定に基づき、統計的に有意であった(p = 0.0143)。位置変化のHodges-Lehmann推定値(95% CI)は、-1.3 (-6.3, 0.0)であった。
実施例1及び2における2つの試験の結果を比較した。図1及び2に示されるように、新たな病変が有意に減少しており、両試験において有効性が確認された。しかし、図1は、用量漸増計画が有効性を最大化するのに重要であることを示している。1回目の試験で用いたより用量漸増は、新たな病変数の78%の低下をもたらしたのに対し、図2は、2回目の試験で用いた短期間の用量漸増計画がこのレベルの低下をもたらさなかったことを示している。一方、図2は、最大用量(800μg)での反復治療が有効性を引き延ばしたことを示している。従って、最大の有効性のためには、1回目の試験のより長期間の用量漸増を、2回目の試験で用いた最大用量での長期治療と組み合わせて用いるべきである。
グレーブス病を有し、現在抗甲状腺療法で治療されていない男性及び女性の対象における、ATX-GD-59の安全性及び原理の証明の試験:皮内注射により投与する5つを超える用量レベルでの漸増を用いた非盲検試験。
HLA-DRB1*15、HLA-DRB1*03及び/又はHLA-DRB1*04陽性であり、現在抗甲状腺療法で治療されていない、グレーブス病を有する約12人の評価可能な対象における、ATX-GD-59の安全性、耐性及び有効性の非盲検用量漸増評価。
1. 臨床及び検査所見から医師により評価されたグレーブス病の、及び抗甲状腺治療を受けていないという、診断。
2. 定量化可能なレベルのTSHR抗体。
3. 検出不可能なレベルの甲状腺刺激ホルモンを含む、遊離T3及び/又は遊離T4のレベルの上昇(それぞれ15 pmol/L及び35 pmol/Lを超えない)。
4.HLA-DRB1*15、HLA-DRB1*03及び/又はHLA-DRB1*04陽性。
5.インフォームドコンセントの時に18歳以上65歳以下。
6.対象は書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、それをすることができ、プロトコルの評価/手順に従う意思がなければならない。
7.男性の対象は(生物学的に又は外科的に)不妊でなければならない、或いは、試験期間中、ATX-GD-59の最後の投与の少なくとも90日後までは信頼できる産児制限法の使用を約束しなければならない。
8.出産可能な女性の対象は、:
- 妊娠も、授乳も、妊娠を試みることもしていてはならず、かつ
- 試験の全期間にわたって及びATX-GD-59の最後の投与後の少なくとも90日間、以下に定義する非常に効果的な避妊法を使用しなければならない
1.妊娠又は授乳している対象、及び/又は産後期間の対象。
2.治験責任医師の意見で、対象の試験への参加を除外する、反応の既往歴又は過敏性反応。
3.試験1日目の前の過去3か月以内の、任意の抗甲状腺薬、例えばカルビマゾールでの治療。
4.放射性ヨウ素での過去の治療、又は(部分的若しくは完全な)甲状腺摘出。
5.ステロイドを要する視神経圧迫及び/又は臨床活性スコア>3を含む中等度又は重度の眼窩疾患の徴候。
6.嚥下困難又は呼吸困難等の局所的な症状をもたらす巨大かつ圧縮性の甲状腺腫。
7.試験1日目の前3か月以内の、吸入ステロイドを除いた、ステロイド(経口及び/又は非経口経路により投与される)又は副腎皮質刺激ホルモンでの治療。
8.甲状腺機能亢進以外の原因を有しない錯乱、発熱等の甲状腺クリーゼ(thyroid storm)の症状及び徴候。
9.甲状腺中毒症の緊急治療を必要とする重大な心疾患、及び/又は心房細動。
10.リツキシマブを含む生物学的又はペプチドベースの治療法を用いた過去の治療。
11.グレーブス病を治療するための疾患関連T細胞ワクチン又はペプチド寛容化剤の以前の使用。
12.ATX-A内の任意のペプチドに特異的な血漿中の検出可能なレベルの抗体、重要な薬剤アレルギー暦。
13.試験1日目の前3か月以内の、任意の調査薬剤の使用、又は任意の臨床試験への参加。14.試験1日目の前3か月以内の、任意のサイトカイン又は抗サイトカイン療法での治療。15.スクリーニング受診時の、正常値の上限の>3倍の総ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)又はアルカリホスファターゼにより定義される、不適切な肝機能。
16.治験責任医師の意見で、試験への参加を不可能とする、又はインフォームドコンセントを提供する能力を害する、重大な医学疾患又は精神状態;任意の他の臨床的に明らかな自己免疫疾患を有する対象。
17.ATX-GD-59の最初の投与(試験1日目)の前4週間以内に、治験責任医師により判定された、臨床的に明らかな疾患。
18.活動性又は慢性の感染性疾患又は免疫機能を損なう任意の疾患(例えば、HIV+、HTLV-1、ライム病、潜伏性又は活動性TB、肝炎)の既往歴。
19.スクリーニング受診前4週間における大手術。
20.既知の骨粗しょう症又は代謝性骨疾患。
22.対象が、彼/彼女が継続することを妨げる重篤な又は重度の有害事象を経験する。
23.対象が、試験を継続することにより対象に対するリスクの増大をもたらす重大なプロトコル違反を招く。
24.対象が早期の中止を求める。
25.治験責任医師又は出資者の要請(例えば、対象の健康が試験を続けることにより損なわれる、又は対象がプロトコル若しくは試験手順に従う意思がない、若しくはそれをすることができない、と考えられる場合)。
26.対象が経過観察できなくなる。
27.対象が除外基準又はプロトコルにより禁止されている治療を必要とする。
28.対象が、ATX-GD-59のいずれかのペプチドに対し、有害な免疫反応の臨床徴候を伴う、抗薬剤抗体アッセイにおける強く増大した陽性反応を示す。これらは、ATX-GD-59での治療後の原因不明の悪寒、熱又はインフルエンザ様症状であり得る。
29.対象が妊娠する。
30.スクリーニング受診時のGD-59。
・症状のある患者は、頻脈又は他の症状を制御するよう調整されたプロプラノロール(1日当たり160mgまで)で治療することができる。別のβアドレナリン受容体遮断が必要な場合は、これは試験医療監視者と合意されなければならない。
・β遮断薬の使用に禁忌がある場合(例えば、喘息)、律速カルシウムチャネル遮断薬(rate limiting calcium channel blocker)(例えばジルチアゼムMR、1日120~240mg)を代わりに使用することができる。これもまた、試験医療監視者と合意されなければならない。
・対象が、2連続の計画された又は計画されていない受診において、トリガーレベルの遊離T3(>20pM)及び/又は遊離T4(>45pM)を有する。
・ベースライン(試験1日目)から>5kgの継続的な体重減少。
・>120bpmの持続性頻脈。
・甲状腺中毒症の緊急治療が必要となる重大な心臓事象。
・治験責任医師又は治療医師が、試験中任意の時点で、抗甲状腺薬を投与することが適切であると考える場合。
試験は、スクリーニング受診、18週間の投与期間、4週間後(最後の投与後)の有効性評価、及び8週間の経過観察期間から成る。
ATX-GD-59は、皮内注射の前に注射のために用量に応じて2つの異なる濃度のうち1つを与えるよう診療所で再構成される、2つのペプチドの凍結乾燥等モル混合物である。
それぞれ注射用水及び0.9%食塩水で再構成された場合、4mg/mL及び0.5mg/mLの総ペプチド含有量。
対象を試験薬の投与後少なくとも2時間診療所で観察し、最初の1時間については15分間隔で、次の1時間については30分間隔で、バイタルサインを記録する。(治験責任医師の意見で)対象が良好である場合は、対象が診療所から去ることを許す。緊急電話番号を有する連絡カードを各対象に提供する。
本試験の主要エンドポイントは、まず第一に、皮内投与経路による試験薬への暴露がグレーブス病に罹患した集団に害を及ぼさないことを保証する、安全性評価である。
・日誌カードにおいて対象により報告される注射部位反応。
・治療関連の有害事象(Adverse Event)、重篤な有害事象、及びベースラインと比べた検査所見異常の発生。
・(継続的に報告され、ベースライン/スクリーニング時と比較される)身体検査の結果及びバイタルサイン。
・治療及び/又は試験の早期の終了及び早期の終了の理由。
・TSHR抗体レベル。
・抑制性TSHR抗体に対する刺激性TSHR抗体の比率。
・遊離T3、遊離T4及びTSH血清レベル。
・TSHR誘導PBMC T細胞活性。
・T細胞サイトカイン特性(cytokine signature)。
・IL-10経路及び関連遺伝子(mRNA)。
DMCにより、最初の5人の患者について、安全性データが分析された。安全性の問題は特定されなかった。
・5人の対象のうち3人が、T3及びTRABの減少を有した
・すべての対象が、刺激性TRABレベル(TSI)の減少を有した
・遊離T3及びTRABの%変化の間には強い相関(0.92)があった
・遊離T3及びTSIの%変化の間には優れた相関(0.84)があった
配列表
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Pro Arg His Arg Asp Thr Gly Ile Leu Asp Ser Ile Gly Arg Phe
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Gly Leu Lys Met Phe Pro Asp Leu Thr Lys Val Tyr Ser Thr Asp
1 5 10 15
本発明は以下の態様も提供する。
[1] 対象において異常な免疫寛容に関連する状態(自己免疫疾患)を治療又は予防する方法であって、以下の用量で用量漸増プロトコルにより寛容原性ペプチドを患者に投与することを含む、方法:
1日目:約15~約40μgの1回目の用量;
14日±7日目:約35~65μgの2回目の用量;
28日±7日目:約80~120μgの3回目の用量;
42日±7日目:約300~500μgの4回目の用量;
56日±7日目:約600~1500μgの5回目の用量;
70日±7日目:約600~1500μgの6回目の用量;
84日±7日目:約600~1500μgの7回目の用量;
98日±7日目:約600~1500μgの8回目の用量;
112日±7日目:約600~1500μgの9回目の用量;及び
126日±7日目:約600~1500μgの10回目の用量。
[2] 1回目の用量が約25μg、好ましくは25μgである、[1]に記載の方法。
[3] 2回目の用量が約50μg、好ましくは50μgである、[1]又は[2]に記載の方法。[4] 3回目の用量が約100μg、好ましくは100μgである、[1]~[3]のいずれかに記載の方法。
[5] 4回目の用量が約400μg、好ましくは400μgである、[1]~[4]のいずれかに記載の方法。
[6] 約600~10001500μgの11回目の用量が140±7日目に投与される、[1]~[5]のいずれかに記載の方法。
[7] 約600~1500μgの12回目の用量が154±7日目に投与される、[1]~[6]のいずれかに記載の方法。
[8] 約600~1500μgの13回目の用量が168±7日目に投与される、[1]~[8]のいずれかに記載の方法。
[9] 5、6、7、8、9及び10回目、並びに任意で11、12及び13回目の用量が、各々約800μg、好ましくは800μgである、[1]~[8]のいずれかに記載の方法。
[10] ペプチドの投与が皮内である、[1]~[9]のいずれかに記載の方法。
[11] 対象がヒトである、[1]~[10]のいずれかに記載の方法。
[12] 寛容原性ペプチドが、MBP 30-44 (配列番号1); 83-99 (配列番号2); 131-145 (配列番号3)及び140-154 (配列番号4)から選択される、[1]~[11]のいずれかに記載の方法。
[13] MBP 30-44; 83-99; 131-145及び140-154が投与される、[12]に記載の方法。[14] 寛容原性ペプチドが、RNB-5D-K1 (配列番号5)及びRNB-9B (配列番号6)から選択される、[1]~[11]のいずれかに記載の方法。
[15] RNB-5D-K1 (配列番号5)及びRNB-9B (配列番号6)が投与される、[14]に記載の方法。
[16] 前記状態が、過敏性障害である、[1]~[15]のいずれかに記載の方法。
[17] 過敏性障害が、アレルギー、自己免疫疾患、及び移植若しくは移植片拒絶から選択される、[16]に記載の方法。
[18] アレルギーが、枯草熱、外因性ぜんそく、昆虫咬傷及び刺傷アレルギー、食物及び薬剤アレルギー、アレルギー性鼻炎、気管支ぜんそく、慢性気管支炎、アナフィラキシー症候群、蕁麻疹、血管性浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、スティーヴンズ・ジョンソン症候群、鼻結膜炎、結膜炎、皮膚壊死性細静脈炎(cutaneous necrotizing venulitis)、炎症性肺疾患、並びに水疱性皮膚疾患から選択される、[17]に記載の方法。
[19] 自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎(RA)、重症筋無力症(MG)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(橋本甲状腺炎)、グレーブス病、ぶどう膜炎(中間部ぶどう膜炎を含む)、炎症性腸疾患、自己免疫性ぶどう膜網膜炎、多発性筋炎及び特定の型の糖尿病、全身性血管炎、多発性筋炎-皮膚筋炎、全身性硬化症(強皮症)、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎及び関連の脊椎関節症、リウマチ熱、過敏性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、無機塵肺症(inorganic dust pneumoconioses)、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、免疫学的血小板障害、クリオフィブリノゲン血症等の寒冷症、並びに自己免疫性多腺性内分泌障害から選択される、[17]に記載の方法。
[20] 前記状態が、多発性硬化症又は視神経炎、好ましくは多発性硬化症である、[1]~[19]のいずれかに記載の方法。
[21] 前記状態が、グレーブス病である、[1]~[19]のいずれかに記載の方法。
[22] 移植臓器が、腎臓、肝臓、心肺、皮膚、角膜及び骨髄から選択され、及び/又は移植片が、角膜及び骨髄から選択される、[17]に記載の方法。
[23] 異常な免疫寛容に関連する状態の治療又は予防における使用のための寛容原性ペプチドであって、以下の用量での用量漸増プロトコルによる投与のためのものである、寛容原性ペプチド:
1日目:約15~約40μgの1回目の用量;
14日±7日目:約35~65μgの2回目の用量;
28日±7日目:約80~120μgの3回目の用量;
42日±7日目:約300~500μgの4回目の用量;
56日±7日目:約600~1500μgの5回目の用量;
70日±7日目:約600~1500μgの6回目の用量;
84日±7日目:約600~1500μgの7回目の用量;
98日±7日目:約600~1500μgの8回目の用量;
112日±7日目:約600~1500μgの9回目の用量;及び
126日±7日目:約600~1500μgの10回目の用量。
[24] 異常な免疫寛容に関連する状態の治療又は予防における使用のための医薬の製造における寛容原性ペプチドの使用であって、任意で前記状態は、多発性硬化症ではなく、前記医薬は、以下の用量での用量漸増プロトコルによる投与のためのものである、使用:
1日目:約15~約40μgの1回目の用量;
14日±7日目:約35~65μgの2回目の用量;
28日±7日目:約80~120μgの3回目の用量;
42日±7日目:約300~500μgの4回目の用量;
56日±7日目:約600~1500μgの5回目の用量;
70日±7日目:約600~1500μgの6回目の用量;
84日±7日目:約600~1500μgの7回目の用量;
98日±7日目:約600~1500μgの8回目の用量;
112日±7日目:約600~1500μgの9回目の用量;及び
126日±7日目:約600~1500μgの10回目の用量。
[25] ペプチドの用量が[2]~[9]のいずれかに定義される通りであり、投与経路が[10]に定義される通りであり、対象が[11]に定義される通りであり、ペプチドが[12]~[15]のいずれかに定義される通りであり、及び/又は前記状態が[16]~[22]のいずれかに定義される通りである、[23]に記載の使用のための寛容原性ペプチド、又は[24]に記載の医薬の製造における寛容原性ペプチドの使用。
Claims (25)
- 対象において異常な免疫寛容に関連する状態(自己免疫疾患)を治療又は予防する方法であって、以下の用量で用量漸増プロトコルにより寛容原性ペプチドを患者に投与することを含む、方法:
1日目:約15~約40μgの1回目の用量;
14日±7日目:約35~65μgの2回目の用量;
28日±7日目:約80~120μgの3回目の用量;
42日±7日目:約300~500μgの4回目の用量;
56日±7日目:約600~1500μgの5回目の用量;
70日±7日目:約600~1500μgの6回目の用量;
84日±7日目:約600~1500μgの7回目の用量;
98日±7日目:約600~1500μgの8回目の用量;
112日±7日目:約600~1500μgの9回目の用量;及び
126日±7日目:約600~1500μgの10回目の用量。 - 1回目の用量が約25μg、好ましくは25μgである、請求項1に記載の方法。
- 2回目の用量が約50μg、好ましくは50μgである、請求項1又は2に記載の方法。
- 3回目の用量が約100μg、好ましくは100μgである、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 4回目の用量が約400μg、好ましくは400μgである、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 約600~10001500μgの11回目の用量が140±7日目に投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 約600~1500μgの12回目の用量が154±7日目に投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 約600~1500μgの13回目の用量が168±7日目に投与される、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 5、6、7、8、9及び10回目、並びに任意で11、12及び13回目の用量が、各々約800μg、好ましくは800μgである、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドの投与が皮内である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 寛容原性ペプチドが、MBP 30-44 (配列番号1); 83-99 (配列番号2); 131-145 (配列番号3)及び140-154 (配列番号4)から選択される、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- MBP 30-44; 83-99; 131-145及び140-154が投与される、請求項12に記載の方法。
- 寛容原性ペプチドが、RNB-5D-K1 (配列番号5)及びRNB-9B (配列番号6)から選択される、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- RNB-5D-K1 (配列番号5)及びRNB-9B (配列番号6)が投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記状態が、過敏性障害である、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- 過敏性障害が、アレルギー、自己免疫疾患、及び移植若しくは移植片拒絶から選択される、請求項16に記載の方法。
- アレルギーが、枯草熱、外因性ぜんそく、昆虫咬傷及び刺傷アレルギー、食物及び薬剤アレルギー、アレルギー性鼻炎、気管支ぜんそく、慢性気管支炎、アナフィラキシー症候群、蕁麻疹、血管性浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、スティーヴンズ・ジョンソン症候群、鼻結膜炎、結膜炎、皮膚壊死性細静脈炎(cutaneous necrotizing venulitis)、炎症性肺疾患、並びに水疱性皮膚疾患から選択される、請求項17に記載の方法。
- 自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎(RA)、重症筋無力症(MG)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎(橋本甲状腺炎)、グレーブス病、ぶどう膜炎(中間部ぶどう膜炎を含む)、炎症性腸疾患、自己免疫性ぶどう膜網膜炎、多発性筋炎及び特定の型の糖尿病、全身性血管炎、多発性筋炎-皮膚筋炎、全身性硬化症(強皮症)、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎及び関連の脊椎関節症、リウマチ熱、過敏性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、無機塵肺症(inorganic dust pneumoconioses)、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、免疫学的血小板障害、クリオフィブリノゲン血症等の寒冷症、並びに自己免疫性多腺性内分泌障害から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記状態が、多発性硬化症又は視神経炎、好ましくは多発性硬化症である、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記状態が、グレーブス病である、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。
- 移植臓器が、腎臓、肝臓、心肺、皮膚、角膜及び骨髄から選択され、及び/又は移植片が、角膜及び骨髄から選択される、請求項17に記載の方法。
- 異常な免疫寛容に関連する状態の治療又は予防における使用のための寛容原性ペプチドであって、以下の用量での用量漸増プロトコルによる投与のためのものである、寛容原性ペプチド:
1日目:約15~約40μgの1回目の用量;
14日±7日目:約35~65μgの2回目の用量;
28日±7日目:約80~120μgの3回目の用量;
42日±7日目:約300~500μgの4回目の用量;
56日±7日目:約600~1500μgの5回目の用量;
70日±7日目:約600~1500μgの6回目の用量;
84日±7日目:約600~1500μgの7回目の用量;
98日±7日目:約600~1500μgの8回目の用量;
112日±7日目:約600~1500μgの9回目の用量;及び
126日±7日目:約600~1500μgの10回目の用量。 - 異常な免疫寛容に関連する状態の治療又は予防における使用のための医薬の製造における寛容原性ペプチドの使用であって、任意で前記状態は、多発性硬化症ではなく、前記医薬は、以下の用量での用量漸増プロトコルによる投与のためのものである、使用:
1日目:約15~約40μgの1回目の用量;
14日±7日目:約35~65μgの2回目の用量;
28日±7日目:約80~120μgの3回目の用量;
42日±7日目:約300~500μgの4回目の用量;
56日±7日目:約600~1500μgの5回目の用量;
70日±7日目:約600~1500μgの6回目の用量;
84日±7日目:約600~1500μgの7回目の用量;
98日±7日目:約600~1500μgの8回目の用量;
112日±7日目:約600~1500μgの9回目の用量;及び
126日±7日目:約600~1500μgの10回目の用量。 - ペプチドの用量が請求項2~9のいずれか1項に定義される通りであり、投与経路が請求項10に定義される通りであり、対象が請求項11に定義される通りであり、ペプチドが請求項12~15のいずれか1項に定義される通りであり、及び/又は前記状態が請求項16~22のいずれか1項に定義される通りである、請求項23に記載の使用のための寛容原性ペプチド、又は請求項24に記載の医薬の製造における寛容原性ペプチドの使用。
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