JP2023010636A - Pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アンブロキソール又はその塩と、キキョウを含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing ambroxol or a salt thereof and bellflower.
アンブロキソール塩酸塩は、気道粘膜潤滑作用及び粘液溶解作用を有し、優れた去痰作用を有する化合物として広く知られている。またスイッチＯＴＣ薬物として認可され、総合感冒薬や咳止め薬に配合されている（非特許文献１）。 Ambroxol hydrochloride is widely known as a compound having airway mucosal lubricating action and mucolytic action and excellent expectorant action. It is also approved as a switch OTC drug, and is compounded in common cold medicines and cough medicines (Non-Patent Document 1).
キキョウは、キキョウPlatycodon grandiflorum A. De Candolle（Companulaceae）の根で、去痰・鎮咳を目的に民間薬や漢方薬として繁用されている（非特許文献２）。キキョウのサポニン性成分プラチコジンDには、去痰作用、鎮咳作用が報告されており、プラチコジンDが、炎症などで過剰に分泌されるムチンの生成と分泌を抑制することで去痰作用を示し、その作用は緩和である（非特許文献３、４）。
そのため、これらの有効成分の組合せは去痰・鎮咳を目的とした治療に有用であり、アンブロキソール塩酸塩とキキョウとを共に配合した固形剤が知られている（特許文献１）。
Platycodon grandiflorum A. De Candolle (Companulaceae) is the root of Platycodon grandiflorum A. De Candolle (Companulaceae). Platycodin D, a saponinic component of Bellflower, has been reported to have expectorant and antitussive effects. is relaxation (Non-Patent Documents 3, 4).
Therefore, the combination of these active ingredients is useful for expectorant/antitussive therapy, and a solid formulation containing ambroxol hydrochloride and bellflower is known (Patent Document 1).
グリチルリチン酸及びその塩は、カンゾウ（甘草）に含まれる成分として広く知られており、消炎作用、抗アレルギー作用、細胞修復作用等があり、消化性潰瘍や去痰薬としての効果があることが知られている。また、甘味剤や矯味剤としても用いられる（非特許文献５）。 Glycyrrhizic acid and its salts are widely known as components contained in licorice (Glycyrrhiza), and have anti-inflammatory, anti-allergic, and cell-repairing effects, and are known to be effective as an expectorant for peptic ulcers. It is It is also used as a sweetening agent and flavoring agent (Non-Patent Document 5).
デキストロメトルファン及びその塩は、延髄にある咳中枢に直接作用し、咳反射を抑制することにより鎮咳作用を示す化合物として、感冒・急性気管支炎・慢性気管支炎・気管支拡張症・肺炎・肺結核・上気道炎（咽喉頭炎，鼻カタル）に伴う咳嗽に広く用いられている（非特許文献６）。 Dextromethorphan and its salts act directly on the cough center located in the medulla oblongata and suppress the cough reflex to show antitussive effects. It is widely used for cough associated with upper respiratory tract inflammation (pharyngolaryngitis, nasal catarrh) (Non-Patent Document 6).
エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳効果をもたらすことが知られている。このため、鎮咳成分として、総合感冒薬、鎮咳去痰薬に配合され、また、血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等に配合される薬物である（非特許文献７、８）。 Ephedrines are known to have an antitussive effect through bronchodilatory action based on sympathomimetic action. Therefore, it is used as an antitussive component in general cold medicines and antitussive expectorants, and is also used in internal medicines for rhinitis for the purpose of alleviating nasal congestion due to vasoconstriction (Non-Patent Documents 7 and 8).
フェニレフリン及びその塩は、交感神経興奮作用に基づく血管収縮作用により、鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等に配合される薬物である（非特許文献９）。 Phenylephrine and its salts are drugs that are compounded in internal medicines for rhinitis and the like for the purpose of relieving stuffy nose due to vasoconstriction action based on sympathetic excitability (Non-Patent Document 9).
ヨウ化イソプロパミドは、抗コリン作用に基づく鼻汁分泌抑制作用により、総合感冒薬に配合され、また、鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等に配合される薬物である（非特許文献１０）。 Isopropamide iodide is a drug that is compounded in common cold remedies due to its anticholinergic effect of suppressing nasal secretion, and is also compounded in internal medicines for rhinitis for the purpose of alleviating nasal congestion (Non-Patent Document 10).
メトキシフェナミン及びその塩は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳効果をもたらすことが知られている。このため、鎮咳成分として、鎮咳去痰薬に配合され、また、血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等に配合される薬物である（非特許文献１１）。 Methoxyphenamine and its salts are known to provide an antitussive effect through bronchodilatory action based on sympathomimetic action. Therefore, it is used as an antitussive component in antitussive and expectorant drugs, and in internal medicines for rhinitis for the purpose of alleviating nasal congestion due to vasoconstriction (Non-Patent Document 11).
これまでにアンブロキソール塩酸塩はある種の成分と同時に配合することで、安定性の問題を生じることが知られている。例えば、アンブロキソール塩酸塩とビタミン類を配合すると、アンブロキソール塩酸塩の安定性が低下するため、別顆粒化することにより改善している（特許文献２）。また、特許文献３には、アンブロキソールとバニリン又はシンナムアルデヒド、特許文献４には、アンブロキソールとイブプロフェンを同時配合することで、アンブロキソールの安定性が低下することが記載されている。 Ambroxol hydrochloride has been known to cause stability problems when co-formulated with certain ingredients. For example, when ambroxol hydrochloride and vitamins are blended, the stability of ambroxol hydrochloride decreases, which is improved by separate granulation (Patent Document 2). In addition, Patent Document 3 describes that ambroxol and vanillin or cinnamaldehyde, and Patent Document 4 describes that ambroxol and ibuprofen are combined together to decrease the stability of ambroxol. .
本発明者らは、アンブロキソール又はその塩を含有する医薬組成物にキキョウを同時配合したところ、アンブロキソール又はその塩の含量低下が生じることを見出した。したがって、本発明の目的は、アンブロキソール又はその塩と、キキョウを含有する医薬組成物において、アンブロキソール又はその塩の含量低下を抑制した医薬組成物を提供することにある。 The present inventors found that co-formulation of bellflower with a pharmaceutical composition containing ambroxol or a salt thereof resulted in a decrease in the content of ambroxol or a salt thereof. Accordingly, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing ambroxol or a salt thereof and bellflower in which the content of ambroxol or a salt thereof is suppressed from decreasing.
上記課題を解決すべく種々の検討を行ったところ、グリチルリチン酸及びその塩、デキストロメトルファン及びその塩、フェニレフリン及びその塩、ヨウ化イソプロパミド、メトキシフェナミン及びその塩、並びにエフェドリン類からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有させると、意外にもアンブロキソール又はその塩の経時的な含量低下が抑えられることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of various investigations to solve the above problems, we found that from the group consisting of glycyrrhizic acid and its salts, dextromethorphan and its salts, phenylephrine and its salts, isopropamide iodide, methoxyphenamine and its salts, and ephedrines The present inventors have unexpectedly found that the content of ambroxol or a salt thereof can be prevented from decreasing with time when at least one of the selected ingredients is contained, and have completed the present invention.
すなわち、本発明は
（１）（ａ）アンブロキソール又はその塩、（ｂ）キキョウ、（ｃ）グリチルリチン酸及びその塩、デキストロメトルファン及びその塩、フェニレフリン及びその塩、ヨウ化イソプロパミド、メトキシフェナミン及びその塩、並びにエフェドリン類からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬組成物、
（２）（ａ）アンブロキソール又はその塩がアンブロキソール塩酸塩である（１）に記載の医薬組成物、
（３）（ｃ）グリチルリチン酸の塩がグリチルリチン酸二カリウムである（１）に記載の医薬組成物、
（４）（ｃ）デキストロメトルファンの塩がデキストロメトルファン臭化水素酸塩である（１）に記載の医薬組成物、
（５）（ｃ）フェニレフリンの塩がフェニレフリン塩酸塩である（１）に記載の医薬組成物、
（６）（ｃ）メトキシフェナミンの塩がメトキシフェナミン塩酸塩である（１）に記載の医薬組成物、
（７）（ｃ）エフェドリン類が、プソイドエフェドリン、ノルエフェドリン、及びメチルエフェドリンからなる群から選ばれる少なくとも１種である、（１）に記載の医薬組成物、
（８）剤形が、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、又はカプセル剤である（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（９）アンブロキソール又はその塩とキキョウを含有する医薬組成物に、（ｃ）グリチルリチン酸及びその塩、デキストロメトルファン及びその塩、フェニレフリン及びその塩、ヨウ化イソプロパミド、メトキシフェナミン及びその塩、並びにエフェドリン類、からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有させることを特徴とするアンブロキソール又はその塩の安定化方法、
である。
That is, the present invention provides (1) (a) ambroxol or its salt, (b) bellflower, (c) glycyrrhizic acid and its salt, dextromethorphan and its salt, phenylephrine and its salt, isopropamide iodide, methoxyphene A pharmaceutical composition characterized by containing at least one selected from the group consisting of namin and its salts and ephedrines,
(2) The pharmaceutical composition according to (1), wherein (a) ambroxol or a salt thereof is ambroxol hydrochloride;
(3) (c) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the salt of glycyrrhizic acid is dipotassium glycyrrhizinate;
(4) The pharmaceutical composition according to (1), wherein (c) the salt of dextromethorphan is dextromethorphan hydrobromide;
(5) (c) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the phenylephrine salt is phenylephrine hydrochloride;
(6) (c) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the salt of methoxyphenamine is methoxyphenamine hydrochloride;
(7) (c) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the ephedrine is at least one selected from the group consisting of pseudoephedrine, norephedrine, and methylephedrine;
(8) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (7), which is in the form of tablets, powders, fine granules, granules, pills, or capsules;
(9) a pharmaceutical composition containing ambroxol or a salt thereof and bellflower; , and ephedrines, a method for stabilizing ambroxol or a salt thereof, characterized by containing at least one selected from the group consisting of
is.
本発明により、アンブロキソール又はその塩とキキョウを配合し、アンブロキソール又はその塩の含量低下を抑制した優れた医薬組成物の提供が可能となった。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it has become possible to provide an excellent pharmaceutical composition in which ambroxol or a salt thereof and bellflower are combined to suppress a decrease in the content of ambroxol or a salt thereof.
本発明に用いられるアンブロキソール又はその塩（以下、場合により（ａ）成分とも言う）は、化学式Ｃ１３Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２Ｏで示される化合物又はその塩であり、これらのうちの一種を単独で用いても二種以上を組み合わせて用いてもよい。このようなアンブロキソール又はその塩としては、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。また、アンブロキソール又はその塩は医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、前記塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、及び酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、特に好ましくは塩酸塩である。 Ambroxol or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as component (a)) used in the present invention is a compound represented by the chemical formula C 13 H 18 Br 2 N 2 O or a salt thereof. may be used alone or in combination of two or more. Such ambroxol or a salt thereof can be produced by a known method, or commercially available products can be used. In addition, ambroxol or a salt thereof is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. And organic acid salts such as acetate, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, lactate, malate, citrate, tartrate, carbonate, etc. Hydrochloride is particularly preferred.
本発明の医薬組成物中におけるアンブロキソール又はその塩の含有量（アンブロキソール又はその塩のうちの２種以上が含有される場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）は、その薬効を示す量であれば特に限定されないが、好ましくは０．１～５０質量％、より好ましくは０．２～４０質量％、さらに好ましくは０．５～３０質量％である。 The content of ambroxol or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention (when two or more kinds of ambroxol or a salt thereof are contained, the total content thereof; the same shall apply hereinafter) Although it is not particularly limited as long as it is an amount that shows
本発明に用いられるキキョウ（以下、場合により（ｂ）成分とも言う）とは、医薬品に用いられるものであれば特に限定されず、粉末化したもの、抽出物、エキス末等を含み、市販品を用いることもできる。キキョウは、Ｐｌａｔｙｃｏｄｏｎ ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ Ａ． Ｄｅ Ｃａｎｄｏｌｌｅ（Ｃａｍｐａｎｕｌａｃｅａｅ)の根を乾燥させたものが使用可能であるが、これを粉砕し粉末化したもの、又はエキス化したものが使用でき、好ましくはエキス末である。 Bellflower used in the present invention (hereinafter sometimes referred to as component (b)) is not particularly limited as long as it is used for pharmaceuticals, and includes powdered ones, extracts, extract powders, etc., and commercially available products. can also be used. Bellflower is Platycodon grandiflorum A. The dried root of De Candolle (Campanulaceae) can be used, but it can be pulverized into powder or extracted, preferably the extract powder.
本発明におけるグリチルリチン酸又はその塩は、カンゾウ（甘草）に含まれる成分として広く知られており、市販品にて入手するか、公知の製造方法によって製造することができ、生薬由来であっても良い。
グリチルリチン酸又はその塩は、成分そのものであってもよいし、生薬又は漢方薬に含有されていてもよい。特に、グリチルリチン酸類を含む生薬として、カンゾウ（カンゾウエキスやカンゾウ末）を用いることができ、カンゾウ中には、グリチルリチン酸は遊離酸及び塩の両方の形態で存在する。グリチルリチン酸の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されないが、例えばグリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノカリウムが挙げられる。グリチルリチン酸及びその塩として、好ましくはグリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウムであり、特に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムである。
Glycyrrhizic acid or a salt thereof in the present invention is widely known as a component contained in licorice (Glycyrrhiza), can be obtained as a commercial product, can be produced by a known production method, and can be derived from crude drugs. good.
Glycyrrhizic acid or a salt thereof may be a component itself, or may be contained in a crude drug or Chinese herbal medicine. In particular, licorice (licorice extract or licorice powder) can be used as a crude drug containing glycyrrhizic acids, and glycyrrhizic acid exists in both free acid and salt forms in licorice. The salt of glycyrrhizic acid is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Potassium is mentioned. As glycyrrhizic acid and its salts, glycyrrhizic acid and dipotassium glycyrrhizinate are preferred, and dipotassium glycyrrhizinate is particularly preferred.
本発明に用いられるデキストロメトルファン又はその塩は、化学式Ｃ１８Ｈ２５ＮＯで示される化合物又はその塩であり、これらのうちの一種を単独で用いても二種以上を組み合わせて用いてもよい。このようなデキストロメトルファン又はその塩としては、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。また、デキストロメトルファン又はその塩は医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、前記塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、及び酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フェノールフタリン塩、炭酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、特に好ましくは臭化水素酸塩である。 Dextromethorphan or a salt thereof used in the present invention is a compound represented by the chemical formula C 18 H 25 NO or a salt thereof, and one of them may be used alone or two or more of them may be used in combination. . Such dextromethorphan or a salt thereof can be produced by a known method, or commercially available products can be used. In addition, dextromethorphan or a salt thereof is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. and organic acid salts such as acetate, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, lactate, malate, citrate, tartrate, phenolphthalate, and carbonate etc., and hydrobromide is particularly preferred.
本発明に用いられるフェニレフリン又はその塩は、化学式Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２で示される化合物又はその塩であり、これらのうちの一種を単独で用いても二種以上を組み合わせて用いてもよい。このようなフェニレフリン又はその塩としては、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。また、フェニレフリン又はその塩は医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、前記塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、及び酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フェノールフタリン塩、炭酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、特に好ましくは塩酸塩である。 Phenylephrine or a salt thereof used in the present invention is a compound represented by the chemical formula C 9 H 13 NO 2 or a salt thereof, and one of them may be used alone or two or more of them may be used in combination. Such phenylephrine or a salt thereof can be produced by a known method, or commercially available products can be used. In addition, phenylephrine or a salt thereof is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. organic acid salts such as salt, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, lactate, malate, citrate, tartrate, phenolphthalate, carbonate, etc. Hydrochloride is particularly preferred.
本発明に用いられるヨウ化イソプロパミドは、化学式Ｃ２３Ｈ３３Ｎ２ＯＩで示される化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。また、ヨウ化イソプロパミドは医薬的に許容されるものであれば特に限定されない。 Isopropamide iodide used in the present invention is a compound represented by the chemical formula C 23 H 33 N 2 OI, and can be produced by a known method or commercially available products. In addition, isopropamide iodide is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
本発明に用いられるメトキシフェナミン又はその塩は、化学式Ｃ１１Ｈ１７ＮＯで示される化合物又はその塩であり、これらのうちの一種を単独で用いても二種以上を組み合わせて用いてもよい。このようなメトキシフェナミン又はその塩としては、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。また、メトキシフェナミン又はその塩は医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、前記塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、及び酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フェノールフタリン塩、炭酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、特に好ましくは塩酸塩である。 Methoxyphenamine or a salt thereof used in the present invention is a compound represented by the chemical formula C 11 H 17 NO or a salt thereof, and one of them may be used alone or two or more of them may be used in combination. . Such methoxyphenamine or a salt thereof can be produced by a known method, or commercially available products can be used. In addition, methoxyphenamine or a salt thereof is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. and organic acid salts such as acetate, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, lactate, malate, citrate, tartrate, phenolphthalate, and carbonate etc., and hydrochloride is particularly preferred.
本発明におけるエフェドリン類とは、エフェドリン及びエフェドリンの誘導体並びにそれらの塩が挙げられる。エフェドリンの誘導体としては、ノルエフェドリン（フェニルプロパノールアミン）、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン等が挙げられる。また、塩としては、薬学上許容される無機酸や有機酸の塩ならば限定されるものではないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられ、好ましくは塩酸塩である。また、エフェドリンには２つの不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。本発明におけるエフェドリン類としては、例えば、ｌ－メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ－メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ－メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられ、これらを単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。なお、エフェドリンとプソイドエフェドリンは互いにエナンチオマーの関係にあるものである。本発明においては、プソイドエフェドリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 Ephedrines in the present invention include ephedrine, ephedrine derivatives and salts thereof. Derivatives of ephedrine include norephedrine (phenylpropanolamine), methylephedrine, pseudoephedrine, and the like. The salt is not limited as long as it is a salt of a pharmaceutically acceptable inorganic acid or organic acid, and examples thereof include hydrochloride, sulfate and saccharin salt, preferably hydrochloride. In addition, since ephedrine has two asymmetric carbon atoms, there are various optical isomers. may be a mixture of Ephedrines in the present invention include, for example, l-methylephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, l-methylephedrine saccharin salt, dl-methylephedrine saccharin salt, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate, etc. These can be used alone or in combination of two or more. Ephedrine and pseudoephedrine are enantiomers of each other. In the present invention, pseudoephedrine hydrochloride and dl-methylephedrine hydrochloride are preferred. These are known compounds and can be produced by known methods, or commercially available ones can be used.
また、アンブロキソール又はその塩とキキョウの配合比は、アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、キキョウを原生薬換算量として１０～２００質量部が好ましく、より好ましくは、１５～１５０質量部、さらに好ましくは１７．７～８８．９質量部、特に好ましくは１７．７～２０．０質量部である。 In addition, the compounding ratio of ambroxol or a salt thereof and bellflower is preferably 10 to 200 parts by mass, more preferably 15 to 150 parts by mass in terms of crude drug equivalent of bellflower per 1 part by mass of ambroxol or a salt thereof. parts, more preferably 17.7 to 88.9 parts by mass, particularly preferably 17.7 to 20.0 parts by mass.
また、（ａ）アンブロキソール又はその塩と、（ｃ）グリチルリチン酸及びその塩の配合比は、アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、グリチルリチン酸及びその塩を０．０１～２０質量部が好ましく、より好ましくは０．０５～１０質量部、さらに好ましくは０．０８～４質量部である。
（ａ）アンブロキソール又はその塩と、（ｃ）デキストロメトルファン及びその塩の配合比は、アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、デキストロメトルファン及びその塩を０．０５～２０質量部が好ましく、より好ましくは０．１～１０質量部、さらに好ましくは０．５～４質量部である。
（ａ）アンブロキソール又はその塩と、（ｃ）フェニレフリン及びその塩の配合比は、アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、フェニレフリン及びその塩を０．０１～２０質量部が好ましく、より好ましくは０．０５～１０質量部、さらに好ましくは０．１～４質量部である。
（ａ）アンブロキソール又はその塩と、（ｃ）ヨウ化イソプロパミドの配合比は、アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、ヨウ化イソプロパミドを０．０１～２０質量部が好ましく、より好ましくは０．０２～１０質量部、さらに好ましくは０．０３～４質量部である。
（ａ）アンブロキソール又はその塩と、（ｃ）メトキシフェナミン及びその塩の配合比は、アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、メトキシフェナミン及びその塩を０．０５～２０質量部が好ましく、より好ましくは０．１～１０質量部、さらに好ましくは０．６～４質量部である。
（ａ）アンブロキソール又はその塩と、（ｃ）エフェドリン類の配合比（２種以上が含有される場合にはそれらの合計含有量）は、アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、エフェドリン類を０．１～２０質量部が好ましく、より好ましくは０．３～１０質量部、さらに好ましくは０．６～２質量部である。
The mixing ratio of (a) ambroxol or its salt and (c) glycyrrhizic acid and its salt is 0.01 to 20 parts by mass of glycyrrhizic acid and its salt per 1 part by mass of ambroxol or its salt. parts, more preferably 0.05 to 10 parts by mass, still more preferably 0.08 to 4 parts by mass.
The blending ratio of (a) ambroxol or its salt and (c) dextromethorphan and its salt is 0.05 to 20 parts by mass of dextromethorphan and its salt per 1 part by mass of ambroxol or its salt. parts, more preferably 0.1 to 10 parts by mass, still more preferably 0.5 to 4 parts by mass.
The mixing ratio of (a) ambroxol or its salt and (c) phenylephrine and its salt is preferably 0.01 to 20 parts by mass of phenylephrine and its salt per 1 part by mass of ambroxol or its salt, It is more preferably 0.05 to 10 parts by mass, still more preferably 0.1 to 4 parts by mass.
The mixing ratio of (a) ambroxol or a salt thereof and (c) isopropamide iodide is preferably 0.01 to 20 parts by mass of isopropamide iodide per 1 part by mass of ambroxol or a salt thereof, and more preferably. is 0.02 to 10 parts by mass, more preferably 0.03 to 4 parts by mass.
The mixing ratio of (a) ambroxol or its salt and (c) methoxyphenamine and its salt is 0.05 to 20 parts by mass of methoxyphenamine and its salt per 1 part by mass of ambroxol or its salt. parts, more preferably 0.1 to 10 parts by mass, still more preferably 0.6 to 4 parts by mass.
The mixing ratio of (a) ambroxol or its salt and (c) ephedrines (the total content when two or more are contained) is Ephedrines are preferably 0.1 to 20 parts by mass, more preferably 0.3 to 10 parts by mass, still more preferably 0.6 to 2 parts by mass.
（ｃ）グリチルリチン酸及びその塩、デキストロメトルファン及びその塩、フェニレフリン及びその塩、ヨウ化イソプロパミド、メトキシフェナミン及びその塩、並びにエフェドリン類からなる群より選ばれる少なくとも１種（以下、場合により（ｃ）成分とも言う）を複数含む場合には、（ａ）アンブロキソール又はその塩と、（ｃ）成分の合計含有量との配合比は、アンブロキソール又はその塩１質量部に対し、（ｃ）成分を０．０１～１００質量部が好ましく、より好ましくは０．０２～３０質量部、さらに好ましくは０．０３～２２質量部である。 (c) at least one selected from the group consisting of glycyrrhizic acid and its salts, dextromethorphan and its salts, phenylephrine and its salts, isopropamide iodide, methoxyphenamine and its salts, and ephedrines (hereinafter, optionally ( c) (also referred to as component c)), the blending ratio of (a) ambroxol or its salt and the total content of component (c) is Component (c) is preferably 0.01 to 100 parts by mass, more preferably 0.02 to 30 parts by mass, still more preferably 0.03 to 22 parts by mass.
本発明の医薬組成物中には本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、清涼化剤、着色剤（色素）、甘味剤、吸着剤、懸濁剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、可溶化剤、乳化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、矯味矯臭剤、清涼化剤、香料、コーティング剤などを配合することができる。 In the pharmaceutical composition of the present invention, other commonly used active ingredients, excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, Cooling agent, colorant (pigment), sweetener, adsorbent, suspending agent, antioxidant, stabilizer, surfactant, plasticizer, solubilizer, emulsifier, pH adjuster, buffer, flavoring agents, cooling agents, perfumes, coating agents, etc. can be incorporated.
本発明の医薬組成物に配合できる他の有効成分としては、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類等があげられ、これらからなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有しても良い。 Other active ingredients that can be incorporated into the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, antipyretic analgesics, antihistamines, antitussives, noscapines, bronchodilators, expectorants, sedative hypnotics, vitamins, anti-inflammatory agents, and gastric mucosa protectors. medicines, herbal medicines, herbal medicines, caffeines, etc., and may contain one or more selected from the group consisting of these.
本発明の医薬組成物に配合できる賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、ショ糖、糖アルコール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられ、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、アルファー化デンプン等が挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられ、流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられ、滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられ、清涼化剤としては、メントール、ハッカ油、ユーカリ油等が挙げられる。 Examples of excipients that can be incorporated into the pharmaceutical composition of the present invention include lactose, starches, crystalline cellulose, sucrose, sugar alcohols, magnesium aluminometasilicate, calcium hydrogen phosphate, and anhydrous calcium hydrogen phosphate. Examples of disintegrants include low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium starch glycolate, crospovidone, carmellose, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose calcium, pregelatinized starch, and the like. Hydroxypropyl cellulose, hypromellose, gelatin, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, pullulan, etc.; , hydrogenated oil, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, etc., and cooling agents include menthol, peppermint oil, eucalyptus oil, and the like.
本発明の医薬組成物は、日本薬局方の製剤通則に規定されている剤形であれば特に限定されず、通常使用され得る任意の剤形をとることができる。好ましくは錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤（好ましくは硬カプセル剤）などの固形製剤である。日本薬局方の製剤通則に規定されている錠剤には、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠及び溶解錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、有核錠、積層錠などが含まれる。また、錠剤に割線や識別性向上のためのマーク、刻印を設けることができる。さらに、本製剤の錠剤は、丸錠であってもよいし、異型錠であってもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is in the dosage form specified in the General Rules for Pharmaceutical Preparations of the Japanese Pharmacopoeia, and can take any commonly used dosage form. Preferred are solid preparations such as tablets, powders, fine granules, granules, pills and capsules (preferably hard capsules). Tablets defined in the General Rules for Pharmaceutical Preparations of the Japanese Pharmacopoeia include orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets and dissolving tablets, film-coated tablets, sugar-coated tablets, dry-coated tablets, laminated tablets, and the like. In addition, the tablet can be provided with a score line, a mark for improving identification, or an engraving. Furthermore, the tablet of this preparation may be a round tablet or an irregularly shaped tablet.
本発明の固形製剤は、常法により製造することができ、その方法は特に限定されるものではない。
例えば、（ａ）アンブロキソール又はその塩（以下、（ａ）成分ともいう）、（ｂ）キキョウ（以下、（ｂ）成分ともいう）、（ｃ）グリチルリチン酸及びその塩、デキストロメトルファン及びその塩、フェニレフリン及びその塩、及びヨウ化イソプロパミド、メトキシフェナミン及びその塩、並びにエフェドリン類からなる群より選ばれる少なくとも１種を単に混合するだけでも良く、混合後に造粒しても良く、得られた造粒物を被覆してもよい。また、（ａ）成分、（ｂ）成分又は（ｃ）成分は必ずしも同一の造粒物に含まれている必要はない。 例えば、（ａ）成分と（ｃ）成分を含有する造粒物を製造後に、（ｂ）成分を混合する、あるいは、（ａ）成分と（ｂ）成分を含有する造粒物を製造後に、（ｃ）成分を混合する、あるいは、（ａ）成分と（ｃ）成分を含有する造粒物と、（ｂ）成分と（ｃ）成分を含有する造粒物を製造後、２つの造粒物を混合する、等である。
The solid preparation of the present invention can be produced by a conventional method, and the method is not particularly limited.
For example, (a) ambroxol or a salt thereof (hereinafter also referred to as component (a)), (b) Bellflower (hereinafter also referred to as component (b)), (c) glycyrrhizic acid and its salts, dextromethorphan and At least one selected from the group consisting of salts thereof, phenylephrine and its salts, and isopropamide iodide, methoxyphenamine and its salts, and ephedrines may be simply mixed, or may be granulated after mixing. The granules obtained may be coated. In addition, component (a), component (b) or component (c) does not necessarily have to be contained in the same granules. For example, after producing granules containing components (a) and (c), component (b) is mixed, or after producing granules containing components (a) and (b), After mixing component (c) or producing granules containing components (a) and (c) and granules containing components (b) and (c), two granules mixing things, etc.
造粒方法も特に限定されず、湿式造粒法、乾式造粒法又は溶融造粒法などにより製造できるが、好ましくは湿式造粒法である。湿式造粒法には、例えば撹拌造粒法、流動層造粒法、練合造粒法、押し出し造粒法、転動流動造粒法が挙げられる。また、必要により、造粒液として水、アルコール、水とアルコールの混液を用いても良く、さらに必要に応じて造粒液に有効成分や結合剤、賦形剤、流動化剤などを溶解または分散させても良い。得られた造粒物に適宜上記有効成分や賦形剤などの慣用の製剤添加剤を配合してもよい。また、このようにして得た混合物を打錠して錠剤とすることもできる。錠剤を製造する場合は、直接打錠法により製造してもよい。 The granulation method is also not particularly limited, and can be produced by a wet granulation method, a dry granulation method, a melt granulation method, or the like, but the wet granulation method is preferred. Wet granulation methods include, for example, stirring granulation, fluid bed granulation, kneading granulation, extrusion granulation, and rolling fluidized granulation. In addition, if necessary, water, alcohol, or a mixture of water and alcohol may be used as the granulation liquid. You can disperse it. The obtained granules may optionally be blended with conventional formulation additives such as the above active ingredients and excipients. Alternatively, the mixture thus obtained can be compressed into tablets. When producing tablets, they may be produced by a direct compression method.
以下に実施例、比較例を挙げ、本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。
（比較例１）
アンブロキソール塩酸塩に適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（比較例２）
アンブロキソール塩酸塩１質量部に対し、キキョウエキス末４質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（比較例３）
アンブロキソール塩酸塩１質量部に対し、キキョウエキス末４質量部及び結晶セルロース４質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例１）
アンブロキソール塩酸塩１質量部に対し、キキョウエキス末４質量部及びグリチルリチン酸二カリウム４質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例２）
アンブロキソール塩酸塩１質量部に対し、キキョウエキス末４質量部及びデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物４質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例３）
アンブロキソール塩酸塩１質量部に対し、キキョウエキス末４質量部及びフェニレフリン塩酸塩４質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例４）
アンブロキソール塩酸塩１質量部に対し、キキョウエキス末４質量部及びヨウ化イソプロパミド４質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例５）
アンブロキソール塩酸塩１質量部に対し、キキョウエキス末４質量部及びメトキシフェナミン塩酸塩４質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例６）
アンブロキソール塩酸塩１質量部に対し、キキョウエキス末４質量部、結晶セルロース４質量部、及びプソイドエフェドリン塩酸塩１質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例７）
アンブロキソール塩酸塩１質量部に対し、キキョウエキス末４質量部、結晶セルロース４質量部、及びｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩１質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例８）
アンブロキソール塩酸塩４５質量部に対し、キキョウエキス末１６０質量部及びグリチルリチン酸二カリウム３．９質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例９）
アンブロキソール塩酸塩４５質量部に対し、キキョウエキス末１６０質量部及びデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物２４質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例１０）
アンブロキソール塩酸塩４５質量部に対し、キキョウエキス末１６０質量部及びフェニレフリン塩酸塩６質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例１１）
アンブロキソール塩酸塩４５質量部に対し、キキョウエキス末１６０質量部及びヨウ化イソプロパミド１．５質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例１２）
アンブロキソール塩酸塩４５質量部に対し、キキョウエキス末１６０質量部及びメトキシフェナミン塩酸塩３０質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例１３）
アンブロキソール塩酸塩４５質量部に対し、キキョウエキス末１６０質量部、結晶セルロース１１９質量部、及びプソイドエフェドリン塩酸塩３６質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
（実施例１４）
アンブロキソール塩酸塩４５質量部に対し、キキョウエキス末１６０質量部、結晶セルロース６５質量部、及びｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩３０質量部を量り取り混合し、これに適量の水／アルコール混液を加え混合した後乾燥し組成物を得た。
EXAMPLES The present invention will be described in more detail below with reference to examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these examples.
(Comparative example 1)
An appropriate amount of water/alcohol mixture was added to ambroxol hydrochloride, mixed, and then dried to obtain a composition.
(Comparative example 2)
4 parts by mass of Bellflower extract powder was weighed and mixed with 1 part by mass of ambroxol hydrochloride, and an appropriate amount of water/alcohol mixture was added thereto and mixed, followed by drying to obtain a composition.
(Comparative Example 3)
4 parts by mass of Bellflower extract powder and 4 parts by mass of crystalline cellulose were weighed out and mixed with 1 part by mass of ambroxol hydrochloride, and an appropriate amount of water/alcohol mixture was added thereto and mixed, followed by drying to obtain a composition.
(Example 1)
4 parts by mass of Bellflower extract powder and 4 parts by mass of dipotassium glycyrrhizinate are weighed out and mixed with 1 part by mass of ambroxol hydrochloride, an appropriate amount of water/alcohol mixture is added thereto, mixed, and then dried to obtain a composition. rice field.
(Example 2)
4 parts by mass of Bellflower extract powder and 4 parts by mass of dextromethorphan hydrobromide hydrate are weighed and mixed with 1 part by mass of ambroxol hydrochloride, and then an appropriate amount of water/alcohol mixture is added and mixed. After drying, a composition was obtained.
(Example 3)
4 parts by mass of Bellflower extract powder and 4 parts by mass of phenylephrine hydrochloride were weighed out and mixed with 1 part by mass of ambroxol hydrochloride, and an appropriate amount of water/alcohol mixture was added thereto and mixed, followed by drying to obtain a composition. .
(Example 4)
4 parts by mass of Bellflower extract powder and 4 parts by mass of isopropamide iodide were weighed out and mixed with 1 part by mass of ambroxol hydrochloride, and an appropriate amount of water/alcohol mixture was added thereto and mixed, followed by drying to obtain a composition. .
(Example 5)
4 parts by mass of Bellflower extract powder and 4 parts by mass of methoxyphenamine hydrochloride are weighed out and mixed with 1 part by mass of ambroxol hydrochloride, an appropriate amount of water/alcohol mixture is added thereto, mixed, and then dried to obtain a composition. Obtained.
(Example 6)
4 parts by mass of Bellflower extract powder, 4 parts by mass of crystalline cellulose, and 1 part by mass of pseudoephedrine hydrochloride are weighed and mixed with 1 part by mass of ambroxol hydrochloride, and then an appropriate amount of water/alcohol mixture is added and mixed. After drying, a composition was obtained.
(Example 7)
4 parts by mass of Bellflower extract powder, 4 parts by mass of crystalline cellulose, and 1 part by mass of dl-methylephedrine hydrochloride are weighed and mixed with 1 part by mass of ambroxol hydrochloride, and an appropriate amount of water/alcohol mixture is added. After mixing, the mixture was dried to obtain a composition.
(Example 8)
160 parts by mass of Bellflower extract powder and 3.9 parts by mass of dipotassium glycyrrhizinate are weighed out and mixed with 45 parts by mass of ambroxol hydrochloride, and an appropriate amount of water/alcohol mixture is added thereto, mixed and then dried to give a composition. got
(Example 9)
160 parts by mass of Bellflower extract powder and 24 parts by mass of dextromethorphan hydrobromide hydrate are weighed out and mixed with 45 parts by mass of ambroxol hydrochloride, and then an appropriate amount of water/alcohol mixture is added and mixed. After drying, a composition was obtained.
(Example 10)
To 45 parts by mass of ambroxol hydrochloride, 160 parts by mass of Bellflower extract powder and 6 parts by mass of phenylephrine hydrochloride were weighed out and mixed, and then an appropriate amount of water/alcohol mixture was added and mixed, followed by drying to obtain a composition. .
(Example 11)
160 parts by mass of Bellflower extract powder and 1.5 parts by mass of isopropamide iodide are weighed out and mixed with 45 parts by mass of ambroxol hydrochloride, an appropriate amount of water/alcohol mixture is added thereto, mixed, and then dried to give a composition. Obtained.
(Example 12)
160 parts by mass of Bellflower extract powder and 30 parts by mass of methoxyphenamine hydrochloride are weighed out and mixed with 45 parts by mass of ambroxol hydrochloride, and an appropriate amount of water/alcohol mixture is added thereto and mixed, followed by drying to obtain a composition. Obtained.
(Example 13)
160 parts by mass of Bellflower extract powder, 119 parts by mass of crystalline cellulose, and 36 parts by mass of pseudoephedrine hydrochloride were weighed out and mixed with 45 parts by mass of ambroxol hydrochloride, and then an appropriate amount of water/alcohol mixture was added and mixed. After drying, a composition was obtained.
(Example 14)
160 parts by mass of Bellflower extract powder, 65 parts by mass of crystalline cellulose, and 30 parts by mass of dl-methylephedrine hydrochloride are weighed out and mixed with 45 parts by mass of ambroxol hydrochloride, and an appropriate amount of water/alcohol mixture is added. After mixing, the mixture was dried to obtain a composition.
なお、使用したキキョウエキス末は、キキョウエキス末１質量部を原生薬換算にすると５質量部である。上記比較例、実施例の組成を表１、表２に示した。 The used bellflower extract powder is 5 parts by mass when 1 part by mass of the bellflower extract powder is converted into the crude drug. Tables 1 and 2 show the compositions of the above comparative examples and examples.
（試験方法）
比較例及び実施例の組成物を室温にて１日以上保存した後、６５℃にて７日間保存し、７日後における組成物中のアンブロキソール塩酸塩の残存率をＨＰＬＣ法により評価した。
表１、表２に、７日保存後のアンブロキソール塩酸塩残存率（％）を示した。
(Test method)
After storing the compositions of Comparative Examples and Examples at room temperature for 1 day or more, they were stored at 65° C. for 7 days, and after 7 days the residual rate of ambroxol hydrochloride in the compositions was evaluated by HPLC.
Tables 1 and 2 show ambroxol hydrochloride residual rate (%) after storage for 7 days.
キキョウとアンブロキソール塩酸塩を配合した比較例２～３ではアンブロキソール塩酸塩の含量に低下が確認された。一方、グリチルリチン酸二カリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、フェニレフリン塩酸塩、ヨウ化イソプロパミド、メトキシフェナミン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、又はｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩をさらに配合した実施例１～１４では、アンブロキソール塩酸塩の含量の低下を抑制することができた。 In Comparative Examples 2 and 3 in which bellflower and ambroxol hydrochloride were blended, a decrease in ambroxol hydrochloride content was confirmed. On the other hand, Example 1 further blended dipotassium glycyrrhizinate, dextromethorphan hydrobromide hydrate, phenylephrine hydrochloride, isopropamide iodide, methoxyphenamine hydrochloride, pseudoephedrine hydrochloride, or dl-methylephedrine hydrochloride. ~14 could suppress the decrease in ambroxol hydrochloride content.
本発明によれば、アンブロキソール又はその塩とキキョウを含有し、安定性が向上した医薬組成物の提供が可能となる。 According to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing ambroxol or a salt thereof and bellflower and having improved stability.
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2022
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