JP2022553323A - 認知障害の予防、軽減又は治療、又は認知機能の改善のためのイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物の使用 - Google Patents
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
Description
[式中、Xは、CH又はNであり;
Zは、O又はSであり;
R1は、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ジ(C1-C5アルキル)アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、カルバモイルオキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルキル-C(O)O-C1-C5アルキル、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロシクロアルキル-C1-C5アルキル及びジ(C1-C5アルキル)アミノ-C1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換されたC6-C12アリール;又はハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ及びハロ-C1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-5個のヘテロ原子を有する5~12員不飽和ヘテロシクリルであり;
R2は、ハロ、重水素、ヒドロキシ及びC1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換されたC6-C12アリール;又はハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5~12員不飽和ヘテロシクリルである。]
で示されるイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物を含む、認知障害の予防、軽減又は治療、又は認知機能を改善するための薬剤を提供する。
Xは、CH又はNであり;
Zは、Oであり;
R1は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ジ(C1-C5アルキル)アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、カルバモイルオキシ-C1-C5アルキル及びC1-C5アルキル-C(O)O-C1-C5アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換又は非置換されたフェニル;又はハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ及びハロ-C1-C5アルキルから選ばれる1又は2個の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1又は2個のヘテロ原子を有する5~9員不飽和ヘテロシクリルであり;
R2は、ハロ、重水素、ヒドロキシ及びC1-C5アルキルから選ばれる1~5個の置換基で置換又は非置換されたフェニル;又はハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる1又は2個の置換基で置換又は非置換された、1又は2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールである。
R1は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ジ(C1-C5アルキル)アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、カルバモイルオキシ-C1-C5アルキル及びC1-C5アルキル-C(O)O-C1-C5アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換又は非置換されたフェニル;1又は2個のハロで置換又は非置換された1,3-ベンゾジオキソリル;又はハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ及びハロ-C1-C5アルキルから選ばれる1又は2個の置換基で置換又は非置換されたピリジル又はピリミジニルであり、
R2は、ハロ、重水素、ヒドロキシ及びC1-C5アルキルから選ばれる1~5個の置換基で置換又は非置換されたフェニル;又はハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる1又は2個の置換基で置換又は非置換されたピリジルである。
Xは、CHであり;
Zは、Oであり;
R1は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル及びC1-C5アルコキシ-C1-C5アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換又は非置換されたフェニルであり;
R2は、ハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる1又は2の置換基で置換又は非置換されたピリジルである。
6-(2-フルオロフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-フェノキシメチル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-メトキシフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-メチルフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-アミノフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-アミノフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-アミノ-6-メチルフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-ジメチルアミノフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-ヒドロキシフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-ヒドロキシフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-メトキシ-4-フルオロフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(7-フルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチルチオフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-メチルピリジン-3-イル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-クロロピリジン-4-イル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-クロロフェニル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(6-フルオロ-4-メチル-3-ピリジル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(6-フルオロ-5-メチル-3-ピリジル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(3-フルオロフェノキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロフェノキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-2-(3-フルオロフェノキシメチル)-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-アミノフェニル)-2-(3-フルオロフェノキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-クロロピリジン-4-イル)-2-(3-フルオロフェノキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-メチルピリジン-3-イル)-2-(3-フルオロフェノキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-クロロピリジン-4-イル)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(6-フルオロ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
4-[[6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル]メトキシ]フェノール;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-フルオロ-5-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェノール;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
5-フルオロ-2-[2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェノール;
5-フルオロ-2-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェノール;
6-(4-フルオロフェニル)-2-[(2,3,4,5,6-ペンタデューテリオフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]6-(o-トリル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(2-フルオロ-4-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェノール;
6-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]アニリン;
6-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
4-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-3-メトキシ-ベンゾニトリル;
6-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-フルオロ-5-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]アニリン;
6-(2,6-ジフルオロ-3-ピリジル)-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
5-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-アニリン;
4,5-ジフルオロ-2-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]アニリン;
2-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-5-メチル-アニリン;
5-クロロ-2-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]アニリン;
2-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-4-メチル-アニリン;
5-フルオロ-2-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]アニリン;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(4-メチル-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(2-フルオロ-4-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-6-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(6-フルオロ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(2-フルオロ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(5,6-ジフルオロ-3-ピリジル)-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
5-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-2-メトキシ-アニリン;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(5-フルオロ-2-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(5-メトキシ-2-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-クロロ-3-ピリジル)-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(5-クロロ-3-ピリジル)-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(5-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
5-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ピリジン-2-オール;
6-(6-フルオロ-5-メチル-3-ピリジル)-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(6-メチル-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(5-フルオロ-2-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-6-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
4-[2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-3-メトキシ-ベンゾニトリル;
[5-フルオロ-2-[2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル]メタノール;
[5-フルオロ-2-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル]メタノール;
6-(4-フルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-6-(2-メトキシ-4-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-4-メチル-アニリン;
5-フルオロ-2-[2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]アニリン;
6-(4-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-メチルフェニル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(7-フルオロ-2H-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-エチルフェニル)-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-[(4-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[(4-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル]-6-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-[(4-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-[(4-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-[(4-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロフェニル)-2-[(4-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(4-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル]-6-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル]-6-(o-トリル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,4-ジメチルフェニル)-2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロフェニル)-2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-(2-ピリジルオキシメチル)-6-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル]-6-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(5-フルオロ-2-ピリジル)-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-フルオロ-5-[2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]アニリン;
2-フルオロ-5-[2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]アニリン;
[5-フルオロ-2-[2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル]メタノール;
3-メトキシ-4-[2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾニトリル;
4-[2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-3-メトキシ-ベンゾニトリル;
6-(4-フルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
[5-フルオロ-2-[2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル]メタノール;
4-[2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]ベンゾニトリル;
6-[4-フルオロ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
[2-[2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール;
6-(2-イソプロピルフェニル)-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
4-[2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド;
6-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(ピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(ピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(ピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-メチルフェニル)-2-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(6-フルオロピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(6-フルオロピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(5-クロロピリジン-3-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-フルオロフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-メチルフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(2-ヒドロキシフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-4-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロフェニル)-2-[(5-フルオロ-3-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(2-クロロ-4-ピリジル)オキシメチル]-6-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(5-フルオロ-3-ピリジル)オキシメチル]-6-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
2-[(2-フルオロ-4-ピリジル)オキシメチル]-6-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
5-フルオロ-2-[2-[(5-フルオロ-3-ピリジル)オキシメチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]アニリン;
5-フルオロ-2-[2-[(2-フルオロ-4-ピリジル)オキシメチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]アニリン;
[5-フルオロ-2-[2-[(5-フルオロ-3-ピリジル)オキシメチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル]メタノール;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(フェノキシメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-((ピリジン-4-イルオキシ)メチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-((ピリジン-2-イルオキシ)メチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(4-フルオロフェニル)-6-((ピリジン-4-イルオキシ)メチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(2-メチルフェニル)-6-((ピリジン-4-イルオキシ)メチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-((2-フルオロピリジン-4-イルオキシ)メチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-((2-フルオロピリジン-4-イルオキシ)メチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(2-メチルフェニル)-6-((2-フルオロピリジン-4-イルオキシ)メチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-6-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-6-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-6-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-6-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-6-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル]イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン;
[5-フルオロ-2-[2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル]カルバミン酸メチル;
[5-フルオロ-2-[2-(フェノキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル]カルバミン酸メチル;
[5-フルオロ-2-[2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル]カルバミン酸メチル;
[5-フルオロ-2-[2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル]酢酸メチル;
6-[2-(クロロメチル)-4-フルオロ-フェニル]-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-[4-フルオロ-2-(フルオロメチル)フェニル]-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;及び
6-[4-フルオロ-2-(フルオロメチル)フェニル]-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン。
6-(4-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロフェニル)-2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
[5-フルオロ-2-[2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル]メタノール;及び
6-[4-フルオロ-2-(フルオロメチル)フェニル]-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン。
前記式(1)のイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物はまた、認知障害の症状の予防、軽減又は治療に適用することができる。
前記認知障害に関連する疾患には、軽度認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、初老期認知症、初期発症アルツハイマー病、老年性認知症、レビー小体認知症、微小梗塞性認知症、エイズによる認知症、HIV-認知症、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、ピック病、近時短期記憶障害(recent short-term memory impairment)、加齢による認知障害、加齢による記憶障害、薬物性認知障害、免疫不全症候群に関連する認知障害、血管疾患に関連する認知障害、統合失調症に関連する認知障害(Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia)、パーキンソン病関連認知障害、てんかん関連認知障害、鬱に関連する認知障害、双極性障害に関連する認知障害、強迫性障害に関連する認知障害、心的外傷後ストレス障害、注意力欠如障害、注意欠如多動性障害、及び学習欠如障害から選ばれる一つ以上が挙げられる。
また、本発明の薬剤又は医薬組成物は、認知障害の症状を予防、軽減又は治療するために使用することができ、前記症状には注意力の低下、言語能力の低下、時空間能力の低下、推理能力の低下及び判断力の低下が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、疾患の可能性を低減又は排除することを指す。
6-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン(試験化合物)を国際公開番号WO2016/137260号の実施例113に記載された方法により調製した。
認知障害動物モデルとして、認知阻害物質であるジゾシルピンを投与することにより認知能力を低下させた動物モデルを使用した。
雄性ラット(Wistar、4週齢、Orient Bio社製)を購入し、動物用ケージで1週間以上順応させた。実験動物は、光制御された環境(12時間照明/12時間非照明)で飼育され、19~25℃、相対湿度30~70%が維持され、水と餌は自由に摂取できる環境下で、動物実験倫理委員会(IACUC)の実験室動物管理基準に従って保管及び管理した。ラットは1週間以上安定化させた後、物体認識試験に使用した。ラットは、ランダムに群分けし、照明下で試験を行った。
認知能力低下の症状が誘導される動物モデルを作成するために、試験動物をN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体阻害物質であるジゾシルピンで処理した。
ジゾシルピン[シグマ社から購入]は、ビヒクルとして使用する生理食塩水に溶解し、新たに調製し、訓練の30分前にラット体重1kg当たり1mLの容量で0.1mg/kg用量を皮下で投与した。対照群には生理食塩水のみを投与した。
試験化合物は、10%クレモフォール(Cremophor)中の5%DMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解し、ラット体重1kg当たり1mLの用量で0.03、0.1、0.3mg/kg用量を訓練1時間前に経口投与した。対照群には、ビヒクル(10%クレモフォール中5%DMSO)のみを投与した。
各ラットは、実験者が3分以上ハンドリングしており、実験前に空の箱で3分間の箱馴化を2回行った。ビヒクル又は試験化合物を1mg/kg用量で訓練の1時間前に腹腔内投与し、ビヒクル又はジゾシルピンを訓練の30分前に皮下投与した後、ラットを訓練のために箱に入れた。訓練は、2つの同一のプラスチック円柱又はステンレス四角錐が配置された箱でラットをさらすことによって行った。訓練の1時間後、1つのプラスチック円柱と1つのステンレス四角錐が配置された箱内で試験が行われた。試験中、ラットが各物体を探索した時間を測定した。実験結果は、2つのプラスチック円柱が配された箱で訓練されたラットはステンレス四角錐を新しい物体として、2個のステンレス四角錐が配置された箱で訓練されたラットはプラスチック円柱を新しい物体として実験結果を分析した。
認知指数は、物体が探索された時間に基づいて計算され、群間の認知指数に関するデータは、1元配置分散分析(ANOVA)及びダネット多重比較検定によって分析後、p<0.05の場合に効果が有意であると定義された。すべての結果は平均値±SEMとして表された。
ジゾシルピンのみで処理された陰性対照群の認知指数は49.77±1.03秒であり、陽性対照群であるビヒクル群での認知指数である63.29±1.56秒と比較して認知機能の有意な低下が観察された(P<0.001)。ジゾシルピンと試験化合物を併用投与した場合、0.1mg/kg投与群と0.3mg/kg投与群の認知指数は、それぞれ57.95±1.8秒、57.62±1.89秒であり、認知機能の低下を示す陰性対照群と比較して、有意な認知機能の回復が観察された(両方ともP<0.01)。
試験化合物を用いた物体認識試験において、ジゾシルピン処理により認知能力が低下されたラットモデルの認知指数の分析結果を表1にまとめた。
1)認知指数=新しい物体の探索時間/すべての物体(既存物体+新しい物体)の探索時間×100
2)sc=皮下投与
3)po=経口投与(os当たり)
4)NT=未処理
このことから、試験化合物の投与の結果、認知機能障害に対する回復効果の相乗的増加が確認された。
実験動物
雄性ラット(Wistar、4週齢、Orient Bio社製)を購入し、動物用ケージで1週間以上順応させた。実験動物は、光制御された環境(12時間照明/12時間非照明)で飼育され、19~25℃、相対湿度30~70%が維持され、水と餌は自由に摂取できる環境下で、動物実験倫理委員会(IACUC)の実験室動物管理基準に従って保管及び管理した。ラットは1週間以上安定化させた後、Y迷路試験に使用した。ラットは、ランダムに群分けし、照明下で試験を行った。
認知能力の低下症状が誘導される動物モデルを作成するために、試験動物をNMDA受容体阻害物質であるジゾシルピンで処理した。
ジゾシルピン[シグマ社から購入]は、ビヒクルとして使用する生理食塩水に溶解し、新たに調製し、訓練の30分前にラット体重1kg当たり1mLの容量で0.1mg/kg用量を皮下で投与した。対照群には生理食塩水のみを投与した。
試験化合物は、9.5%クレモフォール(Cremophor)中の5%DMSOに溶解し、ラット体重1kg当たり5mLの容積で0.1、0.3、1mg/kg用量で訓練の1時間前に経口投与した。対照群にはビヒクル(9.5%クレモフォール(Cremophor)中5%DMSOのみを投与した。
ラットは2日間、3分ずつ実験者によりハンドリングされ、翌日Y迷路試験を行った。Y迷路試験は、ビヒクル又は試験化合物を試験の1時間前に腹腔内投与し、ビヒクル又はジゾシルピンを試験の30分前に皮下投与した後、ラットをY迷路の片方のアームの端に入れ、自由に動かすことによって5分間行た。Y迷路の同じ角度に配置された3つのアームは、同じ長さ45cm、同じ幅10cm、同じ高さ20cmであった。ラットが3つの異なるアームを連続して訪れた場合を交替行動(alternation behavior)と定義した。
交替率は、Y迷路試験の各アームへの訪問記録に基づいてラットの交替行動を特定することによって決定され、群間の交替率に対するデータは、一元配置分散分析及びダネット多重比較検定によって分析した後、p<0.05の場合に効果が有意であると定義された。すべての結果は平均値±SEMとして表された。
ジゾシルピンのみで処理された陰性対照群の交替率は49.2±5.3秒であり、陽性対照群であるビヒクル群での交替率である70.1±2.8秒と比較して、認知機能の有意な低下が観察された(P<0.001)。ジゾシルピンと試験化合物を併用投与した場合、0.1mg/kg投与群への交替率は67.3±3.5秒であり、認知機能の低下を示す陰性対照群と比較して有意な認知機能の回復が観察された(P<0.001)。
試験化合物0.3mg/kg投与群の交替率は57.3±5.7秒であり、認知機能の低下を示す対照群と比較して、認知機能が回復する傾向が観察された。
ジゾシルピン処理により認知能力が低下されたラットモデルで、Y迷路試験に対する試験化合物の交替率の分析結果を表2にまとめた。
1)交替率=実際の交替行動の数/可能な交替行動の最大数×100
[可能な交替行動の最大数=すべてのアームの訪問回数-2]
2)sc=皮下投与
3)po=経口投与(os当たり)
4)NT=未処理
このことから、試験化合物の投与の結果、認知機能障害に対する回復効果の相乗的増加が確認された。
認知障害動物モデルとして、時間の経過とともに自然的忘却が発生する自然的忘却モデルを使用した。
雄性ラット(Wistar、4週齢、Orient Bio社製)を購入し、動物用ケージで1週間以上順応させた。実験動物は、光制御された環境(12時間照明/12時間非照明)で飼育され、19~25℃、相対湿度30~70%が維持され、水と餌は自由に摂取できる環境下で、動物実験倫理委員会(IACUC)の実験室動物管理基準に従って保管及び管理した。ラットは1週間以上安定化させた後、物体認識試験に使用した。ラットは、ランダムに群分けし、照明下で試験を行った。
認知能力低下の症状が誘導される動物モデルを作成するために、試験動物をN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体阻害物質であるジゾシルピンで処理した。
ジゾシルピン[シグマ社から購入]は、ビヒクルとして使用する生理食塩水に溶解し、新たに調製し、訓練の30分前にラット体重1kg当たり1mLの容量で0.1mg/kg用量を皮下で投与した。対照群には生理食塩水のみを投与した。
試験化合物は、10%クレモフォール(Cremophor)中の5%DMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解し、ラット体重1kg当たり1mLの用量で0.03、0.1、0.3mg/kg用量を訓練1時間前に経口投与した。対照群には、ビヒクル(10%クレモフォール中5%DMSO)のみを投与した。
各ラットは、実験者が3分以上ハンドリングしており、実験前に空の箱で3分間の箱馴化を2回行った。ビヒクル又は試験化合物を1mg/kg用量で訓練の1時間前に腹腔内投与し、ビヒクル又はジゾシルピンを訓練の30分前に皮下投与した後、ラットを訓練のために箱に入れた。訓練は、2つの同一のプラスチック円柱又はステンレス四角錐が配置された箱でラットをさらすことによって行った。訓練の1時間後、1つのプラスチック円柱と1つのステンレス四角錐が配置された箱内で試験が行われた。試験中、ラットが各物体を探索した時間を測定した。実験結果は、2つのプラスチック円柱が配された箱で訓練されたラットはステンレス四角錐を新しい物体として、2個のステンレス四角錐が配置された箱で訓練されたラットはプラスチック円柱を新しい物体として実験結果を分析した。
認知指数は、物体が探索された時間に基づいて計算され、群間の認知指数に関するデータは、1元配置分散分析(ANOVA)及びダネット多重比較検定によって分析後、p<0.05の場合に効果が有意であると定義された。すべての結果は平均値±SEMとして表された。
試験は試験化合物の用量に応じて2回行った。最初の試験では、対照群であるビヒクル群での認知指数は48.61±1.87秒であり、既存物体と新しい物体を区分できなく、正確に同じ時間に探索する場合の認知指数である50と差がなく、従って、24時間にわたって十分な自然的忘却が起こったことが確認された。。
試験化合物を0.1mg/kg、0.3mg/kgで投与した場合、認知指数はそれぞれ56.57±2.37秒、59.77±2.64秒であり、自然的忘却が起こった対照群と比較して有意な差を観察された(それぞれP<0.05、P<0.01)。
自然的忘却が起きたラットモデルで物体認識試験に対する試験化合物(0.1mg/kg、0.3mg/kg)の認知指数の分析結果を表3にまとめた。
1)認知指数=新しい物体の探索時間/すべての物体(既存物体+新しい物体)の探索時間×100
2)po=経口投与(os当たり)
3)NT=未処理
2回目の実験でも、対照群であるビヒクル群の認知指数は51.20±2.61秒であり、既存物体と新しい物体を区分できなく、正確に同じ時間に探索する場合の認知指数である50と差がなく、従って、24時間にわたって十分な自然的忘却が起こったことが確認された。
試験化合物を1mg/kgで投与した場合、認知指数は60.91±2.72秒であり、自然的忘却が起こった対照群と比較して有意な差が観察された(P<0.01)。試験化合物3mg/kg投与群の認知指数は56.20±2.27秒であり、自然的忘却が起こった対照群と比較して、自然的忘却が軽減されることを示している。
自然的忘却が起こったラットモデルで物体認識試験に対する試験化合物(1mg/kg、3mg/kg)の認知指数の分析結果を表にまとめた。
Claims (45)
- 治療有効量の下記式(1)
[式中、Xは、CH又はNであり;
Zは、O又はSであり;
R1は、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ジ(C1-C5アルキル)アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、カルバモイルオキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルキル-C(O)O-C1-C5アルキル、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロシクロアルキル-C1-C5アルキル及びジ(C1-C5アルキル)アミノ-C1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換されたC6-C12アリール;又はハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ及びハロ-C1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-5個のヘテロ原子を有する5~12員不飽和ヘテロシクリルであり;
R2は、ハロ、重水素、ヒドロキシ及びC1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換されたC6-C12アリール;又はハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5~12員不飽和ヘテロシクリルである。]
で示されるイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物を含む、認知障害の予防、軽減又は治療、又は認知機能を改善するための薬剤。 - 前記R1が、ハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ジ(C1-C5アルキル)アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、カルバモイルオキシ-C1-C5アルキル及びC1-C5アルキル-C(O)O-C1-C5アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換又は非置換されたフェニル;又は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ及びハロ-C1-C5アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5~10員不飽和ヘテロシクリルであることを特徴とする、請求項1に記載の薬剤。
- 前記R2が、ハロ、重水素、ヒドロキシ及びC1-C5アルキルから選ばれる1~5個の置換基で置換又は非置換されたフェニル;又は、ハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロアリールであることを特徴とする、請求項1に記載の薬剤。
- 前記Xは、CH又はNであり;
前記Zは、Oであり;
前記R1は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ジ(C1-C5アルキル)アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、カルバモイルオキシ-C1-C5アルキル及びC1-C5アルキル-C(O)O-C1-C5アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換又は非置換されたフェニル;又は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ及びハロ-C1-C5アルキルから選ばれる1又は2個の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1又は2個のヘテロ原子を有する5~9員不飽和ヘテロシクリルであり;
前記R2は、ハロ、重水素、ヒドロキシ及びC1-C5アルキルから選ばれる1~5個の置換基で置換又は非置換されたフェニル;又はハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる1又は2個の置換基で置換又は非置換された1又は2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールであることを特徴とする、請求項1に記載の薬剤。 - 前記R1は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ジ(C1-C5アルキル)アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、カルバモイルオキシ-C1-C5アルキル及びC1-C5アルキル-C(O)O-C1-C5アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換又は非置換されたフェニル;1又は2個のハロで置換又は非置換された1,3-ベンゾジオキソリル;又は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ及びハロ-C1-C5アルキルから選ばれる1又は2個の置換基で置換又は非置換されたピリジル又はピリミジニルであり;
前記R2は、ハロ、重水素、ヒドロキシ及びC1-C5アルキルから選ばれる1~5個の置換基で置換又は非置換されたフェニル;又はハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる1又は2個の置換基で置換又は非置換されたピリジルであることを特徴とする、請求項1に記載の薬剤。 - 前記Xは、CHであり;
前記Zは、Oであり;
前記R1は、ハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル及びC1-C5アルコキシ-C1-C5アルキルから選ばれる1~3個の置換基で置換又は非置換されたフェニルであり;
前記R2は、ハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる1又は2個の置換基で置換又は非置換されたピリジルであることを特徴とする、請求項1に記載の薬剤。 - 式(1)のイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物が、以下の化合物から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の薬剤:
6-(4-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-2-イルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
6-(4-フルオロフェニル)-2-[(5-フルオロ-2-ピリジル)オキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン;
[5-フルオロ-2-[2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル]フェニル]メタノール;及び
6-[4-フルオロ-2-(フルオロメチル)フェニル]-2-(2-ピリジルオキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン。 - 認知障害の症状を予防、軽減又は治療するために使用される、請求項1に記載の薬剤。
- 認知障害の症状が、注意力の低下、言語能力の低下、時空間能力の低下、推理能力の低下又は判断力の低下である、請求項8に記載の薬剤。
- 認知障害に関連する疾患を軽減又は治療するために使用される、請求項1に記載の薬剤。
- 認知障害に関連する疾患が、軽度認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、初老期認知症、初期発症アルツハイマー病、老年性認知症、レビー小体認知症、微小梗塞性認知症、エイズによる認知症、HIV-認知症、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、ピック病、近時短期記憶障害(recent short-term memory impairment)、加齢による認知障害、加齢による記憶障害、薬物性認知障害、免疫不全症候群に関連する認知障害、血管疾患に関連する認知障害、統合失調症に関連する認知障害、パーキンソン病関連認知障害、てんかん関連認知障害、鬱に関連する認知障害、双極性障害に関連する認知障害、強迫性障害に関連する認知障害、心的外傷後ストレス障害、注意力欠如障害、注意欠如多動性障害及び学習欠如障害からなる群から選ばれる、請求項10に記載の薬剤。
- 認知障害に関連する疾患が、軽度認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、初老期認知症、初期発症アルツハイマー病、老年性認知症、近時短期記憶障害、加齢による認知障害、加齢による記憶障害、薬物性認知障害及び統合失調症に関連する認知障害からなる群から選ばれる、請求項11に記載の薬剤。
- 哺乳動物への投与のために調整される、請求項1に記載の薬剤。
- 0.1~500mg/kg(体重)の式(1)のイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物を含む、請求項1に記載の薬剤。
- 経口投与用、又は静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、内皮投与、局所投与、鼻腔内投与、膣内投与、肺内投与及び直腸内投与からなる群から選ばれる非経口投与用である、請求項1に記載の薬剤。
- ジメチルアミルアミン、メチルフェニデート、アンフェタミン、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル、メマンチン、トルカポン、レボドパ、アトモキセチン、クロニジン、プラミペキソール、グアンファシン及びフェキソフェナジンからなる群から選ばれる一つ以上の薬物をさらに含む、請求項1に記載の薬剤。
- 治療有効量の下記式(1)
[式中、Xは、CH又はNであり;
Zは、O又はSであり;
R1は、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ジ(C1-C5アルキル)アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、カルバモイルオキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルキル-C(O)O-C1-C5アルキル、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロシクロアルキル-C1-C5アルキル及びジ(C1-C5アルキル)アミノ-C1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換されたC6-C12アリール;又はハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ及びハロ-C1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-5個のヘテロ原子を有する5~12員不飽和ヘテロシクリルであり;
R2は、ハロ、重水素、ヒドロキシ及びC1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換されたC6-C12アリール;又はハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5~12員不飽和ヘテロシクリルである。]
で示されるイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物を含み、さらに1つ以上の薬学的に許容される担体を含む、認知障害の予防、軽減又は治療、又は認知機能を改善するための医薬組成物。 - 認知障害の症状を予防、軽減又は治療するために使用される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 認知障害の症状が、注意力の低下、言語能力の低下、時空間能力の低下、推理能力の低下又は判断力の低下である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 認知障害に関連する疾患を軽減又は治療するために使用される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 認知障害に関連する疾患が、軽度認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、初老期認知症、初期発症アルツハイマー病、老年性認知症、レビー小体認知症、微小梗塞性認知症、エイズによる認知症、HIV-認知症、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、ピック病、近時短期記憶障害(recent short-term memory impairment)、加齢による認知障害、加齢による記憶障害、薬物性認知障害、免疫不全症候群に関連する認知障害、血管疾患に関連する認知障害、統合失調症に関連する認知障害、パーキンソン病関連認知障害、てんかん関連認知障害、鬱に関連する認知障害、双極性障害に関連する認知障害、強迫性障害に関連する認知障害、心的外傷後ストレス障害、注意力欠如障害、注意欠如多動性障害、及び学習欠如障害からなる群から選ばれる、請求項20に記載の医薬組成物。
- 認知障害に関連する疾患が、軽度認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、初老期認知症、初期発症アルツハイマー病、老年性認知症、近時短期記憶障害、加齢による認知障害、加齢による記憶障害、薬物性認知障害及び統合失調症に関連する認知障害からなる群から選ばれる、請求項21に記載の組成物。
- 哺乳動物への投与のために調製される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 0.1~500mg/kg(体重)の式(1)のイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 経口投与用、又は静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、内皮投与、局所投与、鼻腔内投与、膣内投与、肺内投与及び直腸内投与からなる群から選ばれる非経口投与用である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体が、賦形剤、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、分散剤、吸着剤、界面活性剤、結合剤、防腐剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤、流動促進剤、放出調節剤、湿潤剤、安定化剤、懸濁化剤及び潤滑剤で選ばれる1種以上である、請求項17に記載の医薬組成物。
- ジメチルアミルアミン、メチルフェニデート、アンフェタミン、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル、メマンチン、トルカポン、レボドパ、アトモキセチン、クロニジン、プラミペキソール、グアンファシン及びフェキソフェナジンからなる群から選ばれる一つ以上の薬物をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の下記式(1)
[式中、Xは、CH又はNであり;
Zは、O又はSであり;
R1は、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ジ(C1-C5アルキル)アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、カルバモイルオキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルキル-C(O)O-C1-C5アルキル、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロシクロアルキル-C1-C5アルキル及びジ(C1-C5アルキル)アミノ-C1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換されたC6-C12アリール;又はハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ及びハロ-C1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-5個のヘテロ原子を有する5~12員不飽和ヘテロシクリルであり;
R2は、ハロ、重水素、ヒドロキシ及びC1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換されたC6-C12アリール;又はハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5~12員不飽和ヘテロシクリルである。]
で示されるイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物を対象体に投与することを含む、対象体において認知障害の予防、軽減又は治療、又は認知機能を改善するための方法。 - 認知障害の症状を予防、軽減又は治療するための、請求項28に記載の方法。
- 認知障害の症状が、注意力の低下、言語能力の低下、時空間能力の低下、推理能力の低下又は判断力の低下である、請求項29に記載の方法。
- 認知障害に関連する疾患を軽減又は治療するための、請求項28に記載の方法。
- 認知障害に関連する疾患が、軽度認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、初老期認知症、初期発症アルツハイマー病、老年性認知症、レビー小体認知症、微小梗塞性認知症、エイズによる認知症、HIV-認知症、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、ピック病、近時短期記憶障害(recent short-term memory impairment)、加齢による認知障害、加齢による記憶障害、薬物性認知障害、免疫不全症候群に関連する認知障害、血管疾患に関連する認知障害、統合失調症に関連する認知障害、パーキンソン病関連認知障害、てんかん関連認知障害、鬱に関連する認知障害、双極性障害に関連する認知障害、強迫性障害に関連する認知障害、心的外傷後ストレス障害、注意力欠如障害、注意欠如多動性障害及び学習欠如障害からなる群から選ばれる、請求項31に記載の方法。
- 認知障害に関連する疾患が、軽度認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、初老期認知症、初期発症アルツハイマー病、老年性認知症、近時短期記憶障害、加齢による認知障害、加齢による記憶障害、薬物性認知障害及び統合失調症に関連する認知障害からなる群から選ばれる、請求項32に記載の方法。
- 前記対象体が哺乳動物である、請求項28に記載の方法。
- 0.1~500mg/kg(体重)の式(1)のイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物が投与される、請求項28に記載の方法。
- ジメチルアミルアミン、メチルフェニデート、アンフェタミン、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル、メマンチン、トルカポン、レボドパ、アトモキセチン、クロニジン、プラミペキソール、グアンファシン及びフェキソフェナジンからなる群から選ばれる一つ以上の薬物がさらに投与される、請求項28に記載の方法。
- 下記式(1)
[式中、Xは、CH又はNであり;
Zは、O又はSであり;
R1は、ハロ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、C1-C5アルキルチオ、アミノ、ジ(C1-C5アルキル)アミノ、シアノ、ホルミル、ハロ-C1-C5アルキル、ヒドロキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ-C1-C5アルキル、カルバモイルオキシ-C1-C5アルキル、C1-C5アルキル-C(O)O-C1-C5アルキル、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5又は6員ヘテロシクロアルキル-C1-C5アルキル及びジ(C1-C5アルキル)アミノ-C1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換されたC6-C12アリール;又はハロ、ヒドロキシ、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ及びハロ-C1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-5個のヘテロ原子を有する5~12員不飽和ヘテロシクリルであり;
R2は、ハロ、重水素、ヒドロキシ及びC1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換されたC6-C12アリール;又はハロ及びC1-C5アルキルから選ばれる一つ以上の置換基で置換又は非置換された、N、O及びSから選ばれる1-3個のヘテロ原子を有する5~12員不飽和ヘテロシクリルである。]
で示されるイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物の認知障害の予防、軽減又は治療、又は認知機能を改善するための使用。 - 認知障害の症状を予防、軽減又は治療するための、請求項37に記載の使用。
- 認知障害の症状が、注意力の低下、言語能力の低下、時空間能力の低下、推理能力の低下又は判断力の低下である、請求項38に記載の使用。
- 認知障害に関連する疾患を軽減又は治療するための、請求項37に記載の使用。
- 認知障害に関連する疾患が、軽度認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、初老期認知症、初期発症アルツハイマー病、老年性認知症、レビー小体認知症、微小梗塞性認知症、エイズによる認知症、HIV-認知症、レビー小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、ピック病、近時短期記憶障害(recent short-term memory impairment)、加齢による認知障害、加齢による記憶障害、薬物性認知障害、免疫不全症候群に関連する認知障害、血管疾患に関連する認知障害、統合失調症に関連する認知障害、パーキンソン病関連認知障害、てんかん関連認知障害、鬱に関連する認知障害、双極性障害に関連する認知障害、強迫性障害に関連する認知障害、心的外傷後ストレス障害、注意力欠如障害、注意欠如多動性障害及び学習欠如障害からなる群から選ばれる、請求項40に記載の使用。
- 認知障害に関連する疾患が、軽度認知障害、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、初老期認知症、初期発症アルツハイマー病、老年性認知症、近時短期記憶障害、加齢による認知障害、加齢による記憶障害、薬物性認知障害及び統合失調症に関連する認知障害からなる群から選ばれる、請求項41に記載の使用。
- 哺乳動物への投与のための、請求項37に記載の使用。
- 0.1~500mg/kg(体重)の式(1)のイミダゾピリミジン又はイミダゾトリアジン化合物が使用される、請求項37に記載の使用。
- ジメチルアミルアミン、メチルフェニデート、アンフェタミン、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル、メマンチン、トルカポン、レボドパ、アトモキセチン、クロニジン、プラミペキソール、グアンファシン及びフェキソフェナジンからなる群から選ばれる一つ以上の薬物が、さらに使用される、請求項37に記載の使用。
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