KR20220087474A - 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료, 또는 인지 기능 향상을 위한 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의, 인지 장애를 예방, 경감 또는 치료하거나, 또는 인지 기능을 향상시키기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인지 장애(cognitive disorder)의 예방, 경감 또는 치료, 또는 인지 기능 향상을 위한 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한 것이다:
상기 화학식 1에서 X, Z, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
인간의 뇌는 수십 년에 걸쳐 정보를 획득, 저장, 인출할 수 있는 능력을 가지고 있다. 이러한 정보의 수집, 즉, 학습은 기억을 부호화하는 과정에서 특정 뉴런(neuron)들의 생리학적인 상태를 변화시킨다. 이러한 생리학적인 변화는 그 기억에 대한 신경 코드의 일부가 되는 학습에 의한 세포 활동의 변화이다. 그 변화는 뉴런들이 더 많거나 혹은 더 적게 흥분하게 하는 이온 채널의 발현이나 기능을 통해 나타날 수 있고, 그로 인해 활동 전위의 상승이나 감소를 가져오거나 또는 다른 전기적 신호의 변화를 통해 더 간접적으로 나타날 수도 있다. 학습은 새로운 연결을 통해 신경 성장 과정을 진행할 수 있고, 거꾸로 기존 연결을 제거하는 신경 철회 과정을 진행할 수도 있다. 그리고 학습은 다른 유형의 신호를 통합하는 뉴런의 전반적인 능력 변화를 통해 세포 신호의 적응 과정을 진행할 수도 있고, 뉴런의 능력을 증가시키거나 감소시키는 시냅스(synapse)의 형태적, 기능적인 변화를 가져올 수도 있다. 이러한 학습을 하는데 관여한 모든 뉴런에 의해 생긴 분자적이고 세포적인 기억 흔적(engram)은 훗날 기억 정보를 인출할 수 있게 하는 안내자 역할을 한다. “색인(index)” 기억 흔적 세포들은 부호화된 후에 지각적 개념에 따른 단순화 과정을 통해 개념 간 연결되는 세포들의 상호연결이 강화되며 논리적으로 효율적으로 관리된다. 하지만 시간이 흐름에 따라 기억 흔적의 수는 지속적으로 쌓이게 된다. 따라서 사용하지 않거나 사용 빈도가 낮은 기억 흔적을 삭제하는 망각의 과정을 통해 뇌 용량의 효율은 더욱 높아지게 된다. 이렇게 이전에 경험한 사건이나 내용에 관한 정보들을 나중에 회상, 재인할 수 있도록 기억 흔적을 만들고 이것을 관리하는 모든 과정이 인지 과정이다(Davis & Zhong, 2017, “The Biology of Forgetting-A Perspective”Neuron. Aug 2;95(3):490-503).
인지 기능을 향상시킨다는 것은 정보의 획득, 저장, 인출에 있어서 신경 성장 과정에서 새로운 연결을 잘 형성되게 하거나, 세포 신호의 적응 과정을 공고히 하거나, 개념 간 연결되는 세포들의 상호 연결이 더 논리적으로 이루어지는 방향으로 세포의 활동이 이루어지는 것이다. 또는 망각의 과정, 즉, 생물체의 자연적인 쇠퇴에 의해 필요한 기억 흔적이 쇠퇴되거나, 원하는 정보의 적절한 검색을 방해하는 유사한 기억 흔적의 생성되거나, 기억 흔적의 구조 변경으로 기억 인출이 어려워지는 방향의 인지 저해가 되지 않게 하는 것이다.
인지 장애란 인지 과정에서 기억력, 주의력, 언어능력, 판단력 등이 저하된 신경 장애로, 아주 경미한 경우에서 심한 경우까지 다양하다. 일상 생활을 수행하는 능력은 보존되어 도구적(instrumental) 활동은 가능하나 인지 기능이 떨어져 있는 경우를 경도인지장애(mild cognitive impairment)라고 하며, 일상 생활에 지장을 주는 정도로 인지 기능이 저하된 상태를 치매(dementia)라고 한다. 경도인지장애는 치매로 발병하는 과정에서의 과도적 장애로 발생할 수 있다. 또한, 인지 장애는 노화, 유전, 심장혈관 질병 등이 위험요소로도 여겨진다.
본 발명은 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료, 또는 인지 기능 향상을 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을, 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위해, 또는 인지 기능 향상을 위해 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 X, Z, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료용, 또는 인지 기능 향상용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 CH 또는 N이고;
Z는 O 또는 S이며;
R1은 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C5 알킬 및 디(C1-C5 알킬)아미노-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이고;
R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료용, 또는 인지 기능 향상용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 인지 장애를 예방, 경감 또는 치료하거나, 또는 인지 기능을 향상시키기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료, 또는 인지 기능을 향상시키기 위한 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1이 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 불포화 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R2가 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서,
X는 CH 또는 N이고;
Z는 O이며;
R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 9원 불포화 헤테로사이클릴이고;
R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 1 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서,
R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 1개 또는 2개의 할로로 치환되거나 비치환된 1,3-벤조디옥솔일; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피리미디닐이고,
R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서,
X는 CH이고;
Z는 O이며;
R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R2는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 것에는 다음의 것이 포함된다:
6-(2-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-페녹시메틸-6-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메톡시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메틸페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,3-디플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-아미노페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-아미노페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-아미노-6-메틸페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-아미노-4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-디메틸아미노페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-히드록시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-히드록시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3,4-디플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메톡시-4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(7-플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-히드록시메틸페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸티오페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-아미노-4-플루오로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-2- 페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-플루오로피리딘-3-일)-2- 페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-메틸피리딘-3-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(6-클로로피리딘-3-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-클로로페닐)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(6-플루오로-4-메틸-3-피리딜)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(6-플루오로-5-메틸-3-피리딜)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5-플루오로-2-피리딜)-2-페녹시메틸이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(3-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-2-(3-플루오로페녹시메틸)-이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-아미노페닐)-2-(3-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(3-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-메틸피리딘-3-일)-2-(3-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-클로로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,6-디메틸페닐)-2-(4-플루오로페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(6-플루오로-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-[[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]메톡시]페놀;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-플루오로-5-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페놀;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-페닐-이미다조[1,2-a]피리미딘;
5-플루오로-2-[2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페놀;
5-플루오로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페놀;
6-(4-플루오로페닐)-2-[(2,3,4,5,6-펜타듀테리오페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]6-(o-톨릴)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(2-플루오로-4-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페놀;
6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-3-메톡시-벤조니트릴;
6-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-플루오로-5-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
6-(2,6-디플루오로-3-피리딜)-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
5-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-2-메틸-아닐린;
4,5-디플루오로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-5-메틸-아닐린;
5-클로로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-4-메틸-아닐린;
5-플루오로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(4-메틸-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-(2-플루오로-4-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-(6-플루오로-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-(2-플루오로-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5,6-디플루오로-3-피리딜)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
5-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-2-메톡시-아닐린;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(5-플루오로-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(5-메톡시-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-클로로-3-피리딜)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5-클로로-3-피리딜)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(5-메톡시-3-피리딜) 이미다조[1,2-a]피리미딘;
5-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]피리딘-2-올;
6-(6-플루오로-5-메틸-3-피리딜)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(6-메틸-3-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-(5-플루오로-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(3-플루오로페녹시)메틸]-6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-[2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-3-메톡시-벤조니트릴;
[5-플루오로-2-[2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올;
[5-플루오로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올;
6-(4-플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-6-(2-메톡시-4-피리딜)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-4-메틸-아닐린;
5-플루오로-2-[2-[(3-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
6-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,3-디플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(7-플루오로-2H-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-에틸페닐)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,3-디플루오로페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(4-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-6-(o-톨릴)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-클로로-2-메틸-페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디메틸페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(2-피리딜옥시메틸)-6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]-6-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(5-플루오로-2-피리딜)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-플루오로-5-[2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
2-플루오로-5-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
[5-플루오로-2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올;
3-메톡시-4-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조니트릴;
4-[2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-3-메톡시-벤조니트릴;
6-(4-플루오로-2-메틸술파닐-페닐)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
[5-플루오로-2-[2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올;
4-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]벤조니트릴;
6-[4-플루오로-2-(메톡시메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
[2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올;
6-(2-이소프로필페닐)-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드;
6-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메틸페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(5-플루오로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-(5-플루오로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(6-플루오로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(6-플루오로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-플루오로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(5-클로로피리딘-3-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-메틸페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(2-히드록시페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-히드록시메틸페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(2-클로로-4-피리딜)옥시메틸]-6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시메틸]-6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[(2-플루오로-4-피리딜)옥시메틸]-6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
5-플루오로-2-[2-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
5-플루오로-2-[2-[(2-플루오로-4-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]아닐린;
[5-플루오로-2-[2-[(5-플루오로-3-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올;
2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(페녹시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(2,4-디플루오로페닐)-6-((피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(2,4-디플루오로페닐)-6-((피리딘-2-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-플루오로페닐)-6-((피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(2-메틸페닐)-6-((피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(2,4-디플루오로페닐)-6-((2-플루오로피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-((2-플루오로피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(2-메틸페닐)-6-((2-플루오로피리딘-4-일옥시)메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진;
[5-플루오로-2-[2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메틸 카바메이트;
[5-플루오로-2-[2-(페녹시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메틸 카바메이트;
[5-플루오로-2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메틸 카바메이트;
[5-플루오로-2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메틸 아세테이트;
6-[2-(클로로메틸)-4-플루오로-페닐]-2-[(4-플루오로페녹시)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-[4-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘; 및
6-[4-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐]-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 것에는 다음의 것이 포함된다:
6-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
[5-플루오로-2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올; 및
6-[4-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a] 피리미딘.
상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1 화합물의 제조 방법은 국제공개특허 WO 2016/137260 A1에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 화학식 1 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물은 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료, 또는 인지 기능의 향상을 위해 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물은 또한 인지 장애 증상들의 예방, 경감 또는 치료에 적용될 수 있다.
인지 장애의 증상은 기억력 저하, 주의력 저하, 언어능력 저하, 시공간능력 저하, 추리능력 저하, 판단력 저하, 조직화되지 않은 사고, 느린 사고, 이해의 어려움, 낮은 집중도, 문제 해결의 기능 상실, 엉성한 기억, 생각 표현의 어려움, 사고, 감각 및 행동 통합의 어려움 또는 부적합한 사고 소거의 어려움 등 다양한 방면으로 생길 수 있다. 이러한 증상은 같은 말의 반복, 같은 질문의 반복, 소실로 인한 내용 전달의 어려움, 길을 잃음, 부정확한 명칭, 시간 또는 장소에 대한 기억력 등으로 나타난다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물은 인지 장애와 관련된 질환의 경감 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 인지 장애와 관련된 질환으로는 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 알츠하이머형 치매(Alzheimer type dementia), 초로성 치매(presenile dementia), 초기 발병 알츠하이머병(early onset Alzheimer's disease), 노인성 치매(senile dementia), 루이소체 치매(Lewy body corpuscle dementia), 미세 경색 치매(micro-infarct dementia), AIDS-관련 치매(AIDS-related dementia), HIV-치매(HIV-dementia), 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매(Down's syndrome associated dementia), 피크병(Pick's disease), 조기 기억 상실 장애(recent short-term memory impairment), 나이-관련 인지 장애(age-associated cognitive disorder), 나이 관련 기억 손상(age associated memory impairment), 약물-관련 인지 장애(drug-associated cognitive disorder), 면역 결핍 증후군과 관련된 인지 장애(immunodeficiency syndrome-associated cognitive disorder), 혈관질환과 관련된 인지 장애(vascular disease-associated cognitive impairment), 정신 분열증과 관련된 인지 장애(Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia), 파킨슨병과 관련된 인지 장애(Parkinson's disease-associated cognitive impairment), 뇌전증과 관련된 인지 장애(cognitive disorders associated with epilepsy), 우울증과 관련된 인지 장애(depression-associated cognitive disorder), 양극성 장애와 관련된 인지 장애(cognitive disorders associated with bipolar dosorder), 강박 장애와 관련된 인지 장애(obsessive compulsive disorder-associated cognitive disorder), 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder) 및 학습 결핍증(learning deficit disorder)으로부터 선택되는 하나 이상을 들 수 있다.
일 구체예에서, 상기 인지 장애와 관련된 질환은 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 알츠하이머형 치매, 초로성 치매, 초기 발병 알츠하이머병, 노인성 치매, 조기 기억 상실 장애, 나이-관련 인지 장애, 나이 관련 기억 손상, 약물 관련 인지 장애 및 정신분열증과 관련된 인지 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물은 상기 인지 장애 질환을 예방, 경감 또는 치료하는데 사용될 수 있으나, 본 발명의 범위가 상기 질환에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물은 인지 장애의 증상을 예방, 경감 또는 치료하는데 사용될 수 있으며, 상기 증상은 주의력 저하, 언어능력 저하, 시공간능력 저하, 추리능력 저하 및 판단력 저하를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1 화합물의 인지 장애에 대한 효능은 공지의 모델을 이용하여 확인할 수 있다. 인지 장애의 예방 및 치료와 관련한 동물 모델로는, 인지 저해물질을 투여하여 인지 능력을 저하시킨 동물 모델이 사용될 수 있고, 인지 기능 향상에 대한 동물 모델로는, 시간이 지남에 따라 자연적 망각이 일어난 자연적 망각 모델을 사용할 수 있다. 이 중 디조실핀(dizocilpine; MK-801) 처리에 의해 인지 능력을 저하시킨 동물 모델은 인지 장애에 대한 치료제 개발을 위한 약물 효능 검증을 위한 수단으로 널리 사용되는 모델이다(N.M.W.J de Bruin et al., Neurobiology of learning and memory, 2016, Vol. 133, p. 100-117). 또한, 자연적 망각 랫트 모델도 인지 기능 향상에 대한 개발을 위한 약물 효능 검증을 위한 수단으로 사용되고 있다(M.V. King et al., Neuropharmacology 47 (2004) 195-204).
상기 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 화학식 1 화합물의 치료학적 유효량은 사람을 포함하는 포유류에 투여 시, 하루에 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중)으로 상기 약제학적 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약제학적 조성물이 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 본 발명의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염에는 산 또는 염기의 부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태가 모두 포함된다. 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 그러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산, 락산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트산, 캄실리산, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 에디실린산, 에실린산, 퓨말산, 글루셉트산, 파모익산, 글루코닉산, 글리콜릴라르사닐산, 메틸니트릭산, 폴리갈라트록닉산, 헥실리소르시논산, 말론산, 히드라밤산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 에스톨린산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산, 또는 테오클릭산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄 염, 리튬 염, 소듐 염, 포타슘 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다. 용어, "부가염(additional salt)"은 화학식 1 의 화합물 및 이의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 알콜화물이다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 투여용 또는 비경구 투여용일 수 있고, 바람직하게는 경구 투여용일 수 있다. 비경구 투여용인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 또는 직장내 투여 등의 비경구 투여용일 수 있다. 경구 투여용인 경우, 본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물은 당 업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 나정으로, 또는 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중) 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약제학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀롤로스 또는 셀룰로스 유도체(예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 페이스트 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물은, 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료, 또는 인지 기능 향상을 위한 추가의 약물과 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물은, 치료학적 유효량의 활성 성분으로서, 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물 및 그러한 추가의 약물을 포함하는 복합제제일 수 있다.
그러한 추가의 약물로는, 예컨대, 디메틸아밀아민(dimethylamylamine), 메틸페니데이트(methylphenidate), 암페타민(amphetamine), 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine), 도네페질(donepezil), 메만틴(memantine), 톨카폰(tolcapone), 레보도파(levodopa), 아토목세틴(atomoxetine), 클로니딘(clonidine), 프라미펙솔(pramipexole), 구안파신(guanfacine) 및 펙소페나딘(fexofenadine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 디메틸아밀아민, 메틸페니데이트, 암페타민, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 메만틴, 톨카폰, 레보도파, 아토목세틴, 클로니딘, 프라미펙솔, 구안파신 및 펙소페나딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물이 상기한 복합제제인 경우, 그 복합제제에서 상기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물[성분 (a)] 및 추가의 약물[성분 (b)]의 배합 중량비(a:b)는, 예컨대, 1,000:1 내지 1:1,000, 또는 500:1 내지 1:500, 또는 100:1 내지 1:100, 또는 50:1 내지 1:50, 또는 10:1 내지 1:10의 범위 내에 있을 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 “예방하다(prevent)”, “예방하는(preventing)” 및 “예방(prevention)”은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "경감시키다(alleviate)", "경감시키는(alleviating)" 및 "경감(alleviation)"은 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 완화시키는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료될 질환 또는 장애의 징후를 경감시킴을 포함하는, 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "인지 장애(cognitive disorder)"는 동물의 인지 기능 또는 인지적 영역, 예를 들어, 작업 기억, 주의 및 각성, 언어 학습 및 기억, 시각적 학습 및 기억, 추론 및 문제 해결, 예를 들어 실행 기능, 과제 처리 속도 및/또는 사회적 인지에서의 위축을 나타내는 장애를 의미한다. 특히, 인지 장애는 주의력 결핍, 조직화되지 않은 사고, 느린 사고, 이해의 어려움, 낮은 집중도, 문제 해결의 기능 상실, 엉성한 기억, 생각 표현의 어려움 및/또는 사고, 감각 및 행동 통합의 어려움, 또는 부적합한 사고 소거의 어려움을 나타낼 수 있는 것으로 알려져 있으며, 용어 “인지 결핍”과 호환되어 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 인지 장애를 효율적으로 예방, 경감 또는 치료하거나, 인지 기능을 향상시킬 수 있다.
도 1은 디조실핀 처리에 의해 인지 능력이 저하된 랫트 모델에서 시험 화합물(0.03, 0.1, 0.3 mg/kg)이 물체 인식 검사(object recognition test)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 2는 디조실핀 처리에 의해 인지 능력이 저하된 랫트 모델에서 시험 화합물(0.1, 0.3, 1 mg/kg)이 Y-자형 미로 실험(Y-maze test)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 3는 자연적 망각 랫트 모델에서 시험 화합물(0.1, 0.3 mg/kg)이 물체 인식 검사에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 4은 자연적 망각 랫트 모델에서 시험 화합물(1, 3 mg/kg)이 물체 인식 검사에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 2는 디조실핀 처리에 의해 인지 능력이 저하된 랫트 모델에서 시험 화합물(0.1, 0.3, 1 mg/kg)이 Y-자형 미로 실험(Y-maze test)에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 3는 자연적 망각 랫트 모델에서 시험 화합물(0.1, 0.3 mg/kg)이 물체 인식 검사에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
도 4은 자연적 망각 랫트 모델에서 시험 화합물(1, 3 mg/kg)이 물체 인식 검사에 미치는 영향을 보여주는 결과이다.
이하에서 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예: 시험 화합물의 제조
6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘(시험 화합물)을 국제공개번호 WO 2016/137260 호의 실시예 113에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: 디조실핀 처리에 의해 인지 능력이 저하된 랫트 모델에서의 물체 인식 검사에 대한 효과
인지 장애 동물 모델로 인지 저해물질인 디조실핀을 투여하여 인지 능력을 저하시킨 동물 모델을 사용하였다.
실험동물
수컷 랫트(Wistar, 4주령, Orient Bio Co., Ltd.)를 구입하여 동물 사육실에서 1주 이상 순응 사육하였다. 실험동물은 조명이 조절되는 환경(12시간 조명/12시간 비조명) 하에 키워졌으며 19 내지 25℃, 상대습도 30-70%로 유지하고 물과 먹이는 자유롭게 섭취할 수 있는 환경하에, 동물실험 윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC))의 실험실 동물 관리 기준에 따라, 보관, 관리하였다. 랫트는 일주일 이상 안정화를 시킨 후, 물체 인식 검사에 사용하였다. 랫트는 무작위로 각 군으로 나뉘어졌고 시험은 조명하에서 수행되었다.
약물
인지 능력 저하 증상이 유도되는 동물 모델을 만들기 위해, 실험동물을 N-methyl-D-aspartate(NMDA) 수용체 저해물질인 디조실핀으로 처리하였다.
디조실핀[시그마(Sigma)사로부터 구입]은 비히클로 사용된 생리식염수에 녹여 새로이 제조하였고, 훈련 30분 전에, 랫트 체중 1kg 당 1ml의 용적으로, 0.1 mg/kg 용량을 피하로 투여하였다. 대조군으로는 생리식염수만을 투여하였다.
시험 화합물은 10% 크레모포어(Cremophor) 중 5% DMSO(디메틸설폭사이드) 에 용해되었으며, 랫트 체중 1kg 당 1ml의 용적으로, 0.03, 0.1, 0.3 mg/kg 용량을 훈련 1시간 전에 경구로 투여되었다. 대조군으로는 비히클(10% 크레모포어 중 5% DMSO)만을 투여하였다.
물체 인식 검사
랫트는 각각 3분 이상 실험자에 의해 핸들링(handling) 되었으며 실험 전에 빈 상자에서 3분 동안의 상자 적응이 두 번 진행되었다. 비히클 또는 시험 화합물을 1 mg/kg 용량으로 훈련 1시간 전에 복강으로, 비히클 또는 디조실핀을 훈련 30분 전에 피하로 투여한 후, 랫트는 상자에 넣어 훈련을 받았다. 훈련은 2개의 동일한 플라스틱 원기둥 또는 스테인레스 사각뿔이 놓인 상자에서 노출시켜 진행하였다. 훈련 후 1시간에 플라스틱 원기둥과 스테인레스 사각뿔 각각 하나씩이 놓인 상자에서 시험을 진행하였다. 시험 동안 랫트가 각각의 물체를 탐색하는 시간을 측정하였고 2개의 플라스틱 원기둥이 놓인 상자에서 훈련을 받은 랫트는 스테인레스 사각뿔을 새로운 물체로, 2개의 스테인레스 사각뿔이 놓인 상자에서 훈련을 받은 랫트는 플라스틱 원기둥을 새로운 물체로 하여 시험 결과를 분석하였다.
실험 결과 통계 분석
물체를 탐색한 시간을 토대로 인지지수(recognition index)가 계산되었으며 그룹 간 인지지수에 대한 데이터는 단방향 ANOVA(one-way analysis of variance) 및 던넷 다중비교 방식(Dunnett's multiple comparison test)으로 분석 후, p<0.05인 경우에 효과가 유의적인 것으로 규정되었다. 모든 결과는 평균값 ± SEM로 표현되었다.
시험 결과
디조실핀만 처리된 음성 대조군의 인지지수는 49.77±1.03초로, 양성 대조군인 비히클 그룹에서의 인지지수인 63.29±1.56초와 비교하여 유의한 인지 기능의 저하가 관찰되었다(P<0.001). 디조실핀에 시험 화합물을 함께 투여했을 때, 0.1 mg/kg 투여군과 0.3㎎/kg 투여군에서 각각 57.95±1.8초, 57.62±1.89초로 인지 기능이 저하된 음성 대조군과 비교하여 유의한 인지 기능의 회복을 보였다(모두 P<0.01).
디조실핀 처리에 의해 인지 능력이 저하된 랫트 모델에서 물체 인식 검사에 대한 시험화합물의 인지지수 분석 결과를 요약하면 표 1과 같다.
[표 1]
디조실핀 처리에 의해 인지 능력이 저하된 랫트 모델에서 물체 인식 검사에 대한 시험 화합물의 인지지수 분석 결과
이로부터 시험 화합물을 투여한 결과, 인지 기능의 손상에 대한 회복 효과의 상승적 증가를 확인하였다.
실시예 2: 디조실핀 처리에 의해 인지 능력이 저하된 랫트 모델에서의 Y-자형 미로 실험에 대한 효과
실험동물
수컷 랫트(Wistar, 4주령, Orient Bio Co., Ltd.)를 구입하여 동물 사육실에서 1주 이상 순응 사육하였다. 실험동물은 조명이 조절되는 환경(12시간 조명/12시간 비조명) 하에 키워졌으며 19 내지 25℃, 상대습도 30-70%로 유지하고 물과 먹이는 자유롭게 섭취할 수 있는 환경하에, 동물실험 윤리위원회의 실험실 동물 관리 기준에 따라, 보관, 관리하였다. 랫트는 일주일 이상 안정화를 시킨 후, Y-자형 미로 실험에 사용하였다. 랫트는 무작위로 각 군으로 나뉘어졌고 시험은 조명하에서 수행되었다.
약물
인지 능력 저하 증상이 유도되는 동물 모델을 만들기 위해, 실험동물을 NMDA 수용체 저해물질인 디조실핀으로 처리하였다.
디조실핀[시그마(Sigma)사로부터 구입]은 비히클로 사용된 생리식염수에 녹여 새로이 제조하였고, 훈련 30분 전에, 랫트 체중 1kg 당 1ml의 용적으로, 0.1 mg/kg 용량을 피하로 투여하였다. 대조군으로는 생리식염수만을 투여하였다.
시험 화합물은 9.5% 크레모포어(Cremophor) 중 5% DMSO 에 용해되었으며, 랫트 체중 1kg 당 5ml의 용적으로, 0.1, 0.3, 1 mg/kg 용량으로 훈련 1시간 전에 경구로 투여되었다. 대조군으로는 비히클(9.5% 크레모포어(Cremophor) 중 5% DMSO만을 투여하였다.
Y-자형 미로 실험
랫트는 이틀 동안 3분씩 실험자에 의해 핸들링되었고 다음 날 Y-자형 미로 실험이 진행되었다. Y-자형 미로 실험은 비히클 또는 시험 화합물을 실험 1시간 전에 복강으로, 비히클 또는 디조실핀을 실험 30분 전에 피하로 투여한 후, 랫트를 Y-자형 미로에서 한 개 암(arm)의 끝에 넣고 자유롭게 움직일 수 있도록 하여 5분동안 진행되었다. Y-자형 미로에서 같은 각도로 위치한 3개 암은 길이 45cm, 너비 10cm, 높이 20cm로 동일하였다. 랫트가 연달아 서로 다른 3개의 암을 방문하는 경우를 교대 행동(alternation behavior)으로 정의하였다.
실험 결과 통계 분석
Y-자형 미로 실험에서 랫트가 각각의 암의 방문한 기록을 토대로 교대 행동을 파악하여 교대 비율(alteration rate)이 구해졌으며, 그룹 간 교대 비율에 대한 데이터는 단방향 ANOVA 및 던넷 다중비교 방식으로 분석 후, p<0.05인 경우에 효과가 유의적인 것으로 규정되었다. 모든 결과는 평균값 ± SEM로 표현되었다.
시험 결과
디조실핀만 처리된 음성 대조군의 교대 비율은 49.2±5.3초로, 양성 대조군인 비히클 그룹에서의 교대 비율인 70.1±2.8초와 비교하여 유의한 인지 기능의 저하가 관찰되었다(P<0.001). 디조실핀에 시험 화합물을 함께 투여했을 때, 0.1 mg/kg 투여군에의 교대 비율은 67.3±3.5초로 인지 기능이 저하된 음성 대조군과 비교하여 유의한 인지 기능의 회복을 보였다(P<0.001).
시험 화합물 0.3 mg/kg 투여군의 교대 비율은 57.3±5.7초로 인지 기능이 저하된 대조군과 비교했을 때 인지 기능의 회복에 대한 경향성을 보였다.
디조실핀 처리에 의해 인지 능력이 저하된 랫트 모델에서 Y-자형 미로 실험에 대한 시험 화합물의 교대 비율 분석 결과를 요약하면 표 2와 같다.
[표 2]
디조실핀 처리에 의해 인지 능력이 저하된 랫트 모델에서 Y-자형 미로 실험에 대한 시험 화합물의 교대 비율 분석 결과
이로부터 시험 화합물을 투여한 결과, 인지 기능의 손상에 대한 회복 효과의 상승적 증가를 확인하였다.
실시예 3: 자연적 망각이 일어난 랫트 모델에서의 물체 인식 검사에 대한 효과
인지 장애 동물 모델로 시간이 지남에 따라 자연적 망각이 일어난 자연적 망각 모델을 사용하였다.
실험동물
수컷 랫트(Wistar, 4주령, Orient Bio Co., Ltd.)를 구입하여 동물 사육실에서 1주 이상 순응 사육하였다. 실험동물은 조명이 조절되는 환경(12시간 조명/12시간 비조명) 하에 키워졌으며 19 내지 25℃, 상대습도 30-70%로 유지하고 물과 먹이는 자유롭게 섭취할 수 있는 환경하에, 동물실험 윤리위원회의 실험실 동물 관리 기준에 따라, 보관, 관리하였다. 랫트는 일주일 이상 안정화를 시킨 후, 물체 인식 검사에 사용하였다. 랫트들은 무작위로 각 군으로 나뉘어졌고 시험은 조명하에서 수행되었다.
약물
시험 화합물은 10% 크레모포어 중 5% DMSO 에 용해되었으며 1 mg/kg 용량으로 훈련 1시간 전에 경구로 투여되었다. 대조군으로는 비히클(10% 크레모포어 중 5% DMSO만을 투여하였다.
물체 인식 검사
랫트는 각각 3분 이상 실험자에 의해 핸들링되었으며 실험 전에 빈 상자에서 3분 동안의 상자 적응이 두 번 진행되었다. 비히클 또는 시험 화합물을 1 mg/kg 용량으로 훈련 1시간 전에 복강으로 투여한 후, 랫트는 상자에 넣어 훈련을 받았다. 훈련은 2개의 동일한 플라스틱 원기둥 또는 스테인레스 사각뿔이 놓인 상자에서 노출시켜 진행하였다. 훈련 후 24시간에 플라스틱 원기둥과 스테인레스 사각뿔 각각 하나씩이 놓인 상자에서 시험을 진행하였다. 시험 동안 랫트가 각각의 물체를 탐색하는 시간을 측정하였고, 2개의 플라스틱 원기둥이 놓인 상자에서 훈련을 받은 랫트는 스테인레스 사각뿔을 새로운 물체로, 2개의 스테인레스 사각뿔이 놓인 상자에서 훈련을 받은 랫트는 플라스틱 원기둥을 새로운 물체로 하여 시험 결과를 분석하였다.
실험 결과 통계 분석
물체를 탐색한 시간을 토대로 인지지수가 계산되었으며, 그룹 간 인지지수에 대한 데이터는 단방향 ANOVA 및 던넷 다중비교 방식으로 분석 후, p<0.05인 경우에 효과가 유의적인 것으로 규정되었다. 모든 결과는 평균값 ± SEM로 표현되었다.
시험 결과
실험은 시험 화합물의 용량에 따라 두 번에 걸쳐 진행되었다. 첫 번째 실험에서 대조군인 비히클 그룹에서의 인지지수는 48.61±1.87초로, 기존 물체와 새로운 물체를 구분하지 못하고 정확하게 같은 시간 동안 탐색할 경우의 인지지수인 50과 차이가 나지 않으며, 따라서 24시간의 시간 동안 충분한 자연적 망각이 일어났음을 확인하였다.
시험 화합물을 0.1 mg/kg, 0.3㎎/kg 투여했을 때, 인지지수는 각각 56.57±2.37초, 59.77±2.64초로 자연적 망각이 일어난 대조군과 비교하여 유의한 차이를 보였다(각각 P<0.05, P<0.01).
자연적 망각이 일어난 랫트 모델에서 물체 인식 검사에 대한 시험 화합물(0.1 mg/kg, 0.3㎎/kg)의 인지지수 분석 결과를 요약하면 표 3과 같다.
[표 3]
자연적 망각 랫트 모델에서 물체 인식 검사에 대한 시험 화합물(0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg)의 인지지수 분석 결과
두 번째 실험에서도 대조군인 비히클 그룹에서의 인지지수는 51.20±2.61초로, 기존 물체와 새로운 물체를 구분하지 못하고 정확하게 같은 시간 동안 탐색할 경우의 인지지수인 50과 차이가 나지 않으며, 따라서 24시간의 시간 동안 충분한 자연적 망각이 일어났음을 확인하였다.
시험 화합물을 1 mg/kg 투여했을 때, 인지지수는 60.91±2.72초로 자연적 망각이 일어난 대조군과 비교하여 유의한 차이를 보였고(P<0.01), 시험 화합물 3 mg/kg 투여군에서 인지지수는 56.20±2.27초로 자연적 망각이 일어난 대조군과 비교했을 때 자연적 망각이 경감되는 것을 보여준다.
자연적 망각이 일어난 랫트 모델에서 물체 인식 검사에 대한 시험 화합물(1 mg/kg, 3 mg/kg)의 인지지수 분석 결과를 요약하면 표 4와 같다.
[표 4]
자연적 망각 랫트 모델에서 물체 인식 검사에 대한 시험화합물(1 mg/kg, 3 mg/kg)의 인지지수 분석 결과
이러한 자연적 망각 모델에서의 실험 결과로부터, 정상적인 인지 상태에서 인지 기능 향상됨을 통한 시험 화합물의 자연적 망각에 대한 경감 효과를 확인하였다.
Claims (45)
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료용, 또는 인지 기능 향상용 약제:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 CH 또는 N이고;
Z는 O 또는 S이며;
R1은 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C5 알킬 및 디(C1-C5 알킬)아미노-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이고;
R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이다. - 제1항에 있어서, 상기 R1이 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 불포화 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제1항에 있어서, 상기 R2가 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제1항에 있어서,
상기 X는 CH 또는 N이고;
상기 Z는 O이며;
상기 R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 9원 불포화 헤테로사이클릴이고;
상기 R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 1 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 약제. - 제1항에 있어서,
상기 R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 1개 또는 2개의 할로로 치환되거나 비치환된 1,3-벤조디옥솔일; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피리미디닐이고,
상기 R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 약제. - 제1항에 있어서,
상기 X는 CH이고;
상기 Z는 O이며;
상기 R1은 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬 및 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
상기 R2는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 약제. - 제항에 있어서, 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물이 다음의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제:
6-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
6-(4-플루오로페닐)-2-[(5-플루오로-2-피리딜)옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘;
[5-플루오로-2-[2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]페닐]메탄올; 및
6-[4-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐]-2-(2-피리딜옥시메틸)이미다조[1,2-a] 피리미딘. - 제1항에 있어서, 인지 장애 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료에 사용되는 약제.
- 제8항에 있어서, 인지 장애 증상이 주의력 저하, 언어능력 저하, 시공간능력 저하, 추리능력 저하 또는 판단력 저하인 약제.
- 제1항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환의 경감 또는 치료에 사용되는 약제.
- 제10항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환은 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 알츠하이머형 치매(Alzheimer type dementia), 초로성 치매(presenile dementia), 초기 발병 알츠하이머병(early onset Alzheimer's disease), 노인성 치매(senile dementia), 루이소체 치매(Lewy body corpuscle dementia), 미세 경색 치매(micro-infarct dementia), AIDS-관련 치매(AIDS-related dementia), HIV-치매(HIV-dementia), 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매(Down's syndrome associated dementia), 피크병(Pick's disease), 조기 기억 상실 장애(recent short-term memory impairment), 나이-관련 인지 장애(age-associated cognitive disorder), 나이 관련 기억 손상(age associated memory impairment), 약물-관련 인지 장애(drug-associated cognitive disorder), 면역 결핍 증후군과 관련된 인지 장애(immunodeficiency syndrome-associated cognitive disorder), 혈관질환과 관련된 인지 장애(vascular disease-associated cognitive impairment), 정신 분열증과 관련된 인지 장애(cognitive impairment associated with schizophrenia), 파킨슨병과 관련된 인지 장애(Parkinson's disease-associated cognitive impairment), 뇌전증과 관련된 인지 장애(cognitive disorders associated with epilepsy), 우울증과 관련된 인지 장애(depression-associated cognitive disorder), 양극성 장애와 관련된 인지 장애(cognitive disorders associated with bipolar dosorder), 강박 장애와 관련된 인지 장애(obsessive compulsive disorder-associated cognitive disorder), 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder) 및 학습 결핍증(learning deficit disorder)로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
- 제11항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환은 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 알츠하이머형 치매, 초로성 치매, 초기 발병 알츠하이머병, 노인성 치매, 조기 기억 상실 장애, 나이-관련 인지 장애, 나이 관련 기억 손상, 약물 관련 인지 장애 및 정신분열증과 관련된 인지 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
- 제1항에 있어서, 포유 동물 투여용으로 제조된 것인 약제.
- 제1항에 있어서, 0.1 내지 500 mg/㎏(체중)의 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물을 포함하는 약제.
- 제1항에 있어서, 경구 투여용, 또는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 비경구 투여용인 약제.
- 제1항에 있어서, 디메틸아밀아민, 메틸페니데이트, 암페타민, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 메만틴, 톨카폰, 레보도파, 아토목세틴, 클로니딘, 프라미펙솔, 구안파신 및 펙소페나딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 더 포함하는 약제.
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료용, 또는 인지 기능 향상용 약제학적 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 CH 또는 N이고;
Z는 O 또는 S이며;
R1은 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C5 알킬 및 디(C1-C5 알킬)아미노-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이고;
R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이다. - 제17항에 있어서, 인지 장애 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
- 제18항에 있어서, 인지 장애 증상이 주의력 저하, 언어능력 저하, 시공간능력 저하, 추리능력 저하 또는 판단력 저하인 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환의 경감 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환은 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 알츠하이머형 치매(Alzheimer type dementia), 초로성 치매(presenile dementia), 초기 발병 알츠하이머병(early onset Alzheimer's disease), 노인성 치매(senile dementia), 루이소체 치매(Lewy body corpuscle dementia), 미세 경색 치매(micro-infarct dementia), AIDS-관련 치매(AIDS-related dementia), HIV-치매(HIV-dementia), 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매(Down's syndrome associated dementia), 피크병(Pick's disease), 조기 기억 상실 장애(recent short-term memory impairment), 나이-관련 인지 장애(age-associated cognitive disorder), 나이 관련 기억 손상(age associated memory impairment), 약물-관련 인지 장애(drug-associated cognitive disorder), 면역 결핍 증후군과 관련된 인지 장애(immunodeficiency syndrome-associated cognitive disorder), 혈관질환과 관련된 인지 장애(vascular disease-associated cognitive impairment), 정신 분열증과 관련된 인지 장애(cognitive impairment associated with schizophrenia), 파킨슨병과 관련된 인지 장애(Parkinson's disease-associated cognitive impairment), 뇌전증과 관련된 인지 장애(cognitive disorders associated with epilepsy), 우울증과 관련된 인지 장애(depression-associated cognitive disorder), 양극성 장애와 관련된 인지 장애(cognitive disorders associated with bipolar dosorder), 강박 장애와 관련된 인지 장애(obsessive compulsive disorder-associated cognitive disorder), 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder) 및 학습 결핍증(learning deficit disorder)로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환은 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 알츠하이머형 치매, 초로성 치매, 초기 발병 알츠하이머병, 노인성 치매, 조기 기억 상실 장애, 나이-관련 인지 장애, 나이 관련 기억 손상, 약물 관련 인지 장애 및 정신분열증과 관련된 인지 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 포유 동물 투여용으로 제조된 것인 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 0.1 내지 500 mg/㎏(체중)의 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 경구 투여용, 또는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비경구 투여용인 것인 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 디메틸아밀아민, 메틸페니데이트, 암페타민, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 메만틴, 톨카폰, 레보도파, 아토목세틴, 클로니딘, 프라미펙솔, 구안파신 및 펙소페나딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료, 또는 인지 기능 향상을 하는 방법:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 CH 또는 N이고;
Z는 O 또는 S이며;
R1은 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C5 알킬 및 디(C1-C5 알킬)아미노-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이고;
R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이다. - 제28항에 있어서, 인지 장애 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료를 하는 방법.
- 제29항에 있어서, 인지 장애 증상이 주의력 저하, 언어능력 저하, 시공간능력 저하, 추리능력 저하 또는 판단력 저하인 방법.
- 제28항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환의 경감 또는 치료를 하는 방법.
- 제31항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환은 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 알츠하이머형 치매(Alzheimer type dementia), 초로성 치매(presenile dementia), 초기 발병 알츠하이머병(early onset Alzheimer's disease), 노인성 치매(senile dementia), 루이소체 치매(Lewy body corpuscle dementia), 미세 경색 치매(micro-infarct dementia), AIDS-관련 치매(AIDS-related dementia), HIV-치매(HIV-dementia), 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매(Down's syndrome associated dementia), 피크병(Pick's disease), 조기 기억 상실 장애(recent short-term memory impairment), 나이-관련 인지 장애(age-associated cognitive disorder), 나이 관련 기억 손상(age associated memory impairment), 약물-관련 인지 장애(drug-associated cognitive disorder), 면역 결핍 증후군과 관련된 인지 장애(immunodeficiency syndrome-associated cognitive disorder), 혈관질환과 관련된 인지 장애(vascular disease-associated cognitive impairment), 정신 분열증과 관련된 인지 장애(cognitive impairment associated with schizophrenia), 파킨슨병과 관련된 인지 장애(Parkinson's disease-associated cognitive impairment), 뇌전증과 관련된 인지 장애(cognitive disorders associated with epilepsy), 우울증과 관련된 인지 장애(depression-associated cognitive disorder), 양극성 장애와 관련된 인지 장애(cognitive disorders associated with bipolar dosorder), 강박 장애와 관련된 인지 장애(obsessive compulsive disorder-associated cognitive disorder), 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder) 및 학습 결핍증(learning deficit disorder)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제32항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환은 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 알츠하이머형 치매, 초로성 치매, 초기 발병 알츠하이머병, 노인성 치매, 조기 기억 상실 장애, 나이-관련 인지 장애, 나이 관련 기억 손상, 약물 관련 인지 장애 및 정신분열증과 관련된 인지 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 대상체가 포유 동물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제28항에 있어서, 0.1 내지 500 mg/㎏(체중)의 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제28항에 있어서, 디메틸아밀아민, 메틸페니데이트, 암페타민, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 메만틴, 톨카폰, 레보도파, 아토목세틴, 클로니딘, 프라미펙솔, 구안파신 및 펙소페나딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물이 추가로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 인지 장애의 예방, 경감 또는 치료, 또는 인지 기능 향상용 용도:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 CH 또는 N이고;
Z는 O 또는 S이며;
R1은 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬티오, 아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, 시아노, 포르밀, 할로-C1-C5 알킬, 히드록시-C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬, 카바모일옥시-C1-C5 알킬, C1-C5 알킬-C(O)O-C1-C5 알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬-C1-C5 알킬 및 디(C1-C5 알킬)아미노-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시 및 할로-C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이고;
R2는 할로, 중수소, 히드록시 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C6-C12 아릴; 또는 할로 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴이다. - 제37항에 있어서, 인지 장애 증상에 대한 예방, 경감 또는 치료용 용도.
- 제38항에 있어서, 인지 장애 증상이 주의력 저하, 언어능력 저하, 시공간능력 저하, 추리능력 저하 또는 판단력 저하인 용도.
- 제37항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환의 경감 또는 치료용 용도.
- 제40항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환은 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 알츠하이머형 치매(Alzheimer type dementia), 초로성 치매(presenile dementia), 초기 발병 알츠하이머병(early onset Alzheimer's disease), 노인성 치매(senile dementia), 루이소체 치매(Lewy body corpuscle dementia), 미세 경색 치매(micro-infarct dementia), AIDS-관련 치매(AIDS-related dementia), HIV-치매(HIV-dementia), 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매(Down's syndrome associated dementia), 피크병(Pick's disease), 조기 기억 상실 장애(recent short-term memory impairment), 나이-관련 인지 장애(age-associated cognitive disorder), 나이 관련 기억 손상(age associated memory impairment), 약물-관련 인지 장애(drug-associated cognitive disorder), 면역 결핍 증후군과 관련된 인지 장애(immunodeficiency syndrome-associated cognitive disorder), 혈관질환과 관련된 인지 장애(vascular disease-associated cognitive impairment), 정신 분열증과 관련된 인지 장애(cognitive impairment associated with schizophrenia), 파킨슨병과 관련된 인지 장애(Parkinson's disease-associated cognitive impairment), 뇌전증과 관련된 인지 장애(cognitive disorders associated with epilepsy), 우울증과 관련된 인지 장애(depression-associated cognitive disorder), 양극성 장애와 관련된 인지 장애(cognitive disorders associated with bipolar dosorder), 강박 장애와 관련된 인지 장애(obsessive compulsive disorder-associated cognitive disorder), 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder) 및 학습 결핍증(learning deficit disorder)로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 제41항에 있어서, 인지 장애와 관련된 질환은 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 알츠하이머형 치매, 초로성 치매, 초기 발병 알츠하이머병, 노인성 치매, 조기 기억 상실 장애, 나이-관련 인지 장애, 나이 관련 기억 손상, 약물 관련 인지 장애 및 정신분열증과 관련된 인지 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 제37항에 있어서, 포유 동물 투여용인 용도.
- 제37항에 있어서, 0.1 내지 500 mg/㎏(체중)의 화학식 1의 이미다조피리미딘 또는 이미다조트리아진 화합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제37항에 있어서, 디메틸아밀아민, 메틸페니데이트, 암페타민, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 메만틴, 톨카폰, 레보도파, 아토목세틴, 클로니딘, 프라미펙솔, 구안파신 및 펙소페나딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물이 추가로 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
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