DE60022042T2

DE60022042T2 - Thieno- und furopyrimidin derivate als a2a-rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE60022042T2
Application number: DE60022042T
Authority: DE
Inventors: Roger John Winnersh GILLESPIE; Paul Richard Winnersh GILES; Joanne Winnersh LERPINIERE; Claire Elizabeth Winnersh DAWSON; David Pewsey BEBBINGTON
Original assignee: Vernalis Research Ltd
Current assignee: Ligand UK Research Ltd
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2020-07-01
Also published as: ATE302205T1; US6787541B1; EP1192164A1; GB9915437D0; CA2370344A1; JP2003503504A; WO2001002409A1; EP1192164B1; CA2370344C; JP4346269B2; AU5557800A; DE60022042D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thieno[3,2-d]pyrimidin- und Furo[3,2-d]pyrimidin-Derivate und deren Verwendung bei der Therapie. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Behandlung von Störungen, wobei die Reduktion von purinerger Neurotransmission zuträglich sein könnte. Die Erfindung betrifft insbesondere Adenosinrezeptoren und insbesondere Adenosin-A_2A-Rezeptoren und die Behandlung von Bewegungsstörungen wie Parkinson-Krankheit.
Bewegungsstörungen stellen, ein ernsthaftes Gesundheitsproblem dar, besonders unter dem älteren Sektor der Bevölkerung. Diese Bewegungsstörungen sind häufig das Ergebnis von Hirnschädigungen. Störungen, die die basalen Ganglien involvieren, die zu Bewegungsstörungen führen, umfassen Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington und Wilson-Krankheit. Des Weiteren entstehen Dyskinesien häufig als Folgekrankheiten von zerebraler Ischämie und anderen neurologischen Störungen.
Es gibt vier klassische Symptome der Parkinson-Krankheit: Tremor, Rigidität, Akinesie und posturale Veränderungen. Die Krankheit ist auch gewöhnlich mit Depression, Demenz und allgemeinem kognitiven Verfall verbunden. Die Parkinson-Krankheit weist eine Prävalenzrate von 1 pro 1.000 der Gesamtbevölkerung auf. Die Häufigkeit erhöht sich auf 1 pro 100 für diejenigen im Alter von über 60 Jahren. Die Degenerierung von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra und die anschließenden Reduktionen der interstitiellen Konzentrationen von Dopamin in dem Striatum sind kritisch für die Entwicklung von Parkinson-Krankheit. Etwa 80 % der Zellen aus der Substantia nigra müssen zerstört werden, bevor sich die klinischen Symptome der Parkinson-Krankheit offenbaren.
Derzeitige Strategien für die Behandlung von Parkinson-Krankheit basieren auf Transmitteraustauschtherapie (L-Dihydroxyphenylessigsäure (L-DOPA)), Inhibition von Monoaminoxidase (z.B. Deprenyl^®), Dopaminrezeptoragonisten (z.B. Bromcriptin und Apomorphin) und Anticholinergika (z.B. Benztrophin, Orphenadrin). Insbesondere die Transmitteraustauschtherapie bietet keinen beständigen klinischen Nutzen, insbesondere nach längerer Behandlung, wenn sich „an-aus"-Symptome entwickeln, und diese Behandlung ist auch mit unfreiwilligen Bewegungen der Athetose und Chorea, Übelkeit und Erbrechen in Zusammenhang gebracht worden. Des Weiteren behandeln derzeitige Therapien nicht die zu Grunde liegende neurodegenerative Störung, was zu einem andauernden kognitiven Verfall in Patienten führt. Trotz der Zulassung neuer Medikamente, besteht immer noch ein medizinischer Bedarf hinsichtlich verbesserter Therapien für Bewegungsstörungen, insbesondere Parkinson-Krankheit. Insbesondere sind wirksame Behandlungen, die weniger häufige Dosierung erfordern, wirksame Behandlungen, die mit weniger schweren Nebenwirkungen verbunden sind, und wirksame Behandlungen, die die zu Grunde liegende neurodegenerative Störung unter Kontrolle bringen oder rückgängig machen, erforderlich.
Die Blockade von A₂-Adenosinrezeptoren ist vor kurzem in die Behandlung von Bewegungsstörungen wie Parkinson-Krankheit (Richardson, P.J. u.a., Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18, 338–344) und in die Behandlung von zerebraler Ischämie (Gao, Y. und Phillis, J.W., Life Sci. 1994, 55, 61–65) einbezogen worden. Die potentielle Nützlichkeit von Adenosin-A_2A-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von Bewegungsstörungen wie Parkinson-Krankheit ist vor kurzem besprochen worden (Mally, J. und Stone, T.W., CNS Drugs, 1998, 10, 311–320).
Adenosin ist ein natürlich vorkommendes Purinnukleosid, das eine breite Vielfalt von gut dokumentierten Regulatorfunktionen und physiologischen Effekten aufweist. Die Zentralnervensystem- (ZNS) Effekte dieses endogenen Nukleosids haben dank des therapeutischen Potentials von purinergen Mitteln bei ZNS-Störungen (Jacobson, K.A. u.a., J. Med. Chem. 1992, 35, 407–422) besondere Aufmerksamkeit bei der Arzneimittelentdeckung auf sich gezogen. Dieses therapeutische Potential hat zu einer beträchtlichen neuen Forschungsanstrengung innerhalb des Gebiets der Adenosinrezeptoragonisten und -antagonisten geführt (Bhagwhat, S.S.; Williams, M. Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5, 547–558).
Adenosinrezeptoren stellen eine Unterklasse (P₁) der Gruppe der Purinnukleotid- und -nukleosidrezeptoren, die als Purinorezeptoren bekannt sind, dar. Die wichtigsten pharmakologisch verschiedenen Adenosinrezeptor-Untertypen sind als as A₁, A_2A, A_2B (hoher und niedriger Affinität) und A₃ (Fredholm, B.B., u.a., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 143–156) bekannt. Die Adenosinrezeptoren liegen in dem ZNS vor (Fredholm, B.B., News Physiol. Sci., 1995, 10, 122–128).
Die Gestaltung von P₁-Rezeptor-vermittelten Mitteln ist besprochen worden (Jacobson, K.A., Suzuki, F., Drug Dev. Res., 1997, 39, 289–300; Baraldi, P.G. u.a., Curr. Med. Chem. 1995, 2, 707–722) und derartige Verbindungen sollen bei der Behandlung von zerebraler Ischämie oder neurodegenerativen Störungen, wie Parkinson-Krankheit, nützlich sein (Williams, M. und Burnstock, G. Purinergic Approaches Exp. Ther. (1997), 3–26. Herausgeber: Jacobson, Kenneth A.; Jarvis, Michael F. Verlag: Wiley-Liss, New York, N.Y.).
Die Pharmakologie von Adenosin-A_2A-Rezeptoren ist besprochen worden (Ongini, E.; Fredholm, B.B. Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17(10), 364–372). Ein potentieller zu Grunde liegender Mechanismus in der oben erwähnten Behandlung von Bewegungsstörungen durch die Blockade von A₂-Adenosinrezeptoren ist der Beweis einer funktionellen Verbindung zwischen Adenosin-A_2A-Rezeptoren und Dopamin-D₂-Rezeptoren in dem ZNS. Einige der frühen Studien (z.B. Ferre, S. u.a., Stimulation of high-affinity adenosine A₂ receptors decreases the affinity of dopamine D₂ receptors in rat striatal membranes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88, 7238–41) sind in zwei neueren Artikeln zusammengefasst worden (Fuxe, K. u.a., Adenosine Adenine Nucleotides Mol. Biol. Integr. Physiol., [Proc. Int. Symp.], 5. (1995), 499–507. Herausgeber: Belardinelli, Luiz; Pelleg, Amir. Verlag: Kluwer, Boston, Mass.; Ferre, S. u.a., Trends Neurosci. 1997, 20, 482–487).
Als ein Ergebnis dieser Untersuchungen der funktionellen Rolle von Adenosin-A_2A-Rezeptoren in dem ZNS, insbesondere in-vivo-Studien, die A₂-Rezeptoren mit Katalepsie in Verbindung bringen (Ferre u.a., Neurosci. Lett. 1991, 130, 162–4; Mandhane, S.N. u.a., Eur. J Pharmacol. 1997, 328, 135–141), sind Untersuchungen in Hinblick auf Mittel, die selektiv an Adenosin-A_2A-Rezeptoren binden, als potentielle wirksame Behandlungen für Parkinson-Krankheit gemacht worden.
Während viele der potentiellen Medikamente für die Behandlung von Parkinson-Krankheit Nutzen bei der Behandlung von Bewegungsstörungen gezeigt haben, ist ein Vorteil der Adenosin-A_2A-Antagonisten-Therapie, dass die zu Grunde liegende neurodegenerative Störung auch behandelt werden kann. Der neuroprotektive Effekt von Adenosin-A_2A-Antagonisten ist besprochen worden (Ongini, E.; Adami, M.; Ferri, C.; Bertorelli, R., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997, 825(Neuroprotective Agents), 30–48).
Xanthin-Derivate sind als Adenosin-A₂-Rezeptorantagonisten als nützlich für das Behandeln verschiedener Krankheiten, die durch Hyperfunktion von Adenosin-A₂-Rezeptoren verursacht werden, wie Parkinson-Krankheit, offenbart worden (siehe zum Beispiel EP-A-565377).
Ein bedeutender von Xanthin abgeleiteter Adenosin-A_2A-selektiver Antagonist ist CSC [8-(3-Chlorstyryl)coffein] (Jacobson u.a., FEBS Lett., 1993, 323, 141–144).
Theophyllin-(1,3-dimethylxanthin), ein Bronchodilatator-Medikament, das ein gemischter Antagonist an Adenosin-A₁- und -A_2A-Rezeptoren ist, ist klinisch untersucht worden. Um zu bestimmen, ob eine Formulierung dieses Adenosinrezeptorantagonisten bei der Parkinson-Krankheit von Wert sein würde, wurde ein offener Versuch an 15 Parkinson-Patienten durchgeführt, die für bis zu 12 Wochen mit einem langsam freigesetzten oralen Theophyllin-Präparat (150 mg/Tag), was Theophyllin-Serumspiegel von 4,44 mg/l nach einer Woche ergab, behandelt wurden. Die Patienten zeigten signifikante Verbesserungen bei den mittleren objektiven Behinderungswerten und 11 berichteten eine moderate oder merkliche subjektive Verbesserung (Mally, J., Stone, T.W. J. Pharm. Pharmacol. 1994, 46, 515–517).
KF 17837 [(E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropyl-7-methylxanthin) ist ein selektiver Adenosin-A_2A-Rezeptorantagonist, der bei oraler Verabreichung die kataleptischen Reaktionen, die durch intrazerebroventrikuläre Verabreichung eines Adenosin-A_2A-Rezeptoragonisten, CGS 21680, induziert wurden, maßgeblich ameliorierte. KF 17837 reduzierte auch die Katalepsie, die durch Haloperidol und Reserpin induziert wurde. Darüber hinaus verstärkte KF 17837 die antikataleptischen Effekte einer unterschwelligen Dosis von L- DOPA plus Benserazid, was darauf hinweist, dass KF 17837 ein zentral aktiver Adenosin-A_2A-Rezeptorantagonist ist und dass die dopaminerge Funktion der nigrostriatalen Bahn durch Adenosin-A_2A-Rezeptorantagonisten verstärkt wird (Kanda, T. u.a., Eur. J. Pharmacol. 1994, 256, 263–268). Die Struktur-Aktivität-Beziehung (SAR) von KF 17837 ist veröffentlich worden (Shimada, J. u.a., Bioarg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2349–2352). Neue Daten sind auch über den A_2A-Rezeptorantagonisten KW-6002 bereitgestellt worden (Kuwana, Y u.a., Soc. Neurosci. Abstr. 1997, 23, 119.14; und Kanda, T. u.a., Ann. Neurol. 1998, 43(4), 507–513).
Neue nicht-Xanthin-Strukturen, die diese pharmakologischen Eigenschaften teilen, umfassen SCH 58261 und seine Derivate (Baraldi, P.G. u.a., Pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine Derivatives: Potent and Selective A_2A Adenosine Antagonists. J Med. Chem. 1996, 39, 1164–71). SCH 58261 (7-(2-Phenylethyl)-5-amino-2-(2-furyl)-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin) ist als wirksam bei der Behandlung von Bewegungsstörungen berichtet (Ongini, E. Drug Dev. Res. 1997, 42(2), 63–70) und ihm sind eine spätere Reihe von Verbindungen gefolgt (Baraldi, P.G. u.a., J. Med. Chem. 1998, 41(12), 2126–2133).
Die vorstehende Diskussion deutet darauf hin, dass eine potentiell wirksame Behandlung für Bewegungsstörungen in Menschen Mittel umfassen würde, die als Antagonisten an Adenosin-A_2A-Rezeptoren wirken.
Es ist jetzt gefunden worden, dass neue Thieno[3,2-d]pyrimidin- und Furo[3,2-d]pyrimidin-Derivate, die strukturell nicht mit bekannten Adenosinrezeptorantagonisten verwandt sind, unerwartete Antagonistbindungsaffinitäten an Adenosin-(P₁)-Rezeptoren und insbesondere an dem Adenosin-A_2A-Rezeptor zeigen. Solche Verbindungen können daher zur Behandlung von Störungen nützlich sein, bei denen das Blockieren von Purinrezeptoren, speziell Adenosinrezeptoren und insbesondere Adenosin-A_2A-Rezeptoren, zuträglich sein kann. Insbesondere können derartige Verbindungen für die Behandlung von Bewegungsstörungen, wie Störungen der basalen Ganglien, die zu Dyskenisien führen, geeignet sein. Diese können Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Spastizität, Chorea Huntington und Wilson-Krankheit umfassen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
worin:
X O oder S ist;
R₁ und R₂ unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Cyano, Nitro, CO₂R₇, COR₇, OCOR₇, CONR₇R₈, CONR₇NR₈R₉, OCONR₇R₈, NR₇R₈, NR₇COR₈, NR₇CONR₈R₉, NR₇CO₂R₈, NR₇SO₂R₈, NR₇CONR₈NR₉R₁₀, NR₇NR₈CO₂R₉, NR₇NR₈CONR₉R₁₀, NR₇SO₂NR₈R₉, SO₂R₇, SOR₇, SR₇ und SO₂NR₇R₈, oder R₁ und R₂ zusammen eine Carbonylgruppe (C=O), eine Oximgruppe (C=NOR₁₁), eine Imingruppep (C=NR₁₁) oder eine Hydrazongruppe (C=NNR₁₁R₁₂) bilden oder R₁ und R₂ zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden;
R₃ Alkyl oder Aryl ist;
R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Alkoxy, Aryloxy, COR₇, OCOR₇, CO₂R₇, SR₇, SOR₇, SO₂R₇, SO₂NR₇R₈, CONR₇R₈, CONR₇NR₈R₉, OCONR₇R₈, NR₇R₈, NR₇COR₈, NR₇CONR₈R₉, NR₇CO₂R₈, NR₇SO₂R₈, CR₇=NOR₈, NR₇CONR₈NR₉R₁₀, NR₇NR₈CO₂R₉, NR₇NR₈CONR₉R₁₀, SO₂NR₇NR₈R₉, NR₇SO₂NR₈R₉, NR₇NR₈SO₂R₉, NR₇NR₈COR₉, NR₇NR₈R₉ und NR₇CSNR₈R₉, oder R₅ und R₆ zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden; und
R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
Wie hierin verwendet, steht der Begriff "Alkyl" für einen verzweigten oder unverzweigten, zyklischen oder azyklischen, gesättigten oder ungesättigten (z.B. Alkenyl oder Alkynyl) Hydrocarbylrest, der substituiert oder unsubstituiert sein kann. Wenn zyklisch, ist die Alkylgruppe C₃ bis C₁₂, noch bevorzugter C₅ bis C₁₀, insbesondere C₅, C₆ oder C₇. Wenn azyklisch, ist die Alkylgruppe C₁ bis C₁₀, noch bevorzugter C₁ bis C₆, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl (n-Propyl oder Isopropyl), Butyl (n-Butyl, Isobutyl oder tertiär-Butyl) oder Pentyl (einschließlich n-Pentyl und iso-Pentyl), insbesondere Methyl. Es versteht sich daher, dass der Begriff „Alkyl", wie er hierin verwendet wird, Alkyl (verzeigt oder unverzeigt), Alkenyl (verzeigt oder unverzeigt), Alkynyl (verzeigt oder unverzeigt), Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkynyl umfasst.
Wie hierin verwendet, steht der Begriff „niederes Alkyl" für Methyl, Ethyl, Propyl (n-Propyl oder Isopropyl) oder Butyl (n-Butyl, Isobutyl oder tertiär-Butyl).
Wie hierin verwendet, steht der Begriff „Aryl" für eine aromatische Gruppe, die aus Phenyl oder Naphthyl gewählt ist, oder eine heteroaromatische Gruppe, die eine oder mehrere Heteroatome enthält, gewählt aus Pyridyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Furanyl, Thienyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl oder Pyrimidinyl.
Wie hierin verwendet, steht der Begriff "Alkyoxy" für Alkyl-O-. Wie hierin verwendet, steht der Begriff "Aryloxy" für Aryl-O-.
Wie hierin verwendet, steht der Begriff „Halogen" für einen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodrest.
Wie hierin verwendet, steht der Begriff „R₁ und R₂ zusammen bilden eine Carbonylgruppe, eine Oximgruppe, eine Imingruppe oder eine Hydrazongruppe" dafür, dass R₁ und R₂ in Kombination mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, zusammen eine Carbonylgruppe, eine Oximgruppe, eine Imingruppe oder eine Hydrazongruppe bilden, d.h. das Kohlenstoffatom, an dem R₁ und R₂ gebunden sind in Formel (I), ist über eine Doppelbindung an einem Sauerstoffatom (für Verbindungen, worin R₁ und R₂ zusammen eine Carbonylgruppe bilden) oder einem Stickstoffatom (für Verbindungen, worin R₁ und R₂ zusammen eine Oxim-, Imin- oder Hydrazongruppe bilden) gebunden.
Wie hierin verwendet, steht der Begriff „Oximgruppe" für eine Gruppe der Formel C=N-OR₁₁, worin R₁₁ aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl gewählt ist.
Wie hierin verwendet, steht der Begriff „Imingruppe" für eine Gruppe der Formel C=N-R₁₁, worin R₁₁ aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl gewählt ist.
Wie hierin verwendet, steht der Begriff „Hydrazongruppe" für eine Gruppe der Formel C=N-NR₁₁R₁₂, worin R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl gewählt sind.
Die Alkyl- und Arylgruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn substituiert, liegen im Allgemeinen 1 bis 3 Substituenten vor, vorzugsweise ein Substituent. Gemäß der ersten Ausführungsform der Erfindung sind Substituenten gewählt aus:
kohlenstoffhaltigen Gruppen, gewählt aus
Alkyl,
Aryl (substituiertes und unsubstituiertes Phenyl),
Arylalkyl (substituiertes und unsubstituiertes Benzyl);
Halogenatomen und halogenhaltigen Gruppen, gewählt aus
Halogenalkyl (Trifluormethyl),
Halogenaryl (Chlorphenyl);
sauerstoffhaltigen Gruppen, gewählt aus
Alkoholen (Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyaryl, (Aryl)hydroxy)alkyl),
Ethern (Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl),
Aldehyden (Carboxaldehyd),
Ketonen (Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylcarbonylalkyl, Arylcarbonylaryl, Arylalkylcarbonyl, Arylalkylcarbonylalkyl, Arylalkylcarbonylaryl)
Säuren (Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyaryl),
Säurederivaten wie Ester
(Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Alkoxycarbonylaryl, Aryloxycarbonylaryl, alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl),
Amiden
(Aminocarbonyl, Mono- oder Di-alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Mono- oder Di-alkylaminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonyl oder Arylalkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino oder Arylalkylcarbonylamino),
Carbamaten
(Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Arylalkyloxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di-alkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy oder Arylalkylaminocarbonyloxy)
und Harnstoffen
(Mono- oder Di-alkylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino oder Arylalkylaminocarbonylamino);
stickstoffhaltigen Gruppen, gewählt aus
Aminen (Amino, Mono- oder Dialkylamino, Arylamino, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl),
Aziden,
Nitrilen (Cyano, Cyanoalkyl),
Nitro;
schwefelhaltigen Gruppen, gewählt aus
Thiolen, Thioethern, Sulfoxiden und Sulfonen
(Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthioalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl)
und heterozyklischen Gruppen, die ein oder mehrere, vorzugsweise ein Heteroatom enthalten,
(Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyronyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thianaphthyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl, Oxyindolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Indolinyl, 7-Azaindolyl, Benzopyranyl, Cumarinyl, Isocumarinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthridinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Pyridopyridyl, Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Phthalazinyl und Carbolinyl).
Gemäß der zweiten Ausführungsform der Erfindung können Alkyl- und Arylgruppen substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn substituiert, liegen im Allgemeinen 1 bis 3 Substituenten vor, vorzugsweise ein Substituent. In Übereinstimmung mit der zweiten Ausführungsform der Erfindung werden die Substituentengruppen gewählt aus:
kohlenstoffhaltigen Gruppen, gewählt aus
Alkyl,
Aryl,
Arylalkyl (substituiertes und unsubstituiertes Phenyl,
substituiertes und unsubstituiertes Benzyl);
Halogenatomen und halogenhaltigen Gruppen, gewählt aus
Halogenalkyl (Trifluormethyl);
sauerstoffhaltigen Gruppen, gewählt aus
Alkoholen (Hydroxy, Hydroxyalkyl, Aryl(hydroxy)alkyl),
Ethern (Alkoxy, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl),
Aldehyden (Carboxaldehyd),
Ketonen (Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonylalkyl)
Säuren (Carboxy, Carboxyalkyl),
Säurederivaten wie Ester
(Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl)
und Amiden
(Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonyl);
stickstoffhaltigen Gruppen, gewählt aus
Aminen (Amino, Mono- oder Dialkylamino, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl),
Aziden,
Nitrilen (Cyano, Cyanoalkyl),
Nitro;
schwefelhaltigen Gruppen, gewählt aus
Thiolen, Thioethern, Sulfoxiden und Sulfonen
(Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthioalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl);
und heterozyklischen Gruppen, die ein oder mehrere, vorzugsweise ein Heteroatom enthalten
(Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyronyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thianaphthyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl, Oxyindolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Indolinyl, 7-Azaindolyl, Benzopyranyl, Cumarinyl, Isocumarinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthridinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Pyridopyridyl, Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Phthalazinyl und Carbolinyl).
Gemäß der dritten Ausführungsform der Erfindung, wobei ein beliebiger der Reste R₁ bis R₁₂ gewählt ist aus Alkyl und Alkoxy, kann dann in Übereinstimmung mit Formel (I), wie oben definiert, diese Alkylgruppe oder die Alkylgruppe der Alkoxygruppe substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn ein beliebiger der Reste R₁ bis R₁₂ ausgewählt ist aus Aryl und Aryloxy, kann dann, in Übereinstimmung mit Formel (I), wie oben definiert, die Arylgruppe oder die Arylgruppe der Aryloxygruppe substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn R₁ und R₂ zusammen einen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden oder R₅ und R₆ zusammen einen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden, kann dann, in Übereinstimmung mit Formel (I), wie oben definiert, dieser carbozyklische oder heterozyklische Ring substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn substituiert, liegen im Allgemeinen 1 bis 3 Substituenten vor, vorzugsweise ein Substituent. In der dritten Ausführungsform der Erfindung sind die Substituenten die, die mit Bezug auf die zweite Ausführungsform der Erfindung, die oben beschrieben ist, definiert sind.
Gemäß der vierten Ausführungsform der Erfindung, wobei ein beliebiger der Reste R₁ bis R₁₂ gewählt ist aus Alkyl und Alkoxy, kann dann, in Übereinstimmung mit Formel (I), wie oben definiert, diese Alkylgruppe oder die Alkylgruppe der Alkoxygruppe substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn ein beliebiger der Reste R₁ bis R₁₂ ausgewählt ist aus Aryl und Aryloxy, kann dann, in Übereinstimmung mit Formel (I), wie oben definiert, die Arylgruppe oder die Arylgruppe der Aryloxygruppe substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn R₁ und R₂ zusammen einen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden oder R₅ und R₆ zusammen einen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden, kann dann, in Übereinstimmung mit Formel (I), wie oben definiert, dieser carbozyklische oder heterozyklische Ring substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn substituiert, liegen im Allgemeinen 1 bis 3 Substituenten vor, vorzugsweise ein Substituent. In der vierten Ausführungsform der Erfindung sind die Substituenten die, die mit Bezug auf die erste Ausführungsform der Erfindung, die oben beschrieben ist, definiert sind.
Gemäß der fünften Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen gewählt aus Verbindungen der Formel (Ia):
wobei X, R₁ bis R₃ und R₅ bis R₁₂ wie für die Formel (I) oben definiert sind;
R₄ gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyan, Alkoxy, Aryloxy, COR₇, OCOR₇, CO₂R₇, SR₇, SOR₇, SO₂R₇, SO2NR₇R₈, CONR₇R₈, CONR₇NR₈R₉ , CONR₇YNR₈R₉, OCONR₇R₈, NR₇R₈, NR₇YR₈, NR₇COR₈, NR₇CONR₈R₉, NR₇ZCONR₈R₉, NR₇CO₂R₈, NR₇ZCO₂R₈, N(COR₈)COR₉, NR₇SO₂R₈, CR₇=NOR₈, NR₇CONR₈NR₉R₁₀, NR₇CONR₈YNR₉R₁₀, NR₇NR₈CO₂R₉, NR₇YNR₈CO₂R₉, NR₇NR₈CONR₉R₁₀, NR₇YNR₈CONR₉R₁₀, SO₂NR₇NR₈R₉, SO₂NR₇YNR₈R₉, NR₇SO₂NR₈R₉, NR₇NR₈SO2R₉, NR₇YNR₈SO₂R₉, NR₇NR₈COR₉, NR₇YNR₈COR₉, NR₇NR₈R₉, NR₇YNR₈R₉, NR₇CSNR₈R₉, NR₇YNR₈CSNR₉R₁₀ und NR₇YNR₈CONR₉YNR₁₀R₁₁
Y eine zweiwertige C₂ bis C₄-Kohlenstoffkette ist; und
Z eine zweiwertige C₁ bis C₄-Kohlenstoffkette ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
In der fünften Ausführungsform der Erfindung, wobei ein beliebiger der Reste R₁ bis R₁₂ gewählt ist aus Alkyl und Alkoxy, kann dann, in Übereinstimmung mit Formel (Ia), wie oben definiert, diese Alkylgruppe oder die Alkylgruppe der Alkoxygruppe substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn beliebige der Reste R₁ bis R₁₂ ausgewählt sind aus Aryl und Aryloxy, kann dann, in Übereinstimmung mit Formel (Ia), wie oben definiert, die Arylgruppe oder die Arylgruppe der Aryloxygruppe substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn R₁ und R₂ zusammen einen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden oder R₅ und R₆ zusammen einen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden, kann dann, in Übereinstimmung mit Formel (Ia) wie oben definiert, dieser carbozyklische oder heterozyklische Ring substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn substituiert, liegen im Allgemeinen 1 bis 3 Substituenten vor, vorzugsweise ein Substituent. In der fünften Ausführungsform der Erfindung sind die Substituenten die, die mit Bezug auf die erste Ausführungsform der Erfindung, die oben beschrieben ist, definiert sind.
Wie hierin verwendet, steht der Begriff „zweiwertige C₁ bis C₄-Kohlenstoffkette" für eine Kette, die 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome umfasst, verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder ungesättigt.
Wie hierin verwendet, steht der Begriff „zweiwertige C₂ bis C₄-Kohlenstoffkette" für eine Kette, die 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome umfasst, verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder ungesättigt.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist X vorzugsweise S.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R₁ und R₂ unabhängig voneinander gewählt aus Wasserstoff; Hydroxy; Cyano; Alkyl, vorzugsweise hydroxy-substituiertem Alkyl; und CO₂R₇, worin R₇ vorzugsweise Alkyl ist. In dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass R₁ und R₂ aus Wasserstoff und Cyano gewählt sind. In dieser Ausführungsform ist es bevorzugt, dass einer der Reste R₁ und R₂ Wasserstoff ist.
In einer weiteren Ausführungsform, wobei R₁ Hydroxy ist, ist R₂ nicht aus Hydroxy, Alkoxy und Aryloxy gewählt. In gleicher Weise ist es bevorzugt, wenn R₂ Hydroxy ist, dass R₁ nicht aus Hydroxy, Alkoxy und Aryloxy gewählt ist.
In einer alternativen weiteren Ausführungsform, wobei R₁ aus Hydroxy und SH gewählt ist, ist R₂ nicht aus Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy und SR₇ gewählt. In gleicher Weise ist es bevorzugt, wenn R₂ aus Hydroxy und SH gewählt ist, dass R₁ nicht aus Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy und SR₇ gewählt ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform bilden R₁ und R₂ zusammen eine Carbonylgruppe oder eine Oximgruppe, vorzugsweise eine Carbonylgruppe. Wenn R₁ and R₂ zusammen eine Oximgruppe C=N-OR₁₁ bilden, ist es bevorzugt, dass R₁₁ Wasserstoff ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R1 und R₂ zusammen eine Carbonylgruppe.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R₃ Aryl ist, vorzugsweise einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring umfassend, der substituiert oder unsubstituiert sein kann und der carbozyklisch oder heterozyklisch sein kann. Es ist bevorzugt, dass R₃ monozyklisch ist.
Wenn R₃ ein fünfgliedriger Ring ist, ist es bevorzugt, dass R₃ ein N-, O- oder S-haltiger heterozyklischer Ring ist, vorzugsweise eine Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl- oder Thiazolylgruppe, insbesondere eine Thienylgruppe. Wenn R₃ ein sechsgliedriger Ring ist, ist es bevorzugt, dass R₃ Phenyl oder ein N-haltiger heterozyklischer Ring ist, vorzugsweise Pyridyl.
Wenn R₃ substituiert ist, ist es bevorzugt, dass R₃ durch eine Substituentengruppe bzw. Substituentengruppen substituiert ist, die aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor; niederem Alkyl, vorzugsweise Methyl; niederem Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; Nitro und Amino, vorzugsweise Dialkylamino, insbesondere Dimethylamino gewählt ist bzw. sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R₃ aus Thienyl, Furyl, Pyridyl (vorzugsweise 2-Pyridyl) und Phenyl, vorzugsweise 2-Thienyl, gewählt. Wenn R₃ aus 2-Thienyl gewählt ist, ist die 2-Thienylgruppe vorzugsweise unsubstituiert oder durch niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) oder Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor) oder niederes Alkoxy (vorzugsweise Methoxy) substituiert und ist insbesondre unsubstituiert oder durch niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) substituiert und ist insbesondere unsubstituiert. Wenn R₃ aus Furyl gewählt ist, ist die Furylgruppe vorzugsweise eine 2-Furylgruppe und ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) substituiert.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R₅ vorzugsweise aus Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Alkoxy, Aryloxy, COR₇, OCOR₇, CO₂R₇, SR₇, SOR₇, SO₂R₇, SO₂NR₇R₈ , CONR₇R₈, CONR₇NR₈R₉, OCONR₇R₈, NR₇R₈, NR₇COR₈, NR₇CONR₈R₉, NR₇CO₂R₈, NR₇SO₂R₈, CR₇=NOR₈, NR₇CONR₈NR₉R₁₀, NR₇NR₈CO₂R₉, NR₇NR₈CONR₉R₁₀, SO₂NR₇NR₈R₉, NR₇SO₂NR₈R₉, NR₇NR₈SO₂R₉, NR₇NR₈COR₉, NR₇NR₈R₉, NR₇CSNR₈R₉ gewählt oder bildet zusammen mit R₆ einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R₅ aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl und Aryl gewählt.
Wenn R₅ aus Aryl gewählt ist, ist es bevorzugt, dass R₅ eine Arylgruppe außer Phenyl oder eine N-haltige heteroaromatische Gruppe, insbesondere Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, ist. Wenn R₅ eine Arylgruppe ist, ist es bevorzugt, dass R₅ eine Arylgruppe ist, die aus einem O- oder S-haltigen heterozyklischen Ring, vorzugsweise einem O-haltigen Ring und vorzugsweise einem 5-gliedrigen heterozyklischen Ring, vorzugsweise Furanyl oder Thienyl und insbesondere Furanyl, gewählt ist.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R₅ vorzugsweise aus Wasserstoff, Halogen und Alkyl gewählt und R₅ ist vorzugsweise Wasserstoff.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R₆ aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Halogen gewählt ist und R₆ ist vorzugsweise Wasserstoff.
Es ist bevorzugt, dass mindestens eine, vorzugsweise beide der Reste R₅ und R₆ Wasserstoff sind. Wenn R₅ und/oder R6 aus Alkyl gewählt sind, ist es bevorzugt, dass R₅ und/oder R₆ Methyl sind.
Wenn beliebige der Reste R₁, R₂, oder R₄ bis R₆ unabhängig voneinander aus NR₇CO₂R₈ gewählt sind, ist es bevorzugt, dass R₈ aus Alkyl und Aryl gewählt ist.
Wenn beliebige der Reste R₁, R₂, oder R₄ bis R6 unabhängig voneinander aus NR₇NR₈CO₂R₉ gewählt sind, ist es bevorzugt, dass R₉ aus Alkyl und Aryl gewählt ist.
Wenn R₄ aus NR₇YNR₈CO₂R₉ gewählt ist, ist es bevorzugt, dass R₉ aus Alkyl und Aryl gewählt ist.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wobei R₄ eine NR₇R₈-Gruppe ist, können die Gruppen R₇ und R₈ zusammen einen Ring bilden, um eine zyklische Aminogruppe zu produzieren. Die zyklische Aminogruppe ist eine gesättigte oder teilweise ungesättigte zyklische Gruppe (d.h. sie ist nicht aromatisch) und ist vorzugsweise eine gesättigte zyklische Aminogruppe. Die zyklische Aminogruppe ist vorzugsweise eine 5-, 6- oder 7-gliedrige und ist vorzugsweise eine 5- oder 6-gliedrige zyklische Aminogruppe. Wenn sie teilweise ungesättigt ist, ist es bevorzugt, dass nur 1 Doppelbindung vorliegt. Die zyklische Aminogruppe kann ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthalten, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome, wobei die Heteroatome vorzugsweise aus N, O und S und vorzugsweise aus N und O gewählt sind. Die zyklischen Aminogruppen können substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise substituiert, sein. Wenn sie substituiert sind, liegen im Allgemeinen 1 bis 3 Substituenten vor, vorzugsweise ein Substituent. Substituenten können beliebige von denen, die oben mit Bezug auf die erste und zweite Ausführungsform dargelegt sind, umfassen. Vorzugsweise sind die zyklischen Aminogruppen aus Pyrrolidinyl-, Pyrrolidinonyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen, noch bevorzugter aus Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen, und insbesondere aus Pyrrolidinylgruppens (vorzugsweise substituiert und vorzugsweise durch Hydroxy, niederes Alkyl oder Hydroxy (niederes Alkyl) substituiert) gewählt.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R₄ vorzugsweise aus Alkyl (einschließlich Trifluormethyl); Halogen (vorzugsweise Chlor); Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy); SR₇ (vorzugsweise Alkylthio, vorzugsweise Methylthio); Dialkylamino (vorzugsweise Dimethylamino); und Monoalkylamino, wobei die Alkylgruppen substituiert oder unsubstituiert sind, gewählt. In dieser Ausführungsform ist R₄ vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl, Trifluormethyl oder Monoalkylamino (wobei die Alkylgruppen substituiert oder unsubstituiert sind) und insbesondere Monoalkylamino (vorzugsweise NR₇R₈ wobei R₇ Wasserstoff ist und R₈ substituiert oder unsubstituiert ist). In dieser Ausführungsform, wobei R₄ Monoalkylamino oder Dialkylamino ist, kann die Alkylgruppe bzw. die Alkylgruppen substituiert sein, wie oben beschrieben, zum Beispiel durch Hydroxy, Alkoxy, Amino oder Dialkylamino.
Wenn R₄ Alkyl ist, ist es bevorzugt, dass R₄ unsubstituiertes Alkyl (vorzugsweise gesättigtes Alkyl, vorzugsweise niederes Alkyl) oder halogensubstituiertes Alkyl (vorzugsweise Trifluormethyl) ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R₄ NR₇R_B. Wenn R₄ NR₇R₈ ist, ist es bevorzugt, dass R₇ ein niederes Alkyl oder Wasserstoff ist und vorzugsweise Wasserstoff. Vorzugsweise ist R₈ ein niederes Alkyl (substituiert oder unsubstituiert und, wenn substituiert, ist es vorzugsweise durch Hydroxy, Alkyoxy, eine gesättigte heterozyklische Gruppe oder Aryl (insbesondere Heteroaryl) substituiert), zyklisches Alkyl oder Aryl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R₄ NH₂.
Wenn R₄ NR₇NR₈R₉ ist, ist es bevorzugt, dass R₇ Wasserstoff ist. Vorzugsweise sind R₈ und R₉ auch Wasserstoff.
In den Verbindungen der Formel (I) ist R₄ vorzugsweise aus Alkyl (einschließlich Trifluormethyl); Halogen (vorzugsweise Chlor); Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy); SR₇ (vorzugsweise Methylthio) und einer substituierten Aminogruppe (vorzugsweise NR₇R₈, NR₇NR₈COR₉, NR₇NR₈CO₂R₉, NR₇CO₂R₈, NR₇NR₈CONR₉R₁₀, NR₇NR₈SO₂R₉, NR₇NR₈CSNR₉R₁₀, NR₇NR₈R₉ und NR₇COR₈, und insbesondere NR₇R₈) gewählt. Vorzugsweise ist R₄ eine substituierte Aminogruppe oder Alkyl. Am bevorzugtesten ist es, wenn R₄ eine substituierte Aminogruppe ist, vorzugsweise NR₇R₈, worin R₇ Wasserstoff ist.
In den Verbindungen der Formel (Ia) ist R₄ vorzugsweise aus Alkyl (einschließlich Trifluormethyl); Halogen (vorzugsweise Chlor); Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy); SR₇ (vorzugsweise Methylthio) und einer substituierten Aminogruppe (vorzugsweise NR₇R₈, NR₇YR₈, NR₇YNR₈COR₉, NR₇YNR₈CO₂R₉, NR₇ZCO₂R₈, NR₇YNR₈CONR₉R₁₀, NR₇YNR₈SO₂R₉, NR₇YNR₈CSNR₉R₁₀, NR₇NR₈R₉ and N(COR₈)COR₉, und insbesondere NR₇R₈) gewählt. Vorzugsweise ist R₄ eine substituierte Aminogruppe oder Alkyl. Am bevorzugtesten ist es, wenn R₄ eine substituierte Aminogruppe ist, wie nachstehend ausführlich beschrieben.
In den Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia), in einer bevorzugten Ausführungsform, wobei R₄ aus NR₇R8 gewählt ist, ist es bevorzugt, dass R₇ Wasserstoff oder Alkyl ist und vorzugsweise Wasserstoff und R₈ aus Alkyl (vorzugsweise gesättigtes Alkyl), vorzugsweise niederem Alkyl (vorzugsweise gesättigtes niederes Alkyl), substituiert oder unsubstituiert und vorzugsweise substituiert, gewählt ist, wobei die bevorzugten Substituentengruppen an R₈ aus Aryl (vorzugsweise Thienyl, Furyl, Pyridyl und Phenyl); sauerstoffhaltigen Gruppen, insbesondere Alkoholen (vorzugsweise Hydroxy), Ethern (vorzugsweise Alkoxy); Säuren (vorzugsweise Carboxy); Säurederivaten (insbesondere Estern (vorzugsweise Alkoxycarbonyl), Aminen (vorzugsweise Alkylcarbonylamino und Arylcarbonylamino), Carbamaten (vorzugsweise Alkoxycarbonylamino und Arylalkoxycarbonylamino) und Harnstoffen (vorzugsweise Alkylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino und Arylalkylaminocarbonylamino); stickstoffhaltigen Gruppen, insbesondere Aminen und Thioharnstoffen; und gesättigten heterozyklischen Gruppen, insbesondere N- und O-haltigen Gruppen (vorzugsweise Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolidinonyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen) gewählt sind.
In den Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia), in einer alternativen bevorzugten Ausführungsform, wobei R₄ aus NR₇R₈ gewählt ist, ist es bevorzugt, dass R₇ Wasserstoff oder Alkyl ist und vorzugsweise Wasserstoff, und R₈ aus Alkyl (vorzugsweise gesättigtes Alkyl), vorzugsweise niederem Alkyl (vorzugsweise gesättigtes niederes Alkyl), substituiert oder unsubstituiert und vorzugsweise substituiert, gewählt ist, wobei die bevorzugten Substituentengruppen an R₈ aus Aryl (vorzugsweise Phenyl); sauerstoffhaltigen Gruppen, Alkoholen (vorzugsweise Hydroxy), Ethern (vorzugsweise Alkoxy); und Säurederivaten, insbesondere Estern (vorzugsweise Alkoxycarbonyl), und Carbamaten (vorzugsweise Alkoxycarbonylamino); stickstoffhaltigen Gruppen, insbesondere Aminen; und heterozyklischen Gruppen, insbesondere gesättigten N-haltigen heterozyklischen Gruppen (vorzugsweise Pyrrolidinyl-, Pyrrolidinonyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen) gewählt sind.
In den Verbindungen der Formel (Ia) , wobei R₄ NR₇YNR₈COR₉ ist, ist es bevorzugt, dass R₇ Wasserstoff ist. R₈ ist vorzugsweise auch Wasserstoff. R₉ ist vorzugsweise aus niederem Alkyl, zyklischem Alkyl und Aryl (vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Thienyl) gewählt.
In den Verbindungen der Formel (Ia), wobei R₄ NR₇YNR₈CO₂R₉ oder NR₇YNR₈SO₂R₉ ist, ist es bevorzugt, dass R₇ Wasserstoff ist. R₈ ist vorzugsweise auch Wasserstoff. Es ist bevorzugt, dass R₉ aus niederem Alkyl (substituiert oder unsubstituiert und, wenn substituiert, vorzugsweise durch Halogen (vorzugsweise Chlor), oder Aryl substituiert) gewählt ist.
In den Verbindungen der Formel (Ia) , wobei R₄ NR₇YNR₈CONR₉R10 oder NR₇YNR₈CSNR₉R₁₀ ist, ist es bevorzugt, dass R₇ Wasserstoff ist. Vorzugsweise sind R₈ und R₉ auch Wasserstoff. Es ist bevorzugt, dass R₁₀ ein niederes Alkyl (substituiert oder unsubstituiert), zyklisches Alkyl oder Aryl ist.
In den Verbindungen der Formel (Ia), wobei R₄ NR₇ZCO₂R₈ ist, ist R₇ vorzugsweise Wasserstoff und R₈ ist aus Wasserstoff und niederem Alkyl und vorzugsweise aus niederem Alkyl gewählt.
In den Verbindungen der Formel (Ia), wobei R₄ NR₇YR₈ ist, ist es bevorzugt, dass R₇ Wasserstoff ist. R₈ ist Aryl, vorzugsweise durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy und Nitro substituiert.
In den Verbindungen der Formel (Ia) , wobei R₄ N(COR₈)COR₉ ist, ist es bevorzugt, dass R₈ und R₉ unabhängig voneinander aus niederem Alkyl gewählt sind.
In den Verbindungen der Formel (Ia) ist Y vorzugsweise eine gesättigte (Alkylene)-C₂ bis C₄-Kohlenstoffkette und ist vorzugsweise unverzweigt. Y ist vorzugsweise eine C₂- oder C₃-Kohlenstoffkette, vorzugsweise eine C₂-Kohlenstoffkette. Y ist vorzugsweise ein zweiwertiger CH₂CH₂-Rest.
In den Verbindungen der Formel (Ia) ist Z vorzugsweise eine gesättigte (Alkylene)-C₂ bis C₄-Kohlenstoffkette und ist vorzugsweise unverzweigt. Z ist vorzugsweise eine C₁-, C₂- oder C₃-Kohlenstoffkette, vorzugsweise eine C₂-Kohlenstoffkette. Z ist vorzugsweise ein zweiwertiger CH₂CH₂-Rest.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gewählt aus:
(2R)-2(1-Hydroxy-2-propylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
2-(3-(1H-Imidazol-1-yl)propylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
(2RS)-2-(1-Hydroxy-2-propylamino)thieno[3,2-d)pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon, 2-(3-Hydroxypropylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
3-Methyl-N-(2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)butanamid,
Methyl-(2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)carbamat,
2-(2-(1H-Imidazol-4-yl)ethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
(2RS)-2-(2,3-Dihydroxypropylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
(2R)-2-(2-Hydroxypropylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
2-(2-Hydroxyethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-3-methyl-2-thienylmethanon,
2-Chlorethyl-(2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)carbamat,
(2S)-2-(1-Hydroxy-2-propylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
2-(3-(1H-Imidazol-1-yl)propylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-3-methyl-2-thienylmethanon,
N-(2-(4-(2-Thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)cyclohexylcarboxamid,
Ethyl-4-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-ylamino)butanoat,
2-(2-Pyridylmethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
(2S)-2-(2-Hydroxypropylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
N-Allyl-N'-(2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)harnstoff,
N-(2-(4-(2-Thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)acetamid,
2-(Tetrahydrofuran-2-ylmethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
N-Benzyl-N'-(2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)harnstoff,
2-(2-Hydroxyethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
Benzyl(2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)carbamat und
2-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon.
In einer alternativen Ausführungsform sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gewählt aus:
2-Thienyl-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylmethanon,
2-(2-Hydroxyethyl)aminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
2-Ethylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
2-Ethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon,
2-Methylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon und
2-(2-Methoxyethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon.
Wenn sie chiral sind, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Form einer racemischen Mischung von Enantiomerenpaaren oder in enantiomerisch reiner Form vorliegen.
Gemäß eines weiteren Gesichtspunktes der Erfindung wird zur Verwendung bei der Therapie eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung kann in Bezug auf ein menschliches oder tierisches Subjekt, insbesondere ein Säugetier, insbesondere ein menschliches Subjekt eingesetzt werden.
Die Störungen, die von besonderem Interesse sind, sind die, bei denen das Blockieren von Purinrezeptoren, speziell Adenosinrezeptoren und insbesondere Adenosin-A_2A-Rezeptoren, zuträglich sein kann. Diese können Bewegungsstörungen wie Parkinson-Krankheit, medikamentinduzierte Parkinson-Krankheit, post-enzephalitische Parkinson-Krankheit, durch Vergiften (zum Beispiel MPTP, Mangan, Kohlenmonoxid) induzierte Parkinson-Krankheit und post-traumatische Parkinson-Krankheit (progressive traumatische Enzephalopathie) umfassen.
Andere Bewegungsstörungen, bei denen die Blockierung von Purinrezeptoren zuträglich sein kann, umfassen fortschreitende supernukleare Lähmung, Huntington-Krankheit, Multisystematrophie, corticobasale Degeneration, Wilsons-Krankheit, Hallerrorden-Spatz-Krankheit, fortschreitende pallidale Atrophie, Dopa-responsive Dystonie-Parkinson, Spastizität oder andere Störungen der basalen Ganglien, die zu abnormaler Bewegung oder Haltung führen. Die vorliegende Erfindung kann auch beim Behandeln von Parkinson-Krankheit mit an-aus-Phänomenen, Parkinson-Krankheit mit Einfrieren (Nachlassen am Ende der Dosis) und Parkinson-Krankheit mit prominenten Dyskinesien wirksam sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Medikamenten, die bei der Behandlung von Bewegungsstörungen nützlich sind, wie L-DOPA, verwendet oder verabreicht werden, wobei die Komponenten in der selben Formulierung oder in separaten Formulierungen zur gleichzeitigen oder sequenziellen Verabreichung vorliegen.
Andere Störungen, bei denen die Blockierung von Purinrezeptoren, speziell Adenosinrezeptoren und insbesondere Adenosin-A_2A-Rezeptoren zuträglich sein kann, umfassen akuten und chronischen Schmerz; zum Beispiel neuropathischen Schmerz, Krebs-Schmerz, Trigeminusneuralgie Migräne und andere Leiden, die mit zephalischem Schmerz verbunden sind, primäre und sekundäre Hyperalgesie, Entzündungsschmerz, Nociceptorschmerz, Tabes dorsalis, Phantomschmerz, Rückenmarkverletzungsschmerz, zentralen Schmerz, post-herpetischen Schmerz und HIV-Schmerz; affektive Störungen einschließlich Gemütsstörungen wie bipolare Störung, jahreszeitabhängige affektive Störung , Depression, manische Depression, atypische Depression und monodepressive Krankheit; degenerative Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems einschließlich corticobasale Degeneration, Demyelinationskrankheit (multiple Sklerose disseminierte Sklerose), Friedreich-Ataxie Motoneuron-Krankheit (amyotrophe Lateralsklerose, fortschreitende Bulbäratrophie), Multisystematrophie, Myelopathie, Radikulopathie, periphere Neuropathie (diabetische Neuropathie, Tabes dorsalis, medikamenteninduzierte Neuropathie, Vitaminmangel), systemischer Lupus erythematodes, granulomatöse Krankheit, olivo-ponto-zerebellare Atrophie, fortschreitende pallidale Atrophie, fortschreitende supranukleäre Palsie, Spastizität; kognitive Störungen einschließlich Demenz, Alzheimer-Krankheit, frontotemporale Demenz, Multiinfarkt-Demenz, AIDS-Demenz, mit Huntington-Krankheit verbundene Demenz, Lewy-Körperchen-Demenz, senile Demenz, altersbedingte Gedächtnisschwäche, mit Demenz verbundene kognitive Beeinträchtigung, Korsakoff-Syndrom, Demenz pugilans; Verletzung des Zentralnervensystems einschließlich traumatische Hirnverletzung, neurochirurgischer Eingriff (chirurgisches Trauma), Neuroprotektion für Kopfverletzung, erhöhter intrakranieller Druck, Gehirnödem, Hydrozephalus, Rückenmarkverletzung; zerebrale Ischaemie einschließlich transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall (thrombotischer Schlaganfall, ischämischer Schlaganfall, embolischer Schlaganfall, hämorrhagischer Schlaganfall, lakunärer Schlaganfall) subarachnoidale Blutung, zerebraler Vasospasmus, Neuroprotektion für Schlaganfall, perinatale Asphyxie, Ertrinken, Herzstillstand, subdurales Hämatom; Myokardischämie; Muskelischämie; Schlafstörungen wie Hypersomnie; Augenstörungen wie Netzhautischämie-Reperfusion-Verletzung und diabetische Neuropathie; kardiovaskuläre Störungen wie Claudicatio; und Diabetes und seine Komplikationen.
Gemäß eines weiteren Gesichtspunktes der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Prodrug davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung einer Störung, bei der das Blockieren von Purinrezeptoren, speziell Adenosinrezeptoren und insbesondere A_2A-Rezeptoren, zuträglich sein kann, bereitgestellt.
Die Störung kann durch Hyperfunktion der Purinrezeptoren verursacht werden.
Gemäß eines weiteren Gesichtspunktes der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Prodrug davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung von Bewegungsstörungen in einem Subjekt bereitgestellt.
Gemäß eines weiteren Gesichtspunktes der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Prodrug davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Neuroprotektion in einem Subjekt bereitgestellt.
Das Medikament zur Neuroprotektion kann bei der Behandlung von Subjekten, die an einer neurodegenerativen Störung, wie einer Bewegungsstörung, leiden oder davon gefährdet sind, nützlich sein.
Gemäß eines weiteren Gesichtspunktes der Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (gemäß Formel (I) oder Formel (Ia)) können nach herkömmlichen synthetischen Verfahren, wie denen, die in Reaktionsschema 1 dargelegt sind, hergestellt werden.
Reaktionsschema 1
Die Alkohole (5) werden aus Ketonen (4) hergestellt, entweder durch Reduktion unter Verwendung von Standardverfahren wie NaBH₄ (wobei R₂ H ist) oder durch Addition von zum Beispiel Grignard-Reagenzien (wobei R₂ Alkyl oder Aryl ist). Die Ketone (4) werden aus Chlorverbindungen (3) durch bekannte Verfahren, wie die Addition des entsprechenden Aldehyds R₃CHO und einer Base wie NaH in Gegenwart eines Katalysators wie N,N-Dimethylimidazoliumiodid hergestellt (Miyashita A. u.a., Heterocycles, 1997, 45, 2159–2173). Die Chlorverbindungen (3) sind entweder bekannt oder werden aus Alkoholen (2) durch Standardverfahren wie Behandlung mit POCl₃ hergestellt. Die Alkohole (2) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Standardliteraturverfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (3), worin R₄ eine Chlorgruppe ist, sind entweder bekannt oder werden aus Verbindungen der Formel (2), worin R₄ eine Hydroxygruppe ist, durch Standardverfahren wie Behandlung mit POCl₃ hergestellt. Die Verbindungen der Formel (2), worin R₄ eine Hydroxygruppe ist, sind entweder bekannt oder werden durch Standardliteraturverfahren hergestellt.
Die Oxime (6) werden aus Ketonen (4) durch Standardverfahren wie Behandlung mit dem geeigneten Hydroxylamin in Gegenwart einer Base wie Pyridin hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R₁ eine Nitril-, Alkoxycarbonyl-, Nitro-, Sulfonyl- oder Amidgruppe ist, werden aus Chlorverbindungen (3) durch Standardverfahren wie die Addition einer Verbindung der Formel HCR₁R₂R₃, worin R₁ eine Nitril-, Alkoxycarbonyl-, Nitro-, Sulfonyl- oder Amidgruppe ist, in Gegenwart einer Base wie NaH hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R₁ eine Hydroxymethylgruppe ist, werden aus Verbindungen der Formel (1), wobei R₁ eine Alkoxycarbonylgruppe ist, durch Standardverfahren wie Reduktion mit zum Beispiel DIBAL hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R₄- eine Alkoxy-, Aryloxy-, Hydroxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Cyano-, Carboxamido- oder substituierte oder unsubstituierte Hydrazinogruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (1), worin R₄ Halogen ist, durch Standardverfahren wie Reaktion mit dem geeigneten Nucleophil hergestellt werden. Geeignete Nucleophile würden zum Beispiel Alkoxide, Aryloxide, Hydroxid, Alkylthiolate, Arylthiolate, Ammoniak, Mono- oder Dialkylamine, Cyanid, Carboxamidsalze, Hydrazin und substituierte Hydrazine umfassen. Alternative Verbindungen der Formel (1), worin R₄ eine Aminogruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (1), worin R₄ ein Halogen ist, durch Standardverfahren wie Reaktion mit einer geeigneten geschützten Aminoverbindung, um eine Verbindung der Formel (1) zu bilden, worin R₄ ein geschütztes Amin ist, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe durch Standardverfahren hergestellt werden. Geeignete Schutzgruppen können zum Beispiel Benzyl-, Dimethoxybenzyl-, Trialkylsilyl- oder Trifluoracetylgruppen umfassen.
Verbindungen der Formel (1), worin R₄ eine Acyloxy-, Carbamat-, Acylamino-, Semicarbazid-, Thiosemicarbazid-, Sulfonamid-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Sulfamid-, Acylhydrazin- oder Sulfonylhydrazingruppe ist, können durch Derivatisierung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R₄ eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Monoalkylamino- oder Hydrazinogruppe ist, unter Verwendung von Standardliteraturverfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R₄ eine Sulfonyl- oder Sulfinylgruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (1), worin R₄ eine Alkylthio- oder Arylthiogruppe ist, durch Standardverfahren wie Oxidation mit einem geeigneten Reagens hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R₄ eine Gruppe, die einen Aminosubstituenten enthält, zum Beispiel eine Aminoalkylgruppe oder eine Aminoalkylaminogruppe, wie eine Ethylendiamingruppe, ist, können unter Verwendung von Standardverfahren wie oben beschrieben weiter derivatisiert werden. Zum Beispiel kann die Aminogruppe durch Verwenden von Standardliteraturverfahren wie Alkylierung, reduktive Alkylierung, Acylierung, Sulfonylierung oder Reaktion mit einem geeigneten Isocyanat in ein Alkylamin, Amid, Carbamat, einen Harnstoff, Thioharnstoff, ein Sulfonamid oder Sulfamid umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R₄ ein Ester, Amid oder Hydrazid ist, können aus Verbindungen der Formel (1), worin R₄ ein Halogen ist, durch Standardverfahren wie Carbonylierungsreaktionen hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel (1), worin R₄ ein Ester ist, aus Verbindungen der Formel (2), worin R₄ eine Estergruppe ist, durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (2), worin R₄ eine Estergruppe ist, sind in der Literatur bekannt. Weitere Modifikation einer Verbindung der Formel (1), worin R₄ ein Ester oder Amid ist, kann bei Verwendung von Standardliteraturverfahren zu Verbindungen der Formel (1), worin R₄ zum Beispiel eine Aldehyd-, Carbonsäure-, Oxim-, Amidin-, Hydroxyalkyl- oder Aminoalkylgruppe ist, führen. Weitere Modifikation einer Verbindung der Formel (1), worin R₄ ein Ester, Amid, Hydrazid, Amidin, Aldehyd oder eine Carbonsäure ist, kann bei Verwendung von Standardliteraturverfahren zu Verbindungen der Formel (1), worin R₄ zum Beispiel eine 5- oder 6-gliedrige heterozyklische Gruppe wie Oxadiazol, Thiadiazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyrazol, Triazol, Imidazol oder Pyrimidin ist, führen.
Verbindungen der Formel (1), worin R₁ eine Alkoxy-, Acyloxy- oder Carbamatgruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (1), worin R₁ eine Hydroxygruppe ist, durch Standardverfahren wie Alkylierung, Acylierung oder durch Reaktion mit einem geeigneten Isocyanat hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (1), worin R₁ eine Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Sulfonylamino-, Harnstoff- oder Sulfamidgruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (1), worin R₁ eine Aminogruppe ist, durch Standardverfahren wie Alkylierung, Acylierung, Sulfonylierung oder durch Reaktion mit einem geeigneten Isocyanat hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R₁ eine Aminogruppe ist, können aus einer Verbindung der Formel (1), worin R₁ eine Nitrogruppe ist, durch Standardverfahren wie Reduktion hergestellt werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel (1), worin R₁ eine Aminogruppe ist, aus einer Verbindung der Formel (1), worin R₁ und R₂ zusammen eine Carbonylgruppe bilden, durch Standardverfahren wie reduktive Aminierung hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R₁ eine Hydrazinogruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (1), worin R₁ eine Hydroxygruppe ist, durch Standardverfahren wie Umwandlung der Hydroxygruppe in eine geeignete Abgangsgruppe, zum Beispiel eine Mesylat- oder Tosylatgruppe, gefolgt von Ersetzen mit Hydrazin oder einem geeigneten substituierten Hydrazin, hergestellt werden. Weitere Derivatisierung der Hydrazingruppe, falls erforderlich, kann durch Standardverfahren wie zum Beispiel Acylierung oder Sulfonylierung erreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R₁ und R₂ zusammen eine Imingruppe (C=N-R₁₁) oder eine Hydrazongruppe C=NNR₁₁R₁₂) bilden, können aus Verbindungen der Formel (4) durch Standardverfahren wie Behandlung mit dem geeigneten Amin oder Hydrazin hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R₅ eine Aryl- (einschließlich Heteroaryl) -gruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (1), worin R₅ ein Halogen ist, durch Standardverfahren wie eine palladiumkatalysierte Arylkupplungsreaktion, wie eine Suzuki-Kupplung oder eine Stille-Kupplungsreaktion, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (1), worin R₅ ein Halogen ist, werden aus Verbindungen der Formel (3), worin R₅ ein Halogen ist, nach dem Reaktionsschema 1 hergestellt. Die Verbindungen der Formel (3), worin R₅ ein Halogen ist, sind in der Literatur bekannt.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R₅ eine Aminogruppe ist, können aus einer Verbindung der Formel (1), worin R₅ eine Nitrogruppe ist, durch Standardverfahren wie Reduktion hergestellt werden. Weitere Modifikation der Verbindungen der Formel (1), worin R₅ eine Aminogruppe ist, kann durch die Verwendung von Standardverfahren zu Verbindungen der Formel (1), worin R₅ eine Alkylamino-, Acylamino-, Carbamat-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Sulfonamid- oder Sulfamidgruppe ist, wie oben beschrieben, führen. Die Verbindungen der Formel (1), worin R₅ eine Nitrogruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (3), worin R₅ eine Nitrogruppe ist, nach dem Reaktionsschema 1 hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (3), worin R₅ eine Nitrogruppe ist, sind in der Literatur bekannt.
Gemäß eines weiteren Gesichtspunktes der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Vehikel umfasst, und ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung, das Kombinieren einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Vehikel umfasst, bereitgestellt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, umfassen eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Prodrugs davon und können auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile, die dem Fachmann bekannt sind, enthalten. Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen, ungiftigen Säuren, die anorganische Säuren und organische Säuren umfassen, hergestellt werden.
Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung basisch sind, können Salze aus pharmazeutisch verträglichen, ungiftigen Säuren, die anorganische und organische Säuren umfassen, hergestellt werden. Derartige Säuren umfassen Essigsäure, Benzensulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethensulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hippursäure, Hydrobromsäure, Hydrochlorsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Mucinsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Succinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Oxalsäure, p-Toluensulfonsäure und desgleichen. Besonders bevorzugt sind Hydrochlorsäure, Hydrobromsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure und ganz besonders bevorzugt ist das Hydrochloridsalz.
Ein beliebiger geeigneter Verabreichungsweg kann eingesetzt werden, um den Patienten mit einer wirksamen Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zu versorgen. Zum Beispiel kann eine orale, rektale, parenterale (intravenös, intramuskular), transdermale, subkutane Verabreichung und desgleichen eingesetzt werden. Arzneigabeformen umfassen Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Pflaster und desgleichen. Der geeignetste Weg hängt in jedem gegebenen Fall von der Schwere des Leidens, das behandelt wird, ab. Der bevorzugteste Verabreichungsweg der vorliegenden Erfindung ist der orale Weg. Die Zusammensetzungen können in geeigneter Weise in Form einer Dosierungseinheit dargeboten werden und durch ein beliebiges der Verfahren, die in dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind, hergestellt werden.
Bei der praktischen Verwendung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als der Wirkstoff in inniger Beimischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Mischverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine breite Vielfalt von Formen annehmen, in Abhängigkeit von der Form des Präparats, das zur Verabreichung gewünscht wird, z.B. oral oder parenteral (z.B. intravenös). Beim Herstellen der Zusammensetzungen für orale Arzneigabeform kann ein beliebiges der üblichen pharmazeutischen Medien als Träger eingesetzt werden, wie zum Beispiel Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und desgleichen im Fall von oralen flüssigen Präparaten (wie Suspensionen, Lösungen und Elixieren) oder Aerosole; oder Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und desgleichen können im Fall von oralen festen Präparaten wie zum Beispiel Pulvern, Kapseln und Tabletten verwendet werden, wobei die festen oralen Präparate gegenüber den flüssigen Präparaten bevorzugt werden. Das am meisten bevorzugte feste orale Präparat ist Tabletten.
Aufgrund der Leichtigkeit ihrer Verabreichung, stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, wobei in dem Fall feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls gewünscht, können die Tabletten durch wässrige oder nichtwässrige Standardverfahren beschichtet werden.
Zusätzlich zu den oben dargelegten gebräuchlichen Arzneigabeformen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch durch Depotmittel und/oder Verabfolgungseinrichtungen verabreicht werden, wie denen, die in den US-Patentschriften Nr.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200; 4,008,719; 4,687,660 und 4,769,027, deren Offenbarungen hierin über eine Referenz inkorporiert sind, beschrieben sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, die für orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Cachets oder Tabletten, oder Aerosol-Sprays, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs als ein Pulver oder Körnchen enthalten, eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine Wasser-in-Öl flüssige Emulsion dargeboten werden. Derartige Zusammensetzungen können durch ein beliebiges der Verfahren der Pharmazie hergestellt werden, alle Verfahren umfassen jedoch den Schritt des Vereinigens des Wirkstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere notwendige Bestandteile ausmacht. Die Zusammensetzungen werden im Allgemeinen durch gleichmäßiges und inniges Zumischen des Wirkstoffs zu flüssigen Trägern oder fein zerteilten festen Trägern oder beiden, und dann, falls notwendig, Formen des Produkts in die gewünschte Darreichung hergestellt.
Zum Beispiel kann eine Tablette durch Kompression oder Formpressen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Zusatzbestandteilen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren des Wirkstoffs in einer rieselfähigen Form, wie Pulver oder Körnchen, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel und/oder einem oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formgepresste Tabletten können durch Formpressen einer Mischung der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Die Erfindung wird unter Bezug auf die folgenden Beispiele weiter definiert. Der Fachmann versteht, dass viele Modifikationen, sowohl der Materialien als auch der Verfahren, praktiziert werden können, ohne von dem Zweck und Interesse dieser Erfindung abzuweichen.
BEISPIELE
Synthetische Beispiele
Die Erfindung wird mit Bezug auf die Beispiele 1 bis 170, wie in Tabelle 1 dargeboten, veranschaulicht. Die Synthesen der Beispiele 1 bis 170 sind in Tabelle 2 mit Bezug auf die allgemeinen Syntheseverfahren, die nachstehend dargeboten sind, beschrieben. Die analytischen Daten für die Beispiele 1 bis 170 sind in Tabelle 2 gegeben.
Tabelle 1
Synthetische Verfahren
Verfahren A
Phenyl-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylmethanon (Beispiel 1)
Eine Suspension von 4-Chlor-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin (0,3 g, 1,26 mmol), Benzaldehyd (0,28 g, 2,64 mmol) und N,N-Dimethylimidazoliumiodid (0,2 g, 0,89 mmol) in THF (8 ml) wurde mit NaH (60 %ige Dispersion in Öl, 0,112 g, 2,8 mmol) behandelt, für 15 min unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (4 ml) behandelt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 20 ml) extrahiert, die vereinigte organische Phase mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert und das resultierende braune Öl durch Chromatographie [SiO₂; Heptan-EtOAc (3:1)] gereinigt, dann aus Heptan umkristallisiert, um die Titelverbindung (280 mg, 43 %) als gelbe Nadeln zu ergeben.
Verfahren B
α-Phenyl-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-acetonitril (Beispiel 16)
Eine Suspension von NaH (60 %ige Dispersion in Öl, 60 mg, 1,5 mmol) in DMF (5 ml) und Toluen (15 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Phenylacetonitril (0,16 g, 1,37 mmol) für 10 min gerührt, mit einer Lösung aus 4-Chlor-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin (0,3 g, 1,26 mmol) in DMF (2 ml) behandelt, für 15 min gerührt, mit Wasser (5 ml) behandelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert, die vereinigte organische Phase mit Wasser (3 × 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert und der resultierende orange ölige Feststoff aus Heptan kristallisiert, um die Titelverbindung (0,1 g, 25 %) als einen goldenen Feststoff zu ergeben.
Verfahren C
β-Phenyl-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ethanol (Beispiel 20)
Eine Lösung von Ethyl-α-phenyl-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-acetat (0,21 g, 0,57 mmol) in Et₂O (5 ml) wurde bei –78 °C tropfenweise mit 1 M DIBAL in Toluen (1,6 ml, 1,6 mmol) behandelt, bei –78 °C für 15 min gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser (2 ml) behandelt und mit Et₂O (5 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie [SiO₂; Heptan-EtOAc (3:1)] gereinigt, um die Titelverbindung (67 mg, 36 %) als ein braunes Öl zu ergeben.
Verfahren D
2-Ethyl-α-(2-thienyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-methanol (Beispiel 36)
Eine Lösung von 2-Ethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (170 mg, 0,6 mmol) in MeOH (10 ml) wurde bei Raumtemperatur mit NaBH₄ (26 mg, 0,7 mmol) behandelt, für 1,5 h gerührt, im Vakuum konzentriert, mit Wasser (10 ml) behandelt, mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert und durch Chromatographie [SiO₂; EtOAc] gereinigt, um die Titelverbindung (109 mg, 64 %) als ein hellgelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren E
Phenyl-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylmethanon-oxim (Beispiel 22)
Eine Lösung von Phenyl-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylmethanon (60 mg, 0,19 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,04 g, 0,58 mmol) in Pyridin (2 ml) wurde für 1 h unter Rückfluss erhitzt, im Vakuum konzentriert, mit Toluen (2 ml) behandelt, im Vakuum konzentriert und der resultierende Feststoff in EtOAc (5 ml) gelöst, mit Wasser (3 ml) gewaschen und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (62 mg, 98 %), eine Mischung geometrischer Isomere, als ein öliger Feststoff zu ergeben.
Verfahren F
2-Ethylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (Beispiel 49)
Eine Suspension von 2-Chlorthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (0,196 g, 0,7 mmol) in EtOH (5 ml) wurde mit 12,4 M Ethylamin in Wasser (0,06 ml, 0,7 mmol) behandelt, für 16 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser (5 ml) behandelt und der resultierende Feststoff filtriert und umkristallisiert [EtOAc-Heptan], um die Titelverbindung (0,138 g, 68 %) als ein gelber Feststoff zu erhalten.
Verfahren G
2-(2-Aminoethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon-dihydrochlorid (Beispiel 55)
Eine Lösung von 2-(2-Butoxycarbonylaminoethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (58 mg, 0,14 mmol) in MeOH (5 ml) wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und der resultierende Feststoff filtriert und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung (41 mg, 77 %) als ein weißer kristalliner Feststoff zu ergeben.
Verfahren H
5-Dimethylamino-2-thienyl-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylmethanon (Beispiel 56)
Eine Suspension von 5-Brom-2-thienyl-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylmethanon (0,3 g, 0,76 mmol) in EtOH (20 ml) wurde mit 40 %igem wässrigen Dimethylamin (5 ml) behandelt, für 1 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser (25 ml) behandelt, im Vakuum konzentriert und die wässrige Mischung mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das resultierende rote Öl wurde durch Chromatographie [SiO₂; Heptan-EtOAc (1:1)] gereinigt, um die Titelverbindung (0,115 g, 42 % als ein roter Feststoff zu ergeben.
Verfahren I
5-Methoxy-2-thienyl-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylmethanon (Beispiel 68)
Eine Suspension von 5-Brom-2-thienyl-2-trifluormethylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylmethanon (0,2 g, 0,51 mmol) in MeOH (15 ml) wurde mit Natriummethoxid (0,11 g, 2,04 mmol) behandelt, für 1 h unter Rückfluss erwärmt, mit Dioxan (0,1 ml) behandelt, um die Auflösung zu unterstützen, für 18 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser (15 ml) behandelt und im Vakuum konzentriert. Die resultierende wässrige Mischung wurde mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert und das resultierende rote Öl in Heptan-EtOAc (50:50) gelöst, durch eine Zwischenlage aus SiO₂ filtriert, im Vakuum konzentriert und der resultierende Feststoff umkristallisiert [Heptan-EtOAc (19:1)], um die Titelverbindung (0,124 g, 71 %) als ein gelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren J
2-Dimethylamino-7-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (Beispiel 71)
Eine Lösung von Palladium(II)-acetat (2,1 mg, 9,5 μmol) und Triphenylphosphin (10,0 mg, 38 μmol]) in DMF (1 ml) wurde unter einer Atmosphäre aus Argon bei Raumtemperatur für 5 min gerührt, mit einer Lösung von 7-Brom-2-dimethylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (0,07 g, 0,2 mmol) in DMF (4 ml) behandelt, für weitere 5 min gerührt, mit Phenylborsäure (0,46 g, 0,4 mmol) in EtOH (0,7 ml), gefolgt von gesättigtem NaHCO₃ (0,7 ml) behandelt und bei 80 °C für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et₂O (2 × 5 ml) extrahiert, die vereinigte organische Phase mit Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand durch Chromatographie [SiO₂; Heptan-EtOAc (95:5)] gereinigt, um die Titelverbindung (61 mg, 87 %) als ein oranger Feststoff zu ergeben.
Verfahren K
2-Dimethylamino-7-(2-furyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (Beispiel 79)
Eine Mischung aus Palladium(II)-acetat (4,1 mg, 18,3 μmol) und Triphenylarsin (22,4 mg, 73 μmol) in DMF (0,8 ml) wurde unter einer Atmosphäre aus Argon bei Raumtemperatur für 10 min gerührt, mit einer Lösung von 7-Brom-2-dimethylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (0,067 g, 0,18 mmol) in DMF (1,1 ml) behandelt, für 10 min gerührt, dann tropfenweise mit 2-Tri-n-butylstannylfuran (104 μL, 0,33 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100 °C für 117 h gerührt, abgekühlt, in gesättigtes NH₄Cl (5 ml) gegossen, mit EtOAc (4 × 5 ml) extrahiert, die vereinigte organische Phase mit Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand durch Chromatographie [SiO₂; Heptan-EtOAc (100:0–95:5 Gradient)] gereinigt, um die Titelverbindung (57 mg, 87 %) als ein oranger Feststoff zu ergeben.
Verfahren L
4-(2-Thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-carbonsäure (Beispiel 124)
Eine Lösung von Ethyl-4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-carboxylat (80 mg, 0,25 mmol) in MeOH (3 ml) wurde mit 2 M NaOH (1 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 20 min gerührt, mit 1 M HCl angesäuert, mit Wasser verdünnt und filtriert, um die Titelverbindung (36 mg, 50 %) als ein hellgelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren M
Methyl-4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-carboxylat (Beispiel 126)
Eine Lösung von Ethyl-4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-carboxylat (100 mg, 0,31 mmol) in MeOH (5 ml) wurde für 2 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert, um die Titelverbindung (73 mg, 74 %) als ein cremefarbener Feststoff zu ergeben.
Verfahren N
Methansulfonsäure-2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)hydrazid (Beispiel 128)
Eine Mischung aus 2-Hydrazinothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (110 mg, 0,4 mmol) and Et₃N (61 μl, 0,44 mmol) in THF (5 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (31 μl, 0,4 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 20 min gerührt, in Wasser (25 ml) gegossen, mit EtOAc (2 × 5 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie [SiO₂:(EtOAc)] gereinigt, um die Titelverbindung (92 mg, 65 %) als ein oranger Feststoff zu ergeben.
Verfahren O
Essigsäure-2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)hydrazid (Beispiel 130)
Eine Lösung von 2-Hydrazinothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (83 mg, 0,3 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde mit Acetylchlorid (28 μl, 0,4 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, im Vakuum konzentriert und der resultierende Feststoff mit Wasser und EtOAc gewaschen, um die Titelverbindung (42 mg, 44 %) als ein gelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren P
N-Allyl-2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)hydrazincarboxamid (Beispiel 131)
Eine Mischung aus 2-Hydrazinothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (100 mg, 0,36 mmol) und THF (5 ml) wurde mit Allylisocyanat (32 μl, 0,36 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und filtriert, um die Titelverbindung (88 mg, 68 %) als ein gelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren Q
N-(2-Dimethylaminoethyl)-4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-carboxamid (Beispiel 134)
Eine Mischung aus 4-(2-Thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-carbonsäure (290 mg, 1,0 mmol) und SOCl₂ (4 mL) wurde für 30 min unter Rückfluss erhitzt, im Vakuum konzentriert und mit CH₂Cl₂ (10 ml), Et₃N (208 μl, 1,5 mmol) und N,N-Dimethylethylendiamin (120 μl, 1,1 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, in gesättigtes NaHCO₃ gegossen, mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert, dann mit EtOAc pulverisiert und filtriert, um die Titelverbindung (234 mg, 65 %) als ein cremefarbener Feststoff zu ergeben.
Verfahren R
2-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (Beispiel 110)
Eine Mischung aus of 2-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)]aminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (0,06 g, 0,15 mmol) und TFA (2 ml) wurde für 2 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, im Vakuum bis zur Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert, mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 × 25 ml), dann Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie [SiO₂; Heptan-EtOAc (3:1)] gereinigt, um die Titelverbindung (40 mg, 100 %) als ein gelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren S
N-Acetyl-N-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)acetamid (Beispiel 137)
sEine Mischung aus 2-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (0,05 g, 0,19 mmol) und Acetylchlorid (4,99 g, 0,063 mol) wurde für 5 h unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (50 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 × 25 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, um einen braunen Feststoff zu ergeben, der durch Chromatographie [SiO₂; Heptan-EtOAc (2:1)) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (40 mg, 60 %) als ein gelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren T
N-(4-(2-Thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)acetamid (Beispiel 138)
Eine Mischung aus 2-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (0,07 g, 0,27 mmol), wasserfreiem Pyridin (3 ml) und Acetylchlorid (0,15 g, 1,88 mol) wurde für 24 h unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (30 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M HCl (2 × 25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der durch Chromatographie [SiO₂; Heptan-EtOAc (2:1)] gereinigt wurde, um die Titelverbindung (50 mg, 58 %) als ein gelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren U
3-Methyl-N-(2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)butanamid (Beispiel 150)
Eine Lösung von 2-(2-Aminoethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (50 mg, 0,16 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde mit Triethylammoniummethylpolystyrencarbonat (80 mg, 0,25 mmol), dann Isovalerylchlorid (30 mg, 0,25 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 6 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit tris-(2-Aminoethyl)aminpolystyren (0,20 g, 0,75 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 16 h geschüttelt, mit Polystyrenmethylisocyanat (0,18 g, 0,25 mmol) und CH₂Cl₂ (2 ml) behandelt, für weitere 6 h geschüttelt, dann filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (35 mg, 55 %) als ein gelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren V
N-Allyl-N'-(2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)harnstoff (Beispiel 159)
Eine Lösung von 2-(2-Aminoethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (50 mg, 0,16 mmol) in wasserfreiem DMF (1 ml) wurde mit Allylisocyanat (21 mg, 0,25 mmol) behandelt; bei Raumtemperatur für 4 h geschüttelt, mit tris-(2-Aminoethyl)aminpolystyren (0,20 g, 0,75 mmol) behandelt, bei 35°C für 16 h geschüttelt, mit Polystyrenmethylisocyanat (0,22 g, 0,32 mmol) und DMF (2 ml) behandelt und für weitere 6 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (55 mg, 86 %) als ein gelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren W
N-Phenyl-N'-(2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)thioharnstoff (Beispiel 164)
Eine Lösung von 2-(2-Aminoethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (50 mg, 0,16 mmol) in wasserfreiem DMF (1 ml) wurde mit Phenylisothiocyanat (33 mg, 0,25 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 2 h geschüttelt, in Wasser (20 ml) gegossen und der resultierende gelbe Niederschlag wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (44 mg, 61 %) als ein gelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren X
2-Dimethylamino-N-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno{3,2-d]pyrimidin-2-yl)acetamid-hydrochlorid (Beispiel 169)
Eine Lösung von 2-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (0,15 g, 0,57 mmol) in wasserfreiem Pyridin (6 ml) wurde unter Argon bei 0 °C mit N,N-Dimethylglycinylchlorid-hydrochlorid (0,11 g, 0,69 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, für 16 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, im Vakuum konzentriert und zwischen 3 M HCl (25 ml) und EtOAc (25 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (25 ml) gewaschen, durch Celite filtriert, zu pH 12 mit 10 %igem wässrigen Natriumhydroxid basisch gemacht und der resultierende Niederschlag filtriert und im Vakuum getrocknet, um einen braunen Feststoff zu ergeben, der durch Chromatographie [SiO₂; EtOAc-MeOH (100:0 bis 85:15)] gereinigt wurde. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst, mit 1 M HCl in Ether (0,25 ml) behandelt und der resultierende Niederschlag filtriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (32 mg, 11 %) als ein gelber Feststoff zu ergeben.
Verfahren Y
N,N'-Bis(2-(4-(2-thienylcarbonyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)aminoethyl)harnstoff (Beispiel 170)
Eine Lösung von 2-(2-Aminoethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (0,10 g, 0,33 mmol) in wasserfreiem DMF (4 ml) wurde unter Argon mit 1,1-Carbonyldiimidazol (0,05 g, 0,33 mmol) behandelt, für 2 h gerührt, mit 2-(2-Aminoethylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-2-thienylmethanon (0,10 g, 0,33 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur für 4 h und dann bei 60 °C für 16 h gerührt, abgekühlt, in Wasser (25 ml) gegossen und die resultierende orange Suspension filtriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,13 g, 31 %) als ein oranger Feststoff zu ergeben.
Verfahren Z
4-Chlor-2-methylthieno[3,2-d]pyrimidin
Eine Suspension von 4-Hydroxy-2-methylthieno[3,2-d]pyrimidin (0,631 g, 3,8 mmol) in POCl₃ (10 ml, 400 mmol) wurde für 4 h unter Rückfluss erhitzt, im Vakuum konzentriert, mit gesättigtem NaHCO₃ (20 ml) behandelt, mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (0,645 g, 92 %) als ein hellgelber Feststoff zu ergeben. Schmelzp. 82–84 °C; IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3073, 2925, 2855, 1566, 1515, 1460, 1378, 1344, 1307, 894 und 795; NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 3,41 (3H, s), 7,72 (1H, d, J 5,0 Hz) und 8,61 (1H, d, J 5,0 Hz).
4-Chlor-2-n-propylthieno[3,2-d]pyrimidin
Dies wurde aus 4-Hydroxy-2-n-propylthieno[3,2-d]pyrimidin durch Verfahren Z hergestellt und die Titelverbindung (0,91 g, 78 %) als ein hellgelbes Öl isoliert: IR ν_max (Nujol)/cm^–1 2963, 2932, 1564, 1514, 1459, 1338, 1322, 1100 und 799; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,04 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,93 (2H, m), 3,04 (2H, t, J 7,5 Hz), 7,55 (1H, d, J 5,5 Hz) und 8,02 (1H, d, J 5,5 Hz).
Ethyl-4-chlorthieno[3,2-d]pyrimidin-2-carboxylat
Dies wurde aus Ethyl-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-2-carboxylat durch Verfahren Z hergestellt und die rohe Titelverbindung (757 mg, quantitativ) als ein schmutzig weißer Feststoff isoliert. IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3091, 3061, 2925, 2854, 1732, 1547, 1456, 1325 und 1196; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,49 (3H, t, J 7,1 Hz), 4,59 (211, q, J 7,1 Hz), 7,80 (1H, d, J 5,5 Hz) und 8,17 (1H, d, J 5,5 Hz).
Verfahren AA
Ethyl-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-2-carboxylat
Eine Mischung aus 3-Aminothiophen-2-carboxamid (1,23 g, 8,65 mmol) und EtOH (25 ml) wurde mit NaOEt (1,2 g, 17,3 mmol) und Diethyloxalat (2,3 ml, 17,3 mmol) behandelt, für 18 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, im Vakuum konzentriert, mit Wasser behandelt, mit HOAc angesäuert und filtriert, um die Titelverbindung (1,43 g, 74 %) als ein cremefarbener Feststoff zu ergeben: IR ν_max (Nujol)/cm^–1 3180, 3119, 3078, 3006, 2955, 2924, 2854, 1737, 1667, 1651, 1300 und 1176; NMR δ_H (400 MHz, DMSO) 1,37 (3H, t, J 7,0 Hz), 4,40 (2H, q, J 7,0 Hz), 7,58 (1H, d, J 5,0 Hz), 8,30 (1H, d, J 5,1 Hz) und 12,92 (1H, s).
Experimentelle Daten für Beispiele 1–170 sind in Tabelle 2 bereitgestellt.
HPLC wird unter Verwendung der folgenden Bedingungen ausgeführt: Säule. Supelcosil ABZ⁺ (170 × 4,6 mm), Partikelgröße 5 μm, mobile Phase MeOH : 10 mM wässr. NH₄OAc (8:2), (9:1) oder (100:0) (in Tabelle 2 angegeben), Fließgeschwindigkeit 1,0 ml/min, Nachweiswellenlänge λ = 230 nm (sofern nicht anderweitig angegeben), Retentionszeiten sind in Tabelle 2 bereitgestellt.
Tabelle 2
Adensosinrezeptorbindung
Bindungsaffinintäten an hA_2A-Rezeptoren
Die Verbindungen wurden in einer Analyse untersucht, die in vitro-Bindung zu humanen Adenosin-A_2A-Rezeptoren, exprimiert in HEK-293-Zellen, durch Bestimmen der Verdrängung des Adenosin-A_2A-Rezeptor-selektiven Radioliganden [³H]-CGS 21680 unter Verwendung von Standardverfahren misst. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3
Bewertung potentieller Anti-Parkinson-Aktivität in vivo
Haloperidolinduziertes Hypolokomotionsmodell
Es ist bereits demonstriert worden, das Adenosinantagonisten, wie Theophyllin, die Verhaltensdepressivumeffekte von Dopaminantagonisten, wie Haloperidol, in Nagetieren rückgängig machen können (Mandhane S.N. u.a., Adenosine A₂ receptors modulate haloperidol-induced catalepsy in rats. Eur. J. Pharmacol. 1997, 328, 135 – 141). Dieses Herangehen wird auch als ein zulässiges Verfahren zum systematischen Prüfen von Medikamenten mit potentiellen Anti-Parkinson-Effekten angesehen. Die Fähigkeit von neuen Adenosinantagonisten, haloperidolinduzierte Defizite bei der Lokomotoraktivität in Mäusen zu blockieren, kann daher verwendet werden, um sowohl in vivo als auch potentielle Anti-Parkinson-Effektivität einzuschätzen.
Verfahren
Weibliche TO-Mäuse (25–30 g), die von TUCK, GB, erhalten wurden, werden für alle Experimente verwendet. Die Tiere werden in Gruppen von 8 [Käfiggröße 40 (Breite) × 40 (Länge) × 20 (Höhe) cm] unter 12 h hell/dunkel-Zyklus (Lichter an 08:00 h) in einer temperatur- (20 ± 2 °C) und feuchtigkeits- (55 ± 15 %) -gesteuerten Umgebung untergebracht. Die Tiere haben freien Zugang zu Futter und Wasser und werden nach der Lieferung vor der experimentellen Verwendung mindestens 7 Tage akklimatisieren gelassen.
Medikamente
Flüssiges injizierbares Haloperidol (1 ml Serenance-Ampullen von Baker Norton, Harlow, Essex, die jeweils Haloperidol BP 5 mg, Charge # P424 enthalten) werden zu einer Endkonzentration von 0,02 mg/ml unter Verwendung von physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Die Testverbindungen werden typischerweise als wässrige Suspensionen in 8 % Tween hergestellt. Alle Verbindungen werden intraperitoneal in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht.
Verfahren
1,5 Stunden vor dem Testen wird den Mäusen 0,2 mg/kg Haloperidol verabreicht, eine Dosis, die die Ausgangslokomotoraktivität um mindestens 50 % reduziert. Die Testsubstanzen werden typischerweise 5–60 Minuten vor dem Testen verabreicht. Die Tiere werden dann einzeln in saubere, klare Polycarbonatkäfige [20 (Breite) × 40 (Länge) × 20 (Höhe) cm , mit einem flachen löcherigen, Perspex-Deckel] platziert. Die horizontale Lokomotoraktivität wird durch Platzieren der Käfige innerhalb eines Gestells, das eine 3 × 6 Anordnung von Photozellen enthält, die mit einem Computer verbunden sind, der Strahlunterbrechunen tabelliert, bestimmt. Die Mäuse werden ungestört gelassen, um für 1 Stunde auszukundschaften, und die Zahl der Strahlunterbrechungen, die während dieses Zeitraums gemacht werden, dient als ein Datensatz der Lokomotoraktivität, der mit Daten für Kontrolltiere nach statistisch bedeutsamen Unterschieden verglichen wird. In diesem Modell machte Beispiel 86, das intraperitoneal bei einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht wurde, die haloperidolinduzierte Hypolokomotion bedeutsam rückgängig.
6-OHDA-Modell
Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Störung, die durch die Symptome Muskelrigidität, Tremor, Bewegungsarmut (Hypokinese) und posturale Instabilität gekennzeichnet ist. Es ist seit einiger Zeit bewiesen, dass das primäre Defizit bei Parkinson-Krankheit ein Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra, die zum Striatum projizieren, ist, und in der Tat geht ein beträchtlicher Teil von striatalem Dopamin verloren (etwa 80–85 %), bevor Symptome beobachtet werden. Der Verlust von striatalem Dopamin führt zu abnormaler Aktivität der basalen Ganglien, einer Reihe von Kernen, die gleichmäßige und gut koordinierte Bewegung regulieren (Blandini F. u.a., Glutamate and Parkinson's Disease. Mol. Neurobiol. 1996, 12, 73–94). Die neurochemischen Defizite, die bei Parkinson-Krankheit gesehen werden, können durch lokale Injektion des dopaminergen Neurotoxins 6-Hydroxydopamin in den Hirnbereich, der entweder die Zellkörper oder axonale Fasern der nigrostriatalen Neuronen enthält, reproduziert werden.
Durch einseitige Läsionierung der nigrostriatalen Bahn auf nur einer Seite des Gehirns, wird eine Verhaltensasymmetrie bei der Bewegungshemmung beobachtet. Obwohl einseitig läsionierte Tiere noch mobil und zur Selbstversorgung in der Lage sind, werden die verbleibenden dopaminsensitiven Neuronen auf der läsionierten Seite supersensitiv gegen Stimulation. Dies wird durch die Beobachtung demonstriert, dass im. Anschluss an systematische Verabreichung von Dopaminagonisten, wie Apomorphin, die Tiere eine ausgeprägte Rotation in einer Richtung kontralateral zu der Seite der Läsionierung zeigen. Die Fähigkeit der Verbindungen, kontralaterale Rotationen in 6-OHDA-läsionierten Ratten zu induzieren, hat sich als ein sensitives Modell zum Vorhersagen von Medikamenteffektivität bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit erwiesen.
Tiere
Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die von Charles River erhalten wurden, werden für alle Experimente verwendet. Die Tiere werden in Gruppen von 5 unter 12 h hell/dunkel-Zyklus (Lichter an 08:00 h) in einer temperatur- (20 ± 2°C) und feuchtigkeits- (55 ± 15%) -gesteuerten Umgebung untergebracht. Die Tiere haben freien Zugang zu Futter und Wasser und werden nach der Lieferung vor der experimentellen Verwendung mindestens 7 Tage akklimatisieren gelassen.
Medikamente
Ascorbinsäure, Desipramin, 6-OHDA und Apomorphin (Sigma-Aldrich, Poole, UK). 6-OHDA wird als eine Lösung in 0,2 % Ascorbat bei einer Konzentration von 4 mg/ml vor dem chirurgischen Eingriff frisch hergestellt. Desipramin wird in warmer physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht. Apomorphin wird in 0,02 % Ascorbat gelöst und in einem Volumen von 2 ml/kg verabreicht. Die Testverbindungen werden in 8 % Tween suspendiert und in einem Volumen von 2 ml/kg injiziert.
Chirurgischer Eingriff
15 Minuten vor dem chirurgischen Eingriff wird den Tieren eine intraperitoneale Injektion des noradrenergen Aufnahmeinhibitors Desipramin (25 mg/kg) gegeben, um Schaden an den nicht dopamin-enthaltenden Neuronen zu vermeiden. Die Tiere werden dann in einer anästhetischen Kammer platziert und unter Verwendung einer Mischung aus Sauerstoff und Isofluran anästhetisiert. Sobald sie bewusstlos sind, werden die Tiere in ein stereotaktisches Gestell transferiert, wo die Anästhesie durch eine Maske aufrechterhalten wird. Der obere Teil des Kopfes des Tieres wird rasiert und unter Verwendung einer Iodlösung sterilisiert. Sobald er getrocknet ist, wird eine 2 cm lange Inzision entlang der Mittellinie der Kopfhaut gemacht und die Haut zurückgezogen und zurückgeklippt, um den Schädel bloßzulegen. Ein kleines Loch wird dann durch den Schädel über der Injektionsstelle gebohrt. Um die nigrostriatale Bahn zu läsionieren, wird die Injektionskanüle langsam zu einer Position über dem rechten medialen Vorderhirnbündel bei –3,2 mm anterior posterior, –1,5 mm medial lateral von dem Bregma und zu einer Tiefe von 7,2 mm unter der Dura mater herabgelassen. 2 Minuten nach dem Herablassen der Kanüle werden 2 μl 6-OHDA bei einer Geschwindigkeit von 0,5 μl/min über 4 Minuten infundiert, was eine Enddosis von 8 μg ergibt. Die Kanüle wird dann für weitere 5 Minuten an der Stelle gelassen, um Diffusion zu erleichtern, bevor sie langsam herausgezogen wird. Die Haut wird dann unter Verwendung von Ethicon W501 Mersilk zugenäht und das Tier aus dem stereotaktischen Gestell entfernt und in seinen Heimkäfig zurückgebracht. Vor dem Verhaltenstesten werden den Ratten 2 Wochen gewährt, um sich von dem chirurgischen Eingriff zu erholen.
Apparat
Das Rotationsverhalten wird unter Verwendung eines Acht-Stationen-Rotametersystems, das von Med Associates, San Diego, USA, bereitgestellt wurde, gemessen. Jede Station besteht aus einer Edelstahlwanne (45 cm im Durchmesser × 15 cm hoch), die in einer transparenten Plexiglas-Abdeckung, die um die Kante der Wanne läuft und sich zu einer Höhe von 29 cm erstreckt, eingeschlossen ist. Um die Rotation einzuschätzen, werden die Ratten in eine Stoffjacke platziert, die an einer Federhalterung befestigt ist, die mit einem optischen Rotameter verbunden ist, das über der Wanne positioniert ist und das die Bewegung nach links oder rechts entweder als partielle (45°) oder volle (360°) Rotationen einschätzt. Alle acht Stationen sind an einen Computer gekoppelt, der die Daten tabelliert.
Verfahren
Um Stress während des Medikamenttestens zu reduzieren, werden die Ratten anfänglich für 15 Minuten an vier aufeinander folgenden Tagen an den Apparat gewöhnt. An dem Testtag wird den Ratten eine intraperitoneale Injektion der Testverbindung 30 Minuten vor dem Testen gegeben. Unmittelbar vor dem Testen wird den Tieren eine subkutane Injektion einer unterschwelligen Dosis von Apomorphin gegeben, dann werden sie in den Gurt platziert und die Anzahl der Rotationen für eine Stunde aufgezeichnet. Die Gesamtzahl der vollen kontralateralen Rotationen während der stundenlangen Testperiode dient als ein Index der Anti-Parkinson-Medikamenteffektivität.

Claims

Verbindung von Formel (I):
worin: X O oder S ist; R₁ und R₂ unabhängig gewählt sind unter Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Cyano, Nitro, CO₂R₇, COR₇, OCOR₇, CONR₇R₈, CONR₇NR₈R₉, OCONR₇R₈, NR₇R₈, NR₇COR₈, NR₇CONR₈R₉, NR₇CO₂R₈, NR₇SO₂R₈, NR₇CONR₈NR₉R₁₀, NR₇NR₈CO₂R₉, NR₇NR₈CONR₉R₁₀, NR₇SO₂NR₈R₉, SO₂R₇, SOR₇, SR₇ und SO₂NR₇R₈ oder R₁ und R₂ zusammen eine Carbonylgruppe (C=O), eine Oximgruppe (C=NOR₁₁), eine Imingruppe (C=NR₁₁) oder eine Hydrazongruppe (C=NNR₁₁R₁₂) bilden oder R₁ und R₂ zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden; R₃ Alkyl oder Aryl ist; R₄, R₅ und R₆ unabhängig gewählt sind unter Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Alkoxy, Aryloxy, COR₇, OCOR, CO₂R₇, SR₇, SOR₇, SO₂R₇, SO₂NR₇R₈, CONR₇R₈, CONR₇NR₈R₉, OCONR₇R₈, NR₇R₈, NR₇COR₈, NR₇CONR₈R₉, NR₇CO₂R₈, NR₇SO₂R₈, CR₇=NOR₈, NR₇CONR₈NR₉R₁₀, NR₇NR₈CO₂R₉, NR₇NR₈CONR₉R₁₀, SO₂NR₇NR₈R₉, NR₇SO₂NR₈R₈, NR₇NR₈SO₂R₉, NR₇NR₈COR₉, NR₇NR₈R₉ und NR₇CSNR₈R₉, oder R₅ und R₆ zusammen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbozyklischen oder heterozyklischen Ring bilden; und R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ unabhängig gewählt sind unter Wasserstoff, Alkyl und Aryl oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, worin die Alkylgruppen gewählt sind aus gesättigten oder ungesättigten C₁- bis C₁₀-azyklischen oder C₃- bis C₁₂-zyklischen Kohlenwasserstoffresten und die Arylgruppen gewählt sind aus Phenyl oder Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Quinolinyl, Furanyl, Thienyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl und Pyrimidinyl und worin die Alkyl- und Arylgruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch Substituentengruppe(n), die gewählt sind aus Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Halogenalkyl, Halogenaryl, sauerstoffhaltigen Gruppen, die gewählt sind aus Hydroxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyaryl, (Aryl)(Hydroxy)Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyalkyl, Aryloxyaryl, Alkoxyaryl, Aryloxyaryl, Carboxaldehyd, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylcarbonylaryl, Arylalkylcarbonylaryl, Arylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalryl, Arylalkylcarbonyl, Arylalkylcarbonylalkyl, Arylalkylcarbonylaryl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyaryl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryloxycarbonylalkyl, Alkoxylcarbonylaryl, Aryloxylcarbonylaryl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonyl, Arylalkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino; Arylalkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Arylalkyloxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy, Arylalkylaminocarbonyloxy, Mono- oder Dialkylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino und Arylalkylaminocarbonylamino, stickstoffhaltigen Gruppen, gewählt aus Amino, Mono- oder Dialkylamino, Arylamino, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, Aziden, Nitrilen und Nitro; schwefelhaltigen Gruppen, gewählt aus Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthioalkyl, Arylsulfinylalkyl und Arylsulfonylalkyl; und heterozyklischen Gruppen, gewählt aus Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyronyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thianaphthyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl, Oxyindolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Indolinyl, 7-Aazaindolyl, Benzopyranyl, Coumarinyl, Isocoumarinyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl, Naphthridinyl, Cinnolinyl, Quinazolinyl, Pyridopyridyl, Benzoxazinyl, Quinoxalinyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Phthalazinyl und Carbolinyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X S ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R₁ und R₂ unabhängig gewählt sind unter Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Alkyl und CO₂R₇.
Verbindung nach Anspruch 3, worin die Alkylgruppe ein hydroxysubstituiertes Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₇ der CO₂R₇-Gruppe Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, 4 oder 5, worin eines von R₁ und R₂ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R₁ Wasserstoff und R₂ Cyano ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R₁ und R₂ zusammen eine Carbonylgruppe bilden.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R₁ und R₂ zusammen eine Oximgruppe, eine Imingruppe oder eine Hydrazongruppe bilden.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R₃ Aryl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R₃ gewählt ist aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Phenyl und Pyridyl.
Verbindung nach Anspruch 11, worin R₃ gewählt ist aus 2-Thienyl und 2-Pyridyl.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R₅ gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl und Halogen.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R₆ gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R₅ und R₆ beide Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 1 bis 15, worin R₄ gewählt ist aus Alkyl, Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Monoalkylamino und Dialkylamino.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin R₄ gewählt ist aus NR₇R₈.
Verbindung nach Anspruch 16 oder 17, worin R₄ NR₇R₈ ist und R₇ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 18, worin R₄ NR₇R₈ ist und R₈ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 16 oder 17, worin R₄ NR₇R₈ ist und R₈ substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin R₄ gewählt ist aus NR₇R₈, NR₇NR₈COR₉, NR₇NR₈CO₂R₉, NR₇CO₂R₈, NR₇NR₈CONR₉R₁₀, NR₇NR₈SO₂R₉, NR₇NR₈CSNR₉R₁₀, NR₇NR₈R₉ und NR₇COR₈.
Verbindung nach Anspruch 21, worin der R₇-Substituent der R₄-Gruppe Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin R₄ eine NR₇R₈-Gruppe ist und die R₇- und R₈-Gruppen zusammen einen Ring bilden, um eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte 5-, 6- oder 7-gliedrige zyklische Aminogruppe zu bilden, die optional eines oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthält.
Verbindung nach Anspruch 23, worin die Heteroatome der zyklischen Aminogruppe gewählt sind aus N und O.
Verbindung nach Anspruch 23, worin die zyklische Aminogruppe gewählt ist aus Pyrrolidinyl-, Pyrrolidinonyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen.
Verbindung nach Anspruch 1, die gewählt ist aus (2R)-2-(1-Hydroxy-2-Propylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon, 2-(3-(1H-Imidazol-1-yl)Propylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon, (2RS)-2-(1-Hydroxy-2-Propylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon, 2-(3-Hydroxypropylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon, 3-Methyl-N-(2-(4-(2-Thienylcarbonyl)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-2-yl)-Aminoethyl)Butanamid, Methyl-(2-(4-(2-Thienylcarbonyl)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-2-yl)-Aminoethyl)-Carbamat, 2-(2-(1H-Imidazol-4-yl)-Ethylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon, (2RS)-2-(2,3-Dihydroxypropylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon, (2R)-2-(2-Hydroxypropylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon, 2-(2-Hydroxyethylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-3-Methyl-2-Thienylmethanon, 2-Chlorethyl-(2-(4-(2-Thienylcarbonyl)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-2-yl)-Aminoethyl)-Carbamat, (2S)-2- (1-Hydroxy-2-propylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon, 2-(3-(1H-Imidazol-1-yl)-Propylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-3-Methyl-2-Thienylmethanon, N-(2-(4-(2-Thienylcarbonyl)-Thieno-(3,2-d]-Pyrimidin-2-yl)-Aminoethyl)-Cyclohexylcarboxamid, Ethyl-4-(4-(2-Thienylcarbonyl)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-2-ylamino)-Butanoat, 2-(2-Pyridylmethylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon, (2S)-2-(2-Hydroxypropylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienyliethanon, N-Allyl-N'-(2-(4-(2-Thienylcarbonyl)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-2-yl)-Aminoethyl)-Harnstoff, N-(2-(4-(2-Thienylcarbonyl)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-2-yl)-Aminoethyl)-Acetamid, 2-(Tetrahydrofuran-2-ylmethylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon, N-Benzyl-N'-(2-(4-(2-thienylcarbonyl)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-2-yl)-Aminoethyl)-Harnstoff, 2-(2-Hydroxyethylamino)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon, Benzyl-(2-(4-(2-Thienylcarbonyl)-Thieno-[3,2-d]-Pyrimidin-2-yl)-Aminoethyl)-Carbamat und 2-Aminothieno[3,2-d]-Pyrimidin-4-yl-2-Thienylmethanon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon zum Gebrauch bei Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung, in welcher die Blockierung von Purinrezeptoren zuträglich sein kann.
Verwendung nach Anspruch 28, worin die Störung durch Hyperfunktion von Purinrezeptoren verursacht ist.
Verwendung nach Anspruch 28 oder 29, worin die Purinrezeptoren Adenosinrezeptoren sind.
Verwendung nach Anspruch 30, worin die Adenosinrezeptoren A_2A-Rezeptoren sind.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 26 dargelegt oder eines pharmazeutisch verträglichen Salz davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Bewegungsstörungen in einem Subjekt.
Verwendung nach Anspruch 32, worin die Bewegungsstörung Parkinsonkrankheit ist.
Verwendung gemäß Anspruch 33 zur Behandlung von medikamentinduzierter Parkinsonkrankheit, post-enzephalitischer Parkinsonkrankheit, durch Vergiftung induziert, oder posttraumatischer Parkinsonkrankheit.
Verwendung nach Anspruch 32, worin die Bewegungstörung Progressive Supranucleare Palsie ist, Multiple Systematrophie, Corticobasale Degeneration, Wilsons-Krankheit, Hallerrorden-Spatz-Krankheit, fortschreitende pallidale Atrophie, Dopa-responsive Dystonie-Parkinson, Spastizität, Alzheimer-Krankheit oder andere Störungen der basalen Ganglien, welche Dyskinesien verursachen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 32 bis 35, worin die Verbindung von Formel (1) eine Kombination ist mit einem oder mehreren Medikamenten, die bei der Behandlung von Bewegungsstörungen nützlich sind, wobei die Komponenten in derselben Formulierung oder in getrennten Formulierungen zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung vorliegen.
Verwendung nach Anspruch 36, worin das (die) zusätzliche(n) für die Behandlung von Bewegungsstörungen nützliche(n) Medikamente) ein bei der Behandlung von Parkinsonkrankheit verwendbares Medikament ist/sind.
Verwendung nach Anspruch 36 oder 37, worin eines der zusätzlichen Medikamente L-DOPA ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 31, worin die Störung Depression, akuter oder chronischer Schmerz oder eine kognitive Störung ist.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 26 dargelegt oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Neuroprotektion in einem Subjekt.
Verwendung nach Anspruch 40, worin das Medikament oder das Verfahren zur Neuroprotektion in einem Subjekt ist, das unter einer neurodegenerativen Störung leidet oder sie riskiert.
Verwendung nach Anspruch 41, worin die neurodegenerative Störung eine Bewegungsstörung ist.
Verwendung nach Anspruch 42, worin die Bewegungsstörung eine Störung ist wie dargelegt in Anspruch 33, 34 oder 35.
Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 43, worin das Subjekt ein Mensch ist.