JP2022552167A - Vcx/yペプチドおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】可変電荷X連鎖/Y連鎖(Variable Charge X-Linked/Y-linked;VCX/Y)ファミリーからのペプチド(例えば、VCX1、VCX2、VCX3A、VCX3B、VCY)に関連づけられる方法および組成物を提供する。【解決手段】本明細書で提供されるのは、腫瘍抗原VCX/Y特異的ペプチドおよび操作されたVCX/Y特異的T細胞受容体である。また、本明細書では、VCX/Y特異的免疫細胞を生成する方法、および癌の治療のためのそれらの使用が提供される。さらに、VCX/Y特異的ペプチドをワクチンとして使用することができる。【選択図】図3
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、米国仮特許出願第62/910,128号(2019年10月3日出願;これはその全体が参照によって本明細書中に組み込まれる)の優先権を主張する。
本開示は一般には、免疫学および医学の分野に関連する。より具体的には、本開示は、がんを処置するための腫瘍抗原ペプチドおよびその使用に関する。
本出願は、米国仮特許出願第62/910,128号(2019年10月3日出願;これはその全体が参照によって本明細書中に組み込まれる)の優先権を主張する。
本開示は一般には、免疫学および医学の分野に関連する。より具体的には、本開示は、がんを処置するための腫瘍抗原ペプチドおよびその使用に関する。
T細胞に基づく様々な治療法が、多くのがんを処置するための方法として著しく有望であることが示されている。しかしながら、残念なことに、この取り組みはまた、免疫原性の抗原標的が一般的ながんについては少ないこと、および非がん性組織に対する潜在的な毒性によって妨げられている。T細胞に基づくこれらの治療法として、ACT(養子細胞移入)およびワクチン接種による取り組みを挙げることができる。ACTでは一般に、多数の自家の活性化された腫瘍特異的T細胞を、例えば、がんを処置するために患者に注入することが伴う。ACTは治療的臨床応答を黒色腫患者においてもたらしている(非特許文献1:Yee、2002;Dudley、2002;Yee、2014)。一般には、効果的な抗腫瘍T細胞応答を発達させるために、通常は下記の3つの工程が必要である:抗原特異的T細胞を抗原刺激し、活性化すること、活性化されたT細胞を腫瘍部位に遊走させること、および腫瘍が抗原特異的T細胞によって認識され、殺傷されること。標的抗原の選択は、効果的な抗原特異的T細胞を誘導するために重要である。
いくつかの腫瘍関連抗原が黒色腫およびわずかな他の固形腫瘍の悪性腫瘍については特定されているが、膵臓がん、卵巣がん、胃がん、肺がん、子宮頸がん、乳がんおよび頭頸部がんについては免疫原性標的がほとんど知られていない。これらの一般的かつ処置困難な悪性腫瘍のための新規なエピトープおよび標的抗原を特定し、検証することには、十分な根拠がある。
Yee、2002;Dudley、2002;Yee、2014
本開示は少なくともいくつかの実施形態においては、養子T細胞療法において使用され得るペプチドを含めて、可変電荷X連鎖/Y連鎖(Variable Charge X-Linked/Y-linked;VCX/Y)ファミリーからのペプチド(例えば、VCX1、VCX2、VCX3A、VCX3B、VCY)に関連づけられる方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明のペプチドは、疾患(例えば、がん)を処置するためにヒト患者などの哺乳動物対象に投与されるVCX/Y特異的T細胞をインビトロで拡大するために使用される場合がある。さらなる実施形態において、T細胞は、VCX/Yについて抗原特異性を有するT細胞受容体(TCR)を発現するように遺伝子操作される。他の実施形態において、本発明のペプチドは、免疫応答を誘導するために、または哺乳動物対象に本ペプチドに対するワクチン接種を施すために哺乳動物対象に投与される場合があり、そのような免疫応答は、疾患(例えば、がんなど)を処置するために、あるいは疾患(例えば、がんなど)にかかる危険性または疾患(例えば、がんなど)から再発する可能性を低減させために有用である場合がある。
1つの実施形態において、本開示は、配列番号1(SEVEEPLSQ)に対する少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、長さにおいて35アミノ酸以下の単離されたVCX/Y(例えば、VCX3A)ペプチドを提供する。いくつかの局面において、ペプチドは、配列番号1に対して少なくとも91パーセント、92パーセント、93パーセント、94パーセント、95パーセント、96パーセント、97パーセント、98パーセント、99パーセントまたは100パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ペプチドは細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を誘導することができる。
ある特定の局面において、ペプチドは長さにおいて30アミノ酸以下であり、例えば、長さにおいて、29アミノ酸、28アミノ酸、27アミノ酸、26アミノ酸、25アミノ酸、24アミノ酸、23アミノ酸、22アミノ酸、21アミノ酸、20アミノ酸、19アミノ酸、18アミノ酸、17アミノ酸、16アミノ酸、15アミノ酸、14アミノ酸、13アミノ酸、12アミノ酸、11アミノ酸または10アミノ酸などである。
別の実施形態において、上記実施形態の単離されたVCX/Yペプチドと、医薬用キャリアとを含む医薬組成物が提供される。いくつかの局面において、医薬組成物は、例としてのみであるが、非経口投与、静脈内注射、筋肉内注射、吸入または皮下注射のために配合される。ある特定の局面において、ペプチドは、リポソーム、ナノ粒子(例えば、脂質含有ナノ粒子)、または脂質に基づくキャリアに含められる。いくつかの局面において、医薬調製物は、鼻腔スプレーとして注入または吸入のために配合される。
さらなる実施形態により、上記実施形態のVCX/Yペプチドをコードする単離された核酸が提供される。本明細書中にはまた、VCX/Yペプチドをコードする核酸からなる連続した配列、またはVCX/Yペプチドをコードする核酸を含む連続した配列を含むベクターが提供される。
さらに別の実施形態において、免疫応答を対象において促進させる方法であって、有効量の上記実施形態のVCX/Yペプチドを対象に投与することを含み、ペプチドにより、抗原特異的T細胞が対象において誘導される、方法が提供される。いくつかの局面において、対象は、例えば、がんと診断されるか、または、一般集団よりも危険性が高いことを含めて、がんについての危険性がある。ある特定の局面において、がんは、膵臓がん、卵巣がん、胃がんまたは乳がんである。特定の局面において、対象はヒトである。
さらなる局面において、方法はさらに、少なくとも第2の抗がん療法を施すことを含む。いくつかの局面において、第2の抗がん療法は、化学療法、放射線療法、免疫療法または手術からなる群から選択される。特定の局面において、免疫療法は免疫チェックポイント阻害剤である。1つの具体的な局面において、免疫チェックポイント阻害剤は抗PD1モノクローナル抗体である。
さらなる実施形態により、VCX/Y特異的T細胞を産生させる方法であって、T細胞の出発集団を得ること、およびT細胞の出発集団を上記実施形態のVCX/Yペプチドと接触させ、それにより、VCX/Y特異的T細胞を生じさせることを含む、方法が提供される。いくつかの局面において、接触させることは、T細胞の出発集団を、上記実施形態のVCX/Yペプチドをその表面に提示する抗原提示細胞(APC)と共培養することとしてさらに定義される。特定の局面において、APCは樹状細胞である。いくつかの局面において、T細胞の出発集団はCD8+T細胞である。ある特定の局面において、T細胞は細胞傷害性Tリンパ球(CTL)である。いくつかの局面において、得ることは、T細胞の出発集団を末梢血単核細胞(PBMC)から単離することを含む。本明細書中にはまた、本明細書中の方法によって産生されるVCX/Y特異的T細胞を含む医薬組成物が提供される。
さらにさらなる実施形態により、VCX/Yについて抗原特異性を有する抗原受容体、例えば、T細胞受容体(TCR)またはキメラ抗原受容体(CAR)などが提供される。別の実施形態により、VCX/Y特異的TCRおよび/またはVCX/Y特異的CARを発現するように操作されるT細胞が提供される。
別の実施形態により、がんを対象において処置する方法であって、有効量の上記実施形態のVCX/Y特異的T細胞を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの局面において、がんは、胸腺腫、膀胱がん、子宮癌、黒色腫、肉腫、子宮頸がんまたは頭頸部がんである。特定の局面において、対象はヒトである。いくつかの局面において、細胞はレシピエント個体に関して自家または同種である。いくつかの局面において、対象は、VCX/Yを発現するがん細胞を有すると判定され、だが、他の場合においては、対象が、VCX/Yを発現するがん細胞を有するかは不明である。
いくつかの局面において、宿主細胞は、T細胞、末梢血リンパ球、NK細胞、インバリアントNK細胞、NKT細胞、間葉系幹細胞(MSC)、人工多能性幹(iPS)細胞、またはそれらの混合物である。ある特定の局面において、宿主細胞は臍帯から単離される。いくつかの局面において、宿主細胞はレシピエント個体に関して自家または同種である。ある特定の局面において、T細胞は、CD8+T細胞、CD4+T細胞、γδT細胞、またはそれらの混合物である。
ある特定の局面において、方法はさらに、抗原特異的T細胞の投与に先立つ対象のリンパ球除去を含む。いくつかの局面において、リンパ球除去は、シクロホスファミドおよび/またはフルダラビンの投与を含む。
いくつかの局面において、方法はさらに、少なくとも第2の治療作因を施すことを含む。ある特定の局面において、少なくとも第2の治療作因は、化学療法、免疫療法、手術、放射線療法および/または生物療法を含む。特定の局面において、免疫療法は1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの具体的な局面において、免疫チェックポイント阻害剤は抗PD1モノクローナル抗体である。
ある特定の局面において、VCX/Y特異的T細胞および/または少なくとも第2の治療作因は、静脈内投与によって、腹腔内投与によって、気管内投与によって、腫瘍内投与によって、筋肉内投与によって、内視鏡的投与によって、病巣内投与によって、経皮投与によって、皮下投与によって、局所投与によって、あるいは直接の注入または灌流によって施される。
いくつかの局面において、対象は、VCX/Yファミリーのタンパク質を発現するがん細胞を有すると判定される。特定の局面において、タンパク質はVCX3Aである。
本発明の他の目的、特徴および利点が、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な例は、本発明の好ましい実施形態を示している一方で、本発明の精神および範囲に含まれる様々な変化および改変がこの詳細な説明から当業者には明らかになるであろうから、例示としてのみ与えられていることを理解しなければならない。
以下の図面は本明細書の一部を形成しており、本開示のある特定の局面をさらに明らかにするために含まれる。本開示の主題が、本明細書中に示される例示的な実施形態の説明との組み合わせでこれらの図面の1つまたは複数を参照することによってよりよく理解され得る。
多くの異なるがんタイプを有する個体について、T細胞に基づく様々な免疫療法が、証明された有効性を有する有望な取り組みとなっている。しかしながら、ほとんどのがんタイプのための抗原特異的T細胞療法は、現在知られている腫瘍関連抗原がなく、このため、それらの臨床開発が行き詰まっていることから実現可能でない。本開示における研究により、VCX1、VCX2、VCX3A、VCX3BおよびVCYを含むVCX/Yファミリーメンバーのすべてにおいて見出される新規なVCX/Yファミリー由来ペプチドエピトープが特定された。これらのペプチドエピトープを使用して、同種腫瘍細胞株の表面における内因的に提示された抗原を認識し、これにより、腫瘍細胞の死滅を引き起こす抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)が患者の末梢血単核細胞(PBMC)から作製された。したがって、この抗原特異的CTLは、固形がん(例えば、膵臓がん、卵巣がん、胃がんおよび乳がん)を標的化するために使用され得る。
したがって、本開示は、がんを処置するための免疫療法として使用されるための、またはがんを処置するための治療に関連づけられる腫瘍抗原特異的ペプチド、例えば、腫瘍抗原VCX/Yなどを提供する。例示的VCX/YペプチドのVCX118(例えば、配列番号1を含む)が本明細書中に開示されており、その配列が、VCX1、VCX2、VCX3A、VCX3BおよびVCYを含むすべてのVCX/Yファミリーメンバーと共有される。例えば、腫瘍抗原特異的ペプチドが、この腫瘍抗原特異的ペプチドを認識する、またはこの腫瘍抗原特異的ペプチドと結合するT細胞の増殖を誘導するために、T細胞の集団と接触させられる場合があり、またはT細胞の集団を刺激するように使用される場合がある。他の実施形態において、本開示のVCX/Y特異的ペプチドが、ヒト患者などの対象に対して、がんに対する対象の免疫応答を増強するために投与される場合がある。
VCX/Y特異的ペプチドが能動免疫療法(例えば、がんワクチン)または受動免疫療法(例えば、養子免疫療法)において含まれる場合がある。能動免疫療法では、対象を1つまたは複数の精製された腫瘍抗原あるいは1つまたは複数の免疫優性VCX/Y特異的ペプチド(生来型または改変型)により免疫化することが含まれる;代替として、VCX/Y特異的ペプチドによりパルス処理される(または腫瘍抗原をコードする遺伝子によりトランスフェクションされる)抗原提示細胞が対象に投与される場合がある。VCX/Y特異的ペプチドは、例えば、改変される場合があり、すなわち、1つまたは複数の変異、例えば、保存的変異を含めた置換変異などを含有する場合がある。受動免疫療法には、養子免疫療法が含まれる。養子免疫療法では一般に、細胞を対象に投与することを要し、この場合、細胞(例えば、細胞傷害性T細胞)はVCX/Y特異的ペプチドに対してインビトロで感作されている(例えば、米国特許第7910109号を参照のこと)。
特に、患者自身のVCX/Y特異的T細胞を短期間のうちに、例えば、6~8週間などの短期間のうちに、免疫に基づく効果的な治療法のためにエクスビボで生じさせることができる。このT細胞は、末梢血から単離される自家または同種のT細胞(例えば、CD4+T細胞、CD8+T細胞、γδT細胞および/またはTreg)から、例えば、四量体誘導選別および迅速拡大プロトコル(REP)を用いるなどして単離され、拡大される場合がある。次に、ペプチドまたは対応するコードされたポリヌクレオチドを、樹状細胞、LCL、PBMCおよび/または人工抗原提示細胞(aAPC)に負荷し、その後、数回の刺激によってT細胞と共培養して、抗原特異的CTL細胞株または抗原特異的CTL細胞クローンを生じさせることができる。さらに、免疫を調節するパラメーターの操作により、これらの拡大された抗原特異的T細胞のインビボでのエフェクター機能および長期持続性を高めることができる。これらの自家CTL細胞は、VCX/Y陽性がん患者のための養子免疫療法のために使用することができる。さらに、本開示から生じさせることができる他のVCX/Y特異的細胞には、自家または同種のNK細胞、インバリアントNK細胞、NKT細胞、間葉系幹細胞(MSC)および/または人工多能性幹(iPS)細胞が含まれる。これらの細胞は、血液、骨髄、リンパ、臍帯および/またはリンパ系器官から単離される場合がある。
I.定義
I.定義
長年にわたる特許法の慣例と一致して、’’a’’および’’an’’の単語は、請求項を含めて、comprising(含む)の単語と併せて本明細書において使用されるときには、’’one or more’’(1つまたは複数)を意味する。本明細書および請求項において使用される場合、’’a’’、’’an’’および’’the’’の単数形態は、文脈がそうでないことを明確に示す場合を除き、複数の参照物を包含する。例えば、用語’’a nucleic acid’’(核酸)は、その混合物を含めて、複数の核酸を包含する。本開示のいくつかの実施形態は、本開示の1つまたは複数の要素、方法工程および/または方法からなる場合があり、あるいは、本開示の1つまたは複数の要素、方法工程および/または方法から本質的になる場合がある。本明細書中に記載される方法または組成物はどれも、本明細書中に記載されるどのような他の方法または組成物に関してであっても実施され得ること、また、種々の実施形態が組み合わせられてもよいことが意図される。
本明細書全体を通して、文脈上別途要求される場合を除き、単語’’comprise’’(含む)、単語’’comprises’’(含む)および単語’’comprising’’(含む)は、明記された工程または要素または一群の工程もしくは要素を含み、しかし、他の工程または要素または一群の工程もしくは要素をどのようなものであれ除外しないことを意味するように理解されるものとする。’’consisting of’’(からなる)によって、句’’consisting of’’に続くものは何であれ含み、かつそれに限定されることが意味される。したがって、句’’consisting of’’(からなる)は、列挙された要素が要求され、または必須であること、そして他の要素は存在しなくてもよいことを示している。’’consisting essentially of’’(から本質的になる)によって、どのような要素であれこの句の後に列挙される要素を含むこと、そして、列挙された要素について開示において指定される活性または作用を妨げもしない、また、列挙された要素について開示において指定される活性または作用に寄与もしない他の要素に限定されることが意味される。したがって、句’’consisting essentially of’’(から本質的になる)は、列挙された要素が要求され、または必須であること、しかし、他の要素は随意的であり、列挙された要素の活性または作用に影響するか否かに依存して存在または非存在であってもよいことがないことを示している。
本明細書中で使用される場合、用語’’or’’(または)および用語’’and/or’’(および/または、ならびに/あるいは)は、多数の成分を組み合わせで、または互いに排他的に記載するために利用される。例えば、「x、yおよび/またはz」は、「x」単独、「y」単独、「z」単独、「x、yおよびz」、「(xおよびy)またはz」、「xまたは(yおよびz)」、または「xまたはyまたはz」を示すことができる。x、yまたはzが、ある1つの実施形態から特に除外される場合があることが特に意図される。
本出願全体を通して、用語「約」は、値が、当該値を決定するためにその都度用いられるデバイス、方法についての誤差の固有的変動、または研究対象の間に存在する変動を含むことを示すために使用される。
本明細書全体を通して、’’one embodiment’’(1つの実施形態)、’’an embodiment’’((ある)1つの実施形態)、’’a particular embodiment’’(特定の実施形態)、’’a related embodiment’’(関連した実施形態)、’’a certain embodiment’’(ある特定の実施形態)、’’an additional embodiment’’(さらなる実施形態)、’’a further embodiment’’(さらなる実施形態)、またはそれらの組み合わせに対する言及は、当該実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる様々な場所での前述の語句の出現は必ずしもすべてが、同じ実施形態に言及しているとは限らない。さらに、そのような特定の特徴、構造または特性は、1つまたは複数の実施形態において、どのような様式であれ好適な様式で組み合わされる場合がある。
「処置」および「処置する(こと)」は、疾患または健康関連状態の治療的利益を得るという目的のために、治療作因を対象に施すことまたは適用すること、あるいは措置または様式を対象に対して行うことを示す。例えば、処置は、T細胞療法および/またはペプチドを施すことを含む場合がある。
「対象」および「患者」および「個体」は、ヒトまたは非ヒト(例えば、霊長類、哺乳動物および脊椎動物など)のどちらも示す。特定の実施形態において、対象は、どのような性別または年齢または人種のヒトである。
用語「治療的利益」または用語「治療効果的な」は、本出願全体を通して使用される場合、この状態の医学的処置に関して対象の安寧を直接的または間接的に促進するものまたは増強するものを何であれ示す。これには、疾患の1つまたは複数の徴候または症状の頻度または重篤度における低下が含まれ、しかし、それに限定されない。例えば、がんの処置では、例えば、1つまたは複数の腫瘍のサイズにおける低下、1つまたは複数の腫瘍の浸潤性における低下、がんの成長速度における低下、腫瘍量の低下、あるいは転移または転移拡大の防止が伴う場合がある。がんの処置はまた、がんを有する対象の生存を延長させることを示す場合がある。
「抗がん」剤は、例えば、がん細胞の死滅を促進させること、がん細胞においてアポトーシスを誘導すること、がん細胞の成長速度を低下させること、転移の出現または数を低下させること、腫瘍サイズを縮小させること、腫瘍成長を阻害すること、腫瘍またはがん細胞への血液供給を低下させること、がん細胞または腫瘍に対する免疫応答を促進させること、がんの進行を防止または阻害すること、あるいはがんを有する対象の寿命を増大させることによって、負の影響を対象におけるがん細胞/腫瘍に及ぼすことができる。
本明細書中における用語「抗体」は最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体(全長のモノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを包含する。
本明細書中で使用される場合、「本質的に含まない」は、指定の成分に関しては、指定の成分が意図的に組成物に配合されておらず、かつ/または、単に混入物として、もしくはほんの微量で存在することを意味するために本明細書中では使用される。したがって、いかなる混入であれ組成物への意図されない混入に起因する指定成分の総量は0.05%を十分に下回っており、好ましくは0.01%未満である。最も好ましいものが、指定成分の量が標準的な分析方法により検出することができない組成物である。
表現「医薬用または薬理学的に許容され得るまたは医薬的に許容され得る」は、適切であるように動物(例えば、ヒトなど)に投与されたとき、有害反応、アレルギー反応または他の不都合な反応を生じさせない分子実体および組成物を示す。抗体またはさらなる有効成分を含む医薬組成物の調製は、本開示に照らして当業者には知られているであろう。そのうえ、動物(例えば、ヒト)への投与のためには、調製物は、FDA Office of Biological Standardsによって要求されるような無菌性基準、発熱性基準、一般的安全性基準および純度基準を満たさなければならないことが理解されるであろう。
本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容され得るキャリア」には、ありとあらゆる水性溶媒(例えば、水、アルコール性/水性の溶液、生理食塩水溶液、非経口用ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム、リンゲルブドウ糖など)、非水性溶媒(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、および注射可能な有機エステル、例えば、エチルオレアートなど)、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗菌剤または抗真菌剤、抗酸化剤、キレート化剤および不活性ガス)、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素、体液補給剤および栄養補給剤、そのような材料、およびそれらの組み合わせが含まれ、これらは、当業者には知られているであろうようなものである。医薬組成物における様々な成分のpHおよび正確な濃度は、広く知られているパラメーターに従って調節される。
用語「単位服用量」または用語「(1回あたりの)投与量」は、その投与に関連して、すなわち、適切な経路および治療計画に関連して上記で議論される所望の応答を生じさせるために計算される所定量の治療組成物をそれぞれが含有する、対象における使用のために好適である物理的に別個的な単位を示す。投与されるべき量は、処置の回数および単位服用量の両方に従ったものであり、所望される効果に依存する。患者または対象に投与される本実施形態の組成物の実際の(1回あたりの)投与量は、様々な物理的要因および生理学的要因によって、例えば、対象の体重、年齢、健康状態および性別、処置されている疾患のタイプ、疾患浸透の程度、以前の治療的介入または同時での治療的介入、患者の特発性、投与経路、ならびに特定の治療物質の効力、安定性および毒性などによって決定することができる。例えば、服用量はまた、投与あたり約1μg/kg/体重~約1000mg/kg/体重(このそのような範囲は、間にはさまれた服用量を含む)またはそれ以上、およびどのような範囲であれその中で導かれ得る範囲を含む場合がある。本明細書中に列挙される数字からの導かれ得る範囲の限定されない例において、約5μg/kg/体重~約100mg/kg/体重、約5μ/kg/体重~約500mg/kg/体重などの範囲を投与することができる。投与責任者はいずれにせよ、組成物における有効成分(1つまたは複数)の濃度および適切な服用(1回または複数回)を個体対象のために決定するであろう。いくつかの実施形態において、抗原特異的T細胞注入の(1回あたりの)投与量は、約1億個~約300億個の細胞(例えば、100億個、150億個または200億個の細胞など)を含む場合がある。
用語「免疫チェックポイント」は、免疫反応のバランスをとるためにシグナルをその成分に提供する免疫系におけるタンパク質などの分子を示す。知られている免疫チェックポイントタンパク質は、CTLA-4、PD1ならびにそのリガンドのPD-L1およびPD-L2、加えて、LAG-3、BTLA、B7H3、B7H4、TIM3、KIRを含む。LAG3、BTLA、B7H3、B7H4、TIM3およびKIRを伴う様々な経路は、CTLA-4依存的経路およびPD-1依存的経路と類似する免疫チェックポイント経路を構成することがこの技術分野では認識されている(例えば、Pardoll(2012);Mellman他(2011)を参照のこと)。
「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫チェックポイントタンパク質の機能を阻害する化合物をどのようなものであれ示す。阻害には、機能の低下、および完全な遮断が含まれる。特に、免疫チェックポイントタンパク質はヒトの免疫チェックポイントタンパク質である。したがって、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤は特に、ヒト免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤である。
本明細書中で使用される場合、「防御免疫応答」は、哺乳動物宿主の免疫系によるがんに対する応答を示す。防御免疫応答は、がんを処置するための治療効果、例えば、腫瘍サイズを低下させること、または生存を増大させることをもたらす場合がある。
本明細書中で使用される場合、用語「抗原」は、抗体またはT細胞受容体が結合することができる分子である。抗原は一般に、Bリンパ球および/またはTリンパ球の産生を引き起こす体液性免疫応答および/または細胞性免疫応答を誘導するために使用される場合がある。
用語「腫瘍関連抗原」、用語「腫瘍抗原」および用語「がん細胞抗原」は、本明細書中では交換可能に使用される。それぞれの場合において、これらの用語は、がん細胞によって特異的または優先的に発現されるタンパク質、糖タンパク質または炭水化物を示す。
用語「キメラ抗原受容体(CAR)」は、本明細書中で使用される場合、例えば、人為的なT細胞受容体、キメラなT細胞受容体、またはキメラな免疫受容体を示す場合があり、人為的な特異性が特定の免疫エフェクター細胞に移植される操作された受容体を包含する。様々なCARが、モノクローナル抗体の特異性をT細胞に付与し、それにより、多数の特異的なT細胞を、例えば、養子細胞療法における使用のために生じさせることを可能にするために用いられる場合がある。具体的な実施形態において、CARにより、細胞の特異性が、例えば、腫瘍関連抗原に向けられる。いくつかの実施形態において、CARは、細胞内活性化ドメインと、膜貫通ドメインと、腫瘍関連抗原結合領域を含む細胞外ドメインとを含む。特定の局面において、CARは、CD3-ゼータ、膜貫通ドメイン、および1つまたは複数のエンドドメインに融合される、モノクローナル抗体由来の単鎖可変フラグメント(scFv)の融合体を含む。他のCAR設計の特異性が、受容体のリガンド(例えば、ペプチド)から、またはパターン認識受容体(例えば、デクチンなど)から得られる場合がある。ある特定の場合には、抗原認識ドメインの間隔を、活性化誘導細胞死を低下させるために変更することができる。ある特定の場合には、CARは、さらなる共刺激シグナル伝達のためのドメイン、例えば、CD3ζ、FcR、CD27、CD28、CD137、DAP10および/またはOX40などを含む。いくつかの場合には、様々な分子をCARと共発現させることができ、これらには、共刺激性分子、画像化(例えば、陽電子放射断層撮影法)のためのレポーター遺伝子、プロドラッグを加えたときにT細胞の条件的除去をもたらす遺伝子産物、ホーミング受容体、ケモカイン、ケモカイン受容体、サイトカイン、およびサイトカイン受容体が含まれる。
ある特定の割合(例えば、80%、85%、90%または95%)の「配列同一性」または「相同性」を別の配列に対して有するポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド領域(あるいはポリペプチドまたはポリペプチド領域)は、アラインメトされたとき、その割合の塩基(またはアミノ酸)が、2つの配列を比較する際において同じであることを意味する。アラインメントおよびパーセント相同性またはパーセント配列同一性は、この技術分野において知られている様々なソフトウエアプログラムを使用して、例えば、CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F.M.Ausubel他編、1987)、増補30、セクション7.7.18、表7.7.1に記載されるソフトウエアプログラムを使用して求めることができる。好ましくは、設定省略時の既定値パラメーターがアラインメントのために使用される。好ましいアライメントプログラムがBLASTであり、設定省略時の既定値パラメーターが使用される。特に、好ましいプログラムがBLASTNおよびBLASTPであり、以下の設定省略時の既定値パラメーターが使用される:Genetic code=standard;filter=none;strand=both;cutoff=60;expect=10;Matrix=BLOSUM62;Descriptions=50 sequences;sort by=HIGH SCORE;Databases=non-redundant,GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS translations+SwissProtein+SPupdate+PIR。
II.VCX/Yペプチド
II.VCX/Yペプチド
本開示の実施形態は、腫瘍抗原特異的ペプチド、例えば、VCX/Y腫瘍抗原に由来するペプチドなどに関する。特定の実施形態において、腫瘍抗原特異的ペプチドはVCX/Yペプチドのアミノ酸配列(SEVEEPLSQ;配列番号1)を有する。腫瘍抗原特異的ペプチドは、配列番号1のペプチド配列との少なくとも80パーセント、85パーセント、90パーセント、95パーセント、96パーセント、97パーセント、98パーセント、99パーセントまたは100パーセントの配列同一性を有するアミノ酸配列を有する場合がある。
本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド」は、長さにおいて、8個~35個のアミノ酸残基、例えば、8個~25個のアミノ酸、または7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個もしくは35個のアミノ酸、またはどのような範囲であれその中で導かれ得る範囲などを含めて7個~35個のアミノ酸を含むアミノ酸鎖を包含する。例えば、本開示のVCX/Yペプチドは、いくつかの実施形態においては配列番号1のVCX118ペプチドを含む場合があり、または配列番号1のVCX118ペプチドからなる場合があり、または配列番号1のVCX118ペプチドから本質的になる場合がある。本開示のペプチドは特定の実施形態において抗原性ペプチドであり、本明細書中で使用される場合、「抗原性ペプチド」は、脊椎動物に導入されたとき、当該脊椎動物における抗体の産生を刺激することができる、すなわち抗原性であるペプチドであり、ただし、抗体は選択的に当該抗原性ペプチドを認識することができ、かつ/または当該抗原性ペプチドと結合することができる。抗原性ペプチドは免疫反応性VCX/Yペプチドを含む場合があり、また、さらなる配列を含む場合がある。さらなる配列は生来型の抗原に由来する場合があり、または由来しない場合があり、また、異種である場合があり、そのような配列は免疫原性である場合があり、しかし、免疫原性である必要はない。ある特定の実施形態において、VCX/Yペプチドは、長さにおいて7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個もしくは35個のアミノ酸、またはどのような範囲であれその中で導かれ得る範囲である。具体的な実施形態において、腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)は長さにおいて8個~35個のアミノ酸である。いくつかの実施形態において、腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)は長さにおいて7個~10個、8個~10個、9個~10個、7個~9個、7個~8個、または8個~9個のアミノ酸である。
当業者によって理解されるであろうように、MHC分子が、典型的には全長のタンパク質とではなく、様々なサイズのペプチドと結合することができる。MHCクラスI分子が8~11アミノ酸長のペプチドに結合すると従来から記載されているが、長さにおいて15アミノ酸のペプチドは、MHCクラスI分子に対する結合が結合部位の中央部で膨らむことによって、またはMHCクラスI結合溝から外に広がることによって可能であることが示されている(Guo他、1992;Burrows他、2006;Samino他、2006;Stryhn他、2000;Collins他、1994;BlanchardおよびShastri、2008)。さらに、最近の研究ではまた、より長いペプチドが抗原提示細胞によってより効率的にエンドサイトーシスにより取り込まれ、プロセシングされ、提示され得ることが明らかにされた(Zwaveling他、2002;Bijker他、2007;Meliefおよびvan der Burg、2008;Quintarelli他、2011)。Zwaveling他(2002)において明らかにされるように、長さにおいて35個までのアミノ酸のペプチドが、クラスII MHCと選択的に結合させるために使用されることがあり、効果的である。当業者によって直ちに理解されるであろうように、天然に存在する全長の腫瘍抗原、例えば、VCX/Yなどは、エンドサイトーシスにより取り込まれ、T細胞の増殖を生じさせることになるであろうようにクラスII MHCと選択的に結合するには有用でないであろう。一般に、天然に存在する全長の腫瘍抗原タンパク質はこれらの特性を示さず、したがって、これらの免疫療法目的のためには有用でないであろう。
ある特定の実施形態において、腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)は免疫原性または抗原性である。以下の例において示されるように、本開示の様々な腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)はT細胞の増殖を促進させることができる。そのようなペプチドは、ある程度の防御免疫を誘導するために使用され得ることが予想される。
腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)は、組換えペプチド、合成ペプチド、精製ペプチド、固定化ペプチド、検出可能に標識されたペプチド、封入されたペプチド、またはベクター発現ペプチド(例えば、核酸に作動可能に連結される異種プロモーターを含むベクターにおける核酸によってコードされるペプチド)である場合がある。いくつかの実施形態において、合成された腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)が、免疫応答を対象において誘導するために対象(例えば、ヒト患者など)に投与される場合がある。合成ペプチドは、組換え発現ペプチドと比較して、ある特定の利点、例えば、細菌混入の低下した危険性などを示す場合がある。腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)はまた、哺乳動物対象またはヒト対象への投与のために配合される医薬組成物(例えば、ワクチン組成物など)に含められる場合がある。
A.細胞浸透性ペプチド
A.細胞浸透性ペプチド
いくつかの実施形態において、免疫療法では、リポソームまたは細胞浸透性ペプチド(CPP)などの細胞浸透剤と会合する本開示の腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)が利用される場合がある。ペプチドによりパルス処理される抗原提示細胞(例えば、樹状細胞など)が、抗腫瘍免疫を増強するために使用される場合がある(Celluzzi他、1996;Young他、1996)。リポソームおよびCPPが下記においてさらに詳しく記載される。いくつかの実施形態において、免疫療法では、本開示の腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)をコードする核酸であって、例えば、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターにおいて送達される核酸が利用される場合がある。
腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)はまた、細胞浸透性ペプチド(CPP)と会合させられる場合があり、または細胞浸透性ペプチド(CPP)に共有結合により結合させられる場合がある。腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)に共有結合により結合させられることがある細胞浸透性ペプチドには、例えば、HIV Tat、ヘルペスウイルスVP22、ショウジョウバエ(Drosophila)Antennapediaホメオボックス遺伝子産物、シグナル配列、融合配列またはプロテグリンIが含まれる。ペプチドをCPPに共有結合により結合させると、樹状細胞によるペプチドの提示を延長させることができ、したがって、抗腫瘍免疫を増強することができる(WangおよびWang、2002)。いくつかの実施形態において、本開示の腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、ペプチドまたはポリエピトープストリングの内部に含められる本開示の腫瘍抗原特異的ペプチド)(例えば、VCX/Yペプチド)は、融合タンパク質を生じさせるためにCPPに(例えば、ペプチド結合を介して)共有結合により結合させられる場合がある。他の実施形態において、腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)、または腫瘍抗原特異的ペプチドをコードする核酸が、リポソーム(例えば、多重膜リポソーム、小胞リポソームまたは多小胞リポソームなど)、エキソサイトーシス小胞またはエキソソームの中に封入される場合があり、あるいはそれらと会合させられる場合がある。
本明細書中で使用される場合、「会合」は、物理的会合、化学的会合、またはその両方を意味する。例えば、会合では、共有結合、疎水性相互作用、封入、または表面吸着などを伴うことができる。
本明細書中で使用される場合、「細胞浸透剤」は、抗原提示細胞へのペプチド/ポリエピトープストリングの細胞内送達を増強する組成物または化合物を示す。例えば、細胞浸透剤は、ペプチドと会合したとき、原形質膜を横断することができることを増強する脂質である場合がある。代替において、細胞浸透剤はペプチドである場合がある。様々な細胞浸透性ペプチド(CPP)がこの技術分野では知られており、これらに、例えば、HIVのTatタンパク質(FrankelおよびPabo、1988)、HSVのVP22タンパク質(ElliottおよびO’Hare、1997)、および線維芽細胞増殖因子(Lin他、1995)が含まれる。
細胞透過性ペプチド(または「タンパク質形質導入ドメイン」)が、ショウジョウバエのAntennapediaホメオボックス遺伝子(Antp)、HIV Tat、およびヘルペスウイルスVP22の第3ヘリックスから特定されており、これらのすべてが、アルギニン残基およびリジン残基に富む正電荷ドメインを含有する(Schwarze他、2000;Schwarze他、1999)。また、シグナル配列に由来する疎水性ペプチドが細胞透過性ペプチドとして特定されている(Rojas他、1996;Rojas他、1998;Du他、1998)。これらのペプチドをマーカータンパク質(例えば、β-ガラクトシダーゼなど)に連結することは、マーカータンパク質の細胞内への効率的な内在化をもたらすことが示されており、これらのペプチドを含有するキメラなインフレーム融合タンパク質が、タンパク質をインビトロおよびインビボの両方で広範囲の様々な細胞タイプに送達するために使用されている(Drin他、2002)。これらの細胞浸透性ペプチドを本開示による腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)に融合することにより、ポリペプチドの細胞取り込みが増強される場合がある。
いくつかの実施形態において、細胞取り込みが、脂質(例えば、ステアラートまたはミリスチラート(myristilate)など)をポリペプチドに連結することによって促進される。脂質化は、ペプチドの細胞内への通過を増強することが示されている。脂質部分を連結することが、本開示が細胞によるポリペプチド取り込みを増大させる別の方法である。細胞取り込みが下記においてさらに議論される。
本開示の腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)はリポソームワクチン組成物に含まれる場合がある。例えば、リポソーム組成物はプロテオリポソーム組成物である場合があり、またはプロテオリポソーム組成物を含む場合がある。本開示とともに使用され得るプロテオリポソーム組成物を製造するための様々な方法が、例えば、Neelapu他(2007)およびPopescu他(2007)において記載されている。いくつかの実施形態において、プロテオリポソーム組成物が、黒色腫を処置するために使用される場合がある。
腫瘍抗原特異的ポリペプチドの取り込みを増強することによって、処置のために要求されるタンパク質またはペプチドの量を減らすことが可能である場合がある。このことはその結果として、処置費用を著しく減らすことができ、かつ、治療剤の供給を増やすことができる。より少ない(1回あたりの)投与量はまた、ペプチドの潜在的な免疫原性を最小限に抑えることができ、かつ、毒性副作用を制限することができる。
いくつかの実施形態において、腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)は、ナノ粒子-ポリペプチド複合体を形成させるためにナノ粒子と会合させられる場合がある。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、リポソーム、または脂質に基づく他のナノ粒子、例えば、脂質に基づく小胞(例えば、DOTAP:コレステロール小胞)などである。他の実施形態において、ナノ粒子は、酸化鉄に基づく超常磁性ナノ粒子である。直径が約10~100nmの範囲にある超常磁性ナノ粒子が、脾臓による捕捉を回避するには十分に小さく、しかし、肝臓によるクリアランスを回避するには十分に大きい。このサイズの粒子は、非常に小さい毛細管に入り込むことができ、体組織において効果的に分布することができる。超常磁性ナノ粒子-ポリペプチド複合体を、腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)を取り込むそのような細胞を特定し、追跡するためにMRI造影剤として使用することができる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は半導体ナノ結晶または半導体量子ドットであり、これらの両方を光学的画像化において使用することができる。さらなる実施形態において、ナノ粒子は、シリカのコアを覆って金層を含むナノシェルであることが可能である。ナノシェルの1つの利点が、ポリペプチドが標準的な化学を使用して金層にコンジュゲートされることが可能であるということである。他の実施形態において、ナノ粒子はフラーレンまたはナノチューブであることが可能である(Gupta他、2005)。
ペプチドは腎臓によって循環から迅速に除かれ、また、血清中のプロテアーゼによる分解を受けやすい。腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)をナノ粒子と会合させることによって、本開示のナノ粒子-ポリペプチド複合体は分解からの保護および/または腎臓によるクリアランスの低下をもたらす場合がある。このことは、ポリペプチドの血清中の半減期を増大させ、それにより、効果的な治療のために必要となるポリペプチド用量を少なくする場合がある。さらに、このことは処置費用を少なくする場合があり、かつ、治療の免疫学的問題および毒性反応を最小限にする。
B.ポリエピトープストリング
B.ポリエピトープストリング
いくつかの実施形態において、腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)はポリエピトープストリングに含まれ、または含められる。ポリエピトープストリングは、1つまたは複数の抗原からの複数の抗原性エピトープを相互に連結されて含有するペプチドまたはポリペプチドである。ポリエピトープストリングが、免疫応答を対象において、例えば、ヒト対象などにおいて誘導するために使用される場合がある。様々なポリエピトープストリングが、マラリアおよび他の病原体を標的とするために以前から使用されている(Baraldo他、2005;Moorthy他、2004;Baird他、2004)。ポリエピトープストリングは、核酸(例えば、VCX/Yペプチドを含む複数の抗原をコードする核酸)、あるいはペプチドまたはポリペプチド(例えば、VCX/Yペプチドを含む複数の抗原を含有するペプチドまたはポリペプチド)を示す場合がある。ポリエピトープストリングががんワクチン組成物に含まれる場合がある。
C.生物学的機能等価物
C.生物学的機能等価物
本開示の腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)は、それらのそれぞれの相互作用を変化させない様々なアミノ酸置換、アミノ酸挿入および/またはアミノ酸欠失を含有するように改変される場合がある。腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)のそのような生物学的に機能的な同等物は、同様な特徴または他の場合には望ましい特徴を有する分子であり得るかもしれない。限定されない例として、ある特定のアミノ酸が、相互作用能の認められるほどの喪失を伴うことなく、本明細書中に開示される腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)における他のアミノ酸に代わって使用される場合がある。いくつかの実施形態において、腫瘍抗原特異的ペプチドは、アンカー残基における置換変異、例えば、1位(P1)、2位(P2)および/または9位(P9)の位置の1つ、2つまたはすべてにおける置換変異などを有する。したがって、配列および/または構造において改変され、しかし、生物学的な有用性または活性において変化していない本明細書中に開示される腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)(またはそのようなペプチドをコードする核酸)は依然として、本明細書中に開示される組成物および方法の範囲内であることが意図される。
生物学的に機能的な同等ペプチドの定義には、許容可能なレベルの同等な生物学的活性を依然として維持しながら分子の定義された部分の範囲内で行われ得る変化の数には限度があるという考えがつきまとうこともまた、当業者によって十分に理解されている。したがって、生物学的に機能的な同等ペプチドは、アミノ酸の大部分またはすべてではなく、いくつかが置換され得るそのようなペプチドとして本明細書中では定義される。当然のことながら、種々の置換を有する複数の異なったペプチドが本開示に従って容易に作製され、使用される場合がある。
当業者はまた、ある特定の残基が、ペプチドの生物学的特性または構造的特性にとって特に重要であることが示されている場合(例えば、特定のエピトープにおける残基)、そのような残基は一般には交換され得ないことを認識している。このことは本開示の場合において当てはまる場合がある。これは、本明細書中に開示される腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)における変異は種特異性の喪失をもたらし、その結果として、本開示の方法における使用のための得られたペプチドの有用性を低下させることが起こり得るかもしれないからである。したがって、抗原性であり、かつ、保存的アミノ酸置換を含むペプチドが、本開示に含まれることが理解される。保存的置換は、タンパク質の活性を劇的に変化させる可能性が最も低い。「保存的アミノ酸置換」は、化学的に類似したアミノ酸によるアミノ酸の置き換え、すなわち、非極性アミノ酸を他の非極性アミノ酸により置き換えること、例えば、極性アミノ酸の他の極性アミノ酸による置換、酸性残基の他の酸性アミノ酸による置換などを示す。
アミノ酸置換、例えば、本明細書中に開示される腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)を改変する際に用いられることがあるかもしれないアミノ酸置換などは一般には、アミノ酸側鎖置換基の相対的類似性、例えば、それらの疎水性、親水性、電荷およびサイズなどに基づいている。アミノ酸側鎖置換基のサイズ、形状およびタイプを分析することにより、アルギニン、リシンおよびヒスチジンはすべてが正荷電残基であること、アラニン、グリシンおよびセリンはすべてが類似のサイズであること、ならびに、フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンはすべてが、概して類似の形状を有することが明らかにされる。したがって、これらの検討に基づいて、アルギニン、リシンおよびヒスチジンが、また、アラニン、グリシンおよびセリンが、また、フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンが、生物学的に機能的な同等物として本明細書中では定義される。いくつかの実施形態において、変異はTCR-pMHC相互作用および/またはペプチド-MHC結合を増強する場合がある。
本開示ではまた、本明細書中に開示される腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)のイソ型が意図される。イソ型は、本開示のペプチドと同じ数および種類のアミノ酸を含有しており、しかし、異なる分子構造を有する。本開示によって意図されるイソ型は、本明細書中に記載されるような本開示のペプチドと同じ性質を有するイソ型である。
非標準アミノ酸が、既存アミノ酸の化学的修飾によって、または本明細書中に開示されるペプチドのデノボ合成によってタンパク質に組み込まれる場合がある。非標準アミノ酸は、遺伝暗号によってコードされる20個の標準アミノ酸と化学構造が異なるアミノ酸を示す。
選択された実施形態において、本開示では、本明細書中に開示される腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)の化学的誘導体が意図される。「化学的誘導体」は、機能的側基の反応によって化学的に誘導体化される1つまたは複数の残基を有し、かつ、生物学的な活性および有用性を保持するペプチドを示す。そのような誘導体化ペプチドには、例えば、フリーのアミノ基が、特定の塩を形成するために誘導体化されているもの、あるいはアルキル化および/またはアシル化によって、とりわけ、p-トルエンスルホニル基、カルボベンゾキシ基、t-ブチルオシカルボニル(butylocycarbonyl)基、クロロアセチル基、ホルミル基またはアセチル基によって誘導体化されているものが含まれる。フリーのカルボキシル基は、有機塩または無機塩、メチルエステルおよびエチルエステルまたは他のタイプのエステルあるいはヒドラジド、ならびに好ましくはアミド(第一級または第二級)を形成するために誘導体化される場合がある。化学的誘導体には、20種の標準アミノ酸の天然に存在する1つまたは複数のアミノ酸誘導体を含むそのようなペプチドが含まれる場合がある。例えば、4-ヒドロキシプロリンがセリンに代わって使用される場合があり、また、オルニチンがリシンに代わって使用される場合がある。
すべてのアミノ酸残基配列が本明細書中では、左から右の向きがアミノ末端からカルボキシ末端への従来方向である式によって表されることには留意しなければならない。さらに、アミノ酸残基配列の最初または最後におけるダッシュは1つまたは複数のアミノ酸残基のさらなる配列に対するペプチド結合を示していることには留意しなければならない。本明細書中に記載されるアミノ酸は「L」型異性形態であることが好ましい。しかしながら、「D」型異性形態での残基を、本明細書中に示される所望の機能的特性がタンパク質によって保持される限り、どのようなL-アミノ酸残基であれその代わりに使用することができる。
D.腫瘍抗原特異的ペプチドをコードする核酸
D.腫瘍抗原特異的ペプチドをコードする核酸
1つの局面において、本開示は、配列番号1に対する少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%の配列同一性を有する配列を含む単離された抗原特異的ペプチドをコードする核酸を提供し、あるいはペプチドは、配列番号1と比較して、1つ、2つ、3つまたは4つの点変異(例えば、置換変異)を有する場合がある。上記で述べられるように、そのような腫瘍抗原特異的ペプチドは、例えば、長さにおいて8個~35個のアミノ酸、またはどのような範囲であれその中で導かれ得る範囲である場合がある。いくつかの実施形態において、腫瘍抗原特異的ペプチドは、VCX1、VCX2、VCX3A、VCX3BまたはVCYなどの腫瘍抗原タンパク質(例えば、VCX3A;GenBankアクセション番号AAI26903.1)の一部分に対応する。用語「核酸」は、DNAおよびRNAを含むことが意図され、二本鎖または一本鎖のどちらもが可能である。
本開示のいくつかの実施形態は、組換え産生された腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)を提供する。したがって、腫瘍抗原特異的ペプチドをコードする核酸が発現ベクターに作動可能に連結される場合があり、ペプチドが、分子生物学技術分野において広く知られている方法を使用して、適切な発現系において産生させられる場合がある。本明細書中に開示される腫瘍抗原特異的ペプチドをコードする核酸は、どのような発現ベクターであれペプチドの良好な発現を保証する発現ベクターに組み込まれる場合がある。可能な発現ベクターには、ベクターが宿主細胞の形質転換のために好適である限り、コスミド、プラスミド、または改変ウイルス(例えば、複製欠陥のレトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ関連ウイルス)が含まれるが、これらに限定されない。
組換え発現ベクターが「宿主細胞の形質転換のために好適である」ということは、当該発現ベクターが、本開示の核酸分子と、当該核酸分子に機能的に連結される、発現のために使用されることになる宿主細胞に基づいて選択される調節配列とを含有することを意味する。用語「機能的に連結される」または用語「作動可能に連結される」は交換可能に使用され、核酸が、当該核酸の発現を可能にする様式で調節配列に連結されることを意味することが意図される。
したがって、本開示は、腫瘍抗原特異的ペプチドをコードする核酸と、挿入されたタンパク質配列の転写および翻訳のための必要な調節配列とを含む組換え発現ベクターを提供する。好適な調節配列が、細菌、真菌またはウイルスの遺伝子を含めて様々な供給源に由来する場合がある(例えば、Goeddel(1990)に記載される調節配列を参照のこと)。
適切な調節配列の選択は一般には、選ばれた宿主細胞に依存しており、当業者によって容易に達成され得る。そのような調節配列の例には、翻訳開始シグナルを含めて、転写プロモーターおよびエンハンサーまたはRNAポリメラーゼ結合配列、リボソーム結合配列が含まれる。加えて、選ばれた宿主細胞および用いられたベクターに依存して、他の配列、例えば、複製起点、さらなるDNA制限部位、エンハンサー、および転写の誘導性を与える配列などが、発現ベクターに組み込まれる場合がある。必要な調節配列は天然タンパク質および/またはその隣接領域によって供給され得ることもまた理解されるであろう。
組換え発現ベクターはまた、本明細書中に開示される組換え腫瘍抗原特異的ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)により形質転換される、またはトランスフェクションされる宿主細胞の選択を容易にする選択マーカー遺伝子を含有する場合がある。選択マーカー遺伝子の例として、ある特定の薬物に対する耐性を与えるタンパク質(例えば、G418およびヒグロマイシンなど)、β-ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、またはホタルルシフェラーゼをコードする遺伝子が挙げられる。選択マーカー遺伝子の転写が、選択マーカータンパク質(例えば、β-ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼまたはホタルルシフェラーゼなど)の濃度における変化によってモニターされる。選択マーカー遺伝子が、ネオマイシン耐性などの抗生物質耐性を与えるタンパク質をコードするならば、形質転換体細胞をG418により選択することができる。選択マーカー遺伝子を取り込んでいる細胞は生き残ることになり、一方、それ以外の細胞は死滅する。このことは、組換え発現ベクターの発現を視覚化すること、および組換え発現ベクターの発現についてアッセイすることを可能にし、また、特に、発現および表現型に対する変異の影響を明らかにすることを可能にする。選択マーカーが、目的とする核酸とは別個のベクターで導入され得ることが理解されるであろう。
組換え発現ベクターは、形質転換体宿主細胞を作製するために宿主細胞に導入することができる。用語「形質転換体宿主細胞」は、本開示の組換え発現ベクターにより形質転換されている、またはトランスフェクションされている原核生物細胞および真核生物細胞を含むことが意図される。用語「により形質転換される」、用語「によりトランスフェクションされる」、用語「形質転換」および用語「トランスフェクション」は、この技術分野において知られている多くの可能な技術の1つによって核酸(例えば、ベクター)が細胞内に導入されることを包含することが意図される。好適な宿主細胞には、広範囲の様々な原核生物宿主細胞および真核生物宿主細胞が含まれる。例えば、本開示のタンパク質は、細菌細胞(例えば、大腸菌など)において、昆虫細胞において(バキュロウイルスを使用して)、酵母細胞または哺乳動物細胞において発現させられる場合がある。
本開示の核酸分子はまた、標準的な技術を使用して化学合成される場合がある。ポリデオキシ-ヌクレオチドを化学合成する様々な方法が、ペプチド合成と同様に、市販のDNA合成装置において完全に自動化されている固相合成を含めて知られている(例えば、米国特許第4,598,049号、同第4,458,066号、同第4,401,796号および同第4,373,071号を参照のこと)。
III.抗原特異的細胞療法
III.抗原特異的細胞療法
本開示の様々な実施形態が、抗原特異的細胞(例えば、自家または同種のT細胞(例えば、調節性T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはガンマデルタT細胞)、NK細胞、インバリアントNK細胞、NKT細胞、間葉系幹細胞(MSC)、および/または人工多能性幹(iPS)細胞)を(必要な場合には得て)、がん細胞を標的化するための免疫療法として対象に投与することに関する。特に、細胞は抗原特異的T細胞(例えば、VCX/Y特異的T細胞)である。機能的な抗腫瘍エフェクター細胞の誘導、活性化および拡大のためのいくつかの基本的な取り組みが、過去20年において記載されている。これらには、下記の細胞が含まれる:自家細胞(例えば、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)など);自家DC、リンパ球、人工抗原提示細胞(APC)、またはT細胞リガンドにより被覆されるビーズおよび活性化用抗体、あるいは標的細胞膜を捕捉することによって単離される細胞を使用してエクスビボで活性化されるT細胞;抗宿主腫瘍T細胞受容体(TCR)を生来的に発現する同種の細胞;および「T-ボディー」として知られている、抗体様の腫瘍認識能を示す腫瘍反応性TCR分子またはキメラなTCR分子を発現するように遺伝子的に再プログラミングされる、または「再命令される」腫瘍非特異的な自家または同種の細胞。これらの取り組みは、本明細書中に記載される方法において使用することができる、T細胞の調製およびT細胞による免疫化のための数多くのプロトコルをもたらしている。
いくつかの実施形態において、T細胞は、血液、骨髄、リンパ、臍帯および/またはリンパ系器官に由来する。いくつかの局面において、細胞はヒト細胞である。細胞は典型的には初代細胞であり、例えば、対象から直接に単離された細胞、および/または対象から単離され、凍結された細胞などである。そのような細胞は、本開示の治療を必要としている個体から単離される場合があり、または単離されない場合がある。いくつかの実施形態において、細胞には、T細胞または他の細胞タイプの1つまたは複数のサブセット、例えば、完全なT細胞集団、CD4+細胞、CD8+細胞、およびそれらの亜集団(例えば、機能、活性化状態、成熟度、分化能、拡大能、再循環能、局在化能および/または持続能についての潜在能力、抗原特異性、抗原受容体のタイプ、特定の器官または区画における存在、マーカープロフィルまたはサイトカイン分泌プロフィル、ならびに/あるいは分化度によって定義される亜集団など)などが含まれる。処置されることになる対象に関して、細胞は同種および/または自家である場合がある。いくつかの局面において、例えば、既製技術などのために、細胞は多能性および/または多分化能であり、例えば、幹細胞(例えば、人工多能性幹細胞(iPSC)など)などである。いくつかの実施形態において、方法は、対象からの細胞の単離、細胞の調製、処理、培養および/または操作を本明細書中に記載されるように行い、細胞を凍結保存の前または後において同じ患者に再導入することを含む。
T細胞(例えば、CD4+および/またはCD8+のT細胞)のサブタイプおよび亜集団には、ナイーブT(TN)細胞、エフェクターT細胞(TEFF)、メモリーT細胞およびそのサブタイプ(例えば、幹細胞メモリーT細胞(TSCM)、セントラルメモリーT細胞(TCM)、エフェクターメモリーT細胞(TEM)、または最終分化したエフェクターメモリーT細胞など)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、未成熟T細胞、成熟T細胞、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、粘膜関連インバリアントT(MAIT)細胞、天然に存在する適応性の調節性T(Treg)細胞、ヘルパーT細胞(例えば、TH1細胞、TH2細胞、TH3細胞、TH17細胞、TH9細胞、TH22細胞、濾胞性ヘルパーT細胞、アルファ/ベータT細胞および/または[NRF1]デルタ/ガンマT細胞など)が含まれる。
いくつかの実施形態において、T細胞集団のうちの1つまたは複数の集団は、特異的なマーカー(例えば、表面マーカーなど)について陽性である細胞、または特異的なマーカーについて陰性である細胞について濃縮され、あるいは、特異的なマーカー(例えば、表面マーカーなど)について陽性である細胞、または特異的なマーカーについて陰性である細胞が枯渇化される。いくつかの場合において、そのようなマーカーは、T細胞のある特定の集団(例えば、非メモリー細胞など)では存在しないか、または比較的低いレベルで発現し、しかし、T細胞のある特定の他の集団(例えば、メモリー細胞)では存在するか、または比較的より高いレベルで発現するものである。
いくつかの実施形態において、T細胞が、非T細胞(例えば、B細胞、単球または他の白血球など)で発現されるマーカー(例えば、CD14など)の負の選択によってPBMCサンプルから分離される。いくつかの局面において、CD4+またはCD8+の選択工程が、CD4+ヘルパーT細胞およびCD8+細胞傷害性T細胞を分離するために使用される。そのようなCD4+集団およびCD8+集団はさらに、1つまたは複数のナイーブT細胞亜集団、メモリーT細胞亜集団および/またはエフェクターT細胞亜集団で発現される、または比較的より高い程度に発現されるマーカーについての正の選択または負の選択によって亜集団に選別することができる。
いくつかの実施形態において、CD8+T細胞はさらに、例えば、それぞれの亜集団に関連する1つまたは複数の表面抗原に基づく正の選択または負の選択などによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、エフェクターメモリー細胞および/またはセントラルメモリー幹細胞について濃縮され、あるいはナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、エフェクターメモリー細胞および/またはセントラルメモリー幹細胞が枯渇化される。いくつかの実施形態において、セントラルメモリーT(TCM)細胞についての濃縮が、効力を増大させるために、例えば、いくつかの局面ではそのような亜集団において特に堅固である長期生存、拡大、および/または投与後の生着を改善するなどのために行われる。Terakura他(2012);Wang他(2012)を参照のこと。
いくつかの実施形態において、T細胞は自家T細胞である。この方法において、腫瘍サンプルが、患者を含めて個体から得られ、単一細胞懸濁物が得られる。単一細胞懸濁物は、どのような様式であれ好適な様式で得ることができ、例えば、機械的に(腫瘍を、例えば、gentleMACS(商標)Dissociator(Miltenyi Biotec、Auburn、Calif.)を使用して解離させて)、または酵素的に(例えば、コラゲナーゼまたはDNaseを使用して)得ることができる。腫瘍の酵素消化物の単一細胞懸濁物がインターロイキン-2(IL-2)中で培養される。細胞はコンフルエンス(例えば、約2×106個のリンパ球)になるまで、例えば、約5日から約21日まで、好ましくは約10日から約14日まで培養される。
培養されたT細胞はプールされ、迅速に拡大させることができる。迅速拡大は、約10日~約14日の期間にわたる少なくとも約50倍(例えば、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍もしくは100倍またはそれ以上)の抗原特異的T細胞の数における増大をもたらす。より好ましくは、迅速拡大は、約10日~約14日の期間にわたる少なくとも約200倍(例えば、200、300、400、500、600、700、800、900またはそれ以上)の増大をもたらす。
拡大を、この技術分野において知られているような多数の方法のいずれかによって達成することができる。例えば、T細胞を、フィーダーリンパ球およびインターロイキン-2(IL-2)および/またはインターロイキン-15(IL-15)の存在下での非特異的なT細胞受容体刺激を使用して迅速に拡大させることができる。いくつかの場合において、非特異的なT細胞受容体刺激として、抗CD3抗体、例えば、30ng/ml前後のOKT3(マウスモノクローナル抗CD3抗体、これはOrtho-McNeil(登録商標)(Raritan、N.J.)から入手可能である)などを挙げることができる。代替において、T細胞を、必要な場合にはベクターから発現させることができるがんの1つまたは複数の抗原(その抗原性部分を含む;例えば、エピトープ(1つまたは複数)など、または細胞)によるPBMCのインビトロでの刺激を、300IU/mlのIL-2および/またはIL-15などのT細胞増殖因子の存在下で行うことによって迅速に拡大させることができる。インビトロ誘導されたT細胞は、抗原提示細胞に対してパルス刺激されたがんの同じ抗原(1つまたは複数)による再刺激によって迅速に拡大させられる。代替において、T細胞は、例えば、放射線照射された自家リンパ球により、または放射線照射された同種リンパ球およびIL-2により再刺激することができる。
自家T細胞は、自家T細胞の成長および活性化を促進させるT細胞増殖因子を発現するように改変することができる。好適なT細胞増殖因子には、例えば、IL-2、IL-7、IL-15および/またはIL-12が含まれる。様々な好適な改変方法がこの技術分野では知られている。例えば、Sambrook他(2001)およびAusubel他(1994)を参照のこと。特定の局面において、改変された自家T細胞はT細胞増殖因子を高レベルで発現する。T細胞増殖因子コード配列(例えば、IL-12のコード配列など)は、高レベルの発現がT細胞増殖因子コード配列への作動可能な連結により促進される様々なプロモーターが容易に入手可能であるように、この技術分野では容易に入手可能である。
IV.処置方法
IV.処置方法
本明細書中には、個体においてがんを処置するための、または個体においてがんの進行を遅らせるための方法であって、有効量の抗原特異的細胞療法(例えば、VCX/Y特異的T細胞療法など)を個体に施すことを含む、方法が提供される。さらなる実施形態において、がんを処置するための方法であって、精製された腫瘍抗原、または免疫優性腫瘍抗原特異的ペプチドにより対象を免疫化することを含む、方法が提供される。
本明細書中に提供されるVCX/Yペプチドは、がんワクチンまたはがん免疫原(例えば、アジュバントとのペプチドミックスまたは改変ペプチドミックス、コードするポリヌクレオチド、および対応する発現産物、例えば、不活性ウイルスまたは他の微生物ワクチンなど)を開発するために利用することができる。これらのペプチド特異的なワクチンまたは免疫原は、抗腫瘍免疫応答をインビボで誘導するようにがん患者を直接に免疫化するために、あるいは抗原特異的T細胞を、ペプチドまたはコードされたポリヌクレオチドが負荷されたAPC刺激によりインビトロで拡大するために使用することができる。これらの多数のT細胞は、腫瘍の退縮を誘導するために患者に養子移入することができる。
処置のために意図されるがんの例には、肺がん、頭頸部がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、骨がん、精巣がん、子宮頸がん、胃腸がん、リンパ腫、肺における新生物発生前の病変、結腸がん、黒色腫および膀胱がんが含まれる。
いくつかの実施形態において、T細胞は自家である。しかしながら、細胞は同種であることが可能である。いくつかの実施形態において、T細胞は、処置を必要としている個体から単離され、その結果、細胞は自家である。T細胞が同種であるならば、T細胞はいくつかのドナーからプールすることができる。細胞は、処置されている疾患の症状および徴候を抑制するために、軽減するために、または排除するために十分な量で、目的とする対象に投与される。
いくつかの実施形態において、対象には、骨髄非破壊的リンパ球枯渇化学療法をT細胞療法の前に施すことができる。骨髄非破壊的リンパ球枯渇化学療法は、どのような経路であれ好適な経路によって施すことができる好適なそのような治療法がどれも可能である。骨髄非破壊的リンパ球枯渇化学療法は、例えば、特にがんが黒色腫(これは転移性である可能性がある)であるならば、シクロホスファミドおよびフルダラビンの投与を含むことができる。シクロホスファミドおよびフルダラビンを投与する例示的な経路が静脈内である。同様に、どのような用量であれシクロホスファミドおよびフルダラビンの好適な用量を投与することができる。特定の局面において、60mg/kg前後のシクロホスファミドが2日間にわたって投与され、その後で、25mg/m2前後のフルダラビンが5日間にわたって投与される。
ある特定の実施形態において、自家T細胞の成長および活性化を促進させるT細胞増殖因子が、自家T細胞と同時に、または自家T細胞に続いてそのどちらでも対象に投与される。T細胞増殖因子は、自家T細胞の成長および活性化を促進させる好適な増殖因子がどれも可能である。好適なT細胞増殖因子の例には、IL-2、IL-7、IL-15およびIL-12が含まれ、これらは単独で、または様々な組合せで、例えば、IL-2およびIL-7、IL-2およびIL-15、IL-7およびIL-15、IL-2、IL-7およびIL-15、IL-12およびIL-7、IL-12およびIL-15、またはIL-12およびIL2などの組合せで使用することができる。IL-12が特定の実施形態においては利用される場合がある。
T細胞は、静脈内投与によって、筋肉内投与によって、皮下投与によって、局所投与によって、経口投与によって、経皮投与によって、腹腔内投与によって、眼窩内投与によって、移植によって、吸入によって、クモ膜下腔内投与によって、脳室内投与によって、または鼻腔内投与によって投与される場合がある。T細胞療法の適切な(1回あたりの)投与量が、処置されることになる疾患のタイプ、疾患の重篤度および経過、個体の臨床状態、個体の病歴および処置に対する応答、ならびに主治医の裁量に基づいて決定される場合がある。
腫瘍内注入、すなわち、腫瘍血管系内への注入が、孤立した固形状の到達可能な腫瘍については特に意図される。局所投与、区域投与または全身投与もまた、適切である場合がある。4cmを超える腫瘍については、投与される量が約4ml~10ml(特に10ml)となるであろう。一方、4cm未満の腫瘍については、約1ml~3mlの量が使用されるであろう(特に3ml)。単回用量として送達される多数回の注入は約0.1ml~約0.5mlの量を含む。
A.医薬組成物
A.医薬組成物
本明細書中にはまた、抗原特異的免疫細胞(例えば、T細胞)と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む、医薬組成物および配合物が提供される。対象における医薬用使用のためのワクチン組成物は、本明細書中に開示される腫瘍抗原ペプチド(例えば、VCX/Y)組成物と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む場合がある。個体は、有効量の一方または両方を受ける場合がある。
本明細書中に記載されるような医薬組成物および配合物は、所望の純度を有する有効成分(例えば、抗体またはポリペプチドなど)を1つまたは複数の随意的な医薬的に許容され得るキャリア(Remington’s Pharmaceutical Sciences、第22版、2012年)と混合することによって、凍結乾燥配合物または水溶液の形態で調製することができる。医薬的に許容され得るキャリアは一般に、用いられる投薬量および濃度においてレシピエントに対して無毒性であり、医薬的に許容され得るキャリアには、下記のものが含まれるが、それらに限定されない:緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸など;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなど;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンなど;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシンなど;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物;キレート化剤、例えば、EDTAなど;糖,例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなど;塩形成対イオン、例えば、ナトリウムなど;金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体);および/または非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)など。本明細書中における例示的な医薬的に許容され得るキャリアにはさらに、介在性(insterstitial)薬物分散剤、例えば、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)など、例えば、ヒトの可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などが含まれる。rHuPH20を含めて、ある特定の例示的なsHASEGPおよび使用方法が、米国特許出願公開第2005/0260186号および同第2006/0104968号に記載される。1つの局面において、sHASEGPが1つまたは複数のさらなるグリコサミノグリカナーゼ(例えば、コンドロイチナーゼなど)と組み合わされる。
B.併用療法
B.併用療法
ある特定の実施形態において、本実施形態の組成物および方法では、抗原特異的免疫細胞集団および/または腫瘍抗原ペプチドが、少なくとも1つのさらなる治療法との組み合わせで伴う。さらなる治療法は、放射線療法、手術(例えば、乳腺腫瘤摘出術および乳房切除術)、化学療法、遺伝子療法、DNA療法、ウイルス療法、RNA療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、ホルモン療法、または前述の組み合わせである場合がある。さらなる治療法はアジュバント療法またはネオアジュバント療法の形態である場合がある。
いくつかの実施形態において、さらなる治療法は小分子酵素阻害剤または転移抑制剤の投与である。いくつかの実施形態において、さらなる治療法は、副作用制限剤(例えば、処置の副作用の発生および/または重篤度を軽減するために意図される薬剤(例えば、制吐剤など)など)の投与である。いくつかの実施形態において、さらなる治療法は放射線療法である。いくつかの実施形態において、さらなる治療法は手術である。いくつかの実施形態において、さらなる治療法は放射線療法と手術との組合せである。いくつかの実施形態において、さらなる治療法はガンマ線照射である。いくつかの実施形態において、さらなる治療法は、PBK/AKT/mTOR経路を標的とする治療、HSP90阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、および/または化学予防剤である。さらなる治療法は、この技術分野において知られている化学療法剤の1つまたは複数である場合がある。
免疫細胞療法が、さらなるがん療法(例えば、免疫チェックポイント療法など)の前に、その期間中に、その後で、またはそれに対して様々な組み合わせで施される場合がある。施すことが、同時から、数分にまで、数日にまで、数週間にまで及ぶ間隔で行われる場合がある。免疫細胞療法がさらなる治療作因とは別に患者に与えられる実施形態においては一般に、意味のある期間がそれぞれの送達時の後で終了せず、その結果、2つの化合物が依然として、好都合な併用効果を患者に及ぼすことができるであろうことが保証されるであろう。そのような場合、患者には抗体療法および抗がん療法が互いに約12時間~24時間または72時間の範囲内で、より具体的には互いに約6時間~12時間の範囲内で与えられ得ることが意図される。いくつかの状況では、処置のための期間を著しく延長することが望ましい場合があり、この場合、数日(2、3、4、5、6または7)から数週間(1、2、3、4、5、6、7または8)までがそれぞれの投与の間において経過する。
様々な組み合わせが用いられる場合がある。下記の例について、抗原特異的免疫細胞療法またはポリペプチドが「A」であり、抗がん療法が「B」である:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
本実施形態の化合物または治療法をどのようなものであれ患者に施すことは、もし存在するならば作用因の毒性を考慮して、そのような化合物の投与のための一般的プロトコルに従うであろう。したがって、いくつかの実施形態において、併用療法に起因し得る毒性をモニターする工程が存在する。
1.化学療法
1.化学療法
広範囲の様々な化学療法剤が本実施形態に従って使用される場合がある。用語「化学療法」は、がんを処置するために薬物を使用することを示す。「化学療法剤」が、がんの処置において投与される化合物または組成物を含意するように使用される。これらの薬剤または薬物は、細胞内におけるそれらの活性様式によって、例えば、それらが細胞周期に影響を与えるかどうか、およびどの段階で影響を与えるかによって分類される。代替において、薬剤が、DNAを直接に架橋し得るか、DNA内へのインターカレーションを生じさせ得るか、または核酸合成に影響を与えることによって染色体異常および有糸分裂異常を誘発し得るかに基づいて特徴づけられる場合がある。
化学療法剤の例には、下記のものが含まれる:アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロスホスファミド(cyclosphosphamide)など;アルキルスルホナート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなど;アジリジン系化合物、例えば、ベンゾドパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドパ(meturedopa)およびウレドパ(uredopa)など;エチレンイミン系化合物およびメチルアメラミン系化合物(methylamelamines)、例を挙げれば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチイレンチオホスホラミド(triethiylenethiophosphoramide)およびトリメチロロメラミン(trimethylolomelamine);アセトゲニン類(とりわけ、ブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン類(合成類似体のトポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(その合成類似体のアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシンを含む);クリプトフィシン類(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体のKW-2189およびCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン(sarcodictyin)類;スポンギスタチン(spongistatin);ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミドおよびウラシルマスタードなど;ニトロソウレア系化合物、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチンなど;抗生物質、例えば、エンジイン系抗生物質(例えば、カリケアミシン、とりわけ、カリケアミシンガンマlIおよびカリケアミシンオメガI1)など;ジネミシン、例を挙げれば、ジネミシンA;ビスホスホナート系化合物、例えば、クロドロナートなど;エスペラミシン類;同様にまた、ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連した色素タンパク質エンジイン系抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラルニシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン(carzinophilin)、クモロミシニス(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシン類(例えば、マイトマイシンCなど)、ミコフェノール酸、ノガラルニシン(nogalarnycin)、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチンおよびゾルビシン;代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU)など;葉酸類似体、例えば、デノプテリン、プテロプテリンおよびトリメトレキサートなど;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリンおよびチオグアニンなど;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビンおよびフロクスウリジンなど;アンドロゲン類、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタンおよびテストラクトンなど;抗副腎剤(anti-adrenal)、例えば、ミトタンおよびトリロスタンなど;葉酸補充剤、例えば、フロリン酸(frolinic acid)など;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン;エダトラキサート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジクオン;エルホルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム(elliptinium);エポチロン類;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン(lonidainine);メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン類など;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSKポリサッカリド複合体;ラゾキサン;リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(とりわけ、T-2毒素、ベラクリン(verracurin)A、ロリジンAおよびアングイジン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンなど;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロナート;イリノテカン(例えば、CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸など;カペシタビン;カルボプラチン、プロカルバジン、プリコマイシン(plicomycin)、ゲムシタビエン(gemcitabien)、ナベルビン、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金(transplatinum)、ならびに上記のいずれかの医薬的に許容され得る塩、酸または誘導体。
2.放射線療法
2.放射線療法
DNA損傷を引き起こし、広範囲に使用されている他の要因には、γ線、X線として一般に知られているもの、および/または放射性同位体の腫瘍細胞への誘導送達が含まれる。他の形態のDNA損傷要因もまた意図される:例えば、マイクロ波、陽子線照射(米国特許第5,760,395号および同第4,870,287号)、およびUV照射など。これらの要因のすべてが、DNAに関して、DNAの前駆体に関して、DNAの複製および修復に関して、また、染色体の組み立ておよび維持に関して広範囲の損傷に影響を及ぼす可能性が最も高い。X線についての適用量範囲が、長期間(3週間~4週間)にわたっての50レントゲン~200レントゲンの1日線量から、2000レントゲン~6000レントゲンの単回線量にまで及ぶ。放射性同位体についての適用量範囲は広範囲にわたって変化し、放射性同位体の半減期、放射される放射線の強度およびタイプ、ならびに新生物細胞による取り込みに依存する。
3.免疫療法
3.免疫療法
当業者は、さらなる免疫療法が本実施形態の方法との組み合わせで、または本実施形態の方法との併用で使用され得ることを理解するであろう。がん処置との関連において、免疫療法は一般には、がん細胞を標的とし、破壊するための免疫エフェクター細胞および免疫エフェクター分子の使用に依拠する。リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))がそのような一例である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面における何らかのマーカーについて特異的な抗体である場合がある。抗体は単独で、治療のエフェクターとして役立つ場合がある。あるいは、抗体は、実際に細胞殺傷に影響を及ぼすように他の細胞を動員する場合がある。抗体はまた、薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)にコンジュゲート化され、標的化剤として役立つ場合がある。代替において、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的のどちらでも相互作用する表面分子を保持するリンパ球である場合がある。様々なエフェクター細胞には、細胞傷害性T細胞およびNK細胞が含まれる。
抗体-薬物コンジュゲートが、がん治療剤の開発に対する画期的な取り組みとして現れている。がんは世界における主要な死因の1つである。抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、細胞殺傷薬物に共有結合により連結されるモノクローナル抗体(MAb)を含む。この取り組みでは、MAbの、その抗原標的に対する高い特異性が、非常に強力な細胞毒性薬物と組み合わされ、これにより、高まったレベルの抗原を有する腫瘍細胞にペイロード(薬物)を送達する「武装された」MAbがもたらされる。薬物の標的化された送達はまた、正常な組織におけるその曝露を最小限にし、これにより、毒性の低下および治療指数の改善をもたらしている。FDAによる2つのADC薬物の承認により、すなわち、2011年におけるADCETRIS(登録商標)(ブレンツキシマブベドチン)および2013年におけるKADCYLA(登録商標)(トラスツズマブエムタンシンまたはT-DM1)の承認により、この取り組みが有効であることが証明された。現在では30を超えるADC薬物候補が、がん処置のための臨床試験の様々な段階にある(Leal他、2014)。抗体工学およびリンカー-ペイロード最適化がますます成熟しつつあるので、新しいADCの発見および開発は、この取り組みに対して好適である新しい標的の特定および検証、ならびに標的化用MAbの作製にますます依存している。ADC標的のための2つの判断基準が、腫瘍細胞におけるアップレギュレーションされた/高い発現レベルと、影響を受けない内在化とである。
免疫療法の1つの局面において、腫瘍細胞は、標的化されやすい何らかのマーカー、すなわち、他の細胞の大部分には存在しない何らかのマーカーを有しなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在しており、これらのどれもが、本実施形態との関連において標的化のために好適である場合がある。一般的な腫瘍マーカーには、CD20、がん胎児性抗原、チロシナーゼ(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、シアリルルイス抗原、MucA、MucB、PLAP、ラミニン受容体、erb B、およびp155が含まれる。免疫療法の1つの代替となる局面が、抗がん作用を免疫刺激作用と組み合わせることである。免疫刺激分子もまた存在しており、これらには、サイトカイン(例えば、IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、ガンマ-IFNなど)、ケモカイン(例えば、MIP-1、MCP-1、IL-8など)、および増殖因子(例えば、FLT3リガンドなど)が含まれる。
現時点で検討中または使用中である免疫療法の例には、免疫アジュバント、例えば、ウシ型結核菌(Mycobacterium bovis)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、ジニトロクロロベンゼンおよび芳香族化合物(米国特許第5,801,005号および同第5,739,169号;HuiおよびHashimoto、1998;Christodoulides他、1998);サイトカイン療法、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβおよびインターフェロンγ、IL-1、GM-CSF、ならびにTNF(Bukowski他、1998;Davidson他、1998;Hellstrand他、1998);遺伝子療法、例えば、TNF、IL-1、IL-2およびp53(Qin他、1998;Austin-WardおよびVillaseca、1998;米国特許第5,830,880号および同第5,846,945号);およびモノクローナル抗体、例えば、抗CD20、抗ガングリオシドGM2および抗p185(Hollander、2012;Hanibuchi他、1998;米国特許第5,824,311号)がある。1つまたは複数の抗がん療法が本明細書中に記載される抗体療法とともに用いられる場合があることが意図される。
いくつかの実施形態において、免疫療法は免疫チェックポイント阻害剤である場合がある。免疫チェックポイントはシグナル(例えば、共刺激分子)を強める、またはシグナルを弱めるのどちらもある。免疫チェックポイント遮断によって標的とされ得る抑制性の免疫チェックポイントには、アデノシンA2A受容体(A2AR)、B7-H3(これはCD276としてもまた知られている)、Bリンパ球およびTリンパ球のアテニュエーター(BTLA)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4、これはCD152としてもまた知られている)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、キラー細胞免疫グロブリン(KIR)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、プログラム死1(PD-1)、T細胞の免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM-3)、ならびにT細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)が含まれる。特に、免疫チェックポイント阻害剤はPD-1軸および/またはCTLA-4を標的とする。
免疫チェックポイント阻害剤は、小分子、組換え形態のリガンドもしくは受容体などの薬物である場合があり、または特に抗体(例えば、ヒト抗体など)である(例えば、国際特許出願公開WO2015016718;Pardoll、Nat Rev Cancer、12(4):252~64、2012;これらの両方が参照によって本明細書中に組み込まれる)。免疫チェックポイントタンパク質またはその類似体の知られている阻害剤が使用される場合があり、特に、キメラ化形態、ヒト化形態またはヒト形態の抗体が使用される場合がある。当業者は理解しているであろうように、代替名および/または対応名が、本開示において言及されるある特定の抗体については使用されている場合がある。そのような代替名および/または対応名は本開示の文脈では交換可能である。例えば、ランブロリズマブは代替名および対応名のMK-3475およびペンブロリズマブでもまた知られていることが知られている。
いくつかの実施形態において、PD-1結合アンタゴニストは、PD-1がそのリガンド結合パートナーに結合することを阻害する分子である。具体的な局面において、PD-1リガンド結合パートナーはPDL1および/またはPDL2である。別の実施形態において、PDL1結合アンタゴニストは、PDL1がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。具体的な局面において、PDL1結合パートナーはPD-1および/またはB7-1である。別の実施形態において、PDL2結合アンタゴニストは、PDL2がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。具体的な局面において、PDL2結合パートナーはPD-1である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドである場合がある。例示的な抗体が、米国特許第8735553号、同第8354509号および同第8008449号に記載される(これらのすべてが参照によって本明細書中に組み込まれる)。本明細書中に提供される方法において使用されるための他のPD-1軸アンタゴニストがこの技術分野において知られており、例えば、米国特許出願公開第20140294898号、同第2014022021号および同第20110008369号(これらのすべてが参照によって本明細書中に組み込まれる)に記載されるようなものである。
いくつかの実施形態において、PD-1結合アンタゴニストは抗PD-1抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体)である。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびCT-011からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、PD-1結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合されるPDL1またはPDL2の細胞外部分またはPD-1結合部分を含むイムノアドヘシン)である。いくつかの実施形態において、PD-1結合アンタゴニストはAMP-224である。ニボルマブは、MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558およびOPDIVO(登録商標)としてもまた知られているものであり、国際公開WO2006/121168に記載される抗PD-1抗体である。ペンブロリズマブは、MK-3475、Merck 3475、ランブロリズマブ、KEYTRUDA(登録商標)およびSCH-900475としてもまた知られているものであり、国際公開WO2009/114335に記載される抗PD-1抗体である。CT-011は、hBATまたはhBAT-1としてもまた知られているものであり、国際公開WO2009/101611に記載される抗PD-1抗体である。AMP-224は、B7-DCIgとしてもまた知られているものであり、国際公開WO2010/027827および同WO2011/066342に記載されるPDL2-Fc融合の可溶性受容体である。
本明細書中に提供される方法において標的とすることができる別の免疫チェックポイントが、CD152としてもまた知られている細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)である。ヒトCTLA-4の完全なcDNA配列はGenbankアクセション番号L15006を有する。CTLA-4はT細胞の表面に見出されており、抗原提示細胞の表面のCD80またはCD86に結合したときに「オフ」スイッチとして作用する。CTLA4は、ヘルパーT細胞の表面に発現し、抑制シグナルをT細胞に伝達する免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。CTLA4はT細胞共刺激タンパク質CD28に類似しており、両方の分子が抗原提示細胞上のCD80およびCD86(これはまた、B7-1およびB7-2とそれぞれ呼ばれる)に結合する。CTLA4は阻害シグナルをT細胞に伝達し、これに対してCD28は刺激シグナルを伝達する。細胞内CTLA4が制御性T細胞でもまた見出されており、その機能にとって重要である場合がある。T細胞受容体およびCD28を介したT細胞の活性化により、CTLA-4(B7分子についての阻害性受容体)の増大した発現が引き起こされる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗CTLA-4抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体)、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドである。
本方法における使用のために好適である抗ヒトCTLA-4抗体(あるいはそれに由来するVHドメインおよび/またはVLドメイン)を、この技術分野において広く知られている方法を使用して作製することができる。代替において、この技術分野で認められている抗CTLA-4抗体を使用することができる。例えば、米国特許第8,119,129号、国際公開WO01/14424、同WO98/42752に開示される抗CTLA-4抗体;国際公開WO00/37504に開示される抗CTLA-4抗体(CP675,206、これはまた、トレメリムマブとして知られており、以前はチシリムマブ(ticilimumab)として知られていた);米国特許第6,207,156号に開示される抗CTLA-4抗体;Hurwitz他(1998)、Proc Natl Acad Sci USA 95(17):10067~10071に開示される抗CTLA-4抗体;Camacho他(2004)、J Clin Oncology 22(145):Abstract番号2505に開示される抗CTLA-4抗体(抗体CP-675206);およびMokyr他(1998)、Cancer Res、58:5301~5304に開示される抗CTLA-4抗体を、本明細書中に開示される方法において使用することができる。前述の刊行物のそれぞれの教示が本明細書により参照によって組み込まれる。この技術分野で認められているこれらの抗体のいずれかと、CTLA-4への結合について競合する抗体もまた使用することができる。例えば、ヒト化CTLA-4抗体が、国際特許出願公開番号WO2001014424、同WO2000037504、および米国特許第8,017,114号に記載される(これらのすべてが参照によって本明細書中に組み込まれる)。
例示的な抗CTLA-4抗体が、イピリムマブ(これは、10D1、MDX-010、MDX-101およびYervoy(登録商標)としてもまた知られている)またはその抗原結合フラグメントおよび変化体である(例えば、国際公開WO01/14424を参照のこと)。他の実施形態において、抗体はイピリムマブの重鎖および軽鎖のCDRまたはVRを含む。したがって、1つの実施形態において、抗体は、イピリムマブのVH領域のCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインと、イピリムマブのVL領域のCDR1ドメイン、CDR2ドメインおよびCDR3ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、上述の抗体と同じCTLA-4上のエピトープとの結合について競合し、かつ/または該エピトープに結合する。別の実施形態において、抗体は、上述の抗体との少なくとも約90%の可変領域アミノ酸配列同一性(例えば、イピリムマブとの少なくとも約90%、95%または99%の可変領域同一性)を有する。
CTLA-4を調節するための他の分子には、CTLA-4リガンドおよびCTLA-4受容体、例えば、米国特許第5844905号、同第5885796号、ならびに国際特許出願公開WO1995001994および同WO1998042752(これらのすべてが参照によって本明細書中に組み込まれる)に記載されるようなもの、ならびに、イムノアドヘシン、例えば、米国特許第8329867号(これは参照によって本明細書中に組み込まれる)に記載されるようなものが含まれる。
4.手術
4.手術
がんを有する人のおよそ約60%が、予防的、診断的または病期分類、治療的および緩和的な手術を含めて、何らかのタイプの手術を受けることになる。治療的手術は、がん性組織のすべてまたは一部が物理的に除かれ、切除され、かつ/または破壊される摘出を含み、他の治療法との併用で、例えば、本実施形態の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法および/または代替療法などとの併用で使用される場合がある。腫瘍摘出は、腫瘍の少なくとも一部を物理的に除くことを示す。腫瘍摘出に加えて、手術による処置には、レーザー手術、凍結手術、電気手術および顕微鏡下手術(モース術)が含まれる。
がん性細胞、組織または腫瘍の一部またはすべてを切除すると、空洞が体内に形成される場合がある。処置が、灌流、直接注入、またはさらなる抗がん療法による当該区域への局所適用によって達成される場合がある。そのような処置が、例えば、1日毎、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎もしくは7日毎に、または1週間毎、2週間毎、3週間毎、4週間毎および5週間毎に、または1か月毎、2か月毎、3か月毎、4か月毎、5か月毎、6か月毎、7か月毎、8か月毎、9か月毎、10か月毎、11か月毎もしくは12か月毎に繰り返される場合がある。これらの処置は同様に、様々な投与量のものである場合がある。
5.他の薬剤
5.他の薬剤
他の薬剤が、処置の治療効力を改善するために本実施形態のある特定の局面との組み合わせで使用される場合があることが意図される。これらのさらなる薬剤には、細胞表面受容体のアップレギュレーションおよびGAP結合に影響を与える薬剤、細胞増殖抑制剤および分化剤、細胞接着の阻害剤、アポトーシス誘導剤に対する過剰増殖性細胞の感受性を増大させる薬剤、または他の生物学的薬剤が含まれる。GAP結合の数を増加させることによる細胞間シグナル伝達における増大は、近隣の過剰増殖性細胞集団に対する抗過剰増殖効果を増大させるであろう。他の実施形態において、細胞増殖抑制剤または分化剤を、処置の抗過剰増殖効力を改善するために本実施形態のある特定の局面との組み合わせで使用することができる。細胞接着の阻害剤が、本実施形態の効力を改善するために意図される。細胞接着阻害剤の例には、フォーカルアドヒージョンキナーゼ(FAK)阻害剤およびロバスタチンがある。アポトーシスに対する過剰増殖性細胞の感受性を増大させる他の薬剤(例えば、抗体c225など)が、処置効力を改善するために本実施形態のある特定の局面との組み合わせで使用され得るであろうことがさらに意図される。
V.製造品またはキット
V.製造品またはキット
抗原特異的免疫細胞、TCR、および/または抗原ペプチド(例えば、VCX/Yペプチド)を含む製造品またはキットが提供される。製造品またはキットはさらに、個体においてがんを処置するために、または個体においてがんの進行を遅らせるために、あるいはがんを有する個体の免疫機能を増強するために抗原特異的免疫細胞を使用するための説明書を含む添付文書を含むことができる。本明細書中に記載される抗原特異的免疫細胞のいずれかが製造品またはキットに含められる場合がある。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、バッグおよびシリンジが含まれる。容器は様々な材料から、例えば、ガラス、プラスチック(例えば、ポリ塩化ビニルまたはポリオレフィンなど)または金属合金(例えば、ステンレス鋼またはハステロイなど)などから形成される場合がある。いくつかの実施形態において、容器は配合物を収容し、容器上の標識、または容器に付随する標識により、使用のための指示が示される場合がある。製造品またはキットはさらに、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、ニードル、シリンジ、および使用のための説明書を伴う添付文書を含めて、商業的およびユーザーの観点から望ましい他の物を含む場合がある。いくつかの実施形態において、製造品はさらに、1つまたは複数の別の薬剤(例えば、化学療法剤および抗腫瘍剤)を含む。そのような1つまたは複数の薬剤のための好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、バッグおよびシリンジが含まれる。
VI.実施例
下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明らかにするために含まれる。下記の実施例において開示される技術は、本発明の実施において十分に機能することが本発明者によって見出された技術を表しており、したがって、その実施のための好ましい態様を構成するとみなすことができることが、当業者によって理解されなければならない。しかしながら、当業者は本開示に照らして、多くの変化を、開示される具体的な実施形態において行うことができ、また、多くの変化が依然として、同じような結果または類似する結果を、本発明の精神および範囲から逸脱することなくもたらし得ることを理解しなければならない。
実施例1-腫瘍抗原特異的ペプチドの特定および特徴づけ
下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明らかにするために含まれる。下記の実施例において開示される技術は、本発明の実施において十分に機能することが本発明者によって見出された技術を表しており、したがって、その実施のための好ましい態様を構成するとみなすことができることが、当業者によって理解されなければならない。しかしながら、当業者は本開示に照らして、多くの変化を、開示される具体的な実施形態において行うことができ、また、多くの変化が依然として、同じような結果または類似する結果を、本発明の精神および範囲から逸脱することなくもたらし得ることを理解しなければならない。
実施例1-腫瘍抗原特異的ペプチドの特定および特徴づけ
重複ペプチドライブラリーのスクリーニングを、VCX54 TCR-T細胞の認識標的ペプチドについて行った(図1)。VCX3Aタンパク質の全長にわたる8アミノ酸重複ペプチドライブラリーによる9merペプチドを、VCX54 TCR-T細胞によって認識される標的についてスクリーニングした。ペプチドをT2細胞に1つずつパルス投与し、VCX54 TCR-Tと共培養した。一晩培養した後、T細胞の活性化されたマーカー(例えば、CD137、CD69、IFN-rおよびTNFαなど)を、細胞内サイトカイン染色(ICS)を使用して検出した。標的ペプチドVCX54が、VCX54 TCR-Tの応答を誘導し得ることが見出された。しかしながら、別のペプチドVCX118もまた、VCX54 TCR-T細胞の応答を誘導し得ることが見出された。
VCX118ペプチド交差反応検出のために、異なる濃度のVCX118ペプチドを使用して、T2細胞をパルス処理し、その後、VCX54 TCR-T細胞と共培養した。ICS検出は、高濃度ではVCX118ペプチドがVCX54 TCR-Tによって交差認識されるであろうことを示す。応答は、最初のペプチドであるVCX54よりも大きかった。M26ペプチドを陰性コントロールとして使用した(図2)。
異なる濃度のVCX118ペプチドをT2細胞にパルス投与し、カルセイン-AMにより標識し、VCX54 TCR-T細胞と共培養した。カルセイン-AM消光アッセイを、抗原に対する応答におけるVCX54 TCR-T殺傷能を検出するために使用した。殺傷アッセイは、高濃度において、VCX54 TCR-T細胞がVCX118ペプチドを交差認識することができ、応答がVCX54ペプチドよりも大きいことを示した(図3)。
異なる濃度のVCX118ペプチドをT2細胞にパルス投与し、HLA-A2安定性分析を、VCX118ペプチド結合能を検出するために行った。VCX54ペプチド、M26ペプチドおよびM27ペプチドをコントロールとして使用した。この分析から、VCX118は、HLA-A2に対する弱い結合能を示した(図4)。
VCX118と一緒での異なる長さのペプチドをT2細胞にパルス投与し、VCX54 TCR-T細胞と共培養した。VCX118ペプチドをコントロールとして使用した。ICSデータは、VCX54 TCR-T細胞がVCX118ペプチドを認識するだけであり、しかし、他のより長いペプチドを認識しないことを示した。このことは、VCX54 TCR-T細胞はVCX3A遺伝子におけるVCX118ペプチドを交差認識しているかもしれないことを示していた。
実施例2-材料および方法
実施例2-材料および方法
VCX118特異的なCD8 T細胞の作製および拡大:腫瘍抗原特異的CTLを、以前に記載された様式(Li、2005)により作製した。白血球アフェレーシスPBMCを、腫瘍抗原ペプチドによりパルス処理される自己DCによって刺激した。樹状細胞の誘導のために、接着性PBMCをAIM-V培地(Invitrogen Life Technologies)においてGM-CSFおよびIL-4とともに6日間にわたって培養し、その後、IL-1β、IL-6、TNF-αおよびPGE2を成熟化のために加えた。1日後、成熟DCを室温で4時間、3μg/mlのベータ-ミクログロブリンが存在する1mlの1%ヒト血清アルブミン(HSA)/PBSあたり2×106細胞で、40μg/mlのペプチドによりパルス処理した。1%HSA/PBSによる洗浄の後、DCを48ウエルプレートにおいて1.5×106細胞/ml/ウエルでPBMCと混合した。IL-21(30ng/ml)を最初に、そして培養後の3~4日で加えた。IL-2およびIL-7を、活性化された抗原特異的T細胞を拡大するために二次刺激の1日後に加えた。
二次刺激の6日後、細胞をVCX/Yペプチド/MHC-PEコンジュゲート化四量体およびCD8-APC抗体により染色し、その後、CD8細胞および四量体陽性細胞をARIA IIによって選別した。選別されたVCX/Y特異的なCD8 T細胞を、IL-21のもとでのPBLおよびLCLのフィーダー細胞を用いた迅速拡大プロトコル(REP)によって拡大させた。
ペプチド-MHC四量体染色:VCX118特異的なCD8 T細胞をVCX118ペプチド/MHC複合体の四量体による染色によって確認した。CD8 T細胞をPEコンジュゲート化四量体と20分間インキュベーションし、洗浄し、その後、APCコンジュゲート化CD8抗体により室温で15分間染色した。洗浄後、細胞をフローサイトメトリー(LSRFortessa X-20分析計)によって分析した。
T細胞クローンを作製する:VCX3Aの全長RNAを成熟樹状細胞(DC)に対してトランスフェクションした。RNAトランスフェクションされたDCをIL-21の存在下、DC:T=1:10の比率で自源性ナイーブT細胞と共培養した。1週間後、RNAトランスフェクションされたDCを使用して、T細胞を再び刺激した。2回の刺激の後、CD8+かつ四量体+の二重陽性T細胞集団を選別し、迅速拡大プロトコルにより拡大した。T細胞クローンを限界希釈法により得た。高活性のCTLクローンを腫瘍細胞殺傷アッセイによりスクリーニングした。
51Cr放出アッセイ:腫瘍標的を溶解するT細胞クローンまたはCTLクローンの殺傷能を、標準的な51Cr放出アッセイを使用して測定した。腫瘍細胞または正常細胞を200μCiの51Crにより37℃で2時間にわたって標識した。標識された標的細胞を洗浄し、その後、0.2mlの完全培地において37℃で4時間、種々の比率でのエフェクター細胞とインキュベーションした。集めた上清を、自動ガンマカウンターを使用して計数した。最大および自発的な51Cr放出を、標識された標的細胞をトリパン溶解緩衝液または培地のどちらかにおいて37℃で4時間インキュベーションすることによって求めた。それぞれのデータポイントを四連ウエルの平均として求めた。特異的溶解率を下記のように計算した:%殺傷=((特異的放出-自発的放出)/(総放出-自発的放出))×100。
IFN-γ放出アッセイ:T細胞からのIFN-γ放出をELISA法により検出した。T細胞を、0.2mlの培地を含む96ウエルプレートにおいて10:1の割当てでの標的細胞と37℃でインキュベーションした。一晩の共培養の後、上清を集め、IFN-γの濃度を、ELISAをキット(Invitrogen Life Technologies)のマニュアルに従って使用して検出した。
細胞内サイトカイン染色(ICS)アッセイ:T細胞をブレフェルジンA(BFA)の存在下、37℃で一晩、10:1の割当てでの標的細胞とインキュベーションした。共培養後、T細胞を集め、洗浄した。細胞を最初にフロー抗体抗表面マーカーにより染色した。その後で、細胞を洗浄し、固定処理用緩衝液により固定し、その後、透過処理用溶液を使用して透過処理した。その後、透過処理された細胞を細胞内サイトカインフロー抗体により染色する。最後に、細胞におけるサイトカイン産生のレベルを、FACSを使用して分析した。
統計学的分析:データ分析を、GraphPadプリズム(バージョン6.0e)を使用して行った。正規分布したデータを、パラメトリック検定(Anovaまたは対応のないt検定)を使用して分析した。p値が0.05未満であるならば、統計学的検定の差を、有意であるとみなした。
本明細書中に開示される方法および主張される方法のすべてが、本開示に照らして過度の実験を行うことなく得ることができ、また、実行することができる。本発明の組成物および方法が、好ましい実施形態の観点から説明されているが、様々な変化が、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書中に記載される方法に対して、また、本明細書中に記載される方法の工程において、または一連の工程において適用され得ることが、当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的および生理学的の両方で関連するある特定の薬剤が、本明細書中に記載される薬剤の代わりに使用されることがあり、同時に、同じ結果または類似する結果が達成されるであろうことが、明らかであろう。当業者には明らかであるすべてのそのような類似した代用および改変は、添付された請求項によって定義されるような本発明の精神、範囲および概念の範囲内であると見なされる。
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に記載されているものを補足する例示的な手順または他の詳細を提供する範囲で、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
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以下の参考文献は、本明細書に記載されているものを補足する例示的な手順または他の詳細を提供する範囲で、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
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Claims (44)
- SEVEEPLSQ(配列番号1)に対する少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、長さにおいて35アミノ酸以下の単離されたVCX/Yペプチド。
- VCX3Aペプチドとしてさらに定義される、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号1に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載のペプチド。
- 長さにおいて30アミノ酸以下である、請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチド。
- 長さにおいて25アミノ酸以下である、請求項4に記載のペプチド。
- 長さにおいて20アミノ酸以下である、請求項5に記載のペプチド。
- 長さにおいて15アミノ酸以下である、請求項6に記載のペプチド。
- 配列番号1からなる、または配列番号1から本質的になる、請求項1に記載のペプチド。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の単離されたペプチドと、医薬用キャリアとを含む医薬組成物。
- 非経口投与、静脈内注射、筋肉内注射、吸入または皮下注射のために配合される、請求項9に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、リポソーム、脂質含有ナノ粒子、または脂質に基づくキャリアに含まれる、請求項9または10に記載の組成物。
- 医薬調製物が、鼻腔スプレーとして注入または吸入のために配合される、請求項9、10または11に記載の組成物。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載のVCX/Yペプチドをコードする単離された核酸。
- 請求項13に記載の核酸を含む連続した配列、または請求項13に記載の核酸からなる連続した配列を含むベクター。
- 免疫応答を対象において促進させる方法であって、有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載のペプチドを前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象ががんと診断される、請求項15に記載の方法。
- 前記がんが、胸腺腫、膀胱がん、子宮癌、黒色腫、肉腫、子宮頸がんまたは頭頸部がんである、請求項16に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項15~17のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも第2の抗がん療法を施すことをさらに含む、請求項15~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、または手術からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記免疫療法が、1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗PD1モノクローナル抗体である、請求項21に記載の方法。
- VCX/Y特異的免疫細胞を産生させる方法であって、
(a)必要な場合には免疫細胞の出発集団を得ること、および
(b)免疫細胞の出発集団を請求項1~8のいずれか一項に記載のVCX/Yペプチドと接触させ、それにより、VCX/Y特異的免疫細胞を生じさせること
を含む、方法。 - 接触させることが、前記免疫細胞の出発集団を、請求項1~8のいずれか一項に記載のVCX/Yペプチドをその表面に提示する抗原提示細胞(APC)と共培養することとしてさらに定義される、請求項23に記載の方法。
- 前記APCが樹状細胞である、請求項24に記載の方法。
- 前記免疫細胞の出発集団が、CD8+T細胞またはCD4+T細胞である、請求項23に記載の方法。
- 前記免疫細胞が細胞傷害性Tリンパ球(CTL)である、請求項23に記載の方法。
- 得ることが、前記免疫細胞の出発集団を末梢血単核細胞(PBMC)から単離することを含む、請求項23に記載の方法。
- 請求項23~28のいずれか一項に記載の方法に従って産生されるVCX/Y特異的免疫細胞。
- 請求項23~28のいずれか一項に記載の方法に従って産生されるVCX/Y特異的免疫細胞を含む医薬組成物。
- がんを対象において処置する方法であって、有効量の請求項29に記載のVCX/Y特異的免疫細胞を投与することを含む、方法。
- 前記免疫細胞が、T細胞、末梢血リンパ球、NK細胞、インバリアントNK細胞、NKT細胞、間葉系幹細胞(MSC)、人工多能性幹(iPS)細胞、またはそれらの混合物である、請求項31に記載の方法。
- 前記免疫細胞が臍帯から単離される、請求項31または32に記載の方法。
- 前記免疫細胞が前記対象に対して自家または同種である、請求項31~33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、CD8+T細胞、CD4+T細胞またはγδT細胞である、請求項31に記載の方法。
- 前記がんが、胸腺腫、膀胱がん、子宮癌、黒色腫、肉腫、子宮頸がんまたは頭頸部がんである、請求項31~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項31~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記VCX/Y特異的免疫細胞の投与に先立つ前記対象のリンパ球除去をさらに含む、請求項31~37のいずれか一項に記載の方法。
- リンパ球除去が、有効量のシクロホスファミドおよび/またはフルダラビンの投与を含む、請求項38に記載の方法。
- 少なくとも第2の治療作因を前記対象に施すことをさらに含む、請求項31~39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも第2の治療作因が、化学療法、免疫療法、手術、放射線療法、ホルモン療法、および/または生物療法を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記VCX/Y特異的免疫細胞および/または少なくとも第2の治療作因が、静脈内投与によって、腹腔内投与によって、気管内投与によって、腫瘍内投与によって、筋肉内投与によって、内視鏡的投与によって、病巣内投与によって、経皮投与によって、皮下投与によって、局所投与によって、あるいは直接注入または灌流によって施される、請求項41に記載の方法。
- 前記対象が、VCX/Yファミリーのタンパク質を発現するがん細胞を有すると判定される、請求項31~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質がVCX3Aである、請求項43に記載の方法。
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