JP2022551844A - 抗原結合タンパク質構築物およびその使用 - Google Patents

抗原結合タンパク質構築物およびその使用 Download PDF

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Abstract

本明細書において抗原結合タンパク質構築物のおよびその使用が提供される。

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０１９年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６２／９１０，９３５号に対する優先権を主張するものである。当該出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、バイオテクノロジーの分野に関し、より詳細には、抗原結合分子に関する。
抗体－薬剤コンジュゲートは、様々な疾患に対処するために設計されてきた。このアプローチの一つの特定の利点は、抗体－薬剤コンジュゲートが細胞増殖抑制または細胞傷害効果を有する能力である。長年の開発にもかかわらず、抗体－薬剤コンジュゲートの改良が望まれる。
本発明は、有効性の向上（例えば、標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加（例えば、検出可能な増加）、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加（例えば、検出可能な増加）、およびエンドリソソーム送達の増加（例えば、検出可能な増加）の一つまたは複数）を呈する抗原結合タンパク質構築物が生成され得るという概念に基づく。
本明細書では、有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物であって、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、または、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも大きい、当該医薬組成物が提供される。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞によるＡＢＰＣの細胞内移行後に、標的哺乳動物細胞において分解される。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含む。
また本明細書において、有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物であって、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；およびコンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含み、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度がｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、またはｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）がｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤより大きく、かつ、（ｂ）当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞の殺傷の増加、および同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加、のうちの一つまたは複数を提供する、当該医薬組成物が提供される。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つを含む：（ａ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインであって、配列番号１を含む当該ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインであって、配列番号２を含む当該ｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメイン；（ｂ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインであって、配列番８４を含む当該ｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５を含む当該ｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメイン；（ｃ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号１７８を含む当該ｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号１７９を含む当該ｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメイン；ならびに（ｄ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号２７２を含む当該ｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３を含む当該ｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインは、（ａ）～（ｄ）のうちの一つを含む：（ａ）それぞれ、集合的に配列番号３～５の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／または、それぞれ、集合的に配列番号６～８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；（ｂ）それぞれ、集合的に配列番号８６～８８の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号８６～８８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／または、それぞれ、集合的に配列番号８９～９１の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号８９～９１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；（ｃ）それぞれ、集合的に配列番号１８０～１８２の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号１８０～１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／または、それぞれ、集合的に配列番号１８３～１８５の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号１８３～１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；および（ｄ）それぞれ、集合的に配列番号２７４～２７６の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号２７４～２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／または、それぞれ、集合的に配列番号２７７～２７９の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号２７７～２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインが、下記の（ａ）～（ｄ）のうちの一つを含む：（ａ）３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号１の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号１と少なくとも９０％が同一である重鎖可変ドメイン；および／または、３２、３４、５０、５１、８９、９０、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン；（ｂ）２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号８４の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号８４と少なくとも９０％と同一である重鎖可変ドメイン；および／または、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、および１００からなる群から選択される配列番号８５の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメイン；（ｃ）３３、５２、５６、５７、または１０６からなる群から選択される配列番号１７８の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号１７８と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン；および／または、２５、２６、２８、２９、３１、３６、３７、５７、５９、９４、９５、９６、および１００からなる群から選択される配列番号１７９の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号１７９と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン：ならびに（ｄ）２４、２７、２９、６２、６３、９８、および１０８からなる群から選択される配列番号２７２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号２７２と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン；および／または、２７、２８、２９、３１、３２、８９、９２、および９３からなる群から選択される配列番号２７３の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号２７３と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインは、下記の（ａ）～（ｄ）のうちの一つを含む：（ａ）配列番号２、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、または配列番号７８の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号１、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、または配列番号８３の重鎖可変ドメイン、ここにおいて、第一の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２０、２１、２３、２５、３０、３２、４３、４５、４６、５０～５２、または８０～８３のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメインおよび配列番号６１、６３～６５、７１、７２、７４～７６、または７８のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない；（ｂ）配列番号８４、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１６１、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、または配列番号１７７の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号８５、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９８、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２７、または配列番号１６６の重鎖可変ドメイン、ここにおいて、第一の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメインおよび配列番号８４の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメインおよび配列番号９３、９５、９８、１０１、１０２、１０６、１１０、１２０～１２２、１２４、１２６、１２７、または１６６のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号８４の重鎖可変ドメインおよび配列番号１３７、１３９、１４０、１４２、１４４～１４６、１４８、１４９、１５３、１５４、１５６～１５８、１６１、または１６９～１７７のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない；および／または（ｃ）配列番号１７９、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５７、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、または配列番号２７１の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号１７８、配列番号１９６、配列番号２０１、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２２５、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１の重鎖可変ドメイン、ここにおいて、第一の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１７８の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１９６、２０１、２０５、２０６、２２５、または２５８～２６１のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号１７８の重鎖可変ドメインおよび配列番号２２９、２３０、２３２、２３３、２３５、２４０、２４１、２４６、２４８、２５１～２５３、２５７、２６３、２６４、または２６８～２７１のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない；および（ｄ）配列番号２７３、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３４２、配列番号３４５、または配列番号３４６の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号２７２、配列番号２８１、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３１１、または配列番号３２１の重鎖可変ドメイン、ここにおいて、第一の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２７２の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２８１、２８４、２８６、３０５、３０６、３１１、または３２１のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号２７２の重鎖可変ドメインおよび配列番号３２７～３２９、３３１、３３２、３４２、３４５、または３４６のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、および／または同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加を提供する。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの減少をそれほど生じさせないか、または標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさない。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、標的哺乳動物細胞が、がん細胞である。本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞に対して細胞毒性または細胞増殖抑制性である。本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５およびヒトＬＲＲＣ１５と交差反応性であるか、または非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ならびにラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５の一方もしくは両方と交差反応性である。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む。本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、抗原結合ドメインが、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される。本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、二つ以上のポリペプチドを含む。本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、抗体である。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、インビボでのＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して減少する。
本明細書に記載される医薬組成物の一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、第二の抗原結合ドメインを含む。
本明細書では、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、または、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも大きい、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）が提供される。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞によるＡＢＰＣの細胞内移行後に、標的哺乳動物細胞において分解される。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含む。
また本明細書において、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；およびコンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含み、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度がｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、またはｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）がｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤより大きく、かつ、（ｂ）当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞の殺傷の増加、および同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加、のうちの一つまたは複数を提供する、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）が提供される。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つを含む：（ａ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインであって、配列番号１を含む当該ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインであって、配列番号２を含む当該ｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメイン；（ｂ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインであって、配列番８４を含む当該ｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５を含む当該ｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメイン；（ｃ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号１７８を含む当該ｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号１７９を含む当該ｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメイン；ならびに（ｄ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号２７２を含む当該ｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメイン；および／または一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３を含む当該ｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインは、下記の（ａ）～（ｄ）のうちの一つを含む：（ａ）それぞれ、集合的に配列番号３～５の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／または、それぞれ、集合的に配列番号６～８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；（ｂ）それぞれ、集合的に配列番号８６～８８の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号８６～８８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／または、それぞれ、集合的に配列番号８９～９１の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号８９～９１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；（ｃ）それぞれ、集合的に配列番号１８０～１８２の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号１８０～１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／または、それぞれ、集合的に配列番号１８３～１８５の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号１８３～１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン；および（ｄ）それぞれ、集合的に配列番号２７４～２７６の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号２７４～２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；および／または、それぞれ、集合的に配列番号２７７～２７９の合計一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている、配列番号２７７～２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインは、下記の（ａ）～（ｄ）のうちの一つを含む：（ａ）３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号１の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン；および／または、３２、３４、５０、５１、８９、９０、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；（ｂ）２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号８４の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号８４と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン；および／または、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、および１００からなる群から選択される配列番号８５の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号８５と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；（ｃ）３３、５２、５６、５７、および１０６からなる群から選択される配列番号１７８の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号１７８と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン；および／または、２５、２６、２８、２９、３１、３６、３７、５７、５９、９４、９５、９６、および１００からなる群から選択される配列番号１７９の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号１７９と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；ならびに（ｄ）２４、２７、２９、６２、６３、９８、および１０８から選択される配列番号２７２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号２７２と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン；および／または、２７、２８、２９、３１、３２、８９、９２、および９３からなる群から選択される配列番号２７３の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、配列番号２７３と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインは、下記の（ａ）～（ｄ）のうちの一つを含む：（ａ）配列番号２、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、または配列番号７８の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号１、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、または配列番号８３の重鎖可変ドメイン、ここにおいて、第一の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２０、２１、２３、２５、３０、３２、４３、４５、４６、５０～５２、または８０～８３のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメインおよび配列番号６１、６３～６５、７１、７２、７４～７６、または７８のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない；（ｂ）配列番号８４、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１６１、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、または配列番号１７７の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号８５、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９８、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２７、または配列番号１６６の重鎖可変ドメイン、ここにおいて、第一の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメインおよび配列番号８４の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメインおよび配列番号９３、９５、９８、１０１、１０２、１０６、１１０、１２０～１２２、１２４、１２６、１２７、または１６６のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号８４の重鎖可変ドメインおよび配列番号１３７、１３９、１４０、１４２、１４４～１４６、１４８、１４９、１５３、１５４、１５６～１５８、１６１、または１６９～１７７のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない；および／または（ｃ）配列番号１７９、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５７、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、または配列番号２７１の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号１７８、配列番号１９６、配列番号２０１、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２２５、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１の重鎖可変ドメイン、ここにおいて、第一の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１７８の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１９６、２０１、２０５、２０６、２２５、または２５８～２６１のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号１７８の重鎖可変ドメインおよび配列番号２２９、２３０、２３２、２３３、２３５、２４０、２４１、２４６、２４８、２５１～２５３、２５７、２６３、２６４、または２６８～２７１のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない；および（ｄ）配列番号２７３、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３４２、配列番号３４５、または配列番号３４６の軽鎖可変ドメイン、および／または配列番号２７２、配列番号２８１、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３１１、または配列番号３２１の重鎖可変ドメイン、ここにおいて、第一の抗原結合ドメインは、（ｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２７２の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２８１、２８４、２８６、３０５、３０６、３１１、または３２１のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号２７２の重鎖可変ドメインおよび配列番号３２７～３２９、３３１、３３２、３４２、３４５、または３４６のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、および／または同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加を提供する。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの減少をそれほど生じさせないか、または標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさない。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、標的哺乳動物細胞が、がん細胞である。本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、標的哺乳動物細胞に対し細胞傷害性または細胞増殖抑制性である。本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５およびヒトＬＲＲＣ１５と交差反応性であるか、または非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ならびにラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５の一方もしくは両方と交差反応性である。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む。本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、抗原結合ドメインが、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される。本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、二つ以上のポリペプチドを含む。本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、抗体である。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、インビボでのＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して減少する。
本明細書に記載されるＡＢＰＣの一部の実施形態では、ＡＢＰＣが、第二の抗原結合ドメインを含む。
また、本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物または本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれか一つの少なくとも一回の用量を含むキットが本明細書に提供される。
また、本明細書において、がん細胞であってその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物のいずれか一つまたは本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれかを、上記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法を提供する。
また、本明細書において、対象において腫瘍の体積を減少させる方法であって、該腫瘍が、がん細胞であってその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられるものであり、当該方法が、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物のいずれかまたは本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれか一つを、上記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法を提供する。
また、本明細書において、対象においてがん細胞の細胞死を誘導する方法であって、該がん細胞がその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するものであり、当該方法が、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物のいずれか一つまたは本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれか一つを、上記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法を提供する。
また、本明細書において、がんを有する対象において転移の発生のリスクを低減またはさらなる転移の発生のリスクを低減させる方法であって、該がんが、がん細胞であってその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられるものであり、当該方法が、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物のいずれか一つまたは本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれか一つを上記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「抗原結合タンパク質構築物」は、（ｉ）少なくとも一つの抗原結合ドメインを含む単一のポリペプチド、または（ｉｉ）少なくとも一つの抗原結合ドメインを共に形成する二以上のポリペプチド（例えば、同一または異なるポリペプチド）の複合体である。抗原結合タンパク質構築物の非限定的な実施例および態様が本明細書に記述される。抗原結合タンパク質構築物のさらなる実施例および態様は、当技術分野で公知である。
「多重特異性抗原結合タンパク質構築物」は、二つ以上の異なるエピトープを集合的に特異的に結合する二つ以上の異なる抗原結合ドメインを含む抗原結合タンパク質構築物である。二つ以上の異なるエピトープは、同じ抗原（例えば、細胞の表面に存在する単一のポリペプチド）における、または異なる抗原（例えば、同じ細胞の表面に存在するまたは異なる細胞の表面に存在する異なるタンパク質）におけるエピトープであり得る。一部の態様では、抗原は細胞の表面に存在する。一部の態様では、多重特異性抗原結合タンパク質構築物は、二つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「二重特異性抗原結合タンパク質構築物」）。いくつかの態様において、多重特異性抗原結合タンパク質構築物は、三つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「三重特異性抗原結合タンパク質構築物」）。一部の態様では、多重特異性抗原結合タンパク質構築物は、四つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「四重特異性抗原結合タンパク質構築物」）。一部の態様では、多重特異性抗原結合タンパク質構築物は、五つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「五重特異性抗原結合タンパク質構築物」）。各結合特異性は、任意の適切な価数で存在し得る。多重特異性抗原結合タンパク質構築物の非限定的な実施例が本明細書に記述される。
「抗原結合ドメイン」は、一つまたは複数のタンパク質ドメイン（例えば、一つまたは複数の異なる抗原に特異的に結合することができる、単一のポリペプチド由来のアミノ酸から形成されるか、または二以上のポリペプチド（例えば、同一または異なるポリペプチド）由来のアミノ酸から形成される）である。一部の実施例では、抗原結合ドメインは、天然に存在する抗体の特異性および親和性と類似した特異性および親和性を有する抗原またはエピトープに結合することができる。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、抗体またはその断片であり得る。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、代替的足場を含み得る。抗原結合ドメインの非限定的な例が本明細書に記載される。抗原結合ドメインのさらなる例は、当技術分野において公知である。一部の実施例では、抗原結合ドメインは、単一の抗原に結合し得る。
用語「抗体」は、本明細書においてその最も広い意味で使用され、抗原またはエピトープに特異的に結合する一つまたは複数の抗原結合ドメインを含む特定のタイプの免疫グロブリン分子を含む。抗体は、例えば、インタクト抗体（例えば、インタクト免疫グロブリン、例えば、ヒトＩｇＧ（例えば、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、ヒトＩｇＧ４））、抗体断片、および多重特異性抗体を特に含む。抗原結合ドメインの一例は、ＶＨ－ＶＬ二量体によって形成される抗原結合ドメインである。抗体のさらなる例が本明細書に記載される。抗体のさらなる例は、当技術分野で公知である。
「エンドソーム／リソソーム経路」という語句は、哺乳動物細胞の細胞質中のエンドソーム（初期エンドソーム、多胞体、後期エンドソーム、およびリソソーム）のネットワークを指すものであり、そこでは細胞媒介性細胞内移行プロセス、例えば、飲作用、微飲作用、受容体媒介性エンドサイトーシス、および／または食作用を介して細胞内移行される分子が、ソートされる。
エンドソーム／リソソーム経路のエンドソームが精製または単離されると、標的タンパク質（例えば、本明細書に記載された抗原結合タンパク質構築物）のアッセイは、当技術分野で公知の方法（ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、免疫蛍光法、および免疫沈降法に続いてタンパク質濃度のアッセイ）を使用して実施することができ、エンドソーム中の標的タンパク質の濃度または相対レベルを決定するために使用することができる。あるいは、エンドソーム／リソソーム経路のエンドソームは、検出可能に標識された、エンドソーム中に存在する特徴的なタンパク質（例えば、初期エンドソームではＥＥＡ１）に特異的に結合する抗体（例えば、蛍光標識、染料標識、またはＧＦＰ標識された抗体、例えば、ＣｅｌｌＬｉｇｈｔ（商標）Ｅａｒｌｙ Ｅｎｄｏｓｏｍｅ－ＧＦＰ）、および対象のタンパク質に特異的に結合する蛍光標識された抗体（例えば、抗原結合タンパク質構築物）を用いて、免疫蛍光法顕微鏡によって撮像することができ、そしてエンドソームの標的タンパク質のレベルを、二つの異なる抗体の蛍光発光の重複を定量化することによって決定することができる。
語句「エンドリソソーム送達」は、哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載されるいずれかの例示的な標的哺乳動物細胞）におけるエンドソーム／リソソーム経路における抗原結合タンパク質構築物（例えば、本明細書に記載されるいずれかの抗原結合タンパク質構築物）の経時的な蓄積率または特定の時点での総蓄積量を指す。
細胞蛍光データから、対応する出発ＡＢＰＣと比較して、ｐＨ操作されたＡＢＰＣバリアントのエンドリソソーム送達の増加を計算する例示的方法は、バリアントの平均蛍光強度から非結合性ＩｇＧ対照の平均蛍光強度を減算し、次いですべてを、バリアントの対応する出発ＡＢＰＣの平均蛍光強度からＩｇＧ対照の平均蛍光強度を減算した値で除算した比を測定することである。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣのエンドリソソーム送達を測定するための例示的アッセイは、蛍光染料でＡＢＰＣを標識すること、その後の標識されたＡＢＰＣの細胞とのインキュベーション、およびＡＢＰＣのエンドリソソーム送達の指標としての細胞蛍光の測定に関与するアッセイを含む（例えば、概してＷｕｓｔｎｅｒ，Ｔｒａｆｆｉｃ ７（６）：６９９－７１５，２００６に記述される通り）。あるいは、酸性ｐＨで優先的に蛍光を発するが中性ｐＨではそうでないｐＨ感受性染料を使用して、本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣを標識することが可能であり、次いで、これを細胞とインキュベートして、細胞蛍光をＡＢＰＣの酸性エンドリソソーム区画への送達の指標として測定し得る。
名詞の前に「集団」という用語が使われる場合は、二つ以上のその特定の名詞を意味する。例えば、語句「がん細胞の集団」は、「二つ以上のがん細胞」を意味する。がん細胞の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
「細胞に対して細胞増殖抑制性」という語句は、インビボまたはインビトロでの該細胞（例えば、がん細胞）の増殖（細胞分裂）の直接的または間接的な低減を指す。治療剤が細胞に対して細胞増殖抑制性である場合、治療剤は、例えば、細胞（例えば、がん細胞）の細胞周期停止を直接的または間接的にもたらし得る。一部の実施例では、ある細胞に対して細胞増殖抑制性である治療剤は、（治療剤との接触前のＳ期にあるその細胞の集団における細胞の数と比較して）Ｓ期にあるその細胞の集団における細胞の数を低減することができる。一部の実施例では、ある細胞に対して細胞増殖抑制性である治療剤は、（例えば、当該治療剤と接触する前のＳ期にある細胞の集団における細胞のパーセンテージと比較して）Ｓ期におけるその細胞のパーセンテージを少なくとも２０％、少なくとも４０％、少なくとも６０％、または少なくとも８０％、低減することができる。
「細胞に対し細胞傷害性」という語句は、当該細胞（例えば、哺乳動物細胞、例えば、がん細胞）の死（例えば、ネクローシスまたはアポトーシス）の直接的または間接的な誘発を指す。
「親和性」は、抗原結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原またはエピトープ）との間の非共有結合性相互作用の総和の強度を指す。別段の示唆が無い限り、本明細書で使用される場合、「親和性」は、抗原結合ドメインのメンバーと抗原またはエピトープとの間の１：１の相互作用を反映する内因性結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、解離平衡定数（ＫＤ）によって表され得る。親和性は、本明細書に記載されるものを含む当技術分野で公知の共通の方法によって測定され得る。親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標））またはバイオレイヤーインターフェロメトリ（例えば、ＦＯＲＴＥＢＩＯ（登録商標））を使用して決定され得る。抗原結合ドメインおよびその対応する抗原またはエピトープに対する親和性を決定するためのさらなる方法は、当技術分野で公知である。
「エピトープ」という用語は、以下の間の一連の物理的相互作用によって抗原結合ドメインによって特異的に結合される抗原の一部分を意味する：（ｉ）抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの部分上の全てのモノマー（例えば、個々のアミノ酸残基、糖側鎖、翻訳後修飾アミノ酸残基）および（ｉｉ）抗原結合ドメインによって特異的に結合される抗原の部分上の全てのモノマー（例えば、個々のアミノ酸残基、糖側鎖、翻訳後修飾アミノ酸残基）。エピトープは、例えば、表面にアクセス可能なアミノ酸残基、糖側鎖、リン酸化アミノ酸残基、メチル化アミノ酸残基、および／またはアセチル化アミノ酸残基からなり得、特定の三次元構造特性、ならびに特定の荷電特性を有し得る。立体配座のエピトープと非立体配座のエピトープとは、変性溶媒の存在下で、前者への結合は失われ得るが、後者への結合は失われないという点で区別される。一部の実施形態では、エピトープは、少なくとも約３～６アミノ酸、または約１０～１５アミノ酸の直線状のアミノ酸配列によって規定される。一部の実施形態では、エピトープは、三次元構造（例えば、タンパク質フォールディング）によって規定される完全長タンパク質の一部またはその一部を指す。一部の実施形態では、エピトープは、タンパク質フォールディングを介して一緒になった不連続アミノ酸配列によって規定される。一部の実施形態では、エピトープは、第四次構造（例えば、二つの異なるポリペプチド鎖の相互作用によって形成される裂け目）によって一緒になった不連続アミノ酸配列によって規定される。エピトープを規定する残基間のアミノ酸配列は、エピトープの三次元構造にとって重要ではない場合がある。直線状のエピトープが生成されるように、抗原結合タンパク質構築物の当該抗原の変性バージョンへの結合を比較するアッセイを使用して、立体配座のエピトープを決定およびスクリーニングし得る。エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基、および結合に直接関与しない他のアミノ酸残基を含み得る。
抗原結合ドメインが特異的に結合するエピトープを同定する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、構造系の分析（例えば、Ｘ線結晶構造解析、ＮＭＲ、および／または電子顕微鏡法）（例えば、抗原および／または抗原－抗原結合ドメイン複合体について）、および／またはバリアントを結合パートナーとの結合アッセイで測定する変異誘発系の分析（例えば、アラニンスキャニング変異誘発法、グリシンスキャニング変異誘発法、および相同性スキャニング変異誘発法）であり、その多くが当技術分野で公知である。
「パラトープ」という用語は、以下の間の一連の物理的相互作用によって抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの一部分を意味する：（ｉ）抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの部分上の全てのモノマー（例えば、個々のアミノ酸残基、糖側鎖、翻訳後修飾アミノ酸残基）および（ｉｉ）抗原結合ドメインによって特異的に結合される抗原の部分上の全てのモノマー（例えば、個々のアミノ酸残基、糖側鎖、翻訳後修飾アミノ酸残基）。パラトープは、例えば、表面にアクセス可能なアミノ酸残基からなり得、特定の三次元構造特性ならびに特定の荷電特性を有し得る。一部の実施形態では、パラトープは、三次元構造（例えば、タンパク質フォールディング）によって規定される完全長抗原結合ドメインの一部またはその一部を指す。一部の実施形態では、パラトープは、タンパク質フォールディングを介して一緒になった不連続アミノ酸配列によって規定される。一部の実施形態では、エピトープは、第四次構造（例えば、二つの異なるポリペプチド鎖の相互作用によって形成される裂け目）によって一緒になった不連続アミノ酸配列によって規定される。パラトープを規定する残基間のアミノ酸配列は、パラトープの三次元構造にとって重要ではない場合がある。パラトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基、および結合に直接関与しない他のアミノ酸残基を含み得る。
抗原結合ドメインが特異的に結合するパラトープを同定する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、構造系の分析（例えば、Ｘ線結晶構造解析、ＮＭＲ、および／または電子顕微鏡法）（例えば、抗原結合ドメイン、および／または抗原結合ドメイン－抗原複合体について）、および／またはバリアントを結合パートナーとの結合アッセイで測定する変位誘発系の分析（例えば、アラニンスキャニング変異誘発法、グリシンスキャニング変異誘発法、および相同性スキャニング変異誘発法）であり、その多くが当技術分野で公知である。
「哺乳動物細胞の表面に存在」という語句は、（１）哺乳動物細胞の原形質膜（例えば、膜貫通タンパク質、表在性膜タンパク質（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）、脂質結合タンパク質（例えば、ＧＰＩアンカー）、Ｎ－ミリストイル化タンパク質（Ｎ－ｍｙｒｉｓｔｏｌｙａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）、またはＳ－パルミトイル化タンパク質）に物理的に結合もしくは少なくとも部分的に取り込まれている抗原、または（２）抗原の同族の受容体であって、哺乳動物細胞の原形質膜に物理的に結合している（例えば、その同族受容体に結合されたリガンドであって、当該同族受容体が原形質膜に物理的に付着する）同族受容体に安定的に結合した抗原、を意味する。哺乳動物細胞の表面の抗原の存在を決定するための非限定的な方法としては、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、免疫組織化学法、細胞分画アッセイおよびウェスタンブロットが挙げられる。
「対照ＡＢＰＣ」または「対照抗原結合タンパク質構築物」という語句は、（ｉ）哺乳類動物細胞（例えば、標的哺乳類動物細胞）の表面上に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができるＡＢＰＣであって、以下の一方または両方が真である：（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）での第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）での解離速度よりも、３倍以下（例えば、２．８倍以下、２．６倍以下、２．５倍以下、２．４倍以下、２．２倍以下、２．０倍以下、１．８倍以下、１．６倍以下、１．５倍以下、１．４倍以下、１．２倍以下、１．０倍以下、０．８倍以下、０．６倍以下、０．５倍以下、０．４倍以下、０．３倍以下、０．２倍以下、または０．１倍以下）の速さである；または、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）でのＫＤよりも、３倍以下（例えば、２．８倍以下、２．６倍以下、２．５倍以下、２．４倍以下、２．２倍以下、２．０倍以下、１．８倍以下、１．６倍以下、１．５倍以下、１．４倍以下、１．２倍以下、１．０倍以下、０．８倍以下、０．６倍以下、０．５倍以下、０．４倍以下、０．３倍以下、０．２倍以下、または０．１倍以下）の大きさである、ＡＢＰＣ；（ｉｉ）ｓａｍｒｏｔａｍａｂ；（ｉｉｉ）ｈｕ１３９．１０；（ｉｖ）ｈｕＡＤ２０８．４．１および／または（ｖ）ｈｕＡＤ２０８．１２．１を意味する。
「細胞外空間」という用語は、哺乳動物細胞の原形質膜の外側の液体を意味する。哺乳動物細胞がインビトロである場合、細胞外空間は液体培養培地であり得る。哺乳動物細胞がインビボである場合、細胞外空間は、例えば、血漿、血清、血液、間質液、またはリンパであり得る。
「エンドリソソーム空間」という用語は、哺乳動物細胞におけるエンドソーム／リソソーム経路を構成する小胞および細胞小器官によって封入された流体を意味する。
「低減したレベル」または「低下したレベル」という語句は、参照レベルまたは値と比較した場合の、少なくとも１％（例えば、少なくとも２％、少なくとも４％、少なくとも６％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２２％、少なくとも２４％、少なくとも２６％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）の低減である、低減または低下であり得る。
「細胞殺傷能力」という用語は、哺乳動物細胞（例えば、がん細胞）のアポトーシスおよび／またはネクローシスを、直接的または間接的に誘導する薬剤（例えば、本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣ）の能力を指し、経時的または関連する時点での割合として測定される。細胞の細胞殺傷能力を決定するための方法は、当技術分野で公知である（例えば、トリパンブルー染色、顕微鏡法、蛍光補助細胞ソーティング、およびアポトーシスのマーカー（例えば、アネキシンＶ）を検出するアッセイ）。非限定的な例では、細胞殺傷能力は、例えば、薬剤の単一濃度での細胞殺傷によって、薬剤のＩＣ５０（すなわち、最大細胞殺傷能力の半分を達成する薬剤の濃度）によって、または哺乳動物細胞での薬剤の解離定数ＫＤをそのＩＣ５０で除算した比によって測定され得る。一部の非限定的な例では、本明細書に記載されるＩＣ５０および／またはＫＤ比は、対照ＡＢＰＣ（本明細書で規定される通り）のものと比較され、任意に、本明細書に記載されるＡＢＰＣが対照ＡＢＰＣと比較して高い細胞殺傷能力を有することを実証する。
「毒素放出」という用語は、哺乳動物細胞（例えば、非がん性哺乳動物細胞またはがん細胞）がもつ、毒素にコンジュゲートされた本明細書に記載のＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のＡＢＰＣまたは対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）のうちのいずれかを（例えば、飲作用および／または受容体媒介性エンドサイトーシスを介して）細胞内移行し、その後ＡＢＰＣにコンジュゲートされた毒素を放出する能力を指し、経時的または特定の時点で割合として測定される。毒素放出は、様々な異なる例示的なアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫蛍光法、細胞殺傷アッセイ、細胞周期停止アッセイ、ＤＮＡ損傷アッセイ、質量分析、ＨＰＬＣ、および／または同位体標識毒素を使用して評価され得る。
「標的細胞」または「標的哺乳動物細胞」または「哺乳動物標的細胞」という語句は、その表面に存在する少なくとも一つのＬＲＲＣ１５を有する哺乳動物細胞を意味する。いくつかの実施例では、哺乳動物標的細胞は、がん細胞であり得る。標的哺乳類動物細胞の一部の実施形態では、標的哺乳類動物細胞の形質膜上に存在する合計約１～約１０，０００，０００個、約１～約９，０００，０００個、約１～約８，０００，０００個、約１～約７，０００，０００個、約１～約６，０００，０００個、約１～約５，０００，０００個、約１～約４，０００，０００個、約１～約３，０００，０００個、約１～約２，０００，０００個、約１～約１，０００，０００個、約１～約８００，０００個、約１～約６００，０００個、約１～約４００，０００個、約１～約２００，０００個、約１～約１００，０００個、約１～約８０，０００個、約１～約８０，０００個、約１～約７５，０００個、約１～約７０，０００個、約１～約６５，０００個、約１～約６０，０００個、約１～約５５，０００個、約１～約５０，０００個、約１～約４５，０００個、約１～約４０，０００個、約１～約３５，０００個、約１～約３０，０００個、約１～約２５，０００個、約１～約２０，０００個、約１～約１５，０００個、約１～約１０，０００個、約１～約７，５００個、約１～約５，０００個、約１～約４，０００個、約１～約３，０００個、約１～約２，０００個、約１～約１，０００個、約１～約５００個、約１～約１００個、約１～約５０個、約１～約１０個、約１０～約１０，０００，０００個、約１０～約９，０００，０００個、約１０～約８，０００，０００個、約１０～約７，０００，０００個、約１０～約６，０００，０００個、約１０～約５，０００，０００個、約１０～約４，０００，０００個、約１０～約３，０００，０００個、約１０～約２，０００，０００個、約１０～約１，０００，０００個、約１０～約８００，０００個、約１０～約６００，０００個、約１０～約４００，０００個、約１０～約２００，０００個、約１０～約１００，０００個、約１０～約８０，０００個、約１０～約８０，０００個、約１０～約７５，０００個、約１０～約７０，０００個、約１０～約６５，０００個、約１０～約６０，０００個、約１０～約５５，０００個、約１０～約５０，０００個、約１０～約４５，０００個、約１０～約４０，０００個、約１０～約３５，０００個、約１０～約３０，０００個、約１０～約２５，０００個、約１０～約２０，０００個、約１０～約１５，０００個、約１０～約１０，０００個、約１０～約７，５００個、約１０～約５，０００個、約１０～約４，０００個、約１０～約３，０００個、約１０～約２，０００個、約１０～約１，０００個、約１０～約５００個、約１０～約１００個、約１０～約５０個、約５０～約１０，０００，０００個、約５０～約９，０００，０００個、約５０～約８，０００，０００個、約５０～約７，０００，０００個、約５０～約６，０００，０００個、約５０～約５，０００，０００個、約５０～約４，０００，０００個、約５０～約３，０００，０００個、約５０～約２，０００，０００個、約５０～約１，０００，０００個、約５０～約８００，０００個、約５０～約６００，０００個、約５０～約４００，０００個、約５０～約２００，０００個、約５０～約１００，０００個、約５０～約８０，０００個、約５０～約８０，０００個、約５０～約７５，０００個、約５０～約７０，０００個、約５０～約６５，０００個、約５０～約６０，０００個、約５０～約５５，０００個、約５０～約５０，０００個、約５０～約４５，０００個、約５０～約４０，０００個、約５０～約３５，０００個、約５０～約３０，０００個、約５０～約２５，０００個、約５０～約２０，０００個、約５０～約１５，０００個、約５０～約１０，０００個、約５０～約７，５００個、約５０～約５，０００個、約５０～約４，０００個、約５０～約３，０００個、約５０～約２，０００個、約５０～約１，０００個、約５０～約５００個、約５０～約１００個、約１００～約１０，０００，０００個、約１００～約９，０００，０００個、約１００～約８，０００，０００個、約１００～約７，０００，０００個、約１００～約６，０００，０００個、約１００～約５，０００，０００個、約１００～約４，０００，０００個、約１００～約３，０００，０００個、約１００～約２，０００，０００個、約１００～約１，０００，０００個、約１００～約８００，０００個、約１００～約６００，０００個、約１００～約４００，０００個、約１００～約２００，０００個、約１００～約１００，０００個、約１００～約８０，０００個、約１００～約７５，０００個、約１００～約７０，０００個、約１００～約６５，０００個、約１００～約６０，０００個、約１００～約５５，０００個、約１００～約５０，０００個、約１００～約４５，０００個、約１００～約４０，０００個、約１００～約３５，０００個、約１００～約３０，０００個、約１００～約２５，０００個、約１００～約２０，０００個、約１００～約１５，０００個、約１００～約１０，０００個、約１００～約７，５００個、約１００～約５，０００個、約１００～約４，０００個、約１００～約３，０００個、約１００～約２，０００個、約１００～約１，０００個、約１００～約５００個、約５００～約１０，０００，０００個、約５００～約９，０００，０００個、約５００～約８，０００，０００個、約５００～約７，０００，０００個、約５００～約６，０００，０００個、約５００～約５，０００，０００個、約５００～約４，０００，０００個、約５００～約３，０００，０００個、約５００～約２，０００，０００個、約５００～約１，０００，０００個、約５００～約８００，０００個、約５００～約６００，０００個、約５００～約４００，０００個、約５００～約２００，０００個、約５００～約１００，０００個、約５００～約８０，０００個、約５００～約７５，０００個、約５００～約７０，０００個、約５００～約６５，０００個、約５００～約６０，０００個、約５００～約５５，０００個、約５００～約５０，０００個、約５００～約４５，０００個、約５００～約４０，０００個、約５００～約３５，０００個、約５００～約３０，０００個、約５００～約２５，０００個、約５００～約２０，０００個、約５００～約１５，０００個、約５００～約１０，０００個、約５００～約７，５００個、約５００～約５，０００個、約５００～約４，０００個、約５００～約３，０００個、約５００～約２，０００個、約５００～約１，０００個、約１，０００～約１０，０００，０００個、約１，０００～約９，０００，０００個、約１，０００～約８，０００，０００個、約１，０００～約７，０００，０００個、約１，０００～約６，０００，０００個、約１，０００～約５，０００，０００個、約１，０００～約４，０００，０００個、約１，０００～約３，０００，０００個、約１，０００～約２，０００，０００個、約１，０００～約１，０００，０００個、約１，０００～約８００，０００個、約１，０００～約６００，０００個、約１，０００～約４００，０００個、約１，０００～約２００，０００個、約１，０００～約１００，０００個、約１，０００～約８０，０００個、約１，０００～約７５，０００個、約１，０００～約７０，０００個、約１，０００～約６５，０００個、約１，０００～約６０，０００個、約１，０００～約５５，０００個、約１，０００～約５０，０００個、約１，０００～約４５，０００個、約１，０００～約４０，０００個、約１，０００～約３５，０００個、約１，０００～約３０，０００個、約１，０００～約２５，０００個、約１，０００～約２０，０００個、約１，０００～約１５，０００個、約１，０００～約１０，０００個、約１，０００～約７，５００個、約１，０００～約５，０００個、約１，０００～約４，０００個、約１，０００～約３，０００個、約１，０００～約２，０００個、約２，０００～約１０，０００，０００個、約２，０００～約９，０００，０００個、約２，０００～約８，０００，０００個、約２，０００～約７，０００，０００個、約２，０００～約６，０００，０００個、約２，０００～約５，０００，０００個、約２，０００～約４，０００，０００個、約２，０００～約３，０００，０００個、約２，０００～約２，０００，０００個、約２，０００～約１，０００，０００個、約２，０００～約８００，０００個、約２，０００～約６００，０００個、約２，０００～約４００，０００個、約２，０００～約２００，０００個、約２，０００～約１００，０００個、約２，０００～約８０，０００個、約２，０００～約７５，０００個、約２，０００～約７０，０００個、約２，０００～約６５，０００個、約２，０００～約６０，０００個、約２，０００～約５５，０００個、約２，０００～約５０，０００個、約２，０００～約４５，０００個、約２，０００～約４０，０００個、約２，０００～約３５，０００個、約２，０００～約３０，０００個、約２，０００～約２５，０００個、約２，０００～約２０，０００個、約２，０００～約１５，０００個、約２，０００～約１０，０００個、約２，０００～約７，５００個、約２，０００～約５，０００個、約２，０００～約４，０００個、約２，０００～約３，０００個、約３，０００～約１０，０００，０００個、約３，０００～約９，０００，０００個、約３，０００～約８，０００，０００個、約３，０００～約７，０００，０００個、約３，０００～約６，０００，０００個、約３，０００～約５，０００，０００個、約３，０００～約４，０００，０００個、約３，０００～約３，０００，０００個、約３，０００～約２，０００，０００個、約３，０００～約１，０００，０００個、約３，０００～約８００，０００個、約３，０００～約６００，０００個、約３，０００～約４００，０００個、約３，０００～約２００，０００個、約３，０００～約１００，０００個、約３，０００～約８０，０００個、約３，０００～約７５，０００個、約３，０００～約７０，０００個、約３，０００～約６５，０００個、約３，０００～約６０，０００個、約３，０００～約５５，０００個、約３，０００～約５０，０００個、約３，０００～約４５，０００個、約３，０００～約４０，０００個、約３，０００～約３５，０００個、約３，０００～約３０，０００個、約３，０００～約２５，０００個、約３，０００～約２０，０００個、約３，０００～約１５，０００個、約３，０００～約１０，０００個、約３，０００～約７，５００個、約３，０００～約５，０００個、約３，０００～約４，０００個、約４，０００～約１０，０００，０００個、約４，０００～約９，０００，０００個、約４，０００～約８，０００，０００個、約４，０００～約７，０００，０００個、約４，０００～約６，０００，０００個、約４，０００～約５，０００，０００個、約４，０００～約４，０００，０００個、約４，０００～約３，０００，０００個、約４，０００～約２，０００，０００個、約４，０００～約１，０００，０００個、約４，０００～約８００，０００個、約４，０００～約６００，０００個、約４，０００～約４００，０００個、約４，０００～約２００，０００個、約４，０００～約１００，０００個、約４，０００～約８０，０００個、約４，０００～約７５，０００個、約４，０００～約７０，０００個、約４，０００～約６５，０００個、約４，０００～約６０，０００個、約４，０００～約５５，０００個、約４，０００～約５０，０００個、約４，０００～約４５，０００個、約４，０００～約４０，０００個、約４，０００～約３５，０００個、約４，０００～約３０，０００個、約４，０００～約２５，０００個、約４，０００～約２０，０００個、約４，０００～約１５，０００個、約４，０００～約１０，０００個、約４，０００～約７，５００個、約４，０００～約５，０００個、
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約４５，０００～約１０，０００，０００個、約４５，０００～約９，０００，０００個、約４５，０００～約８，０００，０００個、約４５，０００～約７，０００，０００個、約４５，０００～約６，０００，０００個、約４５，０００～約５，０００，０００個、約４５，０００～約４，０００，０００個、約４５，０００～約３，０００，０００個、約４５，０００～約２，０００，０００個、約４５，０００～約１，０００，０００個、約４５，０００～約８００，０００個、約４５，０００～約６００，０００個、約４５，０００～約４００，０００個、約４５，０００～約２００，０００個、約４５，０００～約１００，０００個、約４５，０００～約８０，０００個、約４５，０００～約７５，０００個、約４５，０００～約７０，０００個、約４５，０００～約６５，０００個、約４５，０００～約６０，０００個、約４５，０００～約５５，０００個、約４５，０００～約５０，０００個、約５０，０００～約１０，０００，０００個、約５０，０００～約９，０００，０００個、約５０，０００～約８，０００，０００個、約５０，０００～約７，０００，０００個、約５０，０００～約６，０００，０００個、約５０，０００～約５，０００，０００個、約５０，０００～約４，０００，０００個、約５０，０００～約３，０００，０００個、約５０，０００～約２，０００，０００個、約５０，０００～約１，０００，０００個、約５０，０００～約８００，０００個、約５０，０００～約６００，０００個、約５０，０００～約４００，０００個、約５０，０００～約２００，０００個、約５０，０００～約１００，０００個、約５０，０００～約８０，０００個、約５０，０００～約７５，０００個、約５０，０００～約７０，０００個、約５０，０００～約６５，０００個、約５０，０００～約６０，０００個、約５０，０００～約５５，０００個、約５５，０００～約１０，０００，０００個、約５５，０００～約９，０００，０００個、約５５，０００～約８，０００，０００個、約５５，０００～約７，０００，０００個、約５５，０００～約６，０００，０００個、約５５，０００～約５，０００，０００個、約５５，０００～約４，０００，０００個、約５５，０００～約３，０００，０００個、約５５，０００～約２，０００，０００個、約５５，０００～約１，０００，０００個、約５５，０００～約８００，０００個、約５５，０００～約６００，０００個、約５５，０００～約４００，０００個、約５５，０００～約２００，０００個、約５５，０００～約１００，０００個、約５５，０００～約８０，０００個、約５５，０００～約７５，０００個、約５５，０００～約７０，０００個、約５５，０００～約６５，０００個、約５５，０００～約６０，０００個、約６０，０００～約１０，０００，０００個、約６０，０００～約９，０００，０００個、約６０，０００～約８，０００，０００個、約６０，０００～約７，０００，０００個、約６０，０００～約６，０００，０００個、約６０，０００～約５，０００，０００個、約６０，０００～約４，０００，０００個、約６０，０００～約３，０００，０００個、約６０，０００～約２，０００，０００個、約６０，０００～約１，０００，０００個、約６０，０００～約８００，０００個、約６０，０００～約６００，０００個、約６０，０００～約４００，０００個、約６０，０００～約２００，０００個、約６０，０００～約１００，０００個、約６０，０００～約８０，０００個、約６０，０００～約７５，０００個、約６０，０００～約７０，０００個、約６０，０００～約６５，０００個、約６５，０００～約１０，０００，０００個、約６５，０００～約９，０００，０００個、約６５，０００～約８，０００，０００個、約６５，０００～約７，０００，０００個、約６５，０００～約６，０００，０００個、約６５，０００～約５，０００，０００個、約６５，０００～約４，０００，０００個、約６５，０００～約３，０００，０００個、約６５，０００～約２，０００，０００個、約６５，０００～約１，０００，０００個、約６５，０００～約８００，０００個、約６５，０００～約６００，０００個、約６５，０００～約４００，０００個、約６５，０００～約２００，０００個、約６５，０００～約１００，０００個、約６５，０００～約８０，０００個、約６５，０００～約７５，０００個、約６５，０００～約７０，０００個、約７０，０００～約１０，０００，０００個、約７０，０００～約９，０００，０００個、約７０，０００～約８，０００，０００個、約７０，０００～約７，０００，０００個、約７０，０００～約６，０００，０００個、約７０，０００～約５，０００，０００個、約７０，０００～約４，０００，０００個、約７０，０００～約３，０００，０００個、約７０，０００～約２，０００，０００個、約７０，０００～約１，０００，０００個、約７０，０００～約８００，０００個、約７０，０００～約６００，０００個、約７０，０００～約４００，０００個、約７０，０００～約２００，０００個、約７０，０００～約１００，０００個、約７０，０００～約９０，０００個、約７０，０００～約８０，０００個、約８０，０００～約１０，０００，０００個、約８０，０００～約９，０００，０００個、約８０，０００～約８，０００，０００個、約８０，０００～約７，０００，０００個、約８０，０００～約６，０００，０００個、約８０，０００～約５，０００，０００個、約８０，０００～約４，０００，０００個、約８０，０００～約３，０００，０００個、約８０，０００～約２，０００，０００個、約８０，０００～約１，０００，０００個、約８０，０００～約８００，０００個、約８０，０００～約６００，０００個、約８０，０００～約４００，０００個、約８０，０００～約２００，０００個、約８０，０００～約１００，０００個、約８０，０００～約９０，０００個、約９０，０００～約１０，０００，０００個、約９０，０００～約９，０００，０００個、約９０，０００～約８，０００，０００個、約９０，０００～約７，０００，０００個、約９０，０００～約６，０００，０００個、約９０，０００～約５，０００，０００個、約９０，０００～約４，０００，０００個、約９０，０００～約３，０００，０００個、約９０，０００～約２，０００，０００個、約９０，０００～約１，０００，０００個、約９０，０００～約８００，０００個、約９０，０００～約６００，０００個、約９０，０００～約４００，０００個、約９０，０００～約２００，０００個、約９０，０００～約１００，０００個、約１００，０００～約１０，０００，０００個、約１００，０００～約９，０００，０００個、約１００，０００～約８，０００，０００個、約１００，０００～約７，０００，０００個、約１００，０００～約６，０００，０００個、約１００，０００～約５，０００，０００個、約１００，０００～約４，０００，０００個、約１００，０００～約３，０００，０００個、約１００，０００～約２，０００，０００個、約１００，０００～約１，０００，０００個、約１００，０００～約８００，０００個、約１００，０００～約６００，０００個、約１００，０００～約４００，０００個、約１００，０００～約２００，０００個、約２００，０００～約１０，０００，０００個、約２００，０００～約９，０００，０００個、約２００，０００～約８，０００，０００個、約２００，０００～約７，０００，０００個、約２００，０００～約６，０００，０００個、約２００，０００～約５，０００，０００個、約２００，０００～約４，０００，０００個、約２００，０００～約３，０００，０００個、約２００，０００～約２，０００，０００個、約２００，０００～約１，０００，０００個、約２００，０００～約８００，０００個、約２００，０００～約６００，０００個、約２００，０００～約４００，０００個、約４００，０００～約１０，０００，０００個、約４００，０００～約９，０００，０００個、約４００，０００～約８，０００，０００個、約４００，０００～約７，０００，０００個、約４００，０００～約６，０００，０００個、約４００，０００～約５，０００，０００個、約４００，０００～約４，０００，０００個、約４００，０００～約３，０００，０００個、約４００，０００～約２，０００，０００個、約４００，０００～約１，０００，０００個、約４００，０００～約８００，０００個、約４００，０００～約６００，０００個、約６００，０００～約１０，０００，０００個、約６００，０００～約９，０００，０００個、約６００，０００～約８，０００，０００個、約６００，０００～約７，０００，０００個、約６００，０００～約６，０００，０００個、約６００，０００～約５，０００，０００個、約６００，０００～約４，０００，０００個、約６００，０００～約３，０００，０００個、約６００，０００～約２，０００，０００個、約６００，０００～約１，０００，０００個、約６００，０００～約８００，０００個、約８００，０００～約１０，０００，０００個、約８００，０００～約９，０００，０００個、約８００，０００～約８，０００，０００個、約８００，０００～約７，０００，０００個、約８００，０００～約６，０００，０００個、約８００，０００～約５，０００，０００個、約８００，０００～約４，０００，０００個、約８００，０００～約３，０００，０００個、約８００，０００～約２，０００，０００個、約８００，０００～約１，０００，０００個、約１，０００，０００～約１０，０００，０００個、約１，０００，０００～約９，０００，０００個、約１，０００，０００～約８，０００，０００個、約１，０００，０００～約７，０００，０００個、約１，０００，０００～約６，０００，０００個、約１，０００，０００～約５，０００，０００個、約１，０００，０００～約４，０００，０００個、約１，０００，０００～約３，０００，０００個、約１，０００，０００～約２，０００，０００個、約２，０００，０００～約１０，０００，０００個、約２，０００，０００～約９，０００，０００個、約２，０００，０００～約８，０００，０００個、約２，０００，０００～約７，０００，０００個、約２，０００，０００～約６，０００，０００個、約２，０００，０００～約５，０００，０００個、約２，０００，０００～約４，０００，０００個、約２，０００，０００～約３，０００，０００個、約３，０００，０００～約１０，０００，０００個、約３，０００，０００～約９，０００，０００個、約３，０００，０００～約８，０００，０００個、約３，０００，０００～約７，０００，０００個、約３，０００，０００～約６，０００，０００個、約３，０００，０００～約５，０００，０００個、約３，０００，０００～約４，０００，０００個、約４，０００，０００～約１０，０００，０００個、約４，０００，０００～約９，０００，０００個、約４，０００，０００～約８，０００，０００個、約４，０００，０００～約７，０００，０００個、約４，０００，０００～約６，０００，０００個、約４，０００，０００～約５，０００，０００個、約５，０００，０００～約１０，０００，０００個、約５，０００，０００～約９，０００，０００個、約５，０００，０００～約８，０００，０００個、約５，０００，０００～約７，０００，０００個、約５，０００，０００～約６，０００，０００個、約６，０００，０００～約１０，０００，０００個、約６，０００，０００～約９，０００，０００個、約６，０００，０００～約８，０００，０００個、約６，０００，０００～約７，０００，０００個、約７，０００，０００～約１０，０００，０００個、約７，０００，０００～約９，０００，０００個、約７，０００，０００～約８，０００，０００個、約８，０００，０００～約１０，０００，０００個、約８，０００，０００～約９，０００，０００個、または約９，０００，０００～約１０，０００，０００個のＬＲＲＣ１５を有する。
「抗原密度」という語句は、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５の数、または特定のタイプの標的哺乳動物細胞の集団の表面のＬＲＲＣ１５の平均数を意味する。例えば、Ｑｕａｎｔｉｂｒｉｇｈｔビーズキットまたは放射標識（例えば、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＰＥ Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｋｉｔ、カタログ番号３４０４９５）を使用して測定することができる。
「ヒスチジンで置換されたアミノ酸」という語句は、参照ポリペプチド配列のヒスチジンではないアミノ酸残基のヒスチジンでの置換を意味する。参照ポリペプチド中のアミノ酸残基をヒスチジンで置換するための非限定的な方法は、本明細書に記載されている。参照ポリペプチド中のアミノ酸残基をヒスチジンで置換するためのさらなる方法は当技術分野で公知である。
「アラニンで置換されたアミノ酸」という語句は、参照ポリペプチド配列のヒスチジンであるアミノ酸残基のアラニンでの置換を意味する。参照ポリペプチド中のヒスチジンをアラニンで置換するための非限定的な方法は、本明細書に記載されている。参照ポリペプチド中のヒスチジンをアラニンで置換するためのさらなる方法は当技術分野で公知である。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を持つ。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載されており、当技術分野で公知のその他の適切な方法および材料がまた使用され得る。材料、方法、および実施例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に記述されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、およびその他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合、定義を含めて本明細書が制御することになる。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
図１は、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢのヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングに関するＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上にロードし、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢおよびヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ０９６３がＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢであり、残りのレーン（ＭＹＴ０９６４～ＭＹＴ１００３）は、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢの重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図２ａ～２ａｏは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢ出発ＡＢＰＣならびにヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ０９６３（ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢ）とＭＹＴ０９６４～ＭＹＴ１００３である、重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントとを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、低ｐＨまたは高ｐＨでＬＲＲＣ１５と結合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図３は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙して対応している。 図４は、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢのヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングに関するＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上にロードし、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢおよびヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ２７２６～ＭＹＴ２７５２は、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢの軽鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図５ａ～５ａａは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢ出発ＡＢＰＣならびにヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ２７２６～ＭＹＴ２７５２である、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢの軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、低ｐＨまたは高ｐＨでＬＲＲＣ１５と結合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図６は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、軽鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙され、対応している。 図７は、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢのヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングに関するＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上にロードし、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ２７２２～ＭＹＴ２７２５は、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢの重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図８ａ～８ｄは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ２７２２～ＭＹＴ２７２５である、ＳＡＭＲＯＴＡＭＡＢの重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、低ｐＨまたは高ｐＨでＬＲＲＣ１５と結合させた。 同上。 同上。 同上。 図９は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙して対応している。 図１０は、ｈｕ１３９．１０ヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングのＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上にロードして、ｈｕ１３９．１０およびヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ３２５２はｈｕ１３９．１０であり、残りのレーン（ＭＹＴ３２５３～ＭＹＴ３２９２）は、ｈｕ１３９．１０重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図１１ａ～１１ａｏは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ｈｕ１３９．１０出発ＡＢＰＣならびにヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ３２５２（ｈｕ１３９．１０）とＭＹＴ３２５３～ＭＹＴ３２９２である、ｈｕ１３９．１０の重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントとを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、低ｐＨまたは高ｐＨでＬＲＲＣ１５と結合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図１２は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙して対応している。 図１３は、ｈｕ１３９．１０ヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングのＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上にロードして、ｈｕ１３９．１０およびヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ３２９３～ＭＹＴ３３２４は、ｈｕ１３９．１０軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図１４ａ～１４ａｆは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ｈｕ１３９．１０出発ＡＢＰＣならびにヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ３２９３～ＭＹＴ３３２４である、ｈｕ１３９．１０の軽鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、低ｐＨまたは高ｐＨでＬＲＲＣ１５と結合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図１５は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、軽鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙され、対応している。 図１６は、ｈｕ１３９．１０ヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングのＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上にロードして、ｈｕ１３９．１０ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ４１６１～ＭＹＴ４１６４は、ｈｕ１３９．１０の重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図１７ａ～１７ｄは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ｈｕ１３９．１０のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ４１６１～ＭＹＴ４１６４である、重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、低ｐＨまたは高ｐＨでＬＲＲＣ１５と結合させた。 同上。 同上。 同上。 図１８は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙して対応している。 図１９は、ｈｕ１３９．１０ヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングのＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上にロードして、ｈｕ１３９．１０ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ４１６５～ＭＹＴ４１７４は、ｈｕ１３９．１０の軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図２０ａ～２０ｊは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ｈｕ１３９．１０のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ４１６５～ＭＹＴ４１７４である、軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、低ｐＨまたは高ｐＨでＬＲＲＣ１５と結合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図２１は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙して対応している。 図２２は、ｈｕＡＤ２０８．４．１ヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングのＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上にロードし、ｈｕＡＤ２０８．４．１およびヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ３３２５はｈｕＡＤ２０８．４．１であり、残りのレーン（ＭＹＴ３３２６～ＭＹＴ３３６７）は、ｈｕＡＤ２０８．４．１重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図２３ａ～２３ａｑは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ｈｕＡＤ２０８．４．１出発ＡＢＰＣならびにヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ３３２５（ｈｕＡＤ２０８．４．１）とＭＹＴ３３２６～ＭＹＴ３３６７である、重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントとを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、低ｐＨまたは高ｐＨでＬＲＲＣ１５と結合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図２４は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙して対応している。 図２５は、ｈｕＡＤ２０８．４．１ヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングのＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上にロードし、ｈｕＡＤ２０８．４．１およびヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ３３６９～ＭＹＴ３３９８は、ｈｕＡＤ２０８．４．１軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図２６ａ～２６ａｄは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ｈｕＡＤ２０８．４．１出発ＡＢＰＣならびにヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ３３６９～ＭＹＴ３３９８である、ｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、低ｐＨまたは高ｐＨでＬＲＲＣ１５と結合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図２７は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、軽鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙され、対応している。 図２８は、ｈｕＡＤ２０８．４．１ヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングのＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上にロードし、ｈｕＡＤ２０８．４．１ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ４３８５～ＭＹＴ４３８８は、ｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図２９ａ～２９ｄは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ｈｕＡＤ２０８．４．１のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ４３８５～ＭＹＴ４３８８である、ｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、低ｐＨまたは高ｐＨでＬＲＲＣ１５と結合させた。 同上。 同上。 同上。 図３０は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、重鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙して対応している。 図３１は、ｈｕＡＤ２０８．４．１ヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングのＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上にロードし、ｈｕＡＤ２０８．４．１ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ４３９０～ＭＹＴ４３９９は、ｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図３２ａ～３２ｊは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ｈｕＡＤ２０８．４．１のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ４３９０～ＭＹＴ４３９９である、ｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、低ｐＨまたは高ｐＨでＬＲＲＣ１５と結合させた。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図３３は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、軽鎖組み合わせのヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙して対応している。 図３４は、ｈｕＡＤ２０８．１２．１ヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングのＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上にロードし、ｈｕＡＤ２０８．１２．１およびヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ３１７９はｈｕＡＤ２０８．１２．１であり、残りのレーン（ＭＹＴ４０９０～ＭＹＴ４１３３）は、ｈｕＡＤ２０８．１２．１重鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図３５ａ～３５ａｓは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ｈｕＡＤ２０８．１２．１出発ＡＢＰＣならびにヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ３１７９（ｈｕＡＤ２０８．１２．１）とＭＹＴ４０９０～ＭＹＴ４１３３である、重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、ｐＨ７．４でＬＲＲＣ１５と結合させた。解離は、ｐＨ７．４（黒色トレース）またはｐＨ５．４（灰色トレース）であった。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図３６は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、重鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙して対応している。 図３７は、ｈｕＡＤ２０８．１２．１ヒスチジンスキャンニングおよびアラニンスキャンニングのＳＤＳ ＰＡＧＥである。収穫後のＥｘｐｉ２９３細胞培養上清を、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上にロードし、ｈｕＡＤ２０８．１２．１およびヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントの発現を確認した。矢印は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥゲル上のＩｇＧに相当するサイズを示す。ＭＹＴ４１３４～ＭＹＴ４１６０は、ｈｕＡＤ２０８．１２．１軽鎖ヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントである。 図３８ａ～３８ａａは、バイオレイヤーインターフェロメトリによる、ｈｕＡＤ２０８．１２．１出発ＡＢＰＣならびにヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントのＬＲＲＣ１５への結合である。ＭＹＴ４１３４～ＭＹＴ４１６０である、ｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、図に明記される通り、抗ヒトＦｃバイオセンサー上で捕捉し、ｐＨ７．４でＬＲＲＣ１５と結合させた。解離は、ｐＨ７．４（黒色トレース）またはｐＨ５．４（灰色トレース）であった。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図３９は、構築物の識別子の配列番号との対応表である。構築物である、軽鎖のヒスチジンスキャニングおよびアラニンスキャニングバリアントを、表の第一列に列挙し、配列番号は、左側の構築物ならびに上部に沿った適切な重鎖および／または軽鎖カテゴリーに対して列挙され、対応している。 図４０ａ～４０ｂは、抗ＬＲＲＣ１５ ｍＡｂに対する結合アフィニティの特徴解析である。抗ＬＲＲＣ１５ ｍＡｂを、それらのＵ－８７ ＭＧ（ＬＲＲＣ１５＋）細胞への結合についてアッセイした。図４０ａは、０．２２８ｎＭのＩＣ５０を有するＭＹＴ０９６３（ｓａｍｒｏｔａｍａｂ）を示し、図４０ｂは、０．４８４ｎＭのＩＣ５０を有するＭＹＴ０９７１を示す。 同上。 図４１ａ～４１ｇは、細胞における抗ＬＲＲＣ１５ ｍＡｂの細胞内移行である。抗ＬＲＲＣ１５ ｐＨ操作抗体バリアント、対応する出発ＡＢＰＣ抗体、対照ＩｇＧ１アイソタイプ対照（ＢＰ０２９７、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）、ならびに図４１に明記されるビヒクル対照を、２４時間後に２５ｎＭで細胞上の平均蛍光強度によって測定された細胞内移行およびエンドリソソーム送達についてアッセイした。エラーバーは存在する場合、標準偏差を表す。バーの上の各数字は、対応する出発ＡＢＰＣに対する倍率変化を表す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図４２は、選択的抗ＬＲＲＣ１５ ｍＡｂの融解温度である。選択された抗ＬＲＲＣ１５ ｍＡｂを、示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）によって融解温度についてアッセイし、得られたＳｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅのシグナルをその第一の派生物としてプロットした。融解温度（Ｔｍ）を、このグラフの極大値として計算し、表に示した。 図４３は、ＭＹＴ０７６６のＳＤＳ ＰＡＧＥである。精製されたＭＹＴ０７６６を、非還元（ＮＲ）および還元（Ｒ）でＳＤＳ ＰＡＧＥゲルにロードし、サイズと純度を確認した。インタクトなＭＹＴ０７６６の理論分子量は約１０９ｋＤａである。
本明細書では、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含む抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、および／または（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも大きいものである、当該抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）が提供される。これらのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞によるＡＢＰＣの細胞内移行後に、標的哺乳動物細胞において分解される。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例は、コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子（例えば、フルオロフォアまたは染料）をさらに含み得る。
また、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；およびコンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤または低分子を含む抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、および／または、ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも大きい、ならびに（ｂ）当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加（例えば、検出可能な増加）、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加（例えば、検出可能な増加）、および同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加（例えば、検出可能な増加）、のうちの一つまたは複数（例えば、二つまたは三つ）をもたらす、当該抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）が提供される。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインと、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインは、配列番号１を含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインは、配列番号２を含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号３、配列番号４、および配列番号５であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３～５においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号６、配列番号７、および配列番号８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号３、配列番号４、および配列番号５であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３～５においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、それぞれ配列番号６、配列番号７、および配列番号８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、または１０９からなる群から選択される配列番号１の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、３２、３４、５０、５１、８９、９０、９２、９３、９４、または９６からなる群から選択される配列番号２の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、または１０９からなる群から選択される配列番号１の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、３２、３４、５０、５１、８９、９０、９２、９３、９４、または９６からなる群から選択される配列番号２の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、重鎖可変ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む。
Figure 2022551844000001
Figure 2022551844000002
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、表２に列挙される配列番号２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む。
Figure 2022551844000003
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表２に列挙された配列番号２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数（例えば、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の３２位にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の３４位にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の５０位にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、当該軽鎖可変ドメインが配列番号２の５１位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、当該重鎖可変ドメインが表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置のいずれかの特定の組み合わせにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の８９位にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の９０位にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の９２位にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインと、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、当該軽鎖可変ドメインが配列番号２の９３位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、当該重鎖可変ドメインが表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置のいずれかの特定の組み合わせにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、当該軽鎖可変ドメインが配列番号２の９４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、当該重鎖可変ドメインが表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置のいずれかの特定の組み合わせにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、当該軽鎖可変ドメインが配列番号２の９６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、当該重鎖可変ドメインが表１に列挙された配列番号１の一つまたは複数のアミノ酸位置のいずれかの特定の組み合わせにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれかの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインと、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインは、配列番号１を含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインは、配列番号２を含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号３、配列番号４、および配列番号５であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３～５においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号６、配列番号７、および配列番号８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号３、配列番号４、および配列番号５であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３～５においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、それぞれ配列番号６、配列番号７、および配列番号８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、または配列番号７９を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号５３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号５４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号５５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号５６を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号５７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号５８を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号５９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号６０を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号６１を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号６２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号６３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号６４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号６５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号６６を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号６７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号６８を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号６９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号７０を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号７１を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号７２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号７３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号７４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号７５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号７６を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号７７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号７８を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号７９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、または配列番号８３の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８０を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、または配列番号７９を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８１を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、または配列番号７９を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８２を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、または配列番号７９を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８３を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、または配列番号７９を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインと、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインは、配列番号８４を含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインは、配列番号８５を含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号８６、配列番号８７、および配列番号８８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号８６～８８においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載のいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号８９、配列番号９０、および配列番号９１であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号８９～９１においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号８６、配列番号８７、および配列番号８８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号８９～９１においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、それぞれ配列番号８９、配列番号９０、および配列番号９１であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号８９～９１においてまとめて合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、または１０５からなる群から選択される配列番号８４の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、または１００の群から選択される配列番号８５の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号８５の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号８５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、または１００からなる群から選択される配列番号８４の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、重鎖可変ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは配列番号８４の３５位にアラニンを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは配列番号８４の９８位にアラニンを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって配列番号８４の３５位にアラニンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号８５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、または１００からなる群から選択される配列番号８５における一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって配列番号８４の９８位にアラニンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号８５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、または１００からなる群から選択される配列番号８５における一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、または１０５からなる群から選択される配列番号８４の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号８４の３５および／または９８位にアラニンを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、または１０５からなる群から選択される配列番号８４の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含み、配列番号８４の３５または９８位にアラニンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号８５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、または１００からなる群から選択される配列番号８５の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、重鎖可変ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、当該重鎖可変ドメインは、表１に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含み、当該重鎖可変ドメインは、配列番号８４の位置３５および／または９８位にアラニンを含む。
Figure 2022551844000004
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、軽鎖可変ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは表４に列挙された配列番号８５の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む。
Figure 2022551844000005
Figure 2022551844000006
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号８５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表４に列挙された配列番号８５の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４に位置する一つまたは複数のアミノ酸のいずれかの特定の組み合わせにヒスチジンを含み、配列番号８４の位置３５にアラニンを含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号８５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表４に列挙された配列番号８４に位置する一つまたは複数のアミノ酸のいずれかの特定の組み合わせにヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４に位置する一つまたは複数のアミノ酸のいずれかの特定の組み合わせにヒスチジンを含み、配列番号８４の位置９８にアラニンを含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号８５と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表４に列挙された配列番号８４に位置する一つまたは複数のアミノ酸のいずれかの特定の組み合わせにヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、当該重鎖可変ドメインは、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数（例えば、二つ、三つ、四つ、五つ、六つ、七つ、八つ、九つ、または十）のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の２９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の３１位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の３２位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の３４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の３６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の３７位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の３８位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の４０位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の５６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の６０位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の６１位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の９５位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の９６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の９７位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５の１００位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインと、配列番号８４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表３に列挙された配列番号８４の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインと、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインとを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインは、配列番号８４を含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインは、配列番号８５を含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、集合的に配列番号８６～８８において合計で一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジンがアラニンで置換されている、それぞれ配列番号８６、配列番号８７、および配列番号８８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号８９～９１の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジン全体が集合的にアラニンに置換された、配列番号８９、配列番号９０、および配列番号９１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号８６～８８の一つまたは複数の（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）ヒスチジン全てが集合的にアラニンで置換された、配列番号８６、配列番号８７、および配列番号８８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；ならびに配列番号８９～９１の一つまたは複数の（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）ヒスチジン全てが集合的にアラニンで置換された、配列番号８９、配列番号９０、および配列番号９１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、または配列番号１６３の軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号８５を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１３２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１３３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１３４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１３５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１３６を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１３７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１３８を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１３９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１４０を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１４１を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１４２を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１４３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１４４を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１４５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１４６を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１４７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１４８を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１４９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１５０を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１５１を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１５２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１５３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１５４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１５５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１５６を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０，または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１５７を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１５８を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１５９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１６０を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１６１を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１６２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１６３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、または配列番号１６７の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１６４を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８５、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、または配列番号１６３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１６５を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８５、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、または配列番号１６３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１６６を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８５、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、または配列番号１６３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１６７を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８５、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、または配列番号１６３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、１６８、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、または配列番号１７７の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１６８を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、または配列番号１６７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１６９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、または配列番号１６７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７０を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、または配列番号１６７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７１を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、または配列番号１６７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、または配列番号１６７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、または配列番号１６７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、または配列番号１６７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、または配列番号１６７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７６を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、または配列番号１６７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号８４、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、または配列番号１６７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されたｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメイン、および一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されたｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインは、配列番号１７８を含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインは、配列番号１７９を含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号１８０～１８２の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置全体が集合的にヒスチジンに置換された、配列番号１８０、配列番号１８１、および配列番号１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号１８３～１８５の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置全体が集合的にヒスチジンに置換された、配列番号１８３、配列番号１８４、および配列番号１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号１８０～１８２の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置全体が集合的にヒスチジンに置換された、配列番号１８０、配列番号１８１、および配列番号１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン、ならびにそれぞれ、配列番号１８３～１８５の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置全体が集合的にヒスチジンに置換された、配列番号１８３、配列番号１８４、および配列番号１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、当該重鎖可変ドメインは、３３、５２、５６、５７、または１０６の群から選択される配列番号１７８の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２５、２６、２８、２９、３１、３６、３７、５７、５９、９４、９５、９６、または１００からなる群から選択される配列番号１７９の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、３３、５２、５６、５７、または１０６からなる群から選択される配列番号１７８の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号１７９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２８、２９、３１、３６、３７、５７、５９、９４、９５、９６、または１００からなる群から選択される配列番号１７９の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、重鎖可変ドメインは、配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む。
Figure 2022551844000007
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、軽鎖可変ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、表６に列挙される配列番号１７９の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む。
Figure 2022551844000008
Figure 2022551844000009
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８に位置する一つまたは複数のアミノ酸の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む重鎖可変ドメインと、配列番号１７９と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表６に列挙された配列番号１７９の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数（例えば、二つ、三つ、四つ、五つ、六つ、七つ、八つ、九つ、十）のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の２５位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の２６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の２８位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の２９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の３１位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の３６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の３７位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の５７位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の５９位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の９４位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の９５位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の９６位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２の１００位にヒスチジンを含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号１７８と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表５に列挙された配列番号１７８の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されたｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメイン、ならびに一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されたｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインは、配列番号１７８を含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインは、配列番号１７９を含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号１８０～１８２の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジン全体が集合的にアラニンに置換された、配列番号１８０、配列番号１８１、および配列番号１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号１８３～１８５の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジン全体が集合的にアラニンに置換された、配列番号１８３、配列番号１８４、および配列番号１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号１８０～１８２の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジン全体が集合的にアラニンに置換された、配列番号１８０、配列番号１８１、および配列番号１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン、ならびにそれぞれ、配列番号１８３～１８５の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジン全体が集合的にアラニンに置換された、配列番号１８３、配列番号１８４、および配列番号１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、または配列番号２５７の軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１７９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２２８を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２２９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２３０を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２３１を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２３２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２３３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２３４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２３５を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２３６を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２３７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２３８を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２３９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２４０を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２４１を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２４２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２４３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２４４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２４５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２４６を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２４７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２４８を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２４９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２５０を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２５１を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２５２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２５３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２５４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２５５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２５６を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２５７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、または配列番号２２７を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２５８を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１７９、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、または配列番号２５７を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２５９を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１７９、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、または配列番号２５７を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２６０を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１７９、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、または配列番号２５７を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２６１を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１７９、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、または配列番号２５７を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、または配列番号２７１の軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２６２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２６３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２６４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２６５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２６６を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２６７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２６８を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２６９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７０を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７１を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号１７８、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２０７、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されたｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメイン、および一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸がヒスチジンで置換されたｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインは、配列番号２７２を含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインは、配列番号２７３を含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号２７４～２７６の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置全体が集合的にヒスチジンに置換された、配列番号２７４、配列番号２７５、および配列番号２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号２７７～２７９の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置全体が集合的にヒスチジンに置換された、配列番号２７７、配列番号２７８、および配列番号２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号２７４～２７６の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置全体が集合的にヒスチジンに置換された、配列番号２７４、配列番号２７５、および配列番号２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン、ならびにそれぞれ、配列番号２７７～２７９の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のアミノ酸位置全体が集合的にヒスチジンに置換された、配列番号２７７、配列番号２７８、および配列番号２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、当該重鎖可変ドメインは、２４、２７、２９、６２、６３、９８、または１０８の群から選択される配列番号２７２の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは、２７、２８、２９、３１、３２、８９、９２、または９３からなる群から選択される配列番号２７３の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、２４、２７、２９、６２、６３、９８、または１０８からなる群から選択される配列番号２７２の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号２７３と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２８、２９、３１、３２、８９、９２、または９３からなる群から選択される配列番号２７３の一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のアミノ酸位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、重鎖可変ドメインは、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは表７に列挙された配列番号２７２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む。
Figure 2022551844000010
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、軽鎖可変ドメインは、配列番号２７３と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインを含み、軽鎖可変ドメインは表８に列挙された配列番号２７３の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む。
Figure 2022551844000011
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙された配列番号２７２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号２７３と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である軽鎖可変ドメインであって、表８に列挙された配列番号２７３に位置する一つまたは複数のアミノ酸の特定の組み合わせのいずれかにおいてヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３を含む軽鎖可変ドメイン、および配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインを含み、当該重鎖可変ドメインは、表７に列挙された配列番号２７２の一つまたは複数（一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、六つ、七つ、八つ、九つ、または十）のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３の２７位にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインと、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙された配列番号２７２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む、重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３の２８位にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインと、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙された配列番号２７２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む、重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３の２９位にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインと、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙された配列番号２７２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む、重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３の３１位にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインと、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙された配列番号２７２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む、重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３の３２位にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインと、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙された配列番号２７２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む、重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３の８９位にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインと、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙された配列番号２７２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む、重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３の９２位にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインと、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙された配列番号２７２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む、重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３の９３位にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメインと、配列番号２７２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）同一である重鎖可変ドメインであって、表７に列挙された配列番号２７２の一つまたは複数のアミノ酸位置の特定の組み合わせのいずれかにヒスチジンを含む、重鎖可変ドメインとを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一または複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されているものであるｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されたｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメイン、ならびに一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、または二十個）のヒスチジンがアラニンで置換されたｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインは、配列番号２７２を含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインは、配列番号２７３を含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号２７４～２７６の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジン全体が集合的にアラニンに置換された、配列番号２７４、配列番号２７５、および配列番号２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号２７７～２７９の一つまたは複数（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）のヒスチジン全体が集合的にアラニンに置換された、配列番号２７７、配列番号２７８、および配列番号２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、それぞれ、配列番号２７４～２７６の一つまたは複数の（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）ヒスチジン全てが集合的にアラニンで置換された、配列番号２７４、配列番号２７５、および配列番号２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン；ならびに配列番号２７７～２７９の一つまたは複数の（例えば、一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個）ヒスチジン全てが集合的にアラニンで置換された、配列番号２７７、配列番号２７８、および配列番号２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３の重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３、配列番号３２４、配列番号３２５、配列番号３２６、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３０、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３３３、配列番号３３４、配列番号３３５、配列番号３３６、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、または配列番号３５０の軽鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号２７３を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２，または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３２４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３２５を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３２６を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３２７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３２８を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３２９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３３０を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３３１を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３３２を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３３３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３３４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３３５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３３６を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３３７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３３８を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３３９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３４０を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３４１を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２，または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３４２を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３４３を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３４４を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３４５を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３４６を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３４７を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３４８を含む軽鎖可変ドメイン、および、：配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３４９を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、第一の抗原結合ドメインは、配列番号３５０を含む軽鎖可変ドメイン、および、配列番号２７２、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、配列番号３２１、配列番号３２２、または配列番号３２３を含む重鎖可変ドメインを含む。
本明細書ではまた、本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣを含む医薬組成物が提供される。また本明細書では、治療有効量の本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣを対象に投与することを含む、それを必要とする対象を治療する方法も提供される。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれか）を含む組成物は、同量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載される例示的な対照ＡＢＰＣのいずれか）を含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載される例示的な標的哺乳動物細胞のいずれか）における毒素放出の増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも１％の増加、少なくとも２％の増加、少なくとも５％の増加、少なくとも１０％の増加、少なくとも１５％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも２５％の増加、少なくとも３０％の増加、少なくとも３５％の増加、少なくとも４０％の増加、少なくとも４５％の増加、少なくとも５０％の増加、少なくとも５５％の増加、少なくとも６０％の増加、少なくとも６５％の増加、少なくとも７０％の増加、少なくとも７５％の増加、少なくとも８０％の増加、少なくとも８５％の増加、少なくとも９０％の増加、少なくとも９５％の増加、少なくとも１００％の増加、少なくとも１２０％の増加、少なくとも１４０％の増加、少なくとも１６０％の増加、少なくとも１８０％の増加、少なくとも２００％の増加、少なくとも２５０％の増加、少なくとも３００％の増加、少なくとも３５０％の増加、少なくとも４００％の増加、少なくとも４５０％の増加、少なくとも５００％の増加、少なくとも１，０００％の増加、少なくとも２，０００％の増加、少なくとも３，０００％の増加、少なくとも４，０００％の増加、少なくとも５，０００％の増加、少なくとも６，０００％の増加、少なくとも７，０００％の増加、少なくとも８，０００％の増加、少なくとも９，０００％の増加、または少なくとも１０，０００％の増加、または約１％の増加～約１０，０００％の増加、約１％の増加～約９，０００％の増加、約１％の増加～約８，０００％の増加、約１％の増加～約７，０００％の増加、約１％の増加～約６，０００％の増加、約１％の増加～約５，０００％の増加、約１％の増加～約４，０００％の増加、約１％の増加～約３，０００％の増加、約１％の増加～約２，０００％の増加、約１％の増加～約１，０００％の増加、約１％の増加～約５００％の増加、約１％の増加～約４５０％の増加、約１％の増加～約４００％の増加、約１％の増加～約３５０％の増加、約１％の増加～約３００％の増加、約１％の増加～約２５０％の増加、約１％の増加～約２００％の増加、約１％の増加～約１８０％の増加、約１％の増加～約１６０％の増加、約１％の増加～約１４０％の増加、約１％の増加～約１２０％の増加、約１％の増加～約１００％の増加、約１％の増加～約９５％の増加、約１％の増加～約９０％の増加、約１％の増加～約８５％の増加、約１％の増加～約８０％の増加、約１％の増加～約７５％の増加、約１％の増加～約７０％の増加、約１％の増加～約６５％の増加、約１％の増加～約６０％の増加、約１％の増加～約５５％の増加、約１％の増加～約５０％の増加、約１％の増加～約４５％の増加、約１％の増加～約４０％の増加、約１％の増加～約３５％の増加、約１％の増加～約２５％の増加、約１％の増加～約２０％の増加、約１％の増加～約１５％の増加、約１％の増加～約１０％の増加、約１％の増加～約５％の増加、約２％の増加～約１０，０００％の増加、約２％の増加～約９，０００％の増加、約２％の増加～約８，０００％の増加、約２％の増加～約７，０００％の増加、約２％の増加～約６，０００％の増加、約２％の増加～約５，０００％の増加、約２％の増加～約４，０００％の増加、約２％の増加～約３，０００％の増加、約２％の増加～約２，０００％の増加、約２％の増加～約１，０００％の増加、約２％の増加～約５００％の増加、約２％の増加～約４５０％の増加、約２％の増加～約４００％の増加、約２％の増加～約３５０％の増加、約２％の増加～約３００％の増加、約２％の増加～約２５０％の増加、約２％の増加～約２００％の増加、約２％の増加～約１８０％の増加、約２％の増加～約１６０％の増加、約２％の増加～約１４０％の増加、約２％の増加～約１２０％の増加、約２％の増加～約１００％の増加、約２％の増加～約９５％の増加、約２％の増加～約９０％の増加、約２％の増加～約８５％の増加、約２％の増加～約８０％の増加、約２％の増加～約７５％の増加、約２％の増加～約７０％の増加、約２％の増加～約６５％の増加、約２％の増加～約６０％の増加、約２％の増加～約５５％の増加、約２％の増加～約５０％の増加、約２％の増加～約４５％の増加、約２％の増加～約４０％の増加、約２％の増加～約３５％の増加、約２％の増加～約２５％の増加、約２％の増加～約２０％の増加、約２％の増加～約１５％の増加、約２％の増加～約１０％の増加、約２％の増加～約５％の増加、約５％の増加～約１０，０００％の増加、約５％の増加～約９，０００％の増加、約５％の増加～約８，０００％の増加、約５％の増加～約７，０００％の増加、約５％の増加～約６，０００％の増加、約５％の増加～約５，０００％の増加、約５％の増加～約４，０００％の増加、約５％の増加～約３，０００％の増加、約５％の増加～約２，０００％の増加、約５％の増加～約１，０００％の増加、約５％の増加～約５００％の増加、約５％の増加～約４５０％の増加、約５％の増加～約４００％の増加、約５％の増加～約３５０％の増加、約５％の増加～約３００％の増加、約５％の増加～約２５０％の増加、約５％の増加～約２００％の増加、約５％の増加～約１８０％の増加、約５％の増加～約１６０％の増加、約５％の増加～約１４０％の増加、約５％の増加～約１２０％の増加、約５％の増加～約１００％の増加、約５％の増加～約９５％の増加、約５％の増加～約９０％の増加、約５％の増加～約８５％の増加、約５％の増加～約８０％の増加、約５％の増加～約７５％の増加、約５％の増加～約７０％の増加、約５％の増加～約６５％の増加、約５％の増加～約６０％の増加、約５％の増加～約５５％の増加、約５％の増加～約５０％の増加、約５％の増加～約４５％の増加、約５％の増加～約４０％の増加、約５％の増加～約３５％の増加、約５％の増加～約２５％の増加、約５％の増加～約２０％の増加、約５％の増加～約１５％の増加、約５％の増加～約１０％の増加、約１０％の増加～約１０，０００％の増加、約１０％の増加～約９，０００％の増加、約１０％の増加～約８，０００％の増加、約１０％の増加～約７，０００％の増加、約１０％の増加～約６，０００％の増加、約１０％の増加～約５，０００％の増加、約１０％の増加～約４，０００％の増加、約１０％の増加～約３，０００％の増加、約１０％の増加～約２，０００％の増加、約１０％の増加～約１，０００％の増加、約１０％の増加～約５００％の増加、約１０％の増加～約４５０％の増加、約１０％の増加～約４００％の増加、約１０％の増加～約３５０％の増加、約１０％の増加～約３００％の増加、約１０％の増加～約２５０％の増加、約１０％の増加～約２００％の増加、約１０％の増加～約１８０％の増加、約１０％の増加～約１６０％の増加、約１０％の増加～約１４０％の増加、約１０％の増加～約１２０％の増加、約１０％の増加～約１００％の増加、約１０％の増加～約９５％の増加、約１０％の増加～約９０％の増加、約１０％の増加～約８５％の増加、約１０％の増加～約８０％の増加、約１０％の増加～約７５％の増加、約１０％の増加～約７０％の増加、約１０％の増加～約６５％の増加、約１０％の増加～約６０％の増加、約１０％の増加～約５５％の増加、約１０％の増加～約５０％の増加、約１０％の増加～約４５％の増加、約１０％の増加～約４０％の増加、約１０％の増加～約３５％の増加、約１０％の増加～約３０％の増加、約１０％の増加～約２５％の増加、約１０％の増加～約２０％の増加、約１０％の増加～約１５％の増加、約１５％の増加～約１０，０００％の増加、約１５％の増加～約９，０００％の増加、約１５％の増加～約８，０００％の増加、約１５％の増加～約７，０００％の増加、約１５％の増加～約６，０００％の増加、約１５％の増加～約５，０００％の増加、約１５％の増加～約４，０００％の増加、約１５％の増加～約３，０００％の増加、約１５％の増加～約２，０００％の増加、約１５％の増加～約１，０００％の増加、約１５％の増加～約５００％の増加、約１５％の増加～約４５０％の増加、約１５％の増加～約４００％の増加、約１５％の増加～約３５０％の増加、約１５％の増加～約３００％の増加、約１５％の増加～約２５０％の増加、約１５％の増加～約２００％の増加、約１５％の増加～約１８０％の増加、約１５％の増加～約１６０％の増加、約１５％の増加～約１４０％の増加、約１５％の増加～約１２０％の増加、約１５％の増加～約１００％の増加、約１５％の増加～約９５％の増加、約１５％の増加～約９０％の増加、約１５％の増加～約８５％の増加、約１５％の増加～約８０％の増加、約１５％の増加～約７５％の増加、約１５％の増加～約７０％の増加、約１５％の増加～約６５％の増加、約１５％の増加～約６０％の増加、約１５％の増加～約５５％の増加、約１５％の増加～約５０％の増加、約１５％の増加～約４５％の増加、約１５％の増加～約４０％の増加、約１５％の増加～約３５％の増加、約１５％の増加～約３０％の増加、約１５％の増加～約２５％の増加、約１５％の増加～約２０％の増加、
約２０％の増加～約１０，０００％の増加、約２０％の増加～約９，０００％の増加、約２０％の増加～約８，０００％の増加、約２０％の増加～約７，０００％の増加、約２０％の増加～約６，０００％の増加、約２０％の増加～約５，０００％の増加、約２０％の増加～約４，０００％の増加、約２０％の増加～約３，０００％の増加、約２０％の増加～約２，０００％の増加、約２０％の増加～約１，０００％の増加、約２０％の増加～約５００％の増加、約２０％の増加～約４５０％の増加、約２０％の増加～約４００％の増加、約２０％の増加～約３５０％の増加、約２０％の増加～約３００％の増加、約２０％の増加～約２５０％の増加、約２０％の増加～約２００％の増加、約２０％の増加～約１８０％の増加、約２０％の増加～約１６０％の増加、約２０％の増加～約１４０％の増加、約２０％の増加～約１２０％の増加、約２０％の増加～約１００％の増加、約２０％の増加～約９５％の増加、約２０％の増加～約９０％の増加、約２０％の増加～約８５％の増加、約２０％の増加～約８０％の増加、約２０％の増加～約７５％の増加、約２０％の増加～約７０％の増加、約２０％の増加～約６５％の増加、約２０％の増加～約６０％の増加、約２０％の増加～約５５％の増加、約２０％の増加～約５０％の増加、約２０％の増加～約４５％の増加、約２０％の増加～約４０％の増加、約２０％の増加～約３５％の増加、約２０％の増加～約３０％の増加、約２０％の増加～約２５％の増加、約２５％の増加～約１０，０００％の増加、約２５％の増加～約９，０００％の増加、約２５％の増加～約８，０００％の増加、約２５％の増加～約７，０００％の増加、約２５％の増加～約６，０００％の増加、約２５％の増加～約５，０００％の増加、約２５％の増加～約４，０００％の増加、約２５％の増加～約３，０００％の増加、約２５％の増加～約２，０００％の増加、約２５％の増加～約１，０００％の増加、約２５％の増加～約５００％の増加、約２５％の増加～約４５０％の増加、約２５％の増加～約４００％の増加、約２５％の増加～約３５０％の増加、約２５％の増加～約３００％の増加、約２５％の増加～約２５０％の増加、約２５％の増加～約２００％の増加、約２５％の増加～約１８０％の増加、約２５％の増加～約１６０％の増加、約２５％の増加～約１４０％の増加、約２５％の増加～約１２０％の増加、約２５％の増加～約１００％の増加、約２５％の増加～約９５％の増加、約２５％の増加～約９０％の増加、約２５％の増加～約８５％の増加、約２５％の増加～約８０％の増加、約２５％の増加～約７５％の増加、約２５％の増加～約７０％の増加、約２５％の増加～約６５％の増加、約２５％の増加～約６０％の増加、約２５％の増加～約５５％の増加、約２５％の増加～約５０％の増加、約２５％の増加～約４５％の増加、約２５％の増加～約４０％の増加、約２５％の増加～約３５％の増加、約２５％の増加～約３０％の増加、約３０％の増加～約１０，０００％の増加、約３０％の増加～約９，０００％の増加、約３０％の増加～約８，０００％の増加、約３０％の増加～約７，０００％の増加、約３０％の増加～約６，０００％の増加、約３０％の増加～約５，０００％の増加、約３０％の増加～約４，０００％の増加、約３０％の増加～約３，０００％の増加、約３０％の増加～約２，０００％の増加、約３０％の増加～約１，０００％の増加、約３０％の増加～約５００％の増加、約３０％の増加～約４５０％の増加、約３０％の増加～約４００％の増加、約３０％の増加～約３５０％の増加、約３０％の増加～約３００％の増加、約３０％の増加～約２５０％の増加、約３０％の増加～約２００％の増加、約３０％の増加～約１８０％の増加、約３０％の増加～約１６０％の増加、約３０％の増加～約１４０％の増加、約３０％の増加～約１２０％の増加、約３０％の増加～約１００％の増加、約３０％の増加～約９５％の増加、約３０％の増加～約９０％の増加、約３０％の増加～約８５％の増加、約３０％の増加～約８０％の増加、約３０％の増加～約７５％の増加、約３０％の増加～約７０％の増加、約３０％の増加～約６５％の増加、約３０％の増加～約６０％の増加、約３０％の増加～約５５％の増加、約３０％の増加～約５０％の増加、約３０％の増加～約４５％の増加、約３０％の増加～約４０％の増加、約３０％の増加～約３５％の増加、約３５％の増加～約１０，０００％の増加、約３５％の増加～約９，０００％の増加、約３５％の増加～約８，０００％の増加、約３５％の増加～約７，０００％の増加、約３５％の増加～約６，０００％の増加、約３５％の増加～約５，０００％の増加、約３５％の増加～約４，０００％の増加、約３５％の増加～約３，０００％の増加、約３５％の増加～約２，０００％の増加、約３５％の増加～約１，０００％の増加、約３５％の増加～約５００％の増加、約３５％の増加～約４５０％の増加、約３５％の増加～約４００％の増加、約３５％の増加～約３５０％の増加、約３５％の増加～約３００％の増加、約３５％の増加～約２５０％の増加、約３５％の増加～約２００％の増加、約３５％の増加～約１８０％の増加、約３５％の増加～約１６０％の増加、約３５％の増加～約１４０％の増加、約３５％の増加～約１２０％の増加、約３５％の増加～約１００％の増加、約３５％の増加～約９５％の増加、約３５％の増加～約９０％の増加、約３５％の増加～約８５％の増加、約３５％の増加～約８０％の増加、約３５％の増加～約７５％の増加、約３５％の増加～約７０％の増加、約３５％の増加～約６５％の増加、約３５％の増加～約６０％の増加、約３５％の増加～約５５％の増加、約３５％の増加～約５０％の増加、約３５％の増加～約４５％の増加、約３５％の増加～約４０％の増加、約４０％の増加～約１０，０００％の増加、約４０％の増加～約９，０００％の増加、約４０％の増加～約８，０００％の増加、約４０％の増加～約７，０００％の増加、約４０％の増加～約６，０００％の増加、約４０％の増加～約５，０００％の増加、約４０％の増加～約４，０００％の増加、約４０％の増加～約３，０００％の増加、約４０％の増加～約２，０００％の増加、約４０％の増加～約１，０００％の増加、約４０％の増加～約５００％の増加、約４０％の増加～約４５０％の増加、約４０％の増加～約４００％の増加、約４０％の増加～約３５０％の増加、約４０％の増加～約３００％の増加、約４０％の増加～約２５０％の増加、約４０％の増加～約２００％の増加、約４０％の増加～約１８０％の増加、約４０％の増加～約１６０％の増加、約４０％の増加～約１４０％の増加、約４０％の増加～約１２０％の増加、約４０％の増加～約１００％の増加、約４０％の増加～約９５％の増加、約４０％の増加～約９０％の増加、約４０％の増加～約８５％の増加、約４０％の増加～約８０％の増加、約４０％の増加～約７５％の増加、約４０％の増加～約７０％の増加、約４０％の増加～約６５％の増加、約４０％の増加～約６０％の増加、約４０％の増加～約５５％の増加、約４０％の増加～約５０％の増加、約４０％の増加～約４５％の増加、約４５％の増加～約１０，０００％の増加、約４５％の増加～約９，０００％の増加、約４５％の増加～約８，０００％の増加、約４５％の増加～約７，０００％の増加、約４５％の増加～約６，０００％の増加、約４５％の増加～約５，０００％の増加、約４５％の増加～約４，０００％の増加、約４５％の増加～約３，０００％の増加、約４５％の増加～約２，０００％の増加、約４５％の増加～約１，０００％の増加、約４５％の増加～約５００％の増加、約４５％の増加～約４５０％の増加、約４５％の増加～約４００％の増加、約４５％の増加～約３５０％の増加、約４５％の増加～約３００％の増加、約４５％の増加～約２５０％の増加、約４５％の増加～約２００％の増加、約４５％の増加～約１８０％の増加、約４５％の増加～約１６０％の増加、約４５％の増加～約１４０％の増加、約４５％の増加～約１２０％の増加、約４５％の増加～約１００％の増加、約４５％の増加～約９５％の増加、約４５％の増加～約９０％の増加、約４５％の増加～約８５％の増加、約４５％の増加～約８０％の増加、約４５％の増加～約７５％の増加、約４５％の増加～約７０％の増加、約４５％の増加～約６５％の増加、約４５％の増加～約６０％の増加、約４５％の増加～約５５％の増加、約４５％の増加～約５０％の増加、約５０％の増加～約１０，０００％の増加、約５０％の増加～約９，０００％の増加、約５０％の増加～約８，０００％の増加、約５０％の増加～約７，０００％の増加、約５０％の増加～約６，０００％の増加、約５０％の増加～約５，０００％の増加、約５０％の増加～約４，０００％の増加、約５０％の増加～約３，０００％の増加、約５０％の増加～約２，０００％の増加、約５０％の増加～約１，０００％の増加、約５０％の増加～約５００％の増加、約５０％の増加～約４５０％の増加、約５０％の増加～約４００％の増加、約５０％の増加～約３５０％の増加、約５０％の増加～約３００％の増加、約５０％の増加～約２５０％の増加、約５０％の増加～約２００％の増加、約５０％の増加～約１８０％の増加、約５０％の増加～約１６０％の増加、約５０％の増加～約１４０％の増加、約５０％の増加～約１２０％の増加、約５０％の増加～約１００％の増加、約５０％の増加～約９５％の増加、約５０％の増加～約９０％の増加、約５０％の増加～約８５％の増加、約５０％の増加～約８０％の増加、約５０％の増加～約７５％の増加、約５０％の増加～約７０％の増加、約５０％の増加～約６５％の増加、約５０％の増加～約６０％の増加、約５０％の増加～約５５％の増加、約５５％の増加～約１０，０００％の増加、約５５％の増加～約９，０００％の増加、約５５％の増加～約８，０００％の増加、約５５％の増加～約７，０００％の増加、約５５％の増加～約６，０００％の増加、約５５％の増加～約５，０００％の増加、約５５％の増加～約４，０００％の増加、約５５％の増加～約３，０００％の増加、約５５％の増加～約２，０００％の増加、約５５％の増加～約１，０００％の増加、約５５％の増加～約５００％の増加、約５５％の増加～約４５０％の増加、約５５％の増加～約４００％の増加、約５５％の増加～約３５０％の増加、約５５％の増加～約３００％の増加、約５５％の増加～約２５０％の増加、約５５％の増加～約２００％の増加、約５５％の増加～約１８０％の増加、約５５％の増加～約１６０％の増加、約５５％の増加～約１４０％の増加、約５５％の増加～約１２０％の増加、約５５％の増加～約１００％の増加、約５５％の増加～約９５％の増加、約５５％の増加～約９０％の増加、約５５％の増加～約８５％の増加、約５５％の増加～約８０％の増加、約５５％の増加～約７５％の増加、約５５％の増加～約７０％の増加、約５５％の増加～約６５％の増加、約５５％の増加～約６０％の増加、
約６０％の増加～約１０，０００％の増加、約６０％の増加～約９，０００％の増加、約６０％の増加～約８，０００％の増加、約６０％の増加～約７，０００％の増加、約６０％の増加～約６，０００％の増加、約６０％の増加～約５，０００％の増加、約６０％の増加～約４，０００％の増加、約６０％の増加～約３，０００％の増加、約６０％の増加～約２，０００％の増加、約６０％の増加～約１，０００％の増加、約６０％の増加～約５００％の増加、約６０％の増加～約４５０％の増加、約６０％の増加～約４００％の増加、約６０％の増加～約３５０％の増加、約６０％の増加～約３００％の増加、約６０％の増加～約２５０％の増加、約６０％の増加～約２００％の増加、約６０％の増加～約１８０％の増加、約６０％の増加～約１６０％の増加、約６０％の増加～約１４０％の増加、約６０％の増加～約１２０％の増加、約６０％の増加～約１００％の増加、約６０％の増加～約９５％の増加、約６０％の増加～約９０％の増加、約６０％の増加～約８５％の増加、約６０％の増加～約８０％の増加、約６０％の増加～約７５％の増加、約６０％の増加～約７０％の増加、約６０％の増加～約６５％の増加、約６５％の増加～約１０，０００％の増加、約６５％の増加～約９，０００％の増加、約６５％の増加～約８，０００％の増加、約６５％の増加～約７，０００％の増加、約６５％の増加～約６，０００％の増加、約６５％の増加～約５，０００％の増加、約６５％の増加～約４，０００％の増加、約６５％の増加～約３，０００％の増加、約６５％の増加～約２，０００％の増加、約６５％の増加～約１，０００％の増加、約６５％の増加～約５００％の増加、約６５％の増加～約４５０％の増加、約６５％の増加～約４００％の増加、約６５％の増加～約３５０％の増加、約６５％の増加～約３００％の増加、約６５％の増加～約２５０％の増加、約６５％の増加～約２００％の増加、約６５％の増加～約１８０％の増加、約６５％の増加～約１６０％の増加、約６５％の増加～約１４０％の増加、約６５％の増加～約１２０％の増加、約６５％の増加～約１００％の増加、約６５％の増加～約９５％の増加、約６５％の増加～約９０％の増加、約６５％の増加～約８５％の増加、約６５％の増加～約８０％の増加、約６５％の増加～約７５％の増加、約６５％の増加～約７０％の増加、約７０％の増加～約１０，０００％の増加、約７０％の増加～約９，０００％の増加、約７０％の増加～約８，０００％の増加、約７０％の増加～約７，０００％の増加、約７０％の増加～約６，０００％の増加、約７０％の増加～約５，０００％の増加、約７０％の増加～約４，０００％の増加、約７０％の増加～約３，０００％の増加、約７０％の増加～約２，０００％の増加、約７０％の増加～約１，０００％の増加、約７０％の増加～約５００％の増加、約７０％の増加～約４５０％の増加、約７０％の増加～約４００％の増加、約７０％の増加～約３５０％の増加、約７０％の増加～約３００％の増加、約７０％の増加～約２５０％の増加、約７０％の増加～約２００％の増加、約７０％の増加～約１８０％の増加、約７０％の増加～約１６０％の増加、約７０％の増加～約１４０％の増加、約７０％の増加～約１２０％の増加、約７０％の増加～約１００％の増加、約７０％の増加～約９５％の増加、約７０％の増加～約９０％の増加、約７０％の増加～約８５％の増加、約７０％の増加～約８０％の増加、約７０％の増加～約７５％の増加、約７５％の増加～約１０，０００％の増加、約７５％の増加～約９，０００％の増加、約７５％の増加～約８，０００％の増加、約７５％の増加～約７，０００％の増加、約７５％の増加～約６，０００％の増加、約７５％の増加～約５，０００％の増加、約７５％の増加～約４，０００％の増加、約７５％の増加～約３，０００％の増加、約７５％の増加～約２，０００％の増加、約７５％の増加～約１，０００％の増加、約７５％の増加～約５００％の増加、約７５％の増加～約４５０％の増加、約７５％の増加～約４００％の増加、約７５％の増加～約３５０％の増加、約７５％の増加～約３００％の増加、約７５％の増加～約２５０％の増加、約７５％の増加～約２００％の増加、約７５％の増加～約１８０％の増加、約７５％の増加～約１６０％の増加、約７５％の増加～約１４０％の増加、約７５％の増加～約１２０％の増加、約７５％の増加～約１００％の増加、約７５％の増加～約９５％の増加、約７５％の増加～約９０％の増加、約７５％の増加～約８５％の増加、約７５％の増加～約８０％、約８０％の増加～約１０，０００％の増加、約８０％の増加～約９，０００％の増加、約８０％の増加～約８，０００％の増加、約８０％の増加～約７，０００％の増加、約８０％の増加～約６，０００％の増加、約８０％の増加～約５，０００％の増加、約８０％の増加～約４，０００％の増加、約８０％の増加～約３，０００％の増加、約８０％の増加～約２，０００％の増加、約８０％の増加～約１，０００％の増加、増加、約８０％の増加～約５００％の増加、約８０％の増加～約４５０％の増加、約８０％の増加～約４００％の増加、約８０％の増加～約３５０％の増加、約８０％の増加～約３００％の増加、約８０％の増加～約２５０％の増加、約８０％の増加～約２００％の増加、約８０％の増加～約１８０％の増加、約８０％の増加～約１６０％の増加、約８０％の増加～約１４０％の増加、約８０％の増加～約１２０％の増加、約８０％の増加～約１００％の増加、約８０％の増加～約９５％の増加、約８０％の増加～約９０％の増加、約８０％の増加～約８５％の増加、約８５％の増加～約１０，０００％の増加、約８５％の増加～約９，０００％の増加、約８５％の増加～約８，０００％の増加、約８５％の増加～約７，０００％の増加、約８５％の増加～約６，０００％の増加、約８５％の増加～約５，０００％の増加、約８５％の増加～約４，０００％の増加、約８５％の増加～約３，０００％の増加、約８５％の増加～約２，０００％の増加、約８５％の増加～約１，０００％の増加、約８５％の増加～約５００％の増加、約８５％の増加～約４５０％の増加、約８５％の増加～約４００％の増加、約８５％の増加～約３５０％の増加、約８５％の増加～約３００％の増加、約８５％の増加～約２５０％の増加、約８５％の増加～約２００％の増加、約８５％の増加～約１８０％の増加、約８５％の増加～約１６０％の増加、約８５％の増加～約１４０％の増加、約８５％の増加～約１２０％の増加、約８５％の増加～約１００％の増加、約８５％の増加～約９５％の増加、約８５％の増加～約９０％の増加、約９０％の増加～約１０，０００％の増加、約９０％の増加～約９，０００％の増加、約９０％の増加～約８，０００％の増加、約９０％の増加～約７，０００％の増加、約９０％の増加～約６，０００％の増加、約９０％の増加～約５，０００％の増加、約９０％の増加～約４，０００％の増加、約９０％の増加～約３，０００％の増加、約９０％の増加～約２，０００％の増加、約９０％の増加～約１，０００％の増加、約９０％の増加～約５００％の増加、約９０％の増加～約４５０％の増加、約９０％の増加～約４００％の増加、約９０％の増加～約３５０％の増加、約９０％の増加～約３００％の増加、約９０％の増加～約２５０％の増加、約９０％の増加～約２００％の増加、約９０％の増加～約１８０％の増加、約９０％の増加～約１６０％の増加、約９０％の増加～約１４０％の増加、約９０％の増加～約１２０％の増加、約９０％の増加～約１００％の増加、約９０％の増加～約９５％の増加、約９５％の増加～約１０，０００％の増加、約９５％の増加～約９，０００％の増加、約９５％の増加～約８，０００％の増加、約９５％の増加～約７，０００％の増加、約９５％の増加～約６，０００％の増加、約９５％の増加～約５，０００％の増加、約９５％の増加～約４，０００％の増加、約９５％の増加～約３，０００％の増加、約９５％の増加～約２，０００％の増加、約９５％の増加～約１，０００％の増加、約９５％の増加～約５００％の増加、約９５％の増加～約４５０％の増加、約９５％の増加～約４００％の増加、約９５％の増加～約３５０％の増加、約９５％の増加～約３００％の増加、約９５％の増加～約２５０％の増加、約９５％の増加～約２００％の増加、約９５％の増加～約１８０％の増加、約９５％の増加～約１６０％の増加、約９５％の増加～約１４０％の増加、約９５％の増加～約１２０％の増加、約９５％の増加～約１００％の増加、約１００％の増加～約１０，０００％の増加、約１００％の増加～約９，０００％の増加、約１００％の増加～約８，０００％の増加、約１００％の増加～約７，０００％の増加、約１００％の増加～約６，０００％の増加、約１００％の増加～約５，０００％の増加、約１００％の増加～約４，０００％の増加、約１００％の増加～約３，０００％の増加、約１００％の増加～約２，０００％の増加、約１００％の増加～約１，０００％の増加、約１００％の増加～約５００％の増加、約１００％の増加～約４５０％の増加、約１００％の増加～約４００％の増加、約１００％の増加～約３５０％の増加、約１００％の増加～約３００％の増加、約１００％の増加～約２５０％の増加、約１００％の増加～約２００％の増加、約１００％の増加～約１８０％の増加、約１００％の増加～約１６０％の増加、約１００％の増加～約１４０％の増加、約１００％の増加～約１２０％の増加、約１２０％の増加～約１０，０００％の増加、約１２０％の増加～約９，０００％の増加、約１２０％の増加～約８，０００％の増加、約１２０％の増加～約７，０００％の増加、約１２０％の増加～約６，０００％の増加、約１２０％の増加～約５，０００％の増加、約１２０％の増加～約４，０００％の増加、約１２０％の増加～約３，０００％の増加、約１２０％の増加～約２，０００％の増加、約１２０％の増加～約１，０００％の増加、約１２０％の増加～約５００％の増加、約１２０％の増加～約４５０％の増加、約１２０％の増加～約４００％の増加、約１２０％の増加～約３５０％の増加、約１２０％の増加～約３００％の増加、約１２０％の増加～約２５０％の増加、約１２０％の増加～約２００％の増加、約１２０％の増加～約１８０％の増加、約１２０％の増加～約１６０％の増加、約１２０％の増加～約１４０％の増加、
約１４０％の増加～約１０，０００％の増加、約１４０％の増加～約９，０００％の増加、約１４０％の増加～約８，０００％の増加、約１４０％の増加～約７，０００％の増加、約１４０％の増加～約６，０００％の増加、約１４０％の増加～約５，０００％の増加、約１４０％の増加～約４，０００％の増加、約１４０％の増加～約３，０００％の増加、約１４０％の増加～約２，０００％の増加、約１４０％の増加～約１，０００％の増加、約１４０％の増加～約５００％の増加、約１４０％の増加～約４５０％の増加、約１４０％の増加～約４００％の増加、約１４０％の増加～約３５０％の増加、約１４０％の増加～約３００％の増加、約１４０％の増加～約２５０％の増加、約１４０％の増加～約２００％の増加、約１４０％の増加～約１８０％の増加、約１４０％の増加～約１６０％の増加、約１６０％の増加～約１０，０００％の増加、約１６０％の増加～約９，０００％の増加、約１６０％の増加～約８，０００％の増加、約１６０％の増加～約７，０００％の増加、約１６０％の増加～約６，０００％の増加、約１６０％の増加～約５，０００％の増加、約１６０％の増加～約４，０００％の増加、約１６０％の増加～約３，０００％の増加、約１６０％の増加～約２，０００％の増加、約１６０％の増加～約１，０００％の増加、約１６０％の増加～約５００％の増加、約１６０％の増加～約４５０％の増加、約１６０％の増加～約４００％の増加、約１６０％の増加～約３５０％の増加、約１６０％の増加～約３００％の増加、約１６０％の増加～約２５０％の増加、約１６０％の増加～約２００％の増加、約１６０％の増加～約１８０％の増加、約１８０％の増加～約１０，０００％の増加、約１８０％の増加～約９，０００％の増加、約１８０％の増加～約８，０００％の増加、約１８０％の増加～約７，０００％の増加、約１８０％の増加～約６，０００％の増加、約１８０％の増加～約５，０００％の増加、約１８０％の増加～約４，０００％の増加、約１８０％の増加～約３，０００％の増加、約１８０％の増加～約２，０００％の増加、約１８０％の増加～約１，０００％の増加、約１８０％の増加～約５００％の増加、約１８０％の増加～約４５０％の増加、約１８０％の増加～約４００％の増加、約１８０％の増加～約３５０％の増加、約１８０％の増加～約３００％の増加、約１８０％の増加～約２５０％の増加、約１８０％の増加～約２００％の増加、約２００％の増加～約１０，０００％の増加、約２００％の増加～約９，０００％の増加、約２００％の増加～約８，０００％の増加、約２００％の増加～約７，０００％の増加、約２００％の増加～約６，０００％の増加、約２００％の増加～約５，０００％の増加、約２００％の増加～約４，０００％の増加、約２００％の増加～約３，０００％の増加、約２００％の増加～約２，０００％の増加、約２００％の増加～約１，０００％の増加、約２００％の増加～約５００％の増加、約２００％の増加～約４５０％の増加、約２００％の増加～約４００％の増加、約２００％の増加～約３５０％の増加、約２００％の増加～約３００％の増加、約２００％の増加～約２５０％の増加、約２５０％の増加～約１０，０００％の増加、約２５０％の増加～約９，０００％の増加、約２５０％の増加～約８，０００％の増加、約２５０％の増加～約７，０００％の増加、約２５０％の増加～約６，０００％の増加、約２５０％の増加～約５，０００％の増加、約２５０％の増加～約４，０００％の増加、約２５０％の増加～約３，０００％の増加、約２５０％の増加～約２，０００％の増加、約２５０％の増加～約１，０００％の増加、約２５０％の増加～約５００％の増加、約２５０％の増加～約４５０％の増加、約２５０％の増加～約４００％の増加、約２５０％の増加～約３５０％の増加、約２５０％の増加～約３００％の増加、約３００％の増加～約１０，０００％の増加、約３００％の増加～約９，０００％の増加、約３００％の増加～約８，０００％の増加、約３００％の増加～約７，０００％の増加、約３００％の増加～約６，０００％の増加、約３００％の増加～約５，０００％の増加、約３００％の増加～約４，０００％の増加、約３００％の増加～約３，０００％の増加、約３００％の増加～約２，０００％の増加、約３００％の増加～約１，０００％の増加、約３００％の増加～約５００％の増加、約３００％の増加～約４５０％の増加、約３００％の増加～約４００％の増加、約３００％の増加～約３５０％の増加、約３５０％の増加～約１０，０００％の増加、約３５０％の増加～約９，０００％の増加、約３５０％の増加～約８，０００％の増加、約３５０％の増加～約７，０００％の増加、約３５０％の増加～約６，０００％の増加、約３５０％の増加～約５，０００％の増加、約３５０％の増加～約４，０００％の増加、約３５０％の増加～約３，０００％の増加、約３５０％の増加～約２，０００％の増加、約３５０％の増加～約１，０００％の増加、約３５０％の増加～約５００％の増加、約３５０％の増加～約４５０％の増加、約３５０％の増加～約４００％の増加、約４００％の増加～約１０，０００％の増加、約４００％の増加～約９，０００％の増加、約４００％の増加～約８，０００％の増加、約４００％の増加～約７，０００％の増加、約４００％の増加～約６，０００％の増加、約４００％の増加～約５，０００％の増加、約４００％の増加～約４，０００％の増加、約４００％の増加～約３，０００％の増加、約４００％の増加～約２，０００％の増加、約４００％の増加～約１，０００％の増加、約４００％の増加～約５００％の増加、約４００％の増加～約４５０％の増加、約４５０％の増加～約１０，０００％の増加、約４５０％の増加～約９，０００％の増加、約４５０％の増加～約８，０００％の増加、約４５０％の増加～約７，０００％の増加、約４５０％の増加～約６，０００％の増加、約４５０％の増加～約５，０００％の増加、約４５０％の増加～約４，０００％の増加、約４５０％の増加～約３，０００％の増加、約４５０％の増加～約２，０００％の増加、約４５０％の増加～約１，０００％の増加、約４５０％の増加～約５００％の増加、約５００％の増加～約１０，０００％の増加、約５００％の増加～約９，０００％の増加、約５００％の増加～約８，０００％の増加、約５００％の増加～約７，０００％の増加、約５００％の増加～約６，０００％の増加、約５００％の増加～約５，０００％の増加、約５００％の増加～約４，０００％の増加、約５００％の増加～約３，０００％の増加、約５００％の増加～約２，０００％の増加、約５００％の増加～約１，０００％の増加、約１，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約１，０００％の増加～約９，０００％の増加、約１，０００％の増加～約８，０００％の増加、約１，０００％の増加～約７，０００％の増加、約１，０００％の増加～約６，０００％の増加、約１，０００％の増加～約５，０００％の増加、約１，０００％の増加～約４，０００％の増加、約１，０００％の増加～約３，０００％の増加、約１，０００％の増加～約２，０００％の増加、約２，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約２，０００％の増加～約９，０００％の増加、約２，０００％の増加～約８，０００％の増加、約２，０００％の増加～約７，０００％の増加、約２，０００％の増加～約６，０００％の増加、約２，０００％の増加～約５，０００％の増加、約２，０００％の増加～約４，０００％の増加、約２，０００％の増加～約３，０００％の増加、約３，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約３，０００％の増加～約９，０００％の増加、約３，０００％の増加～約８，０００％の増加、約３，０００％の増加～約７，０００％の増加、約３，０００％の増加～約６，０００％の増加、約３，０００％の増加～約５，０００％の増加、約３，０００％の増加～約４，０００％の増加、約４，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約４，０００％の増加～約９，０００％の増加、約４，０００％の増加～約８，０００％の増加、約４，０００％の増加～約７，０００％の増加、約４，０００％の増加～約６，０００％の増加、約４，０００％の増加～約５，０００％の増加、約５，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約５，０００％の増加～約９，０００％の増加、約５，０００％の増加～約８，０００％の増加、約５，０００％の増加～約７，０００％の増加、約５，０００％の増加～約６，０００％の増加、約６，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約６，０００％の増加～約９，０００％の増加、約６，０００％の増加～約８，０００％の増加、約６，０００％の増加～約７，０００％の増加、約７，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約７，０００％の増加～約９，０００％の増加、約７，０００％の増加～約８，０００％の増加、約８，０００％の増加～約１０，０００％の増加、約８，０００％の増加～約９，０００％の増加、または９，０００％の増加～約１０，０００％の増加）をもたらし得る。
本明細書本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれか）を含む組成物は、同量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載される例示的な対照ＡＢＰＣのいずれか）を含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞（例えば、本明細書に記載される例示的な標的哺乳動物細胞のいずれか）における毒素放出の増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも０．１倍の増加、少なくとも０．２倍の増加、少なくとも０．３倍の増加、少なくとも０．４倍の増加、少なくとも０．５倍の増加、少なくとも０．６倍の増加、少なくとも０．７倍の増加、少なくとも０．８倍の増加、少なくとも０．９倍の増加、少なくとも１．０倍の増加、少なくとも１．２倍の増加、少なくとも１．４倍の増加、少なくとも１．５倍の増加、少なくとも１．６倍の増加、少なくとも１．８倍の増加、少なくとも２．０倍の増加、少なくとも２．２倍の増加、少なくとも２．４倍の増加、少なくとも２．５倍の増加、少なくとも２．６倍の増加、少なくとも２．８倍の増加、少なくとも３．０倍の増加、少なくとも３．５倍の増加、少なくとも４．０倍の増加、少なくとも４．５倍の増加、少なくとも５．０倍の増加、少なくとも５．５倍の増加、少なくとも６．０倍の増加、少なくとも６．５倍の増加、少なくとも７．０倍の増加、少なくとも７．５倍の増加、少なくとも８．０倍の増加、少なくとも８．５倍の増加、少なくとも９．０倍の増加、少なくとも９．５倍の増加、少なくとも１０倍の増加、少なくとも１５倍の増加、少なくとも２０倍の増加、少なくとも２５倍の増加、少なくとも３０倍の増加、少なくとも３５倍の増加、少なくとも４０倍の増加、少なくとも４５倍の増加、少なくとも５０倍の増加、少なくとも５５倍の増加、少なくとも６０倍の増加、少なくとも６５倍の増加、少なくとも７０倍の増加、少なくとも７５倍の増加、少なくとも８０倍の増加、少なくとも８５倍の増加、少なくとも９０倍の増加、少なくとも９５倍の増加、または少なくとも１００倍の増加、または約０．１倍の増加～約１００倍の増加、約０．１倍の増加～約９０倍の増加、約０．１倍の増加～約８０倍の増加、約０．１倍の増加～約７０倍の増加、約０．１倍の増加～約６０倍の増加、約０．１倍の増加～約５０倍の増加、約０．１倍の増加～約４０倍の増加、約０．１倍の増加～約３０倍の増加、約０．１倍の増加～約２０倍の増加、約０．１倍の増加～約１０倍の増加、約０．１倍の増加～約９．５倍の増加、約０．１倍の増加～約９．０倍の増加、約０．１倍の増加～約８．５倍の増加、約０．１倍の増加～約８．０倍の増加、約０．１倍の増加～約７．５倍の増加、約０．１倍の増加～約７．０倍の増加、約０．１倍の増加～約６．５倍の増加、約０．１倍の増加～約６．０倍の増加、約０．１倍の増加～約５．５倍の増加、約０．１倍の増加～約５．０倍の増加、約０．１倍の増加～約４．５倍の増加、約０．１倍の増加～約４．０倍の増加、約０．１倍の増加～約３．５倍の増加、約０．１倍の増加～約３．０倍の増加、約０．１倍の増加～約２．８倍の増加、約０．１倍の増加～約２．６倍の増加、約０．１倍の増加～約２．５倍の増加、約０．１倍の増加～約２．４倍の増加、約０．１倍の増加～約２．２倍の増加、約０．１倍の増加～約２．０倍の増加、約０．１倍の増加～約１．８倍の増加、約０．１倍の増加～約１．６倍の増加、約０．１倍の増加～約１．５倍の増加、約０．１倍の増加～約１．４倍の増加、約０．１倍の増加～約１．２倍の増加、約０．１倍の増加～約１．０倍の増加、約０．１倍の増加～約０．９倍の増加、約０．１倍の増加～約０．８倍の増加、約０．１倍の増加～約０．７倍の増加、約０．１倍の増加～約０．６倍の増加、約０．１倍の増加～約０．５倍の増加、約０．１倍の増加～約０．４倍の増加、約０．１倍の増加～約０．３倍の増加、約０．２倍の増加～約１００倍の増加、約０．２倍の増加～約９０倍の増加、約０．２倍の増加～約８０倍の増加、約０．２倍の増加～約７０倍の増加、約０．２倍の増加～約６０倍の増加、約０．２倍の増加～約５０倍の増加、約０．２倍の増加～約４０倍の増加、約０．２倍の増加～約３０倍の増加、約０．２倍の増加～約２０倍の増加、約０．２倍の増加～約１０倍の増加、約０．２倍の増加～約９．５倍の増加、約０．２倍の増加～約９．０倍の増加、約０．２倍の増加～約８．５倍の増加、約０．２倍の増加～約８．０倍の増加、約０．２倍の増加～約７．５倍の増加、約０．２倍の増加～約７．０倍の増加、約０．２倍の増加～約６．５倍の増加、約０．２倍の増加～約６．０倍の増加、約０．２倍の増加～約５．５倍の増加、約０．２倍の増加～約５．０倍の増加、約０．２倍の増加～約４．５倍の増加、約０．２倍の増加～約４．０倍の増加、約０．２倍の増加～約３．５倍の増加、約０．２倍の増加～約３．０倍の増加、約０．２倍の増加～約２．８倍の増加、約０．２倍の増加～約２．６倍の増加、約０．２倍の増加～約２．５倍の増加、約０．２倍の増加～約２．４倍の増加、約０．２倍の増加～約２．２倍の増加、約０．２倍の増加～約２．０倍の増加、約０．２倍の増加～約１．８倍の増加、約０．２倍の増加～約１．６倍の増加、約０．２倍の増加～約１．５倍の増加、約０．２倍の増加～約１．４倍の増加、約０．２倍の増加～約１．２倍の増加、約０．２倍の増加～約１．０倍の増加、約０．２倍の増加～約０．９倍の増加、約０．２倍の増加～約０．８倍の増加、約０．２倍の増加～約０．７倍の増加、約０．２倍の増加～約０．６倍の増加、約０．２倍の増加～約０．５倍の増加、約０．２倍の増加～約０．４倍の増加、約０．３倍の増加～約１００倍の増加、約０．３倍の増加～約９０倍の増加、約０．３倍の増加～約８０倍の増加、約０．３倍の増加～約７０倍の増加、約０．３倍の増加～約６０倍の増加、約０．３倍の増加～約５０倍の増加、約０．３倍の増加～約４０倍の増加、約０．３倍の増加～約３０倍の増加、約０．３倍の増加～約２０倍の増加、約０．３倍の増加～約１０倍の増加、約０．３倍の増加～約９．５倍の増加、約０．３倍の増加～約９．０倍の増加、約０．３倍の増加～約８．５倍の増加、約０．３倍の増加～約８．０倍の増加、約０．３倍の増加～約７．５倍の増加、約０．３倍の増加～約７．０倍の増加、約０．３倍の増加～約６．５倍の増加、約０．３倍の増加～約６．０倍の増加、約０．３倍の増加～約５．５倍の増加、約０．３倍の増加～約５．０倍の増加、約０．３倍の増加～約４．５倍の増加、約０．３倍の増加～約４．０倍の増加、約０．３倍の増加～約３．５倍の増加、約０．３倍の増加～約３．０倍の増加、約０．３倍の増加～約２．８倍の増加、約０．３倍の増加～約２．６倍の増加、約０．３倍の増加～約２．５倍の増加、約０．３倍の増加～約２．４倍の増加、約０．３倍の増加～約２．２倍の増加、約０．３倍の増加～約２．０倍の増加、約０．３倍の増加～約１．８倍の増加、約０．３倍の増加～約１．６倍の増加、約０．３倍の増加～約１．５倍の増加、約０．３倍の増加～約１．４倍の増加、約０．３倍の増加～約１．２倍の増加、約０．３倍の増加～約１．０倍の増加、約０．３倍の増加～約０．９倍の増加、約０．３倍の増加～約０．８倍の増加、約０．３倍の増加～約０．７倍の増加、約０．３倍の増加～約０．６倍の増加、約０．３倍の増加～約０．５倍の増加、約０．４倍の増加～約１００倍の増加、約０．４倍の増加～約９０倍の増加、約０．４倍の増加～約８０倍の増加、約０．４倍の増加～約７０倍の増加、約０．４倍の増加～約６０倍の増加、約０．４倍の増加～約５０倍の増加、約０．４倍の増加～約４０倍の増加、約０．４倍の増加～約３０倍の増加、約０．４倍の増加～約２０倍の増加、約０．４倍の増加～約１０倍の増加、約０．４倍の増加～約９．５倍の増加、約０．４倍の増加～約９．０倍の増加、約０．４倍の増加～約８．５倍の増加、約０．４倍の増加～約８．０倍の増加、約０．４倍の増加～約７．５倍の増加、約０．４倍の増加～約７．０倍の増加、約０．４倍の増加～約６．５倍の増加、約０．４倍の増加～約６．０倍の増加、約０．４倍の増加～約５．５倍の増加、約０．４倍の増加～約５．０倍の増加、約０．４倍の増加～約４．５倍の増加、約０．４倍の増加～約４．０倍の増加、約０．４倍の増加～約３．５倍の増加、約０．４倍の増加～約３．０倍の増加、約０．４倍の増加～約２．８倍の増加、約０．４倍の増加～約２．６倍の増加、約０．４倍の増加～約２．５倍の増加、約０．４倍の増加～約２．４倍の増加、約０．４倍の増加～約２．２倍の増加、約０．４倍の増加～約２．０倍の増加、約０．４倍の増加～約１．８倍の増加、約０．４倍の増加～約１．６倍の増加、約０．４倍の増加～約１．５倍の増加、約０．４倍の増加～約１．４倍の増加、約０．４倍の増加～約１．２倍の増加、約０．４倍の増加～約１．０倍の増加、約０．４倍の増加～約０．９倍の増加、約０．４倍の増加～約０．８倍の増加、約０．４倍の増加～約０．７倍の増加、約０．４倍の増加～約０．６倍の増加、
約０．５倍の増加～約１００倍の増加、約０．５倍の増加～約９０倍の増加、約０．５倍の増加～約８０倍の増加、約０．５倍の増加～約７０倍の増加、約０．５倍の増加～約６０倍の増加、約０．５倍の増加～約５０倍の増加、約０．５倍の増加～約４０倍の増加、約０．５倍の増加～約３０倍の増加、約０．５倍の増加～約２０倍の増加、約０．５倍の増加～約１０倍の増加、約０．５倍の増加～約９．５倍の増加、約０．５倍の増加～約９．０倍の増加、約０．５倍の増加～約８．５倍の増加、約０．５倍の増加～約８．０倍の増加、約０．５倍の増加～約７．５倍の増加、約０．５倍の増加～約７．０倍の増加、約０．５倍の増加～約６．５倍の増加、約０．５倍の増加～約６．０倍の増加、約０．５倍の増加～約５．５倍の増加、約０．５倍の増加～約５．０倍の増加、約０．５倍の増加～約４．５倍の増加、約０．５倍の増加～約４．０倍の増加、約０．５倍の増加～約３．５倍の増加、約０．５倍の増加～約３．０倍の増加、約０．５倍の増加～約２．８倍の増加、約０．５倍の増加～約２．６倍の増加、約０．５倍の増加～約２．５倍の増加、約０．５倍の増加～約２．４倍の増加、約０．５倍の増加～約２．２倍の増加、約０．５倍の増加～約２．０倍の増加、約０．５倍の増加～約１．８倍の増加、約０．５倍の増加～約１．６倍の増加、約０．５倍の増加～約１．５倍の増加、約０．５倍の増加～約１．４倍の増加、約０．５倍の増加～約１．２倍の増加、約０．５倍の増加～約１．０倍の増加、約０．５倍の増加～約０．９倍の増加、約０．５倍の増加～約０．８倍の増加、約０．５倍の増加～約０．７倍の増加、約０．６倍の増加～約１００倍の増加、約０．６倍の増加～約９０倍の増加、約０．６倍の増加～約８０倍の増加、約０．６倍の増加～約７０倍の増加、約０．６倍の増加～約６０倍の増加、約０．６倍の増加～約５０倍の増加、約０．６倍の増加～約４０倍の増加、約０．６倍の増加～約３０倍の増加、約０．６倍の増加～約２０倍の増加、約０．６倍の増加～約１０倍の増加、約０．６倍の増加～約９．５倍の増加、約０．６倍の増加～約９．０倍の増加、約０．６倍の増加～約８．５倍の増加、約０．６倍の増加～約８．０倍の増加、約０．６倍の増加～約７．５倍の増加、約０．６倍の増加～約７．０倍の増加、約０．６倍の増加～約６．５倍の増加、約０．６倍の増加～約６．０倍の増加、約０．６倍の増加～約５．５倍の増加、約０．６倍の増加～約５．０倍の増加、約０．６倍の増加～約４．５倍の増加、約０．６倍の増加～約４．０倍の増加、約０．６倍の増加～約３．５倍の増加、約０．６倍の増加～約３．０倍の増加、約０．６倍の増加～約２．８倍の増加、約０．６倍の増加～約２．６倍の増加、約０．６倍の増加～約２．５倍の増加、約０．６倍の増加～約２．４倍の増加、約０．６倍の増加～約２．２倍の増加、約０．６倍の増加～約２．０倍の増加、約０．６倍の増加～約１．８倍の増加、約０．６倍の増加～約１．６倍の増加、約０．６倍の増加～約１．５倍の増加、約０．６倍の増加～約１．４倍の増加、約０．６倍の増加～約１．２倍の増加、約０．６倍の増加～約１．０倍の増加、約０．６倍の増加～約０．９倍の増加、約０．６倍の増加～約０．８倍の増加、約０．７倍の増加～約１００倍の増加、約０．７倍の増加～約９０倍の増加、約０．７倍の増加～約８０倍の増加、約０．７倍の増加～約７０倍の増加、約０．７倍の増加～約６０倍の増加、約０．７倍の増加～約５０倍の増加、約０．７倍の増加～約４０倍の増加、約０．７倍の増加～約３０倍の増加、約０．７倍の増加～約２０倍の増加、約０．７倍の増加～約１０倍の増加、約０．７倍の増加～約９．５倍の増加、約０．７倍の増加～約９．０倍の増加、約０．７倍の増加～約８．５倍の増加、約０．７倍の増加～約８．０倍の増加、約０．７倍の増加～約７．５倍の増加、約０．７倍の増加～約７．０倍の増加、約０．７倍の増加～約６．５倍の増加、約０．７倍の増加～約６．０倍の増加、約０．７倍の増加～約５．５倍の増加、約０．７倍の増加～約５．０倍の増加、約０．７倍の増加～約４．５倍の増加、約０．７倍の増加～約４．０倍の増加、約０．７倍の増加～約３．５倍の増加、約０．７倍の増加～約３．０倍の増加、約０．７倍の増加～約２．８倍の増加、約０．７倍の増加～約２．６倍の増加、約０．７倍の増加～約２．５倍の増加、約０．７倍の増加～約２．４倍の増加、約０．７倍の増加～約２．２倍の増加、約０．７倍の増加～約２．０倍の増加、約０．７倍の増加～約１．８倍の増加、約０．７倍の増加～約１．６倍の増加、約０．７倍の増加～約１．５倍の増加、約０．７倍の増加～約１．４倍の増加、約０．７倍の増加～約１．２倍の増加、約０．７倍の増加～約１．０倍の増加、約０．７倍の増加～約０．９倍の増加、約０．８倍の増加～約１００倍の増加、約０．８倍の増加～約９０倍の増加、約０．８倍の増加～約８０倍の増加、約０．８倍の増加～約７０倍の増加、約０．８倍の増加～約６０倍の増加、約０．８倍の増加～約５０倍の増加、約０．８倍の増加～約４０倍の増加、約０．８倍の増加～約３０倍の増加、約０．８倍の増加～約２０倍の増加、約０．８倍の増加～約１０倍の増加、約０．８倍の増加～約９．５倍の増加、約０．８倍の増加～約９．０倍の増加、約０．８倍の増加～約８．５倍の増加、約０．８倍の増加～約８．０倍の増加、約０．８倍の増加～約７．５倍の増加、約０．８倍の増加～約７．０倍の増加、約０．８倍の増加～約６．５倍の増加、約０．８倍の増加～約６．０倍の増加、約０．８倍の増加～約５．５倍の増加、約０．８倍の増加～約５．０倍の増加、約０．８倍の増加～約４．５倍の増加、約０．８倍の増加～約４．０倍の増加、約０．８倍の増加～約３．５倍の増加、約０．８倍の増加～約３．０倍の増加、約０．８倍の増加～約２．８倍の増加、約０．８倍の増加～約２．６倍の増加、約０．８倍の増加～約２．５倍の増加、約０．８倍の増加～約２．４倍の増加、約０．８倍の増加～約２．２倍の増加、約０．８倍の増加～約２．０倍の増加、約０．８倍の増加～約１．８倍の増加、約０．８倍の増加～約１．６倍の増加、約０．８倍の増加～約１．５倍の増加、約０．８倍の増加～約１．４倍の増加、約０．８倍の増加～約１．２倍の増加、約０．８倍の増加～約１．０倍の増加、約１．０倍の増加～約１００倍の増加、約１．０倍の増加～約９０倍の増加、約１．０倍の増加～約８０倍の増加、約１．０倍の増加～約７０倍の増加、約１．０倍の増加～約６０倍の増加、約１．０倍の増加～約５０倍の増加、約１．０倍の増加～約４０倍の増加、約１．０倍の増加～約３０倍の増加、約１．０倍の増加～約２０倍の増加、約１．０倍の増加～約１０倍の増加、約１．０倍の増加～約９．５倍の増加、約１．０倍の増加～約９．０倍の増加、約１．０倍の増加～約８．５倍の増加、約１．０倍の増加～約８．０倍の増加、約１．０倍の増加～約７．５倍の増加、約１．０倍の増加～約７．０倍の増加、約１．０倍の増加～約６．５倍の増加、約１．０倍の増加～約６．０倍の増加、約１．０倍の増加～約５．５倍の増加、約１．０倍の増加～約５．０倍の増加、約１．０倍の増加～約４．５倍の増加、約１．０倍の増加～約４．０倍の増加、約１．０倍の増加～約３．５倍の増加、約１．０倍の増加～約３．０倍の増加、約１．０倍の増加～約２．８倍の増加、約１．０倍の増加～約２．６倍の増加、約１．０倍の増加～約２．５倍の増加、約１．０倍の増加～約２．４倍の増加、約１．０倍の増加～約２．２倍の増加、約１．０倍の増加～約２．０倍の増加、約１．０倍の増加～約１．８倍の増加、約１．０倍の増加～約１．６倍の増加、約１．０倍の増加～約１．５倍の増加、約１．０倍の増加～約１．４倍の増加、約１．０倍の増加～約１．２倍の増加、
約１．２倍の増加～約１００倍の増加、約１．２倍の増加～約９０倍の増加、約１．２倍の増加～約８０倍の増加、約１．２倍の増加～約７０倍の増加、約１．２倍の増加～約６０倍の増加、約１．２倍の増加～約５０倍の増加、約１．２倍の増加～約４０倍の増加、約１．２倍の増加～約３０倍の増加、約１．２倍の増加～約２０倍の増加、約１．２倍の増加～約１０倍の増加、約１．２倍の増加～約９．５倍の増加、約１．２倍の増加～約９．０倍の増加、約１．２倍の増加～約８．５倍の増加、約１．２倍の増加～約８．０倍の増加、約１．２倍の増加～約７．５倍の増加、約１．２倍の増加～約７．０倍の増加、約１．２倍の増加～約６．５倍の増加、約１．２倍の増加～約６．０倍の増加、約１．２倍の増加～約５．５倍の増加、約１．２倍の増加～約５．０倍の増加、約１．２倍の増加～約４．５倍の増加、約１．２倍の増加～約４．０倍の増加、約１．２倍の増加～約３．５倍の増加、約１．２倍の増加～約３．０倍の増加、約１．２倍の増加～約２．８倍の増加、約１．２倍の増加～約２．６倍の増加、約１．２倍の増加～約２．５倍の増加、約１．２倍の増加～約２．４倍の増加、約１．２倍の増加～約２．２倍の増加、約１．２倍の増加～約２．０倍の増加、約１．２倍の増加～約１．８倍の増加、約１．２倍の増加～約１．６倍の増加、約１．２倍の増加～約１．５倍の増加、約１．２倍の増加～約１．４倍の増加、約１．４倍の増加～約１００倍の増加、約１．４倍の増加～約９０倍の増加、約１．４倍の増加～約８０倍の増加、約１．４倍の増加～約７０倍の増加、約１．４倍の増加～約６０倍の増加、約１．４倍の増加～約５０倍の増加、約１．４倍の増加～約４０倍の増加、約１．４倍の増加～約３０倍の増加、約１．４倍の増加～約２０倍の増加、約１．４倍の増加～約１０倍の増加、約１．４倍の増加～約９．５倍の増加、約１．４倍の増加～約９．０倍の増加、約１．４倍の増加～約８．５倍の増加、約１．４倍の増加～約８．０倍の増加、約１．４倍の増加～約７．５倍の増加、約１．４倍の増加～約７．０倍の増加、約１．４倍の増加～約６．５倍の増加、約１．４倍の増加～約６．０倍の増加、約１．４倍の増加～約５．５倍の増加、約１．４倍の増加～約５．０倍の増加、約１．４倍の増加～約４．５倍の増加、約１．４倍の増加～約４．０倍の増加、約１．４倍の増加～約３．５倍の増加、約１．４倍の増加～約３．０倍の増加、約１．４倍の増加～約２．８倍の増加、約１．４倍の増加～約２．６倍の増加、約１．４倍の増加～約２．５倍の増加、約１．４倍の増加～約２．４倍の増加、約１．４倍の増加～約２．２倍の増加、約１．４倍の増加～約２．０倍の増加、約１．４倍の増加～約１．８倍の増加、約１．４倍の増加～約１．６倍の増加、約１．６倍の増加～約１０倍の増加、約１．６倍の増加～約１００倍の増加、約１．６倍の増加～約９０倍の増加、約１．６倍の増加～約８０倍の増加、約１．６倍の増加～約７０倍の増加、約１．６倍の増加～約６０倍の増加、約１．６倍の増加～約５０倍の増加、約１．６倍の増加～約４０倍の増加、約１．６倍の増加～約３０倍の増加、約１．６倍の増加～約２０倍の増加、約１．６倍の増加～約９．５倍の増加、約１．６倍の増加～約９．０倍の増加、約１．６倍の増加～約８．５倍の増加、約１．６倍の増加～約８．０倍の増加、約１．６倍の増加～約７．５倍の増加、約１．６倍の増加～約７．０倍の増加、約１．６倍の増加～約６．５倍の増加、約１．６倍の増加～約６．０倍の増加、約１．６倍の増加～約５．５倍の増加、約１．６倍の増加～約５．０倍の増加、約１．６倍の増加～約４．５倍の増加、約１．６倍の増加～約４．０倍の増加、約１．６倍の増加～約３．５倍の増加、約１．６倍の増加～約３．０倍の増加、約１．６倍の増加～約２．８倍の増加、約１．６倍の増加～約２．６倍の増加、約１．６倍の増加～約２．５倍の増加、約１．６倍の増加～約２．４倍の増加、約１．６倍の増加～約２．２倍の増加、約１．６倍の増加～約２．０倍の増加、約１．６倍の増加～約１．８倍の増加、約１．８倍の増加～約１００倍の増加、約１．８倍の増加～約９０倍の増加、約１．８倍の増加～約８０倍の増加、約１．８倍の増加～約７０倍の増加、約１．８倍の増加～約６０倍の増加、約１．８倍の増加～約５０倍の増加、約１．８倍の増加～約４０倍の増加、約１．８倍の増加～約３０倍の増加、約１．８倍の増加～約２０倍の増加、約１．８倍の増加～約１０倍の増加、約１．８倍の増加～約９．５倍の増加、約１．８倍の増加～約９．０倍の増加、約１．８倍の増加～約８．５倍の増加、約１．８倍の増加～約８．０倍の増加、約１．８倍の増加～約７．５倍の増加、約１．８倍の増加～約７．０倍の増加、約１．８倍の増加～約６．５倍の増加、約１．８倍の増加～約６．０倍の増加、約１．８倍の増加～約５．５倍の増加、約１．８倍の増加～約５．０倍の増加、約１．８倍の増加～約４．５倍の増加、約１．８倍の増加～約４．０倍の増加、約１．８倍の増加～約３．５倍の増加、約１．８倍の増加～約３．０倍の増加、約１．８倍の増加～約２．８倍の増加、約１．８倍の増加～約２．６倍の増加、約１．８倍の増加～約２．５倍の増加、約１．８倍の増加～約２．４倍の増加、約１．８倍の増加～約２．２倍の増加、約１．８倍の増加～約２．０倍の増加、約２．０倍の増加～約１００倍の増加、約２．０倍の増加～約９０倍の増加、約２．０倍の増加～約８０倍の増加、約２．０倍の増加～約７０倍の増加、約２．０倍の増加～約６０倍の増加、約２．０倍の増加～約５０倍の増加、約２．０倍の増加～約４０倍の増加、約２．０倍の増加～約３０倍の増加、約２．０倍の増加～約２０倍の増加、約２．０倍の増加～約１０倍の増加、約２．０倍の増加～約９．５倍の増加、約２．０倍の増加～約９．０倍の増加、約２．０倍の増加～約８．５倍の増加、約２．０倍の増加～約８．０倍の増加、約２．０倍の増加～約７．５倍の増加、約２．０倍の増加～約７．０倍の増加、約２．０倍の増加～約６．５倍の増加、約２．０倍の増加～約６．０倍の増加、約２．０倍の増加～約５．５倍の増加、約２．０倍の増加～約５．０倍の増加、約２．０倍の増加～約４．５倍の増加、約２．０倍の増加～約４．０倍の増加、約２．０倍の増加～約３．５倍の増加、約２．０倍の増加～約３．０倍の増加、約２．０倍の増加～約２．８倍の増加、約２．０倍の増加～約２．６倍の増加、約２．０倍の増加～約２．５倍の増加、約２．０倍の増加～約２．４倍の増加、約２．０倍の増加～約２．２倍の増加、約２．２倍の増加～約１００倍の増加、約２．２倍の増加～約９０倍の増加、約２．２倍の増加～約８０倍の増加、約２．２倍の増加～約７０倍の増加、約２．２倍の増加～約６０倍の増加、約２．２倍の増加～約５０倍の増加、約２．２倍の増加～約４０倍の増加、約２．２倍の増加～約３０倍の増加、約２．２倍の増加～約２０倍の増加、約２．２倍の増加～約１０倍の増加、約２．２倍の増加～約９．５倍の増加、約２．２倍の増加～約９．０倍の増加、約２．２倍の増加～約８．５倍の増加、約２．２倍の増加～約８．０倍の増加、約２．２倍の増加～約７．５倍の増加、約２．２倍の増加～約７．０倍の増加、約２．２倍の増加～約６．５倍の増加、約２．２倍の増加～約６．０倍の増加、約２．２倍の増加～約５．５倍の増加、約２．２倍の増加～約５．０倍の増加、約２．２倍の増加～約４．５倍の増加、約２．２倍の増加～約４．０倍の増加、約２．２倍の増加～約３．５倍の増加、約２．２倍の増加～約３．０倍の増加、約２．２倍の増加～約２．８倍の増加、約２．２倍の増加～約２．６倍の増加、約２．２倍の増加～約２．５倍の増加、約２．２倍の増加～約２．４倍の増加、約２．４倍の増加～約１００倍の増加、約２．４倍の増加～約９０倍の増加、約２．４倍の増加～約８０倍の増加、約２．４倍の増加～約７０倍の増加、約２．４倍の増加～約６０倍の増加、約２．４倍の増加～約５０倍の増加、約２．４倍の増加～約４０倍の増加、約２．４倍の増加～約３０倍の増加、約２．４倍の増加～約２０倍の増加、約２．４倍の増加～約１０倍の増加、約２．４倍の増加～約９．５倍の増加、約２．４倍の増加～約９．０倍の増加、約２．４倍の増加～約８．５倍の増加、約２．４倍の増加～約８．０倍の増加、約２．４倍の増加～約７．５倍の増加、約２．４倍の増加～約７．０倍の増加、約２．４倍の増加～約６．５倍の増加、約２．４倍の増加～約６．０倍の増加、約２．４倍の増加～約５．５倍の増加、約２．４倍の増加～約５．０倍の増加、約２．４倍の増加～約４．５倍の増加、約２．４倍の増加～約４．０倍の増加、約２．４倍の増加～約３．５倍の増加、約２．４倍の増加～約３．０倍の増加、約２．４倍の増加～約２．８倍の増加、約２．４倍の増加～約２．６倍の増加、
約２．６倍の増加～約１００倍の増加、約２．６倍の増加～約９０倍の増加、約２．６倍の増加～約８０倍の増加、約２．６倍の増加～約７０倍の増加、約２．６倍の増加～約６０倍の増加、約２．６倍の増加～約５０倍の増加、約２．６倍の増加～約４０倍の増加、約２．６倍の増加～約３０倍の増加、約２．６倍の増加～約２０倍の増加、約２．６倍の増加～約１０倍の増加、約２．６倍の増加～約９．５倍の増加、約２．６倍の増加～約９．０倍の増加、約２．６倍の増加～約８．５倍の増加、約２．６倍の増加～約８．０倍の増加、約２．６倍の増加～約７．５倍の増加、約２．６倍の増加～約７．０倍の増加、約２．６倍の増加～約６．５倍の増加、約２．６倍の増加～約６．０倍の増加、約２．６倍の増加～約５．５倍の増加、約２．６倍の増加～約５．０倍の増加、約２．６倍の増加～約４．５倍の増加、約２．６倍の増加～約４．０倍の増加、約２．６倍の増加～約３．５倍の増加、約２．６倍の増加～約３．０倍の増加、約２．６倍の増加～約２．８倍の増加、約２．８倍の増加～約１００倍の増加、約２．８倍の増加～約９０倍の増加、約２．８倍の増加～約８０倍の増加、約２．８倍の増加～約７０倍の増加、約２．８倍の増加～約６０倍の増加、約２．８倍の増加～約５０倍の増加、約２．８倍の増加～約４０倍の増加、約２．８倍の増加～約３０倍の増加、約２．８倍の増加～約２０倍の増加、約２．８倍の増加～約１０倍の増加、約２．８倍の増加～約９．５倍の増加、約２．８倍の増加～約９．０倍の増加、約２．８倍の増加～約８．５倍の増加、約２．８倍の増加～約８．０倍の増加、約２．８倍の増加～約７．５倍の増加、約２．８倍の増加～約７．０倍の増加、約２．８倍の増加～約６．５倍の増加、約２．８倍の増加～約６．０倍の増加、約２．８倍の増加～約５．５倍の増加、約２．８倍の増加～約５．０倍の増加、約２．８倍の増加～約４．５倍の増加、約２．８倍の増加～約４．０倍の増加、約２．８倍の増加～約３．５倍の増加、約２．８倍の増加～約３．０倍の増加、約３．０倍の増加～約１００倍の増加、約３．０倍の増加～約９０倍の増加、約３．０倍の増加～約８０倍の増加、約３．０倍の増加～約７０倍の増加、約３．０倍の増加～約６０倍の増加、約３．０倍の増加～約５０倍の増加、約３．０倍の増加～約４０倍の増加、約３．０倍の増加～約３０倍の増加、約３．０倍の増加～約２０倍の増加、約３．０倍の増加～約１０倍の増加、約３．０倍の増加～約９．５倍の増加、約３．０倍の増加～約９．０倍の増加、約３．０倍の増加～約８．５倍の増加、約３．０倍の増加～約８．０倍の増加、約３．０倍の増加～約７．５倍の増加、約３．０倍の増加～約７．０倍の増加、約３．０倍の増加～約６．５倍の増加、約３．０倍の増加～約６．０倍の増加、約３．０倍の増加～約５．５倍の増加、約３．０倍の増加～約５．０倍の増加、約３．０倍の増加～約４．５倍の増加、約３．０倍の増加～約４．０倍の増加、約３．０倍の増加～約３．５倍の増加、約３．５倍の増加～約１００倍の増加、約３．５倍の増加～約９０倍の増加、約３．５倍の増加～約８０倍の増加、約３．５倍の増加～約７０倍の増加、約３．５倍の増加～約６０倍の増加、約３．５倍の増加～約５０倍の増加、約３．５倍の増加～約４０倍の増加、約３．５倍の増加～約３０倍の増加、約３．５倍の増加～約２０倍の増加、約３．５倍の増加～約１０倍の増加、約３．５倍の増加～約９．５倍の増加、約３．５倍の増加～約９．０倍の増加、約３．５倍の増加～約８．５倍の増加、約３．５倍の増加～約８．０倍の増加、約３．５倍の増加～約７．５倍の増加、約３．５倍の増加～約７．０倍の増加、約３．５倍の増加～約６．５倍の増加、約３．５倍の増加～約６．０倍の増加、約３．５倍の増加～約５．５倍の増加、約３．５倍の増加～約５．０倍の増加、約３．５倍の増加～約４．５倍の増加、約３．５倍の増加～約４．０倍の増加、約４．０倍の増加～約１００倍の増加、約４．０倍の増加～約９０倍の増加、約４．０倍の増加～約８０倍の増加、約４．０倍の増加～約７０倍の増加、約４．０倍の増加～約６０倍の増加、約４．０倍の増加～約５０倍の増加、約４．０倍の増加～約４０倍の増加、約４．０倍の増加～約３０倍の増加、約４．０倍の増加～約２０倍の増加、約４．０倍の増加～約１０倍の増加、約４．０倍の増加～約９．５倍の増加、約４．０倍の増加～約９．０倍の増加、約４．０倍の増加～約８．５倍の増加、約４．０倍の増加～約８．０倍の増加、約４．０倍の増加～約７．５倍の増加、約４．０倍の増加～約７．０倍の増加、約４．０倍の増加～約６．５倍の増加、約４．０倍の増加～約６．０倍の増加、約４．０倍の増加～約５．５倍の増加、約４．０倍の増加～約５．０倍の増加、約４．０倍の増加～約４．５倍の増加、約４．５倍の増加～約１００倍の増加、約４．５倍の増加～約９０倍の増加、約４．５倍の増加～約８０倍の増加、約４．５倍の増加～約７０倍の増加、約４．５倍の増加～約６０倍の増加、約４．５倍の増加～約５０倍の増加、約４．５倍の増加～約４０倍の増加、約４．５倍の増加～約３０倍の増加、約４．５倍の増加～約２０倍の増加、約４．５倍の増加～約１０倍の増加、約４．５倍の増加～約９．５倍の増加、約４．５倍の増加～約９．０倍の増加、約４．５倍の増加～約８．５倍の増加、約４．５倍の増加～約８．０倍の増加、約４．５倍の増加～約７．５倍の増加、約４．５倍の増加～約７．０倍の増加、約４．５倍の増加～約６．５倍の増加、約４．５倍の増加～約６．０倍の増加、約４．５倍の増加～約５．５倍の増加、約４．５倍の増加～約５．０倍の増加、約５．０倍の増加～約１００倍の増加、約５．０倍の増加～約９０倍の増加、約５．０倍の増加～約８０倍の増加、約５．０倍の増加～約７０倍の増加、約５．０倍の増加～約６０倍の増加、約５．０倍の増加～約５０倍の増加、約５．０倍の増加～約４０倍の増加、約５．０倍の増加～約３０倍の増加、約５．０倍の増加～約２０倍の増加、約５．０倍の増加～約１０倍の増加、約５．０倍の増加～約９．５倍の増加、約５．０倍の増加～約９．０倍の増加、約５．０倍の増加～約８．５倍の増加、約５．０倍の増加～約８．０倍の増加、約５．０倍の増加～約７．５倍の増加、約５．０倍の増加～約７．０倍の増加、約５．０倍の増加～約６．５倍の増加、約５．０倍の増加～約６．０倍の増加、約５．０倍の増加～約５．５倍の増加、約５．５倍の増加～約１００倍の増加、約５．５倍の増加～約９０倍の増加、約５．５倍の増加～約８０倍の増加、約５．５倍の増加～約７０倍の増加、約５．５倍の増加～約６０倍の増加、約５．５倍の増加～約５０倍の増加、約５．５倍の増加～約４０倍の増加、約５．５倍の増加～約３０倍の増加、約５．５倍の増加～約２０倍の増加、約５．５倍の増加～約１０倍の増加、約５．５倍の増加～約９．５倍の増加、約５．５倍の増加～約９．０倍の増加、約５．５倍の増加～約８．５倍の増加、約５．５倍の増加～約８．０倍の増加、約５．５倍の増加～約７．５倍の増加、約５．５倍の増加～約７．０倍の増加、約５．５倍の増加～約６．５倍の増加、約５．５倍の増加～約６．０倍の増加、約６．０倍の増加～約１００倍の増加、約６．０倍の増加～約９０倍の増加、約６．０倍の増加～約８０倍の増加、約６．０倍の増加～約７０倍の増加、約６．０倍の増加～約６０倍の増加、約６．０倍の増加～約５０倍の増加、約６．０倍の増加～約４０倍の増加、約６．０倍の増加～約３０倍の増加、約６．０倍の増加～約２０倍の増加、約６．０倍の増加～約１０倍の増加、約６．０倍の増加～約９．５倍の増加、約６．０倍の増加～約９．０倍の増加、約６．０倍の増加～約８．５倍の増加、約６．０倍の増加～約８．０倍の増加、約６．０倍の増加～約７．５倍の増加、約６．０倍の増加～約７．０倍の増加、約６．０倍の増加～約６．５倍の増加、約６．５倍の増加～約１００倍の増加、約６．５倍の増加～約９０倍の増加、約６．５倍の増加～約８０倍の増加、約６．５倍の増加～約７０倍の増加、約６．５倍の増加～約６０倍の増加、約６．５倍の増加～約５０倍の増加、約６．５倍の増加～約４０倍の増加、約６．５倍の増加～約３０倍の増加、約６．５倍の増加～約２０倍の増加、約６．５倍の増加～約１０倍の増加、約６．５倍の増加～約９．５倍の増加、約６．５倍の増加～約９．０倍の増加、約６．５倍の増加～約８．５倍の増加、約６．５倍の増加～約８．０倍の増加、約６．５倍の増加～約７．５倍の増加、約６．５倍の増加～約７．０倍の増加、約７．０倍の増加～約１００倍の増加、約７．０倍の増加～約９０倍の増加、約７．０倍の増加～約８０倍の増加、約７．０倍の増加～約７０倍の増加、約７．０倍の増加～約６０倍の増加、約７．０倍の増加～約５０倍の増加、約７．０倍の増加～約４０倍の増加、約７．０倍の増加～約３０倍の増加、約７．０倍の増加～約２０倍の増加、約７．０倍の増加～約１０倍の増加、約７．０倍の増加～約９．５倍の増加、約７．０倍の増加～約９．０倍の増加、約７．０倍の増加～約８．５倍の増加、約７．０倍の増加～約８．０倍の増加、約７．０倍の増加～約７．５倍の増加、約７．５倍の増加～約１００倍の増加、約７．５倍の増加～約９０倍の増加、約７．５倍の増加～約８０倍の増加、約７．５倍の増加～約７０倍の増加、約７．５倍の増加～約６０倍の増加、約７．５倍の増加～約５０倍の増加、約７．５倍の増加～約４０倍の増加、約７．５倍の増加～約３０倍の増加、約７．５倍の増加～約２０倍の増加、約７．５倍の増加～約１０倍の増加、約７．５倍の増加～約９．５倍の増加、約７．５倍の増加～約９．０倍の増加、約７．５倍の増加～約８．５倍の増加、約７．５倍の増加～約８．０倍の増加、約８．０倍の増加～約１００倍の増加、約８．０倍の増加～約９０倍の増加、約８．０倍の増加～約８０倍の増加、約８．０倍の増加～約７０倍の増加、約８．０倍の増加～約６０倍の増加、約８．０倍の増加～約５０倍の増加、約８．０倍の増加～約４０倍の増加、約８．０倍の増加～約３０倍の増加、約８．０倍の増加～約２０倍の増加、約８．０倍の増加～約１０倍の増加、約８．０倍の増加～約９．５倍の増加、約８．０倍の増加～約９．０倍の増加、約８．０倍の増加～約８．５倍の増加、
約８．５倍の増加～約１００倍の増加、約８．５倍の増加～約９０倍の増加、約８．５倍の増加～約８０倍の増加、約８．５倍の増加～約７０倍の増加、約８．５倍の増加～約６０倍の増加、約８．５倍の増加～約５０倍の増加、約８．５倍の増加～約４０倍の増加、約８．５倍の増加～約３０倍の増加、約８．５倍の増加～約２０倍の増加、約８．５倍の増加～約１０倍の増加、約８．５倍の増加～約９．５倍の増加、約８．５倍の増加～約９．０倍の増加、約９．０倍の増加～約１００倍の増加、約９．０倍の増加～約９０倍の増加、約９．０倍の増加～約８０倍の増加、約９．０倍の増加～約７０倍の増加、約９．０倍の増加～約６０倍の増加、約９．０倍の増加～約５０倍の増加、約９．０倍の増加～約４０倍の増加、約９．０倍の増加～約３０倍の増加、約９．０倍の増加～約２０倍の増加、約９．０倍の増加～約１０倍の増加、約９．０倍の増加～約９．５倍の増加、約９．５倍の増加～約１００倍の増加、約９．５倍の増加～約９０倍の増加、約９．５倍の増加～約８０倍の増加、約９．５倍の増加～約７０倍の増加、約９．５倍の増加～約６０倍の増加、約９．５倍の増加～約５０倍の増加、約９．５倍の増加～約４０倍の増加、約９．５倍の増加～約３０倍の増加、約９．５倍の増加～約２０倍の増加、約９．５倍の増加～約１０倍の増加、約１０倍の増加～約１００倍の増加、約１０倍の増加～約９０倍の増加、約１０倍の増加～約８０倍の増加、約１０倍の増加～約７０倍の増加、約１０倍の増加～約６０倍の増加、約１０倍の増加～約５０倍の増加、約１０倍の増加～約４０倍の増加、約１０倍の増加～約３０倍の増加、約１０倍の増加～約２０倍の増加、約２０倍の増加～約１００倍の増加、約２０倍の増加～約９０倍の増加、約２０倍の増加～約８０倍の増加、約２０倍の増加～約７０倍の増加、約２０倍の増加～約６０倍の増加、約２０倍の増加～約５０倍の増加、約２０倍の増加～約４０倍の増加、約２０倍の増加～約３０倍の増加、約３０倍の増加～約１００倍の増加、約３０倍の増加～約９０倍の増加、約３０倍の増加～約８０倍の増加、約３０倍の増加～約７０倍の増加、約３０倍の増加～約６０倍の増加、約３０倍の増加～約５０倍の増加、約３０倍の増加～約４０倍の増加、約４０倍の増加～約１００倍の増加、約４０倍の増加～約９０倍の増加、約４０倍の増加～約８０倍の増加、約４０倍の増加～約７０倍の増加、約４０倍の増加～約６０倍の増加、約４０倍の増加～約５０倍の増加、約５０倍の増加～約１００倍の増加、約５０倍の増加～約９０倍の増加、約５０倍の増加～約８０倍の増加、約５０倍の増加～約７０倍の増加、約５０倍の増加～約６０倍の増加、約６０倍の増加～約１００倍の増加、約６０倍の増加～約９０倍の増加、約６０倍の増加～約８０倍の増加、約６０倍の増加～約７０倍の増加、約７０倍の増加～約１００倍の増加、約７０倍の増加～約９０倍の増加、約７０倍の増加～約８０倍の増加、約８０倍の増加～約１００倍の増加、約８０倍の増加～約９０倍の増加、または約９０倍の増加～約１００倍の増加）をもたらし得る。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれか）を含む組成物は、同量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載される例示的な対照ＡＢＰＣのいずれか）を含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷（例えば、本明細書に記載される例示的な標的哺乳動物細胞のいずれか）における増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも１％の増加、少なくとも２％の増加、少なくとも５％の増加、少なくとも１０％の増加、少なくとも１５％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも２５％の増加、少なくとも３０％の増加、少なくとも３５％の増加、少なくとも４０％の増加、少なくとも４５％の増加、少なくとも５０％の増加、少なくとも５５％の増加、少なくとも６０％の増加、少なくとも６５％の増加、少なくとも７０％の増加、少なくとも７５％の増加、少なくとも８０％の増加、少なくとも８５％の増加、少なくとも９０％の増加、少なくとも９５％の増加、少なくとも１００％の増加、少なくとも１２０％の増加、少なくとも１４０％の増加、少なくとも１６０％の増加、少なくとも１８０％の増加、少なくとも２００％の増加、少なくとも２５０％の増加、少なくとも３００％の増加、少なくとも３５０％の増加、少なくとも４００％の増加、少なくとも４５０％の増加、少なくとも５００％の増加、少なくとも１，０００％の増加、少なくとも２，０００％の増加、少なくとも３，０００％の増加、少なくとも４，０００％の増加、少なくとも５，０００％の増加、少なくとも６，０００％の増加、少なくとも７，０００％の増加、少なくとも８，０００％の増加、少なくとも９，０００％の増加、もしくは少なくとも１０，０００％の増加、または約１％の増加～約１０，０００％の増加（例えば、または本明細書に記載するこの範囲のサブ範囲のいずれか）をもたらし得る。
本明細書本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれか）を含む組成物は、同量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載される例示的な対照ＡＢＰＣのいずれか）を含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞殺傷（例えば、本明細書に記載される例示的な標的哺乳動物細胞のいずれか）の増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも０．１倍の増加、少なくとも０．２倍の増加、少なくとも０．３倍の増加、少なくとも０．４倍の増加、少なくとも０．５倍の増加、少なくとも０．６倍の増加、少なくとも０．７倍の増加、少なくとも０．８倍の増加、少なくとも０．９倍の増加、少なくとも１．０倍の増加、少なくとも１．２倍の増加、少なくとも１．４倍の増加、少なくとも１．５倍の増加、少なくとも１．６倍の増加、少なくとも１．８倍の増加、少なくとも２．０倍の増加、少なくとも２．２倍の増加、少なくとも２．４倍の増加、少なくとも２．５倍の増加、少なくとも２．６倍の増加、少なくとも２．８倍の増加、少なくとも３．０倍の増加、少なくとも３．５倍の増加、少なくとも４．０倍の増加、少なくとも４．５倍の増加、少なくとも５．０倍の増加、少なくとも５．５倍の増加、少なくとも６．０倍の増加、少なくとも６．５倍の増加、少なくとも７．０倍の増加、少なくとも７．５倍の増加、少なくとも８．０倍の増加、少なくとも８．５倍の増加、少なくとも９．０倍の増加、少なくとも９．５倍の増加、少なくとも１０倍の増加、少なくとも１５倍の増加、少なくとも２０倍の増加、少なくとも２５倍の増加、少なくとも３０倍の増加、少なくとも３５倍の増加、少なくとも４０倍の増加、少なくとも４０倍の増加、少なくとも４５倍の増加、少なくとも５０倍の増加、少なくとも５５倍の増加、少なくとも６０倍の増加、少なくとも６５倍の増加、少なくとも７０倍の増加、少なくとも８０倍の増加、少なくとも８５倍の増加、少なくとも９０倍の増加、少なくとも９５倍の増加、または少なくとも１００倍の増加、または約０．１倍の増加～約１００倍の増加（または本明細書に記載のこの範囲のいずれかのサブ範囲））をもたらし得る。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれかを含む組成物は（例えば、ＬＲＲＣ１５を表面に呈する標的哺乳動物細胞と接触すると）、同量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載される対照ＡＢＰＣのいずれか）を含む組成物のＩＣ５０と比較して（例えば、同一の標的哺乳動物細胞と接触すると）、ＩＣ５０（標的哺乳動物細胞の殺傷に関して）の減少（例えば、少なくとも１％の減少、少なくとも５％の減少、少なくとも１０％の減少、少なくとも１５％の減少、少なくとも２０％の減少、少なくとも２５％の減少、少なくとも３０％の減少、少なくとも３５％の減少、少なくとも４０％の減少、少なくとも４５％の減少、少なくとも５０％の減少、少なくとも５５％の減少、少なくとも６０％の減少、少なくとも６５％の減少、少なくとも７０％の減少、少なくとも７５％の減少、少なくとも８０％の減少、少なくとも８５％の減少、少なくとも９０％の減少、少なくとも９５％の減少、または少なくとも９９％の減少、約１％の減少～約９９％の減少、または本明細書に記載するこの範囲のサブ範囲のいずれか）をもたらす。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれかを含む組成物は（例えば、ＬＲＲＣ１５を表面に呈する標的哺乳動物細胞と接触すると）、例えば対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載される例示的な対照ＡＢＰＣのいずれか）と比較して、中性ｐＨ（約７．０～約８．０のｐＨ）でのＬＲＲＣ１５を表面に呈する標的哺乳動物細胞におけるＫＤの、同一の標的細胞上の中性ｐＨでのＩＣ５０に対する比の増加（例えば、少なくとも０．１倍の増加、少なくとも０．２倍の増加、少なくとも０．４倍の増加、少なくとも０．６倍の増加、少なくとも０．８倍の増加、少なくとも１倍の増加、少なくとも２倍の増加、少なくとも５倍の増加、少なくとも１０倍の増加、少なくとも１５倍の増加、少なくとも２０倍の増加、少なくとも２５倍の増加、少なくとも３０倍の増加、少なくとも３５倍の増加、少なくとも４０倍の増加、少なくとも４５倍の増加、少なくとも５０倍の増加、少なくとも５５倍の増加、少なくとも６０倍の増加、少なくとも６５倍の増加、少なくとも７０倍の増加、少なくとも７５倍の増加、少なくとも８０倍の増加、少なくとも８５倍の増加、少なくとも９０倍の増加、少なくとも９５倍の増加、もしくは少なくとも１００倍の増加、または約０．１倍の増加～約５００倍の増加（または本明細書に記載するこの範囲のサブ範囲のいずれか）をもたらし得る。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣを含む組成物（例えば、本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれか）は、同量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載される例示的な対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物と比較して、標的哺乳類動物細胞（例えば、本明細書に記載される例示的な標的哺乳類動物細胞のいずれか）におけるエンドリソソーム送達の増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも１％の増加、少なくとも２％の増加、少なくとも５％の増加、少なくとも１０％の増加、少なくとも１５％の増加、少なくとも２０％の増加、少なくとも２５％の増加、少なくとも３０％の増加、少なくとも３５％の増加、少なくとも４０％の増加、少なくとも４５％の増加、少なくとも５０％の増加、少なくとも５５％の増加、少なくとも６０％の増加、少なくとも６５％の増加、少なくとも７０％の増加、少なくとも７５％の増加、少なくとも８０％の増加、少なくとも８５％の増加、少なくとも９０％の増加、少なくとも９５％の増加、少なくとも１００％の増加、少なくとも１２０％の増加、少なくとも１４０％の増加、少なくとも１６０％の増加、少なくとも１８０％の増加、少なくとも２００％の増加、少なくとも２５０％の増加、少なくとも３００％の増加、少なくとも３５０％の増加、少なくとも４００％の増加、少なくとも４５０％の増加、少なくとも５００％の増加、少なくとも１，０００％の増加、少なくとも２，０００％の増加、少なくとも３，０００％の増加、少なくとも４，０００％の増加、少なくとも５，０００％の増加、少なくとも６，０００％の増加、少なくとも７，０００％の増加、少なくとも８，０００％の増加、少なくとも９，０００％の増加、もしくは少なくとも１０，０００％の増加、または約１％の増加～約１０，０００％の増加（例えば、または本明細書に記載するこの範囲のサブ範囲のいずれか））をもたらし得る。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣを含む組成物（例えば、本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれか）は、同量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載される例示的な対照ＡＢＰＣのうちのいずれか）を含む組成物と比較して、標的哺乳類動物細胞（例えば、本明細書に記載される例示的な標的哺乳類動物細胞のいずれか）におけるエンドリソソーム送達の増加（例えば、検出可能な増加）（例えば、少なくとも０．１倍の増加、少なくとも０．２倍の増加、少なくとも０．３倍の増加、少なくとも０．４倍の増加、少なくとも０．５倍の増加、少なくとも０．６倍の増加、少なくとも０．７倍の増加、少なくとも０．８倍の増加、少なくとも０．９倍の増加、少なくとも１．０倍の増加、少なくとも１．２倍の増加、少なくとも１．４倍の増加、少なくとも１．５倍の増加、少なくとも１．６倍の増加、少なくとも１．８倍の増加、少なくとも２．０倍の増加、少なくとも２．２倍の増加、少なくとも２．４倍の増加、少なくとも２．５倍の増加、少なくとも２．６倍の増加、少なくとも２．８倍の増加、少なくとも３．０倍の増加、少なくとも３．５倍の増加、少なくとも４．０倍の増加、少なくとも４．５倍の増加、少なくとも５．０倍の増加、少なくとも５．５倍の増加、少なくとも６．０倍の増加、少なくとも６．５倍の増加、少なくとも７．０倍の増加、少なくとも７．５倍の増加、少なくとも８．０倍の増加、少なくとも８．５倍の増加、少なくとも９．０倍の増加、少なくとも９．５倍の増加、少なくとも１０倍の増加、少なくとも１５倍の増加、少なくとも２０倍の増加、少なくとも２５倍の増加、少なくとも３０倍の増加、少なくとも３５倍の増加、少なくとも４０倍の増加、少なくとも４５倍の増加、少なくとも５０倍の増加、少なくとも５５倍の増加、少なくとも６０倍の増加、少なくとも６５倍の増加、少なくとも７０倍の増加、少なくとも７５倍の増加、少なくとも８０倍の増加、少なくとも８５倍の増加、少なくとも９０倍の増加、少なくとも９５倍の増加、または少なくとも１００倍の増加、または約０．１倍の増加～約１００倍の増加（または本明細書に記載のこの範囲のサブ範囲のいずれか）をもたらし得る。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの実施例では、標的哺乳類動物細胞は、ＦｃＲｎ受容体を発現しないか、または、ＦｃＲｎを発現する対照細胞（例えば、ＨＵＶＥＣ－ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社＃Ｃ００３５Ｃ）と比較して、ＦｃＲｎ受容体をより低い（例えば、検出可能に低い）レベル（例えば、少なくとも１％の減少、少なくとも２％の減少、少なくとも５％の減少、少なくとも１０％の減少、少なくとも１５％の減少、少なくとも２０％の減少、少なくとも２５％の減少、少なくとも３０％の減少、少なくとも３５％の減少、少なくとも４０％の減少、少なくとも４５％の減少、少なくとも５０％の減少、少なくとも５５％の減少、少なくとも６０％の減少、少なくとも６５％の減少、少なくとも７０％の減少、少なくとも７５％の減少、少なくとも８０％の減少、少なくとも８５％の減少、少なくとも９０％の減少、少なくとも９５％の減少、または少なくとも９９％の減少したレベル）で発現する。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、標的哺乳類動物細胞は、がん細胞である。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣが、標的哺乳類動物細胞に対し細胞傷害性または細胞増殖抑制性である。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣを含む組成物は（例えば、対象に投与すると）、同量の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載されるいずれかの対照ＡＢＰＣ）を含む組成物と比較して、標的細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５レベルの減少をそれほど生じさせない（例えば、１％の減少～約９９％の減少、または本明細書に記載するこの範囲のサブ範囲のいずれか）。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、組成物は、標的哺乳類動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさない。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣが、非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５およびヒトＬＲＲＣ１５と交差反応性である。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣが、非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ならびにラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５の一方または両方と交差反応性である。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣが、非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ラットＬＲＲＣ１５、およびマウスＬＲＲＣ１５と交差反応性である。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、ＡＢＰＣが、マウスＬＲＲＣ１５およびラットＬＲＲＣ１５と交差反応性である。本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、抗原結合ドメインは、旧世界ザル由来の細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のエピトープに結合する。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例は、第二の抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載されるいずれかの例示的抗原結合ドメイン）をさらに含み得る。
これらの方法の非限定的な態様は、以下に記載され、限定されることなく任意の組み合わせで使用され得る。これらの方法のさらなる態様は、当技術分野で公知である。
ＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープ
Ｌｅｕｃｉｎｅ Ｒｉｃｈ Ｒｅｐｅａｔ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ １５（ＬＲＲＣ１５）は、当該技術分野で公知の腫瘍抗原であり、腫瘍学における治療用抗体の標的である（Ｐｕｒｃｅｌｌ ｅｔ ａｌ（２０１８）“ＬＲＲＣ１５ Ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｓｔｒｏｍａｌ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７８（１４）：４０５９－４０７２）。成熟ヒトＬＲＲＣ１５の配列は、配列番号９に見出され得る。成熟ヒトＬＲＲＣ１５をコードするｃＤＮＡの配列は、配列番号１０に見出され得る。ＬＲＲＣ１５の細胞外ドメインの配列は、配列番号１１に見出され得る。ＬＲＲＣ１５の細胞外ドメインをコードするｃＤＮＡの配列は、配列番号１２に見出され得る。
抗原結合タンパク質構築物
本明細書に記載される抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）のいずれかは、単一のポリペプチドであり得るか、または二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、もしくは十個の（同一または異なる）ポリペプチドを含み得る。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドである一部の実施形態では、ＡＢＰＣは、単一の抗原結合ドメインまたは二つの抗原結合ドメインを含み得る。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであり、二つの抗原結合ドメインを含む一部の実施形態では、第一および第二の抗原結合ドメインは、互いに同一であっても、または異なっていてもよい（かつ同一または異なる抗原またはエピトープに特異的に結合することができる）。
ＡＢＰＣが単一ポリペプチドである一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインおよび第二の抗原結合ドメイン（存在する場合）はそれぞれ、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖの群から独立して選択し得る。ＡＢＰＣが単一ポリペプチドである一部の実施形態では、抗原結合タンパク質構築物は、ＢｉＴｅ、（ｓｃＦｖ）２、ナノボディ、ナノボディ－ＨＳＡ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、ＨＳＡｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＨＡＳ、タンデム－ｓｃＦｖ、Ａｄｎｅｃｔｉｎ、ＤＡＲＰｉｎ、フィブロネクチン、およびＤＥＰコンジュゲートであり得る。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドである場合に使用され得る抗原結合ドメインのさらなる例は、当技術分野で公知である。
ＶＨＨドメインは、ラクダ科動物に見出され得る単一の単量体可変抗体ドメインである。ＶＮＡＲドメインは、軟骨魚類に見出され得る単一の単量体可変抗体ドメインである。ＶＨＨドメインおよびＶＮＡＲドメインの非限定的な態様は、例えば、Ｃｒｏｍｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５：２５４３－２５５７，２０１６；Ｄｅ Ｇｅｎｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１８７－１９８，２００６；Ｄｅ Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３２：２６３－２７０，２０１４；Ｋｉｊａｎｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：１６１－１７４，２０１５；Ｋｏｖａｌｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１４：１５２７－１５３９，２０１４；Ｋｒａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．３８：２１－２８，２０１６；Ｍｕｊｉｃ－Ｄｅｌｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３５：２４７－２５５，２０１４；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ，Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４：２７７－３０２，２００１；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６：２３０－２３５，２００１；Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８２：７７５－７９７，２０１３；Ｒａｈｂａｒｉｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．４０：２９９－３３８，２０１１；Ｖａｎ Ａｕｄｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ ８：４０－４８，２０１６；Ｖａｎ Ｂｏｃｋｓｔａｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １０：１２１２－１２２４，２００９；Ｖｉｎｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．９１１：１５－２６，２０１２；およびＷｅｓｏｌｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８：１５７－１７４，２００９に記載されている。
ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであり、二つの抗原結合ドメインを含む一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインおよび第二の抗原結合ドメインは両方ともＶＨＨドメインとすることができるか、または少なくとも一方の抗原結合ドメインはＶＨＨドメインとすることができる。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであり、二つの抗原結合ドメインを含む一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインおよび第二の抗原結合ドメインは、両方ともＶＮＡＲドメインであるか、または少なくとも一方の抗原結合ドメインはＶＮＡＲドメインである。ＡＢＰＣが単一ポリペプチドである一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインはｓｃＦｖドメインである。ＡＢＰＣが単一のポリペプチドであり、二つの抗原結合ドメインを含む一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメインおよび第二の抗原結合ドメインは、両方ともｓｃＦｖドメインであるか、または少なくとも一方の抗原結合ドメインはｓｃＦｖドメインであり得る。
一部の実施形態では、ＡＢＰＣは、二以上のポリペプチド（例えば、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個のポリペプチド）を含み得る。ＡＢＰＣが二以上のポリペプチドを含む一部の実施形態では、二以上のポリペプチドのうち二個、三個、四個、五個、または六個のポリペプチドが同一であり得る。
ＡＢＰＣが二以上のポリペプチド（例えば、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、または十個のポリペプチド）を含む一部の実施形態では、ＡＢＰＣの二以上のポリペプチドが、一つまたは複数の抗原結合ドメイン、例えば、抗体の抗原結合断片（例えば、本明細書に記載される抗体のいずれかの抗原結合断片）、ＶＨＨ－ｓｃＡｂ、ＶＨＨ－Ｆａｂ、Ｄｕａｌ ｓｃＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｄｉａｂｏｄｙ、ｃｒｏｓｓＭａｂ、ＤＡＦ（ｔｗｏ－ｉｎ－ｏｎｅ）、ＤＡＦ（ｆｏｕｒ－ｉｎ－ｏｎｅ）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、ｋｎｏｂｓ－ｉｎ－ｈｏｌｅｓ共通軽鎖、ｋｎｏｂｓ－ｉｎ－ｈｏｌｅｓ構築物、電荷対、Ｆａｂ－ａｒｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ＤＶＤ－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、ＤＶＩ－ＩｇＧ、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ（ｔｒｉｐｌｅ ｂｏｄｙ）、ミニ抗体（ｍｉｎｉａｎｔｉｂｏｄｙ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ２、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、四価ＨＣＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、Ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ、タンデムＶＨＨ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ ＫｉＨ、Ｆａｂ－ＶＨＨ－Ｆｃ、細胞内発現抗体（Ｉｎｔｒａｂｏｄｙ）、ドックアンドロック（ｄｏｃｋ ａｎｄ ｌｏｃｋ）、ＩｍｍＴＡＣ、ＩｇＧ－ＩｇＧコンジュゲート、Ｃｏｖ－Ｘ－Ｂｏｄｙ、ｓｃＦｖ１－ＰＥＧ－ｓｃＦｖ２、Ａｄｎｅｃｔｉｎ、ＤＡＲＰｉｎ、フィブロネクチン、およびＤＥＰコンジュゲートを形成するように構築される（例えば、非共有結合的に構築される）。例えば、Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６７：９５－１０６，２０１５を参照されたく、これら要素の説明については、その全体が本明細書において援用される。抗体の抗原結合断片の非限定的な例としては、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、およびＦａｂ’断片が挙げられる。抗体の抗原結合断片のさらなる例は、ＩｇＧの抗原結合断片（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の抗原結合断片）（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＧの、例えばヒトまたはヒト化ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の、抗原結合断片）、ＩｇＡの抗原結合断片（例えば、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２の抗原結合断片）（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＡの、例えばヒトまたはヒト化ＩｇＡ１またはＩｇＡ２の、抗原結合断片）、ＩｇＤの抗原結合断片（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＤの抗原結合断片）、ＩｇＥの抗原結合断片（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＥの抗原結合断片）、またはＩｇＭの抗原結合断片（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＭの抗原結合断片）である。
「Ｆｖ」断片は、一つの重鎖可変ドメインと一つの軽鎖可変ドメインとの非共有結合で結合した二量体を含む。
「Ｆａｂ」断片は、Ｆｖ断片の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインに加えて、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第一の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。
「Ｆ（ａｂ’）２」断片は、ジスルフィド結合によってヒンジ領域の近くで接合された二つのＦａｂ断片を含む。
“二重可変ドメイン免疫グロブリン”または“ＤＶＤ－Ｉｇ”は、例えば、ＤｉＧｉａｍｍａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．８９９：１４５－１５６，２０１２、Ｊａｋｏｂ ｅｔ ａｌ．，ＭＡＢｓ ５：３５８－３６３，２０１３、および米国特許第７，６１２，１８１号、第８，２５８，２６８号、第８，５８６，７１４号、第８，７１６，４５０号、第８，７２２，８５５号、第８，７３５，５４６号、および第８，８２２，６４５号に記載される、多価および多特異性の結合タンパク質を指し、当該文献の各々が参照によりその全体が援用される。
ＤＡＲＴは、例えば、Ｇａｒｂｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３：７９９－８０１，２０１４に記載される。
ＡＢＰＣのさらなる態様は、当技術分野で公知である。
抗原結合ドメイン
本明細書に記載される抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）のいずれかの一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメイン（および、存在する場合、随意に第二の抗原結合ドメイン）の解離速度は、ｐＨ約４．０～約６．５（例えば、約４．０～約６．４、約４．０～約６．３、約４．０～約６．２、約４．０～約６．１、約４．０～約６．０、約４．０～約５．９、約４．０～約５．８、約４．０～約５．７、約４．０～約５．６、約４．０～約５．５、約４．０～約５．４、約４．０～約５．３、約４．０～約５．２、約４．０～約５．１、約４．０～約５．０、約４．０～約４．９、約４．０～約４．８、約４．０～約４．７、約４．０～約４．６、約４．０～約４．５、約４．０～約４．４、約４．０～約４．３、約４．０～約４．２、約４．０～約４．１、約４．１～約６．５、約４．１～約６．４、約４．１～約６．３、約４．１～約６．２、約４．１～約６．１、約４．１～約６．０、約４．１～約５．９、約４．１～約５．８、約４．１～約５．７、約４．１～約５．６、約４．１～約５．５、約４．１～約５．４、約４．１～約５．３、約４．１～約５．２、約４．１～約５．１、約４．１～約５．０、約４．１～約４．９、約４．１～約４．８、約４．１～約４．７、約４．１～約４．６、約４．１～約４．５、約４．１～約４．４、約４．１～約４．３、約４．１～約４．２、約４．２～約６．５、約４．２～約６．４、約４．２～約６．３、約４．２～約６．２、約４．２～約６．１、約４．２～約６．０、約４．２～約５．９、約４．２～約５．８、約４．２～約５．７、約４．２～約５．６、約４．２～約５．５、約４．２～約５．４、約４．２～約５．３、約４．２～約５．２、約４．２～約５．１、約４．２～約５．０、約４．２～約４．９、約４．２～約４．８、約４．２～約４．７、約４．２～約４．６、約４．２～約４．５、約４．２～約４．４、約４．２～約４．３、約４．３～約６．５、約４．３～約６．４、約４．３～約６．３、約４．３～約６．２、約４．３～約６．１、約４．３～約６．０、約４．３～約５．９、約４．３～約５．８、約４．３～約５．７、約４．３～約５．６、約４．３～約５．５、約４．３～約５．４、約４．３～約５．３、約４．３～約５．２、約４．３～約５．１、約４．３～約５．０、約４．３～約４．９、約４．３～約４．８、約４．３～約４．７、約４．３～約４．６、約４．３～約４．５、約４．３～約４．４、約４．４～約６．５、約４．４～約６．４、約４．４～約６．３、約４．４～約６．２、約４．４～約６．１、約４．４～約６．０、約４．４～約５．９、約４．４～約５．８、約４．４～約５．７、約４．４～約５．６、約４．４～約５．５、約４．４～約５．４、約４．４～約５．３、約４．４～約５．２、約４．４～約５．１、約４．４～約５．０、約４．４～約４．９、約４．４～約４．８、約４．４～約４．７、約４．４～約４．６、約４．４～約４．５、約４．５～約６．５、約４．５～約６．４、約４．５～約６．３、約４．５～約６．２、約４．５～約６．１、約４．５～約６．０、約４．５～約５．９、約４．５～約５．８、約４．５～約５．７、約４．５～約５．６、約４．５～約５．５、約４．５～約５．４、約４．５～約５．３、約４．５～約５．２、約４．５～約５．１、約４．５～約５．０、約４．５～約４．９、約４．５～約４．８、約４．５～約４．７、約４．５～約４．６、約４．６～約６．５、約４．６～約６．４、約４．６～約６．３、約４．６～約６．２、約４．６～約６．１、約４．６～約６．０、約４．６～約５．９、約４．６～約５．８、約４．６～約５．７、約４．６～約５．６、約４．６～約５．５、約４．６～約５．４、約４．６～約５．３、約４．６～約５．２、約４．６～約５．１、約４．６～約５．０、約４．６～約４．９、約４．６～約４．８、約４．６～約４．７、約４．７～約６．５、約４．７～約６．４、約４．７～約６．３、約４．７～約６．２、約４．７～約６．１、約４．７～約６．０、約４．７～約５．９、約４．７～約５．８、約４．７～約５．７、約４．７～約５．６、約４．７～約５．５、約４．７～約５．４、約４．７～約５．３、約４．７～約５．２、約４．７～約５．１、約４．７～約５．０、約４．７～約４．９、約４．７～約４．８、約４．８～約６．５、約４．８～約６．４、約４．８～約６．３、約４．８～約６．２、約４．８～約６．１、約４．８～約６．０、約４．８～約５．９、約４．８～約５．８、約４．８～約５．７、約４．８～約５．６、約４．８～約５．５、約４．８～約５．４、約４．８～約５．３、約４．８～約５．２、約４．８～約５．１、約４．８～約５．０、約４．８～約４．９、約４．９～約６．５、約４．９～約６．４、約４．９～約６．３、約４．９～約６．２、約４．９～約６．１、約４．９～約６．０、約４．９～約５．９、約４．９～約５．８、約４．９～約５．７、約４．９～約５．６、約４．９～約５．５、約４．９～約５．４、約４．９～約５．３、約４．９～約５．２、約４．９～約５．１、約４．９～約５．０、約５．０～約６．５、約５．０～約６．４、約５．０～約６．３、約５．０～約６．２、約５．０～約６．１、約５．０～約６．０、約５．０～約５．９、約５．０～約５．８、約５．０～約５．７、約５．０～約５．６、約５．０～約５．５、約５．０～約５．４、約５．０～約５．３、約５．０～約５．２、約５．０～約５．１、約５．１～約６．５、約５．１～約６．４、約５．１～約６．３、約５．１～約６．２、約５．１～約６．１、約５．１～約６．０、約５．１～約５．９、約５．１～約５．８、約５．１～約５．７、約５．１～約５．６、約５．１～約５．５、約５．１～約５．４、約５．１～約５．３、約５．１～約５．２、約５．２～約６．５、約５．２～約６．４、約５．２～約６．３、約５．２～約６．２、約５．２～約６．１、約５．２～約６．０、約５．２～約５．９、約５．２～約５．８、約５．２～約５．７、約５．２～約５．６、約５．２～約５．５、約５．２～約５．４、約５．２～約５．３、約５．３～約６．５、約５．３～約６．４、約５．３～約６．３、約５．３～約６．２、約５．３～約６．１、約５．３～約６．０、約５．３～約５．９、約５．３～約５．８、約５．３～約５．７、約５．３～約５．６、約５．３～約５．５、約５．３～約５．４、約５．４～約６．５、約５．４～約６．４、約５．４～約６．３、約５．４～約６．２、約５．４～約６．１、約５．４～約６．０、約５．４～約５．９、約５．４～約５．８、約５．４～約５．７、約５．４～約５．６、約５．４～約５．５、約５．５～約６．５、約５．５～約６．４、約５．５～約６．３、約５．５～約６．２、約５．５～約６．１、約５．５～約６．０、約５．５～約５．９、約５．５～約５．８、約５．５～約５．７、約５．５～約５．６、約５．６～約６．５、約５．６～約６．４、約５．６～約６．３、約５．６～約６．２、約５．６～約６．１、約５．６～約６．０、約５．６～約５．９、約５．６～約５．８、約５．６～約５．７、約５．７～約６．５、約５．７～約６．４、約５．７～約６．３、約５．７～約６．２、約５．７～約６．１、約５．７～約６．０、約５．７～約５．９、約５．７～約５．８、約５．８～約６．５、約５．８～約６．４、約５．８～約６．３、約５．８～約６．２、約５．８～約６．１、約５．８～約６．０、約５．８～約５．９、約５．９～約６．５、約５．９～約６．４、約５．９～約６．３、約５．９～約６．２、約５．９～約６．１、約５．９～約６．０、約６．０～約６．５、約６．０～約６．４、約６．０～約６．３、約６．０～約６．２、約６．０～約６．１、約６．１～約６．５、約６．１～約６．４、約６．１～約６．３、約６．１～約６．２、約６．２～約６．５、約６．２～約６．４、約６．２～約６．３、約６．３～約６．５、約６．３～約６．４、または約６．４～６．５）で、
（例えば、少なくとも５％速い、少なくとも１０％速い、少なくとも１５％速い、少なくとも２０％、少なくとも２５％速い、少なくとも３０％速い、少なくとも３５％速い、少なくとも４０％速い、少なくとも４５％速い、少なくとも５０％速い、少なくとも５５％速い、少なくとも６０％速い、少なくとも６５％速い、少なくとも７０％速い、少なくとも７５％速い、少なくとも８０％速い、少なくとも８５％速い、少なくとも９０％速い、少なくとも９５％速い、少なくとも１００％速い、少なくとも１２０％速い、少なくとも１４０％速い、少なくとも１６０％速い、少なくとも１８０％速い、少なくとも２００％速い、少なくとも２２０％速い、少なくとも２４０％速い、少なくとも２６０％速い、少なくとも２８０％速い、少なくとも３００％速い、少なくとも３２０％速い、少なくとも３４０％速い、少なくとも３６０％速い、少なくとも３８０％速い、少なくとも４００％速い、少なくとも４２０％速い、少なくとも４４０％速い、少なくとも４６０％速い、少なくとも４８０％速い、少なくとも５００％速い、少なくとも１，０００％速い、少なくとも２，０００％速い、少なくとも３，０００％速い、少なくとも４，０００％速い、少なくとも５，０００％、少なくとも６，０００％速い、少なくとも７，０００％速い、少なくとも８，０００％速い、少なくとも９，０００％速い、または少なくとも１０，０００％速い、または約５％速い～約１０，０００％速い、約５％速い～約９，０００％速い、約５％速い～約８，０００％速い、約５％速い～約７，０００％速い、約５％速い～約６，０００％速い、約５％速い～約５，０００％速い、約５％速い～約４，０００％速い、約５％速い～約３，０００％速い、約５％速い～約２，０００％速い、約５％速い～約１，０００％速い、約５％速い～約５００％速い、約５％速い～約４８０％速い、約５％速い～約４６０％速い、約５％速い～約４４０％速い、約５％速い～約４２０％速い、約５％速い～約４００％速い、約５％速い～約３８０％速い、約５％速い～約３６０％速い、約５％速い～約３４０％速い、約５％速い～約３２０％速い、約５％速い～約３００％速い、約５％速い～約２８０％速い、約５％速い～約２６０％速い、約５％速い～約２４０％速い、約５％速い～約２２０％速い、約５％速い～約２００％速い、約５％速い～約１８０％速い、約５％速い～約１６０％速い、約５％速い～約１４０％速い、約５％速い～約１２０％速い、約５％速い～約１００％速い、約５％速い～約９５％速い、約５％速い～約９０％速い、約５％速い～約８５％速い、約５％速い～約８０％速い、約５％速い～約７５％速い、約５％速い～約７０％速い、約５％速い～約６５％速い、約５％速い～約６０％速い、約５％速い～約５５％速い、約５％速い～約５０％速い、約５％速い～約４５％速い、約５％速い～約４０％速い、約５％速い～約３５％速い、約５％速い～約３０％速い、約５％速い～約２５％速い、約５％速い～約２０％速い、約５％速い～約１５％速い、約５％速い～約１０％速い、約１０％速い～約１０，０００％速い、約１０％速い～約９，０００％速い、約１０％速い～約８，０００％速い、約１０％速い～約７，０００％速い、約１０％速い～約６，０００％速い、約１０％速い～約５，０００％速い、約１０％速い～約４，０００％速い、約１０％速い～約３，０００％速い、約１０％速い～約２，０００％速い、約１０％速い～約１，０００％速い、約１０％速い～約５００％速い、約１０％速い～約４８０％速い、約１０％速い～約４６０％速い、約１０％速い～約４４０％速い、約１０％速い～約４２０％速い、約１０％速い～約４００％速い、約１０％速い～約３８０％速い、約１０％速い～約３６０％速い、約１０％速い～約３４０％速い、約１０％速い～約３２０％速い、約１０％速い～約３００％速い、約１０％速い～約２８０％速い、約１０％速い～約２６０％速い、約１０％速い～約２４０％速い、約１０％速い～約２２０％速い、約１０％速い～約２００％速い、約１０％速い～約１８０％速い、約１０％速い～約１６０％速い、約１０％速い～約１４０％速い、約１０％速い～約１２０％速い、約１０％速い～約１００％速い、約１０％速い～約９５％速い、約１０％速い～約９０％速い、約１０％速い～約８５％速い、約１０％速い～約８０％速い、約１０％速い～約７５％速い、約１０％速い～約７０％速い、約１０％速い～約６５％速い、約１０％速い～約６０％速い、約１０％速い～約５５％速い、約１０％速い～約５０％速い、約１０％速い～約４５％速い、約１０％速い～約４０％速い、約１０％速い～約３５％速い、約１０％速い～約３０％速い、約１０％速い～約２５％速い、約１０％速い～約２０％速い、約１０％速い～約１５％速い、約１５％速い～約１０，０００％速い、約１５％速い～約９，０００％速い、約１５％速い～約８，０００％速い、約１５％速い～約７，０００％速い、約１５％速い～約６，０００％速い、約１５％速い～約５，０００％速い、約１５％速い～約４，０００％速い、約１５％速い～約３，０００％速い、約１５％速い～約２，０００％速い、約１５％速い～約１，０００％速い、約１５％速い～約５００％速い、約１５％速い～約４８０％速い、約１５％速い～約４６０％速い、約１５％速い～約４４０％速い、約１５％速い～約４２０％速い、約１５％速い～約４００％速い、約１５％速い～約３８０％速い、約１５％速い～約３６０％速い、約１５％速い～約３４０％速い、約１５％速い～約３２０％速い、約１５％速い～約３００％速い、約１５％速い～約２８０％速い、約１５％速い～約２６０％速い、約１５％速い～約２４０％速い、約１５％速い～約２２０％速い、約１５％速い～約２００％速い、約１５％速い～約１８０％速い、約１５％速い～約１６０％速い、約１５％速い～約１４０％速い、約１５％速い～約１２０％速い、約１５％速い～約１００％速い、約１５％速い～約９５％速い、約１５％速い～約９０％速い、約１５％速い～約８５％速い、約１５％速い～約８０％速い、約１５％速い～約７５％速い、約１５％速い～約７０％速い、約１５％速い～約６５％速い、約１５％速い～約６０％速い、約１５％速い～約５５％速い、約１５％速い～約５０％速い、約１５％速い～約４５％速い、約１５％速い～約４０％速い、約１５％速い～約３５％速い、約１５％速い～約３０％速い、約１５％速い～約２５％速い、約１５％速い～約２０％速い、約２０％速い～約１０，０００％速い、約２０％速い～約９，０００％速い、約２０％速い～約８，０００％速い、約２０％速い～約７，０００％速い、約２０％速い～約６，０００％速い、約２０％速い～約５，０００％速い、約２０％速い～約４，０００％速い、約２０％速い～約３，０００％速い、約２０％速い～約２，０００％速い、約２０％速い～約１，０００％速い、約２０％速い～約５００％速い、約２０％速い～約４８０％速い、約２０％速い～約４６０％速い、約２０％速い～約４４０％速い、約２０％速い～約４２０％速い、約２０％速い～約４００％速い、約２０％速い～約３８０％速い、約２０％速い～約３６０％速い、約２０％速い～約３４０％速い、約２０％速い～約３２０％速い、約２０％速い～約３００％速い、約２０％速い～約２８０％速い、約２０％速い～約２６０％速い、約２０％速い～約２４０％速い、約２０％速い～約２２０％速い、約２０％速い～約２００％速い、約２０％速い～約１８０％速い、約２０％速い～約１６０％速い、約２０％速い～約１４０％速い、約２０％速い～約１２０％速い、約２０％速い～約１００％速い、約２０％速い～約９５％速い、約２０％速い～約９０％速い、約２０％速い～約８５％速い、約２０％速い～約８０％速い、約２０％速い～約７５％速い、約２０％速い～約７０％速い、約２０％速い～約６５％速い、約２０％速い～約６０％速い、約２０％速い～約５５％速い、約２０％速い～約５０％速い、約２０％速い～約４５％速い、約２０％速い～約４０％速い、約２０％速い～約３５％速い、約２０％速い～約３０％速い、約２０％速い～約２５％速い、約２５％速い～約１０，０００％速い、約２５％速い～約９，０００％速い、約２５％速い～約８，０００％速い、約２５％速い～約７，０００％速い、約２５％速い～約６，０００％速い、約２５％速い～約５，０００％速い、約２５％速い～約４，０００％速い、約２５％速い～約３，０００％速い、約２５％速い～約２，０００％速い、約２５％速い～約１，０００％速い、約２５％速い～約５００％速い、約２５％速い～約４８０％速い、約２５％速い～約４６０％速い、約２５％速い～約４４０％速い、約２５％速い～約４２０％速い、約２５％速い～約４００％速い、約２５％速い～約３８０％速い、約２５％速い～約３６０％速い、約２５％速い～約３４０％速い、約２５％速い～約３２０％速い、約２５％速い～約３００％速い、約２５％速い～約２８０％速い、約２５％速い～約２６０％速い、約２５％速い～約２４０％速い、約２５％速い～約２２０％速い、約２５％速い～約２００％速い、約２５％速い～約１８０％速い、約２５％速い～約１６０％速い、約２５％速い～約１４０％速い、約２５％速い～約１２０％速い、約２５％速い～約１００％速い、約２５％速い～約９５％速い、約２５％速い～約９０％速い、約２５％速い～約８５％速い、約２５％速い～約８０％速い、約２５％速い～約７５％速い、約２５％速い～約７０％速い、約２５％速い～約６５％速い、約２５％速い～約６０％速い、約２５％速い～約５５％速い、約２５％速い～約５０％速い、約２５％速い～約４５％速い、約２５％速い～約４０％速い、約２５％速い～約３５％速い、約２５％速い～約３０％速い、約３０％速い～約１０，０００％速い、約３０％速い～約９，０００％速い、約３０％速い～約８，０００％速い、約３０％速い～約７，０００％速い、約３０％速い～約６，０００％速い、約３０％速い～約５，０００％速い、約３０％速い～約４，０００％速い、約３０％速い～約３，０００％速い、約３０％速い～約２，０００％速い、約３０％速い～約１，０００％速い、約３０％速い～約５００％速い、約３０％速い～約４８０％速い、約３０％速い～約４６０％速い、約３０％速い～約４４０％速い、約３０％速い～約４２０％速い、約３０％速い～約４００％速い、約３０％速い～約３８０％速い、約３０％速い～約３６０％速い、約３０％速い～約３４０％速い、約３０％速い～約３２０％速い、約３０％速い～約３００％速い、約３０％速い～約２８０％速い、約３０％速い～約２６０％速い、約３０％速い～約２４０％速い、約３０％速い～約２２０％速い、約３０％速い～約２００％速い、約３０％速い～約１８０％速い、約３０％速い～約１６０％速い、約３０％速い～約１４０％速い、約３０％速い～約１２０％速い、約３０％速い～約１００％速い、約３０％速い～約９５％速い、約３０％速い～約９０％速い、約３０％速い～約８５％速い、約３０％速い～約８０％速い、約３０％速い～約７５％速い、約３０％速い～約７０％速い、約３０％速い～約６５％速い、約３０％速い～約６０％速い、約３０％速い～約５５％速い、約３０％速い～約５０％速い、約３０％速い～約４５％速い、約３０％速い～約４０％速い、約３０％速い～約３５％速い、約３５％速い～約１０，０００％速い、
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速い～約４，０００％速い、約４４０％速い～約３，０００％速い、約４４０％速い～約２，０００％速い、約４４０％速い～約１，０００％速い、約４４０％速い～約５００％速い、約４４０％速い～約４８０％速い、約４４０％速い～約４６０％速い、
約４６０％速い～約１０，０００％速い、約４６０％速い～約９，０００％速い、約４６０％速い～約８，０００％速い、約４６０％速い～約７，０００％速い、約４６０％速い～約６，０００％速い、約４６０％速い～約５，０００％速い、約４６０％速い～約４，０００％速い、約４６０％速い～約３，０００％速い、約４６０％速い～約２，０００％速い、約４６０％速い～約１，０００％速い、約４６０％速い～約５００％速い、約４６０％速い～約４８０％速い、約４８０％速い～約１０，０００％速い、約４８０％速い～約９，０００％速い、約４８０％速い～約８，０００％速い、約４８０％速い～約７，０００％速い、約４８０％速い～約６，０００％速い、約４８０％速い～約５，０００％速い、約４８０％速い～約４，０００％速い、約４８０％速い～約３，０００％速い、約４８０％速い～約２，０００％速い、約４８０％速い～約１，０００％速い、約４８０％速い～約５００％速い、約５００％速い～約１０，０００％速い、約５００％速い～約９，０００％速い、約５００％速い～約８，０００％速い、約５００％速い～約７，０００％速い、約５００％速い～約６，０００％速い、約５００％速い～約５，０００％速い、約５００％速い～約４，０００％速い、約５００％速い～約３，０００％速い、約５００％速い～約２，０００％速い、約５００％速い～約１，０００％速い、約１，０００％速い～約１０，０００％速い、約１，０００％速い～約９，０００％速い、約１，０００％速い～約８，０００％速い、約１，０００％速い～約７，０００％速い、約１，０００％速い～約６，０００％速い、約１，０００％速い～約５，０００％速い、約１，０００％速い～約４，０００％速い、約１，０００％速い～約３，０００％速い、約１，０００％速い～約２，０００％速い、約２，０００％速い～約１０，０００％速い、約２，０００％速い～約９，０００％速い、約２，０００％速い～約８，０００％速い、約２，０００％速い～約７，０００％速い、約２，０００％速い～約６，０００％速い、約２，０００％速い～約５，０００％速い、約２，０００％速い～約４，０００％速い、約２，０００％速い～約３，０００％速い、約３，０００％速い～約１０，０００％速い、約３，０００％速い～約９，０００％速い、約３，０００％速い～約８，０００％速い、約３，０００％速い～約７，０００％速い、約３，０００％速い～約６，０００％速い、約３，０００％速い～約５，０００％速い、約３，０００％速い～約４，０００％速い、約４，０００％速い～約１０，０００％速い、約４，０００％速い～約９，０００％速い、約４，０００％速い～約８，０００％速い、約４，０００％速い～約７，０００％速い、約４，０００％速い～約６，０００％速い、約４，０００％速い～約５，０００％速い、約５，０００％速い～約１０，０００％速い、約５，０００％速い～約９，０００％速い、約５，０００％速い～約８，０００％速い、約５，０００％速い～約７，０００％速い、約５，０００％速い～約６，０００％速い、約６，０００％速い～約１０，０００％速い、約６，０００％速い～約９，０００％速い、約６，０００％速い～約８，０００％速い、約６，０００％速い～約７，０００％速い、約７，０００％速い～約１０，０００％速い、約７，０００％速い～約９，０００％速い、約７，０００％速い～約８，０００％速い、約８，０００％速い～約１０，０００％速い、約８，０００％速い～約９，０００％速い、または約９，０００％速い～約１０，０００％速いなど）、ｐＨ約７．０～約８．０（例えば、約７．０～約７．９、約７．０～約７．８、約７．０～約７．７、約７．０～約７．６、約７．０～約７．５、約７．０～約７．４、約７．０～約７．３、約７．０～約７．２、約７．０～約７．１、約７．１～約８．０、約７．１～約７．９、約７．１～約７．８、約７．１～約７．７、約７．１～約７．６、約７．１～約７．５、約７．１～約７．４、約７．１～約７．３、約７．１～約７．２、約７．２～約８．０、約７．２～約７．９、約７．２～約７．８、約７．２～約７．７、約７．２～約７．６、約７．２～約７．５、約７．２～約７．４、約７．２～約７．３、約７．３～約８．０、約７．３～約７．９、約７．３～約７．８、約７．３～約７．７、約７．３～約７．６、約７．３～約７．５、約７．３～約７．４、約７．４～約８．０、約７．４～約７．９、約７．４～約７．８、約７．４～約７．７、約７．４～約７．６、約７．４～約７．５、約７．５～約８．０、約７．５～約７．９、約７．５～約７．８、約７．５～約７．７、約７．５～約７．６、約７．６～約８．０、約７．６～約７．９、約７．６～約７．８、約７．６～約７．７、約７．７～約８．０、約７．７～約７．９、約７．７～約７．８、約７．８～約８．０、約７．８～約７．９、または約７．９～約８．０）での解離速度よりも速い。
本明細書に記載されるいずれかの抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）の一部の実施形態では、ｐＨ約４．０～約６．５（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）での第一の抗原結合ドメイン（および存在する場合、第二の抗原結合ドメイン）の解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）でのＫＤよりも、大きい（例えば、検出可能に大きい）（例えば、少なくとも５％大きい、少なくとも１０％大きい、少なくとも１５％大きい、少なくとも２０％大きい、少なくとも２５％大きい、少なくとも３０％大きい、少なくとも３５％大きい、少なくとも４０％大きい、少なくとも４５％大きい、少なくとも５０％大きい、少なくとも５５％大きい、少なくとも６０％大きい、少なくとも６５％大きい、少なくとも７０％大きい、少なくとも８０％大きい、少なくとも８５％大きい、少なくとも９０％大きい、少なくとも９５％大きい、少なくとも１００％大きい、少なくとも１２０％大きい、少なくとも１４０％大きい、少なくとも１６０％大きい、少なくとも１８０％大きい、少なくとも２００％大きい、少なくとも２２０％大きい、少なくとも２４０％大きい、少なくとも２６０％大きい、少なくとも２８０％大きい、少なくとも３００％大きい、少なくとも３２０％大きい、少なくとも３４０％大きい、少なくとも３６０％大きい、少なくとも３８０％大きい、少なくとも４００％大きい、少なくとも４２０％大きい、少なくとも４４０％大きい、少なくとも４６０％大きい、少なくとも４８０％大きい、少なくとも５００％大きい、少なくとも１，０００％大きい、少なくとも２，０００％大きい、少なくとも３，０００％大きい、少なくとも４，０００％大きい、少なくとも５，０００％大きい、少なくとも６，０００％大きい、少なくとも７，０００％大きい、少なくとも８，０００％大きい、少なくとも９，０００％大きい、または少なくとも１０，０００％大きい、または約５％大きい～約１０，０００％大きい、約５％大きい～約９，０００％大きい、約５％大きい～約８，０００％大きい、約５％大きい～約７，０００％大きい、約５％大きい～約６，０００％大きい、約５％大きい～約５，０００％大きい、約５％大きい～約４，０００％大きい、約５％大きい～約３，０００％大きい、約５％大きい～約２，０００％大きい、約５％大きい～約１，０００％大きい、約５％大きい～約５００％大きい、約５％大きい～約４８０％大きい、約５％大きい～約４６０％大きい、約５％大きい～約４４０％大きい、約５％大きい～約４２０％大きい、約５％大きい～約４００％大きい、約５％大きい～約３８０％大きい、約５％大きい～約３６０％大きい、約５％大きい～約３４０％大きい、約５％大きい～約３２０％大きい、約５％大きい～約３００％大きい、約５％大きい～約２８０％大きい、約５％大きい～約２６０％大きい、約５％大きい～約２４０％大きい、約５％大きい～約２２０％大きい、約５％大きい～約２００％大きい、約５％大きい～約１８０％大きい、約５％大きい～約１６０％大きい、約５％大きい～約１４０％大きい、約５％大きい～約１２０％大きい、約５％大きい～約１００％大きい、約５％大きい～約９５％大きい、約５％大きい～約９０％大きい、約５％大きい～約８５％大きい、約５％大きい～約８０％大きい、約５％大きい～約７５％大きい、約５％大きい～約７０％大きい、約５％大きい～約６５％大きい、約５％大きい～約６０％大きい、約５％大きい～約５５％大きい、約５％大きい～約５０％大きい、約５％大きい～約４５％大きい、約５％大きい～約４０％大きい、約５％大きい～約３５％大きい、約５％大きい～約３０％大きい、約５％大きい～約２５％大きい、約５％大きい～約２０％大きい、約５％大きい～約１５％大きい、約５％大きい～約１０％大きい、約１０％大きい～約１０，０００％大きい、約１０％大きい～約９，０００％大きい、約１０％大きい～約８，０００％大きい、約１０％大きい～約７，０００％大きい、約１０％大きい～約６，０００％大きい、約１０％大きい～約５，０００％大きい、約１０％大きい～約４，０００％大きい、約１０％大きい～約３，０００％大きい、約１０％大きい～約２，０００％大きい、約１０％大きい～約１，０００％大きい、約１０％大きい～約５００％大きい、約１０％大きい～約４８０％大きい、約１０％大きい～約４６０％大きい、約１０％大きい～約４４０％大きい、約１０％大きい～約４２０％大きい、約１０％大きい～約４００％大きい、約１０％大きい～約３８０％大きい、約１０％大きい～約３６０％大きい、約１０％大きい～約３４０％大きい、約１０％大きい～約３２０％大きい、約１０％大きい～約３００％大きい、約１０％大きい～約２８０％大きい、約１０％大きい～約２６０％大きい、約１０％大きい～約２４０％大きい、約１０％大きい～約２２０％大きい、約１０％大きい～約２００％大きい、約１０％大きい～約１８０％大きい、約１０％大きい～約１６０％大きい、約１０％大きい～約１４０％大きい、約１０％大きい～約１２０％大きい、約１０％大きい～約１００％大きい、約１０％大きい～約９５％大きい、約１０％大きい～約９０％大きい、約１０％大きい～約８５％大きい、約１０％大きい～約８０％大きい、約１０％大きい～約７５％大きい、約１０％大きい～約７０％大きい、約１０％大きい～約６５％大きい、約１０％大きい～約６０％大きい、約１０％大きい～約５５％大きい、約１０％大きい～約５０％大きい、約１０％大きい～約４５％大きい、約１０％大きい～約４０％大きい、約１０％大きい～約３５％大きい、約１０％大きい～約３０％大きい、約１０％大きい～約２５％大きい、約１０％大きい～約２０％大きい、約１０％大きい～約１５％大きい、約１５％大きい～約１０，０００％大きい、約１５％大きい～約９，０００％大きい、約１５％大きい～約８，０００％大きい、約１５％大きい～約７，０００％大きい、約１５％大きい～約６，０００％大きい、約１５％大きい～約５，０００％大きい、約１５％大きい～約４，０００％大きい、約１５％大きい～約３，０００％大きい、約１５％大きい～約２，０００％大きい、約１５％大きい～約１，０００％大きい、約１５％大きい～約５００％大きい、約１５％大きい～約４８０％大きい、約１５％大きい～約４６０％大きい、約１５％大きい～約４４０％大きい、約１５％大きい～約４２０％大きい、約１５％大きい～約４００％大きい、約１５％大きい～約３８０％大きい、約１５％大きい～約３６０％大きい、約１５％大きい～約３４０％大きい、約１５％大きい～約３２０％大きい、約１５％大きい～約３００％大きい、約１５％大きい～約２８０％大きい、約１５％大きい～約２６０％大きい、約１５％大きい～約２４０％大きい、約１５％大きい～約２２０％大きい、約１５％大きい～約２００％大きい、約１５％大きい～約１８０％大きい、約１５％大きい～約１６０％大きい、約１５％大きい～約１４０％大きい、約１５％大きい～約１２０％大きい、約１５％大きい～約１００％大きい、約１５％大きい～約９５％大きい、約１５％大きい～約９０％大きい、約１５％大きい～約８５％大きい、約１５％大きい～約８０％大きい、約１５％大きい～約７５％大きい、約１５％大きい～約７０％大きい、約１５％大きい～約６５％大きい、約１５％大きい～約６０％大きい、約１５％大きい～約５５％大きい、約１５％大きい～約５０％大きい、約１５％大きい～約４５％大きい、約１５％大きい～約４０％大きい、約１５％大きい～約３５％大きい、約１５％大きい～約３０％大きい、約１５％大きい～約２５％大きい、約１５％大きい～約２０％大きい、約２０％大きい～約１０，０００％大きい、約２０％大きい～約９，０００％大きい、約２０％大きい～約８，０００％大きい、約２０％大きい～約７，０００％大きい、約２０％大きい～約６，０００％大きい、約２０％大きい～約５，０００％大きい、約２０％大きい～約４，０００％大きい、約２０％大きい～約３，０００％大きい、約２０％大きい～約２，０００％大きい、約２０％大きい～約１，０００％大きい、約２０％大きい～約５００％大きい、約２０％大きい～約４８０％大きい、約２０％大きい～約４６０％大きい、約２０％大きい～約４４０％大きい、約２０％大きい～約４２０％大きい、約２０％大きい～約４００％大きい、約２０％大きい～約３８０％大きい、約２０％大きい～約３６０％大きい、約２０％大きい～約３４０％大きい、約２０％大きい～約３２０％大きい、約２０％大きい～約３００％大きい、約２０％大きい～約２８０％大きい、約２０％大きい～約２６０％大きい、約２０％大きい～約２４０％大きい、約２０％大きい～約２２０％大きい、約２０％大きい～約２００％大きい、約２０％大きい～約１８０％大きい、約２０％大きい～約１６０％大きい、約２０％大きい～約１４０％大きい、約２０％大きい～約１２０％大きい、約２０％大きい～約１００％大きい、約２０％大きい～約９５％大きい、約２０％大きい～約９０％大きい、約２０％大きい～約８５％大きい、約２０％大きい～約８０％大きい、約２０％大きい～約７５％大きい、約２０％大きい～約７０％大きい、約２０％大きい～約６５％大きい、約２０％大きい～約６０％大きい、約２０％大きい～約５５％大きい、約２０％大きい～約５０％大きい、約２０％大きい～約４５％大きい、約２０％大きい～約４０％大きい、約２０％大きい～約３５％大きい、約２０％大きい～約３０％大きい、約２０％大きい～約２５％大きい、約２５％大きい～約１０，０００％大きい、約２５％大きい～約９，０００％大きい、約２５％大きい～約８，０００％大きい、約２５％大きい～約７，０００％大きい、約２５％大きい～約６，０００％大きい、約２５％大きい～約５，０００％大きい、約２５％大きい～約４，０００％大きい、約２５％大きい～約３，０００％大きい、約２５％大きい～約２，０００％大きい、約２５％大きい～約１，０００％大きい、約２５％大きい～約５００％大きい、約２５％大きい～約４８０％大きい、約２５％大きい～約４６０％大きい、約２５％大きい～約４４０％大きい、約２５％大きい～約４２０％大きい、約２５％大きい～約４００％大きい、約２５％大きい～約３８０％大きい、約２５％大きい～約３６０％大きい、約２５％大きい～約３４０％大きい、約２５％大きい～約３２０％大きい、約２５％大きい～約３００％大きい、約２５％大きい～約２８０％大きい、約２５％大きい～約２６０％大きい、約２５％大きい～約２４０％大きい、約２５％大きい～約２２０％大きい、約２５％大きい～約２００％大きい、約２５％大きい～約１８０％大きい、約２５％大きい～約１６０％大きい、約２５％大きい～約１４０％大きい、約２５％大きい～約１２０％大きい、約２５％大きい～約１００％大きい、約２５％大きい～約９５％大きい、約２５％大きい～約９０％大きい、約２５％大きい～約８５％大きい、約２５％大きい～約８０％大きい、約２５％大きい～約７５％大きい、約２５％大きい～約７０％大きい、約２５％大きい～約６５％大きい、約２５％大きい～約６０％大きい、約２５％大きい～約５５％大きい、約２５％大きい～約５０％大きい、約２５％大きい～約４５％大きい、約２５％大きい～約４０％大きい、約２５％大きい～約３５％大きい、約２５％大きい～約３０％大きい、
約３０％大きい～約１０，０００％大きい、約３０％大きい～約９，０００％大きい、約３０％大きい～約８，０００％大きい、約３０％大きい～約７，０００％大きい、約３０％大きい～約６，０００％大きい、約３０％大きい～約５，０００％大きい、約３０％大きい～約４，０００％大きい、約３０％大きい～約３，０００％大きい、約３０％大きい～約２，０００％大きい、約３０％大きい～約１，０００％大きい、約３０％大きい～約５００％大きい、約３０％大きい～約４８０％大きい、約３０％大きい～約４６０％大きい、約３０％大きい～約４４０％大きい、約３０％大きい～約４２０％大きい、約３０％大きい～約４００％大きい、約３０％大きい～約３８０％大きい、約３０％大きい～約３６０％大きい、約３０％大きい～約３４０％大きい、約３０％大きい～約３２０％大きい、約３０％大きい～約３００％大きい、約３０％大きい～約２８０％大きい、約３０％大きい～約２６０％大きい、約３０％大きい～約２４０％大きい、約３０％大きい～約２２０％大きい、約３０％大きい～約２００％大きい、約３０％大きい～約１８０％大きい、約３０％大きい～約１６０％大きい、約３０％大きい～約１４０％大きい、約３０％大きい～約１２０％大きい、約３０％大きい～約１００％大きい、約３０％大きい～約９５％大きい、約３０％大きい～約９０％大きい、約３０％大きい～約８５％大きい、約３０％大きい～約８０％大きい、約３０％大きい～約７５％大きい、約３０％大きい～約７０％大きい、約３０％大きい～約６５％大きい、約３０％大きい～約６０％大きい、約３０％大きい～約５５％大きい、約３０％大きい～約５０％大きい、約３０％大きい～約４５％大きい、約３０％大きい～約４０％大きい、約３０％大きい～約３５％大きい、約３５％大きい～約１０，０００％大きい、約３５％大きい～約９，０００％大きい、約３５％大きい～約８，０００％大きい、約３５％大きい～約７，０００％大きい、約３５％大きい～約６，０００％大きい、約３５％大きい～約５，０００％大きい、約３５％大きい～約４，０００％大きい、約３５％大きい～約３，０００％大きい、約３５％大きい～約２，０００％大きい、約３５％大きい～約１，０００％大きい、約３５％大きい～約５００％大きい、約３５％大きい～約４８０％大きい、約３５％大きい～約４６０％大きい、約３５％大きい～約４４０％大きい、約３５％大きい～約４２０％大きい、約３５％大きい～約４００％大きい、約３５％大きい～約３８０％大きい、約３５％大きい～約３６０％大きい、約３５％大きい～約３４０％大きい、約３５％大きい～約３２０％大きい、約３５％大きい～約３００％大きい、約３５％大きい～約２８０％大きい、約３５％大きい～約２６０％大きい、約３５％大きい～約２４０％大きい、約３５％大きい～約２２０％大きい、約３５％大きい～約２００％大きい、約３５％大きい～約１８０％大きい、約３５％大きい～約１６０％大きい、約３５％大きい～約１４０％大きい、約３５％大きい～約１２０％大きい、約３５％大きい～約１００％大きい、約３５％大きい～約９５％大きい、約３５％大きい～約９０％大きい、約３５％大きい～約８５％大きい、約３５％大きい～約８０％大きい、約３５％大きい～約７５％大きい、約３５％大きい～約７０％大きい、約３５％大きい～約６５％大きい、約３５％大きい～約６０％大きい、約３５％大きい～約５５％大きい、約３５％大きい～約５０％大きい、約３５％大きい～約４５％大きい、約３５％大きい～約４０％大きい、約４０％大きい～約１０，０００％大きい、約４０％大きい～約９，０００％大きい、約４０％大きい～約８，０００％大きい、約４０％大きい～約７，０００％大きい、約４０％大きい～約６，０００％大きい、約４０％大きい～約５，０００％大きい、約４０％大きい～約４，０００％大きい、約４０％大きい～約３，０００％大きい、約４０％大きい～約２，０００％大きい、約４０％大きい～約１，０００％大きい、約４０％大きい～約５００％大きい、約４０％大きい～約４８０％大きい、約４０％大きい～約４６０％大きい、約４０％大きい～約４４０％大きい、約４０％大きい～約４２０％大きい、約４０％大きい～約４００％大きい、約４０％大きい～約３８０％大きい、約４０％大きい～約３６０％大きい、約４０％大きい～約３４０％大きい、約４０％大きい～約３２０％大きい、約４０％大きい～約３００％大きい、約４０％大きい～約２８０％大きい、約４０％大きい～約２６０％大きい、約４０％大きい～約２４０％大きい、約４０％大きい～約２２０％大きい、約４０％大きい～約２００％大きい、約４０％大きい～約１８０％大きい、約４０％大きい～約１６０％大きい、約４０％大きい～約１４０％大きい、約４０％大きい～約１２０％大きい、約４０％大きい～約１００％大きい、約４０％大きい～約９５％大きい、約４０％大きい～約９０％大きい、約４０％大きい～約８５％大きい、約４０％大きい～約８０％大きい、約４０％大きい～約７５％大きい、約４０％大きい～約７０％大きい、約４０％大きい～約６５％大きい、約４０％大きい～約６０％大きい、約４０％大きい～約５５％大きい、約４０％大きい～約５０％大きい、約４０％大きい～約４５％大きい、約４５％大きい～約１０，０００％大きい、約４５％大きい～約９，０００％大きい、約４５％大きい～約８，０００％大きい、約４５％大きい～約７，０００％大きい、約４５％大きい～約６，０００％大きい、約４５％大きい～約５，０００％大きい、約４５％大きい～約４，０００％大きい、約４５％大きい～約３，０００％大きい、約４５％大きい～約２，０００％大きい、約４５％大きい～約１，０００％大きい、約４５％大きい～約５００％大きい、約４５％大きい～約４８０％大きい、約４５％大きい～約４６０％大きい、約４５％大きい～約４４０％大きい、約４５％大きい～約４２０％大きい、約４５％大きい～約４００％大きい、約４５％大きい～約３８０％大きい、約４５％大きい～約３６０％大きい、約４５％大きい～約３４０％大きい、約４５％大きい～約３２０％大きい、約４５％大きい～約３００％大きい、約４５％大きい～約２８０％大きい、約４５％大きい～約２６０％大きい、約４５％大きい～約２４０％大きい、約４５％大きい～約２２０％大きい、約４５％大きい～約２００％大きい、約４５％大きい～約１８０％大きい、約４５％大きい～約１６０％大きい、約４５％大きい～約１４０％大きい、約４５％大きい～約１２０％大きい、約４５％大きい～約１００％大きい、約４５％大きい～約９５％大きい、約４５％大きい～約９０％大きい、約４５％大きい～約８５％大きい、約４５％大きい～約８０％大きい、約４５％大きい～約７５％大きい、約４５％大きい～約７０％大きい、約４５％大きい～約６５％大きい、約４５％大きい～約６０％大きい、約４５％大きい～約５５％大きい、約４５％大きい～約５０％大きい、約５０％大きい～約１０，０００％大きい、約５０％大きい～約９，０００％大きい、約５０％大きい～約８，０００％大きい、約５０％大きい～約７，０００％大きい、約５０％大きい～約６，０００％大きい、約５０％大きい～約５，０００％大きい、約５０％大きい～約４，０００％大きい、約５０％大きい～約３，０００％大きい、約５０％大きい～約２，０００％大きい、約５０％大きい～約１，０００％大きい、約５０％大きい～約５００％大きい、約５０％大きい～約４８０％大きい、約５０％大きい～約４６０％大きい、約５０％大きい～約４４０％大きい、約５０％大きい～約４２０％大きい、約５０％大きい～約４００％大きい、約５０％大きい～約３８０％大きい、約５０％大きい～約３６０％大きい、約５０％大きい～約３４０％大きい、約５０％大きい～約３２０％大きい、約５０％大きい～約３００％大きい、約５０％大きい～約２８０％大きい、約５０％大きい～約２６０％大きい、約５０％大きい～約２４０％大きい、約５０％大きい～約２２０％大きい、約５０％大きい～約２００％大きい、約５０％大きい～約１８０％大きい、約５０％大きい～約１６０％大きい、約５０％大きい～約１４０％大きい、約５０％大きい～約１２０％大きい、約５０％大きい～約１００％大きい、約５０％大きい～約９５％大きい、約５０％大きい～約９０％大きい、約５０％大きい～約８５％大きい、約５０％大きい～約８０％大きい、約５０％大きい～約７５％大きい、約５０％大きい～約７０％大きい、約５０％大きい～約６５％大きい、約５０％大きい～約６０％大きい、約５０％大きい～約５５％大きい、約５５％大きい～約１０，０００％大きい、約５５％大きい～約９，０００％大きい、約５５％大きい～約８，０００％大きい、約５５％大きい～約７，０００％大きい、約５５％大きい～約６，０００％大きい、約５５％大きい～約５，０００％大きい、約５５％大きい～約４，０００％大きい、約５５％大きい～約３，０００％大きい、約５５％大きい～約２，０００％大きい、約５５％大きい～約１，０００％大きい、約５５％大きい～約５００％大きい、約５５％大きい～約４８０％大きい、約５５％大きい～約４６０％大きい、約５５％大きい～約４４０％大きい、約５５％大きい～約４２０％大きい、約５５％大きい～約４００％大きい、約５５％大きい～約３８０％大きい、約５５％大きい～約３６０％大きい、約５５％大きい～約３４０％大きい、約５５％大きい～約３２０％大きい、約５５％大きい～約３００％大きい、約５５％大きい～約２８０％大きい、約５５％大きい～約２６０％大きい、約５５％大きい～約２４０％大きい、約５５％大きい～約２２０％大きい、約５５％大きい～約２００％大きい、約５５％大きい～約１８０％大きい、約５５％大きい～約１６０％大きい、約５５％大きい～約１４０％大きい、約５５％大きい～約１２０％大きい、約５５％大きい～約１００％大きい、約５５％大きい～約９５％大きい、約５５％大きい～約９０％大きい、約５５％大きい～約８５％大きい、約５５％大きい～約８０％大きい、約５５％大きい～約７５％大きい、約５５％大きい～約７０％大きい、約５５％大きい～約６５％大きい、約５５％大きい～約６０％大きい、
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約３００％大きい～約１０，０００％大きい、約３００％大きい～約９，０００％大きい、約３００％大きい～約８，０００％大きい、約３００％大きい～約７，０００％大きい、約３００％大きい～約６，０００％大きい、約３００％大きい～約５，０００％大きい、約３００％大きい～約４，０００％大きい、約３００％大きい～約３，０００％大きい、約３００％大きい～約２，０００％大きい、約３００％大きい～約１，０００％大きい、約３００％大きい～約５００％大きい、約３００％大きい～約４８０％大きい、約３００％大きい～約４６０％大きい、約３００％大きい～約４４０％大きい、約３００％大きい～約４２０％大きい、約３００％大きい～約４００％大きい、約３００％大きい～約３８０％大きい、約３００％大きい～約３６０％大きい、約３００％大きい～約３４０％大きい、約３００％大きい～約３２０％大きい、約３２０％大きい～約１０，０００％大きい、約３２０％大きい～約９，０００％大きい、約３２０％大きい～約８，０００％大きい、約３２０％大きい～約７，０００％大きい、約３２０％大きい～約６，０００％大きい、約３２０％大きい～約５，０００％大きい、約３２０％大きい～約４，０００％大きい、約３２０％大きい～約３，０００％大きい、約３２０％大きい～約２，０００％大きい、約３２０％大きい～約１，０００％大きい、約３２０％大きい～約５００％大きい、約３２０％大きい～約４８０％大きい、約３２０％大きい～約４６０％大きい、約３２０％大きい～約４４０％大きい、約３２０％大きい～約４２０％大きい、約３２０％大きい～約４００％大きい、約３２０％大きい～約３８０％大きい、約３２０％大きい～約３６０％大きい、約３２０％大きい～約３４０％大きい、約３４０％大きい～約１０，０００％大きい、約３４０％大きい～約９，０００％大きい、約３４０％大きい～約８，０００％大きい、約３４０％大きい～約７，０００％大きい、約３４０％大きい～約６，０００％大きい、約３４０％大きい～約５，０００％大きい、約３４０％大きい～約４，０００％大きい、約３４０％大きい～約３，０００％大きい、約３４０％大きい～約２，０００％大きい、約３４０％大きい～約１，０００％大きい、約３４０％大きい～約５００％大きい、約３４０％大きい～約４８０％大きい、約３４０％大きい～約４６０％大きい、約３４０％大きい～約４４０％大きい、約３４０％大きい～約４２０％大きい、約３４０％大きい～約４００％大きい、約３４０％大きい～約３８０％大きい、約３４０％大きい～約３６０％大きい、約３６０％大きい～約１０，０００％大きい、約３６０％大きい～約９，０００％大きい、約３６０％大きい～約８，０００％大きい、約３６０％大きい～約７，０００％大きい、約３６０％大きい～約６，０００％大きい、約３６０％大きい～約５，０００％大きい、約３６０％大きい～約４，０００％大きい、約３６０％大きい～約３，０００％大きい、約３６０％大きい～約２，０００％大きい、約３６０％大きい～約１，０００％大きい、約３６０％大きい～約５００％大きい、約３６０％大きい～約４８０％大きい、約３６０％大きい～約４６０％大きい、約３６０％大きい～約４４０％大きい、約３６０％大きい～約４２０％大きい、約３６０％大きい～約４００％大きい、約３６０％大きい～約３８０％大きい、約３８０％大きい～約１０，０００％大きい、約３８０％大きい～約９，０００％大きい、約３８０％大きい～約８，０００％大きい、約３８０％大きい～約７，０００％大きい、約３８０％大きい～約６，０００％大きい、約３８０％大きい～約５，０００％大きい、約３８０％大きい～約４，０００％大きい、約３８０％大きい～約３，０００％大きい、約３８０％大きい～約２，０００％大きい、約３８０％大きい～約１，０００％大きい、約３８０％大きい～約５００％大きい、約３８０％大きい～約４８０％大きい、約３８０％大きい～約４６０％大きい、約３８０％大きい～約４４０％大きい、約３８０％大きい～約４２０％大きい、約３８０％大きい～約４００％大きい、約４００％大きい～約１０，０００％大きい、約４００％大きい～約９，０００％大きい、約４００％大きい～約８，０００％大きい、約４００％大きい～約７，０００％大きい、約４００％大きい～約６，０００％大きい、約４００％大きい～約５，０００％大きい、約４００％大きい～約４，０００％大きい、約４００％大きい～約３，０００％大きい、約４００％大きい～約２，０００％大きい、約４００％大きい～約１，０００％大きい、約４００％大きい～約５００％大きい、約４００％大きい～約４８０％大きい、約４００％大きい～約４６０％大きい、約４００％大きい～約４４０％大きい、約４００％大きい～約４２０％大きい、約４２０％大きい～約１０，０００％大きい、約４２０％大きい～約９，０００％大きい、約４２０％大きい～約８，０００％大きい、約４２０％大きい～約７，０００％大きい、約４２０％大きい～約６，０００％大きい、約４２０％大きい～約５，０００％大きい、約４２０％大きい～約４，０００％大きい、約４２０％大きい～約３，０００％大きい、約４２０％大きい～約２，０００％大きい、約４２０％大きい～約１，０００％大きい、約４２０％大きい～約５００％大きい、約４２０％大きい～約４８０％大きい、約４２０％大きい～約４６０％大きい、約４２０％大きい～約４４０％大きい、約４４０％大きい～約１０，０００％大きい、約４４０％大きい～約９，０００％大きい、約４４０％大きい～約８，０００％大きい、約４４０％大きい～約７，０００％大きい、約４４０％大きい～約６，０００％大きい、約４４０％大きい～約５，０００％大きい、約４４０％大きい～約４，０００％大きい、約４４０％大きい～約３，０００％大きい、約４４０％大きい～約２，０００％大きい、約４４０％大きい～約１，０００％大きい、約４４０％大きい～約５００％大きい、約４４０％大きい～約４８０％大きい、約４４０％大きい～約４６０％大きい、約４６０％大きい～約１０，０００％大きい、約４６０％大きい～約９，０００％大きい、約４６０％大きい～約８，０００％大きい、約４６０％大きい～約７，０００％大きい、約４６０％大きい～約６，０００％大きい、約４６０％大きい～約５，０００％大きい、約４６０％大きい～約４，０００％大きい、約４６０％大きい～約３，０００％大きい、約４６０％大きい～約２，０００％大きい、約４６０％大きい～約１，０００％大きい、約４６０％大きい～約５００％大きい、約４６０％大きい～約４８０％大きい、約４８０％大きい～約１０，０００％大きい、約４８０％大きい～約９，０００％大きい、約４８０％大きい～約８，０００％大きい、約４８０％大きい～約７，０００％大きい、約４８０％大きい～約６，０００％大きい、約４８０％大きい～約５，０００％大きい、約４８０％大きい～約４，０００％大きい、約４８０％大きい～約３，０００％大きい、約４８０％大きい～約２，０００％大きい、約４８０％大きい～約１，０００％大きい、約４８０％大きい～約５００％大きい、約５００％大きい～約１０，０００％大きい、約５００％大きい～約９，０００％大きい、約５００％大きい～約８，０００％大きい、約５００％大きい～約７，０００％大きい、約５００％大きい～約６，０００％大きい、約５００％大きい～約５，０００％大きい、約５００％大きい～約４，０００％大きい、約５００％大きい～約３，０００％大きい、約５００％大きい～約２，０００％大きい、約５００％大きい～約１，０００％大きい、約１，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約１，０００％大きい～約９，０００％大きい、約１，０００％大きい～約８，０００％大きい、約１，０００％大きい～約７，０００％大きい、約１，０００％大きい～約６，０００％大きい、約１，０００％大きい～約５，０００％大きい、約１，０００％大きい～約４，０００％大きい、約１，０００％大きい～約３，０００％大きい、約１，０００％大きい～約２，０００％大きい、約２，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約２，０００％大きい～約９，０００％大きい、約２，０００％大きい～約８，０００％大きい、約２，０００％大きい～約７，０００％大きい、約２，０００％大きい～約６，０００％大きい、約２，０００％大きい～約５，０００％大きい、約２，０００％大きい～約４，０００％大きい、約２，０００％大きい～約３，０００％大きい、約３，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約３，０００％大きい～約９，０００％大きい、約３，０００％大きい～約８，０００％大きい、約３，０００％大きい～約７，０００％大きい、約３，０００％大きい～約６，０００％大きい、約３，０００％大きい～約５，０００％大きい、約３，０００％大きい～約４，０００％大きい、約４，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約４，０００％大きい～約９，０００％大きい、約４，０００％大きい～約８，０００％大きい、約４，０００％大きい～約７，０００％大きい、約４，０００％大きい～約６，０００％大きい、約４，０００％大きい～約５，０００％大きい、約５，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約５，０００％大きい～約９，０００％大きい、約５，０００％大きい～約８，０００％大きい、約５，０００％大きい～約７，０００％大きい、約５，０００％大きい～約６，０００％大きい、約６，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約６，０００％大きい～約９，０００％大きい、約６，０００％大きい～約８，０００％大きい、約６，０００％大きい～約７，０００％大きい、約７，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約７，０００％大きい～約９，０００％大きい、約７，０００％大きい～約８，０００％大きい、約８，０００％大きい～約１０，０００％大きい、約８，０００％大きい～約９，０００％大きい、または約９，０００％大きい～約１０，０００％大きい）。
本明細書に記載されるいずれかの抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）の一部の実施形態では、ｐＨ約４．０～約６．５（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）での第一の抗原結合ドメイン（および、存在する場合、随意に第二の抗原結合ドメイン）の解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）での解離速度より、速い（例えば、少なくとも０．２倍速い、少なくとも０．３倍、少なくとも０．４倍、少なくとも０．５倍、少なくとも０．６倍、少なくとも０．７倍、少なくとも０．８倍、少なくとも０．９倍、少なくとも１．０倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０．０倍、少なくとも１０．５倍、少なくとも１１．０倍、少なくとも１１．５倍、少なくとも１２．０倍、少なくとも１２．５倍、少なくとも１３．０倍、少なくとも１３．５倍、少なくとも１４．０倍、少なくとも１４．５倍、少なくとも１５．０倍、少なくとも１５．５倍、少なくとも１６．０倍、少なくとも１６．５倍、少なくとも１７．０倍、少なくとも１７．５倍、少なくとも１８．０倍、少なくとも１８．５倍、少なくとも１９．０倍、少なくとも１９．５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも３５倍、少なくとも４０倍、少なくとも４５倍、少なくとも５０倍、少なくとも５５倍、少なくとも６０倍、少なくとも６５倍、少なくとも７０倍、少なくとも７５倍、少なくとも８０倍、少なくとも８５倍、少なくとも９０倍、少なくとも９５倍、または少なくとも１００倍速いまたは約０．２倍～約１００倍速い、約０．２倍～約９０倍速い、約０．２倍～約８０倍速い、約０．２倍～約７０倍速い、約０．２倍～約６０倍速い、約０．２倍～約５０倍速い、約０．２倍～約４０倍速い、約０．２倍～約３０倍速い、約０．２倍～約２０倍速い、約０．２倍～約１５倍速い、約０．２倍～約１０倍速い、約０．２倍～約５倍、約０．２倍～約２倍速い、約０．２倍～約１倍速い、約０．２倍～約０．５倍速い、約０．５倍～約１００倍速い、約０．５倍～約９０倍速い、約０．５倍～約８０倍速い、約０．５倍～約７０倍速い、約０．５倍～約６０倍速い、約０．５倍～約５０倍速い、約０．５倍～約４０倍速い、約０．５倍～約３０倍速い、約０．５倍～約２０倍速い、約０．５倍～約１５倍速い、約０．５倍～約１０倍速い、約０．５倍～約５倍、約０．５倍～約２倍速い、約０．５倍～約１倍速い、約１倍～約１００倍速い、約１倍～約９０倍速い、約１倍～約８０倍速い、約１倍～約７０倍速い、約１倍～約６０倍速い、約１倍～約５０倍速い、約１倍～約４０倍速い、約１倍～約３０倍速い、約１倍～約２０倍速い、約１倍～約１５倍速い、約１倍～約１０倍速い、約１倍～約５倍、約１倍～約２倍速い、約２倍～約１００倍速い、約２倍～約９０倍速い、約２倍～約８０倍速い、約２倍～約７０倍速い、約２倍～約６０倍速い、約２倍～約５０倍速い、約２倍～約４０倍速い、約２倍～約３０倍速い、約２倍～約２０倍速い、約２倍～約１５倍速い、約２倍～約１０倍速い、約２倍～約５倍、約５倍～約１００倍速い、約５倍～約９０倍速い、約５倍～約８０倍速い、約５倍～約７０倍速い、約５倍～約６０倍速い、約５倍～約５０倍速い、約５倍～約４０倍速い、約５倍～約３０倍速い、約５倍～約２０倍速い、約５倍～約１５倍速い、約５倍～約１０倍速い、約１０倍～約１００倍速い、約１０倍～約９０倍速い、約１０倍～約８０倍速い、約１０倍～約７０倍速い、約１０倍～約６０倍速い、約１０倍～約５０倍速い、約１０倍～約４０倍速い、約１０倍～約３０倍速い、約１０倍～約２０倍速い、約１０倍～約１５倍速い、約１５倍～約１００倍速い、約１５倍～約９０倍速い、約１５倍～約８０倍速い、約１５倍～約７０倍速い、約１５倍～約６０倍速い、約１５倍～約５０倍速い、約１５倍～約４０倍速い、約１５倍～約３０倍速い、約１５倍～約２０倍速い、約２０倍～約１００倍速い、約２０倍～約９０倍速い、約２０倍～約８０倍速い、約２０倍～約７０倍速い、約２０倍～約６０倍速い、約２０倍～約５０倍速い、約２０倍～約４０倍速い、約２０倍～約３０倍速い、約３０倍～約１００倍速い、約３０倍～約９０倍速い、約３０倍～約８０倍速い、約３０倍～約７０倍速い、約３０倍～約６０倍速い、約３０倍～約５０倍速い、約３０倍～約４０倍速い、約４０倍～約１００倍速い、約４０倍～約９０倍速い、約４０倍～約８０倍速い、約４０倍～約７０倍速い、約４０倍～約６０倍速い、約４０倍～約５０倍速い、約５０倍～約１００倍速い、約５０倍～約９０倍速い、約５０倍～約８０倍速い、約５０倍～約７０倍速い、約５０倍～約６０倍速い、約６０倍～約１００倍速い、約６０倍～約９０倍速い、約６０倍～約８０倍速い、約６０倍～約７０倍速い、約７０倍～約１００倍速い、約７０倍～約９０倍速い、約７０倍～約８０倍速い、約８０倍～約１００倍速い、約８０倍～約９０倍速い、または約９０倍～約１００倍速い）。
本明細書に記載される抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）のいずれかの一部の実施形態では、第一の抗原結合ドメイン（および、存在する場合、随意に第二の抗原結合ドメイン）のｐＨ約４．０～約６．５（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）での解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～８．０（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）での解離定数（ＫＤ）よりも、大きい（例えば、検出可能に大きい）（例えば、少なくとも０．２倍大きい、少なくとも０．３倍、少なくとも０．４倍、少なくとも０．５倍、少なくとも０．６倍、少なくとも０．７倍、少なくとも０．８倍、少なくとも０．９倍、少なくとも１．０倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０．０倍、少なくとも１０．５倍、少なくとも１１．０倍、少なくとも１１．５倍、少なくとも１２．０倍、少なくとも１２．５倍、少なくとも１３．０倍、少なくとも１３．５倍、少なくとも１４．０倍、少なくとも１４．５倍、少なくとも１５．０倍、少なくとも１５．５倍、少なくとも１６．０倍、少なくとも１６．５倍、少なくとも１７．０倍、少なくとも１７．５倍、少なくとも１８．０倍、少なくとも１８．５倍、少なくとも１９．０倍、少なくとも１９．５倍、少なくとも２０倍大きい、少なくとも２５倍大きい、少なくとも３０倍大きい、少なくとも３５倍大きい、少なくとも４０倍大きい、少なくとも４５倍大きい、少なくとも５０倍大きい、少なくとも５５倍大きい、少なくとも６０倍大きい、少なくとも６５倍大きい、少なくとも７０倍大きい、少なくとも７５倍大きい、少なくとも８０倍大きい、少なくとも８５倍大きい、少なくとも９０倍大きい、少なくとも９５倍大きい、または少なくとも１００倍大きい、または約０．２倍～約１００倍大きい、約０．２倍～約９０倍大きい、約０．２倍～約８０倍大きい、約０．２倍～約７０倍大きい、約０．２倍～約６０倍大きい、約０．２倍～約５０倍大きい、約０．２倍～約４０倍大きい、約０．２倍～約３０倍大きい、約０．２倍～約２５倍大きい、約０．２倍～約２０倍大きい、約０．２倍～約１５倍大きい、約０．２倍～約１０倍大きい、約０．２倍～約８倍大きい、約０．２倍～約５倍大きい、約０．２倍～約２倍大きい、約０．２倍～約１倍大きい、約０．２倍～約０．５倍大きい、約０．５倍～約１００倍大きい、約０．５倍～約９０倍大きい、約０．５倍～約８０倍大きい、約０．５倍～約７０倍大きい、約０．５倍～約６０倍大きい、約０．５倍～約５０倍大きい、約０．５倍～約４０倍大きい、約０．５倍～約３０倍大きい、約０．５倍～約２５倍大きい、約０．５倍～約２０倍大きい、約０．５倍～約１５倍大きい、約０．５倍～約１０倍大きい、約０．５倍～約８倍大きい、約０．５倍～約５倍大きい、約０．５倍～約２倍大きい、約０．５倍～約１倍大きい、約１倍～約１００倍大きい、約１倍～約９０倍大きい、約１倍～約８０倍大きい、約１倍～約７０倍大きい、約１倍～約６０倍大きい、約１倍～約５０倍大きい、約１倍～約４０倍大きい、約１倍～約３０倍大きい、約１倍～約２５倍大きい、約１倍～約２０倍大きい、約１倍～約１５倍大きい、約１倍～約１０倍大きい、約１倍～約８倍大きい、約１倍～約５倍大きい、約１倍～約２倍大きい、約２倍～約１００倍大きい、約２倍～約９０倍大きい、約２倍～約８０倍大きい、約２倍～約７０倍大きい、約２倍～約６０倍大きい、約２倍～約５０倍大きい、約２倍～約４０倍大きい、約２倍～約３０倍大きい、約２倍～約２５倍大きい、約２倍～約２０倍大きい、約２倍～約１５倍大きい、約２倍～約１０倍大きい、約２倍～約８倍大きい、約２倍～約５倍大きい、約５倍～約１００倍大きい、約５倍～約９０倍大きい、約５倍～約８０倍大きい、約５倍～約７０倍大きい、約５倍～約６０倍大きい、約５倍～約５０倍大きい、約５倍～約４０倍大きい、約５倍～約３０倍大きい、約５倍～約２５倍大きい、約５倍～約２０倍大きい、約５倍～約１５倍大きい、約５倍～約１０倍大きい、約５倍～約８倍大きい、約８倍～約１００倍大きい、約８倍～約９０倍大きい、約８倍～約８０倍大きい、約８倍～約７０倍大きい、約８倍～約６０倍大きい、約８倍～約５０倍大きい、約８倍～約４０倍大きい、約８倍～約３０倍大きい、約８倍～約２５倍大きい、約８倍～約２０倍大きい、約８倍～約１５倍大きい、約８倍～約１０倍大きい、約１０倍～約１００倍大きい、約１０倍～約９０倍大きい、約１０倍～約８０倍大きい、約１０倍～約７０倍大きい、約１０倍～約６０倍大きい、約１０倍～約５０倍大きい、約１０倍～約４０倍大きい、約１０倍～約３０倍大きい、約１０倍～約２５倍大きい、約１０倍～約２０倍大きい、約１０倍～約１５倍大きい、約１５倍～約１００倍大きい、約１５倍～約９０倍大きい、約１５倍～約８０倍大きい、約１５倍～約７０倍大きい、約１５倍～約６０倍大きい、約１５倍～約５０倍大きい、約１５倍～約４０倍大きい、約１５倍～約３０倍大きい、約１５倍～約２５倍大きい、約１５倍～約２０倍大きい、約２０倍～約１００倍大きい、約２０倍～約９０倍大きい、約２０倍～約８０倍大きい、約２０倍～約７０倍大きい、約２０倍～約６０倍大きい、約２０倍～約５０倍大きい、約２０倍～約４０倍大きい、約２０倍～約３０倍大きい、約２０倍～約２５倍大きい、約２５倍～約１００倍大きい、約２５倍～約９０倍大きい、約２５倍～約８０倍大きい、約２５倍～約７０倍大きい、約２５倍～約６０倍大きい、約２５倍～約５０倍大きい、約２５倍～約４０倍大きい、約２５倍～約３０倍大きい、約３０倍～約１００倍大きい、約３０倍～約９０倍大きい、約３０倍～約８０倍大きい、約３０倍～約７０倍大きい、約３０倍～約６０倍大きい、約３０倍～約５０倍大きい、約３０倍～約４０倍大きい、約４０倍～約１００倍大きい、約４０倍～約９０倍大きい、約４０倍～約８０倍大きい、約４０倍～約７０倍大きい、約４０倍～約６０倍大きい、約４０倍～約５０倍大きい、約５０倍～約１００倍大きい、約５０倍～約９０倍大きい、約５０倍～約８０倍大きい、約５０倍～約７０倍大きい、約５０倍～約６０倍大きい、約６０倍～約１００倍大きい、約６０倍～約９０倍大きい、約６０倍～約８０倍大きい、約６０倍～約７０倍大きい、約７０倍～約１００倍大きい、約７０倍～約９０倍大きい、約７０倍～約８０倍大きい、約８０倍～約１００倍大きい、約８０倍～約９０倍大きい、または約９０倍～約１００倍大きい）。
第一の抗原結合ドメインおよび第二の抗原結合ドメインを含むＡＢＰＣの一部の実施形態では、第一および第二の抗原結合ドメインは、アミノ酸配列において互いに同一であるか、または少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一）である。いくつかの実施形態では、第一の抗原結合ドメインおよび第二の抗原結合ドメインを含むＡＢＰＣであり、該第一の抗原結合ドメインおよび第二の抗原結合ドメインは、互いに８０％未満同一（例えば、７５％未満同一、７０％未満同一、６５％未満同一、６０％未満同一、５５％未満同一、５０％未満同一、４５％未満同一、４０％未満同一、３５％未満同一、３０％未満同一、２５％未満同一、２０％未満同一、１５％未満同一、１０％未満同一、または５％未満同一）の配列を有する。第一および第二の抗原結合ドメインを含むＡＢＰＣの一部の実施形態では、第一および第二の抗原結合ドメインは、二つの異なるエピトープ（例えば、ＬＲＲＣ１５上の二つの異なるエピトープ、またはＬＲＲＣ１５に特異的に結合する第一の抗原結合ドメイン、およびＬＲＲＣ１５以外の抗原に結合する第二の抗原結合ドメイン）に結合する。
本明細書に記載のいずれかのＡＢＰＣの一部の実施形態では、ｐＨ約７．０～８．０（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）での第一の抗原結合ドメイン（および、存在する場合、随意に第二の抗原結合ドメイン）のＫＤは、約１ｐＭ～約５μＭ（例えば、約１ｐＭ～約２μＭ、約１ｐＭ～約１μＭ、約１ｐＭ～約５００ｎＭ、約１ｐＭ～約２５０ｎＭ、約１ｐＭ～約２４０ｎＭ、約１ｐＭ～約２３０ｎＭ、約１ｐＭ～約２２０ｎＭ、約１ｐＭ～約２１０ｎＭ、約１ｐＭ～約２００ｎＭ、約１ｐＭ～約１９０ｎＭ、約１ｐＭ～約１８０ｎＭ、約１ｐＭ～約１７０ｎＭ、約１ｐＭ～約１６０ｎＭ、約１ｐＭ～約１５０ｎＭ、約１ｐＭ～約１４０ｎＭ、約１ｐＭ～約１３０ｎＭ、約１ｐＭ～約１２０ｎＭ、約１ｐＭ～約１１０ｎＭ、約１ｐＭ～約１００ｎＭ、約１ｐＭ～約９５ｎＭ、約１ｐＭ～約９０ｎＭ、約１ｐＭ～約８５ｎＭ、約１ｐＭ～約８０ｎＭ、約１ｐＭ～約７５ｎＭ、約１ｐＭ～約７０ｎＭ、約１ｐＭ～約６５ｎＭ、約１ｐＭ～約６０ｎＭ、約１ｐＭ～約５５ｎＭ、約１ｐＭ～約５０ｎＭ、約１ｐＭ～約４５ｎＭ、約１ｐＭ～約４０ｎＭ、約１ｐＭ～約３５ｎＭ、約１ｐＭ～約３０ｎＭ、約１ｐＭ～約２５ｎＭ、約１ｐＭ～約２０ｎＭ、約１ｐＭ～約１５ｎＭ、約１ｐＭ～約１０ｎＭ、約１ｐＭ～約５ｎＭ、約１ｐＭ～約２ｎＭ、約１ｐＭ～約１ｎＭ、約１ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１ｐＭ～約９００ｐＭ、約１ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１ｐＭ～約８００ｐＭ、約１ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１ｐＭ～約７００ｐＭ、約１ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１ｐＭ～約６００ｐＭ、約１ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１ｐＭ～約５００ｐＭ、約１ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１ｐＭ～約４００ｐＭ、約１ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１ｐＭ～約３００ｐＭ、約１ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１ｐＭ～約２００ｐＭ、約１ｐＭ～約１５０ｐＭ、約１ｐＭ～約１００ｐＭ、約１ｐＭ～約９０ｐＭ、約１ｐＭ～約８０ｐＭ、約１ｐＭ～約７０ｐＭ、約１ｐＭ～約６０ｐＭ、約１ｐＭ～約５０ｐＭ、約１ｐＭ～約４０ｐＭ、約１ｐＭ～約３０ｐＭ、約１ｐＭ～約２０ｐＭ、約１ｐＭ～約１０ｐＭ、約１ｐＭ～約５ｐＭ、約１ｐＭ～約４ｐＭ、約１ｐＭ～約３ｐＭ、約１ｐＭ～約２ｐＭ、約２ｐＭ～約５μｍ、約２ｐＭ～約２μｍ、約２ｐＭ～約１μｍ、約２ｐＭ～約５００ｎＭ、約２ｐＭ～約２５０ｎＭ、約２ｐＭ～約２４０ｎＭ、約２ｐＭ～約２３０ｎＭ、約２ｐＭ～約２２０ｎＭ、約２ｐＭ～約２１０ｎＭ、約２ｐＭ～約２００ｎＭ、約２ｐＭ～約１９０ｎＭ、約２ｐＭ～約１８０ｎＭ、約２ｐＭ～約１７０ｎＭ、約２ｐＭ～約１６０ｎＭ、約２ｐＭ～約１５０ｎＭ、約２ｐＭ～約１４０ｎＭ、約２ｐＭ～約１３０ｎＭ、約２ｐＭ～約１２０ｎＭ、約２ｐＭ～約１１０ｎＭ、約２ｐＭ～約１００ｎＭ、約２ｐＭ～約９５ｎＭ、約２ｐＭ～約９０ｎＭ、約２ｐＭ～約８５ｎＭ、約２ｐＭ～約８０ｎＭ、約２ｐＭ～約７５ｎＭ、約２ｐＭ～約７０ｎＭ、約２ｐＭ～約６５ｎＭ、約２ｐＭ～約６０ｎＭ、約２ｐＭ～約５５ｎＭ、約２ｐＭ～約５０ｎＭ、約２ｐＭ～約４５ｎＭ、約２ｐＭ～約４０ｎＭ、約２ｐＭ～約３５ｎＭ、約２ｐＭ～約３０ｎＭ、約２ｐＭ～約２５ｎＭ、約２ｐＭ～約２０ｎＭ、約２ｐＭ～約１５ｎＭ、約２ｐＭ～約１０ｎＭ、約２ｐＭ～約５ｎＭ、約２ｐＭ～約２ｎＭ、約２ｐＭ～約１ｎＭ、約２ｐＭ～約９５０ｐＭ、約２ｐＭ～約９００ｐＭ、約２ｐＭ～約８５０ｐＭ、約２ｐＭ～約８００ｐＭ、約２ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２ｐＭ～約７００ｐＭ、約２ｐＭ～約６５０ｐＭ、約２ｐＭ～約６００ｐＭ、約２ｐＭ～約５５０ｐＭ、約２ｐＭ～約５００ｐＭ、約２ｐＭ～約４５０ｐＭ、約２ｐＭ～約４００ｐＭ、約２ｐＭ～約３５０ｐＭ、約２ｐＭ～約３００ｐＭ、約２ｐＭ～約２５０ｐＭ、約２ｐＭ～約２００ｐＭ、約２ｐＭ～約１５０ｐＭ、約２ｐＭ～約１００ｐＭ、約２ｐＭ～約９０ｐＭ、約２ｐＭ～約８０ｐＭ、約２ｐＭ～約７０ｐＭ、約２ｐＭ～約６０ｐＭ、約２ｐＭ～約５０ｐＭ、約２ｐＭ～約４０ｐＭ、約２ｐＭ～約３０ｐＭ、約２ｐＭ～約２０ｐＭ、約２ｐＭ～約１０ｐＭ、約２ｐＭ～約５ｐＭ、約２ｐＭ～約４ｐＭ、約２ｐＭ～約３ｐＭ、約５ｐＭ～約５μｍ、約５ｐＭ～約２μｍ、約５ｐＭ～約１μｍ、約５ｐＭ～約５００ｎＭ、約５ｐＭ～約２５０ｎＭ、約５ｐＭ～約２４０ｎＭ、約５ｐＭ～約２３０ｎＭ、約５ｐＭ～約２２０ｎＭ、約５ｐＭ～約２１０ｎＭ、約５ｐＭ～約２００ｎＭ、約５ｐＭ～約１９０ｎＭ、約５ｐＭ～約１８０ｎＭ、約５ｐＭ～約１７０ｎＭ、約５ｐＭ～約１６０ｎＭ、約５ｐＭ～約１５０ｎＭ、約５ｐＭ～約１４０ｎＭ、約５ｐＭ～約１３０ｎＭ、約５ｐＭ～約１２０ｎＭ、約５ｐＭ～約１１０ｎＭ、約５ｐＭ～約１００ｎＭ、約５ｐＭ～約９５ｎＭ、約５ｐＭ～約９０ｎＭ、約５ｐＭ～約８５ｎＭ、約５ｐＭ～約８０ｎＭ、約５ｐＭ～約７５ｎＭ、約５ｐＭ～約７０ｎＭ、約５ｐＭ～約６５ｎＭ、約５ｐＭ～約６０ｎＭ、約５ｐＭ～約５５ｎＭ、約５ｐＭ～約５０ｎＭ、約５ｐＭ～約４５ｎＭ、約５ｐＭ～約４０ｎＭ、約５ｐＭ～約３５ｎＭ、約５ｐＭ～約３０ｎＭ、約５ｐＭ～約２５ｎＭ、約５ｐＭ～約２０ｎＭ、約５ｐＭ～約１５ｎＭ、約５ｐＭ～約１０ｎＭ、約５ｐＭ～約５ｎＭ、約５ｐＭ～約２ｎＭ、約５ｐＭ～約１ｎＭ、約５ｐＭ～約９５０ｐＭ、約５ｐＭ～約９００ｐＭ、約５ｐＭ～約８５０ｐＭ、約５ｐＭ～約８００ｐＭ、約５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約５ｐＭ～約７００ｐＭ、約５ｐＭ～約６５０ｐＭ、約５ｐＭ～約６００ｐＭ、約５ｐＭ～約５５０ｐＭ、約５ｐＭ～約５００ｐＭ、約５ｐＭ～約４５０ｐＭ、約５ｐＭ～約４００ｐＭ、約５ｐＭ～約３５０ｐＭ、約５ｐＭ～約３００ｐＭ、約５ｐＭ～約２５０ｐＭ、約５ｐＭ～約２００ｐＭ、約５ｐＭ～約１５０ｐＭ、約５ｐＭ～約１００ｐＭ、約５ｐＭ～約９０ｐＭ、約５ｐＭ～約８０ｐＭ、約５ｐＭ～約７０ｐＭ、約５ｐＭ～約６０ｐＭ、約５ｐＭ～約５０ｐＭ、約５ｐＭ～約４０ｐＭ、約５ｐＭ～約３０ｐＭ、約５ｐＭ～約２０ｐＭ、約５ｐＭ～約１０ｐＭ、約１０ｐＭ～約５μｍ、約１０ｐＭ～約２μｍ、約１０ｐＭ～約１μｍ、約１０ｐＭ～約５００ｎＭ、約１０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２００ｎＭ、約１０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１００ｎＭ、約１０ｐＭ～約９５ｎＭ、約１０ｐＭ～約９０ｎＭ、約１０ｐＭ～約８５ｎＭ、約１０ｐＭ～約８０ｎＭ、約１０ｐＭ～約７５ｎＭ、約１０ｐＭ～約７０ｎＭ、約１０ｐＭ～約６５ｎＭ、約１０ｐＭ～約６０ｎＭ、約１０ｐＭ～約５５ｎＭ、約１０ｐＭ～約５０ｎＭ、約１０ｐＭ～約４５ｎＭ、約１０ｐＭ～約４０ｎＭ、約１０ｐＭ～約３５ｎＭ、約１０ｐＭ～約３０ｎＭ、約１０ｐＭ～約２５ｎＭ、約１０ｐＭ～約２０ｎＭ、約１０ｐＭ～約１５ｎＭ、約１０ｐＭ～約１０ｎＭ、約１０ｐＭ～約５ｎＭ、約１０ｐＭ～約２ｎＭ、約１０ｐＭ～約１ｎＭ、約１０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約９００ｐＭ、約１０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約８００ｐＭ、約１０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約７００ｐＭ、約１０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約６００ｐＭ、約１０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約５００ｐＭ、約１０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約４００ｐＭ、約１０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約３００ｐＭ、約１０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約２００ｐＭ、約１０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約１００ｐＭ、約１０ｐＭ～約９０ｐＭ、約１０ｐＭ～約８０ｐＭ、約１０ｐＭ～約７０ｐＭ、約１０ｐＭ～約６０ｐＭ、約１０ｐＭ～約５０ｐＭ、約１０ｐＭ～約４０ｐＭ、約１０ｐＭ～約３０ｐＭ、約１０ｐＭ～約２０ｐＭ、約１５ｐＭ～約５μｍ、約１５ｐＭ～約２μｍ、約１５ｐＭ～約１μｍ、約１５ｐＭ～約５００ｎＭ、約１５ｐＭ～約２５０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２４０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２３０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２２０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２１０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２００ｎＭ、約１５ｐＭ～約１９０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１８０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１７０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１６０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１５０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１４０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１３０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１２０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１１０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１００ｎＭ、約１５ｐＭ～約９５ｎＭ、約１５ｐＭ～約９０ｎＭ、約１５ｐＭ～約８５ｎＭ、約１５ｐＭ～約８０ｎＭ、約１５ｐＭ～約７５ｎＭ、約１５ｐＭ～約７０ｎＭ、約１５ｐＭ～約６５ｎＭ、約１５ｐＭ～約６０ｎＭ、約１５ｐＭ～約５５ｎＭ、約１５ｐＭ～約５０ｎＭ、約１５ｐＭ～約４５ｎＭ、約１５ｐＭ～約４０ｎＭ、約１５ｐＭ～約３５ｎＭ、約１５ｐＭ～約３０ｎＭ、約１５ｐＭ～約２５ｎＭ、約１５ｐＭ～約２０ｎＭ、約１５ｐＭ～約１５ｎＭ、約１５ｐＭ～約１０ｎＭ、約１５ｐＭ～約５ｎＭ、約１５ｐＭ～約２ｎＭ、約１５ｐＭ～約１ｎＭ、約１５ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約９００ｐＭ、約１５ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約８００ｐＭ、約１５ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約７００ｐＭ、約１５ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約６００ｐＭ、約１５ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約５００ｐＭ、約１５ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約４００ｐＭ、約１５ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約３００ｐＭ、約１５ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約２００ｐＭ、約１５ｐＭ～約１５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約１００ｐＭ、約１５ｐＭ～約９０ｐＭ、約１５ｐＭ～約８０ｐＭ、約１５ｐＭ～約７０ｐＭ、約１５ｐＭ～約６０ｐＭ、約１５ｐＭ～約５０ｐＭ、約１５ｐＭ～約４０ｐＭ、約１５ｐＭ～約３０ｐＭ、約１５ｐＭ～約２０ｐＭ、約２０ｐＭ～約５μｍ、約２０ｐＭ～約２μｍ、約２０ｐＭ～約１μｍ、約２０ｐＭ～約５００ｎＭ、約２０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２１０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２００ｎＭ、約２０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１００ｎＭ、約２０ｐＭ～約９５ｎＭ、約２０ｐＭ～約９０ｎＭ、約２０ｐＭ～約８５ｎＭ、約２０ｐＭ～約８０ｎＭ、約２０ｐＭ～約７５ｎＭ、約２０ｐＭ～約７０ｎＭ、約２０ｐＭ～約６５ｎＭ、約２０ｐＭ～約６０ｎＭ、約２０ｐＭ～約５５ｎＭ、約２０ｐＭ～約５０ｎＭ、約２０ｐＭ～約４５ｎＭ、約２０ｐＭ～約４０ｎＭ、約２０ｐＭ～約３５ｎＭ、約２０ｐＭ～約３０ｎＭ、約２０ｐＭ～約２５ｎＭ、約２０ｐＭ～約２０ｎＭ、約２０ｐＭ～約１５ｎＭ、約２０ｐＭ～約１０ｎＭ、約２０ｐＭ～約５ｎＭ、約２０ｐＭ～約２ｎＭ、約２０ｐＭ～約１ｎＭ、約２０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約９００ｐＭ、約２０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約８００ｐＭ、約２０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約７００ｐＭ、約２０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約６００ｐＭ、約２０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約５００ｐＭ、約２０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約４００ｐＭ、約２０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約３００ｐＭ、約２０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約２０ｐＭ、約２００ｐＭ～約１５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約１００ｐＭ、約２０ｐＭ～約９０ｐＭ、約２０ｐＭ～約８０ｐＭ、約２０ｐＭ～約７０ｐＭ、約２０ｐＭ～約６０ｐＭ、約２０ｐＭ～約５０ｐＭ、約２０ｐＭ～約４０ｐＭ、約２０ｐＭ～約３０ｐＭ、約３０ｐＭ～約５μｍ、約３０ｐＭ～約２μｍ、約３０ｐＭ～約１μｍ、約３０ｐＭ～約５００ｎＭ、約３０ｐＭ～約２５０ｎＭ、約３０ｐＭ～約２４０ｎＭ、約３０ｐＭ～約２３０ｎＭ、約３０ｐＭ～約２２０ｎＭ、約３０ｐＭ～約２１０ｎ



Ｍ、約３０ｐＭ～約２００ｎＭ、約３０ｐＭ～約１９０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１８０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１７０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１６０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１５０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１４０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１３０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１２０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１１０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１００ｎＭ、約３０ｐＭ～約９５ｎＭ、約３０ｐＭ～約９０ｎＭ、約３０ｐＭ～約８５ｎＭ、約３０ｐＭ～約８０ｎＭ、約３０ｐＭ～約７５ｎＭ、約３０ｐＭ～約７０ｎＭ、約３０ｐＭ～約６５ｎＭ、約３０ｐＭ～約６０ｎＭ、約３０ｐＭ～約５５ｎＭ、約３０ｐＭ～約５０ｎＭ、約３０ｐＭ～約４５ｎＭ、約３０ｐＭ～約４０ｎＭ、約３０ｐＭ～約３５ｎＭ、約３０ｐＭ～約３０ｎＭ、約３０ｐＭ～約２５ｎＭ、約３０ｐＭ～約２０ｎＭ、約３０ｐＭ～約１５ｎＭ、約３０ｐＭ～約１０ｎＭ、約３０ｐＭ～約５ｎＭ、約３０ｐＭ～約２ｎＭ、約３０ｐＭ～約１ｎＭ、約３０ｐＭ～約９５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約９００ｐＭ、約３０ｐＭ～約８５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約８００ｐＭ、約３０ｐＭ～約７５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約７００ｐＭ、約３０ｐＭ～約６５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約６００ｐＭ、約３０ｐＭ～約５５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約５００ｐＭ、約３０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約４００ｐＭ、約３０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約３００ｐＭ、約３０ｐＭ～約２５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約２００ｐＭ、約３０ｐＭ～約１５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約１００ｐＭ、約３０ｐＭ～約９０ｐＭ、約３０ｐＭ～約８０ｐＭ、約３０ｐＭ～約７０ｐＭ、約３０ｐＭ～約６０ｐＭ、約３０ｐＭ～約５０ｐＭ、約３０ｐＭ～約４０ｐＭ、
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０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１７０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１６０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１４０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１３０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１２０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１１０ｎＭ、約２５ｎＭ～約１００ｎＭ、約２５ｎＭ～約９５ｎＭ、約



２５ｎＭ～約９０ｎＭ、約２５ｎＭ～約８５ｎＭ、約２５ｎＭ～約８０ｎＭ、約２５ｎＭ～約７５ｎＭ、約２５ｎＭ～約７０ｎＭ、約２５ｎＭ～約６５ｎＭ、約２５ｎＭ～約６０ｎＭ、約２５ｎＭ～約５５ｎＭ、約２５ｎＭ～約５０ｎＭ、約２５ｎＭ～約４５ｎＭ、約２５ｎＭ～約４０ｎＭ、約２５ｎＭ～約３５ｎＭ、約２５ｎＭ～約３０ｎＭ、
約３０ｎＭ～約５μＭ、約３０ｎＭ～約２μＭ、約３０ｎＭ～約１μＭ、約３０ｎＭ～約５００ｎＭ、約３０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約３０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約３０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約３０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約３０ｎＭ～約２００ｎＭ、約３０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約３０ｎＭ～約１００ｎＭ、約３０ｎＭ～約９５ｎＭ、約３０ｎＭ～約９０ｎＭ、約３０ｎＭ～約８５ｎＭ、約３０ｎＭ～約８０ｎＭ、約３０ｎＭ～約７５ｎＭ、約３０ｎＭ～約７０ｎＭ、約３０ｎＭ～約６５ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約３０ｎＭ～約５５ｎＭ、約３０ｎＭ～約５０ｎＭ、約３０ｎＭ～約４５ｎＭ、約３０ｎＭ～約４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約３５ｎＭ、約４０ｎＭ～約５μＭ、約４０ｎＭ～約２μＭ、約４０ｎＭ～約１μＭ、約４０ｎＭ～約５００ｎＭ、約４０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約４０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約４０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約４０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約４０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約４０ｎＭ～約２００ｎＭ、約４０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約４０ｎＭ～約１００ｎＭ、約４０ｎＭ～約９５ｎＭ、約４０ｎＭ～約９０ｎＭ、約４０ｎＭ～約８５ｎＭ、約４０ｎＭ～約８０ｎＭ、約４０ｎＭ～約７５ｎＭ、約４０ｎＭ～約７０ｎＭ、約４０ｎＭ～約６５ｎＭ、約４０ｎＭ～約６０ｎＭ、約４０ｎＭ～約５５ｎＭ、約４０ｎＭ～約５０ｎＭ、約４０ｎＭ～約４５ｎＭ、約５０ｎＭ～約５μＭ、約５０ｎＭ～約２μＭ、約５０ｎＭ～約１μＭ、約５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約５０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約５０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約９５ｎＭ、約５０ｎＭ～約９０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８５ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約５０ｎＭ～約７５ｎＭ、約５０ｎＭ～約７０ｎＭ、約５０ｎＭ～約６５ｎＭ、約５０ｎＭ～約６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約５５ｎＭ、約６０ｎＭ～約５μＭ、約６０ｎＭ～約２μＭ、約６０ｎＭ～約１μＭ、約６０ｎＭ～約５００ｎＭ、約６０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約６０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約６０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約６０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約６０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約６０ｎＭ～約２００ｎＭ、約６０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約６０ｎＭ～約１００ｎＭ、約６０ｎＭ～約９５ｎＭ、約６０ｎＭ～約９０ｎＭ、約６０ｎＭ～約８５ｎＭ、約６０ｎＭ～約８０ｎＭ、約６０ｎＭ～約７５ｎＭ、約６０ｎＭ～約７０ｎＭ、約６０ｎＭ～約６５ｎＭ、約７０ｎＭ～約５μＭ、約７０ｎＭ～約２μＭ、約７０ｎＭ～約１μＭ、約７０ｎＭ～約５００ｎＭ、約７０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約７０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約７０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約７０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約７０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約７０ｎＭ～約２００ｎＭ、約７０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約７０ｎＭ～約１００ｎＭ、約７０ｎＭ～約９５ｎＭ、約７０ｎＭ～約９０ｎＭ、約７０ｎＭ～約８５ｎＭ、約７０ｎＭ～約８０ｎＭ、約７０ｎＭ～約７５ｎＭ、約８０ｎＭ～約５μＭ、約８０ｎＭ～約２μＭ、約８０ｎＭ～約１μＭ、約８０ｎＭ～約５００ｎＭ、約８０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約８０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約８０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約８０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約８０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約８０ｎＭ～約２００ｎＭ、約８０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約８０ｎＭ～約１００ｎＭ、約８０ｎＭ～約９５ｎＭ、約８０ｎＭ～約９０ｎＭ、約８０ｎＭ～約８５ｎＭ、約９０ｎＭ～約５μＭ、約９０ｎＭ～約２μＭ、約９０ｍＭ～約１μＭ、約９０ｎＭ～約５００ｎＭ、約９０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約９０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約９０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約９０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約９０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約９０ｎＭ～約２００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１１０ｎＭ、約９０ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約９５ｎＭ、約１００ｎＭ～約５μＭ、約１００ｎＭ～約２μＭ、約１００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約１００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２００ｎＭ、約１００ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１３０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１１０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約５μＭ、約１１０ｎＭ～約２μＭ、約１１０ｎＭ～約１μＭ、約１１０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約５μＭ、約１２０ｎＭ～約２μＭ、約１２０ｎＭ～約１μｍ、約１２０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１２０ｎＭ～約１３０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約５μＭ、約１３０ｎＭ～約２μＭ、約１３０ｎＭ～約１μＭ、約１３０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約５μＭ、約１４０ｎＭ～約２μＭ、約１４０ｎＭ～約１μＭ、約１４０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１４０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１４０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約５μＭ、約１５０ｎＭ～約２μＭ、約１５０ｎＭ～約１μＭ、約１５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約５μＭ、約１６０ｎＭ～約２μＭ、約１６０ｎＭ～約１μＭ、約１６０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１６０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１６０ｎＭ～約１７０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約５μＭ、約１７０ｎＭ～約２μＭ、約１７０ｎＭ～約１μＭ、約１７０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１７０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約５μＭ、約１８０ｎＭ～約２μＭ、約１８０ｎＭ～約１μＭ、約１８０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１８０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１８０ｎＭ～約１９０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約５μＭ、約１９０ｎＭ～約２μＭ、約１９０ｎＭ～約１μＭ、約１９０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２１０ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約５μＭ、約２００ｎＭ～約２μＭ、約２００ｎＭ～約１μＭ、約２００ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２００ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２００ｎＭ～約２３０ｎＭ、約２００ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２００ｎＭ～約２１０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約５μＭ、約２１０ｎＭ～約２μＭ、約２１０ｎＭ～約１μＭ、約２１０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２２０ｎＭ～約５μＭ、約２２０ｎＭ～約２μＭ、約２２０ｎＭ～約１μＭ、約２２０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２２０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２２０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２２０ｎＭ～約２３０ｎＭ、約２３０ｎＭ～約５μＭ、約２３０ｎＭ～約２μＭ、約２３０ｎＭ～約１μＭ、約２３０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２３０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２３０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２４０ｎＭ～約５μＭ、約２４０ｎＭ～約２μＭ、約２４０ｎＭ～約１μＭ、約２４０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２４０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約５μＭ、約２５０ｎＭ～約２μＭ、約２５０ｎＭ～約１μＭ、約２５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５μＭ、約５００ｎＭ～約２μＭ、約５００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約１μＭ～約２μＭ、または約２μＭ～約５μＭ）である。
本明細書に記載のいずれかのＡＢＰＣの一部の実施形態では、ｐＨ約４．０～６．５（例えば、本明細書に記載されるこの範囲のサブ範囲のいずれか）での第一の抗原結合ドメイン（および、存在する場合、随意に第二の抗原結合ドメイン）のＫＤは、１ｎＭより大きい（例えば、約１ｐＭ～約１ｍＭ、約１ｎＭ～約９００μＭ、約１ｎＭ～約８００μＭ、約１ｎＭ～約７００μＭ、約１ｎＭ～約６００μＭ、約１ｎＭ～約５００μＭ、約１ｎＭ～約４００μＭ、約１ｎＭ～約３００μＭ、約１ｎＭ～約２００μＭ、約１ｎＭ～約１００μＭ、約１ｎＭ～約９０μＭ、約１ｎＭ～約８０μＭ、約１ｎＭ～約７０μＭ、約１ｎＭ～約６０μＭ、約１ｎＭ～約５０μＭ、約１ｎＭ～約４０μＭ、約１ｎＭ～約３０μＭ、約１ｎＭ～約２０μＭ、約１ｎＭ～約１０μＭ、約１ｎＭ～約５μＭ、約１ｎＭ～約４μＭ、約１ｎＭ～約２μＭ、約１ｎＭ～約１μＭ、約１ｎＭ～約９００ｎＭ、約１ｎＭ～約８００ｎＭ、約１ｎＭ～約７００ｎＭ、約１ｎＭ～約６００ｎＭ、約１ｎＭ～約５００ｎＭ、約１ｎＭ～約４００ｎＭ、約１ｎＭ～約３００ｎＭ、約１ｎＭ～約２００ｎＭ、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、約１ｎＭ～約９０ｎＭ、約１ｎＭ～約８０ｎＭ、約１ｎＭ～約７０ｎＭ、約１ｎＭ～約６０ｎＭ、約１ｎＭ～約５０ｎＭ、約１ｎＭ～約４０ｎＭ、約１ｎＭ～約３０ｎＭ、約２ｎＭ～約１ｍＭ、約２ｎＭ～約９００μＭ、約２ｎＭ～約８００μＭ、約２ｎＭ～約７００μＭ、約２ｎＭ～約６００μＭ、約２ｎＭ～約５００μＭ、約２ｎＭ～約４００μＭ、約２ｎＭ～約３００μＭ、約２ｎＭ～約２００μＭ、約２ｎＭ～約１００μＭ、約２ｎＭ～約９０μＭ、約２ｎＭ～約８０μＭ、約２ｎＭ～約７０μＭ、約２ｎＭ～約６０μＭ、約２ｎＭ～約５０μＭ、約２ｎＭ～約４０μＭ、約２ｎＭ～約３０μＭ、約２ｎＭ～約２０μＭ、約２ｎＭ～約１０μＭ、約２ｎＭ～約５μＭ、約２ｎＭ～約４μＭ、約２ｎＭ～約２μＭ、約２ｎＭ～約１μＭ、約２ｎＭ～約９００ｎＭ、約２ｎＭ～約８００ｎＭ、約２ｎＭ～約７００ｎＭ、約２ｎＭ～約６００ｎＭ、約２ｎＭ～約５００ｎＭ、約２ｎＭ～約４００ｎＭ、約２ｎＭ～約３００ｎＭ、約２ｎＭ～約２００ｎＭ、約２ｎＭ～約１００ｎＭ、約２ｎＭ～約９０ｎＭ、約２ｎＭ～約８０ｎＭ、約２ｎＭ～約７０ｎＭ、約２ｎＭ～約６０ｎＭ、約２ｎＭ～約５０ｎＭ、約２ｎＭ～約４０ｎＭ、約２ｎＭ～約３０ｎＭ、約５ｎＭ～約１ｍＭ、約５ｎＭ～約９００μＭ、約５ｎＭ～約８００μＭ、約５ｎＭ～約７００μＭ、約５ｎＭ～約６００μＭ、約５ｎＭ～約５００μＭ、約５ｎＭ～約４００μＭ、約５ｎＭ～約３００μＭ、約５ｎＭ～約２００μＭ、約５ｎＭ～約１００μＭ、約５ｎＭ～約９０μＭ、約５ｎＭ～約８０μＭ、約５ｎＭ～約７０μＭ、約５ｎＭ～約６０μＭ、約５ｎＭ～約５０μＭ、約５ｎＭ～約４０μＭ、約５ｎＭ～約３０μＭ、約５ｎＭ～約２０μＭ、約５ｎＭ～約１０μＭ、約５ｎＭ～約５μＭ、約５ｎＭ～約４μＭ、約５ｎＭ～約２μＭ、約５ｎＭ～約１μＭ、約５ｎＭ～約９００ｎＭ、約５ｎＭ～約８００ｎＭ、約５ｎＭ～約７００ｎＭ、約５ｎＭ～約６００ｎＭ、約５ｎＭ～約５００ｎＭ、約５ｎＭ～約４００ｎＭ、約５ｎＭ～約３００ｎＭ、約５ｎＭ～約２００ｎＭ、約５ｎＭ～約１００ｎＭ、約５ｎＭ～約９０ｎＭ、約５ｎＭ～約８０ｎＭ、約５ｎＭ～約７０ｎＭ、約５ｎＭ～約６０ｎＭ、約５ｎＭ～約５０ｎＭ、約５ｎＭ～約４０ｎＭ、約５ｎＭ～約３０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１ｍＭ、約１０ｎＭ～約９００μＭ、約１０ｎＭ～約８００μＭ、約１０ｎＭ～約７００μＭ、約１０ｎＭ～約６００μＭ、約１０ｎＭ～約５００μＭ、約１０ｎＭ～約４００μＭ、約１０ｎＭ～約３００μＭ、約１０ｎＭ～約２００μＭ、約１０ｎＭ～約１００μＭ、約１０ｎＭ～約９０μＭ、約１０ｎＭ～約８０μＭ、約１０ｎＭ～約７０μＭ、約１０ｎＭ～約６０μＭ、約１０ｎＭ～約５０μＭ、約１０ｎＭ～約４０μＭ、約１０ｎＭ～約３０μＭ、約１０ｎＭ～約２０μＭ、約１０ｎＭ～約１０μＭ、約１０ｎＭ～約５μＭ、約１０ｎＭ～約４μＭ、約１０ｎＭ～約２μＭ、約１０ｎＭ～約１μＭ、約１０ｎＭ～約９００ｎＭ、約１０ｎＭ～約８００ｎＭ、約１０ｎＭ～約７００ｎＭ、約１０ｎＭ～約６００ｎＭ、約１０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１０ｎＭ～約４００ｎＭ、約１０ｎＭ～約３００ｎＭ、約１０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１０ｎＭ～約９０ｎＭ、約１０ｎＭ～約８０ｎＭ、約１０ｎＭ～約７０ｎＭ、約１０ｎＭ～約６０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約４０ｎＭ、約１０ｎＭ～約３０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１ｍＭ、約２０ｎＭ～約９００μＭ、約２０ｎＭ～約８００μＭ、約２０ｎＭ～約７００μＭ、約２０ｎＭ～約６００μＭ、約２０ｎＭ～約５００μＭ、約２０ｎＭ～約４００μＭ、約２０ｎＭ～約３００μＭ、約２０ｎＭ～約２００μＭ、約２０ｎＭ～約１００μＭ、約２０ｎＭ～約９０μＭ、約２０ｎＭ～約８０μＭ、約２０ｎＭ～約７０μＭ、約２０ｎＭ～約６０μＭ、約２０ｎＭ～約５０μＭ、約２０ｎＭ～約４０μＭ、約２０ｎＭ～約３０μＭ、約２０ｎＭ～約２０μＭ、約２０ｎＭ～約１０μＭ、約２０ｎＭ～約５μＭ、約２０ｎＭ～約４μＭ、約２０ｎＭ～約２μＭ、約２０ｎＭ～約１μＭ、約２０ｎＭ～約９００ｎＭ、約２０ｎＭ～約８００ｎＭ、約２０ｎＭ～約７００ｎＭ、約２０ｎＭ～約６００ｎＭ、約２０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２０ｎＭ～約４００ｎＭ、約２０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００ｎＭ、約２０ｎＭ～約９０ｎＭ、約２０ｎＭ～約８０ｎＭ、約２０ｎＭ～約７０ｎＭ、約２０ｎＭ～約６０ｎＭ、約２０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約２０ｎＭ～約３０ｎＭ、
約１μＭ～約１ｍＭ、約１μＭ～約９００μＭ、約１μＭ～約８００μＭ、約１μＭ～約７００μＭ、約１μＭ～約６００μＭ、約１μＭ～約５００μＭ、約１μＭ～約４００μＭ、約１μＭ～約３００μＭ、約１μＭ～約２００μＭ、約１μＭ～約１００μＭ、約１μＭ～約９０μＭ、約１μＭ～約８０μＭ、約１μＭ～約７０μＭ、約１μＭ～約６０μＭ、約１μＭ～約５０μＭ、約１μＭ～約４０μＭ、約１μＭ～約３０μＭ、約１μＭ～約２０μＭ、約１μＭ～約１０μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約１μＭ～約４μＭ、約１μＭ～約３μＭ、約１μＭ～約２μＭ、約２μＭ～約１ｍＭ、約２μＭ～約９００μＭ、約２μＭ～約８００μＭ、約２μＭ～約７００μＭ、約２μＭ～約６００μＭ、約２μＭ～約５００μＭ、約２μＭ～約４００μＭ、約２μＭ～約３００μＭ、約２μＭ～約２００μＭ、約２μＭ～約１００μＭ、約２μＭ～約９０μＭ、約２μＭ～約８０μＭ、約２μＭ～約７０μＭ、約２μＭ～約６０μＭ、約２μＭ～約５０μＭ、約２μＭ～約４０μＭ、約２μＭ～約３０μＭ、約２μＭ～約２０μＭ、約２μＭ～約１０μＭ、約２μＭ～約５μＭ、約２μＭ～約４μＭ、約２μＭ～約３μＭ、約５μＭ～約１ｍＭ、約５μＭ～約９００μＭ、約５μＭ～約８００μＭ、約５μＭ～約７００μＭ、約５μＭ～約６００μＭ、約５μＭ～約５００μＭ、約５μＭ～約４００μＭ、約５μＭ～約３００μＭ、約５μＭ～約２００μＭ、約５μＭ～約１００μＭ、約５μＭ～約９０μＭ、約５μＭ～約８０μＭ、約５μＭ～約７０μＭ、約５μＭ～約６０μＭ、約５μＭ～約５０μＭ、約５μＭ～約４０μＭ、約５μＭ～約３０μＭ、約５μＭ～約２０μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１ｍＭ、約１０μＭ～約９００μＭ、約１０μＭ～約８００μＭ、約１０μＭ～約７００μＭ、約１０μＭ～約６００μＭ、約１０μＭ～約５００μＭ、約１０μＭ～約４００μＭ、約１０μＭ～約３００μＭ、約１０μＭ～約２００μＭ、約１０μＭ～約１００μＭ、約１０μＭ～約９０μＭ、約１０μＭ～約８０μＭ、約１０μＭ～約７０μＭ、約１０μＭ～約６０μＭ、約１０μＭ～約５０μＭ、約１０μＭ～約４０μＭ、約１０μＭ～約３０μＭ、約１０μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約１ｍＭ、約２０μＭ～約９００μＭ、約２０μＭ～約８００μＭ、約２０μＭ～約７００μＭ、約２０μＭ～約６００μＭ、約２０μＭ～約５００μＭ、約２０μＭ～約４００μＭ、約２０μＭ～約３００μＭ、約２０μＭ～約２００μＭ、約２０μＭ～約１００μＭ、約２０μＭ～約９０μＭ、約２０μＭ～約８０μＭ、約２０μＭ～約７０μＭ、約２０μＭ～約６０μＭ、約２０μＭ～約５０μＭ、約２０μＭ～約４０μＭ、約２０μＭ～約３０μＭ、約３０μＭ～約１ｍＭ、約３０μＭ～約９００μＭ、約３０μＭ～約８００μＭ、約３０μＭ～約７００μＭ、約３０μＭ～約６００μＭ、約３０μＭ～約５００μＭ、約３０μＭ～約４００μＭ、約３０μＭ～約３００μＭ、約３０μＭ～約２００μＭ、約３０μＭ～約１００μＭ、約３０μＭ～約９０μＭ、約３０μＭ～約８０μＭ、約３０μＭ～約７０μＭ、約３０μＭ～約６０μＭ、約３０μＭ～約５０μＭ、約３０μＭ～約４０μＭ、約４０μＭ～約１ｍＭ、約４０μＭ～約９００μＭ、約４０μＭ～約８００μＭ、約４０μＭ～約７００μＭ、約４０μＭ～約６００μＭ、約４０μＭ～約５００μＭ、約４０μＭ～約４００μＭ、約４０μＭ～約３００μＭ、約４０μＭ～約２００μＭ、約４０μＭ～約１００μＭ、約４０μＭ～約９０μＭ、約４０μＭ～約８０μＭ、約４０μＭ～約７０μＭ、約４０μＭ～約６０μＭ、約４０μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約１ｍＭ、約５０μＭ～約９００μＭ、約５０μＭ～約８００μＭ、約５０μＭ～約７００μＭ、約５０μＭ～約６００μＭ、約５０μＭ～約５００μＭ、約５０μＭ～約４００μＭ、約５０μＭ～約３００μＭ、約５０μＭ～約２００μＭ、約５０μＭ～約１００μＭ、約５０μＭ～約９０μＭ、約５０μＭ～約８０μＭ、約５０μＭ～約７０μＭ、約５０μＭ～約６０μＭ、約６０μＭ～約１ｍＭ、約６０μＭ～約９００μＭ、約６０μＭ～約８００μＭ、約６０μＭ～約７００μＭ、約６０μＭ～約６００μＭ、約６０μＭ～約５００μＭ、約６０μＭ～約４００μＭ、約６０μＭ～約３００μＭ、約６０μＭ～約２００μＭ、約６０μＭ～約１００μＭ、約６０μＭ～約９０μＭ、約６０μＭ～約８０μＭ、約６０μＭ～約７０μＭ、約７０μＭ～約１ｍＭ、約７０μＭ～約９００μＭ、約７０μＭ～約８００μＭ、約７０μＭ～約７００μＭ、約７０μＭ～約６００μＭ、約７０μＭ～約５００μＭ、約７０μＭ～約４００μＭ、約７０μＭ～約３００μＭ、約７０μＭ～約２００μＭ、約７０μＭ～約１００μＭ、約７０μＭ～約９０μＭ、約７０μＭ～約８０μＭ、約８０μＭ～約１ｍＭ、約８０μＭ～約９００μＭ、約８０μＭ～約８００μＭ、約８０μＭ～約７００μＭ、約８０μＭ～約６００μＭ、約８０μＭ～約５００μＭ、約８０μＭ～約４００μＭ、約８０μＭ～約３００μＭ、約８０μＭ～約２００μＭ、約８０μＭ～約１００μＭ、約８０μＭ～約９０μＭ、約９０μＭ～約１ｍＭ、約９０μＭ～約９００μＭ、約９０μＭ～約８００μＭ、約９０μＭ～約７００μＭ、約９０μＭ～約６００μＭ、約９０μＭ～約５００μＭ、約９０μＭ～約４００μＭ、約９０μＭ～約３００μＭ、約９０μＭ～約２００μＭ、約９０μＭ～約１００μＭ、約１００μＭ～約１ｍＭ、約１００μＭ～約９００μＭ、約１００μＭ～約８００μＭ、約１００μＭ～約７００μＭ、約１００μＭ～約６００μＭ、約１００μＭ～約５００μＭ、約１００μＭ～約４００μＭ、約１００μＭ～約３００μＭ、約１００μＭ～約２００μＭ、約２００μＭ～約１ｍＭ、約２００μＭ～約９００μＭ、約２００μＭ～約８００μＭ、約２００μＭ～約７００μＭ、約２００μＭ～約６００μＭ、約２００μＭ～約５００μＭ、約２００μＭ～約４００μＭ、約２００μＭ～約３００μＭ、約３００μＭ～約１ｍＭ、約３００μＭ～約９００μＭ、約３００μＭ～約８００μＭ、約３００μＭ～約７００μＭ、約３００μＭ～約６００μＭ、約３００μＭ～約５００μＭ、約３００μＭ～約４００μＭ、約４００μＭ～約１ｍＭ、約４００μＭ～約９００μＭ、約４００μＭ～約８００μＭ、約４００μＭ～約７００μＭ、約４００μＭ～約６００μＭ、約４００μＭ～約５００μＭ、約５００μＭ～約１ｍＭ、約５００μＭ～約９００μＭ、約５００μＭ～約８００μＭ、約５００μＭ～約７００μＭ、約５００μＭ～約６００μＭ、約６００μＭ～約１ｍＭ、約６００μＭ～約９００μＭ、約６００μＭ～約８００μＭ、約６００μＭ～約７００μＭ、約７００μＭ～約１ｍＭ、約７００μＭ～約９００μＭ、約７００μＭ～約８００μＭ、約８００μＭ～約１ｍＭ、約８００μＭ～約９００μＭ、または約９００μＭ～約１ｍＭ）。
当技術分野で公知の様々な異なる方法が、本明細書に記載されるいずれかの抗原結合タンパク質構築物のＫＤ値を決定するために使用され得る（例えば、電気泳動移動度測定法、フィルター結合アッセイ、表面プラズモン共鳴、生体分子結合動態アッセイ、抗原発現細胞のインビトロ結合アッセイなど）。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの一部の実施例では、対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載される例示的な対照ＡＢＰＣのいずれか）の半減期と比較して、インビボでのＡＢＰＣの半減期が減少（例えば、検出可能な減少）する（例えば、少なくとも１％減少、少なくとも５％減少、少なくとも１０％減少、少なくとも１５％減少、少なくとも２０％減少、少なくとも２５％減少、少なくとも３０％減少、少なくとも３５％減少、少なくとも４０％減少、少なくとも４５％減少、少なくとも５０％減少、少なくとも５５％減少、少なくとも６０％減少、少なくとも６５％減少、少なくとも７０％減少、少なくとも７５％減少、少なくとも８０％減少、少なくとも８５％減少、少なくとも９０％減少、少なくとも９５％減少、または少なくとも９９％減少、または約１％減少～約９９％減少、約１％減少～約９５％減少、約１％減少～約９０％減少、約１％減少～約８５％減少、約１％減少～約８０％減少、約１％減少～約７５％減少、約１％減少～約７０％減少、約１％減少～約６５％減少、約１％減少～約６０％減少、約１％減少～約５５％減少、約１％減少～約５０％減少、約１％減少～約４５％減少、約１％減少～約４０％減少、約１％減少～約３５％減少、約１％減少～約３０％減少、約１％減少～約２５％減少、約１％減少～約２０％減少、約１％減少～約１５％減少、約１％減少～約１０％減少、約１％減少～約５％減少、約５％減少～約９９％減少、約５％減少～約９５％減少、約５％減少～約９０％減少、約５％減少～約８５％減少、約５％減少～約８０％減少、約５％減少～約７５％減少、約５％減少～約７０％減少、約５％減少～約６５％減少、約５％減少～約６０％減少、約５％減少～約５５％減少、約５％減少～約５０％減少、約５％減少～約４５％減少、約５％減少～約４０％減少、約５％減少～約３５％減少、約５％減少～約３０％減少、約５％減少～約２５％減少、約５％減少～約２０％減少、約５％減少～約１５％減少、約５％減少～約１０％減少、約１０％減少～約９９％減少、約１０％減少～約９５％減少、約１０％減少～約９０％減少、約１０％減少～約８５％減少、約１０％減少～約８０％減少、約１０％減少～約７５％減少、約１０％減少～約７０％減少、約１０％減少～約６５％減少、約１０％減少～約６０％減少、約１０％減少～約５５％減少、約１０％減少～約５０％減少、約１０％減少～約４５％減少、約１０％減少～約４０％減少、約１０％減少～約３５％減少、約１０％減少～約３０％減少、約１０％減少～約２５％減少、約１０％減少～約２０％減少、約１０％減少～約１５％減少、約１５％減少～約９９％減少、約１５％減少～約９５％減少、約１５％減少～約９０％減少、約１５％減少～約８５％減少、約１５％減少～約８０％減少、約１５％減少～約７５％減少、約１５％減少～約７０％減少、約１５％減少～約６５％減少、約１５％減少～約６０％減少、約１５％減少～約５５％減少、約１５％減少～約５０％減少、約１５％減少～約４５％減少、約１５％減少～約４０％減少、約１５％減少～約３５％減少、約１５％減少～約３０％減少、約１５％減少～約２５％減少、約１５％減少～約２０％減少、約２０％減少～約９９％減少、約２０％減少～約９５％減少、約２０％減少～約９０％減少、約２０％減少～約８５％減少、約２０％減少～約８０％減少、約２０％減少～約７５％減少、約２０％減少～約７０％減少、約２０％減少～約６５％減少、約２０％減少～約６０％減少、約２０％減少～約５５％減少、約２０％減少～約５０％減少、約２０％減少～約４５％減少、約２０％減少～約４０％減少、約２０％減少～約３５％減少、約２０％減少～約３０％減少、約２０％減少～約２５％減少、約２５％減少～約９９％減少、約２５％減少～約９５％減少、約２５％減少～約９０％減少、約２５％減少～約８５％減少、約２５％減少～約８０％減少、約２５％減少～約７５％減少、約２５％減少～約７０％減少、約２５％減少～約６５％減少、約２５％減少～約６０％減少、約２５％減少～約５５％減少、約２５％減少～約５０％減少、約２５％減少～約４５％減少、約２５％減少～約４０％減少、約２５％減少～約３５％減少、約２５％減少～約３０％減少、約３０％減少～約９９％減少、約３０％減少～約９５％減少、約３０％減少～約９０％減少、約３０％減少～約８５％減少、約３０％減少～約８０％減少、約３０％減少～約７５％減少、約３０％減少～約７０％減少、約３０％減少～約６５％減少、約３０％減少～約６０％減少、約３０％減少～約５５％減少、約３０％減少～約５０％減少、約３０％減少～約４５％減少、約３０％減少～約４０％減少、約３０％減少～約３５％減少、約３５％減少～約９９％減少、約３５％減少～約９５％減少、約３５％減少～約９０％減少、約３５％減少～約８５％減少、約３５％減少～約８０％減少、約３５％減少～約７５％減少、約３５％減少～約７０％減少、約３５％減少～約６５％減少、約３５％減少～約６０％減少、約３５％減少～約５５％減少、約３５％減少～約５０％減少、約３５％減少～約４５％減少、約３５％減少～約４０％減少、約４０％減少～約９９％減少、約４０％減少～約９５％減少、約４０％減少～約９０％減少、約４０％減少～約８５％減少、約４０％減少～約８０％減少、約４０％減少～約７５％減少、約４０％減少～約７０％減少、約４０％減少～約６５％減少、約４０％減少～約６０％減少、約４０％減少～約５５％減少、約４０％減少～約５０％減少、約４０％減少～約４５％減少、約４５％減少～約９９％減少、約４５％減少～約９５％減少、約４５％減少～約９０％減少、約４５％減少～約８５％減少、約４５％減少～約８０％減少、約４５％減少～約７５％減少、約４５％減少～約７０％減少、約４５％減少～約６５％減少、約４５％減少～約６０％減少、約４５％減少～約５５％減少、約４５％減少～約５０％減少、約５０％減少～約９９％減少、約５０％減少～約９５％減少、約５０％減少～約９０％減少、約５０％減少～約８５％減少、約５０％減少～約８０％減少、約５０％減少～約７５％減少、約５０％減少～約７０％減少、約５０％減少～約６５％減少、約５０％減少～約６０％減少、約５０％減少～約５５％減少、約５５％減少～約９９％減少、約５５％減少～約９５％減少、約５５％減少～約９０％減少、約５５％減少～約８５％減少、約５５％減少～約８０％減少、約５５％減少～約７５％減少、約５５％減少～約７０％減少、約５５％減少～約６５％減少、約５５％減少～約６０％減少、約６０％減少～約９９％減少、約６０％減少～約９５％減少、約６０％減少～約９０％減少、約６０％減少～約８５％減少、約６０％減少～約８０％減少、約６０％減少～約７５％減少、約６０％減少～約７０％減少、約６０％減少～約６５％減少、約６５％減少～約９９％減少、約６５％減少～約９５％減少、約６５％減少～約９０％減少、約６５％減少～約８５％減少、約６５％減少～約８０％減少、約６５％減少～約７５％減少、約６５％減少～約７０％減少、約７０％減少～約９９％減少、約７０％減少～約９５％減少、約７０％減少～約９０％減少、約７０％減少～約８５％減少、約７０％減少～約８０％減少、約７０％減少～約７５％減少、約７５％減少～約９９％減少、約７５％減少～約９５％減少、約７５％減少～約９０％減少、約７５％減少～約８５％減少、約７５％減少～約８０％減少、約８０％減少～約９９％減少、約８０％減少～約９５％減少、約８０％減少～約９０％減少、約８０％減少～約８５％減少、約８５％減少～約９９％減少、約８５％減少～約９５％減少、約８５％減少～約９０％減少、約９０％減少～約９９％減少、約９０％減少～約９５％減少、または約９５％減少～約９９％減少）。
コンジュゲート
一部の実施形態では、本明細書で提供されるＡＢＰＣは、薬剤（例えば、化学療法薬、低分子）、毒素、または放射性同位体にコンジュゲートされ得る。薬剤、毒素、および放射性同位体（例えば、がんの治療に有用であることが知られる）の非限定的な例は、当技術分野で公知である。
一部の実施形態では、本明細書に記載のいずれかのＡＢＰＣのうちの少なくとも一つのポリペプチドは、切断可能なリンカーを介して毒素、放射性同位体、または薬剤にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、切断可能なリンカーは、プロテアーゼ切断部位を含む。一部の実施形態では、切断可能なリンカーは、標的哺乳動物細胞によってリソソームまたは後期エンドソームに輸送されると、ＡＢＰＣ上で切断される。一部の実施形態では、リンカーの切断は、薬剤または毒素を機能的に活性化する。
一部の実施形態では、本明細書に記載のいずれかのＡＢＰＣのうちの少なくとも一つのポリペプチドは、非切断可能なリンカーを介して毒素、放射性同位体、または薬剤にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、または薬剤は、ＡＢＰＣのリソソームおよび／または後期エンドソームの分解中に放出される。
切断可能なリンカーの非限定的な例は、ヒドラゾンリンカー、ペプチドリンカー、ジスルフィドリンカー、およびチオエーテルリンカーを含む。例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．１４（３）：１５４－１６９，２００８；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１（２ Ｐｔ１）：８４３－８５２，２００５；Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．４１（１）：９８－１０７，２００８；Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１４（１９）：６１７１－６１８０，２００８；およびＬｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１７（４）：５６１，２０１６．
非切断可能なリンカーの非限定的な例は、マレイミドアルカンリンカーおよびメレイミドシクロヘキサンリンカー（ＭＭＣ）を含む（例えば、ＭｃＣｏｍｂｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｊ．１７（２）：３３９－３５１，２０１５に記載されるものを参照のこと）。
一部の実施形態では、本明細書に記載のいずれかのＡＢＰＣは、標的哺乳動物細胞に対し細胞傷害性または細胞増殖抑制性である。
細胞における抗原結合タンパク質構築物の発現
本明細書においては、ＡＢＰＣをコードする核酸を細胞中に導入して組換え細胞を作製すること；およびＡＢＰＣの発現に十分な条件下で組換え細胞を培養することを含む、ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣ）を発現する組換え細胞を生成する方法もまた提供される。一部の実施形態では、導入する工程は、ＡＢＰＣをコードする核酸を含む発現ベクターを細胞中に導入して組換え細胞を作製することを含む。
本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣは、例えば、真核細胞または原核細胞などの任意の細胞によって作製され得る。本明細書で使用される場合、用語「真核細胞」は、別個の膜結合型核を有する細胞を指す。かかる細胞としては、例えば、哺乳動物（例えば、げっ歯類、非ヒト霊長類、またはヒト）、昆虫、真菌、または植物の細胞が挙げられ得る。一部の実施形態では、真核細胞は、サッカロミセス・セレビシエなどの酵母細胞である。一部の実施形態では、真核細胞は、哺乳動物、鳥類、植物、または昆虫の細胞などの高等真核生物である。本明細書で使用される場合、用語「原核細胞」は、別個の膜結合型核を有しない細胞を指す。一部の実施形態では、原核細胞は細菌細胞である。
細胞を培養する方法は、当技術分野で周知である。細胞は、増殖、分化、および成長に有利な条件下でインビトロで維持され得る。簡潔に述べると、細胞は、細胞（例えば、任意の細胞）を、細胞生存率および成長を支持するために必要な成長因子および補助物を含む細胞培養培地と接触させることによって培養され得る。
核酸および発現ベクターを細胞（例えば、真核細胞）中に導入する方法は、当技術分野で公知である。細胞中に核酸を導入するために使用され得る方法の非限定的な実施例は、リポフェクション、形質移入、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、リン酸カルシウム形質移入、デンドリマーを用いた形質移入、カチオンポリマー形質移入、セルスクイーズ、ソノポレーション、光学形質移入、インペールフェクション（ｉｍｐａｌｅｃｔｉｏｎ）、ハイドロダイナミックデリバリー、磁気移入、ウイルス形質移入（例えば、アデノウイルスおよびレンチウイルス形質移入）、およびナノ粒子形質移入を含む。
本明細書では、当技術分野において周知の技術（例えば、硫酸アンモニウム沈殿、ポリエチレングリコール沈殿、イオン交換クロマトグラフィー（アニオンまたはカチオン）、疎水性相互作用に基づくクロマトグラフィー、金属親和性クロマトグラフィー、リガンド親和性クロマトグラフィー、およびサイズ排除クロマトグラフィー）を使用して、細胞（例えば、真核細胞）からＡＢＰＣを単離することをさらに含む方法が提供される。
治療方法
本明細書では、がん細胞であってその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物のいずれかまたは本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれかを、上記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定される対象に投与することを含む方法が提供される。
本明細書ではまた、対象において腫瘍の体積を減少させる方法であって、該腫瘍は、がん細胞であってその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられるものであり、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物のいずれかまたは本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれかを、上記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することが含まれる方法も提供される。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも一つ（例えば、１、２、３、４、または５つ）の腫瘍（例えば固形腫瘍）の体積または腫瘍位置（例えば、転移部位）が、ＡＢＰＣの投与前の少なくとも一つの腫瘍（例えば、固形腫瘍）のサイズと比較して、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２２％、少なくとも２４％、少なくとも２６％、少なくとも２８％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）、低減（例えば、検出可能な低減）する。
また、本明細書では、対象においてがん細胞の細胞死を誘導する方法であって、該がん細胞がその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有し、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物のいずれかまたは本明細書に記載されるＡＢＰＣのいずれかを、がん細胞の集団を有すると特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、誘導される細胞死はネクローシスである。一部の実施形態では、誘導される細胞死はアポトーシスである。
本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、がんは原発腫瘍である。
本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、がんは転移である。
本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、がんは非Ｔ細胞浸潤性腫瘍である。本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、がんはＴ細胞浸潤性腫瘍である。
本明細書では、がんを有する対象において転移の発生のリスクを低減またはさらなる転移の発生のリスクを低減させる方法であって、該がんが、がん細胞であってその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられ、治療有効量の本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物または本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣを、がん細胞の集団を有すると特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、対象における転移の発生のリスク、またはさらなる転移の発生のリスクが、同様のがんを有するが、治療を受けない対象または本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの投与を含まない治療を受けた対象のリスクと比較して、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％、低減（例えば、検出可能な低減）する。
本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、がんは非Ｔ細胞浸潤性腫瘍である。本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、がんはＴ細胞浸潤性腫瘍である。本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、細胞区画は、エンドソーム／リソソーム経路の一部である。本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、細胞内コンパートメントは、エンドソームである。
用語「対象」は、任意の哺乳動物を指す。一部の実施形態では、対象または「治療に好適な対象」は、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギ、例えば真猿類（ｓｉｍｉａｎ）（例えば、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）もしくは類人猿（ａｐｅ）（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、またはテナガザル）もしくはヒトなどの霊長類；またはげっ歯類（例えば、マウス、モルモット、ハムスター、またはラット）であり得る。一部の実施形態では、対象または「治療に好適な対象」は、非ヒト哺乳動物であり得、特に、ヒトにおける治療有効性を実証するためのモデルとして従来的に使用されている哺乳動物（例えば、ネズミ、ラピーヌ（ｌａｐｉｎｅ）、ブタ、イヌ、または霊長類の動物）が用いられ得る。
本明細書で使用される場合、治療することは、がん（例えば、本明細書に記載される任意のがん）を有する患者において、がんの一つまたは複数（例えば、二つ、三つ、四つ、または五つ）の兆候または症状の数、頻度、または重症度を減少させることを含む。例えば、治療することは、がんを有する対象において、がんの進行を減少、がんの重症度を減少、またはがんの再発のリスクを減少させることができる。
本明細書において、治療有効量の本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣまたは本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含む、対象（本明細書に記載されるいずれかの対象）における固形腫瘍の成長を阻害（例えば、治療前の対象における固形腫瘍の成長、または異なる治療を受けた、もしくは治療を受けていない異なる対象における同様の固形腫瘍の成長と比較して）する方法が提供される。
本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、固形腫瘍の成長は固形腫瘍の一次成長である。本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、固形腫瘍の成長は固形腫瘍の再発性成長である。本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、固形腫瘍の成長は固形腫瘍の転移性成長である。一部の実施形態では、治療により、対象における固形腫瘍の成長が（例えば、治療前の対象における固形腫瘍の成長、または異なる治療を受けている、もしくは治療を受けていない異なる対象における同様の固形腫瘍の成長と比較して）、約１％の減少～約９９％の減少（または本明細書に記載するこの範囲の下位の範囲のいずれか）がもたらされる。対象における固形腫瘍の成長は、様々な異なる画像診断方法、例えば陽電子放出型断層撮影法、Ｘ線コンピュータ断層撮影法、コンピュータ断層撮影法、および磁気共鳴画像法によって評価され得る。
また本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるいずれかの例示的ながん）を有すると特定された対象において、ある期間にわたる転移の発生またはさらなる転移の発生のリスクを（例えば、同様のがんを有し、かつ異なる治療を受けるかまたは治療を受けていない対象と比較して）低減させる方法であって、治療有効量の本明細書に記載されるいずれかのタンパク質または本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、転移またはさらなる転移は、骨、リンパ節、脳、肺、肝臓、皮膚、骨を含む胸壁、軟骨および軟組織、腹腔、対側乳房、軟組織、筋肉、骨髄、卵巣、副腎、および膵臓に対する一つまたは複数である。
本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態において、期間は、約１か月～約３年（例えば、約１か月～約２．５年、約１か月～約２年、約２か月～約１．５年、約１か月～約１年、約１か月～約１０か月、約１か月～約８か月、約１か月～約６か月、約１か月～約５か月、約１か月～約４か月、約１か月～約３か月、約１か月～約２か月、約２か月～約３年、約２か月～約２．５年、約２か月～約２年、約２か月～約１．５年、約２か月～約１年、約２か月～約１０か月、約２か月～約８か月、約２か月～約６か月、約２か月～約５か月、約２か月～約４か月、約２か月～約３か月、約３か月～約３年、約３か月～約２．５年、約３か月～約２年、約３か月～約１．５年、約３か月～約１年、約３か月～約１０か月、約３か月～約８か月、約３か月～約６か月、約３か月～約５か月、約３か月～約４か月、約４か月～約３年、約４か月～約２．５年、約４か月～約２年、約４か月～約１．５年、約４か月～約１年、約４か月～約１０か月、約４か月～約８か月、約４か月～約６か月、約４か月～約５か月、約５か月～約３年、約５か月～約２．５年、約５か月～約２年、約５か月～約１．５年、約５か月～約１年、約５か月～約１０か月、約５か月～約８か月、約５か月～約６か月、約６か月～約３年、約６か月～約２．５年、約６か月～約２年、約６か月～約１．５年、約６か月～約１年、約６か月～約１０か月、約６か月～約８か月、約８か月～約３年、約８か月～約２．５年、約８か月～約２年、約８か月～約１．５年、約８か月～約１年、約８か月～約１０か月、約１０か月～約３年、約１０か月～約２．５年、約１０か月～約２年、約１０か月～約１．５年、約１０か月～約１年、約１年～約３年、約１年～約２．５年、約１年～約２年、約１年～約１．５年、約１．５年～約３年、約１．５年～約２．５年、約１．５年～約２年、約２年～約３年、約２年～約２．５年、または約２．５年～約３年）である。
一部の実施形態では、がんを有すると特定された対象における、ある期間にわたる転移の発生またはさらなる転移の発生のリスクは、例えば、異なる治療を受けているか、または治療を受けていない同様のがんを有する対象におけるリスクと比較して、約１％～約９９％（例えば、または本明細書に記載するこの範囲の下位の範囲のいずれか）減少する。
がんの非限定的な例には、以下が含まれる：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞がん、脳腫瘍、胆管がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明のがん、心臓腫瘍、子宮頚がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、大腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管がん、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼がん、胚細胞腫瘍、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、頭頸部がん、毛様細胞白血病、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、肝がん、上皮内小葉がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、原発不明転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線がん（ｍｉｄｌｉｎｅ ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ＮＵＴ ｇｅｎｅ）、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂尿管がん、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、ならびにウィルムス腫瘍。がんのさらなる例は、当技術分野で公知である。
一部の実施形態では、患者は、一つまたは複数の追加の治療薬（例えば、化学療法剤、組換えサイトカインまたはインターロイキンタンパク質、キナーゼ阻害剤、およびチェックポイント阻害剤のうちの一つまたは複数）をさらに投与される。一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療薬は、本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣが患者に投与されるのとほぼ同時に患者に投与される。一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療薬は、本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣが患者に投与された後に患者に投与される。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の治療薬は、本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣが患者に投与される前に患者に投与される。
本明細書に記載されるいずれかの方法の一部の実施形態では、がんは、固形がん（例えば、乳がん、前立腺がん、または非小細胞肺がん）である。
組成物
本明細書においてまた、本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣの少なくとも一つを含む組成物（例えば、医薬組成物）が提供される。一部の実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、滅菌バイアルまたは充填済みシリンジ内に配置され得る。
一部の実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、異なる投与経路（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または腫瘍内）用に製剤化される。一部の実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、薬学的に許容可能な担体（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）を含み得る。本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物の単回または複数回の投与は、例えば、患者に必要とされる、および許容される用量および頻度に応じて、対象に与えられ得る。医薬組成物の用量は、状態、疾患または症状を効果的に治療または改善するのに十分な量のＡＢＰＣを提供せねばならない。
また、治療有効量の本明細書に提供される組成物または医薬組成物のいずれかのうちの少なくとも一つを投与することを含む、がん（例えば、本明細書に記載されるいずれかのがん）を有する対象を治療する方法も本明細書に提供される。
キット
本明細書ではまた、本明細書に記載されるいずれかのＡＢＰＣ、本明細書に記載されるいずれかの組成物、または本明細書に記載されるいずれかの医薬組成物、を含むキットが提供される。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されるいずれかの方法を実施するための説明書を含み得る。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されるいずれかの組成物（例えば、医薬組成物）の少なくとも一回の用量を含み得る。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載のいずれかの医薬組成物を投与するためのシリンジを提供し得る。
タンパク質構築物
また、以下を含むタンパク質構築物（ＰＣ）もまた提供される：標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインであって、（ａ）ｐＨ約７．０～約８．０（または本明細書に記載するこの範囲のいずれかの下位の範囲）での第一の抗原結合ドメインの解離速度がｐＨ約４．０～約６．５（または本明細書に記載するこの範囲のいずれかの下位の範囲）での解離速度より速い；および／または（ｂ）ｐＨ約７．０～約８．０（またはこの範囲のいずれかの下位の範囲）での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）がｐＨ約４．０～約６．５でのＫＤより大きい、当該第一の抗原結合ドメイン。
本明細書においてまた、本明細書に記載されるいずれかのＰＣを含む医薬組成物が提供される。また、治療有効量の本明細書に記載のいずれかのＰＣを対象に投与することを含む、それを必要とする対象を治療する方法も本明細書に提供される。
抗原結合タンパク質構築物のｐＨ依存性を改善する方法
本明細書ではまた、抗原結合タンパク質構築物のｐＨ依存性を改善する方法が提供され、当該方法は、抗原結合ドメインを含む出発抗原結合タンパク質構築物を提供すること、および出発抗原結合タンパク質構築物中の抗原結合ドメインの一つまたは複数のＣＤＲに一つまたは複数のヒスチジンアミノ酸置換基を導入することを含み、当該方法は、（ａ）出発抗原結合タンパク質構築物と比較して、ｐＨ約４．０～約６．５での抗原結合ドメインの解離速度の、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度に対する比が増加すること（例えば、少なくとも０．１倍の増加～約１００倍の増加、または本明細書に記載するこの範囲の下位の範囲のいずれか）、および（ｂ）出発抗原結合タンパク質構築物と比較して、ｐＨ約４．０～約６．５での抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）の、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤに対する比が増加すること（例えば、少なくとも０．１倍～約１００倍の増加、または本明細書に記載するこの範囲の下位の範囲のいずれか）、の一方または両方を有する抗原結合タンパク質構築物の生成をもたらす。
本発明は、以下の実施例においてさらに記載されており、これら実施例は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１．ＬＲＲＣ１５バインダーの生成、およびｐＨ結合依存性の操作
ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作ＡＢＰＣは、二つの方法を使用して生成される。第一の方法では、公開されている、ＬＲＲＣ１５に対するモノクローナル抗体を、付加的変異導入用の出発鋳型として使用するものであり、当該変異は、ＬＲＲＣ１５へのｐＨ依存性結合を操作することを可能にし、そしてｉ）コンジュゲートされた毒素のエンドリソソーム蓄積の強化、ならびにｉｉ）細胞表面へのＬＲＲＣ１５のリサイクリングを強化させる。第二の方法は、未感作ライブラリまたは既定のＣＤＲ組成を有するライブラリに由来する抗体ディスプレイ法、およびＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣの選択用に設計された条件下でのスクリーニングを介した、ＬＲＲＣ１５に特異的な新規ＡＢＰＣの発見を含む。いずれの場合でもヒスチジン残基が、ｐＨ依存性結合タンパク質を操作する際に重要な役割を果たしている。
ヒスチジン残基は、そのｐＫａが６．０であるため、ｐＨが６．５未満では、少なくとも部分的にプロトン化される。したがって抗原結合ドメイン中のヒスチジン側鎖が、その抗原との静電結合相互作用に関与する場合、６．５以下のｐＨで正電荷をもつようになり始める。これにより、６．５を下回るｐＨでは、抗原エピトープの対応する電荷、および抗原エピトープとの相互作用に応じて、相互作用の結合親和性を弱まるか、または強化されるかのいずれかであり得る。ゆえに抗体または他のバインダーのライブラリ（例えば、ｓｃＦｖライブラリ）中の抗体相補性決定領域（ＣＤＲ）へのヒスチジンの系統的な導入を使用して、より低いｐＨ値での抗原結合ドメインの抗原との相互作用に影響を及ぼすこととなる置換を特定することができる。したがって第一の方法では、公開されているモノクローナル抗体の可変領域配列のヒスチジンスキャニングを行ってｐＨ依存性のバリアントを特定することを含む。
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合操作のテンプレートとして使用することができる、Ｐｕｒｃｅｌｌ ｅｔ．ａｌ．，ＬＲＲＣ１５ Ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｓｔｒｏｍａｌ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７８（１４）：４０５９－４０７２（２０１８）。簡潔に述べると、抗体配列のサブセットについて、各鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを操作するために、重鎖および／または軽鎖のＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基が、一度に一つ、ヒスチジンで系統的に置換される。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンである場合には、アラニンに変異される。重鎖／軽鎖のＣＤＲ中にただ一つのヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を用いて、ａ）一つの重鎖または軽鎖の配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣ（例えば、出発ＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体）の軽鎖または重鎖それぞれを用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションによって生成する。しばらくタンパク質を発現させたあと、細胞培養上清を収集し、定量して、バリアントのｐＨ依存性を、バイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）または当技術分野に公知の他の方法を使用して評価する。簡潔に述べると、細胞培養上清は、５０μｇ／ｍＬの抗体発現レベルに正規化され、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉される。１Ｘキネティクス緩衝液（ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｂｕｆｆｅｒ）（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）を使用してベースラインが確立され、センサーは、ｐＨ７．４で３００秒間、１Ｘ ＰＢＳ中１００ｎＭのＬＲＲＣ１５と結合されて、結合曲線が生成される。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、ｐＨ５．５またはｐＨ７．４のいずれかで３００～５００秒間、１Ｘ ＰＢＳに曝露する。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．５およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣと比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因したｐＨ５．５での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、およびｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣでの場合の、ｐＨ５．５と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。さらなる分析のために、ｐＨ５．５での解離の強化またはｐＨ７．４での解離の低下のいずれかまたは両方を示すバリアントを選択する。また、一部のヒスチジンおよびアラニンの変異は、ＬＲＲＣ１５結合を消失させる一方で、他の変異は許容されるものであり、ＬＲＲＣ１５結合動態を、ほとんど変化させない（例えば、ＫＤまたは解離速度の変化が１倍未満）または全く変化させないことにも留意される。特にヒスチジンは、正電荷をもつ大きいアミノ酸であるため、これら変化を伴わないヒスチジンバリアントおよびアラニンバリアントは、広範囲の変異を許容し得、また異なる配列であるが類似の結合特性を有する抗体、さもなければ明白ではない指定を有する抗体をもたらす可能性がある位置として注目される。さらなる分析のために選択されるバリアントは、より大規模に発現され、プロテインＡアフィニティクロマトグラフィを使用して精製される。精製された出発ＡＢＰＣおよびバリアント抗体の結合動態（ｋｏｎおよびｋｏｆｆ）を、Ｂｉａｃｏｒｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）を用いてｐＨ５．５およびｐＨ７．４で測定する。抗体の解離速度の比（ｐＨ７．４のｋｏｆｆをｐＨ５．５のｋｏｆｆで除算）がまた、ｐＨ依存性結合の定量的評価として使用され、同様に、解離定数ＫＤは、ｐＨ５．５およびｐＨ７．４の両方で、ｋｏｆｆをｋｏｎで除算したものとして計算し、また抗体の解離定数の比（ｐＨ７．４のＫＤをｐＨ５．５のＫＤで除算）も、ｐＨ依存性結合の定量的評価として使用する。組み合わせ置換についてのさらなる評価のために、解離速度の比が出発ＡＢＰＣよりも低い抗体、および／または解離定数の比が出発ＡＢＰＣよりも低い抗体が選択される。好ましいヒスチジンおよび／またはアラニンのアミノ酸位置を組み合わせて、ｐＨ依存性を高めることもできる。これは、例えば所与の重鎖または軽鎖上で、個々にｐＨ依存性を向上させるヒスチジン置換および／もしくはアラニン置換を組み合わせ的にもしくは合理的に組み合わせることによって、例えば改変された重鎖および軽鎖を組み合わせ的にもしくは合理的に組み合わせて、ヒスチジン置換および／もしくはアラニン置換を両鎖上に存在させることによって、またはそれらの組み合わせによって、行うことができる。そのような組み合わせバリアントを作製して、本明細書に記載される方法およびプロトコル、または当技術分野に公知の他の方法およびプロトコルを使用して、そのｐＨ依存性の差分について試験／分析する。さらなる分析のための候補として、最も低い解離速度の比および／または解離定数の比を有する抗体バリアントを選択する（以下、「ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ」と称する）。
ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣを選択するための第二の方法では、ライブラリをスクリーニングして、ＬＲＲＣ１５に特異的な新規ｐＨ依存性ＡＢＰＣを特定すること、または本明細書に記載されるｐＨ依存性結合を操作するための鋳型としての役割を果たし得るＡＢＰＣを特定することのいずれかを含む。これらの選択には、二つのタイプのライブラリ、すなわち、未感作ファージ／酵母ディスプレイ抗体ライブラリ（例えば、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、ＶＨＨ、ＶＬ、または当技術分野で公知の他のライブラリ）、またはＣＤＲが、アミノ酸残基のサブセットを発現するように変異されているファージ／酵母ディスプレイライブラリ、を使用することができる。ライブラリは、ｐＨ５．０では弱く結合し（例えば、ビーズから溶出される）、かつｐＨ７．４では強く結合する（例えば、ビーズに結合される）バリアントに対する正の選択を用いた、当技術分野に公知の方法を使用して、可溶性組換えＬＲＲＣ１５細胞外ドメインに対してスクリーニングされる。三ラウンドの選択が実施される。最終ラウンドのバインダーを、ヒトＬＲＲＣ１５およびカニクイザルＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５への結合について、ＥＬＩＳＡを使用して、またはフローサイトメトリー分析における平均蛍光強度を介して、スクリーニングする。カニクイザルまたはマウスの交差反応性を伴うバインダーをより多く所望する場合、代わりに最終選択ラウンドは、カニクイザルＬＲＲＣ１５またはマウスＬＲＲＣ１５に対して実施することができる。選択された結合タンパク質は、哺乳動物発現ベクターにサブクローニングされ、Ｅｘｐｉ２９３細胞において完全ＩｇＧタンパク質またはＦｃ融合物のいずれかとして発現される。ＢＬＩ解析を、ｐＨ依存性バインダーバリアントの選択のために本明細書に記載のように実施し、Ｂｉａｃｏｒｅを使用して確認する。
実施例２．ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣと比較した、ＬＲＲＣ１５へのｐＨ依存性結合、ＬＲＲＣ１５のｐＨ依存性放出、ＬＲＲＣ１５＋細胞におけるエンドリソソーム送達の強化、およびＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣへの曝露後のＬＲＲＣ１５＋細胞におけるＬＲＲＣ１５抗原密度の増加、に関するインビトロ実証。
本明細書で検討されるように、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣは、酸性ｐＨ（例えば、ｐＨ５．０、ｐＨ５．５）でのＬＲＲＣ１５結合の低下、より高いｐＨ（例えば、ｐＨ７．４）での結合の強化という望ましい特性を呈するが、これにより、生理的条件下でのエンドリソソームでのそれらの蓄積が強化される。
細胞上のＬＲＲＣ１５に対するｐＨ依存性結合
ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣが、中性ｐＨで細胞表面のＬＲＲＣ１５に結合することを実証するために、細胞表面結合アッセイを行う。ＬＲＲＣ１５＋であるヒト細胞のパネルをアセンブルする（例えば、ＡＴＣＣ：Ｕ１１８－ＭＧ Ｃａｔ＃ＨＴＢ－１５、ＡＴＣＣ：ＰＡＮＣ－１ Ｃａｔ＃ＣＲＬ－１４６９、ＡＴＣＣ：ＲＰＭＩ－７９５１ Ｃａｔ＃ＨＴＢ－６６））。所与の細胞株の遺伝子発現（例えば、ＬＲＲＣ１５）を同定および定量化する方法は、当該技術分野に既知であり、例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ；ｈｔｔｐｓ：／／ｐｏｒｔａｌｓ．ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ｃｃｌｅ）を参照して、腫瘍細胞株における所与の遺伝子の発現レベルおよび／または変異状態を確認すること、ｒｔＰＣＲ、マイクロアレイ、またはＲＮＡ－Ｓｅｑ分析、または当該技術分野で既知の抗体による細胞染色（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｎｔｉ－ＬＲＲＣ１５ ａｎｔｉｂｏｄｙ、ａｂｃａｍ Ｃａｔ＃ ａｂ１５０３７６クローンＥＰＲ８１８８（２）；Ｈｉ－Ａｆｆｉ（商標）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｒａｂｂｉｔ Ａｎｔｉ－ＬＲＲＣ１５ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｃａｔ＃ＭＯＲ－２０９０ Ｃｌｏｎｅ＃ＤＳ２０９０ＡＢ ｆｏｒ ＬＲＲＣ１５）が挙げられる。細胞を１５０μＬのｐＨ７．４培地中にウェルあたりおよそ５～１０，０００で播種し、１ｐＭ～１μＭのいくつかの用量（例えば、二倍希釈系列）で、ＬＲＲＣ１５に特異的な既知の対照ＡＢＰＣ（例えば、抗体、ｓａｍｒｏｔａｍａｂ、ｈｕ１３９．１０、ｈｕＡＤ２０８．４．１、ｈｕＡＤ２０８．１２．１、１－１３Ｃ３、または１－１９Ｇ１２）、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ特性改変ＡＢＰＣ、および適切な陰性アイソタイプ対照ｍＡｂ（例えばＢｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ Ｉｓｏｔｙｐｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，カタログ番号４０３５０１）のうちの一つと共に３７℃で５分間インキュベートする。実験を開始する前に、当技術分野で公知の方法を使用して、すべての抗体の結合特性が検証される。５分間のインキュベーション後、細胞は、４％ホルムアルデヒドで固定され（室温で２０分）、適切なフルオロフォア標識二次抗体（例えば、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社のマウス抗ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ二次抗体、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、カタログ番号Ａ－１０６３１）と共に６０分間インキュベートされる。非結合試薬は一連のＰＢＳ洗浄で洗浄され、細胞パネルは共焦点顕微鏡を使用して撮像される。画像の分析により、ＬＲＲＣ１５に特異的な公知の対照ＡＢＰＣ、ならびにＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣが結合した細胞の表面に著しい蛍光を観察することができるが、アイソタイプ陰性対照については、表面結合はほとんど観察することができない。表面結合に対するｐＨの影響を抜粋するために、同じ実験を二回繰り返すが、一次抗体のインキュベーションは順に低くなるｐＨ（例えば、ｐＨ６．５および５．５および５．０）で実施する。取得された共焦点顕微鏡の画像分析から、アイソタイプ陰性対照を除き、試験されたすべてのｍＡｂと結合した細胞の表面に著しい蛍光が示され得る。そしてこの蛍光は、ｐＨが減少するにつれて、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣについては減少する。あるいは、細胞は、当技術分野で公知の方法を使用して、フローサイトメトリーにより平均蛍光強度が分析される。分析された抗体の中性ｐＨでの細胞上での解離定数ＫＤは、当技術分野で公知の非線形回帰法（例えば、スキャッチャードプロット）によって決定される。まとめると、これら結果は、ｐＨ操作プロセスによって、その結合特性がｐＨ依存性であり、かつ、より酸性のｐＨと比較して中性ｐＨでより効果的に結合する、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣの作製がもたらされるということを示し得る。ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣのｐＨ依存性を評価する他の方法は当技術分野で公知であり、例えば、フローサイトメトリーを使用してＡＢＰＣ表面結合を測定することが挙げられる。
細胞上のＬＲＲＣ１５のｐＨ依存性の放出
ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣが、中性ｐＨでの結合後に低ｐＨでＬＲＲＣ１５を放出することができることを実証するために、上述の細胞表面結合アッセイの変化形を、当技術分野に公知の方法（例えば、Ｇｅｒａ Ｎ．（２０１２）ＰＬｏＳ ＯＮＥ ７（１１）：ｅ４８９２８に概略される）を用いて実施する。簡潔には、適切なＬＲＲＣ１５＋細胞株（継代数２５未満）を収穫し、ウェル当たり５０，０００個の細胞をＵ底９６ウェルマイクロプレートに播種する。以下の三つの条件を検証する：ｐＨ７．４での結合と二次染色、ｐＨ５．０での結合と二次染色、およびｐＨ７．４での結合と、その後のｐＨ５．０での３０分間の放出と、ｐＨ７．４での二次染色。ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣおよびＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣの両方を検証する。細胞は、検証される条件に応じて、ｐＨ７．４または５．０のいずれかで、２００μＬのＦＡＣＳ緩衝液（３％ウシ胎児血清含有１×ＰＢＳ）で二回洗浄される。精製されたタンパク質サンプルを、適切なｐＨのＦＡＣＳ緩衝液に希釈し、細胞に添加して、氷上で一時間結合させる。一次抗体とインキュベーションした後、ｐＨ７．４条件とｐＨ５．０条件を前述のように二回洗浄し、次いで１：５０希釈された１００μｌの二次ラット抗ヒトＦｃ ＡＦ４８８（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社 ４１０７０６）もしくは他の適切な抗体、または１：５０希釈された抗Ｍｙｃ－ＴａｇマウスｍＡｂ－ＡＦ４８８（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社 ２２７９Ｓ）を、適切なｐＨのＦＡＣＳ緩衝液中に加え、氷上で３０分間インキュベートする。ｐＨ５．０の放出条件は、ＦＡＣＳ緩衝液ｐＨ７．４で二回洗浄され、次いで１００μｌのＦＡＣＳ緩衝液ｐＨ５．０中に再懸濁され、３０分間氷上でインキュベートされる。その後、他の条件について記載されるように、ＦＡＣＳ緩衝液ｐＨ７．４中で二次染色される。プレートを、前述のように２回洗浄し、適切なＦＡＣＳ緩衝液中の１％パラホルムアルデヒドに再懸濁して、フローサイトメトリー分析のために固定する。すべての条件は、フローサイトメーター（Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）上で読み取られる。結合は、二次のみと比較した、ＦＬｌシグナル（平均蛍光強度として）のシフトとして観察される。データを分析すると、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣおよびＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣの両方がＬＲＲＣ１５＋細胞の表面に中性ｐＨで効果的に結合するが、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣがｐＨ５．０では結合が乏しいことが判断でき、同様に、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣがｐＨ７．４では効果的に結合するがその後ｐＨ５．０ではＬＲＲＣ１５を放出／結合解除することが判断できる。
ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣと比較した、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣのＬＲＲＣ１５＋細胞におけるエンドリソソーム送達の強化（ｐＨｒｏｄｏ）
ＬＲＲＣ１５に特異的なＡＢＰＣが細胞取り込み後にエンドリソソームでの局在化を行うことを検証および実証するために、当技術分野に公知の方法（例えば、Ｍａｈｍｕｔｅｆｅｎｄｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．，２０１１を）を用いて細胞内移行アッセイを行う。簡潔に述べると、本明細書に記載されるように、ＬＲＲＣ１５を高度に発現するヒト細胞のパネルを、当技術分野に公知の方法を使用して構築する。細胞は、播種し、ＰＢＳで三回洗浄して、ＬＲＲＣ１５に特異的な公知の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のもの）、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ、および適切な陰性アイソタイプ対照ｍＡｂ（例えば、本明細書に記載のもの）を２マイクログラム／ミリリットルの濃度で添加して、中性ｐＨで培地中で３７℃で６０分間インキュベートする。細胞のサブセットにおいて、抗体の細胞内移行およびエンドソームでの局在化の検証は、当技術分野で公知の方法を使用して実施される。例えば細胞は、本明細書に記載されるように４％ホルムアルデヒド中で固定され、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０または当技術分野で公知の他の方法を使用して透過処理され（Ｊａｍｕｒ ＭＣ ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．５８８：６３－６）、さらにエンドソームマーカー、例えば蛍光ＲＡＢ１１抗体（ＲＡＢ１１抗体、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８、３Ｈ１８Ｌ５、ＡＢｆｉｎｉｔｙ（商標）ウサギモノクローナル抗体）、で染色され、適切な蛍光標識抗ヒト二次抗体（例えば、本明細書に記載される）で染色され、そして本明細書に記載されるように、共焦点蛍光顕微鏡を使用して撮像される。共焦点画像の分析を使用して、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ、ならびにＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣの両方が細胞内移行されて、エンドリソソームに蓄積されることを示すことができる。
ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣが、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣと比較して増強されたエンドリソソーム蓄積を行うことを実証するために、ＬＲＲＣ１５に特異的な公知の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のような）およびＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣの両方を使用して、ｐＨｒｏｄｏ系の細胞内移行アッセイを実施する。アッセイは、ｐＨｒｏｄｏ（商標）ｉＦＬ（Ｐ３６０１４、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社）、これは色素であって、その蛍光が、ｐＨが減少するにつれて増加するために中性ｐＨでの細胞外の蛍光レベルはエンドリソソームの酸性ｐＨ環境内の蛍光レベルよりも低くなるものである色素を、使用する。簡潔に述べると、適切なＬＲＲＣ１５＋細胞株（継代数２５回未満）が、その推奨培地（例えば、セルバンクまたはセルバンクデータベースＡＴＣＣ社、ＤＳＭＺ社、またはＥｘＰＡＳｙ Ｃｅｌｌｏｓａｕｒｕｓによる）に懸濁され、１ウェル当たり１ｍＬ、２，０００，０００細胞／ｍＬの密度で２４ウェルプレートに播種される。細胞を氷上に維持しながら、（製造業者の指示に従って調製された）１ｍＬの２×ｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬ標識抗体を各ウェルに添加し、ウェルを五回ピペッティング／混合し、プレートを氷上の遮光環境で４５分間インキュベートする。同一であるが別個のプレートも、氷上でインキュベートされる。これは、非細胞内移行の陰性対照を意味する。このインキュベーションの後、実験プレートを３７℃のインキュベーターに移し、陰性対照プレートは氷上に保持して細胞内移行を遅延させるか、または妨害する。サンプルは、指定された時点で採取され、細胞内移行の経時変化をさせる。サンプルは、Ｕ底の９６ウェルプレートに播種され、氷冷されたＦＡＣＳ緩衝液を２００μＬ／ウェルで添加することによって細胞内移行をクエンチする。プレートを２０００ｘｇで２分間スピンダウンし、２００μＬの氷冷ＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁させ、再びスピンダウンして、ＦＡＣＳ緩衝液中で二回目の再懸濁を行う。最後にサンプルは、ｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬ赤色色素の励起および発光の最大値と合致する励起波長および発光波長（それぞれ、５６６ｎｍおよび５９０ｎｍ）を使用して、細胞性のｐＨｒｏｄｏ蛍光の読み取り値を得るためにフローサイトメーターにロードされる。フローサイトメトリー実験およびデータ分析の完了の結果、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣで処理された細胞は、ＬＲＲＣ１５に特異的な公知の対照ＡＢＰＣと比較した場合の、より高いｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬシグナルを有し、これはＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣが、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣと比較して、エンドリソソーム蓄積が増強されたことを示すということが観察できる。
あるいは、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣが、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣと比較して、エンドリソソーム蓄積が増強されることを実証するために、上述の実験の変化形を実施する。ＬＲＲＣ１５＋細胞は、播種し、ＰＢＳで三回洗浄して、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣまたはＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣのいずれかを２μｇ／ｍＬの濃度で添加して、中性ｐＨで培地中で３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベーションの後、細胞をＰＢＳで三回洗浄し、固定および透過処理して、後期エンドソームマーカーおよびリソソームに結合する適切に選択された抗体のパネル（例えば、ＲＡＢ７、およびＬＡＭＰ１；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｅｎｄｏｓｏｍａｌ Ｍａｒｋｅｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｓａｍｐｌｅｒ Ｋｉｔ 番号１２６６６；ＡｂＣａｍ社、抗ＬＡＭＰ２抗体［ＧＬ２Ａ７］、ａｂ１３５２４）を用いて染色する。一次抗体の染色後、蛍光標識された二次抗体（例えば、ヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＆Ｌ）二次抗体（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７）、カタログ番号Ａ－２１４４５、およびＡｂｃａｍ社ヤギ抗ウサギＩｇＧ Ｈ＆Ｌ（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８）、カタログ番号ａｂ１５００７７）の適切な混合物で細胞を染色し、共焦点蛍光顕微鏡を使用して撮像し、ＬＲＲＣ１５特異的抗体およびエンドソームマーカーに由来するシグナルの共局在領域を可視化して定量する。データを分析すると、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣで処理したウェルと比較し、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣで処理したウェルでは、エンドリソソーム特異的抗体シグナルとＬＲＲＣ１５特異的抗体シグナルの共局在が増加していることが明らかになり得、したがって、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣが、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣと比較してエンドリソソーム蓄積を増強することを実証できる。
ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣと比較して、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣへの曝露後のＬＲＲＣ１５＋細胞における、ＬＲＲＣ１５抗原密度の増加
ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣによる細胞の処理が、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣに曝露された細胞の表面のＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさないこと、または、上記処理が、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣに曝露された細胞の表面のＬＲＲＣ１５のレベルの減少を、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣと比較してそれほど生じさせないことを実証するために、フローサイトメトリーを使用して抗原密度試験を行う。簡潔に述べると、１００μＬの培地中、１ウェル当たり、ＬＲＲＣ１５を発現する４．０×１０＾５個の細胞を、９６ウェルプレートに播種する。細胞は、ｉ）ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ、ｉｉ）ＬＲＲＣ１５に特異的な第一の対照ＡＢＰＣ、ｉｉｉ）適切なアイソタイプ対照、およびｉｖ）未処理対照を、１ｐＭ～１μＭの用量漸増で処理する。細胞を、３７℃で２時間インキュベートし、その時点で全ての細胞を、ＬＲＲＣ１５に特異的な第一の対照ＡＢＰＣまたはＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣのいずれとも異なるエピトープ（例えば細胞に対する競合的結合試験によって、判断されるような）を有する、ＬＲＲＣ１５に特異的であるフルオロフォア標識された第二の対照ＡＢＰＣ（例えば、本明細書に記載のような）の２００ｎＭとともに、３０分間、４℃でインキュベートする。この３０分間のインキュベーションの後、全ての細胞の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を、当業者に公知の方法を使用し、例えばフローサイトメトリーを使用して、読み取る。並行して、ＭＦＩの関数として処理細胞の表面のＬＲＲＣ１５の存在を定量するために使用することができる定量的標準曲線を、市販の定量キット（例えば、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社ＰＥフィコエリスリン蛍光定量キット、カタログ番号３４０４９５）を使用して作成し、その際、定量的標準曲線は、製造業者の指示に従って作成する。細胞表面のＬＲＲＣ１５の絶対数を決定する他の方法は、当技術分野において公知であり、例えば、放射性同位体標識試薬の使用が挙げられる。データの分析により、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣで処理された細胞が、その表面のＬＲＲＣ１５レベルを低下させる一方で、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣで処理された細胞は、アイソタイプ対照および未処理対照の両方と比較して、有意に小さい低下、または全く低下しない、少なくとも一つの抗体濃度が明らかとなり得る。
実施例３．細胞傷害性薬剤との、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣおよび対照ＡＢＰＣのコンジュゲート
抗原結合タンパク質構築物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、バリン－シトルリン（ｖｃ）リンカーを介して、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）に本明細書に記載のＬＲＲＣ１５結合ＩｇＧ（以下、ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ）を結合させることにより作製する（以下、ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ－ＤＣ）。抗原結合タンパク質構築物のｖｃＭＭＡＥとのコンジュゲーションは、ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧの部分的な還元、続いてマレイミドカプロイル－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ－ＭＭＡＥ（ｖｃＭＭＡＥ）との反応から始まる。ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ（２０ｍｇ／ｍＬ）は、ＴＣＥＰの添加（ＴＣＥＰ：ｍＡｂのモル当量は２：１である）と、それに続いて０℃で一晩インキュベーションすることによって部分的に還元される。次いで、還元反応を２０℃に加温する。すべてのチオールをコンジュゲートするために、ｖｃＭＭＡＥを、最終的なｖｃＭＭＡＥ：還元されたＣｙｓのモル比が１：１５となるように添加する。コンジュゲート反応は、１０％ｖ／ｖのＤＭＳＯの存在下で行われ、２０℃で６０分間進行させた。
コンジュゲーション反応の後、過剰な遊離Ｎ（アセチル）－システイン（ｖｃＭＭＡＥ電荷に対して２当量）を添加して、未反応のｖｃＭＭＡＥをクエンチして、Ｃｙｓ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＭＭＡＥ付加物を生成する。Ｃｙｓクエンチ反応を、２０℃で約３０分間進行させる。Ｃｙｓクエンチ反応混合物を、以下により精製する。上記のコンジュゲーション方法を使用して、マレイミドカプロイルモノメチルオーリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）を抗原結合タンパク質構築物にコンジュゲートさせることもできる。
ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ－ＤＣは、バッチ精製方法を使用して精製される。反応混合物を、適切な量の水で洗浄されたＢｕ－ＨＩＣ樹脂（ＴｏｙｏＰｅａｒｌ；Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）で処理する。すなわち、七重量の樹脂を混合物に添加する。樹脂／反応混合物を適切な時間、攪拌し、分析的疎水性相互作用クロマトグラフィーによりモニタリングして、薬剤コンジュゲート生成物を取り出し、粗ポリプロピレンフィルターを通して濾過し、緩衝液（０．２８Ｍ塩化ナトリウム、７ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７）の２ベッド体積で洗浄する。一つにまとめた濾液およびリンス液を一つにまとめて、ＨＩＣ ＨＰＬＣにより生成物プロファイルの分析を行う。一つにまとめた濾液とリンス液を、限外濾過／透析濾過（ＵＦ／ＤＦ）により、１０透析体積の１５ｎＭヒスチジン緩衝液で、１５ｍＭヒスチジン、ｐＨ６に緩衝液交換する。
類似のプロトコルを使用して、例えばＳＧ３２４９およびＳＧＤ－１９１０などのＤＮＡ毒素をＬＲＲＣ１５－ＩｇＧにコンジュゲートすることもできる（Ｔｉｂｅｒｇｈｉｅｎ ＡＣ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｅｓｉｒｉｎｅ，ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ Ｄｉｍｅｒ Ｐａｙｌｏａｄ，ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ７：９８３－９８７を参照）。簡潔に述べると、ＳＧ３２４９については、ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ（１５ｍｇ、１００ナノモル）を、１０ｍＭホウ酸ナトリウム ｐＨ８．４、２．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する還元緩衝液の１３．５ｍＬに希釈し、最終抗体濃度は１．１１ｍｇ／ｍＬである。ＴＣＥＰの１０ｍＭ溶液を添加し（１．５モル当量／抗体、１５０ナノモル、１５マイクロリットル）、還元混合物をインキュベーター中で１．５時間、＋３７℃で加熱する。室温まで冷却した後、ＳＧ３２４９をＤＭＳＯ溶液として添加する（１．５ｍＬのＤＭＳＯ中、５モル当量／抗体、５００ナノモル）。溶液を室温で１．２５時間混合し、次に、Ｎ－アセチルシステイン（１マイクロモル、１０ｍＭで１００マイクロリットル）を添加することによってコンジュゲーションをクエンチし、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ＰＧをパックしたＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社ＨｉＬｏａｄ（商標）２６／６００カラムを使用してＡＫＴＡ（商標）Ｐｕｒｅ ＦＰＬＣに注入し、２．６ｍＬ／分の滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で溶出させる。ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ－ＤＣ単量体ピークに対応する画分をプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、分析して、滅菌濾過する。２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（ＳＧ３２４９特有）にて、ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ－ＤＣの還元サンプルに対し、水およびアセトニトリルのグラジエントで溶出させる、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ－Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを使用した島津ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムでのＵＨＰＬＣ分析の結果、ＳＧ３２４９のいくつかの分子に結合した軽鎖および重鎖の混合物を示すことができ、それは抗体当たり１～４個のＳＧ３２４９分子の薬剤抗体比（ＤＡＲ）と一致する。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｙａｒｒａ ３ｕ ＳＥＣ－３０００ ３００ ｍｍ ｘ ４．６０ ｍｍカラムを使用した島津ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムでのＵＨＰＬＣ分析は、ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ－ＤＣのサンプルに対して、２８０ｎｍで、２００ｍＭのリン酸カリウム ｐＨ６．９５、２５０ｍＭの塩化カリウムおよび１０％のイソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液を用いて溶出するものであるが、不純物が検出されることなく、９０％を超える単量体純度を示すことができる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、３０％を超える最終ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ－ＤＣの収率が確認され得る。
あるいは、リシン残基を介して抗体に毒素をコンジュゲートする方法が当技術分野で公知である（例えば、Ｃａｔｃｏｔｔ ＫＣ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ａｓ ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，ＭＡｂｓ ８：５１３－２３を参照）。さらに、上記と同様の方法を使用して、薬剤および毒素を、例えばＶｈ－Ｆｃなど、ジスルフィド結合を有する非ＩｇＧフォーマットにコンジュゲートすることもできる。
実施例４．ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣと比較した、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ ＡＤＣのＬＲＲＣ１５＋細胞における細胞傷害性の強化の実証
ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作ＡＤＣ（例えば、ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ－ＤＣ）と、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣ（例えば、対照ＡＢＰＣ ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ－ＤＣ）の両方の細胞傷害活性を、本明細書に記載される方法を使用して選択された、様々な密度の抗原を発現するＬＲＲＣ１５＋細胞株のパネル（例えば、本明細書に記載される）およびＬＲＲＣ１５－細胞株（例えば、ＡＴＣＣ：ＨＣＴ１１６ Ｃａｔ＃ＣＬＬ－２４７ＥＭＴ）、ならびに任意で、当分野に公知の方法（例えば、Ｅｘｐｉ２９３（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｋｉｔ ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ カタログ番号：Ａ１４６３５）を使用してＬＲＲＣ１５でトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞などのトランスジェニックＬＲＲＣ１５を発現する細胞に対して別個に評価する。検証の目的のために、使用前に、すべての細胞株を、当技術分野に公知の方法、例えばｑＰＣＲ、フローサイトメトリー、ｍＲＮＡ ＲＰＫＭ、および当技術分野に公知の抗ＬＲＲＣ１５抗体（例えば、本明細書に記載のような）を使用した抗体染色を使用して、ＬＲＲＣ１５の発現について試験し、続いて、蛍光顕微鏡法、免疫組織化学、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、または当技術分野に公知の他の方法を使用して染色の可視化を行う。化合物の細胞傷害性を評価するために、細胞を、１５０マイクロリットルの培養培地中、１ウェル当たり約１０～４０，０００個で播種し、次いでアッセイ開始時に１ｐＭから１μＭの段階用量の化合物を用いて四つ組で処理する。細胞傷害性アッセイは、被験化合物の添加後９６時間にわたって実施される。５０マイクロリットルのレサズリン色素を、インキュベーションの最後の４～６時間の間に各ウェルに添加し、培養終了時に生細胞を評価する。色素の減少は、それぞれ５３５ｎｍおよび５９０ｎｍの励起波長および発光波長を使用した蛍光分光法によって判定される。分析については、処理細胞によるレサズリン減少の程度を、未処理の対照細胞と比較して、細胞傷害率を決定する。あるいは、ＷＳＴ－８キットを使用して、製造業者の指示に従って細胞傷害性を測定する（例えば、Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社カタログ番号ＣＣＫ－８）。ＩＣ５０は、最大半数殺傷が観察される濃度であり、当技術分野で公知の曲線あてはめ法を使用して計算される。データを分析することで、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ ＡＤＣおよび対照ＡＢＰＣ ＡＤＣは、一つまたは複数のＬＲＲＣ１５＋細胞株に対して実質的に細胞毒性であるが、ＬＲＲＣ１５－細胞に対して毒性が低いことが判断できる。また、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＤＣは、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣよりも、一つまたは複数のＬＲＲＣ１５＋細胞株に対し細胞傷害性が高いことも判断され得る。その根拠は、ａ）当該ＡＤＣが、一つまたは複数の濃度でより高い殺傷深度を示すこと、または、ｂ）当該ＡＤＣが、より低いＩＣ５０を示すこと、または、ｃ）当該ＡＤＣが、中性ｐＨ（本明細書に記載される）での細胞における当該ＡＤＣの解離定数ＫＤを同一細胞におけるそれらのＩＣ５０で除算した比がより大きいことを示すこと、である。
さらに、ＬＲＲＣ１５に特異的なＡＢＰＣの細胞傷害活性を、二次的なＡＤＣアッセイで測定することができる。二次ＡＤＣアッセイは、当技術分野で公知である（例えば、Ｍｏｒａｄｅｃ社カタログ番号αＨＦｃ－ＮＣ－ＭＭＡＦおよびカタログ番号αＨＦｃ－ＣＬ－ＭＭＡＥと、付随するメーカーの説明書）。簡潔には、ＬＲＲＣ１５に特異的なＡＢＰＣがＬＲＲＣ１５に特異的なＡＤＣに置き換わることを除き、前段落と同様にアッセイを実施し、化合物の細胞毒性を評価するために、細胞を、１５０マイクロリットルの培地中に１ウェルあたり約１０～４０，０００個で播種し、次いで、アッセイの開始時に、四つ組で、ＬＲＲＣ１５に特異的な１ｐＭ～１μＭのＡＢＰＣを段階用量（培地中の最終濃度であり、これは培地中に混合物を添加する前に、Ｍｏｒａｄｅｃ社カタログ番号αＨＦｃ－ＮＣ－ＭＭＡＦの二次ＡＤＣ試薬の、培地中の最終濃度、１００ｎＭと予め混合した後、３７℃で３０分間予めインキュベートした）で処理する。
ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＤＣおよびＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣのコンジュゲート、ならびに二次ＡＤＣアッセイにおけるＬＲＲＣ１５に特異的なＡＢＰＣの細胞傷害活性は、以下のプロトコルを用い、細胞増殖アッセイによって追加的に測定する（（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＴＢ２８８；Ｍｅｎｄｏｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：５４８５－５４８８，２００２）：
１．培地中、約１０４個の細胞（例えば、本明細書に記載されるＬＲＲＣ１５＋細胞）を含有する細胞培養物の１００マイクロリットルのアリコートを、９６ウェルの不透明壁プレートの各ウェルに沈着させる。
２．対照ウェルは、培地を含み、細胞を含まず調製される。
３．ＬＲＲＣ１５に特異的なＡＤＣを、１ｐＭ～１ｕＭの範囲の濃度で実験ウェルに加え、１～５日間インキュベートする。あるいは、二次ＡＤＣアッセイにおいて、１００ｎＭの二次ＡＤＣ試薬（培地中の最終濃度、Ｍｏｒａｄｅｃ社 カタログ番号αＨＦｃ－ＮＣ－ＭＭＡＦ）および１ｐＭ～１ｕＭ（培地中の最終濃度）の範囲の濃度のＬＲＲＣ１５に特異的なＡＢＰＣを、３７℃で３０分間予め混合し、予めインキュベートした後、混合物を培地に添加し、１～５日間インキュベートする。
４．プレートは、約３０分間、室温に平衡化される。
５．各ウェルに存在する細胞培養培地の体積と等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加する。
６．内容物を、オービタルシェーカー上で２分間混合して、細胞溶解を誘導する。
７．プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させる。
８．発光は、ＲＬＵ＝相対発光単位として記録され、グラフで報告される。
実施例５．ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣと比較した、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ ＡＤＣのＬＲＲＣ１５＋細胞における毒素放出の強化の実証
ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＤＣ（例えば、ｐＨ操作されたＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ－ＤＣ）はまた、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣ（例えば、対照ＡＢＰＣ ＬＲＲＣ１５－ＩｇＧ－ＤＣ）と比較して、ＬＲＲＣ１５＋細胞における毒素放出の増加も実証し得る。本明細書に記載されるようなＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ ＡＤＣおよび対照ＡＢＰＣ ＡＤＣを用いてＬＲＲＣ１５＋細胞を処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、処理されたＬＲＲＣ１５＋細胞における非コンジュゲート（すなわち遊離した）ＭＭＡＥを定量する（Ｓｉｎｇｈ，Ａ．Ｐ．ａｎｄ Ｓｈａｈ，Ｄ．Ｋ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ４５．１１（２０１７）：１１２０－１１３２）。電気スプレーインターフェースおよびトリプル四重極質量分析計を備えたＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムを使用する。ＭＭＡＥの検出について、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨアミドカラム（Ｗａｔｅｒｓ社、マサチューセッツ州ミルフォード）を、移動相Ａを水（５ｍＭのギ酸アンモニウムと０．１％のギ酸を含む）、および移動相Ｂを９５：５のアセトニトリル／水（０．１％のギ酸と１ｍＭのギ酸アンモニウムを含む）で使用し、４０℃で０．２５ｍＬ／分の流速でグラジエントを使用する。クロマトグラフィー実行の合計持続時間は１２分であり、二つのＭＲＭスキャン（７１８．５／６８６．５および７１８．５／１５２．１ａｍｕ）がモニタリングされる。内部標準として、重水素化（ｄ８）ＭＭＡＥ（ＭＣＥ ＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ社、ニュージャージー州モンマスジャンクション）を使用する。最初に、生体サンプル中の非コンジュゲートＭＭＡＥを定量するための方程式は、各薬剤標準のピーク面積を、内部標準で取得されたピーク面積で除算することによって導出される。次いで得られたピーク面積の比を、標準濃度の関数としてプロットする。データ点は線形回帰を使用して曲線にあてはめる。作成された標準曲線の予測能力を評価するために、三つのＱＣサンプルが標準曲線の下方範囲、中範囲、および上方範囲に含まれる。次いで、得られた標準曲線を使用して、生体サンプルにおいて観察されたＭＭＡＥの濃度を推定する。ＭＭＡＥ濃度を測定するために、処理細胞サンプルを沈殿させ、新鮮な培地中で再構成させて、最終濃度を２５万細胞／１００μＬとする。サンプルにｄ８－ＭＭＡＥ（１ｎｇ／ｍＬ）を混ぜた後、２倍体積の氷冷メタノールの添加により細胞溶解を実施して、その後に、－２０℃で４５分間の凍結融解サイクルを行う。最終細胞溶解物は、４℃で１５分間、１３，０００ｒｐｍでサンプルを遠心分離し、続いて上清を収集することによって取得される。標準およびＱＣサンプルの調製のために、新鮮な細胞懸濁液（２５万／１００μｌ）に、既知の濃度のＭＭＡＥおよび内部標準（ｄ８－ＭＭＡＥ）を混ぜ、その後上記の細胞溶解物と同様の手順を行う。次いで、得られた細胞溶解物を蒸発させ、移動相Ｂ中で再構成し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入する。ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣで処理したＬＲＲＣ１５＋細胞の溶解物中の非コンジュゲートＭＭＡＥの濃度は、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣで処理したＬＲＲＣ１５＋細胞中の濃度よりも高いことが観察される。
チューブリン阻害毒素については、細胞生存率および細胞周期のモニタリングによって毒素放出も評価される。約２．０ｘ１０＾５のＬＲＲＣ１５＋細胞を、９６ウェル平底プレートに播種し、本明細書に記載されるＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ ＡＤＣおよび対照ＡＢＰＣ ＡＤＣを用いて処理する。処理後、細胞を９６－丸底プレートに移し、プレートを４００ｒｃｆで２分間遠心分離して、上清をデカントする。上清をデカントした細胞を、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ ｅＦｌｕｏｒ ６６０で染色する。次いで細胞を遠心分離し、ＦＡＣＳ緩衝液（２％のＦＢＳを含むＰＢＳ）で洗浄し、その後、細胞周期分布をＢＤ Ｃｙｃｌｅｔｅｓｔ（商標）Ｐｌｕｓ ＤＮＡキット（カタログ番号３４０２４２）で分析する。簡潔に述べると、細胞を７６ｕｌの溶液Ａ中に再懸濁し、室温で１０分間インキュベートする。次いで、６１μＬの溶液Ｂを添加し、細胞を室温でさらに１０分間インキュベートする。最後に、６１μＬの冷たい溶液Ｃを加え、細胞を室温で再び１０分間インキュベートする。最後のインキュベーション工程の直後に、細胞を、１０μＬ／秒の流速でフローサイトメトリー（洗浄なし）により分析する。ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣと比較し、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＤＣへの曝露で、Ｇ２／Ｍ期の停止の増加が観察できる。
ＤＮＡ損傷性の毒素（例えば、ピロロベンゾジアゼピンまたは“ＰＢＤ”）については、ＤＮＡ損傷は、リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ（γＨ２ＡＸ）を測定することによって評価される。Ｈ２ＡＸは通常、ＤＮＡ中の二本鎖切断に応答してリン酸化されるが、例えばＰＢＤまたはシスプラチンなどのＤＮＡ架橋毒素を用いた処理の結果として、γＨ２ＡＸのレベル上昇が観察される場合もある（Ｈｕａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．２００４，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐａｒｔ Ａ ５８Ａ，９９－１１０）。ＬＲＲＣ１５＋細胞を、本明細書に記載のＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ ＡＤＣおよび対照ＡＢＰ ＡＤＣで処理する。処理後、細胞をＰＢＳですすぎ、次いで１％のメタノールフリーのホルムアルデヒド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、ペンシルバニア州ワーリントン）のＰＢＳ懸濁液中、０℃で１５分間固定する。細胞を７０％エタノール中で少なくとも２時間、－２０℃で再懸濁させる。次いで細胞をＰＢＳ中で二回洗浄し、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社）の１％（ｗ／ｖ）のＰＢＳ溶液中、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（Ｓｉｇｍａ社）に３０分間懸濁して、非特異的Ａｂ結合を抑制する。細胞を再び遠心分離し（２００ｇ、５分）、細胞沈殿物を、１：８００希釈された抗ヒストンγＨ２ＡＸポリクローナルＡｂ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社、メリーランド州ゲイザースバーグ）を含有する１％ ＢＳＡの１００μＬ中に懸濁させる。次いで細胞を４℃で一晩インキュベートし、ＰＢＳで二回洗浄し、ブタ抗ウサギ免疫グロブリン（ＤＡＫＯ社、カリフォルニア州カーピンテリア）の１：３０希釈されたＦＩＴＣコンジュゲートＦ（ａｂ’）２断片の１００μＬに、暗所、室温で３０分間再懸濁する。次いで細胞を室温で２０分間、１００μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅ－フリーのＲＮａｓｅ Ａ（Ｓｉｇｍａ社）を含有するＰＢＳに溶解させた５μｇ／ｍＬのＰＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社、オレゴン州ユージーン）を用いて対比染色する。ＦＩＴＣ γＨ２ＡＸシグナルの細胞蛍光およびＰＩ対比染色を、当技術分野で公知の方法を使用してフローサイトメトリーを使用して測定する。（総ＤＮＡ含量に基づき）同ステージの細胞周期内にある細胞を比較する場合、未処理ＬＲＲＣ１５＋細胞（ベースラインとして使用）と比較し、処理されたＬＲＲＣ１５＋細胞は、ＦＩＴＣ γＨ２ＡＸシグナルが増加していることが観察され得る。さらに、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＤＣで処理したＬＲＲＣ１５＋細胞は、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣで処理した細胞と比較して、ベースラインよりも高いレベルのγＨ２ＡＸの増加を有することが観察できる。γＨ２ＡＸアッセイに加えて、Ｃｏｍｅｔアッセイ（Ｃｈａｎｄｎａ，Ｓ．（２００４）Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ６１Ａ，１２７－１３３）を用いてＤＮＡ架橋をもっと直接的に評価することもできる。
さらに本明細書に開示されるように、ｐＨ操作されたＡＢＰＣおよび対照ＡＢＰＣは、一次コンジュゲートＡＤＣを使用する代わりに二次的ＡＤＣアッセイを実行することによって、直接的なコンジュゲーションを伴わずに本実施例の方法を使用して分析することもできる。
実施例６．ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣと比較した、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣの半減期の減少の実証
本発明によって記載されるＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣの驚くべき態様の一つは、エンドソームまたはリソソーム内のＬＲＲＣ１５からのＡＢＰＣの解離の増加を促進し、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣまたはＬＲＲＣ１５に特異的ではないＡＢＰＣと比較した場合の、血中半減期の減少をもたらす能力であると言える。この血中半減期の減少は、ＬＲＲＣ１５に結合されたときの細胞内移行の強化に起因する、循環系からのＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣのクリアランス頻度の向上が原因であり、これはＬＲＲＣ１５に特異的な非結合のｐＨ操作されたＡＢＰＣの血清中濃度の減少を通じて経時的に観察することができる。これらの特性を実証するために、マウスおよび／またはサルにおける一連の動物試験を、当技術分野に公知の方法（例えば、Ｇｕｐｔａ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６），ｍＡｂｓ，８：５，９９１－９９７）を使用して、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣおよびＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣを使用して実施する。簡潔に述べると、マウス研究を実施するために、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ、またはＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣのいずれかの単回静脈内ボーラス（例えば、５ｍｇ／ｋｇ）を、ＬＲＲＣ１５＋細胞株（例えば、本明細書に記載される）を異種移植されたＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（例えば、ジャクソンラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ ストック番号：００１３０３）の二つの群に尾静脈を介して投与する。異種移植マウスは、インビトロで１～５００万個のＬＲＲＣ１５＋細胞を増殖させ、マウスの右脇腹に皮下接種することにより作製される。腫瘍は、３００ｍｍ３で大きさを一致させる。腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）の測定値は、電子キャリパーを介して取得され、体積は、以下の方程式に従って計算される：Ｖ＝Ｌ×Ｗ＾２／２。血液サンプルは、以下の各時点で、各群から眼窩後方出血を介して収集される：１５分、３０分、１時間、８時間、２４時間、および３日、７日、１０日、１４日、１７日、２１日、および２８日。サンプルを処理して血清を集め、抗体濃度は、ＥＬＩＳＡまたは当技術分野に公知の他の方法（例えば、ＰＡＣアッセイまたはＭＡＣアッセイ；ｉｓｃｈｅｒ，Ｓ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２０１２），ｍＡｂｓ，４：５，６２３－６３１、例えば抗ヒトＦｃ抗体 Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ社、カタログ番号１０９－００６－００６を利用する）を使用して定量する。ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣおよびＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣの抗体濃度を時間の関数としてプロットする。データの分析により、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣが、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣと比較して有意に短い血中半減期を有することが観察され得る。その結果、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣがもつｐＨ依存性が、同じ抗原に結合するがそれらのｐＨ依存性は異なる他の類似したバインダー（例えば、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ）と比較してエンドソームまたはリソソーム内での解離の強化を促進することができることが実証される。ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣおよび対照ＡＢＰＣが、ＬＲＲＣ１５のマウスホモログと交差反応性である場合には、異種移植されていないマウスで同様の実験を繰り返してもよい。
任意で、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣおよび対照ＡＢＰＣが、ＬＲＲＣ１５のカニクイザルホモログと交差反応性である場合には、サル（例えば、カニクイザル）に対して類似の実験を実施してもよい。同数のオスおよびメスのサル（例えば、それぞれｎ＝１～２）に、伏在静脈注射を介して例えば１ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣまたはＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣのいずれかをボーラス投与する。あるいは、いくつかの異なる投与量のＬＲＲＣ１５結合タンパク質を、数匹のサルの群にわたり投与する。血液サンプルは上述したものと類似した間隔で末梢静脈または大腿静脈を介して採取され、当技術分野に公知の方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）を使用して、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ、またはＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣのいずれかの存在について分析される。データの分析により、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣが、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣと比較して有意に短い血中半減期を有することが観察され得る。その結果、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣが、同じ抗原に結合するがそれらのｐＨ依存性は異なる他の類似したバインダー（例えば、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ）と比較してエンドソームまたはリソソーム内での解離の強化を促進することができることが実証される。一部の例では、この効果は、特定の投与量でのみ観察されるのに対し、他の例では、投与量全体で観察される。
さらに、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ ＡＤＣおよび対照ＡＢＰＣ ＡＤＣの半減期は、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣ ＡＤＣおよび対照ＡＢＰＣ ＡＤＣを、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣおよび対照ＡＢＰＣに置き換えた上記の方法を使用して、評価することもできる（すなわち、本明細書に記載されるように、薬剤または毒素へのコンジュゲーション後のＡＢＰＣを試験すること）。
実施例７．マウス異種移植モデルにおける、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣと比較した、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＤＣの効力の増加
ＬＲＲＣ１５＋腫瘍に対するＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＤＣの増強された抗腫瘍活性は、ＬＲＲＣ１５＋細胞の皮下異種移植モデルにおいて実証することができる。実験について、マウス１匹当たり、１～５００万個のＬＲＲＣ１５＋細胞をインビトロで増殖させ、メスの免疫不全（例えば、ＳＣＩＤ－ＢｅｉｇｅまたはＮＯＤ ｓｃｉｄ）マウスの右脇腹に皮下接種する。腫瘍は、１００～２００ｍｍ３で大きさを一致させ、腹腔内投与する（ＩＰ）（約４～７日ごとに１回の投与、合計で約２～６回の投与）。腫瘍の長さ（Ｌ）および幅（Ｗ）の測定値は、電子キャリパーを介して取得され、体積は、以下の方程式に従って計算される：Ｖ＝Ｌ×Ｗ＾２／２。ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＤＣ、またはＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣのいずれかのボーラス（例えば、５ｍｇ／ｋｇ）を、尾静脈を介して投与する。腫瘍増殖の阻害（ＴＧＩ）および腫瘍増殖の遅延（ＴＧＤ）および生存は、同じレジメンで、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣの投与と比較して、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＤＣの投与により有意に改善される。
任意で、様々な組織への腫瘍細胞の播種が、安楽死動物において判定される。転移は、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓ．１９（２００２）５７１－５８２に従い測定される。簡潔に述べると、組織を収穫し、ヒトＡｌｕ配列をリアルタイムＰＣＲにより定量化する。リアルタイムＰＣＲにより定量されたヒトＤＮＡレベルが高いほど、より高い転移レベルであることに相当する。ヒトＡｌｕ配列のレベル（続発組織への腫瘍細胞の浸潤と相関する）は、同じレジメンで、ＬＲＲＣ１５に特異的な対照ＡＢＰＣ ＡＤＣで処理されたマウスと比較して、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＤＣで処理された動物において有意に低く、転移が少ないことに相当する。あるいは、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ特性改変ＡＤＣの増強された抗腫瘍活性は、ＬＲＲＣ１５患者由来異種移植片モデル（例えば、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）においても示すことができる。
実施例８．ｐＨ操作された二重特異性ＬＲＲＣ１５の二重特異性ＡＢＰＣの作製と、対照二重特異性ＡＢＰＣと比較した例示的特性の実証
改変された毒性および細胞内移行特性を有するＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣを作製するために、ＬＲＲＣ１５上の二つの異なるエピトープに結合する二重特異性抗体を構築する。二重パラトープ抗体は、高い抗原依存性細胞内移行を示すことができ、したがって、抗体－薬剤コンジュゲートなどの用途に有用であることが当技術分野で知られている（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ａ Ｂｉｐａｒａｔｏｐｉｃ ＨＥＲ２－Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｍｏｄｅｌｓ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｔｏ ｏｒ Ｉｎｅｌｉｇｉｂｌｅ ｆｏｒ ＨＥＲ２－Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２９：１１７－２９を参照されたい）。簡潔には、ＬＲＲＣ１５に特異的な、ｐＨ操作されたＬＲＲＣ１５×ＬＲＲＣ１５二重特異性の二重パラトープＡＢＰＣは、ＬＲＲＣ１５に特異的な二つの異なるｐＨ操作されたＡＢＰＣからの軽鎖／重鎖対であって、これらのそれぞれが、他方のエピトープと重複しないＬＲＲＣ１５上の異なるエピトープに結合するものである、当該軽鎖／重鎖対を使用して構築する。重複しないエピトープに結合する、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＡＢＰＣのセットが、例えば、本明細書に記載される方法、または当業者に公知のその他の方法を使用することにより見出される。簡潔に述べると、二つのバインダーは、例えば、Ａｂｄｉｃｈｅ ＹＮら（２００９）のＥｘｐｌｏｒｉｎｇ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ｕｓｉｎｇ Ｏｃｔｅｔ，ＰｒｏｔｅＯｎ，ａｎｄ Ｂｉａｃｏｒｅ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３８６：１７２－８０に記載される結合競合アッセイなどにより判定される、ＬＲＲＣ１５上の実質的に異なるエピトープに結合することに基づき選択される。あるいは簡潔に述べると、本明細書に記載されるように、ＬＲＲＣ１５に特異的な第一のＡＢＰＣでトランスフェクトされた細胞の細胞培養上清は、５０μｇ／ｍＬの抗体発現レベルに対して正規化され、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉される。ベースラインは、１Ｘキネティクス緩衝液（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）を使用して確立され、センサーは、１Ｘ ＰＢＳ（これは、両方とも５０ｕｇ／ｍＬに正規化される、ＬＲＲＣ１５に特異的な第二のＡＢＰＣのトランスフェクション上清またはＬＲＲＣ１５に特異的な第一のＡＢＰＣのトランスフェクション上清とともに、混合されて、３７℃で３０分間、予めインキュベートされたものである）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５と、ｐＨ７．４で３００秒間、結合され、結合曲線が生成される。ＬＲＲＣ１５に特異的な第二のＡＢＰＣの存在下での結合速度が、ＬＲＲＣ１５に特異的な第一のＡＢＰＣの存在下での結合速度よりも著しく速い場合（装置のソフトウェアによって計算されるか、または経時的な結合レベルの上昇によって確認される）、ＬＲＲＣ１５に特異的な第二のＡＢＰＣは、ＬＲＲＣ１５の重複しないエピトープに結合すると見なされる。任意で、各抗体は、ＬＲＲＣ１５を発現する細胞上のエピトープに結合したときの細胞内移行特性についてスクリーニングされ、良好に細胞内移行する抗体が選択される。細胞の表面に存在する分子の細胞内移行速度を決定するためのアッセイは、当技術分野で公知である。例えば、Ｗｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１１０８３－１１０９４；およびＳｏｒｋｉｎ ａｎｄ Ｄｕｅｘ（２０１０）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈａｐｔｅｒ，Ｕｎｉｔ－１５．１４；Ｖａｉｎｓｈｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．３２：２８６－２９９を参照のこと。選択されたら、重鎖および軽鎖の対の形成のために操作された変異を有する重鎖と軽鎖の構築物（Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍａｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，” ２０１５）が、両方のアームに対して合成される。ＬＲＲＣ１５に特異的な二重特異性ＡＢＰＣは、例えばＥｘｐｉ２９３細胞において、対応する重鎖および軽鎖のプラスミドの共発現によって産生される。細胞培養上清を収穫し、プロテインＡ精製を行う。ＬＲＲＣ１５に特異的なヘテロ二量体ＡＢＰＣを、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、および混合モードクロマトグラフィー等の追加の精製ステップを介して、ホモ二量体種から分離する。ＬＲＲＣ１５に特異的な、精製されたｐＨ操作されたＬＲＲＣ１５×ＬＲＲＣ１５二重特異性の二重パラトープＡＢＰＣは、質量分析を介して特徴解析されて純度、およびホモ二量体種の不在が確認され、さらにサイズ排除クロマトグラフィーを介して特徴解析されて単量体の抗原結合タンパク質構築物種の存在が確認される。産生抗体について、ＬＲＲＣ１５への結合は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析を介して確認される。二重特異性抗体産生の他の方法は当技術分野で公知であり、それを用いて、二重特異性抗体、例えば本明細書に記載されるＬＲＲＣ１５に特異的なＬＲＲＣ１５×ＬＲＲＣ１５二重特異性の二重パラトープＡＢＰＣも作製され得ることが当業者には明白であろう（例えば、Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ（２０１４）“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｆａｂ－ａｒｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｂｌｅ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＩｇＧ１”Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ９：２４５０－２４６３。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｎｐｒｏｔ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖ９／ｎ１０／ａｂｓ／ｎｐｒｏｔ．２０１４．１６９．ｈｔｍｌでアクセスされる）。あるいは、ＬＲＲＣ１５に特異的なＬＲＲＣ１５×ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの代わりに、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＬＲＲＣ１５×バインダーＡＢＰＣを、当業者に明らかな同様の方法を使用して構築することができるものであり、当該バインダーは、当技術分野で公開されているか、または本明細書と同様の方法もしくは当技術分野で知られている方法（例えば、ディスプレイベースまたは免疫ベースの方法）を使用して見出される、任意の抗体である。
次に、本明細書に記載の方法を使用して、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＬＲＲＣ１５×ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの例示的な特性を実証することができ、ここでは適切な対照は、ＬＲＲＣ１５に特異的な、対照ＡＢＰＣの単一特異性または二重特異性ＡＢＰＣである。簡潔に述べると、対照と比較して、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＬＲＲＣ１５×ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣは、ａ）細胞にｐＨ依存的に結合し、例えば中性ｐＨで結合するが、酸性ｐＨでは結合しない、およびｂ）細胞からｐＨ依存的に放出され、例えば中性ｐＨでは結合するが、酸性ｐＨでは放出される、およびｃ）ＬＲＲＣ１５＋細胞において、エンドリソソーム蓄積の強化を示す、およびｄ）ＬＲＲＣ１５＋細胞への曝露後にＬＲＲＣ１５抗原密度の上昇を示す、およびｅ）毒素とコンジュゲートすると、ＬＲＲＣ１５＋細胞に対する細胞傷害性の増加を示す、およびｆ）毒素とコンジュゲートすると、ＬＲＲＣ１５＋細胞とインキュベートしたときに毒素放出の増加を示す、およびｇ）関連動物モデル中でＬＲＲＣ１５抗原に曝露されると、半減期の減少を示す、およびｈ）毒素とコンジュゲートすると、ＬＲＲＣ１５＋細胞のマウス異種移植モデルにおいて有効性の増加を示す、ことが示され得る。同様に、ＬＲＲＣ１５に特異的なｐＨ操作されたＬＲＲＣ１５×バインダーＡＢＰＣの例示的な特性は、本明細書に記載の方法を使用して実証することができるものであり、ここでは適切な対照は、ＬＲＲＣ１５に特異的な、対照ＡＢＰＣ ＬＲＲＣ１５×バインダーの二重特異性ＡＢＰＣである。
実施例９．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合操作のテンプレートとして使用することができる、Ｐｕｒｃｅｌｌ ｅｔ．ａｌ．，ＬＲＲＣ１５ Ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｓｔｒｏｍａｌ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７８（１４）：４０５９－４０７２（２０１８）。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｓａｍｒｏｔａｍａｂ（重鎖は配列番号１、軽鎖は配列番号２）を選択した。簡潔に述べると、重鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に一つ、ヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ０９６４～ＭＹＴ１００３）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。重鎖ＣＤＲ中にただ一つのヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの重鎖配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの軽鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図１）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ３８４装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清の５μＬを、１９５μＬの１ｘ ＰＢＳＴ ｐＨ７．４に希釈した。これにより、高濃度１６．４μｇ／ｍＬ、低濃度３．１μｇ／ｍＬ、平均濃度９．６μｇ／ｍＬを得た。次いで、得られた希釈上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉した。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、１８０秒間、１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に曝露した。ベースライン、結合、および解離は、別個の条件下で全体を通じて１×ＰＢＳＴ ｐＨ５．４を使用して繰り返された。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。さらなる分析のために、図２に示されるように、（出発ＡＢＰＣと比較して）ｐＨ５．４での解離の強化またはｐＨ７．４での解離の低下のいずれか、または両方を示した重鎖バリアントを選択した（例えば、ＭＹＴ０９７１、ＭＹＴ０９７２、ＭＹＴ０９７４、ＭＹＴ０９７６、ＭＹＴ０９８１、ＭＹＴ０９８３、ＭＹＴ０９９４、ＭＹＴ０９９６、ＭＹＴ０９９７、ＭＹＴ１００１、ＭＹＴ１００２、ＭＹＴ１００３）。また、一部のヒスチジン変異およびアラニン変異がＬＲＲＣ１５結合（例えば、ＭＹＴ０９７３、ＭＹＴ０９９１、ＭＹＴ０９９３、ＭＹＴ０９９５、ＭＹＴ０９９８、ＭＹＴ０９９９、ＭＹＴ１０００）を抹消する一方、他のものはほとんど許容されなかった（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）、またはＬＲＲＣ１５結合動態の変化がなかった（例えば、ＭＹＴ０９６４、ＭＹＴ０９６５、ＭＹＴ０９６６、ＭＹＴ０９６７、ＭＹＴ０９６８、ＭＹＴ０９６９、ＭＹＴ０９７０、ＭＹＴ０９７５、ＭＹＴ０９７７、ＭＹＴ０９７８、ＭＹＴ０９７９、ＭＹＴ０９８０、ＭＹＴ０９８２、ＭＹＴ０９８４、ＭＹＴ０９８５、ＭＹＴ０９８６、ＭＹＴ０９８７、ＭＹＴ０９８８、ＭＹＴ０９８９、ＭＹＴ０９９０）。
特にヒスチジンは、正電荷をもつ大きいアミノ酸であるため、これら変化を伴わないバリアントは、広範囲の変異を許容し得、また異なる配列であるが類似の結合特性を有する抗体、さもなければ明白ではない指定を有する抗体をもたらす可能性がある重鎖の位置として注目された。
先に言及した絶対抗体抗原は、当該技術分野に公知の方法を使用した細胞のトランスフェクションによって生成された。タンパク質を十分に発現させた後、細胞培養上清を回収し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥクロマトグラフィー（図４３）による解析で定量し、連続的タンパク質Ａ親和性クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーで順次精製した。絶対抗体抗原は、ノブインホールマウスＦｃ領域を含有する一鎖を有するＬＲＲＣ１５の二重特異性Ｆｃ－融合タンパク質であり、一方で第二の鎖は、ＬＲＣＣ１５に融合された相補的なノブインホールマウスＦｃ領域であり、マウスＦｃに融合された一価ＬＲＲＣ１５と全体として抗原を生成した。
実施例１０．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合操作のテンプレートとして使用することができる、Ｐｕｒｃｅｌｌ ｅｔ．ａｌ．，ＬＲＲＣ１５ Ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｓｔｒｏｍａｌ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７８（１４）：４０５９－４０７２（２０１８）。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｓａｍｒｏｔａｍａｂ（重鎖は配列番号１、軽鎖は配列番号２）を選択した。簡潔に述べると、軽鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に一つ、ヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ２７２６～ＭＹＴ２７５２）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。軽鎖ＣＤＲ中にただ一つのヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの軽鎖配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの重鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図４）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。次いで、希釈上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉した。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００～６００秒間、１×ＰＢＳＴ ｐＨ７．４に曝露した。ベースライン、結合、および解離は、別個の条件下で全体を通じて１×ＰＢＳＴ ｐＨ５．４を使用して繰り返された。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。さらなる分析のために、図５に示されるように、（出発ＡＢＰＣと比較して）ｐＨ５．４での解離の強化またはｐＨ７．４での解離の低下のいずれか、または両方を示した軽鎖バリアントを選択した（例えば、ＭＹＴ２７３４、ＭＹＴ２７３６、ＭＹＴ２７３７、ＭＹＴ２７３８、ＭＹＴ２７４４、ＭＹＴ２７４５、ＭＹＴ２７４７、ＭＹＴ２７４８、ＭＹＴ２７４９、およびＭＹＴ２７５１）。また、一部のヒスチジン変異およびアラニン変異がＬＲＲＣ１５結合（例えば、ＭＹＴ２７４６）を抹消する一方、他のものはほとんど許容されなかった（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）、またはＬＲＲＣ１５結合動態の変化がなかった（例えば、ＭＹＴ２７２６、ＭＹＴ２７２７、ＭＹＴ２７２８、ＭＹＴ２７２９、ＭＹＴ２７３０、ＭＹＴ２７３１、ＭＹＴ２７３２、ＭＹＴ２７３３、ＭＹＴ２７３５、ＭＹＴ２７３９、ＭＹＴ２７４０、ＭＹＴ２７４１、ＭＹＴ２７４２、ＭＹＴ２７４３、ＭＹＴ２７５０、およびＭＹＴ２７５２）。
特にヒスチジンは、正電荷をもつ大きいアミノ酸であるため、これら変化を伴わないバリアントは、広範囲の変異を許容し得、また異なる配列であるが類似の結合特性を有する抗体、さもなければ明白ではない指定を有する抗体をもたらす可能性がある軽鎖の位置として注目された。
実施例１１．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性結合操作のテンプレートとして使用することができる、Ｐｕｒｃｅｌｌ ｅｔ．ａｌ．，ＬＲＲＣ１５ Ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｓｔｒｏｍａｌ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７８（１４）：４０５９－４０７２（２０１８）。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｓａｍｒｏｔａｍａｂ（重鎖は配列番号１、軽鎖は配列番号２）を選択した。簡潔に述べると、重鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、実施例９においてさらなる分析のために先立って選択された、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、一度に二つ以上、系統的に組み合わせた（ＭＹＴ２７２２～ＭＹＴ２７２５）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。重鎖ＣＤＲ中に二つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの重鎖組み合わせ配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの軽鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図７）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。次いで、希釈上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉した。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００～６００秒間、１×ＰＢＳＴ ｐＨ７．４に曝露した。ベースライン、結合、および解離は、別個の条件下で全体を通じて１×ＰＢＳＴ ｐＨ５．４を使用して繰り返された。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。さらなる分析のために、図８に示されるように、（出発ＡＢＰＣと比較して）ｐＨ５．４での解離の強化またはｐＨ７．４での解離の低下のいずれか、または両方を示した重鎖組み合わせバリアントを選択した（例えば、ＭＹＴ２７２２、ＭＹＴ２７２３、ＭＹＴ２７２４、およびＭＹＴ２７２５）。
実施例１２．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性の結合を操作するための鋳型として使用することができる（Ｇｉｓｈ Ｋらによる、「Ａｎｔｉ－ｈｕＬＲＲＣ１５ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」 米国特許１０，１９５，２０９Ｂ２（２０１９））。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｈｕ１３９．１０（重鎖は配列番号８４、軽鎖は配列番号８５）を選択した。簡潔に述べると、重鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に一つ、ヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ３２５３～ＭＹＴ３２９２）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。重鎖ＣＤＲ中にただ一つのヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの重鎖配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの軽鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図１０）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ｅ９６装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００秒間、１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に曝露した。ベースライン、結合、および解離は、別個の条件下で全体を通じて１×ＰＢＳＴ ｐＨ５．４を使用して繰り返された。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。さらなる分析のために、図１１に示されるように、（出発ＡＢＰＣと比較して）ｐＨ５．４での解離の強化またはｐＨ７．４での解離の低下のいずれか、または両方を示した軽鎖バリアントを選択した（例えば、ＭＹＴ３２５４、ＭＹＴ３２５６、ＭＹＴ３２５９、ＭＹＴ３２６２、ＭＹＴ３２６３、ＭＹＴ３２６７、ＭＹＴ３２７１、ＭＹＴ３２８１、ＭＹＴ３２８２、ＭＹＴ３２８３、ＭＹＴ３２８５、ＭＹＴ３２８７、およびＭＹＴ３２８８）。また、一部のヒスチジン変異およびアラニン変異がＬＲＲＣ１５結合（例えば、ＭＹＴ３２８４）を抹消する一方、他のものはほとんど許容されなかった（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）、またはＬＲＲＣ１５結合動態の変化がなかった（例えば、ＭＹＴ３２５３、ＭＹＴ３２５５、ＭＹＴ３２５７、ＭＹＴ３２５８、ＭＹＴ３２６４、ＭＹＴ３２６８、ＭＹＴ３２７０、ＭＹＴ３２７２、ＭＹＴ３２７３、ＭＹＴ３２７４、ＭＹＴ３２７５、ＭＹＴ３２７６、ＭＹＴ３２７７、ＭＹＴ３２７８、およびＭＹＴ３２９２）。
特にヒスチジンは、正電荷をもつ大きいアミノ酸であるため、これら変化を伴わないバリアントは、広範囲の変異を許容し得、また異なる配列であるが類似の結合特性を有する抗体、さもなければ明白ではない指定を有する抗体をもたらす可能性がある重鎖の位置として注目された。
実施例１３．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性の結合を操作するための鋳型として使用することができる（Ｇｉｓｈ Ｋらによる、「Ａｎｔｉ－ｈｕＬＲＲＣ１５ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」 米国特許１０，１９５，２０９Ｂ２（２０１９））。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｈｕ１３９．１０（重鎖は配列番号８４、軽鎖は配列番号８５）を選択した。簡潔に述べると、軽鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に一つ、ヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ３２９３～ＭＹＴ３３２４）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。軽鎖ＣＤＲ中にただ一つのヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの軽鎖配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの重鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図１３）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。次いで、希釈上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉した。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００～６００秒間、１×ＰＢＳＴ ｐＨ７．４に曝露した。ベースライン、結合、および解離は、別個の条件下で全体を通じて１×ＰＢＳＴ ｐＨ５．４を使用して繰り返された。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。さらなる分析のために、図１４に示されるように、（出発ＡＢＰＣと比較して）ｐＨ５．４での解離の強化またはｐＨ７．４での解離の低下のいずれか、または両方を示した軽鎖バリアントを選択した（例えば、ＭＹＴ３２９８，ＭＹＴ３３００、ＭＹＴ３３０１、ＭＹＴ３３０３、ＭＹＴ３３０５、ＭＹＴ３３０６、ＭＹＴ３３０７、ＭＹＴ３３０９、ＭＹＴ３３１０、ＭＹＴ３３１４、ＭＹＴ３３１５、ＭＹＴ３３１７、ＭＹＴ３３１８、ＭＹＴ３３１９、およびＭＹＴ３３２２）。また、一部のヒスチジン変異およびアラニン変異は、ＬＲＲＣ１５結合動態においてほとんど許容されなかった（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）、またはその変化がなかった（例えば、ＭＹＴ３２９３、ＭＹＴ３２９４、ＭＹＴ３２９５、ＭＹＴ３２９６、ＭＹＴ３２９７、ＭＹＴ３２９９、ＭＹＴ３３０２、ＭＹＴ３３０４、ＭＹＴ３３０８、ＭＹＴ３３１１、ＭＹＴ３３１２、ＭＹＴ３３１３、ＭＹＴ３３１６、ＭＹＴ３３２０、ＭＹＴ３３２１、およびＭＹＴ３３２４）。
特にヒスチジンは、正電荷をもつ大きいアミノ酸であるため、これら変化を伴わないバリアントは、広範囲の変異を許容し得、また異なる配列であるが類似の結合特性を有する抗体、さもなければ明白ではない指定を有する抗体をもたらす可能性がある軽鎖の位置として注目された。
実施例１４．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性の結合を操作するための鋳型として使用することができる（Ｇｉｓｈ Ｋらによる、「Ａｎｔｉ－ｈｕＬＲＲＣ１５ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」 米国特許１０，１９５，２０９Ｂ２（２０１９））。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｈｕ１３９．１０（重鎖は配列番号８４、軽鎖は配列番号８５）を選択した。簡潔に述べると、重鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、実施例１２においてさらなる分析のために先立って選択された、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、一度に二つ以上、系統的に組み合わせた（ＭＹＴ４１６１～ＭＹＴ４１６４）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。重鎖ＣＤＲ中に二つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの重鎖組み合わせ配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの軽鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図１６）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。次いで、希釈上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉した。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００～６００秒間、１×ＰＢＳＴ ｐＨ７．４に曝露した。ベースライン、結合、および解離は、別個の条件下で全体を通じて１×ＰＢＳＴ ｐＨ５．４を使用して繰り返された。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。さらなる分析のために、図１７に示されるように、（出発ＡＢＰＣと比較して）ｐＨ５．４での解離の強化またはｐＨ７．４での解離の低下のいずれか、または両方を示した重鎖組み合わせバリアントを選択した（例えば、ＭＹＴ４１６３）。
実施例１５．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性の結合を操作するための鋳型として使用することができる（Ｇｉｓｈ Ｋらによる、「Ａｎｔｉ－ｈｕＬＲＲＣ１５ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」 米国特許１０，１９５，２０９Ｂ２（２０１９））。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｈｕ１３９．１０（重鎖は配列番号８４、軽鎖は配列番号８５）を選択した。簡潔に述べると、軽鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、実施例１３においてさらなる分析のために先立って選択された、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、一度に二つ以上、系統的に組み合わせた（ＭＹＴ４１６５～ＭＹＴ４１７４）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。軽鎖ＣＤＲ中に二つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの軽鎖組み合わせ配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの重鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図１９）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。次いで、希釈上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉した。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００～６００秒間、１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に曝露した。ベースライン、結合、および解離は、別個の条件下で全体を通じて１×ＰＢＳＴ、ｐＨ５．４を使用して繰り返された。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（例えば、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（例えば、ｋｏｆｆ値がより低い）。さらなる分析のために、図２０に示されるように、（出発ＡＢＰＣと比較して）ｐＨ５．４での解離の強化またはｐＨ７．４での解離の低下のいずれか、または両方を示した軽鎖組み合わせバリアントを選択した（例えば、ＭＹＴ４１６６、ＭＹＴ４１６７、ＭＹＴ４１６８、ＭＹＴ４１６９、ＭＹＴ４１７０、ＭＹＴ４１７１、ＭＹＴ４１７２、ＭＹＴ４１７３、およびＭＹＴ４１７４）。
実施例１６．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性の結合を操作するための鋳型として使用することができる（Ｇｉｓｈ Ｋらによる、「Ａｎｔｉ－ｈｕＬＲＲＣ１５ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」 米国特許１０，１９５，２０９Ｂ２（２０１９））。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｈｕＡＤ２０８．４．１（重鎖は配列番号１７８、軽鎖は配列番号１７９）を選択した。簡潔に述べると、重鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に一つ、ヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ３３２６～ＭＹＴ３３６７）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。重鎖ＣＤＲ中にただ一つのヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの重鎖配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの軽鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図２２）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００秒間、１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に曝露した。ベースライン、結合、および解離は、別個の条件下で全体を通じて１×ＰＢＳＴ ｐＨ５．４を使用して繰り返された。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。図２３に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した重鎖バリアントを、さらなる解析のために選抜した（ＭＹＴ３３３６、ＭＹＴ３３４１、ＭＹＴ３３４５、ＭＹＴ３３４６、およびＭＹＴ３３６５）。一部のヒスチジン変異およびアラニン変異は、解離定常ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）、またはＬＲＲＣ１５結合動態（例えば、ＭＹＴ３３２６、ＭＹＴ３３２７、ＭＹＴ３３２８、ＭＹＴ３３２９、ＭＹＴ３３３０、ＭＹＴ３３３１、ＭＹＴ３３３２、ＭＹＴ３３３３、ＭＹＴ３３３４、ＭＹＴ３３３５、ＭＹＴ３３３７、ＭＹＴ３３３８、ＭＹＴ３３３９、ＭＹＴ３３４０、ＭＹＴ３３４２、ＭＹＴ３３４３、ＭＹＴ３３４４、ＭＹＴ３３４７、ＭＹＴ３３４８、ＭＹＴ３３４９、ＭＹＴ３３５０、ＭＹＴ３３５１、ＭＹＴ３３５２、ＭＹＴ３３５３、ＭＹＴ３３５４、ＭＹＴ３３５５、ＭＹＴ３３５６、ＭＹＴ３３５７、ＭＹＴ３３５８、ＭＹＴ３３５９、ＭＹＴ３３６０、ＭＹＴ３３６１、ＭＹＴ３３６２、およびＭＹＴ３３６４を参照されたい。
特にヒスチジンは、正電荷をもつ大きいアミノ酸であるため、これら変化を伴わないバリアントは、広範囲の変異を許容し得、また異なる配列であるが類似の結合特性を有する抗体、さもなければ明白ではない指定を有する抗体をもたらす可能性がある重鎖の位置として注目された。
実施例１７．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性の結合を操作するための鋳型として使用することができる（Ｇｉｓｈ Ｋらによる、「Ａｎｔｉ－ｈｕＬＲＲＣ１５ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」 米国特許１０，１９５，２０９Ｂ２（２０１９））。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｈｕＡＤ２０８．４．１（重鎖は配列番号１７８、軽鎖は配列番号１７９）を選択した。簡潔に述べると、軽鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に一つ、ヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ３３６９～ＭＹＴ３３９８）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。軽鎖ＣＤＲ中にただ一つのヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの軽鎖配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの重鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。四日間タンパク質を発現させた後、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析によって定量化し（図２５）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置において、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。次いで、希釈上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉した。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００～６００秒間、１×ＰＢＳＴ ｐＨ７．４に曝露した。ベースライン、結合、および解離は、別個の条件下で全体を通じて１×ＰＢＳＴ ｐＨ５．４を使用して繰り返された。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。さらなる分析のために、図２６に示されるように、（出発ＡＢＰＣと比較して）ｐＨ５．４での解離の強化またはｐＨ７．４での解離の低下のいずれか、または両方を示した軽鎖バリアントを選択した（例えば、ＭＹＴ３３７０、ＭＹＴ３３７１、ＭＹＴ３３７３、ＭＹＴ３３７４、ＭＹＴ３３７６、ＭＹＴ３３８１、ＭＹＴ３３８２、ＭＹＴ３３８７、ＭＹＴ３３８９、ＭＹＴ３３９２、ＭＹＴ３３９３、ＭＹＴ３３９４、およびＭＹＴ３３９８）。また、一部のヒスチジンやアラニンの変異は、ＬＲＲＣ１５の結合動態にほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の変化が１倍未満）、あるいは全く変化を与えることなく許容されることがわかった（例えば、ＭＹＴ３３６９、ＭＹＴ３３７２、ＭＹＴ３３７５、ＭＹＴ３３７７、ＭＹＴ３３７８、ＭＹＴ３３７９、ＭＹＴ３３８０、ＭＹＴ３３８３、ＭＹＴ３３８４、ＭＹＴ３３８５、ＭＹＴ３３８６、ＭＹＴ３３８８、ＭＹＴ３３９０、ＭＹＴ３３９１、ＭＹＴ３３９５、ＭＹＴ３３９６、およびＭＹＴ３３９７）。
特にヒスチジンは、正電荷をもつ大きいアミノ酸であるため、これら変化を伴わないバリアントは、広範囲の変異を許容し得、また異なる配列であるが類似の結合特性を有する抗体、さもなければ明白ではない指定を有する抗体をもたらす可能性がある軽鎖の位置として注目された。
実施例１８．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性の結合を操作するための鋳型として使用することができる（Ｇｉｓｈ Ｋらによる、「Ａｎｔｉ－ｈｕＬＲＲＣ１５ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」 米国特許１０，１９５，２０９Ｂ２（２０１９））。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｈｕＡＤ２０８．４．１（重鎖は配列番号１７８、軽鎖は配列番号１７９）を選択した。簡潔に述べると、重鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、実施例１６においてさらなる分析のために先立って選択された、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、一度に二つ以上、系統的に組み合わせた（ＭＹＴ４３８５～ＭＹＴ４３８８）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。重鎖ＣＤＲ中に二つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの重鎖組み合わせ配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの軽鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図２８）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。次いで、希釈上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉した。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００～６００秒間、１×ＰＢＳＴ ｐＨ７．４に曝露した。ベースライン、結合、および解離は、別個の条件下で全体を通じて１×ＰＢＳＴ ｐＨ５．４を使用して繰り返された。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。さらなる分析のために、図２９に示されるように、（出発ＡＢＰＣと比較して）ｐＨ５．４での解離の強化またはｐＨ７．４での解離の低下のいずれか、または両方を示した重鎖組み合わせバリアントを選択した（例えば、ＭＹＴ４３８５、ＭＹＴ４３８６、ＭＹＴ４３８７、ＭＹＴ４３８８）。
実施例１９．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性の結合を操作するための鋳型として使用することができる（Ｇｉｓｈ Ｋらによる、「Ａｎｔｉ－ｈｕＬＲＲＣ１５ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」 米国特許１０，１９５，２０９Ｂ２（２０１９））。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｈｕＡＤ２０８．４．１（重鎖は配列番号１７８、軽鎖は配列番号１７９）を選択した。簡潔に述べると、軽鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、実施例１７においてさらなる分析のために先立って選択された、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸変異を、一度に二つ以上、系統的に組み合わせた（ＭＹＴ４３９０～ＭＹＴ４３９９）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。軽鎖ＣＤＲ中に二つ以上のヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの軽鎖組み合わせ配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの重鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図３１）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。次いで、希釈上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉した。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００～６００秒間、１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に曝露した。ベースライン、結合、および解離は、別個の条件下で全体を通じて１×ＰＢＳＴ、ｐＨ５．４を使用して繰り返された。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（例えば、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（例えば、ｋｏｆｆ値がより低い）。さらなる分析のために、図３２に示されるように、（出発ＡＢＰＣと比較して）ｐＨ５．４での解離の強化またはｐＨ７．４での解離の低下のいずれか、または両方を示した軽鎖組み合わせバリアントを選択した（例えば、ＭＹＴ４３９１、ＭＹＴ４３９２、ＭＹＴ４３９６、ＭＹＴ４３９７、ＭＹＴ４３９８、およびＭＹＴ４３９９）
実施例２０．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性の結合を操作するための鋳型として使用することができる（Ｇｉｓｈ Ｋらによる、「Ａｎｔｉ－ｈｕＬＲＲＣ１５ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」 米国特許１０，１９５，２０９Ｂ２（２０１９））。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｈｕＡＤ２０８．１２．１（重鎖は配列番号２７２、軽鎖は配列番号２７３）を選択した。簡潔に述べると、重鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、重鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に一つ、ヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ４０９０～ＭＹＴ４１３３）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。重鎖ＣＤＲ中にただ一つのヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの重鎖配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの軽鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図３４）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００～６００秒間、１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４またはｐＨ５．４に曝露した。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。図３５に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した重鎖バリアントを、さらなる解析のために選抜した（ＭＹＴ４０９１、ＭＹＴ４０９４、ＭＹＴ４０９６、ＭＹＴ４１１５、ＭＹＴ４１１６、ＭＹＴ４１２１、およびＭＹＴ４１３１）。また、ヒスチジンやアラニンの変異の中にはＬＲＲＣ１５の結合を消失させるものもあるが（例えば、ＭＹＴ４１０２、ＭＹＴ４１０３、ＭＹＴ４１２０、ＭＹＴ４１２２、ＭＹＴ４１２３、ＭＹＴ４１２５、ＭＹＴ４１２６、ＭＹＴ４１２７、ＭＹＴ４１２８、ＭＹＴ４１２９、ＭＹＴ４１３０、およびＭＹＴ４１３２）、その他の変異はＬＲＲＣ１５の結合動態にほとんど（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の変化が１倍未満である）あるいは全く変化を与えずに許容されることも注目された（例えば、ＭＹＴ４０９０、ＭＹＴ４０９２、ＭＹＴ４０９３、ＭＹＴ４０９５、ＭＹＴ４０９７、ＭＹＴ４０９８、ＭＹＴ４０９９、ＭＹＴ４１００、ＭＹＴ４１０１、ＭＹＴ４１０４、ＭＹＴ４１０５、ＭＹＴ４１０６、ＭＹＴ４１０７、ＭＹＴ４１０８、ＭＹＴ４１０９、ＭＹＴ４１１０、ＭＹＴ４１１１、ＭＹＴ４１１２、ＭＹＴ４１１３、ＭＹＴ４１１４、ＭＹＴ４１２４、およびＭＹＴ４１３３）。
特にヒスチジンは、正電荷をもつ大きいアミノ酸であるため、これら変化を伴わないバリアントは、広範囲の変異を許容し得、また異なる配列であるが類似の結合特性を有する抗体、さもなければ明白ではない指定を有する抗体をもたらす可能性がある重鎖の位置として注目された。
実施例２１．ｐＨ操作ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの構築およびスクリーニング
複数のＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体が文献に記載されており、ｐＨ依存性の結合を操作するための鋳型として使用することができる（Ｇｉｓｈ Ｋらによる、「Ａｎｔｉ－ｈｕＬＲＲＣ１５ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」 米国特許１０，１９５，２０９Ｂ２（２０１９））。本発明者らは、ヒスチジンスキャニングを介してｐＨ操作するＬＲＲＣ１５結合モノクローナル抗体としてｈｕＡＤ２０８．１２．１（重鎖は配列番号２７２、軽鎖は配列番号２７３）を選択した。簡潔に述べると、軽鎖中のＣＤＲを、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）により記載された方法、およびＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ＭＰ（１９９９）“Ｔｈｅ ＩＭＧＴ ｕｎｉｑｕｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｇ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ”Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７，１３２－１３６）を用いて特定し、そして各ＣＤＲについて、ＫａｂａｔおよびＩＭＧＴのＣＤＲ定義のいずれかまたは両方に該当する残基をＣＤＲ残基と呼んだ。ｐＨ依存性配列バリアントを生成するために、軽鎖ＣＤＲ内の個々のアミノ酸残基を、一度に一つ、ヒスチジンで系統的に置換した（ＭＹＴ４１３４～ＭＹＴ４１６０）。出発ＣＤＲ残基がヒスチジンであった場合には、アラニンに変異された。軽鎖ＣＤＲ中にただ一つのヒスチジンまたはアラニン変異を有する抗体バリアントは、当技術分野で公知の方法を使用して、ａ）一つの軽鎖配列バリアント、およびｂ）対応する出発ＡＢＰＣの重鎖を用いて、Ｅｘｐｉ２９３細胞の同時トランスフェクションにより生成した。タンパク質を四日間発現させたあと、細胞培養上清を収集し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により定量して（図３７）、バリアントのｐＨ依存性を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６ｅ装置上のバイオレイヤーインターフェロメトリ（ＢＬＩ）を使用して評価した。簡潔に述べると、細胞培養上清を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの視覚的検査によって判定されたバリアントの定性的発現レベルに基づいて希釈し、高発現には５μＬの細胞培養上清を１９５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、中発現には２５μＬの細胞培養上清を１７５μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、低発現には１００μＬの細胞培養上清を１００μＬの１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４に希釈して、センサーチップにロードした。次いで、希釈上清を、抗ヒトＦｃセンサー（Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ社）上で捕捉した。１×ＰＢＳＴ（５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ７．４）を使用してベースラインを確立し、センサーを、１×ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）中の５０ｎＭのＬＲＲＣ１５（組換えＬＲＲＣ－１５ヘテロ二量体マウスＦｃ融合Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒ００３７４、ロット番号Ｔ１９３１Ｂ０３）と１２０秒間会合させ、会合曲線を作成した。解離相では、センサー上の抗体－抗原複合体を、３００～６００秒間、１×ＰＢＳＴ、ｐＨ７．４またはｐＨ５．４に曝露した。結合相および解離相の曲線は、ｐＨ５．４およびｐＨ７．４で、出発ＡＢＰＣ抗体（置換なし）およびそれぞれの対応する抗体バリアントについて検証され、以下の二つの基準についての情報を得る：ａ）出発ＡＢＰＣ（置換なし）と比較した、ヒスチジン置換またはアラニン置換に起因した、ｐＨ５．４での解離の強化（すなわち、ｋｏｆｆ値がより高い）、ならびにｂ）抗体バリアント自体、および出発ＡＢＰＣ（置換なし）での場合の、ｐＨ５．４と比較した、ｐＨ７．４での解離の低下（すなわち、ｋｏｆｆ値がより低い）。図３８に示すように、ｐＨ５．４での解離の増強またはｐＨ７．４での解離の低減のいずれかまたは両方（出発ＡＢＰＣと比較して）を示した軽鎖バリアントを、さらなる分析のために選抜した（例えば、ＭＹＴ４１３７、ＭＹＴ４１３８、ＭＹＴ４１３９、ＭＹＴ４１４１、ＭＹＴ４１４２、ＭＹＴ４１５２、ＭＹＴ４１５５、およびＭＹＴ４１５６）。また、一部のヒスチジン変異およびアラニン変異がＬＲＲＣ１５結合（例えば、ＭＹＴ４１４３、ＭＹＴ４１４５、ＭＹＴ４１５４、ＭＹＴ４１５７、ＭＹＴ４１５８、ＭＹＴ４１５９、およびＭＹＴ４１６０）を抹消する一方、他のものはほとんど許容されなかった（例えば、解離定数ＫＤまたは解離速度の１倍未満の変化）、またはＬＲＲＣ１５結合動態の変化がなかった（例えば、ＭＹＴ４１３４、ＭＹＴ４１３５、ＭＹＴ４１３６、ＭＹＴ４１４０、ＭＹＴ４１４４、ＭＹＴ４１４６、ＭＹＴ４１４７、ＭＹＴ４１４８、ＭＹＴ４１４９、ＭＹＴ４１５０、ＭＹＴ４１５１、およびＭＹＴ４１５３）。
特にヒスチジンは、正電荷をもつ大きいアミノ酸であるため、これら変化を伴わないバリアントは、広範囲の変異を許容し得、また異なる配列であるが類似の結合特性を有する抗体、さもなければ明白ではない指定を有する抗体をもたらす可能性がある軽鎖の位置として注目された。
実施例２２．抗ＬＲＲＣ１５ ｍＡｂに対する結合アフィニティの特徴解析
実施例９からの選択されたＬＲＲＣ１５ ｐＨ特性改変抗体バリアントの結合親和性を、Ｕ－８７ ＭＧ（ＬＲＲＣ１５＋）細胞上で測定した。９６ウェルディープウェルプレートにＵ－８７ ＭＧ細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－１４）を一ウェルあたり１００，０００個播種した。ＳａｍｒｏｔａｍａｂおよびｐＨ特性改変抗体バリアントを、氷冷ＦＣ緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４＋２ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）＋２％（ｖ／ｖ）ＨＩ ＦＢＳ）中、１：３希釈で連続希釈した。プレートを２，０００ＰＲＭで２分間回転させて上清を除去し、１００μＬの希釈抗体を、最終濃度が約６０ｎＭ～１ｐＭの範囲で各ウェルに添加し、４℃で２時間インキュベートした。インキュベート後、細胞を２０００ｒｐｍで２分間回転させ、上清を廃棄した。細胞を、５００μＬの氷冷ＦＣ緩衝液で二回洗浄し、１００μＬのＦＣ緩衝液で再懸濁した。次いで細胞を、深ウェルプレートから９６ウェル丸底プレートに移し、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、１０μｇ／ｍＬのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８コンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧ二次抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ａ１１０１３）の１００μＬとともに３０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をＦＣ緩衝液で洗浄し、１００μＬのＦＣ緩衝液中に再懸濁して、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６フローサイトメーター上で読み取った。１サンプル当たりの各濃度での平均蛍光強度をバックグラウンド減算し、図４０に示されるようにプロットした。結合アフィニティは、ミカエリス・メンテン結合動態を前提とするＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより解離定数ＫＤとして測定された。ＭＹＴ０９７１は、ｐＭ－ｎＭの範囲において、Ｕ－８７ ＭＧ細胞上の細胞表面ＬＲＲＣ１５に対し、高いアフィニティ結合を示した。このことから、ｐＨ操作を介して生成されたバリアントが、対応する開始ＡＢＰＣ（例えば、ｓａｍｒｏｔａｍａｂ）と比較して機能的に適切なアフィニティを保持し得ることが確認される。解離定数ＫＤが１００ｎＭ未満のバリアントを、さらなる分析に選択した。
実施例２３．ｐＨ操作された抗ＬＲＲＣ１５ ＡＢＰＣの細胞内移行およびエンドリソソーム送達の特徴解析
実施例９、１０、１３、１６、１７、２０および２１から選択した抗ＬＲＲＣ１５ ｐＨ特性改変抗体バリアントを、Ｕ－８７ ＭＧ細胞（ＬＲＲＣ１５＋）における内在化およびエンドリソソーム送達について分析した。Ｕ－８７ ＭＧ細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－１４）を回収し、ＥＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ ３０－２００３）＋１０％ ＧｅｎＣｌｏｎｅ熱不活性化ウシ胎仔血清（ＨＩ ＦＢＳ）（Ｇｅｎｅｓｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；２５－５１４Ｈ）中に再懸濁した。細胞数は、トリパンブルー染色およびＣｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ ＦＬ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社；ＡＭＱＡＦ１０００）を使用して決定した。次いで細胞を２，０００，０００細胞／ｍＬに希釈し、５０μＬ／ウェルを９６ウェルの平底細胞培養プレート（Ｇｅｎｅｓｅｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社；２５－１０９）に播種した。ｐＨ操作された抗ＬＲＲＣ１５抗体バリアント、出発ＡＢＰＣ抗体、対照ＩｇＧ１アイソタイプ対照（ＢＰ０２９７、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ社）、およびビヒクル対照を、ネイティブ培養培地中で希釈し、次いで３×モル比のＺｅｎｏｎ ｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬヒトＩｇＧ標識試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社；Ｚ２５６１１）と１：１で混合した。混合物を室温で２０分間インキュベートし、続いて最終用量１００μＬに細胞を１：１で添加した。細胞、抗ＬＲＲＣ１５抗体バリアント、およびＺｅｎｏｎ ｐＨｒｏｄｏ ｉＦＬ Ｈｕｍａｎ ＩｇＧ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔの混合物を、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。インキュベート後、１００μＬの氷冷フローサイトメトリー（ＦＣ）緩衝液（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４＋２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）＋２％（ｖ／ｖ）のＨＩ ＦＢＳを各ウェルに添加する。その後、細胞を４℃、２０００ｒｐｍで２分間スピンダウンし、２００μＬの氷冷ＦＣ緩衝液で洗浄後、１００μＬの氷冷ＦＣ緩衝液に再懸濁した。平均緑色蛍光強度は、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６フローサイトメトリーを使用して検出した。データを、Ｆｌｏｗｊｏ解析ソフトウェアを使用して解析した。ｐＨｒｏｄｏ ｇｒｅｅｎは、エンドソームおよびリソソームの低ｐＨ環境で蛍光するｐＨ感受性色素であり、したがって、抗体内在化およびエンドリソソーム送達を定量化するために使用することができる。Ｕ－８７ ＭＧ（ＬＲＲＣ１５＋）細胞における２５ｎＭでの抗ＬＲＲＣ１５開始ＡＢＰＣおよびバリアントの内在化およびリソソーム内送達を、ｐＨｒｏｄｏグリーン平均蛍光強度によって測定して図４１に示す。いくつかのｐＨ操作された抗ＬＲＲＣ１５抗体バリアントは、それらの対応する出発ＡＢＰＣ抗体と比較して平均蛍光強度の増加を示したが、このことが、ＩｇＧ１アイソタイプ対照と比較して増加した蛍光または増加した蛍光によって示されるように、低いｐＨでの解離の増加が細胞内での細胞内移行およびエンドリソソソーム送達の増加をもたらすことを実証した。増加したエンドリソソーム送達は、各棒グラフの上部に示すように、各ｐＨ特性改変された抗ＬＲＲＣ１５抗体バリアントについて、バリアントの平均蛍光強度からＩｇＧ対照の平均蛍光強度を減算し、次いですべて、バリアントの対応する出発ＡＢＰＣの平均蛍光強度からＩｇＧ対照の平均蛍光強度を引いた数で除算した比率として定量化する。例えば、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの抗体バリアントであるＭＹＴ０９７１、ＭＹＴ０９８３、ＭＹＴ０９９７、ＭＹＴ２７３７は、ｓａｍｒｏｔａｍａｂ（ＭＹＴ０９６３）と比較して、内在化およびエンドリソーム送達が増加することが示された。例えば、ｈｕ１３９．１０の抗体バリアントであるＭＹＴ３３１０、ＭＹＴ３３１５、ＭＹＴ３３２２は、ｈｕ１３９．１０（ＭＹＴ３２５２）と比較して、内在化およびエンドリソソーム送達が増加することが示された。例えば、ＭＹＴ３３３６、ＭＹＴ３３７０、ＭＹＴ３３７６、ＭＹＴ３３８１はｈｕＡＤ２０８．４．１の抗体バリアントであるが、ｈｕＡＤ２０８．４．１（ＭＹＴ３３２５）と比較して内在化およびエンドリソソームへの送達が増加することが示された。例えば、ＭＹＴ４０９５、ＭＹＴ４０９９、ＭＹＴ４１１５、ＭＹＴ４１３３、ＭＹＴ４１３７、ＭＹＴ４１４０、ＭＹＴ４１５５はｈｕＡＤ２０８．１２．１の抗体バリアントであるが、ｈｕＡＤ２０８．１２．１（ＭＹＴ３１７９）に対して内在化およびエンドリソソーム送達が増加することが確認された。
さらなる分析のために、かかるｐＨ操作された抗ＭＥＴ抗体バリアントであって、それらの出発ＡＢＰＣ抗体と比較して平均蛍光強度が増加したものを選択した。
実施例２４．抗ＬＲＲＣ１５ ｍＡｂの熱安定性
タンパク質融解温度（Ｔｍ）を、示差走査蛍光光度法（ＤＳＦ）を使用して測定した。タンパク質は加熱により折り畳まれていない状態になるため、ＤＳＦは、ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社 カタログ番号Ｓ６６５０）からの蛍光シグナルを測定することにより、タンパク質のアンフォールディングを可視化する。タンパク質が折り畳まれていない状態であるとき、より多くの親水性領域が、Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ色素に曝露されるため、色素が順に親水性領域に結合し、シグナルが増加する。タンパク質のＴｍは、アンフォールディングへの移行の最大半数値として計算され、Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅシグナルの第一の派生物をプロットし、この派生物のプロットの局所最大量を見つけることによって可視化することができる。１ｘＰＢＳ、ｐＨ７．４中の２０μＬのタンパク質サンプルを、５μＬの２５Ｘ Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅマスターミックスと混合し、最終濃度の５ｘ Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅを得た。サンプルを、９６ウェルＰＣＲプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社 カタログ番号ＡＢ－２４００／Ｗ）に添加し、光学カバー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社 カタログ番号４３６０９５４）で密閉した。ＰＣＲプレートをリアルタイムＰＣＲ装置（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社 Ｑｕａｎｔ Ｓｔｕｄｉｏ ３）に挿入し、プレート温度を２５℃で３分間安定させ、その後、０．２℃の増分で９５℃に上昇させ、１秒間安定させ、その後にＳｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅシグナルを測定した。実施例９からの選択抗ＬＲＲＣ１５出発ＡＢＰＣおよびバリアントの融解温度（Ｔｍ）値を、図４２に示す。このバリアントは、出発ＡＢＰＣと同様の融解温度値を示し、ｐＨ操作によって作成されたバリアントは、対応する出発ＡＢＰＣと比較して、機能的に適切な熱安定性を保持し得ることが確認された。対応する出発ＡＢＰＣ（例えば、ｓａｍｒｏｔａｍａｂ）の融解温度から１０℃を引いた温度以上の融解温度を有するバリアントを、さらなる解析のために選択した。
本明細書における発見は、例えばＣＬＥＣ１２ａ等の他の抗原、および二種の他の標的に対する類似の操作とは対照的であるものであり、標的当たり複数のバリアントが、低ｐＨでの解離の強化を示したが、これらのバリアント（ＣＬＥＣ１２ａおよび二種の他の標的に特異的に結合した）がもつ良好なｐＨ依存的な結合特性であるにもかかわらず、対応する出発ＡＢＰＣ（例えば、出発抗体）と比較して、細胞内移行およびエンドリソソーム送達においては、１０％未満の増加であった。これらのバリアント（ＣＬＥＣ１２ａおよび二種の他の標的に特異的に結合した）も、対応する開始ＡＢＰＣ（例えば、開始抗体）と類似の生物物理学的特徴（例えば、抗体発現、熱安定性、ｐＨ７．４でのアフィニティなど）を有していることから、被験バリアントの生物物理学的特性に特異的ではなかったことが確認される（すなわち、当該生物物理学的特性は、ｐＨ５．４での解離の強化とは無関係であった）。
例示的実施形態
実施形態１は、有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物であって、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、または（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも大きいものである、当該有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物である。
実施形態２は、当該第一の抗原結合ドメインが、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインを含む、実施形態１に記載の医薬組成物である。
実施形態３は、当該第一の抗原結合ドメインが、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１に記載の医薬組成物である。
実施形態４は、当該第一の抗原結合ドメインが、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインと、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインとを含む、実施形態１に記載の医薬組成物である。
実施形態５は、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインが、配列番号１を含む、実施形態２または４に記載の医薬組成物である。
実施形態６は、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインが、配列番号２を含む、実施形態３または４に記載の医薬組成物である。
実施形態７は、当該第一の抗原結合ドメインが、それぞれ配列番号３～５であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３～５においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１に記載の医薬組成物である。
実施形態８は、当該第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、それぞれ配列番号６～８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１に記載の医薬組成物である。
実施形態９は、当該第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、それぞれ配列番号３～５であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３～５においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、それぞれ配列番号６～８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインとを含むものである、実施形態１に記載の医薬組成物である。
実施形態１０は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、または１０９からなる群から選択される配列番号１における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１、２、または７に記載の医薬組成物である。
実施形態１１は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１、３または８に記載の医薬組成物である。
実施形態１２は、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１の二つ以上の位置にヒスチジンを含む、実施形態１、２、または７に記載の医薬組成物である。
実施形態１３は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、または１０９からなる群から選択される配列番号１における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含むものである、実施形態１、４、または９に記載の医薬組成物である。
実施形態１４は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２の重鎖可変ドメインを含む、実施形態１に記載の医薬組成物である。
実施形態１５は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１または１４に記載の医薬組成物である。
実施形態１６は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号１の重鎖可変ドメインを含む、実施形態１に記載の医薬組成物である。
実施形態１７は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１６に記載の医薬組成物である。
実施形態１８は、当該ＡＢＰＣが、標的哺乳動物細胞によるＡＢＰＣの内部移行後に、標的哺乳動物細胞において分解される、実施形態１～１７のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態１９は、当該ＡＢＰＣが、コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子をさらに含む、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態２０は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の増加をもたらす、実施形態１９に記載の医薬組成物である。
実施形態２１は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態２０に記載の医薬組成物である。
実施形態２２は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態２１に記載の医薬組成物である。
実施形態２３は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも２倍の増加をもたらす、実施形態２０に記載の医薬組成物である。
実施形態２４は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも５倍の増加をもたらす、実施形態２３に記載の医薬組成物である。
実施形態２５は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞殺傷の増加をもたらす、実施形態１９～２４のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態２６は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態２５に記載の医薬組成物である。
実施形態２７は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態２６に記載の医薬組成物である。
実施形態２８は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも２倍の増加をもたらす、実施形態２５に記載の医薬組成物である。
実施形態２９は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも５倍の増加をもたらす、実施形態２８に記載の医薬組成物である。
実施形態３０は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の増加をもたらす、実施形態１～２９のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態３１は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態３０に記載の医薬組成物である。
実施形態３２は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態３１に記載の医薬組成物である。
実施形態３３は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも２倍の増加をもたらす、実施形態３０に記載の医薬組成物である。
実施形態３４は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも５倍の増加をもたらす、実施形態３３に記載の医薬組成物である。
実施形態３５は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの減少をそれほど生じさせないものである、実施形態１～３４のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態３６は、当該組成物が、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさないものである、実施形態１～３４のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態３７は、有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む医薬組成物であって、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；およびコンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含み、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度がｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、またはｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）がｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤより大きく、かつ、（ｂ）当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞の殺傷の増加、および同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加、のうちの一つまたは複数を提供するものである、医薬組成物である。
実施形態３８は、当該第一の抗原結合ドメインが、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインを含む、実施形態３７に記載の医薬組成物である。
実施形態３９は、当該第一の抗原結合ドメインが、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインを含む、実施形態３７に記載の医薬組成物である。
実施形態４０は、当該第一の抗原結合ドメインが、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインと、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインとを含む、実施形態３７に記載の医薬組成物である。
実施形態４１は、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインが、配列番号１を含む、実施形態３８または４０に記載の医薬組成物である。
実施形態４２は、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインが、配列番号２を含む、実施形態３９または４０に記載の医薬組成物である。
実施形態４３は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含む重鎖可変ドメインを含み、配列番号３～５中の一つまたは複数のアミノ酸の位置の全てが総じてヒスチジンで置換される、実施形態３７に記載の医薬組成物である。
実施形態４４は、当該第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、それぞれ配列番号６～８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含むものである、実施形態３７に記載の医薬組成物である。
実施形態４５は、当該第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、それぞれ配列番号３～５であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３～５においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、それぞれ配列番号６～８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインとを含むものである、実施形態３７に記載の医薬組成物である。
実施形態４６は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、または１０９からなる群から選択される配列番号１における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインを含むものである、実施形態３７、３８、または４３に記載の医薬組成物である。
実施形態４７は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインを含むものである、実施形態３７、３９または４４に記載の医薬組成物である。
実施形態４８は、第一の抗原結合ドメインは、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインは、配列番号１の二つ以上の位置にヒスチジンを含む、実施形態３７、３８、または４３に記載の医薬組成物である。
実施形態４９は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、または１０９からなる群から選択される配列番号１における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含むものである、実施形態３７、４０、または４５に記載の医薬組成物である。
実施形態５０は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２の重鎖可変ドメインを含む、実施形態３７に記載の医薬組成物である。
実施形態５１は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態３７または５０に記載の医薬組成物である。
実施形態５２は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号１の重鎖可変ドメインを含む、実施形態３７に記載の医薬組成物である。
実施形態５３は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態５２に記載の医薬組成物である。
実施形態５４は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の増加をもたらす、実施形態３７～５３のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態５５は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態５４に記載の医薬組成物である。
実施形態５６は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態５５に記載の医薬組成物である。
実施形態５７は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも２倍の増加をもたらす、実施形態５４に記載の医薬組成物である。
実施形態５８は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも５倍の増加をもたらす、実施形態５７に記載の医薬組成物である。
実施形態５９は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において増加をもたらす、実施形態３７～５８のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態６０は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態５９に記載の医薬組成物である。
実施形態６１は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態６０に記載の医薬組成物である。
実施形態６２は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも２倍の増加をもたらす、実施形態５９に記載の医薬組成物である。
実施形態６３は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも５倍の増加をもたらす、実施形態６２に記載の医薬組成物である。
実施形態６４は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の増加をもたらす、実施形態３７～６３のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態６５は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態６４に記載の医薬組成物である。
実施形態６６は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態６５に記載の医薬組成物である。
実施形態６７は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも２倍の増加をもたらす、実施形態６４に記載の医薬組成物である。
実施形態６８は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の少なくとも５倍の増加を提供するものである、実施形態６７に記載の医薬組成物である。
実施形態６９は、当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの減少をそれほど生じさせないものである、実施形態３７～６８のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態７０は、当該組成物が、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさないものである、実施形態３７～６８のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態７１は、標的哺乳動物細胞が、癌細胞である、実施形態１～７０のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態７２は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度よりも少なくとも１０％速い、実施形態１～７１のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態７３は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度よりも少なくとも３倍速い、実施形態１～７１のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態７４は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度よりも少なくとも１０倍速い、実施形態１～７１のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態７５は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤが、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤより少なくとも１０％大きい、実施形態１～７４のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態７６は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤが、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤよりも少なくとも３倍大きい、実施形態１～７４のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態７７は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤが、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤよりも少なくとも１０倍大きい、実施形態１～７４のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態７８は、ＡＢＰＣが標的哺乳動物細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制性である、実施形態１～７７のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態７９は、ＡＢＰＣが、非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５およびヒトＬＲＲＣ１５と交差反応性であるものである、実施形態１～７８のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態８０は、ＡＢＰＣが、非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ならびにラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５の一方または両方と交差反応性であるものである、実施形態１～７８のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態８１は、ＡＢＰＣが、非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５と交差反応性であるものである、実施形態８０に記載の医薬組成物である。
実施形態８２は、抗原結合ドメインが、旧世界ザル由来の細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のエピトープに結合するものである、実施形態１～８１のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態８３は、当該ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む、実施形態１～８２のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態８４は、当該抗原結合ドメインが、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される、実施形態８３の医薬組成物である。
実施形態８５は、当該ＡＢＰＣが、ＢｉＴｅ、（ｓｃＦｖ）２、ナノボディ、ナノボディ－ＨＳＡ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、ＨＳＡｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＨＳＡ、またはタンデム－ｓｃＦｖである、実施形態８３または８４に記載の医薬組成物である。
実施形態８６は、当該ＡＢＰＣが、二つ以上のポリペプチドを含む、実施形態１～８２のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態８７は、当該ＡＢＰＣが、抗体、ＶＨＨ－ｓｃＡｂ、ＶＨＨ－Ｆａｂ、デュアルｓｃＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｄｉａｂｏｄｙ、クロスＭａｂ、ＤＡＦ（２イン１）、ＤＡＦ（４イン１）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、ノブインホール共通軽鎖、ノブインホールアセンブリ、電荷対、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλボディ、交差Ｆａｂ、ＤＶＤ－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ、Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、ＤＶＩ－ＩｇＧ、ダイアボディ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦＶ２、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、四価ＨＣＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、Ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ、タンデムＶＨＨ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ ＫｉＨ、Ｆａｂ－ＶＨＨ－Ｆｃ、イントラボディ、ドックアンドロック、ＩｍＭＴＡＣ、ＩｇＧ－ＩｇＧコンジュゲート、Ｃｏｖ－Ｘ－Ｂｏｄｙ、ｓｃＦｖ１－ＰＥＧ－ｓｃＦｖ２、アドネクチン、ＤＡＲＰｉｎ、フィブロネクチン、およびＤＥＰコンジュゲートである、実施形態８６の医薬組成物である。
実施形態８８は、当該ＡＢＰＣの少なくとも一つのポリペプチドが、切断可能なリンカーを介して毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子にコンジュゲートされる、実施形態１９～８７のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態８９は、当該ＡＢＰＣの少なくとも一つのポリペプチドが、切断不可能なリンカーを介して毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子にコンジュゲートされる、実施形態１９～８７のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態９０は、インビボでの当該ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して短縮される、実施形態１～８９のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態９１は、インビボでの当該ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して約５％～約９５％短縮される、実施形態９０に記載の医薬組成物である。
実施形態９２は、インビボでの当該ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して約１０％～約９５％短縮される、実施形態９０に記載の医薬組成物である。
実施形態９３は、インビボでの当該ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して約３０％～約９５％短縮される、実施形態９０に記載の医薬組成物である。
実施形態９４は、インビボでの当該ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して約５０％～約９５％短縮される、実施形態９０に記載の医薬組成物である。
実施形態９５は、インビボでの当該ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して約７０％～約９５％短縮される、実施形態９０に記載の医薬組成物である。
実施形態９６は、対照ＡＢＰＣが、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができ、（ａ）該対照ＡＢＰＣは、第一の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での対照ＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも３倍以下だけ速く、および（ｃ）ｐＨ約４．０～約６．５での対照ＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも３倍以下だけ大きいものである、実施形態２０～９５のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態９７は、対照ＡＢＰＣが、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができ、（ａ）該対照ＡＢＰＣは、第一の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での対照ＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも２倍以下だけ速く、および（ｃ）ｐＨ約４．０～約６．５での対照ＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも２倍以下だけ大きいものである、実施形態２０～９５のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態９８は、対照ＡＢＰＣが、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができ、（ａ）該対照ＡＢＰＣは、第一の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での対照ＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも１倍以下だけ速く、および（ｃ）ｐＨ約４．０～約６．５での対照ＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも１倍以下だけ大きいものである、実施形態２０～９５のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態９９は、当該対照ＡＢＰＣがｓａｍｒｏｔａｍａｂである、実施形態２０～９５のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態１００は、当該ＡＢＰＣが、第二の抗原結合ドメインをさらに含む、実施形態１～９９のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態１０１は、実施形態１～１００のいずれか一つの医薬組成物の少なくとも一用量を含むキットである。
実施形態１０２は、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、または（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも大きいものである、当該抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）である。
実施形態１０３は、当該第一の抗原結合ドメインが、ヒスチジンで置換された一つまたは複数のアミノ酸を有するｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインを含む、実施形態１０２に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１０４は、当該第一の抗原結合ドメインが、ヒスチジンで置換された一つまたは複数のアミノ酸を有するｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１０２に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１０５は、当該第一の抗原結合ドメインが、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインと、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインとを含む、実施形態１０２に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１０６は、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインが、配列番号１を含む、実施形態１０３または１０５に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１０７は、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインが、配列番号２を含む、実施形態１０４または１０５に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１０８は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含む重鎖可変ドメインを含み、配列番号３～５中の一つまたは複数のアミノ酸の位置の全てが総じてヒスチジンで置換される、実施形態１０２に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１０９は、第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、それぞれ配列番号６～８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１０２に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１１０は、第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、それぞれ配列番号３～５であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３～５においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、それぞれ配列番号６～８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインとを含むものである、実施形態１０２に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１１１は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、または１０９からなる群から選択される配列番号１における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１０２、１０３、または１０８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１１２は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１０２、１０４、または１０９に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１１３は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、配列番号１における二つ以上の位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１０２、１０３または１０８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１１４は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、または１０９からなる群から選択される配列番号１における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含むものである、実施形態１０２、１０５、または１１０に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１１５は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２の重鎖可変ドメインを含む、実施形態１０２に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１１６は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１０２または１１５に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１１７は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号１の重鎖可変ドメインを含む、実施形態１０２に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１１８は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１１７に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１１９は、当該ＡＢＰＣが、標的哺乳動物細胞によるＡＢＰＣの内部移行後に、標的哺乳動物細胞において分解される、実施形態１０２～１１８のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１２０は、当該ＡＢＰＣが、コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子をさらに含む、実施形態１０２～１１９のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１２１は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の増加をもたらす、実施形態１２０に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１２２は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態１２１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１２３は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態１２２に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１２４は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも２倍の増加をもたらす、実施形態１２１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１２５は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも５倍の増加をもたらす、実施形態１２４に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１２６は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において増加をもたらす、実施形態１２０～１２５のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１２７は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態１２６に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１２８は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態１２７に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１２９は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも２倍の増加をもたらす、実施形態１２６に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１３０は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも５倍の増加をもたらす、実施形態１２９に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１３１は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の増加をもたらす、実施形態１０２～１３０のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１３２は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態１３１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１３３は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態１３２に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１３４は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも２倍の増加をもたらす、実施形態１３１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１３５は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも５倍の増加をもたらす、実施形態１３４に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１３６は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの減少をそれほど生じさせないものである、実施形態１０２～１３５のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１３７は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさないものである、実施形態１０２～１３５のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１３８は、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；およびコンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含み、（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離速度がｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い、またはｐＨ約４．０～約６．５での第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）がｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤより大きく、かつ、（ｂ）当該組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞の殺傷の増加、および同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加、のうちの一つまたは複数を提供するものである、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）である。
実施形態１３９は、当該第一の抗原結合ドメインが、ヒスチジンで置換された一つまたは複数のアミノ酸を有するｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインを含む、実施形態１３８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１４０は、当該第一の抗原結合ドメインが、ヒスチジンで置換された一つまたは複数のアミノ酸を有するｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１３８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１４１は、当該第一の抗原結合ドメインが、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインと、一つまたは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインとを含む、実施形態１３８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１４２は、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインが配列番号１を含む、実施形態１３９または１４１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１４３は、ｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインが配列番号２を含む、実施形態１４０または１４１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１４４は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をそれぞれ含む重鎖可変ドメインを含み、配列番号３～５中の一つまたは複数のアミノ酸の位置の全てが総じてヒスチジンで置換される、実施形態１３８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１４５は、第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、それぞれ配列番号６～８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１３８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１４６は、第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、それぞれ配列番号３～５であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号３～５においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、それぞれ配列番号６～８であるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３であって、配列番号６～８においてまとめて合計で一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されているものである当該ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインとを含むものである、実施形態１３８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１４７は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、または１０９からなる群から選択される配列番号１における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１３８、１３９、または１４４に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１４８は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１３８、１４０、または１４５に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１４９は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、配列番号１における二つ以上の位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインを含むものである、実施形態１３８、１３９、または１４４に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１５０は、第一の抗原結合ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、または１０９からなる群から選択される配列番号１における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、配列番号２における一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、当該軽鎖可変ドメインとを含むものである、実施形態１３８、１４１、または１４６に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１５１は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、または配列番号５２の重鎖可変ドメインを含む、実施形態１３８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１５２は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１３８または１５１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１５３は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号１の重鎖可変ドメインを含む、実施形態１３８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１５４は、当該第一の抗原結合ドメインが、配列番号２の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１５３に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１５５は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の増加をもたらす、実施形態１３８～１５４のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１５６は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態１５５に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１５７は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態１５６に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１５８は、ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞における毒素放出の少なくとも２倍の増加を提供するものである、実施形態１５５に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１５９は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞において毒素放出の少なくとも５倍の増加をもたらす、実施形態１５８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１６０は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において増加をもたらす、実施形態１３８～１５９のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１６１は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態１６０に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１６２は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態１６１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１６３は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも２倍の増加をもたらす、実施形態１６０に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１６４は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷において少なくとも５倍の増加をもたらす、実施形態１６３に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１６５は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の増加をもたらす、実施形態１３８～１６４のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１６６は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも２０％の増加をもたらす、実施形態１６５に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１６７は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも５０％の増加をもたらす、実施形態１６６に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１６８は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも２倍の増加をもたらす、実施形態１６５に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１６９は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞においてエンドリソソーム送達の少なくとも５倍の増加をもたらす、実施形態１６８に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１７０は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの減少をそれほど生じさせないものである、実施形態１３８～１６９のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１７１は、当該ＡＢＰＣを含む組成物が、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさないものである、実施形態１３８～１６９のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１７２は、当該標的哺乳動物細胞が、癌細胞である、実施形態１０２～１７１のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１７３は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度よりも少なくとも１０％速い、実施形態１０２～１７２のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１７４は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度よりも少なくとも３倍速い、実施形態１０２～１７２のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１７５は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度が、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインの解離速度よりも少なくとも１０倍速い、実施形態１０２～１７２のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１７６は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤが、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤよりも少なくとも１０％大きい、実施形態１０２～１７５のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１７７は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤが、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤよりも少なくとも３倍大きい、実施形態１０２～１７５のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１７８は、約４．０～約６．５のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤが、約７．０～約８．０のｐＨでの抗原結合ドメインのＫＤよりも少なくとも１０倍大きい、実施形態１０２～１７５のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１７９は、当該ＡＢＰＣが、標的哺乳動物細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制性である、実施形態１０２～１７８のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１８０は、当該ＡＢＰＣが、非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５およびヒトＬＲＲＣ１５と交差反応性であるものである、実施形態１０２～１７９のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１８１は、当該ＡＢＰＣが、非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ならびにラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５の一方または両方と交差反応性であるものである、実施形態１０２～１７９のいずれか一つに記載の医薬組成物である。
実施形態１８２は、当該ＡＢＰＣが、非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５と交差反応性であるものである、実施形態１８１に記載の医薬組成物である。
実施形態１８３は、抗原結合ドメインが、旧世界ザル由来の細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５のエピトープに結合するものである、実施形態１０２～１８２のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１８４は、当該ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む、実施形態１０２～１８３のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１８５は、当該抗原結合ドメインが、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される、実施形態１８４に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１８６は、当該ＡＢＰＣが、ＢｉＴｅ、（ｓｃＦｖ）２、ナノボディ、ナノボディ－ＨＳＡ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、ＨＳＡｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＨＳＡ、またはタンデム－ｓｃＦｖである、実施形態１８４または１８５に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１８７は、当該ＡＢＰＣが、二つ以上のポリペプチドを含む、実施形態１０２～１８３のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１８８は、当該ＡＢＰＣが、抗体、ＶＨＨ－ｓｃＡｂ、ＶＨＨ－Ｆａｂ、デュアルｓｃＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｄｉａｂｏｄｙ、クロスＭａｂ、ＤＡＦ（２イン１）、ＤＡＦ（４イン１）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、ノブインホール共通軽鎖、ノブインホールアセンブリ、電荷対、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλボディ、交差Ｆａｂ、ＤＶＤ－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ、Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、ＤＶＩ－ＩｇＧ、ダイアボディ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦＶ２、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、四価ＨＣＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、Ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ、タンデムＶＨＨ－Ｆｃ、ＶＨＨ－Ｆｃ ＫｉＨ、Ｆａｂ－ＶＨＨ－Ｆｃ、イントラボディ、ドックアンドロック、ＩｍＭＴＡＣ、ＩｇＧ－ＩｇＧコンジュゲート、Ｃｏｖ－Ｘ－Ｂｏｄｙ、ｓｃＦｖ１－ＰＥＧ－ｓｃＦｖ２、アドネクチン、ＤＡＲＰｉｎ、フィブロネクチン、およびＤＥＰコンジュゲートを含む、実施形態１８７に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１８９は、当該ＡＢＰＣの少なくとも一つのポリペプチドが、切断可能なリンカーを介して毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子にコンジュゲートされる、実施形態１２０～１８８のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１９０は、当該ＡＢＰＣの少なくとも一つのポリペプチドが、切断不可能なリンカーを介して毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子にコンジュゲートされる、実施形態１２０～１８８のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１９１は、インビボでの当該ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して短縮される、実施形態１０２～１９０のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１９２は、インビボでの当該ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して約５％～約９５％短縮される、実施形態１９１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１９３は、インビボでの当該ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して約１０％～約９５％短縮される、実施形態１９１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１９４は、インビボでのＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して約３０％～約９５％減少するのである、実施形態１９１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１９５は、インビボでの当該ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して約５０％～約９５％短縮される、実施形態１９１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１９６は、インビボでの当該ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して約７０％～約９５％短縮される、実施形態１９１に記載のＡＢＰＣである。
実施形態１９７は、対照ＡＢＰＣが、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができ、（ａ）該対照ＡＢＰＣは、第一の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での対照ＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも３倍以下だけ速く、および（ｃ）ｐＨ約４．０～約６．５での対照ＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも３倍以下だけ大きいものである、実施形態１２１～１９６のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１９８は、対照ＡＢＰＣが、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができ、（ａ）該対照ＡＢＰＣは、第一の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での対照ＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも２倍以下だけ速く、および（ｃ）ｐＨ約４．０～約６．５でのＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも２倍以下だけ大きいものである、実施形態１２１～１９６のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態１９９は、対照ＡＢＰＣが、標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができ、（ａ）該対照ＡＢＰＣは、第一の抗原結合ドメインを含み、（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での対照ＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離速度は、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも１倍以下だけ速く、および（ｃ）ｐＨ約４．０～約６．５での対照ＡＢＰＣの第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）は、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも１倍以下だけ大きいものである、実施形態１２１～１９６のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態２００は、当該対照ＡＢＰＣが、ｓａｍｒｏｔａｍａｂである、実施形態１２１～１９６のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態２０１は、当該ＡＢＰＣが、第二の抗原結合ドメインをさらに含む、実施形態１０２～２００のいずれか一つに記載のＡＢＰＣである。
実施形態２０２は、実施形態１０２～２０１のいずれかに記載のＡＢＰＣの少なくとも一つの用量を含むキットである。
実施形態２０３は、がん細胞であってその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～１００のいずれか一つの医薬組成物または実施形態１０２～２０１のいずれか一つのＡＢＰＣを、上記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法である。
実施形態２０４は、対象において腫瘍の体積を減少させる方法であって、該腫瘍が、がん細胞であってその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられるものであり、当該方法が、治療有効量の実施形態１～１００のいずれか一つの医薬組成物または実施形態１０２～２０１のいずれか一つのＡＢＰＣを、上記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法である。
実施形態２０５は、対象においてがん細胞の細胞死を誘導する方法であって、該がん細胞がその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するものであり、当該方法が、治療有効量の実施形態１～９８のいずれか一つの医薬組成物または実施形態１０２～２０１のいずれか一つのＡＢＰＣを、上記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法である。
実施形態２０６は、当該癌が、原発癌である、実施形態２０３～２０５のいずれか一つに記載の方法である。
実施形態２０７は、当該癌が、転移癌である、実施形態２０３～２０５のいずれか一つに記載の方法である。
実施形態２０８は、がんが非Ｔ細胞浸潤性腫瘍である、実施形態２０３～２０７のいずれか一つに記載の方法である。
実施形態２０９は、当該癌が、Ｔ細胞浸潤性腫瘍である、実施形態２０３～２０７のいずれか一つに記載の方法である。
実施形態２１０は、がんを有する対象において転移の発生のリスクを低減またはさらなる転移の発生のリスクを低減させる方法であって、該がんが、がん細胞であってその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられ、治療有効量の実施形態１～１００のいずれか一つの医薬組成物または実施形態１０２～２０１のいずれか一つのＡＢＰＣを、上記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法である。
実施形態２１１は、当該癌が、非Ｔ細胞浸潤性腫瘍である、実施形態２１０に記載の方法である。
実施形態２１２は、当該癌が、Ｔ細胞浸潤性腫瘍である、実施形態２１０に記載の方法である。
その他の実施形態
本発明を、その詳細な説明とともに説明してきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を例示すること意図しており、および本発明の範囲を限定することを意図していないことが理解されるべきである。その他の態様、利点、および変形は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
配列の付録
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧの重鎖（配列番号１）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧの軽鎖（配列番号２）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖ＣＤＲ１（配列番号３）
GYKFSSYWIE
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖ＣＤＲ２（配列番号４）
EILPGSDTTNYNEKFKD
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖ＣＤＲ３（配列番号５）
ARDRGNYRAWFGY
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖ＣＤＲ１（配列番号６）
RASQDISNYLN
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖ＣＤＲ２（配列番号７）
YTSRLHS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖ＣＤＲ３（配列番号８）
QQGEALPWT
＞成熟ヒトＬＲＲＣ１５（配列番号９）
MPLKHYLLLLVGCQAWGAGLAYHGCPSECTCSRASQVECTGARIVAVPTPLPWNAMSLQILNTHITELNESPFLNISALIALRIEKNELSRITPGAFRNLGSLRYLSLANNKLQVLPIGLFQGLDSLESLLLSSNQLLQIQPAHFSQCSNLKELQLHGNHLEYIPDGAFDHLVGLTKLNLGKNSLTHISPRVFQHLGNLQVLRLYENRLTDIPMGTFDGLVNLQELALQQNQIGLLSPGLFHNNHNLQRLYLSNNHISQLPPSVFMQLPQLNRLTLFGNSLKELSPGIFGPMPNLRELWLYDNHISSLPDNVFSNLRQLQVLILSRNQISFISPGAFNGLTELRELSLHTNALQDLDGNVFRMLANLQNISLQNNRLRQLPGNIFANVNGLMAIQLQNNQLENLPLGIFDHLGKLCELRLYDNPWRCDSDILPLRNWLLLNQPRLGTDTVPVCFSPANVRGQSLIIINVNVAVPSVHVPEVPSYPETPWYPDTPSYPDTTSVSSTTELTSPVEDYTDLTTIQVTDDRSVWGMTQAQSGLAIAAIVIGIVALACSLAACVGCCCCKKRSQAVLMQMKAPNEC
＞成熟ヒトＬＲＲＣ１５をコードするｃＤＮＡ（配列番号１０）
ATGCCACTGAAGCATTATCTCCTTTTGCTGGTGGGCTGCCAAGCCTGGGGTGCAGGGTTGGCCTACCATGGCTGCCCTAGCGAGTGTACCTGCTCCAGGGCCTCCCAGGTGGAGTGCACCGGGGCACGCATTGTGGCAGTGCCCACCCCTCTGCCCTGGAACGCCATGAGCCTGCAGATCCTCAACACGCACATCACTGAACTCAATGAGTCCCCGTTCCTCAATATCTCAGCCCTCATCGCCCTGAGGATTGAGAAGAATGAGCTGTCGCGCATCACGCCTGGGGCCTTCCGAAACCTGGGCTCGCTGCGCTATCTCAGCCTCGCCAACAACAAGCTGCAGGTTCTGCCCATCGGCCTCTTCCAGGGCCTGGACAGCCTCGAGTCTCTCCTTCTGTCCAGTAACCAGCTGTTGCAGATCCAGCCGGCCCACTTCTCCCAGTGCAGCAACCTCAAGGAGCTGCAGTTGCACGGCAACCACCTGGAATACATCCCTGACGGAGCCTTCGACCACCTGGTAGGACTCACGAAGCTCAATCTGGGCAAGAATAGCCTCACCCACATCTCACCCAGGGTCTTCCAGCACCTGGGCAACCTCCAGGTCCTCCGGCTGTATGAGAACAGGCTCACGGATATCCCCATGGGCACTTTTGATGGGCTTGTTAACCTGCAGGAACTGGCTCTGCAGCAGAACCAGATTGGACTGCTCTCCCCTGGTCTCTTCCACAACAACCACAACCTCCAGAGACTCTACCTGTCCAACAACCACATCTCCCAGCTGCCACCCAGCGTCTTCATGCAGCTGCCCCAGCTCAACCGTCTTACTCTCTTTGGGAATTCCCTGAAGGAGCTCTCTCCGGGGATCTTCGGGCCCATGCCCAACCTGCGGGAGCTTTGGCTCTATGACAACCACATCTCTTCTCTACCCGACAATGTCTTCAGCAACCTCCGCCAGTTGCAGGTCCTGATTCTTAGCCGCAATCAGATCAGCTTCATCTCCCCGGGTGCCTTCAACGGGCTAACGGAGCTTCGGGAGCTGTCCCTCCACACCAACGCACTGCAGGACCTGGACGGGAACGTCTTCCGCATGTTGGCCAACCTGCAGAACATCTCCCTGCAGAACAACCGCCTCAGACAGCTCCCAGGGAATATCTTCGCCAACGTCAATGGCCTCATGGCCATCCAGCTGCAGAACAACCAGCTGGAGAACTTGCCCCTCGGCATCTTCGATCACCTGGGGAAACTGTGTGAGCTGCGGCTGTATGACAATCCCTGGAGGTGTGACTCAGACATCCTTCCGCTCCGCAACTGGCTCCTGCTCAACCAGCCTAGGTTAGGGACGGACACTGTACCTGTGTGTTTCAGCCCAGCCAATGTCCGAGGCCAGTCCCTCATTATCATCAATGTCAACGTTGCTGTTCCAAGCGTCCATGTCCCCGAGGTGCCTAGTTACCCAGAAACACCATGGTACCCAGACACACCCAGTTACCCTGACACCACATCCGTCTCTTCTACCACTGAGCTAACCAGCCCTGTGGAAGACTACACTGATCTGACTACCATTCAGGTCACTGATGACCGCAGCGTTTGGGGCATGACCCAGGCCCAGAGCGGGCTGGCCATTGCCGCCATTGTAATTGGCATTGTCGCCCTGGCCTGCTCCCTGGCTGCCTGCGTCGGCTGTTGCTGCTGCAAGAAGAGGAGCCAAGCTGTCCTGATGCAGATGAAGGCACCCAATGAGTGT
＞ＬＲＲＣ１５の細胞外ドメイン（配列番号１１）
YHGCPSECTCSRASQVECTGARIVAVPTPLPWNAMSLQILNTHITELNESPFLNISALIALRIEKNELSRITPGAFRNLGSLRYLSLANNKLQVLPIGLFQGLDSLESLLLSSNQLLQIQPAHFSQCSNLKELQLHGNHLEYIPDGAFDHLVGLTKLNLGKNSLTHISPRVFQHLGNLQVLRLYENRLTDIPMGTFDGLVNLQELALQQNQIGLLSPGLFHNNHNLQRLYLSNNHISQLPPSVFMQLPQLNRLTLFGNSLKELSPGIFGPMPNLRELWLYDNHISSLPDNVFSNLRQLQVLILSRNQISFISPGAFNGLTELRELSLHTNALQDLDGNVFRMLANLQNISLQNNRLRQLPGNIFANVNGLMAIQLQNNQLENLPLGIFDHLGKLCELRLYDNPWRCDSDILPLRNWLLLNQPRLGTDTVPVCFSPANVRGQSLIIINVNVAVPSVHVPEVPSYPETPWYPDTPSYPDTTSVSSTTELTSPVEDYTDLTTIQVTDDRSVWGMTQAQSG
＞ＬＲＲＣ１５の細胞外ドメインをコードするｃＤＮＡ（配列番号１２）
TACCATGGCTGCCCTAGCGAGTGTACCTGCTCCAGGGCCTCCCAGGTGGAGTGCACCGGGGCACGCATTGTGGCAGTGCCCACCCCTCTGCCCTGGAACGCCATGAGCCTGCAGATCCTCAACACGCACATCACTGAACTCAATGAGTCCCCGTTCCTCAATATCTCAGCCCTCATCGCCCTGAGGATTGAGAAGAATGAGCTGTCGCGCATCACGCCTGGGGCCTTCCGAAACCTGGGCTCGCTGCGCTATCTCAGCCTCGCCAACAACAAGCTGCAGGTTCTGCCCATCGGCCTCTTCCAGGGCCTGGACAGCCTCGAGTCTCTCCTTCTGTCCAGTAACCAGCTGTTGCAGATCCAGCCGGCCCACTTCTCCCAGTGCAGCAACCTCAAGGAGCTGCAGTTGCACGGCAACCACCTGGAATACATCCCTGACGGAGCCTTCGACCACCTGGTAGGACTCACGAAGCTCAATCTGGGCAAGAATAGCCTCACCCACATCTCACCCAGGGTCTTCCAGCACCTGGGCAACCTCCAGGTCCTCCGGCTGTATGAGAACAGGCTCACGGATATCCCCATGGGCACTTTTGATGGGCTTGTTAACCTGCAGGAACTGGCTCTGCAGCAGAACCAGATTGGACTGCTCTCCCCTGGTCTCTTCCACAACAACCACAACCTCCAGAGACTCTACCTGTCCAACAACCACATCTCCCAGCTGCCACCCAGCGTCTTCATGCAGCTGCCCCAGCTCAACCGTCTTACTCTCTTTGGGAATTCCCTGAAGGAGCTCTCTCCGGGGATCTTCGGGCCCATGCCCAACCTGCGGGAGCTTTGGCTCTATGACAACCACATCTCTTCTCTACCCGACAATGTCTTCAGCAACCTCCGCCAGTTGCAGGTCCTGATTCTTAGCCGCAATCAGATCAGCTTCATCTCCCCGGGTGCCTTCAACGGGCTAACGGAGCTTCGGGAGCTGTCCCTCCACACCAACGCACTGCAGGACCTGGACGGGAACGTCTTCCGCATGTTGGCCAACCTGCAGAACATCTCCCTGCAGAACAACCGCCTCAGACAGCTCCCAGGGAATATCTTCGCCAACGTCAATGGCCTCATGGCCATCCAGCTGCAGAACAACCAGCTGGAGAACTTGCCCCTCGGCATCTTCGATCACCTGGGGAAACTGTGTGAGCTGCGGCTGTATGACAATCCCTGGAGGTGTGACTCAGACATCCTTCCGCTCCGCAACTGGCTCCTGCTCAACCAGCCTAGGTTAGGGACGGACACTGTACCTGTGTGTTTCAGCCCAGCCAATGTCCGAGGCCAGTCCCTCATTATCATCAATGTCAACGTTGCTGTTCCAAGCGTCCATGTCCCCGAGGTGCCTAGTTACCCAGAAACACCATGGTACCCAGACACACCCAGTTACCCTGACACCACATCCGTCTCTTCTACCACTGAGCTAACCAGCCCTGTGGAAGACTACACTGATCTGACTACCATTCAGGTCACTGATGACCGCAGCGTTTGGGGCATGACCCAGGCCCAGAGCGGG
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の重鎖（配列番号１３）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASHYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の重鎖（配列番号１４）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の重鎖（配列番号１５）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の重鎖（配列番号１６）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃５の重鎖（配列番号１７）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃６の重鎖（配列番号１８）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃７の重鎖（配列番号１９）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃８の重鎖（配列番号２０）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃９の重鎖（配列番号２１）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１０の重鎖（配列番号２２）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１１の重鎖（配列番号２３）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１２の重鎖（配列番号２４）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１３の重鎖（配列番号２５）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１４の重鎖（配列番号２６）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILHGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１５の重鎖（配列番号２７）
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＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１６の重鎖（配列番号２８）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGHDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１７の重鎖（配列番号２９）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSHTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１８の重鎖（配列番号３０）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDHTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１９の重鎖（配列番号３１）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTHNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２０の重鎖（配列番号３２）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTHYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２１の重鎖（配列番号３３）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNHNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２２の重鎖（配列番号３４）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYHEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２３の重鎖（配列番号３５）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNHKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２４の重鎖（配列番号３６）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEHFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２５の重鎖（配列番号３７）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKHKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２６の重鎖（配列番号３８）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFHDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２７の重鎖（配列番号３９）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKHRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２８の重鎖（配列番号４０）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCHRDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２９の重鎖（配列番号４１）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCAHDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３０の重鎖（配列番号４２）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARHRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３１の重鎖（配列番号４３）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDHGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３２の重鎖（配列番号４４）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRHNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３３の重鎖（配列番号４５）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGHYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３４の重鎖（配列番号４６）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNHRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３５の重鎖（配列番号４７）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYHAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３６の重鎖（配列番号４８）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRHWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３７の重鎖（配列番号４９）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAHFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３８の重鎖（配列番号５０）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWHGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３９の重鎖（配列番号５１）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFHYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４０の重鎖（配列番号５２）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGHWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の軽鎖（配列番号５３）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の軽鎖（配列番号５４）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRHSQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の軽鎖（配列番号５５）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAHQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の軽鎖（配列番号５６）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASHDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃５の軽鎖（配列番号５７）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQHISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃６の軽鎖（配列番号５８）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDHSNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃７の軽鎖（配列番号５９）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃８の軽鎖（配列番号６０）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISHYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃９の軽鎖（配列番号６１）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNHLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１０の軽鎖（配列番号６２）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYHNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１１の軽鎖（配列番号６３）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLHWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１２の軽鎖（配列番号６４）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１３の軽鎖（配列番号６５）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYHSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１４の軽鎖（配列番号６６）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTHRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１５の軽鎖（配列番号６７）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSHLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１６の軽鎖（配列番号６８）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRHHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１７の軽鎖（配列番号６９）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１８の軽鎖（配列番号７０）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHHGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１９の軽鎖（配列番号７１）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCHQGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２０の軽鎖（配列番号７２）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQHGEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２１の軽鎖（配列番号７３）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQHEALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２２の軽鎖（配列番号７４）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGHALPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２３の軽鎖（配列番号７５）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEHLPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２４の軽鎖（配列番号７６）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEAHPWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２５の軽鎖（配列番号７７）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALHWTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２６の軽鎖（配列番号７８）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPHTFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２７の軽鎖（配列番号７９）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGGAVKFLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGEALPWHFGGGTKVEIK
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の重鎖組み合わせ（配列番号８０）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWHEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTHYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNYRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の重鎖組み合わせ（配列番号８１）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWHEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTNYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNHRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の重鎖組み合わせ（配列番号８２）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWIEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTHYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNHRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｓａｍｒｏｔａｍａｂ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の重鎖組み合わせ（配列番号８３）
EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYKFSSYWHEWVKQAPGQGLEWIGEILPGSDTTHYNEKFKDRATFTSDTSINTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGNHRAWFGYWGQGTLVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧの重鎖（配列番号８４）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧの軽鎖（配列番号８５）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０の重鎖ＣＤＲ１（配列番号８６）
GFSLTSYGVH
＞ｈｕ１３９．１０の重鎖ＣＤＲ２（配列番号８７）
VIWAGGSTNYNSALMS
＞ｈｕ１３９．１０の重鎖ＣＤＲ３（配列番号８８）
ATHMITEDYYGMDY
＞ｈｕ１３９．１０の軽鎖ＣＤＲ１（配列番号８９）
KSSQSLLNSRTRKNYLA
＞ｈｕ１３９．１０の軽鎖ＣＤＲ２（配列番号９０）
WASTRES
＞ｈｕ１３９．１０の軽鎖ＣＤＲ３（配列番号９１）
KQSYNLPT
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の重鎖（配列番号９２）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSHFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の重鎖（配列番号９３）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGHSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の重鎖（配列番号９４）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFHLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の重鎖（配列番号９５）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSHTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃５の重鎖（配列番号９６）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLHSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃６の重鎖（配列番号９７）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTHYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃７の重鎖（配列番号９８）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSHGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃８の重鎖（配列番号９９）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYHVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃９の重鎖（配列番号１００）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGHHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１０の重鎖（配列番号１０１）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVAWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１１の重鎖（配列番号１０２）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGHIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１２の重鎖（配列番号１０３）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVHWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１３の重鎖（配列番号１０４）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIHAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１４の重鎖（配列番号１０５）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWHGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１５の重鎖（配列番号１０６）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAHGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１６の重鎖（配列番号１０７）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGHSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１７の重鎖（配列番号１０８）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGHTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１８の重鎖（配列番号１０９）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSHNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１９の重鎖（配列番号１１０）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTHYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２０の重鎖（配列番号１１１）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNHNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２１の重鎖（配列番号１１２）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYHSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２２の重鎖（配列番号１１３）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNHALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２３の重鎖（配列番号１１４）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSHLMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２４の重鎖（配列番号１１５）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSAHMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２５の重鎖（配列番号１１６）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALHSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２６の重鎖（配列番号１１７）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMHRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２７の重鎖（配列番号１１８）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCHTHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２８の重鎖（配列番号１１９）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCAHHMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２９の重鎖（配列番号１２０）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATAMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３０の重鎖（配列番号１２１）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHHITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３１の重鎖（配列番号１２２）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMHTEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３２の重鎖（配列番号１２３）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMIHEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３３の重鎖（配列番号１２４）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITHDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３４の重鎖（配列番号１２５）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEHYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３５の重鎖（配列番号１２６）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDHYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３６の重鎖（配列番号１２７）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYHGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３７の重鎖（配列番号１２８）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYHMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３８の重鎖（配列番号１２９）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGHDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３９の重鎖（配列番号１３０）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMHYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４０の重鎖（配列番号１３１）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDYYGMDHWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の軽鎖（配列番号１３２）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCHSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の軽鎖（配列番号１３３）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKHSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の軽鎖（配列番号１３４）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSHQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の軽鎖（配列番号１３５）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSHSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃５の軽鎖（配列番号１３６）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQHLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃６の軽鎖（配列番号１３７）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSHLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃７の軽鎖（配列番号１３８）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLHNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃８の軽鎖（配列番号１３９）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLHSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃９の軽鎖（配列番号１４０）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNHRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１０の軽鎖（配列番号１４１）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSHTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１１の軽鎖（配列番号１４２）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRHRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１２の軽鎖（配列番号１４３）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTHKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１３の軽鎖（配列番号１４４）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRHNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１４の軽鎖（配列番号１４５）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKHYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１５の軽鎖（配列番号１４６）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNHLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１６の軽鎖（配列番号１４７）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYHAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１７の軽鎖（配列番号１４８）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLHWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１８の軽鎖（配列番号１４９）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYHASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１９の軽鎖（配列番号１５０）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWHSTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２０の軽鎖（配列番号１５１）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWAHTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２１の軽鎖（配列番号１５２）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASHRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２２の軽鎖（配列番号１５３）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTHESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２３の軽鎖（配列番号１５４）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２４の軽鎖（配列番号１５５）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTREHGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２５の軽鎖（配列番号１５６）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２６の軽鎖（配列番号１５７）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKHSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２７の軽鎖（配列番号１５８）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQHYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２８の軽鎖（配列番号１５９）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSHNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２９の軽鎖（配列番号１６０）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYHLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３０の軽鎖（配列番号１６１）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNHPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３１の軽鎖（配列番号１６２）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLHTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３２の軽鎖（配列番号１６３）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPHFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の重鎖組み合わせ（配列番号１６４）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGHTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATAMITEDYYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の重鎖組み合わせ（配列番号１６５）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGHTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATHMITEDHYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の重鎖組み合わせ（配列番号１６６）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGSTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATAMITEDHYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の重鎖組み合わせ（配列番号１６７）
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFSLTSYGVHWVRQATGKGLEWLGVIWAGGHTNYNSALMSRLTISKENAKSSVYLQMNSLRAGDTAMYYCATAMITEDHYGMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の軽鎖組み合わせ（配列番号１６８）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLHWYQQKPGQSPKLLIYHASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の軽鎖組み合わせ（配列番号１６９）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLHWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の軽鎖組み合わせ（配列番号１７０）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLHWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNHPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の軽鎖組み合わせ（配列番号１７１）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYHASTRHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃５の軽鎖組み合わせ（配列番号１７２）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYHASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNHPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃６の軽鎖組み合わせ（配列番号１７３）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNHPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃７の軽鎖組み合わせ（配列番号１７４）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLHWYQQKPGQSPKLLIYHASTRHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNLPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃８の軽鎖組み合わせ（配列番号１７５）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLHWYQQKPGQSPKLLIYHASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNHPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃９の軽鎖組み合わせ（配列番号１７６）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLHWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNHPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕ１３９．１０ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１０の軽鎖組み合わせ（配列番号１７７）
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYHASTRHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSYNHPTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧの重鎖（配列番号１７８）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧの軽鎖（配列番号１７９）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧの重鎖ＣＤＲ１（配列番号１８０）
KASGFTFTDYYIH
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧの重鎖ＣＤＲ２（配列番号１８１）
LVYPYIGGTNYNQKFKG
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧの重鎖ＣＤＲ３（配列番号１８２）
ARGDNKYDAMDY
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧの軽鎖ＣＤＲ１（配列番号１８３）
RASQSVSTSSYSYMH
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧの軽鎖ＣＤＲ２（配列番号１８４）
YASSLES
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧの軽鎖ＣＤＲ３（配列番号１８５）
EQSWEIRT
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の重鎖（配列番号１８６）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCHASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の重鎖（配列番号１８７）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKHSGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の重鎖（配列番号１８８）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAHGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の重鎖（配列番号１８９）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASHFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃５の重鎖（配列番号１９０）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGHTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃６の重鎖（配列番号１９１）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFHFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃７の重鎖（配列番号１９２）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTHTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃８の重鎖（配列番号１９３）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFHDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃９の重鎖（配列番号１９４）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTHYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１０の重鎖（配列番号１９５）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDHYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１１の重鎖（配列番号１９６）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYHIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１２の重鎖（配列番号１９７）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYHHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１３の重鎖（配列番号１９８）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIAWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１４の重鎖（配列番号１９９）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGHVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１５の重鎖（配列番号２００）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLHYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１６の重鎖（配列番号２０１）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVHPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１７の重鎖（配列番号２０２）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYHYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１８の重鎖（配列番号２０３）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPHIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１９の重鎖（配列番号２０４）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYHGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２０の重鎖（配列番号２０５）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIHGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２１の重鎖（配列番号２０６）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGHTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２２の重鎖（配列番号２０７）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGHNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２３の重鎖（配列番号２０８）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTHYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２４の重鎖（配列番号２０９）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNHNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２５の重鎖（配列番号２１０）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYHQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２６の重鎖（配列番号２１１）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNHKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２７の重鎖（配列番号２１２）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQHFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２８の重鎖（配列番号２１３）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKHKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２９の重鎖（配列番号２１４）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFHGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３０の重鎖（配列番号２１５）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKHKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３１の重鎖（配列番号２１６）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCHRGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３２の重鎖（配列番号２１７）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCAHGDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３３の重鎖（配列番号２１８）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARHDNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３４の重鎖（配列番号２１９）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGHNKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３５の重鎖（配列番号２２０）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDHKYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３６の重鎖（配列番号２２１）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNHYDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３７の重鎖（配列番号２２２）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKHDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３８の重鎖（配列番号２２３）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYHAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３９の重鎖（配列番号２２４）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDHMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４０の重鎖（配列番号２２５）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAHDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４１の重鎖（配列番号２２６）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMHYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４２の重鎖（配列番号２２７）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAMDHWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の軽鎖（配列番号２２８）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCHASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の軽鎖（配列番号２２９）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRHSQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の軽鎖（配列番号２３０）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRAHQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の軽鎖（配列番号２３１）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASHSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃５の軽鎖（配列番号２３２）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQHVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃６の軽鎖（配列番号２３３）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSHSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃７の軽鎖（配列番号２３４）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVHTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃８の軽鎖（配列番号２３５）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSHSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃９の軽鎖（配列番号２３６）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTHSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１０の軽鎖（配列番号２３７）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSHYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１１の軽鎖（配列番号２３８）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSHSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１２の軽鎖（配列番号２３９）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYHYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１３の軽鎖（配列番号２４０）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSHMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１４の軽鎖（配列番号２４１）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYHHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１５の軽鎖（配列番号２４２）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMAWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１６の軽鎖（配列番号２４３）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKHASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１７の軽鎖（配列番号２４４）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYHSSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１８の軽鎖（配列番号２４５）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYAHSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１９の軽鎖（配列番号２４６）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASHLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２０の軽鎖（配列番号２４７）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSHESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２１の軽鎖（配列番号２４８）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２２の軽鎖（配列番号２４９）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLEHGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２３の軽鎖（配列番号２５０）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２４の軽鎖（配列番号２５１）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEHSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２５の軽鎖（配列番号２５２）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQHWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２６の軽鎖（配列番号２５３）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSHEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２７の軽鎖（配列番号２５４）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWHIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２８の軽鎖（配列番号２５５）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEHRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２９の軽鎖（配列番号２５６）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIHTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３０の軽鎖（配列番号２５７）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRHFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の重鎖組み合わせ（配列番号２５８）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYHIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKHDAMDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の重鎖組み合わせ（配列番号２５９）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYHIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKYDAHDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の重鎖組み合わせ（配列番号２６０）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYYIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKHDAHDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の重鎖組み合わせ（配列番号２６１）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGFTFTDYHIHWVKQAPGQGLEWIGLVYPYIGGTNYNQKFKGKATLTVDTSTTTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARGDNKHDAHDYWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の軽鎖組み合わせ（配列番号２６２）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRHHQSVSTSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の軽鎖組み合わせ（配列番号２６３）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRHSQSVSHSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の軽鎖組み合わせ（配列番号２６４）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRHSQSVSTSSYSHMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の軽鎖組み合わせ（配列番号２６５）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRAHQSVSHSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃５の軽鎖組み合わせ（配列番号２６６）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRAHQSVSTSSYSHMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃６の軽鎖組み合わせ（配列番号２６７）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSHSSYSHMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃７の軽鎖組み合わせ（配列番号２６８）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRHHQSVSHSSYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃８の軽鎖組み合わせ（配列番号２６９）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRHHQSVSTSSYSHMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃９の軽鎖組み合わせ（配列番号２７０）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRHSQSVSHSSYSHMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．４．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１０の軽鎖組み合わせ（配列番号２７１）
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRAHQSVSHSSYSHMHWYQQKPGQPPKLLIKYASSLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCEQSWEIRTFGGGTKVEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧの重鎖（配列番号２７２）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧの軽鎖（配列番号２７３）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSSSNNLHWYQQKPGQAPRVLIKYVSQSISGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSNSWPFTFGQGTKLEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖ＣＤＲ１（配列番号２７４）
KASGYTFTNYWMH
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖ＣＤＲ２（配列番号２７５）
MIHPNSGSTKHNEKFRG
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖ＣＤＲ３（配列番号２７６）
ARSDFGNYRWYFDV
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖ＣＤＲ１（配列番号２７７）
RASQSSSNNLH
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖ＣＤＲ２（配列番号２７８）
YVSQSIS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖ＣＤＲ３（配列番号２７９）
QQSNSWPFT
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の重鎖（配列番号２８０）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCHASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の重鎖（配列番号２８１）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKHSGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の重鎖（配列番号２８２）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAHGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の重鎖（配列番号２８３）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASHYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃５の重鎖（配列番号２８４）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGHTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃６の重鎖（配列番号２８５）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYHFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃７の重鎖（配列番号２８６）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTHTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃８の重鎖（配列番号２８７）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFHNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃９の重鎖（配列番号２８８）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTHYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１０の重鎖（配列番号２８９）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNHWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１１の重鎖（配列番号２９０）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYHMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１２の重鎖（配列番号２９１）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWHHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１３の重鎖（配列番号２９２）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMAWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１４の重鎖（配列番号２９３）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGHIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１５の重鎖（配列番号２９４）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMHHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１６の重鎖（配列番号２９５）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIAPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１７の重鎖（配列番号２９６）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHHNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１８の重鎖（配列番号２９７）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPHSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１９の重鎖（配列番号２９８）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNHGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２０の重鎖（配列番号２９９）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSHSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２１の重鎖（配列番号３００）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGHTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２２の重鎖（配列番号３０１）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSHKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２３の重鎖（配列番号３０２）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTHHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２４の重鎖（配列番号３０３）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKANEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２５の重鎖（配列番号３０４）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHHEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２６の重鎖（配列番号３０５）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNHKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２７の重鎖（配列番号３０６）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEHFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２８の重鎖（配列番号３０７）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKHRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２９の重鎖（配列番号３０８）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFHGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３０の重鎖（配列番号３０９）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRHKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３１の重鎖（配列番号３１０）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCHRSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３２の重鎖（配列番号３１１）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCAHSDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３３の重鎖（配列番号３１２）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARHDFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３４の重鎖（配列番号３１３）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHFGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３５の重鎖（配列番号３１４）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDHGNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３６の重鎖（配列番号３１５）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFHNYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３７の重鎖（配列番号３１６）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGHYRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３８の重鎖（配列番号３１７）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNHRWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３９の重鎖（配列番号３１８）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYHWYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４０の重鎖（配列番号３１９）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRHYFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４１の重鎖（配列番号３２０）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWHFDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４２の重鎖（配列番号３２１）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYHDVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４３の重鎖（配列番号３２２）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFHVWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４４の重鎖（配列番号３２３）
EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYWMHWVKQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTKHNEKFRGKATLTVDESTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDFGNYRWYFDHWGQGTTVTVSS
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１の軽鎖（配列番号３２４）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCHASQSSSNNLHWYQQKPGQAPRVLIKYVSQSISGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSNSWPFTFGQGTKLEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２の軽鎖（配列番号３２５）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRHSQSSSNNLHWYQQKPGQAPRVLIKYVSQSISGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSNSWPFTFGQGTKLEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃３の軽鎖（配列番号３２６）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAHQSSSNNLHWYQQKPGQAPRVLIKYVSQSISGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSNSWPFTFGQGTKLEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃４の軽鎖（配列番号３２７）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASHSSSNNLHWYQQKPGQAPRVLIKYVSQSISGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSNSWPFTFGQGTKLEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃５の軽鎖（配列番号３２８）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQHSSNNLHWYQQKPGQAPRVLIKYVSQSISGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSNSWPFTFGQGTKLEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃６の軽鎖（配列番号３２９）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSHSNNLHWYQQKPGQAPRVLIKYVSQSISGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSNSWPFTFGQGTKLEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃７の軽鎖（配列番号３３０）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSSHNNLHWYQQKPGQAPRVLIKYVSQSISGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSNSWPFTFGQGTKLEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃８の軽鎖（配列番号３３１）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSSSHNLHWYQQKPGQAPRVLIKYVSQSISGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSNSWPFTFGQGTKLEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃９の軽鎖（配列番号３３２）
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSSSNHLHWYQQKPGQAPRVLIKYVSQSISGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYFCQQSNSWPFTFGQGTKLEIK
＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１０の軽鎖（配列番号３３３）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１１の軽鎖（配列番号３３４）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１２の軽鎖（配列番号３３５）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１３の軽鎖（配列番号３３６）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１４の軽鎖（配列番号３３７）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１５の軽鎖（配列番号３３８）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１６の軽鎖（配列番号３３９）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１７の軽鎖（配列番号３４０）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１８の軽鎖（配列番号３４１）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃１９の軽鎖（配列番号３４２）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２０の軽鎖（配列番号３４３）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２１の軽鎖（配列番号３４４）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２２の軽鎖（配列番号３４５）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２３の軽鎖（配列番号３４６）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２４の軽鎖（配列番号３４７）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２５の軽鎖（配列番号３４８）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２６の軽鎖（配列番号３４９）
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＞ｈｕＡＤ２０８．１２．１ ＩｇＧヒスチジンスキャニングバリアント＃２７の軽鎖（配列番号３５０）
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Claims (45)

  1. 抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）の有効量を含む医薬組成物であって、
    標的哺乳動物細胞の表面に呈されるＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、
    （ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
    （ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも大きいものである、前記有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む、医薬組成物。
  2. 前記ＡＢＰＣは、前記標的哺乳動物細胞による前記ＡＢＰＣの細胞内移行後に、前記標的哺乳動物細胞において分解される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ＡＢＰＣが、コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子をさらに含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）の有効量を含む医薬組成物であって、
    標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；および
    コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含み、
    （ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
    ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤより大きく；かつ、
    （ｂ）前記組成物が、
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加；
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加；および
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加、のうちの一つまたは複数をもたらす、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）の有効量を含む医薬組成物。
  5. 前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
    （ａ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインであって、配列番号１を含む当該ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメイン；および／または
    一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインであって、配列番号２を含むｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメイン；
    （ｂ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインであって、配列番号８４を含むｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメイン；および／または
    一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５を含むｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメイン；
    （ｃ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号１７８を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメイン；および／または
    一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号１７９を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメイン；および
    （ｄ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号２７２を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメイン；および／または
    一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項１または４に記載の医薬組成物。
  6. 第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
    （ａ）それぞれ、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号３～５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
    それぞれ、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号６～８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン：
    （ｂ）それぞれ、配列番号８６～８８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８６～８８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
    それぞれ、配列番号８９～９１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８９～９１の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；
    （ｃ）それぞれ、配列番号１８０～１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８０～１８２の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
    それぞれ、配列番号１８３～１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８３～１８５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；ならびに
    （ｄ）それぞれ、配列番号２７４～２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７４～２７６の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
    それぞれ、配列番号２７７～２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７７～２７９の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項１～４に記載の医薬組成物。
  7. 前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
    （ａ）配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号１の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
    配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、３２、３４、５０、５１、８９、９０、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
    （ｂ）配列番号８４と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号８４の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
    配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、および１００からなる群から選択される配列番号８５の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
    （ｃ）配列番号１７８と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、５２、５６、５７、または１０６からなる群から選択される配列番号１７８の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
    配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２８、２９、３１、３６、３７、５７、５９、９４、９５、９６、および１００からなる群から選択される配列番号１７９の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；および
    （ｄ）配列番号２７２と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２４、２７、２９、６２、６３、９８、および１０８からなる群から選択される配列番号２７２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
    配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２８、２９、３１、３２、８９、９２、および９３からなる群から選択される配列番号２７３の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項１および４～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
    （ａ）配列番号２、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、または配列番号７８の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号１、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、または配列番号８３の重鎖可変ドメインであって、
    前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２０、２１、２３、２５、３０、３２、４３、４５、４６、５０～５２、または８０～８３のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメインおよび配列番号６１、６３～６５、７１、７２、７４～７６、または７８のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
    （ｂ）配列番号８４、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１６１、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、または配列番号１７７の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号８５、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９８、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２７、または配列番号１６６の重鎖可変ドメインであって、
    前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、および配列番号８４の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号９３、９５、９８、１０１、１０２、１０６、１１０、１２０～１２２、１２４、１２６、１２７、または１６６のうちの一つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号８４の重鎖可変ドメイン、および配列番号１３７、１３９、１４０、１４２、１４４～１４６、１４８、１４９、１５３、１５４、１５６～１５８、１６１、または１６９～１７７のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
    （ｃ）配列番号１７９、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５７、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、または配列番号２７１の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号１７８、配列番号１９６、配列番号２０１、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２２５、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１の重鎖可変ドメインであって、
    前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと配列番号１７８の重鎖可変ドメインとを含まない、（ｉｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと、配列番号１９６、２０１、２０５、２０６、２２５、または２５８～２６１のうちの一つではない重鎖可変ドメインとを含まない、または（ｉｉｉ）配列番号１７８の重鎖可変ドメインと、配列番号２２９、２３０、２３２、２３３、２３５、２４０、２４１、２４６、２４８、２５１～２５３、２５７、２６３、２６４、または２６８～２７１のうちの一つではない軽鎖可変ドメインとを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；および
    （ｄ）配列番号２７３、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３４２、配列番号３４５、または配列番号３４６の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号２７２、配列番号２８１、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３１１、または配列番号３２１の重鎖可変ドメインであって、
    前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２７２の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２８１、２８４、２８６、３０５、３０６、３１１、または３２１のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号２７２の重鎖可変ドメインおよび配列番号３２７～３２９、３３１、３３２、３４２、３４５、または３４６のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、を含む、請求項１～４に記載の医薬組成物。
  9. 前記組成物が、
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、および／または
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞殺傷の増加、を提供する、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記組成物が、
    前記同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの減少を少なくする；または
    前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記標的哺乳動物細胞が、がん細胞である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記ＡＢＰＣが、前記標的哺乳動物細胞に対し細胞傷害性または細胞増殖抑制性である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記ＡＢＰＣが、
    非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５およびヒトＬＲＲＣ１５と交差反応性である；または
    非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ならびにラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５の一方もしくは両方と交差反応性である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記抗原結合ドメインが、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記ＡＢＰＣが、二つ以上のポリペプチドを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記ＡＢＰＣが、抗体である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. インビボでの前記ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して減少する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記ＡＢＰＣが、第二の抗原結合ドメインをさらに含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、
    標的哺乳動物細胞の表面に呈されるＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、
    （ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
    （ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも大きい、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）。
  22. 前記ＡＢＰＣが、前記標的哺乳動物細胞による前記ＡＢＰＣの細胞内移行後に、前記標的哺乳動物細胞において分解される、請求項２１に記載のＡＢＰＣ。
  23. 前記ＡＢＰＣが、コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子をさらに含む、請求項２１または２２に記載のＡＢＰＣ。
  24. 抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、
    標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；および
    コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含み、
    （ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
    ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤより大きく；かつ、
    （ｂ）前記組成物が、
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加；
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加；および
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加、のうちの一つまたは複数をもたらす、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）。
  25. 前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
    （ａ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインであって、配列番号１を含む当該ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメイン；および／または
    一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインであって、配列番号２を含むｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメイン；
    （ｂ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインであって、配列番号８４を含むｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメイン；および／または
    一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５を含むｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメイン；
    （ｃ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号１７８を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメイン；および／または
    一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号１７９を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメイン；および
    （ｄ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号２７２を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメイン；および／または
    一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項２１または２４に記載のＡＢＰＣ。
  26. 第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
    （ａ）それぞれ、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号３～５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
    それぞれ、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号６～８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン：
    （ｂ）それぞれ、配列番号８６～８８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８６～８８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
    それぞれ、配列番号８９～９１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８９～９１の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；
    （ｃ）それぞれ、配列番号１８０～１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８０～１８２の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
    それぞれ、配列番号１８３～１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８３～１８５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；ならびに
    （ｄ）それぞれ、配列番号２７４～２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７４～２７６の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
    それぞれ、配列番号２７７～２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７７～２７９の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項２１～２４に記載のＡＢＰＣ。
  27. 前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
    （ａ）配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号１の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
    配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、３２、３４、５０、５１、８９、９０、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
    （ｂ）配列番号８４と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号８４の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
    配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、および１００からなる群から選択される配列番号８５の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
    （ｃ）配列番号１７８と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、５２、５６、５７、または１０６からなる群から選択される配列番号１７８の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
    配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２８、２９、３１、３６、３７、５７、５９、９４、９５、９６、および１００からなる群から選択される配列番号１７９の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；および
    （ｄ）配列番号２７２と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２４、２７、２９、６２、６３、９８、および１０８からなる群から選択される配列番号２７２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
    配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２８、２９、３１、３２、８９、９２、および９３からなる群から選択される配列番号２７３の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項２１および２４～２６のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  28. 前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
    （ａ）配列番号２、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、または配列番号７８の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号１、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、または配列番号８３の重鎖可変ドメインであって、
    前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２０、２１、２３、２５、３０、３２、４３、４５、４６、５０～５２、または８０～８３のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメインおよび配列番号６１、６３～６５、７１、７２、７４～７６、または７８のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
    （ｂ）配列番号８４、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１６１、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、または配列番号１７７の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号８５、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９８、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２７、または配列番号１６６の重鎖可変ドメインであって、
    前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、および配列番号８４の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号９３、９５、９８、１０１、１０２、１０６、１１０、１２０～１２２、１２４、１２６、１２７、または１６６のうちの一つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号８４の重鎖可変ドメイン、および配列番号１３７、１３９、１４０、１４２、１４４～１４６、１４８、１４９、１５３、１５４、１５６～１５８、１６１、または１６９～１７７のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
    （ｃ）配列番号１７９、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５７、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、または配列番号２７１の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号１７８、配列番号１９６、配列番号２０１、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２２５、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１の重鎖可変ドメインであって、
    前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと配列番号１７８の重鎖可変ドメインとを含まない、（ｉｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと、配列番号１９６、２０１、２０５、２０６、２２５、または２５８～２６１のうちの一つではない重鎖可変ドメインとを含まない、または（ｉｉｉ）配列番号１７８の重鎖可変ドメインと、配列番号２２９、２３０、２３２、２３３、２３５、２４０、２４１、２４６、２４８、２５１～２５３、２５７、２６３、２６４、または２６８～２７１のうちの一つではない軽鎖可変ドメインとを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；および
    （ｄ）配列番号２７３、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３４２、配列番号３４５、または配列番号３４６の軽鎖可変ドメイン、および／または
    配列番号２７２、配列番号２８１、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３１１、または配列番号３２１の重鎖可変ドメインであって、
    前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２７２の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２８１、２８４、２８６、３０５、３０６、３１１、または３２１のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号２７２の重鎖可変ドメインおよび配列番号３２７～３２９、３３１、３３２、３４２、３４５、または３４６のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、を含む、請求項２１または２４に記載のＡＢＰＣ。
  29. 前記ＡＢＰＣを含む組成物が、
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、および／または
    同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加、を提供する、請求項２１～２８のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  30. 前記ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する、請求項２１～２９のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  31. 前記ＡＢＰＣを含む組成物が、
    前記同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの減少を少なくする；または
    前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさない、請求項２１～３０のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  32. 前記標的哺乳動物細胞が、がん細胞である、請求項２１～３１のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  33. 前記ＡＢＰＣが、前記標的哺乳動物細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制性である、請求項２１～３２のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  34. 前記ＡＢＰＣが、
    非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５およびヒトＬＲＲＣ１５と交差反応性である；または
    非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ならびにラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５の一方もしくは両方と交差反応性である、請求項２１～３３のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  35. 前記ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む、請求項２１～３４のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  36. 前記抗原結合ドメインが、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される、請求項３５に記載のＡＢＰＣ。
  37. 前記ＡＢＰＣが、二以上のポリペプチドを含む、請求項２１～３４のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  38. 前記ＡＢＰＣが、抗体である、請求項３７に記載のＡＢＰＣ。
  39. インビボでの前記ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して減少する、請求項２１～３８のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  40. 前記ＡＢＰＣが、第二の抗原結合ドメインをさらに含む、請求項２１～３９のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
  41. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、または請求項２１～４０のいずれか一項に記載の前記ＡＢＰＣの、少なくとも一回の用量を含むキット。
  42. ＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープをその表面上に呈するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを治療する方法であって、前記方法が：
    治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の前記医薬組成物または請求項２１～４０のいずれか一項に記載の前記ＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
  43. 対象の腫瘍の体積を減少させる方法であって、前記腫瘍が、ＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープをその表面上に呈するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられ、前記方法が：
    治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の前記医薬組成物または請求項２１～４０のいずれか一項に記載の前記ＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
  44. 対象においてがん細胞の細胞死を誘導する方法であって、前記がん細胞が、その表面に呈されるＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有し、前記方法が：
    治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の前記医薬組成物または請求項２１～４０のいずれか一項に記載の前記ＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
  45. がんを有する対象において転移の発生のリスクを低減またはさらなる転移の発生のリスクを低減させる方法であって、前記がんが、がん細胞であってその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられ、前記方法が、
    治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の前記医薬組成物または請求項２１～４０のいずれか一項に記載の前記ＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
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