CN114728175A - 抗原结合性蛋白构建体和其用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供了抗原结合性蛋白构建体和其用途。

Description

抗原结合性蛋白构建体和其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年10月4日提交的美国临时专利申请第62/910,935号的优先权。该申请中的内容均通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及生物技术领域，并且更具体地涉及抗原结合性分子。
背景技术
已经设计了抗体-药物缀合物来对抗多种疾病。这种方法的一个特定优点是抗体-药物缀合物能够具有细胞抑制或细胞毒性作用。尽管经过多年的开发，但需要改良的抗体-药物缀合物。
发明内容
本发明基于以下概念：可以生成抗原结合性蛋白构建体，其展示出增强的功效(例如，以下的一项或多项：靶哺乳动物细胞中毒素释出的增加(例如，可检测到的增加)、靶哺乳动物细胞杀伤的增加(例如，可检测到的增加)和内溶酶体递送的增加(例如，可检测到的增加))。
本文提供了药物组合物，其包含有效量的抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，所述ABPC包含：第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者(b)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，在所述ABPC被所述靶哺乳动物细胞内化之后，所述ABPC在所述靶哺乳动物细胞中降解。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述ABPC包含缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子。
本文还提供了药物组合物，其包含有效量的抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，所述ABPC包含：第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合；以及缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子，其中(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大；并且(b)所述组合物提供了以下中的一种或多种：相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加；相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加；以及相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述第一抗原结合结构域包含(a)到(d)之一：(a)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗(samrotamab)的重链可变结构域，其中所述沙马妥单抗的重链可变结构域包含SEQ ID NO：1；和/或其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域，其中所述沙马妥单抗的轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2；(b)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的重链可变结构域，其中所述hu139.10的重链可变结构域包含SEQ ID NO：84；和/或其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的轻链可变结构域，其中所述hu139.10的轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85；(c)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的重链可变结构域，其中所述huAD208.4.1的重链可变结构域包含SEQ ID NO：178；和/或其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的轻链可变结构域，其中所述huAD208.4.1的轻链可变结构域包含SEQ ID NO：179；以及(d)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的重链可变结构域，其中所述huAD208.12.1的重链可变结构域包含SEQ ID NO：272；和/或其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的轻链可变结构域，其中所述huAD208.12.1的轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，第一LRRC15结合结构域包含(a)到(d)之一：(a)分别包含SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或分别包含SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；(b)分别包含SEQ ID NO：86-88的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：86-88中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或分别包含SEQ ID NO：89-91的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：89-91中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；(c)分别包含SEQ ID NO：180-182的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：180-182中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或分别包含SEQ ID NO：183-185的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：183-185中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及(d)分别包含SEQ ID NO：274-276的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQID NO：274-276中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或分别包含SEQID NO：277-279的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：277-279中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述第一抗原结合结构域包含(a)到(d)之一：(a)与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108和109；和/或与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：32、34、50、51、89、90、92、93、94和96；(b)与SEQ ID NO：84至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的选自由以下组成的组中的一个或多个位置处的组氨酸：27、29、32、50、54、58、99、100、102、104和105；和/或与SEQ ID NO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：29、31、32、34、36、37、38、40、56、60、61、95、96、97和100；(c)与SEQ ID NO：178至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：178中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、52、56、57或106；和/或与SEQ ID NO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：179中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：25、26、28、29、31、36、37、57、59、94、95、96和100；以及(d)与SEQ ID NO：272至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：24、27、29、62、63、98和108；和/或与SEQ ID NO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：27、28、29、31、32、89、92和93。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述第一抗原结合结构域包含(a)到(d)之一：(a)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：63、SEQ IDNO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ IDNO：76或SEQ ID NO：78；和/或以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：20、SEQ IDNO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：43、SEQ IDNO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：80、SEQ IDNO：81、SEQ ID NO：82或SEQ ID NO：83，其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ IDNO：2的轻链可变结构域和SEQ ID NO：1的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：2的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：20、21、23、25、30、32、43、45、46、50-52或80-83；或(iii)SEQ ID NO：1的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQID NO：61、63-65、71、72、74-76或78；(b)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ IDNO：137、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154、SEQ IDNO：156、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170、SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172、SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：174、SEQ ID NO：175、SEQ IDNO：176或SEQ ID NO：177；和/或以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：93、SEQID NO：95、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：126、SEQID NO：127或SEQ ID NO：166，其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ IDNO：85的轻链可变结构域和SEQ ID NO：84的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：85的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：93、95、98、101、102、106、110、120-122、124、126、127或166；或(iii)SEQ ID NO：84的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：137、139、140、142、144-146、148、149、153、154、156-158、161或169-177；(c)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：246、SEQ IDNO：248、SEQ ID NO：251、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：263、SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：270或SEQ ID NO：271；和/或以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ IDNO：261，其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：179的轻链可变结构域和SEQID NO：178的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：179的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：196、201、205、206、225或258-261；或(iii)SEQ ID NO：178的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：229、230、232、233、235、240、241、246、248、251-253、257、263、264或268-271；以及(d)以下的轻链可变结构域：SEQ IDNO：273、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：328、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：331、SEQ ID NO：332、SEQ ID NO：342、SEQ ID NO：345或SEQ ID NO：346；和/或以下的重链可变结构域：SEQ IDNO：272、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：286、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：311或SEQ ID NO：321，其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：273的轻链可变结构域和SEQ ID NO：272的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：273的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：281、284、286、305、306、311或321；或(iii)SEQ ID NO：272的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ IDNO：327-329、331、332、342、345或346。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述组合物提供了以下：相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加；和/或相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述组合物提供了相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述组合物：相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，使在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的降低更少；或者不引起在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的可检测到的降低。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述靶哺乳动物细胞为癌细胞。在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述ABPC对所述靶哺乳动物细胞有细胞毒性或细胞抑制性。在本文所述的药物组合物的一些实施例中，ABPC：与非人灵长类动物LRRC15和人LRRC15有交叉反应性；或者与非人灵长类动物LRRC15、人LRRC15以及大鼠LRRC15和小鼠LRRC15中的一种或两种有交叉反应性。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述ABPC包含单一多肽。在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：VH结构域、VHH结构域、VNAR结构域和scFv。在本文所述的药物组合物的一些实施例中，ABPC包含两种或更多种多肽。在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述ABPC为抗体。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期有所下降。
在本文所述的药物组合物的一些实施例中，所述ABPC包含第二抗原结合结构域。
本文还提供了一种抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，其包含：第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者(b)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，在所述ABPC被所述靶哺乳动物细胞内化之后，所述ABPC在所述靶哺乳动物细胞中降解。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述ABPC包含缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子。
本文还提供了一种抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，其包含：第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合；以及缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子，其中(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大；并且(b)所述组合物提供了以下中的一种或多种：相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加；相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加；以及相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述第一抗原结合结构域包含(a)到(d)之一：(a)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域，其中所述沙马妥单抗的重链可变结构域包含SEQ ID NO：1；和/或其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域，其中所述沙马妥单抗的轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2；(b)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的重链可变结构域，其中所述hu139.10的重链可变结构域包含SEQ ID NO：84；和/或其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的轻链可变结构域，其中所述hu139.10的轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85；(c)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的重链可变结构域，其中所述huAD208.4.1的重链可变结构域包含SEQ ID NO：178；和/或其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的轻链可变结构域，其中所述huAD208.4.1的轻链可变结构域包含SEQ ID NO：179；以及(d)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的重链可变结构域，其中所述huAD208.12.1的重链可变结构域包含SEQ ID NO：272；和/或其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的轻链可变结构域，其中所述huAD208.12.1的轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述第一LRRC15结合结构域包含(a)到(d)之一：(a)分别包含SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或分别包含SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；(b)分别包含SEQ ID NO：86-88的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：86-88中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或分别包含SEQ ID NO：89-91的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：89-91中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；(c)分别包含SEQ ID NO：180-182的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：180-182中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或分别包含SEQ ID NO：183-185的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：183-185中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及(d)分别包含SEQ ID NO：274-276的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQID NO：274-276中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或分别包含SEQID NO：277-279的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：277-279中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述第一抗原结合结构域包含(a)到(d)之一：(a)与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108和109；和/或与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：32、34、50、51、89、90、92、93、94和96；(b)与SEQ ID NO：84至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的选自由以下组成的组中的一个或多个位置处的组氨酸：27、29、32、50、54、58、99、100、102、104和105；和/或与SEQ ID NO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：29、31、32、34、36、37、38、40、56、60、61、95、96、97和100；(c)与SEQ ID NO：178至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：178中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、52、56、57或106；和/或与SEQ ID NO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：179中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：25、26、28、29、31、36、37、57、59、94、95、96和100；以及(d)与SEQ ID NO：272至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：24、27、29、62、63、98和108；和/或与SEQ ID NO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：27、28、29、31、32、89、92和93。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述第一抗原结合结构域包含(a)到(d)之一：(a)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ IDNO：76或SEQ ID NO：78，和/或以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：20、SEQ IDNO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：43、SEQ IDNO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：80、SEQ IDNO：81、SEQ ID NO：82或SEQ ID NO：83，其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ IDNO：2的轻链可变结构域和SEQ ID NO：1的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：2的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：20、21、23、25、30、32、43、45、46、50-52或80-83；或(iii)SEQ ID NO：1的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQID NO：61、63-65、71、72、74-76或78；(b)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ IDNO：137、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154、SEQ IDNO：156、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170、SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172、SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：174、SEQ ID NO：175、SEQ IDNO：176或SEQ ID NO：177；和/或以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：93、SEQID NO：95、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：126、SEQID NO：127或SEQ ID NO：166，其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：85的轻链可变结构域和SEQ ID NO：84的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：85的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：93、95、98、101、102、106、110、120-122、124、126、127或166；或(iii)SEQ ID NO：84的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：137、139、140、142、144-146、148、149、153、154、156-158、161或169-177；(c)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：246、SEQ IDNO：248、SEQ ID NO：251、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：257、SEQ ID NO：263、SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：270或SEQ ID NO：271；和/或以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ IDNO：261，其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：179的轻链可变结构域和SEQID NO：178的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：179的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：196、201、205、206、225或258-261；或(iii)SEQ ID NO：178的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：229、230、232、233、235、240、241、246、248、251-253、257、263、264或268-271；以及(d)以下的轻链可变结构域：SEQ IDNO：273、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：328、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：331、SEQ ID NO：332、SEQ ID NO：342、SEQ ID NO：345或SEQ ID NO：346；和/或以下的重链可变结构域：SEQ IDNO：272、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：286、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：311或SEQ ID NO：321，其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：273的轻链可变结构域和SEQ ID NO：272的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：273的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：281、284、286、305、306、311或321；或(iii)SEQ ID NO：272的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ IDNO：327-329、331、332、342、345或346。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，一种包含所述ABPC的组合物提供了以下：相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加；和/或相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，一种包含所述ABPC的组合物提供了相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，一种包含所述ABPC的组合物：相较于包含相同量的对照ABPC的组合物，使在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的降低更少；或者不引起在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的可检测到的降低。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述靶哺乳动物细胞为癌细胞。在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述ABPC对所述靶哺乳动物细胞有细胞毒性或细胞抑制性。在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述ABPC：与非人灵长类动物LRRC15和人LRRC15有交叉反应性；或者与非人灵长类动物LRRC15、人LRRC15以及大鼠LRRC15和小鼠LRRC15中的一种或两种有交叉反应性。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述ABPC包含单一多肽。在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：VH结构域、VHH结构域、VNAR结构域和scFv。在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述ABPC包含两种或更多种多肽。在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述ABPC为抗体。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期有所下降。
在本文所述的ABPC的一些实施例中，所述ABPC包含第二抗原结合结构域。
本文还提供了试剂盒，其包含至少一个剂量的本文所述的药物组合物中的任何药物组合物和本文所述的任一种ABPC。
本文还提供了治疗癌症的方法，所述癌症的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包含：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物中的任一种药物组合物或本文所述的任何ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
本文还提供了减小受试者的肿瘤的体积的方法，其中所述肿瘤的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包含：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物中的任何药物组合物或本文所述的任一种ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
本文还提供了诱导受试者的癌细胞中的细胞死亡的方法，其中所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，其中所述方法包含：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物中的任何一种药物组合物或本文所述的任一种ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
本文还提供了降低患有癌症的受试者发生转移的风险或降低所述受试者发生另外的转移的风险的方法，其中所述癌症的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包含：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物中的任一种药物组合物或本文所述的任一种ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
如本文所用，术语“抗原结合性蛋白构建体”为：(i)单一多肽，所述单一多肽包含至少一个抗原结合结构域；或者(ii)两种或更多种多肽(例如，相同多肽或不同多肽)的复合物，所述两种或更多种多肽一起形成至少一个抗原结合结构域。抗原结合性蛋白构建体的非限制性实例和方面在本文描述。抗原结合性蛋白构建体的额外实例和方面是本领域已知的。
“多特异性抗原结合性蛋白构建体”为包含与两个或更多个不同表位共同地特异性结合的两个或更多个不同抗原结合结构域的抗原结合性蛋白构建体。所述两个或更多个不同表位可以是同一抗原(例如，存在于细胞表面上的单一多肽)或不同抗原(例如，存在于同一细胞表面上或存在于不同细胞表面上的不同蛋白质)上的表位。在一些方面，抗原存在于细胞表面上。在一些方面，多特异性抗原结合性蛋白构建体结合两个不同的表位(即，“双特异性抗原结合性蛋白构建体”)。在一些方面，多特异性抗原结合性蛋白构建体结合三个不同的表位(即，“三特异性抗原结合性蛋白构建体”)。在一些方面，多特异性抗原结合性蛋白构建体结合四个不同的表位(即，“四特异性抗原结合性蛋白构建体”)。在一些方面，多特异性抗原结合性蛋白构建体结合五个不同的表位(即，“五特异性抗原结合性蛋白构建体”)。每种结合特异性可以任何合适的价存在。本文描述了多特异性抗原结合性蛋白构建体的非限制性实例。
“抗原结合结构域”是能够特异性结合到一种或多种不同抗原的一个或多个蛋白质结构域(例如，由来自单一多肽的氨基酸形成或由来自两种或更多种多肽(例如，相同或不同的多肽)的氨基酸形成)。在一些实例中，抗原结合结构域可能以与天然存在的抗体相似的特异性和亲和力结合到抗原或表位。在一些实施例中，抗原结合结构域可以是抗体或其片段。在一些实施例中，抗原结合结构域可以包含替代支架。抗原结合结构域的非限制性实例在本文描述。抗原结合结构域的额外实例是本领域已知的。在一些实例中，抗原结合结构域可以与单个抗原结合。
术语“抗体”在本文中以其最广泛的意义使用并且包括某些类型的免疫球蛋白分子，所述免疫球蛋白分子包括与抗原或表位特异性结合的一个或多个抗原结合结构域。抗体特别包含例如完整抗体(例如完整免疫球蛋白，例如人IgG(例如人IgG1、人IgG2、人IgG3、人IgG4))、抗体片段和多特异性抗体。抗原结合结构域的一个实例是由VH-VL二聚体形成的抗原结合结构域。抗体的额外实例在本文描述。抗体的额外实例是本领域已知的。
短语“内体/溶酶体途径”指哺乳动物细胞的细胞质中的内体(早期内体、多泡体、晚期内体和溶酶体)的网络，其中分选通过细胞介导的内化过程(例如，胞饮作用、微胞饮作用、受体介导的内吞作用和/或吞噬作用)内化的分子。
内体/溶酶体途径中的内体一经纯化或分离，就可以使用本领域已知的方法(ELISA、蛋白质印迹(Western blot)、免疫荧光和免疫沉淀，接着进行蛋白浓度的测定)来进行靶蛋白(例如，本文所述的抗原结合性蛋白构建体)的测定，并且可用于测定内体中靶蛋白的浓度或相对水平。可替代地，可以使用免疫荧光显微镜术，使用与内体中存在的特征性蛋白质(例如，早期核内体的EEA1)特异性结合的可检测标记的抗体(例如，荧光团标记的抗体、染料标记的抗体或GFP标记的抗体，例如，CellLightTM早期内体-GFP)和与目标蛋白(例如，抗原结合性蛋白构建体)特异性结合的荧光团标记的抗体来对内体/溶酶体途径中的内体成像，并且可以通过定量两种不同抗体的荧光发射中的重叠来测定内体中的靶蛋白水平。
短语“内溶酶体递送”是指在哺乳动物细胞(例如，本文所述的任何示例性靶哺乳动物细胞)的内体/溶酶体途径中抗原结合性蛋白构建体(例如，本文所述的任何抗原结合性蛋白构建体)随时间推移的累积率或在特定时间点的总累积率。
从细胞荧光数据计算pH工程化ABPC变体与其相应起始ABPC相比的内溶酶体递送增加的示例性方法是测量变体的平均荧光强度减去非结合IgG对照的平均荧光强度，然后整体除以变体的相应起始ABPC的平均荧光强度减去IgG对照的平均荧光强度的比率。
用于测量本文所述的任何ABPC的内体递送的示例性测定法包括牵涉以下的那些：用荧光染料标记ABPC，接着将标记的ABPC与细胞一起温育并且测量细胞荧光作为ABPC内溶酶体递送的指标(例如，如Wustner，《Traffic杂志(Traffic)》7(6)：699-715，2006中大体所述)。可替代地，优先在酸性pH而不是中性pH下发出荧光的pH敏感染料可用于标记本文所述的任何ABPC，然后可将ABPC与细胞一起温育并且测量细胞荧光作为ABPC递送到酸性内溶酶体区室中的指标。
术语“群体”在名词前使用时，意指两个或更多个特定名词。例如，短语“癌细胞的群体”意指“两个或更多个癌细胞”。癌细胞的非限制性实例在本文描述。
短语“对细胞有细胞抑制性”是指细胞(例如，癌细胞)在体内或在体外的增殖(细胞分裂)的直接或间接减少。当药剂对细胞有细胞抑制性时，该药剂可以例如直接或间接地导致细胞(例如，癌细胞)的细胞周期停滞。在一些实例中，对细胞有细胞抑制性的药剂可以减少细胞群体中处于S期的细胞数目(与在和药剂接触之前细胞群体中处于S期的细胞数目相比)。在一些实例中，对细胞有细胞抑制性的药剂可以使处于S期的细胞百分比减少至少20％、至少40％、至少60％或至少80％(例如，与在和药剂接触之前细胞群体中处于S期的细胞百分比相比)。
短语“对细胞有细胞毒性”是指直接或间接诱导细胞(例如，哺乳动物细胞，例如癌细胞)的死亡(例如坏死或凋亡)。
“亲和力”是指抗原结合位点与其结合配偶体(例如，抗原或表位)之间的非共价相互作用的总和强度。除非另外说明，否则如本文所使用的，“亲和力”是指固有结合亲和力，其反映抗原结合结构域与抗原或表位的成员之间的1∶1相互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力可以用解离平衡常数(KD)表示。亲和力可以通过本领域已知的常用方法(包括本文描述的那些方法)来测量。亲和力可以例如使用表面等离子体共振(SPR)技术(例如，
Figure BDA0003658655810000141
)或生物层干涉测量术(例如，
Figure BDA0003658655810000142
)来确定。用于确定对抗原结合结构域及其对应的抗原或表位的亲和力的额外的方法是本领域已知的。
术语“表位”意指抗原的一部分，该部分由抗原结合结构域通过以下之间的一组物理相互作用特异性结合：(i)抗原结合结构域的特异性结合抗原的部分上的所有单体(例如单独的氨基酸残基、糖侧链和翻译后修饰的氨基酸残基)，以及(ii)抗原被抗原结合结构域特异性结合的部分上的所有单体(例如单独的氨基酸残基、糖侧链、翻译后修饰的氨基酸残基)。表位可以例如由表面可及的氨基酸残基、糖侧链、磷酸化氨基酸残基、甲基化氨基酸残基和/或乙酰化氨基酸残基组成并且可以具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。构象表位和非构象表位的区别在于与前者的结合，而不是与后者的结合，可能在变性溶剂的存在下丧失。在一些实施例中，表位由至少约3至6个氨基酸或约10至15个氨基酸的线性氨基酸序列限定。在一些实施例中，表位是指由三维结构(例如，蛋白质折叠)限定的全长蛋白质的一部分或其一部分。在一些实施例中，表位是经由蛋白质折叠聚集在一起的不连续氨基酸序列限定的。在一些实施例中，表位是通过四级结构(例如，通过两条不同的多肽链的相互作用形成的裂隙)聚集在一起的不连续氨基酸序列限定的。限定表位的残基之间的氨基酸序列对于表位的三维结构可能不是关键的。可以使用将抗原结合性蛋白构建体与抗原的变性型式的结合进行比较的测定法来确定和筛选构象表位，以便生成线性表位。表位可以包含结合直接牵涉的氨基酸残基和结合不直接牵涉的其它氨基酸残基。
用于鉴定抗原结合结构域特异性结合的表位的方法是本领域已知的，例如基于结构的分析(例如，X射线晶体学、NMR和/或电子显微镜术)(例如，基于抗原和/或抗原-抗原结合结构域复合物)和/或基于诱变的分析(例如，丙氨酸扫描诱变、甘氨酸扫描诱变和同源扫描诱变)，其中结合测定法中用结合配偶体测量突变体，其中许多突变体是本领域已知的。
术语“互补位”意指抗原结合结构域的一部分，该部分通过以下之间的一组物理相互作用特异性与抗原结合：(i)抗原结合结构域的特异性结合抗原的部分上的所有单体(例如单独的氨基酸残基、糖侧链、翻译后修饰的氨基酸残基)，以及(ii)抗原被抗原结合结构域特异性结合的部分上的所有单体(例如单独的氨基酸残基、糖侧链、翻译后修饰的氨基酸残基)。互补位可以例如由表面可及的氨基酸残基组成并且可以具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。在一些实施例中，互补位是指由三维结构(例如，蛋白质折叠)限定的全长抗原结合结构域的一部分或其一部分。在一些实施例中，互补位是经由蛋白质折叠聚集在一起的不连续氨基酸序列限定的。在一些实施例中，表位是通过四级结构(例如，通过两条不同的多肽链的相互作用形成的裂隙)聚集在一起的不连续氨基酸序列限定的。限定互补位的残基之间的氨基酸序列对于互补位的三维结构可能不是关键的。互补位可以包括结合直接牵涉的氨基酸残基和结合不直接牵涉的其它氨基酸残基。
用于鉴定抗原结合结构域特异性结合的互补位的方法是本领域已知的，例如基于结构的分析(例如，X射线晶体学、NMR和/或电子显微镜术)(例如，基于抗原结合结构域，和/或抗原结合结构域-抗原复合物)，和/或基于诱变的分析(例如，丙氨酸扫描诱变、甘氨酸扫描诱变和同源扫描诱变)，其中结合测定法中用结合配偶体测量突变体，其中许多突变体是本领域已知的。
短语“存在于哺乳动物细胞表面上”意指(1)物理附着于或至少部分地嵌入哺乳动物细胞的质膜的抗原(例如，跨膜蛋白、外周膜蛋白、脂锚定蛋白(例如，GPI-锚)、N-肉豆蔻酸化的蛋白或S-棕榈酰化蛋白)或(2)稳定结合至其同源受体的抗原，其中所述同源受体物理附着于哺乳动物细胞的质膜(例如，结合至其同源受体的配体，其中所述同源受体物理附着于质膜)。用于确定哺乳动物细胞表面上抗原的存在的非限制性方法包括荧光活化细胞分选(FACS)、免疫组织化学、细胞分级测定法和蛋白质印迹。
短语“对照ABPC”或“对照抗原结合性蛋白构建体”意指(i)能够与在哺乳动物细胞(例如，靶哺乳动物细胞)的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合的ABPC，其中以下中的一个或两个为真：(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5(例如，本文所述的此范围的子范围中的任何子范围)的pH下的解离速率是在约7.0到约8.0(如，本文所述的此范围的子范围中的任何子范围)的pH下的解离速率的不大于3倍(例如，不大于2.8倍、不大于2.6倍、不大于2.5倍、不大于2.4倍、不大于2.2倍、不大于2.0倍、不大于1.8倍、不大于1.6倍、不大于1.5倍、不大于1.4倍、不大于1.2倍、不大于1.0倍、不大于0.8倍、不大于0.6倍、不大于0.5倍、不大于0.4倍、不大于0.3倍、不大于0.2倍或不大于0.1倍)；或者(b)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5(例如，本文所述的此范围的子范围中的任何子范围)的pH下的解离常数(KD)是在约7.0到约8.0(如，本文所述的此范围的子范围中的任何子范围)的pH下的KD的不大于3倍(例如，不大于2.8倍、不大于2.6倍、不大于2.5倍、不大于2.4倍、不大于2.2倍、不大于2.0倍、不大于1.8倍、不大于1.6倍、不大于1.5倍、不大于1.4倍、不大于1.2倍、不大于1.0倍、不大于0.8倍、不大于0.6倍、不大于0.5倍、不大于0.4倍、不大于0.3倍、不大于0.2倍或不大于0.1倍)；(ii)沙马妥单抗；(iii)hu139.10；(iv)huAD208.4.1和/或(v)huAD208.12.1。
术语“细胞外空间”意指哺乳动物细胞的质膜外部的液体。当哺乳动物细胞在体外时，胞外空间可以是液体培养基。当哺乳动物细胞在体内时，胞外空间可以是例如血浆、血清、血液、间质液或淋巴。
术语“内溶酶体空间”意指由哺乳动物细胞中构成内体/溶酶体途径的囊泡和细胞器包封的流体。
短语“降低的水平”或“下降的水平”可以是相较于参考水平或参考值的降低或下降至少1％(例如，至少2％、至少4％、至少6％、至少8％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少22％、至少24％、至少26％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)。
术语“细胞杀伤效力”是指按照随时间推移或在相关时间点的速率测量的药剂(例如，本文所述的任何ABPC)直接或间接诱导哺乳动物细胞(例如，癌细胞)凋亡和/或坏死的能力。用于测定细胞的细胞杀伤效力的方法是本领域已知的(例如台盼蓝染色、显微镜术、荧光辅助的细胞分选和检测凋亡标志物(例如，膜联蛋白V)的测定法)。在非限制性实例中，细胞杀伤效力可通过以下方式测量，例如通过在药剂的单一浓度下的细胞杀伤，通过药剂的IC50(即，达到最大细胞杀伤效力一半的药剂浓度)，或通过哺乳动物细胞上药剂的解离常数KD除以其IC50的比率。在一些非限制性实例中，将本文所述的IC50和/或KD比率与对照ABPC(如本文定义)的比率进行比较，并且任选地证明本文所述的ABPC相较于对照ABPC，具有更高的细胞杀伤效力。
术语“毒素释出”是指按照随时间推移或在特定时间点的速率测量的哺乳动物细胞(例如，非癌哺乳动物细胞或癌细胞)使与毒素缀合的本文所述的任何ABPC(例如，本文所述的任何ABPC或对照ABPC)内化(例如，经由胞饮作用和/或受体介导的内吞作用)并且随后释放与ABPC缀合的毒素的能力。毒素释出可以使用多种不同的示例性测定法评估，例如ELISA、免疫荧光、细胞杀伤测定法、细胞周期停滞测定法、DNA损伤测定法、质谱法、HPLC和/或同位素标记的毒素。
短语“靶细胞”或“靶哺乳动物细胞”或“哺乳动物靶细胞”意指具有至少一个LRRC15存在于其表面上的哺乳动物细胞。在一些实例中，哺乳动物靶细胞可以为癌细胞。在靶哺乳动物细胞的一些实施例中可以具有总共约1个到约10,000,000个、约1个到约9,000,000个、约1个到约8,000,000个、约1个到约7,000,000个、约1个到约6,000,000个、约1个到约5,000,000个、约1个到约4,000,000个、约1个到约3,000,000个、约1个到约2,000,000个、约1个到约1,000,000个、约1个到约800,000个、约1个到约600,000个、约1个到约400,000个、约1个到约200,000个、约1个到约100,000个、约1个到约80,000个、约1个到约80,000个、约1个到约75,000个、约1个到约70,000个、约1个到约65,000个、约1个到约60,000个、约1个到约55,000个、约1个到约50,000个、约1个到约45,000个、约1个到约40,000个、约1个到约35,000个、约1个到约30,000个、约1个到约25,000个、约1个到约20,000个、约1个到约15,000个、约1个到约10,000个、约1个到约7,500个、约1个到约5,000个、约1个到约4,000个、约1个到约3,000个、约1个到约2,000个、约1个到约1,000个、约1个到约500个、约1个到约100个、约1个到约50个、约1个到约10个、约10个到约10,000,000个、约10个到约9,000,000个、约10个到约8,000,000个、约10个到约7,000,000个、约10个到约6,000,000个、约10个到约5,000,000个、约10个到约4,000,000个、约10个到约3,000,000个、约10个到约2,000,000个、约10个到约1,000,000个、约10个到约800,000个、约10个到约600,000个、约10个到约400,000个、约10个到约200,000个、约10个到约100,000个、约10个到约80,000个、约10个到约80,000个、约10个到约75,000个、约10个到约70,000个、约10个到约65,000个、约10个到约60,000个、约10个到约55,000个、约10个到约50,000个、约10个到约45,000个、约10个到约40,000个、约10个到约35,000个、约10个到约30,000个、约10个到约25,000个、约10个到约20,000个、约10个到约15,000个、约10个到约10,000个、约10个到约7,500个、约10个到约5,000个、约10个到约4,000个、约10个到约3,000个、约10个到约2,000个、约10个到约1,000个、约10个到约500个、约10个到约100个、约10个到约50个、约50个到约10,000,000个、约50个到约9,000,000个、约50个到约8,000,000个、约50个到约7,000,000个、约50个到约6,000,000个、约50个到约5,000,000个、约50个到约4,000,000个、约50个到约3,000,000个、约50个到约2,000,000个、约50个到约1,000,000个、约50个到约800,000个、约50个到约600,000个、约50个到约400,000个、约50个到约200,000个、约50个到约100,000个、约50个到约80,000个、约50个到约80,000个、约50个到约75,000个、约50个到约70,000个、约50个到约65,000个、约50个到约60,000个、约50个到约55,000个、约50个到约50,000个、约50个到约45,000个、约50个到约40,000个、约50个到约35,000个、约50个到约30,000个、约50个到约25,000个、约50个到约20,000个、约50个到约15,000个、约50个到约10,000个、约50个到约7,500个、约50个到约5,000个、约50个到约4,000个、约50个到约3,000个、约50个到约2,000个、约50个到约1,000个、约50个到约500个、约50个到约100个、约100个到约10,000,000个、约100个到约9,000,000个、约100个到约8,000,000个、约100个到约7,000,000个、约100个到约6,000,000个、约100个到约5,000,000个、约100个到约4,000,000个、约100个到约3,000,000个、约100个到约2,000,000个、约100个到约1,000,000个、约100个到约800,000个、约100个到约600,000个、约100个到约400,000个、约100个到约200,000个、约100个到约100,000个、约100个到约80,000个、约100个到约75,000个、约100个到约70,000个、约100个到约65,000个、约100个到约60,000个、约100个到约55,000个、约100个到约50,000个、约100个到约45,000个、约100个到约40,000个、约100个到约35,000个、约100个到约30,000个、约100个到约25,000个、约100个到约20,000个、约100个到约15,000个、约100个到约10,000个、约100个到约7,500个、约100个到约5,000个、约100个到约4,000个、约100个到约3,000个、约100个到约2,000个、约100个到约1,000个、约100个到约500个、约500个到约10,000,000个、约500个到约9,000,000个、约500个到约8,000,000个、约500个到约7,000,000个、约500个到约6,000,000个、约500个到约5,000,000个、约500个到约4,000,000个、约500个到约3,000,000个、约500个到约2,000,000个、约500个到约1,000,000个、约500个到约800,000个、约500个到约600,000个、约500个到约400,000个、约500个到约200,000个、约500个到约100,000个、约500个到约80,000个、约500个到约75,000个、约500个到约70,000个、约500个到约65,000个、约500个到约60,000个、约500个到约55,000个、约500个到约50,000个、约500个到约45,000个、约500个到约40,000个、约500个到约35,000个、约500个到约30,000个、约500个到约25,000个、约500个到约20,000个、约500个到约15,000个、约500个到约10,000个、约500个到约7,500个、约500个到约5,000个、约500个到约4,000个、约500个到约3,000个、约500个到约2,000个、约500个到约1,000个、约1,000个到约10,000,000个、约1,000个到约9,000,000个、约1,000个到约8,000,000个、约1,000个到约7,000,000个、约1,000个到约6,000,000个、约1,000个到约5,000,000个、约1,000个到约4,000,000个、约1,000个到约3,000,000个、约1,000个到约2,000,000个、约1,000个到约1,000,000个、约1,000个到约800,000个、约1,000个到约600,000个、约1,000个到约400,000个、约1,000个到约200,000个、约1,000个到约100,000个、约1,000个到约80,000个、约1,000个到约75,000个、约1,000个到约70,000个、约1,000个到约65,000个、约1,000个到约60,000个、约1,000个到约55,000个、约1,000个到约50,000个、约1,000个到约45,000个、约1,000个到约40,000个、约1,000个到约35,000个、约1,000个到约30,000个、约1,000个到约25,000个、约1,000个到约20,000个、约1,000个到约15,000个、约1,000个到约10,000个、约1,000个到约7,500个、约1,000个到约5,000个、约1,000个到约4,000个、约1,000个到约3,000个、约1,000个到约2,000个、约2,000个到约10,000,000个、约2,000个到约9,000,000个、约2,000个到约8,000,000个、约2,000个到约7,000,000个、约2,000个到约6,000,000个、约2,000个到约5,000,000个、约2,000个到约4,000,000个、约2,000个到约3,000,000个、约2,000个到约2,000,000个、约2,000个到约1,000,000个、约2,000个到约800,000个、约2,000个到约600,000个、约2,000个到约400,000个、约2,000个到约200,000个、约2,000个到约100,000个、约2,000个到约80,000个、约2,000个到约75,000个、约2,000个到约70,000个、约2,000个到约65,000个、约2,000个到约60,000个、约2,000个到约55,000个、约2,000个到约50,000个、约2,000个到约45,000个、约2,000个到约40,000个、约2,000个到约35,000个、约2,000个到约30,000个、约2,000个到约25,000个、约2,000个到约20,000个、约2,000个到约15,000个、约2,000个到约10,000个、约2,000个到约7,500个、约2,000个到约5,000个、约2,000个到约4,000个、约2,000个到约3,000个、约3,000个到约10,000,000个、约3,000个到约9,000,000个、约3,000个到约8,000,000个、约3,000个到约7,000,000个、约3,000个到约6,000,000个、约3,000个到约5,000,000个、约3,000个到约4,000,000个、约3,000个到约3,000,000个、约3,000个到约2,000,000个、约3,000个到约1,000,000个、约3,000个到约800,000个、约3,000个到约600,000个、约3,000个到约400,000个、约3,000个到约200,000个、约3,000个到约100,000个、约3,000个到约80,000个、约3,000个到约75,000个、约3,000个到约70,000个、约3,000个到约65,000个、约3,000个到约60,000个、约3,000个到约55,000个、约3,000个到约50,000个、约3,000个到约45,000个、约3,000个到约40,000个、约3,000个到约35,000个、约3,000个到约30,000个、约3,000个到约25,000个、约3,000个到约20,000个、约3,000个到约15,000个、约3,000个到约10,000个、约3,000个到约7,500个、约3,000个到约5,000个、约3,000个到约4,000个、约4,000个到约10,000,000个、约4,000个到约9,000,000个、约4,000个到约8,000,000个、约4,000个到约7,000,000个、约4,000个到约6,000,000个、约4,000个到约5,000,000个、约4,000个到约4,000,000个、约4,000个到约3,000,000个、约4,000个到约2,000,000个、约4,000个到约1,000,000个、约4,000个到约800,000个、约4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0个到约10,000,000个、约45,000个到约9,000,000个、约45,000个到约8,000,000个、约45,000个到约7,000,000个、约45,000个到约6,000,000个、约45,000个到约5,000,000个、约45,000个到约4,000,000个、约45,000个到约3,000,000个、约45,000个到约2,000,000个、约45,000个到约1,000,000个、约45,000个到约800,000个、约45,000个到约600,000个、约45,000个到约400,000个、约45,000个到约200,000个、约45,000个到约100,000个、约45,000个到约80,000个、约45,000个到约75,000个、约45,000个到约70,000个、约45,000个到约65,000个、约45,000个到约60,000个、约45,000个到约55,000个、约45,000个到约50,000个、约50,000个到约10,000,000个、约50,000个到约9,000,000个、约50,000个到约8,000,000个、约50,000个到约7,000,000个、约50,000个到约6,000,000个、约50,000个到约5,000,000个、约50,000个到约4,000,000个、约50,000个到约3,000,000个、约50,000个到约2,000,000个、约50,000个到约1,000,000个、约50,000个到约800,000个、约50,000个到约600,000个、约50,000个到约400,000个、约50,000个到约200,000个、约50,000个到约100,000个、约50,000个到约80,000个、约50,000个到约75,000个、约50,000个到约70,000个、约50,000个到约65,000个、约50,000个到约60,000个、约50,000个到约55,000个、约55,000个到约10,000,000个、约55,000个到约9,000,000个、约55,000个到约8,000,000个、约55,000个到约7,000,000个、约55,000个到约6,000,000个、约55,000个到约5,000,000个、约55,000个到约4,000,000个、约55,000个到约3,000,000个、约55,000个到约2,000,000个、约55,000个到约1,000,000个、约55,000个到约800,000个、约55,000个到约600,000个、约55,000个到约400,000个、约55,000个到约200,000个、约55,000个到约100,000个、约55,000个到约80,000个、约55,000个到约75,000个、约55,000个到约70,000个、约55,000个到约65,000个、约55,000个到约60,000个、约60,000个到约10,000,000个、约60,000个到约9,000,000个、约60,000个到约8,000,000个、约60,000个到约7,000,000个、约60,000个到约6,000,000个、约60,000个到约5,000,000个、约60,000个到约4,000,000个、约60,000个到约3,000,000个、约60,000个到约2,000,000个、约60,000个到约1,000,000个、约60,000个到约800,000个、约60,000个到约600,000个、约60,000个到约400,000个、约60,000个到约200,000个、约60,000个到约100,000个、约60,000个到约80,000个、约60,000个到约75,000个、约60,000个到约70,000个、约60,000个到约65,000个、约65,000个到约10,000,000个、约65,000个到约9,000,000个、约65,000个到约8,000,000个、约65,000个到约7,000,000个、约65,000个到约6,000,000个、约65,000个到约5,000,000个、约65,000个到约4,000,000个、约65,000个到约3,000,000个、约65,000个到约2,000,000个、约65,000个到约1,000,000个、约65,000个到约800,000个、约65,000个到约600,000个、约65,000个到约400,000个、约65,000个到约200,000个、约65,000个到约100,000个、约65,000个到约80,000个、约65,000个到约75,000个、约65,000个到约70,000个、约70,000个到约10,000,000个、约70,000个到约9,000,000个、约70,000个到约8,000,000个、约70,000个到约7,000,000个、约70,000个到约6,000,000个、约70,000个到约5,000,000个、约70,000个到约4,000,000个、约70,000个到约3,000,000个、约70,000个到约2,000,000个、约70,000个到约1,000,000个、约70,000个到约800,000个、约70,000个到约600,000个、约70,000个到约400,000个、约70,000个到约200,000个、约70,000个到约100,000个、约70,000个到约90,000个、约70,000个到约80,000个、约80,000个到约10,000,000个、约80,000个到约9,000,000个、约80,000个到约8,000,000个、约80,000个到约7,000,000个、约80,000个到约6,000,000个、约80,000个到约5,000,000个、约80,000个到约4,000,000个、约80,000个到约3,000,000个、约80,000个到约2,000,000个、约80,000个到约1,000,000个、约80,000个到约800,000个、约80,000个到约600,000个、约80,000个到约400,000个、约80,000个到约200,000个、约80,000个到约100,000个、约80,000个到约90,000个、约90,000个到约10,000,000个、约90,000个到约9,000,000个、约90,000个到约8,000,000个、约90,000个到约7,000,000个、约90,000个到约6,000,000个、约90,000个到约5,000,000个、约90,000个到约4,000,000个、约90,000个到约3,000,000个、约90,000个到约2,000,000个、约90,000个到约1,000,000个、约90,000个到约800,000个、约90,000个到约600,000个、约90,000个到约400,000个、约90,000个到约200,000个、约90,000个到约100,000个、约100,000个到约10,000,000个、约100,000个到约9,000,000个、约100,000个到约8,000,000个、约100,000个到约7,000,000个、约100,000个到约6,000,000个、约100,000个到约5,000,000个、约100,000个到约4,000,000个、约100,000个到约3,000,000个、约100,000个到约2,000,000个、约100,000个到约1,000,000个、约100,000个到约800,000个、约100,000个到约600,000个、约100,000个到约400,000个、约100,000个到约200,000个、约200,000个到约10,000,000个、约200,000个到约9,000,000个、约200,000个到约8,000,000个、约200,000个到约7,000,000个、约200,000个到约6,000,000个、约200,000个到约5,000,000个、约200,000个到约4,000,000个、约200,000个到约3,000,000个、约200,000个到约2,000,000个、约200,000个到约1,000,000个、约200,000个到约800,000个、约200,000个到约600,000个、约200,000个到约400,000个、约400,000个到约10,000,000个、约400,000个到约9,000,000个、约400,000个到约8,000,000个、约400,000个到约7,000,000个、约400,000个到约6,000,000个、约400,000个到约5,000,000个、约400,000个到约4,000,000个、约400,000个到约3,000,000个、约400,000个到约2,000,000个、约400,000个到约1,000,000个、约400,000个到约800,000个、约400,000个到约600,000个、约600,000个到约10,000,000个、约600,000个到约9,000,000个、约600,000个到约8,000,000个、约600,000个到约7,000,000个、约600,000个到约6,000,000个、约600,000个到约5,000,000个、约600,000个到约4,000,000个、约600,000个到约3,000,000个、约600,000个到约2,000,000个、约600,000个到约1,000,000个、约600,000个到约800,000个、约800,000个到约10,000,000个、约800,000个到约9,000,000个、约800,000个到约8,000,000个、约800,000个到约7,000,000个、约800,000个到约6,000,000个、约800,000个到约5,000,000个、约800,000个到约4,000,000个、约800,000个到约3,000,000个、约800,000个到约2,000,000个、约800,000个到约1,000,000个、约1,000,000个到约10,000,000个、约1,000,000个到约9,000,000个、约1,000,000个到约8,000,000个、约1,000,000个到约7,000,000个、约1,000,000个到约6,000,000个、约1,000,000个到约5,000,000个、约1,000,000个到约4,000,000个、约1,000,000个到约3,000,000个、约1,000,000个到约2,000,000个、约2,000,000个到约10,000,000个、约2,000,000个到约9,000,000个、约2,000,000个到约8,000,000个、约2,000,000个到约7,000,000个、约2,000,000个到约6,000,000个、约2,000,000个到约5,000,000个、约2,000,000个到约4,000,000个、约2,000,000个到约3,000,000个、约3,000,000个到约10,000,000个、约3,000,000个到约9,000,000个、约3,000,000个到约8,000,000个、约3,000,000个到约7,000,000个、约3,000,000个到约6,000,000个、约3,000,000个到约5,000,000个、约3,000,000个到约4,000,000个、约4,000,000个到约10,000,000个、约4,000,000个到约9,000,000个、约4,000,000个到约8,000,000个、约4,000,000个到约7,000,000个、约4,000,000个到约6,000,000个、约4,000,000个到约5,000,000个、约5,000,000个到约10,000,000个、约5,000,000个到约9,000,000个、约5,000,000个到约8,000,000个、约5,000,000个到约7,000,000个、约5,000,000个到约6,000,000个、约6,000,000个到约10,000,000个、约6,000,000个到约9,000,000个、约6,000,000个到约8,000,000个、约6,000,000个到约7,000,000个、约7,000,000个到约10,000,000个、约7,000,000个到约9,000,000个、约7,000,000个到约8,000,000个、约8,000,000个到约10,000,000个、约8,000,000个到约9,000,000个或约9,000,000到约10,000,000个存在于所述靶哺乳动物细胞的质膜上的LRRC15。
短语“抗原密度”意指靶哺乳动物细胞的表面上存在的LRRC15的数量或特定类型的靶哺乳动物细胞的群体的表面上的LRRC15的平均数量。“抗原密度”可以使用例如Quantibright珠粒试剂盒或放射性标记(例如，BD Biosciences PE藻红蛋白荧光定量试剂盒，目录号340495)来测量。
短语“氨基酸被组氨酸取代”意指参考多肽序列中不是组氨酸的氨基酸残基被组氨酸取代。本文描述了用组氨酸取代参考多肽中的氨基酸残基的非限制性方法。本领域中已知用组氨酸取代参考多肽中的氨基酸残基的另外的方法。
短语“氨基酸被丙氨酸取代”意指参考多肽序列中是组氨酸的氨基酸残基被丙氨酸取代。本文描述了用丙氨酸取代参考多肽中的组氨酸的非限制性方法。本领域中已知用丙氨酸取代参考多肽中的组氨酸的另外的方法。
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域普通技术人员所通常理解的相同含义。本文描述了用于在本发明中使用的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实例仅仅是说明性的，而不意图进行限制。本文提及的全部出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献均全文以引用方式并入。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
从以下详细描述和图看，以及从权利要求看，本发明的其它特征和优点将显而易见。
附图说明
图1：用于沙马妥单抗组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认沙马妥单抗以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT0963为沙马妥单抗，并且泳道的其余部分(MYT0964-MYT1003)为沙马妥单抗重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图2a到2ao：沙马妥单抗起始ABPC以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术的结合。将MYT0963(沙马妥单抗)以及MYT0964-MYT1003(即重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体)捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以低pH或高pH缔合，如附图中所指定的。
图3：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图4：用于沙马妥单抗组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认沙马妥单抗以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT2726-MYT2752为沙马妥单抗轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图5a到5aa：沙马妥单抗起始ABPC以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术的结合。将MYT2726-MYT2752，即沙马妥单抗的轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以低pH或高pH缔合，如附图中所指定的。
图6：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图7：用于沙马妥单抗组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认沙马妥单抗组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT2722-MYT2725为沙马妥单抗重链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图8a到8d：沙马妥单抗的组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术结合。将MYT2722-MYT2725，即沙马妥单抗的重链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以低pH或高pH缔合，如附图中所指定的。
图9：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即重链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图10：用于hu139.10组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认hu139.10以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT3252为hu139.10，并且泳道的其余部分(MYT3253-MYT3292)为hu139.10重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图11a到11ao：hu139.10起始ABPC以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术的结合。将MYT3252(hu139.10)以及MYT3253-MYT3292(即hu139.10的重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体)捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以低pH或高pH缔合，如附图中所指定的。
图12：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图13：用于hu139.10组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认hu139.10以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT3293-MYT3324为hu139.10轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图14a到14af：hu139.10起始ABPC以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术的结合。将MYT3293-MYT3324，即hu139.10的轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以低pH或高pH缔合，如附图中所指定的。
图15：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图16：用于hu139.10组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认hu139.10组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT4161-MYT4164为hu139.10重链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图17a到17d：hu139.10的组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术结合。将MYT4161-MYT4164，即重链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以低pH或高pH缔合，如附图中所指定的。
图18：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即重链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图19：用于hu139.10组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认hu139.10组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT4165-MYT4174为hu139.10轻链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图20a到20j：hu139.10的组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术结合。将MYT4165-MYT4174，即轻链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以低pH或高pH缔合，如附图中所指定的。
图21：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即轻链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图22：用于huAD208.4.1组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认huAD208.4.1以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT3325为huAD208.4.1，并且泳道的其余部分(MYT3326-MYT3367)为huAD208.4.1重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图23a到23aq：huAD208.4.1起始ABPC以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术的结合。将MYT3325(huAD208.4.1)以及MYT3326-MYT3367(即重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体)捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以低pH或高pH缔合，如附图中所指定的。
图24：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图25：用于huAD208.4.1组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认huAD208.4.1以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT3369-MYT3398为huAD208.4.1轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图26a到26ad：huAD208.4.1起始ABPC以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术的结合。将MYT3369-MYT3398，即huAD208.4.1的轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以低pH或高pH缔合，如附图中所指定的。
图27：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图28：用于huAD208.4.1组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认huAD208.4.1组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT4385-MYT4388为huAD208.4.1重链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图29a到29d：huAD208.4.1的组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术结合。将MYT4385-MYT4388，即huAD208.4.1的重链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以低pH或高pH缔合，如附图中所指定的。
图30：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即重链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图31：用于huAD208.4.1组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认huAD208.4.1组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT4390-MYT4399为huAD208.4.1轻链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图32a到32j：huAD208.4.1的组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术结合。将MYT4390-MYT4399，即huAD208.4.1的轻链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以低pH或高pH缔合，如附图中所指定的。
图33：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即轻链组合组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图34：用于huAD208.12.1组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认huAD208.12.1以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT3179为huAD208.12.1，并且泳道的其余部分(MYT4090-MYT4133)为huAD208.12.1重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图35a到35as：huAD208.12.1起始ABPC以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术的结合。将MYT3179(huAD208.12.1)以及MYT4090-MYT4133(即重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体)捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以pH7.4缔合。解离在pH7.4(黑色迹线)或pH5.4(灰色迹线)下进行。
图36：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即重链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图37：用于huAD208.12.1组氨酸扫描和丙氨酸扫描的SDS PAGE。将收获后的Expi293细胞培养上清液上样到非还原性SDS PAGE凝胶上，以确认huAD208.12.1以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体的表达。箭头示出了非还原性SDS PAGE凝胶上IgG的对应大小。MYT4134-MYT4160为huAD208.12.1轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体。
图38a到38aa：huAD208.12.1起始ABPC以及组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体与LRRC15通过生物层干涉测量术的结合。将MYT4134-MYT4160(即huAD208.12.1的轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体)捕获在抗人Fc生物传感器上并与LRRC15以pH7.4缔合。解离在pH7.4(黑色迹线)或pH5.4(灰色迹线)下进行。
图39：构建体标识符与SEQ ID NO对应表。构建体，即轻链组氨酸扫描和丙氨酸扫描变体，在表格的第一列中列出，SEQ ID NO被列出并且对应于左侧的构建体以及沿顶部的适当重链和/或轻链类别。
图40a-40b：抗LRRC15 mAb的结合亲和力的表征。对抗LRRC15 mAb与U-87 MG(LRRC15+)细胞的结合进行测定。图40a示出了IC50为0.228nM的MYT0963(沙马妥单抗)，并且图40b示出了IC50为0.484nM的MYT0971。
图41a-41g：抗LRRC15 mAb在细胞中的内化。针对24小时之后在25nM下如通过细胞上的平均荧光密度测量的内化和内溶酶体递送，对抗LRRC15经pH工程化的抗体变体、对应起始ABPC抗体、对照IgG1同种型对照(BP0297，Bioxcell公司(Bioxcell))连同媒剂对照，如图41中指定的，进行测定。误差条表示标准偏差(在存在的情况下)。条上的数字表示相对于对应起始ABPC的倍数变化。
图42：选择抗LRRC15 mAb的熔融温度。通过差示扫描荧光测定法(DSF)对表中列出的所选抗LRRC15 mAb的熔融温度进行测定，并且将其所得Sypro橙信号描绘为其第一衍生物。熔融温度(Tm)计算为该图的局部最大值，并示于表中。
图43：针对MYT0766的SDS PAGE。将经纯化的MYT0766以非还原性(NR)和还原性(R)形式上样到SDS PAGE凝胶上以确认大小和纯度。完整MYT0766的理论分子量为大约109kDa。
具体实施方式
本文提供了抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，其包含：第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；和/或(b)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大。在这些ABPC的一些实例中，在所述ABPC被所述靶哺乳动物细胞内化之后，所述ABPC在所述靶哺乳动物细胞中降解。本文所述的任何ABPC的一些实例可以进一步包含缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子(例如，荧光团或染料)。
还提供了抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，其包含：第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合；以及缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子，其中(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；和/或所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大；并且(b)包含所述ABPC的组合物提供了以下中的一种或多种(例如，两种或三种)：相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加(例如，可检测到的增加)；相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加(例如，可检测到的增加)；以及相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加(例如，可检测到的增加)。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域；以及其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述沙马妥单抗的重链可变结构域包括SEQ ID NO：1。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述沙马妥单抗的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：2。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQID NO：3-5中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：分别包括SEQ ID NO：3、SEQ IDNO：4和SEQ ID NO：5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含与SEQ IDNO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108或109。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含与SEQ ID NO：2至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：32、34、50、51、89、90、92、93、94或96。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108或109；以及与SEQ ID NO：2至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：32、34、50、51、89、90、92、93、94或96。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，重链可变结构域包含与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
表1.SEQ ID NO：1中的可以被组氨酸取代的氨基酸位置的示例性组合。
Figure BDA0003658655810000371
Figure BDA0003658655810000381
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：2至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的表2中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
表2.SEQ ID NO：2中可以被组氨酸取代的氨基酸位置的示例性组合
Figure BDA0003658655810000382
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，第一抗原结合结构域包含：与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：2至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的表2中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，第一抗原结合结构域包括包含SEQ ID NO：2的轻链可变结构域以及与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：1中的表1中列出的一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置32处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置34处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置50处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置51处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置89处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置90处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置92处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置93处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置94处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置96处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：1中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域；以及其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述沙马妥单抗的重链可变结构域包括SEQ ID NO：1。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述沙马妥单抗的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：2。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQID NO：3-5中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：分别包括SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQID NO：5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ IDNO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ IDNO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ IDNO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ IDNO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ IDNO：59、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ IDNO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78或SEQ ID NO：79。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：2的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25、SEQ IDNO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31、SEQ IDNO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ IDNO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：43、SEQ IDNO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：49、SEQ IDNO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：53的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：54的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：55的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：56的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：57的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：58的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：59的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：60的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：61的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：62的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：63的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：64的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：65的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：66的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：67的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：68的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：69的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：70的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：71的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：72的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：73的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：74的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：75的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：76的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：77的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：78的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：79的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ IDNO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ IDNO：31、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ IDNO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42、SEQ IDNO：43、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQ IDNO：49、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51或SEQ ID NO：52。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：82或SEQ ID NO：83。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：80的重链可变结构域以及包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ IDNO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：70、SEQ IDNO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ IDNO：77、SEQ ID NO：78或SEQ ID NO：79。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：81的重链可变结构域以及包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ IDNO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：70、SEQ IDNO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ IDNO：77、SEQ ID NO：78或SEQ ID NO：79。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：82的重链可变结构域以及包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ IDNO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：70、SEQ IDNO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ IDNO：77、SEQ ID NO：78或SEQ ID NO：79。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含重链可变结构域包括SEQ ID NO：83以及包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：53、SEQID NO：54、SEQ ID NO：55、SEQ ID NO：56、SEQ ID NO：57、SEQ ID NO：58、SEQ ID NO：59、SEQID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：71、SEQID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77、SEQID NO：78或SEQ ID NO：79。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的重链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的重链可变结构域；以及其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述hu139.10的重链可变结构域包括SEQ ID NO：84。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述hu139.10的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：85。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87和SEQ ID NO：88的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：86-88中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：91的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：89-91中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：分别包括SEQ IDNO：86、SEQ ID NO：87和SEQ ID NO：88的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ IDNO：89-91中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：91的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：89-91中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含与SEQ IDNO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：27、29、32、50、54、58、99、100、102、104或105。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含与SEQ ID NO：85至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的选自以下的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：29、31、32、34、36、37、38、40、56、60、61、95、96、97或100。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：与SEQ IDNO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：27、29、32、50、54、58、99、100、102、104和105；以及与SEQ ID NO：85至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：29、31、32、34、36、37、38、40、56、60、61、95、96、97或100。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，重链可变结构域包含与SEQ ID NO：1至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含与SEQ IDNO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的位置35处的丙氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含与SEQ IDNO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的位置98处的丙氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：与SEQ IDNO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的位置35处的丙氨酸；以及与SEQ ID NO：85至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：29、31、32、34、36、37、38、40、56、60、61、95、96、97或100。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：与SEQ IDNO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的位置98处的丙氨酸；以及与SEQ ID NO：85至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：29、31、32、34、36、37、38、40、56、60、61、95、96、97或100。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含与SEQ IDNO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：27、29、32、50、54、58、99、100、102、104或105，并且其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的位置35和/或98处的丙氨酸。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ IDNO：84中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：27、29、32、50、54、58、99、100、102、104或105，并且其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84的位置35或98处的丙氨酸；以及与SEQ ID NO：85至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：29、31、32、34、36、37、38、40、56、60、61、95、96、97或100。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，重链可变结构域包含与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的表1中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸，并且其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的位置35和/或98处的丙氨酸。
表3.SEQ ID NO：84中可以被组氨酸取代的氨基酸位置的示例性组合
Figure BDA0003658655810000571
Figure BDA0003658655810000581
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：85至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的表4中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
表4.SEQ ID NO：85中可以被组氨酸取代的氨基酸位置的示例性组合
Figure BDA0003658655810000582
Figure BDA0003658655810000591
Figure BDA0003658655810000601
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，第一抗原结合结构域包含：与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：85至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的表4中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，第一抗原结合结构域包含：与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸，并且其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的位置35处的丙氨酸；以及与SEQ ID NO：85至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的表4中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，第一抗原结合结构域包含：与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸，并且其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的位置98处的丙氨酸；以及与SEQ ID NO：85至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的表4中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，第一抗原结合结构域包括包含SEQ ID NO：85的轻链可变结构域以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置29处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置31处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置32处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置34处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置36处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置37处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置38处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置40处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置56处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置60处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置61处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置95处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置96处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置97处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：85中的位置100处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：84至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：84中的表3中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的hu139.10的重链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的hu139.10的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的hu139.10的重链可变结构域；以及其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的hu139.10的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述hu139.10的重链可变结构域包括SEQ ID NO：84。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述hu139.10的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：85。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87和SEQ ID NO：88的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：86-88中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：91的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：89-91中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：分别包括SEQ ID NO：86、SEQID NO：87和SEQ ID NO：88的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：86-88中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：91的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：89-91中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQ ID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：138、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQID NO：141、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQID NO：152、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：159、SEQ ID NO：160、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：162或SEQ ID NO：163。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：85的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104、SEQID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：115、SEQID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQ ID NO：126、SEQID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：132的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：133的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：134的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：135的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：136的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：137的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：138的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：139的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：140的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：141的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：142的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：143的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：144的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：145的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：146的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：147的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：148的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：149的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：150的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：151的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：152的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：153的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：154的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：155的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：156的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：157的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：158的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：159的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：160的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：161的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：162的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：163的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130或SEQ ID NO：131。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166或SEQ ID NO：167。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：164的重链可变结构域以及包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137、SEQID NO：138、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148、SEQID NO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：159、SEQID NO：160、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：162或SEQ ID NO：163。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：165的重链可变结构域以及包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137、SEQID NO：138、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148、SEQID NO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：159、SEQID NO：160、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：162或SEQ ID NO：163。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：166的重链可变结构域以及包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137、SEQID NO：138、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148、SEQID NO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：159、SEQID NO：160、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：162或SEQ ID NO：163。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：167的重链可变结构域以及包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137、SEQID NO：138、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148、SEQID NO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158、SEQ ID NO：159、SEQID NO：160、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：162或SEQ ID NO：163。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：168、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170、SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172、SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：174、SEQ ID NO：175、SEQ ID NO：176或SEQ ID NO：177。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：168的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166或SEQ ID NO：167。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：169的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166或SEQ ID NO：167。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：170的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166或SEQ ID NO：167。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：171的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166或SEQ ID NO：167。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：172的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166或SEQ ID NO：167。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：173的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166或SEQ ID NO：167。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：174的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166或SEQ ID NO：167。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：175的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166或SEQ ID NO：167。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：176的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166或SEQ ID NO：167。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：177的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：164、SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：166或SEQ ID NO：167。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的重链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的重链可变结构域；以及其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述huAD208.4.1的重链可变结构域包括SEQ ID NO：178。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述huAD208.4.1的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：179。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：180、SEQ ID NO：181和SEQ ID NO：182的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：180-182中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：184和SEQ IDNO：185的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：183-185中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：分别包括SEQ ID NO：180、SEQ ID NO：181和SEQ ID NO：182的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：180-182中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：184和SEQ ID NO：185的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ IDNO：183-185中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含与SEQ IDNO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：178中的选自以下的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：33、52、56、57或106。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含与SEQ ID NO：179至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：179中的选自以下的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：25、26、28、29、31、36、37、57、59、94、95、96或100。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：178中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：33、52、56、57或106；以及与SEQ ID NO：179至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：179中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：25、26、28、29、31、36、37、57、59、94、95、96或100。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，重链可变结构域包含与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
表5.SEQ ID NO：178中可以被组氨酸取代的氨基酸位置的示例性组合
Figure BDA0003658655810000861
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：179至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：179中的表6中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
表6.SEQ ID NO：179中可以被组氨酸取代的氨基酸位置的示例性组合
Figure BDA0003658655810000862
Figure BDA0003658655810000871
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，第一抗原结合结构域包含：与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：179至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：179中的表6中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，第一抗原结合结构域包括包含SEQ ID NO：179的轻链可变结构域以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：178中的表5中列出的一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置25处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置26处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置28处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置29处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置31处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置36处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置37处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置57处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置59处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置94处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置95处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置96处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的位置100处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：178至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：178中的表5中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的huAD208.4.1的重链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的huAD208.4.1的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的huAD208.4.1的重链可变结构域；以及其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的huAD208.4.1的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述huAD208.4.1的重链可变结构域包括SEQ ID NO：178。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述huAD208.4.1的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：179。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：180、SEQ ID NO：181和SEQ ID NO：182的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：180-182中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：184和SEQ ID NO：185的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：183-185中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：分别包括SEQ IDNO：180、SEQ ID NO：181和SEQ ID NO：182的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQID NO：180-182中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：183、SEQ ID NO：184和SEQ ID NO：185的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：183-185中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQ ID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQ ID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：234、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：236、SEQID NO：237、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：244、SEQ ID NO：245、SEQ ID NO：246、SEQ ID NO：247、SEQID NO：248、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：250、SEQ ID NO：251、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：254、SEQ ID NO：255、SEQ ID NO：256或SEQ ID NO：257。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：179的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQ ID NO：192、SEQID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：203、SEQID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQ ID NO：214、SEQID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQ ID NO：225、SEQID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：228的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：229的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：230的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：231的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：232的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：233的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：234的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：235的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：236的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：237的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：238的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：239的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：240的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：241的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：242的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：243的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：244的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：245的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：246的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：247的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：248的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：249的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：250的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：251的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：252的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：253的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：254的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226、or SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：255的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：256的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：257的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226或SEQ ID NO：227。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：258的重链可变结构域以及包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：233、SEQID NO：234、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：236、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：244、SEQID NO：245、SEQ ID NO：246、SEQ ID NO：247、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：250、SEQ ID NO：251、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：254、SEQ ID NO：255、SEQID NO：256或SEQ ID NO：257。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：259的重链可变结构域以及以下轻链可变结构域：SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：228、SEQID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：234、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：236、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：239、SEQID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：244、SEQ ID NO：245、SEQ ID NO：246、SEQ ID NO：247、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：250、SEQID NO：251、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：254、SEQ ID NO：255、SEQ ID NO：256或SEQ ID NO：257。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：260的重链可变结构域以及包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：233、SEQID NO：234、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：236、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：244、SEQID NO：245、SEQ ID NO：246、SEQ ID NO：247、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：250、SEQ ID NO：251、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：254、SEQ ID NO：255、SEQID NO：256或SEQ ID NO：257。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：261的重链可变结构域以及包括以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：228、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQ ID NO：231、SEQ ID NO：232、SEQ ID NO：233、SEQID NO：234、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：236、SEQ ID NO：237、SEQ ID NO：238、SEQ ID NO：239、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：242、SEQ ID NO：243、SEQ ID NO：244、SEQID NO：245、SEQ ID NO：246、SEQ ID NO：247、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：249、SEQ ID NO：250、SEQ ID NO：251、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：254、SEQ ID NO：255、SEQID NO：256或SEQ ID NO：257。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：262、SEQ ID NO：263、SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：265、SEQ ID NO：266、SEQ ID NO：267、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：270或SEQ ID NO：271。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：262的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：263的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：264的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：265的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：266的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：267的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：268的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：269的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：270的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：271的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：186、SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188、SEQ ID NO：189、SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191、SEQID NO：192、SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194、SEQ ID NO：195、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197、SEQ ID NO：198、SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：202、SEQID NO：203、SEQ ID NO：204、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：207、SEQ ID NO：208、SEQ ID NO：209、SEQ ID NO：210、SEQ ID NO：211、SEQ ID NO：212、SEQ ID NO：213、SEQID NO：214、SEQ ID NO：215、SEQ ID NO：216、SEQ ID NO：217、SEQ ID NO：218、SEQ ID NO：219、SEQ ID NO：220、SEQ ID NO：221、SEQ ID NO：222、SEQ ID NO：223、SEQ ID NO：224、SEQID NO：225、SEQ ID NO：226、SEQ ID NO：227、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的重链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的重链可变结构域；以及其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述huAD208.12.1的重链可变结构域包括SEQ ID NO：272。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述huAD208.12.1的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：273。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：274、SEQ ID NO：275和SEQ ID NO：276的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：274-276中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：277、SEQ ID NO：278和SEQ IDNO：279的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：277-279中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：分别包括SEQ ID NO：274、SEQ ID NO：275和SEQ ID NO：276的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：274-276中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：277、SEQ ID NO：278和SEQ ID NO：279的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ IDNO：277-279中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含与SEQ IDNO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的选自以下的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：24、27、29、62、63、98或108。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含与SEQ ID NO：273至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的选自以下的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：27、28、29、31、32、89、92或93。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：24、27、29、62、63、98或108；以及与SEQ ID NO：273至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的选自由以下组成的组的一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)氨基酸位置处的组氨酸：27、28、29、31、32、89、92或93。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，重链可变结构域包含与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的表7中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
表7.SEQ ID NO：272中可以被组氨酸取代的氨基酸位置的示例性组合
Figure BDA0003658655810001121
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：273至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的表8中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
表8.SEQ ID NO：273中可以被组氨酸取代的氨基酸位置的示例性组合
Figure BDA0003658655810001122
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，第一抗原结合结构域包含：与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的表7中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：273至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的表8中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，第一抗原结合结构域包括包含SEQ ID NO：273的轻链可变结构域以及与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的表7中列出的一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的位置27处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的表7中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的位置28处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的表7中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的位置29处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的表7中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的位置31处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的表7中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的位置32处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的表7中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的位置89处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的表7中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的位置92处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的表7中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ IDNO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：273中的位置93处的组氨酸；以及与SEQ ID NO：272至少90％(例如，至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或100％)相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的表7中列出的一个或多个氨基酸位置的特定组合中的任何组合处的组氨酸。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的huAD208.12.1的重链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的huAD208.12.1的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的huAD208.12.1的重链可变结构域；以及其中一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个)组氨酸被丙氨酸取代的huAD208.12.1的轻链可变结构域。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述huAD208.12.1的重链可变结构域包括SEQ ID NO：272。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述huAD208.12.1的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：273。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：274、SEQ ID NO：275和SEQ ID NO：276的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：274-276中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：277、SEQ ID NO：278和SEQ ID NO：279的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：277-279中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含：分别包括SEQ IDNO：274、SEQ ID NO：275和SEQ ID NO：276的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQID NO：274-276中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：277、SEQ ID NO：278和SEQ ID NO：279的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：277-279中的总共一个或多个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个)组氨酸共同地被丙氨酸取代。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQ ID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQ ID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQ ID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQ ID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：324、SEQ ID NO：325、SEQ ID NO：326、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：328、SEQ ID NO：329、SEQ ID NO：330、SEQ ID NO：331、SEQ ID NO：332、SEQID NO：333、SEQ ID NO：334、SEQ ID NO：335、SEQ ID NO：336、SEQ ID NO：337、SEQ ID NO：338、SEQ ID NO：339、SEQ ID NO：340、SEQ ID NO：341、SEQ ID NO：342、SEQ ID NO：343、SEQID NO：344、SEQ ID NO：345、SEQ ID NO：346、SEQ ID NO：347、SEQ ID NO：348、SEQ ID NO：349或SEQ ID NO：350。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：273的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQ ID NO：286、SEQID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQ ID NO：297、SEQID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQ ID NO：308、SEQID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQ ID NO：319、SEQID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：324的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：325的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：326的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：327的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：328的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：329的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：330的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：331的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：332的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：333的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：334的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：335的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：336的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：337的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：338的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：339的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：340的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：341的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：342的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：343的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：344的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：345的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：346的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：347的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：348的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：349的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述第一抗原结合结构域包含包括SEQ IDNO：350的轻链可变结构域以及包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：280、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：282、SEQ ID NO：283、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：285、SEQID NO：286、SEQ ID NO：287、SEQ ID NO：288、SEQ ID NO：289、SEQ ID NO：290、SEQ ID NO：291、SEQ ID NO：292、SEQ ID NO：293、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296、SEQID NO：297、SEQ ID NO：298、SEQ ID NO：299、SEQ ID NO：300、SEQ ID NO：301、SEQ ID NO：302、SEQ ID NO：303、SEQ ID NO：304、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：307、SEQID NO：308、SEQ ID NO：309、SEQ ID NO：310、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：312、SEQ ID NO：313、SEQ ID NO：314、SEQ ID NO：315、SEQ ID NO：316、SEQ ID NO：317、SEQ ID NO：318、SEQID NO：319、SEQ ID NO：320、SEQ ID NO：321、SEQ ID NO：322或SEQ ID NO：323。
本文还提供了药物组合物，其包含本文所述的任何ABPC。本文还提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的任何ABPC。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，包含ABPC(例如，本文所述的任何ABPC)的组合物可以提供相较于包含相同量的对照ABPC(例如，本文所述的任何示例性对照ABPC)的组合物，在靶哺乳动物细胞(例如，本文所述的任何靶哺乳动物细胞)中的毒性释出的增加(例如，可检测到的增加)(例如，增加至少1％、增加至少2％、增加至少5％、增加至少10％、增加至少15％、增加至少20％、增加至少25％、增加至少30％、增加至少35％、增加至少40％、增加至少45％、增加至少50％、增加至少55％、增加至少60％、增加至少65％、增加至少70％、增加至少75％、增加至少80％、增加至少85％、增加至少90％、增加至少95％、增加至少100％、增加至少120％、增加至少140％、增加至少160％、增加至少180％、增加至少200％、增加至少250％、增加至少300％、增加至少350％、增加至少400％、增加至少450％、增加至少500％、增加至少1,000％、增加至少2,000％、增加至少3,000％、增加至少4,000％、增加至少5,000％、增加至少6,000％、增加至少7,000％、增加至少8,000％、增加至少9,000％、或增加至少10,000％、或增加约1％到增加约10,000％、增加约1％到增加约9,000％、增加约1％到增加约8,000％、增加约1％到增加约7,000％、增加约1％到增加约6,000％、增加约1％到增加约5,000％、增加约1％到增加约4,000％、增加约1％到增加约3,000％、增加约1％到增加约2,000％、增加约1％到增加约1,000％、增加约1％到增加约500％、增加约1％到增加约450％、增加约1％到增加约400％、增加约1％到增加约350％、增加约1％到增加约300％、增加约1％到增加约250％、增加约1％到增加约200％、增加约1％到增加约180％、增加约1％到增加约160％、增加约1％到增加约140％、增加约1％到增加约120％、增加约1％到增加约100％、增加约1％到增加约95％、增加约1％到增加约90％、增加约1％到增加约85％、增加约1％到增加约80％、增加约1％到增加约75％、增加约1％到增加约70％、增加约1％到增加约65％、增加约1％到增加约60％、增加约1％到增加约55％、增加约1％到增加约50％、增加约1％到增加约45％、增加约1％到增加约40％、增加约1％到增加约35％、增加约1％到增加约25％、增加约1％到增加约20％、增加约1％到增加约15％、增加约1％到增加约10％、增加约1％到增加约5％、增加约2％到增加约10,000％、增加约2％到增加约9,000％、增加约2％到增加约8,000％、增加约2％到增加约7,000％、增加约2％到增加约6,000％、增加约2％到增加约5,000％、增加约2％到增加约4,000％、增加约2％到增加约3,000％、增加约2％到增加约2,000％、增加约2％到增加约1,000％、增加约2％到增加约500％、增加约2％到增加约450％、增加约2％到增加约400％、增加约2％到增加约350％、增加约2％到增加约300％、增加约2％到增加约250％、增加约2％到增加约200％、增加约2％到增加约180％、增加约2％到增加约160％、增加约2％到增加约140％、增加约2％到增加约120％、增加约2％到增加约100％、增加约2％到增加约95％、增加约2％到增加约90％、增加约2％到增加约85％、增加约2％到增加约80％、增加约2％到增加约75％、增加约2％到增加约70％、增加约2％到增加约65％、增加约2％到增加约60％、增加约2％到增加约55％、增加约2％到增加约50％、增加约2％到增加约45％、增加约2％到增加约40％、增加约2％到增加约35％、增加约2％到增加约25％、增加约2％到增加约20％、增加约2％到增加约15％、增加约2％到增加约10％、增加约2％到增加约5％、增加约5％到约10,000％、增加约5％到增加约9,000％、增加约5％到增加约8,000％、增加约5％到增加约7,000％、增加约5％到增加约6,000％、增加约5％到增加约5,000％、增加约5％到增加约4,000％、增加约5％到增加约3,000％、增加约5％到增加约2,000％、增加约5％到增加约1,000％、增加约5％到增加约500％、增加约5％到增加约450％、增加约5％到增加约400％、增加约5％到增加约350％、增加约5％到增加约300％、增加约5％到增加约250％、增加约5％到增加约200％、增加约5％到增加约180％、增加约5％到增加约160％、增加约5％到增加约140％、增加约5％到增加约120％、增加约5％到增加约100％、增加约5％到增加约95％、增加约5％到增加约90％、增加约5％到增加约85％、增加约5％到增加约80％、增加约5％到增加约75％、增加约5％到增加约70％、增加约5％到增加约65％、增加约5％到增加约60％、增加约5％到增加约55％、增加约5％到增加约50％、增加约5％到增加约45％、增加约5％到增加约40％、增加约5％到增加约35％、增加约5％到增加约25％、增加约5％到增加约20％、增加约5％到增加约15％、增加约5％到增加约10％、增加约10％到增加约10,000％、增加约10％到增加约9,000％、增加约10％到增加约8,000％、增加约10％到增加约7,000％、增加约10％到增加约6,000％、增加约10％到增加约5,000％、增加约10％到增加约4,000％、增加约10％到增加约3,000％、增加约10％到增加约2,000％、增加约10％到增加约1,000％、增加约10％到增加约500％、增加约10％到增加约450％、增加约10％到增加约400％、增加约10％到增加约350％、增加约10％到增加约300％、增加约10％到增加约250％、增加约10％到增加约200％、增加约10％到增加约180％、增加约10％到增加约160％、增加约10％到增加约140％、增加约10％到增加约120％、增加约10％到增加约100％、增加约10％到增加约95％、增加约10％到增加约90％、增加约10％到增加约85％、增加约10％到增加约80％、增加约10％到增加约75％、增加约10％到增加约70％、增加约10％到增加约65％、增加约10％到增加约60％、增加约10％到增加约55％、增加约10％到增加约50％、增加约10％到增加约45％、增加约10％到增加约40％、增加约10％到增加约35％、增加约10％到增加约30％、增加约10％到增加约25％、增加约10％到增加约20％、增加约10％到增加约15％、增加约15％到增加约10,000％、增加约15％到增加约9,000％、增加约15％到增加约8,000％、增加约15％到增加约7,000％、增加约15％到增加约6,000％、增加约15％到增加约5,000％、增加约15％到增加约4,000％、增加约15％到增加约3,000％、增加约15％到增加约2,000％、增加约15％到增加约1,000％、增加约15％到增加约500％、增加约15％到增加约450％、增加约15％到增加约400％、增加约15％到增加约350％、增加约15％到增加约300％、增加约15％到增加约250％、增加约15％到增加约200％、增加约15％到增加约180％、增加约15％到增加约160％、增加约15％到增加约140％、增加约15％到增加约120％、增加约15％到增加约100％、增加约15％到增加约95％、增加约15％到增加约90％、增加约15％到增加约85％、增加约15％到增加约80％、增加约15％到增加约75％、增加约15％到增加约70％、增加约15％到增加约65％、增加约15％到增加约60％、增加约15％到增加约55％、增加约15％到增加约50％、增加约15％到增加约45％、增加约15％到增加约40％、增加约15％到增加约35％、增加约15％到增加约30％、增加约15％到增加约25％、增加约15％到增加约20％、增加约20％到增加约10,000％、增加约20％到增加约9,000％、增加约20％到增加约8,000％、增加约20％到增加约7,000％、增加约20％到增加约6,000％、增加约20％到增加约5,000％、增加约20％到增加约4,000％、增加约20％到增加约3,000％、增加约20％到增加约2,000％、增加约20％到增加约1,000％、增加约20％到增加约500％、增加约20％到增加约450％、增加约20％到增加约400％、增加约20％到增加约350％、增加约20％到增加约300％、增加约20％到增加约250％、增加约20％到增加约200％、增加约20％到增加约180％、增加约20％到增加约160％、增加约20％到增加约140％、增加约20％到增加约120％、增加约20％到增加约100％、增加约20％到增加约95％、增加约20％到增加约90％、增加约20％到增加约85％、增加约20％到增加约80％、增加约20％到增加约75％、增加约20％到增加约70％、增加约20％到增加约65％、增加约20％到增加约60％、增加约20％到增加约55％、增加约20％到增加约50％、增加约20％到增加约45％、增加约20％到增加约40％、增加约20％到增加约35％、增加约20％到增加约30％、增加约20％到增加约25％、增加约25％到增加约10,000％、增加约25％到增加约9,000％、增加约25％到增加约8,000％、增加约25％到增加约7,000％、增加约25％到增加约6,000％、增加约25％到增加约5,000％、增加约25％到增加约4,000％、增加约25％到增加约3,000％、增加约25％到增加约2,000％、增加约25％到增加约1,000％、增加约25％到增加约500％、增加约25％到增加约450％、增加约25％到增加约400％、增加约25％到增加约350％、增加约25％到增加约300％、增加约25％到增加约250％、增加约25％到增加约200％、增加约25％到增加约180％、增加约25％到增加约160％、增加约25％到增加约140％、增加约25％到增加约120％、增加约25％到增加约100％、增加约25％到增加约95％、增加约25％到增加约90％、增加约25％到增加约85％、增加约25％到增加约80％、增加约25％到增加约75％、增加约25％到增加约70％、增加约25％到增加约65％、增加约25％到增加约60％、增加约25％到增加约55％、增加约25％到增加约50％、增加约25％到增加约45％、增加约25％到增加约40％、增加约25％到增加约35％、增加约25％到增加约30％、增加约30％到增加约10,000％、增加约30％到增加约9,000％、增加约30％到增加约8,000％、增加约30％到增加约7,000％、增加约30％到增加约6,000％、增加约30％到增加约5,000％、增加约30％到增加约4,000％、增加约30％到增加约3,000％、增加约30％到增加约2,000％、增加约30％到增加约1,000％、增加约30％到增加约500％、增加约30％到增加约450％、增加约30％到增加约400％、增加约30％到增加约350％、增加约30％到增加约300％、增加约30％到增加约250％、增加约30％到增加约200％、增加约30％到增加约180％、增加约30％到增加约160％、增加约30％到增加约140％、增加约30％到增加约120％、增加约30％到增加约100％、增加约30％到增加约95％、增加约30％到增加约90％、增加约30％到增加约85％、增加约30％到增加约80％、增加约30％到增加约75％、增加约30％到增加约70％、增加约30％到增加约65％、增加约30％到增加约60％、增加约30％到增加约55％、增加约30％到增加约50％、增加约30％到增加约45％、增加约30％到增加约40％、增加约30％到增加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在本文所述的任何ABPC的一些实例中，包含ABPC(例如，本文所述的任何ABPC)的组合物可以提供相较于包含相同量的对照ABPC(例如，本文所述的任何示例性对照ABPC)的组合物，在靶哺乳动物细胞(例如，本文所述的任何靶哺乳动物细胞)中的毒性释出的增加(例如，可检测到的增加)(例如，增加至少0.1倍、增加至少0.2倍、增加至少0.3倍、增加至少0.4倍、增加至少0.5倍、增加至少0.6倍、增加至少0.7倍、增加至少0.8倍、增加至少0.9倍、增加至少1.0倍、增加至少1.2倍、增加至少1.4倍、增加至少1.5倍、增加至少1.6倍、增加至少1.8倍、增加至少2.0倍、增加至少2.2倍、增加至少2.4倍、增加至少2.5倍、增加至少2.6倍、增加至少2.8倍、增加至少3.0倍、增加至少3.5倍、增加至少4.0倍、增加至少4.5倍、增加至少5.0倍、增加至少5.5倍、增加至少6.0倍、增加至少6.5倍、增加至少7.0倍、增加至少7.5倍、增加至少8.0倍、增加至少8.5倍、增加至少9.0倍、增加至少9.5倍、增加至少10倍、增加至少15倍、增加至少20倍、增加至少25倍、增加至少30倍、增加至少35倍、增加至少40倍、增加至少45倍、增加至少50倍、增加至少55倍、增加至少60倍、增加至少65倍、增加至少70倍、增加至少75倍、增加至少80倍、增加至少85倍、增加至少90倍、增加至少95倍、或增加至少100倍、或增加约0.1倍到增加约100倍、增加约0.1倍到增加约90倍、增加约0.1倍到增加约80倍、增加约0.1倍到增加约70倍、增加约0.1倍到增加约60倍、增加约0.1倍到增加约50倍、增加约0.1倍到增加约40倍、增加约0.1倍到增加约30倍、增加约0.1倍到增加约20倍、增加约0.1倍到增加约10倍、增加约0.1倍到增加约9.5倍、增加约0.1倍到增加约9.0倍、增加约0.1倍到增加约8.5倍、增加约0.1倍到增加约8.0倍、增加约0.1倍到增加约7.5倍、增加约0.1倍到增加约7.0倍、增加约0.1倍到增加约6.5倍、增加约0.1倍到增加约6.0倍、增加约0.1倍到增加约5.5倍、增加约0.1倍到增加约5.0倍、增加约0.1倍到增加约4.5倍、增加约0.1倍到增加约4.0倍、增加约0.1倍到增加约3.5倍、增加约0.1倍到增加约3.0倍、增加约0.1倍到增加约2.8倍、增加约0.1倍到增加约2.6倍、增加约0.1倍到增加约2.5倍、增加约0.1倍到增加约2.4倍、增加约0.1倍到增加约2.2倍、增加约0.1倍到增加约2.0倍、增加约0.1倍到增加约1.8倍、增加约0.1倍到增加约1.6倍、增加约0.1倍到增加约1.5倍、增加约0.1倍到增加约1.4倍、增加约0.1倍到增加约1.2倍、增加约0.1倍到增加约1.0倍、增加约0.1倍到增加约0.9倍、增加约0.1倍到增加约0.8倍、增加约0.1倍到增加约0.7倍、增加约0.1倍到增加约0.6倍、增加约0.1倍到增加约0.5倍、增加约0.1倍到增加约0.4倍、增加约0.1倍到增加约0.3倍、增加约0.2倍到增加约100倍、增加约0.2倍到增加约90倍、增加约0.2倍到增加约80倍、增加约0.2倍到增加约70倍、增加约0.2倍到增加约60倍、增加约0.2倍到增加约50倍、增加约0.2倍到增加约40倍、增加约0.2倍到增加约30倍、增加约0.2倍到增加约20倍、增加约0.2倍到增加约10倍、增加约0.2倍到增加约9.5倍、增加约0.2倍到增加约9.0倍、增加约0.2倍到增加约8.5倍、增加约0.2倍到增加约8.0倍、增加约0.2倍到增加约7.5倍、增加约0.2倍到增加约7.0倍、增加约0.2倍到增加约6.5倍、增加约0.2倍到增加约6.0倍、增加约0.2倍到增加约5.5倍、增加约0.2倍到增加约5.0倍、增加约0.2倍到增加约4.5倍、增加约0.2倍到增加约4.0倍、增加约0.2倍到增加约3.5倍、增加约0.2倍到增加约3.0倍、增加约0.2倍到增加约2.8倍、增加约0.2倍到增加约2.6倍、增加约0.2倍到增加约2.5倍、增加约0.2倍到增加约2.4倍、增加约0.2倍到增加约2.2倍、增加约0.2倍到增加约2.0倍、增加约0.2倍到增加约1.8倍、增加约0.2倍到增加约1.6倍、增加约0.2倍到增加约1.5倍、增加约0.2倍到增加约1.4倍、增加约0.2倍到增加约1.2倍、增加约0.2倍到增加约1.0倍、增加约0.2倍到增加约0.9倍、增加约0.2倍到增加约0.8倍、增加约0.2倍到增加约0.7倍、增加约0.2倍到增加约0.6倍、增加约0.2倍到增加约0.5倍、增加约0.2倍到增加约0.4倍、增加约0.3倍到增加约100倍、增加约0.3倍到增加约90倍、增加约0.3倍到增加约80倍、增加约0.3倍到增加约70倍、增加约0.3倍到增加约60倍、增加约0.3倍到增加约50倍、增加约0.3倍到增加约40倍、增加约0.3倍到增加约30倍、增加约0.3倍到增加约20倍、增加约0.3倍到增加约10倍、增加约0.3倍到增加约9.5倍、增加约0.3倍到增加约9.0倍、增加约0.3倍到增加约8.5倍、增加约0.3倍到增加约8.0倍、增加约0.3倍到增加约7.5倍、增加约0.3倍到增加约7.0倍、增加约0.3倍到增加约6.5倍、增加约0.3倍到增加约6.0倍、增加约0.3倍到增加约5.5倍、增加约0.3倍到增加约5.0倍、增加约0.3倍到增加约4.5倍、增加约0.3倍到增加约4.0倍、增加约0.3倍到增加约3.5倍、增加约0.3倍到增加约3.0倍、增加约0.3倍到增加约2.8倍、增加约0.3倍到增加约2.6倍、增加约0.3倍到增加约2.5倍、增加约0.3倍到增加约2.4倍、增加约0.3倍到增加约2.2倍、增加约0.3倍到增加约2.0倍、增加约0.3倍到增加约1.8倍、增加约0.3倍到增加约1.6倍、增加约0.3倍到增加约1.5倍、增加约0.3倍到增加约1.4倍、增加约0.3倍到增加约1.2倍、增加约0.3倍到增加约1.0倍、增加约0.3倍到增加约0.9倍、增加约0.3倍到增加约0.8倍、增加约0.3倍到增加约0.7倍、增加约0.3倍到增加约0.6倍、增加约0.3倍到增加约0.5倍、增加约0.4倍到增加约100倍、增加约0.4倍到增加约90倍、增加约0.4倍到增加约80倍、增加约0.4倍到增加约70倍、增加约0.4倍到增加约60倍、增加约0.4倍到增加约50倍、增加约0.4倍到增加约40倍、增加约0.4倍到增加约30倍、增加约0.4倍到增加约20倍、增加约0.4倍到增加约10倍、增加约0.4倍到增加约9.5倍、增加约0.4倍到增加约9.0倍、增加约0.4倍到增加约8.5倍、增加约0.4倍到增加约8.0倍、增加约0.4倍到增加约7.5倍、增加约0.4倍到增加约7.0倍、增加约0.4倍到增加约6.5倍、增加约0.4倍到增加约6.0倍、增加约0.4倍到增加约5.5倍、增加约0.4倍到增加约5.0倍、增加约0.4倍到增加约4.5倍、增加约0.4倍到增加约4.0倍、增加约0.4倍到增加约3.5倍、增加约0.4倍到增加约3.0倍、增加约0.4倍到增加约2.8倍、增加约0.4倍到增加约2.6倍、增加约0.4倍到增加约2.5倍、增加约0.4倍到增加约2.4倍、增加约0.4倍到增加约2.2倍、增加约0.4倍到增加约2.0倍、增加约0.4倍到增加约1.8倍、增加约0.4倍到增加约1.6倍、增加约0.4倍到增加约1.5倍、增加约0.4倍到增加约1.4倍、增加约0.4倍到增加约1.2倍、增加约0.4倍到增加约1.0倍、增加约0.4倍到增加约0.9倍、增加约0.4倍到增加约0.8倍、增加约0.4倍到增加约0.7倍、增加约0.4倍到增加约0.6倍、增加约0.5倍到增加约100倍、增加约0.5倍到增加约90倍、增加约0.5倍到增加约80倍、增加约0.5倍到增加约70倍、增加约0.5倍到增加约60倍、增加约0.5倍到增加约50倍、增加约0.5倍到增加约40倍、增加约0.5倍到增加约30倍、增加约0.5倍到增加约20倍、增加约0.5倍到增加约10倍、增加约0.5倍到增加约9.5倍、增加约0.5倍到增加约9.0倍、增加约0.5倍到增加约8.5倍、增加约0.5倍到增加约8.0倍、增加约0.5倍到增加约7.5倍、增加约0.5倍到增加约7.0倍、增加约0.5倍到增加约6.5倍、增加约0.5倍到增加约6.0倍、增加约0.5倍到增加约5.5倍、增加约0.5倍到增加约5.0倍、增加约0.5倍到增加约4.5倍、增加约0.5倍到增加约4.0倍、增加约0.5倍到增加约3.5倍、增加约0.5倍到增加约3.0倍、增加约0.5倍到增加约2.8倍、增加约0.5倍到增加约2.6倍、增加约0.5倍到增加约2.5倍、增加约0.5倍到增加约2.4倍、增加约0.5倍到增加约2.2倍、增加约0.5倍到增加约2.0倍、增加约0.5倍到增加约1.8倍、增加约0.5倍到增加约1.6倍、增加约0.5倍到增加约1.5倍、增加约0.5倍到增加约1.4倍、增加约0.5倍到增加约1.2倍、增加约0.5倍到增加约1.0倍、增加约0.5倍到增加约0.9倍、增加约0.5倍到增加约0.8倍、增加约0.5倍到增加约0.7倍、增加约0.6倍到增加约100倍、增加约0.6倍到增加约90倍、增加约0.6倍到增加约80倍、增加约0.6倍到增加约70倍、增加约0.6倍到增加约60倍、增加约0.6倍到增加约50倍、增加约0.6倍到增加约40倍、增加约0.6倍到增加约30倍、增加约0.6倍到增加约20倍、增加约0.6倍到增加约10倍、增加约0.6倍到增加约9.5倍、增加约0.6倍到增加约9.0倍、增加约0.6倍到增加约8.5倍、增加约0.6倍到增加约8.0倍、增加约0.6倍到增加约7.5倍、增加约0.6倍到增加约7.0倍、增加约0.6倍到增加约6.5倍、增加约0.6倍到增加约6.0倍、增加约0.6倍到增加约5.5倍、增加约0.6倍到增加约5.0倍、增加约0.6倍到增加约4.5倍、增加约0.6倍到增加约4.0倍、增加约0.6倍到增加约3.5倍、增加约0.6倍到增加约3.0倍、增加约0.6倍到增加约2.8倍、增加约0.6倍到增加约2.6倍、增加约0.6倍到增加约2.5倍、增加约0.6倍到增加约2.4倍、增加约0.6倍到增加约2.2倍、增加约0.6倍到增加约2.0倍、增加约0.6倍到增加约1.8倍、增加约0.6倍到增加约1.6倍、增加约0.6倍到增加约1.5倍、增加约0.6倍到增加约1.4倍、增加约0.6倍到增加约1.2倍、增加约0.6倍到增加约1.0倍、增加约0.6倍到增加约0.9倍、增加约0.6倍到增加约0.8倍、增加约0.7倍到增加约100倍、增加约0.7倍到增加约90倍、增加约0.7倍到增加约80倍、增加约0.7倍到增加约70倍、增加约0.7倍到增加约60倍、增加约0.7倍到增加约50倍、增加约0.7倍到增加约40倍、增加约0.7倍到增加约30倍、增加约0.7倍到增加约20倍、增加约0.7倍到增加约10倍、增加约0.7倍到增加约9.5倍、增加约0.7倍到增加约9.0倍、增加约0.7倍到增加约8.5倍、增加约0.7倍到增加约8.0倍、增加约0.7倍到增加约7.5倍、增加约0.7倍到增加约7.0倍、增加约0.7倍到增加约6.5倍、增加约0.7倍到增加约6.0倍、增加约0.7倍到增加约5.5倍、增加约0.7倍到增加约5.0倍、增加约0.7倍到增加约4.5倍、增加约0.7倍到增加约4.0倍、增加约0.7倍到增加约3.5倍、增加约0.7倍到增加约3.0倍、增加约0.7倍到增加约2.8倍、增加约0.7倍到增加约2.6倍、增加约0.7倍到增加约2.5倍、增加约0.7倍到增加约2.4倍、增加约0.7倍到增加约2.2倍、增加约0.7倍到增加约2.0倍、增加约0.7倍到增加约1.8倍、增加约0.7倍到增加约1.6倍、增加约0.7倍到增加约1.5倍、增加约0.7倍到增加约1.4倍、增加约0.7倍到增加约1.2倍、增加约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倍、增加约2.8倍到增加约9.0倍、增加约2.8倍到增加约8.5倍、增加约2.8倍到增加约8.0倍、增加约2.8倍到增加约7.5倍、增加约2.8倍到增加约7.0倍、增加约2.8倍到增加约6.5倍、增加约2.8倍到增加约6.0倍、增加约2.8倍到增加约5.5倍、增加约2.8倍到增加约5.0倍、增加约2.8倍到增加约4.5倍、增加约2.8倍到增加约4.0倍、增加约2.8倍到增加约3.5倍、增加约2.8倍到增加约3.0倍、增加约3.0倍到增加约100倍、增加约3.0倍到增加约90倍、增加约3.0倍到增加约80倍、增加约3.0倍到增加约70倍、增加约3.0倍到增加约60倍、增加约3.0倍到增加约50倍、增加约3.0倍到增加约40倍、增加约3.0倍到增加约30倍、增加约3.0倍到增加约20倍、增加约3.0倍到增加约10倍、增加约3.0倍到增加约9.5倍、增加约3.0倍到增加约9.0倍、增加约3.0倍到增加约8.5倍、增加约3.0倍到增加约8.0倍、增加约3.0倍到增加约7.5倍、增加约3.0倍到增加约7.0倍、增加约3.0倍到增加约6.5倍、增加约3.0倍到增加约6.0倍、增加约3.0倍到增加约5.5倍、增加约3.0倍到增加约5.0倍、增加约3.0倍到增加约4.5倍、增加约3.0倍到增加约4.0倍、增加约3.0倍到增加约3.5倍、增加约3.5倍到增加约100倍、增加约3.5倍到增加约90倍、增加约3.5倍到增加约80倍、增加约3.5倍到增加约70倍、增加约3.5倍到增加约60倍、增加约3.5倍到增加约50倍、增加约3.5倍到增加约40倍、增加约3.5倍到增加约30倍、增加约3.5倍到增加约20倍、增加约3.5倍到增加约10倍、增加约3.5倍到增加约9.5倍、增加约3.5倍到增加约9.0倍、增加约3.5倍到增加约8.5倍、增加约3.5倍到增加约8.0倍、增加约3.5倍到增加约7.5倍、增加约3.5倍到增加约7.0倍、增加约3.5倍到增加约6.5倍、增加约3.5倍到增加约6.0倍、增加约3.5倍到增加约5.5倍、增加约3.5倍到增加约5.0倍、增加约3.5倍到增加约4.5倍、增加约3.5倍到增加约4.0倍、增加约4.0倍到增加约100倍、增加约4.0倍到增加约90倍、增加约4.0倍到增加约80倍、增加约4.0倍到增加约70倍、增加约4.0倍到增加约60倍、增加约4.0倍到增加约50倍、增加约4.0倍到增加约40倍、增加约4.0倍到增加约30倍、增加约4.0倍到增加约20倍、增加约4.0倍到增加约10倍、增加约4.0倍到增加约9.5倍、增加约4.0倍到增加约9.0倍、增加约4.0倍到增加约8.5倍、增加约4.0倍到增加约8.0倍、增加约4.0倍到增加约7.5倍、增加约4.0倍到增加约7.0倍、增加约4.0倍到增加约6.5倍、增加约4.0倍到增加约6.0倍、增加约4.0倍到增加约5.5倍、增加约4.0倍到增加约5.0倍、增加约4.0倍到增加约4.5倍、增加约4.5倍到增加约100倍、增加约4.5倍到增加约90倍、增加约4.5倍到增加约80倍、增加约4.5倍到增加约70倍、增加约4.5倍到增加约60倍、增加约4.5倍到增加约50倍、增加约4.5倍到增加约40倍、增加约4.5倍到增加约30倍、增加约4.5倍到增加约20倍、增加约4.5倍到增加约10倍、增加约4.5倍到增加约9.5倍、增加约4.5倍到增加约9.0倍、增加约4.5倍到增加约8.5倍、增加约4.5倍到增加约8.0倍、增加约4.5倍到增加约7.5倍、增加约4.5倍到增加约7.0倍、增加约4.5倍到增加约6.5倍、增加约4.5倍到增加约6.0倍、增加约4.5倍到增加约5.5倍、增加约4.5倍到增加约5.0倍、增加约5.0倍到增加约100倍、增加约5.0倍到增加约90倍、增加约5.0倍到增加约80倍、增加约5.0倍到增加约70倍、增加约5.0倍到增加约60倍、增加约5.0倍到增加约50倍、增加约5.0倍到增加约40倍、增加约5.0倍到增加约30倍、增加约5.0倍到增加约20倍、增加约5.0倍到增加约10倍、增加约5.0倍到增加约9.5倍、增加约5.0倍到增加约9.0倍、增加约5.0倍到增加约8.5倍、增加约5.0倍到增加约8.0倍、增加约5.0倍到增加约7.5倍、增加约5.0倍到增加约7.0倍、增加约5.0倍到增加约6.5倍、增加约5.0倍到增加约6.0倍、增加约5.0倍到增加约5.5倍、增加约5.5倍到增加约100倍、增加约5.5倍到增加约90倍、增加约5.5倍到增加约80倍、增加约5.5倍到增加约70倍、增加约5.5倍到增加约60倍、增加约5.5倍到增加约50倍、增加约5.5倍到增加约40倍、增加约5.5倍到增加约30倍、增加约5.5倍到增加约20倍、增加约5.5倍到增加约10倍、增加约5.5倍到增加约9.5倍、增加约5.5倍到增加约9.0倍、增加约5.5倍到增加约8.5倍、增加约5.5倍到增加约8.0倍、增加约5.5倍到增加约7.5倍、增加约5.5倍到增加约7.0倍、增加约5.5倍到增加约6.5倍、增加约5.5倍到增加约6.0倍、增加约6.0倍到增加约100倍、增加约6.0倍到增加约90倍、增加约6.0倍到增加约80倍、增加约6.0倍到增加约70倍、增加约6.0倍到增加约60倍、增加约6.0倍到增加约50倍、增加约6.0倍到增加约40倍、增加约6.0倍到增加约30倍、增加约6.0倍到增加约20倍、增加约6.0倍到增加约10倍、增加约6.0倍到增加约9.5倍、增加约6.0倍到增加约9.0倍、增加约6.0倍到增加约8.5倍、增加约6.0倍到增加约8.0倍、增加约6.0倍到增加约7.5倍、增加约6.0倍到增加约7.0倍、增加约6.0倍到增加约6.5倍、增加约6.5倍到增加约100倍、增加约6.5倍到增加约90倍、增加约6.5倍到增加约80倍、增加约6.5倍到增加约70倍、增加约6.5倍到增加约60倍、增加约6.5倍到增加约50倍、增加约6.5倍到增加约40倍、增加约6.5倍到增加约30倍、增加约6.5倍到增加约20倍、增加约6.5倍到增加约10倍、增加约6.5倍到增加约9.5倍、增加约6.5倍到增加约9.0倍、增加约6.5倍到增加约8.5倍、增加约6.5倍到增加约8.0倍、增加约6.5倍到增加约7.5倍、增加约6.5倍到增加约7.0倍、增加约7.0倍到增加约100倍、增加约7.0倍到增加约90倍、增加约7.0倍到增加约80倍、增加约7.0倍到增加约70倍、增加约7.0倍到增加约60倍、增加约7.0倍到增加约50倍、增加约7.0倍到增加约40倍、增加约7.0倍到增加约30倍、增加约7.0倍到增加约20倍、增加约7.0倍到增加约10倍、增加约7.0倍到增加约9.5倍、增加约7.0倍到增加约9.0倍、增加约7.0倍到增加约8.5倍、增加约7.0倍到增加约8.0倍、增加约7.0倍到增加约7.5倍、增加约7.5倍到增加约100倍、增加约7.5倍到增加约90倍、增加约7.5倍到增加约80倍、增加约7.5倍到增加约70倍、增加约7.5倍到增加约60倍、增加约7.5倍到增加约50倍、增加约7.5倍到增加约40倍、增加约7.5倍到增加约30倍、增加约7.5倍到增加约20倍、增加约7.5倍到增加约10倍、增加约7.5倍到增加约9.5倍、增加约7.5倍到增加约9.0倍、增加约7.5倍到增加约8.5倍、增加约7.5倍到增加约8.0倍、增加约8.0倍到增加约100倍、增加约8.0倍到增加约90倍、增加约8.0倍到增加约80倍、增加约8.0倍到增加约70倍、增加约8.0倍到增加约60倍、增加约8.0倍到增加约50倍、增加约8.0倍到增加约40倍、增加约8.0倍到增加约30倍、增加约8.0倍到增加约20倍、增加约8.0倍到增加约10倍、增加约8.0倍到增加约9.5倍、增加约8.0倍到增加约9.0倍、增加约8.0倍到增加约8.5倍、增加约8.5倍到增加约100倍、增加约8.5倍到增加约90倍、增加约8.5倍到增加约80倍、增加约8.5倍到增加约70倍、增加约8.5倍到增加约60倍、增加约8.5倍到增加约50倍、增加约8.5倍到增加约40倍、增加约8.5倍到增加约30倍、增加约8.5倍到增加约20倍、增加约8.5倍到增加约10倍、增加约8.5倍到增加约9.5倍、增加约8.5倍到增加约9.0倍、增加约9.0倍到增加约100倍、增加约9.0倍到增加约90倍、增加约9.0倍到增加约80倍、增加约9.0倍到增加约70倍、增加约9.0倍到增加约60倍、增加约9.0倍到增加约50倍、增加约9.0倍到增加约40倍、增加约9.0倍到增加约30倍、增加约9.0倍到增加约20倍、增加约9.0倍到增加约10倍、增加约9.0倍到增加约9.5倍、增加约9.5倍到增加约100倍、增加约9.5倍到增加约90倍、增加约9.5倍到增加约80倍、增加约9.5倍到增加约70倍、增加约9.5倍到增加约60倍、增加约9.5倍到增加约50倍、增加约9.5倍到增加约40倍、增加约9.5倍到增加约30倍、增加约9.5倍到增加约20倍、增加约9.5倍到增加约10倍、增加约10倍到增加约100倍、增加约10倍到增加约90倍、增加约10倍到增加约80倍、增加约10倍到增加约70倍、增加约10倍到增加约60倍、增加约10倍到增加约50倍、增加约10倍到增加约40倍、增加约10倍到增加约30倍、增加约10倍到增加约20倍、增加约20倍到增加约100倍、增加约20倍到增加约90倍、增加约20倍到增加约80倍、增加约20倍到增加约70倍、增加约20倍到增加约60倍、增加约20倍到增加约50倍、增加约20倍到增加约40倍、增加约20倍到增加约30倍、增加约30倍到增加约100倍、增加约30倍到增加约90倍、增加约30倍到增加约80倍、增加约30倍到增加约70倍、增加约30倍到增加约60倍、增加约30倍到增加约50倍、增加约30倍到增加约40倍、增加约40倍到增加约100倍、增加约40倍到增加约90倍、增加约40倍到增加约80倍、增加约40倍到增加约70倍、增加约40倍到增加约60倍、增加约40倍到增加约50倍、增加约50倍到增加约100倍、增加约50倍到增加约90倍、增加约50倍到增加约80倍、增加约50倍到增加约70倍、增加约50倍到增加约60倍、增加约60倍到增加约100倍、增加约60倍到增加约90倍、增加约60倍到增加约80倍、增加约60倍到增加约70倍、增加约70倍到增加约100倍、增加约70倍到增加约90倍、增加约70倍到增加约80倍、增加约80倍到增加约100倍、增加约80倍到增加约90倍、或增加约90倍到增加约100倍)。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，包含ABPC(例如，本文所述的任何ABPC)的组合物可以提供相较于包含相同量的对照ABPC(例如，本文所述的任何示例性对照ABPC)的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤(例如，本文所述的任何靶哺乳动物细胞)的增加(例如，可检测到的增加)(例如，增加至少1％、增加至少2％、增加至少5％、增加至少10％、增加至少15％、增加至少20％、增加至少25％、增加至少30％、增加至少35％、增加至少40％、增加至少45％、增加至少50％、增加至少55％、增加至少60％、增加至少65％、增加至少70％、增加至少75％、增加至少80％、增加至少85％、增加至少90％、增加至少95％、增加至少100％、增加至少120％、增加至少140％、增加至少160％、增加至少180％、增加至少200％、增加至少250％、增加至少300％、增加至少350％、增加至少400％、增加至少450％、增加至少500％、增加至少1,000％、增加至少2,000％、增加至少3,000％、增加至少4,000％、增加至少5,000％、增加至少6,000％、增加至少7,000％、增加至少8,000％、增加至少9,000％或增加至少10,000％、或增加约1％到增加约10,000％(例如，或本文所述的此范围内的任何子范围)。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，包含ABPC(例如，本文所述的任何ABPC)的组合物可以提供相较于包含相同量的对照ABPC(例如，本文所述的任何示例性对照ABPC)的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤(例如，本文所述的任何靶哺乳动物细胞)的增加(例如，可检测到的增加)(例如，增加至少0.1倍、增加至少0.2倍、增加至少0.3倍、增加至少0.4倍、增加至少0.5倍、增加至少0.6倍、增加至少0.7倍、增加至少0.8倍、增加至少0.9倍、增加至少1.0倍、增加至少1.2倍、增加至少1.4倍、增加至少1.5倍、增加至少1.6倍、增加至少1.8倍、增加至少2.0倍、增加至少2.2倍、增加至少2.4倍、增加至少2.5倍、增加至少2.6倍、增加至少2.8倍、增加至少3.0倍、增加至少3.5倍、增加至少4.0倍、增加至少4.5倍、增加至少5.0倍、增加至少5.5倍、增加至少6.0倍、增加至少6.5倍、增加至少7.0倍、增加至少7.5倍、增加至少8.0倍、增加至少8.5倍、增加至少9.0倍、增加至少9.5倍、增加至少10倍、增加至少15倍、增加至少20倍、增加至少25倍、增加至少30倍、增加至少35倍、增加至少40倍、增加至少40倍、增加至少45倍、增加至少50倍、增加至少55倍、增加至少60倍、增加至少65倍、增加至少70倍、增加至少80倍、增加至少85倍、增加至少90倍、增加至少95倍或增加至少100倍、或、增加约0.1倍到、增加约100倍(或本文所述的此范围内的任何子范围)。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，包含本文所述的任何ABPC的组合物(例如，在与在其表面上呈递LRRC15的靶哺乳动物细胞接触时)导致相较于包含相同量的对照ABPC(例如，本文所述的任何对照ABPC)的组合物的IC50(例如，在与相同的靶哺乳动物细胞接触时)，IC50(靶哺乳动物细胞杀伤)降低(例如，降低至少1％、降低至少5％、降低至少10％、降低至少15％、降低至少20％、降低至少25％、降低至少30％、降低至少35％、降低至少40％、降低至少45％、降低至少50％、降低至少55％、降低至少60％、降低至少65％、降低至少70％、降低至少75％、降低至少80％、降低至少85％、降低至少90％、降低至少95％或降低至少99％、降低约1％到降低约99％或本文所述的此范围的任何子范围)。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，包含本文所述的任何ABPC的组合物(例如，在与在其表面上呈递LRRC15的靶哺乳动物细胞接触时)可以提供例如相较于对照ABPC(例如，本文所述的任何示例性对照ABPC)，在中性pH(约7.0到约8.0的pH)下在其表面上呈递LRRC15的靶哺乳动物细胞上的KD与在相同靶细胞上在中性pH下的IC50的比率的增加(例如增加至少0.1倍、增加0.2倍、增加至少0.4倍、增加至少0.6倍、增加至少0.8倍、增加至少1倍、增加至少2倍、增加至少5倍、增加至少10倍、增加至少15倍、增加至少20倍、增加至少25倍、增加至少30倍、增加至少35倍、增加至少40倍、增加至少45倍、增加至少50倍、增加至少55倍、增加至少60倍、增加至少65倍、增加至少70倍、增加至少75倍、增加至少80倍、增加至少85倍、增加至少90倍、增加至少95倍、或增加至少100倍或增加约0.1倍到增加约500倍(或本文所述的此范围的任何子范围)。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，包含ABPC(例如，本文所述的任何ABPC)的组合物可以提供相较于包含相同量的对照ABPC(例如，本文所述的任何示例性对照ABPC)的组合物，靶哺乳动物细胞(例如，本文所述的任何示例性靶哺乳动物细胞)中的内溶酶体递送的增加(例如，可检测到的增加)(例如，增加至少1％、增加至少2％、增加至少5％、增加至少10％、增加至少15％、增加至少20％、增加至少25％、增加至少30％、增加至少35％、增加至少40％、增加至少45％、增加至少50％、增加至少55％、增加至少60％、增加至少65％、增加至少70％、增加至少75％、增加至少80％、增加至少85％、增加至少90％、增加至少95％、增加至少100％、增加至少120％、增加至少140％、增加至少160％、增加至少180％、增加至少200％、增加至少250％、增加至少300％、增加至少350％、增加至少400％、增加至少450％、增加至少500％、增加至少1,000％、增加至少2,000％、增加至少3,000％、增加至少4,000％、增加至少5,000％、增加至少6,000％、增加至少7,000％、增加至少8,000％、增加至少9,000％或增加至少10,000％、或增加约1％到增加约10,000％(例如，或本文所述的此范围内的任何子范围)。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，包含ABPC(例如，本文所述的任何ABPC)的组合物可以提供相较于包含相同量的对照ABPC(例如，本文所述的任何示例性对照ABPC)的组合物，靶哺乳动物细胞(例如，本文所述的任何示例性靶哺乳动物细胞)中的内溶酶体递送的增加(例如，可检测到的增加)(例如，增加至少0.1倍、增加至少0.2倍、增加至少0.3倍、增加至少0.4倍、增加至少0.5倍、增加至少0.6倍、增加至少0.7倍、增加至少0.8倍、增加至少0.9倍、增加至少1.0倍、增加至少1.2倍、增加至少1.4倍、增加至少1.5倍、增加至少1.6倍、增加至少1.8倍、增加至少2.0倍、增加至少2.2倍、增加至少2.4倍、增加至少2.5倍、增加至少2.6倍、增加至少2.8倍、增加至少3.0倍、增加至少3.5倍、增加至少4.0倍、增加至少4.5倍、增加至少5.0倍、增加至少5.5倍、增加至少6.0倍、增加至少6.5倍、增加至少7.0倍、增加至少7.5倍、增加至少8.0倍、增加至少8.5倍、增加至少9.0倍、增加至少9.5倍、增加至少10倍、增加至少15倍、增加至少20倍、增加至少25倍、增加至少30倍、增加至少35倍、增加至少40倍、增加至少45倍、增加至少50倍、增加至少55倍、增加至少60倍、增加至少65倍、增加至少70倍、增加至少75倍、增加至少80倍、增加至少85倍、增加至少90倍、增加至少95倍或、增加至少100倍、或、增加约0.1倍到、增加约100倍(或本文所述的此范围内的任何子范围)。
在本文所述的任何ABPC的实例中，相较于表达对照细胞(例如，HUVEC-ThermoFisher#C0035C)的FcRn，靶哺乳动物细胞不表达FcRn受体或表达较低(可检测地较低)水平(例如，下降至少1％、下降至少2％、下降至少5％、下降至少10％、下降至少15％、下降至少20％、下降至少25％、下降至少30％、下降至少35％、下降至少40％、下降至少45％、下降至少50％、下降至少55％、下降至少60％、下降至少65％、下降至少70％、下降至少75％、下降至少80％、下降至少85％、下降至少90％、下降至少95％或下降至少99％的水平)的FcRn受体。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，靶哺乳动物细胞为癌细胞。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，ABPC对靶哺乳动物细胞有细胞毒性或细胞抑制性。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，包含本文所述的任何ABPC的组合物(例如，在施用于受试者时)引起相较于包含相同量的对照ABPC(例如，本文所述的任何对照ABPC)的组合物，在靶细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的更少(例如，降低1％到约降低99％或本文所述的此范围的任何子范围)的降低。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，所述组合物不引起在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的可检测到的降低。
在本文所述的任何ABPC的一些实例中，ABPC与非人灵长类动物LRRC15和人LRRC15有交叉反应性。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，ABPC与非人灵长类动物LRRC15、人LRRC15以及大鼠LRRC15和小鼠LRRC15中的一种或两种具有交叉反应性。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，ABPC与非人灵长类动物LRRC15、人LRRC15、大鼠LRRC15和小鼠LRRC15有交叉反应性。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，ABPC与小鼠LRRC15和大鼠LRRC15有交叉反应性。在本文所述的任何ABPC的一些实例中，抗原结合结构域与存在于来自旧世界猴(Old World Monkey)的细胞的表面上的LRRC15的表位结合。
本文所述的任何ABPC的一些实例还可包括第二抗原结合结构域(例如，本文所述的任何示例性抗原结合结构域)。
这些方法的非限制性方面在下面进行了描述，并且可以不受限制地以任何组合使用。这些方法另外的方面是本领域已知的。
LRRC15或LRRC15的表位
含有富含亮氨酸的重复序列的蛋白15(LRRC15)是本领域已知的肿瘤抗原，并且是肿瘤学的治疗性抗体的靶点(Purcell等人(2018)“LRRC15是抗体-药物缀合物的新间充质蛋白和基质靶点(LRRC15 Is a Novel Mesenchymal Protein and Stromal Target forAntibody-Drug Conjugates)”，《癌症研究(Cancer Res.)》78(14)：4059-4072)。成熟人LRRC15的序列可见于SEQ ID NO：9。编码成熟人LRRC15的cDNA的序列可见于SEQ ID NO：10。LRRC15的胞外结构域的序列可见于SEQ ID NO：11。编码LRRC15的胞外结构域的cDNA的序列可见于SEQ ID NO：12。
抗原结合性蛋白构建体
本文所述的任何抗原结合性蛋白构建体(ABPC)可以是单一多肽，或者可以包括两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个(相同或不同的)多肽。在其中ABPC是单一多肽的一些实施例中，ABPC可以包含单个抗原结合结构域或两个抗原结合结构域。在其中ABPC是单一多肽并且包含两个抗原结合结构域的一些实施例中，第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域可以彼此相同或不同(并且可以与相同或不同的抗原或表位特异性结合)。
在其中ABPC是单一多肽的一些实施例中，第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域(如果存在)可以各自独立地选自下组：VH结构域、VHH结构域、VNAR结构域和scFv。在其中ABPC是单一多肽的一些实施例中，抗原结合性蛋白构建体可以是BiTe、(scFv)2、纳米抗体、纳米抗体-HSA、DART、TandAb、scDiabody、scDiabody-CH3、scFv-CH-CL-scFv、HSAbody、scDiabody-HAS、串联-scFv、Adnectin、DARPin、纤连蛋白和DEP缀合物。当ABPC是单一多肽时可以使用的抗原结合结构域的另外的实例是本领域已知的。
VHH结构域是可以存在于骆驼体内的单个单体可变抗体结构域。VNAR结构域是可以存在于软骨鱼类体内的单个单体可变抗体结构域。VHH结构域和VNAR结构域的非限制性方面在例如以下中有描述：Cromie等人Curr.Top.Med.Chem.15：2543-2557，2016；De Genst等人，Dev.Comp.Immunol.30：187-198，2006；De Meyer等人，Trends Biotechnol.32：263-270，2014；Kijanka等人，Nanomedicine 10：161-174，2015；Kovaleva等人，Expert.Opin.Biol.Ther.14：1527-1539，2014；Krah等人，Immunopharmacol.Immunotoxicol.38：21-28，2016；Mujic-Delic等人，Trends Pharmacol.Sci.35：247-255，2014；Muyldermans，J.Biotechnol.74：277-302，2001；Muyldermans等人，TrendsBiochem.Sci.26：230-235，2001；Muyldermans，Ann.Rev.Biochem.82：775-797，2013；Rahbarizadeh等人，Immunol.Invest.40：299-338，2011；Van Audenhove等人，EBioMedicine 8：40-48，2016；Van Bockstaele等人，Curr.Opin.Investig.Drugs 10：1212-1224，2009；Vincke等人，Methods Mol.Biol.911：15-26，2012；以及Wesolowski等人，Med.Microbiol.Immunol.198：157-174，2009。
在其中ABPC是单一多肽并且包括两个抗原结合结构域的一些实施例中，第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域都可以是VHH结构域，或者至少一个抗原结合结构域可以是VHH结构域。在其中ABPC是单一多肽并且包括两个抗原结合结构域的一些实施例中，第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域都是VNAR结构域，或者至少一个抗原结合结构域是VNAR结构域。在其中ABPC是单一多肽的一些实施例中，第一抗原结合结构域是scFv结构域。在其中ABPC是单一多肽并且包括两个抗原结合结构域的一些实施例中，第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域都可以是scFv结构域，或者至少一个抗原结合结构域可以是scFv结构域。
在一些实施例中，ABPC可以包括两种或更多种多肽(例如，两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种多肽)。在其中ABPC包括两种或更多种多肽的一些实施例中，所述两种或更多种多肽中的两种、三种、四种、五种或六种多肽可以相同。
在其中ABPC包括两种或更多种多肽(例如，两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种多肽)的一些实施例中，ABPC的两种或更多种多肽可以组装(例如，非共价组装)形成一个或多个抗原结合结构域，例如，抗体的抗原结合片段(例如，本文所述的抗体的任何抗原结合片段)、VHH-scAb、VHH-Fab、双scFab、F(ab′)2、双链抗体、crossMab、DAF(二合一)、DAF(四合一)、DutaMab、DT-IgG、杵臼(knobs-in-holes)的共同轻链、杵臼组件、电荷对、Fab臂交换、SEEDbody、LUZ-Y、Fcab、κλ体、正交Fab、DVD-IgG、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L，H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG、双链抗体-CH3、三链抗体、微抗体、微体、TriBi微体、scFv-CH3KIH、Fab-scFv、F(ab′)2-scFv2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四价HCAb、scDiabody-Fc、双链抗体-Fc、串联scFv-Fc、VHH-Fc、串联VHH-Fc、VHH-Fc KiH、Fab-VHH-Fc、胞内抗体(Intrabody)、对接锁定抗体、ImmTAC、IgG-IgG缀合物、Cov-X-Body、scFv1-PEG-scFv2、Adnectin、DARPin、纤连蛋白和DEP缀合物。参见例如随函整体并入的Spiess等人，Mol.Immunol.67：95-106，2015中对这些元件的描述。抗体的抗原结合片段的非限制性实例包含Fv片段、Fab片段、F(ab′)2片段和Fab′片段。抗体的抗原结合片段另外的实例是IgG的抗原结合片段(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的抗原结合片段)(例如，人或人源化IgG(例如人或人源化IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的抗原结合片段)；IgA的抗原结合片段(例如，IgA1或IgA2的抗原结合片段)(例如，人或人源化IgA(例如人或人源化IgA1或IgA2)的抗原结合片段)；IgD的抗原结合片段(例如，人或人源化IgD的抗原结合片段)；IgE的抗原结合片段(例如，人或人源化IgE的抗原结合片段)；或IgM的抗原结合片段(例如，人或人源化IgM的抗原结合片段)。
“Fv”片段包含一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的非共价连接的二聚体。
除Fv片段的重链和轻链可变结构域之外，“Fab”片段还包括轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。
“F(ab′)2”片段包含在铰链区附近通过二硫键连接的两个Fab片段。
“双可变结构域免疫球蛋白”或“DVD-Ig”是指多价和多特异性结合蛋白，如例如DiGiammarino等人，Methods Mol.Biol.899：145-156，2012；Jakob等人，MABs 5：358-363，2013；和美国专利第7,612,181号；第8,258,268号；第8,586,714号；第8,716,450号；第8,722,855号；第8,735,546号；和第8,822,645号中所述，其中每一个通过引用整体并入。
DART在例如Garber,Nature Reviews Drug Discovery13：799-801，2014中有描述。
ABPC的其它方面是本领域已知的。
抗原结合结构域
在本文所述的任何抗原结合性蛋白构建体(ABPC)的一些实施例中，第一抗原结合结构域(以及任选地，第二抗原结合结构域，如果存在的话)在约4.0到约6.5(例如，约4.0到约6.4、约4.0到约6.3、约4.0到约6.2、约4.0到约6.1、约4.0到约6.0、约4.0到约5.9、约4.0到约5.8、约4.0到约5.7、约4.0到约5.6、约4.0到约5.5、约4.0到约5.4、约4.0到约5.3、约4.0到约5.2、约4.0到约5.1、约4.0到约5.0、约4.0到约4.9、约4.0到约4.8、约4.0到约4.7、约4.0到约4.6、约4.0到约4.5、约4.0到约4.4、约4.0到约4.3、约4.0到约4.2、约4.0到约4.1、约4.1到约6.5、约4.1到约6.4、约4.1到约6.3、约4.1到约6.2、约4.1到约6.1、约4.1到约6.0、约4.1到约5.9、约4.1到约5.8、约4.1到约5.7、约4.1到约5.6、约4.1到约5.5、约4.1到约5.4、约4.1到约5.3、约4.1到约5.2、约4.1到约5.1、约4.1到约5.0、约4.1到约4.9、约4.1到约4.8、约4.1到约4.7、约4.1到约4.6、约4.1到约4.5、约4.1到约4.4、约4.1到约4.3、约4.1到约4.2、约4.2到约6.5、约4.2到约6.4、约4.2到约6.3、约4.2到约6.2、约4.2到约6.1、约4.2到约6.0、约4.2到约5.9、约4.2到约5.8、约4.2到约5.7、约4.2到约5.6、约4.2到约5.5、约4.2到约5.4、约4.2到约5.3、约4.2到约5.2、约4.2到约5.1、约4.2到约5.0、约4.2到约4.9、约4.2到约4.8、约4.2到约4.7、约4.2到约4.6、约4.2到约4.5、约4.2到约4.4、约4.2到约4.3、约4.3到约6.5、约4.3到约6.4、约4.3到约6.3、约4.3到约6.2、约4.3到约6.1、约4.3到约6.0、约4.3到约5.9、约4.3到约5.8、约4.3到约5.7、约4.3到约5.6、约4.3到约5.5、约4.3到约5.4、约4.3到约5.3、约4.3到约5.2、约4.3到约5.1、约4.3到约5.0、约4.3到约4.9、约4.3到约4.8、约4.3到约4.7、约4.3到约4.6、约4.3到约4.5、约4.3到约4.4、约4.4到约6.5、约4.4到约6.4、约4.4到约6.3、约4.4到约6.2、约4.4到约6.1、约4.4到约6.0、约4.4到约5.9、约4.4到约5.8、约4.4到约5.7、约4.4到约5.6、约4.4到约5.5、约4.4到约5.4、约4.4到约5.3、约4.4到约5.2、约4.4到约5.1、约4.4到约5.0、约4.4到约4.9、约4.4到约4.8、约4.4到约4.7、约4.4到约4.6、约4.4到约4.5、约4.5到约6.5、约4.5到约6.4、约4.5到约6.3、约4.5到约6.2、约4.5到约6.1、约4.5到约6.0、约4.5到约5.9、约4.5到约5.8、约4.5到约5.7、约4.5到约5.6、约4.5到约5.5、约4.5到约5.4、约4.5到约5.3、约4.5到约5.2、约4.5到约5.1、约4.5到约5.0、约4.5到约4.9、约4.5到约4.8、约4.5到约4.7、约4.5到约4.6、约4.6到约6.5、约4.6到约6.4、约4.6到约6.3、约4.6到约6.2、约4.6到约6.1、约4.6到约6.0、约4.6到约5.9、约4.6到约5.8、约4.6到约5.7、约4.6到约5.6、约4.6到约5.5、约4.6到约5.4、约4.6到约5.3、约4.6到约5.2、约4.6到约5.1、约4.6到约5.0、约4.6到约4.9、约4.6到约4.8、约4.6到约4.7、约4.7到约6.5、约4.7到约6.4、约4.7到约6.3、约4.7到约6.2、约4.7到约6.1、约4.7到约6.0、约4.7到约5.9、约4.7到约5.8、约4.7到约5.7、约4.7到约5.6、约4.7到约5.5、约4.7到约5.4、约4.7到约5.3、约4.7到约5.2、约4.7到约5.1、约4.7到约5.0、约4.7到约4.9、约4.7到约4.8、约4.8到约6.5、约4.8到约6.4、约4.8到约6.3、约4.8到约6.2、约4.8到约6.1、约4.8到约6.0、约4.8到约5.9、约4.8到约5.8、约4.8到约5.7、约4.8到约5.6、约4.8到约5.5、约4.8到约5.4、约4.8个到约5.3个、约4.8个到约5.2个、约4.8到约5.1、约4.8到约5.0、约4.8到约4.9、约4.9到约6.5、约4.9到约6.4、约4.9到约6.3、约4.9到约6.2、约4.9到约6.1、约4.9到约6.0、约4.9到约5.9、约4.9到约5.8、约4.9到约5.7、约4.9到约5.6、约4.9到约5.5、约4.9到约5.4、约4.9到约5.3、约4.9到约5.2、约4.9到约5.1、约4.9到约5.0、约5.0到约6.5、约5.0到约6.4、约5.0到约6.3、约5.0到约6.2、约5.0到约6.1、约5.0到约6.0、约5.0到约5.9、约5.0到约5.8、约5.0到约5.7、约5.0到约5.6、约5.0到约5.5、约5.0到约5.4、约5.0到约5.3、约5.0到约5.2、约5.0到约5.1、约5.1到约6.5、约5.1到约6.4、约5.1到约6.3、约5.1到约6.2、约5.1到约6.1、约5.1到约6.0、约5.1到约5.9、约5.1到约5.8、约5.1到约5.7、约5.1到约5.6、约5.1到约5.5、约5.1到约5.4、约5.1到约5.3、约5.1到约5.2、约5.2到约6.5、约5.2到约6.4、约5.2到约6.3、约5.2到约6.2、约5.2到约6.1、约5.2到约6.0、约5.2到约5.9、约5.2到约5.8、约5.2到约5.7、约5.2到约5.6、约5.2到约5.5、约5.2到约5.4、约5.2到约5.3、约5.3到约6.5、约5.3到约6.4、约5.3到约6.3、约5.3到约6.2、约5.3到约6.1、约5.3到约6.0、约5.3到约5.9、约5.3到约5.8、约5.3到约5.7、约5.3到约5.6、约5.3到约5.5、约5.3到约5.4、约5.4到约6.5、约5.4到约6.4、约5.4到约6.3、约5.4到约6.2、约5.4到约6.1、约5.4到约6.0、约5.4到约5.9、约5.4到约5.8、约5.4到约5.7、约5.4到约5.6、约5.4到约5.5、约5.5到约6.5、约5.5到约6.4、约5.5到约6.3、约5.5到约6.2、约5.5到约6.1、约5.5到约6.0、约5.5到约5.9、约5.5到约5.8、约5.5到约5.7、约5.5到约5.6、约5.6到约6.5、约5.6到约6.4、约5.6到约6.3、约5.6到约6.2、约5.6到约6.1、约5.6到约6.0、约5.6到约5.9、约5.6到约5.8、约5.6到约5.7、约5.7到约6.5、约5.7到约6.4、约5.7到约6.3、约5.7到约6.2、约5.7到约6.1、约5.7到约6.0、约5.7到约5.9、约5.7到约5.8、约5.8到约6.5、约5.8到约6.4、约5.8到约6.3、约5.8到约6.2、约5.8到约6.1、约5.8到约6.0、约5.8到约5.9、约5.9到约6.5、约5.9到约6.4、约5.9到约6.3、约5.9到约6.2、约5.9到约6.1、约5.9到约6.0、约6.0到约6.5、约6.0到约6.4、约6.0到约6.3、约6.0到约6.2、约6.0到约6.1、约6.1到约6.5、约6.1到约6.4、约6.1到约6.3、约6.1到约6.2、约6.2到约6.5、约6.2到约6.4、约6.2到约6.3、约6.3到约6.5、约6.3到约6.4或约6.4到约6.5)的pH下的解离速率比在某种pH下的解离速率快(例如(例如，快至少5％、快至少10％、快至少15％、至少20％、快至少25％、快至少30％、快至少35％、快至少40％、快至少45％、快至少50％、快至少55％、快至少60％、快至少65％、快至少70％、快至少75％、快至少80％、快至少85％、快至少90％、快至少95％、快至少100％、快至少120％、快至少140％、快至少160％、快至少180％、快至少200％、快至少220％、快至少240％、快至少260％、快至少280％、快至少300％、快至少320％、快至少340％、快至少360％、快至少380％、快至少400％、快至少420％、快至少440％、快至少460％、快至少480％、快至少500％、快至少1,000％、快至少2,000％、快至少3,000％、快至少4,000％、至少5,000％、快至少6,000％、快至少7,000％、快至少8,000％、快至少9,000％或至少10,000％、或快约5％到快约10,000％、快约5％到快约9,000％、快约5％到快约8,000％、快约5％到快约7,000％、快约5％到快约6,000％、快约5％到快约5,000％、快约5％到快约4,000％、快约5％到快约3,000％、快约5％到快约2,000％、快约5％到快约1,000％、快约5％到快约500％、快约5％到快约480％、快约5％到快约460％、快约5％到快约440％、快约5％到快约420％、快约5％到快约400％、快约5％到快约380％、快约5％到快约360％、快约5％到快约340％、快约5％到快约320％、快约5％到快约300％、快约5％到快约280％、快约5％到快约260％、快约5％到快约240％、快约5％到快约220％、快约5％到快约200％、快约5％到快约180％、快约5％到快约160％、快约5％到快约140％、快约5％到快约120％、快约5％到快约100％、快约5％到快约95％、快约5％到快约90％、快约5％到快约85％、快约5％到快约80％、快约5％到快约75％、快约5％到快约70％、快约5％到快约65％、快约5％到快约60％、快约5％到快约55％、快约5％到快约50％、快约5％到快约45％、快约5％到快约40％、快约5％到快约35％、快约5％到快约30％、快约5％到快约25％、快约5％到快约20％、快约5％到快约15％、快约5％到快约10％、快约10％到快约10,000％、快约10％到快约9,000％、快约10％到快约8,000％、快约10％到快约7,000％、快约10％到快约6,000％、快约10％到快约5,000％、快约10％到快约4,000％、快约10％到快约3,000％、快约10％到快约2,000％、快约10％到快约1,000％、快约10％到快约500％、快约10％到快约480％、快约10％到快约460％、快约10％到快约440％、快约10％到快约420％、快约10％到快约400％、快约10％到快约380％、快约10％到快约360％、快约10％到快约340％、快约10％到快约320％、快约10％到快约300％、快约10％到快约280％、快约10％到快约260％、快约10％到快约240％、快约10％到快约220％、快约10％到快约200％、快约10％到快约180％、快约10％到快约160％、快约10％到快约140％、快约10％到快约120％、快约10％到快约100％、快约10％到快约95％、快约10％到快约90％、快约10％到快约85％、快约10％到快约80％、快约10％到快约75％、快约10％到快约70％、快约10％到快约65％、快约10％到快约60％、快约10％到快约55％、快约10％到快约50％、快约10％到快约45％、快约10％到快约40％、快约10％到快约35％、快约10％到快约30％、快约10％到快约25％、快约10％到快约20％、快约10％到快约15％、快约15％到快约10,000％、快约15％到快约9,000％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0％、快约500％到快约8,000％、快约500％到快约7,000％、快约500％到快约6,000％、快约500％到快约5,000％、快约500％到快约4,000％、快约500％到快约3,000％、快约500％到快约2,000％、快约500％到快约1,000％、快约1,000％到快约10,000％、快约1,000％到快约9,000％、快约1,000％到快约8,000％、快约1,000％到快约7,000％、快约1,000％到快约6,000％、快约1,000％到快约5,000％、快约1,000％到快约4,000％、快约1,000％到快约3,000％、快约1,000％到快约2,000％、快约2,000％到快约10,000％、快约2,000％到快约9,000％、快约2,000％到快约8,000％、快约2,000％到快约7,000％、快约2,000％到快约6,000％、快约2,000％到快约5,000％、快约2,000％到快约4,000％、快约2,000％到快约3,000％、快约3,000％到快约10,000％、快约3,000％到快约9,000％、快约3,000％到快约8,000％、快约3,000％到快约7,000％、快约3,000％到快约6,000％、快约3,000％到快约5,000％、快约3,000％到快约4,000％、快约4,000％到快约10,000％、快约4,000％到快约9,000％、快约4,000％到快约8,000％、快约4,000％到快约7,000％、快约4,000％到快约6,000％、快约4,000％到快约5,000％、快约5,000％到快约10,000％、快约5,000％到快约9,000％、快约5,000％到快约8,000％、快约5,000％到快约7,000％、快约5,000％到快约6,000％、快约6,000％到快约10,000％、快约6,000％到快约9,000％、快约6,000％到快约8,000％、快约6,000％到快约7,000％、快约7,000％到快约10,000％、快约7,000％到快约9,000％、快约7,000％到快约8,000％、快约8,000％到快约10,000％、快约8,000％到快约9,000％、或快约9,000％到快约10,000％)，所述某种pH为7.0到约8.0(例如，约7.0到约7.9、约7.0到约7.8、约7.0到约7.7、约7.0到约7.6、约7.0到约7.5、约7.0到约7.4、约7.0到约7.3、约7.0到约7.2、约7.0到约7.1、约7.1到约8.0、约7.1到约7.9、约7.1到约7.8、约7.1到约7.7、约7.1到约7.6、约7.1到约7.5、约7.1到约7.4、约7.1到约7.3、约7.1到约7.2、约7.2到约8.0、约7.2到约7.9、约7.2到约7.8、约7.2到约7.7、约7.2到约7.6、约7.2到约7.5、约7.2到约7.4、约7.2到约7.3、约7.3到约8.0、约7.3到约7.9、约7.3到约7.8、约7.3到约7.7、约7.3到约7.6、约7.3到约7.5、约7.3到约7.4、约7.4到约8.0、约7.4到约7.9、约7.4到约7.8、约7.4到约7.7、约7.4到约7.6、约7.4到约7.5、约7.5到约8.0、约7.5到约7.9、约7.5到约7.8、约7.5到约7.7、约7.5到约7.6、约7.6到约8.0、约7.6到约7.9、约7.6到约7.8、约7.6到约7.7、约7.7到约8.0、约7.7到约7.9、约7.7到约7.8、约7.8到约8.0、约7.8到约7.9或约7.9到约8.0)。
在本文所述的任何抗原结合性蛋白构建体(ABPC)的一些实施例中，第一抗原结合结构域(以及任选地，第二抗原结合结构域，如果存在的话)在约4.0到约6.5(例如，本文所述的此范围的任何子范围)的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的K[g1]D[/g1](例如，本文所述的此范围的任何子范围)大(例如，可检测地大)(例如，大至少5％、大至少10％、大至少15％、大至少20％、大至少25％、大至少30％、大至少35％、大至少40％、大至少45％、大至少50％、大至少55％、大至少60％、大至少65％、大至少70％、大至少80％、大至少85％、大至少90％、大至少95％、大至少100％、大至少120％、大至少140％、大至少160％、大至少180％、大至少200％、大至少220％、大至少240％、大至少260％、大至少280％、大至少300％、大至少320％、大至少340％、大至少360％、大至少380％、大至少400％、大至少420％、大至少440％、大至少460％、大至少480％、大至少500％、大至少1,000％、大至少2,000％、大至少3,000％、大至少4,000％、大至少5,000％、大至少6,000％、大至少7,000％、大至少8,000％、大至少9,000％、或大至少10,000％、或大约5％到大约10,000％、大约5％到大约9,000％、大约5％到大约8,000％、大约5％到大约7,000％、大约5％到大约6,000％、大约5％到大约5,000％、大约5％到大约4,000％、大约5％到大约3,000％、大约5％到大约2,000％、大约5％到大约1,000％、大约5％到大约500％、大约5％到大约480％、大约5％到大约460％、大约5％到大约440％、大约5％到大约420％、大约5％到大约400％、大约5％到大约380％、大约5％到大约360％、大约5％到大约340％、大约5％到大约320％、大约5％到大约300％、大约5％到大约280％、大约5％到大约260％、大约5％到大约240％、大约5％到大约220％、大约5％到大约200％、大约5％到大约180％、大约5％到大约160％、大约5％到大约140％、大约5％到大约120％、大约5％到大约100％、大约5％到大约95％、大约5％到大约90％、大约5％到大约85％、大约5％到大约80％、大约5％到大约75％、大约5％到大约70％、大约5％到大约65％、大约5％到大约60％、大约5％到大约55％、大约5％到大约50％、大约5％到大约45％、大约5％到大约40％、大约5％到大约35％、大约5％到大约30％、大约5％到大约25％、大约5％到大约20％、大约5％到大约15％、大约5％到大约10％、大约10％到大约10,000％、大约10％到大约9,000％、大约10％到大约8,000％、大约10％到大约7,000％、大约10％到大约6,000％、大约10％到大约5,000％、大约10％到大约4,000％、大约10％到大约3,000％、大约10％到大约2,000％、大约10％到大约1,000％、大约10％到大约500％、大约10％到大约480％、大约10％到大约460％、大约10％到大约440％、大约10％到大约420％、大约10％到大约400％、大约10％到大约380％、大约10％到大约360％、大约10％到大约340％、大约10％到大约320％、大约10％到大约300％、大约10％到大约280％、大约10％到大约260％、大约10％到大约240％、大约10％到大约220％、大约10％到大约200％、大约10％到大约180％、大约10％到大约160％、大约10％到大约140％、大约10％到大约120％、大约10％到大约100％、大约10％到大约95％、大约10％到大约90％、大约10％到大约85％、大约10％到大约80％、大约10％到大约75％、大约10％到大约70％、大约10％到大约65％、大约10％到大约60％、大约10％到大约55％、大约10％到大约50％、大约10％到大约45％、大约10％到大约40％、大约10％到大约35％、大约10％到大约30％、大约10％到大约25％、大约10％到大约20％、大约10％到大约15％、大约15％到大约10,000％、大约15％到大约9,000％、大约15％到大约8,000％、大约15％到大约7,000％、大约15％到大约6,000％、大约15％到大约5,000％、大约15％到大约4,000％、大约15％到大约3,000％、大约15％到大约2,000％、大约15％到大约1,000％、大约15％到大约500％、大约15％到大约480％、大约15％到大约460％、大约15％到大约440％、大约15％到大约420％、大约15％到大约400％、大约15％到大约380％、大约15％到大约360％、大约15％到大约340％、大约15％到大约320％、大约15％到大约300％、大约15％到大约280％、大约15％到大约260％、大约15％到大约240％、大约15％到大约220％、大约15％到大约200％、大约15％到大约180％、大约15％到大约160％、大约15％到大约140％、大约15％到大约120％、大约15％到大约100％、大约15％到大约95％、大约15％到大约90％、大约15％到大约85％、大约15％到大约80％、大约15％到大约75％、大约15％到大约70％、大约15％到大约65％、大约15％到大约60％、大约15％到大约55％、大约15％到大约50％、大约15％到大约45％、大约15％到大约40％、大约15％到大约35％、大约15％到大约30％、大约15％到大约25％、大约15％到大约20％、大约20％到大约10,000％、大约20％到大约9,000％、大约20％到大约8,000％、大约20％到大约7,000％、大约20％到大约6,000％、大约20％到大约5,000％、大约20％到大约4,000％、大约20％到大约3,000％、大约20％到大约2,000％、大约20％到大约1,000％、大约20％到大约500％、大约20％到大约480％、大约20％到大约460％、大约20％到大约440％、大约20％到大约420％、大约20％到大约400％、大约20％到大约380％、大约20％到大约360％、大约20％到大约340％、大约20％到大约320％、大约20％到大约300％、大约20％到大约280％、大约20％到大约260％、大约20％到大约240％、大约20％到大约220％、大约20％到大约200％、大约20％到大约180％、大约20％到大约160％、大约20％到大约140％、大约20％到大约120％、大约20％到大约100％、大约20％到大约95％、大约20％到大约90％、大约20％到大约85％、大约20％到大约80％、大约20％到大约75％、大约20％到大约70％、大约20％到大约65％、大约20％到大约60％、大约20％到大约55％、大约20％到大约50％、大约20％到大约45％、大约20％到大约40％、大约20％到大约35％、大约20％到大约30％、大约20％到大约25％、大约25％到大约10,000％、大约25％到大约9,000％、大约25％到大约8,000％、大约25％到大约7,000％、大约25％到大约6,000％、大约25％到大约5,000％、大约25％到大约4,000％、大约25％到大约3,000％、大约25％到大约2,000％、大约25％到大约1,000％、大约25％到大约500％、大约25％到大约480％、大约25％到大约460％、大约25％到大约440％、大约25％到大约420％、大约25％到大约400％、大约25％到大约380％、大约25％到大约360％、大约25％到大约340％、大约25％到大约320％、大约25％到大约300％、大约25％到大约280％、大约25％到大约260％、大约25％到大约240％、大约25％到大约220％、大约25％到大约200％、大约25％到大约180％、大约25％到大约160％、大约25％到大约140％、大约25％到大约120％、大约25％到大约100％、大约25％到大约95％、大约25％到大约90％、大约25％到大约85％、大约25％到大约80％、大约25％到大约75％、大约25％到大约70％、大约25％到大约65％、大约25％到大约60％、大约25％到大约55％、大约25％到大约50％、大约25％到大约45％、大约25％到大约40％、大约25％到大约35％、大约25％到大约30％、大约30％到大约10,000％、大约30％到大约9,000％、大约30％到大约8,000％、大约30％到大约7,000％、大约30％到大约6,000％、大约30％到大约5,000％、大约30％到大约4,000％、大约30％到大约3,000％、大约30％到大约2,000％、大约30％到大约1,000％、大约30％到大约500％、大约30％到大约480％、大约30％到大约460％、大约30％到大约440％、大约30％到大约420％、大约30％到大约400％、大约30％到大约380％、大约30％到大约360％、大约30％到大约340％、大约30％到大约320％、大约30％到大约300％、大约30％到大约280％、大约30％到大约260％、大约30％到大约240％、大约30％到大约220％、大约30％到大约200％、大约30％到大约180％、大约30％到大约160％、大约30％到大约140％、大约30％到大约120％、大约30％到大约100％、大约30％到大约95％、大约30％到大约90％、大约30％到大约85％、大约30％到大约80％、大约30％到大约75％、大约30％到大约70％、大约30％到大约65％、大约30％到大约60％、大约30％到大约55％、大约30％到大约50％、大约30％到大约45％、大约30％到大约40％、大约30％到大约35％、大约35％到大约10,000％、大约35％到大约9,000％、大约35％到大约8,000％、大约35％到大约7,000％、大约35％到大约6,000％、大约35％到大约5,000％、大约35％到大约4,000％、大约35％到大约3,000％、大约35％到大约2,000％、大约35％到大约1,000％、大约35％到大约500％、大约35％到大约480％、大约35％到大约460％、大约35％到大约440％、大约35％到大约420％、大约35％到大约400％、大约35％到大约380％、大约35％到大约360％、大约35％到大约340％、大约35％到大约320％、大约35％到大约300％、大约35％到大约280％、大约35％到大约260％、大约35％到大约240％、大约35％到大约220％、大约35％到大约200％、大约35％到大约180％、大约35％到大约160％、大约35％到大约140％、大约35％到大约120％、大约35％到大约100％、大约35％到大约95％、大约35％到大约90％、大约35％到大约85％、大约35％到大约80％、大约35％到大约75％、大约35％到大约70％、大约35％到大约65％、大约35％到大约60％、大约35％到大约55％、大约35％到大约50％、大约35％到大约45％、大约35％到大约40％、大约40％到大约10,000％、大约40％到大约9,000％、大约40％到大约8,000％、大约40％到大约7,000％、大约40％到大约6,000％、大约40％到大约5,000％、大约40％到大约4,000％、大约40％到大约3,000％、大约40％到大约2,000％、大约40％到大约1,000％、大约40％到大约500％、大约40％到大约480％、大约40％到大约460％、大约40％到大约440％、大约40％到大约420％、大约40％到大约400％、大约40％到大约380％、大约40％到大约360％、大约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10,000％、大约340％到大约9,000％、大约340％到大约8,000％、大约340％到大约7,000％、大约340％到大约6,000％、大约340％到大约5,000％、大约340％到大约4,000％、大约340％到大约3,000％、大约340％到大约2,000％、大约340％到大约1,000％、大约340％到大约500％、大约340％到大约480％、大约340％到大约460％、大约340％到大约440％、大约340％到大约420％、大约340％到大约400％、大约340％到大约380％、大约340％到大约360％、大约360％到大约10,000％、大约360％到大约9,000％、大约360％到大约8,000％、大约360％到大约7,000％、大约360％到大约6,000％、大约360％到大约5,000％、大约360％到大约4,000％、大约360％到大约3,000％、大约360％到大约2,000％、大约360％到大约1,000％、大约360％到大约500％、大约360％到大约480％、大约360％到大约460％、大约360％到大约440％、大约360％到大约420％、大约360％到大约400％、大约360％到大约380％、大约380％到大约10,000％、大约380％到大约9,000％、大约380％到大约8,000％、大约380％到大约7,000％、大约380％到大约6,000％、大约380％到大约5,000％、大约380％到大约4,000％、大约380％到大约3,000％、大约380％到大约2,000％、大约380％到大约1,000％、大约380％到大约500％、大约380％到大约480％、大约380％到大约460％、大约380％到大约440％、大约380％到大约420％、大约380％到大约400％、大约400％到大约10,000％、大约400％到大约9,000％、大约400％到大约8,000％、大约400％到大约7,000％、大约400％到大约6,000％、大约400％到大约5,000％、大约400％到大约4,000％、大约400％到大约3,000％、大约400％到大约2,000％、大约400％到大约1,000％、大约400％到大约500％、大约400％到大约480％、大约400％到大约460％、大约400％到大约440％、大约400％到大约420％、大约420％到大约10,000％、大约420％到大约9,000％、大约420％到大约8,000％、大约420％到大约7,000％、大约420％到大约6,000％、大约420％到大约5,000％、大约420％到大约4,000％、大约420％到大约3,000％、大约420％到大约2,000％、大约420％到大约1,000％、大约420％到大约500％、大约420％到大约480％、大约420％到大约460％、大约420％到大约440％、大约440％到大约10,000％、大约440％到大约9,000％、大约440％到大约8,000％、大约440％到大约7,000％、大约440％到大约6,000％、大约440％到大约5,000％、大约440％到大约4,000％、大约440％到大约3,000％、大约440％到大约2,000％、大约440％到大约1,000％、大约440％到大约500％、大约440％到大约480％、大约440％到大约460％、大约460％到大约10,000％、大约460％到大约9,000％、大约460％到大约8,000％、大约460％到大约7,000％、大约460％到大约6,000％、大约460％到大约5,000％、大约460％到大约4,000％、大约460％到大约3,000％、大约460％到大约2,000％、大约460％到大约1,000％、大约460％到大约500％、大约460％到大约480％、大约480％到大约10,000％、大约480％到大约9,000％、大约480％到大约8,000％、大约480％到大约7,000％、大约480％到大约6,000％、大约480％到大约5,000％、大约480％到大约4,000％、大约480％到大约3,000％、大约480％到大约2,000％、大约480％到大约1,000％、大约480％到大约500％、大约500％到大约10,000％、大约500％到大约9,000％、大约500％到大约8,000％、大约500％到大约7,000％、大约500％到大约6,000％、大约500％到大约5,000％、大约500％到大约4,000％、大约500％到大约3,000％、大约500％到大约2,000％、大约500％到大约1,000％、大约1,000％到大约10,000％、大约1,000％到大约9,000％、大约1,000％到大约8,000％、大约1,000％到大约7,000％、大约1,000％到大约6,000％、大约1,000％到大约5,000％、大约1,000％到大约4,000％、大约1,000％到大约3,000％、大约1,000％到大约2,000％、大约2,000％到大约10,000％、大约2,000％到大约9,000％、大约2,000％到大约8,000％、大约2,000％到大约7,000％、大约2,000％到大约6,000％、大约2,000％到大约5,000％、大约2,000％到大约4,000％、大约2,000％到大约3,000％、大约3,000％到大约10,000％、大约3,000％到大约9,000％、大约3,000％到大约8,000％、大约3,000％到大约7,000％、大约3,000％到大约6,000％、大约3,000％到大约5,000％、大约3,000％到大约4,000％、大约4,000％到大约10,000％、大约4,000％到大约9,000％、大约4,000％到大约8,000％、大约4,000％到大约7,000％、大约4,000％到大约6,000％、大约4,000％到大约5,000％、大约5,000％到大约10,000％、大约5,000％到大约9,000％、大约5,000％到大约8,000％、大约5,000％到大约7,000％、大约5,000％到大约6,000％、大约6,000％到大约10,000％、大约6,000％到大约9,000％、大约6,000％到大约8,000％、大约6,000％到大约7,000％、大约7,000％到大约10,000％、大约7,000％到大约9,000％、大约7,000％到大约8,000％、大约8,000％到大约10,000％、大约8,000％到大约9,000％、或大约9,000％到大约10,000％)。
在本文所述的任何抗原结合性蛋白构建体(ABPC)的一些实施例中，第一抗原结合结构域(以及任选地，第二抗原结合结构域，如果存在的话)在约4.0到约6.5(例如，本文所述的此范围的任何子范围)的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0(例如，或本文所述的此范围的任何子范围)的pH下的解离速率快(例如，是所述解离速率的至少0.2倍、至少0.3倍、至少0.4倍、至少0.5倍、至少0.6倍、至少0.7倍、至少0.8倍、至少0.9倍、至少1.0倍、至少1.5倍、至少2.0倍、至少2.5倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍、至少10.0倍、至少10.5倍、至少11.0倍、至少11.5倍、至少12.0倍、至少12.5倍、至少13.0倍、至少13.5倍、至少14.0倍、至少14.5倍、至少15.0倍、至少15.5倍、至少16.0倍、至少16.5倍、至少17.0倍、至少17.5倍、至少18.0倍、至少18.5倍、至少19.0倍、至少19.5倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍、至少65倍、至少70倍、至少75倍、至少80倍、至少85倍、至少90倍、至少95倍或至少100倍或约0.2倍到约100倍、约0.2倍到约90倍、约0.2倍到约80倍、约0.2倍到约70倍、约0.2倍到约60倍、约0.2倍到约50倍、约0.2倍到约40倍、约0.2倍到约30倍、约0.2倍到约20倍、约0.2倍到约15倍、约0.2倍到约10倍、约0.2倍到约5倍、约0.2倍到约2倍、约0.2倍到约1倍、约0.2倍到约0.5倍、约0.5倍到约100倍、约0.5倍到约90倍、约0.5倍到约80倍、约0.5倍到约70倍、约0.5倍到约60倍、约0.5倍到约50倍、约0.5倍到约40倍、约0.5倍到约30倍、约0.5倍到约20倍、约0.5倍到约15倍、约0.5倍到约10倍、约0.5倍到约5倍、约0.5倍到约2倍、约0.5倍到约1倍、约1倍到约100倍、约1倍到约90倍、约1倍到约80倍、约1倍到约70倍、约1倍到约60倍、约1倍到约50倍、约1倍到约40倍、约1倍到约30倍、约1倍到约20倍、约1倍到约15倍、约1倍到约10倍、约1倍到约5倍、约1倍到约2倍、约2倍到约100倍、约2倍到约90倍、约2倍到约80倍、约2倍到约70倍、约2倍到约60倍、约2倍到约50倍、约2倍到约40倍、约2倍到约30倍、约2倍到约20倍、约2倍到约15倍、约2倍到约10倍、约2倍到约5倍、约5倍到约100倍、约5倍到约90倍、约5倍到约80倍、约5倍到约70倍、约5倍到约60倍、约5倍到约50倍、约5倍到约40倍、约5倍到约30倍、约5倍到约20倍、约5倍到约15倍、约5倍到约10倍、约10倍到约100倍、约10倍到约90倍、约10倍到约80倍、约10倍到约70倍、约10倍到约60倍、约10倍到约50倍、约10倍到约40倍、约10倍到约30倍、约10倍到约20倍、约10倍到约15倍、约15倍到约100倍、约15倍到约90倍、约15倍到约80倍、约15倍到约70倍、约15倍到约60倍、约15倍到约50倍、约15倍到约40倍、约15倍到约30倍、约15倍到约20倍、约20倍到约100倍、约20倍到约90倍、约20倍到约80倍、约20倍到约70倍、约20倍到约60倍、约20倍到约50倍、约20倍到约40倍、约20倍到约30倍、约30倍到约100倍、约30倍到约90倍、约30倍到约80倍、约30倍到约70倍、约30倍到约60倍、约30倍到约50倍、约30倍到约40倍、约40倍到约100倍、约40倍到约90倍、约40倍到约80倍、约40倍到约70倍、约40倍到约60倍、约40倍到约50倍、约50倍到约100倍、约50倍到约90倍、约50倍到约80倍、约50倍到约70倍、约50倍到约60倍、约60倍到约100倍、约60倍到约90倍、约60倍到约80倍、约60倍到约70倍、约70倍到约100倍、约70倍到约90倍、约70倍到约80倍、约80倍到约100倍、约80倍到约90倍、或约90倍到约100倍)。
在本文所述的任何抗原结合性蛋白构建体(ABPC)的一些实施例中，第一抗原结合结构域(以及任选地，第二抗原结合结构域，如果存在的话)在约4.0到约6.5(例如，本文所述的此范围的任何子范围)的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的K[g2]D[/g2](例如，本文所述的此范围的任何子范围)大(例如，可检测地大)(例如，是所述解离常数的至少0.2倍、至少0.3倍、至少0.4倍、至少0.5倍、至少0.6倍、至少0.7倍、至少0.8倍、至少0.9倍、至少1.0倍、至少1.5倍、至少2.0倍、至少2.5倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍、至少10.0倍、至少10.5倍、至少11.0倍、至少11.5倍、至少12.0倍、至少12.5倍、至少13.0倍、至少13.5倍、至少14.0倍、至少14.5倍、至少15.0倍、至少15.5倍、至少16.0倍、至少16.5倍、至少17.0倍、至少17.5倍、至少18.0倍、至少18.5倍、至少19.0倍、至少19.5倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少35倍、至少40倍、至少45倍、至少50倍、至少55倍、至少60倍、至少65倍、至少70倍、至少75倍、至少80倍、至少85倍、至少90倍、至少95倍、或至少100倍、或约0.2倍到约100倍、约0.2倍到约90倍、约0.2倍到约80倍、约0.2倍到约70倍、约0.2倍到约60倍、约0.2倍到约50倍、约0.2倍到约40倍、约0.2倍到约30倍、约0.2倍到约25倍、约0.2倍到约20倍、约0.2倍到约15倍、约0.2倍到约10倍、约0.2倍到约8倍、约0.2倍到约5倍、约0.2倍到约2倍、约0.2倍到约1倍、约0.2倍到约0.5倍、约0.5倍到约100倍、约0.5倍到约90倍、约0.5倍到约80倍、约0.5倍到约70倍、约0.5倍到约60倍、约0.5倍到约50倍、约0.5倍到约40倍、约0.5倍到约30倍、约0.5倍到约25倍、约0.5倍到约20倍、约0.5倍到约15倍、约0.5倍到约10倍、约0.5倍到约8倍、约0.5倍到约5倍、约0.5倍到约2倍、约0.5倍到约1倍、约1倍到约100倍、约1倍到约90倍、约1倍到约80倍、约1倍到约70倍、约1倍到约60倍、约1倍到约50倍、约1倍到约40倍、约1倍到约30倍、约1倍到约25倍、约1倍到约20倍、约1倍到约15倍、约1倍到约10倍、约1倍到约8倍、约1倍到约5倍、约1倍到约2倍、约2倍到约100倍、约2倍到约90倍、约2倍到约80倍、约2倍到约70倍、约2倍到约60倍、约2倍到约50倍、约2倍到约40倍、约2倍到约30倍、约2倍到约25倍、约2倍到约20倍、约2倍到约15倍、约2倍到约10倍、约2倍到约8倍、约2倍到约5倍、约5倍到约100倍、约5倍到约90倍、约5倍到约80倍、约5倍到约70倍、约5倍到约60倍、约5倍到约50倍、约5倍到约40倍、约5倍到约30倍、约5倍到约25倍、约5倍到约20倍、约5倍到约15倍、约5倍到约10倍、约5倍到约8倍、约8倍到约100倍、约8倍到约90倍、约8倍到约80倍、约8倍到约70倍、约8倍到约60倍、约8倍到约50倍、约8倍到约40倍、约8倍到约30倍、约8倍到约25倍、约8倍到约20倍、约8倍到约15倍、约8倍到约10倍、约10倍到约100倍、约10倍到约90倍、约10倍到约80倍、约10倍到约70倍、约10倍到约60倍、约10倍到约50倍、约10倍到约40倍、约10倍到约30倍、约10倍到约25倍、约10倍到约20倍、约10倍到约15倍、约15倍到约100倍、约15倍到约90倍、约15倍到约80倍、约15倍到约70倍、约15倍到约60倍、约15倍到约50倍、约15倍到约40倍、约15倍到约30倍、约15倍到约25倍、约15倍到约20倍、约20倍到约100倍、约20倍到约90倍、约20倍到约80倍、约20倍到约70倍、约20倍到约60倍、约20倍到约50倍、约20倍到约40倍、约20倍到约30倍、约20倍到约25倍、约25倍到约100倍、约25倍到约90倍、约25倍到约80倍、约25倍到约70倍、约25倍到约60倍、约25倍到约50倍、约25倍到约40倍、约25倍到约30倍、约30倍到约100倍、约30倍到约90倍、约30倍到约80倍、约30倍到约70倍、约30倍到约60倍、约30倍到约50倍、约30倍到约40倍、约40倍到约100倍、约40倍到约90倍、约40倍到约80倍、约40倍到约70倍、约40倍到约60倍、约40倍到约50倍、约50倍到约100倍、约50倍到约90倍、约50倍到约80倍、约50倍到约70倍、约50倍到约60倍、约60倍到约100倍、约60倍到约90倍、约60倍到约80倍、约60倍到约70倍、约70倍到约100倍、约70倍到约90倍、约70倍到约80倍、约80倍到约100倍、约80倍到约90倍、或约90倍到约100倍)。
在包括第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域的ABPC的一些实施例中，第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域在氨基酸序列上彼此相同或至少80％的相同(例如，至少82％、至少84％、至少86％、至少88％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的相同)。在一些实施例中，包括第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域的ABPC，所述第一抗原结合结构域和所述第二抗原结合结构域具有彼此小于80％相同(例如，小于75％相同、小于70％相同、小于65％相同、小于60％相同、小于55％相同、小于50％相同、小于45％相同、小于40％相同、小于35％相同、小于30％相同、小于25％相同、小于20％相同、小于15％相同、小于10％相同或小于5％相同)的序列。在包含第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域的ABPC的一些实施例中，第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域与两个不同表位(例如，LRRC15上的两个不同表位或与LRRC15特异性结合的第一抗原结合结构域和与除了LRRC15之外的抗原结合的第二抗原结合结构域)结合。
在本文所述的任何ABPC的一些实施例中，第一抗原结合结构域(以及任选地，第二抗原结合结构域，如果存在的话)在约7.0到约8.0(例如，本文所述的此范围的任何子范围)的pH下的KD为约1pM到约5μM(例如，约1pM到约2μM、约1pM到约1μM、约1pM到约500nM、约1pM到约250nM、约1pM到约240nM、约1pM到约230nM、约1pM到约220nM、约1pM到约210nM、约1pM到约200nM、约1pM到约190nM、约1pM到约180nM、约1pM到约170nM、约1pM到约160nM、约1pM到约150nM、约1pM到约140nM、约1pM到约130nM、约1pM到约120nM、约1pM到约110nM、约1pM到约100nM、约1pM到约95nM、约1pM到约90nM、约1pM到约85nM、约1pM到约80nM、约1pM到约75nM、约1pM到约70nM、约1pM到约65nM、约1pM到约60nM、约1pM到约55nM、约1pM到约50nM、约1pM到约45nM、约1pM到约40nM、约1pM到约35nM、约1pM到约30nM、约1pM到约25nM、约1pM到约20nM、约1pM到约15nM、约1pM到约10nM、约1pM到约5nM、约1pM到约2nM、约1pM到约1nM、约1pM到约950pM、约1pM到约900pM、约1pM到约850pM、约1pM到约800pM、约1pM到约750pM、约1pM到约700pM、约1pM到约650pM、约1pM到约600pM、约1pM到约550pM、约1pM到约500pM、约1pM到约450pM、约1pM到约400pM、约1pM到约350pM、约1pM到约300pM、约1pM到约250pM、约1pM到约200pM、约1pM到约150pM、约1pM到约100pM、约1pM到约90pM、约1pM到约80pM、约1pM到约70pM、约1pM到约60pM、约1pM到约50pM、约1pM到约40pM、约1pM到约30pM、约1pM到约20pM、约1pM到约10pM、约1pM到约5pM、约1pM到约4pM、约1pM到约3pM、约1pM到约2pM、约2pM到约5μM、约2pM到约2μM、约2pM到约1μM、约2pM到约500nM、约2pM到约250nM、约2pM到约240nM、约2pM到约230nM、约2pM到约220nM、约2pM到约210nM、约2pM到约200nM、约2pM到约190nM、约2pM到约180nM、约2pM到约170nM、约2pM到约160nM、约2pM到约150nM、约2pM到约140nM、约2pM到约130nM、约2pM到约120nM、约2pM到约110nM、约2pM到约100nM、约2pM到约95nM、约2pM到约90nM、约2pM到约85nM、约2pM到约80nM、约2pM到约75nM、约2pM到约70nM、约2pM到约65nM、约2pM到约60nM、约2pM到约55nM、约2pM到约50nM、约2pM到约45nM、约2pM到约40nM、约2pM到约35nM、约2pM到约30nM、约2pM到约25nM、约2pM到约20nM、约2pM到约15nM、约2pM到约10nM、约2pM到约5nM、约2pM到约2nM、约2pM到约1nM、约2pM到约950pM、约2pM到约900pM、约2pM到约850pM、约2pM到约800pM、约2pM到约750pM、约2pM到约700pM、约2pM到约650pM、约2pM到约600pM、约2pM到约550pM、约2pM到约500pM、约2pM到约450pM、约2pM到约400pM、约2pM到约350pM、约2pM到约300pM、约2pM到约250pM、约2pM到约200pM、约2pM到约150pM、约2pM到约100pM、约2pM到约90pM、约2pM到约80pM、约2pM到约70pM、约2pM到约60pM、约2pM到约50pM、约2pM到约40pM、约2pM到约30pM、约2pM到约20pM、约2pM到约10pM、约2pM到约5pM、约2pM到约4pM、约2pM到约3pM、约5pM到约5μM、约5pM到约2μM、约5pM到约1μM、约5pM到约500nM、约5pM到约250nM、约5pM到约240nM、约5pM到约230nM、约5pM到约220nM、约5pM到约210nM、约5pM到约200nM、约5pM到约190nM、约5pM到约180nM、约5pM到约170nM、约5pM到约160nM、约5pM到约150nM、约5pM到约140nM、约5pM到约130nM、约5pM到约120nM、约5pM到约110nM、约5pM到约100nM、约5pM到约95nM、约5pM到约90nM、约5pM到约85nM、约5pM到约80nM、约5pM到约75nM、约5pM到约70nM、约5pM到约65nM、约5pM到约60nM、约5pM到约55nM、约5pM到约50nM、约5pM到约45nM、约5pM到约40nM、约5pM到约35nM、约5pM到约30nM、约5pM到约25nM、约5pM到约20nM、约5pM到约15nM、约5pM到约10nM、约5pM到约5nM、约5pM到约2nM、约5pM到约1nM、约5pM到约950pM、约5pM到约900pM、约5pM到约850pM、约5pM到约800pM、约5pM到约750pM、约5pM到约700pM、约5pM到约650pM、约5pM到约600pM、约5pM到约550pM、约5pM到约500pM、约5pM到约450pM、约5pM到约400pM、约5pM到约350pM、约5pM到约300pM、约5pM到约250pM、约5pM到约200pM、约5pM到约150pM、约5pM到约100pM、约5pM到约90pM、约5pM到约80pM、约5pM到约70pM、约5pM到约60pM、约5pM到约50pM、约5pM到约40pM、约5pM到约30pM、约5pM到约20pM、约5pM到约10pM、约10pM到约5μM、约10pM到约2μM、约10pM到约1μM、约10pM到约500nM、约10pM到约250nM、约10pM到约240nM、约10pM到约230nM、约10pM到约220nM、约10pM到约210nM、约10pM到约200nM、约10pM到约190nM、约10pM到约180nM、约10pM到约170nM、约10pM到约160nM、约10pM到约150nM、约10pM到约140nM、约10pM到约130nM、约10pM到约120nM、约10pM到约110nM、约10pM到约100nM、约10pM到约95nM、约10pM到约90nM、约10pM到约85nM、约10pM到约80nM、约10pM到约75nM、约10pM到约70nM、约10pM到约65nM、约10pM到约60nM、约10pM到约55nM、约10pM到约50nM、约10pM到约45nM、约10pM到约40nM、约10pM到约35nM、约10pM到约30nM、约10pM到约25nM、约10pM到约20nM、约10pM到约15nM、约10pM到约10nM、约10pM到约5nM、约10pM到约2nM、约10pM到约1nM、约10pM到约950pM、约10pM到约900pM、约10pM到约850pM、约10pM到约800pM、约10pM到约750pM、约10pM到约700pM、约10pM到约650pM、约10pM到约600pM、约10pM到约550pM、约10pM到约500pM、约10pM到约450pM、约10pM到约400pM、约10pM到约350pM、约10pM到约300pM、约10pM到约250pM、约10pM到约200pM、约10pM到约150pM、约10pM到约100pM、约10pM到约90pM、约10pM到约80pM、约10pM到约70pM、约10pM到约60pM、约10pM到约50pM、约10pM到约40pM、约10pM到约30pM、约10pM到约20pM、约15pM到约5μM、约15pM到约2μM、约15pM到约1μM、约15pM到约500nM、约15pM到约250nM、约15pM到约240nM、约15pM到约230nM、约15pM到约220nM、约15pM到约210nM、约15pM到约200nM、约15pM到约190nM、约15pM到约180nM、约15pM到约170nM、约15pM到约160nM、约15pM到约150nM、约15pM到约140nM、约15pM到约130nM、约15pM到约120nM、约15pM到约110nM、约15pM到约100nM、约15pM到约95nM、约15pM到约90nM、约15pM到约85nM、约15pM到约80nM、约15pM到约75nM、约15pM到约70nM、约15pM到约65nM、约15pM到约60nM、约15pM到约55nM、约15pM到约50nM、约15pM到约45nM、约15pM到约40nM、约15pM到约35nM、约15pM到约30nM、约15pM到约25nM、约15pM到约20nM、约15pM到约15nM、约15pM到约10nM、约15pM到约5nM、约15pM到约2nM、约15pM到约1nM、约15pM到约950pM、约15pM到约900pM、约15pM到约850pM、约15pM到约800pM、约15pM到约750pM、约15pM到约700pM、约15pM到约650pM、约15pM到约600pM、约15pM到约550pM、约15pM到约500pM、约15pM到约450pM、约15pM到约400pM、约15pM到约350pM、约15pM到约300pM、约15pM到约250pM、约15pM到约200pM、约15pM到约150pM、约15pM到约100pM、约15pM到约90pM、约15pM到约80pM、约15pM到约70pM、约15pM到约60pM、约15pM到约50pM、约15pM到约40pM、约15pM到约30pM、约15pM到约20pM、约20pM到约5μM、约20pM到约2μM、约20pM到约1μM、约20pM到约500nM、约20pM到约250nM、约20pM到约240nM、约20pM到约230nM、约20pM到约220nM、约20pM到约210nM、约20pM到约200nM、约20pM到约190nM、约20pM到约180nM、约20pM到约170nM、约20pM到约160nM、约20pM到约150nM、约20pM到约140nM、约20pM到约130nM、约20pM到约120nM、约20pM到约110nM、约20pM到约100nM、约20pM到约95nM、约20pM到约90nM、约20pM到约85nM、约20pM到约80nM、约20pM到约75nM、约20pM到约70nM、约20pM到约65nM、约20pM到约60nM、约20pM到约55nM、约20pM到约50nM、约20pM到约45nM、约20pM到约40nM、约20pM到约35nM、约20pM到约30nM、约20pM到约25nM、约20pM到约20nM、约20pM到约15nM、约20pM到约10nM、约20pM到约5nM、约20pM到约2nM、约20pM到约1nM、约20pM到约950pM、约20pM到约900pM、约20pM到约850pM、约20pM到约800pM、约20pM到约750pM、约20pM到约700pM、约20pM到约650pM、约20pM到约600pM、约20pM到约550pM、约20pM到约500pM、约20pM到约450pM、约20pM到约400pM、约20pM到约350pM、约20pM到约300pM、约20pM到约250pM、约20pM到约20pM、约200pM到约150pM、约20pM到约100pM、约20pM到约90pM、约20pM到约80pM、约20pM到约70pM、约20pM到约60pM、约20pM到约50pM、约20pM到约40pM、约20pM到约30pM、约30pM到约5μM、约30pM到约2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M、约190nM到约210nM、约190nM到约200nM、约200nM到约5μM、约200nM到约2μM、约200nM到约1μM、约200nM到约500nM、约200nM到约250nM、约200nM到约240nM、约200nM到约230nM、约200nM到约220nM、约200nM到约210nM、约210nM到约5μM、约210nM到约2μM、约210nM到约1μM、约210nM到约500nM、约210nM到约250nM、约210nM到约240nM、约210nM到约230nM、约210nM到约220nM、约220nM到约5uM、约220nM到约2μM、约220nM到约1μM、约220nM到约500nM、约220nM到约250nM、约220nM到约240nM、约220nM到约230nM、约230nM到约5μM、约230nM到约2μM、约230nM到约1μM、约230nM到约500nM、约230nM到约250nM、约230nM到约240nM、约240nM到约5μM、约240nM到约2μM、约240nM到约1μM、约240nM到约500nM、约240nM到约250nM、约250nM到约5μM、约250nM到约2μM、约250nM到约1μM、约250nM到约500nM、约500nM到约5μM、约500nM到约2μM、约500nM到约1μM、约1μM到约5μM、约1μM到约2μM或约2μM到约5μM)。
在本文所述的任何ABPC的一些实施例中，第一抗原结合结构域(以及任选地，第二抗原结合结构域，如果存在的话)在约4.0到约6.5(例如，本文所述的此范围的任何子范围)的pH下的KD可以大于1nM(例如，约1nM到约1mM、约1nM到约900μM、约1nM到约800μM、约1nM到约700μM、约1nM到约600μM、约1nM到约500μM、约1nM到约400μM、约1nM到约300μM、约1nM到约200μM、约1nM到约100μM、约1nM到约90μM、约1nM到约80μM、约1nM到约70μM、约1nM到约60μM、约1nM到约50μM、约1nM到约40μM、约1nM到约30μM、约1nM到约20μM、约1nM到约10μM、约1nM到约5μM、约1nM到约4μM、约1nM到约2μM、约1nM到约1μM、约1nM到约900nM、约1nM到约800nM、约1nM到约700nM、约1nM到约600nM、约1nM到约500nM、约1nM到约400nM、约1nM到约300nM、约1nM到约200nM、约1nM到约100nM、约1nM到约90nM、约1nM到约80nM、约1nM到约70nM、约1nM到约60nM、约1nM到约50nM、约1nM到约40nM、约1nM到约30nM、约2nM到约1mM、约2nM到约900μM、约2nM到约800μM、约2nM到约700μM、约2nM到约600μM、约2nM到约500μM、约2nM到约400μM、约2nM到约300μM、约2nM到约200μM、约2nM到约100μM、约2nM到约90μM、约2nM到约80μM、约2nM到约70μM、约2nM到约60μM、约2nM到约50μM、约2nM到约40μM、约2nM到约30μM、约2nM到约20μM、约2nM到约10μM、约2nM到约5μM、约2nM到约4μM、约2nM到约2μM、约2nM到约1μM、约2nM到约900nM、约2nM到约800nM、约2nM到约700nM、约2nM到约600nM、约2nM到约500nM、约2nM到约400nM、约2nM到约300nM、约2nM到约200nM、约2nM到约100nM、约2nM到约90nM、约2nM到约80nM、约2nM到约70nM、约2nM到约60nM、约2nM到约50nM、约2nM到约40nM、约2nM到约30nM、约5nM到约1mM、约5nM到约900μM、约5nM到约800μM、约5nM到约700μM、约5nM到约600μM、约5nM到约500μM、约5nM到约400μM、约5nM到约300μM、约5nM到约200μM、约5nM到约100μM、约5nM到约90μM、约5nM到约80μM、约5nM到约70μM、约5nM到约60μM、约5nM到约50μM、约5nM到约40μM、约5nM到约30μM、约5nM到约20μM、约5nM到约10μM、约5nM到约5μM、约5nM到约4μM、约5nM到约2μM、约5nM到约1μM、约5nM到约900nM、约5nM到约800nM、约5nM到约700nM、约5nM到约600nM、约5nM到约500nM、约5nM到约400nM、约5nM到约300nM、约5nM到约200nM、约5nM到约100nM、约5nM到约90nM、约5nM到约80nM、约5nM到约70nM、约5nM到约60nM、约5nM到约50nM、约5nM到约40nM、约5nM到约30nM、约10nM到约1mM、约10nM到约900μM、约10nM到约800μM、约10nM到约700μM、约10nM到约600μM、约10nM到约500μM、约10nM到约400μM、约10nM到约300μM、约10nM到约200μM、约10nM到约100μM、约10nM到约90μM、约10nM到约80μM、约10nM到约70μM、约10nM到约60μM、约10nM到约50μM、约10nM到约40μM、约10nM到约30μM、约10nM到约20μM、约10nM到约10μM、约10nM到约5μM、约10nM到约4μM、约10nM到约2μM、约10nM到约1μM、约10nM到约900nM、约10nM到约800nM、约10nM到约700nM、约10nM到约600nM、约10nM到约500nM、约10nM到约400nM、约10nM到约300nM、约10nM到约200nM、约10nM到约100nM、约10nM到约90nM、约10nM到约80nM、约10nM到约70nM、约10nM到约60nM、约10nM到约50nM、约10nM到约40nM、约10nM到约30nM、约20nM到约1mM、约20nM到约900μM、约20nM到约800μM、约20nM到约700μM、约20nM到约600μM、约20nM到约500μM、约20nM到约400μM、约20nM到约300μM、约20nM到约200μM、约20nM到约100μM、约20nM到约90μM、约20nM到约80μM、约20nM到约70μM、约20nM到约60μM、约20nM到约50μM、约20nM到约40μM、约20nM到约30μM、约20nM到约20μM、约20nM到约10μM、约20nM到约5μM、约20nM到约4μM、约20nM到约2μM、约20nM到约1μM、约20nM到约900nM、约20nM到约800nM、约20nM到约700nM、约20nM到约600nM、约20nM到约500nM、约20nM到约400nM、约20nM到约300nM、约20nM到约200nM、约20nM到约100nM、约20nM到约90nM、约20nM到约80nM、约20nM到约70nM、约20nM到约60nM、约20nM到约50nM、约20nM到约40nM、约20nM到约30nM、约1μM到约1mM、约1μM到约900μM、约1μM到约800μM、约1μM到约700μM、约1μM到约600μM、约1μM到约500μM、约1μM到约400μM、约1μM到约300μM、约1μM到约200μM、约1μM到约100μM、约1μM到约90μM、约1μM到约80μM、约1μM到约70μM、约1μM到约60μM、约1μM到约50μM、约1μM到约40μM、约1μM到约30μM、约1μM到约20μM、约1μM到约10μM、约1μM到约5μM、约1μM到约4μM、约1μM到约3μM、约1μM到约2μM、约2μM到约1mM、约2μM到约900μM、约2μM到约800μM、约2μM到约700μM、约2μM到约600μM、约2μM到约500μM、约2μM到约400μM、约2μM到约300μM、约2μM到约200μM、约2μM到约100μM、约2μM到约90μM、约2μM到约80μM、约2μM到约70μM、约2μM到约60μM、约2μM到约50μM、约2μM到约40μM、约2μM到约30μM、约2μM到约20μM、约2μM到约10μM、约2μM到约5μM、约2μM到约4μM、约2μM到约3μM、约5μM到约1mM、约5μM到约900μM、约5μM到约800μM、约5μM到约700μM、约5μM到约600μM、约5μM到约500μM、约5μM到约400μM、约5μM到约300μM、约5μM到约200μM、约5μM到约100μM、约5μM到约90μM、约5μM到约80μM、约5μM到约70μM、约5μM到约60μM、约5μM到约50μM、约5μM到约40μM、约5μM到约30μM、约5μM到约20μM、约5μM到约10μM、约10μM到约1mM、约10μM到约900μM、约10μM到约800μM、约10μM到约700μM、约10μM到约600μM、约10μM到约500μM、约10μM到约400μM、约10μM到约300μM、约10μM到约200μM、约10μM到约100μM、约10μM到约90μM、约10μM到约80μM、约10μM到约70μM、约10μM到约60μM、约10μM到约50μM、约10μM到约40μM、约10μM到约30μM、约10μM到约20μM、约20μM到约1mM、约20μM到约900μM、约20μM到约800μM、约20μM到约700μM、约20μM到约600μM、约20μM到约500μM、约20μM到约400μM、约20μM到约300μM、约20μM到约200μM、约20μM到约100μM、约20μM到约90μM、约20μM到约80μM、约20μM到约70μM、约20μM到约60μM、约20μM到约50μM、约20μM到约40μM、约20μM到约30μM、约30μM到约1mM、约30μM到约900μM、约30μM到约800μM、约30μM到约700μM、约30μM到约600μM、约30μM到约500μM、约30μM到约400μM、约30μM到约300μM、约30μM到约200μM、约30μM到约100μM、约30μM到约90μM、约30μM到约80μM、约30μM到约70μM、约30μM到约60μM、约30μM到约50μM、约30μM到约40μM、约40μM到约1mM、约40μM到约900μM、约40μM到约800μM、约40μM到约700μM、约40μM到约600μM、约40μM到约500μM、约40μM到约400μM、约40μM到约300μM、约40μM到约200μM、约40μM到约100μM、约40μM到约90μM、约40μM到约80μM、约40μM到约70μM、约40μM到约60μM、约40μM到约50μM、约50μM到约1mM、约50μM到约900μM、约50μM到约800μM、约50μM到约700μM、约50μM到约600μM、约50μM到约500μM、约50μM到约400μM、约50μM到约300μM、约50μM到约200μM、约50μM到约100μM、约50μM到约90μM、约50μM到约80μM、约50μM到约70μM、约50μM到约60μM、约60μM到约1mM、约60μM到约900μM、约60μM到约800μM、约60μM到约700μM、约60μM到约600μM、约60μM到约500μM、约60μM到约400μM、约60μM到约300μM、约60μM到约200μM、约60μM到约100μM、约60μM到约90μM、约60μM到约80μM、约60μM到约70μM、约70μM到约1mM、约70μM到约900μM、约70μM到约800μM、约70μM到约700μM、约70μM到约600μM、约70μM到约500μM、约70μM到约400μM、约70μM到约300μM、约70μM到约200μM、约70μM到约100μM、约70μM到约90μM、约70μM到约80μM、约80μM到约1mM、约80μM到约900μM、约80μM到约800μM、约80μM到约700μM、约80μM到约600μM、约80μM到约500μM、约80μM到约400μM、约80μM到约300μM、约80μM到约200μM、约80μM到约100μM、约80μM到约90μM、约90μM到约1mM、约90μM到约900μM、约90μM到约800μM、约90μM到约700μM、约90μM到约600μM、约90μM到约500μM、约90μM到约400μM、约90μM到约300μM、约90μM到约200μM、约90μM到约100μM、约100μM到约1mM、约100μM到约900μM、约100μM到约800μM、约100μM到约700μM、约100μM到约600μM、约100μM到约500μM、约100μM到约400μM、约100μM到约300μM、约100μM到约200μM、约200μM到约1mM、约200μM到约900μM、约200μM到约800μM、约200μM到约700μM、约200μM到约600μM、约200μM到约500μM、约200μM到约400μM、约200μM到约300μM、约300μM到约1mM、约300μM到约900μM、约300μM到约800μM、约300μM到约700μM、约300μM到约600μM、约300μM到约500μM、约300μM到约400μM、约400μM到约1mM、约400μM到约900μM、约400μM到约800μM、约400μM到约700μM、约400μM到约600μM、约400μM到约500μM、约500μM到约1mM、约500μM到约900μM、约500μM到约800μM、约500μM到约700μM、约500μM到约600μM、约600μM到约1mM、约600μM到约900μM、约600μM到约800μM、约600μM到约700μM、约700μM到约1mM、约700μM到约900μM、约700μM到约800μM、约800μM到约1mM、约800μM到约900μM或约900μM到约1mM)。
本领域已知的多种不同方法可用于测定本文所述的任何抗原结合性蛋白构建体的KD值(例如，电泳迁移率变化测定法、过滤器结合测定法、表面等离子共振、生物分子结合动力学测定法、对抗原表达细胞的体外结合测定法等)。
在本文所述的任何ABPC的一些实施例中，ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC(例如，本文所述的任何示例性对照ABPC)的半衰期有所下降(可检测到的下降)(例如，下降至少1％、下降至少5％、下降至少10％、下降至少15％、下降至少20％、下降至少25％、下降至少30％、下降至少35％、下降至少40％、下降至少45％、下降至少50％、下降至少55％、下降至少60％、下降至少65％、下降至少70％、下降至少75％、下降至少80％、下降至少85％、下降至少90％、下降至少95％、或下降至少99％、或下降约1％到下降约99％、下降约1％到下降约95％、下降约1％到下降约90％、下降约1％到下降约85％、下降约1％到下降约80％、下降约1％到下降约75％、下降约1％到下降约70％、下降约1％到下降约65％、下降约1％到下降约60％、下降约1％到下降约55％、下降约1％到下降约50％、下降约1％到下降约45％、下降约1％到下降约40％、下降约1％到下降约35％、下降约1％到下降约30％、下降约1％到下降约25％、下降约1％到下降约20％、下降约1％到下降约15％、下降约1％到下降约10％、下降约1％到下降约5％、下降约5％到下降约99％、下降约5％到下降约95％、下降约5％到下降约90％、下降约5％到下降约85％、下降约5％到下降约80％、下降约5％到下降约75％、下降约5％到下降约70％、下降约5％到下降约65％、下降约5％到下降约60％、下降约5％到下降约55％、下降约5％到下降约50％、下降约5％到下降约45％、下降约5％到下降约40％、下降约5％到下降约35％、下降约5％到下降约30％、下降约5％到下降约25％、下降约5％到下降约20％、下降约5％到下降约15％、下降约5％到下降约10％、下降约10％到下降约99％、下降约10％到下降约95％、下降约10％到下降约90％、下降约10％到下降约85％、下降约10％到下降约80％、下降约10％到下降约75％、下降约10％到下降约70％、下降约10％到下降约65％、下降约10％到下降约60％、下降约10％到下降约55％、下降约10％到下降约50％、下降约10％到下降约45％、下降约10％到下降约40％、下降约10％到下降约35％、下降约10％到下降约30％、下降约10％到下降约25％、下降约10％到下降约20％、下降约10％到下降约15％、下降约15％到下降约99％、下降约15％到下降约95％、下降约15％到下降约90％、下降约15％到下降约85％、下降约15％到下降约80％、下降约15％到下降约75％、下降约15％到下降约70％、下降约15％到下降约65％、下降约15％到下降约60％、下降约15％到下降约55％、下降约15％到下降约50％、下降约15％到下降约45％、下降约15％到下降约40％、下降约15％到下降约35％、下降约15％到下降约30％、下降约15％到下降约25％、下降约15％到下降约20％、下降约20％到下降约99％、下降约20％到下降约95％、下降约20％到下降约90％、下降约20％到下降约85％、下降约20％到下降约80％、下降约20％到下降约75％、下降约20％到下降约70％、下降约20％到下降约65％、下降约20％到下降约60％、下降约20％到下降约55％、下降约20％到下降约50％、下降约20％到下降约45％、下降约20％到下降约40％、下降约20％到下降约35％、下降约20％到下降约30％、下降约20％到下降约25％、下降约25％到下降约99％、下降约25％到下降约95％、下降约25％到下降约90％、下降约25％到下降约85％、下降约25％到下降约80％、下降约25％到下降约75％、下降约25％到下降约70％、下降约25％到下降约65％、下降约25％到下降约60％、下降约25％到下降约55％、下降约25％到下降约50％、下降约25％到下降约45％、下降约25％到下降约40％、下降约25％到下降约35％、下降约25％到下降约30％、约30％到下降约99％、下降约30％到下降约95％、下降约30％到下降约90％、下降约30％到下降约85％、下降约30％到下降约80％、下降约30％到下降约75％、下降约30％到下降约70％、下降约30％到下降约65％、下降约30％到下降约60％、下降约30％到下降约55％、下降约30％到下降约50％、下降约30％到下降约45％、下降约30％到下降约40％、下降约30％到下降约35％、下降约35％到下降约99％、下降约35％到下降约95％、下降约35％到下降约90％、下降约35％到下降约85％、下降约35％到下降约80％、下降约35％到下降约75％、下降约35％到下降约70％、下降约35％到下降约65％、下降约35％到下降约60％、下降约35％到下降约55％、下降约35％到下降约50％、下降约35％到下降约45％、下降约35％到下降约40％、下降约40％到下降约99％、下降约40％到下降约95％、下降约40％到下降约90％、下降约40％到下降约85％、下降约40％到下降约80％、下降约40％到下降约75％、下降约40％到下降约70％、下降约40％到下降约65％、下降约40％到下降约60％、下降约40％到下降约55％、下降约40％到下降约50％、下降约40％到下降约45％、下降约45％到下降约99％、下降约45％到下降约95％、下降约45％到下降约90％、下降约45％到下降约85％、下降约45％到下降约80％、下降约45％到下降约75％、下降约45％到下降约70％、下降约45％到下降约65％、下降约45％到下降约60％、下降约45％到下降约55％、下降约45％到下降约50％、下降约50％到下降约99％、下降约50％到下降约95％、下降约50％到下降约90％、下降约50％到下降约85％、下降约50％到下降约80％、下降约50％到下降约75％、下降约50％到下降约70％、下降约50％到下降约65％、下降约50％到下降约60％、下降约50％到下降约55％、下降约55％到下降约99％、下降约55％到下降约95％、下降约55％到下降约90％、下降约55％到下降约85％、下降约55％到下降约80％、下降约55％到下降约75％、下降约55％到下降约70％、下降约55％到下降约65％、下降约55％到下降约60％、下降约60％到下降约99％、下降约60％到下降约95％、下降约60％到下降约90％、下降约60％到下降约85％、下降约60％到下降约80％、下降约60％到下降约75％、下降约60％到下降约70％、下降约60％到下降约65％、下降约65％到下降约99％、下降约65％到下降约95％、下降约65％到下降约90％、下降约65％到下降约85％、下降约65％到下降约80％、下降约65％到下降约75％、下降约65％到下降约70％、下降约70％到下降约99％、下降约70％到下降约95％、下降约70％到下降约90％、下降约70％到下降约85％、下降约70％到下降约80％、下降约70％到下降约75％、下降约75％到下降约99％、下降约75％到下降约95％、下降约75％到下降约90％、下降约75％到下降约85％、下降约75％到下降约80％、下降约80％到下降约99％、下降约80％到下降约95％、下降约80％到下降约90％、下降约80％到下降约85％、下降约85％到下降约99％、下降约85％到下降约95％、下降约85％到下降约90％、下降约90％到下降约99％、下降约90％到下降约95％或下降约95％到下降约99％)。
缀合
在一些实施例中，本文提供的ABPC可以与药物(例如，化学治疗药物、小分子)、毒素或放射性同位素缀合。药物、毒素和放射性同位素(例如，已知可用于治疗癌症)的非限制性实例是本领域已知的。
在一些实施例中，本文所述的任何ABPC的至少一种多肽经由可切割接头与毒素、放射性同位素或药物缀合。在一些实施例中，可切割接头包括蛋白酶切割位点。在一些实施例中，可切割接头一旦通过靶哺乳动物细胞转运至溶酶体或晚期核内体，就可在ABPC上切割。在一些实施例中，接头的切割在功能上活化药物或毒素。
在一些实施例中，本文所述的任何ABPC的至少一种多肽经由不可切割接头与毒素、放射性同位素或药物缀合。在一些实施例中，缀合的毒素、放射性同位素或药物在ABPC的溶酶体和/或晚期内体降解期间释放。
可切割接头的非限制性实例包含：腙接头、肽接头、二硫化物接头和硫醚接头。参见，例如，Carter等人，Cancer J.14(3)：154-169，2008；Sanderson等人，Clin.CancerRes.11(2Pt1)：843-852，2005；Chari等人，Acc.Chem.Res.41(1)：98-107，2008；Oflazoglu等人，Clin.Cancer Res.14(19)：6171-6180，2008；和Lu等人，Int.J.Mol.Sci.17(4)：561，2016。
不可切割接头的非限制性实例包含：马来酰亚胺烷烃接头和马来酰亚胺环己烷接头(MMC)(参见例如，McCombs等人，AAPS J.17(2)：339-351，2015中描述的那些)。
在一些实施例中，本文所述的任何ABPC对靶哺乳动物细胞有细胞毒性或细胞抑制性。
抗原结合性蛋白构建体在细胞中的表达
本文还提供了生成表达ABPC(例如，本文所述的任何ABPC)的重组细胞的方法，该方法包含：将编码ABPC的核酸引入细胞中以产生重组细胞；以及在足以ABPC表达的条件下培养该重组细胞。在一些实施例中，引入步骤包括将包括编码ABPC的核酸的表达载体引入细胞中以产生重组细胞。
本文所述的任何ABPC可以由任何细胞，例如真核细胞或原核细胞产生。如本文所用，术语“真核细胞”是指具有不同膜结合的细胞核的细胞。此类细胞可包括例如哺乳动物(例如，啮齿动物、非人灵长类动物或人)、昆虫、真菌或植物细胞。在一些实施例中，真核细胞是酵母细胞，诸如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)。在一些实施例中，真核细胞是高等真核生物细胞，诸如哺乳动物、禽类、植物或昆虫细胞。如本文所用，术语“原核细胞”是指没有不同膜结合的细胞核的细胞。在一些实施例中，原核细胞是细菌细胞。
培养细胞的方法是本领域熟知的。细胞可以在体外维持在有利于增殖、分化和生长的条件下。简言之，可以通过使细胞(例如，任何细胞)与包含支持细胞活力和生长的必需生长因子和补充剂的细胞培养基接触来培养细胞。
将核酸和表达载体引入细胞(例如，真核细胞)中的方法是本领域已知的。可用于将核酸引入细胞中的方法的非限制性实例包括脂质转染、转染、电穿孔、显微注射、磷酸钙转染、基于树状大分子的转染、阳离子型聚合物转染、细胞挤压、超声处理、光学转染、impalection、流体动力学递送、磁转染、病毒转导(例如，腺病毒和慢病毒转导)和纳米颗粒转染。
本文提供的方法进一步包括使用本领域熟知的技术(例如，硫酸铵沉淀、聚乙二醇沉淀、离子交换色谱法(阴离子或阳离子)、基于疏水相互作用的色谱法、金属亲和色谱法、配体亲和色谱法和尺寸排阻色谱法)从细胞(例如，真核细胞)中分离ABPC。
治疗方法
本文提供了治疗癌症的方法，所述癌症的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包含：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物中的任何药物组合物或本文所述的任何ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
本文还提供了减小受试者的肿瘤的体积的方法，其中所述肿瘤的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包含：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物中的任何药物组合物或本文所述的任何ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。在本文所述的任何方法的一些实施例中，至少一个(例如，1、2、3、4或5个)肿瘤(例如，实体瘤)或肿瘤位置(例如，转移位点)的体积与施用ABPC之前所述至少一个肿瘤(例如，实体瘤)的大小相比减小(例如，可检测地减小)(减小至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少8％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少22％、至少24％、至少26％、至少28％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)。
本文还提供了诱导受试者的癌细胞中的细胞死亡的方法，其中所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包含：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物中的任何药物组合物或本文所述的任何ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。在一些实施例中，所诱导的细胞死亡是坏死。在一些实施例中，所诱导的细胞死亡是凋亡。
在本文所述的任何方法的一些实施例中，所述癌症是原发性肿瘤。
在本文所述的任何方法的一些实施例中，所述癌症为转移。
在本文所述的任何方法的一些实施例中，所述癌症是非T细胞浸润肿瘤。在本文所述的任何方法的一些实施例中，所述癌症是T细胞浸润肿瘤。
本文提供了降低患有癌症的受试者发生转移的风险或降低所述受试者发生另外的转移的风险的方法，其中所述癌症的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包含：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物中的任何药物组合物或本文所述的任何ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。在一些实施例中，与患有类似癌症，但未施用治疗或施用不包括施用本文所述的任何ABPC的治疗的受试者的风险相比，发生转移的风险或发生另外的转移的风险降低(例如，可检测地降低)至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少8％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。
在本文所述的任何方法的一些实施例中，所述癌症是非T细胞浸润肿瘤。在本文所述的任何方法的一些实施例中，所述癌症是T细胞浸润肿瘤。在本文所述的任何方法的一些实施例中，细胞区室是内体/溶酶体途径的一部分。在本文所述的任何方法的一些实施例中，细胞区室是核内体。
术语“受试者”是指任何哺乳动物。在一些实施例中，受试者或“适合治疗的受试者”可以是犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、绵羊科动物、牛科动物、猪科动物、山羊科动物、灵长类动物，例如猿猴(例如，猴(例如，狨猴、狒狒)或类人猿(例如，大猩猩、黑猩猩、红毛猩猩或长臂猿)或人；或啮齿动物(例如，小鼠、豚鼠、仓鼠或大鼠)。在一些实施例中，受试者或“适合治疗的受试者”可以是非人哺乳动物，特别是可以采用常规用作证明在人(例如，鼠科动物、兔科动物、猪科动物、犬科动物或灵长类动物)中的治疗功效的模型的哺乳动物。
如本文所用，治疗包括降低患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的患者中癌症的一种或多种(例如，两种、三种、四种或五种)体征或症状的数量、频率或严重程度。例如，治疗可以在患有癌症的受试者中降低癌症进展，降低癌症的严重程度，或降低癌症复发的风险。
本文提供了抑制受试者(例如，本文所述的任何受试者)中的实体瘤生长的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的任何ABPC或本文所述的任何药物组合物(例如，与治疗之前受试者中的实体瘤的生长或接受不同治疗或未接受治疗的不同受试者中的类似实体瘤的生长相比)。
在本文所述的任何方法的一些实施例中，实体瘤的生长是实体瘤的初级生长。在本文所述的任何方法的一些实施例中，实体瘤的生长是实体瘤的复发性生长。在本文所述的任何方法的一些实施例中，实体瘤的生长是实体瘤的转移性生长。在一些实施例中，治疗引起受试者中的实体瘤的生长(例如，与治疗之前受试者中的实体瘤的生长或接受不同治疗或未接受治疗的不同受试者中的类似实体瘤的生长相比)下降约1％至下降约99％(或本文所述的该范围的任何子范围)。可以通过多种不同的成像方法，例如正电子发射断层扫描、X射线计算机断层扫描、计算机轴向断层扫描和磁共振成像来评估受试者中的实体瘤的生长。
本文还提供了降低鉴定为患有癌症(例如，本文所述的任何示例性癌症)的受试者中在一段时间内发生转移的风险或发生另外的转移的风险的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的任何蛋白质或本文所述的任何药物组合物(例如，与患有类似癌症且接受不同治疗或未接受治疗的受试者相比)。在本文所述的任何方法的一些实施例中，转移或另外的转移是向骨、淋巴结、脑、肺、肝、皮肤、胸壁(包括骨、软骨和软组织)、腹腔、对侧乳腺、软组织、肌肉、骨髓、卵巢、肾上腺和胰腺的一种或多种转移。
在本文所述的方法中的任何方法的一些实施例中，时间段为约1个月到约3年(例如，约1个月到约2.5年、约1个月到约2年、约2个月到约1.5年、约1个月到约1年、约1个月到约10个月、约1个月到约8个月、约1个月到约6个月、约1个月到约5个月、约1个月到约4个月、约1个月到约3个月、约1个月到约2个月、约2个月到约3年、约2个月到约2.5年、约2个月到约2年、约2个月到约1.5年、约2个月到约1年、约2个月到约10个月、约2个月到约8个月、约2个月到约6个月、约2个月到约5个月、约2个月到约4个月、约2个月到约3个月、约3个月到约3年、约3个月到约2.5年、约3个月到约2年、约3个月到约1.5年、约3个月到约1年、约3个月到约10个月、约3个月到约8个月、约3个月到约6个月、约3个月到约5个月、约3个月到约4个月、约4个月到约3年、约4个月到约2.5年、约4个月到约2年、约4个月到约1.5年、约4个月到约1年、约4个月到约10个月、约4个月到约8个月、约4个月到约6个月、约4个月到约5个月、约5个月到约3年、约5个月到约2.5年、约5个月到约2年、约5个月到约1.5年、约5个月到约1年、约5个月到约10个月、约5个月到约8个月、约5个月到约6个月、约6个月到约3年、约6个月到约2.5年、约6个月到约2年、约6个月到约1.5年、约6个月到约1年、约6个月到约10个月、约6个月到约8个月、约8个月到约3年、约8个月到约2.5年、约8个月到约2年、约8个月到约1.5年、约8个月到约1年、约8个月到约10个月、约10个月到约3年、约10个月到约2.5年、约10个月到约2年、约10个月到约1.5年、约10个月到约1年、约1年到约3年、约1年到约2.5年、约1年到约2年、约1年到约1.5年、约1.5年到约3年、约1.5年到约2.5年、约1.5年到约2年、约2年到约3年、约2年到约2.5年或约2.5年到约3年)。
在一些实施例中，例如与患有类似癌症，接受不同治疗或未接受治疗的受试者中的风险相比，鉴定为患有癌症的受试者中在一段时间内发生或发生另外的转移的风险降低约1％至约99％(例如，或本文所述的该范围的任何子范围)。
癌症的非限制性实例包含：急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、附件癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、脑肿瘤、胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、原发原因不明的癌、心脏肿瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、导管癌、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神经胶质瘤、纤维组织细胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、生殖细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、头颈癌、毛细胞白血病、肝细胞癌、组织细胞增多病、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、嘴唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、隐性原发性转移性鳞状颈部癌、牵涉NUT基因的中线呼吸道癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、鼻腔和鼻旁鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌样瘤、唾液腺癌、塞扎里综合征(Sezary syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、脊髓瘤、胃癌、T细胞淋巴瘤、畸胎瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和威尔姆斯瘤(Wilms′tumor)。癌症的其它实例是本领域已知的。
在一些实施例中，进一步向患者施用一种或多种附加治疗剂(例如，化学治疗剂、重组细胞因子或白细胞介素蛋白、激酶抑制剂和检查点抑制剂中的一种或多种)。在一些实施例中，所述一种或多种附加治疗剂在与本文所述的任何ABPC施用于患者大致相同的时间施用于患者。在一些实施例中，所述一种或多种附加治疗剂在本文所述的任何ABPC施用于患者之后施用于患者。在一些实施例中，所述一种或多种附加治疗剂在本文所述的任何ABPC施用于患者之前施用于患者。
在本文所述的任何方法的一些实施例中，癌症是实体癌(例如，乳腺癌、前列腺癌或非小细胞肺癌)。
组合物
本文还提供了包括本文所述的任何ABPC中的至少一种的组合物(例如，药物组合物)。在一些实施例中，所述组合物(例如，药物组合物)可以置于无菌小瓶或预装注射器中。
在一些实施例中，所述组合物(例如，药物组合物)配制用于不同的施用途径(例如，静脉内、皮下、肌内或肿瘤内)。在一些实施例中，所述组合物(例如，药物组合物)可以包括药学上可接受的载剂(例如，磷酸盐缓冲盐水)。本文所述的任何药物组合物的单次或多次施用可以根据例如：患者需要和耐受的剂量和频率给予受试者。药物组合物的剂量应提供足够量的ABPC以有效地治疗或改善病状、疾病或症状。
本文还提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文提供的任何组合物或药物组合物中的至少一种。
试剂盒
本文还提供了包括本文所述的任何ABPC、本文所述的任何组合物或本文所述的任何药物组合物的试剂盒。在一些实施例中，所述试剂盒可包括用于进行本文所述的任何方法的说明书。在一些实施例中，所述试剂盒可包括至少一个剂量的本文所述的任何组合物(例如，药物组合物)。在一些实施例中，所述试剂盒可提供用于施用本文所述的任何药物组合物的注射器。
蛋白构建体
还提供了蛋白构建体(PC)，其包含：第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述第一抗原结合结构域在约7.0到约8.0(或本文所述的此范围的任何子范围)的pH下的解离速率比在约4.0到约6.5(或本文所述的此范围的任何子范围)的pH下的解离速率快；和/或(b)所述第一抗原结合结构域在约7.0到约8.0(或此范围的任何子范围)的pH下的解离常数(KD)比在约4.0到约6.5的pH下的KD大。
本文还提供了包括本文所述的任何PC的药物组合物。本文还提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的任何PC。
改善抗原结合性蛋白构建体的pH依赖性的方法
本文还提供了改善抗原结合性蛋白构建体的pH依赖性的方法，所述方法包括提供包括抗原结合结构域的起始抗原结合性蛋白构建体，并将一个或多个组氨酸氨基酸取代引入所述起始抗原结合性蛋白构建体中的抗原结合结构域的一个或多个CDR中，其中所述方法引起具有以下一项或两项的抗原结合性蛋白构建体的生成：(a)与起始抗原结合性蛋白构建体相比，所述抗原结合结构域在约4.0至约6.5的pH下的解离速率与在约7.0至约8.0的pH下的解离速率的比率增加(例如，增加至少0.1倍至增加约100倍，或本文所述的该范围的任何子范围)，和(b)与起始抗原结合性蛋白构建体相比，所述抗原结合结构域在约4.0至约6.5的pH下的解离常数(KD)与在约7.0至约8.0的pH下的KD的比率增加(例如，增加至少0.1倍至增加约100倍，或本文所述的该范围的任何子范围)。
本发明在以下实施例中进一步描述，这些实施例不限制权利要求中所描述的本发明的范围。
实例
实例1.LRRC15结合因子的产生以及pH结合依赖性的工程化
使用两种方法产生对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC。在第一种方法中，将针对LRRC15的公开的单克隆抗体用作用于引入额外突变的起始模板，所述额外突变允许对与LRRC15的pH依赖性结合进行工程化和i)增强缀合的毒素的内溶酶体累积，以及ii)增强LRRC15再循环到细胞表面。第二种方法涉及通过抗体展示方法从天然文库或具有限定的CDR组成的文库中发现对LRRC15有特异性的新生ABPC，以及在被设计用于选择对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC的条件下进行筛选。在任一情况下，组氨酸残基在工程改造pH依赖性结合蛋白中都起重要作用。
由于组氨酸残基的pKa为6.0，因此在低于6.5的pH下组氨酸残基至少部分质子化。因此，如果抗原结合结构域中的组氨酸侧链参加与其抗原的静电结合相互作用，则其将开始在等于或低于6.5的pH下转变为带正电荷。基于抗原表位的相应电荷和与抗原表位的相互作用，这可减弱或增强在低于6.5的pH下相互作用的结合亲和力。因此，组氨酸向抗体或其它结合因子文库(例如，scFv文库)中的抗体互补决定区(CDR)中的系统引入，可以用于鉴定将影响抗原结合结构域与抗原在较低pH值下的相互作用的取代。因此第一种方法牵涉公开的单克隆抗体的可变区序列的组氨酸扫描，以鉴定pH依赖性变体。
多种LRRC15结合性单克隆抗体已在文献中描述，并且可以用作用于对pH依赖性结合进行工程化的模板，Purcell等人“LRRC15是抗体-药物缀合物的新间充质蛋白和基质靶点”，《癌症研究》78(14)：4059-4072(2018)。简言之，对于抗体序列的子集，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)“具有免疫学意义的蛋白质的序列(Sequences of Proteins ofImmunological Interest)”(DIANE出版公司(DIANE publishing)))和IMGT(Lefranc MP(1999)“IMGT对免疫球蛋白、T细胞受体和Ig样结构域的独特编号(The IMGT uniquenumbering for Immunoglobulins，T cell receptors and Ig-like domains)”《免疫学家(The Immunologist)》7，132-136)中描述的方法来鉴定每条链中的CDR，并且对于每个CDR，落入Kabat和IMGT CDR定义中的任一个或两个的残基被称为CDR残基。为了对pH依赖性序列变体进行工程化，用组氨酸系统性取代重链和/或轻链CDR内的单独氨基酸残基，一次一个。在起始CDR残基为组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。使用本领域已知的方法，通过将Expi293细胞与a)一个重链或轻链序列变体，和b)对应的起始ABPC(例如，起始LRRC15结合性单克隆抗体)轻链或重链共转染，生成在重链/轻链CDR中具有仅一个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达期之后，收集、定量细胞培养上清液，并且使用生物膜干涉技术(BLI)或本领域已知的其它方法评价变体的pH依赖性。简言之，将细胞培养上清液相对于50μg/mL的抗体表达水平归一化，并且捕获在抗人Fc传感器(Forte Bio)上。使用1×动力学缓冲液(福特生物科学公司(Forte Bio))建立基线，并且使传感器在pH 7.4的1×PBS中与100nM的LRRC15缔合300秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于pH 5.5或pH 7.4的1×PBS，持续300-500秒。检查起始ABPC抗体和每个相应抗体变体在pH 5.5和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.5下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.5下抗体变体本身和起始ABPC相比，在pH 7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择在pH 5.5下显示出解离增强或在pH 7.4下显示出解离减少或两者的变体以供进一步分析。还注意到，虽然一些组氨酸和丙氨酸突变消除了LRRC15结合，但其它突变则耐受，LRRC15结合动力学的变化很小(例如，KD或解离速率的变化小于1倍)或无变化。特别是因为组氨酸是大的带正电荷的氨基酸，这些无变化的组氨酸变体和丙氨酸变体以可耐受广泛突变并且产生具有不同序列但相似结合特性的抗体的位置而闻名，这是在其它方面并不明显的名称。选择用于进一步分析的变体以较大规模表达，并使用蛋白A亲和色谱法纯化。在pH 5.5和pH 7.4下使用Biacore(GE Healthcare)测量纯化的起始ABPC和变体抗体的结合动力学(kon和koff)。抗体解离速率的比率(在pH 7.4下的koff除以在pH 5.5下的koff)也用作pH依赖性结合的定量评估；类似地，在pH 5.5和pH 7.4下按照koff除以kon来计算解离常数KD，并且抗体解离常数的比率(在pH 7.4下的KD除以在pH 5.5下的KD)也用作pH依赖性的定量评估。选择解离速率小于起始ABPC的解离速率和/或解离常数比率小于起始ABPC的解离常数比率的抗体用于组合取代的进一步评估。也可以组合有利的组氨酸和/或丙氨酸氨基酸位置以增强pH依赖性；这可以通过例如组合性或合理地组合给定重链或轻链上单独改善pH依赖性的组氨酸和/或丙氨酸取代来完成，例如通过组合性或合理地组合经修饰的重链和轻链，使得两条链上都存在组氨酸和/或丙氨酸取代，或其组合。使用本文所述的方法和方案或本领域已知的其它方法和方案，生成并测试/分析此类组合变体的差异性pH依赖性。选择具有最低解离速率比率和/或解离常数比率的抗体变体作为候选物以供进一步分析(下文被称为“对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC”)。
用于选择对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC的第二种方法涉及筛选文库以鉴定对LRRC15有特异性的新生pH依赖性ABPC或可以用作如本文所述的用于对pH依赖性结合进行工程化的模板的ABPC。可以使用两种类型的文库以进行这些选择：原初噬菌体/酵母展示抗体文库(例如Fab、scFv、VHH、VL或本领域已知的其它文库)或其中CDR已突变以表达氨基酸残基的子集的噬菌体/酵母展示文库。使用本领域已知的方法，针对可溶性重组LRRC15胞外结构域筛选文库，对在pH 5.0下弱结合(例如，从珠粒洗脱)且在pH 7.4下强结合(例如，与珠结合)的变体进行正向选择。进行三轮选择。使用ELISA，针对与人LRRC15以及食蟹猴LRRC15和小鼠LRRC15的结合或通过流式细胞分析中的平均荧光强度筛选最后一轮结合因子。如果期望具有食蟹猴或鼠交叉反应性的更多结合因子，则相反可以对食蟹猴LRRC15或鼠LRRC15进行最后一轮选择。将选定的结合蛋白亚克隆到哺乳动物表达载体中，并且在Expi293细胞中表达为完全IgG蛋白或Fc融合物。如本文所述进行BLI分析以选择pH依赖性结合因子变体并使用Biacore确认。
实例2.体外证明在暴露于对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC之后相较于对LRRC15有特异性的对照ABPC与LRRC15的pH依赖性结合、LRRC15的pH依赖性释放、LRRC15+细胞中增强的内溶酶体递送以及LRRC15+细胞中增加的LRRC15抗原密度.
如本文所讨论的，对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC表现出在酸性pH(例如，pH 5.0、pH 5.5)下LRRC15结合下降，但在较高pH(例如，pH 7.4)下结合增强的期望性质，所述期望性质增强了所述经pH工程化的ABPC在生理条件下在内溶酶体中的累积。
与细胞上的LRRC15的pH依赖性结合
为了证明对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC在中性pH下与细胞表面LRRC15结合，进行了细胞表面结合测定。将一组为LRRC15+的人细胞组装(例如，ATCC：U118-MG目录号HTB-15，ATCC：PANC-1目录号CRL-1469，ATCC：RPMI-7951目录号HTB-66)。鉴定和量化给定细胞系的基因表达(例如，LRRC15)的方法是本领域已知的并且包含例如查阅癌细胞系百科全书(Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE；https://Portals.broadinstitute.org/ccle)以确定给定基因在肿瘤细胞系中的表达水平和/或突变状态)、rtPCR、微阵列或RNA-Seq分析或用本领域已知的抗体(例如，重组抗LRRC15抗体，abcam目录号ab150376，克隆EPR8188(2)；Hi-AffiTM重组兔抗LRRC15单克隆抗体，创新生物实验室(Creative Biolabs)目录号MOR-2090，LRRC15的克隆号DS2090AB)进行细胞染色。将细胞以每孔大约5-10,000个接种在150μL pH7.4培养基中并在37℃下以1pM到1μM的几个剂量(例如，两倍连续稀释)与以下抗体之一一起温育5分钟：对LRRC15有特异性的已知对照ABPC(例如，抗体、沙马妥单抗、hu139.10、huAD208.4.1、huAD208.12.1、1-13C3或1-19G12)、对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC、适当的阴性同种型对照mAb(例如，Biolegend经纯化的人IgG1同种型对照重组抗体，目录号403501)。在开始实验之前，使用本领域已知的方法验证所有抗体的结合性质。5分钟温育之后，将细胞用4％甲醛固定(在室温下20分钟)并与适当的荧光团标记的第二抗体(例如，ThermoFisher小鼠抗人IgG1 Fc第二抗体Alexa Fluor 488，目录号A-10631)一起温育，持续60分钟。用一系列PBS洗涤液洗涤未结合的试剂，并且使用共聚焦显微术对细胞板进行成像。在对图像进行分析时，可以在与对LRRC15有特异性的已知对照ABPC以及对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC结合的细胞的表面上观察到显著荧光，但对于同种型阴性对照可以观察到很少的表面结合。为了分离pH对表面结合的影响，将同一实验重复两次，其中第一抗体温育在连续降低的pH(例如，pH 6.5和5.5和5.0)下发生。对所得共聚焦显微术图像的分析可以显示出除了同种型阴性对照之外，在与所测试的所有mAb结合的细胞的表面上有显著荧光，并且对于对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC，这种荧光随着pH降低而降低。可替代地，使用本领域已知的方法通过流式细胞术分析细胞的平均荧光强度。通过本领域已知的非线性回归方法(例如，斯卡查德作图(Scatchard plot))确定在所分析的抗体的中性pH下细胞上的解离常数KD。总的来说，结果可以显示，pH工程化过程引起对LRRC15有特异性的在其结合性质方面为pH依赖性的经pH工程化的ABPC的产生，并且相较于更具酸性的pH，所述ABPC在中性pH下更有效地结合。评估对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC的pH依赖性的其它方法是本领域已知的，并且包含例如使用流式细胞术以测量ABPC表面结合。
细胞上的LRRC15的pH依赖性释放
为了证明对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC能够在中性pH下结合之后在低pH下释放LRRC15，使用本领域已知的方法(例如，GeraN.(2012)《公共科学图书馆：综合(PLoS ONE)》7(11)：e48928中大致描述的)进行以上所述的细胞表面结合测定的变体。简言之，收获适当的LRRC15+细胞系(传代数少于25)，并且将其以每孔50,000个细胞铺板在U形底96孔微型板中。测试三个条件：在pH 7.4下结合和二次染色，在pH 5.0下结合和二次染色和在pH 7.4下结合，接着在pH 5.0下释放30分钟并且在pH 7.4下二次染色。测试对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC以及对LRRC15有特异性的对照ABPC两者。根据所测试的条件，在pH 7.4或5.0下，用200μL的FACS缓冲液(1×含3％胎牛血清的PBS)洗涤细胞两次。将纯化的蛋白质样品稀释到适当pH的FACS缓冲液中并添加到细胞中，并使其在冰上结合一小时。在用一抗温育之后，如前将pH 7.4和pH 5.0条件洗涤两次，然后将100μl二次大鼠抗人Fc AF488(BioLegend 410706)或其它适当抗体(1∶50稀释)或抗Myc-Tag小鼠mAb-AF488(Cell Signaling Technologies 2279S)(1∶50稀释)添加在适当pH的FACS缓冲液中，并且在冰上温育30分钟。将pH 5.0释放条件用pH 7.4的FACS缓冲液洗涤两次，然后重悬于100μl的pH 5.0的FACS缓冲液中，并且在冰上温育30分钟，接着如针对其它条件所述的那样在pH7.4的FACS缓冲液中进行二次染色。如前将板洗涤两次并且重悬于在适当FACS缓冲液中的1％多聚甲醛中，以使它们固定用于流式细胞术分析。在流式细胞仪(Accuri C6，BDBiosciences)上对所有条件进行读数。作为FL1信号(作为平均荧光强度)相对于单独的二次染色的转变观察到结合。在对数据进行分析时，可以确定对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC以及对LRRC15有特异性的对照ABPC两者在中性pH下与LRRC15+细胞的表面有效结合，但是对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC在pH 5.0下结合不良；类似地，可以确定对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC在pH 7.4下有效结合，但然后在pH 5.0下释放/不结合LRRC15。
相较于对LRRC15有特异性的对照ABPC(pHrodo)增强的对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC在LRRC15+细胞中的内溶酶体递送
为了验证和证明对LRRC15有特异性的ABPC实现了在细胞摄取后的内溶酶体定位，使用本领域已知的方法(例如，Mahmutefendic等人，《国际生物化学与细胞生物学杂志(Int.J.Biochem.Cell Bio.)》，2011)进行内化测定。简言之，如本文所述，使用本领域已知的方法组装一组高度表达LRRC15的人细胞。将细胞铺板，用PBS洗涤三次，并在37℃下于中性pH的培养基中温育60分钟，培养基中添加了浓度为每毫升2微克的对LRRC15有特异性的已知对照ABPC(例如，如本文所述)、对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC和适当的阴性同种型对照mAb(例如，如本文所述)。在细胞子集中，使用本领域已知的方法进行抗体内化和内体定位的验证；例如，将细胞在如本文所述的4％甲醛中固定，使用TWEEN 20或本领域已知的其它方法渗透化(Jamur MC等人(2010)Permeabilization of cell membranes，Methods Mol Biol.588：63-6)，另外用内体标志物，例如荧光RAB11抗体(RAB11抗体，AlexaFluor 488，3H18L5，ABfinityTM兔单克隆抗体)染色，用适当的荧光标记的抗人第二抗体(例如，如本文所述)染色，并且如本文所述，使用共聚焦荧光显微镜术进行成像。对共聚焦图像的分析可以用于显示对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC以及对LRRC15有特异性的对照ABPC两者均被内化并在内溶酶体中累积。
为了证明对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC实现了相对于对LRRC15有特异性的对照ABPC的增强的内溶酶体累积，使用对LRRC15有特异性的已知对照ABPC(例如，如本文所述的)以及对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC两者进行基于pHrodo的内化测定。该测定利用pHrodoTM iFL(P36014，ThermoFisher)，一种荧光随着pH降低而增加，使其在中性pH下细胞外部的荧光水平低于其在内溶酶体的酸性pH环境内部的荧光水平的染料。简言之，将适当的LRRC15+细胞系(少于25次传代)悬浮在其推荐的培养基中(例如，通过细胞库或细胞库数据库ATCC、DSMZ或ExPASy Cellosaurus)，并以2,000,000个细胞/mL，每孔1mL的密度铺板在24孔板中。在将细胞保持在冰上的同时，将1mL的2×pHrodo iFL标记的抗体(根据制造商的说明书制备)添加到每个孔中，将孔移取/混合五次，并且将板在冰上在避光环境中温育45分钟。还将相同但单独的板在冰上温育，冰意指为非内化阴性对照。在这样温育后，将实验板移动到37℃培养箱，将阴性对照板保持在冰上以减缓或阻断内化，并且在指定时间点取样以产生内化时间过程。将样品置于U形底96孔板中，并且通过添加200μL/孔的冰冷FACS缓冲液淬灭内化。将板以2000xg旋转2分钟，重悬于200μL冰冷FACS缓冲液中，再次旋转，并再次重悬于FACS缓冲液中。最后，将样品上样到流式细胞仪中，使用与pHrodo iFL红色染料的激励和发射最大值一致的激励波长和发射波长(分别为566nm和590nm)读出细胞pHrodo荧光。在完成流式细胞术实验和对数据的分析后，可以观察到，用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC处理的细胞具有相对于对LRRC15有特异性的已知对照ABPC更高的pHrodo iFL信号，这表明对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC实现了相对于对LRRC15有特异性的对照ABPC增强的内溶酶体累积。
可替代地，为了证明对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC实现了相对于对LRRC15有特异性的对照ABPC增强的内溶酶体累积，进行上述实验的变型。将LRRC15+细胞铺板，用PBS洗涤三次并且在37℃下于中性pH的培养基中温育60分钟，培养基中添加了浓度为2μg/mL的对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC或对LRRC15有特异性的对照ABPC。温育后，将细胞用PBS洗涤三次，固定并渗透化，并用一组适当选择的结合晚期内体标志物以及溶酶体的抗体(例如，RAB7和LAMP1；Cell Signaling Technology，内体标志物抗体取样试剂盒#12666；AbCam，抗LAMP2抗体[GL2A7]，ab13524)染色。在第一抗体染色之后，将细胞用荧光标记的第二抗体(例如，山羊抗人IgG(H&L)第二抗体(Alexa Fluor 647)目录号A-21445和Abcam山羊抗兔IgG H&L(Alexa Fluor 488)目录号ab150077)的适当混合物染色，使用共聚焦荧光显微术成像，并且对来自LRRC15特异性抗体和核内体标志物的信号的共同定位区域进行可视化和量化。在对数据进行分析时，可以揭示，相较于用对LRRC15有特异性的对照ABPC处理的孔，用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC处理的孔中的内溶酶体和LRRC15特异性抗体信号的共同定位增加，并且由此可以证明对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC实现了相对于对LRRC15有特异性的对照ABPC增强的内溶酶体累积。
在暴露于对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC之后相较于对LRRC15有特异性的对照ABPC在LRRC15+细胞中增加的LRRC15抗原密度
为了证明用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC对细胞进行处理不引起暴露于对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC的细胞的表面上的LRRC15的水平的可检测到的降低，或所述处理引起暴露于对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC的细胞的表面上的LRRC15的水平的降低相对于对LRRC15有特异性的对照ABPC较少，使用流式细胞术进行了抗原密度研究。简言之，在100μL培养基中，将4.0×10^5个表达LRRC15的细胞按孔铺板在96孔板中。用滴度为1pM到1μM的：i)对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC，ii)对LRRC15有特异性的第一对照ABPC，iii)适当同种型对照以及iv)未经处理的对照对细胞进行处理。将细胞在37℃下温育2小时，此时将所有细胞用200nM对LRRC15有特异性的荧光团标记的第二对照ABPC(例如，如本文所述)在4℃下温育30分钟，所述第二对照ABPC具有与对LRRC15有特异性的第一对照ABPC或对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC不同的表位(如通过例如关于细胞的竞争性结合研究所确定的)。在这30分钟温育之后，使用例如流式细胞术，使用本领域的普通技术人员已知的方法读出所有细胞的平均荧光强度(MFI)。并行地，使用可商购的量化试剂盒(例如，BD Biosciences PE藻红蛋白荧光定量试剂盒，目录号340495)生成可以用于对经处理的细胞的表面上的LRRC15随MFI而变化的存在进行量化的定量标准曲线；所述定量标准曲线通过遵循制造商的说明书而产生。确定细胞表面上的LRRC15的绝对数的其它方法是本领域已知的并且包含例如使用放射性同位素标记的试剂。在对数据进行分析时，可以揭示在至少一个抗体浓度下，用对LRRC15有特异性的对照ABPC处理的细胞经历其表面上的LRRC15的水平的降低，而用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC处理的细胞经历相对于同种型对照和未经处理的对照两者显著更小的降低或完全无降低。
实例3.对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC和对照ABPC与细胞毒性药物缀合
制备抗原结合性蛋白构建体缀合物(ADC)，所述ADC包括通过缬氨酸-瓜氨酸(vc)接头(下文被称为LRRC15-IgG-DC)与一甲基澳瑞他汀E(MMAE)连接的本文所述的LRRC15结合性IgG(下文被称为LRRC15-IgG)。抗原结合性蛋白构建体与vcMMAE的缀合开始于LRRC15-IgG的部分减少随后是与马来酰亚胺基己酰基-Val-Cit-PABC-MMAE(vcMMAE)反应。通过添加TCEP(TCEP∶mAb 的摩尔当量为2∶1)随后在0℃下过夜温育使LRRC15-IgG(20mg/mL)部分减少。然后将还原反应物温热至20℃。为了缀合所有硫醇，添加vcMMAE达到1∶15的最终vcMMAE∶还原Cys摩尔比。缀合反应在10％v/v的DMSO的存在下进行并且使其在20℃下进行60分钟。
在缀合反应之后，添加过量的游离N(乙酰基)-半胱氨酸(2个当量相对于vcMMAE电荷)以淬灭未反应的vcMMAE以生成Cys-Val-Cit-MMAE加合物。允许Cys淬灭反应在20℃下进行大约30分钟。如下纯化Cys淬灭反应混合物。上述缀合方法还可用于将马来酰亚胺己酰基一甲基澳瑞他汀F(mcMMAF)缀合至抗原结合性蛋白构建体。
使用分批纯化方法对LRRC15-IgG-DC进行纯化。用适量的经水洗涤的Bu-HIC树脂(ToyoPearl；Tosoh Biosciences)处理反应混合物，即向混合物中添加七个重量的树脂。将树脂/反应混合物搅拌适当时间，并且通过分析疏水相互作用色谱法监测药物缀合物产物的去除，并通过粗聚丙烯过滤器过滤，并且用两个床体积的缓冲液(0.28M氯化钠、7mM磷酸钾，pH 7)洗涤。将合并的滤液和冲洗液合并并且通过HIC HPLC分析产物概况。合并的滤液和冲洗液用10倍透析体积的15nM组氨酸缓冲液通过超滤/渗滤(UF/DF)进行缓冲液交换到15mM组氨酸(pH 6)中。
可以使用类似方案将如SG3249和SGD-1910等DNA毒素与LRRC15-IgG缀合(参见Tiberghien AC等人(2016)“Tesirine(临床抗体)-药物缀合物吡咯并苯并二氮杂二聚体有效荷载的设计和合成(Design and Synthesis of Tesirine，a Clinical Antibody-DrugConjugate Pyrrolobenzodiazepine Dimer Payload)”，《ACS药物化学快报(ACS Med ChemLett)》7：983-987)。简言之，对于SG3249，将LRRC15-IgG(15mg，100纳摩尔)稀释到13.5mL含有10mM硼酸钠pH 8.4、2.5mM EDTA和1.11mg/mL最终抗体浓度的还原缓冲液中。添加10mMTCEP溶液(1.5摩尔当量/抗体，150纳摩尔，15微升)，并将还原混合物在+37℃下于培养箱中加热1.5小时。在冷却至室温后，作为DMSO溶液(5摩尔当量/抗体，500纳摩尔，于1.5mL DMSO中)添加SG3249。将溶液在室温下混合1.25小时，然后通过添加N-乙酰半胱氨酸(1微摩尔，100微升，10mM)猝灭缀合，并使用装满了Superdex 200 PG的GE Healthcare HiLoadTM 26/600柱注入到AKTATM Pure FPLC中，并用2.6mL/min无菌过滤的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗脱。将对应于LRRC15-IgG-DC单体峰的级分池化，使用15mL Amicon Ultracell 50KDa MWCO旋转过滤器浓缩，分析并进行无菌过滤。在Shimadzu Prominence系统上使用PhenomenexAeris 3.6 u XB-C18 150×2.1mm柱，用一定梯度的水和乙腈洗脱，在280nm和330nm下对LRRC15-IgG-DC还原样品(SG3249特异性)进行的UHPLC分析可以显示出轻链和重链的混合物与几个SG3249分子附接，这与每个抗体1个到4个SG3249分子的药物/抗体比率(DAR)一致。在Shimadzu Prominence系统上使用Phenomenex Yarra 3 u SEC-3000 300mm×4.60mm柱，用含有200mM磷酸钾pH 6.95、250mM氯化钾和10％异丙醇(v/v)的经无菌过滤的SEC缓冲液洗脱，在280nm下对LRRC15-IgG-DC样品进行的UHPLC分析可以显示出单体纯度超过90％，未检测到杂质。UHPLC SEC分析允许确定大于30％的最终LRRC15-IgG-DC产率。
可替代地，经由赖氨酸残基将毒素缀合至抗体的方法是本领域已知的(例如，参见Catcott KC等人(2016)Microscale screening of antibody libraries asmaytansinoid antibody-drug conjugates，MAbs 8：513-23)。另外，与上文类似的方法可用于将药物和毒素经二硫键缀合至非IgG形式，诸如Vh-Fc。
实例4.证明在LRRC15+细胞中相较于对LRRC15有特异性的对照ABPC ADC对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC ADC的增强的细胞毒性
对一组表达多种抗原密度(例如，本文所述)的LRRC15+细胞系和使用本文所述的方法选择的LRRC15-细胞系(例如，ATCC：HCT116目录号CLL-247EMT)，以及任选地，表达转基因LRRC15的细胞，例如用LRRC15使用本领域已知的方法转染的HEK293细胞(例如，Expi293TM表达系统试剂盒ThermoFisher目录号：A14635)，单独评价对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC(例如，经pH工程化的LRRC15-IgG-DC)和对LRRC15有特异性的对照ABPC ADC(例如，对照ABPC LRRC15-IgG-DC)两者的细胞毒活性。出于验证的目的，在使用之前，使用本领域已知的方法，例如qPCR、流式细胞术、mRNA RPKM，和使用本领域已知的抗LRRC15抗体(例如，本文所述)进行抗体染色，接着使用荧光显微术、免疫组织化学法、流式细胞术、ELISA或本领域已知的其它方法进行染色可视化，测试所有细胞系的LRRC15的表达。为了评价化合物的细胞毒性，将细胞以大约10-40,000个/孔接种在150微升培养基中，然后在测定开始时用1pM至1μM分级剂量的化合物处理，一式四份。在添加测试化合物后进行细胞毒性测定96小时。在温育的最后4至6小时期间，向每个孔中添加五十微升的刃天青染料，以评估培养结束时的活细胞。使用分别535nm和590nm的激发波长和发射波长通过荧光光谱法确定染料减少。对于分析，将经处理的细胞的刃天青减少程度与未处理的对照细胞的程度进行比较，并且确定细胞毒性百分比。可替代地，使用WST-8试剂盒根据制造商的说明书(例如，DojindoMolecular Technologies目录号CCK-8)测量细胞毒性。使用本领域已知的曲线拟合方法计算观察到半最大杀时的浓度IC50。在对数据进行分析时，可以确定对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC ADC和对照ABPC ADC对一种或多种LRRC15+细胞系有显著细胞毒性，但对LRRC15-细胞具有较低毒性。还可以确定，对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC相较于对LRRC15有特异性的对照ABPC ADC对一种或多种LRRC15+细胞系更具细胞毒性，这是因为：a)其在一种或多种浓度下显示出更大的杀伤深度，或者b)其显示出更低的IC50，或者c)其显示出在中性pH下在细胞上的解离常数KD(如本文所述)除以其在那些相同细胞上的IC50的更大比率。
另外，可以在二次ADC测定中测量对LRRC15有特异性的ABPC的细胞毒活性。二次ADC测定是本领域已知的(例如，Moradec目录号αHFc-NC-MMAF和目录号αHFc-CL-MMAE，以及相关制造商的说明书)。简言之，除了用对LRRC15有特异性的ADC取代对LRRC15有特异性的ABPC之外，如前一段落中那样进行测定，并且为了评价化合物的细胞毒性，将细胞以每孔大约10-40,000个接种在150微升培养基中，然后在测定开始时用1pM到1μM分级剂量的对LRRC15有特异性的ABPC进行处理(培养基中的最终浓度，已经与培养基中100nM最终浓度的Moradec目录号αHFc-NC-MMAF二次ADC试剂预混合并且在将混合物添加到培养基之前，在37℃下预温育30分钟)，一式四份。
通过采用以下方案的细胞增殖测定，另外测量对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC和对LRRC15缀合物有特异性的对照ABPC ADC，以及对LRRC15有特异性的ABPC在二次ADC测定中的细胞毒性(普洛麦格公司(Promega Corp.)《技术简报(Technical Bulletin)TB288；Mendoza等人，《癌症研究》62：5485-5488，2002)：
1.将100微升含有约104个细胞(例如，本文所述的LRRC15+细胞)的细胞培养物于培养基中的等分试样沉积在96孔不透明有壁的板的每个孔中。
2.制备含有培养基且不含细胞的对照孔。
3.将对LRRC15有特异性的ADC以1pM-1uM的浓度范围添加到实验孔中并温育1-5天。可替代地，在二次ADC测定中，将100nM二次ADC试剂(培养基中的最终浓度，Moradec目录号αHFc-NC-MMAF)和1pM-1uM(培养基中的最终浓度)浓度范围的对LRRC15有特异性的ABPC预混合并且在37℃下预温育30分钟，然后将混合物添加到培养基中，并且温育1-5天。
4.将板平衡至室温大约30分钟。
5.添加与每孔中存在的细胞培养基体积相等的体积的CellTiter-Glo试剂。
6.将内容物在轨道振荡器上混合2分钟以诱导细胞裂解。
7.将板在室温下温育10分钟以稳定发光信号。
8.将发光作为RLU＝相对发光单位在图中记录和报告。
实例5.证明在LRRC15+细胞中相较于对LRRC15有特异性的对照ABPC ADC对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC ADC的增强的毒素释出
对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC(例如，经pH工程化的LRRC15-IgG-DC)也可以展示出相较于对LRRC15有特异性的对照ABPC ADC(例如，对照ABPC LRRC15-IgG-DC)在LRRC15+细胞中增加的毒素释出。在用如本文所述的对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC ADC和对照ABPC ADC对LRRC15+细胞进行处理之后，使用LC-MS/MS方法来对经处理的LRRC15+细胞中未缀合(即，释出的)MMAE进行定量(Singh，A.P.和Shah，D.K.《药物代谢与处置(Drug Metabolism and Disposition)》45.11(2017)：1120-1132)。使用具有电喷射间期和三重四极质谱仪的LC-MS/MS系统。对于MMAE的检测，使用XBridge BEH Amide柱(Waters，Milford，MA)，其流动相A为水(含5mM甲酸铵和0.1％甲酸)而流动相B为95：5乙腈/水(其中0.1％甲酸和1mM甲酸铵)，使用在40℃下流速为0.25mL/分钟的梯度。色谱运行的总持续时间为12分钟，其中监测两次MRM扫描(718.5/686.5和718.5/152.1amu)。将氘代(d8)MMAE(MCE MedChem Express，Monmouth Junction，NJ)用作内标。首先，通过将每种药物标准品的峰面积除以内标获得的峰面积来推导出用于定量生物样品中未缀合的MMAE的方程。然后根据标准品浓度绘制所得峰面积比，并使用线性回归将数据点拟合为曲线。将三个QC样品包括在标准曲线的低、中和高范围中，以评估所开发的标准曲线的预测能力。然后使用获得的标准曲线推断生物样品中MMAE的观测浓度。为了测量MMAE浓度，将经过处理的细胞样品沉淀并在新鲜培养基中重构至25万个细胞/100μL的最终浓度。用d8-MMAE(1ng/mL)对样品进行加标，然后通过添加2倍体积的冰冷甲醇进行细胞裂解，接着在-20℃下冻融循环45分钟。通过在4℃下以13,000rpm将样品离心15分钟，接着收集上清液，获得最终细胞裂解产物。对于标准品和QC样品的制备，在类似于上面提到的细胞裂解的程序之前，用已知浓度的MMAE和内标(d8-MMAE)对新鲜细胞悬浮液(25万个/100μl)进行加标。然后将所得细胞裂解物蒸发并重组在流动相B中，然后注射到LC-MS/MS中。观察到未缀合的MMAE在用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC处理的LRRC15+细胞的裂解物中的浓度比在用对LRRC15有特异性的对照ABPC ADC处理的LRRC15+细胞中的浓度大。
对于微管蛋白抑制性毒素，还通过监测细胞活力和细胞周期阶段评估了毒素释出。将约2.0×10^5个LRRC15+细胞铺板在96孔平底板中并用如本文所述的对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC ADC和对照ABPC ADC进行处理。处理后，将细胞转移到96圆底板中，并且将板以400rcf离心2分钟以倾析上清液。用活/死eFluor 660对倾析的细胞染色。然后将细胞离心并用FACS缓冲液(含2％FBS的PBS)洗涤，之后用BD CycletestTM Plus DNA试剂盒(目录号340242)分析细胞周期分布。简言之，将细胞重悬于76ul溶液A中并在室温下温育10分钟。然后添加61μL溶液B，并且将细胞在室温下再温育10分钟。最后，添加61μL冷溶液C，并且将细胞再次在室温下温育10分钟。在最后一个温育步骤之后立即通过流式细胞术(不洗涤)以10μL/秒的流速分析细胞。在暴露于对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC的情况下可以观察到相较于对LRRC15有特异性的对照ABPCADC增加的G2/M期阻滞。
对于损伤DNA的毒素(例如，吡咯并苯二氮卓或“PBD”)，通过测量磷酸化组蛋白H2AX(γH2AX)来评估DNA损伤。H2AX通常响应于DNA双链断裂而磷酸化；然而，由于用DNA交联毒素诸如PBD或顺铂处理也可以观察到γH2AX水平增加(Huang，X.等人2004，CytometryPart A 58A，99-110)。将LRRC15+细胞用如本文所述的对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC ADC和对照ABPC ADC进行处理。处理后，用PBS冲洗细胞，然后在0℃下在PBS中的1％无甲醇甲醛(Polysciences，Warrington，PA)中悬浮固定15分钟。在-20℃下将细胞重悬于70％乙醇中至少2小时。然后将细胞在PBS中洗涤两次并且悬浮于在1％(w/v)的BSA(Sigma)的PBS溶液中的0.2％Triton X-100(Sigma)中30分钟以阻抑非特异性抗体结合。将细胞再次离心(200g，5分钟)并且将细胞沉淀悬浮于100μL含有1∶800稀释的抗组蛋白γH2AX多克隆抗体(Trevigen，Gaithersburg，MD)的1％BSA中。然后将细胞在4℃下温育过夜，用PBS洗涤两次，并且于室温下在黑暗中重悬于100μL的1∶30稀释的FITC缀合的猪抗兔免疫球蛋白的F(ab′)2片段(DAKO，Carpinteria，CA)中30分钟。然后在室温下将细胞用溶解在含有100μg/mL无DNA酶的RNA酶A(Sigma)的PBS中的5μg/mL的PI(Molecular Probes，Eugene，OR)复染20分钟。使用本领域已知的方法，使用流式细胞术测量FITCγH2AX信号和PI复染剂的细胞荧光。当将处于细胞周期的同一阶段内的细胞进行比较(基于DNA含量)时，可以观察到经处理的LRRC15+细胞具有相对于未经处理的LRRC15+细胞(其充当基线)增加的FITCγH2AX信号。此外，可以观察到用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC处理的LRRC15+细胞具有相较于用对LRRC15有特异性的对照ABPC ADC处理的细胞超过基线的γH2AX水平的更大增加。除γH2AX测定法外，DNA交联可以用Comet测定法更直接地评估(Chandna，S.(2004)Cytometry 61A，127-133)。
另外，如本文所公开的，可以使用本实施例中的方法，不直接缀合，通过进行二次ADC测定，而不使用一次缀合ADC来测定经pH工程化的ABPC和对照ABPC。
实例6.证明对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC相较于对LRRC15有特异性的对照ABPC下降的半衰期
本发明所描述的对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC的令人惊讶的方面之一可以是其促进ABPC与LRRC15在核内体或溶酶体内的解离增加从而导致血清半衰期相对于对LRRC15有特异性的对照ABPC或对LRRC15无特异性的ABPC有所下降的能力。这种下降的血清半衰期是由对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC由于其在与LRRC15结合时增强的细胞内化而从循环中清除的频率的增强引起的，所述细胞内化随时间推移可以通过未结合的对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC的血清浓度的下降而观察到。为了证明这些性质，使用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC和对LRRC15有特异性的对照ABPC，使用本领域已知的方法(例如，Gupta，P.等人(2016)，《单克隆抗体(mAbs)》，8：5，991-997)进行在小鼠和/或猴体内的一系列动物研究。简言之，为了进行小鼠研究，通过尾静脉向两组异种移植有LRRC15+细胞系(例如，本文所述)的NOD SCID小鼠(例如杰克逊实验室(Jackson Labs)NOD.CB17-Prkdcscid/J储存号：001303)施用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC或对LRRC15有特异性的对照ABPC的单次静脉内团注(例如，5mg/kg)。异种移植的小鼠通过使100-500万个LRRC15+细胞在体外生长并且皮下接种到小鼠右侧制备。肿瘤在300mm3时大小匹配。肿瘤的长度(L)和宽度(W)的测量经由电子卡尺进行并且根据以下公式计算体积：V＝L×W^2/2。在以下时间点中的每个时间点经由眶后放血从每组收集血样：15分钟、30分钟、1小时、8小时、24小时和3天、7天、10天、14天、17天、21天和28天。对样品进行加工以收集血清，并且使用ELISA或本领域已知的其它方法(例如，PAC测定法或MAC测定法；Fischer，S.K.等人(2012)，mAbs，4：5，623-631，利用例如抗人Fc抗体Jackson ImmunoResearch Labs，目录号109-006-006)来定量抗体浓度。根据时间推移绘制对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC和对LRRC15有特异性的对照ABPC的抗体浓度。在对数据进行分析时，可以观察到，对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC具有相对于对LRRC15有特异性的对照ABPC显著更短的血清半衰期，由此证明了对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC的pH依赖性能够促进相对于与同一抗原结合但在其pH依赖性方面不同的其它相似结合因子(例如，对LRRC15有特异性的对照ABPC)在核内体或溶酶体内增强的解离。如果对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC和对照ABPC与LRRC15的小鼠同源物具有交叉反应性，则可以用非异种移植的小鼠重复类似实验。
任选地，如果对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC和对照ABPC与LRRC15的食蟹猴同源物具有交叉反应性，则可以对猴(例如食蟹猴)进行类似实验。向相等数量的雄性猴和雌性猴(例如，每种n＝1-2)以例如1mg/kg的剂量，通过隐静脉注射施用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC和对LRRC15有特异性的对照ABPC的团注。可替代地，跨由几只猴构成的组施用几个不同剂量的LRRC15结合蛋白。以类似于上述那些的间隔通过外周静脉或股静脉收集血液样品，并且使用本领域已知的方法(例如，ELISA)分析对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC或对LRRC15有特异性的对照ABPC的存在。在对数据进行分析时，可以观察到，对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC具有相对于对LRRC15有特异性的对照ABPC显著更短的血清半衰期，由此证明了对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC能够促进相对于与同一抗原结合但在其pH依赖性方面不同的其它相似结合因子(例如，对LRRC15有特异性的对照ABPC)在核内体或溶酶体内增强的解离。在一些情况下，这种效应仅在某些剂量中观察到，而在其它情况下，跨剂量观察到这种效应。
另外，可以使用以上方法，通过用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC和对照ABPC取代对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC ADC和对照ABPC ADC(即，研究如本文所述与药物或毒素缀合之后的ABPC)来评估对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC ADC和对照ABPCADC的半衰期。
实例7.对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC相对于对LRRC15有特异性的对照ABPC ADC在小鼠异种移植模型中增加的效力
对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC针对LRRC15+肿瘤的增强的抗肿瘤活性可以在LRRC15+细胞的皮下异种移植模型中得到证明。对于实验，使100-500万个LRRC15+细胞在体外生长并且每只小鼠皮下接种到雌性免疫缺陷型(例如，SCID-Beige或NOD scid)小鼠的右侧中。肿瘤在100-200mm3时大小匹配，并且经腹膜内(IP)给药(每～4-7天1剂，总共～2-6剂)。肿瘤的长度(L)和宽度(W)的测量经由电子卡尺进行并且根据以下公式计算体积：V＝L×W^2/2。通过尾静脉施用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC或对LRRC15有特异性的对照ABPC ADC的团注(例如，5mg/kg)。在施用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC的情况下，肿瘤生长抑制(TGI)和肿瘤生长延迟(TGD)以及存活率相较于以同一方案施用对LRRC15有特异性的对照ABPC ADC得到显著改善。
任选地，在处死动物中确定肿瘤细胞向各组织的扩散。根据Schneider，T.等人，Clin.Exp.Metas.19(2002)571-582测量转移。简言之，收获组织并且通过实时PCR定量人Alu序列。通过实时PCR定量的较高人DNA水平对应于较高转移水平。相较于以同一方案用对LRRC15有特异性的对照ABPC ADC治疗的小鼠，人Alu序列的水平(与肿瘤细胞侵入到次级组织相关)在用对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC治疗的动物体内显著较低，这对应于转移减少。可替代地，在LRRC15+患者来源的异种移植模型(例如，可从查尔斯河实验室公司(Charles River Laboratories)获得)中可以显示出对LRRC15有特异性的经pH工程化的ADC的增强的抗肿瘤活性。
实例8.产生经pH工程化的双特异性LRRC15双特异性ABPC和证明相较于对照双特异性ABPC的示例性性质
为了产生具有改良的毒性和内化性质的对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC，构建了与LRRC15上的两个不同表位结合的双特异性抗体。本领域已知，双互补位抗体可以显示出增加的抗原依赖性内化，因此可用于诸如抗体-药物缀合物的应用(例如，参见Li等人(2016)A Biparatopic HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate Induces TumorRegression in Primary Models Refractory to or Ineligible for HER2-TargetedTherapy，Cancer Cell 29：117-29)。简言之，使用来自各自与LRRC15上的不与另一表位重叠的不同表位结合的两种不同的对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC的轻链/重链对组装对LRRC15有特异性的经pH工程化的LRRC15×LRRC15双特异性、双互补位ABPC。例如，使用本文所述的方法或本领域的普通技术人员已知的其它方法，发现一组与非重叠性表位结合的对LRRC15有特异性的经pH工程化的ABPC。简言之，基于结合因子与LRRC15上基本上不同的表位结合来选择两种结合因子，如通过例如Abdiche YN等人(2009)“探索使用Octet，ProteOn和Biacore生物传感器的阻断试验(Exploring blocking assays using Octet，ProteOn，and Biacore biosensors)”，《分析生物化学(Anal Biochem)》386：172-80中的结合竞争测定确定的。可替代地，简言之，如本文所述，将用对LRRC15有特异性的第一ABPC转染的细胞的细胞培养上清液相对于50μg/mL的抗体表达水平归一化，并且捕获在抗人Fc传感器(福特生物科学公司)上。使用1×动力学缓冲液(福特生物科学公司)建立基线，并且使传感器与50nM含LRRC15的1×PBS(已经混合并且在37℃下与对LRRC15有特异性的第二ABPC转染上清液或对LRRC15有特异性的第一ABPC转染上清液预温育30分钟，两种转染上清液都相对于50ug/mL归一化)在pH 7.4下缔合300秒以生成缔合曲线。如果存在对LRRC15有特异性的第二ABPC时的缔合速率显著比存在对LRRC15有特异性的第一ABPC时的缔合速率快(如通过仪器软件计算的，或如通过缔合水平随时间推移升高所看到的)，则对LRRC15有特异性的第二ABPC被视为与LRRC15的非重叠性表位结合。任选地，针对与表达LRRC15的细胞上的表位结合时的内化性质对每种抗体进行筛选，并且选择良好内化抗体。用于确定存在于细胞表面上的分子的内化速率的测定法是本领域已知的。参见，例如，Wiley等人(1991)J.Biol.Chem.266：11083-11094；及Sorkin和Duex(2010)Curr.Protoc.CellBiol.Chapter，Unit-15.14；Vainshtein等人(2015)Pharm Res.32：286-299。一经选择，为两条臂合成具有用于重链和轻链配对的工程化突变的重链和轻链构建体(Spiess等人，“Alternative molecular formats and therapeutic applications of bispecificantibodies，”2015)。对LRRC15有特异性的双特异性ABPC通过对应重链和轻链质粒在例如Expi293细胞中的共表达产生。收获细胞培养上清液并经受蛋白质A纯化。通过如离子交换色谱法、疏水相互作用色谱法和混合模式色谱法等额外纯化步骤将对LRRC15有特异性的异源二聚化ABPC与同源二聚化物种分离。将经纯化的对LRRC15有特异性的经pH工程化的LRRC15×LRRC15双特异性、双互补位ABPC通过质谱法表征以确认同源二聚化物种的纯度和不存在，并且通过尺寸排阻色谱法表征以确认单体抗原结合性蛋白构建体物种的存在。对于产物抗体，通过Biacore分析确认与LRRC15的结合。双特异性抗体产生的其它方法是本领域已知的，并且也可以用于产生双特异性抗体，例如本文所述的对LRRC15有特异性的LRRC15×LRRC15双特异性、双互补位ABPC(例如，Labrijn等人(2014)“用于产生稳定的双特异性IgG1的受控Fab组交换(Controlled Fab-arm exchange for the generation ofstable bispecific IgG1)”《自然-实验室指南(Nature Protocols)》9：2450-2463，访问http://www.nature.com/nprot/joumal/v9/n10/abs/nprot.2014.169.html)，如对本领域的普通技术人员将显而易见的。可替代地，代替对LRRC15有特异性的LRRC15×LRRC15ABPC，可以使用对本领域的技术人员显而易见的类似方法构建对LRRC15有特异性的经pH工程化的LRRC15×结合因子ABPC，其中结合因子是本领域已公开的或使用像本文的那些方法或本领域已知的那些方法(例如，基于展示或基于免疫的方法)的方法发现的任何抗体。
接下来，可以使用本文所述的方法证明对LRRC15有特异性的经pH工程化的LRRC15×LRRC15 ABPC的示例性性质，其中适当的对照为对LRRC15有特异性的对照ABPC单特异性或双特异性ABPC。简言之，可以示出相较于对照，对LRRC15有特异性的经pH工程化的LRRC15×LRRC15 ABPC：a)以pH依赖性方式与细胞结合，例如，在中性pH下结合但在酸性pH下不结合；并且b)以pH依赖性方式从细胞中释放，例如在中性pH下结合并且在酸性pH下释放；并且c)显示出在LRRC15+细胞中增强的内溶酶体累积；并且d)显示出在暴露于LRRC15+细胞之后增加的LRRC15抗原密度；并且e)当与毒素缀合时，显示出对LRRC15+细胞增加的细胞毒性；并且f)当与毒素缀合时，显示出在与LRRC15+细胞一起温育时增加的毒素释出；并且g)显示出在暴露于相关动物模型中的LRRC15抗原时降低的半衰期；并且h)当与毒素缀合时，显示出在LRRC15+细胞的小鼠异种移植模型中增加的功效。类似地，可以使用本文所述的方法证明对LRRC15有特异性的经pH工程化的LRRC15×结合因子ABPC的示例性性质，其中适当的对照为对LRRC15有特异性的对照ABPC LRRC15×结合因子双特异性ABPC。
实例9.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15-binding单克隆抗体已在文献中描述，并且可用作用于工程化pH依赖性结合的模板(Purcell等人，LRRC15是抗体-药物缀合物的新型间充质蛋白和基质靶标，Cancer Res.，78(14)：4059-4072(2018))。选择沙马妥单抗(重链SEQ ID NO：1、轻链SEQ IDNO：2)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANE publishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering forImmunoglobulins，T cell receptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定重链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，用组氨酸系统性取代重链CDR内的单独氨基酸残基，一次一个(MYT0964-MYT1003)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种重链序列变体和b)相应的起始ABPC轻链共转染来生成重链CDR中仅有一个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析定量(图1)，并且在Octet RED 384仪器上使用生物膜干涉技术(BLI)评价该变体的pH依赖性。简言之，将5μL细胞培养上清液稀释到195μL 1×PBST pH 7.4中。这导致16.4μg/mL的高浓度、3.1μg/mL的低浓度和9.6μg/mL的平均浓度。然后将所得经稀释的上清液捕获在抗人Fc传感器(福特生物科学公司)上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM的含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，AbsoluteAntibody Pr00374，批号T1931B03)的1×PBST pH 7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于1×PBST pH 7.4，持续180秒。在整个单独条件下，使用1×PBST pH 5.4重复基线、缔合和解离。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择如图2所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH 7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的重链变体以供进一步分析(例如，MYT0971、MYT0972、MYT0974、MYT0976、MYT0981、MYT0983、MYT0994、MYT0996、MYT0997、MYT1001、MYT1002、MYT1003)。还注意到，虽然一些组氨酸和丙氨酸突变消除了LRRC15结合(例如，MYT0973、MYT0991、MYT0993、MYT0995、MYT0998、MYT0999、MYT1000)，但其它突变耐受，LRRC15结合动力学(例如，MYT0964、MYT0965、MYT0966、MYT0967、MYT0968、MYT0969、MYT0970、MYT0975、MYT0977、MYT0978、MYT0979、MYT0980、MYT0982、MYT0984、MYT0985、MYT0986、MYT0987、MYT0988、MYT0989、MYT0990)具有很少变化(例如，解离常数KD或解离速率变化小于1倍)或无变化。
特别是因为组氨酸是大的带正电荷的氨基酸，这些无变化的变体以重链中可耐受广泛突变并且产生具有不同序列但相似结合特性的抗体的位置而闻名，这是在其它方面并不明显的名称。
通过使用本领域已知的方法转染细胞产生先前参考的绝对抗体抗原。在允许充分蛋白质表达之后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE(图43)色谱法的分析进行量化，并且通过序贯蛋白A亲和色谱法、阳离子交换色谱法和尺寸排阻色谱法进行纯化。绝对抗体抗原为LRRC15的双特异性Fc融合蛋白，其中一条链含有杵臼小鼠Fc区，而第二条链为与LRCC15融合从而产生具有与小鼠Fc融合的一价LRRC15的总体抗原的互补杵臼小鼠Fc区。
实例10.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15-binding单克隆抗体已在文献中描述，并且可用作用于工程化pH依赖性结合的模板(Purcell等人，LRRC15是抗体-药物缀合物的新型间充质蛋白和基质靶标，Cancer Res.，78(14)：4059-4072(2018))。选择沙马妥单抗(重链SEQ ID NO：1、轻链SEQ IDNO：2)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANE publishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering forImmunoglobulins，T cell receptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定轻链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，用组氨酸系统性取代轻链CDR内的单独氨基酸残基，一次一个(MYT2726-MYT2752)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种轻链序列变体和b)相应的起始ABPC重链共转染来生成轻链CDR中仅有一个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天之后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析(图4)进行量化，并且使用生物层干涉测量术(BLI)在Octet RED 96e仪器上评价所述变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH 7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH 7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。然后将稀释的上清液捕获在抗人Fc传感器(Fore Bio)上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mMNaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM的含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，Absolute Antibody Pr00374，批号T1931B03)的1×PBST pH 7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于pH 7.4的1×PBST，持续300-600秒。在单独的条件下，使用pH 5.4的1×PBST重复基线、缔合和解离。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH5.4下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择如图5所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH 7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的轻链变体以供进一步分析(例如，MYT2734、MYT2736、MYT2737、MYT2738、MYT2744、MYT2745、MYT2747、MYT2748、MYT2749和MYT2751)。还注意到，虽然一些组氨酸和丙氨酸突变消除了LRRC15结合(例如，MYT2746)，但其它突变耐受，LRRC15结合动力学(例如，MYT2726、MYT2727、MYT2728、MYT2729、MYT2730、MYT2731、MYT2732、MYT2733、MYT2735、MYT2739、MYT2740、MYT2741、MYT2742、MYT2743、MYT2750和MYT2752)具有很少变化(例如，解离常数KD或解离速率变化小于1倍)或无变化。
特别是因为组氨酸是大的带正电荷的氨基酸，这些无变化的组氨变体以轻链中可耐受广泛突变并且产生具有不同序列但相似结合特性的抗体的位置而闻名，这是在其它方面并不明显的名称。
实例11.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15-binding单克隆抗体已在文献中描述，并且可用作用于工程化pH依赖性结合的模板(Purcell等人，LRRC15是抗体-药物缀合物的新型间充质蛋白和基质靶标，Cancer Res.，78(14)：4059-4072(2018))。选择沙马妥单抗(重链SEQ ID NO：1、轻链SEQ IDNO：2)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANE publishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering forImmunoglobulins，T cell receptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定重链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，将先前已在实例9中选择用于进一步分析的重链CDR内的单独氨基酸突变系统性组合，一次两个或更多个(MYT2722-MYT2725)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种重链组合序列变体和b)相应的起始ABPC轻链共转染来生成重链CDR中有两个或更多个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析定量(图7)，并且在Octet RED 96e仪器上使用生物膜干涉技术(BLI)评价该变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH 7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。然后将稀释的上清液捕获在抗人Fc传感器(ForteBio)上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM的含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，AbsoluteAntibody Pr00374，批号T1931803)的1×PBST pH 7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于pH 7.4的1×PBST，持续300-600秒。在单独的条件下，使用pH 5.4的1×PBST重复基线、缔合和解离。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择如图8所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH 7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的重链组合变体以供进一步分析(例如，MYT2722、MYT2723、MYT2724和MYT2725)。
实例12.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15结合性单克隆抗体已在文献中描述，并且可以用作用于对pH依赖性结合进行工程化的模板(Gish K等人“抗huLRRC15抗体药物缀合物和其使用方法”，美国专利10,195,209 B2(2019))。选择hu139.10(重链SEQ ID NO：84、轻链SEQ ID NO：85)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANE publishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering for Immunoglobulins，T cellreceptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定重链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，用组氨酸系统性取代重链CDR内的单独氨基酸残基，一次一个(MYT3253-MYT3292)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种重链序列变体和b)相应的起始ABPC轻链共转染来生成重链CDR中仅有一个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天之后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析(图10)进行量化，并且使用生物层干涉测量术(BLI)在Octet RED e96仪器上评价所述变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH 7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH 7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM的含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，Absolute Antibody Pr00374，批号T1931B03)的1×PBSTpH7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于1×PBST pH 7.4，持续300秒。在整个单独条件下，使用1×PBST pH 5.4重复基线、缔合和解离。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择如图11所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH 7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的重链变体以供进一步分析(例如，MYT3254、MYT3256、MYT3259、MYT3262、MYT3263、MYT3267、MYT3271、MYT3281、MYT3282、MYT3283、MYT3285、MYT3287和MYT3288)。还注意到，虽然一些组氨酸和丙氨酸突变消除了LRRC15结合(例如，MYT3284)，但其它突变耐受，LRRC15结合动力学(例如，MYT3253、MYT3255、MYT3257、MYT3258、MYT3264、MYT3268、MYT3270、MYT3272、MYT3273、MYT3274、MYT3275、MYT3276、MYT3277、MYT3278和MYT3292)具有很少变化(例如，解离常数KD或解离速率变化小于1倍)或无变化。
特别是因为组氨酸是大的带正电荷的氨基酸，这些无变化的变体以重链中可耐受广泛突变并且产生具有不同序列但相似结合特性的抗体的位置而闻名，这是在其它方面并不明显的名称。
实例13.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15结合性单克隆抗体已在文献中描述，并且可以用作用于对pH依赖性结合进行工程化的模板(Gish K等人“抗huLRRC15抗体药物缀合物和其使用方法”，美国专利10,195,209 B2(2019))。选择hu139.10(重链SEQ ID NO：84、轻链SEQ ID NO：85)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANE publishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering for Immunoglobulins，T cellreceptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定轻链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，用组氨酸系统性取代轻链CDR内的单独氨基酸残基，一次一个(MYT3293-MYT3324)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种轻链序列变体和b)相应的起始ABPC重链共转染来生成轻链CDR中仅有一个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天之后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析(图13)进行量化，并且使用生物层干涉测量术(BLI)在Octet RED 96e仪器上评价所述变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH 7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH 7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。然后将稀释的上清液捕获在抗人Fc传感器(Forte Bio)上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM的含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，Absolute Antibody Pr00374，批号T1931B03)的1×PBST pH 7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于pH 7.4的1×PBST，持续300-600秒。在单独的条件下，使用pH 5.4的1×PBST重复基线、缔合和解离。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择如图14所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH 7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的轻链变体以供进一步分析(例如，MYT3298、MYT3300、MYT3301、MYT3303、MYT3305、MYT3306、MYT3307、MYT3309、MYT3310、MYT3314、MYT3315、MYT3317、MYT3318、MYT3319和MYT3322)。还注意到，一些组氨酸和丙氨酸突变耐受，LRRC15结合动力学(例如，MYT3293、MYT3294、MYT3295、MYT3296、MYT3297、MYT3299、MYT3302、MYT3304、MYT3308、MYT3311、MYT3312、MYT3313、MYT3316、MYT3320、MYT3321和MYT3324)具有很少变化(例如，解离常数KD或解离速率变化小于1倍)或无变化。
特别是因为组氨酸是大的带正电荷的氨基酸，这些无变化的组氨变体以轻链中可耐受广泛突变并且产生具有不同序列但相似结合特性的抗体的位置而闻名，这是在其它方面并不明显的名称。
实例14.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15结合性单克隆抗体已在文献中描述，并且可以用作用于对pH依赖性结合进行工程化的模板(Gish K等人“抗huLRRC15抗体药物缀合物和其使用方法”，美国专利10,195,209 B2(2019))。选择hu139.10(重链SEQ ID NO：84、轻链SEQ ID NO：85)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANE publishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering for Immunoglobulins，T cellreceptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定重链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，将先前已在实例12中选择用于进一步分析的重链CDR内的单独氨基酸突变系统性组合，一次两个或更多个(MYT4161-MYT4164)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种重链组合序列变体和b)相应的起始ABPC轻链共转染来生成重链CDR中有两个或更多个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天之后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析(图16)进行量化，并且使用生物层干涉测量术(BLI)在Octet RED 96e仪器上评价所述变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH 7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。然后将稀释的上清液捕获在抗人Fc传感器(Forte Bio)上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM的含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，Absolute Antibody Pr00374，批号T1931B03)的1×PBST pH 7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于pH 7.4的1×PBST，持续300-600秒。在单独的条件下，使用pH 5.4的1×PBST重复基线、缔合和解离。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择如图17所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH 7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的重链组合变体以供进一步分析(例如，MYT4163)。
实例15.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15结合性单克隆抗体已在文献中描述，并且可以用作用于对pH依赖性结合进行工程化的模板(Gish K等人“抗huLRRC15抗体药物缀合物和其使用方法”，美国专利10,195,209 B2(2019))。选择hu139.10(重链SEQ ID NO：84、轻链SEQ ID NO：85)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANE publishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering for Immunoglobulins，T cellreceptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定轻链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，将先前已在实例13中选择用于进一步分析的轻链CDR内的单独氨基酸突变系统性组合，一次两个或更多个(MYT4165-MYT4174)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种轻链组合序列变体和b)相应的起始ABPC重链共转染来生成轻链CDR中有两个或更多个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天之后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析(图19)进行量化，并且使用生物层干涉测量术(BLI)在Octet RED 96e仪器上评价所述变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH 7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。然后将稀释的上清液捕获在抗人Fc传感器(Forte Bio)上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，Absolute Antibody Pr00374，批号T1931B03)的1×PBST pH7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于pH 7.4的1×PBST，持续300-600秒。在单独的条件下，使用pH 5.4的1×PBST重复基线、缔合和解离。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(例如，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(例如，koff值更低)。选择如图20所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH 7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的轻链组合变体以供进一步分析(例如，MYT4166、MYT4167、MYT4168、MYT4169、MYT4170、MYT4171、MYT4172、MYT4173和MYT4174)。
实例16.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15结合性单克隆抗体已在文献中描述，并且可以用作用于对pH依赖性结合进行工程化的模板(Gish K等人“抗huLRRC15抗体药物缀合物和其使用方法”，美国专利10,195,209 B2(2019))。选择huAD208.4.1(重链SEQ ID NO：178、轻链SEQ ID NO：179)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANEpublishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering forImmunoglobulins，T cell receptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定重链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，用组氨酸系统性取代重链CDR内的单独氨基酸残基，一次一个(MYT3326-MYT3367)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种重链序列变体和b)相应的起始ABPC轻链共转染来生成重链CDR中仅有一个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析定量(图22)，并且在Octet RED 96e仪器上使用生物膜干涉技术(BLI)评价该变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH 7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH 7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM的含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，Absolute Antibody Pr00374，批号T1931B03)的1×PBST pH 7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于1×PBST pH 7.4，持续300秒。在整个单独条件下，使用1×PBST pH 5.4重复基线、缔合和解离。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择如图23所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH 7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的重链变体以供进一步分析(例如，MYT3336、MYT3341、MYT3345、MYT3346和MYT3365)。还注意到，一些组氨酸和丙氨酸突变耐受，LRRC15结合动力学(例如，MYT3326、MYT3327、MYT3328、MYT3329、MYT3330、MYT3331、MYT3332、MYT3333、MYT3334、MYT3335、MYT3337、MYT3338、MYT3339、MYT3340、MYT3342、MYT3343、MYT3344、MYT3347、MYT3348、MYT3349、MYT3350、MYT3351、MYT3352、MYT3353、MYT3354、MYT3355、MYT3356、MYT3357、MYT3358、MYT3359、MYT3360、MYT3361、MYT3362和MYT3364)具有很少变化(例如，解离常数KD或解离速率变化小于1倍)或无变化。
特别是因为组氨酸是大的带正电荷的氨基酸，这些无变化的变体以重链中可耐受广泛突变并且产生具有不同序列但相似结合特性的抗体的位置而闻名，这是在其它方面并不明显的名称。
实例17.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15结合性单克隆抗体已在文献中描述，并且可以用作用于对pH依赖性结合进行工程化的模板(Gish K等人“抗huLRRC15抗体药物缀合物和其使用方法”，美国专利10,195,209 B2(2019))。选择huAD208.4.1(重链SEQ ID NO：178、轻链SEQ ID NO：179)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANEpublishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering forImmunoglobulins，T cell receptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定轻链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，用组氨酸系统性取代轻链CDR内的单独氨基酸残基，一次一个(MYT3369-MYT3398)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种轻链序列变体和b)相应的起始ABPC重链共转染来生成轻链CDR中仅有一个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析定量(图25)，并且在Octet RED 96e仪器上使用生物膜干涉技术(BLI)评价该变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH 7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH 7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。然后将稀释的上清液捕获在抗人Fc传感器(Forte Bio)上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM的含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，Absolute Antibody Pr00374，批号T1931803)的1×PBST pH 7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于pH 7.4的1×PBST，持续300-600秒。在单独的条件下，使用pH 5.4的1×PBST重复基线、缔合和解离。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择如图26所示的显示出在pH5.4下解离增强或在pH7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的轻链变体以供进一步分析(例如、MYT3370、MYT3371、MYT3373、MYT3374、MYT3376、MYT3381、MYT3382、MYT3387、MYT3389、MYT3392、MYT3393、MYT3394和MYT3398)。还注意到，一些组氨酸和丙氨酸突变耐受，LRRC15结合动力学(例如，MYT3369、MYT3372、MYT3375、MYT3377、MYT3378、MYT3379、MYT3380、MYT3383、MYT3384、MYT3385、MYT3386、MYT3388、MYT3390、MYT3391、MYT3395、MYT3396和MYT3397)具有很少变化(例如，解离常数KD或解离速率变化小于1倍)或无变化。
特别是因为组氨酸是大的带正电荷的氨基酸，这些无变化的组氨变体以轻链中可耐受广泛突变并且产生具有不同序列但相似结合特性的抗体的位置而闻名，这是在其它方面并不明显的名称。
实例18.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15结合性单克隆抗体已在文献中描述，并且可以用作用于对pH依赖性结合进行工程化的模板(Gish K等人“抗huLRRC15抗体药物缀合物和其使用方法”，美国专利10,195,209 B2(2019))。选择huAD208.4.1(重链SEQ ID NO：178、轻链SEQ ID NO：179)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANEpublishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering forImmunoglobulins，T cell receptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定重链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，将先前已在实例16中选择用于进一步分析的重链CDR内的单独氨基酸突变系统性组合，一次两个或更多个(MYT4385-MYT4388)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种重链组合序列变体和b)相应的起始ABPC轻链共转染来生成重链CDR中有两个或更多个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析定量(图28)，并且在Octet RED96e仪器上使用生物膜干涉技术(BLI)评价该变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH 7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。然后将稀释的上清液捕获在抗人Fc传感器(ForeBio)上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM的含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，AbsoluteAntibody Pr00374，批号T1931B03)的1×PBST pH 7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于pH 7.4的1×PBST，持续300-600秒。在单独的条件下，使用pH 5.4的1×PBST重复基线、缔合和解离。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择如图29所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH 7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的重链组合变体以供进一步分析(例如，MYT4385、MYT4386、MYT4387、MYT4388)。
实例19.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15结合性单克隆抗体已在文献中描述，并且可以用作用于对pH依赖性结合进行工程化的模板(Gish K等人“抗huLRRC15抗体药物缀合物和其使用方法”，美国专利10,195,209 B2(2019))。选择huAD208.4.1(重链SEQ ID NO：178、轻链SEQ ID NO：179)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANEpublishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering forImmunoglobulins，T cell receptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定轻链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，将先前已在实例17中选择用于进一步分析的轻链CDR内的单独氨基酸突变系统性组合，一次两个或更多个(MYT4390-MYT4399)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种轻链组合序列变体和b)相应的起始ABPC重链共转染来生成轻链CDR中有两个或更多个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天之后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析(图31)进行量化，并且使用生物层干涉测量术(BLI)在Octet RED 96e仪器上评价所述变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH 7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH 7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。然后将稀释的上清液捕获在抗人Fc传感器(Forte Bio)上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH7.4建立基线，并且使传感器与50nM含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，Absolute Antibody Pr00374，批号T1931B03)的1×PBST pH 7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于pH 7.4的1×PBST，持续300-600秒。在单独的条件下，使用pH 5.4的1×PBST重复基线、缔合和解离。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(例如，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(例如，koff值更低)。选择如图32所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的轻链组合变体以供进一步分析(例如，MYT4391、MYT4392、MYT4396、MYT4397、MYT4398和MYT4399)。
实例20.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15结合性单克隆抗体已在文献中描述，并且可以用作用于对pH依赖性结合进行工程化的模板(Gish K等人“抗huLRRC15抗体药物缀合物和其使用方法”，美国专利10,195,209 B2(2019))。选择huAD208.12.1(重链SEQ ID NO：272、轻链SEQ ID NO：273)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANEpublishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering forImmunoglobulins，T cell receptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定重链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，用组氨酸系统性取代重链CDR内的单独氨基酸残基，一次一个(MYT4090-MYT4133)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种重链序列变体和b)相应的起始ABPC轻链共转染来生成重链CDR中仅有一个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天之后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析(图34)进行量化，并且使用生物层干涉测量术(BLI)在Octet RED 96e仪器上评价所述变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH 7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH 7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM的含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，Absolute Antibody Pr00374，批号T1931B03)的1×PBST pH 7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于1×PBST pH 7.4或pH 5.4，持续300-600秒。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择如图35所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH 7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的重链变体以供进一步分析(例如，MYT4091、MYT4094、MYT4096、MYT4115、MYT4116、MYT4121和MYT4131)。还注意到，虽然一些组氨酸和丙氨酸突变消除了LRRC15结合(例如，MYT4102、MYT4103、MYT4120、MYT4122、MYT4123、MYT4125、MYT4126、MYT4127、MYT4128、MYT4129、MYT4130和MYT4132)，但其它突变耐受，LRRC15结合动力学(例如，MYT4090、MYT4092、MYT4093、MYT4095、MYT4097、MYT4098、MYT4099、MYT4100、MYT4101、MYT4104、MYT4105、MYT4106、MYT4107、MYT4108、MYT4109、MYT4110、MYT4111、MYT4112、MYT4113、MYT4114、MYT4124和MYT4133)具有很少变化(例如，解离常数KD或解离速率变化小于1倍)或无变化。
特别是因为组氨酸是大的带正电荷的氨基酸，这些无变化的变体以重链中可耐受广泛突变并且产生具有不同序列但相似结合特性的抗体的位置而闻名，这是在其它方面并不明显的名称。
实例21.经pH工程化的LRRC15 ABPC的构建和筛选
多种LRRC15结合性单克隆抗体已在文献中描述，并且可以用作用于对pH依赖性结合进行工程化的模板(Gish K等人“抗huLRRC15抗体药物缀合物和其使用方法”，美国专利10,195,209B2(2019))。选择huAD208.12.1(重链SEQ ID NO：272、轻链SEQ ID NO：273)作为用于通过组氨酸扫描进行pH工程化的LRRC15结合性单克隆抗体。简言之，使用Kabat等人(Kabat等人(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest，DIANEpublishing)和IMGT(Lefranc MP(1999)″The IMGT unique numbering forImmunoglobulins，T cell receptors and Ig-like domains″The Immunologist 7，132-136)描述的方法鉴定轻链中的CDR，并且对于每个CDR，属于Kabat和IMGT CDR定义中的任一者或两者的残基称为CDR残基。为了产生pH依赖性序列变体，用组氨酸系统性取代轻链CDR内的单独氨基酸残基，一次一个(MYT4134-MYT4160)。在起始CDR残基是组氨酸的情况下，组氨酸突变为丙氨酸。通过使用本领域已知的方法，将Expi293细胞用a)一种轻链序列变体和b)相应的起始ABPC重链共转染来生成轻链CDR中仅有一个组氨酸或丙氨酸突变的抗体变体。在允许蛋白质表达四天之后，收集细胞培养上清液，通过SDS-PAGE分析(图37)进行量化，并且使用生物层干涉测量术(BLI)在Octet RED 96e仪器上评价所述变体的pH依赖性。简言之，基于通过对SDS-PAGE凝胶的目视检查确定的变体定性表达水平来稀释细胞培养上清液，对于高表达因子将5μL细胞培养上清液稀释到195μL的pH 7.4的1×PBST中，对于中等表达因子将25μL细胞培养上清液稀释到175μL的pH 7.4的1×PBST中，并且对于低表达因子将100μL细胞培养上清液稀释到100μL的pH 7.4的1×PBST中以上样到传感器尖端上。然后将稀释的上清液捕获在抗人Fc传感器(Forte Bio)上。使用1×PBST(50mM磷酸钾缓冲液+150mM NaCl+0.05％Tween 20)pH 7.4建立基线，并且使传感器与50nM的含LRRC15(重组LRRC-15异源二聚化小鼠Fc融合，Absolute Antibody Pr00374，批号T1931B03)的1×PBSTpH 7.4缔合120秒以生成缔合曲线。在解离阶段，将传感器上的抗体-抗原复合物暴露于1×PBST pH 7.4或pH 5.4，持续300-600秒。检查起始ABPC抗体(无取代)和每个相应抗体变体在pH 5.4和pH 7.4下的缔合和解离阶段曲线，以根据两项标准提供信息：a)与起始ABPC(无取代)相比，由于组氨酸或丙氨酸取代在pH 5.4下的解离增强(即，koff值更高)；和b)与在pH 5.4下抗体变体本身和起始ABPC(无取代)相比，在pH 7.4下的解离减少(即，koff值更低)。选择如图38所示的显示出在pH 5.4下解离增强或在pH 7.4下解离减少或两种情况(相较于起始ABPC)的轻链变体以供进一步分析(例如，MYT4137、MYT4138、MYT4139、MYT4141、MYT4142、MYT4152、MYT4155和MYT4156)。还注意到，虽然一些组氨酸和丙氨酸突变消除了LRRC15结合(例如，MYT4143、MYT4145、MYT4154、MYT4157、MYT4158、MYT4159和MYT4160)，但其它突变耐受，LRRC15结合动力学(例如，MYT4134、MYT4135、MYT4136、MYT4140、MYT4144、MYT4146、MYT4147、MYT4148、MYT4149、MYT4150、MYT4151和MYT4153)具有很少变化(例如，解离常数KD或解离速率变化小于1倍)或无变化。
特别是因为组氨酸是大的带正电荷的氨基酸，这些无变化的组氨变体以轻链中可耐受广泛突变并且产生具有不同序列但相似结合特性的抗体的位置而闻名，这是在其它方面并不明显的名称。
实例22.表征抗LRRC15 mAb的结合亲和力
在U-87 MG(LRRC15+)细胞上测量来自实例9的选定LRRC15经pH工程化的抗体变体的结合亲和力。将100,000个U-87MG细胞(ATCC HTB-14)按孔接种在96孔深孔板中。以1∶3稀释将沙马妥单抗和经pH工程化的抗体变体在冰冷FC缓冲液(磷酸盐缓冲盐水(PBS)、pH 7.4+2mM乙二胺四乙酸(EDTA)+2％(v/v)HI FBS)中连续稀释。将板以2,000RPM旋转2分钟，去除上清液，并且在范围为60nM到1pM的最终浓度的情况下将100μL经稀释的抗体添加到每个孔中，并且在4℃下温育2小时。温育后，将细胞以2000rpm旋转2分钟，并且丢弃上清液。将细胞用500μL的冰冷FC缓冲液洗涤两次并用100μL的FC缓冲液重悬。然后将细胞从深孔板转移到96孔圆底板，以2000rpm旋转2分钟并且与100μL的10μg/mL Alexa Fluor 488缀合的山羊抗人IgG第二抗体(ThermoFisher Scientific，A11013)一起温育30分钟。温育后，将细胞用FC缓冲液洗涤并重悬于100μL的FC缓冲液中以在BD Accuri C6流式细胞仪上进行读数。背景减去在每个样品的每种浓度下的平均荧光强度并如图40所示绘制。假设米曼氏结合动力学(Michaelis-Menten binding kinetics)，通过GraphPad Prism测量结合亲和力作为解离常数KD。MYT0971显示出在pM范围内与U-87MG细胞上的细胞表面LRRC15的高亲和力结合，这证实了通过pH工程化产生的变体可以保留相较于其对应起始ABPC(例如，沙马妥单抗)功能上适当的亲和力。选择解离常数KD小于100nM的变体用于进一步分析。
实例23.表征经pH工程化的抗LRRC15 ABPC的细胞内化和内溶酶体递送
对来自实例9、10、13、16、17、20和21的选定抗LRRC15经pH工程化的抗体变体在U-87MG细胞(LRRC15+)中的内化和内溶酶体递送进行分析。收集U-87MG细胞(ATCC HTB-14)并将其重悬于EMEM培养基(ATCC 30-2003)加10％GenClone热灭活胎牛血清(HI FBS)(杰纳西科学公司(Genesee Scientific)；25-514H)中。使用台盼蓝染色和Countess II FL自动细胞计数仪(Thermofisher；AMQAF1000)确定细胞计数。然后将细胞稀释到2,000,000个细胞/mL，并将50μl/孔接种到96孔平底细胞培养板(Genesee Scientific；25-109)中。将抗LRRC15经pH工程化的抗体变体、起始ABPC抗体、对照IgG1同种型对照(BP0297，Bioxcell公司)和媒剂对照在天然培养基中稀释，随后1∶1与3×摩尔比Zenon pHrodo iFL人IgG标记试剂(赛默飞世尔公司(ThermoFisher)；Z25611)混合。将混合物在室温下温育20分钟，随后加入1∶1的细胞至终体积为100uL。将细胞、抗LRRC15抗体变体和Zenon pHrodo iFL人IgG标记试剂的混合物在37℃、5％CO2下温育，持续24小时。温育后，向每个孔添加100μL冰冷流式细胞术(FC)缓冲液(磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH 7.4+2mM乙二胺四乙酸(EDTA)+2％(v/v)HIFBS。然后将细胞在4℃下以2000rpm旋转2分钟，用200μL冰冷FC缓冲液洗涤并重悬于100μL冰冷FC缓冲液中。使用BD Accuri C6流式细胞仪检测平均绿色荧光强度。使用Flowjo分析软件对数据进行分析。pHrodo绿为pH敏感型染料，其在核内体和溶酶体的低pH环境中发荧光，且因此可以用于对抗体内化和内溶酶体递送进行量化。抗LRRC15起始ABPC的和变体在25nM下在U-87MG(LRRC15+)细胞中的内化和内溶酶体递送在图41中被示出为通过pHrodo绿平均荧光强度测量。几种经pH工程化的抗LRRC15抗体变体显示出相对于其对应起始ABPC抗体增加的平均荧光强度，这证明了在较低pH下增加的解离使细胞内部的内化和内溶酶体递送增强，如通过相较于IgG1同种型对照增加的荧光或增加的荧光示出的。将每个条顶部的每种经pH工程化的抗LRRC15抗体变体的增加的内溶酶体递送按以下比率定量：然后将变体的平均荧光强度减去IgG对照的平均荧光强度整体除以变体的对应起始ABPC的平均荧光强度减去IgG对照的平均荧光强度。例如，MYT0971、MYT0983、MYT0997和MYT2737，即沙马妥单抗的抗体变体，显示出相对于沙马妥单抗(MYT0963)增加的内化和内溶酶体递送。例如，MYT3310、MYT3315和MYT3322，即hu139.10的抗体变体，显示出相对于hu139.10(MYT3252)增加的内化和内溶酶体递送。例如，MYT3336、MYT3370、MYT3376和MYT3381，即huAD208.4.1的抗体变体，显示出相对于huAD208.4.1(MYT3325)增加的内化和内溶酶体递送。例如，MYT4095、MYT4099、MYT4115、MYT4133、MYT4137、MYT4140和MYT4155，即huAD208.12.1的抗体变体，显示出相对于huAD208.12.1(MYT3179)增加的内化和内溶酶体递送。
选择具有相对于其起始ABPC抗体增加的平均荧光强度的此类经pH工程化的抗MET抗体变体以供进一步分析。
实例24.抗LRRC15 mAb的热稳定性
通过使用差示扫描量热法(DSF)测量蛋白质解链温度(Tm)。DSF通过测量当蛋白质由于加热而解折叠时来自分子Sypro Orange(Thermo Scientific目录号S6650)的荧光信号而使蛋白质解折叠可视化。当蛋白质解折叠时，它将更多亲水性区域暴露于SyproOrange染料，该染料转而与这些亲水性区域结合，导致信号增加。计算蛋白质的Tm作为解折叠转变的半最大值，并且可以通过绘制Sypro Orange信号的第一导数并找到该导数图的局部最大值而可视化。将20μL含蛋白质样品的1×PBS，pH 7.4与5μL的25×Sypro Orange主混合物混合，得到5×Sypro Orange的最终浓度。将样品添加到96孔PCR板(ThermoScientific目录号AB-2400/W)中并用光学盖(Thermo Scientific目录号4360954)密封。将PCR板插入实时PCR机(Thermo Scientific Quant Studio 3)并且使板温稳定在25℃下3分钟，然后以0.2℃的增量升温至95℃，在测量Sypro Orange信号之前稳定1秒。用于来自实例9的选择抗LRRC15起始ABPC和变体的熔融温度(Tm)值在图42中示出。变体显示出与起始ABPC相似的熔融温度值，这证实了通过pH工程化产生的变体可以保留相较于其对应起始ABPC功能上适当的热稳定性。具有大于或等于其对应起始ABPC(例如，沙马妥单抗)的熔融温度减去10℃的熔融温度的变体，因此被选择用于进一步分析。
本文的发现与其它抗原诸如CLEC12a和两个其它靶上的类似工程改造大不相同，其中每个靶标的多个变体显示出在低pH下解离增强，然而尽管这些变体具有有利的pH依赖性结合特性(这些变体特异性结合CLEC12a和两个其它靶标)，但是与相应的起始ABPC(例如，起始抗体)相比，它们在细胞内化和内溶酶体递送方面具有小于10％的增加。这些变体(特异性结合CLEC12a和两个其它靶标)也具有与相应的起始ABPC(例如，起始抗体)相似的生物物理特性(例如，抗体表达、热稳定性、在pH 7.4下的亲和力等)，证实这并非是测试的变体的生物物理特性(即，与pH 5.4下解离增强无关的生物物理特性)所特有的。
示例性实施例
实施例1为一种药物组合物，其包括有效量的抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，所述ABPC包括：第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者(b)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大。
实施例2为根据实施例1所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域。
实施例3为根据实施例1所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。
实施例4为根据实施例1所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括：其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域；以及其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。
实施例5为根据实施例2或4所述的药物组合物，其中所述沙马妥单抗的重链可变结构域包括SEQ ID NO：1。
实施例6为根据实施例3或4所述的药物组合物，其中所述沙马妥单抗的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：2。
实施例7为根据实施例1所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括：包括分别为地SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例8为根据实施例1所述的药物组合物，其中所述第一LRRC15结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例9为根据实施例1所述的药物组合物，其中所述第一LRRC15结合结构域包括：分别包括SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例10为根据实施例1、2或7所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108或109。
实施例11为根据实施例1、3或8所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQID NO：2中的一个或多个位置处的组氨酸。
实施例12为根据实施例1、2或7所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：1中的两个或更多个位置处的组氨酸。
实施例13为根据实施例1、4或9所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108或109；以及与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的一个或多个位置处的组氨酸。
实施例14为根据实施例1所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQID NO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：50、SEQID NO：51或SEQ ID NO：52。
实施例15为根据实施例1或14所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括SEQ ID NO：2的轻链可变结构域。
实施例16根据的药物组合物实施例1，其中所述第一抗原结合结构域包括重链可变结构域SEQ ID NO：1。
实施例17为根据实施例16所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括SEQ ID NO：2的轻链可变结构域。
实施例18为根据实施例1-17中任一项所述的药物组合物，其中在所述ABPC被所述靶哺乳动物细胞内化之后，所述ABPC在所述靶哺乳动物细胞中降解。
实施例19为根据实施例1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC进一步包括缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子。
实施例20为根据实施例19所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加。
实施例21为根据实施例20所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少20％增加。
实施例22为根据实施例21所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少50％增加。
实施例23为根据实施例20所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少2倍增加。
实施例24为根据实施例23所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少5倍增加。
实施例25为根据实施例19-24中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加。
实施例26为根据实施例25所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少20％增加。
实施例27为根据实施例26所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少50％增加。
实施例28为根据实施例25所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少2倍增加。
实施例29为根据实施例28所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少5倍增加。
实施例30为根据实施例1-29中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
实施例31为根据实施例30所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少20％增加。
实施例32为根据实施例31所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少50％增加。
实施例33根据的药物组合物实施例30，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少2倍增加。
实施例34根据的药物组合物实施例33，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少5倍增加。
实施例35为根据实施例1-34中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，使在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的降低更少。
实施例36为根据实施例1-34中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不引起在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的可检测到的降低。
实施例37为一种药物组合物，其包括有效量的抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，所述ABPC包括：第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合；以及缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子，其中：(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大；并且(b)所述组合物提供了以下中的一种或多种：相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加；相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加；以及相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
实施例38为根据实施例37所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域。
实施例39为根据实施例37所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。
实施例40为根据实施例37所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括：其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域；以及其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。
实施例41为根据实施例38或40所述的药物组合物，其中所述沙马妥单抗的重链可变结构域包括SEQ ID NO：1。
实施例42为根据实施例39或40所述的药物组合物，其中所述沙马妥单抗的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：2。
实施例43为根据实施例37所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括包含分别为地SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例44为根据实施例37所述的药物组合物，其中所述第一LRRC15结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例45为根据实施例37所述的药物组合物，其中所述第一LRRC15结合结构域包括：分别包括SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例46为根据实施例37、38或43所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108或109。
实施例47为根据实施例37、39或44所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的一个或多个位置处的组氨酸。
实施例48为根据实施例37、38或43所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的两个或更多个位置处的组氨酸。
实施例49为根据实施例37、40或45所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108或109；以及与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的一个或多个位置处的组氨酸。
实施例50为根据实施例37所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQID NO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：50、SEQID NO：51或SEQ ID NO：52。
实施例51为根据实施例37或50所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括SEQ ID NO：2的轻链可变结构域。
实施例52为根据实施例37所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括SEQ ID NO：1的重链可变结构域。
实施例53为根据实施例52所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括SEQ ID NO：2的轻链可变结构域。
实施例54为根据实施例37-53中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加。
实施例55为根据实施例54所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少20％增加。
实施例56为根据实施例55所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少50％增加。
实施例57为根据实施例54所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少2倍增加。
实施例58为根据实施例57所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少5倍增加。
实施例59为根据实施例37-58中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加。
实施例60为根据实施例59所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少20％增加。
实施例61为根据实施例60所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少50％增加。
实施例62为根据实施例59所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少2倍增加。
实施例63为根据实施例62所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少5倍增加。
实施例64为根据实施例37-63中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
实施例65为根据实施例64所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少20％增加。
实施例66为根据实施例65所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少50％增加。
实施例67根据的药物组合物实施例64，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少2倍增加。
实施例68根据的药物组合物实施例67，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少5倍增加。
实施例69为根据实施例37-68中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，使在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的降低更少。
实施例70为根据实施例37-68中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物不引起在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的可检测到的降低。
实施例71为根据实施例1-70中任一项所述的药物组合物，其中所述靶哺乳动物细胞为癌细胞。
实施例72为根据实施例1-71中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率是所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的解离速率的至少10％。
实施例73为根据实施例1-71中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率是所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的解离速率的至少3倍。
实施例74为根据实施例1-71中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率是所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的解离速率的至少10倍。
实施例75为根据实施例中任一项所述的药物组合物1-74，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的KD比所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的KD大至少10％。
实施例76为根据实施例中任一项所述的药物组合物1-74，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的KD是所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的KD的至少3倍。
实施例77为根据实施例中任一项所述的药物组合物1-74，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的KD是所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的KD的至少10倍。
实施例78为根据实施例中任一项所述的药物组合物1-77，其中所述ABPC对所述靶哺乳动物细胞有细胞毒性或细胞抑制性。
实施例79为根据实施例1-78中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC与非人灵长类动物LRRC15和人LRRC15具有交叉反应性。
实施例80为根据实施例1-78中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC与非人灵长类动物LRRC15、人LRRC15以及大鼠LRRC15和小鼠LRRC15中的一种或两种具有交叉反应性。
实施例81为根据实施例80所述的药物组合物，其中所述ABPC与非人灵长类动物LRRC15、人LRRC15大鼠LRRC15和小鼠LRRC15具有交叉反应性。
实施例82为根据实施例1-81中任一项所述的药物组合物，其中所述抗原结合结构域与存在于来自旧世界猴的细胞的表面上的LRRC15的表位结合。
实施例83为根据实施例1-82中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC包括单一多肽。
实施例84为根据实施例83所述的药物组合物，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：VH结构域、VHH结构域、VNAR结构域和scFv。
实施例85为根据实施例83或84所述的药物组合物，其中所述ABPC为BiTe、(scFv)2、纳米抗体、纳米抗体-HSA、DART、TandAb、scDiabody、scDiabody-CH3、scFv-CH-CL-scFv、HSAbody、scDiabody-HSA或串联-scFv。
实施例86为根据实施例1-82中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC包括两种或更多种多肽。
实施例87为根据实施例86所述的药物组合物，其中所述ABPC选自下组：抗体、VHH-scAb、VHH-Fab、双scFab、F(ab′)2、双链抗体、crossMab、DAF(二合一)、DAF(四合一)、DutaMab、DT-IgG、杵臼的共同轻链、杵臼组件、电荷对、Fab臂交换、SEEDBody、LUZ-Y、Fcab、κλ体、正交Fab、DVD-IgG、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L，H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG、双链抗体-CH3、三链抗体、微抗体、微体、TriBi微体、scFv-CH3KIH、Fab-scFv、F(ab′)2-scFv2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四价HCAb、scDiabody-Fc、双链抗体-Fc、串联scFv-Fc、VHH-Fc、串联VHH-Fc、VHH-Fc KiH、Fab-VHH-Fc、胞内抗体(Intrabody)、对接锁定抗体、ImmTAC、IgG-IgG缀合物、Cov-X-Body、scFv1-PEG-scFv2、Adnectin、DARPin、纤连蛋白和DEP缀合物。
实施例88为根据实施例19-87中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC的至少一种多肽通过可切割接头与毒素、放射性同位素、药物或小分子缀合。
实施例89为根据实施例19-87中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC的至少一种多肽通过不可切割接头与毒素、放射性同位素、药物或小分子缀合。
实施例90为根据实施例1-89中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期有所下降。
实施例91为根据实施例90所述的药物组合物，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期下降约5％到约95％。
实施例92为根据实施例90所述的药物组合物，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期下降约10％到约95％。
实施例93为根据实施例90所述的药物组合物，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期下降约30％到约95％。
实施例94为根据实施例90所述的药物组合物，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期下降约50％到约95％。
实施例95为根据实施例90所述的药物组合物，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期下降约70％到约95％。
实施例96为根据实施例20-95中任一项所述的药物组合物，其中所述对照ABPC能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述对照ABPC包括第一抗原结合结构域；(b)所述对照ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率是在约7.0到约8.0的pH下的解离速率的不大于3倍；并且(c)所述对照ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)是在约7.0到约8.0的pH下的KD的不大于3倍。
实施例97为根据实施例20-95中任一项所述的药物组合物，其中所述对照ABPC能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述对照ABPC包括第一抗原结合结构域；(b)所述对照ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率是在约7.0到约8.0的pH下的解离速率的不大于2倍；并且(c)所述对照ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)是在约7.0到约8.0的pH下的KD的不大于2倍。
实施例98为根据实施例20-95中任一项所述的药物组合物，其中所述对照ABPC能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述对照ABPC包括第一抗原结合结构域；(b)所述对照ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率是在约7.0到约8.0的pH下的解离速率的不大于1倍；并且(c)所述对照ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)是在约7.0到约8.0的pH下的KD的不大于1倍。
实施例99为根据实施例20-95中任一项所述的药物组合物，其中所述对照ABPC为沙马妥单抗。
实施例100为根据实施例中任一项所述的药物组合物1-99，其中所述ABPC进一步包括第二抗原结合结构域。
实施例101为一种试剂盒，其包括至少一个剂量的根据实施例1-100中任一项所述的药物组合物。
实施例102.一种抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，其包括：第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者(b)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大。
实施例103为根据实施例102所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域。
实施例104为根据实施例102所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。
实施例105为根据实施例102所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括：其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域；以及其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。
实施例106为根据实施例103或105所述的ABPC，其中所述沙马妥单抗的重链可变结构域包括SEQ ID NO：1。
实施例107为根据实施例104或105所述的ABPC，其中所述沙马妥单抗的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：2。
实施例108为根据实施例102所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括包含分别为地SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例109为根据实施例102所述的ABPC，其中所述第一LRRC15结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例110为根据实施例102所述的ABPC，其中所述第一LRRC15结合结构域包括：分别包括SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例111为根据实施例102、103或108所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108或109。
实施例112为根据实施例102、104或109所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQID NO：2中的一个或多个位置处的组氨酸。
实施例113为根据实施例102、103或108所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：1中的两个或更多个位置处的组氨酸。
实施例114为根据实施例102、105或110所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108或109；以及与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的一个或多个位置处的组氨酸。
实施例115为根据实施例102所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ IDNO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：50、SEQ IDNO：51或SEQ ID NO：52。
实施例116根据实施例102或115所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括SEQ ID NO：2的轻链可变结构域。
实施例117为根据实施例102所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括SEQID NO：1的重链可变结构域。
实施例118为根据实施例117所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括SEQID NO：2的轻链可变结构域。
实施例119为根据实施例102-118中任一项所述的ABPC，其中在所述ABPC被所述靶哺乳动物细胞内化之后，所述ABPC在所述靶哺乳动物细胞中降解。
实施例120为根据实施例102-119中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC进一步包括缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子。
实施例121为根据实施例120所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加。
实施例122为根据实施例121所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少20％增加。
实施例123为根据实施例122所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少50％增加。
实施例124为根据实施例121所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少2倍增加。
实施例125为根据实施例124所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少5倍增加。
实施例126为根据实施例120-125中任一项所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加。
实施例127为根据实施例126所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少20％增加。
实施例128为根据实施例127所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少50％增加。
实施例129为根据实施例126所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少2倍增加。
实施例130为根据实施例129所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少5倍增加。
实施例131为根据实施例102-130中任一项所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
实施例132为根据实施例131所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少20％增加。
实施例133为根据实施例132所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少50％增加。
实施例134为根据实施例131所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少2倍增加。
实施例135为根据实施例134所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少5倍增加。
实施例136为根据实施例102-135中任一项所述的ABPC，其中所述组合物相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，使在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的降低更少。
实施例137为根据实施例102-135中任一项所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物不引起在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的可检测到的降低。
实施例138为一种抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，其包括：第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合；以及缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子，其中：(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大；并且(b)所述组合物提供了以下中的一种或多种：相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加；相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加；以及相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
实施例139为根据实施例138所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域。
实施例140为根据实施例138所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。
实施例141为根据实施例138所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括：其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域；以及其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域。
实施例142为根据实施例139或141所述的ABPC，其中所述沙马妥单抗的重链可变结构域包括SEQ ID NO：1。
实施例143为根据实施例140或141所述的ABPC，其中所述沙马妥单抗的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：2。
实施例144为根据实施例138所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括包含分别为地SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例145为根据实施例138所述的ABPC，其中所述第一LRRC15结合结构域包括分别包括SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例146为根据实施例138所述的ABPC，其中所述第一LRRC15结合结构域包括：分别包括SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及分别包括SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
实施例147为根据实施例138、139或144所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108或109。
实施例148为根据实施例138、140或145所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQID NO：2中的一个或多个位置处的组氨酸。
实施例149为根据实施例138、139或144所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQID NO：1中的两个或更多个位置处的组氨酸。
实施例150为根据实施例138、141或146所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括：与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108或109；以及与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO：2中的一个或多个位置处的组氨酸。
实施例151为根据实施例138所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ IDNO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：50、SEQ IDNO：51或SEQ ID NO：52。
实施例152为根据实施例138或151所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括SEQ ID NO：2的轻链可变结构域。
实施例153为根据实施例138所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括SEQID NO：1的重链可变结构域。
实施例154为根据实施例153所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括SEQID NO：2的轻链可变结构域。
实施例155为根据实施例138-154中任一项所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加。
实施例156为根据实施例155所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少20％增加。
实施例157为根据实施例156所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少50％增加。
实施例158为根据实施例155所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少2倍增加。
实施例159为根据实施例158所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的至少5倍增加。
实施例160为根据实施例138-159中任一项所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加。
实施例161为根据实施例160所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少20％增加。
实施例162为根据实施例161所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少50％增加。
实施例163为根据实施例160所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少2倍增加。
实施例164为根据实施例163所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的至少5倍增加。
实施例165为根据实施例138-164中任一项所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
实施例166为根据实施例165所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少20％增加。
实施例167为根据实施例166所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少50％增加。
实施例168为根据实施例165所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少2倍增加。
实施例169为根据实施例168所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的至少5倍增加。
实施例170为根据实施例138-169中任一项所述的ABPC，其中所述组合物相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，使在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的降低更少。
实施例171为根据实施例138-169中任一项所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物不引起在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的可检测到的降低。
实施例172为根据实施例102-171中任一项所述的ABPC，其中所述靶哺乳动物细胞为癌细胞。
实施例173为根据实施例102-172中任一项所述的ABPC，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快至少10％。
实施例174为根据实施例102-172中任一项所述的ABPC，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率是所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的解离速率的至少3倍。
实施例175为根据实施例102-172中任一项所述的ABPC，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率是所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的解离速率的至少10倍。
实施例176为根据实施例102-175中任一项所述的ABPC，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的KD比所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的KD大至少10％。
实施例177为根据实施例102-175中任一项所述的ABPC，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的KD是所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的KD的至少3倍。
实施例178为根据实施例102-175中任一项所述的ABPC，其中所述抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的KD是所述抗原结合结构域在约7.0到约8.0的pH下的KD的至少10倍。
实施例179为根据实施例102-178中任一项所述的ABPC，所述ABPC对所述靶哺乳动物细胞有细胞毒性或细胞抑制性。
实施例180为根据实施例102-179中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC与非人灵长类动物LRRC15和人LRRC15有交叉反应性。
实施例181为根据实施例102-179中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC与非人灵长类动物LRRC15、人LRRC15以及大鼠LRRC15和小鼠LRRC15中的一种或两种具有交叉反应性。
实施例182为根据实施例181所述的药物组合物，其中所述ABPC与非人灵长类动物LRRC15、人LRRC15大鼠LRRC15和小鼠LRRC15具有交叉反应性。
实施例183为根据实施例102-182中任一项所述的ABPC，其中所述抗原结合结构域与存在于来自旧世界猴的细胞的表面上的LRRC15的表位结合。
实施例184为根据实施例102-183中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC包括单一多肽。
实施例185为根据实施例184所述的ABPC，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：VH结构域、VHH结构域、VNAR结构域和scFv。
实施例186为根据实施例184或185所述的ABPC，其中所述ABPC为BiTe、(scFv)2、纳米抗体、纳米抗体-HSA、DART、TandAb、scDiabody、scDiabody-CH3、scFv-CH-CL-scFv、HSAbody、scDiabody-HSA或串联-scFv。
实施例187为根据实施例102-183中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC包括两种或更多种多肽。
实施例188为根据实施例187所述的ABPC，其中所述ABPC选自下组：抗体、VHH-scAb、VHH-Fab、双scFab、F(ab′)2、双链抗体、crossMab、DAF(二合一)、DAF(四合一)、DutaMab、DT-IgG、杵臼的共同轻链、杵臼组件、电荷对、Fab臂交换、SEEDBody、LUZ-Y、Fcab、κλ体、正交Fab、DVD-IgG、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L，H)-Fy、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG、双链抗体-CH3、三链抗体、微抗体、微体、TriBi微体、scFv-CH3KIH、Fab-scFv、F(ab′)2-scFv2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四价HCAb、scDiabody-Fc、双链抗体-Fc、串联scFv-Fc、VHH-Fc、串联VHH-Fc、VHH-Fc KiH、Fab-VHH-Fc、胞内抗体、对接锁定抗体、ImmTAC、IgG-IgG缀合物、Cov-X-Body、scFv1-PEG-scFv2、Adnectin、DARPin、纤连蛋白和DEP缀合物。
实施例189为根据实施例120-188中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC的至少一种多肽通过可切割接头与毒素、放射性同位素、药物或小分子缀合。
实施例190为根据实施例120-188中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC的至少一种多肽通过不可切割接头与毒素、放射性同位素、药物或小分子缀合。
实施例191为根据实施例102-190中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期有所下降。
实施例192为根据实施例191所述的ABPC，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期下降约5％到约95％。
实施例193为根据实施例191所述的ABPC，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期下降约10％到约95％。
实施例194为根据实施例191所述的ABPC，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期下降约30％到约95％。
实施例195为根据实施例191所述的ABPC，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期下降约50％到约95％。
实施例196为根据实施例191所述的ABPC，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期下降约70％到约95％。
实施例197为根据实施例121-196中任一项所述的ABPC，其中所述对照ABPC能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述对照ABPC包括第一抗原结合结构域；(b)所述对照ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率是在约7.0到约8.0的pH下的解离速率的不大于3倍；并且(c)所述对照ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)是在约7.0到约8.0的pH下的KD的不大于3倍。
实施例198为根据实施例121-196中任一项所述的ABPC，其中所述对照ABPC能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述对照ABPC包括第一抗原结合结构域；(b)所述对照ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率是在约7.0到约8.0的pH下的解离速率的不大于2倍；并且(c)所述ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)是在约7.0到约8.0的pH下的KD的不大于2倍。
实施例199.根据实施例121-196中任一项所述的ABPC，其中所述对照ABPC能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，其中：(a)所述对照ABPC包括第一抗原结合结构域；(b)所述对照ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率是在约7.0到约8.0的pH下的解离速率的不大于1倍；并且(c)所述对照ABPC的所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)是在约7.0到约8.0的pH下的KD的不大于1倍。
实施例200为根据实施例121-196中任一项所述的ABPC，其中所述对照ABPC为沙马妥单抗。
实施例201为根据实施例102-200中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC进一步包括第二抗原结合结构域。
实施例202为一种试剂盒，其包括至少一个剂量的根据实施例102-201中任一项所述的ABPC。
实施例203为一种治疗癌症的方法，所述癌症的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包括：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据实施例1-100中任一项所述的药物组合物或根据实施例102-201中任一项所述的ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
实施例204为一种减小受试者的肿瘤的体积的方法，其中所述肿瘤的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包括：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据实施例1-100中任一项所述的药物组合物或根据实施例102-201中任一项所述的ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
实施例205为一种诱导受试者的癌细胞中的细胞死亡的方法，其中所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包括：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据实施例1-98中任一项所述的药物组合物或根据实施例102-201中任一项所述的ABPC，所述癌症的特征在于具有癌细胞的群体。
实施例206为根据实施例203-205中任一项所述的方法，其中所述癌症为原代肿瘤。
实施例207为根据实施例203-205中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移。
实施例208为根据实施例203-207中任一项所述的方法，其中所述癌症为非T细胞浸润肿瘤。
实施例209为根据实施例203-207中任一项所述的方法，其中所述癌症为T细胞浸润肿瘤。
实施例210为一种降低患有癌症的受试者发生转移的风险或降低所述受试者发生另外的转移的风险的方法，其中所述癌症的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包括：向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据实施例1-100中任一项所述的药物组合物或根据实施例102-201中任一项所述的ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
实施例211为根据实施例210所述的方法，其中所述癌症为非T细胞浸润肿瘤。
实施例212为根据实施例210所述的方法，其中所述癌症为T细胞浸润肿瘤。
其它实施例
应当理解，尽管已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述描述旨在说明而不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其它方面、优势和修改在以下权利要求的范围内。
序列附录
>沙马妥单抗IgG的重链(SEQ ID NO：1)
Figure BDA0003658655810002851
>沙马妥单抗IgG的轻链(SEQ ID NO：2)
Figure BDA0003658655810002861
>沙马妥单抗的重链CDR1(SEQ ID NO：3)
Figure BDA0003658655810002862
>沙马妥单抗的重链CDR2(SEQ ID NO：4)
Figure BDA0003658655810002863
>沙马妥单抗的重链CDR3(SEQ ID NO：5)
Figure BDA0003658655810002864
>沙马妥单抗的轻链CDR1(SEQ ID NO：6)
Figure BDA0003658655810002865
>沙马妥单抗的轻链CDR2(SEQ ID NO：7)
Figure BDA0003658655810002866
>沙马妥单抗的轻链CDR3(SEQ ID NO：8)
Figure BDA0003658655810002867
>成熟人LRRC15(SEQ ID NO：9)
Figure BDA0003658655810002868
>编码成熟人LRRC15的cDNA(SEQ ID NO：10)
Figure BDA0003658655810002869
Figure BDA0003658655810002871
Figure BDA0003658655810002881
>LRRC15的胞外结构域(SEQ ID NO：11)
Figure BDA0003658655810002882
>编码LRRC15的胞外结构域的cDNA(SEQ ID NO：12)
Figure BDA0003658655810002883
Figure BDA0003658655810002891
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#1的重链(SEQ ID NO：13)
Figure BDA0003658655810002892
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#2的重链(SEQ ID NO：14)
Figure BDA0003658655810002893
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#3的重链(SEQ ID NO：15)
Figure BDA0003658655810002894
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#4的重链(SEQ ID NO：16)
Figure BDA0003658655810002895
Figure BDA0003658655810002901
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#5的重链(SEQ ID NO：17)
Figure BDA0003658655810002902
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#6的重链(SEQ ID NO：18)
Figure BDA0003658655810002903
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#7的重链(SEQ ID NO：19)
Figure BDA0003658655810002904
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#8的重链(SEQ ID NO：20)
Figure BDA0003658655810002905
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#9的重链(SEQ ID NO：21)
Figure BDA0003658655810002906
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#10的重链(SEQ ID NO：22)
Figure BDA0003658655810002907
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#11的重链(SEQ ID NO：23)
Figure BDA0003658655810002908
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#12的重链(SEQ ID NO：24)
Figure BDA0003658655810002909
Figure BDA0003658655810002911
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#13的重链(SEQ ID NO：25)
Figure BDA0003658655810002912
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#14的重链(SEQ ID NO：26)
Figure BDA0003658655810002913
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#15的重链(SEQ ID NO：27)
Figure BDA0003658655810002914
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#16的重链(SEQ ID NO：28)
Figure BDA0003658655810002915
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#17的重链(SEQ ID NO：29)
Figure BDA0003658655810002916
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#18的重链(SEQ ID NO：30)
Figure BDA0003658655810002917
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#19的重链(SEQ ID NO：31)
Figure BDA0003658655810002918
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#20的重链(SEQ ID NO：32)
Figure BDA0003658655810002919
Figure BDA0003658655810002921
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#21的重链(SEQ ID NO：33)
Figure BDA0003658655810002922
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#22的重链(SEQ ID NO：34)
Figure BDA0003658655810002923
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#23的重链(SEQ ID NO：35)
Figure BDA0003658655810002924
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#24的重链(SEQ ID NO：36)
Figure BDA0003658655810002925
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#25的重链(SEQ ID NO：37)
Figure BDA0003658655810002926
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#26的重链(SEQ ID NO：38)
Figure BDA0003658655810002927
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#27的重链(SEQ ID NO：39)
Figure BDA0003658655810002928
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#28的重链(SEQ ID NO：40)
Figure BDA0003658655810002929
Figure BDA0003658655810002931
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#29的重链(SEQ ID NO：41)
Figure BDA0003658655810002932
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#30的重链(SEQ ID NO：42)
Figure BDA0003658655810002933
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#31的重链(SEQ ID NO：43)
Figure BDA0003658655810002934
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#32的重链(SEQ ID NO：44)
Figure BDA0003658655810002935
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#33的重链(SEQ ID NO：45)
Figure BDA0003658655810002936
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#34的重链(SEQ ID NO：46)
Figure BDA0003658655810002937
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#35的重链(SEQ ID NO：47)
Figure BDA0003658655810002938
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#36的重链(SEQ ID NO：48)
Figure BDA0003658655810002939
Figure BDA0003658655810002941
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#37的重链(SEQ ID NO：49)
Figure BDA0003658655810002942
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#38的重链(SEQ ID NO：50)
Figure BDA0003658655810002943
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#39的重链(SEQ ID NO：51)
Figure BDA0003658655810002944
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#40的重链(SEQ ID NO：52)
Figure BDA0003658655810002945
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#1的轻链(SEQ ID NO：53)
Figure BDA0003658655810002946
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#2的轻链(SEQ ID NO：54)
Figure BDA0003658655810002947
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#3的轻链(SEQ ID NO：55)
Figure BDA0003658655810002948
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#4的轻链(SEQ ID NO：56)
Figure BDA0003658655810002949
Figure BDA0003658655810002951
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#5的轻链(SEQ ID NO：57)
Figure BDA0003658655810002952
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#6的轻链(SEQ ID NO：58)
Figure BDA0003658655810002953
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#7的轻链(SEQ ID NO：59)
Figure BDA0003658655810002954
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#8的轻链(SEQ ID NO：60)
Figure BDA0003658655810002955
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#9的轻链(SEQ ID NO：61)
Figure BDA0003658655810002956
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#10的轻链(SEQ ID NO：62)
Figure BDA0003658655810002957
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#11的轻链(SEQ ID NO：63)
Figure BDA0003658655810002958
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#12的轻链(SEQ ID NO：64)
Figure BDA0003658655810002959
Figure BDA0003658655810002961
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#13的轻链(SEQ ID NO：65)
Figure BDA0003658655810002962
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#14的轻链(SEQ ID NO：66)
Figure BDA0003658655810002963
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#15的轻链(SEQ ID NO：67)
Figure BDA0003658655810002964
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#16的轻链(SEQ ID NO：68)
Figure BDA0003658655810002965
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#17的轻链(SEQ ID NO：69)
Figure BDA0003658655810002966
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#18的轻链(SEQ ID NO：70)
Figure BDA0003658655810002967
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#19的轻链(SEQ ID NO：71)
Figure BDA0003658655810002968
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#20的轻链(SEQ ID NO：72)
Figure BDA0003658655810002969
Figure BDA0003658655810002971
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#21的轻链(SEQ ID NO：73)
Figure BDA0003658655810002972
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#22的轻链(SEQ ID NO：74)
Figure BDA0003658655810002973
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#23的轻链(SEQ ID NO：75)
Figure BDA0003658655810002974
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#24的轻链(SEQ ID NO：76)
Figure BDA0003658655810002975
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#25的轻链(SEQ ID NO：77)
Figure BDA0003658655810002976
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#26的轻链(SEQ ID NO：78)
Figure BDA0003658655810002977
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#27的轻链(SEQ ID NO：79)
Figure BDA0003658655810002978
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#1的重链组合(SEQ ID NO：80)
Figure BDA0003658655810002979
Figure BDA0003658655810002981
>沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#2的重链组合(SEQ ID NO：81)
Figure BDA0003658655810002982
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Figure BDA0003658655810002983
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Figure BDA0003658655810002984
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Figure BDA0003658655810002985
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Figure BDA0003658655810002986
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Figure BDA0003658655810002987
>hu139.10的重链CDR2(SEQ ID NO：87)
Figure BDA0003658655810002988
>hu139.10的重链CDR3(SEQ ID NO：88)
Figure BDA0003658655810002989
>hu139.10的轻链CDR1(SEQ ID NO：89)
Figure BDA00036586558100029810
>hu139.10的轻链CDR2(SEQ ID NO：90)
Figure BDA00036586558100029811
>hu139.10的轻链CDR3(SEQ ID NO：91)
Figure BDA0003658655810002991
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#1的重链(SEQ ID NO：92)
Figure BDA0003658655810002992
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Figure BDA0003658655810002993
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#3的重链(SEQ ID NO：94)
Figure BDA0003658655810002994
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#4的重链(SEQ ID NO：95)
Figure BDA0003658655810002995
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Figure BDA0003658655810002996
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#6的重链(SEQ ID NO：97)
Figure BDA0003658655810002997
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Figure BDA0003658655810002998
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Figure BDA0003658655810002999
Figure BDA0003658655810003001
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Figure BDA0003658655810003002
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Figure BDA0003658655810003003
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Figure BDA0003658655810003004
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Figure BDA0003658655810003005
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Figure BDA0003658655810003006
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Figure BDA0003658655810003007
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Figure BDA0003658655810003008
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Figure BDA0003658655810003009
Figure BDA0003658655810003011
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Figure BDA0003658655810003012
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Figure BDA0003658655810003013
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Figure BDA0003658655810003014
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Figure BDA0003658655810003015
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Figure BDA0003658655810003016
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Figure BDA0003658655810003017
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Figure BDA0003658655810003018
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Figure BDA0003658655810003019
Figure BDA0003658655810003021
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Figure BDA0003658655810003022
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Figure BDA0003658655810003023
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Figure BDA0003658655810003024
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Figure BDA0003658655810003025
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Figure BDA0003658655810003026
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Figure BDA0003658655810003027
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Figure BDA0003658655810003028
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Figure BDA0003658655810003031
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Figure BDA0003658655810003032
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Figure BDA0003658655810003033
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Figure BDA0003658655810003034
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#36的重链(SEQ ID NO：127)
Figure BDA0003658655810003035
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Figure BDA0003658655810003036
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Figure BDA0003658655810003037
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Figure BDA0003658655810003038
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Figure BDA0003658655810003039
Figure BDA0003658655810003041
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Figure BDA0003658655810003042
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Figure BDA0003658655810003043
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#3的轻链(SEQ ID NO：134)
Figure BDA0003658655810003044
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#4的轻链(SEQ ID NO：135)
Figure BDA0003658655810003045
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#5的轻链(SEQ ID NO：136)
Figure BDA0003658655810003046
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Figure BDA0003658655810003047
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Figure BDA0003658655810003048
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Figure BDA0003658655810003049
Figure BDA0003658655810003051
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Figure BDA0003658655810003052
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Figure BDA0003658655810003053
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>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#12的轻链(SEQ ID NO：143)
Figure BDA0003658655810003055
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#13的轻链(SEQ ID NO：144)
Figure BDA0003658655810003056
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#14的轻链(SEQ ID NO：145)
Figure BDA0003658655810003057
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#15的轻链(SEQ ID NO：146)
Figure BDA0003658655810003058
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#16的轻链(SEQ ID NO：147)
Figure BDA0003658655810003059
Figure BDA0003658655810003061
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#17的轻链(SEQ ID NO：148)
Figure BDA0003658655810003062
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#18的轻链(SEQ ID NO：149)
Figure BDA0003658655810003063
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#19的轻链(SEQ ID NO：150)
Figure BDA0003658655810003064
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#20的轻链(SEQ ID NO：151)
Figure BDA0003658655810003065
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#21的轻链(SEQ ID NO：152)
Figure BDA0003658655810003066
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#22的轻链(SEQ ID NO：153)
Figure BDA0003658655810003067
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#23的轻链(SEQ ID NO：154)
Figure BDA0003658655810003068
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#24的轻链(SEQ ID NO：155)
Figure BDA0003658655810003069
Figure BDA0003658655810003071
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#25的轻链(SEQ ID NO：156)
Figure BDA0003658655810003072
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#26的轻链(SEQ ID NO：157)
Figure BDA0003658655810003073
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#27的轻链(SEQ ID NO：158)
Figure BDA0003658655810003074
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#28的轻链(SEQ ID NO：159)
Figure BDA0003658655810003075
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#29的轻链(SEQ ID NO：160)
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>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#30的轻链(SEQ ID NO：161)
Figure BDA0003658655810003077
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#31的轻链(SEQ ID NO：162)
Figure BDA0003658655810003078
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#32的轻链(SEQ ID NO：163)
Figure BDA0003658655810003079
Figure BDA0003658655810003081
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#1的重链组合(SEQ ID NO：164)
Figure BDA0003658655810003082
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Figure BDA0003658655810003083
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#3的重链组合(SEQ ID NO：166)
Figure BDA0003658655810003084
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#4的重链组合(SEQ ID NO：167)
Figure BDA0003658655810003085
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#1的轻链组合(SEQ ID NO：168)
Figure BDA0003658655810003086
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#2的轻链组合(SEQ ID NO：169)
Figure BDA0003658655810003087
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#3的轻链组合(SEQ ID NO：170)
Figure BDA0003658655810003088
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#4的轻链组合(SEQ ID NO：171)
Figure BDA0003658655810003089
Figure BDA0003658655810003091
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#5的轻链组合(SEQ ID NO：172)
Figure BDA0003658655810003092
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#6的轻链组合(SEQ ID NO：173)
Figure BDA0003658655810003093
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#7的轻链组合(SEQ ID NO：174)
Figure BDA0003658655810003094
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#8的轻链组合(SEQ ID NO：175)
Figure BDA0003658655810003095
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#9的轻链组合(SEQ ID NO：176)
Figure BDA0003658655810003096
>hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#10的轻链组合(SEQ ID NO：177)
Figure BDA0003658655810003097
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Figure BDA0003658655810003098
>huAD208.4.1 IgG的轻链(SEQ ID NO：179)
Figure BDA0003658655810003099
Figure BDA0003658655810003101
>huAD208.4.1的重链CDR1(SEQ ID NO：180)
Figure BDA0003658655810003102
>huAD208.4.1的重链CDR2(SEQ ID NO：181)
Figure BDA0003658655810003103
>huAD208.4.1的重链CDR3(SEQ ID NO：182)
Figure BDA0003658655810003104
>huAD208.4.1的轻链CDR1(SEQ ID NO：183)
Figure BDA0003658655810003105
>huAD208.4.1的轻链CDR2(SEQ ID NO：184)
Figure BDA0003658655810003106
>huAD208.4.1的轻链CDR3(SEQ ID NO：185)
Figure BDA0003658655810003107
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#1的重链(SEQ ID NO：186)
Figure BDA0003658655810003108
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#2的重链(SEQ ID NO：187)
Figure BDA0003658655810003109
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#3的重链(SEQ ID NO：188)
Figure BDA00036586558100031010
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#4的重链(SEQ ID NO：189)
Figure BDA00036586558100031011
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#5的重链(SEQ ID NO：190)
Figure BDA00036586558100031012
Figure BDA0003658655810003111
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#6的重链(SEQ ID NO：191)
Figure BDA0003658655810003112
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#7的重链(SEQ ID NO：192)
Figure BDA0003658655810003113
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#8的重链(SEQ ID NO：193)
Figure BDA0003658655810003114
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#9的重链(SEQ ID NO：194)
Figure BDA0003658655810003115
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#10的重链(SEQ ID NO：195)
Figure BDA0003658655810003116
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#11的重链(SEQ ID NO：196)
Figure BDA0003658655810003117
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#12的重链(SEQ ID NO：197)
Figure BDA0003658655810003118
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#13的重链(SEQ ID NO：198)
Figure BDA0003658655810003119
Figure BDA0003658655810003121
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#14的重链(SEQ ID NO：199)
Figure BDA0003658655810003122
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#15的重链(SEQ ID NO：200)
Figure BDA0003658655810003123
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#16的重链(SEQ ID NO：201)
Figure BDA0003658655810003124
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#17的重链(SEQ ID NO：202)
Figure BDA0003658655810003125
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#18的重链(SEQ ID NO：203)
Figure BDA0003658655810003126
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#19的重链(SEQ ID NO：204)
Figure BDA0003658655810003127
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#20的重链(SEQ ID NO：205)
Figure BDA0003658655810003128
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#21的重链(SEQ ID NO：206)
Figure BDA0003658655810003129
Figure BDA0003658655810003131
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#22的重链(SEQ ID NO：207)
Figure BDA0003658655810003132
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#23的重链(SEQ ID NO：208)
Figure BDA0003658655810003133
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#24的重链(SEQ ID NO：209)
Figure BDA0003658655810003134
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#25的重链(SEQ ID NO：210)
Figure BDA0003658655810003135
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#26的重链(SEQ ID NO：211)
Figure BDA0003658655810003136
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#27的重链(SEQ ID NO：212)
Figure BDA0003658655810003137
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#28的重链(SEQ ID NO：213)
Figure BDA0003658655810003138
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#29的重链(SEQ ID NO：214)
Figure BDA0003658655810003139
Figure BDA0003658655810003141
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#30的重链(SEQ ID NO：215)
Figure BDA0003658655810003142
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#31的重链(SEQ ID NO：216)
Figure BDA0003658655810003143
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#32的重链(SEQ ID NO：217)
Figure BDA0003658655810003144
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#33的重链(SEQ ID NO：218)
Figure BDA0003658655810003145
>huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#34的重链(SEQ ID NO：219)
Figure BDA0003658655810003146
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Figure BDA0003658655810003147
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Figure BDA0003658655810003148
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Figure BDA0003658655810003149
Figure BDA0003658655810003151
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Figure BDA0003658655810003152
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Figure BDA0003658655810003153
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Figure BDA0003658655810003154
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Figure BDA0003658655810003155
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Figure BDA0003658655810003188
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Figure BDA0003658655810003231
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Figure BDA0003658655810003241
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Figure BDA0003658655810003261
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Figure BDA0003658655810003263
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Figure BDA0003658655810003264
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#38的重链(SEQ ID NO：317)
Figure BDA0003658655810003265
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#39的重链(SEQ ID NO：318)
Figure BDA0003658655810003266
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#40的重链(SEQ ID NO：319)
Figure BDA0003658655810003267
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#41的重链(SEQ ID NO：320)
Figure BDA0003658655810003268
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#42的重链(SEQ ID NO：321)
Figure BDA0003658655810003269
Figure BDA0003658655810003271
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#43的重链(SEQ ID NO：322)
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>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#44的重链(SEQ ID NO：323)
Figure BDA0003658655810003273
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>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#3的轻链(SEQ ID NO：326)
Figure BDA0003658655810003276
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Figure BDA0003658655810003277
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#5的轻链(SEQ ID NO：328)
Figure BDA0003658655810003278
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Figure BDA0003658655810003279
Figure BDA0003658655810003281
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Figure BDA0003658655810003283
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Figure BDA0003658655810003284
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Figure BDA0003658655810003286
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Figure BDA0003658655810003287
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Figure BDA0003658655810003288
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Figure BDA0003658655810003289
Figure BDA0003658655810003291
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#15的轻链(SEQ ID NO：338)
Figure BDA0003658655810003292
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#16的轻链(SEQ ID NO：339)
Figure BDA0003658655810003293
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#17的轻链(SEQ ID NO：340)
Figure BDA0003658655810003294
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#18的轻链(SEQ ID NO：341)
Figure BDA0003658655810003295
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Figure BDA0003658655810003296
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Figure BDA0003658655810003297
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#21的轻链(SEQ ID NO：344)
Figure BDA0003658655810003298
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#22的轻链(SEQ ID NO：345)
Figure BDA0003658655810003299
Figure BDA0003658655810003301
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#23的轻链(SEQ ID NO：346)
Figure BDA0003658655810003302
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#24的轻链(SEQ ID NO：347)
Figure BDA0003658655810003303
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#25的轻链(SEQ ID NO：348)
Figure BDA0003658655810003304
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#26的轻链(SEQ ID NO：349)
Figure BDA0003658655810003305
>huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#27的轻链(SEQ ID NO：350)
Figure BDA0003658655810003306
序列表
<110> 神话治疗股份有限公司（MYTHIC THERAPEUTICS, INC.）
<120> 抗原结合性蛋白构建体和其用途
<130> 45395-0041WO1
<140>
<141>
<150> 62/910,935
<151> 2019-10-04
<160> 350
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG的重链”
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG的轻链”
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗的重链CDR1”
<400> 3
Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr Trp Ile Glu
1 5 10
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗的重链CDR2”
<400> 4
Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗的重链CDR3”
<400> 5
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr
1 5 10
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗的轻链CDR1”
<400> 6
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗的轻链CDR2”
<400> 7
Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗的轻链CDR3”
<400> 8
Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 9
<211> 581
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> source
<223> /注释=“成熟人LRRC15”
<400> 9
Met Pro Leu Lys His Tyr Leu Leu Leu Leu Val Gly Cys Gln Ala Trp
1 5 10 15
Gly Ala Gly Leu Ala Tyr His Gly Cys Pro Ser Glu Cys Thr Cys Ser
20 25 30
Arg Ala Ser Gln Val Glu Cys Thr Gly Ala Arg Ile Val Ala Val Pro
35 40 45
Thr Pro Leu Pro Trp Asn Ala Met Ser Leu Gln Ile Leu Asn Thr His
50 55 60
Ile Thr Glu Leu Asn Glu Ser Pro Phe Leu Asn Ile Ser Ala Leu Ile
65 70 75 80
Ala Leu Arg Ile Glu Lys Asn Glu Leu Ser Arg Ile Thr Pro Gly Ala
85 90 95
Phe Arg Asn Leu Gly Ser Leu Arg Tyr Leu Ser Leu Ala Asn Asn Lys
100 105 110
Leu Gln Val Leu Pro Ile Gly Leu Phe Gln Gly Leu Asp Ser Leu Glu
115 120 125
Ser Leu Leu Leu Ser Ser Asn Gln Leu Leu Gln Ile Gln Pro Ala His
130 135 140
Phe Ser Gln Cys Ser Asn Leu Lys Glu Leu Gln Leu His Gly Asn His
145 150 155 160
Leu Glu Tyr Ile Pro Asp Gly Ala Phe Asp His Leu Val Gly Leu Thr
165 170 175
Lys Leu Asn Leu Gly Lys Asn Ser Leu Thr His Ile Ser Pro Arg Val
180 185 190
Phe Gln His Leu Gly Asn Leu Gln Val Leu Arg Leu Tyr Glu Asn Arg
195 200 205
Leu Thr Asp Ile Pro Met Gly Thr Phe Asp Gly Leu Val Asn Leu Gln
210 215 220
Glu Leu Ala Leu Gln Gln Asn Gln Ile Gly Leu Leu Ser Pro Gly Leu
225 230 235 240
Phe His Asn Asn His Asn Leu Gln Arg Leu Tyr Leu Ser Asn Asn His
245 250 255
Ile Ser Gln Leu Pro Pro Ser Val Phe Met Gln Leu Pro Gln Leu Asn
260 265 270
Arg Leu Thr Leu Phe Gly Asn Ser Leu Lys Glu Leu Ser Pro Gly Ile
275 280 285
Phe Gly Pro Met Pro Asn Leu Arg Glu Leu Trp Leu Tyr Asp Asn His
290 295 300
Ile Ser Ser Leu Pro Asp Asn Val Phe Ser Asn Leu Arg Gln Leu Gln
305 310 315 320
Val Leu Ile Leu Ser Arg Asn Gln Ile Ser Phe Ile Ser Pro Gly Ala
325 330 335
Phe Asn Gly Leu Thr Glu Leu Arg Glu Leu Ser Leu His Thr Asn Ala
340 345 350
Leu Gln Asp Leu Asp Gly Asn Val Phe Arg Met Leu Ala Asn Leu Gln
355 360 365
Asn Ile Ser Leu Gln Asn Asn Arg Leu Arg Gln Leu Pro Gly Asn Ile
370 375 380
Phe Ala Asn Val Asn Gly Leu Met Ala Ile Gln Leu Gln Asn Asn Gln
385 390 395 400
Leu Glu Asn Leu Pro Leu Gly Ile Phe Asp His Leu Gly Lys Leu Cys
405 410 415
Glu Leu Arg Leu Tyr Asp Asn Pro Trp Arg Cys Asp Ser Asp Ile Leu
420 425 430
Pro Leu Arg Asn Trp Leu Leu Leu Asn Gln Pro Arg Leu Gly Thr Asp
435 440 445
Thr Val Pro Val Cys Phe Ser Pro Ala Asn Val Arg Gly Gln Ser Leu
450 455 460
Ile Ile Ile Asn Val Asn Val Ala Val Pro Ser Val His Val Pro Glu
465 470 475 480
Val Pro Ser Tyr Pro Glu Thr Pro Trp Tyr Pro Asp Thr Pro Ser Tyr
485 490 495
Pro Asp Thr Thr Ser Val Ser Ser Thr Thr Glu Leu Thr Ser Pro Val
500 505 510
Glu Asp Tyr Thr Asp Leu Thr Thr Ile Gln Val Thr Asp Asp Arg Ser
515 520 525
Val Trp Gly Met Thr Gln Ala Gln Ser Gly Leu Ala Ile Ala Ala Ile
530 535 540
Val Ile Gly Ile Val Ala Leu Ala Cys Ser Leu Ala Ala Cys Val Gly
545 550 555 560
Cys Cys Cys Cys Lys Lys Arg Ser Gln Ala Val Leu Met Gln Met Lys
565 570 575
Ala Pro Asn Glu Cys
580
<210> 10
<211> 1743
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> source
<223> /注释=“编码成熟人LRRC15的cDNA”
<400> 10
atgccactga agcattatct ccttttgctg gtgggctgcc aagcctgggg tgcagggttg 60
gcctaccatg gctgccctag cgagtgtacc tgctccaggg cctcccaggt ggagtgcacc 120
ggggcacgca ttgtggcagt gcccacccct ctgccctgga acgccatgag cctgcagatc 180
ctcaacacgc acatcactga actcaatgag tccccgttcc tcaatatctc agccctcatc 240
gccctgagga ttgagaagaa tgagctgtcg cgcatcacgc ctggggcctt ccgaaacctg 300
ggctcgctgc gctatctcag cctcgccaac aacaagctgc aggttctgcc catcggcctc 360
ttccagggcc tggacagcct cgagtctctc cttctgtcca gtaaccagct gttgcagatc 420
cagccggccc acttctccca gtgcagcaac ctcaaggagc tgcagttgca cggcaaccac 480
ctggaataca tccctgacgg agccttcgac cacctggtag gactcacgaa gctcaatctg 540
ggcaagaata gcctcaccca catctcaccc agggtcttcc agcacctggg caacctccag 600
gtcctccggc tgtatgagaa caggctcacg gatatcccca tgggcacttt tgatgggctt 660
gttaacctgc aggaactggc tctgcagcag aaccagattg gactgctctc ccctggtctc 720
ttccacaaca accacaacct ccagagactc tacctgtcca acaaccacat ctcccagctg 780
ccacccagcg tcttcatgca gctgccccag ctcaaccgtc ttactctctt tgggaattcc 840
ctgaaggagc tctctccggg gatcttcggg cccatgccca acctgcggga gctttggctc 900
tatgacaacc acatctcttc tctacccgac aatgtcttca gcaacctccg ccagttgcag 960
gtcctgattc ttagccgcaa tcagatcagc ttcatctccc cgggtgcctt caacgggcta 1020
acggagcttc gggagctgtc cctccacacc aacgcactgc aggacctgga cgggaacgtc 1080
ttccgcatgt tggccaacct gcagaacatc tccctgcaga acaaccgcct cagacagctc 1140
ccagggaata tcttcgccaa cgtcaatggc ctcatggcca tccagctgca gaacaaccag 1200
ctggagaact tgcccctcgg catcttcgat cacctgggga aactgtgtga gctgcggctg 1260
tatgacaatc cctggaggtg tgactcagac atccttccgc tccgcaactg gctcctgctc 1320
aaccagccta ggttagggac ggacactgta cctgtgtgtt tcagcccagc caatgtccga 1380
ggccagtccc tcattatcat caatgtcaac gttgctgttc caagcgtcca tgtccccgag 1440
gtgcctagtt acccagaaac accatggtac ccagacacac ccagttaccc tgacaccaca 1500
tccgtctctt ctaccactga gctaaccagc cctgtggaag actacactga tctgactacc 1560
attcaggtca ctgatgaccg cagcgtttgg ggcatgaccc aggcccagag cgggctggcc 1620
attgccgcca ttgtaattgg cattgtcgcc ctggcctgct ccctggctgc ctgcgtcggc 1680
tgttgctgct gcaagaagag gagccaagct gtcctgatgc agatgaaggc acccaatgag 1740
tgt 1743
<210> 11
<211> 517
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> source
<223> /注释=“LRRC15的胞外结构域”
<400> 11
Tyr His Gly Cys Pro Ser Glu Cys Thr Cys Ser Arg Ala Ser Gln Val
1 5 10 15
Glu Cys Thr Gly Ala Arg Ile Val Ala Val Pro Thr Pro Leu Pro Trp
20 25 30
Asn Ala Met Ser Leu Gln Ile Leu Asn Thr His Ile Thr Glu Leu Asn
35 40 45
Glu Ser Pro Phe Leu Asn Ile Ser Ala Leu Ile Ala Leu Arg Ile Glu
50 55 60
Lys Asn Glu Leu Ser Arg Ile Thr Pro Gly Ala Phe Arg Asn Leu Gly
65 70 75 80
Ser Leu Arg Tyr Leu Ser Leu Ala Asn Asn Lys Leu Gln Val Leu Pro
85 90 95
Ile Gly Leu Phe Gln Gly Leu Asp Ser Leu Glu Ser Leu Leu Leu Ser
100 105 110
Ser Asn Gln Leu Leu Gln Ile Gln Pro Ala His Phe Ser Gln Cys Ser
115 120 125
Asn Leu Lys Glu Leu Gln Leu His Gly Asn His Leu Glu Tyr Ile Pro
130 135 140
Asp Gly Ala Phe Asp His Leu Val Gly Leu Thr Lys Leu Asn Leu Gly
145 150 155 160
Lys Asn Ser Leu Thr His Ile Ser Pro Arg Val Phe Gln His Leu Gly
165 170 175
Asn Leu Gln Val Leu Arg Leu Tyr Glu Asn Arg Leu Thr Asp Ile Pro
180 185 190
Met Gly Thr Phe Asp Gly Leu Val Asn Leu Gln Glu Leu Ala Leu Gln
195 200 205
Gln Asn Gln Ile Gly Leu Leu Ser Pro Gly Leu Phe His Asn Asn His
210 215 220
Asn Leu Gln Arg Leu Tyr Leu Ser Asn Asn His Ile Ser Gln Leu Pro
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Met Gln Leu Pro Gln Leu Asn Arg Leu Thr Leu Phe
245 250 255
Gly Asn Ser Leu Lys Glu Leu Ser Pro Gly Ile Phe Gly Pro Met Pro
260 265 270
Asn Leu Arg Glu Leu Trp Leu Tyr Asp Asn His Ile Ser Ser Leu Pro
275 280 285
Asp Asn Val Phe Ser Asn Leu Arg Gln Leu Gln Val Leu Ile Leu Ser
290 295 300
Arg Asn Gln Ile Ser Phe Ile Ser Pro Gly Ala Phe Asn Gly Leu Thr
305 310 315 320
Glu Leu Arg Glu Leu Ser Leu His Thr Asn Ala Leu Gln Asp Leu Asp
325 330 335
Gly Asn Val Phe Arg Met Leu Ala Asn Leu Gln Asn Ile Ser Leu Gln
340 345 350
Asn Asn Arg Leu Arg Gln Leu Pro Gly Asn Ile Phe Ala Asn Val Asn
355 360 365
Gly Leu Met Ala Ile Gln Leu Gln Asn Asn Gln Leu Glu Asn Leu Pro
370 375 380
Leu Gly Ile Phe Asp His Leu Gly Lys Leu Cys Glu Leu Arg Leu Tyr
385 390 395 400
Asp Asn Pro Trp Arg Cys Asp Ser Asp Ile Leu Pro Leu Arg Asn Trp
405 410 415
Leu Leu Leu Asn Gln Pro Arg Leu Gly Thr Asp Thr Val Pro Val Cys
420 425 430
Phe Ser Pro Ala Asn Val Arg Gly Gln Ser Leu Ile Ile Ile Asn Val
435 440 445
Asn Val Ala Val Pro Ser Val His Val Pro Glu Val Pro Ser Tyr Pro
450 455 460
Glu Thr Pro Trp Tyr Pro Asp Thr Pro Ser Tyr Pro Asp Thr Thr Ser
465 470 475 480
Val Ser Ser Thr Thr Glu Leu Thr Ser Pro Val Glu Asp Tyr Thr Asp
485 490 495
Leu Thr Thr Ile Gln Val Thr Asp Asp Arg Ser Val Trp Gly Met Thr
500 505 510
Gln Ala Gln Ser Gly
515
<210> 12
<211> 1551
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> source
<223> /注释=“编码LRRC15的胞外结构域的cDNA”
<400> 12
taccatggct gccctagcga gtgtacctgc tccagggcct cccaggtgga gtgcaccggg 60
gcacgcattg tggcagtgcc cacccctctg ccctggaacg ccatgagcct gcagatcctc 120
aacacgcaca tcactgaact caatgagtcc ccgttcctca atatctcagc cctcatcgcc 180
ctgaggattg agaagaatga gctgtcgcgc atcacgcctg gggccttccg aaacctgggc 240
tcgctgcgct atctcagcct cgccaacaac aagctgcagg ttctgcccat cggcctcttc 300
cagggcctgg acagcctcga gtctctcctt ctgtccagta accagctgtt gcagatccag 360
ccggcccact tctcccagtg cagcaacctc aaggagctgc agttgcacgg caaccacctg 420
gaatacatcc ctgacggagc cttcgaccac ctggtaggac tcacgaagct caatctgggc 480
aagaatagcc tcacccacat ctcacccagg gtcttccagc acctgggcaa cctccaggtc 540
ctccggctgt atgagaacag gctcacggat atccccatgg gcacttttga tgggcttgtt 600
aacctgcagg aactggctct gcagcagaac cagattggac tgctctcccc tggtctcttc 660
cacaacaacc acaacctcca gagactctac ctgtccaaca accacatctc ccagctgcca 720
cccagcgtct tcatgcagct gccccagctc aaccgtctta ctctctttgg gaattccctg 780
aaggagctct ctccggggat cttcgggccc atgcccaacc tgcgggagct ttggctctat 840
gacaaccaca tctcttctct acccgacaat gtcttcagca acctccgcca gttgcaggtc 900
ctgattctta gccgcaatca gatcagcttc atctccccgg gtgccttcaa cgggctaacg 960
gagcttcggg agctgtccct ccacaccaac gcactgcagg acctggacgg gaacgtcttc 1020
cgcatgttgg ccaacctgca gaacatctcc ctgcagaaca accgcctcag acagctccca 1080
gggaatatct tcgccaacgt caatggcctc atggccatcc agctgcagaa caaccagctg 1140
gagaacttgc ccctcggcat cttcgatcac ctggggaaac tgtgtgagct gcggctgtat 1200
gacaatccct ggaggtgtga ctcagacatc cttccgctcc gcaactggct cctgctcaac 1260
cagcctaggt tagggacgga cactgtacct gtgtgtttca gcccagccaa tgtccgaggc 1320
cagtccctca ttatcatcaa tgtcaacgtt gctgttccaa gcgtccatgt ccccgaggtg 1380
cctagttacc cagaaacacc atggtaccca gacacaccca gttaccctga caccacatcc 1440
gtctcttcta ccactgagct aaccagccct gtggaagact acactgatct gactaccatt 1500
caggtcactg atgaccgcag cgtttggggc atgacccagg cccagagcgg g 1551
<210> 13
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#1的重链”
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser His Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#2的重链”
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#3的重链”
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr His Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#4的重链”
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys His Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 17
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#5的重链”
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe His Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 18
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#6的重链”
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser His Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 19
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#7的重链”
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser His
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 20
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#8的重链”
<400> 20
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
His Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 21
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#9的重链”
<400> 21
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp His Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#10的重链”
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#11的重链”
<400> 23
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#12的重链”
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu His Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 25
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#13的重链”
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile His Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 26
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#14的重链”
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu His Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
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85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 27
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#15的重链”
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro His Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 28
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#16的重链”
<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly His Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 29
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#17的重链”
<400> 29
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser His Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 30
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#18的重链”
<400> 30
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp His Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 31
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#19的重链”
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr His Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 32
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#20的重链”
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 33
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#21的重链”
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#22的重链”
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr His Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 35
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#23的重链”
<400> 35
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn His Lys Phe
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Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
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Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#24的重链”
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu His Phe
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Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 37
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#25的重链”
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#26的重链”
<400> 38
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
His Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 39
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#27的重链”
<400> 39
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys His Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 40
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#28的重链”
<400> 40
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 41
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#29的重链”
<400> 41
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala His Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#30的重链”
<400> 42
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 43
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#31的重链”
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp His Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 44
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#32的重链”
<400> 44
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#33的重链”
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120
<210> 46
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#34的重链”
<400> 46
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn His Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 47
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#35的重链”
<400> 47
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr His Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 48
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#36的重链”
<400> 48
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg His Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 49
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#37的重链”
<400> 49
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala His Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 50
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#38的重链”
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp His Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 51
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#39的重链”
<400> 51
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe His Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 52
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#40的重链”
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly His Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 53
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#1的轻链”
<400> 53
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 54
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#2的轻链”
<400> 54
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg His Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 55
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#3的轻链”
<400> 55
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala His Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#4的轻链”
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 57
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#5的轻链”
<400> 57
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln His Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#6的轻链”
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp His Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 59
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#7的轻链”
<400> 59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile His Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#8的轻链”
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser His Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 61
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#9的轻链”
<400> 61
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn His
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 62
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#10的轻链”
<400> 62
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
His Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 63
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#11的轻链”
<400> 63
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 64
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#12的轻链”
<400> 64
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 65
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#13的轻链”
<400> 65
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr His Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 66
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#14的轻链”
<400> 66
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr His Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 67
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#15的轻链”
<400> 67
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser His Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#16的轻链”
<400> 68
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg His His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 69
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#17的轻链”
<400> 69
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 70
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#18的轻链”
<400> 70
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His His Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 71
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#19的轻链”
<400> 71
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys His Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 72
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#20的轻链”
<400> 72
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 73
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#21的轻链”
<400> 73
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln His Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#22的轻链”
<400> 74
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Ala Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 75
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#23的轻链”
<400> 75
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu His Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 76
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#24的轻链”
<400> 76
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala His Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 77
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#25的轻链”
<400> 77
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu His Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 78
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#26的轻链”
<400> 78
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 79
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#27的轻链”
<400> 79
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Val Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Glu Ala Leu Pro Trp
85 90 95
His Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 80
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#1的重链组合”
<400> 80
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp His Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn Tyr Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 81
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#2的重链组合”
<400> 81
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp His Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn His Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 82
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#3的重链组合”
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn His Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 83
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“沙马妥单抗IgG组氨酸扫描变体#4的重链组合”
<400> 83
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp His Glu Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Thr Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Asn His Arg Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 84
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG的重链”
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 85
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG的轻链”
<400> 85
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 86
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10的重链CDR1”
<400> 86
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Val His
1 5 10
<210> 87
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10的重链CDR2”
<400> 87
Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser
1 5 10 15
<210> 88
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10的重链CDR3”
<400> 88
Ala Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 89
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10的轻链CDR1”
<400> 89
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 90
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10的轻链CDR2”
<400> 90
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 91
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10的轻链CDR3”
<400> 91
Lys Gln Ser Tyr Asn Leu Pro Thr
1 5
<210> 92
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#1的重链”
<400> 92
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser His Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 93
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#2的重链”
<400> 93
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly His Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 94
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#3的重链”
<400> 94
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe His Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 95
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#4的重链”
<400> 95
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser His Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 96
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#5的重链”
<400> 96
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu His Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 97
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#6的重链”
<400> 97
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr His Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 98
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#7的重链”
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser His
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 99
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#8的重链”
<400> 99
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
His Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 100
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#9的重链”
<400> 100
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly His His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 101
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#10的重链”
<400> 101
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 102
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#11的重链”
<400> 102
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly His Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 103
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#12的重链”
<400> 103
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val His Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 104
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#13的重链”
<400> 104
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile His Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 105
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#14的重链”"
<400> 105
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp His Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 106
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#15的重链”
<400> 106
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala His Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 107
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#16的重链”
<400> 107
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly His Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 108
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#17的重链”
<400> 108
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly His Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 109
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#18的重链”
<400> 109
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser His Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 110
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#19的重链”
<400> 110
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr His Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 111
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#20的重链”
<400> 111
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn His Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 112
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#21的重链”
<400> 112
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 113
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#22的重链”
<400> 113
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn His Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 114
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#23的重链”
<400> 114
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser His Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 115
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#24的重链”
<400> 115
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala His Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 116
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#25的重链”
<400> 116
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu His
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 117
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#26的重链”
<400> 117
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
His Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 118
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#27的重链”
<400> 118
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys His
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 119
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#28的重链”
<400> 119
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
His His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 120
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#29的重链”
<400> 120
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr Ala Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 121
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#30的重链”
<400> 121
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His His Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 122
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#31的重链”
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met His Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 123
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#32的重链”
<400> 123
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile His Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 124
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#33的重链”
<400> 124
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr His Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 125
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#34的重链”
<400> 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu His Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 126
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#35的重链”
<400> 126
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp His Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 127
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#36的重链”
<400> 127
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr His Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 128
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#37的重链”
<400> 128
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr His Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 129
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#38的重链”
<400> 129
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly His Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 130
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#39的重链”
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met His Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 131
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#40的重链”
<400> 131
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp His Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 132
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#1的轻链”
<400> 132
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys His Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 133
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#2的轻链”
<400> 133
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys His Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 134
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#3的轻链”
<400> 134
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser His Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 135
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#4的轻链”
<400> 135
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 136
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#5的轻链”
<400> 136
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln His Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 137
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#6的轻链”
<400> 137
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser His Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
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Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<221> source
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50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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<220>
<221> source
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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<221> source
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<220>
<221> source
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<400> 140
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn His
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
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Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
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50 55 60
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65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
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Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 112
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Arg His Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 112
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
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<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#12的轻链”
<400> 143
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr His Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 144
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#13的轻链”
<400> 144
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1 5 10 15
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Arg Thr Arg His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 145
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#14的轻链”
<400> 145
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys His Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 146
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#15的轻链”
<400> 146
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn His Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 147
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#16的轻链”
<400> 147
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr His Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 148
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#17的轻链”
<400> 148
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 149
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#18的轻链”
<400> 149
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr His Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 150
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#19的轻链”
<400> 150
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp His Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 151
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#20的轻链”
<400> 151
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala His Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 152
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#21的轻链”
<400> 152
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser His Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 153
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#22的轻链”
<400> 153
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr His Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 154
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#23的轻链”
<400> 154
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
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Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#24的轻链”
<400> 155
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
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Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu His Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
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Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#25的轻链”
<400> 156
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 157
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#26的轻链”
<400> 157
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
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35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys His
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 158
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#27的轻链”
<400> 158
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
His Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 159
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#28的轻链”
<400> 159
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser His Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 160
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#29的轻链”
<400> 160
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
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35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr His Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 161
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#30的轻链”
<400> 161
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn His Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 162
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#31的轻链”
<400> 162
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 163
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#32的轻链”
<400> 163
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro His Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 164
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#1的重链组合”
<400> 164
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly His Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr Ala Met Ile Thr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 165
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#2的重链组合”
<400> 165
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly His Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Met Ile Thr Glu Asp His Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 166
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#3的重链组合”
<400> 166
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr Ala Met Ile Thr Glu Asp His Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 167
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#4的重链组合”
<400> 167
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly His Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Asn Ala Lys Ser Ser Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr Ala Met Ile Thr Glu Asp His Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 168
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#1的轻链组合”
<400> 168
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr His Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 169
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#2的轻链组合”
<400> 169
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 170
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#3的轻链组合”
<400> 170
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn His Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 171
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#4的轻链组合”
<400> 171
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr His Ala Ser Thr Arg His Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 172
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#5的轻链组合”
<400> 172
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr His Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn His Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 173
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#6的轻链组合”
<400> 173
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn His Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 174
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#7的轻链组合”
<400> 174
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr His Ala Ser Thr Arg His Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 175
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#8的轻链组合”
<400> 175
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr His Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn His Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 176
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#9的轻链组合”
<400> 176
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn His Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 177
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“hu139.10 IgG组氨酸扫描变体#10的轻链组合”
<400> 177
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr His Ala Ser Thr Arg His Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn His Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 178
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG的重链”
<400> 178
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 179
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG的轻链”
<400> 179
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 180
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1的重链CDR1”
<400> 180
Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Ile His
1 5 10
<210> 181
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1的重链CDR2”
<400> 181
Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 182
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1的重链CDR3”
<400> 182
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 183
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1的轻链CDR1”
<400> 183
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 184
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1的轻链CDR2”
<400> 184
Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 185
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1的轻链CDR3”
<400> 185
Glu Gln Ser Trp Glu Ile Arg Thr
1 5
<210> 186
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#1的重链”
<400> 186
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys His Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 187
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#2的重链”
<400> 187
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys His Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 188
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#3的重链”
<400> 188
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala His Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 189
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#4的重链”
<400> 189
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser His Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 190
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#5的重链”
<400> 190
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 191
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#6的重链”
<400> 191
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe His Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 192
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#7的重链”
<400> 192
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr His Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 193
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#8的重链”
<400> 193
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 194
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#9的重链”
<400> 194
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr His Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 195
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#10的重链”
<400> 195
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 196
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#11的重链”
<400> 196
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 197
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#12的重链”
<400> 197
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr His His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 198
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#13的重链”
<400> 198
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 199
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#14的重链”
<400> 199
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#15的重链”
<400> 200
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu His Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 201
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#16的重链”
<400> 201
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val His Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 202
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#17的重链”
<400> 202
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr His Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 203
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#18的重链”
<400> 203
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro His Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 204
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#19的重链”
<400> 204
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr His Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 205
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#20的重链”
<400> 205
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile His Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 206
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#21的重链”
<400> 206
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly His Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 207
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#22的重链”
<400> 207
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly His Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 208
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#23的重链”
<400> 208
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 209
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#24的重链”
<400> 209
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 210
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#25的重链”
<400> 210
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr His Gln Lys Phe
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn His Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
<221> source
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115
<210> 215
<211> 119
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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<400> 215
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys His Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 216
<211> 119
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<220>
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<220>
<221> source
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
His Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 217
<211> 119
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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<220>
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 218
<211> 119
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
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<400> 218
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 219
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#34的重链”
<400> 219
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly His Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 220
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#35的重链”
<400> 220
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp His Lys Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 221
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#36的重链”
<400> 221
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn His Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 222
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#37的重链”
<400> 222
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
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Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys His Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 223
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#38的重链”
<400> 223
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 224
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#39的重链”
<400> 224
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp His Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 225
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#40的重链”
<400> 225
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 226
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#41的重链”
<400> 226
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 227
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#42的重链”
<400> 227
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Met Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 228
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#1的轻链”
<400> 228
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys His Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
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Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 229
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#2的轻链”
<400> 229
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg His Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
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<210> 230
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#3的轻链”
<400> 230
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala His Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
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Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
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Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 231
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#4的轻链”
<400> 231
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser His Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
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65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 232
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#5的轻链”
<400> 232
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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65 70 75 80
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Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 233
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#6的轻链”
<400> 233
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser His Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 234
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#7的轻链”
<400> 234
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val His Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 235
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#8的轻链”
<400> 235
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser His Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 236
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#9的轻链”
<400> 236
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr His
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 237
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#10的轻链”
<400> 237
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
His Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 238
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#11的轻链”
<400> 238
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser His Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 239
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#12的轻链”
<400> 239
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr His Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 240
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#13的轻链”
<400> 240
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser His Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 241
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#14的轻链”
<400> 241
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr His His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 242
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#15的轻链”
<400> 242
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 243
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#16的轻链”
<400> 243
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys His Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 244
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#17的轻链”
<400> 244
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr His Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 245
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#18的轻链”
<400> 245
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala His Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 246
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#19的轻链”
<400> 246
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser His Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 247
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#20的轻链”
<400> 247
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser His Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 248
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#21的轻链”
<400> 248
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 249
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#22的轻链”
<400> 249
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu His Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 250
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#23的轻链”
<400> 250
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 251
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#24的轻链”
<400> 251
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu His Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 252
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#25的轻链”
<400> 252
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln His Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 253
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#26的轻链”
<400> 253
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser His
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 254
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#27的轻链”
<400> 254
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
His Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 255
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#28的轻链”
<400> 255
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu His Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 256
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#29的轻链”
<400> 256
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 257
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#30的轻链”
<400> 257
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg His Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 258
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#1的重链组合”
<400> 258
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys His Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 259
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#2的重链组合”
<400> 259
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys Tyr Asp Ala His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 260
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#3的重链组合”
<400> 260
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys His Asp Ala His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 261
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#4的重链组合”
<400> 261
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
His Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Val Tyr Pro Tyr Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Asn Lys His Asp Ala His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 262
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#1的轻链组合”
<400> 262
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg His His Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 263
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#2的轻链组合”
<400> 263
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg His Ser Gln Ser Val Ser His Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 264
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#3的轻链组合”
<400> 264
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg His Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser His Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 265
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#4的轻链组合”
<400> 265
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala His Gln Ser Val Ser His Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 266
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#5的轻链组合”
<400> 266
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala His Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser His Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 267
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#6的轻链组合”
<400> 267
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser His Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser His Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 268
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#7的轻链组合”
<400> 268
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg His His Gln Ser Val Ser His Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 269
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#8的轻链组合”
<400> 269
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg His His Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser His Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 270
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#9的轻链组合”
<400> 270
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg His Ser Gln Ser Val Ser His Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser His Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 271
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.4.1 IgG组氨酸扫描变体#10的轻链组合”
<400> 271
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala His Gln Ser Val Ser His Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser His Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 272
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG的重链”
<400> 272
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 273
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG的轻链”
<400> 273
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 274
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1的重链CDR1”
<400> 274
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His
1 5 10
<210> 275
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1的重链CDR2”
<400> 275
Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 276
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1的重链CDR3”
<400> 276
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 277
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1的轻链CDR1”
<400> 277
Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn Leu His
1 5 10
<210> 278
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1的轻链CDR2”
<400> 278
Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser
1 5
<210> 279
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1的轻链CDR3”
<400> 279
Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe Thr
1 5
<210> 280
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#1的重链”
<400> 280
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys His Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 281
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#2的重链”
<400> 281
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys His Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 282
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#3的重链”
<400> 282
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala His Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 283
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#4的重链”
<400> 283
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser His Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 284
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
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<220>
<221> source
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<400> 284
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#6的重链”
<400> 285
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr His Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#7的重链”
<400> 286
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr His Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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115 120
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<211> 121
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
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<220>
<221> source
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<400> 287
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe His Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
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115 120
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
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<220>
<221> source
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<400> 288
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 289
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#10的重链”
<400> 289
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 290
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#11的重链”
<400> 290
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
His Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 291
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#12的重链”
<400> 291
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp His His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 292
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#13的重链”
<400> 292
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Ala Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 293
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#14的重链”
<400> 293
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 294
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#15的重链”
<400> 294
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met His His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 295
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#16的重链”
<400> 295
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Ala Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 296
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#17的重链”
<400> 296
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His His Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 297
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#18的重链”
<400> 297
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro His Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 298
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#19的重链”
<400> 298
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn His Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 299
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#20的重链”
<400> 299
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser His Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 300
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#21的重链”
<400> 300
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly His Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 301
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#22的重链”
<400> 301
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser His Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 302
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#23的重链”
<400> 302
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr His His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 303
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#24的重链”
<400> 303
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Ala Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 304
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#25的重链”
<400> 304
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His His Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 305
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#26的重链”
<400> 305
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn His Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 306
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#27的重链”
<400> 306
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu His Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 307
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
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<400> 307
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys His
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
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<400> 308
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
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115 120
<210> 309
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
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<220>
<221> source
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<400> 309
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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50 55 60
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100 105 110
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115 120
<210> 310
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#31的重链”
<400> 310
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
His Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 311
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#32的重链”
<400> 311
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala His Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 312
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#33的重链”
<400> 312
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 313
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#34的重链”
<400> 313
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser His Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 314
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#35的重链”
<400> 314
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp His Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 315
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#36的重链”
<400> 315
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe His Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 316
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#37的重链”
<400> 316
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly His Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 317
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#38的重链”
<400> 317
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn His Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 318
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#39的重链”
<400> 318
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr His Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 319
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#40的重链”
<400> 319
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg His Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 320
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#41的重链”
<400> 320
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp His Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 321
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#42的重链”
<400> 321
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr His Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 322
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#43的重链”
<400> 322
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe His Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 323
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#44的重链”
<400> 323
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys His Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Phe Gly Asn Tyr Arg Trp Tyr Phe Asp His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 324
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#1的轻链”
<400> 324
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys His Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 325
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#2的轻链”
<400> 325
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg His Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 326
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#3的轻链”
<400> 326
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala His Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 327
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#4的轻链”
<400> 327
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 328
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#5的轻链”
<400> 328
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln His Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 329
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#6的轻链”
<400> 329
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser His Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 330
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#7的轻链”
<400> 330
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser His Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 331
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#8的轻链”
<400> 331
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser His Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 332
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#9的轻链”
<400> 332
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn His
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 333
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#10的轻链”
<400> 333
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
His His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 334
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#11的轻链”
<400> 334
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 335
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#12的轻链”
<400> 335
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys His Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 336
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#13的轻链”
<400> 336
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr His Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 337
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#14的轻链”
<400> 337
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val His Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 338
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#15的轻链”
<400> 338
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser His Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 339
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#16的轻链”
<400> 339
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln His Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 340
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#17的轻链”
<400> 340
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 341
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#18的轻链”
<400> 341
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile His Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 342
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#19的轻链”
<400> 342
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys His Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 343
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#20的轻链”
<400> 343
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln His Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 344
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#21的轻链”
<400> 344
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln His Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 345
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#22的轻链”
<400> 345
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser His Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 346
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#23的轻链”
<400> 346
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn His Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 347
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#24的轻链”
<400> 347
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser His Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 348
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#25的轻链”
<400> 348
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp His Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 349
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#26的轻链”
<400> 349
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 350
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> source
<223> /注释=“人工序列的说明：合成多肽”
<220>
<221> source
<223> /注释=“huAD208.12.1 IgG组氨酸扫描变体#27的轻链”
<400> 350
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ser Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Phe
85 90 95
His Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

Claims (45)

1.一种药物组合物，其包括有效量的抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，所述ABPC包括：
第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，
其中：
(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者
(b)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在所述ABPC被所述靶哺乳动物细胞内化之后，所述ABPC在所述靶哺乳动物细胞中降解。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述ABPC进一步包括缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子。
4.一种药物组合物，其包括有效量的抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，所述ABPC包括：
第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合；以及
缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子，
其中：
(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者
所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大；并且
(b)所述组合物提供了以下中的一种或多种：
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加；
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加；以及
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
5.根据权利要求1或4所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括(a)到(d)之一：
(a)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗(samrotamab)的重链可变结构域，其中所述沙马妥单抗的重链可变结构域包括SEQ ID NO：1；和/或
其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域，其中所述沙马妥单抗的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：2；
(b)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的重链可变结构域，其中所述hu139.10的重链可变结构域包括SEQ ID NO：84；和/或
其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的轻链可变结构域，其中所述hu139.10的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：85；
(c)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的重链可变结构域，其中所述huAD208.4.1的重链可变结构域包括SEQ ID NO：178；和/或
其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的轻链可变结构域，其中所述huAD208.4.1的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：179；以及
(d)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的重链可变结构域，其中所述huAD208.12.1的重链可变结构域包括SEQ ID NO：272；和/或
其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的轻链可变结构域，其中所述huAD208.12.1的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：273。
6.根据权利要求1或4所述的药物组合物，其中所述第一LRRC15结合结构域包括(a)到(d)之一：
(a)分别包括SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或
分别包括SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；
(b)分别包括SEQ ID NO：86-88的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ IDNO：86-88中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或
分别包括SEQ ID NO：89-91的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：89-91中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；
(c)分别包括SEQ ID NO：180-182的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ IDNO：180-182中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或
分别包括SEQ ID NO：183-185的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：183-185中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及
(d)分别包括SEQ ID NO：274-276的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ IDNO：274-276中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或
分别包括SEQ ID NO：277-279的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：277-279中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
7.根据权利要求1和4到6中任一项所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括(a)到(d)之一：
(a)与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108和109；和/或
与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQID NO：2中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：32、34、50、51、89、90、92、93、94和96；
(b)与SEQ ID NO：84至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：27、29、32、50、54、58、99、100、102、104和105；和/或
与SEQ ID NO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQID NO：85中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：29、31、32、34、36、37、38、40、56、60、61、95、96、97和100；
(c)与SEQ ID NO：178至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：178中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、52、56、57或106；和/或
与SEQ ID NO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQID NO：179中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：25、26、28、29、31、36、37、57、59、94、95、96和100；以及
(d)与SEQ ID NO：272至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：24、27、29、62、63、98和108；和/或
与SEQ ID NO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQID NO：273中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：27、28、29、31、32、89、92和93。
8.根据权利要求1或4所述的药物组合物，其中所述第一抗原结合结构域包括(a)到(d)之一：
(a)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ IDNO：76或SEQ ID NO：78，和/或
以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ IDNO：82或SEQ ID NO：83，
其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：2的轻链可变结构域和SEQ IDNO：1的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：2的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：20、21、23、25、30、32、43、45、46、50-52或80-83；或(iii)SEQ ID NO：1的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：61、63-65、71、72、74-76或78；
(b)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：139、SEQ IDNO：140、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：157、SEQ IDNO：158、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170、SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172、SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：174、SEQ ID NO：175、SEQ ID NO：176或SEQ ID NO：177，和/或
以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：120、SEQ IDNO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：126、SEQ ID NO：127或SEQ ID NO：166，
其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：85的轻链可变结构域和SEQ IDNO：84的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：85的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：93、95、98、101、102、106、110、120-122、124、126、127或166；或(iii)SEQ ID NO：84的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：137、139、140、142、144-146、148、149、153、154、156-158、161或169-177；
(c)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQ IDNO：232、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：246、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：251、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：257、SEQ IDNO：263、SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：270或SEQ ID NO：271，和/或
以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261，
其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：179的轻链可变结构域和SEQ IDNO：178的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：179的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：196、201、205、206、225或258-261；或(iii)SEQ ID NO：178的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：229、230、232、233、235、240、241、246、248、251-253、257、263、264或268-271；以及
(d)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：328、SEQ IDNO：329、SEQ ID NO：331、SEQ ID NO：332、SEQ ID NO：342、SEQ ID NO：345或SEQ ID NO：346，和/或
以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：286、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：311或SEQ ID NO：321，
其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：273的轻链可变结构域和SEQ IDNO：272的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：273的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：281、284、286、305、306、311或321；或(iii)SEQ ID NO：272的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：327-329、331、332、342、345或346。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物提供了以下：
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加；和/或
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物：
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，使在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平降低更少；或者
不引起在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的可检测到的降低。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的药物组合物，其中所述靶哺乳动物细胞为癌细胞。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC对所述靶哺乳动物细胞有细胞毒性或细胞抑制性。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC：
与非人灵长类动物LRRC15和人LRRC15有交叉反应性；或者
与非人灵长类动物LRRC15、人LRRC15以及大鼠LRRC15和小鼠LRRC15中的一种或两种有交叉反应性。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC包括单一多肽。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：VH结构域、VHH结构域、VNAR结构域和scFv。
17.根据权利要求1到14中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC包括两种或更多种多肽。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述ABPC为抗体。
19.根据权利要求1到18中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期有所下降。
20.根据权利要求1到19中任一项所述的药物组合物，其中所述ABPC进一步包括第二抗原结合结构域。
21.一种抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，其包括：
第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合，
其中：
(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者
(b)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大。
22.根据权利要求21所述的ABPC，其中在所述ABPC被所述靶哺乳动物细胞内化之后，所述ABPC在所述靶哺乳动物细胞中降解。
23.根据权利要求21或22所述的ABPC，其中所述ABPC进一步包括缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子。
24.一种抗原结合性蛋白构建体(ABPC)，其包括：
第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域能够与在靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位特异性结合；以及
缀合的毒素、放射性同位素、药物或小分子，
其中：
(a)所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离速率比在约7.0到约8.0的pH下的解离速率快；或者
所述第一抗原结合结构域在约4.0到约6.5的pH下的解离常数(KD)比在约7.0到约8.0的pH下的KD大；并且
(b)所述组合物提供了以下中的一种或多种：
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加；
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加；以及
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
25.根据权利要求21或24所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括(a)到(d)之一：
(a)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的重链可变结构域，其中所述沙马妥单抗的重链可变结构域包括SEQ ID NO：1；和/或
其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的沙马妥单抗的轻链可变结构域，其中所述沙马妥单抗的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：2；
(b)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的重链可变结构域，其中所述hu139.10的重链可变结构域包括SEQ ID NO：84；和/或
其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的hu139.10的轻链可变结构域，其中所述hu139.10的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：85；
(c)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的重链可变结构域，其中所述huAD208.4.1的重链可变结构域包括SEQ ID NO：178；和/或
其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.4.1的轻链可变结构域，其中所述huAD208.4.1的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：179；以及
(d)其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的重链可变结构域，其中所述huAD208.12.1的重链可变结构域包括SEQ ID NO：272；和/或
其中一个或多个氨基酸被组氨酸取代的huAD208.12.1的轻链可变结构域，其中所述huAD208.12.1的轻链可变结构域包括SEQ ID NO：273。
26.根据权利要求21或24所述的ABPC，其中所述第一LRRC15结合结构域包括(a)到(d)之一：
(a)分别包括SEQ ID NO：3-5的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ ID NO：3-5中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或
分别包括SEQ ID NO：6-8的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：6-8中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；
(b)分别包括SEQ ID NO：86-88的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ IDNO：86-88中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或
分别包括SEQ ID NO：89-91的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：89-91中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；
(c)分别包括SEQ ID NO：180-182的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ IDNO：180-182中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或
分别包括SEQ ID NO：183-185的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：183-185中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；以及
(d)分别包括SEQ ID NO：274-276的CDR1、CDR2和CDR3的重链可变结构域，其中SEQ IDNO：274-276中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代；和/或
分别包括SEQ ID NO：277-279的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变结构域，其中SEQ ID NO：277-279中的总共一个或多个氨基酸位置共同地被组氨酸取代。
27.根据权利要求21和24到26中任一项所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括(a)到(d)之一：
(a)与SEQ ID NO：1至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：1中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、34、50、52、57、59、100、102、103、107、108和109；和/或
与SEQ ID NO：2至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQID NO：2中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：32、34、50、51、89、90、92、93、94和96；
(b)与SEQ ID NO：84至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：84中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：27、29、32、50、54、58、99、100、102、104和105；和/或
与SEQ ID NO：85至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQID NO：85中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：29、31、32、34、36、37、38、40、56、60、61、95、96、97和100：
(c)与SEQ ID NO：178至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：178中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：33、52、56、57或106；和/或
与SEQ ID NO：179至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQID NO：179中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：25、26、28、29、31、36、37、57、59、94、95、96和100；以及
(d)与SEQ ID NO：272至少90％相同的重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含SEQ ID NO：272中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：24、27、29、62、63、98和108；和/或
与SEQ ID NO：273至少90％相同的轻链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含SEQID NO：273中的选自由以下组成的组的一个或多个位置处的组氨酸：27、28、29、31、32、89、92和93。
28.根据权利要求21或24所述的ABPC，其中所述第一抗原结合结构域包括(a)到(d)之一：
(a)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ IDNO：76或SEQ ID NO：78，和/或
以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：32、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：51、SEQ ID NO：52、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ IDNO：82或SEQ ID NO：83，
其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：2的轻链可变结构域和SEQ IDNO：1的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：2的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：20、21、23、25、30、32、43、45、46、50-52或80-83；或(iii)SEQ ID NO：1的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：61、63-65、71、72、74-76或78；
(b)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：139、SEQ IDNO：140、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：156、SEQ ID NO：157、SEQ IDNO：158、SEQ ID NO：161、SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170、SEQ ID NO：171、SEQ ID NO：172、SEQ ID NO：173、SEQ ID NO：174、SEQ ID NO：175、SEQ ID NO：176或SEQ ID NO：177，和/或
以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：120、SEQ IDNO：121、SEQ ID NO：122、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：126、SEQ ID NO：127或SEQ ID NO：166，
其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：85的轻链可变结构域和SEQ IDNO：84的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：85的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：93、95、98、101、102、106、110、120-122、124、126、127或166；或(iii)SEQ ID NO：84的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：137、139、140、142、144-146、148、149、153、154、156-158、161或169-177；
(c)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：179、SEQ ID NO：229、SEQ ID NO：230、SEQ IDNO：232、SEQ ID NO：233、SEQ ID NO：235、SEQ ID NO：240、SEQ ID NO：241、SEQ ID NO：246、SEQ ID NO：248、SEQ ID NO：251、SEQ ID NO：252、SEQ ID NO：253、SEQ ID NO：257、SEQ IDNO：263、SEQ ID NO：264、SEQ ID NO：268、SEQ ID NO：269、SEQ ID NO：270或SEQ ID NO：271，和/或
以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：201、SEQ ID NO：205、SEQ ID NO：206、SEQ ID NO：225、SEQ ID NO：258、SEQ ID NO：259、SEQ ID NO：260或SEQ ID NO：261，
其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：179的轻链可变结构域和SEQ IDNO：178的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：179的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：196、201、205、206、225或258-261；或(iii)SEQ ID NO：178的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：229、230、232、233、235、240、241、246、248、251-253、257、263、264或268-271；以及
(d)以下的轻链可变结构域：SEQ ID NO：273、SEQ ID NO：327、SEQ ID NO：328、SEQ IDNO：329、SEQ ID NO：331、SEQ ID NO：332、SEQ ID NO：342、SEQ ID NO：345或SEQ ID NO：346，和/或
以下的重链可变结构域：SEQ ID NO：272、SEQ ID NO：281、SEQ ID NO：284、SEQ ID NO：286、SEQ ID NO：305、SEQ ID NO：306、SEQ ID NO：311或SEQ ID NO：321，
其中所述第一抗原结合结构域不包括：(i)SEQ ID NO：273的轻链可变结构域和SEQ IDNO：272的重链可变结构域；(ii)SEQ ID NO：273的轻链可变结构域和不是以下之一的重链可变结构域：SEQ ID NO：281、284、286、305、306、311或321；或(iii)SEQ ID NO：272的重链可变结构域和不是以下之一的轻链可变结构域：SEQ ID NO：327-329、331、332、342、345或346。
29.根据权利要求21到28中任一项所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了以下：
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的毒素释出的增加；和/或
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，靶哺乳动物细胞杀伤的增加。
30.根据权利要求21到29中任一项所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物提供了相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，所述靶哺乳动物细胞中的内溶酶体递送的增加。
31.根据权利要求21到30中任一项所述的ABPC，其中包括所述ABPC的组合物：
相较于包括相同量的对照ABPC的组合物，使在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平降低更少；或者
不引起在所述靶哺乳动物细胞的表面上呈递的LRRC15的水平的可检测到的降低。
32.根据权利要求21到31中任一项所述的ABPC，其中所述靶哺乳动物细胞为癌细胞。
33.根据权利要求21到32中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC对所述靶哺乳动物细胞有细胞毒性或细胞抑制性。
34.根据权利要求21到33中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC：
与非人灵长类动物LRRC15和人LRRC15有交叉反应性；或者
与非人灵长类动物LRRC15、人LRRC15以及大鼠LRRC15和小鼠LRRC15中的一种或两种有交叉反应性。
35.根据权利要求21到34中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC包括单一多肽。
36.根据权利要求35所述的ABPC，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：VH结构域、VHH结构域、VNAR结构域和scFv。
37.根据权利要求21到34中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC包括两种或更多种多肽。
38.根据权利要求37所述的ABPC，其中所述ABPC为抗体。
39.根据权利要求21到38中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC在体内的半衰期相较于对照ABPC在体内的半衰期有所下降。
40.根据权利要求21到39中任一项所述的ABPC，其中所述ABPC进一步包括第二抗原结合结构域。
41.一种试剂盒，其包括至少一个剂量的根据权利要求1到20中任一项所述的药物组合物或根据权利要求21到40中任一项所述的ABPC。
42.一种治疗癌症的方法，所述癌症的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包括：
向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到20中任一项所述的药物组合物或根据权利要求21到40中任一项所述的ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
43.一种减小受试者的肿瘤的体积的方法，其中所述肿瘤的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包括：
向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到20中任一项所述的药物组合物或根据权利要求21到40中任一项所述的ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
44.一种诱导受试者的癌细胞中的细胞死亡的方法，其中所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包括：
向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到20中任一项所述的药物组合物或根据权利要求21到40中任一项所述的ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
45.一种降低患有癌症的受试者发生转移的风险或降低所述受试者发生另外的转移的风险的方法，其中所述癌症的特征在于具有癌细胞的群体，所述癌细胞具有在所述癌细胞的表面上呈递的LRRC15或LRRC15的表位，所述方法包括：
向被鉴定为患有癌症的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到20中任一项所述的药物组合物或根据权利要求21到40中任一项所述的ABPC，所述癌症的特征在于具有所述癌细胞的群体。
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