JP2022543092A - アリールスルホンアミド誘導体 - Google Patents

アリールスルホンアミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2022543092A
JP2022543092A JP2022506629A JP2022506629A JP2022543092A JP 2022543092 A JP2022543092 A JP 2022543092A JP 2022506629 A JP2022506629 A JP 2022506629A JP 2022506629 A JP2022506629 A JP 2022506629A JP 2022543092 A JP2022543092 A JP 2022543092A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
difluoro
benzenesulfonamide
fluoro
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2022506629A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7364783B2 (ja
Inventor
ビーマンス，バルバラ
ゴッビ，ルカ
ヤーシュケ，ゲオルク
クヌスト，ヘンナー
リンデマン，ローター
オハラ，フィオン
プランシャー，ジャン－マルク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2022543092A publication Critical patent/JP2022543092A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7364783B2 publication Critical patent/JP7364783B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/59—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with at least one of the bonds being to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D231/24—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms having sulfone or sulfonic acid radicals in the molecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規アリールスルホンアミド化合物、TIFF2022543092000113.tif34169（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に記載された通りである）、前記化合物を含む組成物、前記組成物の製造方法、および前記化合物をｍＧＬＵＲ４ネガティブアロステリックモジュレーターとして使用する方法を提供する。

Description

本発明は、ｍＧｌｕＲ４ネガティブアロステリックモジュレーターとして有用なアリールスルホンアミド化合物、その製造、前記化合物を含む医薬組成物、ならびにがん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病などのｍＧｌｕＲ４に関連する疾患の治療的および／または予防的処置のための医薬品としてのその使用に関する。
代謝型グルタミン酸受容体４は、ヒトにおいてＧＲＭ４遺伝子によってコードされるタンパク質である。
ＧＲＭ６、ＧＲＭ７およびＧＲＭ８と共に、ｍＧｌｕＲ４は、代謝型グルタミン酸受容体ファミリーのグループＩＩＩに属し、Ｇαｉ／ｏタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼに負に結合している。ｍＧｌｕＲ４は主にシナプス前終末で発現され、自己受容体またはヘテロ受容体として機能し、その活性化はシナプス前終末からの伝達物質放出の減少をもたらす。ｍＧｌｕＲ４は、主にその独特の分布、およびこの受容体の活性化と非活性化が多くのＣＮＳ経路および非ＣＮＳ経路において重要な調節的役割を果たすという最近の証拠に基づいて、現在多くの注目を集めている（Ｃｅｌａｎｉｒｅ Ｓ，Ｃａｍｐｏ Ｂ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１２）。
グループＩＩＩのｍＧｌｕＲのリガンド結合ドメインにおける類似性は、この受容体の選択的オルソステリックリガンドを特定するための課題をもたらすが、この分野においてはある程度進歩が見られる。しかし、オルソステリックリガンドではなくアロステリックモジュレーターを標的にすることにより、ｍＧｌｕＲ間で排他的に選択的な分子を同定するより広い機会がもたらされる。
ｍＧｌｕＲ４アロステリックモジュレーターは、非ドーパミン作動性アプローチによるパーキンソン病の運動（および非運動）症状の治療のための有望な治療薬および疾患修飾剤として浮上してきた。
パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質（ＳＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失をもたらす進行性の神経変性疾患である。この疾患においてドーパミンが枯渇することの結果の１つは、動作緩慢、無動症、振戦、歩行障害、およびバランスの問題を含む一連の運動障害である。これらの運動障害はＰＤの特徴をなすが、疾患に関連する多くの他の非運動症状が存在する。疾患の初期に、ＰＤの症状は、ドーパミンＤ２受容体アゴニスト、レボドパまたはモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤を使用して、ドーパミン補充または増強によって効果的に処置される。しかし、疾患が進行するにつれて、これらの薬剤の運動症状を制御する効果は低下する。さらに、ドーパミン作動薬誘発性ジスキネジアを含む有害作用が出現することにより、それら薬剤の使用は制限される。その結果、運動症状の制御の有効性を改善するＰＤの治療への新しいアプローチが依然として必要とされている。
選択的ｍＧｌｕＲ４モジュレーターの神経保護効果は、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９（４），４７５－８，２００８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ，１００（２３），１３６６８－７３，２００３、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２６（２７），７２２２－９，２００６およびＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７４（５），１３４５－５８，２００８．にも開示されている。
さらに、ｍＧｌｕＲ４は、前立腺癌細胞株（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２９（１），３７１－７，２００９）または結腸直腸癌Ｃｌｉ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１（９）３２８８－９５，２００５）において発現されることが示された。したがって、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは、がんの治療にも有望な役割を果たし得る。結腸直腸癌では、ｍＧｌｕＲ４の過剰発現は再発率および不良な無病生存率と相関関係がある（Ｃｈａｎｇら．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｍａｙ１ ２００５（１１）（９）３２８８－３２９５．）ｍＧｌｕＲ４の過剰発現が５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）耐性表現型を媒介することも示され、５－ＦＵ耐性が発生することにより結腸直腸癌化学療法における主要な障害となっていた。Ｔ（Ｙｏｏら．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４，１０（１２Ｐｔ１）：４１７６－４１８４）。ｍＧｌｕＲ４アンタゴニストＭＡＰ４は、５－ＦＵと相乗的に作用して、ｍＧｌｕＲ４を高発現する５－ＦＵ耐性細胞の細胞死が増えた。
不安障害は、世界で最も一般的な精神障害の１つであり、パーキンソン病と併発する（Ｐｒｅｄｉｇｅｒ Ｒ，ら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１２；６２：１１５－２４）。過剰なグルタミン酸作動性神経伝達は、不安病態生理学の１つの重要な特徴である。不安および気分障害に関与する脳領域におけるｍＧｌｕＲ４のシナプス前局在化、および過剰な脳興奮性を抑制することから、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは新世代の抗不安療法薬（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４９８（１－３）、１５３－６，２００４）と言える。ｍＧｌｕＲ４に作用するグループＩＩＩのｍＧｌｕ受容体アンタゴニスト（ＲＳ）－α－シクロプロピル－４－ホスホノフェニルグリシン（ＣＰＰＧ）は、抗不安作用を有することが示された。（Ｓｔａｃｈｏｗｉｃｚら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ５２（２００７）３０６－３３１｝。
ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは抗うつ作用を発揮することも示された（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４６（２）、１５１－９，２００４）。
したがって、ｍＧｌｕＲ４活性を調節することは、ｍＧｌｕＲ４に関連する疾患、例えばがん、不安症、パーキンソン病、嘔吐、強迫性障害、食欲不振、自閉症、神経保護、うつ病および２型糖尿病を治療または予防するための有望な戦略である。いくつかの最近の刊行物は、この受容体の生物学を解明し、選択的ｍＧｌｕ４ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）が、治療的意義を探るのに役立つ薬理学的ツールとして必要であることを強調している（Ｓｔａｎｓｌｅｙら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，４０，２４０－２５２；Ｈａｒｐｓｏｅら，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１５，５，１３８６９；Ｃｈａｋｉら，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｓｔｒｅｓｓ，２０１９，ｄｏｉ：１０．１１７７／２４７０５４７０１９８３７７１２｝）。２種のみ公開されているｍＧｌｕ４ＮＡＭ－小分子（Ｕｔｌｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，２１，６９５５－６９５９）および光電スイッチ可能なツール化合物ｐｈｏｔｏｓｗｉｔｃｈａｂｌｅ ｔｏｏｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（Ｒｏｖｉｒａら，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１６，２３，９２９－９３４）は効力が低いという問題がある（５～１０μＭ）。
ｍＧｌｕＲ４ ＮＡＭが少ないため、そのような化合物を提供する必要がある。
したがって、本発明の目的は、治療特性が改善された、がん、不安、嘔吐、強迫性障害、食欲不振、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病などのｍＧｌｕＲ４媒介疾患および障害の治療または予防または改善に有用なｍＧｌｕＲ４ ＮＡＭ、ならびにそのような疾患および障害を処置するための製剤、処置および療法を提供することである。
本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022543092000002
（式中、
Ｌは結合または－Ｃ≡Ｃ－であり、
Ｒ１は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル、または
場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキルで置換されているピリジル、または
場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキルで置換されているピラゾリルであり、
Ｒ２は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキルもしくはアルコキシアルキルから選択される１～３個の置換基で置換されているフェニル、または
場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、またはアルコキシアルキルで置換されている、下記から選択されるヘテロアリール基であり、
Figure 2022543092000003
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキルまたは低級アルコキシである）、
またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製する方法であって、アミン１
Figure 2022543092000004
をスルホニルクロリド２
Figure 2022543092000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に記載された通りである）と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成し、必要に応じて得られた化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、方法である。
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載される方法により製造された、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明のさらなる目的は、がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病の治療的および／または予防的処置に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる目的は、がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病の治療的および／または予防的処置のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用である。
本発明のさらなる目的は、がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病の治療的および／または予防的処置のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用である。
本発明のさらなる目的は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病の治療的および／または予防的処置方法である。
意外にも、本発明の化合物がｍＧｌｕＲ４ ＮＡＭであることが見出された。
図１は、ｍＧｌｕ４ ＮＡＭ Ｃａ２＋動員スクリーニングアッセイの実験概要、ならびにＥＣ５０および％Ｅｍａｘ値の決定を示す。
本明細書で使用される一般用語の以下の定義は、当の用語が単独で現れるか、他の基と組み合わせて現れるかに関係なく、適用される。
用語「低級アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、単一または複数の分岐を有する飽和直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、アルキル基は一般に、１～７個の炭素原子を含む（「Ｃ１～７－アルキル」）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル（イソブチル）、２－ブチル（ｓｅｃ－ブチル）、ｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、イソペンチル、２－エチル－プロピル、１，２－ジメチル－プロピルなどである。特定の低級アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４－アルキル」）。
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、用語「アルキル」が、前に示される意味を有する、式アルキル－Ｏ－の基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシを表す。特定の「アルコキシ」は、メトキシおよびｔｅｒｔ－ブチルオキシである。
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が酸素原子を介して結合している、上記で定義したアルキル基を表す。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素、さらに特にフッ素および塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基と組み合わせて、少なくとも１つのハロゲン、特に、１つから５つのハロゲンで置換された、特に、１つから４つのハロゲン、すなわち、１つ、２つ、３つ、または４つのハロゲン置換された前記基の置換を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、好ましくはフルオロで置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されているアルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルである。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子がアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。アルコキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、２－メトキシエチルである。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的にまたはそれ以外の点で望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、並びに、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸と共に形成される。
特に好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、およびメタンスルホン酸の塩である。
用語「保護基」（ＰＧ）は、化学反応が、合成化学において慣用的に関連する意味において、別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的に遮断する基を表す。保護基は適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンジル（Ｂｎ）である。さらなる具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基および有機合成におけるそれらの用途は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版（２０１４年）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（ニューヨーク州）に記載されている。
用語「不斉炭素原子」は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴルド・プレローグ順位則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2022543092000006
（式中、
Ｌは結合または－Ｃ≡Ｃ－であり、
Ｒ１は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル、または
場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキルで置換されているピリジル、または
場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキルで置換されているピラゾリルであり、
Ｒ２は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキルもしくはアルコキシアルキルから選択される１～３個の置換基で置換されているフェニル、または
場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、またはアルコキシアルキルで置換されている、下記から選択されるヘテロアリール基であり、
Figure 2022543092000007
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキルまたは低級アルコキシである）、
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、Ｌは－Ｃ≡Ｃ－である。
一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、Ｒ１は、下記から選択される基である。
Figure 2022543092000008
（式中、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである）
一実施形態では、Ｒ１が、下記から選択されるフェニルまたはピリジルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
Figure 2022543092000009
（式中、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲンである。）
一実施形態では、Ｒ１が、下記から選択されるフェニルまたはピリジルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
Figure 2022543092000010
（式中、
Ｒ５は、水素またはフッ素であり、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素またはヒドロキシであり、
Ｒ７は、水素またはフッ素である。）
一実施形態では、Ｒ２が、下記から選択される基である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、
Figure 2022543092000011
（式中、
Ｒ９は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、
ｎは、１、２、または３である）
またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
一実施形態では、Ｒ２が、下記から選択されるフェニルまたはピラゾリルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
Figure 2022543092000012
（式中、
Ｒ９は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
ｎは、１、２、または３である）
さらなる実施形態では、Ｒ２が、下記から選択されるフェニルまたはピラゾリルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
Figure 2022543092000013
（式中、
Ｒ９は、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ｎは、１、２、または３である）
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４がフッ素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
さらなる実施形態では、
Ｌが、－Ｃ≡Ｃ－であり、
Ｒ１が下記から選択される基であり、
Figure 2022543092000014
（式中、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである）
Ｒ２が下記から選択される基であり、
Figure 2022543092000015
（式中、
Ｒ９は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、またはアルコキシアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、
ｎは、１、２、または３である）
Ｒ３およびＲ４がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
さらなる実施形態では、
Ｌが、－Ｃ≡Ｃ－であり、
Ｒ１が、下記から選択されるフェニルまたはピリジルであり、
Figure 2022543092000016
（式中、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ７は、水素またはハロゲンである）
Ｒ２が、下記から選択されるフェニルまたはピラゾリルであり、
Figure 2022543092000017
（式中、
Ｒ９は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
ｎは、１、２、または３である）
Ｒ３およびＲ４がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
さらなる実施形態では、
Ｌが、－Ｃ≡Ｃ－であり、
Ｒ１が、下記から選択されるフェニルまたはピリジルであり、
Figure 2022543092000018
（式中、
Ｒ５は、水素またはフッ素であり、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素またはヒドロキシであり、
Ｒ７は、水素またはフッ素である）
Ｒ２が、下記から選択されるフェニルまたはピラゾリルであり、
Figure 2022543092000019
（式中、
Ｒ９は、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
ｎは、１、２、または３である）
Ｒ３およびＲ４が、フッ素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物などのエナンチオマーの混合物の形態として存在し得る。
さらに好ましい実施形態では、以下から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２，３－ジクロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
２，５－ジクロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ピリジン－３－スルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ピリジン－２－スルホンアミド、
２，４－ジクロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２，３－ジクロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－５－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－５－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ピリジン－３－スルホンアミド、
５－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ピリジン－３－スルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－５－フルオロピリジン－３－スルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－スルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－１－メチル－ピラゾール－３－スルホンアミド、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－メチル－ピリジン－３－スルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－４－メチル－ピリジン－３－スルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－１，３－ベンゾキサゾール－７－スルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－（フェニルエチニル）フェニル）－３－メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ピラゾール－３－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－１，３－ジメチル－ピラゾール－４－スルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－メトキシフェニル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）エチニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－メトキシフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）エチニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［４－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（ｍ－トリル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２，５－ジメチルベンゼンスルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
３－クロロ－Ｎ－（４－（（５－クロロピリジン－３－イル）エチニル）－２，６－ジフルオロフェニル）－２－メチルベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－メチル－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］－２－クロロ－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］－２，３－ジクロロ－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］－３，５－ジクロロ－ベンゼンスルホンアミド、および
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ヒドロキシフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
さらに好ましい実施形態では、以下から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、
２，３－ジクロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド、
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－５－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－スルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－メトキシフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）エチニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［４－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２，５－ジメチルベンゼンスルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、および
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ヒドロキシフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
製造方法
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法も本発明の目的である。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行い得る。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られた生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下の方法の説明で使用される置換基および指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。
式（Ｉ）の出発物質、中間体または化合物の１つが、１つまたは複数の反応ステップの反応条件下で安定でないまたは反応性である１個または複数の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークに記載される）を、当技術分野で周知の方法を適用して、重要なステップの前に導入し得る。このような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去し得る。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）およびｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
出発物質または中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当該技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、またはキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸による結晶化によって、またはキラル吸着剤もしくはキラル溶離液のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質および中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成においてこのようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を使用すると、典型的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。
当業者は、反応の順序が中間体の反応性および性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、以下を参照されたい：「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（１９９９年））。溶媒の有無にかかわらず反応は容易に行うことができた。使用される溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体および化合物を産生するには、通常、０．５時間～数日の期間で充分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質およびそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更し得る。
出発物質若しくは中間体が市販されていない場合、またはそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似物質についての既存の手順に類推して、または実験の項目で概説されているように、調製し得る。
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩は、アミン１
Figure 2022543092000020
をスルホニルクロリド２
Figure 2022543092000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に記載された通りである）と反応させて前記式（Ｉ）の化合物を形成し、必要に応じて得られた化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、方法により製造され得る。
さらなる実施形態では、本発明の方法は、塩基性条件下、例えばピリジンまたはＬｉＨＭＤＳを使用して実施し得る。
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が本明細書に記載される通りである、式（Ｉ）の化合物、およびそれらの中間体は、文献の手順、ならびに／または、例えばそれぞれスキーム１～７に示されるのと同様に調製され得る。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩は、塩基性条件下で、例えば溶媒としてピリジンを使用して（必要に応じて、高温または求核触媒（例えばＤＭＡＰ）を使用し得る）、または低温で、ＴＨＦ中、ＬｉＨＭＤＳを使用して、式１のアミンを、式２のスルホニルクロライドと反応させることにより、調製され得る（スキーム１）。４などの単純なスルホンアミド構成要素もまた、これらの方法を使用して生成し得る。
Figure 2022543092000022
あるいは、Ｌ＝アルキン三重結合である場合、式（Ｉ）の化合物は、薗頭条件（Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ）、シラ薗頭条件または檜山条件（Ｘ＝ＳｉＭｅ３、Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ）などの遷移金属触媒クロスカップリング反応を使用して、アルキン誘導体３および適切に官能化されたアリール前駆体４を使用して調製し得る（スキーム２）。
Figure 2022543092000023
あるいは、クロスカップリングの方向性は交換可能であり、式（Ｉ）の化合物は、薗頭条件（Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ）、シラ薗頭条件または檜山条件（Ｘ＝ＳｉＭｅ３、Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ）などの遷移金属触媒クロスカップリング反応を使用して、（ヘテロ）ハロゲン化アリール誘導体５およびアルキン誘導体６から生成し得る。（スキーム３）。
Figure 2022543092000024
アリールアルキニルシラン構成要素（例えば、３および６、式中、Ｘ＝ＳｉＭｅ３である）は、Ｐｄ触媒作用（薗頭条件下）下で適切なアリールハライド構成要素（例えば、４または５、式中、Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ）およびトリメチルシリルアセチレンから生成し得る。
あるいは、Ｌ＝結合であり、Ｒ１＝（置換）Ｎ結合ヘテロアリールである場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ－Ｈ複素環と適切なヨウ化アリール誘導体４との金属触媒クロスカップリング、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件または銅触媒クロスカップリングを用いて生成し得る。あるいは、Ｎ結合ヘテロアリールＲ１は、標準的な複素環合成技術を使用して構築し得る。
Ｌ＝結合であり、Ｒ１＝（置換）Ｎ結合ピラゾールである場合、式（Ｉ）の化合物は、ジアルデヒド誘導体１０とヒドラジノ誘導体９との縮合によって生成し得る。ヒドラジノ誘導体９は、ジアゾ化および還元によってアミン誘導体８から調製し得、アミンは、還元（例えば、鉄粉の使用）によってニトロ誘導体７から調製し得る（スキーム４）。スキーム１のように、ニトロ誘導体７は、塩基性条件下で、適切なニトロ－アニリンと適切なスルホニルクロリド誘導体２とを反応させることによって生成し得る。
Figure 2022543092000025
式１の構成要素は、金属触媒クロスカップリング反応を使用して適切なヨウ化アリールから合成し得る。具体的には、Ｌ＝アルキンであり、Ｒ１＝（ヘテロ）アリールである場合、式１の構成要素は、薗頭条件下でヨウ化アリールおよび（ヘテロ）アリールアルキンから合成され得る。（スキーム５）
Figure 2022543092000026
市販されていない、式２の（ヘテロ）アリールスルホニルクロリドは、例えばパラジウム触媒作用下でベンジルメルカプタンと反応させてベンジルスルファニル誘導体１１を生成することによって、適切なハロゲン化アリール（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）から生成し得、これをスルホニルクロリド（例えば、ＡｃＯＨ中のＮ－クロロスクシンイミドの使用）に酸化し得る。あるいは、（ヘテロ）ハロゲン化アリールは、金属ハロゲン交換（例えば、ｎＢｕＬｉまたはｉＰｒＭｇＣｌ）、それに続くＳＯ２またはＤＡＢＳＯ（１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（二硫化イオウ）付加物）との反応、および酸化（例えば、塩化スルフリルまたはＮ－クロロスクシンイミドを使用）により（ヘテロ）アリールスルホニルクロリド２に変換し得る。（スキーム６）
Figure 2022543092000027
あるいは、式２の（ヘテロ）アリールスルホニルクロリドは、適切なニトロアリール化合物１２から、アニリン１３への還元（例えば、ＳｎＣｌ２を使用）およびＳａｎｄｍｅｙｅｒ条件下でのスルホニルクロリドへの変換（すなわち、ＮａＮＯ２を使用したジアゾニウム塩への変換、それに続くＳＯ２およびＣｕＣｌとの反応）を介して生成し得る。（スキーム７）
Figure 2022543092000028
医薬組成物および投与
本発明の他の目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、医薬組成物である。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、医薬製剤の形態で、医薬として使用し得る。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、または直腸（例えば、坐薬の形態）などで、体内に投与し得る。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内（例えば、注射液の形態）などで非経口的に行い得る。投与は、例えば経皮投与、または点眼薬もしくは点耳薬の形態で局所的に行い得る。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、注射液または局所製剤などの医薬調製物の製造のために、薬学的に不活性な無機または有機担体で処理し得る。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのためのこのような担体として使用し得る。
軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固形物および液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質にもよるが、軟質ゼラチンカプセルの場合には通常、担体は必要とされない。
溶液およびシロップの製造に適した担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、サッカロース、グルコース、転化糖、植物油等である。
注射液に適した担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
坐剤に適した担体は、例えば、天然または硬化した油、ワックス、油脂、半液体または液体ポリオール等である。
局所眼製剤に適した担体は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、または当技術分野で知られている多くの他の担体および賦形剤である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含有し得る。本発明の医薬製剤は更に、他の治療上有益な物質を含み得る。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬もまた、１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩と、所望であれば、１種または複数の他の治療上有益な物質を、１種または複数の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤投与形態にすることを含む、それらの製造方法と同様に本発明の目的である。
投与量は、広範囲内で変化させることができ、当然、それぞれの具体的な症例において個々の要件に対して調整されなければならない。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の１日投与量を、好ましくは、例えば同じ量からなることができる１～３の個々の投与量に分けることが適切であろう。局所投与の場合、製剤は、０．００１％～１５重量％の医薬を含み得、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要用量は、１日当たりの単回投与でも、１週間当たりの単回投与でも、１日当たりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間当たりの複数回の投与でも投与し得る。ただし、これが示されている場合は、本明細書に記載されている上限または下限を超える可能性があることは明らかである。
本発明の医薬組成物は、以下のように調製し得る。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製
錠剤製剤（湿式造粒）
Figure 2022543092000029
製造手順
１．材料１、２、３、および４を混ぜ合わせ、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．材料５を加えて３分間混ぜ、適当なプレス機で圧縮する。
カプセル製剤
Figure 2022543092000030
製造手順
１．材料１、２、および３を適当なミキサーで３０分間混ぜる。
２．材料４と５を加えて３分間混ぜる。
３．適切なカプセルに充填する。
注射液
Figure 2022543092000031
製造手順
式（Ｉ）の化合物（一部）を、ポリエチレングリコール４００および注射用水の混合物に溶解する。ｐＨは酢酸により５．０に調整する。残量の水を加えて、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
上述のように、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、ｍＧｌｕＲ４ネガティブアロステリックモジュレーターとして有用である。
一態様では、本発明は、がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病などのｍＧｌｕＲ４と関連する疾患の治療的および／または予防的処置に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病などのｍＧｌｕＲ４と関連する疾患の治療的および／または予防的処置のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病などのｍＧｌｕＲ４と関連する疾患の治療的および／または予防的処置のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病などのｍＧｌｕＲ４と関連する疾患の治療的および／または予防的処置方法を提供する。
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
調製実施例
特に記載のない限り、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
略号
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｎ＝ベンジル、ＢＩＮＡＰ＝（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝ケミカルアブストラクツ登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＡＢＣＯ＝１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；トリエチレンジアミン、ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝蟻酸、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ＨＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロ－ホスフェート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２－プロパノール、ＩＳＰ＝正イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝負イオンスプレー（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝炭酸水素カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム、ＬｉＡｌＨ４またはＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍＣＰＢＡ＝メタ－クロロ過安息香酸、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン無水物、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ－Ｃ＝パラジウム－活性炭素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＰ＝逆相、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、Ｓ－ＰＨＯＳ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｈａｌ＝ハロゲン、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー。
実施例１
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000032
２，６－ジフルオロ－４－（フェニルエチニル）アニリン（Ａ．１）（１００ｍｇ、４３６μｍｏｌ、式：１．００）をピリジン（１．５ｍＬ）と合わせて黄色溶液を得た。２－クロロベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＣＡＳ：２９０５－２３－９）（１１３ｍｇ、７２．８μｌ、５２４μｍｏｌ、式：１．２０）を添加した。反応混合物を２２℃まで加熱し、２０時間撹拌した。粗反応混合物を減圧濃縮し、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０～３０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して初期生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物（２７ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ－Ｈ］－。
以下の表の実施例２～１５は、実施例１と同様に、アニリンおよび塩化スルホニルの構成要素を使用して調製した。場合によっては、反応物を５０℃に加熱するか、またはＤＭＡＰを触媒として添加した。
Figure 2022543092000033
Figure 2022543092000034

Figure 2022543092000035
実施例１６
２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000036
２，６－ジフルオロ－４－フェニルエチニル－フェニルアミン（７０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２－クロロ－３－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（ＣＡＳ：１１９１５４５－４７－７）（１０３．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、同じ温度で１時間攪拌した。その後、反応混合物を１時間にわたって２５℃の温度にした。水の添加によって反応を停止し、引き続いて酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗塊を得た。粗塊を分取ＨＰＬＣ法によって精製して、標題化合物２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－メチルベンゼン－１－スルホンアミド（７２．０ｍｇ、５６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ－Ｈ］－．
下記表の実施例１７～４１は、実施例１６と同様に、アニリンおよび塩化スルホニル構成要素を使用して調製した。
Figure 2022543092000037
Figure 2022543092000038

Figure 2022543092000039

Figure 2022543092000040

Figure 2022543092000041
実施例４２
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－メトキシフェニル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2022543092000042
３－エチニルアニソール（８９ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド（Ｂ．８）（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させ、３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－メトキシフェニル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、収率６４．３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
下記表の実施例４３～５１は、実施例４２と同様に、スルホンアミド構成要素Ｂ．Ｘおよび以下のアルキレン構成要素を使用して調製した。
Figure 2022543092000043
Figure 2022543092000044
実施例５２
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2022543092000045
３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド（Ｂ．８）（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）の溶液に、２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル－トリメチル－シラン（１．２７ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．２９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．０２ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ、３当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．２５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を９０℃まで加熱し、Ｎ２下、１６時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を添加し、次いで、溶液を食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮し、粗生成物を黒茶色油状物として得た。粗生成物を分取－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（２０．９ｍｇ、収率２０．９％、純度９８．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル－トリメチル－シラン
Figure 2022543092000046
３－フルオロ－５－ヨードピリジン（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルアセチレン（１．２７ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８５．４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３１４．７７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物をＮ２下、２５℃で１６時間撹拌した。溶液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～５０：１）によって精製することにより、標題化合物（ＥｔＯＡｃで汚染されている）を黄色油状物（１．１５ｇ、収率１３２％）として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用し得たＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．２［Ｍ－Ｈ］－．
実施例５３
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
Figure 2022543092000047
３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）および２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル－トリメチル－シラン（３３４ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化第一銅（８．２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３．４ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．１ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＣＬによって精製し、画分を減圧下で凍結乾燥した。標題の化合物、３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１２３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程（ａ）１－ベンジルスルファニル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼン
Figure 2022543092000048
１－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼン（１．３３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（１．４８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３４４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。次に、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）により精製して、１－ベンジルスルファニル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼン（１．４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９１－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
工程ｂ）３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2022543092000049
１－ベンジルスルファニル－３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼン（１．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の酢酸（１８ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の混合物に、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次に、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。粗化合物３－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホニルクロリド（９００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得、これを精製することなく直接使用した。
工程ｃ）３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000050
２，６－ジフルオロ－４－ヨードアニリン（１．４２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．５５ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌し、次いで、３－クロロ－５－フルオロ－２－メチルベンゼンスルホニルクロリド（９００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、画分を減圧濃縮した。化合物３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド（９００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率５３％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例５４
３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２，５－ジメチルベンゼンスルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
Figure 2022543092000051
３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド（２０．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９．２６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル－トリメチル－シラン（８．４５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８．３２ｍｇ、０．０４０ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで加熱し、Ｎ２下、３時間撹拌した。２ｍＬのＨ２Ｏを添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機物を５ｍＬの食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧濃縮して、粗生成物（６９ｍｇ）を黄色の油状物として得、これを分取ＨＰＬＣ－ＴＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（８．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３５．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ－Ｈ］－．
工程ａ）３－クロロ－２，５－ジメチルアニリン
Figure 2022543092000052
１－クロロ－２，５－ジメチル－３－ニトロ－ベンゼン（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ（９７２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１→１０：１→５：１）で溶出されるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、３－クロロ－２，５－ジメチル－アニリン（１２０ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、収率３５．８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ＝１５６．０、１５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｂ）３－クロロ－２，５－ジメチルベンゼン－１－スルホニルクロリド
Figure 2022543092000053
３－クロロ－２，５－ジメチル－アニリン（８０．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ、４ Ｎ）を含む三つ口フラスコに加え、氷浴に入れ、約０℃に温度制御し、１ｍＬのＮａＮＯ２（５３．２ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液（Ｈ２Ｏ中６．０ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくり滴加し、温度を５℃未満に維持し、６０分間撹拌し、ジアゾニウム塩溶液を得た。アセトン溶液（２ｍＬ）中の飽和ＳＯ２を添加し、次いで、室温で６０分間撹拌した後、ＣｕＣｌ（１０１．７９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を精製することなく直接黄色固体として使用した。
工程ｃ）３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨードフェニル）－２，５－ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000054
２，６－ジフルオロ－４－ヨードアニリン（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＭＨＤＳ（０．８６ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ、２．２当量）を－７０℃で添加し、混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、３－クロロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホニルクロリド（９３．８ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃まで加熱し、Ｎ２下、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望のＭＳが示され、溶媒を減圧によって除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１１．１４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ＝４５７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５
３－クロロ－Ｎ－（４－（（５－クロロピリジン－３－イル）エチニル）－２，６－ジフルオロフェニル）－２－メチルベンゼンスルホンアミド、
Figure 2022543092000055
ヨウ化銅（Ｉ）（３９．８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、２－（５－クロロ－３－ピリジル）エチニル－トリメチル－シラン（１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３９．８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド（実施例Ｂ．８）（２１２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を６０℃まで加熱し、Ｎ２下、４時間撹拌した。溶液に５ｍＬのＨ２Ｏを添加し、次いで混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで合わせた有機層を１５ｍＬの食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を減圧濃縮し、粗生成物（１６９ｍｇ）を黄色の油状物として得、これを分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）によって精製し、凍結乾燥させて、３－クロロ－Ｎ－［４－［２－（５－クロロ－３－ピリジル）エチニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１４．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率６．４６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．９［Ｍ－Ｈ］－．
工程ａ）３－クロロ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン
Figure 2022543092000056
３－クロロ－５－ヨード－ピリジン（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．５９ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９．８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃まで加熱し、Ｎ２下、３時間撹拌した。溶液に５ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機物を１５ｍＬの食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。フィルタにかけた後、濾液を減圧濃縮して、粗生成物（１６９ｍｇ）を黄色油状物として得た。粗生成物を分取－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、標題の化合物２－（５－クロロ－３－ピリジル）エチニル－トリメチル－シラン（２６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．０、２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－メチル－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022543092000057
３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド（６７．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモ－５－メチルピリジン（２７．８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７３．８ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）および［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．９２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を９０℃まで加熱し、Ｎ２下、１６時間撹拌した。溶液にＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を黒茶色の油状物として得た。粗生成物の全てのバッチを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物を白色固体（６．３ｍｇ、収率７．１％、純度９９．７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000058
３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド（Ｂ．８）（３００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４７．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、Ｎ２下、２５℃で１６時間撹拌した。溶液にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、次いで、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た。粗生成物を分取－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、所望の生成物を黄色の油状物として得た（１１７ｍｇ、収率３９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
Figure 2022543092000059
Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）および水（０．８００ｍＬ）中の溶液に、２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル－トリメチル－シラン（４５．２５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．４６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）および［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．５６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を９０℃まで加熱し、Ｎ２下、１６時間撹拌した。溶液にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、次いで、食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を黒茶色の油状物として得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物を白色固体（２６．４ｍｇ、収率２６．７％、純度９９．７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．０［Ｍ－Ｈ］－．
工程ａ）Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000060
２，６－ジフルオロ－４－ヨードアニリン（３００．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の混合物を－７０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を－６０℃以下の温度を維持しながら滴下し、次いで１時間撹拌した。３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ：８７５１６６－９２－０）（５８９．１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２．４当量）のテトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ）中の溶液を、内部温度を－６０℃以下に維持しながら滴加し、次いで、これを－７０℃でさらに４時間撹拌した。溶液に、ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を黒茶色の油状物として得た。粗生成物を分取－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た（２３３．０ｍｇ、収率４４．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例５８
Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］－２－クロロ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000061
２－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドラジノ－フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および２－ｔｅｒｔ－ブチルプロパンジアル（１９．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の１－ブタノール（０．５ｍＬ）中の溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル］－２－クロロ－ベンゼンスルホンアミド（２ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．９［Ｍ－Ｈ］－．
工程ａ）２－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000062
２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－アニリン（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、－７５℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（６．３２ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．３３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１１．５時間連続的に撹拌した。反応を２０ｍＬの飽和塩化アンモニア溶液によって停止し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～５：１）により精製して、２－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色の固体として得た。
工程ｂ）Ｎ－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－２－クロロ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000063
２－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３３７ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（３５２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、Ｎ－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－２－クロロ－ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡褐色固体として得た。
工程ｃ）２－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドラジノ－フェニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000064
Ｎ－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－２－クロロ－ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、３７％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の撹拌混合物を加熱して、窒素雰囲気下で完全溶液（約７０℃）を形成した。次いで、溶液を－５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）の水（１ｍＬ）中の溶液を添加した反応混合物を－５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を－２０℃まで冷却し、二塩化スズ二水和物（１．０６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）中の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９に塩基性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で希釈し、食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドラジノ－フェニル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率１１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５．９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程ｄ）２－ｔｅｒｔ－ブチロプロパンジアル
Figure 2022543092000065
２－ｔｅｒｔ－ブチルプロパンジニトリル（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（３．２７ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。反応物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で希釈し、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、２－ｔｅｒｔ－ブチルプロパンジアル（６０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、収率２８％）を淡黄色液体として得た。
下記表の実施例５９～６０は、工程ａ）における２－クロロベンゼンスルホニルクロリドに代えて、以下のスルホニルクロリド構成要素を使用し、実施例５８と同様にして調製した。
Figure 2022543092000066
実施例６１
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ヒドロキシフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000067
Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－メトキシフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド（実施例４７）（４２６ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（０．２７ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を１５℃で４時間撹拌した。溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍＬ）を０℃で添加し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×３）で抽出し、有機物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。粗生成物を分取－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物を淡褐色の固体として得た（９９．７ｍｇ、収率２３．８％、純度９８．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
構成要素の合成
実施例Ａ．１
２，６－ジフルオロ－４－（フェニルエチニル）アニリン
Figure 2022543092000068
２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニルアミン（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、フェニルアセチレン（２．６ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を２０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４９５．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を再びさらに１０分間脱気した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２，６－ジフルオロ－４－フェニルエチニル－フェニルアミン（２．２ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ－Ｈ］－．
実施例Ａ．２
２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ピリジル）エチニル］アニリン
Figure 2022543092000069
２，６－ジフルオロ－４－ヨードアニリン（１０．０ｇ、３９．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、３－エチニルピリジン（１２．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．６７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を再びさらに１０分間脱気した。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ピリジル）エチニル］アニリン（９．２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、収率９６．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．８［Ｍ－Ｈ］－．
実施例Ａ．３
２，６－ジフルオロ－４－（５－フルオロ－ピリジン－３－イルエチニル）－フェニルアミン
Figure 2022543092000070
２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニルアミン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、３－エチニル－５－フルオロ－ピリジン（２．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を再びさらに１０分間脱気した。混合物を７０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣをモニタリングすることにより、始動の完全な消費が確認された。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２，６－ジフルオロ－４－（５－フルオロ－ピリジン－３－イルエチニル）－フェニルアミン（１．１ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
実施例Ｂ．１
２－クロロ－３－メトキシベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2022543092000071
ＳＯ２／ＣｕＣｌ／ＡｃＯＨの溶液を、ＳＯ２ガスを０℃で１０分間ＡｃＯＨ（１１．０ｍＬ）溶液にバブリングすることによって調製し、次いで、ＣｕＣｌ（１９０．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて同じ温度で５分間ＳＯ２ガスを再度バブリングした。別のフラスコ内で、ＮａＮＯ２（６６０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（９．５ｍＬ）中の水溶液を、濃ＨＣｌ（９．５ｍＬ）中の２－クロロ－３－メトキシフェニルアミン（ＣＡＳ：１１３２０６－０３－４）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のあらかじめ冷却しておいた（０℃）溶液に添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を０℃でＳＯ２／ＣｕＣｌ／ＡｃＯＨに添加し、２５℃まで加温した。この温度で、反応を２時間続けた。その後、水を添加し、白色沈殿をフィルタにかけて取り除いた。白色固体を凍結乾燥させ、所望の生成物２－クロロ－３－メトキシ－ベンゼンスルホニルクロリド（１．３ｇ、粗製）を灰白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
実施例Ｂ．２
２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2022543092000072
ＳＯ２／ＣｕＣｌ／ＡｃＯＨの溶液を、ＳＯ２ガスを０℃で１０分間ＡｃＯＨ（１１．０ｍＬ）溶液にバブリングすることによって調製し、次いで、ＣｕＣｌ（１９０．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて同じ温度で５分間ＳＯ２ガスを再度バブリングした。別のフラスコ内で、ＮａＮＯ２（６６０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（９．５ｍＬ）中の水溶液を、濃ＨＣｌ（９．５ｍＬ）中の２－クロロ－３－メトキシフェニルアミン（ＣＡＳ：１１３２０６－０３－４）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のあらかじめ冷却しておいた（０℃）溶液に添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を０℃でＳＯ２／ＣｕＣｌ／ＡｃＯＨに添加し、２５℃まで加温した。この温度で、反応を２時間続けた。その後、水を添加し、白色沈殿をフィルタにかけて取り除いた。白色固体を凍結乾燥させ、所望の生成物２－クロロ－３－メトキシ－ベンゼンスルホニルクロリド（１．３ｇ、粗製）を灰白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
実施例Ｂ．３
２－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド
Figure 2022543092000073
３－ブロモ－２－メチルピリジン（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．７４ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。次いで、混合物を－７０℃で１時間撹拌し、ＤＡＢＣＯ－ビス（二酸化硫黄）（１．０５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、再び－７０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物に塩化スルフリル（１．９６ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物をゆっくりと２５℃まで温め、２時間撹拌した。混合物に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。粗化合物２－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色の油状物として得た。
実施例Ｂ．４
４－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド
Figure 2022543092000074
工程ａ）３－ベンジルスルファニル－４－メチル－ピリジン
Figure 2022543092000075
ベンジルメルカプタン（３．２５ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）および３－ブロモ－４－メチルピリジン（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８００ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．０１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６５ｍＬ、２６．１６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次に、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。次に、混合物に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～５／１）により精製した。化合物３－ベンジルスルファニル－４－メチル－ピリジン（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率１１％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）４－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド
Figure 2022543092000076
３－ベンジルスルファニル－４－メチル－ピリジン（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の混合物に、Ｎ－クロロスクシンイミド（９９２ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次に、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。粗化合物４－メチルピリジン－３－スルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色油状物として得、これを精製することなく直接使用した。
実施例Ｂ．５
３－クロロ－２－（メトキシメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2022543092000077
工程ａ）（２－ブロモ－６－クロロ－フェニル）メタノール
Figure 2022543092000078
２－ブロモ－６－クロロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７７６ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。次に、混合物を２５℃で１時間撹拌した。５０ｍＬの水により混合物の反応を停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。白色固体としての粗化合物（２－ブロモ－６－クロロ－フェニル）メタノール（２．５ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、収率８２％）をさらに精製することなく次の反応に使用した。
工程（ｂ）１－ブロモ－３－クロロ－２－（メトキシメチル）ベンゼン
Figure 2022543092000079
（２－ブロモ－６－クロロ－フェニル）メタノール（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（６７７ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、混合物にヨードメタン（１．０５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。最後に、混合物を２５℃で２時間撹拌した。３０ｍＬの水により混合物の反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣を１００％石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物１－ブロモ－３－クロロ－２－（メトキシメチル）ベンゼン（２．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）
工程ｃ）３－クロロ－２－（メトキシメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2022543092000080
１－ブロモ－３－クロロ－２－（メトキシメチル）ベンゼン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（１．４７ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を－４０°Ｃで添加した。次いで、混合物を－４０℃で１時間攪拌し、ＤＡＢＣＯ－ビス（二酸化イオウ）（４５９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、再び－４０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物にＮ－クロロスクシンアミド（２５８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃までゆっくり昇温させ、２時間撹拌した。２０ｍＬにより混合物の反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。化合物３－クロロ－２－（メトキシメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、収率６１％）を無色油状物として得た。
実施例Ｂ．６
２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2022543092000081
１－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．８９ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を－７０℃で加えた。次いで、混合物を－７０℃で１時間攪拌し、ＤＡＢＣＯ－ビス（二酸化イオウ）（６９５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物にＮ－クロロスクシンイミド（３８６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃までゆっくり昇温させ、２時間撹拌した。２０ｍＬにより混合物の反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。粗化合物２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色の固体として得、これを精製することなく直接使用した。
実施例Ｂ．７
ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－スルホニルクロリド
Figure 2022543092000082
工程ａ）７－ベンジルスルファニル－１，３－ベンゾキサゾール
Figure 2022543092000083
ベンジルメルカプタン（１．８８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および７－ブロモ－１，３－ベンゾキサゾール（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次に、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。混合物に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１～１０／１）により精製した。化合物７－ベンジルスルファニル－１，３－ベンゾキサゾール（２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、収率８２％）を赤色の油状物として得た。
工程ｂ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－スルホニルクロリド
Figure 2022543092000084
７－ベンジルスルファニル－１、３－ベンゾキサゾール（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）および酢酸（４ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、二塩化スルフリル（４．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、７．１５当量）および水（０．８ｍＬ）を２５℃で添加した。次に、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物に２０ｍＬの水を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。粗化合物１，３－ベンゾキサゾール－７－スルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率５５％）を精製することなく使用した。
実施例Ｂ．８
３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000085
２，６－ジフルオロ－４－ヨードアニリン（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物を－７０℃に冷却し、次いで、温度を－６０℃以下に維持しながらＬｉＨＭＤＳ（４７．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、１時間撹拌し、３－クロロ－２－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１０．６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。最後に、混合物を－６５℃でさらに４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）により反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／０～５／１）により精製して、３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド（９．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、収率５５％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｂｒ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
実施例Ｂ．９
３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2022543092000086
工程ａ）１－ブロモ－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼン
Figure 2022543092000087
３－ブロモ－５－フルオロトルエン（５．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬＤＡ（１４．６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下した。。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。混合物に、ヨードメタン（３．７５ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を－７０℃で添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）により溶液の反応を停止し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮して、粗精製物を黄色の油状物として得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０）によって精製し、標題化合物（５．３４ｇ、収率９９．４％）を無色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程ｂ）３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2022543092000088
１－ブロモ－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ブチルリチウム溶液（１．４８ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。得られた溶液に二酸化硫黄（１５８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を１０分間通し（内部温度を１０℃未満に維持）、２５℃までゆっくり昇温させ、０．５時間撹拌した。混合物に、１０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－クロロスクシンイミド（３９４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。水（１ｍＬ）により混合物の反応を停止し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。混合物をフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、粗生成物を淡黄色の油状物として得た（５６４ｍｇ、収率１０２．９％）。粗生成物を次の工程で直接使用した。
実施例Ｂ．１０
Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000089
２，６－ジフルオロ－４－ヨードアニリン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の混合物を－７０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１．４１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を－６０℃以下の温度を維持しながら滴下し、次いで０．５時間撹拌した。３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホニルクロリド（Ｂ．９）（５６３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．１５当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液を、内部温度を－６０℃以下に維持しながら滴加し、次いで、反応混合物を－７０℃でさらに４時間撹拌した。溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を黄色の油状物として得た。粗生成物を分取－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た（１００ｍｇ、収率１７．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．０［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
実施例Ｂ．１１
Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－３－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000090
工程ａ）３－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2022543092000091
２－ブロモ－６－フルオロアニソール（５００．０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ）（１．４６ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。得られた溶液に二酸化硫黄（１５６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を１０分間通し（内部温度を－４０℃未満に維持）、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物に、Ｎ－クロロスクシンイミド（３９１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。水（１ｍＬ）により混合物の反応を停止し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液をフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、粗生成物を黄色固体として得た（５５５ｍｇ、収率１０１．３％）。粗生成物を次の工程で直接使用した。
工程ｂ）Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヨード－フェニル）－３－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022543092000092
２，６－ジフルオロ－４－ヨードアニリン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の混合物を－７０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を－６０℃以下の温度を維持しながら滴下し、次いで１時間撹拌した。３－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼンスルホニルクロリド（５５５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ）中の溶液を、内部温度を－６０℃以下に維持しながら滴加し、次いで、これを－７０℃でさらに４時間撹拌した。溶液にＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）を０℃で添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出し、有機物を食塩水（９ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を黒茶色の油状物として得た。粗生成物を分取－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た（１９６ｍｇ、収率３２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
生物学的実施例
２．１）細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ（ＦＬＩＰＲ）
ヒトｍＧｌｕ４受容体をコードするｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたモノクローナルＨＥＫ－２９３細胞株を作製した。細胞を、１ｍＭグルタミン、１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μｇ／ｍｌハイグロマイシンおよび１５μｇ／ｍｌブラストサイジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄからの全ての細胞培養試薬および抗生物質）を補充した高グルコースを含むダルベッコ改変イーグル培地中で標準プロトコル（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ、２０００年）に従って培養した。
実験の約２４時間前に、ポリ－Ｄ－リシンコーティング、ブラック／透明平底９６穴ウェルプレートに、ウェルあたり５×１０４細胞になるように播種した。ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）中の２．５μＭ Ｆｌｕｏ－４ＡＭを用いて、細胞を３７℃で１時間ロードし、ローディングバッファーで５回洗浄した。細胞をＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ７０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）に移し、３７℃で試験化合物の１１段階の半対数段階希釈液を添加し、蛍光のオンライン記録をしながら細胞を１０～３０分間インキュベートした。このプレインキュベーション工程に続いて、アゴニスト（２Ｓ）－２－アミノ－４－ホスホノブタン酸（Ｌ－ＡＰ４）をＥＣ８０に相当する濃度で細胞に添加し、蛍光のオンライン記録を行った。細胞の応答性における日々の変動を説明するために、Ｌ－ＡＰ４のＥＣ８０は、Ｌ－ＡＰ４の完全な用量応答曲線を記録することによって各実験の直前に決定した。
応答は、飽和濃度のＬ－ＡＰ４で得られた最大刺激効果に対して正規化された、蛍光のピーク増加から基底値（すなわち、Ｌ－ＡＰ４を添加しない場合の蛍光）を引いたものとして測定した。グラフは、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用してデータを反復的にプロットするカーブフィッティングプログラムであるＸＬｆｉｔを使用して最大刺激％でプロットした。使用した単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））である（式中、ｙは最大刺激効果％、Ａは最小ｙ、Ｂは最大ｙ、ＣはＩＣ５０、ｘは競合化合物の濃度のｌｏｇ１０、Ｄは曲線の傾き（Ｈｉｌｌ係数）である。）。これらの曲線から、ＩＣ５０（実験におけるＬ－ＡＰ４の添加から達成された受容体活性化の５０％が阻害された薬物濃度）、Ｈｉｌｌ係数、ならびに飽和濃度のＬ－ＡＰ４で得られた最大刺激効果の％での最大応答を計算した（図１参照）。
２．２）結果
以下の表は、ＦＬＩＰＲアッセイについての全ての化合物のデータを示す。
Figure 2022543092000093
Figure 2022543092000094

Figure 2022543092000095

Figure 2022543092000096

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022543092000097
    （式中、
    Ｌは結合または－Ｃ≡Ｃ－であり、
    Ｒ１は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル、または
    場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキルで置換されているピリジル、または
    場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルキルで置換されているピラゾリルであり、
    Ｒ２は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキルもしくはアルコキシアルキルから選択される１～３個の置換基で置換されているフェニル、または
    場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、またはアルコキシアルキルで置換されている、下記から選択されるヘテロアリール基であり、
    Figure 2022543092000098
    Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキルまたは低級アルコキシである）、
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｌが－Ｃ≡Ｃ－である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ１が、下記から選択される基である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2022543092000099
    （式中、
    Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
    Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ８は、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１が、下記から選択されるフェニルまたはピリジルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2022543092000100
    （式中、
    Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
    Ｒ７は、水素またはハロゲンである）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ１が、下記から選択されるフェニルまたはピリジルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2022543092000101
    （式中、
    Ｒ５は、水素またはフッ素であり、
    Ｒ６は、水素、フッ素、塩素またはヒドロキシであり、
    Ｒ７は、水素またはフッ素である）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ２が、下記から選択される基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、
    Figure 2022543092000102
    （式中、
    Ｒ９は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、
    ｎは、１、２または３である）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｒ２が、下記から選択されるフェニルまたはピラゾリルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2022543092000103
    （式中、
    Ｒ９は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
    ｎは、１、２または３である）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｒ２が、下記から選択されるフェニルまたはピラゾリルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2022543092000104
    （式中、
    Ｒ９は、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
    ｎは、１、２または３である）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｒ３およびＲ４がハロゲンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｒ３およびＲ４がフッ素である、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｌが、－Ｃ≡Ｃ－であり、
    Ｒ１が下記から選択される基であり、
    Figure 2022543092000105
    （式中、
    Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
    Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ８は、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである）
    Ｒ２が下記から選択される基であり、
    Figure 2022543092000106
    （式中、
    Ｒ９は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、またはアルコキシアルキルであり、
    Ｒ１０は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、
    ｎは、１、２または３である）、
    Ｒ３およびＲ４がハロゲンである、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｌが、－Ｃ≡Ｃ－であり、
    Ｒ１が、下記から選択されるフェニルまたはピリジルであり、
    Figure 2022543092000107
    （式中、
    Ｒ５は、水素またはハロゲンであり：
    Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
    Ｒ７は、水素またはハロゲンである）
    Ｒ２が、下記から選択されるフェニルまたはピラゾリルであり、
    Figure 2022543092000108
    （式中、
    Ｒ９は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
    ｎは、１、２または３である）、
    Ｒ３およびＲ４がハロゲンである、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. Ｌが、－Ｃ≡Ｃ－であり、
    Ｒ１が、下記から選択されるフェニルまたはピリジルであり、
    Figure 2022543092000109
    （式中、
    Ｒ５は、水素またはフッ素であり、
    Ｒ６は、水素、フッ素、塩素またはヒドロキシであり、
    Ｒ７は、水素またはフッ素である）
    Ｒ２が、下記から選択されるフェニルまたはピラゾリルであり、
    Figure 2022543092000110
    （式中、
    Ｒ９は、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
    ｎは、１、２または３である）、
    Ｒ３およびＲ４がフッ素である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  14. ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ２，３－ジクロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ２，５－ジクロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ピリジン－３－スルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ピリジン－２－スルホンアミド、
    ２，４－ジクロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ２，３－ジクロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－５－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－５－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ピリジン－３－スルホンアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］ピリジン－３－スルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－５－フルオロピリジン－３－スルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－スルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－１－メチル－ピラゾール－３－スルホンアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－メチル－ピリジン－３－スルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－４－メチル－ピリジン－３－スルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－１，３－ベンゾキサゾール－７－スルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－（フェニルエチニル）フェニル）－３－メチルベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ピラゾール－３－スルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－１，３－ジメチル－ピラゾール－４－スルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－メトキシフェニル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）エチニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－メトキシフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）エチニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［４－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（ｍ－トリル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２，５－ジメチルベンゼンスルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
    ３－クロロ－Ｎ－（４－（（５－クロロピリジン－３－イル）エチニル）－２，６－ジフルオロフェニル）－２－メチルベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－メチル－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
    Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］－２－クロロ－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］－２，３－ジクロロ－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－１－イル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］－３，５－ジクロロ－ベンゼンスルホンアミド、および
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ヒドロキシフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  15. ２，３－ジクロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド、
    ２－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－５－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－スルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－（２－フェニルエチニル）フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－メトキシフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）エチニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［４－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－５－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ３－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２，５－ジメチルベンゼンスルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（５－フルオロ－３－ピリジル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２－メチル－ベンゼンスルホンアミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩、および
    Ｎ－［２，６－ジフルオロ－４－［２－（３－ヒドロキシフェニル）エチニル］フェニル］－３－フルオロ－２，５－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物
    またはその薬学的に許容され得る塩。
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、
    アミン１
    Figure 2022543092000111
    をスルホニルクロリド２
    Figure 2022543092000112
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１～１５のいずれか一項に記載された通りである）と反応させて前記式（Ｉ）の化合物を形成し、必要に応じて得られた化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換することを含む、方法。
  17. 請求項１６に記載の方法により製造された、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  18. 治療活性物質として使用するための、請求項１～１５および１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  19. 請求項１～１５および１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
  20. がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病の治療的および／または予防的処置に使用するための、請求項１～１５および１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  21. がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病の治療的および／または予防的処置のための、請求項１～１５および１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  22. がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病の治療的および／または予防的処置のための医薬を調製するための、請求項１～１５および１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  23. 有効量の請求項１～１５および１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、がん、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、パーキンソン病、うつ病および２型糖尿病の治療的および／または予防的処置方法。
  24. 本明細書で上述した発明。
JP2022506629A 2019-08-15 2020-08-13 アリールスルホンアミド誘導体 Active JP7364783B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19191927 2019-08-15
EP19191927.3 2019-08-15
PCT/EP2020/072693 WO2021028512A1 (en) 2019-08-15 2020-08-13 Arylsulfonamide derivatives as mglur4 negative allosteric modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022543092A true JP2022543092A (ja) 2022-10-07
JP7364783B2 JP7364783B2 (ja) 2023-10-18

Family

ID=67659360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022506629A Active JP7364783B2 (ja) 2019-08-15 2020-08-13 アリールスルホンアミド誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220169599A1 (ja)
EP (1) EP4013495B1 (ja)
JP (1) JP7364783B2 (ja)
CN (1) CN114174266A (ja)
WO (1) WO2021028512A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113563235B (zh) * 2021-07-28 2023-04-11 上海毕得医药科技股份有限公司 一种3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物的合成方法
CN113636960A (zh) * 2021-08-24 2021-11-12 上海皓元医药股份有限公司 一种2-(氯磺酰基)环己烷-1-烯甲酸乙酯衍生物的制备方法
WO2024089228A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel dioxane derivatives
WO2024121367A1 (en) 2022-12-08 2024-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel substituted pyrazine-carboxamide-imidazopyridine derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012015024A1 (ja) * 2010-07-29 2012-02-02 大正製薬株式会社 エチニル－ピラゾール誘導体
JP2013507350A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 リーゼン ファーマシューティカルズ エス．エー． カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのモジュレータとしてのピラゾール誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013507350A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 リーゼン ファーマシューティカルズ エス．エー． カルシウム放出依存性カルシウムチャネルのモジュレータとしてのピラゾール誘導体
WO2012015024A1 (ja) * 2010-07-29 2012-02-02 大正製薬株式会社 エチニル－ピラゾール誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, JPN6023011201, 1931, pages 2338 - 2343, ISSN: 0005022959 *
SCIENTIFIC REPORTS, vol. 5, no. 1, JPN6023011200, 2015, pages 13869, ISSN: 0005022960 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114174266A (zh) 2022-03-11
EP4013495B1 (en) 2023-09-27
EP4013495A1 (en) 2022-06-22
EP4013495C0 (en) 2023-09-27
WO2021028512A1 (en) 2021-02-18
JP7364783B2 (ja) 2023-10-18
US20220169599A1 (en) 2022-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10709712B2 (en) Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
JP7364783B2 (ja) アリールスルホンアミド誘導体
JP7001682B2 (ja) 置換１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン及びＧＬＵＮ２Ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
TWI404715B (zh) 二芳基醚脲化合物
TWI330081B (en) New compounds, their preparations and their use in treatment and/or prevention of disease associated with glycogen synthase kinase-3
JP5225452B2 (ja) ヘテロアリールアミド誘導体およびグルコキナーゼ活性化因子としてのその使用
AU2018217488B2 (en) Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors
US20230103791A1 (en) 2,3-dihydroquinazolin compounds as nav1.8 inhibitors
JP7394820B2 (ja) Ｊａｋ１選択的阻害剤
TW201734001A (zh) ＲＯＲ－γ調節劑
CN107108592B (zh) 吗啉和1,4-氧氮杂环庚烷酰胺作为抑生长素受体亚型4(sstr4)激动剂
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
CA2885908A1 (en) Substituted sulfonamide compounds
KR20100134693A (ko) 2-아미노퀴나졸린 유도체
TW201116276A (en) Glycine compounds
EP3191467B1 (en) Compounds and compositions as kinase inhibitors
TW201315727A (zh) 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途
JP2019131544A (ja) 含窒素複素環アミド化合物及びその医薬用途
JP2021519263A (ja) 化合物及びその使用
EP3487853B1 (en) Bicyclic proline compounds
JP6590927B2 (ja) ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ｓｓｔｒ４）作動薬としてのアリール及びヘテロアリール縮合テトラヒドロ−１，４−オキサゼピンアミド
WO2017018475A1 (ja) 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
TW201625545A (zh) 取代唑化合物及糖尿病治療藥
JP2016094407A (ja) 新規なｔｒｐｍ８阻害薬
WO2020157474A1 (en) Orexin 1 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220201

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230216

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230328

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230622

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230912

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20231005

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7364783

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150