JP2022542542A - サルコイドーシスを処置する方法での使用のためのｇｈｒｈアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
本開示は、必要とする哺乳動物対象にＧＨＲＨアンタゴニストを投与することを含む、サルコイドーシスを処置する方法を提供する。【選択図】 なし
Description
本発明は、米国退役軍人省により授与されたＤｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔの助成、及び米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）により授与された助成金番号Ｐ３０ＣＡ２４０１３９の下で、米国政府の支援により成された。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
関連出願の相互参照及び電子提出された材料の参照による取り込み
本明細書による本出願は、全体として参照により取り込まれる２０１９年７月１８日出願の米国特許仮出願第６２／８７５，７０３号の優先権を主張するものである。
本明細書による本出願は、全体として参照により取り込まれる２０１９年７月１８日出願の米国特許仮出願第６２／８７５，７０３号の優先権を主張するものである。
本明細書と同時に提出され、以下のとおり識別されるコンピュータ可読ヌクレオチド／アミノ酸配列表が、全体として参照により取り込まれる：
５４４０２Ａ＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ；サイズ：１０，８５９バイト；作成：２０２０年７月１７日。
５４４０２Ａ＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ；サイズ：１０，８５９バイト；作成：２０２０年７月１７日。
開示の分野
本発明は、サルコイドーシスを処置するための材料及び方法に関する。
本発明は、サルコイドーシスを処置するための材料及び方法に関する。
サルコイドーシスは、米国における著しい疾病率及び死亡率に関連し、世界中の何十万人もの人々を襲う因果関係不明の多臓器肉芽腫性疾患である（非特許文献１参照）。この病気の因果関係は、周知されていないが、サルコイドーシスと、マイコバクテリア及び他の微生物感染並びに環境物質に誘導された肉芽腫をはじめとする他の肉芽腫形成障害との間には、著しい類似性がある（非特許文献２参照）。サルコイドーシスは、影響を受けた臓器において、ＴＨ１ヘルパー細胞の細胞動員を特徴とする早期炎症反応を惹起し、続いて後期にマクロファージ動員が肉芽腫形成に導く。特定の患者では、サイトカイン及びアポトーシスをはじめとする抗炎症応答が活性化されて、組織治癒及び修復を容易にする（非特許文献３参照）。サルコイドーシス患者のほぼ５０％が、全身ステロイド療法を必要とする。患者の最大２０％では、ステロイド治療にもかかわらず炎症工程が継続し、線維症を含む組織リモデリングに導く（影響を受けた組織の永続的瘢痕化）（非特許文献４参照）。
５０％を超える患者でのサルコイドーシスの多臓器関与を考えれば、この疾患の処置は難題である。コルチコステロイドが、治療の礎石であり、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、サルコイドーシス６，７用に２種の薬物治療（プレドニゾン及びＡｃｔｈａｒ－Ｇｅｌ）のみを認可した（非特許文献５及び６参照）。しかしこれらの薬剤は、長期使用後に著しい副作用を誘起するため、長期間の処置には望ましくないとされる。生命にかかわる臓器が関与する持続的徴候及び複雑な症状を有する患者では、処置が直ちに開始されて数か月間継続されなければならず、したがって低毒性で忍容性のある代替的方策が求められている。
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Ｂａｕｇｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．２０１６；１１０：６６－７２
１．本開示は、必要とする哺乳動物対象にＧＨＲＨアンタゴニストを投与することを含む、サルコイドーシスを処置する方法を提供する。本開示はさらに、サルコイドーシスを処置するための、又はサルコイドーシスを処置するための医薬の調製における、ＧＨＲＨアンタゴニストの使用を提供する。本開示はまた、サルコイドーシスを処置する際の使用のためのＧＨＲＨアンタゴニストを提供する。
２．段落１の方法又は使用などの様々な形態において、ＧＨＲＨアンタゴニストは、アミノ酸配列（式Ｉ）：Ｒ１－Ｔｙｒ１－Ｄ－Ａｒｇ２－Ａｓｐ３－Ａ４－Ｉｌｅ５－Ａ６－Ｔｈｒ７－Ａ８－Ｈａｒ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ｖａｌ１３－Ｌｅｕ１４－Ａ１５－Ｇｌｎ１６－Ａ１７－Ｓｅｒ１８－Ａｌａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ｌｅｕ２２－Ｌｅｕ２３－Ｇｌｎ２４－Ａｓｐ２５－Ｉｌｅ２６－Ｎｌｅ２７－Ｄ－Ａｒｇ２８－Ａ２９－Ｒ２－Ｒ３－ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）を含み、ここで
Ｒ１は、ＰｈＡｃ（フェニルアセチル）、Ｎａｃ（ナフチルアセチル）、Ｏｃｔ（オクタノイル）、Ｎ－Ｍｅ－Ａｉｂ（Ｎ－メチル－アルファ－アミノイソブチロイル）、Ｄｃａ（ジクロロアセチル）、Ａｃ－Ａｄａ（アセチル－１２－アミノドデカノイル）、Ｆｅｒ（フェルリル（ｆｅｒｕｌｙｌ））、Ａｃ－Ａｍｃ（アセチル－８－アミノカプリリル）、Ｍｅ－ＮＨ－Ｓｕｂ（メチル－ＮＨ－スベリル）、ＰｈＡｃ－Ａｄａ（フェニルアセチル１２－アミノドデカノイル）、Ａｃ－Ａｄａ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ａｃ－Ａｄａ－Ｐｈｅ、Ｄｃａ－Ａｄａ（ジクロロアセチル－１２－アミノドデカノイル）、Ｎａｃ（ナフチルアセチル）、Ｎａｃ－Ａｄａ、Ａｄａ－Ａｄａ、又はＣＨ３（ＣＨ２）１０－ＣＯ－Ａｄａであり；
Ａ４は、Ａｌａ又はＭｅ－Ａｌａであり；
Ａ６は、Ｃｐａ（パラ－クロロフェニルアラニン）又はＰｈｅ（Ｆ）５（ペンタフルオロ－フェニルアラニン、Ｆｐａ５とも称される）であり；
Ａ８は、Ａｌａ、Ｐａｌ（ピリジルアラニン）、Ｄｉｐ（（３，３－ジフェニル）アラニン）、又はＭｅ－Ａｌａであり；
Ａ１０は、Ｆｐａ５、Ｔｙｒ（Ａｌｋ）であり、ここでＡｌｋは、Ｍｅ又はＥｔであり；
Ａ１１は、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ａ１２は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（０～１１）（Ｌｙｓ（Ａ０－Ａｌ－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－）、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２、又はＯｒｎ（オルニチン）であり；
Ａ１５は、Ａｂｕ（アルファ－アミノ酪酸）又はＯｒｎであり；
Ａ１７は、Ｌｅｕ又はＧｌｕであり；
Ａ２０は、Ｈａｒ（ホモアルギニン）又はＨｉｓであり；
Ａ２１は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２又はＯｒｎであり；
Ａ２９は、Ｈａｒ、Ａｒｇ又はＡｇｍ（アグマチン）であり；
Ｒ２は、β－Ａｌａ、Ａｍｃ（８－アミノカプリリル）、Ａｐａ（５－アミノペンタノイル）、Ａｄａ（１２－アミノドデカノイル）、ＡＥ２Ａ（８－アミノ－３，６－ジオキサオクタノイル）、ＡＥ４Ｐ（１５－アミノ－４，７，１０，１３－テトラオキサペンタデカノイル）、ε－Ｌｙｓ（α－ＮＨ２）（８－アミノ基が Ｎ末端に配置されたアミノ酸のカルボニル基によりアセチル化されている、Ｌｙｓ残基であり、Ｌｙｓ残基のα－アミノ基は遊離している）、Ａｇｍ（アグマチン）であるか、又は存在せず；
Ｒ３は、Ｌｙｓ（Ｏｃｔ）、Ａｈｘ（６－アミノヘキサノイル）であるか、又は存在しない。
Ｒ１は、ＰｈＡｃ（フェニルアセチル）、Ｎａｃ（ナフチルアセチル）、Ｏｃｔ（オクタノイル）、Ｎ－Ｍｅ－Ａｉｂ（Ｎ－メチル－アルファ－アミノイソブチロイル）、Ｄｃａ（ジクロロアセチル）、Ａｃ－Ａｄａ（アセチル－１２－アミノドデカノイル）、Ｆｅｒ（フェルリル（ｆｅｒｕｌｙｌ））、Ａｃ－Ａｍｃ（アセチル－８－アミノカプリリル）、Ｍｅ－ＮＨ－Ｓｕｂ（メチル－ＮＨ－スベリル）、ＰｈＡｃ－Ａｄａ（フェニルアセチル１２－アミノドデカノイル）、Ａｃ－Ａｄａ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ａｃ－Ａｄａ－Ｐｈｅ、Ｄｃａ－Ａｄａ（ジクロロアセチル－１２－アミノドデカノイル）、Ｎａｃ（ナフチルアセチル）、Ｎａｃ－Ａｄａ、Ａｄａ－Ａｄａ、又はＣＨ３（ＣＨ２）１０－ＣＯ－Ａｄａであり；
Ａ４は、Ａｌａ又はＭｅ－Ａｌａであり；
Ａ６は、Ｃｐａ（パラ－クロロフェニルアラニン）又はＰｈｅ（Ｆ）５（ペンタフルオロ－フェニルアラニン、Ｆｐａ５とも称される）であり；
Ａ８は、Ａｌａ、Ｐａｌ（ピリジルアラニン）、Ｄｉｐ（（３，３－ジフェニル）アラニン）、又はＭｅ－Ａｌａであり；
Ａ１０は、Ｆｐａ５、Ｔｙｒ（Ａｌｋ）であり、ここでＡｌｋは、Ｍｅ又はＥｔであり；
Ａ１１は、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ａ１２は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（０～１１）（Ｌｙｓ（Ａ０－Ａｌ－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－）、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２、又はＯｒｎ（オルニチン）であり；
Ａ１５は、Ａｂｕ（アルファ－アミノ酪酸）又はＯｒｎであり；
Ａ１７は、Ｌｅｕ又はＧｌｕであり；
Ａ２０は、Ｈａｒ（ホモアルギニン）又はＨｉｓであり；
Ａ２１は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２又はＯｒｎであり；
Ａ２９は、Ｈａｒ、Ａｒｇ又はＡｇｍ（アグマチン）であり；
Ｒ２は、β－Ａｌａ、Ａｍｃ（８－アミノカプリリル）、Ａｐａ（５－アミノペンタノイル）、Ａｄａ（１２－アミノドデカノイル）、ＡＥ２Ａ（８－アミノ－３，６－ジオキサオクタノイル）、ＡＥ４Ｐ（１５－アミノ－４，７，１０，１３－テトラオキサペンタデカノイル）、ε－Ｌｙｓ（α－ＮＨ２）（８－アミノ基が Ｎ末端に配置されたアミノ酸のカルボニル基によりアセチル化されている、Ｌｙｓ残基であり、Ｌｙｓ残基のα－アミノ基は遊離している）、Ａｇｍ（アグマチン）であるか、又は存在せず；
Ｒ３は、Ｌｙｓ（Ｏｃｔ）、Ａｈｘ（６－アミノヘキサノイル）であるか、又は存在しない。
３．段落１の方法又は使用などの様々な形態において、ＧＨＲＨアンタゴニストは、ＭＩＡ－６０２、ＭＩＡ－６０４、ＭＩＡ－６０６、ＭＩＡ－６１０、ＭＩＡ－６４０、又はＭＩＡ－６９０である。
４．段落１の方法又は使用などの様々な形態において、ＧＨＲＨアンタゴニストは、ＭＩＡ－６０２である。
５．段落１～４のいずれか１つの方法又は使用などの様々な形態において、ＧＨＲＨアンタゴニストは、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、皮下、硬膜外、舌下、鼻内、脳内、脳室内、髄腔内、膣内、経皮、直腸、吸入、肺内、気道内、気管支内、気管内、又は外用での送達を介して投与される。
６．段落５の方法又は使用などの様々な形態において、ＧＨＲＨアンタゴニストは、皮下投与される。
７．段落１～５のいずれか１つの方法又は使用などの様々な形態において、ＧＨＲＨアンタゴニストは、鼻内、吸入、肺内、気道内、気管支内、又は気管内送達を介して投与される。
８．段落１～７のいずれか１つの方法又は使用などの様々な形態において、サルコイドーシスは、肺サルコイドーシスである。
本開示は、サルコイドーシス（例えば、肺サルコイドーシス）を処置する方法を提供する。この方法は、必要とする哺乳動物対象にＧＨＲＨアンタゴニストを投与することを含む。本明細書に表されたデータは、ＧＨＲＨアンタゴニスト（例えば、ＭＩＡ－６０２）がサルコイドーシスのインビボモデルにおいて炎症を有意に低減することを明らかにしている。
用語「対象」は、ヒト、並びに野生動物、飼育動物及び家畜などの非ヒト哺乳動物を包含するが、これらに限定されない。好ましくは対象は、ヒトである。対象は、サルコイドーシスの任意の形態（即ち、肺などの任意の臓器のサルコイドーシス）に罹患していてもよい。
成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）は、視床下部により分泌され、脳下垂体で作用して成長ホルモン（ＧＨ）の放出を刺激する。ＧＨＲＨのほぼ２０００種の合成アンタゴニスト類似体が、ＧＨＲＨ（１－２９）の生物活性Ｎ末端におけるアミノ酸置換により生成されてきた。Ｓｃｈａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．４ （１）、３３－４３（２００８）；Ｚａｒａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９１（２５）、１２２９８－３０２（１９９４）；Ｚａｒａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ８９，６０－７０（２０１７）。脳下垂体ＧＨＲＨ受容体（ｐＧＨＲＨ－Ｒ）は、Ｇタンパク質に共役された７回膜貫通型ドメイン受容体である。Ｒｅｋａｓｉ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ９７（１９），１０５６１－６（２０００）；Ｈａｖｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０２（４８），１７４２４－９（２００５）。ｐＧＨＲＨ－Ｒ及びそのトランケート型スプライスバリアント（ＳＶ）は、様々なヒト組織内で発現される。ＳＶ１は、アミノ末端細胞外ドメインがｐＧＨＲＨ－Ｒと異なる。Ｒｅｋａｓｉ、前出。
様々な形態において、ＧＨＲＨアンタゴニストは、ペプチドである。ＧＨＲＨペプチドの様々な修飾が、アンタゴニスト特性を付与する。残基１～２９を含むＧＨＲＨフラグメント又はＧＨＲＨ（１～２９）は、脳下垂体での生物活性に必要な最小配列である。このフラグメントは、ネイティブＧＨＲＨの効能の５０％以上を保持する。ｈＧＨ－ＲＨ（１－２９）ＮＨ２ペプチドの構造に基づくＧＨＲＨの多くの合成類似体が調製されており、本明細書ではこの方法に関連する使用に企図される。ｈＧＨＲＨ（１－２９）ＮＨ２は、以下のアミノ酸配列を有する：Ｔｙｒ－Ａｌａ－Ａｓｐ－Ａｌａ－Ｉｌｅ５－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ａｓｎ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ１０－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ１５－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ａｒｇ２０－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ２５－Ｉｌｅ－Ｍｅｔ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ２９－ＮＨ２（ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）。ＧＨＲＨアンタゴニストは、アミノ酸欠失、挿入、及び／又は置換が作製されたＧＨＲＨペプチド配列を含んでいてもよい。ＧＨＲＨアンタゴニストはまた、ＧＨＲＨ受容体に結合する能力を有していて成長ホルモンの放出を阻害するＧＨＲＨのフラグメント又は修飾フラグメントであってもよい。これらのアンタゴニスト特性は、ＧＨＲＨ（１－２９）ＮＨ２のＮ末端での様々なアミノ酸の置き換え及び芳香族又は非極性酸でのアシル化から生じると考えられる。
場合によりＧＨＲＨアンタゴニストは、米国特許出願公開第２０１５０１６６６１７号明細書又は米国特許第８，６９１，９４２号明細書（全体として、そして特にＧＨＲＨアンタゴニストの記載に関して、参照により本明細書に取り込まれる）に記載されたアンタゴニストである。例えば様々な態様において、ＧＨＲＨアンタゴニストは、アミノ酸配列（式Ｉ／ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）Ｒ１－Ｔｙｒ１－Ｄ－Ａｒｇ２－Ａｓｐ３－Ａ４－Ｉｌｅ５－Ａ６－Ｔｈｒ７－Ａ８－Ｈａｒ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ｖａｌ１３－Ｌｅｕ１４－Ａ１５－Ｇｌｎ１６－Ａ１７－Ｓｅｒ１８－Ａｌａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ｌｅｕ２２－Ｌｅｕ２３－Ｇｌｎ２４－Ａｓｐ２５－Ｉｌｅ２６－Ｎｌｅ２７－Ｄ－Ａｒｇ２８－Ａ２９－Ｒ２－Ｒ３－ＮＨ２を含み、ここでＲ１は、ＰｈＡｃ（フェニルアセチル）、Ｎａｃ（ナフチルアセチル）、Ｏｃｔ（オクタノイル）、Ｎ－Ｍｅ－Ａｉｂ（Ｎ－メチル－アルファ－アミノイソブチロイル）、Ｄｃａ（ジクロロアセチル）、Ａｃ－Ａｄａ（アセチル－１２－アミノドデカノイル）、Ｆｅｒ（フェルリル）、Ａｃ－Ａｍｃ（アセチル－８－アミノカプリリル）、Ｍｅ－ＮＨ－Ｓｕｂ（メチル－ＮＨ－スベリル）、ＰｈＡｃ－Ａｄａ（フェニルアセチル１２－アミノドデカノイル）、Ａｃ－Ａｄａ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ａｃ－Ａｄａ－Ｐｈｅ、Ｄｃａ－Ａｄａ（ジクロロアセチル－１２－アミノドデカノイル）、Ｎａｃ（ナフチルアセチル）、Ｎａｃ－Ａｄａ、Ａｄａ－Ａｄａ、又はＣＨ３（ＣＨ２）１０－ＣＯ－Ａｄａであり；Ａ４は、Ａｌａ又はＭｅ－Ａｌａであり；Ａ６は、Ｃｐａ（パラ－クロロフェニルアラニン）又はＰｈｅ（Ｆ）５（Ｆｐａ５としても知られる）であり；Ａ８は、Ａｌａ、Ｐａｌ（ピリジルアラニン）、Ｄｉｐ（（３，３－ジフェニル）アラニン）、又はＭｅ－Ａｌａであり；Ａ１０は、Ｆｐａ５、Ｔｙｒ（Ａｌｋ）であり、ここでＡｌｋは、Ｍｅ又はＥｔであり；Ａ１１は、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；Ａ１２は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（０～１１）（さもなければＡ１２の位置のリシン残基のストリングとして記載されて、即ち、Ｌｙｓ（Ａ０－Ａｌ－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－）であり、ここで各Ａはリシンである）、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２、又はＯｒｎ（オルニチン）であり；Ａ１５は、Ａｂｕ（アルファ－アミノ酪酸）又はＯｒｎであり；Ａ１７は、Ｌｅｕ又はＧｌｕであり；Ａ２０は、Ｈａｒ（ホモアルギニン）又はＨｉｓであり；Ａ２１は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２又はＯｒｎであり；Ａ２９は、Ｈａｒ、Ａｒｇ又はＡｇｍ（アグマチン）であり；Ｒ２は、β－Ａｌａ、Ａｍｃ（８－アミノカプリリル）、Ａｐａ（５－アミノペンタノイル）、Ａｄａ（１２－アミノドデカノイル）、ＡＥ２Ａ（８－アミノ－３，６－ジオキサオクタノイル）、ＡＥ４Ｐ（１５－アミノ－４，７，１０，１３－テトラオキサペンタデカノイル）、ε－Ｌｙｓ（α－ＮＨ２）（８－アミノ酸が Ｎ末端に配置されたアミノ酸のカルボニル基によりアセチル化されている、Ｌｙｓ基であり、Ｌｙｓ残基のα－アミノ基は遊離している）、Ａｇｍ（アグマチン）であるか、又は存在せず；Ｒ３は、Ｌｙｓ（Ｏｃｔ）、Ａｈｘ（６－アミノヘキサノイル）であるか、又は存在しない。
場合によりＧＨＲＨアンタゴニストは、米国特許出願公開第２０１５０１６６６１７号明細書（ＭＩＡ－６０２、ＭＩＡ－６０４、ＭＩＡ－６０６、ＭＩＡ－６１０、ＭＩＡ－６４０、及びＭＩＡ－６９０の構造、活性及び作製方法の議論に関して参照により本明細書に取り込まれる）にさらに記載されたＭＩＡ－６０２［ＰｈＡｃ－Ａｄａ０－Ｔｙｒ１、Ｄ－Ａｒｇ２、Ｆｐａ５６、Ａｌａ８、Ｈａｒ９、Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０、Ｈｉｓ１１、Ｏｒｎ１２、Ａｂｕ１５、Ｈｉｓ２０、Ｏｒｎ２１、Ｎｌｅ２７、Ｄ－Ａｒｇ２８、Ｈａｒ２９］ｈＧＨ－ＲＨ（ｌ－２９）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）である。代わりのＧＨＲＨアンタゴニストとしては、Ｐｈａｃ－Ａｄａ－Ｔｙｒ１－Ｄ－Ａｒｇ２－Ａｓｐ３－Ａｌａ４－Ｉｌｅ５－Ｐｈｅ（Ｆ）５
６－Ｔｈｒ７－Ａｌａ８－Ｈａｒ９－Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０－Ｈｉｓ１１－Ｏｒｎ１２－Ｖａｌ１３－Ｌｅｕ１４－Ａｂｕ１５－Ｇｌｎ１６－Ｌｅｕ１７－Ｓｅｒ１８－Ａｌａ１９－Ｈｉｓ２０－Ｏｒｎ２１－Ｌｅｕ２２－Ｌｅｕ２３－Ｇｌｎ２４－Ａｓｐ２５－Ｉｌｅ２６－Ｎｌｅ２７－Ｄ－Ａｒｇ２８－Ｈａｒ２９－Ａｇｍ－ＮＨ２（ＭＩＡ－６０４／ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）；Ｐｈａｃ－Ａｄａ－Ｔｙｒ１－Ｄ－Ａｒｇ２－Ａｓｐ３－Ａｌａ４－Ｉｌｅ５－Ｐｈｅ（Ｆ）５
６－Ｔｈｒ７－Ｍｅ－Ａｌａ８－Ｈａｒ９－Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０－Ｈｉｓ１１－Ｏｒｎ１２－Ｖａｌ１３－Ｌｅｕ１４－Ａｂｕ１５－Ｇｌｎ１６－Ｌｅｕ１７－Ｓｅｒ１８－Ａｌａ１９－Ｈｉｓ２０－Ｏｒｎ２１－Ｌｅｕ２２－Ｌｅｕ２３－Ｇｌｎ２４－Ａｓｐ２５－Ｉｌｅ２６－Ｎｌｅ２７－Ｄ－Ａｒｇ２８－Ｈａｒ２９－Ａｇｍ－ＮＨ２（ＭＩＡ－６０６／ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）；Ｐｈａｃ－Ｔｙｒ１－Ｄ－Ａｒｇ２－Ａｓｐ３－Ａｌａ４－Ｉｌｅ５－Ｃｐａ６－Ｔｈｒ７－Ａｌａ８－Ｈａｒ９－Ｆｐａ５１０－Ｈｉｓ１１－Ｏｒｎ１２－Ｖａｌ１３－Ｌｅｕ１４－Ａｂｕ１５－Ｇｌｎ１６－Ｌｅｕ１７－Ｓｅｒ１８－Ａｌａ１９－Ｈｉｓ２０－Ｏｒｎ２１－Ｌｅｕ２２－Ｌｅｕ２３－Ｇｌｎ２４－Ａｓｐ２５－Ｉｌｅ２６－Ｎｌｅ２７－Ｄ－Ａｒｇ２８－Ｈａｒ２９－Ａｄａ－ＮＨ２（ＭＩＡ－６１０／ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）；Ｐｈａｃ－Ａｄａ－Ｔｙｒ１－Ｄ－Ａｒｇ２－Ａｓｐ３－Ａｌａ４－Ｉｌｅ５－Ｃｐａ６－Ｔｈｒ７－Ａｌａ８－Ｈａｒ９－Ｆｐａ５１０－Ｈｉｓ１１－Ｏｒｎ１２－Ｖａｌ１３－Ｌｅｕ１４－Ａｂｕ１５－Ｇｌｎ１６－Ｇｌｕ１７－Ｓｅｒ１８－Ａｌａ１９－Ｈｉｓ２０－Ｏｒｎ２１－Ｌｅｕ２２－Ｌｅｕ２３－Ｇｌｎ２４－Ａｓｐ２５－Ｉｌｅ２６－Ｎｌｅ２７－Ｄ－Ａｒｇ２８－Ｈａｒ２９－Ａｄａ－ＮＨ２（ＭＩＡ－６４０／ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）；Ｐｈａｃ－Ａｄａ－Ｔｙｒ１－Ｄ－Ａｒｇ２－Ａｓｐ３－Ａｌａ４－Ｉｌｅ５－Ｃｐａ６－Ｔｈｒ７－Ａｌａ８－Ｈａｒ９－Ｆｐａ５１０－Ｈｉｓ１１－Ｏｒｎ１２－Ｖａｌ１３－Ｌｅｕ１４－Ａｂｕ１５－Ｇｌｎ１６－Ｌｅｕ１７－Ｓｅｒ１８－Ａｌａ１９－Ｈｉｓ２０－Ｏｒｎ２１－Ｌｅｕ２２－Ｌｅｕ２３－Ｇｌｎ２４－Ａｓｐ２５－Ｉｌｅ２６－Ｎｌｅ２７－Ｄ－Ａｒｇ２８－Ｈａｒ２９－ＮＨ２（ＭＩＡ－６９０／ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）が挙げられるが、これらに限定されない。上記のペプチドのアミノ酸配列は、ｈＧＨＲＨ（１－２９）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のアミノ酸残基に対応して番号づけされている。
本開示は、必要とする対象においてサルコイドーシスを処置する方法を提供する。サルコイドーシスを「処置すること」は、１００％の緩和を必要としていない。生活の質の向上におけるサルコイドーシス、又はサルコイドーシスの徴候（例えば、炎症、肉芽腫形成、肉芽腫のサイズ）の任意の減少が、対象における有益な生物学的効果を成す。サルコイドーシスを処置することにおけるこの方法の進行は、生物学的（例えば、血液）試料中のバイオマーカ検出／測定、胸部画像（例えば、ＣＴスキャン）、及びＰＥＴ－ＣＴスキャンなどの任意の適切な方法を利用して確認され得る。特定の形態において、この方法は、前処置に比較して、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）、ＳＩＬ２Ｒ、又はＣＲＰバイオマーカの低減など、疾患指示薬、パラメータ若しくは徴候の少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の低減若しくは改善、又はプレドニゾンでの処置（この方法の前に投与された、又は適合する患者において）により実現されたものに比較して疾患指示薬、パラメータ若しくは徴候の少なくとも５０％の低減を提供する。様々な形態において、「処置」はまた、疾患の安定化、即ち疾患の制御された進行又はさらなる進行がないこと（例えば、肉芽腫量が所与の時間枠内で増加していない、又は１０％未満、好ましくは５％未満の増加であること）を包含する。
代わり又は追加として、本明細書に記載された処置は、場合により疾患のステージを改善するか、又はステージ内で重症度を低減する。サルコイドーシスで一般に用いられるステージとしては、肉芽腫が主にリンパ節内に内に存在するステージＩ；肉芽腫が肺及びリンパ節内に存在するステージＩＩ；肉芽腫が主に肺に存在し、リンパ節が縮小しているステージＩＩＩ；肺線維症のステージＩＶが挙げられる。
サルコイドーシスの疾患進行は、肉芽腫を同定するための罹患した臓器（複数可）の生検、血液テスト、気管支鏡、Ｘ線、神経学的テスト（例えば、筋電図検査、誘発電位、脊椎穿刺、又は神経伝導テスト）、高解像度コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、陽電子断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、肺機能テスト、及び超音波診断などの種々の臨床技術のいずれかを用いて決定される。
個々の対象のための個々の投与レジメンは、一部として、投与されるアンタゴニストの量、投与経路、並びに任意の副作用の原因及び程度に依存するであろう。本開示に従って対象（例えば、ヒト）に投与される量は、合理的な時間枠で所望の応答に影響を及ぼすのに（即ち、患者の望まない病気、疾患又は徴候を改良、予防又は改善するのに）充分でなければならない。ＧＨＲＨアンタゴニストの治療有効量は、典型的には、ＧＨＲＨアンタゴニストが生理学的に忍容性のある賦形剤組成物中で投与される時に効果的な全身濃度又は標的組織中の局所濃度を実現するのに充分となる量である。
ＧＨＲＨアンタゴニストの用量は、場合により約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。様々な形態において、ＧＨＲＨアンタゴニストは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。幾つかの態様において、ＧＨＲＨアンタゴニストは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量～約５０ｍｇ／ｋｇ／用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量～約２５ｍｇ／ｋｇ／用量、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。場合により用量は、１日１回与えられるか、又は２～４回投与／日に分割される。ＧＨＲＨアンタゴニストが、ヒト患者に静脈内投与される場合、用量は、場合により１～４回のボーラス注射／日に分割されるか、又は連続輸液として与えられる。
ＧＨＲＨアンタゴニストは、連日、少なくとも週１回、少なくとも週２回、少なくとも週３回、少なくとも週４回、少なくとも週５回、週６回、２週ごと、３週ごと、４週ごと、５週ごと又は６週ごとに投与されてもよい。処置期間（アンタゴニストの多回投与を伴う）は、疾患の性質及び重症度に加え、任意の副作用の存在に依存するであろう。処置期間の例としては、２週、３週、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、９か月、及び１２か月が挙げられるが、これらに限定されない。
投与方法としては、経口投与、及び非限定的に皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、皮下、硬膜外、舌下、鼻内、脳内、脳室内、髄腔内、膣内、経皮、直腸、吸入、肺内、気道内、気管支内、気管内、又は外用（例えば、耳、鼻、目又は皮膚）での送達をはじめとする非経口投与を挙げることができるが、これらに限定されない。このアンタゴニストは、様々な形態で皮下投与される。対象が肺サルコイドーシスを罹患した形態などの他の形態において、アンタゴニストは、鼻内、吸入、肺内、気道内、気管支内、又は気管内送達を介して投与される。
場合によりＧＨＲＨアンタゴニストは、単独又は他の医薬品と併用（同時又は連続）のどちらかで、場合により単一の混和された配合物として、又は別の組成物として投与される。幾つかの形態において、この方法は、多数のＧＨＲＨアンタゴニストを投与することを含む。代わり又は追加として、ＧＨＲＨアンタゴニストは、場合によりステロイドなどの他の抗炎症剤と併用で投与される。代わり又は追加として、ＧＨＲＨアンタゴニストは、場合により１種又は複数の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ、例えばメトトレキサート、アザチオプリン、又はレフルノミド）、モノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、又はゴリムマブ）、コルヒチン、ホルモン療法（例えば、コルチコトロピン）、抗生物質、及び／又はペントキシフィリンと併用で投与される。
ＧＨＲＨアンタゴニストは、酸付加塩などの医薬的に許容できる非毒性塩の形態で投与されてもよい。そのような酸付加塩の例示は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、タンニン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、パモ酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、及び同様のものである。特に好ましいアンタゴニストは、低溶解度の塩、例えばパモ酸塩及び同様のものである。
ＧＨＲＨアンタゴニスト及び適切な担体を含有する配合剤は、非限定的にソフトゲル、錠剤、カプセル、カシェ剤、ペレット、丸薬、粉末及び顆粒をはじめとする固形投与剤形；非限定的に溶液、粉末、流動性エマルジョン、流動性懸濁液、半固形、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル及びジェリーをはじめとする外用投与剤形；並びに非限定的に溶液、懸濁液、エマルジョン及び粉末をはじめとする非経口投与剤形であり得る。幾つかの態様において、単一の用量が、１又は複数回の投与を含んでいてもよい（即ち、アンタゴニストの単一用量／量に達するための多数の注射又は多数の丸薬）。
ＧＨＲＨアンタゴニストは、医薬的に許容できる希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤及び同様の物と共に配合剤に含有されてもよい。投与の手段及び方法は、当該技術分野で知られており、当業者は、手引きのための様々な薬理学参考資料を参照することができる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）；及びＧｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８０）で調べることができる。医薬組成物は、適切な固形又はゲル相の担体又は賦形剤を含み得る。そのような担体又は賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及び例えばポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
このように概ね記載された本発明は、以下の実施例を参照することでより即座に理解されるであろうが、実施例は、例示として提供されており、本発明を限定するものではない。
一般的方法
ＭＩＡ－６０２の調製
ＭＩＡ－６０２の化学構造は、［ＰｈＡｃ－Ａｄａ０、Ｄ－Ａｒｇ２、Ｆｐａ５６、Ａｌａ８、Ｈａｒ９、Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０、Ｈｉｓ１１、Ｏｒｎ１２、Ａｂｕ１５、Ｈｉｓ２０、Ｏｒｎ２１、Ｎｌｅ２７、Ｄ－Ａｒｇ２８、Ｈａｒ２９］ｈＧＨ－ＲＨ（ｌ－２９）ＮＨ２である。この化合物は、保存のために１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ＡＣＳ等級、Ｓｉｇｍａ）に溶解され、最終濃度１μＭになるように対応する培地で１：１０００に希釈された。インビトロ及びインビボの対照群は、同じ容量及び濃度のＤＭＳＯを有するプラセボを受けた。
ＭＩＡ－６０２の調製
ＭＩＡ－６０２の化学構造は、［ＰｈＡｃ－Ａｄａ０、Ｄ－Ａｒｇ２、Ｆｐａ５６、Ａｌａ８、Ｈａｒ９、Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０、Ｈｉｓ１１、Ｏｒｎ１２、Ａｂｕ１５、Ｈｉｓ２０、Ｏｒｎ２１、Ｎｌｅ２７、Ｄ－Ａｒｇ２８、Ｈａｒ２９］ｈＧＨ－ＲＨ（ｌ－２９）ＮＨ２である。この化合物は、保存のために１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ＡＣＳ等級、Ｓｉｇｍａ）に溶解され、最終濃度１μＭになるように対応する培地で１：１０００に希釈された。インビトロ及びインビボの対照群は、同じ容量及び濃度のＤＭＳＯを有するプラセボを受けた。
マイクロパーティクルの開発
マイクロパーティクルは、過去に提示された通り生成された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０２０；１０：７２７７）。マイクロパーティクルは、マイコバクテリウム・アブセッサス（ＭＡＢ）の臨床株のラフコロニーから、生きた桿菌を超音波処理及び加熱して作製された。非感染性ＭＡＢ粒子の高品質画像が、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により得られた。
マイクロパーティクルは、過去に提示された通り生成された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０２０；１０：７２７７）。マイクロパーティクルは、マイコバクテリウム・アブセッサス（ＭＡＢ）の臨床株のラフコロニーから、生きた桿菌を超音波処理及び加熱して作製された。非感染性ＭＡＢ粒子の高品質画像が、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により得られた。
ヒト血液試料
血液試料は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉａｍｉ Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ Ｂｉｏｂａｎｋｉｎｇで無作為に選択された、肺サルコイドーシスが確定された患者９名から採取され、その後に健常対照と年齢、性別及び人種を一致された。追加の採血法に関連する不便さ及びリスクを回避するために、血液標本１０ｍｌを採取した。その時点でｈｇｂ＜７ｍｇ／ｄＬを有した患者は、この試験への参加から除外された。
血液試料は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉａｍｉ Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ Ｂｉｏｂａｎｋｉｎｇで無作為に選択された、肺サルコイドーシスが確定された患者９名から採取され、その後に健常対照と年齢、性別及び人種を一致された。追加の採血法に関連する不便さ及びリスクを回避するために、血液標本１０ｍｌを採取した。その時点でｈｇｂ＜７ｍｇ／ｄＬを有した患者は、この試験への参加から除外された。
成熟したインビトロ肉芽腫様形成
インビトロ肉芽腫が、過去に記載された通りＰＢＭＣをマイクロパーティクルでチャレンジすることにより発症された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０２０；１０：７２７７）。
インビトロ肉芽腫が、過去に記載された通りＰＢＭＣをマイクロパーティクルでチャレンジすることにより発症された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０２０；１０：７２７７）。
ＭＡＢマイクロパーティクルへのマウスモデル暴露
マウス肺における肉芽腫反応は、過去に記載された通り発症された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１０：２８８８）。
マウス肺における肉芽腫反応は、過去に記載された通り発症された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１０：２８８８）。
エライサ（ＥＬＩＳＡ）
（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０２０；１０：７２７７）ＰＢＭＣは、プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、マサチューセッツ州ビバリー）と共に溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、マサチューセッツ州ビバリー）に溶解され、２秒間で３回の音波処理を、各２秒パルスの間に少なくとも１分間の氷上での静置を入れながら行った。試料は１０，０００×ｇ及び４℃で５分間遠心分離し、上清が採取された。タンパク質濃度が、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＢＣＡタンパク質アッセイキットにより決定された。この方法論は、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０２０；１０：７２７７にさらに記載されている。
（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０２０；１０：７２７７）ＰＢＭＣは、プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、マサチューセッツ州ビバリー）と共に溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、マサチューセッツ州ビバリー）に溶解され、２秒間で３回の音波処理を、各２秒パルスの間に少なくとも１分間の氷上での静置を入れながら行った。試料は１０，０００×ｇ及び４℃で５分間遠心分離し、上清が採取された。タンパク質濃度が、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＢＣＡタンパク質アッセイキットにより決定された。この方法論は、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０２０；１０：７２７７にさらに記載されている。
総タンパク質 ３０マイクログラムが、還元試料緩衝液に混合されて、キットの使用説明書によりミトコンドリアアポトーシスアッセイに用いられた。このアッセイは、Ｂｉｏ－Ｒａｄキット（１７１－ＷＡＲ３ＣＫ）を用いて実施された。
培地中のサイトカインを測定するために、上清の分取試料が分析され、解凍されて、１２，０００ｒｐｍで１０分間スピンされて、底の微粒子材料を分離した。未希釈の培地５０μｌが、各試料から、所定のマップに従って手動でピペッティングされることにより９６ウェルＶ底プレートに播種された。分取液がＰａｒａｆｉｌｍで包装され、７２時間を超えないように全工程が加湿チャンバー内で４℃を保持された。成長因子及びその受容体捕捉抗体が、製造業者の仕様書に従って再構成及び希釈され、５０μｌがそれぞれの高結合９６ウェルハーフエリアプレートの各ウェルに播種され、その後、密封されて４℃で一晩インキュベートされた。サイトカインレベルが、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＰｒｏｃａｒｔａｐｌｅｘ ｈｕｍａｎ ｔｈ１／ｔｈ２ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐａｎｅｌ １１ｐｌｅｘ（ｅｐｘ１１０－１０８１０－９０１）を用いて測定された。
免疫蛍光共焦点顕微鏡検査
共焦点顕微鏡検査に用いられた方法論の詳細は、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１０：２８８８で議論されている。要約すると、マウスが１４日目に殺傷されて、左肺が回収した。肺は１０％緩衝ホルマリンを充填されて、ＩＨＣ染色前に少なくとも７２時間、ホルマリン固定された。Ｈ＆Ｅ染色が、炎症病態を決定するために利用された。
共焦点顕微鏡検査に用いられた方法論の詳細は、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１０：２８８８で議論されている。要約すると、マウスが１４日目に殺傷されて、左肺が回収した。肺は１０％緩衝ホルマリンを充填されて、ＩＨＣ染色前に少なくとも７２時間、ホルマリン固定された。Ｈ＆Ｅ染色が、炎症病態を決定するために利用された。
免疫蛍光では、パラフィン包埋された連続切片（５μｍ）は最初、標準の脱パラフィン化及び再水和手順を受けた。その後、切片は、一次抗体としてのＧＨＲＨＲ（Ｏｒｉｇｅｎｅ、ｃａｔ＃ ＴＡ３１１７１５）及び二次抗体としてのＳｉｇｍａの抗ウサギ抗体（ｃａｔ＃Ｆ－９８８７）でプローブされた。核が、ＤＡＰＩで対比染色された。試薬は全て、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈのものであった。組織切片は、蛍光顕微鏡測定及びＩｍａｇｅＪソフトウエア（ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０；ＮＩＨ）を利用して分析されて、蛍光強度が定量された。トリクローム染色されたスライドにおいて、青色染色（コラーゲン量）もまた、ＩｍａｇｅＪを利用して定量的に分析された。
共焦点免疫蛍光画像が、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉａｍｉ ＭｃＫｎｉｇｈｔ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｏｒｅ Ｆａｃｉｌｉｔｙにて、ＳＰ５共焦点モジュールを含むＬｅｉｃａ ＤＭ６０００顕微鏡を利用して獲得された。捕捉された画像は、Ｖｅｌｏｃｉｔｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ６．１．１ソフトウエア（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）を用いて処理された。
免疫組織化学検査では、５μｍパラフィン切片が、脱パラフィン化及び再水和により処理された後、内在性ペルオキシダーゼブロッキング（メタノール中の１％Ｈ２Ｏ２で２０分間）及び抗原賦活化（１０ｍＭクエン酸緩衝液中で３０分間沸騰）で処理された。組織切片が、２％ヤギ又はウマ血清（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）でブロッキングされ、抗体ＣＤ６８（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ＃２５７４７－１－ＡＰ）、ＰＤ－１（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｃａｔ＃８４６５１）、ＰＤ－Ｌ１（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ＃１７９５２－１－ＡＰ）、ＣＤ３０（Ｌｓｂｉｏ、ｃａｔ＃ＬＳ－ｃｌ６２０６９）、ＣＤ３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｃａｔ＃９９９４０）、ｉＮＯＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃ＰＡＩ－０３６）、又はニトロチロシン（Ｎｏｖｕｓ、ＮＢＰ２－５４６０６）と共に４℃で一晩インキュベートされ、ＴＢＳＴで５回洗浄され、その後、二次抗体（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ｃａｔ＃ＰＩ－２０００）に暴露された。免疫反応性は、ＡＢＣ Ｅｌｉｔｅキット（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて検出された。ＤＡＢが最終的なクロモゲンとして用いられ、ヘマトキシリンが核対比染色剤として用いられた。全ての抗体の陰性対照は、一次抗体を非免疫原ＩｇＧと置き換えることにより作製された。
肺炎症は、過去に記載された通り１００Ｘ倍率で最大の浸潤強度（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ’ｓ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）の３つの視野を利用してスコアづけされた（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１０：２８８８）。炎症の面積が、検査された活動的な視野３つで測定及び平均された。
ＲＮＡ単離及び分析
マウス肺からのＲＮＡが、ＲＮＡ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｐｌｕｓキット（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて抽出された。手短に述べると、全肺がＴＲＩ試薬中でホモジナイズされ、総ＲＮＡ抽出が製造業者により提供された使用説明書に従い、追加的ＤＮａｓｅ処置と共に実施された。試料の量及び質は、それぞれＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ ２１００により決定された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１０：２８８８）。
マウス肺からのＲＮＡが、ＲＮＡ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｐｌｕｓキット（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて抽出された。手短に述べると、全肺がＴＲＩ試薬中でホモジナイズされ、総ＲＮＡ抽出が製造業者により提供された使用説明書に従い、追加的ＤＮａｓｅ処置と共に実施された。試料の量及び質は、それぞれＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ ２１００により決定された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１０：２８８８）。
ＲＮＡライブラリーの調製及びシーケンシングが、実施された。手短に述べると、総ＲＮＡの量及び質は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒを用いて決定された。少なくとも３００ｎｇの総ＲＮＡが、製造業者のプロトコルに従ってＫＡＰＡ ＲＮＡ ＨｙｐｅｒＰｒｅｐ Ｋｉｔ ｗｉｔｈ ＲｉｂｏＥｒａｓｅのためのインプットとして用いられて、リボソームＲＮＡ除去シーケンシングライブラリーを作成した。シーケンシングは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｅｘｔＳｅｑ ５００で実施されて、約４０００万のシングルエンド７５ｂｐリード／試料を作製した。シーケンシングデータは、品質管理、ｈｇ１９ヒト参照ゲノムへのアライメント、及び遺伝子定量をはじめとするバイオインフォマティクスパイプラインで処理された。カウントデータは、差次的発現解析のためにｅｄｇｅＲソフトウエアにインプットされた。カウントは、Ｍ値のトリム平均（ＴＭＭ）法を用いて標準化され、ブロッキング因子としての標本を含む一般線形モデルを利用してライブラリーと差次的発現ペア分析との組成の差異を考慮した。遺伝子は、統計学的に異なると見なされ、誤検出率のｐ値（ＦＤＲ）が≦０．０５であった。
フローサイトメトリー
マウスが１４日目に殺処分され、ＰＢＳ １０ｍｌで右心室を灌流した後に、左肺が病理学的検査のために回収された。
マウスが１４日目に殺処分され、ＰＢＳ １０ｍｌで右心室を灌流した後に、左肺が病理学的検査のために回収された。
左肺組織の上半分（気管、主気管支及び分岐部を含まない）が取り出され、ＰＢＳですすがれて、血液を洗い流した。シザーで組織が粉砕及び分散されて、総表面積を増加させた。単細胞懸濁液を生成させるために、氷冷ＲＰＭＩ１６４０で連続的にすすぎながら、５ｍｌプラスチックシリンジのゴム製端部が、細胞を１００μｍセルストレーナでふるい分けるのに用いられた。細胞懸濁液が再度、７０μｍセルストレーナでふるい分けられ、ＤＮＡｓｅを含有する洗浄緩衝液３ｍｌで、続いてＤＮＡｓｅ不含洗浄緩衝液１５ｍｌで徹底的にすすがれた。試料が２８６×ｇ及び１８℃で５分間遠心分離され、上清が廃棄された（Ｐｏｓｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ ２０１６：５３６５８）。
細胞（１０６細胞／ｍｌ）が、５μｌの蛍光コンジュゲート抗体、ＣＤ８（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃１００７１４、ＣＤ４５（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃１０３１３０）、ＣＤ６８（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃１３７００４）、ＰＤ－１（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃１３５２１９）、ＰＤ－Ｌ１（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃１２４３０８）、ＣＤ４（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃１００５１０）、ＣＤ１１ｂ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃１０１２４３）、ＣＤ１１ｃ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃１１７３１８）、Ｆ４／８０（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃１２３１４６）、又はＩＦＮｇ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃５０５８３６）を含むタンパク質ブロッキング溶液１００μｌに再懸濁された。試料が、ＢＤ ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウエアを用いてＢＤ ＬＳＲ ＩＩフローサイトメータで分析され、データ解析がＦｌｏｗｊｏソフトウエア（ＴｒｅｅＳｔａｒ、オレゴン州アシュランド）を用いて実施された。細胞集団がシーケンシャルゲーティング方策を利用して同定され、活性化マーカの発現がメディアン蛍光強度として提示された。肺免疫細胞が、過去に記載された通りＦＣマーカ発現に基づいて分類された（Ｍｉｓｈａｒｉｎ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０１３；４９：５０３－５１０）。
実施例１
以下の実施例は、本開示のＧＨＲＨアンタゴニストを用いてインビボでのサルコイドーシスの処置を実証する。
以下の実施例は、本開示のＧＨＲＨアンタゴニストを用いてインビボでのサルコイドーシスの処置を実証する。
肺サルコイドーシスのマウスモデルは、Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおいてマイクロパーティクルを気管内に投与することにより樹立された。舌が小型スパチュラで引き出され、喉頭開口の際に２０Ｇ血管造影カテーテルチューブを用いてマイクロパーティクルを気管内に挿入され、抵抗に達するまで主気管支に進められた。チューブ配置の後、マイクロパーティクルが投与され、初回用量は５０μＬ中のＭ．アブセッサス ５×１０８ＣＦＵで、次の３回の用量は２０μＬ中のＭ．アブセッサス ２×１０８ＣＦＵであった。対照群は、ＰＢＳ ２０μＬのみを気管内に受けた。マイクロパーティクルを受けたマウスは、Ｈ＆Ｅ染色、並びにＣＤ６８マクロファージマーカ、ＣＤ４マーカ及びＰＤ－Ｌ１のための免疫組織化学染色の使用で観察された通り、肺内で非乾酪変性肉芽腫を発症した。
肺サルコイドーシスを実証した４群のマウスが、サルコイドーシスを呈さない対照として働いた第五の非処置群と共に確定された。第一のサルコイドーシス群は、腹腔内注射を介して投与されたＭＩＡ－６０２（５μｇ／日）を受けた。第二のサルコイドーシス群は、α－メラノサイト刺激ホルモン（α－ＭＳＨ）を受け、第三のサルコイドーシス群は、ステロイド処置（サルコイドーシスの現行の第一選択処置であるメチルプレドニゾロン）を受け、第四群は、生理食塩水のみを受けた。マウスは２週後に殺処分され、肺試料中の炎症が等級づけされた。図１Ａ～Ｅに示された通り、非処置サルコイドーシス群は、肺内で有意な炎症を呈した。ＭＩＡ－６０２及びα－ＭＳＨで処置されたサルコイドーシス群は、より低い炎症スコアを有した。ステロイド処置は、炎症に影響を及ぼさなかった。
上記の結果は、成長ホルモン放出ホルモン受容体アンタゴニスト（本明細書ではＭＩＡ－６０２）がサルコイドーシスを処置することに効果的であることを初めて実証している。
実施例２
以下の実施例は、本開示のペプチドが処置された肉芽腫のサイトカインプロファイルに良い影響を及ぼすことを実証している。
以下の実施例は、本開示のペプチドが処置された肉芽腫のサイトカインプロファイルに良い影響を及ぼすことを実証している。
肉芽腫及びＰＢＭＣが、サルコイドーシス対象５名から採取された。試料は、対照（チャレンジなし）、マイクロパーティクルの１０：１処置でチャレンジされて未処置のままの肉芽腫群、インビトロで１μＭ ＭＩＡ－６０２により処置されたチャレンジ肉芽腫群、及びインビトロでメチルプレドニゾロンにより処置されたチャレンジ肉芽腫群として群分けされた。培地は、処置の４８時間後に除去された。サイトカインが、マルチプレックスＥＬＩＳＡ装置を用いて測定された。
ＰＢＭＣとの比較で、肉芽腫中の複数のサイトカインの発現に有意差があった。ＭＩＡ－６０２は、肉芽腫中のＩＬ２、ＩＬ７、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＩＬ１７Ａ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ５、ＩＦＮα、及びＣＸＣＬ９のサイトカイン産生を有意に低減した。図２Ａ～２Ｔを参照されたい。
実施例３
本開示のペプチドＭＩＡ－６０２の、肉芽腫細胞中の呼吸及びアポトーシスに影響を与える能力が、調査された。肉芽腫におけるアポトーシス及びミトコンドリアダイナミクスの具体的工程は、完全に解明されていない。ＭＩＡ－６０２がアポトーシス促進効果又は抗アポトーシス効果を有したかどうかについてテストするために、アポトーシス促進因子（活性カスパーゼ－３）及び抗アポトーシス因子（サバイビン、Ｂｃｌ－ｘＬ／Ｂａｋ二量体、及びＭｃｌ－１／Ｂａｋ二量体）のタンパク質レベルが、インビトロ肉芽腫モデルにおいて測定された。サルコイドーシスが確定された対象５名のＰＢＭＣが、対照（チャレンジなし）、Ｍ．アブセッサス細胞壁から作製されたマイクロパーティクルでの１０：１処置でチャレンジされた肉芽腫群、１μＭ ＭＩＡ－６０２で処置された肉芽腫群、及びメチルプレドニゾロン（１３８μＭ）で処置された肉芽腫群として群分けされた。培地は、処置の４８時間後に除去された。
本開示のペプチドＭＩＡ－６０２の、肉芽腫細胞中の呼吸及びアポトーシスに影響を与える能力が、調査された。肉芽腫におけるアポトーシス及びミトコンドリアダイナミクスの具体的工程は、完全に解明されていない。ＭＩＡ－６０２がアポトーシス促進効果又は抗アポトーシス効果を有したかどうかについてテストするために、アポトーシス促進因子（活性カスパーゼ－３）及び抗アポトーシス因子（サバイビン、Ｂｃｌ－ｘＬ／Ｂａｋ二量体、及びＭｃｌ－１／Ｂａｋ二量体）のタンパク質レベルが、インビトロ肉芽腫モデルにおいて測定された。サルコイドーシスが確定された対象５名のＰＢＭＣが、対照（チャレンジなし）、Ｍ．アブセッサス細胞壁から作製されたマイクロパーティクルでの１０：１処置でチャレンジされた肉芽腫群、１μＭ ＭＩＡ－６０２で処置された肉芽腫群、及びメチルプレドニゾロン（１３８μＭ）で処置された肉芽腫群として群分けされた。培地は、処置の４８時間後に除去された。
図３Ａに示された通り、サバイビンレベルは、群間の統計学的差異を示さなかった。Ｍｃｌ－１／Ｂａｋ二量体のレベルは、非処置肉芽腫中で有意に低減されたが、ＭＩＡ－６０２処置により回復された（図３Ｂ）。ＢｃｌｘＬ／Ｂａｋ二量体レベルは、生理食塩水で処置された肉芽腫に比較してＭＩＡ－６０２で処置された肉芽腫で増加した（図３Ｃ）。活性カスパーゼ３レベルは、ことによるとリンパ球の早期活性化により、ＰＢＭＣに比較して肉芽腫において有意に増加した（Ｚｈａｎｇ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０２０；１０：７２７７）。ＭＩＡ－６０２はさらに、活性カスパーゼ３を増加させた（図３Ｄ）。これらのデータから、ＧＨＲＨアンタゴニストでの処置が肉芽腫においてアポトーシスを増加させなかったことが示唆される。
実施例４
マウス肺肉芽腫モデルが、Ｍ．アブセッサス細胞壁への暴露後のＩ型ＩＦＮ経路を試験するために樹立された。このモデルは、非感染性肺肉芽腫モデルの特徴により肺サルコイドーシス試験に適用可能である。Ｃ５７Ｂ１／６マウスが、モデルの開発に用いられた（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１０：２８８８）。
マウス肺肉芽腫モデルが、Ｍ．アブセッサス細胞壁への暴露後のＩ型ＩＦＮ経路を試験するために樹立された。このモデルは、非感染性肺肉芽腫モデルの特徴により肺サルコイドーシス試験に適用可能である。Ｃ５７Ｂ１／６マウスが、モデルの開発に用いられた（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１９；１０：２８８８）。
マウスは、腹腔内注射を介して１日あたり５μｇの本開示のペプチドＭＩＡ－６０２で処置された。マウスは、２週後に殺処分され、肺炎症が、肺病理学者により等級づけされた。肺試料が、Ｈ＆Ｅ、ＣＤ６８、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌｌ、及びＣＤ３０で染色され、各マーカを発現する細胞の割合％に基づいてスコアづけされた。
図４に示された通り、肉芽腫群は、肺内に有意な炎症を有したが、ＭＩＡ－６０２で処置されたマウスは、より低い炎症スコアを有した。図４は、マウス肺の肉芽腫反応におけるＭＩＡ－６０２処置後のＧＨＲＨＲ免疫蛍光染色の定量を示している。
肺の炎症スコアは、肉芽腫群で有意に高かった。肺炎症は、図５Ａ～５Ｅに示された通り、ＭＩＡ－６０２での処置を受けたマウスでほぼ正常化された。ＣＤ３０細胞は、肉芽腫を有する肺で統計学的に有意に増加し、ＭＩＡ－６０２処置マウスでは非有意に低減した。肺内のＣＤ６８＋細胞の割合％は、肉芽腫に苦しむ対象で増加し、ＭＩＡ－６０２処置対象で減少したが、その変動は統計学的に有意でなかった。このパターンは、肉芽腫群及びＭＩＡ－６０２処置群のＰＤ－１＋細胞及びＰＤ－Ｌ１＋細胞で認められた。
この動物モデル試験で、ＧＨＲＨＲがサルコイドーシスの肺において有意に増加することが確定された。ＭＩＡ－６０２は、肺組織において炎症細胞数を有意に低減する抗炎症特性を有する。
実施例５
フローサイトメトリーで、ＣＤ６８＋細胞がサルコイドーシスマウスモデルにおけるＭＩＡ－６０２療法後に低減することが示された。マウスは、対照、マイクロパーティクルでのチャレンジ及び生理食塩水での処置、チャレンジ及びＭＩＡ－６０２（５μｇ）での処置、並びにチャレンジ及びメチルプレドニゾロン（１００μｇ）での処置として群分けされた。２週後に、肺が全群から回収され、肺の単細胞がフローサイトメトリー分析のために作製された。図６Ａに示された通り、ＣＤ４５＋ＣＤ６８細胞の集団は、チャレンジされたマウスにおいて有意に増加し、この集団は、ＭＩＡ－６０２処置により有意に低減された。
フローサイトメトリーで、ＣＤ６８＋細胞がサルコイドーシスマウスモデルにおけるＭＩＡ－６０２療法後に低減することが示された。マウスは、対照、マイクロパーティクルでのチャレンジ及び生理食塩水での処置、チャレンジ及びＭＩＡ－６０２（５μｇ）での処置、並びにチャレンジ及びメチルプレドニゾロン（１００μｇ）での処置として群分けされた。２週後に、肺が全群から回収され、肺の単細胞がフローサイトメトリー分析のために作製された。図６Ａに示された通り、ＣＤ４５＋ＣＤ６８細胞の集団は、チャレンジされたマウスにおいて有意に増加し、この集団は、ＭＩＡ－６０２処置により有意に低減された。
ＭＩＡ－６０２は、ＰＤ－１を発現するＣＤ６８＋細胞の数を回復させるとの仮説を立てられた。図６Ｂは、ＰＤ－１を発現したＣＤ４５＋ＣＤ６８＋細胞の数が、肺において肉芽腫反応を有するチャレンジされたマウスで有意に低減されたことを示している。これらの細胞の割合％は、ＭＩＡ－６０２処置後に有意に増加した。
肉芽腫を有するマウス肺が、ＰＤ－Ｌ１を発現したＣＤ４５＋ＣＤ６８をより高い割合％で示すことを確定するために、肺の単細胞が、全ての実験群で染色された。図６Ｃに示された通り、ＣＤ４５＋ＣＤ６８＋ＰＤ－Ｌ１細胞の集団が肉芽腫において有意に増加し、より高い割合％がＭＩＡ－６０２処置後に検出された。ＭＩＡ－６０２の抗炎症効果は、主にＣＤ６８＋細胞の低減によるもので、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１は、この工程において役割を担う。
実施例６
誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）は、一酸化窒素を生成し、肉芽腫発症において重大な役割を有する。ｉＮＯＳは、細菌リポ多糖及びＩＦＮγへの暴露後のマクロファージで発現される（Ｆａｃｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １９９９；１５４：１４５－１５２）。一酸化窒素応答へのＭＩＡ－６０２の影響を理解するために、ｉＮＯＳ及びニトロチロシン（ＮＯ機能の指示薬として）が、マイクロパーティクル（サルコイドーシスモデル）でチャレンジされて生理食塩水を連日注射されたマウス肺、ＭＩＡ－６０２（５μｇ）の連日腹腔内注射で処置されたマウス肺、及びチャレンジされずＭＩＡ－６０２を受けていない対照群を染色することにより検出された。肺組織が３週後に回収され、組織がＮＯＳ２及びニトロチロシンで染色された。図７に示された通り、ＮＯＳ２発現は、サルコイド様肉芽腫において増加され、その後、ＭＩＡ－６０２処置の後に低減された。この知見は、統計学的に有意でなかった。
誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）は、一酸化窒素を生成し、肉芽腫発症において重大な役割を有する。ｉＮＯＳは、細菌リポ多糖及びＩＦＮγへの暴露後のマクロファージで発現される（Ｆａｃｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １９９９；１５４：１４５－１５２）。一酸化窒素応答へのＭＩＡ－６０２の影響を理解するために、ｉＮＯＳ及びニトロチロシン（ＮＯ機能の指示薬として）が、マイクロパーティクル（サルコイドーシスモデル）でチャレンジされて生理食塩水を連日注射されたマウス肺、ＭＩＡ－６０２（５μｇ）の連日腹腔内注射で処置されたマウス肺、及びチャレンジされずＭＩＡ－６０２を受けていない対照群を染色することにより検出された。肺組織が３週後に回収され、組織がＮＯＳ２及びニトロチロシンで染色された。図７に示された通り、ＮＯＳ２発現は、サルコイド様肉芽腫において増加され、その後、ＭＩＡ－６０２処置の後に低減された。この知見は、統計学的に有意でなかった。
ニトロチロシン発現は、図８に示された通りサルコイド様肉芽腫を有するマウスの肺で統計学的に有意に増加された。ＭＩＡ－６０２での処置は、ニトロチロシンを低減したが、この低減は、統計学的に有意でなかった。
マイクロパーティクルでのチャレンジは、肺においてｉＮＯＳを活性化し、ニトロチロシンを増加させた。ＭＩＡ－６０２は、これらの実験において両者を低減したが、それは統計学的に有意でなかった。これらの実験は、サルコイドーシスマウスモデルにおいてＭＩＡ－６０２の抗ニトロソ化効果を示唆している。
実施例７
サルコイドーシスマウスモデルにおけるトランスクリプトミクスの変化が、調査された。ＲＮＡが、マイクロパーティクルでチャレンジされて（サルコイドーシスモデル）生理食塩水を連日注射された、若しくはＭＩＡ－６０２（５μｇ）の連日腹腔内注射で処置されたマウスの肺から抽出され、又はチャレンジされておらずＭＩＡ－６０２を受けなかった対照群の肺から抽出された。ＲＮＡが、３週間の過程で肺組織から単離され、ＲＮＡＳｅｑが、実施された。生理食塩水で処置された肉芽腫を有するマウスに比較して、連日ＭＩＡ－６０２で処置された肉芽腫を有するマウスでは、７７８種の遺伝子が上方制御され、２９３種の遺伝子が下方制御された（５０８のｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｄｉｎｇ、又はＴＥＣ ｇｅｎｅ及び残りのｎｏｎｃｏｄｉｎｇ）。ＭＩＡ－６０２での処置により２．５倍を超える差次的発現を呈した遺伝子が、図９に提供されている。様々な形態において、本開示は、図９に表された遺伝子の１つ又は複数の発現を測定することを含む、サルコイドーシス処置への対象の応答を特徴づける方法を提供する。様々な形態において、処置前の発現レベルに比較した場合の２．５倍の差次的発現は、処置への治療的応答を示す（即ち、障害が処置され、もう１つとしてこの障害の徴候が、軽減されるなど）。
サルコイドーシスマウスモデルにおけるトランスクリプトミクスの変化が、調査された。ＲＮＡが、マイクロパーティクルでチャレンジされて（サルコイドーシスモデル）生理食塩水を連日注射された、若しくはＭＩＡ－６０２（５μｇ）の連日腹腔内注射で処置されたマウスの肺から抽出され、又はチャレンジされておらずＭＩＡ－６０２を受けなかった対照群の肺から抽出された。ＲＮＡが、３週間の過程で肺組織から単離され、ＲＮＡＳｅｑが、実施された。生理食塩水で処置された肉芽腫を有するマウスに比較して、連日ＭＩＡ－６０２で処置された肉芽腫を有するマウスでは、７７８種の遺伝子が上方制御され、２９３種の遺伝子が下方制御された（５０８のｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｄｉｎｇ、又はＴＥＣ ｇｅｎｅ及び残りのｎｏｎｃｏｄｉｎｇ）。ＭＩＡ－６０２での処置により２．５倍を超える差次的発現を呈した遺伝子が、図９に提供されている。様々な形態において、本開示は、図９に表された遺伝子の１つ又は複数の発現を測定することを含む、サルコイドーシス処置への対象の応答を特徴づける方法を提供する。様々な形態において、処置前の発現レベルに比較した場合の２．５倍の差次的発現は、処置への治療的応答を示す（即ち、障害が処置され、もう１つとしてこの障害の徴候が、軽減されるなど）。
この文書全体が、単一化された開示として関係づけられるものとし、たとえ本明細書に記載された特色の組み合わせが、この文書の同じ文、段落、又は節に一緒に見出されないとしても、この特色の組み合わせの全てが企図されると理解されなければならない。加えて本発明は、追加的形態として、先に具体的に言及された変形よりも範囲の狭い本発明の全ての態様を含む。文脈がより制限された意味を明確に要求しない限り、「ａ」又は「ａｎ」と共に記載又は請求された本発明の形態に関して、これらの用語が「１つ又は複数」を意味することが、理解されなければならない。あるセットの中で１つ又は複数として記載された要素に関して、そのセット内の全ての組み合わせが企図されることが、理解されなければならない。本発明の形態が、特色を「含んでいる」と記載される場合、態様はまた、その特色「からなること」又は「から本質的になること」が企図される。
本出願者（ら）は、本明細書に添付された特許請求の範囲の全範囲を発明したが、本明細書に添付された特許請求の範囲は、その範囲に、他者による先行技術の仕事を含まないものとする。それゆえ、特許請求の範囲の範囲内の法令上の先行技術が、特許庁又は他の実体若しくは個人により本出願者らの注意を向けられる場合、出願者（ら）は、適用可能な特許法の下で修正の権利を行使して、そのような特許請求の範囲の主題を再定義し、そのような法令上の先行技術又は法令上の先行技術の明白な変形を、そのような特許請求の範囲の範囲から具体的に除外する権利を留保する。そのような修正された特許請求の範囲により定義された本発明の変形もまた、本発明の形態とする。本発明の追加的特色及び変形は、本出願の全体から当業者に明白となり、そのような特色は全て、本発明の形態とする。
本明細書で引用された全ての発行物、特許及び特許出願は、各個別の発行物又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み入れられることを示すかのように、参照により本明細書に組み入れられる。前述の発明は、理解を明瞭にする目的で例示及び実施例により幾らか詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の主旨又は範囲を逸脱することなく特定の変更及び改良がなされ得ることは、本発明の教示に照らして当業者に即座に明白となろう。
Claims (16)
- 必要とする哺乳動物対象にＧＨＲＨアンタゴニストを投与することを含む、サルコイドーシスを処置する方法。
- 前記ＧＨＲＨアンタゴニストが、アミノ酸配列（式Ｉ／ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）：Ｒ１－Ｔｙｒ１－Ｄ－Ａｒｇ２－Ａｓｐ３－Ａ４－Ｉｌｅ５－Ａ６－Ｔｈｒ７－Ａ８－Ｈａｒ９－Ａ１０－Ａ１１－Ａ１２－Ｖａｌ１３－Ｌｅｕ１４－Ａ１５－Ｇｌｎ１６－Ａ１７－Ｓｅｒ１８－Ａｌａ１９－Ａ２０－Ａ２１－Ｌｅｕ２２－Ｌｅｕ２３－Ｇｌｎ２４－Ａｓｐ２５－Ｉｌｅ２６－Ｎｌｅ２７－Ｄ－Ａｒｇ２８－Ａ２９－Ｒ２－Ｒ３－ＮＨ２を含み、ここで
Ｒ１が、ＰｈＡｃ（フェニルアセチル）、Ｎａｃ（ナフチルアセチル）、Ｏｃｔ（オクタノイル）、Ｎ－Ｍｅ－Ａｉｂ（Ｎ－メチル－アルファ－アミノイソブチロイル）、Ｄｃａ（ジクロロアセチル）、Ａｃ－Ａｄａ（アセチル－１２－アミノドデカノイル）、Ｆｅｒ（フェルリル（ｆｅｒｕｌｙｌ））、Ａｃ－Ａｍｃ（アセチル－８－アミノカプリリル）、Ｍｅ－ＮＨ－Ｓｕｂ（メチル－ＮＨ－スベリル）、ＰｈＡｃ－Ａｄａ（フェニルアセチル１２－アミノドデカノイル）、Ａｃ－Ａｄａ－Ｄ－Ｐｈｅ、Ａｃ－Ａｄａ－Ｐｈｅ、Ｄｃａ－Ａｄａ（ジクロロアセチル－１２－アミノドデカノイル）、Ｎａｃ（ナフチルアセチル）、Ｎａｃ－Ａｄａ、Ａｄａ－Ａｄａ、又はＣＨ３（ＣＨ２）１０－ＣＯ－Ａｄａであり；
Ａ４が、Ａｌａ又はＭｅ－Ａｌａであり；
Ａ６が、Ｃｐａ（パラ－クロロフェニルアラニン）又はＰｈｅ（Ｆ）５であり；
Ａ８が、Ａｌａ、Ｐａｌ（ピリジルアラニン）、Ｄｉｐ（（３，３－ジフェニル）アラニン）、又はＭｅ－Ａｌａであり；
Ａ１０が、Ｆｐａ５、Ｔｙｒ（Ａｌｋ）であり、ここでＡｌｋが、Ｍｅ又はＥｔであり；
Ａ１１が、Ｈｉｓ又はＡｒｇであり；
Ａ１２が、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（０～１１）（Ｌｙｓ（Ａ０－Ａｌ－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ａ６－Ａ７－Ａ８－Ａ９－Ａ１０－Ａ１１－)、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２、又はＯｒｎ（オルニチン）であり；
Ａ１５が、Ａｂｕ（アルファ－アミノ酪酸）又はＯｒｎであり；
Ａ１７が、Ｌｅｕ又はＧｌｕであり；
Ａ２０が、Ｈａｒ（ホモアルギニン）又はＨｉｓであり；
Ａ２１が、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２又はＯｒｎであり；
Ａ２９が、Ｈａｒ、Ａｒｇ又はＡｇｍ（アグマチン）であり；
Ｒ２が、β－Ａｌａ、Ａｍｃ（８－アミノカプリリル）、Ａｐａ（５－アミノペンタノイル）、Ａｄａ（１２－アミノドデカノイル）、ＡＥ２Ａ（８－アミノ－３，６－ジオキサオクタノイル）、ＡＥ４Ｐ（１５－アミノ－４，７，１０，１３－テトラオキサペンタデカノイル）、ε－Ｌｙｓ（α－ＮＨ２）（８－アミノ基が Ｎ末端に配置されたアミノ酸のカルボニル基によりアセチル化されている、Ｌｙｓ残基であり、前記Ｌｙｓ残基のα－アミノ基は遊離している）、Ａｇｍ（アグマチン）であるか、又は存在せず；
Ｒ３が、Ｌｙｓ（Ｏｃｔ）、Ａｈｘ（６－アミノヘキサノイル）であるか、又は存在しない、請求項１に記載の方法。 - 前記ＧＨＲＨアンタゴニストが、ＭＩＡ－６０２、ＭＩＡ－６０４、ＭＩＡ－６０６、ＭＩＡ－６１０、ＭＩＡ－６４０、又はＭＩＡ－６９０である、請求項１に記載の方法。
- 前記ＧＨＲＨアンタゴニストが、ＭＩＡ－６０２である、請求項１に記載の方法。
- 前記ＧＨＲＨアンタゴニストが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、皮下、硬膜外、舌下、鼻内、脳内、脳室内、髄腔内、膣内、経皮、直腸、吸入、肺内、気道内、気管支内、気管内、又は外用での送達を介して投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記ＧＨＲＨアンタゴニストが、鼻内、吸入、肺内、気道内、気管支内、又は気管内送達を介して投与される、請求項５に記載の方法。
- 前記ＧＨＲＨアンタゴニストが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、皮下、硬膜外、舌下、鼻内、脳内、脳室内、髄腔内、膣内、経皮、直腸、吸入、肺内、気道内、気管支内、気管内、又は外用での送達を介して投与される、請求項３に記載の方法。
- 前記ＧＨＲＨアンタゴニストが、鼻内、吸入、肺内、気道内、気管支内、又は気管内送達を介して投与される、請求項７に記載の方法。
- 前記ＧＨＲＨアンタゴニストが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、皮下、硬膜外、舌下、鼻内、脳内、脳室内、髄腔内、膣内、経皮、直腸、吸入、肺内、気道内、気管支内、気管内、又は外用での送達を介して投与される、請求項４に記載の方法。
- 前記ＧＨＲＨアンタゴニストが、鼻内、吸入、肺内、気道内、気管支内、又は気管内送達を介して投与される、請求項９に記載の方法。
- 前記サルコイドーシスが、肺サルコイドーシスである、請求項１に記載の方法。
- 前記サルコイドーシスが、肺サルコイドーシスである、請求項３に記載の方法。
- 前記サルコイドーシスが、肺サルコイドーシスである、請求項４に記載の方法。
- 前記サルコイドーシスが、肺サルコイドーシスである、請求項６に記載の方法。
- 前記サルコイドーシスが、肺サルコイドーシスである、請求項８に記載の方法。
- 前記サルコイドーシスが、肺サルコイドーシスである、請求項１０に記載の方法。
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