JP2022541019A - 自動細胞工学システム用のプロセス制御システム - Google Patents

Abstract

自動細胞工学システムのプロセス制御のためのシステム及び方法が提供される。自動細胞工学システムは、自動細胞処理機能を提供する。自動プロセス制御システムは、自動細胞工学システムの制御、相互接続性、モニタリング、データアーカイブ、ソフトウェアアップデート、及び他の監督機能を提供する。さらに、中央制御プロセスシステは、自動プロセス制御システムの制御、モニタリング、データアーカイブ、ソフトウェアアップデート、及び他の監督機能を提供する。【選択図】図７

Description

関連出願
本願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書中に組み込まれる、２０１９年７月１５日に出願された先行米国特許仮出願第６２／８７４，１１９号の利益を主張する。

本開示は、自動細胞工学システムの制御に関する。特に、本開示は、自動細胞工学システムにプロセス制御及び相互接続性を提供する方法及びシステムに関する。

先進的な細胞療法の臨床採用が加速されることについての期待が高まるにつれ、これらの療法から世界中の患者が利益を享受できるようにする基礎となる製造戦略に、より注目が向けられている。細胞療法は臨床的にかなり有望であるが、償還に比べて高い製造コストが商業化にとっての手強い障壁となる。したがって、費用対効果、プロセス効率及び製品の一貫性の必要性から、多くの細胞療法分野、そして特にＴ細胞免疫療法における自動化への取り組みが進められている（例えば、Ｗａｎｇ ２０１６を参照）。

キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を使用した免疫療法試験の最近の成功した臨床結果は、以前は治療不可能であったがんに苦しむ患者に新たな希望をもたらしている（例えば、Ｌｕ ２０１７、Ｂｅｒｄｅｊａ ２０１７、Ｋｅｂｒｉａｅｉ ２０１６を参照）。これらの新しい治療法が臨床試験段階から商業的規模拡大へと移行する際に、細胞製造に関する課題が生じる（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ ２０１７を参照）。

これらの細胞の生産は、患者に特異的な産物のために、多大な手作業での関与を必要とし得る。ＣＡＲ Ｔ細胞培養の自動化は、細胞活性化、形質導入、及び増殖をはじめとする複数の繊細な単位操作のために、特に困難である。活性化は、このプロセスの効率が形質導入や増殖に影響を及ぼし得るので、特に重要である。

細胞活性化、形質導入及び増殖を商業的製造プラットフォームに統合することは、これらの重要な免疫療法を幅広い患者集団に適応させるために重要である。これらの救命治療を地球規模の患者集団に適用可能にするためには、製造技術を転換してオーダーメード医療をサポートしなければならない。自動化の利益はすでに記載した。これらの利益としては、自動化の使用に関連する労働時間の節約や、製品の一貫性の改善、部屋の区分の減少、クリーンルーム設置面積の減少、トレーニングの複雑さの低減、並びにスケールアップ及びトラッキングロジスティックスの改善が挙げられる。さらに、ソフトウェアを使用して、自動的に生成された電子バッチ記録を用いて、全ての処理装置、試薬、患者識別、オペレータ識別、インプロセスセンサデータなどの履歴を提供することにより、ドキュメンテーションプロセスを効率化することができる。

連邦規則法典２１巻（ＣＦＲ２１巻１１条）は、電子記録に関する米国ＦＤＡの規制を定めている。具体的には、１１条は、電子記録が信頼でき、信用性があり、紙の記録と同等であるとみなされる基準を規定している。１１条は、限定されるものではないが、検証、保護、アクセス制御、人事管理、複製、監査などをはじめとする様々な記録管理プロセスの規則を規定する。自動化システムの課題の一つは、１１条のコンプライアンスを維持することである。

自動化の利益は、適切な自動制御なしでは完全に実現されない可能性がある。本願は、自動細胞工学システムの自動制御に関連する技術的問題に対する技術的解決策を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書では、細胞培養物を生産するように構成された自動細胞工学システムを制御する方法を提供する。この方法は、中央コンピュータシステムによって、自動細胞工学システムとのネットワーク接続を確立し、前記ネットワーク接続を介して、前記自動細胞工学システムから、温度情報、ｐＨ情報、グルコース濃度情報、酸素濃度情報、成分又は患者識別情報及び光学密度情報の一つ以上を含むプロセス情報を受信し、前記ネットワーク接続を介して、制御シグナルを提供して、前記自動細胞工学システムに、受信したプロセス情報に基づいて前記自動細胞工学の一つ以上のプロセスパラメータを調節させることを含む。

別の実施形態では、中央制御システムを介して複数の自動プロセス制御システムを制御する方法が提供される。この方法は、各々が細胞培養の生産のために構成された複数の自動細胞工学システムを制御するように構成された複数の自動プロセス制御システムに対応する複数のコンピュータシステムとのネットワーク接続を確立し、前記中央制御システムによって、前記複数のコンピュータシステムからの第一コンピュータシステムの制御情報履歴にアクセスし、そして前記第一コンピュータシステムに、細胞培養物成長プロトコルアップデート及び細胞工学ソフトウェアアップデートの少なくとも一つを提供することを含む。

別の実施形態では、自動細胞工学システムによって実施される細胞培養物の自動生産のための方法が提供される。この方法は、前記自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを開始し、前記細胞培養物成長プロトコルのプロセス情報をモニタリングし、前記モニタリングに基づいて前記細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のパラメータを調節し、前記細胞培養物成長プロトコルを停止し、前記停止が起こった前記細胞培養物成長プロトコル内の段階を記録し、そして前記細胞培養物成長プロトコル内の前記段階で前記細胞培養物成長プロトコルを再開することを含む。

別の実施形態では、細胞培養物の自動生産のために構成された自動細胞工学システムのネットワーク内の余剰容量を利用する方法が提供される。この方法は、前記ネットワーク内の複数の自動プロセス制御システムから、前記自動細胞工学システムの余剰容量の測定値を受信し、細胞培養物に対する患者要件にしたがって容量要件を決定し、前記容量要件を、余剰容量の測定値にしたがって選択された自動細胞工学システムとマッチングさせ、そして生物学的サンプルを細胞培養物の生産のために前記選択された細胞工学システムに移すことを含む。

別の実施形態では、自動細胞工学システムによって実施される細胞培養物の自動生産の方法が実施される。この方法は、前記自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを開始し、許可ユーザから、アップデートされた細胞培養物送達要件を受信し、そして前記アップデートされた細胞培養物送達要件に基づいて前記細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のパラメータを調節することを含む。

別の実施形態では、自動細胞工学システムによって実施される細胞培養物の自動生産のための方法が提供される。この方法は、前記自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを開始し、前記細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のパラメータをモニタリングし、前記モニタリングにしたがって、細胞培養物送達日を予想し、そして前記細胞培養物送達日に先立って許可ユーザに警告することを含む。

図１は、細胞培養物の一般的な製造プロセスを示す図である。 図２は、本発明の実施形態で記載するような例示的細胞工学システムを含む実験空間を示す図である。 図３は、本発明の実施形態で記載するような細胞工学システムで実施できる細胞培養物生産プロセスを示す図である。 図４Ａ～図４Ｃは自動細胞工学システムの概要を示し、図４Ａは閉じた構成の自動細胞工学システムを示す図である。 図４Ｂは自動細胞工学システムに挿入できるカセットを示す図である。 図４Ｃは開いた構成の自動細胞工学システムを示す図である。 図４Ｄは、自動細胞工学システムで利用される細胞培養チャンバーの位置及び向きを示す図である。 図４Ｅは、自動細胞工学システムで利用される細胞培養チャンバーの位置及び向きを示す図である。 図４Ｆは、自動細胞工学システムで利用される細胞培養チャンバーのさらに詳細を示す図である。 図４Ｇは、自動細胞工学システムのプロセスフローの凡例を示す図である。 図５Ａ～５Ｅは、本発明の実施形態で記載するような自動細胞工学システムの別の構成を示し、図５Ａは、自動細胞工学システムにロードできる使い捨てカセットを示す図である。 図５Ｂは、開いた構成の自動細胞工学システムを示す図である。 図５Ｃは、自動細胞工学システムにロードされたカセットを示す図である。 図５Ｄは、閉じた構成の自動細胞工学システムを示す図である。 図５Ｅは、自動細胞工学システムで使用するカセットの詳細図を示す図である。 図５Ｆは、カセットからサンプリングするためのシリンジ及びバッグの使用を示す図である。 図６は、本発明の実施形態によるエレクトロポレーションユニットと細胞工学システムとの組込みを示す図である。 図７は、自動細胞組織工学システムのインスタレーションを制御する自動プロセス制御システムを示す図である。 図８は、本発明の実施形態と合致した自動プロセス制御システムを示す図である。 図９は、自動細胞組織工学システムを制御する方法を示す図である。 図１０は、複数の自動プロセス制御システムインスタレーションを制御する中央制御プロセスシステムを示す図である。 図１１は、本発明の実施形態と合致する中央制御プロセスシステムを示す図である。 図１２は、複数の自動プロセス制御システムを制御する方法を示す図である。 図１３は、細胞培養物の生産を制御するプロセスを示すフローチャートである。 図１４は、本発明の実施形態による容量利用サービスを示す図である。 図１５は、細胞培養物の自動生産のために構成された自動細胞工学システムのネットワーク内の余剰容量を利用するプロセスを示すフローチャートである。 図１６は、自動細胞工学システムで実施される細胞成長培養物の自動生産のためのプロセス１６００を示すフローチャートである。 図１７は、自動細胞工学システムで実施される細胞成長培養物の自動生産のためのプロセスを示すフローチャートである。

本開示は、自動細胞工学システムを制御し相互作用する、システム及びコンピュータで実行される方法を提供する。自動細胞工学システムは、様々な操作された細胞及び組織を生産するための強力なツールを提供する。本明細書で記載するシステム及び方法は、一つ以上の自動細胞工学システムの調整及び制御に関連する技術的課題に対する技術的解決策を提供する。本明細書で提供するシステム及び方法は、一つ又は複数の自動細胞工学システムの制御及びそれらへのアクセスを容易にすることで、それらが互いに、また制御システムと配列されているか否かにかかわらず、自動細胞工学システムの能力を増幅する。

本発明の実施形態と合致する一つの自動細胞工学システムは、以下でさらに詳細に記載するＣｏｃｏｏｎ（商標）プラットフォームである。Ｃｏｃｏｏｎ（商標）プラットフォームは、２０１７年９月１日に出願された米国特許出願第１６／１１９，６１８号にさらに詳細に記載されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

自動細胞処理
本明細書で記載するように、自動生産のインスタレーションと包括的検証は、操作された細胞及び組織の生産に関するロジスティック及び操作上の課題に対する解決策を提供する。生産プロセスに自動化を導入するための重要なアプローチは、生産材料に物理的又は化学的変化を加える重要なモジュールステップを特定することであり、「単位操作」と称する。細胞製造の場合、これは、細胞分離、遺伝子操作、増殖、洗浄、濃縮、及び細胞収集などのステップを含む。メーカーは、自動化を導入する直接的機会としてローカルプロセスの障害を挙げることが多い。これは、個別のプロセスステップに焦点を当てる傾向がある、市販のバイオリアクターの大部分の技術的操作範囲に反映される。細胞製造（無菌状態の維持からサンプル追跡まで）におけるプロセスの課題は、ここでは、避けることのできないプロセス変動性を改善しつつ、一貫した細胞出力を生成する全面的自動化によって対処される。本明細書で記載する方法は簡素化も提供し、関連する電子記録はＧＭＰ基準の順守に役立つ（例えば、Ｔｒａｉｎｏｒ ２０１４を参照）。

単位操作の自動化及び重要なプロセス感度
がん免疫療法のための改変されたオートローガスＴ細胞を含む様々な細胞培養物の治療開発の最近の急速な進歩は、関連する翻訳及びスケールアップ／アウト予測の計画につながっている。

特定の細胞培養物成長プロトコルは、細胞製造によって変わり得るが、一般化された細胞培養物生産プロセスを図１に示す（オートローガスＴ細胞の生産を含む）。図１は、例えば、患者の血液サンプルの初期処理からオートローガスＴ細胞療法用の出力細胞の処方までの細胞製造の単位操作を説明する。

本明細書で記載するように、細胞製造の自動化を達成するために、本明細書で記載する方法は、各遷移点での細胞の状態、及びそれらが特定の単位操作によってどのように影響を受けるかについての理解を提供する。患者個体別の療法のためのマイクロロット生産は、自動化の実現可能性に影響を及ぼす重要なプロセス感度を尊重しなければならない。本明細書で記載する自動化は、様々なプロセスステップをうまく利用する。

以下の表１は、Ｔ細胞の自動化を含む、細胞培養物の自動生産について特定されたいくつかのプロセスステップの課題を強調している。全ての単位操作について、各装置間の細胞のオープンな移動は、汚染のリスクのために重要な感度であることに注意されたい。

表１に列挙した感度付近に手動のプロセスの自動化を調整することで、細胞療法の実施に関する翻訳、維持、又は改善を成功させることができる。

単一のオールインワンシステムにより、スペース効率を有意に拡大して、高価なＧＭＰクリーンルームで必要な設置面積を最小限に抑えることができる。例えば、図２に示すように、完全に統合された自動化システムは、必要な設置面積を最大化して、高価なＧＭＰクリーンルーム空間を削減するように設計されている。図２は、例えば、標準的実験空間で実施される９６人の患者個体別のエンドツーエンドユニットを示す。

単一のシステムはデータ追跡もより容易になるが、個別のシステムでは、全ての電子データファイルをリンクする対応ソフトウェアが提供されない場合がある。ＶＩＮＥＴＩ（Ｖｉｎｅｔｉ Ｌｔｄ）及びＴＲＡＫＣＥＬ（ＴｒａｋＣｅｌ Ｌｔｄ）などのソフトウェアプラットフォームによって、サプライチェーンロジスティックスの電子監視及び組織化が可能になる。しかしながら、単一のオールインワン培養システムは、両処理事象の履歴、プロセス情報、培養条件のバイオモニタリング（生産情報とも呼ぶ）、及び各単位操作に関連するユーザ制御履歴をバッチ記録に組み込むことによってさらに先へ進めることができる。したがって、エンドツーエンド統合の利点は、大きな競争上の優位性を提供する。

単位操作の統合用の商業的プラットフォーム
多くのオートローガス細胞療法、特に血液系がんの免疫療法における臨床試験の成功は、計画される臨床需要を満たすために頑強な生産プラットフォームに新しい臨床プロトコルを変換することを可能にすることの重要性を強調する（例えば、Ｌｅｖｉｎｅ ２０１７、Ｌｏｃｋｅ ２０１７を参照）。オートローガス療法の場合、各患者個体別の細胞治療の処理は、包括的な製造活動及び操作管理を好適に利用する。本明細書中の方法は、ターンキー自動化システムにおける単位操作をリンクして、プロセス最適化、セキュリティ、及び経済性を達成する。

オートローガスプロセスの設計に際しての課題は二つある。第一に、物理的に別個の最適化された装置で別の処理ステップが行われ得る同種異系製造とは異なり、スケールアウトしたオートローガスプラットフォームは、単一の閉鎖された自己完結型自動化環境において必要なステップを好適に実施する。第二に、すべての実施が理論的にセルバンクからの高品質バイアルで始まり、品質が既知であり、プロセス挙動が予測可能である同種異系プロセスとは異なり、オートローガスプロセスの出発物質は非常にばらつきがあり、概して、健康を害した個人由来である。

したがって、本明細書中で提供するのは、物理的撹拌、ｐＨ、供給、及びガスの取り扱いなどの因子を制御することによって、培養条件を感知でき、したがって洗練されたバイオリアクターとして応答できる方法である。さらに、同種異系治療と比較して、オートローガス治療に関連する技術移転には大きく異なる課題がある。オートローガス産物は、製造プロセスと患者治療との間で安定性に対してより大きな制限があり得る。サイトは、単一の中心はなくグローバルに位置し得る。ロックダウン（例えば、完全に閉鎖）されたオールインワンシステムで、サイト間での技術移転プロセスが著しく向上する。

ソースの変動性を排除することはできないが、自動化は、標準化と再現性により最終的なオートローガス産物の変動性を排除するのに役立つ。この手法は、活性な細胞培養物の状態をモニタリングするバイオセンサーを介して細胞性能基準点を得るために主要な細胞系の供給者によって採用されている。エンドツーエンド統合では、プロセスの特定の段階からの出力がプロセスの進行にとって許容可能なパラメータ内でなければならない。

本明細書で記載するように、実施形態では、提供される方法は、複数の単位操作を単一のターンキープラットフォームに統合する、Ｃｏｃｏｏｎ（商標）プラットフォーム（Ｏｃｔａｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＯＮ））を利用する（例えば、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる米国公開特許出願第２０１９／０１６９５７２号を参照）。しかしながら、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，から入手可能なＰＲＯＤＩＧＹ、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手可能なＸＵＲＩ及びＳＥＦＩＡ、並びにＡｔｖｉｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ．から入手可能なシステムなどの市販のものを含む他の完全又は部分的に自動化された細胞培養装置を本発明の実施形態にしたがって使用できることが理解される。複数の細胞培養物成長プロトコルが非常に特殊な細胞処理目的で提供される。効率的かつ効果的な自動化翻訳を提供するために、記載する方法は、複数の単位操作を組み合わせる用途特異的／スポンサー特異的使い捨てカセットの概念を利用し、すべて、最終的な細胞療法産物の中心的要件に焦点を当てている。

本明細書で記載する方法は、完全に統合された閉鎖された自動化システムでＣＡＲ－Ｔ細胞を増殖させるために使用される（活性化、ウイルス形質導入及び増殖、濃縮及び洗浄を含む）（図３）。

自動細胞工学システム。いくつかの実施形態では、本明細書で記載する方法は、完全に閉鎖された、自動細胞工学システム６００（図４Ａ、４Ｂを参照）で実施され、これは適切には、細胞培養の活性化、形質導入、増殖、濃縮、及び収集ステップを実施するための命令を有する。細胞工学システム（全体を通して自動細胞工学システムとも呼ばれる）は、細胞培養の自動生産を提供する。本明細書中で使用する場合、「細胞培養物」とは、個々の細胞、並びに複数の細胞又は組織構造に形成され得る細胞を含む、任意の適切な細胞型を指す。例示的な細胞培養物には、血液細胞、皮膚細胞、筋肉細胞、骨脂肪、様々な組織及び器官からの細胞などが含まれる。実施形態では、本明細書で記載するように、ＣＡＲ Ｔ細胞を含む遺伝子改変免疫細胞を生産することができる。例示的な自動細胞工学システムは、全体を通してＣｏｃｏｏｎ（商標）、又はＣｏｃｏｏｎ（商標）システムとも呼ばれる。

例えば、ユーザは、細胞培養物及び試薬（例えば、活性化試薬、ベクター、細胞培養培地、栄養素、選択試薬など）及び細胞生産のパラメータ（例えば、開始細胞数、培地の種類、活性化試薬の種類、ベクターの種類、細胞の数又は生産される用量など）が事前に充填された細胞工学システムを提供することができ、細胞工学システムは、ユーザがさらに入力することなく、ＣＡＲ Ｔ細胞を含む遺伝子改変免疫細胞培養を含む操作された細胞培養物を生産する方法を実施できる。自動生産プロセスの最後に、細胞工学システムは、生産された細胞を集めるために、ユーザに（例えば、警告メッセージの再生又はモバイルアプリの警告の送信によって）警告を与えてもよい。いくつかの実施形態では、完全に閉鎖された細胞工学システムは滅菌細胞培養チャンバーを含む。いくつかの実施形態では、完全に閉鎖された細胞工学システムは、非滅菌環境への細胞培養物の曝露を低減することによって、細胞培養物の汚染を最小限に抑える。さらなる実施形態では、完全に閉鎖された細胞工学システムは、細胞のユーザによる作業を低減することによって細胞培養物の汚染を最小限に抑える。

本明細書で記載するように、細胞工学システムは好適にはカセット６０２を含む（図４Ｂを参照）。本明細書中で使用する場合、「カセット」とは、本明細書で記載する方法の様々な要素を実施するための一つ以上のチャンバーを含む細胞工学システムの主に自己完結型で取り外し可能かつ交換可能な要素を指し、細胞培地、活性化試薬、ベクターなどの一つ以上も好適に含む。カセットには、柔軟なバッグ、硬質の容器、又は他の構造要素が含まれ得る。いくつかの態様では、カセットは単回使用のために構成することができる。

図４Ｂは、本発明の実施形態によるカセット６０２の実施形態を示す。実施形態では、カセット６０２は、細胞培養培地の保存に好適には、低温チャンバー６０４、並びに免疫細胞培養物の活性化、形質導入及び／又は増殖の実施に王的には、高温チャンバー６０６を含む。好適には、高温チャンバー６０６は、熱障壁１１０２によって低温チャンバー６０４から分離されている（図５Ｂを参照）。本明細書中で使用する場合、「低温チャンバー」とは、好適には室温より低く、さらに好適には、約４℃～約８℃に維持された、細胞培地等を冷蔵温度で維持するためのチャンバーを指す。低温チャンバーは、約１Ｌ、約２Ｌ、約３Ｌ、約４Ｌ、又は約５Ｌの流体を含む、培地用のバッグ又は他のホルダーを含み得る。さらなる培地バッグ又は他の流体ソースをカセットに外部から接続することができ、またアクセスポートを介してカセットに接続することができる。

本明細書中で使用する場合、「高温チャンバー」とは、好適には室温より高く、さらに好適には細胞増殖及び成長を可能にする温度、すなわち、約３５～４０℃、さらに好適には約３７℃に維持されたチャンバーを指す。

実施形態では、高温チャンバー６０６は、図４Ｄ及び図４Ｅに示すように、細胞培養物チャンバー６１０（全体を通して増殖チャンバー又は細胞増殖チャンバーとも呼ばれる）を含むのが好適である。

カセットは、いくつかの態様では、細胞培養チャンバーに接続された一つ以上の流体工学経路（ｆｌｕｉｄｉｃｓ ｐａｔｈｗａｙ）をさらに含み得、ここで、流体工学経路は、細胞培養チャンバー内の細胞を乱すことなく、再循環、廃棄物の除去及び均質なガス交換及び栄養素の細胞培養チャンバーへと介しての分配を提供する。カセット６０２はまた、本明細書で記載するように、カセットを介して流体を駆動するための、蠕動ポンプを含む一つ以上のポンプ６０５と、様々な流体経路を通る流れを制御するための一つ以上のバルブ６０７とをさらに含む。

例示的実施形態では、図４Ｄに示すように、細胞培養チャンバー６１０は、容易に曲がらないか又は屈曲しない、平坦で非柔軟性の（すなわち、プラスチックなどの実質的に非柔軟性の材料で作られている）チャンバーである。非柔軟性チャンバーを使用することで、細胞を実質的に平静な状態に維持することが可能になる。図４Ｅに示すように、細胞培養チャンバー６１０は、免疫細胞培養物が細胞培養チャンバーの底部６１２全体に亘って広がることを可能にするように配向されている。図４Ｅに示すように、細胞培養チャンバー６１０は、好適には床又はテーブルと平行な位置に維持され、細胞培養を平静な状態に維持し、細胞培養物が細胞培養チャンバーの底部６１２の広い面積にわたって広がることを可能にする。実施形態では、細胞培養チャンバー６１０の全体的な厚さ（すなわち、チャンバー高さ６４２）は低く、約０．５ｃｍ～約５ｃｍ程度である。好適には、細胞培養チャンバーは約０．５０ｍｌ～約３００ｍｌ、さらに好適には約５０ｍｌ～約２００ｍｌの容積を有するか、又は細胞培養チャンバーは約１８０ｍｌの容積を有する。低いチャンバー高さ６４２（５ｃｍ未満、好適には４ｃｍ未満、３ｃｍ未満、又は２ｃｍ未満）を使用することで、細胞にきわめて接近した効果的な培地及びガス交換が可能になる。ポートは、細胞を乱すことなく、流体の再循環による混合を可能にするように構成されている。より高い静置された容器は、濃度勾配を生じさせる可能性があり、細胞付近の領域で酸素や新鮮な栄養分が限定される原因となる。制御された流動力学により、細胞を乱すことなく培地交換を実施できる。細胞損失のリスクなしに培地をさらなるチャンバー（細胞が存在しない）から取り出すことができる。

本明細書で記載するように、例示的な実施形態では、カセットには、細胞培養物、培養培地、活性化試薬、及び／又はベクター、これらの任意の組み合わせを含めて、その一つ以上があらかじめ充填されている。さらなる実施形態において、これらの様々な要素は、好適な注入ポートなどを介して後から追加できる。

本明細書で記載するように、実施形態では、カセットは、好適には、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、乳酸センサ／モニタ、及び／又は光学密度センサの一つ以上をさらに含む。カセットはまた、一つ以上のサンプリングポート及び／又は注入ポートも含み得る。そのようなサンプリングポート及び注入ポート（１１０４）の例は図５Ａに示されており、カートリッジをエレクトロポレーションユニット又はさらなる培地ソースなどの外部デバイスに接続するためのアクセスポートを含み得る。図５Ａはまた、細胞インプット１１０５、細胞培地などを温めるために使用できる試薬加温バッグ１１０６、並びに、例えば、細胞培地、ベクター、栄養素及び廃棄物などを含む、培養培地で使用するための様々な成分を保持する培養ゾーン１１０７の位置も示す。

図５Ｂはカセット６０２が取り外された自動細胞工学システムを示す。図５Ｂでは、ガス制御シール１１２０、加温ゾーン１１２１、アクチュエータ１１２２、必要に応じて細胞工学システムを揺り動かしたり、又は傾けたりするためのピボット１１２３、及び低温チャンバー６０４を保持するための低温ゾーン１１２４を含む細胞工学システムの成分が示されている。また、バーコードリーダー及び／又はＱＲコード（登録商標）リーダー、及びタッチパッド又は他の同様のデバイスによる入力を使用して受信する能力を含み得る例示的なユーザインターフェース１１３０も示されている。バーコードリーダー、ＱＲコードリーダー、無線周波数ＩＤ質問器、又は他の成分識別センサなどの成分識別センサをさらに含んでもよいユーザインターフェース１１３０。いくつかの態様では、カセット６０２は、バーコードなどの第一識別成分を含み得、ユーザインターフェース１１３０は、第一識別成分を識別するように構成されたリーダーを含み得る。図５Ｅは、さらなる細胞培養容積が必要な場合に使用できる第二チャンバー１１５０と、本明細書中で生産された最終的細胞培養物を回収するために使用できる収集チャンバー１１５２とを含むカセット６０２のさらなる詳細図を示す。

例示的実施形態では、図４Ｆで示すように、細胞培養チャンバー６１０は、細胞培養チャンバーからの気泡の除去を可能にするように及び／又は再循環ポートとして構成された遠位ポート６２０、再循環入口ポートとして機能するように構成された中間ポート６２２、及び細胞除去のドレインポートとして機能するように構成された近位ポート６２４のうちの少なくとも一つをさらに含む。

さらに別の実施形態でにおいて、本明細書で提供されるのは、免疫細胞培養物を収容するように構成されたチャンバー容積と、免疫細胞培養物を収容することなく培地及び他の作動流体のためのさらなる容積を提供することによって細胞培養チャンバーを増大させるためのサテライト容積６３０（すなわち、サテライト容積は細胞を含まない）とを有する、免疫細胞培養物の活性化、形質導入及び／又は増殖を実施するための細胞培養チャンバー６１０を含む自動細胞工学システム６００において使用するためのカセット６０２である。好適には、サテライト容積は、免疫細胞培養物を乱すことなく培地を培養チャンバーと交換するように細胞培養チャンバーと流体接続されている。例示的実施形態ではサテライト容積はバッグであり、他の実施形態ではサテライト容積は非変形性チャンバーである。実施形態では、サテライト容積は約０．５０ｍｌ～約３００ｍｌであり、さらに好適には約１５０ｍｌ～約２００ｍｌである。図４Ｄ～図４Ｅはカセット６０２におけるサテライト容積６３０の位置を示す。

図４Ｇは、細胞培養チャンバー６１０とサテライト容積６３０との間の接続を示す概略図を示す。また、図４Ｇで示されているのは、様々なセンサ（例えば、ｐＨセンサ６５０、溶存酸素センサ６５１）、並びにサンプリング／サンプルポート６５２及び様々なバルブ（制御バルブ６５３、バイパスチェックバルブ６５４）、並びに、好適にはシリコーン系チュービング成分を含む、成分を接続する一つ以上の流体経路６４０のポジショニングである。本明細書で記載するように、シリコーン系チュービング成分を使用することで、チュービング成分を介した酸素供給を可能にして、ガス輸送と細胞培養に最適の酸素供給を容易にできる。また、図４Ｇに示されているのは、ポンプチューブ６５７及びバッグ／バルブモジュール６５８とあわせた、カセットの流路における一つ以上の疎水性フィルタ６５５又は親水性フィルタ６５６の使用である。

実施形態において、サテライト容積６３０はさらに、免疫細胞培養物の細胞を失うことなく培地の除去を可能にするように構成されている。すなわち、サテライト容積と細胞培養チャンバーとの間の培地交換は、細胞が乱されず、細胞培養チャンバーから除去されないような方法で実施される。

さらなる実施形態では、図４Ｇに示すように、カセット６０２は、好適には、必要に応じてさらなる培地等を保持するためのクロスフローレザバー６３２をさらに含む。好適には、クロスフローレザバーは約０．５０ｍｌ～約３００ｍｌ、さらに好適には約１００ｍｌ～約１５０ｍｌの容積を有する。

いくつかの実施形態では、細胞工学システムは複数のチャンバーを含む。さらなる実施形態において、本明細書中に記載する細胞に関する方法の活性化ステップ、形質導入ステップ、増殖ステップ、濃縮ステップ、及び収集ステップの各々は、細胞工学システムの複数のチャンバーの異なるチャンバー中で実施される。いくつかの実施形態では、細胞は、一つのチャンバーから別のチャンバーへと移動する間に実質的に乱されない。他の実施形態では、この方法のステップは、細胞工学システムの同じチャンバーで実施され、細胞工学システムは、この方法の各ステップについての必要に応じてチャンバー環境を自動的に調節する。したがって、様々なステップの間、細胞は乱されないようにすることがさらに可能になる。

ＣＡＲ Ｔ細胞生産を含む遺伝子改変免疫細胞生産からの収率は、活性化及び形質導入効率と、細胞の成長条件とによって影響を受ける可能性がある。細胞と活性化試薬との間の接触をより安定にすることで活性化効率を向上させることができる。培養容器全体にわたる細胞の移動は、細胞の不均等な分布につながる可能性があり、したがって、活性化試薬が細胞培養チャンバーに添加されると局所的な効果が得られる可能性がある。柔軟な培養バッグとは対照的に、非変形性チャンバー中で成長させた細胞は、活性化プロセスの間、乱されないままであり、これは、より高い活性化効率に寄与し得る。

また、本明細書中で提供するのは、遺伝子改変免疫細胞培養物の自動生産の方法であり、この方法は、細胞工学システムによって実施され、免疫細胞培養物を活性化試薬で活性化して、細胞工学システムの第一チャンバー中で活性化された免疫細胞培養物を生産し、この活性化された免疫細胞培養物を形質導入することを含む。例示的方法において、形質導入は、活性化された免疫細胞培養物を第一チャンバーからエレクトロポレーションユニットへと移し、活性化された免疫細胞培養物をベクターでエレクトロポレーションして形質導入された免疫細胞培養物を生産し、そして形質導入された免疫細胞培養物を細胞工学システムの第二チャンバーへ移すことを含む（その内容が全体として本明細書中で参照により組み込まれる、２０１７年９月１日に出願された米国特許出願第１６／１１９，６１８号を参照）。

この方法は、形質導入された免疫細胞培養物を増殖させ、（ｄ）の増殖させた免疫細胞培養物を濃縮し、そして（ｄ）の濃縮された免疫細胞培養物を収集して遺伝子改変細胞培養物を生産することをさらに含む。

例えば、図６に示すように、活性化された免疫細胞培養物は、例えば、接続チュービング１７０４を介して細胞工学システム６００のカセット６０２からエレクトロポレーションユニット１７０６へと移される。エレクトロポレーションユニット１７０６は、好適には、エレクトロポレーションカートリッジ１７０８を含み、これは、エレクトロポレーションプロセスの間、細胞培養物を保持する。エレクトロポレーションプロセスの後、形質導入された免疫細胞培養物は、接続チュービング１７０４を介して細胞工学システム６００に戻される。図６はまた、エレクトロポレーションの前後で細胞培養物を保持するために使用される二つの任意のレザバー１７１０及び１７１２の、異なるポンプ速度、必要とされる圧力及び流量の結果として細胞工学システムとエレクトロポレーションユニットとの間の移動を支援するための使用を示す。しかしながら、そのようなレザバーは、取り外すことができ、細胞培養は細胞工学システム１７０２からエレクトロポレーションユニット１７０６へと直接移すことができる。

例示的実施形態では、本明細書で記載する細胞工学システムは複数のチャンバーを含み、本明細書で記載する様々な方法のステップの各々は、細胞工学システムの複数のチャンバーの異なるチャンバーで実施され、活性化試薬、ベクター、及び細胞培養培地の各々はこの方法の開始前に複数のチャンバーの異なるチャンバーに含まれ、複数のチャンバーのうちの少なくとも一つは、細胞を成長させるための温度（例えば、約３７℃）に維持され、複数のチャンバーの少なくとも一つは、冷蔵温度（例えば、約４～８℃）に維持される。

実施形態では、モニタリングは、温度センサ、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、及び／又は光学密度センサでのモニタリングを含む。したがって、いくつかの実施形態では、細胞工学システムは、温度センサ、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、及び／又は光学密度センサの一つ以上を含む。さらなる実施形態では、細胞工学システムは、温度、ｐＨ、グルコース、酸素レベル、二酸化炭素レベル、及び／又は細胞培養物の光学密度を、予め規定された培養サイズに基づいて調節するように構成されている。例えば、細胞工学システムが、細胞培養の現在の酸素レベルが低すぎて所望の細胞培養物サイズに必要な成長を達成できないことを検出した場合、細胞工学システムは、例えば、含酸素細胞培養培地を導入することによるか、細胞培養培地を含酸素細胞培養培地と置換することによるか、又は酸素供給成分（すなわち、シリコーンチュービング）を通して細胞培養培地を流すことによって、細胞培養物の酸素レベルを自動的に増加させる。別の例では、細胞工学システムが、細胞培養物の現在の温度が高すぎて細胞の成長が急速過ぎる（例えば、細胞が過密になる可能性があると、望ましくない特性につながる可能性がある）ことを検出した場合、細胞工学システムは、細胞培養物の温度を自動的に低下させて、細胞の一定した成長速度（又は所望により指数的成長速度）を維持する。さらに別の実施形態では、細胞工学システムは、細胞成長速度及び／又は細胞数、あるいはｐＨ、酸素、グルコースなどの他のモニタリングされた因子に基づいて細胞供給のスケジュールを自動的に調節する（すなわち、新鮮な培地及び／又は栄養素を細胞培養物に提供する）。細胞工学システムは、培地（及び洗浄液などの他の試薬）を低温チャンバー（例えば、４℃又は－２０℃）中に保存し、室温チャンバー又は高温チャンバー（例えば、それぞれ２５℃又は３７℃）中で培地を温めた後、温めた培地を細胞培養物に導入するように構成されていてもよい。

自動プロセス制御システム
自動プロセス制御システムは、一つ以上の自動細胞工学システム６００と相互作用し、一つ以上の自動細胞工学システム６００から入力を受信し、一つ以上の自動細胞工学システム６００へ入力を提供し、その他、一つ以上の自動細胞工学システム６００の制御のすべての態様を提供し得る。

図７は、自動細胞工学システムのインスタレーションを制御する自動プロセス制御システムを示す。図７では、ネットワーク環境の実施形態が図示されている。ネットワーク環境は、一つ以上の自動細胞工学システム（ＡＣＥＳ）６００、一つ以上のデータ保持システム１９０、一つ以上のクライアント１０４と、一つ以上のネットワーク１９９を介して通信する一つ以上の自動プロセス制御システム（ＡＰＣＳ）１０２を含み得る。自動細胞工学システム６００は、本明細書では自動細胞工学システムバンクとも称する自動細胞工学システムインスタレーション１１１中に配置することができる。

図７に示す自動細胞工学システム６００は、一実施形態では、本明細書で記載するようなＣｏｃｏｏｎ（商標）システムであってよい。さらなる実施形態において、自動細胞工学システム６００は、本明細書で記載するようなコンピューティング環境と相互作用できる任意の自動細胞工学システムであってよい。上述のように、本発明の実施形態と合致する自動細胞工学システムは、様々な種類のデータ及び情報を収集、記録、及び保存し得る。そのようなデータ及び情報は、自動細胞工学システム６００のコンピュータメモリ内に局所的に保存され得る。

自動細胞工学システム６００に記憶されるデータ及び情報は以下の情報を含み得る。本明細書中で使用する場合、「自動細胞工学システムデータ」とは、自動細胞工学システム６００のメモリ上又はメモリ内に記録し記憶され得るありとあらゆるデータを指す。自動細胞工学システムデータは、任意の好適なデータフォーマットで記憶することができ、生産バッチ、生産日、又は任意の他の好適なパラメータでソート可能であり得る。「プロセス情報」とは、本明細書中で使用する場合、自動細胞工学システムからの、例えば、温度情報、ｐＨ情報、グルコース濃度情報、酸素濃度情報、成分又は患者識別情報及び光学密度情報のうちの一つ以上を含む細胞培養処理の変数及びパラメータについての情報を指す。生産情報とは、本明細書中で使用する場合、細胞数、細胞特性、変換率％などをはじめとする細胞培養物の成長に関する情報を指し得る。制御情報履歴とは、本明細書中で使用する場合、システム内に取り込まれたユーザの行動に関する情報及びデータを指す。制御情報履歴には、行動について、そしてそのような行動をとったユーザについてのデータが含まれ得る。制御情報履歴には、ユーザがとった制御行動、例えば、プロセスパラメータ調節、並びに自動細胞工学システム６００と直接相互作用する際にユーザがとった物理的行動についてのデータ及び情報が含まれ得る。「通知情報」とは、本明細書中で使用する場合、システムの様々なユーザに向けられた通知、警報、警告、及び他のメッセージについての情報を指す。前述のデータ及び／又は情報の各々は、完全なバッチ記録（すなわち、特定の細胞成長バッチに関するすべてのデータ）、集合データベース、データ抽出物（すなわち、データの選択された部分）として記憶され得る。前述のデータ及び／又は情報の各々は、本明細書中で論じる自動プロセス制御システム１０２でほぼリアルタイムにアクセスされ得る。

自動プロセス制御システム１０２は、サーバー（例えば、一つ以上のサーバーブレード、プロセッサなどを有する）、パーソナルコンピュータ（例えば、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータなど）、スマートフォン、タブレットコンピューティングデバイス、及び／又は自動細胞工学システム６００とインターフェースするようにプログラムできる他のデバイスとして構成することができる。一実施形態では、自動プロセス制御システム１０２の機能のいずれか又は機能のすべては、クラウドコンピューティングプラットフォームの一部として実施することができる。自動プロセス制御システム１０２を図８に関して以下でさらに論じる。

一つ以上のクライアント１０４は、パーソナルコンピュータ（例えば、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータなど）、スマートフォン、タブレットコンピューティングデバイス、並びに／又は自動細胞工学システム６００及び／若しくは自動プロセス制御システム１０２へのアクセスのためにユーザインターフェースでプログラムすることができる他のデバイスとして構成されていてもよい。実施形態では、一つ以上のクライアント１０４は、サーバー、ワークステーション、さらなるクライアントなどのネットワークを含むファシリティマネジメントシステムなどの複数のデバイスを含み得る。実施形態では、自動プロセス制御システム１０２及びクライアント１０４は、ラップトップ、デスクトップ、タブレット、又はユーザインターフェースを有する他のコンピューティングデバイスなどの単一のシステム内に存在し得る。好適に構成されたクライアント１０４は、本明細書で記載する自動プロセス制御システム１０２の機能のすべてへのアクセスをユーザに提供し得る。

図７に示すネットワーク環境は、自動細胞工学システムインスタレーション１１１を制御するように構成された自動プロセス制御システム１０２の実施形態例である。ネットワーク１９９を介して接続されているように図示されているが、自動プロセス制御システム１０２が自動細胞工学システムインスタレーション１１１を制御し、様々なデータ保持システム１９０などの必要なリソースにアクセスすることを可能にするために任意の好適なシリーズの個別又はネットワーク接続を採用することができる。

ネットワーク１９９は、有線又は無線リンクを介して接続することができる。有線リンクには、デジタル加入者回線（ＤＳＬ）、同軸ケーブル線、イーサネット（登録商標）、又は光ファイバ線が含まれ得る。無線リンクには、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ Ｌｏｗ Ｅｎｅｒｇｙ（ＢＬＥ）、ＡＮＴ／ＡＮＴ＋、ＺｉｇＢｅｅ（登録商標）、Ｚ－Ｗａｖｅ、Ｔｈｒｅａｄ、Ｗｉ－Ｆｉ（登録商標）、Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｏｐｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ａｃｃｅｓｓ（ＷｉＭＡＸ（登録商標））、モバイルＷｉＭＡＸ（登録商標）、ＷｉＭＡＸ（登録商標）－Ａｄｖａｎｃｅｄ、ＮＦＣ、ＳｉｇＦｏｘ、ＬｏＲａ、Ｒａｎｄｏｍ Ｐｈａｓｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｃｃｅｓｓ（ＲＰＭＡ）、Ｗｅｉｇｈｔｌｅｓｓ－Ｎ／Ｐ／Ｗ、赤外チャネル又はサテライトバンドが含まれ得る。無線リンクにはまた、２Ｇ、３Ｇ、４Ｇ、又は５Ｇとして認定された規格を含む、モバイルデバイス間で通信するための任意のセルラーネットワーク規格も含まれ得る。無線規格は、様々なチャネルアクセス法、例えば、ＦＤＭＡ、ＴＤＭＡ、ＣＤＭＡ、又はＳＤＭＡを使用し得る。ある実施形態では、異なる種類のデータを、異なるリンク及び規格を介して送信することができる。他の実施形態では、同じ種類のデータを、異なるリンク及び規格を介して送信することができる。ネットワーク通信は、例えば、ｈｔｔｐ、ｔｃｐ／ｉｐ、ｕｄｐ、イーサネット、ＡＴＭなどを含む任意の好適なプロトコルを介して接続することができる。

ネットワーク１９９は任意の種類及び／又は形態のネットワークであり得る。ネットワークの地理的範囲は広範に変わる可能性があり、ネットワーク１９９は、ボディエリアネットワーク（ＢＡＮ）、パーソナルエリアネットワーク（ＰＡＮ）、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、例えば、イントラネット、メトロポリタンエリアネットワーク（ＭＡＮ）、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、又はインターネットであり得る。ネットワーク１９９のトポロジーは任意の形態であってよく、例えば、以下のいずれかを含み得る。二地点間、バス、星、リング、メッシュ、又はツリー。ネットワーク１９９は、本明細書中に記載の操作を支持できる当業者に知られている任意のそのようなネットワークトポロジーを有するものであり得る。ネットワーク１９９は、例えば、イーサネットプロトコル、インターネットプロトコルスイート（ＴＣＰ／ＩＰ）、ＡＴＭ（非同期転送モード）技術、ＳＯＮＥＴ（同期型光ネットワーキング）プロトコル、又はＳＤＨ（同期デジタル階層）プロトコルを含む、異なる技術及びプロトコルの層又はスタックを利用し得る。ＴＣＰ／ＩＰインターネットプロトコルスイートは、アプリケーション層、トランスポート層、インターネット層（例えば、ＩＰ_ｖ４及びＩＰ_ｖ４を含む）、又はリンク層を含み得る。ネットワーク１９９は、ブロードキャストネットワーク、電気通信網、データ通信網、又はコンピュータネットワークの一種であり得る。

データ保持システム１９０は、任意の種類のコンピュータ可ストレージ媒体及び／又はコンピュータ可読ストレージデバイスを含み得る。そのようなコンピュータ可ストレージ媒体又はデバイスは、データを記憶し、データへのアクセスを提供するように構成され得る。コンピュータ可ストレージ媒体又はデバイスの例には、限定されるものではないが、電子ストレージデバイス、磁気ストレージデバイス、光学式ストレージデバイス、電磁ストレージデバイス、半導体ストレージデバイス、又はそれらの任意の好適な組み合わせ、例えば、コンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラム可能読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、スタティックランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、ポータブルコンパクトディスク読み出し専用メモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、メモリスティックなどが含まれ得る。

図８は、本明細書の実施形態と合致した自動プロセス制御システムを示す。自動プロセス制御システム１０２には、一つ以上のプロセッサ１１０（本明細書ではまた、便宜上、複数のプロセッサ１１０、プロセッサ（複数可）１１０、又はプロセッサ１１０と交換可能に称される）、一つ以上のストレージデバイス１２０、及び／又は他の成分が含まれる。他の実施形態では、プロセッサの機能は、ハードウェア（例えば、特定用途向け集積回路（「ＡＳＩＣ」）、プログラマブルゲートアレイ（「ＰＧＡ」）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（「ＦＰＧＡ」）などの使用による）、又はハードウェアとソフトウェアとの任意の組み合わせによって実施することができる。ストレージデバイス１２０は、任意の種類の非一時的コンピュータ可ストレージ媒体及び／又は非一時的コンピュータ可読ストレージデバイスを含む。そのようなコンピュータ可ストレージ媒体又はデバイスは、本明細書で記載する一つ以上の方法をプロセッサに実施させるためのコンピュータ可読プログラム命令を記憶し得る。コンピュータ可ストレージ媒体又はデバイスの例には、限定されるものではないが、電子ストレージデバイス、磁気ストレージデバイス、光学式ストレージデバイス、電磁ストレージデバイス、半導体ストレージデバイス、又はそれらの任意の好適な組み合わせ、例えば、コンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラム可能読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、スタティックランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、ポータブルコンパクトディスク読み出し専用メモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、メモリスティックなどが含まれ得るが、これらの例のみに限定されるものではない。

プロセッサ１１０は、ソフトウェアプロトコルを表すストレージデバイス１２０に記憶された一つ以上のコンピュータプログラム命令によってプログラムされる。例えば、プロセッサ１１０は、自動プロセス制御システム（ａｐｃｓ）ネットワークマネジャー２５２、プロセス制御マネジャー２５４、自動プロセス制御システム（ａｐｃｓ）インターフェースマネジャー２５５、及び自動プロセス制御システム（ａｐｃｓ）データストレージマネジャー２５６によってプログラムされる。本明細書で論じる様々なマネジャーの機能は代表的なものであり、限定的でないと理解される。さらに、ストレージデバイス１２０はデータストレージを提供するためのデータ保持システム１９０として作用し得る。本明細書中で使用する場合、便宜上、様々な「マネジャー」は、実際に、プロセッサ１１０（したがって、自動プロセス制御システム１０２）が操作を実施するようにマネジャーがプログラムする場合、操作を実施するものとして記載される。

自動プロセス制御システム１０２の様々な成分は、協同して動作して、一つ以上の自動細胞工学システム６００又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１を制御し、ユーザ又は他のシステムが一つ以上の自動細胞工学システム６００又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１とインターフェースするためのインターフェースを提供する。

ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２は、自動プロセス制御システム１０２で動作するソフトウェアプロトコルである。ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２は、自動プロセス制御システム１０２、自動細胞工学システム６００、自動細胞工学システムインスタレーション１１１、データ保持システム１９０、及びクライアント１０４間のネットワーク通信を確立するように構成されている。確立された通信経路は、任意の適切なネットワーク転送プロトコルを利用し得、一方向又は双方向データ転送を提供し得る。ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２は、一つ以上の自動細胞工学システム６００及び自動細胞工学システムインスタレーション１１１の他の成分、データ保持システム１９０、クライアント１０４などと通信するために必要な数のネットワーク通信を確立し得る。

ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２は、一つ以上の自動細胞工学システム６００で、命令、プロセスパラメータ、自動細胞工学システムデータ、細胞成長プロトコル、ソフトウェアアップグレード、ユーザ認証情報、及び生産指図の送信及び受信を可能にする。生産指図とは、本明細書で使用する場合，一つ以上の細胞培養物の生産のための指図を指す。生産指図には、使用する細胞培養物成長プロトコルについての情報、細胞培養物成長プロトコルの開始前の細胞に関する初期情報、及び細胞培養物の生産に必要な他の情報が含まれ得る。ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２は、限定されるものではないが、温度情報、ｐＨ情報、グルコース濃度情報、酸素濃度情報、二酸化炭素濃度情報、光学密度情報、磁気状態情報、及び本明細書で論じる一つ以上の自動細胞工学システム６００によって集められた任意の他のプロセス情報のうちの一つ以上を含む、自動細胞工学システム６００からのプロセス情報の受信を容易にし得る。ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２はまた、経時的に記録された細胞数、細胞特性、変換率％などの一つ以上を含む、自動細胞工学システム６００からの生産情報の受信も容易にし得る。

ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２は、一つ以上のクライアント１０４での、自動細胞工学システムステータス情報、完全なバッチ記録、データ抽出物、リアルタイムデータ、及びアーカイブされたデータを含むデータ、自動プロセス制御システム１０２によって生成及び／又は提供されるデータ分析、並びにコンプライアンス及び／又は報告情報の送信及び受信をさらに容易にする。ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２は、アーカイブデータの一つ以上のデータ保持システム１９０への送受信もさらに容易にする。

プロセス制御マネジャー２５４は、自動プロセス制御システム１０２で動作するソフトウェアプロトコルである。プロセス制御マネジャー２５４は、一つ以上の制御シグナルを一つ以上の自動細胞工学システム６００に提供するように構成される。プロセス制御マネジャー２５４によって提供される制御シグナルは、自動細胞工学システム６００の一つ以上のプロセスパラメータの調節を引き起こすように構成される。本明細書中で使用する場合、「プロセスパラメータ」とは、自動プロセス制御システム１０２を介してユーザによって調節され得る生産プロセスの任意のパラメータ又は変数を指す。プロセスパラメータとしては、限定されるものではないが、ガス濃度、培地条件、温度、ｐＨ、廃棄物及び栄養素濃度、並びに培地流量が挙げられる。制御シグナルの決定は、ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２によって受信されたプロセス情報に基づき得る。制御シグナルの決定は、ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２によって受信された生産情報にさらに基づき得る。

プロセス制御マネジャー２５４によって提供される制御シグナルを使用して、本明細書で記載する自動細胞工学システム６００が可能である任意のプロセスを開始及び／又は制御し得る。そのようなプロセスには、限定されるものではないが、分別、細胞播種、活性化、形質導入、エレクトロポレーション、供給、選択、収集、洗浄、濃縮、製剤化などに関連するすべてのステップ、プロセス、及び動作が含まれる。

実施形態では、プロセス制御マネジャー２５４は、以下でさらに論じるように、一つ以上の制御シグナルを介して自動プロセス制御システム１０２が接続される一つ以上の自動細胞工学システム６００のプロセスパラメータをアップデート、変更、及び／又は調節し得る。プロセス制御マネジャー２５４によって実施される任意のアップデートは、ユーザの監視無しで、集めた情報に応答し、細胞培養物成長プロトコルにしたがって、自動的に実施し得る。

実施形態では、アップデートはユーザ認可を必要とし得る。そのような実施形態では、プロセス制御マネジャー２５４は、プロセスパラメータの変更を承認するように一つ以上の許可ユーザに対して要求を送信し得る。そのような要求は、スクリーン若しくは自動プロセス制御システム１０２に接続されたクライアント１０４の受信トレイに直接送信され得る、及び／又は電子メール、テキストメッセージ、又は音声メッセージなどの代替通信手段を介して送信され得る。いくつかの実施形態では、プロセス制御マネジャー２５４は、許可要求に対する応答の欠如を、特定の期間の後、要求の拒否として解釈し得る。いくつかの実施形態では、プロセス制御マネジャー２５４は、許可要求に対する応答の欠如を、特定の期間の後、要求の承認として解釈し得る。

プロセス制御マネジャー２５４によって調節され得る自動細胞工学システム６００のプロセスパラメータには、一つ以上のガス濃度、培地条件、温度、ｐＨ、廃棄物及び栄養素濃度、及び培地流量、エレクトロポレーション条件、形質導入条件などが含まれる。これらの様々なプロセスパラメータの調節は、自動細胞工学システム６００から受信したプロセス情報に基づいて実施され得る。上述のように、自動細胞工学システム６００は自律システムであり、プロセスパラメータをプログラムされたレベルで維持するために外部制御を必要としない場合がある。しかしながら、プロセス制御マネジャー２５４は、プロセス情報に基づいて、様々なプロセスパラメータのプログラムされたレベルを調節するように構成され得る。プロセス制御マネジャー２５４は、進行中、リアルタイム、又は反復基準で、本明細書に記載のいずれか又はすべてのプロセス制御操作を操作し得る。

例えば、温度情報、ｐＨ情報、グルコース濃度、成分若しくは患者識別情報、酸素濃度情報及び／又は光学密度情報などのプロセス情報は、これらの値の一つ以上が、自律的制御にもかかわらず、予想される値又はプログラムされた値とは異なることを示し得る。したがって、プロセス制御マネジャー２５４は、それに応答して適切なプロセスパラメータを調節し得る。

別の例では、プロセス制御マネジャー２５４を使用して、細胞培養物成長プロトコル（すなわち、細胞体積の所望の増加、形質導入時間、成長速度の変化など）にしたがってプロセスパラメータを変更し得る。細胞培養物成長プロトコルは、細胞工学プロセスの間にプロセスパラメータをアップデートすることを必要とし得る。プロセス制御マネジャー２５４はそのような調節を実行し得る。

別の例では、プロセス制御マネジャー２５４を使用して、細胞培養物成長プロトコルのアップデートにしたがってプロセスパラメータを変更し得る。細胞培養物成長プロトコルは、細胞工学プロセスの間にアップデートされ得るか、又は他の方法で変更され得る。したがって、そのようなアップデートは、プロセスパラメータのアップデートがプロセス制御マネジャー２５４によって実行されることを必要とし得る。

さらに別の例では、プロセス制御マネジャー２５４は、第二の自動細胞工学システム６００から受信した生産情報にしたがって第一の自動細胞工学システム６００におけるプロセスパラメータをアップデートし得る。例えば、第一の自動細胞工学システム６００における第一の細胞工学プロセスは、生産レベルの予想を超える可能性があり、また第二の自動細胞工学システム６００における第二の細胞工学プロセスは、そのプロセスパラメータを調節して、生産を低減又は変更し得る。

さらに別の例では、自動細胞工学システム６００における細胞生産は、初期プロセスパラメータに基づいて予想されるレベルとは異なり得る。生産情報は、細胞生産が予想されるよりも多いか又は少ないことを示し得る。したがって、プロセスパラメータは、生産情報に応じてプロセス制御マネジャー２５４によって調節され得る。

実施形態では、プロセス制御マネジャー２５４はプロセスモニタリング機能を提供する。プロセス制御マネジャー２５４は、自動細胞工学システム６００によって測定、生成、及び／又は記憶されたありとあらゆる情報にアクセスするように構成され得る。プロセス制御マネジャー２５４はさらに、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５を介してユーザに対してそのような情報のいずれかを提供するように構成され得る。

さらなる実施形態において、プロセス制御マネジャー２５４は、自動細胞工学システム６００診断のために装備され得る。したがって、プロセス制御マネジャー２５４は、プロセス情報、プロセスパラメータ、ユーザ制御履歴、及び生産情報を含むシステム性能を再検討し得、これらの情報を較正されたレベル及び／又は他のベンチマークと比較して、自動細胞工学システム６００が仕様内で動作していることを判定し得る。

ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、自動プロセス制御システム１０２で動作するソフトウェアプロトコルである。ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、自動プロセス制御システム１０２とのユーザ対話を可能にするユーザインターフェースを提供するように構成される。ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、限定されるものではないが、タッチスクリーン、キーボード、マウス、コントローラ、ジョイスティック、音声制御を含む任意のユーザ入力ソースからの入力を受信するように構成される。ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、テキストベースのユーザインターフェース、グラフィカルユーザインターフェース、又は任意の他の好適なユーザインターフェースなどのユーザインターフェースを提供するように構成される。
ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２を使用して、一つ以上のクライアント１０４を介してそのようなユーザインターフェースサービスを提供するように構成される。ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、クライアントデバイスの種類に応じて異なるユーザインターフェースサービスを提供するように構成され得る。例えば、ラップトップ又はデスクトップコンピュータは、インターフェースオプション一式を含むユーザインターフェースを備えていてもよく、一方、スマートフォン又はタブレットは、ステータスアップデートに限定されたユーザインターフェースを備えていてもよい。

ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、ユーザ認証サービスを提供するように構成される。ユーザは、例えば、パスワード、バイオメトリックスキャニング（網膜スキャン、指紋、声紋、顔認証など）、キーカード、トークンアクセス、及びユーザ認証の任意の他の好適な手段を介して認証し得る。ユーザ認証サービスは、一つ以上の自動細胞工学システム６００へのアクセスを制御するために提供され得る。

実施形態では、一人以上ユーザには、自動細胞工学システム６００又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１のすべての機能、プロセス情報、及び／又は生産情報への完全なアクセスが提供され得る。一人以上ユーザには、自動細胞工学システム６００又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１内のすべての自動細胞工学システムの機能、プロセス情報、及び／又は生産情報への限定されたアクセスが提供され得る。一人以上ユーザには、自動細胞工学システムインスタレーション１１１内の自動細胞工学システム６００の限定された部分への完全なアクセスが提供され得る。いくつかの実施形態では、一人以上ユーザには、プロセス情報、生産情報などの閲覧を許容するが、プロセスパラメータに対するいかなる調節も許容しない、「読み取り専用」アクセスが提供され得る。さらに、一人以上ユーザには、アーカイブされたデータへの完全または限定されたアクセスが提供され得る。アクセス制御は、ユーザアイデンティティ、ユーザ機能、ユーザジョブアイデンティティ、及び任意の他の好適な基準にしたがって決定され得る。

実施形態では、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、一人以上ユーザに、ユーザインターフェースを介して一つ以上の自動細胞工学システム６００についてのいずれか若しくはすべてのプロセス及び／又は生産情報へのアクセスを提供し得る。ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、ユーザが自動細胞工学システムインスタレーション１１１内の一つ以上の自動細胞工学システム６００上で様々なタスクを実施することを許容し得る。例えば、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、ユーザが、一つ以上のプロセスパラメータを直接調節又は制御することを許容し得る。別の例では、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、ユーザが細胞培養物成長プロトコルをアップデートすることを許容し得る。別の例では、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、ユーザがプロセス目標を調節することを許容し得、自律的自動細胞工学システム６００又はプロセス制御マネジャー２５４は、特定の目標を達成するためにプロセスパラメータを自動的に調節し得る。

実施形態では、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、自動細胞工学システム６００についてのユーザトレーニング、個別指導、及び評価を提供するように構成される。ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、自動細胞工学システム６００と連携して、トレーニングモードに入り得る。トレーニングモードでは、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、様々な細胞工学タスクを実施するための操作命令をユーザに提供し得る。ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、例えば、ユーザがトレーニングモードにより作業する際に、自動細胞工学システム６００に操作を実施させることによって、自動細胞工学システム６００と連携して操作し得る。さらなる実施形態において、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５は、自動細胞工学システム６００に、トレーニングを支援するためのテキストプロンプト、視覚的ハイライト、及び他の指示をユーザに提示させることもできる。

ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６は、自動プロセス制御システム１０２で動作するソフトウェアプロトコルである。ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６は、自動細胞工学システムデータを受信及び／又は検索するために一つ以上の自動細胞工学システム６００にアクセスするように構成される。自動細胞工学システムデータには、例えば、ほぼリアルタイムで取得され得る生産情報、アーカイブされたデータ、及び／又はデータ抽出物、並びにプロセス情報及びプロセスパラメータ情報並びに自動細胞工学システム６００によって生成された任意の他の情報若しくはデータが含まれ得る。ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６はさらに、一つ以上のデータ保持システム１９０にアクセスして、データ保持システム１９０で記憶された自動細胞工学システムデータを記憶及び／又は受信するように構成される。

ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６は、自動プロセス制御システムインターフェースマネジャー２５５を介してユーザにデータを提供し得る。実施形態では、ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６はさらに、自動細胞工学システムデータを管理、アクセス、及び分析するためにユーザにアクセスツールを提供するように構成される。例えば、ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６は、レポートの作成、自動細胞工学システムデータの照合、自動細胞工学システムデータの相互参照、データベースへの自動細胞工学システムデータの投入などのために構成され得る。

実施形態では、ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６はデータ保持能力を提供し得る。ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６は、設定可能な間隔－例えば、１０秒ごと、３０秒ごと、１分ごと、５分ごと、１０分ごと、１時間ごとなどで、自動プロセス制御システム１０２に接続された各自動細胞工学システム６００から新しいバッチ記録データを受信するように構成される。設定可能な間隔は、細胞培養物成長プロトコルにしたがって調節され得る。例えば、綿密なモニタリングを必要とする重要なプロセスの間隔は短くてもよいが、重要でないプロセスの間隔は長くてもよい。実施形態では、ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６はさらに、関連する自動細胞工学システム６００での事象の発生にしたがって一つ以上の自動細胞工学システム６００から新しい記録されたデータを受信するように構成され得る。さらなる実施形態において、ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６はさらに、一定の設定可能な間隔で、事象の発生にしたがって、新しい記録されたデータを受信するように構成される。新しいバッチ記録データが各自動細胞工学システム６００から受信されると、ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６は、新しいデータをストレージデバイス１２０上の自動細胞工学システム６００に関連したローカルデータベースに記憶する。実施形態では、一つ以上の自動細胞工学システム６００からのデータは、同じデータベースに記憶され得る。各自動細胞工学システム６００は、ストレージデバイス１２０上の特定のデータベースと関連づけられ得る。バッチ記録データの新しいセットが自動細胞工学システム６００上で生成されると、例えば、新しい細胞培養物成長プロトコルの開始のために、自動プロセス制御システム１０２上の新しいデータベースがそれに応じて生成され得る。実施形態では、以前に作成されたデータベースを使用して、新しい細胞培養物成長プロトコルの開始からの情報を記憶し得る。必要に応じて、例えば、細胞培養物が一つの自動細胞工学システム６００から別の自動細胞工学システム６００へ移されるので、適切なバッチ記録データも同様に移され、新しい自動細胞工学システム６００が特定の細胞培養に関する必要なすべての情報にアクセスすることが可能になる。

実施形態では、ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６は強化されたデータ保持能力を提供し得る。必要に応じて一定の間隔で、自動プロセス制御システム１０２のストレージデバイス１２０上にローカルに記憶されたバッチ記録データベースは、アーカイブ目的で一つ以上のデータ保持システムに移され得る。新たにアーカイブされたデータはａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６によって検証され得る。一つ以上のデータ保持システム１９０でアーカイブされたデータの検証に失敗した場合、アーカイブプロセスは、ストレージデバイス１２０上に記憶されたバッチ記録データベースに基づいて、及び／又は自動細胞工学システム６００から再度データを受信することに基づいて、反復され得る。データアーカイブの検証後、自動細胞工学システム６００上のデータ及び／又はストレージデバイス１２０上のローカルデータコピーの削除は、将来のためにスケジュールされ得るか、または実施され得る。

実施形態では、ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６は、連邦規則法典第２１巻第１１条などの連邦規則に準拠してデータ記録を記憶し管理するように構成され得る。例えば、ａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６は、ユーザアクセス制御、データ検証チェック、アーカイブバックアップ、データ複製、データ監査、及び他のプロセスを連邦規則に準拠して実行し得る。

上述のように、自動プロセス制御システム１０２の様々な成分は、協同して動作して、一つ以上の自動細胞工学システム６００又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１を制御し、ユーザ又は他のシステムが一つ以上の自動細胞工学システム６００又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１とインターフェースするためのインターフェースを提供し得る。実施形態では、一つ以上の自動細胞工学システム６００又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１は、個々の自動細胞工学システム６００のローカルな直接制御と、自動プロセス制御システム１０２を介した制御との組み合わせによって制御され得る。自動細胞工学システム６００のプロセス制御機能はすべて、図１～図６に関して上述したように、自動細胞工学システム６００との直接的対話を通して、又は自動プロセス制御システム１０２を介して、任意の組み合わせで実施され得る。逆に、さらなる実施形態において、自動プロセス制御システム１０２の機能はすべて、図８に関して論じたように、自動細胞工学システム６００との直接的対話を通して、又は自動プロセス制御システム１０２を介してのいずれかで、任意の組み合わせで実施され得る。さらなる実施形態において、自動細胞工学システム６００のプロセッサは、自動プロセス制御システム１０２（例えば、ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２、プロセス制御マネジャー２５４、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５、及びデータストレージマネジャー２５６）に関して本明細書で記載するソフトウェアプロトコルのいずれかを実行するように、したがって自動細胞工学システム６００及び自動プロセス制御システム１０２の両方として動作するように、構成され得る。

例えば、実施形態では、図１～図６に関して記載したものなどのプロセス制御ステップは、自動細胞工学システム６００とのオペレータの対話により直接実施され得る。オペレータは、例えば、自動細胞工学システム６００に直接アクセスして、進行中のプロセスをモニタリングし、適切な時間に新しいプロセスを開始し得る。ユーザ識別及び許可機能を自動細胞工学システム６００で実施して、適切なアクセスを保証し得る。そのような実施形態では、自動プロセス制御システム１０２は、自動細胞工学システム６００中で進行中のプロセスからデータ（例えば、プロセス情報、生産情報、及び制御情報）を収集しアーカイブし、システムモニタリングを実施して、自動細胞工学システム６００の適切な機能を保証し、自動細胞工学システム６００内の一般的パラメータ及び設定を調節し、そして任意の他の機能を実施して、自動細胞工学システム６００の適切な機能及びモニタリングを保証し得る。そのような実施形態では、自動プロセス制御システム１０２は、一つ以上の自動細胞工学システム６００の監督を実施する一方で、ローカルプロセス制御が自動細胞工学システム６００で直接行われることを許容する。モニタリング機能のために、自動プロセス制御システム１０２は、自動細胞工学システム６００のローカル制御が予想又は計画されたプロセスパラメータから逸脱した場合に、警告、通知、又は他のプロンプトを提供するように構成され得る。

さらなる実施形態において、自動プロセス制御システム１０２は、モニタリング又は制御機能を提供することなく、データ収集及びアーカイブ目的のためだけに採用され得る。さらなる実施形態において、自動プロセス制御システム１０２は、インスタレーションの複数の自動細胞工学システム６００間の調整を提供し得る。例えば、自動プロセス制御システム１０２は、自動細胞工学システム６００との直接的インターフェースを介してローカルにアクセスし実行するためのオペレータの使用のために、自動細胞工学システム６００にプロセス情報を提供し得る。生産指図に対するカスタマーの要求は、例えば、自動プロセス制御システム１０２によりいくつかの自動細胞工学システム６００にわたって割り当てられ、次いで個々の自動細胞工学システム６００でローカルオペレータによって実行され得る。

自動細胞工学システム６００又は自動プロセス制御システム１０２を介して実施されるワークフローの前述の明細は一例に過ぎない。自動細胞工学システム６００機能と本明細書に記載の自動プロセス制御システム１０２機能との任意の組み合わせを、自動細胞工学システム６００の操作で使用し得る。

図９は、自動細胞工学システム６００を制御するプロセス９００を示すフローチャートである。プロセス９００は、一つ以上の物理的プロセッサによって実行された場合に、コンピュータシステムに当該方法を実施させるというコンピュータプログラム命令でプログラムされた一つ以上の物理的プロセッサを有するコンピュータシステムで実施される。一つ以上の物理的プロセッサは、以下では、単にプロセッサと呼ぶ。実施形態では、プロセス９００の様々な動作は、自動プロセス制御システム１０２を介して、自動細胞工学システム６００との直接的インターフェースを介して、及び／又は本明細書で記載する任意の組み合わせを介して、実施される。自動プロセス制御システム１０２は、プロセス９００を実施するように構成されたハードウェアとソフトウェアの組み合わせの一例であるが、プロセス９００の実行は、自動プロセス制御システム１０２のハードウェアとソフトウェアの組み合わせに限定されない。当該方法の動作の各々に関するさらなる詳細は、上述のように、自動プロセス制御システム１０２の説明にしたがって理解され得る。

操作９０２において、プロセス９００は、自動細胞工学システムとのネットワーク接続を確立することを含む。本明細書で記載する自動プロセス制御システムと本明細書で記載する自動細胞工学システムとの間のネットワーク接続は、例えば、ｈｔｔｐ、ＴＣＰ／ＩＰ、ＬＡＮ、ＷＡＮ、ＷｉＦｉなどを含む任意の好適なネットワーク送信プロトコル又はプロトコルスイートを介して確立され得る。

操作９０４において、プロセス９００は、自動細胞工学システム６００からプロセス情報を受信することを含む。自動プロセス制御システムは、例えば、温度情報、ｐＨ情報、グルコース濃度情報、酸素濃度情報、成分又は患者識別情報、及び光学密度情報の一つ以上を含むプロセス情報を、自動細胞工学システムから受信し得る。

操作９０６において、プロセス９００は、制御シグナルを判定して、自動細胞工学システムの一つ以上のプロセスパラメータを調節することを含む。制御シグナルは、自動プロセス制御システムによって判定され、受信したプロセス情報に応答し得る。制御シグナルの判定は、自動細胞工学システムから受信した生産情報、細胞培養物成長プロトコルのアップデート若しくは変更、及び／又はユーザが開始したアップデート若しくは変更に、さらに応答し得る。制御シグナルは、これらの因子の各々に対してさらに応答し得る。

操作９０８において、プロセス９００は、自動細胞工学システムに制御シグナルを提供することを含む。自動プロセス制御システムによって判定された制御シグナルは、ネットワーク接続を介して自動細胞工学システムに提供され得る。制御シグナルの受信に応答して、自動細胞工学システムは、一つ以上のプロセスパラメータを調節して、生産及び／又はプロセス条件の変更を達成し得る。

上述のように、プロセス９００の様々な機能的態様は、自動プロセス制御システム１０２によって、又は自動細胞工学システム６００との直接的インターフェースを介してのいずれかで、実施され得る。例えば、ネットワーキング及びプロセス情報操作９０２及び９０４は、ネットワークを介して、プロセス情報を自動細胞工学システム６００に提供し得る一方で、ローカルオペレータは、自動細胞工学システム６００の制御との直接的インターフェースを介して、自動細胞工学システム６００内のプロセスパラメータを調節するための制御シグナルの生成及び提供を引き起こし得る。

図１０は、複数の自動プロセス制御システムインスタレーションを制御する中央制御プロセスシステムを示す。中央制御プロセスシステム１００２は、その各々がネットワーク１９９を介して自動細胞工学システムインスタレーション１１１及びデータ保持システム１９０に接続された一つ以上の自動プロセス制御システム１０２とインターフェースするように提供される。中央制御プロセスシステム１００２は、ネットワーク２９９を介して各自動プロセス制御システム１０２とインターフェースするように構成され、さらに中央データ保持システム１０９０にアクセスし得る。ユーザは、中央制御プロセスシステム１００２との直接的対話を介して、及び／又は一つ以上のクライアント１００４を介して、中央制御プロセスシステム１００２にアクセスし得る。

一つ以上のクライアント１００４は、パーソナルコンピュータ（例えば、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータなど）、スマートフォン、タブレットコンピューティングデバイス、及び／又は中央制御プロセスシステム１００２にアクセスするためのユーザインターフェースでプログラムされ得る他のデバイスとして構成され得る。実施形態では、中央制御プロセスシステム１００２及びクライアント１００４は、ラップトップ、デスクトップ、タブレット、又はユーザインターフェースを備えた他のコンピューティングデバイスなどの単一のシステム内に存在し得る。好適に構成されたクライアント１００４は、本明細書で記載する中央制御プロセスシステム１００２の機能のすべてへのアクセスをユーザに提供し得る。

ネットワーク２９９は、ネットワーク１９９に関して上述したいずれか又はすべての特性を有し得る。実施形態では、ネットワーク１９９及びネットワーク２９９は同じネットワークであり得る。各自動プロセス制御システム１０２並びにその関連するシステム及び成分は、図７及び図８に関して上述した自動プロセス制御システム１０２に対応する。

中央制御プロセスシステム１００２は、一つ以上のローカル自動プロセス制御システム１０２のモニタリング、アップデート、及び対話をするように構成される。中央制御プロセスシステム１００２は、例えば、本明細書で記載するように、ソフトウェアアップデートの推進、細胞培養物成長プロトコルのアップデート及び管理、ユーザアクセスの管理、自動細胞工学システム６００のセカンドアイモニタリングの実施、品質管理活動の実施などをすることができる。中央制御プロセスシステム１００２は、複数の自動細胞工学システムインスタレーション１１１の活動及び動作を、それらの関連する自動プロセス制御システム１０２を介して調整し得る。

中央制御プロセスシステム１００２は中央データ保持システム１０９０に接続される。中央データ保持システム１０９０は、コンピュータ情報ストレージデバイスであり、データ保持システム１９０に関連する上述のいずれか又はすべての特性を共有する。ネットワーク２９９を介して中央制御プロセスシステム１００２に接続されているように図示されているが、中央データ保持システム１０９０はまた、中央制御プロセスシステム１００２と一緒に配置され得（例えば、中央制御プロセスシステム１００２及び中央データ保持システム１０９０は、筐体を共有し得る、及び／又はコンピュータ可読メモリデバイスを共有し得る）、また中央制御プロセスシステム１００２に直接接続され得る。

さらなる実施形態において、中央制御プロセスシステム１００２は、上述のような自動プロセス制御システム１０２の機能のすべてを提供し得、ローカルに関連づけられた自動プロセス制御システム１０２と同じ方法でシステム内の任意の自動細胞工学システム６００と対話しアクセスするために採用され得る。例えば、許可ユーザは、中央制御プロセスシステム１００２を操作して、関連するローカル自動プロセス制御システム１０２の機能及びアクセスのすべてを有する任意の特定の接続された自動細胞工学システムインスタレーション１１１にアクセスし得る。

さらなる実施形態において、中央制御プロセスシステム１００２は、任意の所与のローカル自動プロセス制御システム１０２によって、接続されたシステム内で任意の自動細胞工学システム６００へのアクセスを容易にし得る。例えば、第一の自動細胞工学システムインスタレーション１１１に関連づけられた第一の自動プロセス制御システム１０２における許可ユーザは、中央制御プロセスシステム１００２を介して第二の自動プロセス制御システム１０２と関連付けられた第二の自動細胞工学システムインスタレーション１１１にアクセスし得る。したがって、中央制御プロセスシステム１００２及び自動プロセス制御システム１０２のネットワーク化されたシステムは、システム中の任意の自動細胞工学システム６００に対する適切な許可アクセスおよび制御を有するユーザを提供し得る。中央制御プロセスシステム１００２は、任意の自動プロセス制御システム１０２を介した中央データ保持システム１０９０へのアクセスをさらに容易にし得る。

さらなる実施形態において、中央制御プロセスシステム１００２のありとあらゆる機能は、自動プロセス制御システム１０２によって実行され得る。さらに別の実施形態では、中央制御プロセスシステム１００２及び自動プロセス制御システム１０２は、同じプロセッサ（複数可）によって実行され得る。

図１０は、単一の中央制御プロセスシステム１００２及び二つの自動プロセス制御システム１０２を含むシステムを示しているが、本発明はそのように限定されるものではない。自動細胞工学システムインスタレーション１１１のネットワーク化されたシステムは、任意の数の中央制御プロセスシステム１００２及び自動プロセス制御システム１０２を含み得る。

図１１は、本発明の実施形態と合致する中央制御プロセスシステムを示す。中央制御プロセスシステム１００２は、一つ以上のプロセッサ１０１０（本明細書ではまた、便宜上、複数のプロセッサ１０１０、プロセッサ（複数可）１０１０、又はプロセッサ１０１０と交換可能に称される）、一つ以上のストレージデバイス１０２０、及び／又は他の成分を含む。他の実施形態では、プロセッサの機能は、ハードウェア（例えば、特定用途向け集積回路（「ＡＳＩＣ」）、プログラマブルゲートアレイ（「ＰＧＡ」）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（「ＦＰＧＡ」）などの使用による）、又はハードウェアとソフトウェアとの任意の組み合わせによって実施することができる。ストレージデバイス１０２０は、任意の種類の非一時的コンピュータ可ストレージ媒体及び／又は非一時的コンピュータ可読ストレージデバイスを含む。そのようなコンピュータ可ストレージ媒体又はデバイスは、プロセッサに本明細書で記載する一つ以上の方法を実施させるためのコンピュータ可読プログラム命令を記憶し得る。コンピュータ可ストレージ媒体又はデバイスの例には、限定されるものではないが、電子ストレージデバイス、磁気ストレージデバイス、光学式ストレージデバイス、電磁ストレージデバイス、半導体ストレージデバイス、又はそれらの任意の好適な組み合わせ、例えば、コンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラム可能読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、スタティックランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、ポータブルコンパクトディスク読み出し専用メモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、メモリスティックなどが含まれ得るが、これらの例のみに限定されるものではない。

プロセッサ１０１０は、ソフトウェアプロトコルを表すストレージデバイス１０２０に記憶された一つ以上のコンピュータプログラム命令によってプログラムされる。例えば、プロセッサ１０１０は、自動プロセス制御システムマネジャー２０５０、中央制御プロセスシステム（ｃｃｐｓ）ネットワークマネジャー２０５２、細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４、アップデートマネジャー２０５６、コンプライアンスマネジャー２０５８、容量マネジャー２０６０、中央制御プロセスシステム（ｃｃｐｓ）ユーザインターフェースマネジャー２０６２、及び中央制御プロセスシステム（ｃｃｐｓ）データストレージマネジャー２０６４によってプログラムされる。本明細書で論じる様々なマネジャーの機能は代表的なものであり、限定的でないと理解される。さらに、ストレージデバイス１０２０はデータストレージを提供するための中央データ保持システム１０９０として作用し得る。本明細書中で使用する場合、便宜上、様々な「マネジャー」は、実際に、プロセッサ１０１０（したがって、中央制御プロセスシステム１００２）が操作を実施するようにマネジャーがプログラムする場合、操作を実施するものとして記載される。

中央制御プロセスシステム１００２の様々な成分は、共同して動作して、一つ以上の自動プロセス制御システム１０２、自動細胞工学システム６００、及び／又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１の制御を提供し、またユーザ又は他のシステムがこれらとインターフェースするためのインターフェースを提供する。

自動プロセス制御システムマネジャー２０５０は中央制御プロセスシステム１００２上で動作するソフトウェアプロトコルである。自動プロセス制御システムマネジャー２０５０は、中央制御プロセスシステム１００２がネットワーク又は他の接続を介して接続されている任意の自動細胞工学システム６００又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１に関する自動プロセス制御システム１０２のありとあらゆる機能を中央制御プロセスシステム１００２に提供するように構成される。したがって、自動プロセス制御システムマネジャー２０５０は、ａｐｃｓネットワークマネジャー２５２、プロセス制御マネジャー２５４、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５、及びａｐｃｓデータストレージマネジャー２５６に関して本明細書で記載する機能のすべてを実施でき、提供できる。

例えば、自動プロセス制御システムマネジャー２０５０は、中央制御プロセスシステム１００２に生産制御及び管理機能を提供するように構成される。自動プロセス制御システム１０２のユーザは、一つの自動細胞工学システム６００又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１にわたって生産指図を作成し、細胞生産を管理し得るが、中央制御プロセスシステム１００２のユーザは、複数の自動細胞工学システム６００及び自動細胞工学システムインスタレーション１１１にわたって同時に生産指図を作成し、細胞生産を管理し得る。

自動プロセス制御システムマネジャー２０５０は、接続が確立された自動プロセス制御システム１０２の一つ以上の制御情報履歴にアクセスするように構成される。制御情報履歴には、自動細胞工学システム６００性能についての情報及び／又はデータが含まれる。そのような情報には、経時的に記録された制御シグナル、プロセスパラメータ、プロセス情報、及び生産情報の記録が含まれる。したがって、制御情報履歴には、一つ以上の自動細胞工学システム６００に送信されたコマンド及び制御シグナルについての詳細な履歴情報並びにそのようなコマンド及び制御シグナルに応答した自動細胞工学システム性能についての履歴情報が含まれる。制御情報履歴には、一つ以上の自動細胞工学システム６００及び／又はシステム内の自動細胞工学システムインスタレーション１１１自律機能についての情報及びデータがさらに含まれる。制御情報履歴は、中央制御プロセスシステム１００２によって、一つ以上の自動プロセス制御システム１０２及び関連する自動細胞工学システム６００の性能のモニタリング、トラブルシューティング、アップデート、アップグレード、及びその他の方法の制御のために使用され得る。

ｃｃｐｓネットワークマネジャー２０５２は、中央制御プロセスシステム１００２上で動作するソフトウェアプロトコルである。ｃｃｐｓネットワークマネジャー２０５２は、中央制御プロセスシステム１００２、自動プロセス制御システム１０２、中央データ保持システム１０９０、及びクライアント１００４の間でネットワーク通信を確立するように構成される。ｃｃｐｓネットワークマネジャー２０５２は、したがって、その各々が一つ以上の自動細胞工学システム６００又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１を制御する、複数の自動プロセス制御システム１０２とのネットワーク接続を確立するように構成される。確立された通信経路は、任意の適切なネットワーク転送プロトコルを利用し得、一方向又は双方向データ転送を提供し得る。ｃｃｐｓネットワークマネジャー２０５２は、一つ以上の自動プロセス制御システム１０２と通信するために必要な数のネットワーク通信を確立し得る。さらなる実施形態において、ｃｃｐｓネットワークマネジャー２０５２は、一つ以上の自動細胞工学システム６００、自動細胞工学システムインスタレーション１１１、及び／又はデータ保持システム１９０とのネットワーク通信を確立するように構成され得る。

ｃｃｐｓネットワークマネジャー２０５２は、一つ以上の自動プロセス制御システム１０２を用いて、命令、完全なバッチ記録、データ抽出物、ほぼ又は実質的にリアルタイムのデータ、及びアーカイブされたデータを含むデータ、プロトコル、ソフトウェアアップグレード、ユーザ認証情報、生産指図、プロセス情報、生産情報、並びに自動プロセス制御システム１０２によって取得、アクセス、又は記憶された任意の他のデータ若しくは情報の送受信を可能にする。ｃｃｐｓネットワークマネジャー２０５２は、一つ以上のクライアント１００４との通信をさらに容易にして、中央制御プロセスシステム１００２へのユーザアクセス及び自動プロセス制御システム１０２との通信を可能にして、中央制御プロセスシステム１００２上で動作する様々な他のソフトウェアプロトコルがそれらの必要とされる機能を実施することを許容する。

細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４は、中央制御プロセスシステム１００２上で動作するソフトウェアプロトコルである。細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４は、細胞培養物成長プロトコルを作成、記憶、維持、及びアップデートするように構成される。細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４は、複数の細胞培養物成長プロトコルを中央データ保持システム１０９０に記憶する。細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４は、ユーザが、以下でさらに論じるｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２を介した対話により細胞培養物成長プロトコルを作成及びアップデートすることをさらに可能にする。新たに作成されアップデートされた細胞培養物成長プロトコルは、自動細胞工学システム６００又は自動細胞工学システムインスタレーション１１１を制御する際に自動プロセス制御システム１０２によって使用される新規プロトコル又はアップデートプロトコルとして、細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４から一つ以上の自動プロセス制御システム１０２へと推進され得る。

実施形態では、細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４は、中央データ保持システム１０９０において細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のデータベースを維持し得る。細胞培養物成長プロトコルデータベースには、どの自動細胞工学システム６００及び／又は自動プロセス制御システム１０２がある特定のプロトコルにアクセスしたか、どのバージョン又はプロトコルがアクセスされ得るか様々なプロトコル及び自動プロセス制御システム１０２に関連する生産情報についての情報が含まれ得る。そのような情報を、例えば品質管理目的で使用して、類似したプロトコルを異なる自動細胞工学システムインスタレーション１１１で実施して、同様の結果が得られることを保証し得る。そのような情報はさらに、複数の自動細胞工学システムインスタレーション１１１にわたって同じプロトコルの複数のバージョン間で生産結果を比較するために使用され得る。

実施形態では、細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４は、プロトコル開発能力を提供し得る。細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４は、プロトコル情報、プロセス情報、生産情報、及び中央制御プロセスシステム１００２に関連する一つ以上の自動細胞工学システムインスタレーション１１１によって集められたすべての他の関連するデータを含む自動細胞工学システムデータを受信し得る。細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４は、複数の自動細胞工学システムインスタレーション１１１から取得した情報を比較して、細胞培養物成長プロトコルの成功を促進する因子を決定し得る。そのような因子には、例えば、様々なプロセスパラメータ及び／又は細胞培養物成長プロトコルにおける差異が含まれ得る。実施形態では、細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４は、成功した治療プロトコルの特定、不成功の治療プロトコルのトラブルシューティング、及び成功した治療プロトコルの開発の目的で自動細胞工学システムデータを分析し得る。開発され特定された、成功した治療プロトコルは、細胞培養物成長プロトコルマネジャー２０５４によって、それと関連する一つ以上の自動プロセス制御システム１０２に通信され得る。トラブルシューティングに関する情報は、不成功の治療プロトコルと関連する自動プロセス制御システム１０２に通信されて、許可ユーザがプロトコルを調節するのを許容し得る。

アップデートマネジャー２０５６は、中央制御プロセスシステム１００２上で動作するソフトウェアプロトコルである。アップデートマネジャー２０５６は、中央制御プロセスシステム１００２が接続された一つ以上の自動プロセス制御システム１０２及び一つ以上の自動細胞工学システム６００上で使用される細胞工学システムソフトウェアバージョンの記録を維持するように構成される。アップデートマネジャー２０５６はさらに、中央制御プロセスシステム１００２が接続された一つ以上の自動プロセス制御システム１０２及び一つ以上の自動細胞工学システム６００に細胞工学ソフトウェアアップデートを提供するように構成される。

実施形態では、アップデートマネジャー２０５６は、アップデートを必要とする自動プロセス制御システム１０２及び自動細胞工学システム６００に、ソフトウェアアップデートを自動的に推進するように構成される。実施形態では、アップデートマネジャー２０５６は、アップデートを提供するためのユーザ許可を要求するように構成される。さらなる実施形態では、アップデートマネジャー２０５６は、自動プロセス制御システム１０２又は自動細胞工学システム６００のローカルに許可されたユーザに、ソフトウェアアップデートの利用可能性を通知するように構成される。

実施形態では、アップデートマネジャー２０５６は、自動プロセス制御システム１０２から、ある特定の時間の後まで、ある特定の数の生産が実施される後まで、又は特定の許可ユーザが要求する後まで、細胞工学ソフトウェアアップデートは提供されないという通知を受信するように構成される。自動細胞工学システム６００及び自動プロセス制御システム１０２は、検証された細胞成長プロジェクト及び実験を実施するために使用され得るので、特定のプロジェクトの間中、特に検証されたソフトウェアバージョンの使用を維持することが要求され得る。

コンプライアンスマネジャー２０５８は、中央制御プロセスシステム１００２で動作するソフトウェアプロトコルである。コンプライアンスマネジャー２０５８は、中央制御プロセスシステム１００２によって集められた情報履歴を分析して、一つ以上の自動プロセス制御システム１０２及び自動細胞工学システム６００が準拠して使用されているか否かを判定するように構成される。適切な規制が順守されていることを保証するためにチェック若しくは判定することができ、及び／又は適切なガイドラインが順守されていることを保証するためにチェック若しくは判定することができる。適切な規制には、ＦＤＡ規制などの政府規制が含まれ得る。適切なガイドラインには、企業ガイドライン、倫理ガイドライン、最優良事例、及び／又は中央制御プロセスシステム１００２のオペレータ／オーナーによって設けられた他のガイドラインが含まれ得る。

例えば、コンプライアンスマネジャー２０５８を使用して、制御情報履歴を分析して、自動プロセス制御システム１０２に関連する自動細胞工学システムインスタレーション１１１が倫理的な方法で使用されていることを判定及び／又は保証し得る。制御情報履歴は、どのユーザが倫理ガイドラインにしたがって自動細胞工学システムインスタレーション１１１を使用しているか又は使用していないかを判定するために、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５によって維持されるユーザログと比較され得る。一人以上のユーザが、倫理ガイドライン（又は他のガイドライン、規制、若しくは最優良事例）にしたがって自動細胞工学システムインスタレーション１１１を使用していないという判定に応答して、コンプライアンスマネジャー２０５８は、ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２を介して、自動プロセス制御システム１０２へのローカルユーザアクセスを変更するように動作し得る。例えば、コンプライアンスマネジャー２０５８は、制御情報履歴に基づいて一人以上のローカルユーザのローカルユーザアクセスを制限し得る。

容量マネジャー２０６０は、中央制御プロセスシステム１００２で動作するソフトウェアプロトコルである。容量マネジャー２０６０は、中央制御プロセスシステム１００２がネットワーク通信を介して接続されている一つ以上の自動細胞工学システムインスタレーション１１１にわたって容量を管理するように構成される。容量マネジャー２０６０は、例えば、中央データ保持システム１０９０中に記憶されている、中央制御プロセスシステム１００２に接続されたシステムにわたって使用されているか又は使用されていない自動細胞工学システム６００の記録を維持するように構成される。容量マネジャー２０６０はさらに、中央制御プロセスシステム１００２に接続されたシステムにわたる自動細胞工学システム６００の予想される将来の使用の記録を維持するように構成される。例えば、容量マネジャー２０６０は、自動細胞工学システム６００のプロトコル及び生産情報にしたがって自動細胞工学システム６００がもはや使用されなくなる将来の日付を予測し得る。別の例では、容量マネジャー２０６０は、自動プロセス制御システム１０２の生産指図情報にアクセスして、どれほどの自動プロセス制御システム１０２に関連する自動細胞工学システム６００が将来使用され得るかを決定し得る。

容量マネジャー２０６０は、ユーザに対して、ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２を介して、様々な自動細胞工学システムインスタレーション１１１位置における自動細胞工学システム６００容量に関する知見及び／又は情報を提供し得る。例えば、一つ以上の自動細胞工学システムインスタレーション１１１を含み得る自動細胞工学システム設備への個人的アクセスを有さないユーザ又はオペレータは、最近集められた細胞サンプルに基づいていくつかの細胞生産指図を命令することを望む場合がある。ユーザ又はオペレータは、容量マネジャー２０６０にアクセスして、どの自動細胞工学システムインスタレーション１１１位置が生産指図を遂行するための容量（すなわち、空の自動細胞工学システム６００）及び能力（すなわち、ある特定の細胞培養物成長プロトコル実施する能力）を有するかを決定し得る。

ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２は、中央制御プロセスシステム１００２上で動作するソフトウェアプロトコルである。ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２は、中央制御プロセスシステム１００２とのユーザ対話を可能にするユーザインターフェースを提供するように構成される。ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２は、限定されるものではないが、タッチスクリーン、キーボード、マウス、コントローラ、ジョイスティック、音声制御を含む任意のユーザ入力ソースからの入力を受信するように構成される。ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２は、テキストベースのユーザインターフェース、グラフィカルユーザインターフェース、又は任意の他の好適なユーザインターフェースなどのユーザインターフェースを提供するように構成される。ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２は、ｃｃｐｓネットワークマネジャー２０５２を使用して、一つ以上のクライアント１０４を介してそのようなユーザインターフェースサービスを提供するように構成される。ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２は、クライアントデバイスの種類に応じて異なるユーザインターフェースサービスを提供するように構成され得る。例えば、ラップトップ又はデスクトップコンピュータは、インターフェースオプション一式を含むユーザインターフェースを備えていてもよく、一方、スマートフォン又はタブレットは、ステータスアップデートに限定されたユーザインターフェースを備えていてもよい。

ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２はさらに、ユーザ認証サービス及びアクセス管理サービスを提供するように構成される。ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２は、自動プロセス制御システム１０２及び／又はａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５に関して上述した機能のいずれかにしたがって中央制御プロセスシステム１００２に接続されたネットワークに関連する任意の自動細胞工学システム６００若しくは自動細胞工学システムインスタレーション１１１のいずれかでユーザ認証及びアクセス管理を管理するように構成される。したがって、ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２は、中央制御プロセスシステム１００２に接続されたネットワーク内の任意の自動細胞工学システム６００に対するアクセスを制御し、ユーザアクセス認証情報をアップデート、変更、又は他の方法で調節するように構成される。本明細書中で使用する場合、「接続されたネットワーク」とは、ネットワーク接続を介して接続された中央制御プロセスシステム１００２、自動プロセス制御システム１０２、自動細胞工学システム６００、及び自動細胞工学システムインスタレーション１１１の一群を指す。ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２はさらに、ａｐｃｓユーザインターフェースマネジャー２５５に関して本明細書で記載する機能のいずれかにしたがって、中央制御プロセスシステム１００２自体へのアクセスを制御し、ユーザ認証サービスを提供し、ユーザアクセス記録を管理するように構成される。

ｃｃｐｓデータストレージマネジャー２０６４は、中央制御プロセスシステム１００２上で動作するソフトウェアプロトコルである。ｃｃｐｓデータストレージマネジャー２０６４は、自動細胞工学システムデータを受信及び／又は検索するために一つ以上の自動細胞工学システム６００、自動細胞工学システムインスタレーション１１１、及び／又は自動プロセス制御システム１０２にアクセスするように構成される。自動細胞工学システムデータには、例えば、ほぼリアルタイムで取得され得る生産データ、アーカイブされたデータ、及び／又はデータ抽出物、並びにプロセス情報、プロセスパラメータ情報、及び一つ以上の自動細胞工学システム６００から集められた任意の他の情報が含まれ得る。ｃｃｐｓデータストレージマネジャー２０６４はさらに、自動細胞工学システムデータを記憶及び／又は受信するために一つ以上のデータ保持システム１９０及び中央データ保持システム１０９０にアクセスするように構成される。

ｃｃｐｓデータストレージマネジャー２０６４は、ｃｃｐｓユーザインターフェースマネジャー２０６２を介してユーザにデータを提供し得る。実施形態では、ｃｃｐｓデータストレージマネジャー２０６４はさらに、自動細胞工学システムデータを管理、アクセス、及び分析するためにユーザにアクセスツールを提供するように構成される。例えば、ｃｃｐｓデータストレージマネジャー２０６４は、レポートの作成、自動細胞工学システムデータの照合、自動細胞工学システムデータの相互参照、データベースへの自動細胞工学システムデータの投入などのために構成され得る。

実施形態では、ｃｃｐｓデータストレージマネジャー２０６４は、連邦規則法典第２１巻第１１条などの連邦規則に準拠してデータ記録を記憶し管理するように構成され得る。例えば、ｃｃｐｓデータストレージマネジャー２０６４は、ユーザアクセス制御、データ検証チェック、アーカイブバックアップ、データ複製、データ監査、及び他のプロセスを連邦規則に準拠して実行し得る。さらに、ｃｃｐｓデータストレージマネジャー２０６４は、一つ以上の自動プロセス制御システム１０２を監査、再検討、及び他の方法でチェックして、適切な連邦規則に準拠して判定するように構成され得る。

図１２は、中央制御プロセスシステムを介して複数の自動プロセス制御システムを制御するプロセス１２００を示すフローチャートである。プロセス１２００は、一つ以上の物理的プロセッサによって実行された場合に、コンピュータシステムに当該方法を実施させるというコンピュータプログラム命令でプログラムされた一つ以上の物理的プロセッサを有するコンピュータシステムで実施される。一つ以上の物理的プロセッサは、以下では、単にプロセッサと呼ぶ。実施形態では、プロセス１２００は、本明細書で記載するように中央制御プロセスシステム１００２を介して実施される。中央制御プロセスシステム１００２は、プロセス１２００を実施するように構成されたハードウェアとソフトウェアの組み合わせの一例であるが、プロセス１２００の実行は、中央制御プロセスシステム１００２のハードウェアとソフトウェアの組み合わせに限定されない。当該方法の操作の各々に関するさらなる詳細は、上述のように、中央制御プロセスシステム１００２の説明にしたがって理解され得る。

操作１２０２において、プロセス１２００は、自動細胞工学システムとのネットワーク接続を確立することを含む。本明細書で記載する中央制御プロセスシステムと本明細書で記載する複数の自動プロセス制御システムとの間のネットワーク接続は、例えば、ｈｔｔｐ、ＴＣＰ／ＩＰ、ＬＡＮ、ＷＡＮ、ＷｉＦｉなどを含む任意の好適なネットワーク送信プロトコル又はプロトコルスイートを介して確立され得る。

操作１２０４において、プロセス１２００は、複数の接続された自動プロセス制御システムから少なくとも一つの自動プロセス制御システムの制御情報履歴にアクセスすることを含む。上述のように、制御情報履歴には、制御情報及び関連するユーザのログが含まれる。操作１２０４は、自動プロセス制御システムと関連するデータ保持システム１９０に記憶されたありとあらゆる自動細胞工学システムデータにアクセスすることをさらに含み得る。

操作１２０６において、プロセス１２００は、細胞培養物成長プロトコルアップデート及び細胞工学ソフトウェアアップデートの少なくとも一つを少なくとも一つの自動プロセス制御システムに提供することを含む。実施形態では、細胞培養物成長プロトコルアップデート及び／又は細胞工学ソフトウェアアップデートは、全ての自動プロセス制御システム１０２を含む、中央制御プロセスシステム１００２が接続される任意の数の自動プロセス制御システム１０２に提供され得る。

図１３は、細胞培養物の生産を制御するプロセス１３００を示すフローチャートである。プロセス１３００の態様は、一つ以上の物理的プロセッサによって実行された場合に、コンピュータシステムに当該方法を実施させるというコンピュータプログラム命令でプログラムされた一つ以上の物理的プロセッサを有するコンピュータシステムで実施され得る。プロセス１３００のさらなる態様は自動細胞工学システムによって実施され得る。一つ以上の物理的プロセッサは、以下では、単にプロセッサと呼ぶ。実施形態では、プロセス１３００は、自動細胞工学システム６００とあわせて本明細書で記載する自動プロセス制御システム１０２又は中央制御プロセスシステム１００２を介して実施される。実施形態では、プロセス１３００は、以下で記載するように、細胞培養物成長プロトコルの停止及び再開を必要とする細胞培養物成長プロセスの間に実施される。当該方法の操作の各々に関するさらなる詳細は、上述のように、自動プロセス制御システム１０２及び中央制御プロセスシステム１００２の説明にしたがって理解され得る。

操作１３０２において、プロセス１３００は、自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを実施することを含む。細胞培養物成長プロトコルは、自動細胞工学システムで直接、又は自動プロセス制御システムなどの制御システムを介して開始され得る。細胞培養物成長プロトコルの開始は、本明細書で論じる方法及び技術にしたがって実施され得る。

操作１３０４において、プロセス１３００は、細胞培養物成長プロトコルのプロセス情報をモニタリングすることを含む。本明細書で記載するように、プロセス情報には、温度情報、ｐＨ情報、グルコース濃度情報、酸素濃度情報、成分又は患者識別情報、光学密度情報、及び集められた任意の他のプロセス情報の少なくとも一つを含む、一つ以上の細胞成長パラメータが含まれ得る。実施形態では、生産情報もまたモニタリングされ得る。この情報のモニタリングは、細胞培養物成長プロトコルの進行に関する情報をまとめて提供し得る。プロセス情報及び／又は生産情報は、例えば、自動プロセス制御システムなどの制御システムを介してモニタリングされ得る。

操作１３０６において、プロセス１３００は、モニタリングに基づいて細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のプロセスパラメータを調節することを含む。プロセスパラメータは、プロセス情報によって測定された値の変化を引き起こすように調節され得る。プロセスパラメータ調節は、本明細書で論じる自動プロセス制御システムによって実施され得る。

操作１３０８において、プロセス１３００は、細胞培養物成長プロトコルを停止することと、前記停止が起こる細胞培養物成長プロトコル内の段階を記録することとを含む。細胞培養物成長プロトコルの停止は、自動細胞工学システム内での細胞成長停止手順を開始する自動プロセス制御システムによって実施され得る。そのような成長停止は好適には、新しい細胞成長培地の導入の停止、細胞栄養素の導入の停止を含むか、又はガス濃度及び／若しくは温度を調節して細胞成長を停止させることを含み得る。操作１３０８はさらに、成長が停止された細胞培養物成長プロトコル内の段階を記録することを含む。細胞培養物成長プロトコル内の段階を記録することによって、システムは細胞培養物成長プロトコルの再開を容易にし得る。いくつかの実施形態では、システムは、細胞培養物成長プロトコルの停止を容易にするプロトコル内のポイントまで細胞培養物成長プロトコルが継続することを可能にし得る。

細胞培養物成長プロトコルの停止は、様々な目標で実施され得る。例えば、患者治療計画とよりよく一致するように完全な細胞成長を遅らせることは、特に、治療計画が変更された可能性がある場合は望ましい場合がある。別の例では、プロセス情報及び生産情報のモニタリングによって、自動細胞工学システムの性能の欠陥又は異常が明らかになる可能性がある。したがって、細胞培養物成長プロトコルを停止させることで、再開前に、ある自動細胞工学システムから別の自動細胞工学システムへと細胞培養物を移すことが可能になる可能性がある。別の例では、細胞成長を停止させて、自動細胞工学システム内での潜在的な問題のトラブルシューティングを可能にすることができる。

操作１３１０において、プロセス１３００は、細胞培養物成長プロトコル内の記録された段階で細胞培養物成長を再開することを含む。操作１３１０は、自動細胞工学システムが、元の自動細胞工学システムであっても、又は新しい自動細胞工学システムであっても、成長が停止されたのと同じポイントで細胞培養物成長プロトコルを再開させることを可能にする。細胞培養物成長プロトコルの再開は、新しい細胞成長培地を提供すること、ガス濃度又は温度を変更して細胞培養物成長を再開することを含み得る。

図１４は、本発明の実施形態による容量利用サービスを示す。自動プロセス制御システム１０２及び／又は中央制御プロセスシステム１００２によって制御される自動細胞工学システム６００は、本明細書で記載するように、自動細胞工学システム６００の地理的な位置を、制御物及び患者の位置から分離する。異なるレベルの容量を有する自動細胞工学システムセンター又はインスタレーション１１１のネットワークは、都市又は州又は国中に広がり得る。細胞工学システ技術の利用を希望する病院又は治療センターは、稼働率システムにアクセスして、どの設備が余剰容量を有するかを判断し、それによって余剰の物理的容量の使用のために手配することができる。余剰の物理的容量を利用する治療センターは、中央制御プロセスシステム１００２の使用により、物理的コロケーション無しでプロセス制御又はモニタリングを保持し得る。

容量利用サービスは、中央制御プロセスシステム１００２上で、特に、容量マネジャー２０６０を介して動作する。図１４に示すように、中央制御プロセスシステム１００２は、複数の自動プロセス制御システム１０２Ａ、１０２Ｂ、１０２Ｃ、１０２Ｄに接続し得る。各自動プロセス制御システム１０２は、複数の自動細胞工学システム６００（例えば、自動細胞工学システムインスタレーション１１１）に接続され得る。自動プロセス制御システム１０２は、それが接続された各自動細胞工学システム６００の現在の利用状態を示す利用情報を記憶する。利用情報には、どの自動細胞工学システム６００が占有されているかについての情報、占有されている自動細胞工学システム６００で現在実行されている細胞培養物成長プロトコルについての情報、及び将来的に自動細胞工学システム６００を占有する可能性があるが、また処理が始まっていないプログラムされた生産指図についての情報が含まれる。容量マネジャー２０６０は、上述のように、利用情報を各自動プロセス制御システム１０２から受信して、システム全体の利用可能な容量を決定する。図１４は、完全利用（自動細胞工学システム６００Ａ）から部分的利用（自動細胞工学システム６００Ｂ、６００Ｃ、及び６００Ｄ）まで及ぶ、自動細胞工学システム６００における様々なレベルの利用を示す。

ユーザは、例えば、中央制御プロセスシステム１００２とのインターフェース用に構成されたクライアント１００４を介して、又は自動プロセス制御システム１０２とのインターフェース用に構成されたクライアント１０４を介して、容量マネジャー２０６０にアクセスし得る。ユーザは、所望の生産指図についての容量マネジャー２０６０の情報を提供し得、容量マネジャー２０６０は、その中に位置する一つ以上の自動細胞工学システムインスタレーションのうちでどの自動細胞工学システム設備が余剰容量を有するかを判定し得る。次に、ユーザは、一つ以上の生物学的サンプルを細胞培養物の生産のために選択された自動細胞工学システム設備へ送達するように手配できる。次に、ユーザは、細胞培養物成長をモニタリングするためにアクセスした中央制御プロセスシステム１００２又は自動プロセス制御システム１０２のいずれかを使用し得る。中央制御プロセスシステム１００２又は自動プロセス制御システム１０２を介して、ユーザは、細胞培養が生産されている自動細胞工学システム設備と関連するローカルデータ保持システム１９０にアクセスし得る。

図１５は、細胞培養物の自動生産のために構成された自動細胞工学システムのネットワーク内の余剰容量を利用するプロセス１５００を示すフローチャートである。プロセス１５００の態様は、一つ以上の物理的プロセッサによって実行された場合に、コンピュータシステムに当該方法を実施させるというコンピュータプログラム命令でプログラムされた一つ以上の物理的プロセッサを有するコンピュータシステムで実施され得る。プロセス１５００のさらなる態様は、本明細書で記載する自動細胞工学システム６００などの自動細胞工学システムによって実施され得る。一つ以上の物理的プロセッサは、以下では、単にプロセッサと呼ぶ。実施形態では、プロセス１５００は、一つ以上の自動細胞工学システム６００とあわせて本明細書で記載する自動プロセス制御システム１０２又は中央制御プロセスシステム１００２を介して実施される。当該方法の操作の各々に関するさらなる詳細は、上述のように、自動プロセス制御システム１０２及び中央制御プロセスシステム１００２の説明にしたがって理解され得る。以下で記載するプロセスステップの各々は、自動プロセス制御システム１０２を介してローカルに、及び／又は中央制御プロセスシステム１００２によって中枢的に実施され得る。ステップの任意の組み合わせは、自動プロセス制御システム１０２、自動細胞工学システム、及び／又は中央制御プロセスシステム１００２によって実施され得る。

操作１５０２において、プロセス１５００は、ネットワーク内の複数の自動プロセス制御ステーションから、自動細胞工学システムの余剰容量の測定値を受信することを含む。容量とは、細胞培養物を生産するために使用され得る設備内の自動細胞工学システム又は自動細胞工学システムインスタレーションにおいて利用可能なスペースを指す。実施形態では、能力の測定値も受信される。能力とは、自動細胞工学システムに関連する特定の設備において所与の細胞培養物成長プロトコルを実施する能力を指す。設備における能力は、利用可能な供給量及び利用可能な細胞培養物成長プロトコルによって限定され得る。余剰容量の測定値は、上述のように、現在の稼働率と予想される稼働率との組み合わせから誘導され得る。予想される稼働率は、現在実行している細胞培養物成長プロトコルと将来の生産指図とにしたがって決定され得る。余剰容量の測定値は、ローカル自動プロセス制御システムによって計算され、中央制御プロセスシステムに通信され得る。さらなる実施形態において、余剰容量の測定値は、中央制御プロセスシステムによって、自動プロセス制御システムから受信された自動細胞工学システムデータに基づいて計算され得る。余剰容量の測定値は、医師、臨床医、患者、病院責任者などを含む任意の適切なユーザに提供され得る。余剰容量の測定値は、例えば、モバイルデバイス（例えば、スマートフォン若しくはタブレット）を介して、又は集中型システム若しくは臨床管理サイト（例えば、病院サイト若しくは臨床ハブ）へ、又はその後本明細書で記載するユーザの一人以上によってアクセスされ得るデータベースへなどの様々な方法によってそのようなユーザへ提供され得る。

操作１５０４において、プロセス１５００は、細胞培養物に対する患者要件にしたがって容量要件を決定することを含む。容量要件は、例えば、生産指図にしたがって決定され得る。実施形態では、能力要件も決定される。患者の細胞培養要件に基づいて、システム（例えば、自動プロセス制御システム又は中央制御プロセスシステム）は、必要な細胞培養物を生産するための容量の必要性及び能力の必要性の一方又は両方を決定する。

操作１５０６において、プロセス１５００は、余剰容量の測定値にしたがって選択された自動細胞工学システムと容量要件をマッチングさせることを含む。実施形態では、能力要件もマッチング決定される。要件のマッチングは、どの自動細胞工学システム設備が、患者細胞培養物を生産するために必要なものにマッチングする利用可能な容量と能力とを有するかを判定することを含む。要件のマッチングは、必要な細胞培養物生産を実施するために、一つ以上の設備において一つ以上の自動細胞工学システムを選択することをさらに含み得る。これらのマッチング要件はまた、例えば、モバイルデバイス（例えば、スマートフォン若しくはタブレット）を介して、又は集中型システム若しくは臨床管理サイト（例えば、病院サイト若しくは臨床ハブ）へ、又はその後本明細書で記載するユーザの一人以上によってアクセスされ得るデータベースへ、などの様々な方法よって、ユーザ（例えば、病院、医者、診療所など）へ提供され得る。

操作１５０８において、プロセス１５００は、細胞培養物の生産のために選択された細胞工学システムへ生物学的サンプルを移すことを含む。生物学的サンプル移動は、決定された能力及び容量要件を満たす選択された設備への移動を含み得る。一つ以上の生物学的サンプルを細胞工学システムへ移動させてもよく、また細胞培養物成長プロトコルを開始して、必要な患者細胞培養物を生産してもよい。実施形態では、生物学的サンプルの移動を要求したユーザには、生物学的サンプルが移動された自動細胞工学システムに関連する自動プロセス制御システムへの認可されたアクセスが提供される。ユーザは、移動されたサンプルに関連する記録及び機能のみに対するアクセスが許可され得る。したがって、ユーザは、その内部で要求された細胞培養物が生産される自動細胞工学システムのプロセスパラメータをモニタリングし、必要に応じて変更し得る。

上述のように、本明細書に記載する実施形態と一致する自動細胞工学システムは、自動プロセス制御システム１０２、中央制御プロセスシステム１００２、クライアント１０４、及びクライアント１００４の組み合わせにより細胞培養物成長プロトコルへのインサイチュ変更を可能にする。許可ユーザは、細胞生産中に細胞培養物成長プロトコル又は自動細胞工学システムプロセスパラメータをアップデート、調節、又は他の方法で変更し得る。さらに、本明細書で提供するシステムは、細胞生産、すなわち、生産情報についての情報を提供するフィードバックを提供し得る。したがって、本明細書で記載するシステムは、ユーザ（例えば、医者又は他の治療専門家）と細胞成長プロセスとの間の相互作用のレベルを増加させる。したがって、患者要件の変更は、細胞成長を変更及び調節するために使用することができ、その一方で、細胞成長情報は、患者治療計画を変更及び調節するために使用することができ、これらの変更又は調節は、潜在的に品質保証オペレータによって再検討に付される。図１６及び図１７は、そのような相互作用のプロセス例を示す。

図１６は、自動細胞工学システムで実施される細胞成長培養物の自動生産のためのプロセス１６００を示すフローチャートである。プロセス１６００において、細胞成長パラメータは、患者のニーズ及び／又は医者の推奨を考慮して変更される。そのような変更は、患者の状態の変化及び／又は予後を考慮して実施され得る。例えば、患者が予期せず病気になった場合、当所の予想よりも早く治療を提供する必要があり得る。したがって、より速い細胞成長を促進するように細胞培養物成長プロトコルを変更する必要があり得る。

プロセス１６００の態様は、一つ以上の物理的プロセッサによって実行された場合に、コンピュータシステムに当該方法を実施させるというコンピュータプログラム命令でプログラムされた一つ以上の物理的プロセッサを有するコンピュータシステムで実施され得る。プロセス１６００のさらなる態様は、本明細書で記載する自動細胞工学システム６００などの自動細胞工学システムによって実施され得る。一つ以上の物理的プロセッサは、以下では、単にプロセッサと呼ぶ。実施形態では、プロセス１６００は、一つ以上の自動細胞工学システム６００とあわせて本明細書で記載する自動プロセス制御システム１０２又は中央制御プロセスシステム１００２を介して実施される。当該方法の操作の各々に関するさらなる詳細は、上述のように、自動プロセス制御システム１０２及び中央制御プロセスシステム１００２の説明にしたがって理解され得る。以下で記載するプロセスステップの各々は、自動プロセス制御システム１０２、自動細胞工学システムを介してローカルに、及び／又は中央制御プロセスシステム１００２によって中枢的に実施され得る。ステップの任意の組み合わせは、自動プロセス制御システム１０２、及び／又は中央制御プロセスシステム１００２によって実施され得る。

操作１６０２において、プロセス１６００は、自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを開始することを含む。細胞培養物成長プロトコルは、自動細胞工学システムで直接、又は自動プロセス制御システムなどの制御システム及び／若しくは中央制御プロセスシステムを介して開始され得る。細胞培養物成長プロトコルの開始は、本明細書で論じる方法及び技術にしたがって実施され得る。

操作１６０４において、プロセス１６００は、許可ユーザから、アップデートされた細胞培養物送達要件を受信することを含む。アップデートされた細胞培養物送達要件には、送達日に対するアップデート、必要とされる細胞の数に対するアップデート、及び／又は細胞の形質転換特性（例えば、細胞がどのような遺伝子を保有し得るか）、抗体発現特性などを含む特定の細胞特性に対するアップデートが含まれ得る。

操作１６０６において、プロセス１６００は、アップデートされた細胞培養物送達要件に基づいて細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のパラメータを調節することを含む。細胞培養物成長プロトコルのパラメータ、すなわち、プロセスパラメータは、要件をよりよく満たすようにアップデートされた細胞培養物送達要件に基づいて調節され得る。例えば、より多くの細胞又はより早い完了日が必要とされる場合、プロセスパラメータは、供給条件又は細胞培養特性、温度、ガス交換などの増加など、細胞の成長を加速するために調節され得る。

図１７は、自動細胞工学システムで実施される細胞成長培養物の自動生産のためのプロセス１７００を示すフローチャートである。プロセス１７００において、患者の相互作用、治療などは、自動細胞工学システムからアップデート及びレポートによってスケジュール又は他の方法で駆動され得る。細胞成長がスケジュール通りであるか否かにかかわらず継続するにつれて、細胞工学システムからの細胞準備のタイミングに関するレポートは、細胞成長が完了した時に、患者を治療のために準備するために患者の治療を調整するために、医者又は治療専門家によって治療され得る。

プロセス１７００の態様は、一つ以上の物理的プロセッサによって実行された場合に、コンピュータシステムに当該方法を実施させるというコンピュータプログラム命令でプログラムされた一つ以上の物理的プロセッサを有するコンピュータシステムで実施され得る。プロセス１７００のさらなる態様は、本明細書で記載する自動細胞工学システム６００などの自動細胞工学システムによって実施され得る。一つ以上の物理的プロセッサは、以下では、単にプロセッサと呼ぶ。実施形態では、プロセス１７００は、一つ以上の自動細胞工学システム６００とあわせて本明細書で記載する自動プロセス制御システム１０２、自動細胞工学システム、又は中央制御プロセスシステム１００２を介して実施される。当該方法の操作の各々に関するさらなる詳細は、上述のように、自動プロセス制御システム１０２及び中央制御プロセスシステム１００２の説明にしたがって理解され得る。以下で記載するプロセスステップの各々は、自動プロセス制御システム１０２、自動細胞工学システムを介してローカルに、及び／又は中央制御プロセスシステム１００２によって中枢的に実施され得る。ステップの任意の組み合わせは、自動プロセス制御システム１０２、及び／又は中央制御プロセスシステム１００２によって実施され得る。

操作１７２２において、プロセス１７００は、自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを開始することを含む。細胞培養物成長プロトコルは、自動細胞工学システムで直接、又は自動プロセス制御システムなどの制御システム及び／若しくは中央制御プロセスシステムを介して開始され得る。細胞培養物成長プロトコルの開始は、本明細書で論じる方法及び技術にしたがって実施され得る。

操作１７２４において、プロセス１７００は、細胞培養物成長のプロセス情報及び／又は生産情報をモニタリングすることを含む。本明細書で記載するように、プロセス情報には、温度情報、ｐＨ情報、グルコース濃度情報、酸素濃度情報、光学密度情報、成分又は患者識別情報、及び集められた任意の他のプロセス情報の少なくとも一つが含まれ得る。実施形態では、生産情報もまたモニタリングされ得る。この情報のモニタリングは、細胞培養物成長プロトコルの進行に関する情報をまとめて提供し得る。プロセス情報及び／又は生産情報は、例えば、自動プロセス制御システムなどの制御システムを介してモニタリングされ得る。

操作１７２６において、プロセス１７００は、モニタリングにしたがって、細胞培養物送達日を計画することを含む。細胞培養物送達日とは、患者への投与のためなど、要望通りの使用に適したポイントまで生産が進行した日時を指す。自動プロセス制御システム又は中央制御プロセスシステムは、細胞培養物送達のために、必要とされる数の細胞の生産が完了した時に、プロセス情報、生産情報、及び細胞培養物成長プロトコルの一つ以上に基づいて計画し得る。細胞培養物送達日の初期予測は、細胞培養物成長プロトコルに基づき得る。この予測は、プロセス情報に基づいて、例えば、プロセス変数が細胞培養物成長プロトコル仕様と、細胞培養物成長を加速又は減速するような方法で異なる場合、アップデートされ得る。この予測はまた、生産情報ン基づいて、例えば、細胞培養物成長が当初の予定よりも速いか又は遅い場合もアップデートされ得る。

操作１７２８において、プロセス１７００は、細胞培養物送達日よりも前に許可ユーザに通知することを含む。通知は、自動プロセス制御システム及び／又は中央制御プロセスシステムによって提供されるコンピューティング環境内で電子メール、テキストメッセージ、及び／又はメッセージングを介して提供され得る。通知は、予想される細胞培養物送達日の１日以上前に提供され得る。医師は、この情報を使用して、患者の治療スケジュールをスケジュール及び編成し得る。許可ユーザには、例えば、医師、患者、臨床医、管理職員、並びに細胞培養物生産及び患者治療に関与する任意の他の職員が含まれ得る。通知はまた、プロセスを監視し得る中央病院又は臨床ハブに提供することもできる。

いくつかの態様で、また記載したように、自動細胞工学システム６００は、バーコードリーダー、ＱＲコードリーダー、無線周波数ＩＤ質問器、又は他の成分同定センサなどの成分識別センサを含み得るユーザインターフェース１１３０を含み得る。いくつかの態様では、カセット６０２は、バーコードなどの第一識別成分を含み得、ユーザインターフェース１１３０は、第一識別成分を識別するように構成されたリーダーを含み得る。いくつかの態様では、自動細胞工学システム６００ユーザインターフェースは、カセット６０２とユーザインターフェース１１３０との間でハンドシェイク問い合わせを開始することができ、それによって、自動細胞工学システム６００は、利用したカセットが許可された成分であること、自動細胞工学システム６００で実行されるように選択されたプロトコルについて適切なカセットであること、又はさもなければ自動細胞工学システム６００と正しくペアリングされていることを検証できる。自動細胞工学システム６００とカセット６０２との間のハンドシェイク相互作用は、自動プロセス制御システム１０２及び／又は中央制御プロセスシステム１００２によってモニタリング、再検討、記録、及び他の方法でチェックされ得る。

いくつかの態様では、この手順は、連邦規則法典第２１巻第１１条などの適用法によって必要とされ得る適切な装置認証を可能にできる。さらに、例えば、同時に動作する複数の自動細胞工学システム６００を備えた設備において、自動細胞工学システム６００は、自動細胞工学システム６００上でローカルに、又は前述の情報経路を介してアクセスされるデータベースにおいてリモートで、成分及びプロトコル識別を記憶するように構成することができる。

本明細書に記載の方法及び用途に対する他の好適な修正及び適合が、実施形態のいずれかの範囲から逸脱することなく行うことができることは、関連技術の通常の技術を有するものには容易に明らかになるであろう。

ある特定の実施形態を本明細書で例示し記載してきたが、特許請求の範囲は、記載し、示した部品の特定の形態又は配置に限定されないことを理解されたい。本明細書では、例示的実施形態が開示され、特定の用語が用いられているが、それらは限定の目的ではなく、包括的かつ記述的な意味でのみ使用される。実施形態の修正及び変形は、前記教示に照らして可能である。したがって、実施形態は、具体的に記載されている以外の方法で実施され得ることを理解されたい。

さらに具体的な実施形態としては以下のものが挙げられる。

実施形態１は、細胞培養物を生産するように構成された自動細胞工学システムを制御する方法であって、自動プロセス制御システムによって、前記自動細胞工学システムとのネットワーク接続を確立し、前記ネットワーク接続を介して、前記自動細胞工学システムから、温度情報、ｐＨ情報、グルコース濃度情報、酸素濃度情報、成分又は患者識別情報、及び光学密度情報の一つ以上を含むプロセス情報を受信し、制御シグナルを提供して、前記自動細胞工学システムに、前記受信したプロセス情報に基づいて前記自動細胞工学の一つ以上のプロセスパラメータを調節させることを含む、方法である。

実施形態２は、複数のさらなるネットワーク接続を介して複数のさらなる制御シグナルを複数のさらなる細胞工学システムに提供することをさらに含む、実施形態１に記載の方法である。

実施形態３は、前記細胞培養物が遺伝子改変細胞培養物である、実施形態１又は２に記載の方法である。

実施形態４は、前記細胞培養物が遺伝子改変免疫細胞培養物である、実施形態１～３に記載の方法である。

実施形態５は、前記制御シグナルの提供がユーザの介入なしに実施される、実施形態１～４に記載の方法である。

実施形態６は、前記制御シグナルの提供がユーザ認可に基づいて実施される、実施形態１～５に記載の方法。

実施形態７は、経時的に記録された細胞生産情報を含む生産情報を受信することをさらに含み、ローカルデータベース中で、前記生産情報をソートすることをさらに含む、実施形態１～６に記載の方法である。

実施形態８は、前記自動プロセス制御システムを介して、カセットの前記導入に応答して前記自動細胞工学システムによって実施されるハンドシェイク問い合わせ手順をモニタリングすることをさらに含む、実施形態１～７に記載の方法である。

実施形態９は、前記制御シグナルが、前記自動細胞工学システムでのオペレータの対話を介して前記自動細胞工学システムにおいて生成される、実施形態１～８に記載の方法である。

実施形態１０は、中央制御システムを介して複数の自動プロセス制御システムを制御する方法であって、各々が細胞培養の生産のために構成された複数の自動細胞工学システムを制御するように構成された複数の自動プロセス制御システムに対応する複数のコンピュータシステムとのネットワーク接続を確立し、前記中央制御システムによって、前記複数のコンピュータシステムからの第一コンピュータシステムの制御情報履歴にアクセスし、そして前記第一コンピュータシステムに、細胞培養物成長プロトコルアップデート及び細胞工学ソフトウェアアップデートの少なくとも一つを提供することを含む、方法である。

実施形態１１は、前記細胞工学ソフトウェアアップデートを前記複数のコンピュータシステムに提供することをさらに含む、実施形態１０に記載の方法である。

実施形態１２は、前記制御情報履歴を分析し、前記制御情報履歴の前記分析に基づいて前記第一コンピュータシステムへのローカルユーザのアクセスを修正することをさらに含む、実施形態１０又は１１の方法である。

実施形態１３は、最優良事例又は倫理ガイドラインでローカルユーザコンプライアンスを決定するために制御情報履歴を分析することをさらに含む、実施形態１０～１２の方法である。

実施形態１４は、自動細胞工学システムによって実施される細胞培養物の自動生産の方法であって、前記自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを開始し、前記細胞培養物成長プロトコルのプロセス情報をモニタリングし、前記モニタリングに基づいて前記細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のパラメータを調節し、前記細胞培養物成長プロトコルを停止し、前記停止が起こった前記細胞培養物成長プロトコル内の段階を記録し、そして前記細胞培養物成長プロトコル内の前記段階で前記細胞培養物成長プロトコルを再開することを含む、方法である。

実施形態１５は、第一細胞工学システムから第二細胞工学システムへ、前記停止後かつ前記再開前に細胞培養物を移動させることをさらに含む、実施形態１３に記載の方法である。

実施形態１６は、細胞培養物の自動生産のために構成された自動細胞工学システムのネットワーク内の余剰容量を利用する方法であって、前記ネットワーク内の複数の自動プロセス制御システムから、前記自動細胞工学システムの余剰容量の測定値を受信し、細胞培養物に対する患者要件にしたがって容量要件を決定し、前記容量要件を、余剰容量の測定値にしたがって選択された自動細胞工学システムとマッチングさせ、そして細胞培養物の生産のために前記選択された細胞工学システムへ生物学的サンプルを移すことを含む、方法である。

実施形態１７は、自動細胞工学システムによって実施される細胞培養物の自動生産の方法であって、前記自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを開始し、許可ユーザから、アップデートされた細胞培養物送達要件を受信し、そして前記アップデートされた細胞培養物送達要件に基づいて前記細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のパラメータを調節することを含む、方法である。

実施形態１８は、自動細胞工学システムによって実施される細胞培養物の自動生産の方法であって、前記自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを開始し、前記細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のパラメータをモニタリングし、前記モニタリングにしたがって、細胞培養物送達日を予想し、そして前記細胞培養物送達日に先立って許可ユーザに警告することを含む、方法である。

本明細書で言及する全ての刊行物、特許及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に参照により本明細書中に組み込まれる。

Claims (18)

1. 細胞培養物を生産するように構成された自動細胞工学システムを制御する方法であって、
   自動プロセス制御システムによって、前記自動細胞工学システムとのネットワーク接続を確立すること、
   前記ネットワーク接続を介して、前記自動細胞工学システムから、温度情報、ｐＨ情報、グルコース濃度情報、酸素濃度情報、成分識別情報、及び光学密度情報の一つ以上を含むプロセス情報を受信すること、および、
   制御シグナルを提供して、前記自動細胞工学システムに、前記プロセス情報に基づいて前記自動細胞工学の一つ以上のプロセスパラメータを調節させること、
   を含む、方法。
2. 複数のさらなるネットワーク接続を介して複数のさらなる制御シグナルを複数のさらなる細胞工学システムに提供すること、
   をさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記細胞培養物が遺伝子改変細胞培養物である、請求項１に記載の方法。
4. 前記細胞培養物が遺伝子改変免疫細胞培養物である、請求項１に記載の方法。
5. 前記制御シグナルの提供がユーザの介入なしに実施される、請求項１に記載の方法。
6. 前記制御シグナルの提供がユーザ認可に基づいて実施される、請求項１に記載の方法。
7. 経時的に記録された細胞生産情報を含む生産情報を受信することをさらに含み、
   データベース中で、前記生産情報をソートすることをさらに含む、
   請求項１に記載の方法。
8. 前記自動プロセス制御システムを介して、カセットの導入に応答して自動細胞工学システムによって実施されるハンドシェイク問い合わせ手順をモニタリングすること、
   をさらに含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記制御シグナルが、前記自動細胞工学システムでのオペレータの対話を介して前記自動細胞工学システムにおいて生成される、請求項１に記載の方法。
10. 中央制御システムを介して複数の自動プロセス制御システムを制御する方法であって、
    各々が細胞培養物の生産のために構成された複数の自動細胞工学システムを制御するように構成された複数の自動プロセス制御システムに対応する複数のコンピュータシステムとのネットワーク接続を確立すること、
    前記中央制御システムによって、前記複数のコンピュータシステムから第一コンピュータシステムの制御情報履歴にアクセスすること、および、
    前記第一コンピュータシステムに、細胞培養物成長プロトコルアップデート及び細胞工学ソフトウェアアップデートの少なくとも一つを提供すること、
    を含む、方法。
11. 前記細胞工学ソフトウェアアップデートを前記複数のコンピュータシステムに提供すること、
    をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記制御情報履歴を分析すること、および、
    前記制御情報履歴の前記分析に基づいて前記第一コンピュータシステムへのローカルユーザのアクセスを修正すること、
    をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
13. 最優良事例又は倫理ガイドラインでローカルユーザコンプライアンスを決定するために前記制御情報履歴を分析すること、
    をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
14. 自動細胞工学システムによって実施される細胞培養物の自動生産の方法であって、
    前記自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを開始すること、
    前記細胞培養物成長プロトコルのプロセス情報をモニタリングすること、
    前記モニタリングに基づいて前記細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のパラメータを調節すること、
    細胞培養物成長プロトコルを停止し、前記停止が起こった前記プロトコル内の段階を記録すること、および、
    前記細胞培養物成長プロトコル内の前記段階で前記細胞培養物成長プロトコルを再開すること、
    を含む、方法。
15. 第一細胞工学システムから第二細胞工学システムへ、前記停止後でかつ前記再開前に細胞培養物を移動させること、
    をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
16. 細胞培養物の自動生産のために構成された自動細胞工学システムのネットワーク内の余剰容量を利用する方法であって、
    前記ネットワーク内の複数の自動プロセス制御システムから、前記自動細胞工学システムの余剰容量の測定値を受信すること、
    細胞培養に対する患者要件にしたがって容量要件を決定すること、
    前記容量要件を、余剰容量の測定値にしたがって選択された自動細胞工学システムとマッチングさせること、および、
    細胞培養物の生産のために前記選択された細胞工学システムへ生物学的サンプルを移すこと、
    を含む、方法。
17. 自動細胞工学システムによって実施される細胞培養物の自動生産の方法であって、
    前記自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを開始すること、
    許可ユーザから、アップデートされた細胞培養物送達要件を受信すること、および、
    前記アップデートされた細胞培養物送達要件に基づいて前記細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のパラメータを調節すること、
    を含む、方法。
18. 自動細胞工学システムによって実施される細胞培養物の自動生産の方法であって、
    前記自動細胞工学システム内で細胞培養物成長プロトコルを開始すること、
    前記細胞培養物成長プロトコルの一つ以上のパラメータをモニタリングすること、
    前記モニタリングにしたがって、細胞培養物送達日を予想すること、および、
    前記細胞培養物送達日に先立って許可ユーザに警告すること、
    を含む、方法。

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