JP2022538908A - 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲート及び関連方法 - Google Patents

抗組織因子抗体－薬物コンジュゲート及び関連方法 Download PDF

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Abstract

本明細書では、ヒト組織因子（ＴＦ）に対して特異的に結合する抗体、抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、及び当該抗体またはＡＤＣを含む組成物を提供する。本明細書では、当該抗体またはＡＤＣを作り出す方法、並びに使用する方法、例えば治療方法及び診断方法も提供する。TIFF2022538908000214.tif76151

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年７月３日に出願した米国仮特許出願第６２／８７０，６４４号の優先権と利益を主張するものであり、同出願の全内容を、参照により、本明細書で援用する。
血液凝固は、凝血を招く一連の複雑なプロセスと関係している。組織因子（ＴＦ）は、これらの凝固過程において重要な役割を果たしている。ＴＦは、セリンプロテアーゼ因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）の細胞表面受容体である。ＴＦ／ＦＶＩＩａ複合体は、不活性プロテアーゼ因子Ｘ（ＦＸ）から活性プロテアーゼ因子Ｘａ（ＦＸａ）への変換を触媒する。ＦＸａとその補因子ＦＶａは、プロトロンビナーゼ複合体を形成し、このものは、プロトロンビンからトロンビンを生成する。トロンビンは、可溶性フィブリノーゲンを、不溶性フィブリン鎖に変換するとともに、その他の数多くの凝固関連プロセスを触媒する。
ＴＦは、複数のタイプの固形腫瘍で過剰発現する。がんにおけるＴＦ／ＦＶＩＩａシグナル伝達は、血管新生、腫瘍の進行、及び転移を補助することができる。
本明細書では、抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート、及び関連方法を提供する。
本明細書では、抗体－薬物コンジュゲートを提供しており、当該抗体－薬物コンジュゲートは：
ａ．抗原結合タンパク質（Ａｂ）、すなわち、ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質であって、当該Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
ｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ当該ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来する、
当該抗原結合タンパク質；
並びに
ｂ．式ＩＶ：
Figure 2022538908000002
で表される１つ以上のリンカー－毒素部分を含む、
式中：
Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｌは、リンカーであり；
！は、当該Ａｂに対するＬの結合点を表しており、ここで、Ｌは、共有結合を介して当該Ａｂに結合し；
Ｒ１は、
Figure 2022538908000003
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
Ｒ２はフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022538908000004
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｘは、存在しない。
一部の実施形態では、式ＩＶのリンカー－毒素部分は、式Ｖ：
Figure 2022538908000005
で表される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022538908000006
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022538908000007
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022538908000008
である。
一部の実施形態では、Ｌは、開裂可能なリンカーである。
一部の実施形態では、Ｌは、ペプチド含有リンカーである。
一部の実施形態では、Ｌは、プロテアーゼにより開裂可能なリンカーである。
一部の実施形態では、Ｌは、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、１，６－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル ３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル ４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル ６－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、スルホ－ＳＭＰＢ、及びスクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）の１つから選択されるリンカーである。
一部の実施形態では、Ｌは、式：
Figure 2022538908000009
のポリ（エチレン）グリコール鎖を含み、
式中、ｇは、１～２０の整数である。
一部の実施形態では、ｇは３である。
本明細書では、式ＶＩ：
Figure 2022538908000010
の抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体を表しており；
ｎは、１以上の整数であり；
Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式ＶＩに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｌは、リンカーであり；
Ｒ１は、
Figure 2022538908000011
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式ＶＩに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
Ｒ２はフェニルであり；かつ
式中、当該Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
ｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ当該ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来する。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022538908000012
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｘが存在しない。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022538908000013
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022538908000014
である。
一部の実施形態では、Ｌは、開裂可能なリンカーである。
一部の実施形態では、Ｌは、ペプチド含有リンカーである。
一部の実施形態では、Ｌは、プロテアーゼにより開裂可能なリンカーである。
一部の実施形態では、Ｌは、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、１，６－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル ３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル ４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル ６－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、スルホ－ＳＭＰＢ、及びスクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）の１つから選択されるリンカーである。
一部の実施形態では、Ｌは、式：
Figure 2022538908000015
のポリ（エチレン）グリコール鎖を含み、
式中、ｇは、１～２０の整数である。
一部の実施形態では、ｇが３である。
一部の実施形態では、Ｌは、式ＶＩＩ：
Figure 2022538908000016
で表されるものであり、
式中：
Ｚは、ＴＦ抗体の標的基に結合する官能基を表しており；
Ｄは、式ＶＩに示したアミノ基に対する結合点を表しており；
Ｓｔｒは、ストレッチャーであり；
ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、ここで、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、プロテアーゼ開裂部位を形成し；
Ｘ１は、自壊性基であり；
ｓは、０及び１から選択される整数であり；
ｍは、１、２、３、及び４からなる群より選択される整数であり；
ｏは、０、１、及び２から選択される整数である。
一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される整数である。
一部の実施形態では、［Ｓｔｒ］ｓは、アルキレン、脂肪酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族二塩基酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族アミンをベースとしたストレッチャー、及び脂肪族ジアミンをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、［Ｓｔｒ］ｓは、ジグリコール酸をベースとしたストレッチャー、マロン酸をベースとしたストレッチャー、カプロン酸をベースとしたストレッチャー、及びカプロアミドをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、［Ｓｔｒ］ｓは、グリシンをベースとしたストレッチャー、ポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャー、及びモノメトキシポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000017
であり、
式中
ｈは、１～２０の整数であり、
ＣＣは、ＡＡ１に対する結合点を指し；かつ
ＤＤは、Ｚに対する結合点のことのことを指す。
一部の実施形態では、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000018
から選択され、
式中：
ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；
Ｒは、水素とＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；
記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～１０の整数であり；かつ
記載しているそれぞれのｑは、独立して、１～１０の整数である。
一部の実施形態では、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000019
から選択され、
式中：
ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；
記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～１０の整数であり；かつ
記載しているそれぞれのｑは、独立して、１～１０の整数である。
一部の実施形態では、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000020
から選択され、
式中：
ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；
記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～６の整数であり；かつ
ｑは、２～８の整数である。
一部の実施形態では、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択される。
一部の実施形態では、ｍは、１、２、及び３から選択される。
一部の実施形態では、ｍは１である。
一部の実施形態では、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、及びＴｒｐ－Ｃｉｔから選択されるジペプチドである。
一部の実施形態では、それぞれのＸ１は、独立して、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、ｐ－アミノベンジルエーテル（ＰＡＢＥ）、及びメチル化エチレンジアミン（ＭＥＤ）から選択される。
一部の実施形態では、ｓが１であり、かつ、ｈが３である。
一部の実施形態では、ｓが１である。
一部の実施形態では、ｏが０である。
本明細書では、式ＶＩＩＩ：
Figure 2022538908000021
のリンカー－毒素部分を含む抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中、＃＃は、ＴＦ抗体に対するリンカー－毒素部分の結合点を表しており、かつ当該リンカー－毒素部分は、共有結合を介してＴＦ抗体に結合している。
本明細書では、式ＩＸ：
Figure 2022538908000022
の抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、ここで、当該Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
ｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ当該ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来し、
ｎは、１以上の整数であり、かつ
スクシンイミジル基は、共有結合を介してＡｂに結合している。
一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ｎは、２、３、及び４からなる群より選択される。
本明細書では、式Ｘ：
Figure 2022538908000023
で表されるリンカーを含む抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
＃＃は、当該抗体に対する結合点であり、かつ、スクシンイミジル基は、共有結合を介して当該抗体に結合しており；
Ｙは、１つ以上のさらなるリンカー要素であるか、または存在せず；かつ
Ｄ１は、細胞傷害性作用物質に対する結合点であり、かつ
式中、当該Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
ｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ当該ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来する。
本明細書では、式ＸＩ：
Figure 2022538908000024
で表されるリンカーを含む抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
＃＃は、当該抗体に対する結合点であり、かつ、スクシンイミジル基は、共有結合を介して当該抗体に結合しており；
Ｙは、１つ以上のさらなるリンカー要素であるか、または存在せず；かつ
Ｄ１は、細胞傷害性作用物質に対する結合点であり、かつ
式中、当該Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
ｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ当該ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来する。
一部の実施形態では、当該細胞傷害性作用物質は、診断薬、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、または化学発光化合物からなる群より選択される。
一部の実施形態では、当該細胞傷害性作用物質は、改善した安全性プロファイルを有する細胞傷害性ペイロードである。
一部の実施形態では、当該Ａｂが：
ａ．配列番号８６８であるＶＨ配列、及び配列番号８６９であるＶＬ配列、
ｂ．配列番号１５１であるＶＨ配列、及び配列番号１５２であるＶＬ配列、
ｃ．配列番号１１３であるＶＨ配列、及び配列番号１１４であるＶＬ配列、
ｄ．配列番号１８９であるＶＨ配列、及び配列番号１９０であるＶＬ配列、
ｅ．配列番号８３６であるＶＨ配列、及び配列番号８３７であるＶＬ配列、または
ｆ．配列番号２６５であるＶＨ配列、及び配列番号２６６であるＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、当該Ａｂは、
ａ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤｘ［Ｖ／Ａ］ＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹｘ［Ｎ／Ｓ］ＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣｘ［Ｒ／Ｑ］ＡＳｘ［Ｑ／Ｅ］ＳＩｘ［Ｓ／Ｎ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡｘ［Ｓ／Ｙ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＬＥｘ［Ｓ／Ｙ］ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱｘ［Ｑ／Ｌ］ＦＱｘ［Ｓ／Ｋ］ＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ｂ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＩＮＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＮＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ｃ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ｄ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＡＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ｅ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＲＳＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＶＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＹＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＨＳＩＤＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＹＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、または
ｆ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣを含む。
本明細書では、式ＩＸ：
Figure 2022538908000025
の抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、当該Ａｂは、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み；かつ
ｎは、１以上の整数である。
一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ｎは、２、３、及び４からなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ａｂは、配列番号１５１であるＶＨ配列、及び配列番号１５２であるＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、Ａｂは、
Figure 2022538908000026
である完全重鎖配列、及び
Figure 2022538908000027
である軽鎖配列を含む。
本明細書では、式ＩＸ：
Figure 2022538908000028
の抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、当該Ａｂは、
重鎖配列
Figure 2022538908000029
及び軽鎖配列
Figure 2022538908000030
を含み、かつ
ｎは、１以上の整数である。
一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ｎは、２、３、及び４からなる群より選択される。
本明細書では、抗体（Ａｂ）と、以下の構造：
Figure 2022538908000031
の１つ以上のリンカー－毒素とを含む抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、当該Ａｂは、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み；
１つ以上の当該リンカー－毒素は、共有結合を介して当該Ａｂに結合しており；かつ
＃＃は、当該Ａｂに対する当該リンカー－毒素の結合点を表している。
本明細書では、本明細書で開示される抗体－薬物コンジュゲートを含む抗体－薬物コンジュゲート組成物を提供し、当該組成物は、多様な薬物－抗体比（ＤＡＲ）種を含む、当該組成物の平均ＤＡＲが２～４である。
本明細書では、抗体（Ａｂ）と、以下の構造：
Figure 2022538908000032
の１つ以上のリンカー－毒素とを含む抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、当該Ａｂは、重鎖配列：
Figure 2022538908000033
及び軽鎖配列：
Figure 2022538908000034
を含み、かつ
１つ以上の当該リンカー－毒素は、共有結合を介してＡｂに結合しており；かつ
＃＃は、Ａｂに対するリンカー－毒素の結合点を表している。
本明細書では、本明細書で開示される抗体－薬物コンジュゲートを含む抗体－薬物コンジュゲート組成物を提供し、当該組成物は、多様な薬物－抗体比（ＤＡＲ）種を含み、当該組成物の平均ＤＡＲは２～４である。
一部の実施形態では、Ａｂは多重特異性である。
一部の実施形態では、Ａｂは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、一本鎖抗体分子、二重可変ドメイン抗体、単一可変ドメイン抗体、線状抗体、またはＶドメイン抗体である。
一部の実施形態では、抗体は足場を含み、任意で当該足場はＦｃであり、任意でヒトＦｃである。
一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭから選択されるクラスの重鎖定常領域を含む。
一部の実施形態では、抗体は、クラスＩｇＧの重鎖定常領域を含み、当該重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択されるサブクラスに由来する。
一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。
一部の実施形態では、Ｆｃは１つ以上の修飾を含み、１つ以上の当該修飾は、１つ以上の修飾を持たないＦｃと比較して、半減期の延長、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）の増強、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）の増強、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の増強、またはエフェクター機能の低下をもたらす。
本明細書では、本明細書で開示される抗体－薬物コンジュゲートと、医薬として許容可能な担体とを含む、医薬組成物を提供する。
本明細書では、疾患または病態の治療または予防を必要とする対象における疾患または病態を治療または予防する方法を提供しており、当該方法は、有効量の本明細書で開示される抗体－薬物コンジュゲートまたは本明細書で開示される医薬組成物を当該対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、疾患または病態は、がんである。
一部の実施形態では、がんは、頭頸部癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、子宮頸癌、前立腺癌、膵臓癌、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ－）乳癌、プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ－）乳癌、ＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）トリプルネガティブ乳癌、神経膠芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、黒色腫、及び腎臓癌からなる群より選択される。
一部の実施形態では、疾患または病態は、血管新生を伴う。
一部の実施形態では、血管新生を伴う当該疾患または病態は、がんである。
一部の実施形態では、疾患または病態は、血管炎症を伴う。
一部の実施形態では、方法は、１つ以上のさらなる治療薬を対象に投与することをさらに含む。
一部の実施形態では、組成物は、１つ以上のさらなる治療薬をさらに含む。
一部の実施形態では、さらなる治療薬は、異なる医薬組成物に製剤化されている。
一部の実施形態では、組成物を投与する前に、さらなる治療薬を投与する。
一部の実施形態では、組成物を投与した後に、さらなる治療薬を投与する。
一部の実施形態では、さらなる治療薬を、組成物と同時に投与する。
一部の実施形態では、対象は、ヒト対象である。
本明細書では、抗体－薬物コンジュゲートを調製するための方法（process）を提供し、当該方法は：
（Ａ）ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基を、二官能性リンカーと反応させて、Ａｂ－リンカー中間体を形成させ、当該Ａｂ－リンカー中間体を、一般式Ｉ：
Figure 2022538908000035
の化合物の－ＮＨ２基と反応させて、抗体薬物コンジュゲートを提供する工程であって、
式中：
Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｒ１は、
Figure 2022538908000036
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ、Ｒ２はフェニルである、工程；あるいは
（Ｂ）一般式Ｉの化合物の－ＮＨ２基を、二官能性リンカーと反応させて、リンカー－毒素中間体を形成させ、当該リンカー－毒素中間体を、ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基と反応させて、抗体－薬物コンジュゲートを提供する工程
を含み、ここで、（Ａ）または（Ｂ）において、
（ａ）当該Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
ｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ当該ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来し；かつ
（ｂ）当該抗体－薬物コンジュゲートは、式ＩＶ：
Figure 2022538908000037
で表される１つ以上の部分を含み、
式中：
Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｌは、リンカーであり；
！は、当該Ａｂに対するＬの結合点を表しており、ここで、Ｌは、共有結合を介して当該Ａｂに結合し；
Ｒ１は、
Figure 2022538908000038
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
Ｒ２はフェニルである。
本明細書では、抗体－薬物コンジュゲートを調製するための方法を提供し、当該方法は：
（Ａ）ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）の求核基または求電子基を、２つ以上のリンカー要素を含む二官能性リンカーの第１のリンカー要素と反応させ、続いて、残りのリンカー要素を順次加えて、Ａｂ－リンカー中間体を形成させ、当該Ａｂ－リンカー中間体を、一般式Ｉ：
Figure 2022538908000039
の化合物の－ＮＨ２基と反応させて、抗体薬物コンジュゲートを提供する工程であって、
式中：
Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｒ１は、
Figure 2022538908000040
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ、Ｒ２はフェニルである、工程；あるいは
（Ｂ）一般式Ｉの化合物の－ＮＨ２基を、２つ以上のリンカー要素を含む二官能性リンカーの第１のリンカー要素と反応させ、続いて、残りのリンカー要素を順次加えて、リンカー－毒素中間体を形成させ、当該リンカー－毒素中間体を、ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基と反応させて、抗体－薬物コンジュゲートを提供する工程
を含み、ここで、（Ａ）または（Ｂ）において、
（ａ）当該Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
ｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、当該ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、当該ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ当該ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．当該ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来し；かつ
（ｂ）当該抗体－薬物コンジュゲートは、式ＩＶ：
Figure 2022538908000041
で表される１つ以上の部分を含む、
式中：
Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｌは、リンカーであり；
！は、当該Ａｂに対するＬの結合点を表しており、ここで、Ｌは、共有結合を介して当該Ａｂに結合し；
Ｒ１は、
Figure 2022538908000042
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
Ｒ２はフェニルである。
一部の実施形態では、当該Ａｂにおける求核基または求電子基は、チオールまたはアミンである。
一部の実施形態では、当該方法は、当該Ａｂを還元剤で処理して、当該Ａｂにおける１つ以上のジスルフィド結合を還元して、求核チオール基を提供することをさらに含む。
一部の実施形態では、Ｌは、
Figure 2022538908000043
で表され、
式中：
Ｚは、当該Ａｂの標的基に結合する官能基を表しており；
Ｄは、式Ｘに示したアミノ基に対する結合点を表しており；
Ｓｔｒは、ストレッチャーであり；
ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、ここで、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、プロテアーゼ開裂部位を形成し；
Ｘは、自壊性基であり；
ｓは、０及び１から選択される整数であり；
ｍは、１、２、３、及び４からなる群より選択される整数であり；かつ
ｏは、０、１、及び２から選択される整数である。
本明細書では、本明細書で開示される抗体－薬物コンジュゲートまたは本明細書で開示される医薬組成物と、使用説明書とを含む、キットを提供する。
本発明のこれらの特徴、態様、及び利点、ならびにその他の特徴、態様、及び利点は、以下の説明と、添付した図面で理解が深まる。
図１は、リンカー－毒素Ａと称する（本明細書ではＬＴ－Ａとも称する）リンカー－毒素の構造を示す。
図２Ａは、抗体に結合したリンカー－毒素Ａ（ＬＴ－Ａ）のリンカー－毒素部分の構造を示し、ここで、＃＃は、組織因子（ＴＦ）抗体に対する結合点を表している。 図２Ｂは、リンカー－毒素Ａ（ＬＴ－Ａ）のリンカー－毒素部分と、ＴＦ抗体とを含む、抗体－薬物コンジュゲートを示す。
図３Ａは、アイソタイプコントロールまたは２５Ａ３－ＬＴ－Ａと共に４時間のインキュベーションを行い、続いて、洗浄を行い、そして、６８時間の培養を行った後のＴＦ－ポジティブＡ４３１細胞におけるＣＴＧルミネセンスと、算出したＩＣ５０から認められた細胞生存能力を示す。図３Ｂは、アイソタイプコントロールまたは２５Ａ３－ＬＴ－Ａのいずれかと共に３日間のインキュベーションを行った後のＴＦ－ポジティブＡ４３１細胞におけるＣＴＧルミネセンスと、算出したＩＣ５０から認められた細胞生存能力を示す。
図４Ａは、免疫不全マウスで行ったＭＤＡ－ＭＢ２３１トリプルネガティブ乳癌細胞株異種移植研究の結果を示す。動物に、抗ＴＦ抗体薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、アイソタイプコントロールＬＴ－Ａ、またはビヒクルコントロールを、週１回、２週間、腹腔内（ｉ．ｐ．）で治療を行う、そして、体重と腫瘍の大きさは、隔週で評価した。図４Ｂは、免疫不全マウスで行ったＨＰＡＦ－ＩＩ膵臓癌細胞株異種移植研究の結果を示す。動物に、抗ＴＦ抗体薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、アイソタイプコントロールＬＴ－Ａ、またはビヒクルコントロールを、週１回、２週間、腹腔内（ｉ．ｐ．）で治療を行う、そして、体重と腫瘍の大きさは、隔週で評価した。
図５Ａ～Ｄは、単回投与、用量範囲試験の結果を示す。ＴＦ－ポジティブＨＰＡＦ－ＩＩ膵臓癌細胞異種移植片を有する免疫不全マウスを、腫瘍の大きさの平均が２００ｍｍ３（矢印）である時に、提示した用量の抗ＴＦ抗体薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、またはビヒクルコントロールを使用して、ｉ．ｐ．で、１度治療を行った。図５Ａは、それぞれの実験グループに関する平均腫瘍体積測定値±平均の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。 図５Ｂは、５ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療した個々のマウスの腫瘍体積測定値を示す。 図５Ｃは、７．５ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療した個々のマウスの腫瘍体積測定値を示す。 図５Ｄは、１０ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療した個々のマウスの腫瘍体積測定値を示す。
図６は、免疫不全マウスに関するＨＰＡＦ－ＩＩ膵臓癌細胞株異種移植研究で得た平均濃度－時間プロファイルを示す。動物に対して、２．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのいずれかの抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａを、１度、腹腔内で治療を行い、そして、インタクトな分子を検出するＰＫアッセイを使用して、２５Ａ３－ＬＴ－Ａの濃度を測定した。
図７Ａ～Ｄは、後期介入研究の結果を示しており、そこでは、ＴＦ－ポジティブＨＰＡＦ－ＩＩ膵臓癌細胞異種移植片を、腫瘍の大きさの平均が５００ｍｍ３である時に、７．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの抗ＴＦ抗体薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、またはビヒクルコントロール（ＰＢＳ）を使用して、ｉ．ｐ．で、１度治療を行った。図７Ａは、それぞれの実験グループに関する平均腫瘍体積測定値±ＳＥＭを示す。 図７Ｂは、ビヒクルコントロール（ＰＢＳ）で治療した個々のマウスの腫瘍体積測定値を示す。 図７Ｃは、７．５ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療した個々のマウスの腫瘍体積測定値を示す。 図７Ｄは、１０ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療した個々のマウスの腫瘍体積測定値を示す。
図８Ａ～Ｅは、患者由来の異種移植片を有する免疫不全マウスの結果を示しており、これらのマウスは、腫瘍の大きさの平均が２００ｍｍ３である時に、１０ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、またはビヒクルコントロール（ＰＢＳ）を使用して、ｉ．ｐ．で、１度治療を行った。腫瘍の大きさの評価は、隔週で行った。プロットは、平均腫瘍体積±ＳＥＭを示す。図８Ａは、ＣＴＧ－０３５３マウスの腫瘍体積測定値を示す。治療前に、胃腫瘍フラグメントを、これらのマウスに移植した。 図８Ｂは、ＣＴＧ－０７０７マウスの腫瘍体積測定値を示す。治療前に、胃腫瘍フラグメントを、これらのマウスに移植した。 図８Ｃは、ＣＴＧ－０７８６マウスの腫瘍体積測定値を示す。治療前に、頭頸部癌腫瘍フラグメントを、これらのマウスに移植した。 図８Ｄは、ＣＴＧ－１０７６マウスの腫瘍体積測定値を示す。治療前に、膀胱腫瘍フラグメントを、これらのマウスに移植した。 図８Ｅは、ＣＴＧ－１１３０マウスの腫瘍体積測定値を示す。治療前に、頭頸部癌腫瘍フラグメントを、これらのマウスに移植した。
図９Ａ～Ｅは、免疫不全マウスから回収した患者由来の異種移植腫瘍試料の免疫染色を示す。生検標本を薄片にする、そして、染色してＴＦを発現させた。図９Ａは、胃腫瘍フラグメントを移植したＣＴＧ－０３５３マウスの代表的な免疫染色を示す。 図９Ｂは、胃腫瘍フラグメントを移植したＣＴＧ－０７０７マウスの代表的な免疫染色を示す。 図９Ｃは、頭頸部癌腫瘍フラグメントを移植したＣＴＧ－０７８６マウスの代表的な免疫染色を示す。 図９Ｄは、膀胱腫瘍フラグメントを移植したＣＴＧ－１０７６マウスの代表的な免疫染色を示す。 図９Ｅは、頭頸部癌腫瘍フラグメントを移植したＣＴＧ－１１３０マウスの代表的な免疫染色を示す。
図１０Ａ～Ｅは、免疫不全マウスから回収した患者由来の異種移植腫瘍試料の結果を示す。プロットは、平均腫瘍体積±ＳＥＭを示す。図１０Ａは、ＨＮ２５７４マウスの腫瘍体積測定値を示す。治療前に、頭頸部癌腫瘍フラグメントを、これらのマウスに移植した。 図１０Ｂは、ＥＳ０１４７マウスの腫瘍体積測定値を示す。治療前に、食道腫瘍フラグメントを、これらのマウスに移植した。 図１０Ｃは、ＥＳ０２１４マウスの腫瘍体積測定値を示す。治療前に、食道腫瘍フラグメントを、これらのマウスに移植した。 図１０Ｄは、ＰＡ１３３２マウスの腫瘍体積測定値を示す。治療前に、膵臓腫瘍フラグメントを、これらのマウスに移植した。 図１０Ｅは、ＰＡ６２６２マウスの腫瘍体積測定値を示す。治療前に、膵臓腫瘍フラグメントを、これらのマウスに移植した。
図１１Ａ～Ｅは、免疫不全マウスから回収した患者由来の異種移植腫瘍試料の免疫染色を示す。生検標本を薄片にする、そして、染色してＴＦを発現させた。図１１Ａは、頭頸部癌腫瘍フラグメントを移植したＨＮ２５７４マウスの代表的な免疫染色を示す。 図１１Ｂは、食道腫瘍フラグメントを移植したＥＳ０１４７マウスの代表的な免疫染色を示す。 図１１Ｃは、食道腫瘍フラグメントを移植したＥＳ０２１４マウスの代表的な免疫染色を示す。 図１１Ｄは、膵臓腫瘍フラグメントを移植したＰＡ１３３２マウスの代表的な免疫染色を示す。 図１１Ｅは、膵臓腫瘍フラグメントを移植したＰＡ６２６２マウスの代表的な免疫染色を示す。
図１２は、そこに示した、３名の卵巣癌腫瘍または子宮頸癌腫瘍患者由来異種移植片のＴＦ免疫染色、及びＨスコアを示す。
図１３Ａは、免疫不全マウスに関するＴＦ－ポジティブ胃患者由来異種移植研究の結果を示す。動物に、２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、またはアイソタイプコントロールＬＴ－Ａを、１度、ｉ．ｐ．で治療を行う、そして、体重と腫瘍の大きさは、隔週で評価した。図１３Ｂは、免疫不全マウスに関するＴＦ－ポジティブ肺患者由来異種移植研究の結果を示す。動物に、２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、またはアイソタイプコントロールＬＴ－Ａを、１度、ｉ．ｐ．で治療を行う、そして、体重と腫瘍の大きさは、隔週で評価した。
図１４Ａは、研究の１、２２、及び３６日目に、提示した用量の２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、または２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療したカニクイザル（「ｃｙｎｏ」）のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の平均レベルを示す。図１４Ｂは、研究の１、２２、及び３６日目に、提示した用量の２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、または２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療したカニクイザルのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の平均レベルを示す。
図１５Ａは、研究の１、２２、及び３６日目に、提示した用量の２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療したカニクイザルの好中球の平均数を示す。図１５Ｂは、研究の１、２２、及び３６日目に、提示した用量の２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療したカニクイザルの好中球の平均数を示す。従前の平均は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒのサルのコロニーから得たベースライン値に由来している（サルのｎ＞５００）。
図１６Ａ～Ｃは、提示した治療グループにおいて、そこに示した用量の２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療した個々のカニクイザルの好中球の計数を示す。従前の平均は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒのサルのコロニーから得たベースライン値に由来している（サルのｎ＞５００）。図１６Ａは、１．５ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療したサルで認められた好中球の計数を示す。 図１６Ｂは、３ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療したサルで認められた好中球の計数を示す。 図１６Ｃは、６ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療したサルで認められた好中球の計数を示す。
図１７Ａ～Ｄは、提示した治療グループにおいて、そこに示した用量の２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療した個々のカニクイザルの好中球の計数を示す。従前の平均は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒのサルのコロニーから得たベースライン値に由来している（サルのｎ＞５００）。図１７Ａは、３ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療したサルで認められた好中球の計数を示す。 図１７Ｂは、６ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療したサルで認められた好中球の計数を示す。 図１７Ｃは、１２ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療したサルで認められた好中球の計数を示す。 図１７Ｄは、１８ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療したサルで認められた好中球の計数を示す。 図１８は、研究の１、２２、及び３６日目に、提示した用量の２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、または２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療したカニクイザルで認められた単球の計数を示す。
詳細な説明
１．定義
定義しない限り、本明細書で使用するすべての専門用語、表記、及びその他の科学用語は、当業者が一般的に理解する意味を有することを意図する。一部の事例では、一般的に理解されている意味を有する用語は、明確にするため、及び／または容易に参照できるように、本明細書で定義をしており、そして、そのような定義を本明細書に含めることは、必ずしも、当該技術分野で一般的に理解されている意味との実質的な差異を示すものである、と解釈すべきではない。本明細書に記載されている、または本明細書で参照した技術及び手順は、一般的に周知の事項であり、また、当業者は、従来の手法、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ４ｔｈ ｅｄ．（２０１２）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹに記載されており一般的に使用されている分子クローニング手法などを日常的に使用している。必要に応じて、市販のキット及び試薬の使用を含む手順は、特記しない限り、一般的には、製造業者が指示したプロトコル、及び条件に従って実施する。
本明細書で使用する用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈において明確に断りをしていない限りは、複数の参照対象を含む。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」などは、指示がない限り、制限を設けずに取り込む意思を伝達することを意図している。
本明細書で使用する用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」も、指示がない限り、列挙した構成要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」、及び列挙した構成要素「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」実施形態を具体的に含む。
用語「約」は、提示した数値、ならびに当該数値の前後の範囲を示す、かつ含む。特定の実施形態では、用語「約」は、指定した数値±１０％、±５％、または±１％のことを示す。特定の実施形態では、適用可能であれば、用語「約」は、指定した数値±その数値の１標準偏差のことを示す。
用語「組織因子」、「ＴＦ」、「血小板組織因子」、「第ＩＩＩ因子」、「トロンボプラスチン」、及び「ＣＤ１４２」は、本明細書で互換可能に使用しており、ＴＦ、またはＴＦのあらゆるバリアント（例えば、スプライスバリアント、及びアレルバリアント）、アイソフォーム、及び種のホモログのことを指しており、それらは、細胞が天然に発現する、またはＴＦ遺伝子を形質移入した細胞が発現する。一部の態様では、ＴＦタンパク質は、霊長類（例えば、サルまたはヒト）、齧歯類（例えば、マウスまたはラット）、イヌ、ラクダ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、またはヒツジにおいて天然に発現するＴＦタンパク質である。一部の態様では、ＴＦタンパク質は、ヒトＴＦ（ｈＴＦ、配列番号８０９）である。一部の態様では、ＴＦタンパク質は、カニクイザルＴＦ（ｃＴＦ、配列番号８１３）である。一部の態様では、ＴＦタンパク質は、マウスＴＦ（ｍＴＦ、配列番号８１７）である。一部の態様では、ＴＦタンパク質は、ブタＴＦ（ｐＴＦ、配列番号８２４）である。ＴＦは、セリンプロテアーゼ第ＶＩＩａ因子の細胞表面受容体である。それは、血管を取り囲むある特定の細胞が構成的に発現する、及び一部の疾患状況で構成的に発現することがよくある。
用語「抗体薬物コンジュゲート」または「ＡＤＣ」は、任意で、１つ以上のリンカーを介して１つ以上の細胞傷害性作用物質にコンジュゲートした抗体を含む、コンジュゲートのことのことを指す。用語「抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート」または「抗ＴＦ ＡＤＣ」は、任意で、１つ以上のリンカーを介して１つ以上の細胞傷害性作用物質にコンジュゲートした抗ＴＦ抗体を含む、コンジュゲートのことを指す。
本明細書で使用する用語「ＴＦ抗体」、「抗ＴＦ抗体」は、同義語である。
本明細書で使用する用語「細胞傷害性作用物質」は、細胞機能を阻害する、または阻止する、及び／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質のことを指す。細胞傷害性作用物質は、血管新生阻害剤、アポトーシス促進剤、有糸分裂阻害剤、キナーゼ阻害剤、アルキル化剤、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、ケモカイン、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、代謝拮抗物質、抗生物質、アルカロイド、または放射性同位体とすることができる。代表的な細胞傷害性作用物質として、カリケアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、イリノテカン、ＳＮ－３８、カルボプラチン、カンプトテカン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ドセタキセル、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、イダルビシン、トポテカン、ビンカアルカロイド、マイタンシノイド、マイタンシノイド類似体、ピロロベンゾジアゼピン、タキソイド、デュオカルマイシン、ドラスタチン、アウリスタチン、及びそれらの誘導体がある。
「リンカー」は、１つの組成物を、別の組成物に結合する、例えば、抗体を作用物質に結合する分子のことを指す。本明細書に記載されているリンカーは、抗体を細胞傷害性作用物質に対してコンジュゲートすることができる。代表的なリンカーとして、不安定リンカー、酸不安定リンカー、光不安定リンカー、荷電リンカー、ジスルフィド含有リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、□－グルクロニド－リンカー、ジメチルリンカー、チオ－エーテルリンカー、及び親水性リンカーがある。リンカーを、開裂可能または開裂不可能なものとすることができる。
用語「免疫グロブリン」は、一般的に、１対の軽（Ｌ）鎖と、１対の重（Ｈ）鎖との２対のポリペプチド鎖を含む、構造的に関連するタンパク質のクラスのことを指す。「インタクトな免疫グロブリン」では、これらの鎖の４つすべてが、ジスルフィド結合で互いに結合している。免疫グロブリンの構造は、特徴決定が非常に進んでいる。例えば、Ｐａｕｌ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７ｔｈ ｅｄ．，Ｃｈ．５（２０１３）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡを参照されたい。簡潔に説明すると、それぞれの重鎖は、一般的に、重鎖可変領域（ＶＨ）と、重鎖定常領域（ＣＨ）を含む。重鎖定常領域は、一般的に、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３と略称する３つのドメインを含む。それぞれの軽鎖は、一般的に、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、軽鎖定常領域とを含む。軽鎖定常領域は、一般的に、ＣＬと略称する１つのドメインを含む。
用語「抗体」は、本明細書では最も広義に使用しており、抗原またはエピトープに対して特異的に結合する１つ以上の抗原結合ドメインを含む、ある特定の種類の免疫グロブリン分子を含む。抗体として、具体的には、インタクトな抗体（例えば、インタクトな免疫グロブリン）、抗体フラグメント、及び多重特異性抗体がある。
用語「代替的足場（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｃａｆｆｏｌｄ）」は、１つ以上の領域が、抗原またはエピトープに対して特異的に結合する１つ以上の抗原結合ドメインを生成するように多様化し得る分子のことを指す。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、抗体の特異性及び親和性と類似した特異性及び親和性をもってして抗原またはエピトープに結合する。代表的な代替的足場として、フィブロネクチン（例えば、Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（商標））、β－サンドイッチ（例えば、ｉＭａｂ）、リポカリン（例えば、Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標））、ＥＥＴＩ－ＩＩ／ＡＧＲＰ、ＢＰＴＩ／ＬＡＣＩ－Ｄ１／ＩＴＩ－Ｄ２（例えば、Ｋｕｎｉｔｚドメイン）、チオレドキシンペプチドアプタマー、プロテインＡ（例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標））、アンキリンリピート（例えば、ＤＡＲＰｉｎ）、ガンマ－Ｂ－クリスタリン／ユビキチン（例えば、Ａｆｆｉｌｉｎｓ）、ＣＴＬＤ３（例えば、テトラネクチン）、Ｆｙｎｏｍｅｒｓ、及び（ＬＤＬＲ－Ａモジュール）（例えば、Ａｖｉｍｅｒｓ）に由来するものがある。代替的足場に関するさらなる情報は、Ｂｉｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２００５ ２３：１２５７－１２６８、Ｓｋｅｒｒａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２００７ １８：２９５－３０４、及びＳｉｌａｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，２８９：１４３９２－１４３９８で提供されており、これらのそれぞれを、参照により、それらの全内容を援用する。
用語「抗原結合ドメイン」は、抗原またはエピトープに対して特異的に結合することができる抗体の部分を意味する。抗原結合ドメインの一例は、抗体のＶＨ－ＶＬ二量体が形成する抗原結合ドメインである。抗原結合ドメインの別の例は、Ａｄｎｅｃｔｉｎの第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからの特定のループを多様化して形成する抗原結合ドメインである。抗原結合ドメインは、抗体及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、例えば、抗体またはｓｃＦｖ等の抗体フラグメントに由来するＣＡＲなど、様々な状況で認めることができる。
用語「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」は、本明細書では互換可能に使用しており、天然に存在する抗体構造と実質的に類似した構造を有しており、かつＦｃ領域を含む重鎖を有する抗体のことを指す。例えば、ＩｇＧ分子を指すために使用する場合、「完全長抗体」は、２本の重鎖と、２本の軽鎖とを含む抗体である。
用語「Ｆｃ領域」は、天然に存在する抗体において、Ｆｃ受容体、及び補体系のある特定のタンパク質と相互作用する、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を意味する。様々な免疫グロブリンのＦｃ領域、及びそこに含まれるグリコシル化部位の構造は、当該技術分野で公知である。参照により、その全内容を援用する、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ａｎｄ Ｃａｖａｃｉｎｉ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１２５：Ｓ４１－５２を参照されたい。Ｆｃ領域は、天然に存在するＦｃ領域、または当該技術分野もしくは本開示のその他の箇所に記載したように修飾したＦｃ領域とし得る。
ＶＨ及びＶＬ領域は、保存の効いた領域が散在する、超可変性の領域（「超可変領域（ＨＶＲ）；」、別名「相補性決定領域」（ＣＤＲ））にさらに細分し得る。この保存の効いた領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する。それぞれのＶＨ及びＶＬは、一般的に、以下の順序（Ｎ末端からＣ末端に向かって）：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４で配置した、３つのＣＤＲと、４つのＦＲを含む。ＣＤＲは、抗原結合に関与しており、そして、抗体の抗原特異性と、結合親和性に影響を及ぼす。参照により、その全内容を援用する、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ ５ｔｈ ｅｄ．（１９９１）Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤを参照されたい。
「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、免疫グロブリン（Ｉｇまたは抗体）ＶＨ βシートフレームワークの非フレームワーク領域内にある３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２、またはＨ３）の内の１つ、または抗体ＶＬ βシートフレームワークの非フレームワーク領域内にある３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３）の内の１つのことを指す。ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。ＣＤＲは、当該技術分野でよく認識されており、例えば、Ｋａｂａｔにより、抗体可変（Ｖ）ドメイン内で最大の超可変性を有する領域として定義されている。Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９７７，２５２：６６０９－６６１６及びＫａｂａｔ，Ａｄｖ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ，１９７８，３２：１－７５を参照されたい、これらのそれぞれを、参照により、それらの全内容を援用する。また、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａによって、保存したβシートフレームワークの一部ではなく、つまり、様々な立体構造に適合可能な残基として構造的に定義している。参照により、その全内容を援用する、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９８７，１９６：９０１－９１７を参照されたい。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ命名法は両方とも、当該技術分野で周知である。ＡｂＭ、Ｃｏｎｔａｃｔ、及びＩＭＧＴもまたＣＤＲを定義した。古典的な抗体可変ドメインにおけるＣＤＲの位置を、多数の構造を比較して決定している。Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００，２０：２６７－２７９、及びＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９９７，２７３：９２７－４８を参照されたい、これらのそれぞれを、参照により、それらの全内容を援用する。超可変領域内の残基の数は、抗体ごとに様々であるので、古典的な位置に相対的なさらなる残基は、古典的な可変ドメインの付番法スキーム（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，前掲）での残基番号に隣接して、ａ、ｂ、ｃなどと慣習的に番号を付与する。そのような術語は、当業者に周知である。
幾つかの超可変領域の境界付けが使用されており、そして、本明細書に記載している。ＫａｂａｔのＣＤＲは、配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用されている。参照により、その全内容を援用する、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＤＩＡＮＥ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ：２７１９を参照されたい。Ｃｈｏｔｈｉａは、見方を変えて、構造的ループの箇所に着眼している（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、前掲）。ＡｂＭの超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の折衷案を表しており、そして、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで使用をする。Ｃｏｎｔａｃｔの超可変領域は、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づいている。これらの超可変領域のそれぞれの残基を、表１に記載している。
最近になって、普遍的な付番システムであるＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（商標）が開発されて、広く使われている。参照により、その全内容を援用する、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００３，２７：５５－７７を参照されたい。ＩＭＧＴは、ヒト及びその他の脊椎動物の免疫グロブリン（ＩＧ）、Ｔ細胞受容体（ＴＲ）、及び主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）に特化している統合した情報システムである。ＩＭＧＴ ＣＤＲは、アミノ酸配列と、軽鎖または重鎖内の箇所の両方の点から参照する。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のＣＤＲの「箇所」は、種の間で保存されており、またループと称する構造に存在するため、構造的特徴に従って可変ドメイン配列をアライメントする付番システムを用いることで、ＣＤＲ及びフレームワーク残基が容易に特定される。Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、及びＩＭＧＴ付番法の間の対応関係も、当該技術分野で周知である（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，前掲）。本明細書に示す代表的なシステムは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ定義を組み合わせたものである。
（表１）
Figure 2022538908000044
あらゆる脊椎動物種由来の軽鎖は、その定常ドメインの配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と称する２つの種類の内の一方に割り当てることができる。
あらゆる脊椎動物種由来の重鎖は、５つの異なるクラス（またはアイソタイプ）：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの内の１つに割り当てることができる。これらのクラスは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμとも表記する。ＩｇＧ及びＩｇＡクラスは、配列及び機能の差異に基づいて、サブクラスへとさらに分割する。ヒトは、次のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。
用語「定常領域」または「定常ドメイン」は、抗体が抗原に結合することには直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの様々なエフェクター機能を示す、軽鎖及び重鎖のカルボキシ末端部分のことを指す。これらの用語は、免疫グロブリン分子の部分のことを指しており、この部分は、免疫グロブリンの他方の部分、すなわち、抗原結合部位を含む可変ドメインと比べて、保存の効いたアミノ酸配列を有している。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメインと、軽鎖のＣＬドメインとを含む。
「ＥＵ付番法スキーム」は、一般的に、抗体の重鎖定常領域の残基を指す際に使用する（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，前掲で報告した通り）。特記しない限り、ＥＵ付番法スキームは、本明細書に記載する抗体の重鎖定常領域における残基を指すために使用する。
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の抗原結合領域または可変領域などのインタクトな抗体の一部分を含む。抗体フラグメントとして、例えば、Ｆｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、ｓｃＦｖ（ｓＦｖ）フラグメント、及びｓｃＦｖ－Ｆｃフラグメントがある。
「Ｆｖ」フラグメントは、１つの重鎖可変ドメインと、１つの軽鎖可変ドメインとが非共有結合的に結合した二量体を含む。
「Ｆａｂ」フラグメントは、重鎖及び軽鎖可変ドメインに加えて、軽鎖及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）の定常ドメインを含む。Ｆａｂフラグメントは、例えば、組換え法、または、完全長抗体のパパイン消化で生成し得る。
「Ｆ（ａｂ’）２」フラグメントは、ヒンジ領域近傍のジスルフィド結合で接合した２つのＦａｂ’フラグメントを含む。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、例えば、組換え法、またはインタクトな抗体のペプシン消化で生成し得る。Ｆ（ａｂ’）フラグメントは、例えば、β－メルカプトエタノールで処置して解離することができる。
「１本鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、単一のポリペプチド鎖にＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む。ＶＨ及びＶＬは、一般的に、ペプチドリンカーで結合する。Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ Ａ．（１９９４）を参照されたい。あらゆる好適なリンカーを使用し得る。一部の実施形態では、リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号８２３）である。一部の実施形態では、ｎ＝１、２、３、４、５、または６である。参照により、その全内容を援用する、Ｉｎ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｍ．＆ Ｍｏｏｒｅ Ｇ．Ｐ．（Ｅｄｓ．），Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｖｏｌ．１１３（ｐｐ．２６９－３１５）．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ ＹｏｒｋでのＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ．に由来する抗体を参照されたい。
「ｓｃＦｖ－Ｆｃ」フラグメントは、Ｆｃドメインに結合させたｓｃＦｖを含む。例えば、Ｆｃドメインは、ｓｃＦｖのＣ末端に結合し得る。Ｆｃドメインは、ｓｃＦｖにおける可変ドメインの向き（すなわち、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＨ）に応じて、ＶＨまたはＶＬに続き得る。当該技術分野で公知である、または本明細書に記載されているあらゆる好適なＦｃドメインを使用し得る。
用語「単一ドメイン抗体」は、抗体の一方の可変ドメインが、他方の可変ドメインが存在していなくとも、抗原に対して特異的に結合する分子のことを指す。単一ドメイン抗体、及びそのフラグメントについては、Ａｒａｂｉ Ｇｈａｈｒｏｕｄｉ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，４１４：５２１－５２６及びＭｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２００１，２６：２３０－２４５に記載されており、これらのそれぞれを、参照により、その全内容を援用する。単一ドメイン抗体は、ｓｄＡｂ、またはナノボディとしても知られている。
「多重特異性抗体」は、２つ以上の異なるエピトープに共同して特異的に結合する２つ以上の異なる抗原結合ドメインを含む抗体である。これらの２つ以上の異なるエピトープは、同じ抗原上（例えば、細胞が発現する単一のＴＦ分子）、または異なる抗原上（例えば、ＴＦ分子及び非ＴＦ分子）のエピトープとし得る。一部の態様では、多重特異性抗体は、２つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「二重特異性抗体」）。一部の態様では、多重特異性抗体は、３つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「三重特異性抗体」）。一部の態様では、多重特異性抗体は、４つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「四重特異性抗体」）。一部の態様では、多重特異性抗体は、５つの異なるエピトープに結合する（すなわち、「五重特異性抗体」）。一部の態様では、多重特異性抗体は、６つ、７つ、８つ、またはそれを超える数の異なるエピトープに結合する。それぞれの結合特異性は、あらゆる好適な結合価で存在し得る。多重特異性抗体の例は、本開示のその他の箇所で提供している。
「単一特異性抗体」は、単一のエピトープに対して特異的に結合する１つ以上の結合部位を含む抗体である。単一特異性抗体の例は、二価（すなわち、２つの抗原結合ドメインを有する）でありながら、２つの抗原結合ドメインのそれぞれで同じエピトープを認識する、天然に存在するＩｇＧ分子である。結合特異性は、あらゆる好適な結合価で存在し得る。
用語「モノクローナル抗体」は、実質的に同種の抗体の集団に由来する抗体のことを指す。実質的に同種の抗体の集団は、モノクローナル抗体の生産過程で正常に発生し得るバリアントを除いて、実質的に類似しており、同じエピトープに結合する抗体を含む。そのようなバリアントは、一般的に、少量でしか存在しない。モノクローナル抗体は、一般的に、複数の抗体から単一の抗体を選択することを含むプロセスで得られる。例えば、選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、酵母クローン、細菌クローン、または、その他の組換えＤＮＡクローンのプールなど、複数のクローンからの固有のクローンの選択とすることができる。選択した抗体は、例えば、標的に対する親和性を改善する（「親和性成熟」）、抗体をヒト化する、細胞培養物でのその生産を改善する、及び／または対象におけるその免疫原性を抑制するように、さらに改変することができる。
用語「キメラ抗体」は、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の供給源または種に由来する一方で、重鎖及び／または軽鎖の残余の部分が、異なる供給源または種に由来する、抗体のことを指す。
非ヒト抗体の「ヒト化」型は、非ヒト抗体に由来する配列を最小限に含むキメラ抗体である。ヒト化抗体は、一般的に、ヒト抗体（レシピエント抗体）において、１つ以上のＣＤＲに由来する残基を、非ヒト抗体（ドナー抗体）の１つ以上のＣＤＲに由来する残基と置き換えている。ドナー抗体は、所望の特異性、親和性、または生物学的効果を有する、マウス、ラット、ウサギ、ニワトリ、または非ヒト霊長類抗体などのあらゆる好適な非ヒト抗体とすることができる。一部の例では、レシピエント抗体の選択したフレームワーク領域の残基を、ドナー抗体に由来する対応するフレームワーク領域の残基と置き換えている。ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体のいずれにも認められない残基も含み得る。そのような修飾は、抗体機能をさらに改良するために行い得る。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８６，３２１：５２２－５２５、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８８，３３２：３２３－３２９、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２：５９３－５９６を参照されたい、これらのそれぞれは参照により、その全内容を援用する。
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞が産生する抗体のアミノ酸配列、または、非ヒト供給源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列であって、（例えば、ヒト供給源から得た、または新規にデザインした）ヒト抗体のレパートリーもしくはヒト抗体コード配列を利用するアミノ酸配列を有している。ヒト抗体は、ヒト化抗体とは一線を画している。
「単離した抗体」または「単離した核酸」は、その天然環境の構成要素から分離した、及び／または回収した抗体または核酸である。天然環境の構成要素として、酵素、ホルモン、及びその他のタンパク質性または非タンパク質性の材料がある。一部の実施形態では、単離した抗体は、例えば、スピニングカップシークエネーターを使用して、Ｎ末端アミノ酸配列または内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度に精製する。一部の実施形態では、単離した抗体は、クーマシーブルーまたは銀染色による検出を用いた還元または非還元条件下でのゲル電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）で、均一になるまで精製する。一部の実施形態では、単離した抗体には、天然環境での当該抗体の少なくとも１つの構成要素が存在しないので、組換え細胞内に抗体をインサイチュで含み得る。一部の態様では、単離した抗体または単離した核酸は、少なくとも１つの精製ステップで調製する。一部の実施形態では、単離した抗体または単離した核酸を、少なくとも８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、または９９重量％まで精製する。一部の実施形態では、単離した抗体または単離した核酸を、少なくとも８０体積％、８５体積％、９０体積％、９５体積％、または９９体積％まで精製する。一部の実施形態では、単離した抗体または単離した核酸は、少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％～１００重量％の抗体または核酸を含む溶液として提供する。一部の実施形態では、単離した抗体または単離した核酸は、少なくとも８５体積％、９０体積％、９５体積％、９８体積％、９９体積％～１００体積％の抗体または核酸を含む溶液として提供する。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位と、その結合パートナー（例えば、抗原またはエピトープ）との間の非共有結合性の相互作用の強度を合計したものを指す。指示がない限り、本明細書で使用する「親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体と抗原またはエピトープとの）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性のことを指す。分子Ｘが、そのパートナーＹに対して示す親和性は、解離平衡定数（ＫＤ）で表すことができる。解離平衡定数に寄与する動態学的成分は、以下にさらに詳述する。親和性は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標））、またはバイオレイヤー干渉法（例えば、ＦＯＲＴＥＢＩＯ（登録商標））など、本明細書に記載されている方法を含めて、当該技術分野で公知の一般的な方法で測定することができる。
標的分子に対する抗体の結合に関して、用語「結合する（ｂｉｎｄ）」、「特異的結合（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ）」、「～に対して特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ）」、「～に対して特異的である（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ）」、「選択的に結合する（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｉｎｄｓ）」、及び「～に対して選択的である（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ）」は、特定の抗原（例えば、ポリペプチド標的）または特定の抗原におけるエピトープに対するものであって、（例えば、非標的分子との）非特異的または非選択的な相互作用とは、測定可能な程度にまで相違する結合のことを意味する。特異的結合は、例えば、標的分子に対する結合を測定する、そして、それを非標的分子に対する結合と比較して測定することができる。特異的結合は、標的分子で認識するエピトープを模倣するコントロール分子との競合によって決定することもできる。その例では、標的分子に対する抗体の結合が、コントロール分子によって競合的に阻害を受けておれば、特異的結合であると認められる。一部の態様では、非標的分子に対するＴＦ抗体の親和性は、ＴＦに対する親和性の約５０％未満である。一部の態様では、非標的分子に対するＴＦ抗体の親和性は、ＴＦに対する親和性の約４０％未満である。一部の態様では、非標的分子に対するＴＦ抗体の親和性は、ＴＦに対する親和性の約３０％未満である。一部の態様では、非標的分子に対するＴＦ抗体の親和性は、ＴＦに対する親和性の約２０％未満である。一部の態様では、非標的分子に対するＴＦ抗体の親和性は、ＴＦに対する親和性の約１０％未満である。一部の態様では、非標的分子に対するＴＦ抗体の親和性は、ＴＦに対する親和性の約１％未満である。一部の態様では、非標的分子に対するＴＦ抗体の親和性は、ＴＦに対する親和性の約０．１％未満である。
本明細書で使用する用語「ｋｄ」（秒－１）は、特定の抗体－抗原間相互作用の解離速度定数のことを指す。この値は、ｋｏｆｆ値とも称する。
本明細書で使用する用語「ｋａ」（Ｍ－１×秒－１）は、特定の抗体－抗原間相互作用の会合速度定数のことを指す。この値は、ｋｏｎ値とも称する。
本明細書で使用する用語「ＫＤ」（Ｍ）は、特定の抗体－抗原間相互作用の解離平衡定数のことを指す。ＫＤ＝ｋｄ／ｋａである。一部の実施形態では、抗体の親和性は、かかる抗体とその抗原との間の相互作用に関するＫＤで表現される。明確にするために、当該技術分野で公知であるように、ＫＤ値が低値であると、大きな親和性相互作用を示し、その一方で、ＫＤ値が高値であると、小さな親和性相互作用を示す。
本明細書で使用する用語「ＫＡ」（Ｍ－１）は、特定の抗体－抗原間相互作用の会合平衡定数のことを指す。ＫＡ＝ｋａ／ｋｄである。
「親和性成熟」抗体とは、親抗体（すなわち、改変した抗体の由来となる抗体、または改変した抗体のデザイン素材となる抗体）と比較して、（例えば、１つ以上のＣＤＲまたはＦＲにおいて）１つ以上の改変を有しており、その結果、当該改変を持たない親抗体と比較して、その抗原に対する抗体の親和性が改善されている抗体のことである。一部の実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモル濃度またはピコモル濃度の親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該技術分野で公知の様々な方法を用いて生産し得る。例えば、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（参照により、その全内容を援用する、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９２，１０：７７９－７８３）は、ＶＨ及びＶＬドメインのシャッフリングによる親和性成熟について記載している。ＣＤＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異誘発は、例えば、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９４，９１：３８０９－３８１３、Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，１９９５，１６９：１４７－１５５、Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，１５５：１９９４－２００４、Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９５，１５４：３３１０－３３１９９、及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２２６：８８９－８９６により記載されており、これらのそれぞれを、参照により、それらの全内容を援用する。
「Ｆｃエフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域が媒介する生物学的活性のことを指しており、その活性は、抗体のアイソタイプに応じて様々となり得る。抗体エフェクター機能の例として、補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）を活性化するＣ１ｑ結合、抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）、及び抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）を活性化するＦｃ受容体結合がある。
２つ以上の抗体に関連して本明細書で使用する用語「～と競合する」または「～と交差競合する」は、抗原（例えば、ＴＦ）への結合について２つ以上の抗体が競合することを示す。ある代表的なアッセイでは、ＴＦを表面にコーティングする、そして、第１のＴＦ抗体と接触させる、次いで、第２のＴＦ抗体を加える。別の代表的なアッセイでは、第１のＴＦ抗体を表面にコーティングする、そして、ＴＦと接触させる、次いで、第２のＴＦ抗体を加える。いずれのアッセイでも、第１のＴＦ抗体の存在が、第２のＴＦ抗体の結合を抑制しておれば、それらの抗体は互いに競合する。用語「～と競合する」は、ある抗体が、別の抗体の結合を抑制するが、これらの抗体を、逆の順序で加える場合には競合が全く認められない、という抗体の組み合わせも含む。しかしながら、一部の実施形態では、第１及び第２の抗体は、それらを加える順序に関係なく、互いの結合を阻害する。一部の実施形態では、ある抗体は、別の抗体が、その抗原へ結合することを、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％抑制する。当業者であれば、ＴＦに対する抗体の親和性、及び抗体の結合価に基づいて、競合アッセイに使用する抗体の濃度を選択することができる。この定義に記載するアッセイは例示的なものであり、当業者であれば、あらゆる好適なアッセイを利用して、抗体が互いに競合するか否かを決定することができる。好適なアッセイは、例えば、Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ，”ｉｎ Ａｓｓａｙ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｍａｎｕａｌ［インターネット］、２０１４年１２月２４日更新（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ９２４３４／、２０１５年９月２９日にアクセス）、Ｓｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２００１，４４：３０－３７、及びＦｉｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，２０１１，５４：３５１－３５８に記載されており、これらのそれぞれを、参照により、それらの全内容を援用する。２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の実施例８に提供したように、グループ２５の抗体及びグループ４３の抗体は、ヒトＴＦへの結合について互いに競合する一方で、グループ１、２９、３９、及び５４からの抗体は、ヒトＴＦにへの結合について、グループ２５及び４３の抗体と競合しない。
本明細書で使用するヒト抗原に対して特異的に結合する抗体は、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔで、マウス抗原とのＫＤ値が測定できれば、マウス起源の同じ抗原に結合するものと見なす。ヒト抗原に対して特異的に結合する抗体は、マウス抗原に関するＫＤ値が、それぞれのヒト抗原に関して、対応するＫＤ値の２０倍以下であれば、マウス起源の同じ抗原と「交差反応性」であると見なす。例えば、それぞれを、参照により、あらゆる目的で、本明細書で援用する米国特許第８，７２２，０４４号、同第８，９５１，５２５号、及び同第８，９９９，３３３号に記載されている抗体Ｍ１５９３、参照により、その全内容を援用する、Ｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，１２０（６）：１２６１－１２６７に記載されているヒト化５Ｇ９抗体、及び、参照により、その全内容を援用する、Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１２，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ，５３（１１）：１７４８－１７５４に記載されているキメラＡＬＴ－８３６抗体は、マウスＴＦに結合しない。２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の実施例１及び２に提供したように、グループ２５及び４３由来のＴＦ抗体は、マウスＴＦに結合する、例えば、ＴＦ抗体２５Ｇ、２５Ｇ１、２５Ｇ９、及び４３Ｄ８は、マウスＴＦと交差反応性である。
本明細書で使用するヒト抗原に対して特異的に結合する抗体は、カニクイザル抗原に関するＫＤ値が、それぞれのヒト抗原に関して、対応するＫＤ値の１５倍以下であれば、カニクイザル起源の同じ抗原と「交差反応性」であると見なす。２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の実施例１に提供したように、グループ１、２５、２９、３９、４３、及び５４由来の試験をした全ての抗体は、カニクイザルサルＴＦと交差反応性である。
用語「エピトープ」は、抗体が特異的に結合する抗原の一部分を意味する。エピトープは、表面上で接触可能なアミノ酸残基及び／または糖側鎖を含むことが多く、また、特定の３次元構造特性、ならびに特定の電荷特性を有し得る。立体構造エピトープ及び非立体構造エピトープは、変性溶媒の存在下で、前者に対する結合が失われ得るが、後者に対する結合が失われ得ない点で識別する。エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基、及び結合に直接関与しないその他のアミノ酸残基を含み得る。抗体が結合するエピトープは、例えば、異なる点変異を有するＴＦバリアント、またはキメラＴＦバリアントに対する抗体結合に関する試験など、エピトープ決定のための公知の技術を使用して決定することができる。
ポリペプチド配列とリファレンス配列との間の「同一性」パーセントは、最大の配列同一性パーセントを達成するべく、これらの配列をアライメントする、そして、必要に応じてギャップを導入した後に認められる、リファレンス配列でのアミノ酸残基と同一であるポリペプチド配列でのアミノ酸残基の百分率として定義する。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアライメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＭＥＧＡＬＩＧＮ（ＤＮＡＳＴＡＲ）、ＣＬＵＳＴＡＬＷ、ＣＬＵＳＴＡＬ ＯＭＥＧＡ、またはＭＵＳＣＬＥソフトウェアなど、一般に公開されているコンピュータソフトウェアを使用して、当業者の技術範囲内にある様々な方法で達成することができる。当業者であれば、比較している配列の全長にわたって最大のアライメントを達成するために必要とするあらゆるアルゴリズムなど、それらの配列をアライメントするための適切なパラメーターを決定することができる。
「保存的置換」または「保存的アミノ酸置換」は、あるアミノ酸を、化学的または機能的に類似したアミノ酸と置換することを指す。保存的置換表は、類似したアミノ酸を提供しており、当該技術分野で周知である。例として、表２～４に提供するアミノ酸のグループは、一部の実施形態では、互いに保存的置換と見なしている。
（表２）特定の実施形態において互いに保存的置換と見なす選択したアミノ酸のグループ
Figure 2022538908000045
（表３）特定の実施形態において互いに保存的置換と見なすさらなる選択したアミノ酸のグループ
Figure 2022538908000046
（表４）特定の実施形態において互いに保存的置換と見なすさらなる選択したアミノ酸のグループ
Figure 2022538908000047
さらなる保存的置換は、例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ２ｎｄ ｅｄ．（１９９３）Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに認め得る。親抗体のアミノ酸残基の１つ以上の保存的置換を行って生成した抗体を、「保存的修飾バリアント」と称する。
用語「アミノ酸」は、天然に存在する２０個の一般的なアミノ酸のことを指す。天然に存在するアミノ酸として、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、及びバリン（Ｖａｌ、Ｖ）がある。
本明細書で使用する用語「ベクター」は、そこに取り込んでいる別の核酸を伝播させることができる核酸分子のことを指す。この用語は、自己複製型核酸構造としてのベクター、ならびに、すでにベクターが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターを含む。特定のベクターは、それらと機能的に連結している核酸の発現を指示することができる。そのようなベクターを、本明細書では「発現ベクター」と称する。
用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」は、互換可能に使用しており、そして、外因性核酸を導入した細胞、及び、そのような細胞の子孫のことを指す。宿主細胞として、「形質転換体」（または「形質転換細胞」）及び「形質移入体」（または「形質移入細胞」）があり、これらは、それぞれ、形質転換または形質移入した初代細胞、及びそれらに由来する子孫を含む。かかる子孫は、核酸の内容が親細胞と完全に同一となり得ず、そして、変異を含み得る。
用語「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」（及び、「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などのその変形）は、それを必要とする対象において、疾患または病態の自然経過に変化を与えるための臨床的介入のことを指す。治療は、予防のため、及び臨床病理過程の間の両方で行うことができる。望ましい治療の効果として、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患のあらゆる直接的または間接的な病理学的帰結の減少、転移の予防、疾患進行速度の低下、病状の回復または一次的緩和、及び寛解または予後の改善がある。
本明細書で使用する用語「治療有効量」または「有効量」は、本明細書で提供する抗体または医薬組成物を、対象に投与して疾患または障害を処置する上で有効な量のことを指す。
本明細書で使用する用語「対象」は、哺乳類対象を意味する。代表的な対象として、ヒト、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ラクダ、ヤギ、ウサギ、ブタ、及びヒツジがある。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、本明細書で提供する抗体で治療し得る疾患または病態を有する。一部の態様では、疾患または病態は、がんである。一部の態様では、疾患または病態は、血管新生または血管炎症が関係している。ある特定の態様では、血管新生が関係している疾患または病態は、がんである。
用語「添付文書」は、治療製品または診断製品の市販用パッケージ（例えば、キット）に常備されている説明書を指すために使用しており、その文書には、当該治療製品または診断製品の適応症、用法、用量、投与、併用療法、禁忌症、及び／または使用に関する警告についての情報が記載されている。
「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学物質のことを指す。化学療法剤として、がんの成長を促し得るホルモンの効果を調節する、弱める、ブロックする、または阻害するように作用する「抗ホルモン剤」または「内分泌療法薬」がある。
用語「細胞分裂阻害剤」は、インビトロまたはインビボのいずれかで、細胞の成長を停止させる化合物または組成物のことを指す。一部の実施形態では、細胞分裂阻害剤は、Ｓ期で細胞の百分率を低下させる作用物質である。一部の実施形態では、細胞分裂阻害剤は、Ｓ期で細胞の百分率を、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％低下させる。
用語「医薬組成物」は、そこに含まれる活性成分の生物学的活性が、対象を治療する上で有効ならしめる形態であり、かつ、さらなる構成成分、すなわち、医薬組成物に提供する量では対象が許容不可能な毒性を示す構成成分をまったく含まない調製物のことを指す。
用語「調節する」及び「調節」は、列挙した可変要素を、減らす、もしくは阻害すること、または、場合によっては、活性化する、もしくは増やすことを指す。
用語「増やす」及び「活性化する」は、列挙した可変要素の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、または、それを超える増加のことを指す。
用語「減らす」及び「阻害する」は、列挙した可変要素の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、または、それを超える減少のことを指す。
用語「作動させる」は、受容体のシグナル伝達を活性化して、受容体の活性化に関連する生物学的応答を誘導することを指す。「アゴニスト」とは、受容体に結合して作動させる実体である。
用語「拮抗する」は、受容体のシグナル伝達を阻害して、受容体の活性化に関連する生物学的応答を阻害することを指す。「アンタゴニスト」とは、受容体に結合して拮抗する実体である。
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１－２０アルキル」）のことを指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～９つの炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～８つの炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～７つの炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６つの炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～５つの炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～４つの炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～３つの炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～２つの炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、２～６つの炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキル」）。Ｃ１－６アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）がある。アルキル基のさらなる例として、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などがある。特記しない限り、アルキル基のそれぞれの事例は、独立して、任意で、置換している、すなわち、置換していない（「非置換アルキル」）、または１つ以上の置換基：例えば、１～５つの置換基、１～３つの置換基、または１つの置換基で置換している（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は、置換していないＣ１－１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換したＣ１－１０アルキルである。一般的なアルキルの略語として、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）がある。
「アルキレン」は、２つの水素を除去して２価のラジカルを提供し、かつ、置換または非置換であり得るアルキル基のことを指す。非置換アルキレン基として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）などがあるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基、例えば、１つ以上のアルキル（メチル）基で置換したものとして、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換エチレン（－ＣＨ）（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）などがあるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）のことを指す。特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロ、またはクロロのいずれかである。
本明細書で使用する用語「自壊性基」は、化合物またはコンジュゲートの２つの基の間に安定した結合形成を提供するが、活性化する（例えば、求核攻撃を受ける）と不安定になって、部分または残基の急速な開裂と、２つの基の分離を招く。自壊性基の化学的性質は、例えば、Ａｌｏｕａｎｅ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， “Ｓｅｌｆ－ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ ｓｐａｃｅｒｓ： ｋｉｎｅｔｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ， ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ， ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ２０１５， ５４， ７４９２－７５０９ 及び Ｋｏｌａｋｏｗｓｋｉ， Ｒ． Ｖ． ｅｔ ａｌ．， “Ｔｈｅ ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ａｌｋｏｘｙ ｃａｒｂａｍａｔｅ ｓｅｌｆ－ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ ｕｎｉｔ： Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐａｙｌｏａｄｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ２０１６， ５５， ７９４８－７９５１．に記載されている。
２．ＴＦ抗体
２．１．ＴＦ結合
本明細書では、ＴＦに対して特異的に結合する単離した抗体を提供する。一部の態様では、ＴＦは、ｈＴＦ（配列番号８０９）である。一部の態様では、ＴＦは、ｃＴＦ（配列番号８１３）である。一部の態様では、ＴＦは、ｍＴＦ（配列番号８１７）である。一部の態様では、ＴＦは、ウサギＴＦ（配列番号８３２）である。一部の態様では、ＴＦは、ｐＴＦ（配列番号８２４）である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ｈＴＦ（配列番号８０９）、ｃＴＦ（配列番号８１３）、ｍＴＦ（配列番号８１７）、ウサギＴＦ（配列番号８３２）、及びｐＴＦ（配列番号８２４）に対して特異的に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ｈＴＦ（配列番号８０９）、ｃＴＦ（配列番号８１３）、ｍＴＦ（配列番号８１７）、及びｐＴＦ（配列番号８２４）に対して特異的に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ｈＴＦ（配列番号８０９）、ｃＴＦ（配列番号８１３）、及びｍＴＦ（配列番号８１７）に対して特異的に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ｈＴＦ（配列番号８０９）及びｃＴＦ（配列番号８１３）に対して特異的に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ｍＴＦ（配列番号８１７）に結合しない。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ｐＴＦ（配列番号８２４）に結合しない。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ウサギＴＦ（配列番号８３２）に結合しない。
様々な実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＴＦの細胞外ドメイン（配列番号８１０）に対して特異的に結合する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。一部の実施形態では、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９における変異は、Ｋ１４９Ｎである。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基６８に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である。一部の実施形態では、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基６８における変異は、Ｋ６８Ｎである。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。一部の実施形態では、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７における変異は、Ｎ１７１Ｈ及びＴ１９７Ｋである。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１～７６と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基３９～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基３８～７６と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基９４～１０７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基９９～１１２と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４６～１５８を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１５１～１６３と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～２１９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～２２４と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１８９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１９４と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１７９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１６７～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１７２～１７９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体と、ラットＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８３８に示す配列のアミノ酸残基１４１～１９４を、配列番号８１０に示す配列のヒトＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１３６～１８９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である。
一部の実施形態では、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基６８に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１～７６と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基３９～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基３８～７６と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基９４～１０７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基９９～１１２と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４６～１５８を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１５１～１６３と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満であり；かつ、本明細書で提供する抗体と、ラットＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８３８に示す配列のアミノ酸残基１４１～１９４を、配列番号８１０に示す配列のヒトＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１３６～１８９と置換していると、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である。一部の実施形態では、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９における変異は、Ｋ１４９Ｎであり；かつ、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基６８における変異は、Ｋ６８Ｎである。
一部の実施形態では、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基６８に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１～７６と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基３９～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基３８～７６と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基９４～１０７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基９９～１１２と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４６～１５８を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１５１～１６３と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～２１９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～２２４と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１８９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１９４と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１７９と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；本明細書で提供する抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１６７～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１７２～１７９と置換していると、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満であり；かつ、本明細書で提供する抗体と、ラットＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８３８に示す配列のアミノ酸残基１４１～１９４を、配列番号８１０に示す配列のヒトＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１３６～１８９と置換していると、本明細書で提供する抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である。一部の実施形態では、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９における変異は、Ｋ１４９Ｎである；配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基６８における変異は、Ｋ６８Ｎであり；かつ、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７における変異は、Ｎ１７１Ｈ及びＴ１９７Ｋである。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、リファレンス抗体Ｍ１５９３と比較して、ヒトトロンビン生成の阻害において不活性であり、ここで、当該リファレンス抗体Ｍ１５９３は、配列番号８２１のＶＨ配列、及び配列番号８２２のＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない。特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＦＸが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する。特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ＴＦ：ＦＶＩＩａが、ＦＸをＦＸａへと変換する能力に干渉しない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する。特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＴＦへの結合についてヒトＦＶＩＩａと競合しない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＴＦの細胞外ドメインに結合する、ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する、ヒトＦＸが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する、及びトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＴＦの細胞外ドメインに結合する、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない、ＴＦ：ＦＶＩＩａは、ＦＸをＦＸａへと変換する能力に干渉せず、かつヒトＴＦへの結合についてヒトＦＶＩＩａと競合しない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦの細胞外ドメインに結合する、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する、ヒトＦＸが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する、ＴＦ：ＦＶＩＩａは、ＦＸをＦＸａへと変換する能力に干渉せず、かつヒトＴＦへの結合についてヒトＦＶＩＩａと競合しない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ＦＶＩＩａ依存性ＴＦシグナル伝達を阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦの細胞外ドメインに結合する、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する、ヒトＦＸが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する、ＴＦ：ＦＶＩＩａは、ＦＸをＦＸａへと変換する能力に干渉せず、かつヒトＴＦへの結合についてヒトＦＶＩＩａと競合せず、かつカニクイザル及びマウスＴＦに結合する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦの細胞外ドメインに結合する、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する、ヒトＦＸが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する、ＴＦ：ＦＶＩＩａは、ＦＸをＦＸａへと変換する能力に干渉せず、ヒトＴＦへの結合についてヒトＦＶＩＩａと競合せず、かつカニクイザル、マウス、及びブタＴＦに結合する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＴＦの細胞外ドメインに結合する、ＦＶＩＩａ依存性ＴＦシグナル伝達を阻害する、及びカニクイザルＴＦに結合する。
２．２．ＴＦ抗体の配列
２．２．１．重鎖
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、重鎖配列を含む。例示的な重鎖配列を、表２２に示す。重鎖配列を、２５Ａとして同定した抗体クローン由来の重鎖配列とし得る。重鎖配列を、２５Ａ３として同定した抗体クローン由来の重鎖配列とし得る。重鎖配列を、２５Ａ５として同定した抗体クローン由来の重鎖配列とし得る。重鎖配列を、２５Ａ５Ｔとして同定した抗体クローン由来の重鎖配列とし得る。重鎖配列を、２５Ｇとして同定した抗体クローン由来の重鎖配列とし得る。重鎖配列を、２５Ｇ１として同定した抗体クローン由来の重鎖配列とし得る。重鎖配列を、２５Ｇ９として同定した抗体クローン由来の重鎖配列とし得る。
２．２．２．軽鎖
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、軽鎖配列を含む。例示的な軽鎖配列を、表２２に示す。軽鎖配列を、２５Ａとして同定した抗体クローン由来の軽鎖配列とし得る。軽鎖配列を、２５Ａ３として同定した抗体クローン由来の軽鎖配列とし得る。軽鎖配列を、２５Ａ５として同定した抗体クローン由来の軽鎖配列とし得る。軽鎖配列を、２５Ａ５Ｔとして同定した抗体クローン由来の軽鎖配列とし得る。軽鎖配列を、２５Ｇとして同定した抗体クローン由来の軽鎖配列とし得る。軽鎖配列を、２５Ｇ１として同定した抗体クローン由来の軽鎖配列とし得る。軽鎖配列を、２５Ｇ９として同定した抗体クローン由来の軽鎖配列とし得る。
２．２．３．ＶＨドメイン
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１５１のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１８９のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号８３６のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号２２７のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号２６５のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号３０３のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号７６３のＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号８６８のＶＨ配列を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択される例示的なＶＨ配列に対して、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨ配列を含み、最大で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。一部の実施形態では、本段落に記載した抗体は、本明細書では「バリアント」と称する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、例えば、親和性成熟、部位特異的変異誘発、ランダム変異誘発、または当該技術分野で公知である、または本明細書に記載されている他のあらゆる方法によって、本明細書で提供する配列から誘導する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、本明細書で提供する配列に由来するものではなく、例えば、本明細書で提供する抗体の取得方法に従って、新たに単離し得る。
２．２．４．ＶＬドメイン
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１４のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１５２のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１９０のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号８３７のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号２２８のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号２６６のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号３０４のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号７６４のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号８６９のＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号８７１のＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択される例示的なＶＬ配列に対して、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有するＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬ配列を含み、最大で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。一部の実施形態では、本段落に記載した抗体は、本明細書では「バリアント」と称する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、例えば、親和性成熟、部位特異的変異誘発、ランダム変異誘発、または当該技術分野で公知である、または本明細書に記載されている他のあらゆる方法によって、本明細書で提供する配列から誘導する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、本明細書で提供する配列に由来するものではなく、例えば、本明細書で提供する抗体の取得方法に従って、新たに単離し得る。
２．２．５．ＶＨ－ＶＬの組み合わせ
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨ配列と、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬ配列とを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３のＶＨ配列と、配列番号１１４のＶＬ配列とを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１５１のＶＨ配列と、配列番号１５２のＶＬ配列とを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１８９のＶＨ配列と、配列番号１９０のＶＬ配列とを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号８３６のＶＨ配列と、配列番号８３７のＶＬ配列とを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号２２７のＶＨ配列と、配列番号２２８のＶＬ配列とを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号２６５のＶＨ配列と、配列番号２６６のＶＬ配列とを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号３０３のＶＨ配列と、配列番号３０４のＶＬ配列と含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号７６３のＶＨ配列と、配列番号７６４のＶＬ配列とを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号８６８のＶＨ配列と、配列番号８６９のＶＬ配列とを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号８７０のＶＨ配列と、配列番号８７１のＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択される例示的なＶＨ配列に対して、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有するＶＨ配列と、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択される例示的なＶＬ配列に対して、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％の同一性を有するＶＬとを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択して、最大で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５つのアミノ酸置換を有するＶＨ配列と、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択して、最大で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５つのアミノ酸置換を有するＶＬ配列とを含む。一部の態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。一部の実施形態では、本段落に記載した抗体は、本明細書では「バリアント」と称する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、例えば、親和性成熟、部位特異的変異誘発、ランダム変異誘発、または当該技術分野で公知である、または本明細書に記載されている他のあらゆる方法によって、本明細書で提供する配列から誘導する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、本明細書で提供する配列に由来するものではなく、例えば、本明細書で提供する抗体の取得方法に従って、新たに単離し得る。
２．２．６．ＣＤＲ
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインの１～３つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインの２～３つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインの３つのＣＤＲを含む。一部の態様では、ＣＤＲは、例示的なＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、ＡｂＭ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ ＣＤＲである。
一部の実施形態では、ＣＤＲは、配列番号１１３、１５１，１８９，８３６，２２７，２６５，３０３，７６３，８６８，及び８７０のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、またはＣＤＲ－Ｈ３に対して、少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有するＣＤＲである。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ１は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインのＣＤＲ－Ｈ１であり、最大で、１、２、３、４、または５つのアミノ酸置換を有する。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ２は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインのＣＤＲ－Ｈ２であり、最大で、１、２、３、４、５、６、７、または８つのアミノ酸置換を有する。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ３は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインのＣＤＲ－Ｈ３であり、最大で、１、２、３、４、５、６、７、または８つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。一部の実施形態では、本段落に記載した抗体は、本明細書では「バリアント」と称する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、例えば、親和性成熟、部位特異的変異誘発、ランダム変異誘発、または当該技術分野で公知である、または本明細書に記載されている他のあらゆる方法によって、本明細書で提供する配列から誘導する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、本明細書で提供する配列に由来するものではなく、例えば、本明細書で提供する抗体の取得方法に従って、新たに単離し得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインの１～３つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインの２～３つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインの３つのＣＤＲを含む。一部の態様では、ＣＤＲは、例示的なＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、ＡｂＭ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ ＣＤＲである。
一部の実施形態では、ＣＤＲは、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、またはＣＤＲ－Ｌ３に対して、少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有するＣＤＲである。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ１は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインのＣＤＲ－Ｌ１であり、最大で、１、２、３、４、または５つのアミノ酸置換を有する。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインのＣＤＲ－Ｌ２であり、最大で、１、２、３、４、５、６、７、または８つのアミノ酸置換を有する。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインのＣＤＲ－Ｌ３であり、最大で、１、２、３、４、５、６、７、または８つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。一部の実施形態では、本段落に記載した抗体は、本明細書では「バリアント」と称する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、例えば、親和性成熟、部位特異的変異誘発、ランダム変異誘発、または当該技術分野で公知である、または本明細書に記載されている他のあらゆる方法によって、本明細書で提供する配列から誘導する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、本明細書で提供する配列に由来するものではなく、例えば、本明細書で提供する抗体の取得方法に従って、新たに単離し得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインの１～３つのＣＤＲと、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインの１～３つのＣＤＲとを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインの２～３つのＣＤＲと、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインの２～３つのＣＤＲとを含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインの３つのＣＤＲと、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインの３つのＣＤＲとを含む。一部の態様では、ＣＤＲは、例示的なＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、ＡｂＭ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ ＣＤＲである。一部の態様では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ ＣＤＲである。
一部の実施形態では、ＣＤＲは、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、またはＣＤＲ－Ｈ３に対して、少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有しており、かつ、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、またはＣＤＲ－Ｌ３に対して、と少なくとも約５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有するＣＤＲである。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ１は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインのＣＤＲ－Ｈ１であり、最大で、１、２、３、４、または５つのアミノ酸置換を有する；ＣＤＲ－Ｈ２は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインのＣＤＲ－Ｈ２であり、最大で、１、２、３、４、５、６、７、または８つのアミノ酸置換を有する；ＣＤＲ－Ｈ３は、配列番号１１３、１５１、１８９、８３６、２２７、２６５、３０３、７６３、８６８、及び８７０から選択されるＶＨドメインのＣＤＲ－Ｈ３であり、最大で、１、２、３、４、５、６、７、または８つのアミノ酸置換を有する；ＣＤＲ－Ｌ１は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインのＣＤＲ－Ｌ１であり、最大で、１、２、３、４、５、または６つのアミノ酸置換を有する；ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインのＣＤＲ－Ｌ２であり、最大で、１、２、３、または４つのアミノ酸置換を有する；及び、ＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号１１４、１５２、１９０、８３７、２２８、２６６、３０４、７６４、８６９、及び８７１から選択されるＶＬドメインのＣＤＲ－Ｌ３であり、最大で、１、２、３、４、または５つのアミノ酸置換を有する。一部の態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。一部の実施形態では、本段落に記載した抗体は、本明細書では「バリアント」と称する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、例えば、親和性成熟、部位特異的変異誘発、ランダム変異誘発、または当該技術分野で公知である、または本明細書に記載されている他のあらゆる方法によって、本明細書で提供する配列から誘導する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、本明細書で提供する配列に由来するものではなく、例えば、本明細書で提供する抗体の取得方法に従って、新たに単離し得る。
２５Ａ ＣＤＲ
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来の重鎖ＣＤＲ配列を含む。例示的な、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、Ｃｏｎｔａｃｔ、及びＩＭＧＴの付番システムで決定した抗体２５Ａ ＣＤＲ配列を、表７に示す。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来のＣＤＲ－Ｈ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来のＣＤＲ－Ｈ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来の対応する２つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの重鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来の３つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの重鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来のＣＤＲ－Ｌ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来のＣＤＲ－Ｌ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来の対応する２つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来の３つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列と、抗体クローン２５Ａ由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ由来の対応する６つのＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である６つのＣＤＲ配列を含む。
２５Ａ３ ＣＤＲ
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来の重鎖ＣＤＲ配列を含む。例示的な、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、Ｃｏｎｔａｃｔ、及びＩＭＧＴの付番システムで決定した抗体２５Ａ３ ＣＤＲ配列を、表８に示す。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来のＣＤＲ－Ｈ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来のＣＤＲ－Ｈ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来の対応する２つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの重鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来の３つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの重鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来のＣＤＲ－Ｌ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来のＣＤＲ－Ｌ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来の対応する２つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来の３つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列と、抗体クローン２５Ａ３由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ３由来の対応する６つのＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である６つのＣＤＲ配列を含む。
２５Ａ５ ＣＤＲ
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来の重鎖ＣＤＲ配列を含む。例示的な、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、Ｃｏｎｔａｃｔ、及びＩＭＧＴの付番システムで決定した抗体２５Ａ５ ＣＤＲ配列を、表９に示す。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来のＣＤＲ－Ｈ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来のＣＤＲ－Ｈ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来の対応する２つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの重鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来の３つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの重鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来のＣＤＲ－Ｌ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来のＣＤＲ－Ｌ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来の対応する２つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来の３つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列と、抗体クローン２５Ａ５由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５由来の対応する６つのＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である６つのＣＤＲ配列を含む。
２５Ａ５－Ｔ ＣＤＲ
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来の重鎖ＣＤＲ配列を含む。例示的な、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、Ｃｏｎｔａｃｔ、及びＩＭＧＴの付番システムで決定した抗体２５Ａ５－Ｔ ＣＤＲ配列を、表１０に示す。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来のＣＤＲ－Ｈ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来のＣＤＲ－Ｈ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来の対応する２つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの重鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来の３つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの重鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来のＣＤＲ－Ｌ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来のＣＤＲ－Ｌ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来の対応する２つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来の３つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列と、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ａ５－Ｔ由来の対応する６つのＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である６つのＣＤＲ配列を含む。
２５Ｇ ＣＤＲ
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来の重鎖ＣＤＲ配列を含む。例示的な、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、Ｃｏｎｔａｃｔ、及びＩＭＧＴの付番システムで決定した抗体２５Ｇ ＣＤＲ配列を、表１１に示す。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来のＣＤＲ－Ｈ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来のＣＤＲ－Ｈ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来の対応する２つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの重鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来の３つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの重鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来のＣＤＲ－Ｌ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来のＣＤＲ－Ｌ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来の対応する２つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来の３つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列と、抗体クローン２５Ｇ由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ由来の対応する６つのＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である６つのＣＤＲ配列を含む。
２５Ｇ１ ＣＤＲ
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来の重鎖ＣＤＲ配列を含む。例示的な、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、Ｃｏｎｔａｃｔ、及びＩＭＧＴの付番システムで決定した抗体２５Ｇ１ ＣＤＲ配列を、表１２に示す。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来のＣＤＲ－Ｈ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来のＣＤＲ－Ｈ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来の対応する２つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの重鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来の３つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの重鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来のＣＤＲ－Ｌ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来のＣＤＲ－Ｌ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来の対応する２つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来の３つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列と、抗体クローン２５Ｇ１由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ１由来の対応する６つのＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である６つのＣＤＲ配列を含む。
２５Ｇ９ ＣＤＲ
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来の重鎖ＣＤＲ配列を含む。例示的な、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、Ｃｏｎｔａｃｔ、及びＩＭＧＴの付番システムで決定した抗体２５Ｇ９ ＣＤＲ配列を、表１３に示す。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来のＣＤＲ－Ｈ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来のＣＤＲ－Ｈ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来の対応する２つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの重鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来の３つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの重鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来の軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来のＣＤＲ－Ｌ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来のＣＤＲ－Ｌ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来の対応する２つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来の３つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来のＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列と、抗体クローン２５Ｇ９由来のＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体クローン２５Ｇ９由来の対応する６つのＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である６つのＣＤＲ配列を含む。
２５コンセンサスＣＤＲ
一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループに由来する重鎖ＣＤＲ配列を含む。例示的な、Ｋａｂａｔ、及びＣｈｏｔｈｉａの付番システムで決定した抗体グループ２５コンセンサスＣＤＲ配列を、表１４に示す。一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループに由来するＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループに由来するＣＤＲ－Ｈ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループに由来するＣＤＲ－Ｈ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループ由来の対応する２つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの重鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループ由来の３つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの重鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループに由来する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループに由来するＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループに由来するＣＤＲ－Ｌ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループに由来するＣＤＲ－Ｌ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループ由来の対応する２つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループ由来の３つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループに由来するＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列と、グループ２５として同定した抗体グループに由来するＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含む。一部の実施形態では、抗体は、グループ２５として同定した抗体グループに由来する対応する６つのＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である６つのＣＤＲ配列を含む。
２５ＡコンセンサスＣＤＲ
一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａに由来する重鎖ＣＤＲ配列を含む。例示的な、Ｋａｂａｔ、及びＣｈｏｔｈｉａの付番システムで決定した抗体グループ系統２５Ａに関するコンセンサスＣＤＲ配列を、表２１に示す。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａに由来するＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａに由来するＣＤＲ－Ｈ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａに由来するＣＤＲ－Ｈ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａ由来の対応する２つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの重鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａ由来の３つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの重鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａに由来する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａに由来するＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａに由来するＣＤＲ－Ｌ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａに由来するＣＤＲ－Ｌ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａ由来の対応する２つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａ由来の３つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａに由来するＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列と、抗体グループ系統２５Ａに由来するＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ａに由来する対応する６つのＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である６つのＣＤＲ配列を含む。
２５ＧコンセンサスＣＤＲ
一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇに由来する重鎖ＣＤＲ配列を含む。例示的な、Ｋａｂａｔ、及びＣｈｏｔｈｉａの付番システムで決定した抗体グループ系統２５Ｇに関するコンセンサスＣＤＲ配列を、表２１に示す。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇに由来するＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇに由来するＣＤＲ－Ｈ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇに由来するＣＤＲ－Ｈ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇ由来の対応する２つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの重鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇ由来の３つの重鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの重鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇに由来する軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇに由来するＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇに由来するＣＤＲ－Ｌ２配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇに由来するＣＤＲ－Ｌ１配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇ由来の対応する２つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である２つの軽鎖ＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇ由来の３つの軽鎖ＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇに由来するＣＤＲ－Ｈ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｈ３配列と、抗体グループ系統２５Ｇに由来するＣＤＲ－Ｌ３配列に対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一であるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含む。一部の実施形態では、抗体は、抗体グループ系統２５Ｇに由来する対応する６つのＣＤＲに対して、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である６つのＣＤＲ配列を含む。
バリアントＣＤＲ
本明細書で提供する抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体ＣＤＲは、本明細書に記載されているＣＤＲ配列のいずれかに対する、最大で、１、２、３、４、５、６、７、または８つのアミノ酸置換を含み得る。一部の態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。一部の実施形態では、本段落に記載した抗体は、本明細書では「バリアント」と称する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、例えば、親和性成熟、部位特異的変異誘発、ランダム変異誘発、または当該技術分野で公知である、または本明細書に記載されている他のあらゆる方法によって、本明細書で提供する配列から誘導する。一部の実施形態では、そのようなバリアントは、本明細書で提供する配列に由来するものではなく、例えば、本明細書で提供する抗体の取得方法に従って、新たに単離し得る。
２．２．７．抗体バリアントの機能的特性
上記したように、また、本開示のその他の箇所に記載した通り、本明細書では、抗体バリアントを提供しており、同バリアントは、本明細書で提供する例示的な抗体配列に対する同一性パーセント、または本明細書で提供する例示的な抗体配列との比較によるアミノ酸残基の置換に基づいて定義をする。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ｈＴＦに対して特異性を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ｃＴＦに対して特異性を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ｍＴＦに対して特異性を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ｈＴＦ及びｃＴＦに対して特異性を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ｈＴＦ及びｍＴＦに対して特異性を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ｃＴＦ及びｍＴＦに対して特異性を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ｈＴＦ、ｃＴＦ、及びｍＴＦに対して特異性を有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する例示的な抗体配列に由来する抗体のバリアントは、ｈＴＦに対する親和性を保持しており、ＫＤで測定した強さは、かかる例示的な抗体の親和性の約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、または約１０倍以内である。一部の実施形態では、本明細書で提供する例示的な抗体配列に由来する抗体のバリアントは、ｃＴＦに対する親和性を保持しており、ＫＤで測定した強さは、かかる例示的な抗体の親和性の約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、または約１０倍以内である。一部の実施形態では、本明細書で提供する例示的な抗体配列に由来する抗体のバリアントは、ｍＴＦに対する親和性を保持しており、ＫＤで測定した強さは、かかる例示的な抗体の親和性の約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、または約１０倍以内である。一部の実施形態では、本明細書で提供する例示的な抗体配列に由来する抗体のバリアントは、ｈＴＦ及びｃＴＦの両方に対する親和性を保持しており、ＫＤで測定した強さは、かかる例示的な抗体の親和性の約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、または約１０倍以内である。一部の実施形態では、本明細書で提供する例示的な抗体配列に由来する抗体のバリアントは、ｈＴＦ及びｍＴＦの両方に対する親和性を保持しており、ＫＤで測定した強さは、かかる例示的な抗体の親和性の約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、または約１０倍以内である。一部の実施形態では、本明細書で提供する例示的な抗体配列に由来する抗体のバリアントは、ｃＴＦ及びｍＴＦの両方に対する親和性を保持しており、ＫＤで測定した強さは、かかる例示的な抗体の親和性の約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、または約１０倍以内である。一部の実施形態では、本明細書で提供する例示的な抗体配列に由来する抗体のバリアントは、ｈＴＦ、ｃＴＦ、及びｍＴＦの３つすべてに対する親和性を保持しており、ＫＤで測定した強さは、かかる例示的な抗体の親和性の約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、または約１０倍以内である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、本明細書に記載されている１つ以上のアッセイまたは生物学的効果で測定したところ、ＴＦシグナル伝達を阻害する能力を保持する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、血液凝固過程におけるＴＦの正常な機能を保持する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ＴＦへの結合について、２５Ａ、２５Ａ３、２５Ａ５、２５Ａ５－Ｔ、２５Ｇ、２５Ｇ１、及び２５Ｇ９から選択される抗体と競合しており、本開示の表５にそれぞれを示している。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ヒトＦＸが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ＴＦ：ＦＶＩＩａが、ＦＸをＦＸａへと変換する能力に干渉しない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ヒトＴＦへの結合についてヒトＦＶＩＩａと競合しない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ＦＶＩＩａ依存性ＴＦシグナル伝達を阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、マウスＴＦ（配列番号８１７）に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ｈＴＦに対する抗体の親和性よりも弱い親和性（高値のＫＤを示す）で、マウスＴＦに結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ｍＴＦに結合しない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ブタＴＦ（配列番号８２４）に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ｈＴＦに対する抗体の親和性よりも弱い親和性（高値のＫＤを示す）で、ブタＴＦに結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、ｐＴＦに結合しない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のバリアントは、かかる抗体と同じＴＦのエピトープに結合する。
２．２．８．抗体のその他の機能的特性
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、以下の（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１つ以上を有する：（ａ）ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；（ｂ）トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない；（ｃ）アイソタイプコントロールと比較して、トロンビン生成曲線でのトロンビンピーク（ピークＩＩａ）を抑えない；（ｄ）アイソタイプコントロールと比較して、アッセイ開始からトロンビン生成曲線でのトロンビンピークまでの時間（ｔｔピーク）を延ばさない；（ｅ）トロンビン生成曲線下面積によれば、アイソタイプコントロールと比較して、内因性トロンビン産生能（ＥＴＰ）を低下させない；（ｆ）トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する；（ｇ）アイソタイプコントロールと比較して、トロンビン生成曲線でのトロンビンピーク（ピークＩＩａ）を維持する；（ｈ）アイソタイプコントロールと比較して、アッセイ開始からトロンビン生成曲線でのトロンビンピークまでの時間（ｔｔピーク）を維持する；（ｉ）トロンビン生成曲線下面積によれば、アイソタイプコントロールと比較して、内因性トロンビン産生能（ＥＴＰ）を保護する；（ｊ）ヒトＦＸが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；（ｋ）ＴＦ：ＦＶＩＩａが、ＦＸをＦＸａへと変換する能力に干渉しない；（ｌ）ヒトＴＦへの結合についてヒトＦＶＩＩａと競合しない；（ｍ）ＦＶＩＩａ依存性ＴＦシグナル伝達を阻害する；（ｎ）カニクイザルＴＦに結合する；（ｏ）マウスＴＦに結合する；（ｐ）ウサギＴＦに結合する；（ｑ）ブタＴＦに結合する；（ｓ）抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｔ）抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基６８に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｕ）抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｖ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１～７６と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｗ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基３９～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基３８～７６と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｘ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基９４～１０７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基９９～１１２と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｙ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４６～１５８を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１５１～１６３と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｚ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～２１９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～２２４と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ａａ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１８９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１９４と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｂｂ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１７９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｃｃ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１６７～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１７２～１７９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び（ｄｄ）抗体と、ラットＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８３８に示す配列のアミノ酸残基１４１～１９４を、配列番号８１０に示す配列のヒトＴＦの細胞外ドメインにおけるアミノ酸残基１３６～１８９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の３つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の４つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の５つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の６つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の７つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の８つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の９つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１０個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１１個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１２個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１３個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１４個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１５個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１６個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１７個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１８個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１９個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２０個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２１個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２２個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２３個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２４個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２５個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２６個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２７個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２８個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２９個すべてを有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の３０個全てを有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、以下の（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１つ以上を有する：（ａ）ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；（ｂ）トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない；（ｃ）アイソタイプコントロールと比較して、トロンビン生成曲線でのトロンビンピーク（ピークＩＩａ）を抑えない；（ｄ）アイソタイプコントロールと比較して、アッセイ開始からトロンビン生成曲線でのトロンビンピークまでの時間（ｔｔピーク）を延ばさない；（ｅ）トロンビン生成曲線下面積によれば、アイソタイプコントロールと比較して、内因性トロンビン産生能（ＥＴＰ）を低下させない；（ｆ）トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する；（ｇ）アイソタイプコントロールと比較して、トロンビン生成曲線でのトロンビンピーク（ピークＩＩａ）を維持する；（ｈ）アイソタイプコントロールと比較して、アッセイ開始からトロンビン生成曲線でのトロンビンピークまでの時間（ｔｔピーク）を維持する；（ｉ）トロンビン生成曲線下面積によれば、アイソタイプコントロールと比較して、内因性トロンビン産生能（ＥＴＰ）を保護する；（ｊ）ヒトＦＸが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；（ｋ）ＴＦ：ＦＶＩＩａが、ＦＸをＦＸａへと変換する能力に干渉しない；（ｌ）ヒトＴＦへの結合についてヒトＦＶＩＩａと競合しない；（ｍ）ＦＶＩＩａ依存性ＴＦシグナル伝達を阻害する；（ｎ）カニクイザルＴＦに結合する；（ｏ）マウスＴＦに結合する；（ｐ）ウサギＴＦに結合する；（ｑ）ブタＴＦに結合する；（ｓ）抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｔ）抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基６８に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｕ）抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｖ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１～７６と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｗ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基３９～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基３８～７６と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｘ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基９４～１０７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基９９～１１２と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｙ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４６～１５８を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１５１～１６３と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｚ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～２１９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～２２４と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ａａ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１８９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１９４と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｂｂ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１７９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｃｃ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１６７～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１７２～１７９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び（ｄｄ）抗体と、ラットＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８３８に示す配列のアミノ酸残基１４１～１９４を、配列番号８１０に示す配列のヒトＴＦの細胞外ドメインにおけるアミノ酸残基１３６～１８９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の３つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の４つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の５つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の６つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の７つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の８つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の９つ以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１０個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１１個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１２個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１３個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１４個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１５個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１６個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１７個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１８個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の１９個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２０個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２１個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２２個以上を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２３個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２４個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２５個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２６個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２７個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２８個を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２９個すべてを有する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、上記（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の３０個全てを有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、以下の（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２つ以上を有する：（ａ）ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；（ｂ）トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない；（ｃ）アイソタイプコントロールと比較して、トロンビン生成曲線でのトロンビンピーク（ピークＩＩａ）を抑えない；（ｄ）アイソタイプコントロールと比較して、アッセイ開始からトロンビン生成曲線でのトロンビンピークまでの時間（ｔｔピーク）を延ばさない；（ｅ）トロンビン生成曲線下面積によれば、アイソタイプコントロールと比較して、内因性トロンビン産生能（ＥＴＰ）を低下させない；（ｆ）トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する；（ｇ）アイソタイプコントロールと比較して、トロンビン生成曲線でのトロンビンピーク（ピークＩＩａ）を維持する；（ｈ）アイソタイプコントロールと比較して、アッセイ開始からトロンビン生成曲線でのトロンビンピークまでの時間（ｔｔピーク）を維持する；（ｉ）トロンビン生成曲線下面積によれば、アイソタイプコントロールと比較して、内因性トロンビン産生能（ＥＴＰ）を保護する；（ｊ）ヒトＦＸが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；（ｋ）ＴＦ：ＦＶＩＩａが、ＦＸをＦＸａへと変換する能力に干渉しない；（ｌ）ヒトＴＦへの結合についてヒトＦＶＩＩａと競合しない；（ｍ）ＦＶＩＩａ依存性ＴＦシグナル伝達を阻害する；（ｎ）カニクイザルＴＦに結合する；（ｏ）マウスＴＦに結合する；（ｐ）ウサギＴＦに結合する；（ｑ）ブタＴＦに結合する；（ｓ）抗体と、配列番号８１０に示す配列に変異Ｋ１４９Ｎを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｔ）抗体と、配列番号８１０に示す配列に変異Ｋ６８Ｎを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｕ）抗体と、配列番号８１０に示す配列に変異Ｎ１７１Ｈ及びＴ１９７Ｋを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｖ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１～７６と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｗ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基３９～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基３８～７６と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｘ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基９４～１０７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基９９～１１２と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｙ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４６～１５８を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１５１～１６３と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｚ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～２１９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦ細胞外ドメインにおけるアミノ酸残基１６４～２２４と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ａａ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１８９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１９４と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｂｂ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１７９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｃｃ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１６７～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１７２～１７９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び（ｄｄ）抗体と、ラットＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８３８に示す配列のアミノ酸残基１４１～１９４が配列番号８１０に示す配列のヒトＴＦの細胞外ドメインにおけるアミノ酸残基１３６～１８９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、以下の（ａ）～（ｄｄ）に示した特徴の内の２つ以上を有する：（ａ）ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；（ｂ）トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない；（ｃ）アイソタイプコントロールと比較して、トロンビン生成曲線でのトロンビンピーク（ピークＩＩａ）を抑えない；（ｄ）アイソタイプコントロールと比較して、アッセイ開始からトロンビン生成曲線でのトロンビンピークまでの時間（ｔｔピーク）を延ばさない；（ｅ）トロンビン生成曲線下面積によれば、アイソタイプコントロールと比較して、内因性トロンビン産生能（ＥＴＰ）を低下させない；（ｆ）トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する；（ｇ）アイソタイプコントロールと比較して、トロンビン生成曲線でのトロンビンピーク（ピークＩＩａ）を維持する；（ｈ）アイソタイプコントロールと比較して、アッセイ開始からトロンビン生成曲線でのトロンビンピークまでの時間（ｔｔピーク）を維持する；（ｉ）トロンビン生成曲線下面積によれば、アイソタイプコントロールと比較して、内因性トロンビン産生能（ＥＴＰ）を保護する；（ｊ）ヒトＦＸが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；（ｋ）ＴＦ：ＦＶＩＩａが、ＦＸをＦＸａへと変換する能力に干渉しない；（ｌ）ヒトＴＦへの結合についてヒトＦＶＩＩａと競合しない；（ｍ）ＦＶＩＩａ依存性ＴＦシグナル伝達を阻害する；（ｎ）カニクイザルＴＦに結合する；（ｏ）マウスＴＦに結合する；（ｐ）ウサギＴＦに結合する；（ｑ）ブタＴＦに結合する；（ｓ）抗体と、配列番号８１０に示す配列に変異Ｋ１４９Ｎを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｔ）抗体と、配列番号８１０に示す配列に変異Ｋ６８Ｎを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｕ）抗体と、配列番号８１０に示す配列に変異Ｎ１７１Ｈ及びＴ１９７Ｋを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｖ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１～７６と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｗ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基３９～７７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基３８～７６と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｘ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基９４～１０７を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基９９～１１２と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である；（ｙ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４６～１５８を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１５１～１６３と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｚ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～２１９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦ細胞外ドメインにおけるアミノ酸残基１６４～２２４と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ａａ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１８９を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１９４と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｂｂ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１５９～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１６４～１７９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；（ｃｃ）抗体と、ヒトＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１６７～１７４を、配列番号８３８に示す配列のラットＴＦの細胞外ドメインのアミノ酸残基１７２～１７９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び（ｄｄ）抗体と、ラットＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、配列番号８３８に示す配列のアミノ酸残基１４１～１９４が配列番号８１０に示す配列のヒトＴＦの細胞外ドメインにおけるアミノ酸残基１３６～１８９と置換すると、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％超である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列の変異Ｎ１７１Ｈ及びＴ１９７Ｋを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列の変異Ｎ１７１Ｈ及びＴ１９７Ｋを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない；抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない；抗体と、配列番号８１０に示す配列の変異Ｋ１４９Ｎを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列の変異Ｎ１７１Ｈ及びＴ１９７Ｋを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する；抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する；抗体と、配列番号８１０に示す配列の変異Ｋ１４９Ｎを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列の変異Ｎ１７１Ｈ及びＴ１９７Ｋを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない；カニクイザルＴＦに結合する；抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない；カニクイザルＴＦに結合する；抗体と、配列番号８１０に示す配列の変異Ｋ１４９Ｎを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列の変異Ｎ１７１Ｈ及びＴ１９７Ｋを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する；カニクイザルＴＦに結合する；抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１４９に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列のアミノ酸残基１７１及び１９７に変異を含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、次に示す特徴の組み合わせを示す：ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは別個のヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する；トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する；カニクイザルＴＦに結合する；抗体と、配列番号８１０に示す配列の変異Ｋ１４９Ｎを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である；及び、抗体と、配列番号８１０に示す配列の変異Ｎ１７１Ｈ及びＴ１９７Ｋを含むバリアントＴＦの細胞外ドメインとの間の結合は、生細胞染色アッセイにおいてアイソタイプコントロールと比較した抗体の蛍光強度中央値によれば、抗体と、配列番号８１０に示す配列のＴＦの細胞外ドメインとの間の結合の５０％未満である。
２．３．ＴＦ抗体の親和性及びその他の特性
２．３．１．ＴＦ抗体の親和性
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＴＦに対する親和性は、ＫＤで示すと、約１０－５Ｍ未満、約１０－６Ｍ未満、約１０－７Ｍ未満、約１０－８Ｍ未満、約１０－９Ｍ未満、約１０－１０Ｍ未満、約１０－１１Ｍ未満、または約１０－１２Ｍ未満である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、１０－７Ｍ～１０－１２Ｍである。一部の実施形態では、抗体の親和性は、１０－７Ｍ～１０－１１Ｍである。一部の実施形態では、抗体の親和性は、１０－７Ｍ～１０－１０Ｍである。一部の実施形態では、抗体の親和性は、１０－７Ｍ～１０－９Ｍである。一部の実施形態では、抗体の親和性は、１０－７Ｍ～１０－８Ｍである。一部の実施形態では、抗体の親和性は、１０－８Ｍ～１０－１２Ｍである。一部の実施形態では、抗体の親和性は、１０－８Ｍ～１０－１１Ｍである。一部の実施形態では、抗体の親和性は、１０－９Ｍ～１０－１１Ｍである。一部の実施形態では、抗体の親和性は、１０－１０Ｍ～１０－１１Ｍである。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｃＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の１５倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｃＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の１０倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｃＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の８倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｃＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の５倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｃＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の３倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｃＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の２倍以下である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｍＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の２０倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｍＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の１５倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｍＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の１０倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｍＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の５倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｍＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＤ値の２倍以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表５に記載した通り、本明細書で提供する抗体のｈＴＦに関する親和性は、Ｂｉａｃｏｒｅで測定したＫＤで示した約０．３１ｎＭ、約６．２０ｎＭ、約０．３６ｎＭ、約０．０８ｎＭ、約２３．０ｎＭ、約０．９４ｎＭ、約１３．３ｎＭ、約０．４７ｎＭ、約０．０９ｎＭ、約１．７５ｎＭ、約０．０７ｎＭ、約０．１４ｎＭ、約２．０９ｎＭ、約０．０６ｎＭ、約０．１５ｎＭ、約１．４６ｎＭ、約１．６０ｎＭ、及び約０．４２ｎＭから選択される。一部の実施形態では、ＫＤで示したそのような親和性は、約２３．０ｎＭ～約０．０６ｎＭの範囲である。一部の実施形態では、そのようなものは、約２３．０ｎＭ以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表５に記載した通り、本明細書で提供する抗体のｈＴＦに関する親和性は、ＦｏｒｔｅＢｉｏで測定したＫＤで示した約１．２８ｎＭ、約２．２０ｎＭ、約８．４５ｎＭ、約１．６７ｎＭ、約０．６４ｎＭ、約２１．９ｎＭ、約３．９７ｎＭ、約３５．８ｎＭ、約３．３０ｎＭ、約２．３２ｎＭ、約０．８３ｎＭ、約２．４０ｎＭ、約０．９６ｎＭ、約０．８６ｎＭ、約３．８４ｎＭ、約１．０２ｎＭ、約１．６１ｎＭ、約２．５２ｎＭ、約２．２８ｎＭ、及び約１．５９ｎＭから選択される。一部の実施形態では、ＫＤで示したそのような親和性は、約３５．８ｎＭ～約０．６４ｎＭの範囲である。一部の実施形態では、そのようなＫＤは、約３５．８ｎＭ以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表５に記載した通り、本明細書で提供する抗体のｃＴＦに関する親和性は、Ｂｉａｃｏｒｅで測定したＫＤで示した約０．２６ｎＭ、約５．４２ｎＭ、約０．２１ｎＭ、約０．０４ｎＭ、約１８．０ｎＭ、約０．７８ｎＭ、約１６．４ｎＭ、約５．０６ｎＭ、約０．０８ｎＭ、約５．６４ｎＭ、約０．１２ｎＭ、約０．２４ｎＭ、約５．６６ｎＭ、約０．３９ｎＭ、約５．６９ｎＭ、約６．４２ｎＭ、及び約１．８３ｎＭから選択される。一部の実施形態では、ＫＤで示したそのような親和性は、約１８．０ｎＭ～約０．０４ｎＭの範囲である。一部の実施形態では、そのようなＫＤは、約１８．０ｎＭ以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表５に記載した通り、本明細書で提供する抗体のｃＴＦに関する親和性は、ＦｏｒｔｅＢｉｏで測定したＫＤで示した約１．４３ｎＭ、約２．７０ｎＭ、約７．６５ｎＭ、約１．３６ｎＭ、約０．７６ｎＭ、約１７．５ｎＭ、約４．９９ｎＭ、約４２．９ｎＭ、約１２．０ｎＭ、約１５．０ｎＭ、約０．５７ｎＭ、約３．４０ｎＭ、約１．０５ｎＭ、約０．９４ｎＭ、約４．１２ｎＭ、約１．１１ｎＭ、約１．９６ｎＭ、約４．０７ｎＭ、約２．７１ｎＭ、及び約４．１６ｎＭから選択される。一部の実施形態では、ＫＤで示したそのような親和性は、約４２．９ｎＭ～約０．５７ｎＭの範囲である。一部の実施形態では、そのようなＫＤは、約４２．９ｎＭ以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表５に記載した通り、本明細書で提供する抗体のｍＴＦに関する親和性は、Ｂｉａｃｏｒｅで測定したＫＤで示した約５．４ｎＭ、約２．９ｎＭ、約２１ｎＭ、及び約２．４ｎＭから選択される。一部の実施形態では、ＫＤで示したそのような親和性は、約２１ｎＭ～約２．４ｎＭの範囲である。一部の実施形態では、そのようなＫＤは、約２１ｎＭ以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表５に記載した通り、本明細書で提供する抗体のｍＴＦに関する親和性は、ＦｏｒｔｅＢｉｏで測定したＫＤで示した約２６３ｎＭ、約１３１ｎＭ、約１８８ｎＭ、約１１４ｎＭ、約３４．２ｎＭ、約９．１６ｎＭ、約１６１ｎＭ、約７２．１ｎＭ、約３６０ｎＭ、約２８１ｎＭ、約４１．４ｎＭ、約６．１２ｎＭ、約１２１ｎＭ、及び約１４０ｎＭから選択される。一部の実施形態では、ＫＤで示したそのような親和性は、約３６０ｎＭ～約６．１２ｎＭの範囲である。一部の実施形態では、そのようなＫＤは、約３６０ｎＭ以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の図１Ａ及び１Ｂに記載した通り、本明細書で提供する抗体のｈＴＦに関する親和性は、ヒトＴＦ－ポジティブＨＣＴ－１１６細胞で測定したＥＣ５０で示した約５０ｐＭ、約５８ｐＭ、約１６９ｐＭ、約７７ｐＭ、約８８ｐＭ、約１３４ｐＭ、約８５ｐＭ、約２３７ｐＭ、約１５２ｐＭ、約３９ｐＭ、約５５９ｐＭ、約２８０ｐＭ、約２５５ｐＭ、約１４７ｐＭ、約９４ｐＭ、約１１７ｐＭ、約６８７ｐＭ、約５３２ｐＭ、及び約２３９ｐＭから選択される。一部の実施形態では、そのような親和性は、約６８７ｐＭ～約３９ｐＭの範囲である。一部の実施形態では、そのようなＥＣ５０は、約６８７ｐＭ以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の図２Ａ及び図２Ｂに記載した通り、本明細書で提供する抗体のｈＴＦに関する親和性は、ヒトＴＦ－ポジティブＨＣＴ－１１６細胞で測定したＥＣ５０で示した約４５５ｎＭ、約８７ｎＭ、約１１ｎＭ、約３．９ｎＭ、約３．０ｎＭ、約３．４ｎＭ、約２５５ｎＭ、約２．９ｎＭ、約３．６ｎＭ、及び約４．０ｎＭから選択される。一部の実施形態では、そのような親和性は、約４５５ｎＭ～約２．９ｎＭの範囲である。一部の実施形態では、そのようなＥＣ５０は、約４５５ｐＭ以下である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｐＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の２０倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｐＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の１５倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｐＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の１０倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｐＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する当該抗体のＫＤ値の５倍以下である。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のｐＴＦに関するＫＤ値は、ｈＴＦに関する抗体のＫＤ値の２倍以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表４０に記載した通り、本明細書で提供する抗体のｐＴＦに関する親和性は、Ｂｉａｃｏｒｅで測定したＫＤで示した３．３１ｎＭまたは１２．９ｎＭである。
２．３．２．ＴＦ抗体の存在下でのトロンビンの生成
一部の実施形態では、本明細書で提供するＴＦ抗体は、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を阻害しない。特定の実施形態では、本明細書で提供するＴＦ抗体は、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）によれば、ヒトトロンビンの生成を許容する。
一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たトロンビン生成ピークのパーセント（ピークＩＩａ％）は、少なくとも４０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも５０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも６０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも７０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも９９％である。
一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも４０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも５０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも６０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも７０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも９９％である。
一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも６０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも７０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、少なくとも９９％である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表６及び表３７に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、約９９％、約１００％、約１０３％、約６４％、約５２％、約８７％、約９６％、約９８％、及び約５３％から選択される。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約５２％～約１０３％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約５２％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表６及び表３７に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、約９９％、約１００％、約１０３％、約６７％、約５８％、約８９％、約９６％、約９８％、約６８％、約６２％、及び約８８％から選択される。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約５８％～約１０３％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約５８％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表６及び表３７に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、約１００％、約９９％、約１０３％、約８７％、約８３％、約９５％、約９８％、約８６％、及び約９６％から選択される。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約８３％～約１０３％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約８３％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表７及び表３８に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、約１０８％、約１０５％、約１１１％、約５８％、約４７％、約９１％、約１０３％、約１０９％、約１０７％、及び約４５％から選択される。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約４５％～約１１１％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約４５％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表７及び表３８に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たピークＩＩａ％は、約１０７％、約１０４％、約１１４％、約６２％、約４９％、約８７％、約１０５％、約１０９％、約５５％、及び約９２％から選択される。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約４９％～約１１４％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約４９％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表７及び表３８に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、ピークＩＩａ％は、約１０５％、約１１４％、約７６％、約６８％、約９４％、約１０８％、約１０４％、約７４％、及び約９３％から選択される。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約６８％～約１１４％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなピークＩＩａ％は、約６８％以上である。
一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得た内因性トロンビンポテンシャルのパーセント（ＥＴＰ％）は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、少なくとも９９％である。
一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、少なくとも９９％である。
一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、少なくとも９９％である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表６及び表３７に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、約１０８％、約１０３％、約１０９％、約１００％、約９６％、約１０２％、約１０５％、及び約９２％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約９２％～約１０９％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約９２％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表６及び表３７に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、約１０８％、約１０３％、約１１１％、約１０１％、約９７％、約１０４％、約１０６％、約９３％、約９６％、及び約１０５％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約９３％～約１１１％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約９３％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表６及び表３７に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、約１０６％、約１０９％、約１０５％、約１０４％、約１０７％、約９９％、約１０１％、及び約１０２％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約９９％～約１０９％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約９９％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表７及び表３８に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１００ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、約１１０％、約１０４％、約１０６％、約９８％、約９５％、約１０８％、約１０７％、約９６％、約９２％、及び約１０３％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約９２％～約１１０％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約９２％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表７及び表３８に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、５０ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、約１１０％、約１０６％、約１０８％、約１０３％、約９６％、約１０９％、約１０２％、約１０４％、約９４％、及び約９８％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約９４％～約１１０％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約９４％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表７及び表３８に記載した通り、抗体のプレインキュベーションを含まないトロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）において、１０ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＥＴＰ％は、約１０７％、約１０６％、約１１０％、約１０３％、約１００％、約１０５％、約１０２％、及び約１０１％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約１００％～約１１０％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＥＴＰ％は、約１００％以上である。
２．３．３．ＴＦ抗体の存在下でのＦＸａの変換
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＦＸが結合するヒトＴＦ結合部位とは異なるヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ＴＦ：ＦＶＩＩａが、ＦＸをＦＸａへと変換する能力を干渉しない。
一部の実施形態では、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ変換の百分率（ＦＸａ％）は、少なくとも７５％である。一部の実施形態では、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は少なくとも９０％である。一部の実施形態では１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は少なくとも９５％である。
一部の実施形態では、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、少なくとも７５％である。一部の実施形態では、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は少なくとも９０％である。一部の実施形態では５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は少なくとも９５％である。
一部の実施形態では、２５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、少なくとも７５％である。一部の実施形態では、２５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、２５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、２５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は少なくとも９０％である。一部の実施形態では２５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は少なくとも９５％である。
一部の実施形態では、１２．５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、少なくとも７５％である。一部の実施形態では、１２．５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、１２．５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、１２．５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は少なくとも９０％である。一部の実施形態では１２．５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は少なくとも９５％である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表８に記載した通り、１００ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、約８９％、約９６％、約１１６％、約１０８％、約１１７％、約１０５％、約１１２％、約１０６％、約１０３％、約１１１％、約９８％、及び約１０１％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＦＸａ％は、約８９％～約１１７％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＦＸａ％は、約８９％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表８に記載した通り、５０ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、約９４％、約９３％、約７８％、約１０２％、約９９％、約１０４％、約１０５％、約１０８％、約１０７％、約９７％、及び約１０６％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＦＸａ％は、約７８％～約１０８％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＦＸａ％は、約７８％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表８に記載した通り、２５ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、約８１％、約８９％、約８５％、約１０９％、約９６％、約９７％、約１０８％、約１０４％、約１０３％、約１１２％、及び約８９％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＦＸａ％は、約８１％～約１１２％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＦＸａ％は、約８１％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表８に記載した通り、１２．５ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＸａ％は、約８７％、約８９％、約８２％、約９９％、約１０１％、約９８％、約１１３％、約１０６％、約１１５％、約１１０％、約１２０％、約８５％、及び約１０８％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＦＸａ％は、約８２％～約１２０％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＦＸａ％は、約８２％以上である。
２．３．４．ＴＦ抗体の存在下でのＦＶＩＩａの結合
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＦＶＩＩａが結合するヒトＴＦ結合部位とは異なるヒトＴＦ結合部位でヒトＴＦに結合する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒトＴＦへの結合についてヒトＦＶＩＩａと競合しない。
一部の実施形態では、２５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ結合の百分率（ＦＶＩＩａ％）は、少なくとも７５％である。一部の実施形態では、２５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、２５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、２５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、２５０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも９５％である。
一部の実施形態では、８３ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも７５％である。一部の実施形態では、８３ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、８３ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、８３ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、８３ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも９５％である。
一部の実施形態では、２８ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも７５％である。一部の実施形態では、２８ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、２８ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、２８ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、２８ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも９５％である。
一部の実施形態では、９．２５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも７５％である。一部の実施形態では、９．２５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも８０％である。一部の実施形態では、９．２５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも８５％である。一部の実施形態では、９．２５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、９．２５ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、少なくとも９５％である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表９に記載した通り、２５０ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、約９８％、約８７％、約８０％、約９２％、約９５％、約８９％、約９１％、約９７％、約９４％、約１０１％、及び約９６％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＦＶＩＩａ％は、約８０％～約１０１％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＦＶＩＩａ％は、約８０％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表９に記載した通り、８３ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、約９７％、約８８％、約７７％、約９３％、約９４％、約９１％、約９８％、約１００％、及び約９２％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＦＶＩＩａ％は、約７７％～約１００％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＦＶＩＩａ％は、約７７％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表９に記載した通り、２８ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、約１０１％、約８７％、約７９％、約９６％、約９３％、約９５％、約９８％、約１００％、約１０２％、約９９％、約９２％、及び約９１％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＦＶＩＩａ％は、約７９％～約１０２％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＦＶＩＩａ％は、約７９％以上である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表９に記載した通り、９．２５ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＦＶＩＩａ％は、約１００％、約９０％、約７６％、約９７％、約９３％、約９９％、約９８％、約１０２％、約１０１％、及び約９５％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＦＶＩＩａ％は、約７６％～約１０２％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＦＶＩＩａ％は、約７６％以上である。
２．３．５．ＴＦ抗体の存在下でのＦＶＩＩａ依存性ＴＦシグナル伝達
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ＦＶＩＩａ依存性ＴＦシグナル伝達を阻害する。一部の実施形態では、ＦＶＩＩａ依存性ＴＦシグナル伝達の阻害は、ＩＬ８の減少を測定する。一部の実施形態では、ＦＶＩＩａ依存性ＴＦシグナル伝達の阻害は、ＧＭ－ＣＳＦの減少を測定する。
一部の実施形態では、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たインターロイキン８濃度（ＩＬ８ ｃｏｎｃ）は、少なくとも７０％減少する。一部の実施形態では、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも８０％減少する。一部の実施形態では、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも９０％減少する。
一部の実施形態では、４０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも７０％減少する。一部の実施形態では、４０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも８０％減少する。一部の実施形態では、４０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも９０％減少する。
一部の実施形態では、１６ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも６０％減少する。一部の実施形態では、１６ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも７０％減少する。一部の実施形態では、１６ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも８０％減少する。一部の実施形態では、１６ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも９０％減少する。
一部の実施形態では、６．４ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも５０％減少する。一部の実施形態では、６．４ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも６０％減少する。一部の実施形態では、６．４ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも７０％減少する。一部の実施形態では、６．４ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも８０％減少する。一部の実施形態では、６．４ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８ ｃｏｎｃは、少なくとも９０％減少する。
一部の実施形態では、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得た顆粒球マクロファージコロニー刺激因子濃度（ＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃ）は、少なくとも７０％減少する。一部の実施形態では、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも８０％減少する。一部の実施形態では、１００ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも９０％減少する。
一部の実施形態では、４０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも７０％減少する。一部の実施形態では、４０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも８０％減少する。一部の実施形態では、４０ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも９０％減少する。
一部の実施形態では、１６ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも６０％減少する。一部の実施形態では、１６ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも７０％減少する。一部の実施形態では、１６ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも８０％減少する。一部の実施形態では、１６ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも９０％減少する。
一部の実施形態では、６．４ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも５０％減少する。一部の実施形態では、６．４ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも６０％減少する。一部の実施形態では、６．４ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも７０％減少する。一部の実施形態では、６．４ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも８０％減少する。一部の実施形態では、６．４ｎＭ以上のＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ ｃｏｎｃは、少なくとも９０％減少する。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表１０に記載した通り、１００ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たインターロイキン８の百分率（ＩＬ８％）は、約２％、約９％、約８％、約６％、約１３％、約１％、約３％、約４％、及び約５％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＩＬ８％は、約１％～約１３％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＩＬ８％は、約１３％以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表１０に記載した通り、４０ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８％は、約２％、約８％、約７％、約１０％、約１４％、約４％、約５％、及び約６％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＩＬ８％は、約２％～約１４％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＩＬ８％は、約１４％以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表１０に記載した通り、１６ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８％は、約２％、約３％、約１０％、約８％、約７％、約１６％、約９％、約１５％、約５％、及び約６％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＩＬ８％は、約２％～約１６％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＩＬ８％は、約１６％以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表１０に記載した通り、６．４ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＩＬ８％は、約３％、約４％、約１１％、約９％、約１４％、約２２％、約１２％、約６％、約５％、約１５％、約２１％、及び約８％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＩＬ８％は、約３％～約２２％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＩＬ８％は、約２２％以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表１１に記載した通り、１００ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得た顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の百分率（ＧＭ－ＣＳＦ％）を、約６％、約７％、約２２％、約２０％、約１２％、約１９％、約１７％、約２５％、約５％、約１４％、約１１％、及び約１０％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＧＭ－ＣＳＦ％は、約５％～約２５％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＧＭ－ＣＳＦ％は、約２５％以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表１１に記載した通り、４０ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ％は、約６％、約７％、約１９％、約１５％、約１８％、約１６％、約２６％、約５％、約１３％、約１１％、及び約１０％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＧＭ－ＣＳＦ％は、約５％～約２６％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＧＭ－ＣＳＦ％は、約２６％以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表１１に記載した通り、１６ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ％は、約６％、約７％、約２２％、約１９％、約１４％、約３２％、約１７％、約２６％、約５％、約１２％、約１３％、約９％、約１１％、及び約１５％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＧＭ－ＣＳＦ％は、約５％～約３２％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＧＭ－ＣＳＦ％は、約３２％以下である。
一部の実施形態では、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７の表１１に記載した通り、６．４ｎＭのＴＦ抗体の存在下で、抗体不含のコントロール条件と比較して得たＧＭ－ＣＳＦ％は、約８％、約９％、約２４％、約２０％、約１８％、約３９％、約３４％、約１５％、約２１％、約１６％、約１７％、及び約１０％から選択される。一部の実施形態では、そのようなＧＭ－ＣＳＦ％は、約８％～約３９％の範囲である。一部の実施形態では、そのようなＧＭ－ＣＳＦ％は、約３９％以下である。
２．４．生殖系列
本明細書で提供する抗体は、あらゆる適切なＶＨ及びＶＬの生殖系列配列を含み得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＨ領域は、ＶＨ３生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＨ領域は、ＶＨ１生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＨ領域は、ＶＨ４生殖系列に由来する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＨ領域は、ＶＨ３－２３生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＨ領域は、ＶＨ１－１８生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＨ領域は、ＶＨ３－３０生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＨ領域は、ＶＨ１－６９生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＨ領域は、ＶＨ４－３１生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＨ領域は、ＶＨ４－３４生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＨ領域は、ＶＨ１－４６生殖系列に由来する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＬ領域は、ＶＫ１生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＬ領域は、ＶＫ４生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＬ領域は、ＶＫ３生殖系列に由来する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＬ領域は、ＶＫ１－０５生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＬ領域は、ＶＫ４－０１生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＬ領域は、ＶＫ３－１５生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＬ領域は、ＶＫ３－２０生殖系列に由来する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＶＬ領域は、ＶＫ１－３３生殖系列に由来する。
２．５．単一特異性及び多重特異性のＴＦ抗体
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、単一特異性抗体である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、多重特異性抗体である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する多重特異性抗体は、２つ以上の抗原に結合する。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、２つの抗原に結合する。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、３つの抗原に結合する。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、４つの抗原に結合する。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、５つの抗原に結合する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する多重特異性抗体は、ＴＦ抗原上の２つ以上のエピトープに結合する。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ＴＦ抗原上の２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ＴＦ抗原上の３つのエピトープに結合する。
当該技術分野では数多くの多重特異性抗体構築物が公知であり、そして、本明細書で提供する抗体は、あらゆる適切な多重特異性を、適切な構築物の形態で提供し得る。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、それぞれが共通の軽鎖可変領域とペアを形成している少なくとも２つの異なる重鎖可変領域を含む免疫グロブリンを含む（すなわち、「共通軽鎖抗体」）。共通軽鎖可変領域は、２つの異なる重鎖可変領域のそれぞれと異なる抗原結合ドメインを形成する。参照により、その全内容を援用する、Ｍｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９８，１６：６７７－６８１を参照されたい。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、免疫グロブリンを含んでおり、当該免疫グロブリンは、その重鎖または軽鎖にある１つ以上のＮ末端またはＣ末端に結合した抗体またはそのフラグメントを含む。参照により、その全内容を援用する、Ｃｏｌｏｍａ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９７，１５：１５９－１６３を参照されたい。一部の態様では、そのような抗体は、四価の二重特異性抗体を含む。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ハイブリッド免疫グロブリンを含んでおり、当該ハイブリッド免疫グロブリンは、少なくとも２つの異なる重鎖可変領域及び少なくとも２つの異なる軽鎖可変領域を含む。参照により、それらの各々の全内容を援用する、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，３０５：５３７－５４０；及びＳｔａｅｒｚ ａｎｄ Ｂｅｖａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８６，８３：１４５３－１４５７を参照されたい。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、免疫グロブリン鎖を含んでおり、当該免疫グロブリン鎖には、多重特異性を持たない副産物の形成を減らための改変を施してある。一部の態様では、抗体は、米国特許第５，７３１，１６８号に記載されたような「ノブ－イントゥー－ホール」を１つ以上含んでおり、同米国特許は、参照により、その全内容を援用する。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、免疫グロブリン鎖を含んでおり、当該免疫グロブリン鎖には、Ｆｃヘテロ多量体の組み立てを促す１つ以上の静電的改変を施している。参照により、その全内容を援用するＷＯ２００９／０８９００４を参照されたい。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、二重特異性一本鎖分子を含む。参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０：３６５５－３６５９；及びＧｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１５２：５３６８－５３７４を参照されたい。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ポリペプチドリンカーで接続した重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインを含み、当該リンカーの長さは、望ましい多重特異性を有する多重特異性抗体の組み立てを促すように選択される。例えば、一般的には、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを、１３個以上のアミノ酸残基のポリペプチドリンカーで接続すると、単一特異的ｓｃＦｖが形成される。参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する米国特許第４，９４６，７７８号及び米国特許第５，１３２，４０５号を参照されたい。一部の実施形態では、ポリペプチドリンカー長を１２個未満のアミノ酸残基にまで減らすと、同じポリペプチド鎖での重鎖及び軽鎖可変ドメインのペア形成が妨げられ、それにより、１つの鎖に由来する重鎖及び軽鎖可変ドメインと、別の鎖の相補ドメインとのペア形成が可能になる。したがって、得られる抗体は、多重特異性を有しており、２つ以上のポリペプチド鎖が、それぞれの結合部位の特異性は寄与している。３～１２個のアミノ酸残基のリンカーで結合した重鎖及び軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド鎖は、主に、二量体（ダイアボディと称する）を形成する。リンカーが、０～２つのアミノ酸残基であれば、三量体（トリアボディと称する）、及び四量体（テトラボディと称する）が優先する。しかしながら、オリゴマー化の正確なタイプは、リンカー長に加えて、アミノ酸残基の組成と、それぞれのポリペプチド鎖での可変ドメインの順序（例えば、ＶＨ－リンカー－ＶＬ対ＶＬ－リンカー－ＶＨ）に依存している、と考えられる。当業者であれば、所望の多重特異性に基づいて、適切なリンカー長を選択することができる。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ダイアボディを含む。参照により、その全内容を援用する、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９３，９０：６４４４－６４４８を参照されたい。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、トリアボディを含む。参照により、その全内容を援用する、Ｔｏｄｏｒｏｖｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００１，２４８：４７－６６を参照されたい。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、テトラボディを含む。参照により、その全内容を援用する同文献を参照されたい。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、三重特異性Ｆ（ａｂ’）３誘導体を含む。参照により、その全内容を援用する、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９１，１４７：６０－６９を参照されたい。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、架橋抗体を含む。参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、米国特許第４，６７６，９８０号；Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２９：８１－８３；Ｓｔａｅｒｚ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９８５，３１４：６２８－６３１；及びＥＰ０４５３０８２を参照されたい。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ロイシンジッパーによって組み立てられた抗原結合ドメインを含む。参照により、その全内容を援用する、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２，１４８：１５４７－１５５３を参照されたい。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、相補的タンパク質ドメインを含む。一部の態様では、相補的タンパク質ドメインは、アンカードメイン（ＡＤ）、及び二量体化及びドッキングドメイン（ＤＤＤ）を含む。一部の実施形態では、ＡＤとＤＤＤは互いに結合する、そして、それにより、「ドックアンドロック」（ＤＮＬ）手法を介して、多重特異性抗体構造の組み立てが可能になる。数多くの特異性の抗体、例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、五重特異性抗体、及び六重特異性抗体を、組み立てることができる。相補的タンパク質ドメインを含む多重特異性抗体は、例えば、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、米国特許第７，５２１，０５６号；同第７，５５０，１４３号；同第７，５３４，８６６号；及び同第７，５２７，７８７号に記載されている。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号に記載しているような二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）抗体を含み、同米国特許を、参照により、その全内容を援用する。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、２つの親分子を還元した後に、２つの親分子を混合し、そして、再酸化してハイブリッド構造を組み立てて形成した抗体を含む。参照により、その全内容を援用する、Ｃａｒｌｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１，６：ｅ２２５３３を参照されたい。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ＤＶＤ－Ｉｇ（商標）を含む。ＤＶＤ－Ｉｇ（商標）は、２つ以上の抗原に結合できる二重可変ドメイン免疫グロブリンである。ＤＶＤ－Ｉｇ（商標）は、参照により、その全内容を援用する、米国特許第７，６１２，１８１号に記載されている。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ（商標）を含む。ＤＡＲＴ（商標）は、参照により、その全内容を援用する、Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７：４５４－４５１に記載されている。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ＤｕｏＢｏｄｙ（登録商標）を含む。ＤｕｏＢｏｄｉｅｓ（登録商標）は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１３，１１０：５１４５－５１５０；Ｇｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，２０１３，５：９６２－９７２；及びＬａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２０１４，９：２４５０－２４６３に記載されている。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、別の抗体またはフラグメントに結合した抗体フラグメントを含む。結合は、共有結合または非共有結合とすることができる。結合が共有結合である場合、その結合は、融合タンパク質の形態、または、化学リンカーを介したものとし得る。その他の抗体に結合した抗体フラグメントを含む多重特異性抗体の説明向けの実例として、四価の二重特異性抗体があり、ｓｃＦｖを、ＩｇＧ由来のＣＨ３のＣ末端に融合する。Ｃｏｌｏｍａ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９７，１５：１５９－１６３を参照されたい。その他の例として、Ｆａｂ分子が免疫グロブリンの定常領域に結合している抗体がある。参照により、その全内容を援用する、Ｍｉｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３，１７０：４８５４－４８６１を参照されたい。本明細書に記載している、または当該技術分野で公知のあらゆるフラグメントを含む、あらゆる適切なフラグメントを使用し得る。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ＣｏｖＸ－Ｂｏｄｙを含む。ＣｏｖＸ－Ｂｏｄｙは、例えば、参照により、その全内容を援用する、Ｄｏｐｐａｌａｐｕｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１０，１０７：２２６１１－２２６１６に記載されている。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、Ｆｃａｂ抗体を含んでおり、１つ以上の抗原結合ドメインを、Ｆｃ領域に導入している。Ｆｃａｂ抗体は、参照により、その全内容を援用する、Ｗｏｚｎｉａｋ－Ｋｎｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２０１０，２３：２８９－２９７に記載されている。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）抗体を含む。ＴａｎｄＡｂ（登録商標）抗体は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，２９３：４１－５６、及びＺｈｕｋｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１３，１２２：５１１６に記載されている。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、タンデムＦａｂを含む。タンデムＦａｂは、参照により、その全内容を援用するＷＯ２０１５／１０３０７２に記載されている。
一部の実施形態では、多重特異性抗体は、Ｚｙｂｏｄｙ（商標）を含む。Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（商標）は、参照により、その全内容を援用する、ＬａＦｌｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，２０１３，５：２０８－２１８に記載されている。
２．６．グリコシル化バリアント
特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、グリコシル化の程度を高める、低める、または解消するように改変し得る。ポリペプチドのグリコシル化は、一般的には、「Ｎ結合型」または「Ｏ結合型」のいずれかである。
「Ｎ結合型」グリコシル化は、アスパラギン残基の側鎖に対する炭水化物部分の結合のことを指す。トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリン、及びアスパラギン－Ｘ－トレオニンは、炭水化物部分が、アスパラギン側鎖に対して酵素的に結合するための認識配列であり、式中、Ｘは、プロリン以外のあらゆるアミノ酸である。したがって、ポリペプチドでのこれらのトリペプチド配列の内のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を作り出す。
「Ｏ結合型」グリコシル化は、糖Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースの内の１つが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的には、セリンまたはトレオニンに結合することを指しているが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンも使用し得る。
本明細書で提供する抗体に対する、または同抗体からのＮ結合型グリコシル化部位の付加または削除は、１つ以上の上記したトリペプチド配列を作り出す、または除去するようにアミノ酸配列を改変して達成し得る。Ｏ結合型グリコシル化部位の付加または削除は、抗体の配列内、または（事例によっては）当該抗体の配列に対する、１つ以上のセリンまたはトレオニン残基の付加、欠失、または置換によって達成し得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、天然に存在する抗体とは異なるグリコシル化モチーフを含む。本明細書で提供する抗体において、天然に存在するあらゆる適切なグリコシル化モチーフを改変することができる。免疫グロブリンの構造及びグリコシル化特性は、例えば、当該技術分野で公知であり、そして、例えば、参照により、その全内容を援用する、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ａｎｄ Ｃａｖａｃｉｎｉ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１２５：Ｓ４１－５２にまとめられている。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、アスパラギン２９７（Ａｓｎ２９７）に結合するオリゴ糖に改変を加えたＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。哺乳動物細胞が産生する天然に存在するＩｇＧ１抗体は、一般的には、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に対するＮ結合で結合している分岐した二分岐オリゴ糖を一般的に含む。参照により、その全内容を援用する、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，ＴＩＢＴＥＣＨ，１９９７，１５：２６－３２を参照されたい。Ａｓｎ２９７に結合したオリゴ糖として、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸などの様々な炭水化物、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「ステム」内のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースがある。
一部の実施形態では、Ａｓｎ２９７に結合したオリゴ糖を修飾して、改変したＡＤＣＣを有する抗体を作り出す。一部の実施形態では、オリゴ糖を改変して、ＡＤＣＣを改善する。一部の実施形態では、オリゴ糖を改変して、ＡＤＣＣを抑える。
一部の態様では、本明細書で提供する抗体は、天然に存在するＩｇＧ１ドメインと比較して、Ａｓｎ２９７位でフコース含量が減少したＩｇＧ１ドメインを含む。そのようなＦｃドメインは、改善したＡＤＣＣを有することが知られている。参照により、その全内容を援用する、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７：２６７３３－２６７４０を参照されたい。一部の態様では、そのような抗体は、Ａｓｎ２９７位にフコースを全く含まない。フコースの量は、例えば、参照により、その全内容を援用する、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載されている、あらゆる適切な方法を使用して決定し得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、二分したオリゴ糖、例えば、ＧｌｃＮＡｃで二分する抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖を含む。そのような抗体バリアントは、フコシル化を抑制し得る、及び／またはＡＤＣＣ機能を改善し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、ＷＯ２００３／０１１８７８、米国特許第６，６０２，６８４号、及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号に記載されている。
本明細書で提供する抗体に組み込み得るその他の例示的なグリコシル化バリアントは、例えば、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号、同第２００４／００９３６２１号、同第２００３／０１５７１０８号、同第２００３／０１１５６１４号、同第２００２／０１６４３２８号、同第２００４／００９３６２１号、同第２００４／０１３２１４０号、同第２００４／０１１０７０４号、同第２００４／０１１０２８２号、同第２００４／０１０９８６５；国際特許出願公開第２０００／６１７３９号、同第２００１／２９２４６号、同第２００３／０８５１１９号、同第２００３／０８４５７０号、同第２００５／０３５５８６号、同第２００５／０３５７７８号、同第２００５／０５３７４２号、同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００４，３３６：１２３９－１２４９；及びＹａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．，２００４，８７：６１４－６２２に記載されている。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖に少なくとも１つのガラクトース残基を有するＦｃ領域を含む。そのような抗体バリアントは、改善したＣＤＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、ＷＯ１９９７／３００８７；ＷＯ１９９８／５８９６４；及びＷＯ１９９９／２２７６４に記載されている。
脱フコシル化抗体を産生できる細胞株の例として、タンパク質のフコシル化が欠損しているＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９８６，２４９：５３３－５４５；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；ＷＯ２００４／０５６３１２を参照されたい）、及び、アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、または、ＦＵＴ８ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．，２００４，８７：６１４－６２２；Ｋａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，２００６，９４：６８０－６８８；及びＷＯ２００３／０８５１０７を参照されたい）がある。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、脱グリコシル化抗体である。脱グリコシル化抗体は、当該技術分野で公知である、または本明細書に記載しているあらゆる方法を使用して生産することができる。一部の態様では、抗体を改変して全てのグリコシル化部位を除去することで、脱グリコシル化抗体を生産する。一部の態様では、グリコシル化部位は、抗体のＦｃ領域だけから削除する。一部の態様では、脱グリコシル化抗体は、Ｅ．ｃｏｌｉなどのグリコシル化ができない生物で抗体を発現させて生成する、または無細胞反応混合物で抗体を発現させて生成する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、天然のＩｇＧ１抗体と比較して、エフェクター機能が低下した定常領域を有する。一部の実施形態では、Ｆｃ受容体に関する本明細書で提供する抗体のＦｃ領域の定常領域の親和性は、そのようなＦｃ受容体に関する、天然ＩｇＧ１定常領域の親和性よりも小さい。
２．７．定常領域、Ｆｃ領域、及びアミノ酸配列バリアント
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、１つ以上の定常領域を含む。
一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇ定常ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭ抗体由来の定常領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ由来の定常領域を含む。ヒトＩｇＧを、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、またはヒトＩｇＧ４とすることができる。
一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインを含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメイン配列は、次の：ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶである。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインは、特定のアロタイプに由来する。本明細書の抗体のいずれかに適したヒトＩｇＧ１アロタイプは、参照により、その全内容を援用する、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ／Ｐｒｏｔｅｉｎｓ／ａｌｌｏｔｙｐｅｓ／ｈｕｍａｎ／ＩＧＨ／ＩＧＨＣ／Ｇ１ｍ＿ａｌｌｏｔｙｐｅｓ．ｈｔｍｌに記載されている。特定の実施形態では、アロタイプは、Ｇ１ｍ３であり、本明細書ではＩＧＨＧ１＊０３とも称する。Ｇ１ｍ３、別名、ＩＧＨＧ１＊０３アロタイプは、参照により、その全内容を援用する、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ／Ｐｒｏｔｅｉｎｓ／ａｌｌｏｔｙｐｅｓ／ｈｕｍａｎ／ＩＧＨ／ＩＧＨＣ／Ｇ１ｍ＿ａｌｌｏｔｙｐｅｓ．ｈｔｍｌに記載されている。
一部の実施形態では、アロタイプＩＧＨＧ１＊０３のヒトＩｇＧ１ ＣＨ１領域は、ＣＨ１ドメイン配列ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、Ｆｃ領域を含む。Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭ抗体に由来することができる。
一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を含む。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域とすることができる。
特定の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む。ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、ヒンジ配列を含み得る。一部の実施形態では、ヒンジ配列は、ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰである。
ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２ドメイン配列を含み得る。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２ドメイン配列は、次の：ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫである。
ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ３ドメイン配列を含み得る。ヒトＩｇＧ１ ＣＨ３ドメイン配列、は次の：ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧである。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ３ドメイン配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、次の配列：ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫ ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧを含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、次の配列：ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫ ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧを含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、特定のアロタイプのものである。本明細書の抗体のいずれかに適したヒトＩｇＧ１アロタイプは、参照により、その全内容を援用する、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ／Ｐｒｏｔｅｉｎｓ／ａｌｌｏｔｙｐｅｓ／ｈｕｍａｎ／ＩＧＨ／ＩＧＨＣ／Ｇ１ｍ＿ａｌｌｏｔｙｐｅｓ．ｈｔｍｌに記載されている。特定の実施形態では、アロタイプはＧ１ｍ３であり、本明細書ではＩＧＨＧ１＊０３とも称する。Ｇ１ｍ３、別名ＩＧＨＧ１＊０３アロタイプは、参照により、その全内容を援用する、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ／Ｐｒｏｔｅｉｎｓ／ａｌｌｏｔｙｐｅｓ／ｈｕｍａｎ／ＩＧＨ／ＩＧＨＣ／Ｇ１ｍ＿ａｌｌｏｔｙｐｅｓ．ｈｔｍｌに記載されている。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域は、次のＣＨ２配列：ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫを含む
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域は、次のＣＨ３配列：ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧを含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域のＣＨ３領域は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域は、次のＦｃ配列：ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧを含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域は、次のＦｃ配列：ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧを含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、天然に存在するＦｃ領域と比較して、１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を伴うＦｃ領域を含む。一部の態様では、そのような置換、挿入、または欠失によって、安定性、グリコシル化、またはその他の特性が改変した抗体が生成する。一部の態様では、そのような置換、挿入、または欠失によって、脱グリコシル化抗体が生成する。
一部の態様では、本明細書で提供する抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体に関する親和性が改変した抗体、または免疫学的にさらに不活性な抗体を生成するように改変する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体バリアントは、すべてではないが、一部のエフェクター機能を有する。そのような抗体は、例えば、抗体の半減期がインビボで重要であるが、特定のエフェクター機能（例えば、補体活性化、及びＡＤＣＣ）が不必要または有害である場合に有用であり得る。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＦｃ領域は、ヒンジ安定化変異Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅの内の１つ以上を含むヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域である。参照により、その全内容を援用する、Ａａｌｂｅｒｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００２，１０５：９－１９を参照されたい。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域は、以下の変異：Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、及びＬ２３５Ａの内の１つ以上を含む。参照により、その全内容を援用する、Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３，４０：５８５－５９３を参照されたい。一部の実施形態では、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域は、Ｇ２３６位に欠失を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体結合を減らす１つ以上の変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域である。一部の態様では、１つ以上の変異は、Ｓ２２８（例えば、Ｓ２２８Ａ）、Ｌ２３４（例えば、Ｌ２３４Ａ）、Ｌ２３５（例えば、Ｌ２３５Ａ）、Ｄ２６５（例えば、Ｄ２６５Ａ）、及びＮ２９７（例えば、Ｎ２９７Ａ）から選択される残基に存在する。一部の態様では、抗体は、ＰＶＡ２３６変異を含む。ＰＶＡ２３６は、ＩｇＧ１のアミノ酸の２３３位から２３６位までのアミノ酸配列ＥＬＬＧ、またはＩｇＧ４のＥＦＬＧが、ＰＶＡで置換していることを意味する。参照により、その全内容を援用する米国特許第９，１５０，６４１号を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＦｃ領域は、参照により、それらの各々の全内容を援用する、Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９，２９：２６１３－２６２４；ＷＯ１９９９／０５８５７２；及び／または英国特許出願第９８０９９５１８号に記載されているようにして改変する。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＦｃ領域は、変異Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓの内の１つ以上を含むヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＦｃ領域は、２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９から選択される１つ以上の位置にアミノ酸置換を有する。参照により、その全内容を援用する米国特許第６，７３７，０５６号を参照されたい。そのようなＦｃ変異体として、２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のアミノ酸の内の２つ以上で置換したＦｃ変異体があり、２６５及び２９７残基をアラニンで置換したいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体がある。参照により、その全内容を援用する米国特許第７，３３２，５８１号を参照されたい。一部の実施形態では、抗体は、アミノ酸２６５位にアラニンを含む。一部の実施形態では、抗体は、アミノ酸２９７位にアラニンを含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８位、３３３位、及び３３４位の内の１つ以上における置換などを有するＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、参照により、その全内容を援用する、Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３：４００５－４０１０に記載しているように、２３９位、３３２位、及び３３０位における１つ以上のアミノ酸置換を有するＦｃ領域を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、Ｃ１ｑ結合、及び／またはＣＤＣを改善または低下させる１つ以上の改変を含む。参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、米国特許第６，１９４，５５１号；ＷＯ９９／５１６４２；及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０００，１６４：４１７８－４１８４を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、半減期を延長する１つ以上の改変を含む。延長された半減期、及び新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する改善された結合を有する抗体は、例えば、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，１７６：３４６－３５６；及び米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号に記載されている。このようなＦｃバリアントとして、１つ以上のＦｃ領域の残基：ＩｇＧの２３８、２５０、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１４、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、４２８、及び４３４に置換を有するバリアントがある。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、米国特許第７，３７１，８２６号、同第５，６４８，２６０号、及び同第５，６２４，８２１号；Ｄｕｎｃａｎ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８８，３２２：７３８－７４０；ならびにＷＯ９４／２９３５１に記載されているように、１つ以上のＦｃ領域バリアントを含む。
２．８．ピログルタミン酸
当該技術分野で公知の通り、組換えタンパク質のＮ末端にあるグルタミン酸（Ｅ）とグルタミン（Ｑ）の両方を、自発的に環化して、インビトロ及びインビボでピログルタミン酸（ｐＥ）を形成することができる。参照により、その全内容を援用する、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２８６：１１２１１－１１２１７を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書では、Ｎ末端位置にｐＥ残基を有するポリペプチド配列を含む抗体を提供する。一部の実施形態では、本明細書では、Ｎ末端残基がＱからｐＥに変換したポリペプチド配列を含む抗体を提供する。一部の実施形態では、本明細書では、Ｎ末端残基がＥからｐＥに変換したポリペプチド配列を含む抗体を提供する。
２．９．システイン改変抗体バリアント
特定の実施形態では、本明細書では、抗体の１つ以上の残基を、システイン残基で置換しているシステイン改変抗体、別名、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を提供する。特定の実施形態では、置換した残基は、抗体の溶媒が到達可能な部位に存在する。そのような残基をシステインで置換すると、反応性チオール基が、抗体の溶媒が到達可能な部位に導入される、そして、抗体をその他の部分、例えば、薬物部分またはリンカー－薬物部分にコンジュゲートさせて、例えば、イムノコンジュゲートを作り出し得る。
特定の実施形態では、次の残基：軽鎖のＶ２０５；重鎖Ｆｃ領域のＡ１１８；及び、重鎖Ｆｃ領域のＳ４００の内の１つ以上をシステインで置換し得る。システイン遺伝子改変抗体は、例えば、参照により、その全内容を援用する米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているようにして生成し得る。
３．抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート
本明細書では、ＴＦに特異的に結合する抗体と、細胞傷害性作用物質とを含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。一部の実施形態では、細胞傷害性作用物質は、抗ＴＦ抗体に直接的に結合する。一部の実施形態では、細胞傷害性作用物質は、抗ＴＦ抗体に間接的に結合する。
一部の実施形態では、ＡＤＣは、リンカーをさらに含む。一部の実施形態では、リンカーは、抗ＴＦ抗体を細胞傷害性作用物質に結合させる。
ＡＤＣにおける抗体にコンジュゲートした細胞傷害性作用物質の数は、薬物－抗体比またはＤＡＲとして定義する。当該技術分野で公知の通り、大部分のコンジュゲーション方法は、様々なＤＡＲ種を含むＡＤＣ組成物を生成しており、報告されたＤＡＲは、個々のＤＡＲ種の平均である。したがって、本明細書に記載のＡＤＣは、特定のＤＡＲを有するものと定義しており、提供する数値は、ＡＤＣ組成物における個々のＤＡＲ種の平均を表している、ことを理解されたい。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣは、１の薬物抗体比（ＤＡＲ）を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣは、２のＤＡＲを有する。本明細書で提供するＡＤＣは、３のＤＡＲを有する。本明細書で提供するＡＤＣは、４のＤＡＲを有する。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣは、５のＤＡＲを有する。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣは、１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４、３～５、４～５、１、２、３、４、または５のＤＡＲを有する。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣは、５を超えるＤＡＲを有する。一部の実施形態では、ＤＡＲは、ＵＶ／ｖｉｓ分光法、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、及び／または飛行時間検出と質量特性評価を兼ねた逆相液体クロマトグラフィー分離（ＲＰ－ＵＰＬＣ／質量分析）で測定する。一部の実施形態では、薬物結合形態（例えば、ＤＡＲ０、ＤＡＲ１、ＤＡＲ２などの種の割合）の分布は、ＭＳ（クロマトグラフィー分離ステップの利用の有無に関係なく）、疎水性相互作用クロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣ、または等電点電気泳動（ＩＥＦ）、ゲル電気泳動などの当該技術分野で公知の様々な技術でも分析し得る（例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊ Ｃｈｅｍ．， ２８：１３７１－８１ （２０１７）；Ｗａｋａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．， ｍＡｂｓ， ３：１６１－１７２ （２０１１）を参照されたい）。
４．ＴＦ抗体の作製方法
４．１．ＴＦ抗原の調製
本明細書で提供する抗体の単離に使用するＴＦ抗原は、インタクトなＴＦまたはＴＦのフラグメントとし得る。ＴＦ抗原を、例えば、単離したタンパク質または細胞の表面で発現するタンパク質の形態とし得る。
一部の実施形態では、ＴＦ抗原は、天然に存在しないＴＦのバリアント、例えば、天然に存在しないアミノ酸配列または翻訳後修飾を有するＴＦタンパク質などである。
一部の実施形態では、ＴＦ抗原は、例えば、細胞内または膜貫通配列、またはシグナル配列を除去して短縮している。一部の実施形態では、ＴＦ抗原は、そのＣ末端で、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインまたはポリヒスチジンタグと融合する。
４．２．モノクローナル抗体を作り出す方法
モノクローナル抗体は、例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９７５，２５６：４９５－４９７（参照により、その全内容を援用する）が最初に公開したハイブリドーマ法を使用して、及び／または組換えＤＮＡによって（例えば、参照により、その全内容を援用する米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）取得し得る。また、モノクローナル抗体は、例えば、ファージディスプレイライブラリーを使用して（例えば、参照により、その全内容を援用する米国特許第８，２５８，０８２号を参照されたい）、または、代替的に、酵母をベースとしたライブラリーを使用して（例えば、参照により、その全内容を援用する米国特許第８，６９１，７３０号を参照されたい）取得し得る。
ハイブリドーマ法では、マウス、またはその他の適切な宿主動物を免疫して、免疫に使用したタンパク質に対して特異的に結合する抗体を産生する、または産生することができるリンパ球を誘発する。代替的に、リンパ球は、インビトロで免疫処置し得る。次いで、リンパ球を、ポリエチレングリコールなどの適切な融合剤を使用して骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する。参照により、その全内容を援用する、Ｇｏｄｉｎｇ Ｊ．Ｗ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ３ｒｄ ｅｄ．（１９８６） Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照されたい。
ハイブリドーマ細胞を、未融合の親の骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する１つ以上の物質を含む適切な培養培地に播種し、そして、増殖させる。例えば、親の骨髄腫細胞が、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠失しておれば、ハイブリドーマ用の培地は、一般的には、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を防ぐ物質である、ヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含む（ＨＡＴ培地）。
有用な骨髄腫細胞は、効率的に融合を進め、選択した抗体産生細胞による安定した高レベルの抗体産生を補助し、そして、ＨＡＴ培地の有無などの培地条件に感受性を示す細胞である。これらの内、好ましい骨髄腫細胞株は、マウス骨髄腫株、例えば、ＭＯＰ－２１及びＭＣ－１１マウス腫瘍（Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手可能）に由来する細胞株、ならびにＳＰ－２またはＸ６３－Ａｇ８－６５３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能）に由来する細胞株などである。ヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株も、ヒトモノクローナル抗体の産生に関して記載されている。参照により、その全内容を援用する、Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８４，１３３：３００１を参照されたい。
所望の特異性、親和性、及び／または生物活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞を同定した後に、選択したクローンを、限界希釈手順によってサブクローニングし、そして、標準的な方法で増殖することができる。Ｇｏｄｉｎｇ、前掲を参照されたい。この目的に関して好適な培地として、例えば、Ｄ－ＭＥＭまたはＲＰＭＩ－１６４０培地がある。加えて、ハイブリドーマ細胞を、動物の腹水腫瘍として、インビボで増殖させ得る。
モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を用いて（例えば、モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に対して特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用して）単離及び配列決定を容易に行うことができる。したがって、ハイブリドーマ細胞は、所望の特性を有する抗体をコードするＤＮＡの有用な供給源として役立てることができる。単離したら、ＤＮＡを発現ベクターに入れ、宿主細胞、例えば、細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、酵母（例えば、ＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓまたはＰｉｃｈｉａ ｓｐ．）、ＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、またはその他の方法では抗体を産生しない骨髄腫細胞などにトランスフェクトして、モノクローナル抗体を産生する。
４．３．キメラ抗体を作り出す方法
キメラ抗体を作り出す例示的な方法は、例えば、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８４，８１：６８５１－６８５５に記載されている。一部の実施形態では、キメラ抗体を、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）を、ヒト定常領域と組み合わせる組換え技術を使用して作り出す。
４．４．ヒト化抗体を作り出す方法
ヒト化抗体は、非ヒトモノクローナル抗体の構造部分の大部分または全てを、対応するヒト抗体配列で置換して生成し得る。その結果、ハイブリッド分子、すなわち、抗原特異的可変またはＣＤＲだけが非ヒト配列から構成されている当該分子が生成される。ヒト化抗体を得る方法は、例えば、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用するＷｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３４９：２９３－２９９；Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９８，９５：８９１０－８９１５；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５：３６０７３－３６０７８；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８９，８６：１００２９－１００３３；ならびに米国特許第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６１号、同第５，６９３，７６２号、及び同第６，１８０，３７０号に記載されている。
４．５．ヒト抗体を作り出す方法
ヒト抗体は、例えば、トランスジェニック動物（例えば、ヒト化マウス）を使用して、当該技術分野で公知の様々な技術で作り出すことができる。例えば、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９３，９０：２５５１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２：２５５－２５８；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ．，１９９３，７：３３；ならびに米国特許第５，５９１，６６９号、同第５，５８９，３６９号、及び同第５，５４５，８０７号を参照されたい。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーから誘導することもできる（例えば、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，２２７：３８１－３８８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，２２２：５８１－５９７；ならびに米国特許第５，５６５，３３２号及び同第５，５７３，９０５号を参照されたい）。ヒト抗体は、インビトロで活性化したＢ細胞によって作り出すこともできる（例えば、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、米国特許第５，５６７，６１０号、及び同第５，２２９，２７５号を参照されたい）。ヒト抗体は、酵母をベースとしたライブラリーから誘導もし得る（例えば、参照により、その全内容を援用する米国特許第８，６９１，７３０号を参照されたい。
４．６．抗体フラグメントを作り出す方法
本明細書で提供する抗体フラグメントは、本明細書に記載する例示的な方法または当該技術分野で公知の方法など、あらゆる適切な方法で作り出し得る。適切な方法として、組換え技術、及び抗体全体のタンパク質分解消化がある。例示的な抗体フラグメントを作り出す方法は、例えば、参照により、その全内容を援用するＨｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２００３，９：１２９－１３４に記載されている。ｓｃＦｖ抗体を作り出す方法は、例えば、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）；ＷＯ９３／１６１８５；ならびに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号に記載されている。
４．７．代替的足場を作り出す方法
本明細書で提供する代替的足場は、本明細書に記載されている例示的な方法または当該技術分野で公知の方法など、あらゆる適切な方法で作り出し得る。例えば、Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（商標）を調製する方法は、参照により、その全内容を援用するＥｍａｎｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，２０１１，３：３８－４８に記載されている。ｉＭａｂを調製する方法は、参照により、その全内容を援用する、米国特許出願公開第２００３／０２１５９１４号に記載されている。Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）を調製する方法は、参照により、その全内容を援用するＶｏｇｔ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００４，５：１９１－１９９に記載されている。Ｋｕｎｉｔｚドメインを調製する方法は、参照により、その全内容を援用するＷａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９９２，１８６：１１８－１１４５に記載されている。チオレドキシンペプチドアプタマーを調製する方法は、参照により、その全内容を援用するＧｅｙｅｒ ａｎｄ Ｂｒｅｎｔ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２０００，３２８：１７１－２０８で提供されている。アフィボディを調製する方法は、参照により、その全内容を援用するＦｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２００４，１５：３６４－３７３で提供されている。ＤＡＲＰｉｎを調製する方法は、参照により、その全内容を援用するＺａｈｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００７，３６９：１０１５－１０２８で提供されている。Ａｆｆｉｌｉｎを調製する方法は、参照により、その全内容を援用するＥｂｅｒｓｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００７，３７２：１７２－１８５で提供されている。Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎを調製する方法は、参照により、その全内容を援用するＧｒａｖｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５：３７３９０－３７３９６で提供されている。Ａｖｉｍｅｒを調製する方法は、参照により、その全内容を援用するＮａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２００５，２３：１５５６－１５６１で提供されている。Ｆｙｎｏｍｅｒを調製する方法は、参照により、その全内容を援用するＳｉｌａｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，２８９：１４３９２－１４３９８で提供されている。
代替的足場のさらなる情報は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｂｉｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２００５ ２３：１２５７－１２６８；及びＳｋｅｒｒａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２００７ １８：２９５－３０４で提供されている。
４．８．多重特異性抗体を作り出す方法
本明細書で提供する多重特異性抗体は、本明細書に記載されている例示的な方法または当該技術分野で公知の方法など、あらゆる適切な方法で作り出し得る。共通軽鎖抗体を作り出す方法は、参照により、その全内容を援用する、Ｍｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９８，１６：６７７－６８１に記載されている。四価二重特異性抗体を作り出す方法は、参照により、その全内容を援用する、Ｃｏｌｏｍａ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９７，１５：１５９－１６３に記載されている。ハイブリッド免疫グロブリンを作り出す方法は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，３０５：５３７－５４０；及びＳｔａｅｒｚ ａｎｄ Ｂｅｖａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８６，８３：１４５３－１４５７に記載されている。ノブ－イントゥー－ホールを有する免疫グロブリンを作り出す方法は、参照により、その全内容を援用する、米国特許第５，７３１，１６８号に記載されている。静電的改変を有する免疫グロブリンを作り出す方法は、参照により、その全内容を援用する、ＷＯ ２００９／０８９００４で提供されている。二重特異性一本鎖抗体を作り出す方法は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０：３６５５－３６５９；及びＧｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１５２：５３６８－５３７４に記載されている。そのリンカー長が変化し得る一本鎖抗体を作り出す方法は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、米国特許第４，９４６，７７８号及び同第５，１３２，４０５号に記載されている。ディアボディを作り出す方法は、参照により、その全内容を援用するＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９３，９０：６４４４－６４４８に記載されている。トリアボディを作り出す方法は、参照により、その全内容を援用するＴｏｄｏｒｏｖｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００１，２４８：４７－６６に記載されている。三重特異性Ｆ（ａｂ’）３誘導体を作り出す方法は、参照により、その全内容を援用するＴｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９１，１４７：６０－６９に記載されている。架橋抗体を作り出す方法は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する米国特許第４，６７６，９８０号；Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２９：８１－８３；Ｓｔａｅｒｚ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９８５，３１４：６２８－６３１；及びＥＰ０４５３０８２に記載されている。ロイシンジッパーによって組み立てられる抗原結合ドメインを作り出す方法は、参照により、その全内容を援用するＫｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９２，１４８：１５４７－１５５３に記載されている。ＤＮＬ手法で抗体を作り出す方法は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、米国特許第７，５２１，０５６号；同第７，５５０，１４３号；同第７，５３４，８６６号；及び同第７，５２７，７８７号に記載されている。抗体のハイブリッドを作り出す方法は、そのような抗体の例に関して、参照により、その全内容を援用するＷＯ９３／０８８２９に記載されている。ＤＡＦ抗体を作り出す方法は、参照により、その全内容を援用する、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号に記載されている。還元及び酸化を介して抗体を作り出す方法は、参照により、その全内容を援用するＣａｒｌｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１，６：ｅ２２５３３に記載されている。ＤＶＤ－Ｉｇ（商標）を作り出す方法は、参照により、その全内容を援用する、米国特許第７，６１２，１８１号に記載されている。ＤＡＲＴ（商標）を作り出す方法は、参照により、その全内容を援用する、Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７：４５４－４５１に記載されている。ＤｕｏＢｏｄｉｅｓ（登録商標）を作り出す方法は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｌａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１３，１１０：５１４５－５１５０；Ｇｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，２０１３，５：９６２－９７２；及びＬａｂｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２０１４，９：２４５０－２４６３に記載されている。ＩｇＧ由来のＣＨ３のＣ末端に融合したｓｃＦｖを含む抗体を作り出す方法は、参照により、その全内容を援用する、Ｃｏｌｏｍａ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９７，１５：１５９－１６３に記載されている。Ｆａｂ分子が免疫グロブリンの定常領域に結合している抗体を作り出す方法は、参照により、その全内容を援用する、Ｍｉｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３，１７０：４８５４－４８６１に記載されている。ＣｏｖＸ－Ｂｏｄｙを作り出す方法は、参照により、その全内容を援用するＤｏｐｐａｌａｐｕｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１０，１０７：２２６１１－２２６１６に記載されている。Ｆｃａｂ抗体を作り出す方法は、参照により、その全内容を援用する、Ｗｏｚｎｉａｋ－Ｋｎｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２０１０，２３：２８９－２９７に記載されている。ＴａｎｄＡｂ（登録商標）抗体を作り出す方法は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，２９３：４１－５６、及びＺｈｕｋｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１３，１２２：５１１６に記載されている。タンデムＦａｂを作り出す方法は、参照により、その全内容を援用するＷＯ２０１５／１０３０７２に記載されている。Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（商標）を作り出す方法は、参照により、その全内容を援用する、ＬａＦｌｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，２０１３，５：２０８－２１８に記載されている。
４．９．バリアントを作り出す方法
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、例えば、ファージディスプレイに基づいた親和性成熟技術を使用して生成し得る、親抗体の親和性成熟バリアントである。簡潔に説明すると、１つ以上のＣＤＲ残基を変異させ、そして、バリアント抗体またはその一部をファージに対して提示し、そして、親和性についてスクリーニングし得る。このような改変は、ＣＤＲ「ホットスポット」、または体細胞成熟プロセスの間に高頻度で変異を受けるコドンがコードする残基（参照により、その全内容を援用する、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００８，２０７：１７９－１９６を参照されたい）、及び／または抗原と接触する残基で行い得る。
あらゆる適切な方法を使用して、抗体をコードするポリヌクレオチド配列に可変性を導入することができ、同方法として、エラー－プローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、及びトリヌクレオチド特異的変異導入（ＴＲＩＭ）などのオリゴヌクレオチド特異的変異導入がある。一部の態様では、幾つかのＣＤＲ残基（他えば、一度に４～６つの残基）を無作為化する。抗原結合に関与するＣＤＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異導入、またはモデリングを用いて、特異的に同定し得る。とりわけ、ＣＤＲ Ｈ３及びＣＤＲ Ｌ３は、変異のために標的化することが多い。
可変領域及び／またはＣＤＲに向けた多様性の導入を利用して、二次ライブラリーを作り出すことができる。次いで、二次ライブラリーをスクリーニングして、改善した親和性を有する抗体バリアントを同定する。二次ライブラリーを構築する、及び二次ライブラリーから再選択してなる親和性成熟は、例えば、参照により、その全内容を援用する、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１７８：１－３７に記載されている。
４．１０．ベクター、宿主細胞、及び組換え方法
ＴＦ抗体をコードする単離した核酸、核酸を含むベクター、そして、ベクター及び核酸を含む宿主細胞、ならびに抗体を産生するための組換え技術も提供する。
抗体の組換え産生については、抗体をコードする核酸を単離し、そして、複製可能なベクターに挿入することで、さらなるクローニング（すなわち、ＤＮＡの増幅）、または発現を行うことができる。一部の態様では、核酸は、例えば、参照により、その全内容を援用する、米国特許第５，２０４，２４４号に記載されているようにして、相同組換えで生成し得る。
数多くの様々なベクターが、当該技術分野で公知である。ベクター構成要素は、例えば、参照により、その全内容を援用する、米国特許第５，５３４，６１５号に記載されているように、一般的には、次の：シグナル配列、複製起点、１つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列の内の１つ以上を含む。
適切な宿主細胞を説明するための実例を以下に提供する。これらの宿主細胞は、限定を意味するものではなく、あらゆる適切な宿主細胞を使用して、本明細書で提供する抗体を産生することができる。
適切な宿主細胞として、あらゆる原核細胞（例えば、細菌）、下等真核細胞（例えば、酵母）、または高等真核細胞（例えば、哺乳動物）がある。適切な原核生物として、グラム陰性またはグラム陽性生物などの真正細菌、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ （Ｅ． ｃｏｌｉ）， Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ， Ｅｒｗｉｎｉａ， Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ， Ｐｒｏｔｅｕｓ， Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ （Ｓ． ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）， Ｓｅｒｒａｔｉａ （Ｓ． ｍａｒｃｅｓｃａｎｓ）， Ｓｈｉｇｅｌｌａ， Ｂａｃｉｌｌｉ （Ｂ． ｓｕｂｔｉｌｉｓ ａｎｄ Ｂ． ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）， Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ （Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ），及びＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓなどの腸内細菌がある。有用なＥ．ｃｏｌｉクローニング宿主の１つが、Ｅ．ｃｏｌｉ ２９４であるが、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｂ、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｘ１７７６、及びＥ．ｃｏｌｉ Ｗ３１１０などのその他の系統も適切である。
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物も、ＴＦ抗体をコードするベクターの適切なクローニングまたは発現宿主である。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、または一般的なパン酵母は、一般的に使用されている下等真核生物の宿主微生物である。しかしながら、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ， Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ （Ｋ． ｌａｃｔｉｓ， Ｋ． ｆｒａｇｉｌｉｓ， Ｋ． ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ Ｋ． ｗｉｃｋｅｒａｍｉｉ， Ｋ． ｗａｌｔｉｉ， Ｋ． ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａｒｕｍ， Ｋ． ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ，及びＫ． ｍａｒｘｉａｎｕｓ）， Ｙａｒｒｏｗｉａ， Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ， Ｃａｎｄｉｄａ （Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ）， Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｉａ， Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ， Ｓｃｈｗａｎｎｉｏｍｙｃｅｓ （Ｓ． ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ），及び糸状菌、例えば、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ， Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ，及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ （Ａ． ｎｉｄｕｌａｎｓ及びＡ． ｎｉｇｅｒ）などのその他の数多くの属、種、及び系統が利用可能であり、そして、有用である。
有用な哺乳動物宿主細胞として、ＣＯＳ－７細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、マウスセルトリ細胞、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）などがある。
本発明のＴＦ抗体を産生するために使用する宿主細胞は、様々な培地で培養し得る。例えば、Ｈａｍ’ｓ Ｆ１０、最小必須培地（ＭＥＭ）、ＲＰＭＩ－１６４０、及びダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）などの市販の培地は、宿主細胞の培養に適している。加えて、Ｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ．，１９７９，５８：４４；Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８０，１０２：２５５；、ならびに米国特許第４，７６７，７０４号、同第４，６５７，８６６号、同第４，９２７，７６２号、同第４，５６０，６５５号、及び同第５，１２２，４６９号；またはＷＯ９０／０３４３０及びＷＯ８７／００１９５に記載されているあらゆる培地を使用し得る。上記した参照文献のそれぞれを、参照により、その全内容を援用する。
これらの培地はいずれも、必要に応じて、ホルモン及び／またはその他の増殖因子（インスリン、トランスフェリン、または上皮細胞増殖因子など）、塩類（塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリン酸塩など）、緩衝剤（ＨＥＰＥＳなど）、ヌクレオチド（アデノシン、及びチミジンなど）、抗生物質、微量元素（通常は、マイクロモル範囲の最終濃度で存在する無機化合物として定義する）、及びグルコースまたは同等のエネルギー源を補充し得る。あらゆるその他の必要なサプリメントも、当業者に公知の適切な濃度で含み得る。
温度、ｐＨなどの培養条件は、発現のために選択した宿主細胞で従前に使用したものであり、また、当業者に自明である。
組換え技術を使用する場合、抗体を、細胞内、ペリプラズム空間で産生する、または培地に直接分泌する。抗体を細胞内で産生する場合、第１のステップとして、宿主細胞または溶解フラグメントのいずれかである粒子状残屑を、例えば、遠心分離または限外濾過で除去する。例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（参照により、その全内容を援用する、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９２，１０：１６３－１６７）は、Ｅ．ｃｏｌｉのペリプラズム空間に分泌する抗体を単離するための手順を記載している。簡潔に説明すると、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）の存在下で、約３０分かけて解凍する。細胞残屑は、遠心分離で除去することができる。
一部の実施形態では、抗体を無細胞系において産生する。一部の態様では、無細胞系は、参照により、その全内容を援用する、Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，ｍＡｂｓ，２０１２，４：２１７－２２５に記載されているような、インビトロ転写及び翻訳系である。一部の態様では、無細胞系は、真核細胞由来または原核細胞由来の無細胞抽出物を利用する。一部の態様では、原核細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉである。抗体の無細胞発現は、例えば、抗体が細胞内に不溶性凝集物として蓄積する場合、またはペリプラズム発現からの収量が低い場合に有用となり得る。
抗体を培地に分泌する場合、そのような発現系での上清は、通常は、まず、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｐｅｌｌｃｏｎ（登録商標）限外濾過ユニットを使用して濃縮する。ＰＭＳＦなどのプロテアーゼ阻害剤は、タンパク質分解を阻害するための上記したステップのいずれかで使用し得るものであり、抗生物質は、外来性汚染物質の増殖を防ぐために使用し得る。
細胞から調製した抗体組成物は、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、及びアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製することができ、アフィニティークロマトグラフィーが、特に有用な精製技術である。親和性リガンドとしてのプロテインＡの適合性は、抗体に存在するあらゆる免疫グロブリンＦｃドメインの種及びアイソタイプに依存する。プロテインＡは、ヒトγ１、γ２、またはγ４重鎖を含む抗体の精製に使用できる（参照により、その全内容を援用する、Ｌｉｎｄｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１９８３，６２：１－１３）。プロテインＧは、全てのマウスアイソタイプ及びヒトγ３に有用である（参照により、その全内容を援用する、Ｇｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９８６，５：１５６７－１５７５）。
親和性リガンドが付着するマトリックスは、大抵の場合は、アガロースであるが、その他のマトリックスも利用可能である。制御細孔ガラスまたはポリ（スチレンジビニル）ベンゼンなどの機械的に安定なマトリックスは、アガロースで達成可能なものよりも速い流速と、短い処理時間とを可能にする。抗体が、ＣＨ３ドメインを含む場合、Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ ＡＢＸ（登録商標）樹脂が精製に有用である。
イオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカでのクロマトグラフィー、ヘパリンＳｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）でのクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、及び硫酸アンモニウム沈殿など、タンパク質精製のその他の技法も利用でき、当業者が適用し得る。
任意の予備精製ステップに続いて、関心を寄せた抗体と混入物質とを含む混合物を、低ｐＨ疎水性相互作用クロマトグラフィーに供することができ、このクロマトグラフィーは、約２．５～約４．５の間のｐＨの溶離緩衝剤を使用して、一般的には、低塩濃度（例えば、約０～約０．２５Ｍ塩）で実施される。
５．細胞傷害性作用物質
一部の実施形態では、本明細書では提供するＡＤＣは、細胞傷害性作用物質を含む。本明細書で提供する細胞傷害性作用物質は、当該技術分野で公知の様々な抗腫瘍剤または抗がん剤を含む。一部の実施形態では、細胞傷害性作用物質は、がん細胞を破壊する。一部の実施形態では、細胞傷害性作用物質は、がん細胞の成長または増殖を阻害する。
適切な細胞傷害性作用物質として、抗血管形成剤、アポトーシス促進剤、抗有糸分裂剤、抗キナーゼ剤、アルキル化剤、ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、ケモカイン、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、代謝拮抗剤、抗生物質、アルカロイド、及び放射性同位元素がある。
一部の実施形態では、細胞傷害性作用物質は：カリケアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、イリノテカン、ＳＮ－３８、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ドセタキセル、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、イダルビシン、トポテカン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、メイタンシノイド類似体、ピロロベンゾジアゼピン、タキソイド、デュオカルマイシン、ドラスタチン、アウリスタチン、及びそれらの誘導体の内の少なくとも１つを含む。特定の実施形態では、細胞傷害性作用物質は、アウリスタチン誘導体である。特定の実施形態では、アウリスタチン誘導体は、モノメチルアウリスタチンＥ部分（ＭＭＡＥ）である。特定の実施形態では、アウリスタチン誘導体は、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。一部の実施形態では、アウリスタチン誘導体は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／０４１０８２号に記載されているアウリスタチン誘導体の１つである。一部の実施形態では、アウリスタチン誘導体は、一般式Ｉ：
Figure 2022538908000048
の化合物に由来する部分であり、
式中：Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、＊及び＋は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；Ｒ１は、
Figure 2022538908000049
からなる群より選択され、式中、＃及び％は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しており；Ｒ２はフェニルである。
一部の実施形態では、一般式Ｉの化合物において、Ｒ１は、
Figure 2022538908000050
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式Ｉの化合物において、化合物は、式ＩＩ：
Figure 2022538908000051
で表される。
一部の実施形態では、一般式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、
Figure 2022538908000052
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＩＩの化合物において、Ｒ１は、
Figure 2022538908000053
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＩＩの化合物において、Ｒ１は：
Figure 2022538908000054
である。
一部の実施形態では、一般式Ｉの化合物において、化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2022538908000055
で表される。
一部の実施形態では、一般式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は、
Figure 2022538908000056
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は、
Figure 2022538908000057
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は：
Figure 2022538908000058
である。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物９：
Figure 2022538908000059
である。
本開示のその他の部分全体を通じて、一般式Ｉの化合物に関する記載は、様々な実施形態において、一般式ＩＩ及び一般式ＩＩＩの化合物を含む、すなわち、これらの式のそれぞれを個別に明示している実施形態をあたかも具体的に記載しているのと同程度に含む、ものと理解すべきである。
一部の実施形態では、細胞傷害性作用物質は、診断用薬、例えば、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、または化学発光化合物などである。
一部の実施形態では、細胞傷害性作用物質は、安全性プロファイルを改善した細胞傷害性ペイロード、例えば、ＸＭＴ－１２６７、及びＴｒａｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ、２０１８、１８１：１２６－１４２に記載されているその他の細胞傷害性ペイロードである。
特定の実施形態では、本開示のＡＤＣは、リンカー（Ｌ）を介して、アウリスタチン誘導体（毒素）にコンジュゲートしたＴＦ抗体を含む。特定の実施形態では、ＡＤＣは：（ａ）ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメインに結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）を含み、Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含む、（ｉ）ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含む、（ｉｉ）ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来する、（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来する、（ｉ）ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来する、（ｖ）ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来する、または（ｖｉ）ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来する；及び、（ｂ）式ＩＶ：
Figure 2022538908000060
で表される１つ以上のリンカー－毒素部分を含み、
式中：Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、＊及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；Ｌはリンカーであり；！は、Ａｂに対してＬが結合する点を表しており、式中、Ｌは、共有結合を介してＡｂに結合し、Ｒ１は、
Figure 2022538908000061
からなる群より選択され、式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；Ｒ２はフェニルである。
一部の実施形態では、一般式ＩＶのリンカー－毒素部分では、Ｘは、存在しない。
一部の実施形態では、一般式ＩＶのリンカー－毒素部分では、Ｌは、開裂可能なリンカーである。
一部の実施形態では、一般式ＩＶのリンカー－毒素部分では、Ｌは、ペプチド含有リンカーである。
一部の実施形態では、一般式ＩＶのリンカー－毒素部分は、一般式Ｖ：
Figure 2022538908000062
で表され、
式中、Ｒ１、Ｌ、及び！は、一般式ＩＶについて先に定義した通りである。
一部の実施形態では、一般式Ｖのリンカー－毒素部分では、Ｒ１は、
Figure 2022538908000063
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式Ｖのリンカー－毒素部分では、Ｒ１は、
Figure 2022538908000064
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式Ｖのリンカー－毒素部分では、Ｒ１は、
Figure 2022538908000065
である。
一部の実施形態では、一般式Ｖのリンカー－毒素部分では、Ｌは、開裂可能なリンカーである。
一部の実施形態では、一般式Ｖのリンカー－毒素部分では、Ｌは、ペプチド含有リンカーである。
一部の実施形態では、一般式Ｖのリンカー－毒素部分では、Ｌは、プロテアーゼにより開裂可能なリンカーである。
一部の実施形態では、一般式ＩＶまたは式Ｖのリンカー－毒素部分では、Ｌは、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、１，６－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル ３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル ４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル ６－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、スルホ－ＳＭＰＢ、及びスクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）の内の１つから選択されるリンカーである。
一部の実施形態では、一般式ＩＶまたは式Ｖのリンカー－毒素部分では、Ｌは、式：
Figure 2022538908000066
のポリ（エチレン）グリコール鎖を含み、
式中、ｇは１～２０の整数である。
一部の実施形態では、一般式ＩＶまたは式Ｖのリンカー－毒素部分では、ｇは３である。
本明細書では、一般式ＩＶまたは式Ｖのリンカー－毒素にコンジュゲートしたＴＦ抗体を含むＡＤＣも企図しており、リンカーは、以下に記載する一般式ＶＩＩＩまたは一般式ＩＸを有する。
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）を介してアウリスタチン誘導体（毒素）にコンジュゲートした組織因子（ＴＦ）抗体を含む本開示のＡＤＣは、一般式ＶＩ：
Figure 2022538908000067
を有し、
式中、Ａｂは、ＴＦ抗体を表しており；ｎは、１以上の整数であり；Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、＊及び＋は、式ＶＩに示しているそれぞれの結合点を表しているか、または、Ｘは存在せず；Ｌは、リンカーであり、Ｌは、共有結合を介してＡｂに結合しており；Ｒ１は、
Figure 2022538908000068
からなる群より選択され、式中、＃及び％は、式ＶＩに示したそれぞれの結合点を表しており；Ｒ２はフェニルである。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、ｎは、１～１０の整数である。一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される整数である。一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、ｎは、２、３、及び４からなる群より選択される整数である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｒ１は、
Figure 2022538908000069
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｘは存在しない。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｒ１は、
Figure 2022538908000070
からなる群より選択され、かつＸは存在しない。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｒ１は、
Figure 2022538908000071
からなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｒ１は、
Figure 2022538908000072
からなる群より選択され、かつＸは存在しない。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｒ１は、
Figure 2022538908000073
である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｒ１は、
Figure 2022538908000074
であり、かつＸは存在しない。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、開裂可能なリンカーである。一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、ペプチド含有リンカーである。一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、プロテアーゼにより開裂可能なリンカーである。一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、１，６－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル ３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル ４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル ６－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、スルホ－ＳＭＰＢ、及びスクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）の内の１つから選択されるリンカーである。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、式：
Figure 2022538908000075
のポリ（エチレン）グリコール鎖を含み、
式中、ｇは１～２０の整数である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、ｇは３である。
一般式ＶＩのＡＤＣの特定の実施形態では、Ｌは、一般式ＶＩＩ：
Figure 2022538908000076
のリンカーで表され、
式中：Ｚは、ＴＦ抗体の標的基（例えば、システインのチオール、またはリジン基の第一級アミン）に結合する官能基を表しており；Ｄは、式ＶＩに示したアミノ基に対する結合点を表しており；Ｓｔｒは、ストレッチャーであり；ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、ここで、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、プロテアーゼ開裂部位を形成し；Ｘ１は、自壊性基であり；ｓは、０及び１から選択される整数であり；ｍは、１、２、３、及び４からなる群より選択される整数であり；かつ、ｏは、０、１、及び２から選択される整数である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、［Ｓｔｒ］ｓは、アルキレン、脂肪酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族二塩基酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族アミンをベースとしたストレッチャー、及び脂肪族ジアミンをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、［Ｓｔｒ］ｓは、ジグリコール酸をベースとしたストレッチャー、マロン酸をベースとしたストレッチャー、カプロン酸をベースとしたストレッチャー、及びカプロアミドをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、［Ｓｔｒ］ｓは、グリシンをベースとしたストレッチャー、ポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャー、及びモノメトキシポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000077
であり、式中、ｈは、１～２０の整数であり、ＣＣは、ＡＡ１に対する結合点を指す；及び、ＤＤは、Ｚに対する結合点を指す。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは一般式ＶＩＩのリンカーであり、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000078
から選択され、
式中：ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；Ｒは、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～１０の整数であり；かつ、記載しているそれぞれのｑは、独立して、１～１０の整数である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000079
から選択され、
式中：ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～１０の整数であり；かつ、記載しているそれぞれのｑは、独立して、１～１０の整数である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは一般式ＶＩＩのリンカーであり、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000080
から選択され、
式中：ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～６の整数であり；かつ、記載しているそれぞれのｑは、独立して、２～８の整数である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、ｓは１である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、ｏは０である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、ｍは、１、２及び３から選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、ｍは１である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、及びＴｒｐ－Ｃｉｔから選択されるジペプチドである。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、それぞれのＸ１は、独立して、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、ｐ－アミノベンジルエーテル（ＰＡＢＥ）、及びメチル化エチレンジアミン（ＭＥＤ）から選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは一般式ＶＩＩのリンカーであり、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000081
であり、ｓは１であり、ｈは３である。
特定の実施形態では、ＡＤＣは、式ＶＩＩＩ：
Figure 2022538908000082
の構造を有するリンカー－毒素部分を含み、
式中、＃＃は、ＴＦ抗体に対するリンカー－毒素部分の結合点を表しており、かつ、リンカー－毒素部分は、共有結合を介してＴＦ抗体に結合している。
一部の実施形態では、本明細書では、式ＩＸ：
Figure 2022538908000083
の抗体－薬物コンジュゲートを提供しており、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、及び、ｎは、１以上の整数である。一部の実施形態では、式ＩＸのＡＤＣでは、ｎは、１～１０の整数である。式ＩＸのＡＤＣの一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される。一部の実施形態では、式ＩＸのＡＤＣでは、ｎは、２、３、及び４からなる群より選択される整数である。一部の実施形態では、式ＩＸのＡＤＣでは、スクシンイミジル基は、共有結合を介してＡｂに結合している。
式ＩＸのＡＤＣの一部の実施形態では、Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで、
ｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｉｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来し、
ｎは、１以上の整数である。
式ＩＸのＡＤＣの一部の実施形態では、Ａｂは、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含む。
ある実施形態では、本明細書に記載されているＡＤＣは、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤｘ［Ｖ／Ａ］ＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹｘ［Ｎ／Ｓ］ＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧである完全重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣｘ［Ｒ／Ｑ］ＡＳｘ［Ｑ／Ｅ］ＳＩｘ［Ｓ／Ｎ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡｘ［Ｓ／Ｙ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＬＥｘ［Ｓ／Ｙ］ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱｘ［Ｑ／Ｌ］ＦＱｘ［Ｓ／Ｋ］ＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣである軽鎖配列、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧである重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＩＮＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＮＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣである軽鎖配列、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧである重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣである軽鎖配列、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＡＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧである重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣである軽鎖配列、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＲＳＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＶＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＹＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧである重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＨＳＩＤＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＹＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣである軽鎖配列、または
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧである完全重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣである軽鎖配列
を含む、抗体を含む。
ある実施形態では、本明細書に記載されているＡＤＣは、
Figure 2022538908000084
である重鎖配列、及び
Figure 2022538908000085
である軽鎖配列を含む、抗体を含む。
ある実施形態では、本明細書では、抗体（Ａｂ）、及び次の式ＶＩＩＩ：
Figure 2022538908000086
の構造の１つ以上のリンカー－毒素を含む抗体－薬物コンジュゲートを記載しており、
式中：Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、Ａｂは、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み；１つ以上のリンカー－毒素は、共有結合を介してＡｂに結合しており；＃＃は、Ａｂに対するリンカー－毒素の結合点を表している。
一部の実施形態では、本明細書では、抗体（Ａｂ）、及び式ＶＩＩＩの１つ以上のリンカー－毒素を含むＡＤＣを含む組成物を提供している。ある実施形態では、組成物は、多様な薬物－抗体比（ＤＡＲ）種を含む。一部の実施形態では、組成物の平均ＤＡＲは、２～４である。
ある実施形態では、本明細書では、抗体（Ａｂ）及び、次の式ＶＩＩＩ：
Figure 2022538908000087
の構造の１つ以上のリンカー－毒素を含む抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、Ａｂは、
Figure 2022538908000088
である重鎖配列、及び
Figure 2022538908000089
である軽鎖配列を含み、１つ以上のリンカー－毒素は、共有結合を介してＡｂに結合しており；かつ、＃＃は、Ａｂに対するリンカー－毒素の結合点を表している。
別の実施形態では、本明細書では、本開示のＡＤＣを含む抗体－薬物コンジュゲート組成物を記載しており、当該組成物は、多様な薬物－抗体比（ＤＡＲ）種を含んでおり、当該組成物の平均ＤＡＲは、２～４である。
リンカー
一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣは、リンカーを含む。一部の実施形態では、非結合リンカーは２つの反応性末端：抗体コンジュゲーション反応性末端、及び細胞傷害性作用物質コンジュゲーション反応性末端を含む。例えば、リンカーは、抗体のシステインチオールまたはリジンアミン基を介して、抗体に対してコンジュゲートすることができ、この事例では、抗体コンジュゲーション反応性末端は、一般的には、二重結合などのチオール反応基、クロロ、ブロモ、もしくはヨードなどの脱離基、Ｒ－スルファニル基もしくはスルホニル基、またはカルボキシル基などのアミン反応性基である。リンカーの細胞傷害性作用物質コンジュゲーション反応性末端は、例えば、細胞毒素の塩基性アミンまたはカルボキシル基とのアミド結合の形成を通じて、細胞傷害性作用物質にコンジュゲートすることができる。
一部の実施形態では、リンカーは、カテプシン開裂不可能なリンカーである。一部の実施形態では、リンカーは開裂可能なリンカーである。一部の実施形態では、細胞傷害性作用物質を、ＡＤＣから細胞内に放出する。
ＡＤＣの適切なリンカーとして、不安定なリンカー、酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾンリンカー）、光に不安定なリンカー、荷電リンカー、ジスルフィド含有リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー（例えば、シトルリン－バリン、またはフェニルアラニン－リジンなどのバリン及び／またはシトルリンなどのアミノ酸を含むペプチドリンカー）、β－グルクロニドリンカー（例えば、Ｇｒａａｆ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，２００２，８：１３９１－１４０３を参照されたい）、ジメチルリンカー（例えば、Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９２，５２：１２７－１３１；米国特許第５，２０８，０２０号を参照されたい）、チオ－エーテルリンカー、または親水性リンカー（例えば、Ｋｏｖｔｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１０，７０：２５２８－２５３７を参照されたい）がある。
その他のリンカーとして、ＴｈｉｏＢｒｉｄｇｅ（商標）リンカー（Ｂａｄｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，２５：１１２４－１１３６（２０１４））、ジチオマレイミド（ＤＴＭ）リンカー（Ｂｅｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，１２：３９８６－３９９８（２０１５））、ジチオアリール（ＴＣＥＰ）ピリダジンジオンをベースとしたリンカー（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，７：７９９－８０２（２０１６））、ジブロモピリダジンジオンをベースとしたリンカー（Ｍａｒｕａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６：６６４５（２０１５））、及び当該技術分野で公知のその他のリンカーなど、抗体で２つの鎖間システインの架橋を可能にする官能基を有するリンカーがある。
リンカーは、１つ以上のリンカー構成要素を含み得る。一般的には、リンカーは、２つ以上のリンカー要素を含む。例示的なリンカー要素として、抗体との反応のための官能基、毒素との反応のための官能基、ストレッチャー、ペプチド成分、自壊性基、自己除去基、親水性部分などがある。様々なリンカー要素が、当該技術分野で公知であり、その一部を、以下に説明する。
特定の有用なリンカー要素は、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．（現在のＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ）及びＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ， Ｃｏｌｏ．）などの様々な供給業者から入手できる、または、当該技術分野に公知の手順に従って合成し得る（例えば、Ｔｏｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６７：１８６６－１８７２ （２００２）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ３８：５２５７－６０ （１９９７）；Ｗａｌｋｅｒ， Ｍ． Ａ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６０：５３５２－５３５５ （１９９５）；Ｆｒｉｓｃｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．， ７：１８０－１８６ （１９９６）；米国特許第６，２１４，３４５号及び同７，５５３，８１６号、及び国際特許出願公開第ＷＯ ０２／０８８１７２号を参照されたい）。
リンカー要素の例として、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、１，６－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル ３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル ４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル ６－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、スルホ－ＳＭＰＢ、及びスクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）があるが、これらに限定されない。
さらなる例として、ビスマレイミド試薬、例えば、ジチオビスマレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、ビス－マレイミド－トリオキシエチレングリコール（ＢＭＰＥＯ）、１，４－ビスマレイミドブタン（ＢＭＢ）、１，４ビスマレイミドイル－２，３－ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビスマレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、ＢＭ（ＰＥＧ）２、及びＢＭ（ＰＥＧ）３；イミドエステルの二官能性誘導体（ジメチルアジピミデートＨＣｌなど）、活性エステル（ジスクシンイミジルスベレートなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス－アジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス－ジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（トルエン ２，６－ジイソシアネートなど）、及びビス－活性フッ素化合物（１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼンなど）がある。
特定の実施形態では、リンカーは、式：
Figure 2022538908000090
のポリ（エチレン）グリコール鎖を含み、
式中、ｇは、１～２０の整数である。一部の実施形態では、ｇは３である。
特定の実施形態では、リンカーは、２つ以上のアミノ酸を含むペプチド成分を含む開裂可能なリンカーである、または、リソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼなどの細胞内プロテアーゼで開裂可能である。ペプチド成分は、天然に存在するアミノ酸残基、及び／またはマイナーアミノ酸、及び／またはシトルリンなどの天然に存在しないアミノ酸類似体を含み得る。ペプチド成分は、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、ＣまたはＤ、またはプラスミンプロテアーゼで酵素的開裂を行うためにデザイン及び最適化し得る。
特定の実施形態では、ＡＤＣに含まれるリンカーを、ジペプチド含有リンカー、例えば、バリン－シトルリン（Ｖａｌ－Ｃｉｔ）、またはフェニルアラニン－リジン（Ｐｈｅ－Ｌｙｓ）などのリンカーとし得る。リンカーへの取り込みに適したその他のジペプチドの例として、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｍｅ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－ホモＬｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、及びＭｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓがある。開裂可能なリンカーは、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドなどの長いペプチド成分も含み得る。例として、トリペプチドＭｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、及び（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、ならびに、テトラペプチドＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕがあるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、細胞傷害性作用物質は、バリン－シトルリン（ｖｃ）を含むリンカーを使用して、抗体にコンジュゲートする。
開裂可能なリンカーは、任意で、自壊性基、及び自己除去基、ストレッチャー、または親水性部分などの１つ以上のさらなる構成要素をさらに含み得る。
リンカーで使用する自壊牲及び自己除去基として、例えば、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、及びｐ－アミノベンジルエーテル（ＰＡＢＥ）基、ならびにメチル化エチレンジアミン（ＭＥＤ）がある。自壊性基のその他の例として、複素環誘導体、例えば、米国特許第７，３７５，０７８号に記載されている２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体など、ＰＡＢＣまたはＰＡＢＥ基に電子的に類似している芳香族化合物があるが、これらに限定されない。その他の例として、置換及び非置換の４－アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２：２２３－２２７（１９９５））、及び２－アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙ、ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５：５８６７－５８７７（１９９０））など、アミド結合が加水分解されると環化を受ける基がある。
ＡＤＣのためのリンカーにおける使用が認められているストレッチャーとして、例えば、アルキレン基、ならびに脂肪酸、脂肪族二塩基酸、脂肪族アミン、または脂肪族ジアミン（例えば、ジグリコール酸、マロン酸、カプロン酸、及びカプロアミド）をベースとしたストレッチャーがある。その他のストレッチャーとして、例えば、グリシンをベースとしたストレッチャー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ストレッチャー、及びモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）ストレッチャーがある。ＰＥＧ及びｍＰＥＧストレッチャーは、親水性部分としても機能する。
一部の実施形態での本開示のＡＤＣにおける使用が認められ得る開裂可能なリンカーにおいて一般的に認められる構成要素の例として、ＳＰＢＤ、スルホ－ＳＰＢＤ、ヒドラゾン、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、マレイドカプロイル（ＭＣまたはｍｃ）、ｍｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、ｍｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢＣ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、ｍｃ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、ｍｃ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＰＡＢＣ、マレイミドトリエチレングリコール酸塩（ＭＴ）、ＭＴ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、ＭＴ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、及びアジペート（ＡＤ）があるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本開示のＡＤＣに含まれるリンカーは、一般式ＶＩＩ：
Figure 2022538908000091
を有するペプチドをベースとしたリンカーである、
式中：Ｓｔｒは、ストレッチャーであり；ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、プロテアーゼ開裂部位を形成する；Ｘ１は、自壊性基であり；Ｚは、抗体における標的基（例えば、システインのチオール、またはリジン基の第一級アミン）と結合する官能基との結合点であり；Ｄは、細胞傷害性作用物質に対する結合点であり；ｓは、０または１であり；ｍは、１～４の整数であり、そして、ｏは、０、１、または２である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、Ｚは：
Figure 2022538908000092
であり、
式中：＃＃は、ＴＦ抗体に対するスクシンイミジル基の結合点を表しており、かつ、このスクシンイミジル基は、共有結合を介してＴＦ抗体に結合しており、かつ＆は、［Ｓｔｒ］ｓに対する結合点を表している。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、アルキレン、脂肪酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族二塩基酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族アミンをベースとしたストレッチャー、及び脂肪族ジアミンをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、ジグリコール酸をベースとしたストレッチャー、マロン酸をベースとしたストレッチャー、カプロン酸をベースとしたストレッチャー、及びカプロアミドをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、グリシンをベースとしたストレッチャー、ポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャー、及びモノメトキシポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000093
であり、
式中、ｈは、１～２０の整数であり、ＣＣは、ＡＡ１に対する結合点を指し、かつＤＤはＺに対する結合点を指す。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000094
から選択され、
式中：ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；Ｒは、水素とＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～１０の整数であり；かつ、記載しているそれぞれのｑは、独立して、１～１０の整数である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000095
から選択され、
式中：ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～１０の整数であり；かつ、記載しているそれぞれのｑは、独立して、１～１０の整数である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000096
から選択され、
式中：ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～６の整数であり；かつ、記載しているそれぞれのｑは、独立して、２～８の整数である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、ｍは１である（すなわち、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、ジペプチドである）。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、及びＴｒｐ－Ｃｉｔから選択されるジペプチドである。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、それぞれのＸ１は、独立して、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、ｐ－アミノベンジルエーテル（ＰＡＢＥ）、及びメチル化エチレンジアミン（ＭＥＤ）から選択される。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、ｍは、１、２または３である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、ｓは１である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、ｏは０である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、Ｚは、
Figure 2022538908000097
であり、
式中、＃＃は、ＴＦ抗体に対するスクシンイミジル基の結合点を表しており、かつ、スクシンイミジル基は、共有結合を介してＴＦ抗体に結合しており、＆は、［Ｓｔｒ］ｓに対する結合点を表しており；［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000098
から選択され、
ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；ｐは、２～６の整数であり；ｑは、２～８の整数であり；ｍは１であり；ＡＡ１－ＡＡ２は、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、及びＴｒｐ－Ｃｉｔからなる群より選択されるジペプチドであり；ｓは１であり；かつ、ｏは０である。
特定の実施形態では、本開示のＡＤＣに含まれるリンカーは、一般式Ｘ：
Figure 2022538908000099
を有し、
式中：＃＃は、抗体に対する結合点であり、かつ、スクシンイミジル基は、共有結合を介して抗体に結合し；Ｙは１つ以上のさらなるリンカー要素であるか、または存在せず、かつＤ１は、細胞傷害性作用物質に対する結合点である。一般式Ｘの一部の実施形態では、Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
ｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号８７２を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号８７３を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号８７４を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号８７５を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｉｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来する。
一部の実施形態では、一般式Ｘでは、Ｙは、［Ｘ１］ｏであり、式中、Ｘ１は自壊性基であり、かつ、ｏは１及び２から選択される整数である。一部の実施形態では、一般式Ｘでは、それぞれのＸ１は、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、ｐ－アミノベンジルエーテル（ＰＡＢＥ）、及びメチル化エチレンジアミン（ＭＥＤ）からなる群より選択される。一部の実施形態では、一般式Ｘでは、Ｙは存在しない。
特定の実施形態では、本開示のＡＤＣに含まれるリンカーは、一般式ＸＩ：
Figure 2022538908000100
を有し、
式中：＃＃は、抗体に対する結合点であり、かつ、スクシンイミジル基は、共有結合を介して抗体に結合し；Ｙは１つ以上のさらなるリンカー要素であるか、または存在せず、かつＤ１は、細胞傷害性作用物質に対する結合点である。一部の実施形態では、ＡＤＣは、一般式ＸＩＩのリンカーを含み、Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
ｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号８７２を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号８７３を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号８７４を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号８７５を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｉｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来する。
一部の実施形態では、Ｙは、［Ｘ１］ｏであり、式中、Ｘ１は自壊性基であり、かつｏは、１及び２から選択される整数である。一部の実施形態では、それぞれのＸ１は、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、ｐ－アミノベンジルエーテル（ＰＡＢＥ）、及びメチル化エチレンジアミン（ＭＥＤ）からなる群より選択される。一部の実施形態では、一般式Ｘでは、Ｙは存在しない。式Ｘまたは式ＸＩのリンカーの一部の実施形態では、細胞傷害性作用物質は、診断薬、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、または化学発光化合物からなる群より選択される。
式Ｘまたは式ＸＩのリンカーの一部の実施形態では、細胞傷害性作用物質は、改善した安全性プロファイルを有する細胞傷害性ペイロードである。
別の実施形態では、一般式ＸＩＩ：
Figure 2022538908000101
のリンカーを含む化合物は、組織因子（ＴＦ）抗体の標的基（例えば、システインのチオール、またはリジン基の第一級アミン）と化学的に結合して、本開示のＡＤＣを形成することができ、
式中：Ｓｔｒは、ストレッチャーであり；ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、プロテアーゼ開裂部位を形成し；Ｘ１は、自壊性基であり；Ｄ２は、細胞傷害性作用物質に対する結合点であり；Ｚ２は、ＴＦ抗体の標的基と反応してＴＦ抗体と結合を形成することができる官能基であり；ｓは、０または１であり；ｍは、１～４の整数であり、かつ、ｏは、０、１、または２である。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、Ｚ２は、
Figure 2022538908000102
であり、＆は、［Ｓｔｒ］ｓに対する結合点を表している。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、アルキレン、脂肪酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族二塩基酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族アミンをベースとしたストレッチャー、及び脂肪族ジアミンをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、ジグリコール酸をベースとしたストレッチャー、マロン酸をベースとしたストレッチャー、カプロン酸をベースとしたストレッチャー、及びカプロアミドをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、グリシンをベースとしたストレッチャー、ポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャー、及びモノメトキシポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000103
であり、
式中、ｈは、１～２０の整数であり、ＣＣは、ＡＡ１に対する結合点を指す：及び、ＤＤは、Ｚに対する結合点を指す。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000104
から選択され、
式中：ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；Ｒは、水素とＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～１０の整数であり；かつ、記載しているそれぞれのｑは、独立して、１～１０の整数である。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000105
から選択され、
式中：ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～１０の整数であり；かつ、記載しているそれぞれのｑは、独立して、１～１０の整数である。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000106
から選択され、
式中：ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～６の整数であり；かつ、記載しているそれぞれのｑは、独立して、２～８の整数である。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択される。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、ｍは１である（すなわち、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、ジペプチドである）。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、及びＴｒｐ－Ｃｉｔから選択されるジペプチドである。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、それぞれのＸ１は、独立して、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、ｐ－アミノベンジルエーテル（ＰＡＢＥ）、及びメチル化エチレンジアミン（ＭＥＤ）から選択される。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、ｍは、１、２または３である。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、ｓは１である。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、ｏは０である。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、Ｚは、
Figure 2022538908000107
であり、＆は、［Ｓｔｒ］ｓに対する結合点を表しており；［Ｓｔｒ］ｓは、
Figure 2022538908000108
から選択され、
ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；ｐは、２～６の整数であり；ｑは、２～８の整数であり；ｍは１であり；ＡＡ１－ＡＡ２は、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、及びＴｒｐ－Ｃｉｔからなる群より選択されるジペプチドであり；ｓは１であり；かつ、ｏは０である。
特定の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーを含む化合物は、以下の構造：
Figure 2022538908000109
を有する。
抗体－薬物コンジュゲートを作り出す方法
ＡＤＣは、当業者に公知の有機化学反応、条件、及び試薬を使用する当該技術分野で開示されたあらゆる適切な方法を使用して調製することができる。例えば、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｇ． Ｔ． Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ， ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ２００８を参照されたい。
例えば、コンジュゲーションは、（１）抗体の求核基または求核基と、二官能性リンカーとを反応させて、共有結合を介して抗体－リンカー中間体Ａｂ－Ｌを形成させ、続いて、活性化した細胞傷害性作用物質（Ｄ）と反応させるか、または（２）細胞傷害性作用物質の求核基または求核基と、二官能性リンカーとを反応させて、共有結合を介してリンカー－毒素Ｄ－Ｌを形成させ、続いて、抗体の求核基または求核基と反応させることによって達成し得る。
特定の実施形態では、本明細書では、抗体－薬物コンジュゲートを調製するための方法を記載しており、当該方法は：（Ａ）ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基を、二官能性リンカーと反応させて、Ａｂ－リンカー中間体を形成させ、当該Ａｂ－リンカー中間体を、一般式Ｉ：
Figure 2022538908000110
のアウリスタチン誘導体の－ＮＨ２基と反応させて、抗体薬物コンジュゲートを提供する工程であって、
式中：Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；Ｒ１は、
Figure 2022538908000111
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ、Ｒ２はフェニルである、工程；あるいは、（Ｂ）一般式Ｉのアウリスタチン誘導体の－ＮＨ２基を、二官能性リンカーと反応させて、リンカー－毒素中間体を形成させ、当該リンカー－毒素中間体を、ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基と反応させて、抗体－薬物コンジュゲートを提供する工程を含み、ここで、（Ａ）または（Ｂ）において、
（ａ）当該Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
ｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号８７２を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号８７３を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号８７４を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号８７５を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｉｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来し；かつ
（ｂ）当該抗体－薬物コンジュゲートは、式ＩＶ：
Figure 2022538908000112
で表される１つ以上の部分を含む、
式中：Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；Ｌは、リンカーであり；！は、Ａｂに対するＬの結合点を表しており、ここで、Ｌは、共有結合を介してＡｂに結合し；Ｒ１は、
Figure 2022538908000113
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ、Ｒ２はフェニルである。
特定の実施形態では、本明細書では、抗体－薬物コンジュゲートを調製するための方法を記載しており、当該方法は、
（Ａ）ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）の求核基または求電子基を、２つ以上のリンカー要素を含む二官能性リンカーの第１のリンカー要素と反応させ、続いて、残りのリンカー要素を順次加えて、Ａｂ－リンカー中間体を形成させ、当該Ａｂ－リンカー中間体を、一般式Ｉ：
Figure 2022538908000114
のアウリスタチン誘導体の－ＮＨ２基と反応させて、抗体薬物コンジュゲートを提供する工程であって、
式中：Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；Ｒ１は、
Figure 2022538908000115
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ、Ｒ２はフェニルである、工程；あるいは
（Ｂ）一般式Ｉのアウリスタチン誘導体の－ＮＨ２基を、２つ以上のリンカー要素を含む二官能性リンカーの第１のリンカー要素と反応させ、続いて、残りのリンカー要素を順次加えて、リンカー－毒素中間体を形成させ、当該リンカー－毒素中間体を、ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基と反応させて、抗体－薬物コンジュゲートを提供する工程
を含み、ここで、（Ａ）または（Ｂ）において、
（ａ）当該Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
ｖｉｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号８７２を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号８７３を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号８７４を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号８７５を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
ｖｉｉｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｘ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｘ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
ｘｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｘｉｉ．ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来し；かつ
（ｂ）当該抗体－薬物コンジュゲートは、式ＩＶ：
Figure 2022538908000116
で表される１つ以上の部分を含み、
式中：Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；Ｌはリンカーであり；！は、Ａｂに対するＬの結合点を表しており；Ｌは、共有結合を介してＡｂに結合しており；Ｒ１は、
Figure 2022538908000117
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ、Ｒ２はフェニルである。
特定の実施形態では、Ａｂにおける求核基または求電子基は、チオールまたはアミンである。ＡＤＣを調製するための方法の特定の実施形態では、当該方法は、Ａｂを還元剤で処理して、Ａｂにおける１つ以上のジスルフィド結合を還元して、求核基チオール基を提供することをさらに含む。ＡＤＣを調製するための方法の特定の実施形態では、Ｌは、式ＶＩＩ：
Figure 2022538908000118
で表され、
式中：Ｚは、Ａｂの標的基に結合する官能基を表しており；Ｄは、式Ｉに示したアミノ基に対する結合点を表しており；Ｓｔｒは、ストレッチャーであり；ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、ここで、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、プロテアーゼ開裂部位を形成し；Ｘ１は、自壊性基であり；ｓは、０及び１から選択される整数であり；ｍは、１、２、３、及び４からなる群より選択される整数であり；かつ、ｏは、０、１、及び２から選択される整数である。
細胞傷害性作用物質が一般式Ｉの化合物である特定の実施形態では、ＡＤＣは、（Ａ）（ｉ）抗体の求核基または求電子基を、二官能性リンカーと反応させて抗体－リンカー中間体を形成させるか、または（ｉｉ）抗体の求核基または求電子基を、２つ以上のリンカー要素を含む二官能性リンカーの第１のリンカー要素と反応させ、続いて、残りのリンカー要素を順次加えて、抗体－リンカー中間体を形成させる工程、及び（Ｂ）抗体－リンカー中間体を、一般式Ｉの化合物の－ＮＨ２基と反応させて、ＡＤＣを提供する工程を含む方法で調製し得る。
細胞傷害性作用物質が一般式Ｉの化合物である特定の実施形態では、ＡＤＣは、（Ａ）（ｉ）一般式Ｉの化合物上のＮＨ２基を、二官能性リンカーと反応させてリンカー－毒素中間体を形成させるか、または（ｉｉ）一般式Ｉの化合物上のＮＨ２基を、２つ以上のリンカー要素を含む二官能性リンカーの第１のリンカー要素と反応させ、続いて、残りのリンカー要素を順次加えて、抗体－毒素中間体を形成させる工程、及び（Ｂ）抗体－毒素中間体を、抗体の求核基または求電子基と反応させて、抗体－薬物コンジュゲートを提供する工程を含む方法で調製し得る。
一部の実施形態では、抗体の求電子基または求核基は、チオール（例えば、抗体のシステイン残基に由来するもの）、またはアミン（例えば、抗体のリジン残基に由来するもの）である。一部の実施形態では、二官能性リンカーは、一般式ＶＩＩ、一般式Ｘ、または一般式ＸＩを有する。一般式Ｉの化合物、及び一般式Ｉの化合物を含むリンカー－毒素は、標準的な合成有機化学プロトコルによって、市販の出発物質から調製することができる。例示的な方法は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／０４１０８２号、及び以下の実施例の節で提供している。
特定の実施形態では、本開示のＡＤＣは、リンカー細胞傷害性作用物質を、抗体の１つ以上の鎖間ジスルフィド結合を還元して遊離させたシステイン残基にコンジュゲートさせて調製する。適切な還元剤は、当該技術分野で公知であり、例えば、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２－メルカプトエタノール、システアミン、及び幾つかの水溶性ホスフィンがある。
一部の実施形態では、ＡＤＣは、部位特異的コンジュゲーション技術で作り出しており、均一な薬物ローディングをもたらし、そして、抗原結合または薬物動態が変動したＡＤＣサブ集団を回避する。一部の実施形態では、重鎖と軽鎖の位置にシステイン置換を含む「チオマブ」は、免疫グロブリンの折りたたみと組み立てを攪乱しない、または、抗原結合を変更しない反応性チオール基を提供するように改変している（Ｊｕｎｕｔｕｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，２００８，３３２：４１－５２；Ｊｕｎｕｔｕｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２００８，２６：９２５－９３２，）。一部の実施形態では、セレノシステインは、末端からセレノシステイン挿入までに終止コドンＵＧＡを再コードすることで、抗体配列に共翻訳的に挿入され、その他の天然アミノ酸の存在下で、セレノシステインの求核セレノール基における部位特異的共有コンジュゲーションを可能にする（例えば、Ｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００８，１０５：１２４５１－１２４５６；Ｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４８（５０）：１２０４７－１２０５７を参照されたい）。あるいは、抗体を、ｐ－アセチルフェニルアラニン、ホルミルグリシン、またはｐ－アジドメチル－Ｌ－フェニルアラニンなどの反応性ハンドルを提供する、その他の非天然アミノ酸を含むように改変し得る（例えば、Ａｘｕｐ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ、１０９：１６１０１－１６１０６（２０１２）；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ、１０６：３０００－３００５（２００９）；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２５：３５１－３６１（２０１４）を参照されたい）。特定の実施形態では、ＡＤＣを、Ｂｅｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ，２０１５，１２：３９８６－９８に記載されているようにして合成した。
６．アッセイ
当該技術分野で公知の様々なアッセイを使用して、本明細書で提供する抗ＴＦ抗体、及び抗ＴＦ ＡＤＣを同定及び特徴決定し得る。
６．１．結合、競合、エピトープマッピングアッセイ
本明細書で提供する抗体の特異的抗原結合活性は、本開示のその他の箇所に記載したように、ＳＰＲ、ＢＬＩ、ＲＩＡ、及びＭＳＤ－ＳＥＴの使用を含む、あらゆる適切な方法で評価し得る。さらに、抗原結合活性は、ＥＬＩＳＡアッセイ、及びウエスタンブロットアッセイで評価し得る。
２つの抗体、または抗体と別の分子（例えば、ＴＦの１つ以上のリガンド）との間の競合を測定するためのアッセイは、本開示のその他の箇所、及び、例えば、参照により、その全内容を援用するＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４，１９８８，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙに記載されている。
本明細書で提供する抗体が結合するエピトープをマッピングするためのアッセイは、例えば、参照により、その全内容を援用する、Ｍｏｒｒｉｓ “Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，” ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６，１９９６，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．に記載されている。一部の実施形態では、エピトープは、ペプチド競合で決定する。一部の実施形態では、エピトープは、質量分析で決定する。一部の実施形態では、エピトープは、結晶学によって決定する。
６．２．トロンビン生成、ＦＸａ変換、及びＴＦシグナル伝達アッセイ
本明細書で提供する抗体の存在下でのトロンビン生成は、本開示のその他の箇所に記載したように、トロンビン生成アッセイ（ＴＧＡ）で決定することができる。
本明細書で提供する抗体の存在下で、ＦＸａ変換を測定するアッセイは、本開示のその他の箇所に記載している。
ＴＦシグナル伝達の阻害は、ＩＬ８及びＧＭ－ＣＳＦなどのＴＦシグナル伝達によって調節されるサイトカインの産生を測定して決定することができる。ＩＬ８及び／またはＧＭ－ＣＳＦレベルを決定するためのアッセイは、本開示のその他の箇所、及び、例えば、Ｈｊｏｒｔｏｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００４，１０３：３０２９－３０３７に提供されている。
６．３．エフェクター機能のアッセイ
本明細書で提供する抗体で治療した後のエフェクター機能は、参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９１，９：４５７－４９２；米国特許第５，５００，３６２，５，８２１，３３７号；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８６，８３：７０５９－７０６３；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８５，８２：１４９９－１５０２；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９８７，１６６：１３５１－１３６１；Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８，９５：６５２－６５６；ＷＯ２００６／０２９８７９；ＷＯ２００５／１００４０２；Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９６，２０２：１６３－１７１；Ｃｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０１：１０４５－１０５２；Ｃｒａｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２００４，１０３：２７３８－２７４３；及びＰｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，１８：１７５９－１７６９に記載されているものを含めて、当該技術分野で公知の様々なインビトロ及びインビボアッセイを使用して評価することができる。
６．４．細胞傷害性アッセイ及びインビボ研究
本明細書で提供する抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の細胞傷害性を評価するためのアッセイは、本開示のその他の箇所に記載している。
本明細書で提供するＡＤＣのインビボ有効性を評価するための免疫不全マウスにおける異種移植片研究は、本開示のその他の箇所に記載している。
ＡＤＣのインビボ有効性を評価するための免疫適格マウスでの同系研究は、本開示のその他の箇所に記載している。
６．５．免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ
患者試料におけるＴＦ発現を評価するための免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイは、本開示のその他の箇所に記載している。
６．６．キメラ構築物マッピング、及びエピトープビニングアッセイ
本明細書で提供する抗ヒトＴＦ抗体間でのエピトープ結合の相違は、本開示のその他の箇所に記載したように、キメラＴＦ構築物マッピング実験、及びエピトープビニングアッセイで決定することができる。
７．医薬組成物
本明細書で提供する抗体またはＡＤＣは、あらゆる適切な医薬組成物に製剤化することができ、また、あらゆる適切な投与経路で投与することができる。適切な投与経路として、硝子体内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、鼻腔内、非経口、肺、及び皮下経路があるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、１つ以上の医薬賦形剤を含み得る。あらゆる適切な医薬賦形剤を使用することができ、当業者であれば、適切な医薬賦形剤を選択することができる。したがって、以下に提供する医薬賦形剤は、例示的なものであり、限定的ではない、ことを意図している。さらなる医薬品添加剤として、例えば、参照により、その全内容を援用する、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．） ６ｔｈ Ｅｄ．（２００９）に記載されているものがある。
７．１．非経口剤形
特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを、非経口剤形として製剤化する。非経口剤形は、様々な経路で対象に投与することができ、当該経路として、皮下、静脈内（注入、及びボーラス注射を含む）、筋肉内、及び動脈内があるが、これらに限定されない。それらの投与は、一般的に、汚染物質に対する対象の自然防御を回避するため、非経口剤形は、一般的には、無菌である、または対象に投与する前に滅菌することができる。非経口剤形の例として、注射の準備ができている溶液、医薬として許容可能な注射用ビヒクルに溶解または懸濁する準備ができている乾燥（例えば、凍結乾燥）製品、注射の準備ができている懸濁液及び乳濁液があるが、これらに限定されない。
８．投与量及び単位剤形
ヒトの治療では、予防的または治療的な治療法、及び治療する対象の年齢、体重、病態、及び患者に特有のその他の要因に応じて、医師は、最も適切と考える用量を決定する。
特定の実施形態では、本明細書で提供する組成物は、医薬組成物または単回単位剤形である。本明細書で提供する医薬組成物及び単回単位剤形は、予防的または治療的有効量の１つ以上の予防的または治療的抗体またはＡＤＣを含む。
障害、または１つ以上のその症状の予防または治療に効果的である抗体／ＡＤＣまたは組成物の量は、疾患または病態の性質及び重症度、ならびに抗体／ＡＤＣを投与する経路によって変動する。また、頻度及び用量は、投与する特定の治療法（例えば、治療剤または予防剤）、障害、疾患、または病態の重症度、投与経路、ならびに対象の年齢、体重、応答性、過去の病歴に応じて、それぞれの対象に特有の要因によって異なる。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得た用量反応曲線から推定し得る。
異なる治療的有効量を、異なる疾患及び病態に適用可能となり得ることは、当業者であれば容易に理解する。同様に、そのような障害を、予防、管理、治療、または改善する上では十分であるが、本明細書で提供する抗体またはＡＤＣに関連する副作用を招く上では不十分である、または当該副作用を軽減する上では十分な量も、本明細書で提供する用量及び投与頻度スケジュールに含まれる。さらに、本明細書で提供する組成物の複数回の用量を対象に投与する場合、すべての用量を同じにする必要はない。例えば、対象に投与する用量は、組成物の予防効果または治療効果を改善するために増やし得る、または特定の対象が経験している１つ以上の副作用を抑制するために減らし得る。
本開示のその他の箇所でさらに詳細に記載している通り、本明細書で提供する抗体またはＡＤＣは、任意で、疾患または障害を予防または治療する上で有用な１つ以上のさらなる作用物質と共に投与し得る。そのようなさらなる作用物質の有効量は、製剤に含まれるＡＤＣの量、障害または治療の種類、及び当該技術分野で公知である、または本明細書に記載されている他の要因に依存し得る。
９．治療用途
治療用途においては、本発明の抗体またはＡＤＣを、当該技術分野で公知である、及び上記したものなどを、医薬として許容可能な剤形で、哺乳動物、一般的には、ヒトに対して投与する。例えば、本発明の抗体またはＡＤＣは、ヒトに対して、ボーラスとして静脈内に投与する、または一定期間にわたって連続注入して投与する、硝子体内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、髄腔内、または腫瘍内経路で投与することができる。また、抗体またはＡＤＣを、腫瘍周囲、病変内、または病変周囲経路に適切に投与して、局所的ならびに全身的な治療効果を奏する。腹腔内経路は、例えば、卵巣腫瘍の治療において特に有用となり得る。
本明細書で提供する抗体またはＡＤＣは、ＴＦが関係するあらゆる疾患または病態の治療において有用となり得る。一部の実施形態では、疾患または病態とは、抗ＴＦ抗体またはＡＤＣによる治療によって利益を得ることができる疾患または病態である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体またはＡＤＣは、医薬としての使用のために提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体またはＡＤＣは、医薬の製造または調製における使用のために提供する。一部の実施形態では、医薬は、抗ＴＦ抗体またはＡＤＣの恩恵を受けることができる疾患または病態の治療のためのものである。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗ＴＦ抗体またはＡＤＣを対象に投与することで、それを必要とする対象の疾患または病態を治療する方法を提供する。
一部の実施形態では、抗ＴＦ抗体またはＡＤＣによる治療から利益を得ることができる疾患または病態は、がんである。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗ＴＦ抗体またはＡＤＣは、がん治療のための医薬としての使用のために提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗ＴＦ抗体またはＡＤＣは、がん治療のための医薬の製造または調製における使用のために提供する。一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗ＴＦ抗体またはＡＤＣを対象に投与することによって、それを必要とする対象のがんを治療する方法を提供する。
ＴＦは、卵巣癌（参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｓａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｃａｎｃｅｒ，２０１７，２７：３７－４３；Ｋｏｉｚｕｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｒｋ Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，７：１－１３を参照されたい）、子宮頸癌（参照により、その全内容を援用する、Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１：２６３を参照されたい）、頭頸部癌（参照により、その全内容を援用する、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，２０１７，１７：５７２を参照されたい）、前立腺癌（参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．，２００９，２７：４３０－４３４；Ａｂｄｕｌｋａｄｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ．，２００９，３１：４４３－４４７を参照されたい）、膵臓癌（参照により、その全内容を援用する、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８：５９０８６－５９１０２を参照されたい）、トリプルネガティブ乳癌（参照により、その全内容を援用する、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８：５９０８６－５９１０２を参照されたい）、膠芽細胞腫（参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｇｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００２，３５：３２１－３２５；Ｃａｒｎｅｉｒｏ－Ｌｏｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２００９，７：１８５５－１８６４を参照されたい）、肺癌（参照により、それらのそれぞれの全内容を援用する、Ｙｅｈ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３，８：ｅ７５２８７；Ｒｅｇｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ．，２００９，５５：１８３４－４２を参照されたい）、胃癌（参照により、その全内容を援用する、Ｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．，２０１２，１０７：１１２５－１１３０を参照されたい）、食道癌（参照により、その全内容を援用する、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．，２０１０，３：２３３－２３９を参照されたい）、膀胱癌（参照により、その全内容を援用する、Ｐａｔｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．，２００８，１２２：１５９２－１５９７を参照されたい）、黒色腫（参照により、その全内容を援用する、Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．，１９９５，９２：８２０５－８２０９を参照されたい）、及び腎臓癌（参照により、その全内容を援用する、Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｂｒａｚ Ｊ Ｕｒｏｌ．，２０１４，４０：４９９－５０６を参照されたい）などの様々な種類のがんの血栓症、転移、腫瘍増殖、及び／または腫瘍血管新生に関係している。
あらゆる適切ながんを、本明細書で提供する抗体またはＡＤＣで治療し得る。一部の実施形態では、がんは、頭頚部癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、胃癌である。一部の実施形態では、がんは、食道癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮頸癌である。一部の実施形態では、がんは、前立腺癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓癌である。一部の実施形態では、がんは、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ－）、プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ－）、及びＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）のトリプルネガティブ乳癌である。一部の実施形態では、がんは、膠芽細胞腫である。一部の実施形態では、がんは、肺癌である。一部の実施形態では、がんは、膀胱癌である。一部の実施形態では、がんは、黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、腎臓癌である。一部の実施形態では、がんは、眼黒色腫である。抗ＴＦ抗体またはＡＤＣによって治療できるがんの種類に関する追加情報は、参照により、その全内容を援用する、ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９：９２４－９３２で提供されている。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、それを必要とする対象のがんの発症を遅延する方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書では、それを必要とする対象において、がんの後期介入治療の方法を提供する。例えば、ＡＤＣは、それを必要とする対象における腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍体積）を抑える、またはそれを必要とする対象における腫瘍の成長を阻害することができる。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、それを必要とする対象のがんの発症を予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、それを必要とする対象の腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍体積）を抑える方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣは、腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍体積）を、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％縮小する。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣは、腫瘍の増殖を、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％阻害する。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、それを必要とする対象における転移の数を減らす方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、それを必要とする対象の全生存期間、生存期間中央値、または無増悪生存期間を延ばす方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、標準治療法に対して耐性を示す対象を治療する方法を提供する。
一部の実施形態では、抗ＴＦ抗体またはＡＤＣによる治療から利益を得ることができる疾患または病態は、血管新生が関係する疾患または病態である。特定の実施形態では、血管新生が関係する疾患または病態は、がんである。一部の実施形態では、抗ＴＦ抗体またはＡＤＣによる治療から利益を得ることができる疾患または病態は、血管炎症が関係する疾患または病態である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗ＴＦ抗体及びＡＤＣは、血管新生が関係する疾患または病態の治療薬としての使用のために提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗ＴＦ抗体及びＡＤＣは、血管新生が関係する疾患または病態の治療薬の製造または調製における使用のために提供する。ある特定の実施形態では、血管新生が関係する疾患または病態は、がんである。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗ＴＦ抗体及びＡＤＣは、血管炎症が関係する疾患または病態の治療薬としての使用のために提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗ＴＦ抗体及びＡＤＣは、血管炎症が関係する疾患または病態の治療薬の製造または調製における使用のために提供する。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗ＴＦ抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、それを必要とする対象の血管新生が関係する疾患または病態を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、血管新生が関係する疾患または病態は、がんである。一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗ＴＦ抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、それを必要とする対象の血管炎症が関係する疾患または病態を治療する方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、それを必要とする対象の血管新生が関係する疾患または病態の発症を遅延する方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、それを必要とする対象の血管新生が関係する疾患または病態の発症を予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、それを必要とする対象の血管炎症が関係する疾患または病態の発生を遅延する方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書では、有効量の本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを対象に投与することにより、それを必要とする対象の血管炎症が関係する疾患または病態の発生を予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣを対象に投与すると、対象は、十分な耐用性を示す。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣを対象に投与すると、ＭＭＡＥに結合したクローン２５Ａ３などのその他の抗ＴＦ－ＡＤＣと比較して、さらに良好な耐用性を有する。例えば、ＡＤＣは、例えば、その他の抗ＴＦ－ＡＤＣと比較して、皮膚毒性を抑え得る。皮膚毒性の指標として、皮膚刺激、皮膚潰瘍、皮膚発疹、皮膚炎症、掻痒感、擦過傷、ひび割れ、刺激痛、光線や日光への曝露に対する感受性の高まり、無感覚、灼熱感、刺痛、腫隆、水膨れ、蕁麻疹、剥離、及び疼痛があるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本明細書で提供する１つ以上のＡＤＣは、対象に投与されると、１つ以上の抗炎症剤（例えば、ステロイド－例えば、局所、または全身のいずれか）の投与を必要としない。一部の態様では、本明細書で提供する１つ以上のＡＤＣは、対象に投与されると、ＭＭＡＥに連結されたクローン２５Ａ３などの他の抗ＴＦ－ＡＤＣと比較して、１つ以上の抗炎症剤（例えば、ステロイド－例えば、局所または全身のいずれか）の投与の必要性を減らす。
一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣを対象に投与すると、例えば、ベースラインと比較して、または異なる抗ＴＦ ＡＤＣと比較して、肝臓毒性が低い、または存在しないとの結果をもたらす。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣを対象に投与すると、ＭＭＡＥに結合したクローン２５Ａ３などのその他の抗ＴＦ ＡＤＣと比較して、肝臓毒性を低下させる。このことは、例えば、肝障害のマーカーを使用して評価し得る。肝障害のマーカーの例として、アルブミン、ビリルビン、グロブリン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（γＧＴまたはＧＧＴ）、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ＡＳＴ対血小板比指数（ＡＰＲＩ）、肝線維症の亢進（ＥＬＦ）、線維症－４（ＦＩＢ－４）、及び線維指数があるが、これらに限定されない。例えば、肝障害の軽減または肝障害の進行の軽減は、ＡＬＰ、ＡＳＴ、ＡＬＴ、γＧＴ、またはビリルビンの血清レベルの減少によって測定する。
一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣを対象に投与すると、抗体－薬物コンジュゲートは、ベースラインレベルと比較して、対象のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルを引き上げない。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣを対象に投与すると、ベースラインレベルと比較して、または異なる抗ＴＦ ＡＤＣと比較して、対象のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルを引き下げる。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣを対象に投与すると、ベースラインレベルと比較して、対象のアラニントランスアミナーゼレベルを引き上げない。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣを対象に投与すると、ベースラインレベルと比較して、または異なる抗ＴＦ ＡＤＣと比較して、対象のアラニントランスアミナーゼレベルを引き下げる。
一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣを対象に投与すると、例えば、ベースラインと比較して、好中球減少症の軽減、緩和、または解消をもたらす。このことは、ＭＭＡＥに結合したクローン２５Ａ３などの異なる抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲートと比較することができる。
一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣを対象に投与すると、例えば、ベースラインと比較して、対象における単球の数を、変更、増加、または減少させない。このことは、ＭＭＡＥに結合したクローン２５Ａ３などの異なる抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲートと比較することができる。
抗炎症剤の例として、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド性抗炎症薬、ベータ－アゴニスト、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン薬（例えば、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、及びフェノチアジン）、及びメチルキサンチンがあるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例として、アスピリン、イブプロフェン、サリチル酸塩、アセトアミノフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラック、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトララック、オキサプロジン、ナブメントン、スリンダク、トルメンチン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、ケトプロフェン、及びナブメトンがあるが、これらに限定されない。そのようなＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ酵素（例えば、ＣＯＸ－１、及び／またはＣＯＸ－２）を阻害することによって機能する。ステロイド性抗炎症薬の例として、糖質コルチコイド、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アズルフィジン、そして、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエンなどのエイコサノイドがあるが、これらに限定されない。これらの抗炎症剤は、局所用または全身用とし得る。
抗炎症剤と、それらの投与量、投与経路、及び推奨する使用法は、当該技術分野で公知であり、また、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ ｅｄ．，２００６）などの文献に記載されている。
１０．併用療法
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを、少なくとも１つのさらなる治療剤と共に投与する。本明細書で提供する抗体またはＡＤＣと共に、あらゆる適切なさらなる治療剤を投与し得る。一部の態様では、さらなる治療剤は、放射線、細胞傷害性作用物質、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、抗ホルモン剤、免疫刺激剤、抗血管新生剤、及びそれらの組み合わせから選択される。
さらなる治療剤は、あらゆる適切な手段で投与し得る。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体またはＡＤＣ、及びさらなる治療剤を、同じ医薬組成物に含める。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体またはＡＤＣ、及びさらなる治療剤を異なる医薬組成物に含める。
本明細書で提供する抗体またはＡＤＣ、及びさらなる治療剤を異なる医薬組成物に含める実施形態では、抗体またはＡＤＣの投与は、さらなる治療剤の投与の前、同時、及び／または後に行うことができる。
１１．診断方法
細胞におけるＴＦの存在を対象から検出する方法も提供する。そのような方法は、例えば、本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを用いた治療に対する応答性を予測及び評価するために使用し得る。
一部の実施形態では、この方法を使用して、疾患または病態を有する、またはその疑いがある対象のＴＦを検出することができる。一部の実施形態では、方法は、（ａ）対象から試料を受け取ること；及び（ｂ）試料と、本明細書で提供する抗体とを接触させて、試料におけるＴＦの存在またはレベルを検出すること、を含む。一部の実施形態では、方法は、（ａ）本明細書で提供する抗体を対象に投与すること；及び、（ｂ）対象におけるＴＦの存在またはレベルを検出すること、を含む。一部の実施形態では、疾患または病態は、がんである。一部の実施形態では、がんは、頭頚部癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、胃癌である。一部の実施形態では、がんは、食道癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮頸癌である。一部の実施形態では、がんは、前立腺癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓癌である。一部の実施形態では、がんは、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ－）、プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ－）、及びＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）のトリプルネガティブ乳癌である。一部の実施形態では、がんは、膠芽細胞腫である。一部の実施形態では、がんは、肺癌である。一部の実施形態では、がんは、膀胱癌である。一部の実施形態では、がんは、黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、腎臓癌である。一部の実施形態では、疾患または病態は、血管新生が関係している。特定の実施形態では、血管新生が関係する疾患または病態は、がんである。一部の実施形態では、疾患または病態は、血管炎症が関係している。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）本明細書で提供するＡＤＣを対象に投与すること；及び（ｂ）対象におけるＴＦの存在またはレベルを検出すること、を含む。一部の実施形態では、疾患または病態は、がんである。一部の実施形態では、がんは、頭頚部癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、胃癌である。一部の実施形態では、がんは、食道癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮頸癌である。一部の実施形態では、がんは、前立腺癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓癌である。一部の実施形態では、がんは、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ－）、プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ－）、及びＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）のトリプルネガティブ乳癌である。一部の実施形態では、がんは、膠芽細胞腫である。一部の実施形態では、がんは、肺癌である。一部の実施形態では、がんは、膀胱癌である。一部の実施形態では、がんは、黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、腎臓癌である。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体を、蛍光標識とコンジュゲートする。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体を、放射性標識とコンジュゲートする。一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体を、酵素標識とコンジュゲートする。
一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣは、蛍光標識を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣは、放射性標識を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供するＡＤＣは、酵素標識を含む。
一部の実施形態では、そのような細胞で発現するＴＦの相対量を決定する。ＴＦを発現する細胞の割合と、そのような細胞が発現するＴＦの相対量は、あらゆる適切な方法で決定することができる。一部の実施形態では、このような測定を行うために、フローサイトメトリーを使用する。一部の実施形態では、このような測定を行うために、蛍光支援細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用する。
１２．キット
本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを含むキットも提供する。本明細書に記載されているように、キットは、疾患または障害の治療、予防、及び／または診断に使用し得る。
一部の実施形態では、キットは、容器と、容器上に設けた、または容器に付随したラベルまたは添付文書を含む。好適な容器として、例えば、瓶、バイアル、注射器、及びＩＶ溶液バッグがある。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成し得る。容器には、疾患または障害を治療、予防及び／または診断する上で、それ自体が有効である組成物、または別の組成物と組み合わせると有効になる組成物を収容する。容器は、無菌のアクセスポートを有し得る。例えば、容器が、静脈内溶液バッグまたはバイアルである場合、容器に、針によって穴を開けることができるポートを設けることができる。組成物に含める少なくとも１つの活性剤は、本明細書で提供する抗体またはＡＤＣである。ラベルまたは添付文書は、組成物を、選択した病態を治療するために使用する、ことを示す。
一部の実施形態では、キットは、（ａ）本明細書で提供する抗体またはＡＤＣを含む第１の組成物を収容した第１の容器；及び、（ｂ）さらなる治療剤を含む第２の組成物を収容した第２の容器、を含む。本発明のこの実施形態でのキットは、組成物が、特定の病態を治療するために使用できることを示す添付文書をさらに含み得る。
あるいは、または加えて、キットは、医薬として許容可能な賦形剤を含む第２（または第３）の容器をさらに含み得る。一部の態様では、賦形剤は、緩衝剤である。キットは、フィルター、針、及び注射器など、商業的に、及び使用者の観点から望ましいその他の物質をさらに含み得る。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。本明細書で提供する一般的な説明を前提として、様々なその他の実施形態が実施し得る、ことを理解されたい。
以下は、本発明を実施するための特定の実施形態の例である。実施例は、例示の目的で提供しているに過ぎず、本発明の範囲の限定は全く意図していない。使用する数字（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するための努力をしてきたが、若干の実験誤差及び偏差は当然に考慮すべきである。
本発明の実施は、特記しない限り、当該技術分野の技術水準の範囲内のタンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学での従来の方法を使用する。そのような技術は、文献で十分に説明がされている。例えば、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）；Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９）；Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ａｎｄ Ｎ．Ｋａｐｌａｎ ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３ｒｄ Ｅｄ．（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ） Ｖｏｌｓ Ａ ａｎｄ Ｂ（１９９２）を参照されたい。
実施例１：抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の合成
抗ＴＦ抗体と、リンカー－毒素Ａ（本明細書では「ＬＴ－Ａ」とも称する）の抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を、以下に記載するようにして調製した。結合前のリンカー－毒素Ａの構造を、図１に示す。抗ＴＦ抗体は、２０１９年１月４日に出願したＰＣＴ／ＵＳ２０１９／１２４２７に記載されている；あらゆる目的のために、参照により、その全内容を、本明細書で援用する。
簡潔に説明すると、５～１０ｍｇ／ｍＬの２５Ａ３抗体（クローン２５Ａ３のＣＤＲ及びＶ領域配列については表８を参照されたい）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４を、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（２．０～２．５または３．２モル当量）、及び最終濃度が０．８ｍＭのジエチレントリアミン－五酢酸で還元した。３７℃で、２時間後に、部分的に還元した抗体を、氷上で、１０分間冷却し、次いで、氷上で、８モル当量のリンカー－毒素Ａと、１時間、コンジュゲートさせた。反応を、過剰のＮ－アセチル－Ｌ－システインで停止した。反応を停止した反応物を、氷上に３０分間静置して精製した。ＡＤＣの精製を、２度行い、各回の精製は、４０ｋＤａ ＭＷＣＯ Ｚｅｂａ（商標）スピン脱塩カラム（１０ｍＬカラム、製品番号８７７２、ロット番号ＲＬ２４０６８９）を使用して、製造業者のプロトコルに従って行った。精製の前に、両方のカラムセットに滅菌ＰＢＳを入れた。ＡＤＣを、まずＰＢＳの入った１セットのカラムで精製し、次いで、試料を回収し、そして、他方のセットで２回目の精製をした。２回目の精製をした後に、ＡＤＣを一緒にプールし、そして、滅菌ろ過して、－８０℃で凍結した。
薬物－抗体比（ＤＡＲ）は、ＷＯ２０１６／０４１０８２に記載されているように、ＵＶ／ｖｉｓ分光法、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、及び／または飛行時間検出と質量特性評価とを兼ねた逆相液体クロマトグラフィー分離（ＲＰ－ＵＰＬＣ／質量分析）で測定し得る。また、薬物結合形態の分布（例えば、ＤＡＲ０、ＤＡＲ１、ＤＡＲ２などの種の割合）は、ＷＯ２０１６／０４１０８２でも記載されているように、ＭＳ（クロマトグラフィー分離ステップの利用の有無に関係なく）、疎水性相互作用クロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣ、または等電点電気泳動（ＩＥＦ）、ゲル電気泳動で分析し得る。
本実施例では、得られたＡＤＣの薬物－抗体比（ＤＡＲ）は、約３であった。ＤＡＲは、疎水性相互作用クロマトグラフィーで決定した：平均ＤＡＲ＝（０×（ＤＡＲ０面積％）＋２×（ＤＡＲ２面積％）＋４×（ＤＡＲ４面積％）＋６×（ＤＡＲ６面積％）＋８×（ＤＡＲ８面積％）／１００。サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、ＡＤＣ調製物が、少なくとも９５％が単量体であることを確認した。
ＬＴ－Ａを含むＡＤＣの概略を図２に示している。２５Ａ３とＬＴ－Ａを含むＡＤＣ、例えば、本実施例で調製したものを、以下の実施例２～８のアッセイ及び研究で使用した。
実施例２：抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の細胞傷害性アッセイ
ＡＤＣの細胞傷害性を評価するために、ＴＦ－ポジティブＡ４３１細胞を、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ， Ｍｏｎｒｏｅ， ＮＣ， ＵＳＡ）に、４×１０３個の細胞を含む４０μＬの培地／ウェルで播種した。抗ＴＦ抗体２５Ａ３、またはリンカー－毒素Ａに結合したアイソタイプコントロール抗体を含むＡＤＣを、実施例１に記載したようにして調製し、次いで、５ｎＭから段階希釈を始めた。細胞を、ＡＤＣと共に、４時間、インキュベーションした後に、洗浄し、そして、新たな培地でさらに６８時間培養する、または、ＡＤＣと共に、３日間、インキュベーションする。続いて、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， ＵＳＡ）で溶解して、細胞生存率を評価した。ＣＴＧルミネセンスをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定し、そして、４度の繰り返しの平均と標準偏差をＰｒｉｓｍでグラフ化した。それぞれのＡＤＣについて、ＩＣ５０を、４パラメーター結合モデルを使用してＰｒｉｓｍで計算した。
図３Ａは、アイソタイプコントロールまたは２５Ａ３－ＬＴ－Ａと共に４時間のインキュベーションを行い、続いて、洗浄を行い、そして、６８時間の培養を行った後のＴＦ－ポジティブＡ４３１細胞におけるＣＴＧルミネセンスと、算出したＩＣ５０から認められた細胞生存能力を示す。図３Ｂは、アイソタイプコントロールまたは２５Ａ３－ＬＴ－Ａのいずれかと共に３日間のインキュベーションを行った後のＴＦ－ポジティブＡ４３１細胞におけるＣＴＧルミネセンスと、算出したＩＣ５０から認められた細胞生存能力を示す。抗ＴＦ ＡＤＣだけが、ＴＦ－ポジティブＡ４３１細胞に、細胞傷害性を付与していた。
これらのデータは、抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲートが、インビトロで、ＴＦ－ポジティブ細胞の生存率を下げることを示している。
実施例３：ＭＤＡ ＭＢ２１３異種移植モデルにおける抗ＴＦ ＡＤＣの効果
免疫不全マウスにおける異種移植研究を実施して、インビボでのＡＤＣの有効性を評価した。ＴＦ－ポジティブＭＤＡ－ＭＢ２３１トリプルネガティブ乳癌細胞株を、無胸腺ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）の脇腹に皮下移植した。腫瘍の大きさが、１５０～２００ｍｍ３の平均値に達すると、動物を無作為化し、そして、実施例１に記載したようにして調製した抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、アイソタイプコントロール－ＬＴ－Ａ、またはビヒクル（ＰＢＳ）を、腹腔内（ｉｐ）に、示した用量で、週１回、２週間、治療をした。体重と腫瘍の大きさの評価を、隔週で行った。研究から動物を除外し、そして、腫瘍の大きさが１２００ｍｍ３に達する、または皮膚潰瘍が明確になった時点で安楽死させた。結果を、図４Ａに示す。５ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａを用いた治療は、アイソタイプコントロールＬＴ－Ａのいずれかの用量と比較して、腫瘍の体積を小さくしており、そして、腫瘍増殖を遅延させた。１５ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａを用いた治療は、アイソタイプコントロールＬＴ－Ａのいずれの用量と比較しても、腫瘍の体積を小さくしており、そして、腫瘍増殖を妨げた。これらのデータは、抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａが、インビボで、腫瘍を小さくする上で効果的であることを示している。
実施例４：ＨＰＡＦ－ＩＩ異種移植モデルにおける抗ＴＦ ＡＤＣの効果
免疫不全マウスにおける異種移植研究を実施して、インビボでのＡＤＣの有効性を評価した。ＴＦ－ポジティブＨＰＡＦ－ＩＩ膵臓癌細胞を、無胸腺ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）の脇腹に皮下移植した。腫瘍の大きさが、１５０～２００ｍｍ３の平均値に達すると、動物を無作為化し、そして、実施例１に記載したようにして調製した抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、アイソタイプコントロール－ＬＴ－Ａ、またはビヒクル（ＰＢＳ）を、腹腔内（ｉｐ）に、示した用量で、週１回、２週間、治療をした。体重と腫瘍の大きさの評価を、隔週で行った。研究から動物を除外し、そして、腫瘍の大きさが１２００ｍｍ３に達する、または皮膚潰瘍が明確になった時点で安楽死させた。結果を、図４Ｂに示す。ＬＴ－Ａにコンジュゲートした抗ＴＦ抗体２５Ａ３を含むＡＤＣでは、ビヒクル治療グループまたはアイソタイプコントロールＬＴ－Ａ治療グループと比較して、腫瘍が小さくなっていた。これらのデータは、抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａが、インビボで、腫瘍を小さくする上で効果的であることを示している。
用量反応研究については、腫瘍が２００ｍｍ３の大きさに達すると、示した用量の抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａを、一度、腹腔内に投与した。図５Ａ～５Ｄは、１．２５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与した２５Ａ３－ＬＴ－Ａの腫瘍体積に対する効果を示す。１．２５ｍｇ／ｋｇまたはビヒクルで治療したマウスは、治療を受けてから１５日以内に、１０００ｍｍ３を超える腫瘍を有していた。対照的に、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療したマウスは、治療後の最初の５週間で、腫瘍の成長が遅くなった。
薬物動態（ＰＫ）研究については、腫瘍が２００ｍｍ３の大きさに達すると、抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａを、２．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのいずれかを、一度、マウスの腹腔内に投与して治療を行った。簡潔に説明すると、試料を、２４時間ごとに、５日間にわたって、下顎出血（０．１ｍＬ）から回収した。２５Ａ３－ＬＴ－Ａの濃度は、ＰＫアッセイで測定しており、このアッセイでは、ｈＴＦが、コーティング試薬であり、そして、二次抗ｈＩｇＧが、検出器である。ＰＫアッセイの結果を、図６及び表２３に示す。データは、抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａが、線形の薬物動態を有することを明らかにした。
（表２３）２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療したマウスのＰＫアッセイの結果。
Figure 2022538908000119
後期介入の間に投与した抗ＴＦ ＡＤＣの効果を評価するために、腫瘍が５００ｍｍ３の大きさに達すると、抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａの７．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのいずれかを、一度、マウスの腹腔内に投与して治療を行った。結果を、図７Ａ～７Ｄに示す。７．５ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療したマウスは、コントロールグループ（ビヒクル）のマウスと比較して、腫瘍の増殖を抑えていた。また、データは、コントロールグループ（ビヒクル）のマウスと比較して、１０ｍｇ／ｋｇという高用量で治療したマウスについて、腫瘍の負の増殖（すなわち、腫瘍体積が小さくなること）を示した。
実施例５：様々な患者に由来する異種移植モデルにおける抗ＴＦ ＡＤＣの効果
無胸腺ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）で患者由来の異種移植モデル（ＰＤＸ）研究を行って、２５Ａ３－ＬＴ－Ａ ＡＤＣの有効性を、インビボで評価した。簡潔に説明すると、飼育動物で腫瘍を継代し、そして、再移植のために採取した。研究動物の左脇腹に腫瘍フラグメントを一方的に移植し、そして、腫瘍の大きさが、１５０～２００ｍｍ３の平均値に達すると、治療グループへと無作為化した。動物に対して、１０ｍｇ／ｋｇの２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、またはビヒクルコントロール（ＰＢＳ）を、一度、腹腔内に投与した。体重と腫瘍の大きさの評価を、隔週で行った。研究から動物を除外し、そして、腫瘍の大きさが１２００ｍｍ３に達する、または皮膚潰瘍が明確になった時点から３０日後に安楽死させた。平均の標準誤差（ＳＥＭ）を含む平均腫瘍体積（ＭＴＶ）を、経時的にプロットした。ビヒクルアームのいずれかのマウスを、腫瘍の大きさが１２００ｍｍ３が故に安楽死させる前に腫瘍増殖阻害（％ＴＧＩ＝１００％×［１－（最終ＭＴＶ－治療グループの当初のＭＴＶ）／（最終ＭＴＶ－コントロールグループの当初のＭＴＶ）］）を計算して、治療効果を決定した。
免疫組織化学的（ＩＨＣ）分析を、ＴＦ発現と細胞局在（膜対細胞質）の検出に使用した。未処理のマウスに由来する組織は、Ｒｉｐ Ｔｉｄｅ（Ｍｏｓａｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ，ＣＡ）を使用して、水浴で、９５～９７℃で、４０分間前処理し、ベンチで、１０分間冷却し、蒸留水で３回濯ぎ、そして、Ｓｐｌａｓｈ－Ｔ緩衝剤（Ｍｏｓａｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で５分間濯いだ。ＥｎＶｉｓｉｏｎペルオキシダーゼブロッキング試薬（ＥｎＶｉｓｉｏｎ＋マウスＨＲＰ検出キット、Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）で、組織切片を、５分間ブロックし、続いて、Ｓｐｌａｓｈ－Ｔ緩衝液で、２回、それぞれ５分間濯いだ。次に、組織切片を、抗ＴＦ抗体（マウスクローンＨＴＦ－１）またはマウス陰性コントロール試薬で３０分間染色し、続いて、Ｓｐｌａｓｈ－Ｔ緩衝剤で２回、それぞれ５分間濯いだ。組織切片の二次染色ステップは、ＥｎＶｉｓｉｏｎ＋マウスＨＲＰ（ＥｎＶｉｓｉｏｎ＋マウスＨＲＰ検出キット）で３０分間実行し、続いて、Ｓｐｌａｓｈ－Ｔ緩衝剤で２回、それぞれ５分間濯いだ。抗ＴＦ染色を視覚化するために、ＤＡＢ色素原（ＥｎＶｉｓｉｏｎ＋マウスＨＲＰ検出キット）で、５分間、組織切片を発色させ、続いて、蒸留水に１０回浸漬させ、そして、５分間濯いだ。組織切片を、ヘマトキシリンで５分間対比染色した後、蒸留水で、３回濯いだ。
染色強度は、認定を受けた解剖病理学者によって、０（陰性）～３（または「３＋」）までの半定量的整数スケールでスコア付けした。各強度レベルで陽性に染色された細胞の百分率を記録した。スコア付けは、ＴＦの細胞膜への局在に基づいた。Ｈスコアは、染色強度の要素と陽性細胞の百分率を組み合わせたものである。０～３００までの値があり、次のように定義する：１×（１＋の強度で染色した細胞の百分率）＋２×（２＋の強度で染色した細胞の百分率）＋３×（３＋の強度で染色した細胞の百分率）＝Ｈスコア。３＋は、強度の染色、２＋は、中程度の染色、１＋は、弱度の染色、そして、０は、未染色である。
ＰＤＸ研究１
上記した方法を使用して、２５Ａ３－ＬＴ－Ａ ＡＤＣの有効性について、５匹のマウス（モデル）を評価した。結果を、表２４～２９及び図８Ａ～８Ｅに示す。そこに示した通り、５つのモデルの内の４つは、有意な腫瘍増殖阻害を示した。これらのデータは、様々な種類の腫瘍と、ＴＦが発現するがんにおいて高い有効性を示唆している。モデルのＩＨＣ分析は、異なる腫瘍モデルの間において同等のＨスコア（すべて１００～２００の間）を明らかにしており、このことは、同等のレベルのＴＦを発現と、ＴＦの不均一な分布を示している（図９Ａ～９Ｅ）。
（表２４）ＰＤＸ研究１で報告された腫瘍増殖阻害。
Figure 2022538908000120
図９Ａ及び表２５は、ＣＴＧ－０７０７胃モデルのＩＨＣ分析の結果を示している。次の表では、ＳＣＬ＝細胞内局在。Ｍ＝膜染色；Ｃ＝細胞質染色；ＭＣ＝膜／細胞質染色ＣＭ＝細胞質／膜染色である。
（表２５）ＣＴＧ－０７０７胃モデルのＨスコアの決定。
Figure 2022538908000121
図９Ｂ及び表２６は、ＣＴＧ－０３５３胃モデルのＩＨＣ分析の結果を示している。
（表２６）ＣＴＧ－０３５３胃モデルのＨスコアの決定。
Figure 2022538908000122
図９Ｃ及び表２７は、ＣＴＧ－１０７６膀胱モデルのＩＨＣ分析の結果を示している。
（表２７）ＣＴＧ－１０７６膀胱モデルのＨスコアの決定。
Figure 2022538908000123
図９Ｄ及び表２８は、ＣＴＧ－０７８６頭頸部モデルのＩＨＣ分析の結果を示している。
（表２８）ＣＴＧ－０７８６頭頸部モデルのＨスコアの決定。
Figure 2022538908000124
図９Ｅ及び表２９は、ＣＴＧ－１１３０頭頸部モデルのＩＨＣ分析の結果を示している。
（表２９）ＣＴＧ－１１３０頭頸部モデルのＨスコアの決定。
Figure 2022538908000125
ＰＤＸ研究２
先に開示した方法を使用して、５匹のマウスについて、２５Ａ３－ＬＴ－ＡＡＤＣの有効性を評価した。結果を、以下の表３０～３５と、図１０Ａ～１０Ｅに示している。そこに示した通り、５つのモデルの内の２つは、有意な腫瘍増殖阻害を示した。様々な第三者ベンダーで実施したＰＤＸ研究１で試験したモデルと比較して、ＰＤＸ研究２で試験したモデルの間には、大きなばらつきが認められた。特に、２つの食道癌モデルと、１つの膵臓癌モデル（ＰＡ６２６２）での腫瘍増殖阻害はさほど大きくなかった。これらのモデルで認められた腫瘍増殖阻害の低さに関する潜在的な一部の説明として：
●移植した後に、その他のモデルと比較して、ＴＦ発現が低い、または、発現が無い；及び／または、
●腫瘍内での壊死；及び／または
●実験変動または誤差、がある。
モデルのＩＨＣ分析は、異なる腫瘍モデルの間での同等のＨ－スコア（同等レベルのＴＦを発現を示す）と、ＴＦの不均一な分布（図１１Ａ～１２）を明らかにした。
（表３０）ＰＤＸ研究２で報告された腫瘍増殖阻害。
Figure 2022538908000126
図１１Ａ及び表３１は、ＨＮ ２５７４頭頸部モデルのＩＨＣ分析の結果を示している。
（表３１）ＨＮ ２５７４頭頸部モデルのＨスコアの決定。
Figure 2022538908000127
図１１Ｂ及び表３２は、ＥＳ０２１４食道モデルのＩＨＣ分析の結果を示している。
（表３２）ＥＳ０２１４食道モデルのＨスコアの決定。
Figure 2022538908000128
図１１Ｃ及び表３３は、ＥＳ０１４７食道モデルのＩＨＣ分析の結果を示している。
（表３３）ＥＳ０１４７食道モデルのＨスコアの決定。
Figure 2022538908000129
図１１Ｄ及び表３４は、ＰＡ１３３２膵臓モデルのＩＨＣ分析の結果を示している。
（表３４）ＰＡ１３３２膵臓モデルのＨスコアの決定。
Figure 2022538908000130
図１１Ｅ及び表３５は、ＰＡ６２６２膵臓モデルのＩＨＣ分析の結果を示している。
（表３５）ＰＡ６２６２膵臓モデルのＨスコアの決定。
Figure 2022538908000131
図１２は、卵巣癌または子宮頸癌腫瘍の患者に由来する異種移植片の移植を受け、かつ、上記実施例５で開示した方法を使用してＩＨＣ分析を受けた３つのさらなるマウスモデルの免疫染色を示す。
実施例６：胃患者由来の異種移植モデルにおける抗ＴＦ ＡＤＣの効果
免疫不全マウスにおける異種移植研究を実施して、インビボでのＡＤＣの有効性を評価した。ＴＦ－ポジティブ胃患者由来の異種移植片を、無胸腺ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）の脇腹に皮下移植した。腫瘍の大きさが、１５０～２００ｍｍ３の平均値に達すると、動物を無作為化し、そして、実施例１に記載したようにして調製した抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、アイソタイプコントロール－ＬＴ－Ａ、またはビヒクル（ＰＢＳ）を、腹腔内（ｉｐ）に、示した用量で、週１回、２週間、治療をした。体重と腫瘍の大きさの評価を、隔週で行った。研究から動物を除外し、そして、腫瘍の大きさが１２００ｍｍ３に達する、または皮膚潰瘍が明確になった時点で安楽死させた。結果を、図１３Ａに示す。ＬＴ－Ａにコンジュゲートした抗ＴＦ抗体２５Ａ３（２５Ａ３－ＬＴ－Ａ）を含むＡＤＣでは、ビヒクル治療グループまたはアイソタイプコントロールＬＴ－Ａ治療グループと比較して、腫瘍が小さくなっていた。４ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａを用いた治療では、１２ｍｇ／ｋｇのアイソタイプコントロールＬＴ－Ａと比較して、腫瘍の体積を減らした上に、腫瘍の増殖を遅延させた。１２ｍｇ／ｋｇのアイソタイプコントロールＬＴ－Ａと比較して、１２ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａを用いた治療では、腫瘍の体積を減らした上に、腫瘍の増殖を妨げた。これらのデータは、抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａが、インビボで、腫瘍を小さくする上で効果的であることを示している。
実施例７：肺患者由来の異種移植モデルにおける抗ＴＦ ＡＤＣの効果
免疫不全マウスにおける異種移植研究を実施して、インビボでのＡＤＣの有効性を評価した。ＴＦ－ポジティブ肺患者由来の異種移植片を、ＮＳＧ（商標）（ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ）マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ， ＣＡ）の脇腹に皮下移植した。腫瘍の大きさが、１５０～２００ｍｍ３の平均値に達すると、動物を無作為化し、そして、実施例１に記載したようにして調製した抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａ、またはアイソタイプコントロール－ＬＴ－Ａを、腹腔内（ｉｐ）に、示した用量で、週１回、２週間、治療をした。体重と腫瘍の大きさの評価を、隔週で行った。研究から動物を除外し、そして、腫瘍の大きさが１２００ｍｍ３に達する、または皮膚潰瘍が明確になった時点で安楽死させた。結果を、図１３Ｂに示す。ＬＴ－Ａにコンジュゲートした抗ＴＦ抗体２５Ａ３を含むＡＤＣは、アイソタイプコントロールＬＴ－Ａ治療グループと比較して、腫瘍の増殖を遅延させた。これらのデータは、抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＬＴ－Ａが、インビボで、腫瘍の増殖を遅延させる上で効果的であることを示している。
実施例８：カニクイザル毒性パイロット試験：２５Ａ３－ＬＴ－Ａ対２５Ａ３－ＭＭＡＥ
この研究の目的は、抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲート２５Ａ３－ＭＭＡＥと比較して、ＡＤＣ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａの毒性パラメーターを評価すること、及び、前者が、ＭＭＡＥ（チソツマブベドチン（ジェンマブ））を含む別の抗ＴＦ抗体－薬物コンジュゲートに関する公的に入手可能なデータと比較して、優れていなくとも、同様に的確な毒性を示すか否かを判断することにあった。チソツマブベドチンは、プロテアーゼにより開裂可能なリンカーでＭＭＡＥにコンジュゲートした抗ＴＦ完全ヒトモノクローナル抗体である。（Ｃｈｅｎａｒｄ－Ｐｏｉｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２８．ｓｕｐｐｌ＿５ （２０１７））。チソツマブベドチンを、２．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与すると、用量制限毒性（例えば、好中球減少症）を引き起こすことが従前の研究で示されている。（ｄｅ Ｂｏｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０．３ （２０１９）： ３８３－３９３）。３ｍｇ／ｋｇの用量のチソツマブベドチンでは、好中球減少症や皮膚毒性も認められている。その結果、用量制限毒性が６ｍｇ／ｋｇとなり、その用量では、対象が、グレード４の好中球減少症、重度の皮膚刺激と皮膚潰瘍を示した。（Ｐａｒｒｅｎ， Ｐ．， Ａｄｖａｎｃｉｎｇ Ｔｏｗａｒｄｓ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃ Ａｓ Ｓｏｏｎ Ａｓ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ： Ｐｒｅ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ＡＤＣ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｉｓｓｕｅ Ｆａｃｔｏｒ． Ｗｏｒｌｄ ＡＤＣ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ， Ｏｃｔｏｂｅｒ １６， ２０１３；Ｇｅｏｉｊ， Ｂ．Ｅ．Ｃ．Ｇ． Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｄｉｓｓ． Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｌｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ （ＬＵＭＣ）， Ｌｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， ２０１６．）ＬＴ－ＡにコンジュゲートしたＨＥＲ－２標的抗体を使用した従前の研究は、１８ｍｇ／ｋｇまでのＨＥＲ－２－ＬＴ－Ａでは、有意な好中球減少症が認められなかったことを示している。加えて、チソツマブベドチンについては、一時的なＡＬＴ及びＡＳＴの上昇が報告されている。
このパイロット毒性試験を実施するために、雌のカニクイザル（「ｃｙｎｏ」）（ｎ＝３／グループ）を、２５Ａ３－ＬＴ－Ａまたは２５Ａ３－ＭＭＡＥで（静脈内注射で）治療を行い、研究の１、２２、及び３６日目に、指示した用量を投与した。２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療した動物には、１用量あたり、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または６ｍｇ／ｋｇの投与を行い、２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療した動物には、１用量あたり、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、または１８ｍｇ／ｋｇの投与を行った。研究の４３日目の時点で生存していたすべてのサルを、予定通りに安楽死させた。
臨床観察：皮膚毒性
表３６は、研究終了までの様々な治療グループにおける皮膚毒性に関する定性的データを示している。そこに示した通り、２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療した動物よりも、２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療した動物において重度の皮膚刺激が認められた。例えば、６．０ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａでは、３匹の内の１匹だけが局所ステロイド治療を必要とし、６．０ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＭＭＡＥグループでは、３匹の内の２匹が、皮膚刺激に対処するために、局所及び全身ステロイドを必要とした。すべての２５Ａ３ＬＴ－Ａ治療グループ（ｎ＝１２）において、全身ステロイドを必要とした動物は１匹だけであり、その動物は、最高用量の１８．０ｍｇ／ｋｇで試験を受けており、これは、２５Ａ３－ＭＭＡＥコホートで試験した最高用量の３倍であった。これらのデータは、ＭＭＡＥをベースとした抗ＴＦ ＡＤＣを使用した場合、対応するＬＴ－Ａをベースとした抗ＴＦ抗体－ＡＤＣと比較して、皮膚毒性が高い（及び、耐用性が低い）ことを示している。
（表３６）皮膚毒性に関する臨床所見。
Figure 2022538908000132
臨床化学：肝毒性
２５Ａ３－ＭＭＡＥ及び２５Ａ３－ＬＴ－Ａ治療に関連する肝毒性パラメーターを評価するために、グロブリン、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を測定した。血液試料は、研究の０日目（前処理）、８、１５、２９、及び３６日目、及び安楽死前にそれぞれのサルから採取した。図１４Ａ及び１４Ｂは、それぞれ、そこに示した治療グループにおけるＡＳＴ及びＡＬＴレベルを示している。これらのデータは、１２ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａ及び１８ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａで治療したサルにおける研究の過程で、ＡＳＴの一時的な増加を示している。これらの治療グループは、両方とも、グレード２のＡＳＴ上昇を示した。加えて、１２ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａ及び１８ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａ治療グループは、グロブリンのわずかな増加と、アルブミンのわずかな増加を示した。２５Ａ３－ＭＭＡＥも２５Ａ３－ＬＴ－Ａも、一時的なＡＬＴ上昇を示さなかった。
血液学
２５Ａ３－ＭＭＡＥ及び２５Ａ３－ＬＴ－Ａの潜在的で不正確な標的効果をさらに評価するために、サルの好中球及び単球を測定した。血液試料は、研究の０日目（前処理）、４、８、１５、２５、２９、３６、及び４３日目、及び安楽死前にそれぞれのサルから採取した。試料を血球の計数のために使用して、単球の計数及び好中球の計数など、これらに限定されない血液学的パラメーターを決定した。
図１５Ａ～１７Ｄは、研究の過程での好中球レベルを示す。３ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＭＭＡＥ及び６ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＭＭＡＥグループでは、すべての動物で、好中球が著しく減少していた。対照的に、２５Ａ３－ＬＴ－Ａグループのほとんどのサルは、従前の平均値を上回ったままである、または、１度の低下が見られただけである。唯一の例外は、サル４５０２であった；しかしながら、サル４５０２は、好中球の数が非常に少ない状態で始まったことに注意すべきである（図１７Ａ）。このデータは、６ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療したサルでは、グレード３及び４の好中球減少症を示した一方で、２５Ａ３－ＬＴ－Ａ治療グループのサルでは、好中球減少症は認められなかった、ことを示している。このことは、６ｍｇ／ｋｇの用量制限の２５Ａ３－ＭＭＡＥで治療すると好中球減少症を示すが、２５Ａ３－ＬＴ－Ａでの治療ではそうではない、ことを示している。
単球レベルは、１８ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａ治療グループを除いて、２５Ａ３－ＭＭＡＥ及び２５Ａ３－ＬＴ－Ａ治療グループの間では同等であった（図１８）。１８ｍｇ／ｋｇ ２５Ａ３－ＬＴ－Ａ治療グループの間での一過性の単球上昇は、眼に感染症を有するサル７５０３に起因していた。
ＰＫと免疫原性
ＡＤＣ ＰＫを調べるために、１回目と２回目の投与をした後のサルから血液試料を採取し、そして、モノクローナル抗体（ｍＡＢ）アッセイと、インタクトなＡＤＣアッセイを使用して評価した。ｍＡＢアッセイでは、ｈＴＦが、コーティング試薬であり、そして、二次抗ｈＩｇＧが、検出器であった。インタクトＡＤＣアッセイでは、抗毒素ｍＡｂが、コーティング試薬であり、そして、抗ＩｇＧが、検出器であった。表３７及び３８は、ｍＡｂアッセイ及びインタクトＡＤＣアッセイの結果を示す。
（表３７）ｍＡＢアッセイの結果の平均値および標準偏差。
Figure 2022538908000133
（表３８）インタクトＡＤＣアッセイの結果の平均値および標準偏差。
Figure 2022538908000134
２５Ａ３－ＭＭＡＥ及び２５Ａ３－ＬＴ－Ａの両方に関して、ｍＡＢ及びインタクトＡＤＣアッセイで決定した通り、時間濃度プロファイルは類似していた。このことは、それぞれのＡＤＣが、急速に劣化していないことを示している。
ＰＫ及び免疫原性データの分析から得られた知見を、表３９にまとめている。２５Ａ３－ＭＭＡＥの事例では、ＰＫは、１回目の投与で、ほぼ直線的に増加しており、そして、２回目の投与後の濃度は、１回目の投与後よりも著しく低かった。２５Ａ３－ＬＴ－Ａの事例では、グループ全体で、２回目の投与後の濃度は、１回目の投与後に認められた濃度と同様であった（３ｍｇ／ｋｇの用量を除く）。このデータは、軽度の標的媒介薬物動態を示唆しており、このものは、用量の増加とともに減少する。このデータは、３及び６ｍｇ／ｋｇで、２５Ａ３－ＬＴ－Ａと比較して、２５Ａ３－ＭＭＡＥのクリアランスが迅速であることも示しており、これは、非標的媒介取り込みを示唆している。
表３９に示すように、すべてのサルで、抗薬物抗体（ＡＤＡ）を認められた。免疫原性は認められたが、一般的に、カニクイザルのＡＤＡは、ヒトのＡＤＡを予測するものではない。
（表３９）ＰＫ及び免疫原性の所見。
Figure 2022538908000135
実施例９：リンカー－毒素Ａの合成
以下の実施例は、アウリスタチン誘導体、化合物９：
Figure 2022538908000136
を含む例示的なリンカー－毒素（リンカー－毒素Ａ、ＬＴ－Ａとも称する）の調製を記載している。
同様のプロトコルを使用して、本明細書に記載されているようにして、一般式Ｉのその他のアウリスタチン誘導体を含むリンカー－毒素を調製し得る（国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／０４１０８２号も参照されたい）。
７．１ エチル（２Ｒ、３Ｒ）－３－メトキシ－２－メチル－３－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）プロパノエート（化合物１）
Figure 2022538908000137
（２Ｒ、３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸（Ｂｏｃ－Ｄａｐ－ＯＨ、４．３１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を含む無水エタノール（２７．０ｍＬ）の撹拌溶液に対して、０℃で、塩化チオニル（３．０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温にまで温め、そして、進行状況をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。１８時間後に、出発物質が検出されなくなり、そして、溶液を、減圧下で濃縮乾固した。得られた油を、トルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、そして、減圧下で２回濃縮した後に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）に懸濁し、次いで、減圧下で２回濃縮したところ、標記化合物を、白色の固形泡状物として得た（３．７８ｇ、定量的収率％）。ＭＳｍ／ｚ ｏｂｓ．＝２１６．５（Ｍ＋１）．
７．２ （３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－Ｎ、３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタン酸（化合物３）
Figure 2022538908000138
化合物２は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／０４１０８２号に記載されているようにして調製した。
化合物２（６．９６５ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に対して、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加えた。反応の完了を、ＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングし、そして、４０時間後には、出発物質が残存していなかった。反応物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２×１０ｍＬ）と共蒸発させたところ、泡状の白色固形物（６．２ｇ、残留ＴＦＡを含む定量的収率）を得た。この物質を、２００ｍＬの熱１：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサンに溶解し、そして、室温にまで放冷した。冷却の間に、沈殿物と幾つかの小さな結晶が形成した。５ｍＬ ＥｔＯＡｃを加え、そして、懸濁液を再度加熱して、沈殿物を完全に溶解させた。室温まで冷却すると、結晶の形成がさらに進行し、そして、フラスコを、－３０℃で、一晩置いた。翌朝、母液を傾瀉し、そして、結晶を、２×５０ｍＬのヘキサンで濯ぎ、そして、高真空下で乾燥させた。５．６７ｇの標記化合物を、結晶性生成物として回収した。ＭＳ ｍ／ｚ ｏｂｓ．＝４０５．７（Ｍ＋１）。
７．３ エチル（２Ｒ、３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－Ｎ、３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパノエート（化合物４）
Figure 2022538908000139
化合物３（６．７１１ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ、１．０２５当量）を含む、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）との混合物の撹拌溶液に対して、室温で、ＨＡＴＵ（５．７３２ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ、１．００５当量）と、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．８４ｍＬ、３当量）を加えた。室温で、３０分間、撹拌した後に、化合物１（３．７７６ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）との混合物の溶液を滴下し、そして、残留化合物１を、さらなる３ｍＬの１：１ジクロロメタン：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで濯いだ。反応を、ＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングしたところ、１５分後には、残留化合物１は認められなかった。反応物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（約１２５ｍＬ）で希釈し、そして、有機相を、１Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、１×ｄＨ２Ｏ（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で抽出した。酸性及び塩基性の水層を、両方とも、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、すべての有機物をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、赤色の油を得た。残渣を、最小量のジクロロメタン（約１０ｍＬ）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ３６０ｇシリカゲルカラム（Ｉｓｏｌｅｒａ（商標） Ｆｌａｓｈ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ， Ｓｗｅｄｅｎ）にロードして、精製した（２０～１００％ ＥｔＯＡｃを含む、１０カラム超の体積のヘキサン）。純粋生成物を含む画分をプールして、７．９ｇの泡状の白色固形物を回収した。不純物の画分をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇシリカゲルカラムで２回目の精製を行い、そして、純粋生成物と一緒にプールして、標記化合物を、白色の泡状固形物（８．３９０ｇ、８８．３％）として回収した。ＭＳ ｍ／ｚ ｏｂｓ．＝６３４．７（Ｍ＋１）。
７．４ （２Ｒ、３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－Ｎ、３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸（化合物５）
Figure 2022538908000140
化合物４（８．３９０ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を含む、１，４－ジオキサン（１５８ｍＬ）の撹拌溶液に対して、ｄＨ２Ｏ（３９．７ｍｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１Ｍを含むＨ２Ｏ、３９．７ｍＬ、３当量）を加えた。反応物を、４℃で撹拌し、そして、出発物質の消費状態をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングしたところ、微量の化合物４だけが残るようになるまで３日を要した。反応の過程で、メタノールの損失（β－脱離、＜２％）に対応する新たな生成物が、所望の材料に加わる格好で、わずかな割合で形成された。反応物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて酸性化し、そして、減圧下で濃縮をしてジオキサンを除去した。残余の反応混合物を、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、そして、有機相をプールし、飽和食塩水（１５ｍＬ＋２ｍＬ ２Ｍ ＨＣｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してたところ、淡色の油を得た。この油を、ジエチルエーテル（約５０ｍＬ）に再溶解し、減圧下（３×）で濃縮して、残留ジオキサンの除去を容易にし、標記生成物を硬油として得た（７．８１ｇ ９７％収率、一部の残留ジオキサンと化合物４を含む）。ＭＳ ｍ／ｚ ｏｂｓ．＝６０６．７（Ｍ＋１）．
７．５ ベンジル（（Ｓ）－１－（（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ、２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（化合物７）
Figure 2022538908000141
化合物６は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／０４１０８２号に記載されているようにして調製した。
化合物５（７．１２ｇ、１１．７５４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に対して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－スルファモイルフェニル）アセトアミド（化合物６、４．０９５ｇ、１．３当量、３ｍＬ ＤＭＦに溶解したもの）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン（１．８６７ｇ、１．３当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加えて、淡黄色の懸濁液を生成した。さらに５ｍＬのＤＭＦを添加しても、溶液は澄明にならなかった。Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．８１７ｇ、１．２５当量）を一度に加え、そして、反応を、ＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした。４８時間後、反応は進行しなくなり、そして、さらに４００ｍｇのＥＤＣＩを加えた。１８時間後、残余の出発物質は認められなくなり、そして、反応物を減圧下で濃縮したところ、黄色の油を得た。この油を、酢酸エチル（約１５０ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、有機相を、２Ｍ 冷ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ＋５ｍＬ ２Ｍ ＨＣｌ）で洗浄した。酸性及び塩基性の水性画分を、ＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出し、すべての有機画分をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、油性の粗固形物（１３ｇ）を得た。残渣を、ジクロロメタン（約１０ｍＬ）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ３６０ｇシリカゲルカラムにロードし、そして、５０％ＥｔＯＡｃで、３カラム容積でプラトーに達する、１０～１００％ ＥｔＯＡｃ（２％ ＡｃＯＨ）を含むヘキサン勾配に対して、１２カラム容積を使用して精製をした。純粋生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮し、トルエン（２×１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で溶解及び濃縮して、所望の生成物を、７．１ｇの白色泡状固形物として得た。Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）装置に、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇシリカゲルカラムを装着して、不純粋画分を、さらに浅い勾配条件下で繰り返し精製をした。すべての純粋画分をプールして、純粋生成物（標記化合物）を、白色の泡状固形物（８．６０ｇ、８６％）として回収した。ＭＳ ｍ／ｚ ｏｂｓ．＝８５６．７（Ｍ＋１）．
７．６ （Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ、２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）－Ｎ、３－ジメチルブタンアミド（化合物７ａ）
Figure 2022538908000142
マグネット攪拌機を装備しており、かつ、三方ガスラインアダプターが取り付けられた丸底フラスコにおいて、化合物７（３．７１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、１０％ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。容器を、減圧下で２回脱気し、そして、窒素ガスを充填した。１０％パラジウム炭素（０．４６１ｇ、０．１当量）を一度に加え、三方アダプターをフラスコに取り付け、水素バルーンをアダプターに取り付け、次いで、容器を、減圧下で２回脱気し、そして、水素を充填した。反応物を、２日間撹拌し、その間、折を見て、水素バルーンを再充填した。約４８時間後に、ＨＰＬＣ－ＭＳ分析を行ったところ、出発物質の残存は認められなかった。反応物を、メタノール（２０ｍＬ）で希釈し、そして、セライトのプラグを通して濾過した。セライトを、メタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。すべての濾液をプールし、減圧下で濃縮し、得られた油を、ジクロロメタンで溶解及び濃縮した。減圧乾燥した後に、標記化合物を、無色粉末（３．１０ｇ、９９％）として単離した。ＭＳ ｍ／ｚ ｏｂｓ．＝７２２．６（Ｍ＋１）．
７．７ （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ－（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）－３－メトキシ－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ、２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソ－３－（（４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）－Ｎ、３－ジメチルブタンアミド（化合物８）
Figure 2022538908000143
Ｎ，Ｎ－（Ｌ）－ジメチルバリン（１．６９６ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の攪拌溶液に対して、ＨＡＴＵ（３．２１６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．１０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、澄明な黄色溶液が得られた。撹拌を、さらに１０分間続け、次いで、化合物７ａ（３．２１３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらに１時間撹拌した後に、ＨＰＬＣ－ＭＳは、微量の化合物７ａが残存していることを示し、そして、反応は１６時間であった。次に、反応物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）及び４０ｍＬの１：１ ＮａＨＣＯ３（飽和）：５％ ＬｉＣｌで希釈し、そして、分液漏斗に移した。水層を除去し、そして、有機相を、ＬｉＣｌ（１×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和、２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をプールし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をプールし、飽和食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＭＦを含む油を得て、このものを、ロータリーエバポレーターで濃縮して残留ＤＭＦを除去し、７ｇの粗淡黄色の油を得た。この油を、１０％メタノールを含むジクロロメタンの最小量（約１１ｍＬ）に溶解し、精製のためにＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ３６０ｇシリカゲルカラムにロードして精製した（２～２０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２に対して、１５カラム容積を使う、生成物を、おおよそ１０～１３％溶出する）。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、標記化合物を無色の泡状物として得た。純粋でない画分を合わせ、蒸発させ、次いで、Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）装置のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇシリカゲルカラムでの反復精製に供し、そして、最初のカラムからの純粋な生成物と合わせて、無色の泡状固形物（３．７８ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ｏｂｓ．＝８５０．６（Ｍ＋１）。
７．８ （Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ、２Ｒ）－３－（（４－アミノフェニル）スルホンアミド）－１－メトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ－５－メチル－１－オキソヘプタン－４－イル）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ、３－ジメチルブタンアミド（化合物９）
Figure 2022538908000144
化合物８（０．９８０ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）の攪拌溶液に対して、水（３．５ｍＬ）及び１Ｍ水酸化リチウム一水和物（３当量、３．４６ｍＬ）を加えた。得られた淡色の懸濁液を、４℃で、撹拌し、そして、ＨＰＬＣ－ＭＳで、出発物質の消費をモニタリングした。変換が完了したら（約５日）、反応物を、３．４６ｍＬの１Ｍ ＨＣｌで中和し、そして、減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。得られた水相を、６０ｍＬ ＥｔＯＡｃ及び５ｍＬ飽和食塩水で希釈し、次いで、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を黄褐色の固形物（０．９３０ｇ）として得た。Ｒｆ＝０．５（８％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）。ＭＳ ｍ／ｚ ｏｂｓ．＝７５３．７（Ｍ＋１）。
７．９ ２，３，５，６－テトラフルオロフェニル ３－（２－（２－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（化合物１５）
Figure 2022538908000145
乾燥した５０ｍＬ三角フラスコにおいて、３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（化合物１４、１．０００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び無水マレイン酸（０．４４３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。反応物を、Ｎ２下で、室温で、６時間撹拌し、次いで、０℃にまで冷却し、そして、ｓｙｎ－コリジン（１．２６３ｍＬ、２．１当量）を滴下して加えた。別の乾燥した５０ｍＬ三角フラスコにおいて、テトラフルオロフェノール（３．００２ｇ、４当量）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。フラスコを、氷浴で、０℃にまで冷却し、そして、無水トリフルオロ酢酸（２．５４８ｍＬ、４当量）を滴下した。１５分間撹拌した後に、ｓｙｎ－コリジン（２．４０７ｍＬ、４当量）を滴下した。フラスコを、さらに１５分間撹拌し、次いで、注射器を使って、内容物を最初のフラスコに滴下した。反応物を、室温にまで温め、そして、Ｎ２下で、撹拌を続けた。出発物質の消費を、ＨＰＬＣ－ＭＳで反応をモニタリングした。６日後に、化合物１４の総消費量で反応の完了を確認し、化合物１５と、少量（約５％）のビス－ＴＦＰマレイン酸アミド中間体だけが残存していた。反応物を分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）で希釈し、そして、５％ＬｉＣｌ（１×２０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５×２０ｍＬ）、及び飽和食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、残留ＤＭＦを含む褐色の原油を得た。原油を、８ｍＬの１：１ ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡに溶解し、６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ， Ｕｐｐｓａｌａ， Ｓｗｅｄｅｎ）にロードして、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡの線形３０～１００％勾配に対して８カラム容積で精製した。純粋な画分をプールし、飽和食塩水（２０ｍＬ）で希釈してから、３×５０ｍＬ Ｅｔ２Ｏで抽出した。プールした有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、蒸発させて、標記化合物を淡黄色の油として得た（１．３４ｇ、収率６６％）。
７．１０ Ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（Ｎ－（（２Ｒ、３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ、３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパノイル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－１－オキソ－５－ウレイドペンタン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（化合物１２）
Figure 2022538908000146
化合物１１は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／０４１０８２号に記載されているようにして調製した。
空の２５ｍＬのナシフラスコに、化合物１１（１．３４２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６６４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、２．９当量）、及び７－ヒドロキシ－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（０．４７２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、２．９当量）を入れた。これらの固形物を、室温で、３０分以上撹拌しながら、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）とジクロロメタン（４．５ｍＬ）の混合物に溶解した。これとは別に、化合物９（０．９００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）とジクロロメタン（１．８ｍＬ）の混合物に溶解し、そして、当該ナシフラスコに加え、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）で濯いだ。攪拌速度を１０００ｒｐｍにまで上げ、渦を発生させた。化合物９を添加してから２分以内に、塩化銅（ＩＩ）（０．５１４ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、３．２当量）を、狭粉末漏斗を通して、渦の中心に向けて、直接に、一度に加えた。当初は淡黄色であった溶液が、暗褐色の懸濁液に変わり、１０分で、暗緑色の懸濁液に変化した。反応の完了をＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングしたところ、３０分と１時間で採取した試料の間で反応の進行に変化は認められなかった（約９５％完了）。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、２－（２－アミノエチルアミノ）エタノール（０．４８３ｍＬ、４．７８１ｍｍｏｌ、４当量）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、及びｄＨ２Ｏ（５ｍＬ）を、撹拌懸濁液に加えると、濃い青色に変化した。懸濁液を、４時間、激しく撹拌したところ、懸濁物質が徐々に二相混合物に溶解した。この混合物を、分液漏斗に移し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で希釈し、そして、水層を、１０％ＩｐＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）を使用して抽出した。有機層をプールし、そして、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させたところ、淡青色の粗固形物を得た。この粗固形物をメタノール（０．５ｍＬ）と、ジクロロメタン（６ｍＬ）との混合物に溶解し、そして、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １６０ｇシリカゲルカラムで精製した（２～２０％ ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２に対して１０カラム容積を使用し、続いて、２０％ＭｅＯＨでは、８カラム容積でプラトーに達する）。約２０％ ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２に対して、１～２カラム容積を使用したところ、この生成物が、ブロードなピークとして溶出した。所望の物質を含む画分をプールし、減圧下で濃縮したところ、標記化合物を、白色の固形物として得た（１．１０５ｇ、８３％）。ＭＳ ｍ／ｚ ｏｂｓ．＝５５５．９（（Ｍ＋２）／２）、１１０９．８（Ｍ＋１）．
７．１１ （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－Ｎ－（４－（Ｎ－（（２Ｒ、３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ、３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパノイル）スルファモイル）フェニル）－５－ウレイドペンタンアミド（化合物１３）
Figure 2022538908000147
化合物１２（０．９２６ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）の混合物を加えた。反応を、出発物質の消費について、ＨＰＬＣ－ＭＳでモニタリングした（約４５分）。反応物を、減圧下で、アセトニトリル（２×１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２×１０ｍＬ）と共蒸発させて、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。得られた残渣を、最小量のジクロロメタン及びメタノール（３：１、ｖ／ｖ、約２ｍＬ）に溶解し、そして、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）の撹拌溶液に対してピペットで滴下したところ、淡白色の固形物の懸濁液が生成した。固形物を濾過し、そして、真空下で乾燥させたところ、標記化合物を、トリフルオロ酢酸塩の白色粉末の形態で得た（１．０４ｇ、若干の残留溶媒を含む定量的収率）。ＭＳ ｍ／ｚ ｏｂｓ．＝５０５．８（（Ｍ＋２）／２）．
７．１２ （Ｓ）－Ｎ－（４－（Ｎ－（（２Ｒ、３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ、３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパノイル）スルファモイル）フェニル）－２－（（Ｓ）－１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１４－イソプロピル－１２－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１３－アザペンタデカンアミド）－５－ウレイドペンタンアミド（リンカー－毒素Ａ）
Figure 2022538908000148
化合物１３（０．７２２ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の撹拌溶液に対して、化合物１５（０．３１４ｇ、１．２当量）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．３０５ｍＬ、３．０当量）を加えた。ＨＰＬＣ－ＭＳ分析を２時間行ったところ、出発物質が残存していないことを確認した。反応物を、ＴＦＡ（３００ｍＬ）で酸性化し、次いで、ｄｉＨ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ（９ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、１２０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ， Ｕｐｐｓａｌａ， Ｓｗｅｄｅｎ）にロードし、そして、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配で精製した：２０～６０％ＡＣＮに対して、１０カラム容積を使用した、６０～１００％ＡＣＮに対して、５カラム容積を使用した。生成物は、４０％ＡＣＮ近傍で溶出した。ＬＣＭＳで同定した純粋な画分をプールして凍結乾燥した。凍結乾燥機から白色の粉末固形物を回収した。凍結乾燥を、高濃度（２：１ Ｈ２Ｏ／ＡＣＮにおいて約５０ｍｇ／ｍＬ）でバイアル内で反復したところ、高密度で、かつ、凝集性の小さな凍結乾燥固形物（７５４．２ｍｇ、９１％）として標記化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ｏｂｓ．＝６４７．４（（Ｍ＋２）／２）、１２９２．８（Ｍ＋１）。
本発明を、好ましい実施形態及び様々な代替的な実施形態を参照し、取り上げて示し、そして、説明してきたが、当業者であれば、本発明の技術思想及び範囲から逸脱せずに、形態及び詳細に対して様々な変更を加えることができる、ことを理解されたい。
本明細書の本文内で引用したすべての参考文献、発行済特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、それらの全内容を、参照により、本明細書で援用する。
配列表
（表５）可変領域配列
Figure 2022538908000149
（表６）可変領域コンセンサス配列
Figure 2022538908000150
（表７）抗体２５Ａ－ＣＤＲ配列
Figure 2022538908000151
＊例示ＣＤＲ配列は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方で定められるアミノ酸を含む。
（表８）抗体２５Ａ３－ＣＤＲ配列
Figure 2022538908000152
＊例示ＣＤＲ配列は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方で定められるアミノ酸を含む。
（表９）抗体２５Ａ５－ＣＤＲ配列
Figure 2022538908000153
＊例示ＣＤＲ配列は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方で定められるアミノ酸を含む。
（表１０）抗体２５Ａ５－Ｔ－ＣＤＲ配列
Figure 2022538908000154
＊例示ＣＤＲ配列は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方で定められるアミノ酸を含む。
（表１１）抗体２５Ｇ－ＣＤＲ配列
Figure 2022538908000155
＊例示ＣＤＲ配列は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方で定められるアミノ酸を含む。
（表１２）抗体２５Ｇ１－ＣＤＲ配列
Figure 2022538908000156
＊例示ＣＤＲ配列は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方で定められるアミノ酸を含む。
（表１３）抗体２５Ｇ９－ＣＤＲ配列
Figure 2022538908000157
＊例示ＣＤＲ配列は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方で定められるアミノ酸を含む。
（表１４）コンセンサスＣＤＲ
Figure 2022538908000158
＊例示ＣＤＲ配列は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方で定められるアミノ酸を含む。
（表１５）ヒト、カニクイザル、及びマウスのＴＦ配列
Figure 2022538908000159
Figure 2022538908000160
（表１６）抗ＴＦ抗体の配列
Figure 2022538908000161
（表１７）ブタＴＦ配列
Figure 2022538908000162
（表１８）ウサギＴＦ配列
Figure 2022538908000163
（表１９）ラットＴＦ ＥＣＤ，及びキメラ構築物ＥＣＤ配列
Figure 2022538908000164
Figure 2022538908000165
Figure 2022538908000166
（表２０）可変領域コンセンサス配列
Figure 2022538908000167
（表２１）コンセンサスＣＤＲ
Figure 2022538908000168
＊例示ＣＤＲ配列は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方で定められるアミノ酸を含む。
（表２２）抗体配列
可変領域は太字で示した；薬物コンジュゲーションに関係するシステインに下線を付した
Figure 2022538908000169
Figure 2022538908000170
Figure 2022538908000171
一部の実施形態では、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号９２２）、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号９２３）から選択される。
一部の実施形態では、当該Ａｂは、
ａ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤｘ［Ｖ／Ａ］ＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹｘ［Ｎ／Ｓ］ＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９２４）、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣｘ［Ｒ／Ｑ］ＡＳｘ［Ｑ／Ｅ］ＳＩｘ［Ｓ／Ｎ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡｘ［Ｓ／Ｙ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＬＥｘ［Ｓ／Ｙ］ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱｘ［Ｑ／Ｌ］ＦＱｘ［Ｓ／Ｋ］ＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９２５）、
ｂ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９２６）、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＩＮＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＮＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９２７）、
ｃ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９２６）、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９２８）、
ｄ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＡＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９２９）、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９３０）、
ｅ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＲＳＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＶＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＹＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９３１）、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＨＳＩＤＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＹＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９３２）、または
ｆ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９２６）、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９３０）を含む。
一部の実施形態では、Ａｂは、
Figure 2022538908000303
（配列番号９２６）である完全重鎖配列、及び
Figure 2022538908000304
（配列番号９２７）である軽鎖配列を含む。
本明細書では、式ＩＸ：
Figure 2022538908000305
の抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、当該Ａｂは、
重鎖配列
Figure 2022538908000306
（配列番号９２６）及び軽鎖配列
Figure 2022538908000307
（配列番号９２７）を含み、かつ
ｎは、１以上の整数である。
本明細書では、抗体（Ａｂ）と、以下の構造：
Figure 2022538908000308
の１つ以上のリンカー－毒素とを含む抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、当該Ａｂは、重鎖配列：
Figure 2022538908000309
（配列番号９２６）及び軽鎖配列：
Figure 2022538908000310
（配列番号９２７）を含み、かつ
１つ以上の当該リンカー－毒素は、共有結合を介してＡｂに結合しており；かつ
＃＃は、Ａｂに対するリンカー－毒素の結合点を表している。
一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインを含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ１ドメイン配列は、次の：ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶ（配列番号９３３）である。
一部の実施形態では、アロタイプＩＧＨＧ１＊０３のヒトＩｇＧ１ ＣＨ１領域は、ＣＨ１ドメイン配列ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶ（配列番号９３４）を含む。
ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２ドメイン配列を含み得る。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２ドメイン配列は、次の：ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫ（配列番号９３５）である。
ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ３ドメイン配列を含み得る。ヒトＩｇＧ１ ＣＨ３ドメイン配列、は次の：ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９３６）である。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ ＣＨ３ドメイン配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、次の配列：ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫ ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９３７）を含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、次の配列：ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫ ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９３８）を含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域は、次のＣＨ２配列：ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫ（配列番号９３５）を含む
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域は、次のＣＨ３配列：ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９３９）を含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域のＣＨ３領域は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域は、次のＦｃ配列：ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９４０）を含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域は、次のＦｃ配列：ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９４１）を含む。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１アロタイプＩＧＨＧ１＊０３Ｆｃ領域配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）をさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供する抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体結合を減らす１つ以上の変異を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域である。一部の態様では、１つ以上の変異は、Ｓ２２８（例えば、Ｓ２２８Ａ）、Ｌ２３４（例えば、Ｌ２３４Ａ）、Ｌ２３５（例えば、Ｌ２３５Ａ）、Ｄ２６５（例えば、Ｄ２６５Ａ）、及びＮ２９７（例えば、Ｎ２９７Ａ）から選択される残基に存在する。一部の態様では、抗体は、ＰＶＡ２３６変異を含む。ＰＶＡ２３６は、ＩｇＧ１のアミノ酸の２３３位から２３６位までのアミノ酸配列ＥＬＬＧ（配列番号９２０）、またはＩｇＧ４のＥＦＬＧ（配列番号９２１）が、ＰＶＡで置換していることを意味する。参照により、その全内容を援用する米国特許第９，１５０，６４１号を参照されたい。
一部の実施形態では、一般式ＶＩのＡＤＣでは、Ｌは、一般式ＶＩＩのリンカーであり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号９２２）、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号９２３）から選択される。
ある実施形態では、本明細書に記載されているＡＤＣは、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤｘ［Ｖ／Ａ］ＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹｘ［Ｎ／Ｓ］ＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９２４）である完全重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣｘ［Ｒ／Ｑ］ＡＳｘ［Ｑ／Ｅ］ＳＩｘ［Ｓ／Ｎ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡｘ［Ｓ／Ｙ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＬＥｘ［Ｓ／Ｙ］ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱｘ［Ｑ／Ｌ］ＦＱｘ［Ｓ／Ｋ］ＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９４２）である軽鎖配列、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９２６）である重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＩＮＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＮＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９２７）である軽鎖配列、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９２６）である重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９２８）である軽鎖配列、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＡＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９２９）である重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９３０）である軽鎖配列、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＲＳＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＶＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＹＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９３１）である重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＨＳＩＤＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＹＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９３２）である軽鎖配列、または
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９２６）である完全重鎖配列、及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９３０）である軽鎖配列
を含む、抗体を含む。
ある実施形態では、本明細書に記載されているＡＤＣは、
Figure 2022538908000311
（配列番号９２６）である重鎖配列、及び
Figure 2022538908000312
（配列番号９２７）である軽鎖配列を含む、抗体を含む。
ある実施形態では、本明細書では、抗体（Ａｂ）及び、次の式ＶＩＩＩ：
Figure 2022538908000313
の構造の１つ以上のリンカー－毒素を含む抗体－薬物コンジュゲートを提供し、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、Ａｂは、
Figure 2022538908000314
（配列番号９２６）である重鎖配列、及び
Figure 2022538908000315
（配列番号９２７）である軽鎖配列を含み、１つ以上のリンカー－毒素は、共有結合を介してＡｂに結合しており；かつ、＃＃は、Ａｂに対するリンカー－毒素の結合点を表している。
特定の実施形態では、ＡＤＣに含まれるリンカーを、ジペプチド含有リンカー、例えば、バリン－シトルリン（Ｖａｌ－Ｃｉｔ）、またはフェニルアラニン－リジン（Ｐｈｅ－Ｌｙｓ）などのリンカーとし得る。リンカーへの取り込みに適したその他のジペプチドの例として、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｍｅ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－ホモＬｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、及びＭｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓがある。開裂可能なリンカーは、トリペプチド、テトラペプチド、またはペンタペプチドなどの長いペプチド成分も含み得る。例として、トリペプチドＭｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、及び（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、ならびに、テトラペプチドＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号９２２）、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号９２３）があるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、一般式ＶＩＩのリンカーにおいて、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号９２２）、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号９２３）から選択される。
一部の実施形態では、一般式ＸＩＩのリンカーにおいて、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号９２２）、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号９２３）から選択される。
（表２２）抗体配列
可変領域は太字で示した；薬物コンジュゲーションに関係するシステインに下線を付した
Figure 2022538908000316
Figure 2022538908000317
Figure 2022538908000318
本明細書では、本明細書で開示される抗体－薬物コンジュゲートまたは本明細書で開示される医薬組成物と、使用説明書とを含む、キットを提供する。
[本発明1001]
以下を含む、抗体－薬物コンジュゲート：
ａ．ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号810）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）であって、前記Ａｂが、ＶＨ－ＣＤＲ1、ＶＨ－ＣＤＲ2、ＶＨ－ＣＤＲ3、ＶＬ－ＣＤＲ1、ＶＬ－ＣＤＲ2、及びＶＬ－ＣＤＲ3を含み、ここで
ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1は配列番号872を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ2は配列番号873を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ3は配列番号874を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ1は配列番号875を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ2は配列番号876を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ3は配列番号877を含むか、
ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ3と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ｇ1と名付けられた抗体に由来する、
前記抗原結合タンパク質（Ａｂ）；
並びに
ｂ．式ＩＶ：
Figure 2022538908000319
で表される1つ以上のリンカー－毒素部分であって、
式中：
Ｘは、 ＊ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ 2 （Ｒ 2 ））－ ＋ であり、式中、 ＊ 及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｌは、リンカーであり；
！は、前記Ａｂに対するＬの結合点を表しており、ここで、Ｌは、共有結合を介して前記Ａｂに結合しており；
Ｒ 1 は、
Figure 2022538908000320
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
Ｒ 2 はフェニルである、
前記リンカー－毒素部分。
[本発明1002]
Ｒ 1 が、
Figure 2022538908000321
からなる群より選択される、本発明1001の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1003]
Ｘが存在しない、本発明1001または本発明1002の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1004]
式ＩＶの前記リンカー－毒素部分が、式Ｖ：
Figure 2022538908000322
で表わされる、本発明1001～1003のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1005]
Ｒ 1 が、
Figure 2022538908000323
からなる群より選択される、本発明1004の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1006]
Ｒ 1 が、
Figure 2022538908000324
からなる群より選択される、本発明1004または本発明1005の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1007]
Ｒ 1 が、
Figure 2022538908000325
である、本発明1004～1006のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1008]
Ｌが、開裂可能なリンカーである、先行本発明のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1009]
Ｌが、ペプチド含有リンカーである、先行本発明のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1010]
Ｌが、プロテアーゼにより開裂可能なリンカーである、先行本発明のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1011]
Ｌが、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、1，6－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル 4－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－1－カルボキシ－（6－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、4－（4－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル 3－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（4－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－3－（2－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－4－（2－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル 4－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－1－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル 4－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル 6－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、スルホ－ＳＭＰＢ、及びスクシンイミジル－（4－ビニルスルホン）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）の1つから選択されるリンカーである、本発明1001～1007のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1012]
Ｌが、式：
Figure 2022538908000326
のポリ（エチレン）グリコール鎖を含み、
式中、ｇは、1～20の整数である、
本発明1001～1007のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1013]
ｇが3である、本発明1012の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1014]
式ＶＩ：
Figure 2022538908000327
の抗体－薬物コンジュゲートであって、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体を表しており；
ｎは、1以上の整数であり；
Ｘは、 ＊ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ 2 （Ｒ 2 ））－ ＋ であり、式中、 ＊ 及び＋は、式ＶＩに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｌは、リンカーであり；
Ｒ 1 は、
Figure 2022538908000328
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式ＶＩに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
Ｒ 2 はフェニルであり；かつ
前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ1、ＶＨ－ＣＤＲ2、ＶＨ－ＣＤＲ3、ＶＬ－ＣＤＲ1、ＶＬ－ＣＤＲ2、及びＶＬ－ＣＤＲ3を含み、
ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1は配列番号872を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ2は配列番号873を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ3は配列番号874を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ1は配列番号875を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ2は配列番号876を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ3は配列番号877を含むか、
ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ3と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ｇ1と名付けられた抗体に由来する、
前記抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1015]
Ｒ 1 が、
Figure 2022538908000329
からなる群より選択される、本発明1014の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1016]
Ｘが存在しない、本発明1014または本発明1015の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1017]
Ｒ 1 が、
Figure 2022538908000330
からなる群より選択される、本発明1015または本発明1016の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1018]
Ｒ 1 が、
Figure 2022538908000331
である、本発明1015～1017のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1019]
Ｌが、開裂可能なリンカーである、本発明1016～1017のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1020]
Ｌが、ペプチド含有リンカーである、本発明1014～1019のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1021]
Ｌが、プロテアーゼにより開裂可能なリンカーである、本発明1014～1019のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1022]
Ｌが、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、1，6－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル 4－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－1－カルボキシ－（6－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、4－（4－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル 3－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（4－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－3－（2－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－4－（2－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル 4－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－1－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル 4－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル 6－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、スルホ－ＳＭＰＢ、及びスクシンイミジル－（4－ビニルスルホン）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）の1つから選択されるリンカーである、本発明1014～1019のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1023]
Ｌが、式：
Figure 2022538908000332
のポリ（エチレン）グリコール鎖を含み、
式中、ｇは、1～20の整数である、
本発明1014～1019のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1024]
ｇが3である、本発明1023の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1025]
Ｌが、式ＶＩＩ：
Figure 2022538908000333
で表され、
式中：
Ｚは、ＴＦ抗体の標的基に結合する官能基を表しており；
Ｄは、式ＶＩに示したアミノ基に対する結合点を表しており；
Ｓｔｒは、ストレッチャーであり；
ＡＡ 1 及びＡＡ 2 は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、ここで、ＡＡ 1 －［ＡＡ 2 ］ ｍ は、プロテアーゼ開裂部位を形成し；
Ｘ 1 は、自壊性基であり；
ｓは、0及び1から選択される整数であり；
ｍは、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数であり；
ｏは、0、1、及び2から選択される整数である、
本発明1014の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1026]
ｎが、1、2、3、4、及び5からなる群より選択される整数である、本発明1025の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1027]
［Ｓｔｒ］ ｓ が、アルキレン、脂肪酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族二塩基酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族アミンをベースとしたストレッチャー、及び脂肪族ジアミンをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される、本発明1025または本発明1026の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1028]
［Ｓｔｒ］ ｓ が、ジグリコール酸をベースとしたストレッチャー、マロン酸をベースとしたストレッチャー、カプロン酸をベースとしたストレッチャー、及びカプロアミドをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される、本発明1025～1027のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1029]
［Ｓｔｒ］ ｓ が、グリシンをベースとしたストレッチャー、ポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャー、及びモノメトキシポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される、本発明1025または本発明1026の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1030]
［Ｓｔｒ］ ｓ が、
Figure 2022538908000334
であり、
式中
ｈは、1～20の整数であり、
ＣＣは、ＡＡ 1 に対する結合点を指し；かつ
ＤＤは、Ｚに対する結合点を指す、
本発明1025または本発明1026の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1031]
［Ｓｔｒ］ ｓ が、
Figure 2022538908000335
から選択され、
式中：
ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ 1 に対する結合点を表しており；
Ｒは、水素とＣ 1 －Ｃ 6 アルキルから選択され；
記載しているそれぞれのｐは、独立して、2～10の整数であり；かつ
記載しているそれぞれのｑは、独立して、1～10の整数である、
本発明1025または本発明1026の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1032]
［Ｓｔｒ］ ｓ が、
Figure 2022538908000336
からなる群より選択され、
式中：
ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ 1 に対する結合点を表しており；
記載しているそれぞれのｐは、独立して、2～10の整数であり；かつ
記載しているそれぞれのｑは、独立して、1～10の整数である、
本発明1025、本発明1026、または本発明1031の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1033]
［Ｓｔｒ］ ｓ が、
Figure 2022538908000337
から選択され、
式中：
ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ 1 に対する結合点を表しており；
記載しているそれぞれのｐは、独立して、2～6の整数であり；かつ
ｑは、2～8の整数である、
本発明1025、本発明1026、本発明1031、または本発明1032の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1034]
ＡＡ 1 －［ＡＡ 2 ］ ｍ が、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ 3 Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択される、本発明1025～1033のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1035]
ｍが、1、2、及び3から選択される、本発明1025～1034のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1036]
ｍが1である、本発明1025～1035のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1037]
ＡＡ 1 －［ＡＡ 2 ］ ｍ が、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、及びＴｒｐ－Ｃｉｔから選択されるジペプチドである、本発明1025～1036のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1038]
それぞれのＸ 1 が、独立して、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、ｐ－アミノベンジルエーテル（ＰＡＢＥ）、及びメチル化エチレンジアミン（ＭＥＤ）から選択される、本発明1025～1037のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1039]
ｓが1であり、かつ、ｈが3である、本発明1030の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1040]
ｓが1である、本発明1025～1039のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1041]
ｏが0である、本発明1025～1040のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1042]
式ＶＩＩＩ：
Figure 2022538908000338
のリンカー－毒素部分を含む抗体－薬物コンジュゲートであって、
式中、＃＃は、ＴＦ抗体に対する前記リンカー－毒素部分の結合点を表しており、かつ前記リンカー－毒素部分は、共有結合を介して前記ＴＦ抗体に結合している、前記抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1043]
式ＩＸ：
Figure 2022538908000339
の抗体－薬物コンジュゲートであって、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、ここで、前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ1、ＶＨ－ＣＤＲ2、ＶＨ－ＣＤＲ3、ＶＬ－ＣＤＲ1、ＶＬ－ＣＤＲ2、及びＶＬ－ＣＤＲ3を含み、ここで
ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1は配列番号872を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ2は配列番号873を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ3は配列番号874を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ1は配列番号875を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ2は配列番号876を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ3は配列番号877を含むか、
ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ3と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ｇ1と名付けられた抗体に由来し、
ｎは、1以上の整数であり、かつ
スクシンイミジル基は、共有結合を介して前記Ａｂに結合している、
前記抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1044]
ｎが、1、2、3、4、及び5からなる群より選択される、本発明1043の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1045]
ｎが、2、3、及び4からなる群より選択される、本発明1043または1044の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1046]
式Ｘ：
Figure 2022538908000340
で表されるリンカーを含む抗体－薬物コンジュゲートであって、
式中：
＃＃は、前記抗体に対する結合点であり、かつ、スクシンイミジル基は、共有結合を介して前記抗体に結合しており；
Ｙは、1つ以上のさらなるリンカー要素であるか、または存在せず；かつ
Ｄ 1 は、細胞傷害性作用物質に対する結合点であり、かつ
前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ1、ＶＨ－ＣＤＲ2、ＶＨ－ＣＤＲ3、ＶＬ－ＣＤＲ1、ＶＬ－ＣＤＲ2、及びＶＬ－ＣＤＲ3を含み、ここで
ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1は配列番号872を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ2は配列番号873を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ3は配列番号874を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ1は配列番号875を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ2は配列番号876を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ3は配列番号877を含むか、
ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ3と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ｇ1と名付けられた抗体に由来する、
前記抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1047]
式ＸＩ：
Figure 2022538908000341
で表されるリンカーを含む抗体－薬物コンジュゲートであって、
式中：
＃＃は、前記抗体に対する結合点であり、かつ、スクシンイミジル基は、共有結合を介して前記抗体に結合しており；
Ｙは、1つ以上のさらなるリンカー要素であるか、または存在せず；かつ
Ｄ 1 は、細胞傷害性作用物質に対する結合点であり、かつ
前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ1、ＶＨ－ＣＤＲ2、ＶＨ－ＣＤＲ3、ＶＬ－ＣＤＲ1、ＶＬ－ＣＤＲ2、及びＶＬ－ＣＤＲ3を含み、ここで
ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1は配列番号872を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ2は配列番号873を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ3は配列番号874を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ1は配列番号875を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ2は配列番号876を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ3は配列番号877を含むか、
ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ3と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ｇ1と名付けられた抗体に由来する、
前記抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1048]
前記細胞傷害性作用物質が、診断薬、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、または化学発光化合物からなる群より選択される、本発明1046または本発明1047の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1049]
前記細胞傷害性作用物質が、改善した安全性プロファイルを有する細胞傷害性ペイロードである、本発明1046または本発明1047の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1050]
前記Ａｂが、
ａ．配列番号868であるＶＨ配列、及び配列番号869であるＶＬ配列、
ｂ．配列番号151であるＶＨ、及び配列番号152であるＶＬ配列、
ｃ．配列番号113であるＶＨ配列、及び配列番号114であるＶＬ配列、
ｄ．配列番号189であるＶＨ配列、及び配列番号190であるＶＬ配列、
ｅ．配列番号836であるＶＨ配列、及び配列番号837であるＶＬ配列、または
ｆ．配列番号265であるＶＨ配列、及び配列番号266であるＶＬ配列
を含む、先行本発明のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1051]
前記Ａｂが、
ａ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤｘ［Ｖ／Ａ］ＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹｘ［Ｎ／Ｓ］ＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣｘ［Ｒ／Ｑ］ＡＳｘ［Ｑ／Ｅ］ＳＩｘ［Ｓ／Ｎ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡｘ［Ｓ／Ｙ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＬＥｘ［Ｓ／Ｙ］ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱｘ［Ｑ／Ｌ］ＦＱｘ［Ｓ／Ｋ］ＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ｂ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＩＮＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＮＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ｃ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ｄ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＡＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
ｅ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＲＳＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＶＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＹＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＨＳＩＤＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＹＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、または
ｆ．重鎖配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
を含む、先行本発明のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1052]
式ＩＸ：
Figure 2022538908000342
の抗体－薬物コンジュゲートであって、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、前記Ａｂは、25Ａ3と名付けられた抗体に由来するＶＨ－ＣＤＲ1、ＶＨ－ＣＤＲ2、ＶＨ－ＣＤＲ3、ＶＬ－ＣＤＲ1、ＶＬ－ＣＤＲ2、及びＶＬ－ＣＤＲ3を含み；かつ
ｎは、1以上の整数である、
前記抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1053]
ｎが、1、2、3、4、及び5からなる群より選択される、本発明1052の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1054]
ｎが、2、3、及び4からなる群より選択される、本発明1052の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1055]
前記Ａｂが、配列番号151であるＶＨ配列、及び配列番号152であるＶＬ配列を含む、本発明1052～1054のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1056]
前記Ａｂが、
Figure 2022538908000343
である完全重鎖配列、及び
Figure 2022538908000344
である軽鎖配列を含む、本発明1052～1055のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1057]
式ＩＸ：
Figure 2022538908000345
の抗体－薬物コンジュゲートであって、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、前記Ａｂは、
Figure 2022538908000346
である重鎖配列、及び
Figure 2022538908000347
である軽鎖配列を含み、かつ
ｎは、1以上の整数である、
前記抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1058]
ｎが、1、2、3、4、及び5からなる群より選択される、本発明1057の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1059]
ｎが、2、3、及び4からなる群より選択される、本発明1057の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1060]
抗体（Ａｂ）と、以下の構造：
Figure 2022538908000348
の1つ以上のリンカー－毒素とを含む、抗体－薬物コンジュゲートであって、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、前記Ａｂは、25Ａ3と名付けられた抗体に由来するＶＨ－ＣＤＲ1、ＶＨ－ＣＤＲ2、ＶＨ－ＣＤＲ3、ＶＬ－ＣＤＲ1、ＶＬ－ＣＤＲ2、及びＶＬ－ＣＤＲ3を含み；
前記1つ以上のリンカー－毒素は、共有結合を介して前記Ａｂに結合しており；かつ
＃＃は、前記Ａｂに対する前記リンカー－毒素の結合点を表している、
前記抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1061]
本発明1060の抗体－薬物コンジュゲートを含む抗体－薬物コンジュゲート組成物であって、前記組成物が、多様な薬物－抗体比（ＤＡＲ）種を含み、前記組成物の平均ＤＡＲが2～4である、前記組成物。
[本発明1062]
抗体（Ａｂ）と、以下の構造：
Figure 2022538908000349
の1つ以上のリンカー－毒素とを含む、抗体－薬物コンジュゲートであって、
式中：
Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、前記Ａｂは、
Figure 2022538908000350
である重鎖配列、及び
Figure 2022538908000351
である軽鎖配列を含み、かつ
前記1つ以上のリンカー－毒素が、共有結合を介して前記Ａｂに結合しており；かつ
＃＃は、前記Ａｂに対する前記リンカー－毒素の結合点を表している、
前記抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1063]
本発明1062の抗体－薬物コンジュゲートを含む抗体－薬物コンジュゲート組成物であって、前記組成物が、多様な薬物－抗体比（ＤＡＲ）種を含み、前記組成物の平均ＤＡＲが2～4である、前記組成物。
[本発明1064]
前記Ａｂが、多重特異性である、先行本発明のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1065]
前記Ａｂが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’） 2 、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ） 2 、一本鎖抗体分子、二重可変ドメイン抗体、単一可変ドメイン抗体、線状抗体、またはＶドメイン抗体である、先行本発明のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1066]
前記抗体が、足場を含み、任意で、前記足場が、Ｆｃであり、任意で、ヒトＦｃである、先行本発明のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1067]
前記抗体が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭから選択されるクラスの重鎖定常領域を含む、先行本発明のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1068]
前記抗体が、クラスＩｇＧの重鎖定常領域を含み、前記重鎖定常領域が、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、及びＩｇＧ4から選択されるサブクラスに由来する、本発明1067の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1069]
前記抗体が、ＩｇＧ1の重鎖定常領域を含む、本発明1068の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1070]
前記Ｆｃが、1つ以上の修飾を含み、前記1つ以上の修飾が、前記1つ以上の修飾を持たない前記Ｆｃと比較して、半減期の延長、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）の増強、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）の増強、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の増強、またはエフェクター機能の低下をもたらす、本発明1066の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1071]
前記抗体－薬物コンジュゲートが、腫瘍を担持している対象に投与されると、腫瘍体積を減少させるか、または腫瘍増殖を阻害する、本発明1001～1070のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1072]
前記抗体－薬物コンジュゲートが、腫瘍を担持している対象に投与されると、腫瘍体積を、少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約99％減少させる、本発明1001～1071のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1073]
前記抗体－薬物コンジュゲートが、腫瘍を担持している対象に投与されると、腫瘍増殖を、少なくとも約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約99％阻害する、本発明1001～1072のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1074]
前記抗体－薬物コンジュゲートが対象に投与されると、前記抗体－薬物コンジュゲートが、測定可能な皮膚毒性をもたらさない、本発明1001～1073のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1075]
前記抗体－薬物コンジュゲートが対象に投与されると、前記抗体－薬物コンジュゲートが、異なる抗ＴＦ ＡＤＣと比較して、皮膚毒性の低下をもたらす、本発明1001～1073のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1076]
対象への前記抗体－薬物コンジュゲートの投与が、1つ以上の抗炎症剤の投与を必要としない、本発明1001～1075のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1077]
対象への前記抗体－薬物コンジュゲートの投与が、異なる抗ＴＦ ＡＤＣと比較して、1つ以上の抗炎症剤の必要性を減らす、本発明1001～1075のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1078]
前記1つ以上の抗炎症剤が、局所ステロイド及び全身ステロイドの内の少なくとも1つを含む、本発明1076または1077の抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1079]
前記抗体－薬物コンジュゲートが対象に投与されると、前記抗体－薬物コンジュゲートが、ベースラインレベルと比較して、前記対象における好中球減少症の軽減または解消をもたらす、本発明1001～1078のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1080]
前記抗体－薬物コンジュゲートが対象に投与されると、前記抗体－薬物コンジュゲートが、ベースラインレベルと比較して、前記対象の単球の数を、変更、増加、または減少させない、本発明1001～1078のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1081]
前記異なる抗ＴＦ ＡＤＣが、ＭＭＡＥにコンジュゲートしていることを除いて、前記抗体－薬物コンジュゲートと同一である、本発明1075～1080のいずれかの抗体－薬物コンジュゲート。
[本発明1082]
先行本発明のいずれかの抗体－薬物コンジュゲートと、医薬として許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1083]
疾患または病態の治療または予防を必要とする対象における前記疾患または前記病態を治療または予防する方法であって、有効量の本発明1001～1081のいずれかの抗体－薬物コンジュゲートまたは本発明1082の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1084]
がんの治療またはがんの発症の遅延を必要とする対象における前記がんを治療するまたは前記がんの発症を遅延させる方法であって、有効量の本発明1001～1081のいずれかの抗体－薬物コンジュゲートを前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1085]
前記疾患または前記病態が、がんである、本発明1083の方法。
[本発明1086]
前記がんが、頭頸部癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、子宮頸癌、前立腺癌、膵臓癌、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ－）乳癌、プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ－）乳癌、ＨＥＲ2陰性（ＨＥＲ2－）トリプルネガティブ乳癌、神経膠芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、黒色腫、及び腎臓癌からなる群より選択される、本発明1084または1085の方法。
[本発明1087]
前記疾患または前記病態が、血管新生を伴う、本発明1083の方法。
[本発明1088]
血管新生を伴う前記疾患または前記病態が、がんである、本発明1087の方法。
[本発明1089]
前記疾患または前記病態が、血管炎症を伴う、本発明1083の方法。
[本発明1090]
1つ以上のさらなる治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、本発明1083～1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記組成物が、前記1つ以上のさらなる治療薬をさらに含む、本発明1090の方法。
[本発明1092]
前記さらなる治療薬が、異なる医薬組成物に製剤化されている、本発明1090の方法。
[本発明1093]
前記さらなる治療薬が、前記組成物を投与する前に投与される、本発明1090の方法。
[本発明1094]
前記さらなる治療薬が、前記組成物を投与した後に投与される、本発明1090の方法。
[本発明1095]
前記さらなる治療薬が、前記組成物と同時に投与される、本発明1090の方法。
[本発明1096]
前記対象が、ヒト対象である、先行本発明のいずれかの方法。
[本発明1097]
がん細胞を死滅させる方法であって、前記がん細胞を、有効量の本発明1001～1081のいずれかの抗体－薬物コンジュゲートと接触させることを含む、前記方法。
[本発明1098]
抗体－薬物コンジュゲートを調製するための方法であって、
（Ａ）ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号810）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基を、二官能性リンカーと反応させて、Ａｂ－リンカー中間体を形成させ、前記Ａｂ－リンカー中間体を、一般式Ｉ：
Figure 2022538908000352
の化合物の－ＮＨ 2 基と反応させて、前記抗体薬物コンジュゲートを提供する工程であって、
式中：
Ｘは、 ＊ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ 2 （Ｒ 2 ））－ ＋ であり、式中、 ＊ 及び＋は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｒ 1 は、
Figure 2022538908000353
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ、Ｒ 2 はフェニルである、工程；あるいは
（Ｂ）一般式Ｉの化合物の－ＮＨ 2 基を、二官能性リンカーと反応させて、リンカー－毒素中間体を形成させ、前記リンカー－毒素中間体を、前記ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号810）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基と反応させて、前記抗体－薬物コンジュゲートを提供する工程
を含み、ここで、（Ａ）または（Ｂ）において、
（ａ）前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ1、ＶＨ－ＣＤＲ2、ＶＨ－ＣＤＲ3、ＶＬ－ＣＤＲ1、ＶＬ－ＣＤＲ2、及びＶＬ－ＣＤＲ3を含み、ここで
ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1は配列番号872を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ2は配列番号873を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ3は配列番号874を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ1は配列番号875を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ2は配列番号876を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ3は配列番号877を含むか、
ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ3と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ｇ1と名付けられた抗体に由来し；かつ
（ｂ）前記抗体－薬物コンジュゲートは、式ＩＶ：
Figure 2022538908000354
で表される1つ以上の部分を含み、
式中：
Ｘは、 ＊ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ 2 （Ｒ 2 ））－ ＋ であり、式中、 ＊ 及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｌは、リンカーであり；
！は、前記Ａｂに対するＬの結合点を表しており、ここで、Ｌは、共有結合を介して前記Ａｂに結合しており；
Ｒ 1 は、
Figure 2022538908000355
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
Ｒ 2 はフェニルである、前記方法。
[本発明1099]
抗体－薬物コンジュゲートを調製するための方法であって、
（Ａ）ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号810）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）の求核基または求電子基を、2つ以上のリンカー要素を含む二官能性リンカーの第1のリンカー要素と反応させ、続いて、残りのリンカー要素を順次加えて、Ａｂ－リンカー中間体を形成させ、前記Ａｂ－リンカー中間体を、一般式Ｉ：
Figure 2022538908000356
の化合物の－ＮＨ 2 基と反応させて、前記抗体薬物コンジュゲートを提供する工程であって、
式中：
Ｘは、 ＊ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ 2 （Ｒ 2 ））－ ＋ であり、式中、 ＊ 及び＋は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｒ 1 は、
Figure 2022538908000357
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ、Ｒ 2 はフェニルである、工程；あるいは
（Ｂ）一般式Ｉの化合物の－ＮＨ 2 基を、2つ以上のリンカー要素を含む二官能性リンカーの第1のリンカー要素と反応させ、続いて、残りのリンカー要素を順次加えて、リンカー－毒素中間体を形成させ、前記リンカー－毒素中間体を、前記ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号810）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基と反応させて、前記抗体－薬物コンジュゲートを提供する工程
を含み、ここで、（Ａ）または（Ｂ）において、
（ａ）前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ1、ＶＨ－ＣＤＲ2、ＶＨ－ＣＤＲ3、ＶＬ－ＣＤＲ1、ＶＬ－ＣＤＲ2、及びＶＬ－ＣＤＲ3を含み、ここで
ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1は配列番号872を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ2は配列番号873を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ3は配列番号874を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ1は配列番号875を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ2は配列番号876を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ3は配列番号877を含むか、
ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ3と名付けられた抗体に由来するか、
ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａと名付けられた抗体に由来するか、
ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5と名付けられた抗体に由来するか、
ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ａ5－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ1、前記ＶＨ－ＣＤＲ2、前記ＶＨ－ＣＤＲ3、前記ＶＬ－ＣＤＲ1、前記ＶＬ－ＣＤＲ2、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ3は、25Ｇ1と名付けられた抗体に由来し；かつ
（ｂ）前記抗体－薬物コンジュゲートは、式ＩＶ：
Figure 2022538908000358
で表される1つ以上の部分を含み、
式中：
Ｘは、 ＊ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ 2 （Ｒ 2 ））－ ＋ であり、式中、 ＊ 及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
Ｌは、リンカーであり；
！は、前記Ａｂに対するＬの結合点を表しており、ここで、Ｌは、共有結合を介して前記Ａｂに結合しており；
Ｒ 1 は、
Figure 2022538908000359
からなる群より選択され、
式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
Ｒ 2 はフェニルである、前記方法。
[本発明1100]
前記Ａｂにおける前記求核基または前記求電子基が、チオールまたはアミンである、本発明1098または本発明1099の方法。
[本発明1101]
前記Ａｂを還元剤で処理し、前記Ａｂにおける1つ以上のジスルフィド結合を還元して、前記求核チオール基を提供することをさらに含む、本発明1100の方法。
[本発明1102]
Ｌが、
Figure 2022538908000360
で表され、
式中：
Ｚは、前記Ａｂの標的基に結合する官能基を表しており；
Ｄは、式Ｉに示したアミノ基に対する結合点を表しており；
Ｓｔｒは、ストレッチャーであり；
ＡＡ 1 及びＡＡ 2 は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、ここで、ＡＡ 1 －［ＡＡ 2 ］ ｍ は、プロテアーゼ開裂部位を形成し；
Ｘは、自壊性基であり；
ｓは、0及び1から選択される整数であり；
ｍは、1、2、3、及び4からなる群より選択される整数であり；かつ
ｏは、0、1、及び2から選択される整数である、
本発明1098～1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
本発明1001～1081のいずれかの抗体－薬物コンジュゲートまたは本発明1082の医薬組成物と、使用説明書とを含む、キット。

Claims (103)

  1. 以下を含む、抗体－薬物コンジュゲート：
    ａ．ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）であって、前記Ａｂが、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
    ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
    ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
    ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
    ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来する、
    前記抗原結合タンパク質（Ａｂ）；
    並びに
    ｂ．式ＩＶ：
    Figure 2022538908000172
    で表される１つ以上のリンカー－毒素部分であって、
    式中：
    Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
    Ｌは、リンカーであり；
    ！は、前記Ａｂに対するＬの結合点を表しており、ここで、Ｌは、共有結合を介して前記Ａｂに結合しており；
    Ｒ１は、
    Figure 2022538908000173
    からなる群より選択され、
    式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
    Ｒ２はフェニルである、
    前記リンカー－毒素部分。
  2. Ｒ１が、
    Figure 2022538908000174
    からなる群より選択される、請求項１に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  3. Ｘが存在しない、請求項１または請求項２に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  4. 式ＩＶの前記リンカー－毒素部分が、式Ｖ：
    Figure 2022538908000175
    で表わされる、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  5. Ｒ１が、
    Figure 2022538908000176
    からなる群より選択される、請求項４に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  6. Ｒ１が、
    Figure 2022538908000177
    からなる群より選択される、請求項４または請求項５に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  7. Ｒ１が、
    Figure 2022538908000178
    である、請求項４～６のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  8. Ｌが、開裂可能なリンカーである、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  9. Ｌが、ペプチド含有リンカーである、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  10. Ｌが、プロテアーゼにより開裂可能なリンカーである、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  11. Ｌが、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、１，６－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル ３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル ４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル ６－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、スルホ－ＳＭＰＢ、及びスクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）の１つから選択されるリンカーである、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  12. Ｌが、式：
    Figure 2022538908000179
    のポリ（エチレン）グリコール鎖を含み、
    式中、ｇは、１～２０の整数である、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  13. ｇが３である、請求項１２に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  14. 式ＶＩ：
    Figure 2022538908000180
    の抗体－薬物コンジュゲートであって、
    式中：
    Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体を表しており；
    ｎは、１以上の整数であり；
    Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式ＶＩに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
    Ｌは、リンカーであり；
    Ｒ１は、
    Figure 2022538908000181
    からなる群より選択され、
    式中、＃及び％は、式ＶＩに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
    Ｒ２はフェニルであり；かつ
    前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、
    ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
    ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
    ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
    ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来する、
    前記抗体－薬物コンジュゲート。
  15. Ｒ１が、
    Figure 2022538908000182
    からなる群より選択される、請求項１４に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  16. Ｘが存在しない、請求項１４または請求項１５に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  17. Ｒ１が、
    Figure 2022538908000183
    からなる群より選択される、請求項１５または請求項１６に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  18. Ｒ１が、
    Figure 2022538908000184
    である、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  19. Ｌが、開裂可能なリンカーである、請求項１６～１７のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  20. Ｌが、ペプチド含有リンカーである、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  21. Ｌが、プロテアーゼにより開裂可能なリンカーである、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  22. Ｌが、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、１，６－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル ３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル ４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル ６－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、スルホ－ＳＭＰＢ、及びスクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート（ＳＶＳＢ）の１つから選択されるリンカーである、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  23. Ｌが、式：
    Figure 2022538908000185
    のポリ（エチレン）グリコール鎖を含み、
    式中、ｇは、１～２０の整数である、
    請求項１４～１９のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  24. ｇが３である、請求項２３に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  25. Ｌが、式ＶＩＩ：
    Figure 2022538908000186
    で表され、
    式中：
    Ｚは、ＴＦ抗体の標的基に結合する官能基を表しており；
    Ｄは、式ＶＩに示したアミノ基に対する結合点を表しており；
    Ｓｔｒは、ストレッチャーであり；
    ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、ここで、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、プロテアーゼ開裂部位を形成し；
    Ｘ１は、自壊性基であり；
    ｓは、０及び１から選択される整数であり；
    ｍは、１、２、３、及び４からなる群より選択される整数であり；
    ｏは、０、１、及び２から選択される整数である、
    請求項１４に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  26. ｎが、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される整数である、請求項２５に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  27. ［Ｓｔｒ］ｓが、アルキレン、脂肪酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族二塩基酸をベースとしたストレッチャー、脂肪族アミンをベースとしたストレッチャー、及び脂肪族ジアミンをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される、請求項２５または請求項２６に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  28. ［Ｓｔｒ］ｓが、ジグリコール酸をベースとしたストレッチャー、マロン酸をベースとしたストレッチャー、カプロン酸をベースとしたストレッチャー、及びカプロアミドをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  29. ［Ｓｔｒ］ｓが、グリシンをベースとしたストレッチャー、ポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャー、及びモノメトキシポリエチレングリコールをベースとしたストレッチャーからなる群より選択される、請求項２５または請求項２６に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  30. ［Ｓｔｒ］ｓが、
    Figure 2022538908000187
    であり、
    式中
    ｈは、１～２０の整数であり、
    ＣＣは、ＡＡ１に対する結合点を指し；かつ
    ＤＤは、Ｚに対する結合点を指す、
    請求項２５または請求項２６に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  31. ［Ｓｔｒ］ｓが、
    Figure 2022538908000188
    から選択され、
    式中：
    ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；
    Ｒは、水素とＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；
    記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～１０の整数であり；かつ
    記載しているそれぞれのｑは、独立して、１～１０の整数である、
    請求項２５または請求項２６に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  32. ［Ｓｔｒ］ｓが、
    Figure 2022538908000189
    からなる群より選択され、
    式中：
    ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；
    記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～１０の整数であり；かつ
    記載しているそれぞれのｑは、独立して、１～１０の整数である、
    請求項２５、請求項２６、または請求項３１に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  33. ［Ｓｔｒ］ｓが、
    Figure 2022538908000190
    から選択され、
    式中：
    ＥＥ及びＦＦは、それぞれ、Ｚ及びＡＡ１に対する結合点を表しており；
    記載しているそれぞれのｐは、独立して、２～６の整数であり；かつ
    ｑは、２～８の整数である、
    請求項２５、請求項２６、請求項３１、または請求項３２に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  34. ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍが、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、及びＡｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕから選択される、請求項２５～３３のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  35. ｍが、１、２、及び３から選択される、請求項２５～３４のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  36. ｍが１である、請求項２５～３５のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  37. ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍが、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、及びＴｒｐ－Ｃｉｔから選択されるジペプチドである、請求項２５～３６のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  38. それぞれのＸ１が、独立して、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、ｐ－アミノベンジルエーテル（ＰＡＢＥ）、及びメチル化エチレンジアミン（ＭＥＤ）から選択される、請求項２５～３７のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  39. ｓが１であり、かつ、ｈが３である、請求項３０に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  40. ｓが１である、請求項２５～３９のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  41. ｏが０である、請求項２５～４０のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  42. 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2022538908000191
    のリンカー－毒素部分を含む抗体－薬物コンジュゲートであって、
    式中、＃＃は、ＴＦ抗体に対する前記リンカー－毒素部分の結合点を表しており、かつ前記リンカー－毒素部分は、共有結合を介して前記ＴＦ抗体に結合している、前記抗体－薬物コンジュゲート。
  43. 式ＩＸ：
    Figure 2022538908000192
    の抗体－薬物コンジュゲートであって、
    式中：
    Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、ここで、前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
    ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
    ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
    ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
    ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来し、
    ｎは、１以上の整数であり、かつ
    スクシンイミジル基は、共有結合を介して前記Ａｂに結合している、
    前記抗体－薬物コンジュゲート。
  44. ｎが、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される、請求項４３に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  45. ｎが、２、３、及び４からなる群より選択される、請求項４３または４４に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  46. 式Ｘ：
    Figure 2022538908000193
    で表されるリンカーを含む抗体－薬物コンジュゲートであって、
    式中：
    ＃＃は、前記抗体に対する結合点であり、かつ、スクシンイミジル基は、共有結合を介して前記抗体に結合しており；
    Ｙは、１つ以上のさらなるリンカー要素であるか、または存在せず；かつ
    Ｄ１は、細胞傷害性作用物質に対する結合点であり、かつ
    前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
    ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
    ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
    ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
    ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来する、
    前記抗体－薬物コンジュゲート。
  47. 式ＸＩ：
    Figure 2022538908000194
    で表されるリンカーを含む抗体－薬物コンジュゲートであって、
    式中：
    ＃＃は、前記抗体に対する結合点であり、かつ、スクシンイミジル基は、共有結合を介して前記抗体に結合しており；
    Ｙは、１つ以上のさらなるリンカー要素であるか、または存在せず；かつ
    Ｄ１は、細胞傷害性作用物質に対する結合点であり、かつ
    前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
    ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
    ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
    ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
    ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来する、
    前記抗体－薬物コンジュゲート。
  48. 前記細胞傷害性作用物質が、診断薬、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、または化学発光化合物からなる群より選択される、請求項４６または請求項４７に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  49. 前記細胞傷害性作用物質が、改善した安全性プロファイルを有する細胞傷害性ペイロードである、請求項４６または請求項４７に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  50. 前記Ａｂが、
    ａ．配列番号８６８であるＶＨ配列、及び配列番号８６９であるＶＬ配列、
    ｂ．配列番号１５１であるＶＨ、及び配列番号１５２であるＶＬ配列、
    ｃ．配列番号１１３であるＶＨ配列、及び配列番号１１４であるＶＬ配列、
    ｄ．配列番号１８９であるＶＨ配列、及び配列番号１９０であるＶＬ配列、
    ｅ．配列番号８３６であるＶＨ配列、及び配列番号８３７であるＶＬ配列、または
    ｆ．配列番号２６５であるＶＨ配列、及び配列番号２６６であるＶＬ配列
    を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  51. 前記Ａｂが、
    ａ．重鎖配列：
    ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤｘ［Ｖ／Ａ］ＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹｘ［Ｎ／Ｓ］ＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
    軽鎖配列：
    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣｘ［Ｒ／Ｑ］ＡＳｘ［Ｑ／Ｅ］ＳＩｘ［Ｓ／Ｎ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡｘ［Ｓ／Ｙ］ｘ［Ｓ／Ｎ］ＬＥｘ［Ｓ／Ｙ］ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱｘ［Ｑ／Ｌ］ＦＱｘ［Ｓ／Ｋ］ＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
    ｂ．重鎖配列：
    ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
    軽鎖配列：
    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＳＩＮＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＮＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
    ｃ．重鎖配列：
    ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
    軽鎖配列：
    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
    ｄ．重鎖配列：
    ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＡＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
    軽鎖配列：
    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、
    ｅ．重鎖配列：
    ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＲＳＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＶＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＹＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
    軽鎖配列：
    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＨＳＩＤＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＹＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＬＦＱＳＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ、または
    ｆ．重鎖配列：
    ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＤＶＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＡＰＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＧＴＹＳＰＦＧＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ、及び
    軽鎖配列：
    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＩＳＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＹＳＬＥＹＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＱＫＬＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
    を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  52. 式ＩＸ：
    Figure 2022538908000195
    の抗体－薬物コンジュゲートであって、
    式中：
    Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、前記Ａｂは、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み；かつ
    ｎは、１以上の整数である、
    前記抗体－薬物コンジュゲート。
  53. ｎが、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される、請求項５２に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  54. ｎが、２、３、及び４からなる群より選択される、請求項５２に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  55. 前記Ａｂが、配列番号１５１であるＶＨ配列、及び配列番号１５２であるＶＬ配列を含む、請求項５２～５４のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  56. 前記Ａｂが、
    Figure 2022538908000196
    である完全重鎖配列、及び
    Figure 2022538908000197
    である軽鎖配列を含む、請求項５２～５５のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  57. 式ＩＸ：
    Figure 2022538908000198
    の抗体－薬物コンジュゲートであって、
    式中：
    Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、前記Ａｂは、
    Figure 2022538908000199
    である重鎖配列、及び
    Figure 2022538908000200
    である軽鎖配列を含み、かつ
    ｎは、１以上の整数である、
    前記抗体－薬物コンジュゲート。
  58. ｎが、１、２、３、４、及び５からなる群より選択される、請求項５７に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  59. ｎが、２、３、及び４からなる群より選択される、請求項５７に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  60. 抗体（Ａｂ）と、以下の構造：
    Figure 2022538908000201
    の１つ以上のリンカー－毒素とを含む、抗体－薬物コンジュゲートであって、
    式中：
    Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、前記Ａｂは、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み；
    前記１つ以上のリンカー－毒素は、共有結合を介して前記Ａｂに結合しており；かつ
    ＃＃は、前記Ａｂに対する前記リンカー－毒素の結合点を表している、
    前記抗体－薬物コンジュゲート。
  61. 請求項６０に記載の抗体－薬物コンジュゲートを含む抗体－薬物コンジュゲート組成物であって、前記組成物が、多様な薬物－抗体比（ＤＡＲ）種を含み、前記組成物の平均ＤＡＲが２～４である、前記組成物。
  62. 抗体（Ａｂ）と、以下の構造：
    Figure 2022538908000202
    の１つ以上のリンカー－毒素とを含む、抗体－薬物コンジュゲートであって、
    式中：
    Ａｂは、組織因子（ＴＦ）抗体であり、前記Ａｂは、
    Figure 2022538908000203
    である重鎖配列、及び
    Figure 2022538908000204
    である軽鎖配列を含み、かつ
    前記１つ以上のリンカー－毒素が、共有結合を介して前記Ａｂに結合しており；かつ
    ＃＃は、前記Ａｂに対する前記リンカー－毒素の結合点を表している、
    前記抗体－薬物コンジュゲート。
  63. 請求項６２に記載の抗体－薬物コンジュゲートを含む抗体－薬物コンジュゲート組成物であって、前記組成物が、多様な薬物－抗体比（ＤＡＲ）種を含み、前記組成物の平均ＤＡＲが２～４である、前記組成物。
  64. 前記Ａｂが、多重特異性である、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  65. 前記Ａｂが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、一本鎖抗体分子、二重可変ドメイン抗体、単一可変ドメイン抗体、線状抗体、またはＶドメイン抗体である、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  66. 前記抗体が、足場を含み、任意で、前記足場が、Ｆｃであり、任意で、ヒトＦｃである、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  67. 前記抗体が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭから選択されるクラスの重鎖定常領域を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  68. 前記抗体が、クラスＩｇＧの重鎖定常領域を含み、前記重鎖定常領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択されるサブクラスに由来する、請求項６７に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  69. 前記抗体が、ＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む、請求項６８に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  70. 前記Ｆｃが、１つ以上の修飾を含み、前記１つ以上の修飾が、前記１つ以上の修飾を持たない前記Ｆｃと比較して、半減期の延長、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）の増強、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）の増強、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の増強、またはエフェクター機能の低下をもたらす、請求項６６に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  71. 前記抗体－薬物コンジュゲートが、腫瘍を担持している対象に投与されると、腫瘍体積を減少させるか、または腫瘍増殖を阻害する、請求項１～７０のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  72. 前記抗体－薬物コンジュゲートが、腫瘍を担持している対象に投与されると、腫瘍体積を、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％減少させる、請求項１～７１のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  73. 前記抗体－薬物コンジュゲートが、腫瘍を担持している対象に投与されると、腫瘍増殖を、少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％阻害する、請求項１～７２のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  74. 前記抗体－薬物コンジュゲートが対象に投与されると、前記抗体－薬物コンジュゲートが、測定可能な皮膚毒性をもたらさない、請求項１～７３のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  75. 前記抗体－薬物コンジュゲートが対象に投与されると、前記抗体－薬物コンジュゲートが、異なる抗ＴＦ ＡＤＣと比較して、皮膚毒性の低下をもたらす、請求項１～７３のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  76. 対象への前記抗体－薬物コンジュゲートの投与が、１つ以上の抗炎症剤の投与を必要としない、請求項１～７５のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  77. 対象への前記抗体－薬物コンジュゲートの投与が、異なる抗ＴＦ ＡＤＣと比較して、１つ以上の抗炎症剤の必要性を減らす、請求項１～７５のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  78. 前記１つ以上の抗炎症剤が、局所ステロイド及び全身ステロイドの内の少なくとも１つを含む、請求項７６または７７に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  79. 前記抗体－薬物コンジュゲートが対象に投与されると、前記抗体－薬物コンジュゲートが、ベースラインレベルと比較して、前記対象における好中球減少症の軽減または解消をもたらす、請求項１～７８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  80. 前記抗体－薬物コンジュゲートが対象に投与されると、前記抗体－薬物コンジュゲートが、ベースラインレベルと比較して、前記対象の単球の数を、変更、増加、または減少させない、請求項１～７８のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  81. 前記異なる抗ＴＦ ＡＤＣが、ＭＭＡＥにコンジュゲートしていることを除いて、前記抗体－薬物コンジュゲートと同一である、請求項７５～８０のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
  82. 先行請求項のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲートと、医薬として許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
  83. 疾患または病態の治療または予防を必要とする対象における前記疾患または前記病態を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲートまたは請求項８２に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  84. がんの治療またはがんの発症の遅延を必要とする対象における前記がんを治療するまたは前記がんの発症を遅延させる方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲートを前記対象に投与することを含む、前記方法。
  85. 前記疾患または前記病態が、がんである、請求項８３に記載の方法。
  86. 前記がんが、頭頸部癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、子宮頸癌、前立腺癌、膵臓癌、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ－）乳癌、プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ－）乳癌、ＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）トリプルネガティブ乳癌、神経膠芽細胞腫、肺癌、膀胱癌、黒色腫、及び腎臓癌からなる群より選択される、請求項８４または８５に記載の方法。
  87. 前記疾患または前記病態が、血管新生を伴う、請求項８３に記載の方法。
  88. 血管新生を伴う前記疾患または前記病態が、がんである、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記疾患または前記病態が、血管炎症を伴う、請求項８３に記載の方法。
  90. １つ以上のさらなる治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項８３～８９のいずれか１項に記載の方法。
  91. 前記組成物が、前記１つ以上のさらなる治療薬をさらに含む、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記さらなる治療薬が、異なる医薬組成物に製剤化されている、請求項９０に記載の方法。
  93. 前記さらなる治療薬が、前記組成物を投与する前に投与される、請求項９０に記載の方法。
  94. 前記さらなる治療薬が、前記組成物を投与した後に投与される、請求項９０に記載の方法。
  95. 前記さらなる治療薬が、前記組成物と同時に投与される、請求項９０に記載の方法。
  96. 前記対象が、ヒト対象である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  97. がん細胞を死滅させる方法であって、前記がん細胞を、有効量の請求項１～８１のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲートと接触させることを含む、前記方法。
  98. 抗体－薬物コンジュゲートを調製するための方法であって、
    （Ａ）ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基を、二官能性リンカーと反応させて、Ａｂ－リンカー中間体を形成させ、前記Ａｂ－リンカー中間体を、一般式Ｉ：
    Figure 2022538908000205
    の化合物の－ＮＨ２基と反応させて、前記抗体薬物コンジュゲートを提供する工程であって、
    式中：
    Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
    Ｒ１は、
    Figure 2022538908000206
    からなる群より選択され、
    式中、＃及び％は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ、Ｒ２はフェニルである、工程；あるいは
    （Ｂ）一般式Ｉの化合物の－ＮＨ２基を、二官能性リンカーと反応させて、リンカー－毒素中間体を形成させ、前記リンカー－毒素中間体を、前記ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基と反応させて、前記抗体－薬物コンジュゲートを提供する工程
    を含み、ここで、（Ａ）または（Ｂ）において、
    （ａ）前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
    ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
    ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
    ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
    ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来し；かつ
    （ｂ）前記抗体－薬物コンジュゲートは、式ＩＶ：
    Figure 2022538908000207
    で表される１つ以上の部分を含み、
    式中：
    Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
    Ｌは、リンカーであり；
    ！は、前記Ａｂに対するＬの結合点を表しており、ここで、Ｌは、共有結合を介して前記Ａｂに結合しており；
    Ｒ１は、
    Figure 2022538908000208
    からなる群より選択され、
    式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
    Ｒ２はフェニルである、前記方法。
  99. 抗体－薬物コンジュゲートを調製するための方法であって、
    （Ａ）ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）の求核基または求電子基を、２つ以上のリンカー要素を含む二官能性リンカーの第１のリンカー要素と反応させ、続いて、残りのリンカー要素を順次加えて、Ａｂ－リンカー中間体を形成させ、前記Ａｂ－リンカー中間体を、一般式Ｉ：
    Figure 2022538908000209
    の化合物の－ＮＨ２基と反応させて、前記抗体薬物コンジュゲートを提供する工程であって、
    式中：
    Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
    Ｒ１は、
    Figure 2022538908000210
    からなる群より選択され、
    式中、＃及び％は、式Ｉに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ、Ｒ２はフェニルである、工程；あるいは
    （Ｂ）一般式Ｉの化合物の－ＮＨ２基を、２つ以上のリンカー要素を含む二官能性リンカーの第１のリンカー要素と反応させ、続いて、残りのリンカー要素を順次加えて、リンカー－毒素中間体を形成させ、前記リンカー－毒素中間体を、前記ヒト組織因子（ＴＦ）の細胞外ドメイン（配列番号８１０）に結合する抗原結合タンパク質（Ａｂ）における求核基または求電子基と反応させて、前記抗体－薬物コンジュゲートを提供する工程
    を含み、ここで、（Ａ）または（Ｂ）において、
    （ａ）前記Ａｂは、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで
    ｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１は配列番号８７２を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ２は配列番号８７３を含み、前記ＶＨ－ＣＤＲ３は配列番号８７４を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ１は配列番号８７５を含み、前記ＶＬ－ＣＤＲ２は配列番号８７６を含み、かつ前記ＶＬ－ＣＤＲ３は配列番号８７７を含むか、
    ｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ３と名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｉｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａと名付けられた抗体に由来するか、
    ｉｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５と名付けられた抗体に由来するか、
    ｖ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ａ５－Ｔと名付けられた抗体に由来するか、または
    ｖｉ．前記ＶＨ－ＣＤＲ１、前記ＶＨ－ＣＤＲ２、前記ＶＨ－ＣＤＲ３、前記ＶＬ－ＣＤＲ１、前記ＶＬ－ＣＤＲ２、及び前記ＶＬ－ＣＤＲ３は、２５Ｇ１と名付けられた抗体に由来し；かつ
    （ｂ）前記抗体－薬物コンジュゲートは、式ＩＶ：
    Figure 2022538908000211
    で表される１つ以上の部分を含み、
    式中：
    Ｘは、＊－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２（Ｒ２））－＋であり、式中、＊及び＋は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しているか、またはＸは存在せず；
    Ｌは、リンカーであり；
    ！は、前記Ａｂに対するＬの結合点を表しており、ここで、Ｌは、共有結合を介して前記Ａｂに結合しており；
    Ｒ１は、
    Figure 2022538908000212
    からなる群より選択され、
    式中、＃及び％は、式ＩＶに示したそれぞれの結合点を表しており；かつ
    Ｒ２はフェニルである、前記方法。
  100. 前記Ａｂにおける前記求核基または前記求電子基が、チオールまたはアミンである、請求項９８または請求項９９に記載の方法。
  101. 前記Ａｂを還元剤で処理し、前記Ａｂにおける１つ以上のジスルフィド結合を還元して、前記求核チオール基を提供することをさらに含む、請求項１００に記載の方法。
  102. Ｌが、
    Figure 2022538908000213
    で表され、
    式中：
    Ｚは、前記Ａｂの標的基に結合する官能基を表しており；
    Ｄは、式Ｉに示したアミノ基に対する結合点を表しており；
    Ｓｔｒは、ストレッチャーであり；
    ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、アミノ酸であり、ここで、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｍは、プロテアーゼ開裂部位を形成し；
    Ｘは、自壊性基であり；
    ｓは、０及び１から選択される整数であり；
    ｍは、１、２、３、及び４からなる群より選択される整数であり；かつ
    ｏは、０、１、及び２から選択される整数である、
    請求項９８～１０１のいずれか１項に記載の方法。
  103. 請求項１～８１のいずれか１項に記載の抗体－薬物コンジュゲートまたは請求項８２に記載の医薬組成物と、使用説明書とを含む、キット。
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