JP2022537967A - 同種異系ｃａｒ－ｔ細胞療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法において白血球活性化を調節する際の、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。自家ＣＡＲ－Ｔ細胞療法において得られる活性化パターンに類似したパターンを実現するために、硫酸デキストランを同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞と共に用いることができる。したがって、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する非特異的な白血球活性化を抑制し得る。【選択図】図６
Description
本発明は全般的に、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関し、特に同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連した白血球活性化の調節に関する。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞は、人工Ｔ細胞受容体を産生するように遺伝子操作されたＴ細胞である。ＣＡＲはまた、キメラ免疫受容体、キメラＴ細胞受容体または人工Ｔ細胞受容体としても知られ、Ｔ細胞に特異抗原を標的化する能力を付与するように改変された受容体蛋白質である。これらの受容体は、それらが単一の受容体へと抗原結合機能とＴ細胞活性化機能の両方を組み合わせるので、キメラである。さらに詳細には、ＣＡＲは通常、３つの領域またはドメイン：細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメイン、から成る。
細胞外ドメインは、Ｔ細胞の外側に露出した受容体の領域であり、潜在的標的分子、すなわち抗原と相互作用する。細胞外ドメインは通常、３つの主要構成要素から成る、すなわち抗原を結合する抗原認識領域、受容体蛋白質を小胞体へと導くシグナルペプチド、および受容体をより結合し易くするスペーサーである。抗原認識領域は、特定の抗原を発現する癌細胞または腫瘍細胞に対しＣＡＲ－Ｔ細胞を標的化させる役割を担い、典型的には一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から成る。ｓｃＦｖは、キメラ蛋白質であり、短いリンカーペプチドで連結された免疫グロビンの軽鎖（ＶＬ）および重鎖（ＶＨ）から成る。これらのＶＬ領域およびＶＨ領域は、標的抗原へのそれらの結合能力について、予め選択される。２つの鎖間のリンカーは、柔軟性のためにその中にグリシンおよびセリンの配列、ならびに溶解性を付与するためにグルタミン酸およびリジンの配列を含む、親水性残基から成る。スペーサーは、抗原認識領域とＴ細胞の外膜の間に位置する小型の構造ドメインである。理想的なスペーサーは、ｓｃＦｖ受容体ヘッドの柔軟性を高め、ＣＡＲとその標的抗原の間の空間的制約を低減する。これは、抗原結合ならびにＣＡＲ－Ｔ細胞と癌細胞の間の接合形成を促進する。スペーサーは、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）由来または分化抗原群８（ＣＤ８）由来のヒンジドメインに基づくことが多い。
膜貫通ドメインは、細胞膜に渡る疎水性アルファヘリックスから成る構造要素である。このドメインは、受容体全体の安定性にとって重要である。一般的に、細胞内ドメインの膜直下部の構成要素に由来する膜貫通ドメインが、利用される。ＣＤ２８の膜貫通ドメインは、高発現される、安定な受容体をもたらすことが知られている。
抗原が外側の抗原認識領域に結合すると、ＣＡＲ受容体が共にクラスターを形成し活性化シグナルを伝達する。細胞内ドメインは、Ｔ細胞内部でシグナル伝達を持続させる細胞質内の受容体末端部である。正常なＴ細胞活性化は、ＣＤ３ζの細胞質ドメインに存在する免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）のリン酸化に依存する。このプロセスを模倣するため、ＣＤ３ζの細胞質ドメインを通常、ＣＡＲの細胞内ドメインの主要構成要素として利用する。
Ｔ細胞はまた、活性化のためにＣＤ３シグナル伝達に加えて共刺激分子を必要とする。このため、ＣＡＲ受容体の細胞内ドメインは通常、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７としても知られる）、またはＯＸ４０などの、共刺激性蛋白質に由来する、１つまたは複数のキメラドメインも含む。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、治療する特定の癌の種類に応じて、様々な抗原を利用する。このような抗原の例としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）ならびにびまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのＢ細胞由来の癌に用いられるＣＤ１９；難治性ホジキンリンパ腫に用いられるＣＤ３０；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に用いられるＣＤ３３、ＣＤ１２３、およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）（ＣＤ１３５としても知られる）；ならびに多発性骨髄腫に用いられるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）が挙げられる。
ＣＡＲ－Ｔ細胞は、患者自身の血液から得られたＴ細胞に由来するもの（すなわちいわゆる自家ＣＡＲ－Ｔ細胞）、あるいはドナーのＴ細胞に由来するもの（すなわちいわゆる同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞）のいずれであってもよい。自家Ｔ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法開発の初期で主な焦点であった。しかし、自家ＣＡＲ－Ｔ細胞療法には複数の欠点がある。第一に、個々の患者に対する製品の製造コストが非常に高額である。例えば、ＦＤＡが承認した最初の患者由来の、すなわち、自家の、ＣＡＲ－Ｔ細胞製品の価格は、患者１人あたり４７５，０００米ドルであった。第二に、患者、特に疾病あるいは以前に受けた化学療法によってリンパ球が減少している可能性のある癌患者から、充分な数のＴ細胞を採取することがいつも可能であるとは限らない。さらなる潜在的な問題としては、生産物の生存率および品質の管理、自家ＣＡＲ－Ｔ細胞の製造中の疾患の進行、腫瘍細胞混入のリスクおよびＴ細胞の機能不全が挙げられる。
自家ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関するこれらの欠点の結果として、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法が最近より注目されるようになった。同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法における懸念は、ドナーと患者の間のヒト白血球抗原（ＨＬＡ）不適合および非特異的白血球活性化に起因する、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）ならびにＣＡＲ－Ｔ細胞の拒絶であった。同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、自家ＣＡＲ－Ｔ細胞に比較して、より多くのがん患者で利用できる潜在的可能性を有している。しかし、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法をより安全におよびより利用可能にするために、特に非特異的白血球活性化の抑制に関して、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を改良する必要がある。
全般的な目標は、改良同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を提供することである。
本目標および他の目標は、本明細書中に開示する実施態様によって達成される。
本発明は、独立形式請求項によって規定される。さらなる本発明の実施態様は、従属形式請求項によって規定される。
実施態様の一局面は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法において白血球活性化を調節するインビトロの方法に関する。方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞を投与した対象において白血球活性化調節を誘導するために、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩とインビトロで接触させることを含む。
実施態様の別の一局面は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞で治療する対象に障害を引き起こす非特異的白血球活性化を阻害する用途の、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩に関する。
実施態様のさらに別の局面は、癌の治療において、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法において、移植拒絶反応の治療において、ウイルス感染症または細菌感染症の治療において、自己免疫疾患の治療においてまたは全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療において、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞と組み合わせて用いるための、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩に関する。
実施態様のさらなる局面は、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩および同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む組成物（薬剤としての用途、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法における用途、癌治療における、移植拒絶反応治療における、ウイルスまたは細菌感染症治療における、自己免疫疾患治療におけるまたはＳＬＥ治療における用途の組成物など）に関する。
硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法において白血球活性化を調節して、非特異的白血球活性化のレベル（単球活性化および顆粒球活性化のレベルなど）を低減でき、かつ自家ＣＡＲ－Ｔ細胞によって得られるものと同様の、活性化マーカーＣＤ６９およびＣＤ１０７ａで見られるような、ＣＡＲ－Ｔ細胞における活性化パターンを実現できる。硫酸デキストランは、標的細胞破壊能力に関してＣＡＲ－Ｔ細胞あるいはＣＡＲ－Ｔ細胞の機能性にいかなる負の効果も与えることなく、この調節を達成する。
本開示の実施態様、ならびにそのさらなる目標と利点は、以下の説明およびそれに付属する図面を参照することによって、最もよく理解されるであろう。
本発明は全般的に、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関し、特に同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連した白血球活性化の調節に関する。
同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、主に自家ＣＡＲ－Ｔ細胞療法での高額なコストならびにリンパ球減少患者でよく見られる採取および製造不良のため、自家ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に代わるものとして新たに注目を集めている。
同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関する潜在的な問題は、非特異的白血球活性化（望ましくない白血球活性化といわれることもある）であり、それは受容患者および患者に投与した同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞の両方に障害を与える可能性がある。このような非特異的白血球活性化の程度は一般的に、ドナーと患者の間のＨＬＡ適合性の度合いに依存すると考えられ、通常、ＨＬＡ適合性が不良な場合には、非特異的な白血球活性化を伴う。非特異的白血球活性化は、さまざまな機序（サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、オン標的／オフ腫瘍認識、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）およびアナフィラキシーを含むが、これらに限定されない）によって患者に障害を引き起こし得る。
ＣＲＳは、炎症性サイトカインの増加をもたらす負の免疫活性化である。臨床的特徴としては、高熱、不快感、疲労、筋肉痛、悪心、食欲不振、頻脈／低血圧、毛細血管漏出、心臓機能不全、腎障害、肝不全、および播種性血管内凝固症候群が挙げられる。
非特異的白血球活性化によって引き起こされる神経毒性の発現としては、ＣＡＲ－Ｔ細胞を受容する患者において報告されている精神錯乱、せん妄、表出性失語、鈍麻、ミオクローヌス、および発作が挙げられる。
理想的な標的抗原は、腫瘍細胞に限定され、悪性クローンに重要な生存シグナルを提供する。残念ながら、ＣＡＲ－Ｔ細胞の標的の大部分は、正常組織でも共に発現しており、ある程度の「オン標的／オフ腫瘍」毒性が、非病原性組織の標的抗原を介して発現する。報告されている事象の重症度は、制御可能な系統枯渇（Ｂ細胞無形成）～強い毒性（死亡）の範囲にわたる。
したがって一般的には、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法においてそのような非特異的白血球活性化を抑制または阻害し、かつ自家ＣＡＲ－Ｔ細胞療法で得られる活性化パターンにより類似している、様々な活性化マーカー（ＣＤ６９およびＣＤ１０７ａなど）に見られるような活性化パターンを得る必要がある。
本明細書中に記載の実験データは、硫酸デキストランが、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法において、白血球活性化を調節して非特異的白血球活性化のレベル（単球および顆粒の球活性化のレベルで見られるような）を低減でき、かつ自家ＣＡＲ－Ｔ細胞によって得られるものと同様のＣＡＲ－Ｔ細胞の活性化パターン（活性化マーカーＣＤ６９およびＣＤ１０７ａで見られるような）を実現できることを示している。
硫酸デキストランは、Ｂ細胞抗原ＣＤ１９を標的とする抗原認識部位を有するＣＡＲを用いてＢ細胞数を減少させる能力においてＣＡＲ－Ｔ細胞あるいはＣＡＲ－Ｔ細胞の機能性にいかなる負の効果も与えることなく、上記の調節を達成する。
実施態様の一局面はしたがって、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法において白血球活性化を調節するインビトロ法に関する。方法は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を投与した対象において白血球活性化調節を誘導するために、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩と、好ましくはインビトロで接触させることを含む。
このように、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩を、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞と接触させる、より好ましくは、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩とインビトロで接触させる。一つの実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩を、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む溶液または媒体に添加してもよい。そのような場合、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受けている患者に投与する前に、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩で処理する。
例えば、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩を、輸液または媒体中に同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む静脈内輸液バックまたは輸液バッグに添加してもよい。硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む溶液または媒体を対象に投与するときに、あるいは実質的に投与する前に、そのようなバッグに添加されてよい。あるいは、静脈内輸液バックまたは輸液バッグを、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する溶液または媒体を含んで予め作成し、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を次に、溶液および媒体を含むバッグに添加してもよい。あるいは、作成される静脈内輸液バックまたは輸液バッグが、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩および同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞の両方を含んでもよい。
一般的にさほど好適ではない実施態様において、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞および硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩を、個別に患者に投与して、患者体内で（血液系においてなど）インビボで、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩と接触させてよい。そのような場合、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞および硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は好ましくは、患者の身体の同じあるいは実質的に同じ部位に投与される、あるいは全身投与（静脈内注射など）の場合、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞および硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩の両方は好ましくは、同じ全身性経路（両方を静脈内注射するなど）を用いて投与される。
さらに本実施態様は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法においてインビトロで白血球活性化を調節する方法に関する。方法は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後の対象において白血球活性化調節を誘導するために、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞および硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。
一つの実施態様において、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を投与した対象において単球および／または顆粒球の活性化を低減するために、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩と、好ましくはインビトロで接触させる。したがって、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受けている対象において単球および／または顆粒球の活性化を低減または抑制できるという意味において、非特異的な白血球活性化を低減あるいは抑制できる。
一つの実施態様において、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞は、自家ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後の対象において得られる白血球活性化に相当する、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を投与した対象における白血球活性化を誘導するために、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩と、好ましくはインビトロで接触される。つまり、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、対象が同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を投与されても自家ＣＡＲ－Ｔ細胞療法で得られる、様々な活性化マーカー（好ましくはＣＤ６９および／またはＣＤ１０７ａ）を利用して評価される活性化パターンを実現できる。硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩はこのように、一般的に自家ＣＡＲ－Ｔ細胞療法において得られるレベルに白血球活性化および活性化パターンを「正常化」すると見られる。したがって、特定の実施態様において、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞は、自家ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後の対象において得られるＣＡＲ－Ｔ細胞活性化に相当する同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を投与した対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞活性化を誘導するために、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩と、好ましくはインビトロで接触される。一つの実施態様において、ＣＡＲ－Ｔ細胞活性化は、ＣＤ６９およびＣＤ１０７ａから成る群から選択される少なくとも１つの活性化マーカーのレベルによって示される。
同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞は、既知の各種ＣＡＲ－Ｔ細胞作成工程を用いて取得できる。例えば、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞は、同種異系造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）ドナーから作成できる。ＨＳＣＴは、ＨＬＡ適合ドナーがいる場合の高リスクＢ－ＡＬＬ患者の標準的治療法である。このような場合、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、そのようなＨＬＡ適合ドナーに由来してよい。そのようなドナーから調製したＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＨＬＡ適合のため、ＧＶＨＤの起こる可能性は低く、それらは以前に移植された造血幹細胞と同一なので、移植片を攻撃しないはずである。同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞の別のソースは、第三者のウイルス特異的（ＶＳ）Ｔ細胞ドナーである。そのようなドナーは通常、部分的にのみＨＬＡ適合（患者に対して１～４対立遺伝子など）である。さらなるソースとしては、健康なドナーに由来する同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞および誘導多能性幹細胞（ｉＰＳ）に由来するＣＡＲ－Ｔ細胞が挙げられる。同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞のソースについてのさらなる情報に関しては、「Ｇｒａｈａｍら、Ａｌｌｏｇｅｎｉｃ ＣＡＲ－Ｔ Ｃｅｌｌｓ：Ｍｏｒｅ ｔｈａｎ Ｅａｓｅ ｏｆ Ａｃｃｅｓｓ？、Ｃｅｌｌｓ ２０１８，７（１０）：Ｅ１５５」に記載があり、段落４．１～４．７の同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞ソースに関するその記載は、参照として本明細書に組み入れられる。
硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩と共に同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法において用いられるＴ細胞は、さまざまな種類のものであり、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋ Ｔ細胞）、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４＋ Ｔ細胞）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、およびそれらの混合物または組み合わせを含むが、それらに限定されない。
ＣＡＲ－Ｔ細胞で発現されるＣＡＲ受容体は、選択した抗原認識領域および好適な膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する既知のいずれのＣＡＲ受容体であってよい。抗原認識領域の非限定的ではあるが具体な例としては、好適な腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を認識可能で特異的に結合可能な領域（ｓｃＦｖなど）などが挙げられる。そのようなＴＡＡの例としては、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＦＬＴ３（ＣＤ１３５）、ＢＣＭＡ、ムチン１（ＭＵＣ１）、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＮＹ－ＥＳＯ－１、αフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、腫瘍蛋白質ｐ５３（ｐ５３）、Ｒａｓ蛋白質（ＲＡＳ）、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）が挙げられる。ＣＡＲ受容体の細胞外ドメインにおけるスペーサーは、例えば、ＩｇＧまたはＣＤ８のヒンジドメインに基づいてよい。ＣＡＲ受容体において利用し得る膜貫通ドメインの具体例は、ＣＤ２８の膜貫通ドメインである。細胞内ドメインは、ＣＤ３ζの細胞質ドメインおよび共刺激性蛋白質（ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、またはＯＸ４０など）由来の１つまたは複数のキメラドメインを含んでよい。
実施態様の別の一局面は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞で治療する対象に障害を引き起こす非特異的白血球活性化を阻害することにおける使用のための、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩に関する。
一つの実施態様において、非特異的白血球活性化は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞にも、あるいは同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞に選択的に障害を引き起こすことがあり、それによって同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の効果を低下させ得る。
一つの実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞で治療する対象において単球活性化および／または顆粒球活性化を阻害することにおける使用のためである。
実施態様のさらなる一局面は、癌治療において同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞と組み合わせた使用のための、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩に関する。
癌は、それに対しＣＡＲ－Ｔ細胞療法が提案されている、いかなる種類の癌であってもよい。一つの実施態様において、癌は、白血病、好ましくは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（進行したＢ細胞ＣＬＬなど）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞ＡＬＬなど）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；リンパ腫、好ましくはＢ細胞リンパ腫（びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など）、またはホジキンリンパ腫；および骨髄腫、好ましくは多発性骨髄腫から成る群から選択される。
同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、癌治療における以外の他の用途もあり得る。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、Ｍ２蛋白質、特にインフルエンザＡ型ウイルスで高度に保存されているＭ２細胞外ドメイン（Ｍ２ｅ）由来の抗原を標的とする抗原認識領域を用いることによりインフルエンザＡ型ウイルスを治療、阻止または予防することに適用されている（Ｔａｌｂｏｔら、Ａｎ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｖｉｒｕｓ Ｍ２ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ／ＷＳＮ／３３ Ｈ１Ｎ１ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，Ｔｈｅ Ｏｐｅｎ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１３，７：２８－３６）。したがって、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、ウイルス関連抗原または細菌関連抗原を標的とする抗原認識領域を有するＣＡＲ受容体を用いることにより、ウイルス感染症または細菌感染症の治療に利用され得る。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法はまた、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（単純にループス（ｌｕｐｕｓ）としても知られる）を含む各種の自己免疫疾患の治療にも利用されている。このようなループス治療において、Ｂ細胞を標的とするＣＤ１９標的化ＣＡＲ－Ｔ細胞が、ループスを治療するための安定でかつ効果的な方略であることが示唆された（Ｋａｎｓａｌら、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｂ ｃｅｌｌ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｂｙ ＣＤ１９－ｔａｒｇｅｔｅｄ ＣＡＲ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｍｕｒｉｎｅ ｌｕｐｕｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１９，１１（４８２）：ｅａａｖ１６４８）。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法はさらに、移植拒絶反応を予防するまたは少なくとも阻害することにより臓器移植において利用される。例えば、ＣＡＲ技術は、同種移植片に偏在的に発現する、ドナーのＭＨＣクラスＩ分子に対し、ヒトＴｒｅｇを再方向付けするために利用されている。より詳細には、このようなＴｒｅｇ（制御性Ｔ細胞）で発現されたＨＡＬ－Ａ２特異的ＣＡＲは、ヒト皮膚異種移植モデルにおいて起こる自己免疫媒介性皮膚損傷を緩和した（Ｂｏａｒｄｍａｎら、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ Ｄｏｎｏｒ ＨＬＡ Ｃｌａｓｓ Ｉ Ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｃｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２０１７，１７：９３１－９４３）。
実施態様のさらなる局面はしたがって、移植拒絶反応の治療、ウイルス感染症または細菌感染症の治療、自己免疫疾患の治療、またはＳＬＥの治療における、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞と組み合わせた使用のための、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩に関する。実際に、本実施態様は、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩で治療を補完することにより、ＣＡＲ－Ｔ細胞を用いる既知のいかなる治療法にも適用できる。したがって、実施態様のさらなる一局面は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法における同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞と組み合わせた使用のための、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩に関する。
実施態様のさらに別の一局面は、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩および同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む組成物に関する。
一つの実施態様において、組成物はまた、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩および同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む注射水溶液を含む。注射水溶液は、対象に投与可能、好ましくは注射可能な溶液であり、かつＣＡＲ－Ｔ細胞に適合性で、かつ対象に非毒性である、いかなる溶液であってもよい。注射水溶液は、食塩水、すなわち、ＮａＣｌ（ａｑ）（０．９％ＮａＣｌの食塩水など）であってよい。注射水溶液の他の例は、緩衝液である。そのような緩衝液の、非限定的ではあるが具体例は、クエン酸緩衝液（クエン酸一水和物（ＣＡＭ）緩衝液など）およびリン酸緩衝液である。
組成物は、上記のような静脈内輸液バックまたは輸液バッグ中で提供されてよい。
実施態様の関連する局面は、薬剤治療としての使用のための、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法における使用のための、癌の治療における使用のための、移植拒絶の治療における使用のための、ウイルス感染症治療または細菌感染症の治療における使用のための、自己免疫疾患の治療における使用のための、および／またはＳＬＥの治療における使用のための組成物を定義する。
本発明のさらなる局面は、癌、移植拒絶反応、ウイルス感染症または細菌感染症、自己免疫疾患および／またはＳＬＥの発症を治療、予防または阻害する（遅延させるなど）方法に関する。方法は、それを必要とする対象に硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩および同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞、あるいは本発明の組成物を投与することを含む。
本明細書の以降において、硫酸デキストランの（平均）分子量および硫黄含量に関する言及はまた、硫酸デキストランの薬学的に許容可能な塩にも当てはまる。したがって、硫酸デキストランの薬学的に許容可能な塩は好ましくは、以下の実施態様において説明するような平均分子量および硫黄含量を有する。
実施態様の好ましい範囲外の硫酸デキストランは、細胞または対象にとって劣った効果を有するおよび／または負の副作用を引き起こすと考えられる。
例えば、１０，０００ダルトン（１０キロダルトン）を超える分子量の硫酸デキストランは一般的に、より低い平均分子量を有する硫酸デキストランに比較して、より低い効果対副作用のプロフィールを有する。このことは、対象に対して安全に投与できる硫酸デキストランの最大用量は、好ましい範囲内にある平均分子量を有する硫酸デキストラン分子に比較して、より大型の硫酸デキストラン分子（＞１０，０００ダルトン）では低いことを意味する。結果として、そのようなより大型の硫酸デキストラン分子は、硫酸デキストランをインビボで対象に投与する場合、臨床利用にさほど適切ではない。
硫酸デキストランは、硫酸化多糖であり、特に硫酸化されたグルカン、すなわち複数のグルコース分子から成る多糖である。本明細書中において定義する平均分子量は、個々の硫酸化多糖の分子量がこの平均分子量と異なる分子量を有するが、平均分子量は複数の硫酸化多糖の平均分子量を表すことを意味する。このことはさらに、硫酸デキストラン試料に関してこの平均分子量の付近に分子量の自然分布が存在することを意味している。
硫酸デキストランの平均分子量、あるいはより正確には重量平均分子量（Ｍｗ）は通常、ゲル排除／浸透クロマトグラフィー、光散乱または粘度などの間接法を用いて決定される。このような間接法を用いた平均分子量の決定は、複数の因子（カラムおよび溶離液、流速、検定手順などの選択を含む）に依存する。
重量平均分子量（Ｍｗ）：
は、分子数の値よりも分子サイズに敏感な方法、例えば、光散乱およびサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）法で一般的である。正規分布を仮定すれば、Ｍｗの両側で同じ重量である、すなわち、Ｍｗ未満の分子量を有する試料中の硫酸デキストラン分子の総重量は、Ｍｗ超の分子量を有する試料中の硫酸デキストラン分子の総重量に等しい。パラメーターＮｉは、試料またはバッチ中で分子量Ｍｉを有する硫酸デキストラン分子の数を意味する。
一つの実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、１０，０００ダルトン以下のＭｗを有する。特定の一実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、２，０００ダルトン～１０，０００ダルトンの範囲のＭｗを有する。
別の一実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、２，５００ダルトン～１０，０００ダルトンの範囲、好ましくは３，０００ダルトン～１０，０００ダルトンの範囲のＭｗを有する。特定の一実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、３，５００ダルトン～９，５００ダルトンの範囲（３，５００ダルトン～８，０００ダルトンの範囲など）のＭｗを有する。
別の特定の一実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、４，５００ダルトン～７，５００ダルトンの範囲（４，５００ダルトン～５，５００ダルトンの範囲など）のＭｗを有する。
したがって、いくつかの実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、１０，０００ダルトン以下、９，５００ダルトン以下、９，０００ダルトン以下、８，５００ダルトン以下、８，０００ダルトン以下、７，５００ダルトン以下、７，０００ダルトン以下、６，５００ダルトン以下、６，０００ダルトン以下、または５，５００ダルトン以下のＭｗを有する。
いくつかの実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、１，０００ダルトン以上、１，５００ダルトン以上、２，０００ダルトン以上、２，５００ダルトン以上、３，０００ダルトン以上、３，５００ダルトン以上、４，０００ダルトン以上、または４，５００ダルトン以上のＭｗを有する。これらの実施態様はいずれも、Ｍｗの上限を特定する上記の実施態様のいずれとも組み合わされてよい（１０，０００ダルトン以下の上限との組み合わせなど）。
特定の一実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩の上記のＭｗは、平均のＭｗであり、好ましくはゲル排除／浸透クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、光散乱または粘度を基礎とする方法によって決定される平均のＭｗである。
数平均分子量（Ｍｎ）：
は通常は、末端基アッセイ、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法またはクロマトグラフィーによって得られる。正規分布を仮定すれば、硫酸デキストラン分子の同じ数がＭｎの両側で見出され、すなわち、Ｍｎ未満の分子量を有する試料中の硫酸デキストラン分子の数は、Ｍｎ超の分子量を有する試料中の硫酸デキストラン分子の数に等しい。
一つの実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、ＮＭＲ分光法で測定される１，８５０～３，５００ダルトンの範囲のＭｎを有する。
特定の一実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、ＮＭＲ分光法で測定される１，８５０ダルトン～２，５００ダルトンの範囲、好ましくは１，８５０ダルトン～２，３００ダルトンの範囲（１，８５０ダルトン～２，０００ダルトンの範囲など）のＭｎを有する。
したがって、いくつかの実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、３，５００ダルトン以下、３，２５０ダルトン以下、３，０００ダルトン以下、２，７５０ダルトン以下、２，５００ダルトン以下、２，２５０ダルトン以下、２，０００ダルトン以下のＭｎを有する。さらに、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、１，８５０ダルトン以上のＭｎを有する。
一つの実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、グルコース単位当たり２．５～３．０の範囲の平均硫酸数を有する。
特定の一実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、グルコース単位当たり２．５～２．８の範囲の平均硫酸数、好ましくは２．６～２．７の範囲の平均硫酸数を有する。
一つの実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、４．０～６．０の範囲の平均グルコース単位数を有する。
特定の一実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、４．５～５．５の範囲、好ましくは５．０～５．２の範囲の平均グルコース単位数を有する。
一つの実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、ＮＭＲ分光法で測定される１，８５０～３，５００ダルトンの範囲のＭｎ、グルコース単位当たり２．５～３．０の範囲の平均硫酸数を有し、硫酸デキストランのグルコース単位におけるＣ２位平均硫酸化は、少なくとも９０％である。
一つの実施態様において、硫酸デキストランは、約５．１の平均グルコース単位数、グルコース単位当たり２．６～２．７の範囲の平均硫酸数および１，８５０ダルトン～２，０００ダルトンの範囲のＭｎを有する。
一つの実施態様において、硫酸デキストランの薬学的に許容可能な塩は、硫酸デキストランのナトリウム塩である。特定の一実施態様において、硫酸デキストランのナトリウム塩は、約５．１の平均グルコース単位数、グルコース単位当たり２．６～２．７の範囲の平均硫酸数および２，１００ダルトン～２，３００ダルトンの範囲のＭｎ（Ｎａ＋対イオンを含む）を有する。
一つの実施態様において、硫酸デキストランは、５．１の平均グルコース単位数、グルコース単位当たり２．７の平均硫酸数、ＮＭＲ分光法で測定される約１，９００～１，９５０ダルトンの平均Ｍｎ（Ｎａ＋を含まない）およびＮＭＲ分光法で測定される約２，２００～２，２５０ダルトンの平均Ｍｎ（Ｎａ＋を含む）を有する。
実施態様の硫酸デキストランは、硫酸デキストランの薬学的に許容可能な塩（ナトリウムまたはカリウム塩など）として提供されてよい。
現在のところ好ましい硫酸デキストランは、ＷＯ２０１６／０７６７８０に開示されている。
対象は、好ましくは哺乳動物対象、より好ましくは霊長類対象および特にヒト対象である。しかし、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、獣医学における同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法においても用いることができる。動物対象の非限定的な例としては、霊長類、ネコ、イヌ、ブタ、ウマ、マウス、ラットが挙げられる。
硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は好ましくは、対象へ注射により、特に静脈内（ｉ．ｖ．）注射、皮下（ｓ．ｃ．）注射または腹腔内（ｉ．ｐ．）注射、好ましくはｉ．ｖ．注射またはｓ．ｃ．注射により投与される。用い得るその他の非経口投与経路としては、筋肉内注射および関節内注射が挙げられる。硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な誘導体の注射は、選択的または付加的に、直接、例えば、そこで標的効果が起こる、固形腫瘍などの、対象の身体の組織または器官または他の部位で行われてよい。
実施態様の硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は好ましくは、選択した溶媒または賦形剤を含む注射水溶液として製剤化される。溶媒は有利には、水性溶媒、特に緩衝溶液である。そのような緩衝液の非限定的例としては、クエン酸緩衝液（ＣＡＭ緩衝液など）またはリン酸緩衝液が挙げられる。例えば、実施態様の硫酸デキストランを、食塩水（０．９％ＮａＣｌ食塩水など）に溶解した後、任意選択で７５ｍＭのＣＡＭにより緩衝し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約５．９に調整する。また、非緩衝性溶液も可能であり、注射水溶液（食塩水、すなわちＮａＣｌ（ａｑ）など）を含む。さらに、緩衝性溶液が所望される場合、ＣＡＭ以外の緩衝液システムを用いることもできる。
実施態様は、注射に限定されず、他の投与経路を代わりに利用でき、そのような投与経路としては、経口、鼻、頬、直腸、皮膚、気管、気管支、または局所への投与が挙げられる。活性化合物である硫酸デキストランを次に、特定の投与経路にもとづいて選択される好適な賦形剤または担体と共に製剤化する。
実施態様の組成物は、上記の投与経路のいずれかを用いて投与できる。現在のところ好ましい投与経路としては、静脈内注射（特に白血病、リンパ腫および骨髄腫ならびにその他の血液がん（ｂｌｏｏｄ ｃａｎｃｅｒｓ）（または血液がん（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ））の場合）、または腫瘍部位への局所投与（特に固形腫瘍の場合）が挙げられる。
硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩の好適な用量範囲は、その適用（インビトロ対インビボ、対象のサイズおよび体重、癌の種類、およびその他の考慮事項など）によって変わり得る。特にヒト対象の場合には、可能な投与範囲は、１μｇ／体重ｋｇ～１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１０μｇ／体重ｋｇ～５０ｍｇ／体重ｋｇであってよい。
好ましい実施態様において、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、対象の体重ｋｇ当たり０．０５～５０ｍｇ、好ましくは対象の体重ｋｇ当たり０．０５または０．１～４０ｍｇ、より好ましくは対象の体重ｋｇ当たり０．０５または０．１～３０ｍｇ、または対象の体重ｋｇ当たり０．１～２５ｍｇまたは対象の体重ｋｇ当たり０．１～１５ｍｇまたは対象の体重ｋｇ当たり０．１～１０ｍｇの用量範囲で投与されるように、製剤化される。
硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な誘導体は、単回投与（単回ボーラス注射の形態など）で投与できる。このボーラス用量は、対象に迅速注入されてよいが、硫酸デキストラン溶液が患者に数分間（５～１０分間など）かけて注入されるように、有利には時間をかけて注入される。
あるいは、硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、治療期間中に複数回（すなわち、少なくとも２回）投与されてよい。
硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩は、逐次的に、同時にのいずれかで、あるいは硫酸デキストランまたはその薬学的に許容可能な塩および少なくとも１種類の他の活性物質を含む組成物の形態で、他の活性物質と共に投与されてよい。少なくとも１種類の他の活性物質は、上記の疾患、障害または病態のいずれかにおいてて有用な物質から選択される。
実施例
本実施例の目的は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と組み合わせてヒト全血ループアッセイにおいて硫酸デキストランを試験することであった。細胞の活性化および生存率ならびに血液状態を、硫酸デキストランを含むヒトの全ループシステムにおいて、ＣＡＲ－Ｔ細胞の存在下および非存在下でインキュベーション後に評価した。
本実施例の目的は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と組み合わせてヒト全血ループアッセイにおいて硫酸デキストランを試験することであった。細胞の活性化および生存率ならびに血液状態を、硫酸デキストランを含むヒトの全ループシステムにおいて、ＣＡＲ－Ｔ細胞の存在下および非存在下でインキュベーション後に評価した。
材料と方法
ＣＡＲ－Ｔ細胞の作成
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、リンホプレップ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ｐｒｏｇｅｎ）を用いて健康なドナーから単離し、凍結培地（１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、９０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ））中で－７０℃にて保存し、１０％ＦＣＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０中で培養した。ＰＢＭＣを、１μｇ／ｍｌのＯＫＴ－３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）および２００ＩＵ／ｍｌのＩＬ－２（Ｒｏｃｈｅ）で１日活性化して、Ｔ細胞を選択的に刺激した。レトロネクチンプレート（Ｔａｋａｒａ）を、予め準備し（ウェルあたり７μｇ、４℃で一晩）、５００μｌのＣＤ１９－ＣＡＲをコードする濃縮レトロウイルス（２Ｇ）または模擬レトロウイルス（Ｋａｒｌｓｓｏｎら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＬＯＳ ＯＮＥ ２０１５，１０（１２）：ｅ０１４４７８７で以前に報告された）と３７℃で３０分間、２回インキュベートした。活性化した細胞を、レトロネクチンでコートしたプレート１００ＩＵのＩＬ－２の存在下でで３７℃で２日間、３ｍｌのＣＤ１９－ＣＡＲをコードする濃縮レトロウイルスまたは模擬レトロウイルスを用いて形質導入した。細胞を、１００ＩＵ／ｍｌのＩＬ－２の存在下で培養し、分析前に２週間拡大培養した。ＣＤ１９－ＣＡＲ発現の分析のために、細胞を、０．５μｌの抗ＣＡＲ－Ｄｙｌｉｇｈｔ６４９（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）で染色し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、表面標識（ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ４、ＴＦ）した。フローサイトメトリー分析を、Ｃｙｔｏｆｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて実施した。細胞数および細胞生存率を、トリパンブルー（Ｔ－２０ Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いて決定した。
ＣＡＲ－Ｔ細胞の作成
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、リンホプレップ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ｐｒｏｇｅｎ）を用いて健康なドナーから単離し、凍結培地（１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、９０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ））中で－７０℃にて保存し、１０％ＦＣＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０中で培養した。ＰＢＭＣを、１μｇ／ｍｌのＯＫＴ－３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）および２００ＩＵ／ｍｌのＩＬ－２（Ｒｏｃｈｅ）で１日活性化して、Ｔ細胞を選択的に刺激した。レトロネクチンプレート（Ｔａｋａｒａ）を、予め準備し（ウェルあたり７μｇ、４℃で一晩）、５００μｌのＣＤ１９－ＣＡＲをコードする濃縮レトロウイルス（２Ｇ）または模擬レトロウイルス（Ｋａｒｌｓｓｏｎら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＬＯＳ ＯＮＥ ２０１５，１０（１２）：ｅ０１４４７８７で以前に報告された）と３７℃で３０分間、２回インキュベートした。活性化した細胞を、レトロネクチンでコートしたプレート１００ＩＵのＩＬ－２の存在下でで３７℃で２日間、３ｍｌのＣＤ１９－ＣＡＲをコードする濃縮レトロウイルスまたは模擬レトロウイルスを用いて形質導入した。細胞を、１００ＩＵ／ｍｌのＩＬ－２の存在下で培養し、分析前に２週間拡大培養した。ＣＤ１９－ＣＡＲ発現の分析のために、細胞を、０．５μｌの抗ＣＡＲ－Ｄｙｌｉｇｈｔ６４９（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）で染色し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、表面標識（ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ４、ＴＦ）した。フローサイトメトリー分析を、Ｃｙｔｏｆｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて実施した。細胞数および細胞生存率を、トリパンブルー（Ｔ－２０ Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いて決定した。
全血ループアッセイ
健康なドナーからの血液を、開放系で採取し、すぐに被検化合物（ＣＤ１９－ＣＡＲ Ｔ細胞および硫酸デキストラン（Ｔｉｋｏｍｅｄ ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ、ＷＯ２０１６／０７６７８０、図中でＩＢｓｏｌｖＭＩＲと表記される）と混合した。自家同系の場合は、全血を提供した同じドナーから作成したＣＡＲ－Ｔ細胞を含んだ。同種異系の場合、血液とＣＡＲ－Ｔ細胞は、適合しなかった（異なるドナー由来）。全血と直接接触する材料はすべて、製造元のプロトコル（Ｃｏｒｌｉｎｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）にしたがい表面をヘパリン化した。全血（２ｍｌ）を、ＰＶＣチューブに添加し、それは、表面ヘパリン化金属コネクターにより、ループを形成した。硫酸デキストラン（０．２ｇ／Ｌ）およびＣＡＲ－Ｔ細胞（０．５～５ｘ１０６細胞）を、表１にしたがい添加て、ループを設置して、車輪上で３７℃にて回転させた。血液の一部を、採取し、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を最終濃度１０ｍＭで加えて、所定の時点で反応を停止させた。自動血球分析装置ＸＰ－３００またはＸＮ－３５０（Ｓｙｓｍｅｘ）を用いて、異なる時点で血球数を評価し、一方で、ｉ－ＳＴＡＴカートリッジ（Ａｂｂｏｔｔ）を用いて、ＡＣＴカオリン時間およびプロトロンビン／ＩＮＲ時間測定を測定した。
健康なドナーからの血液を、開放系で採取し、すぐに被検化合物（ＣＤ１９－ＣＡＲ Ｔ細胞および硫酸デキストラン（Ｔｉｋｏｍｅｄ ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ、ＷＯ２０１６／０７６７８０、図中でＩＢｓｏｌｖＭＩＲと表記される）と混合した。自家同系の場合は、全血を提供した同じドナーから作成したＣＡＲ－Ｔ細胞を含んだ。同種異系の場合、血液とＣＡＲ－Ｔ細胞は、適合しなかった（異なるドナー由来）。全血と直接接触する材料はすべて、製造元のプロトコル（Ｃｏｒｌｉｎｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）にしたがい表面をヘパリン化した。全血（２ｍｌ）を、ＰＶＣチューブに添加し、それは、表面ヘパリン化金属コネクターにより、ループを形成した。硫酸デキストラン（０．２ｇ／Ｌ）およびＣＡＲ－Ｔ細胞（０．５～５ｘ１０６細胞）を、表１にしたがい添加て、ループを設置して、車輪上で３７℃にて回転させた。血液の一部を、採取し、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を最終濃度１０ｍＭで加えて、所定の時点で反応を停止させた。自動血球分析装置ＸＰ－３００またはＸＮ－３５０（Ｓｙｓｍｅｘ）を用いて、異なる時点で血球数を評価し、一方で、ｉ－ＳＴＡＴカートリッジ（Ａｂｂｏｔｔ）を用いて、ＡＣＴカオリン時間およびプロトロンビン／ＩＮＲ時間測定を測定した。
血漿試料を、氷上に保持し、血漿を、４℃、２０００ｘｇで２０分間の遠心分離により集めた。血漿を、分析時まで－７０℃で保存した。補体分析（Ｃ３ａ）を、製造元の指示にしたがい、ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈのＥＬＩＳＡキットを用いてアッセイ開始後の各時点で採取した血漿について行った。フローサイトメトリーを含む実験のために、血液試料を、ＥＤＴＡ（最終濃度１０ｍＭ）と混合した後、Ｆｃ ｂｌｏｃｋ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および活性化マーカー（ＣＤ１０７ａ、ＣＤ６９、ＣＤ１１ｂ、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を含む、表面染色（ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２０、ＣＤ５６、ＣＤ１６、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ１４、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）用の抗ヒト蛍光色素標識抗体を含有する抗体マスター混合物と混合した。全血を、抗体マスター混合物と４℃で３０分間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄し、Ｃｙｔｏｆｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて分析した。
結果
血小板の数は、媒体試料中でおよびＣＡＲ－Ｔ細胞および硫酸デキストランを添加した大部分の試料中で、ゼロ試料と比較して許容範囲内の２０％低下であり、このことは血小板凝集がないことを示している（図２Ａ）。ＣＡＲ－Ｔ細胞の添加は、白血球数（図２Ｃ）およびリンパ球数（図２Ｄ）の対応する上昇を起こしたが、赤血球数（図２Ｂ）または好酸球数（図２Ｇ）には影響を与えなかった。最大のＣＡＲ－Ｔ細胞濃度において好中球（図２Ｅ）および単球（図２Ｆ）の増加の傾向があった。
血小板の数は、媒体試料中でおよびＣＡＲ－Ｔ細胞および硫酸デキストランを添加した大部分の試料中で、ゼロ試料と比較して許容範囲内の２０％低下であり、このことは血小板凝集がないことを示している（図２Ａ）。ＣＡＲ－Ｔ細胞の添加は、白血球数（図２Ｃ）およびリンパ球数（図２Ｄ）の対応する上昇を起こしたが、赤血球数（図２Ｂ）または好酸球数（図２Ｇ）には影響を与えなかった。最大のＣＡＲ－Ｔ細胞濃度において好中球（図２Ｅ）および単球（図２Ｆ）の増加の傾向があった。
ヘマトクリット（ＨＣＴ、％）、ヘモグロビン（Ｈｂ、ｇ／Ｌ）、平均赤血球容積（ＭＶＣ、ｆＬ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ、ｐｇ）および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ、ｇ／Ｌ）を、分析し、全試料についてゼロ試料から＜１０％の変化が見出された（非提示）。
硫酸デキストランは、すべての凝固測定で増加を起こし（表２および表３）、したがって抗凝固特性を有した。凝固パラメーターに関して自家および同種異系ドナー間で有意差はなかった。
一般に、補体活性化は、両方のドナーにおいてＣＡＲ－Ｔ細胞の添加により、やや高いＣ３ａレベルを有してすべての時点で認められた（データ非提示）。硫酸デキストランの添加は、単独でおよびＣＡＲ－Ｔ細胞との共投与での両方で、Ｃ３ａのレベルを低下させた（データ非提示）。
総じて、Ｔ細胞集団（ドナーＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋ Ｔ細胞）の生存率および活性化は、硫酸デキストラン存在および非存在の群で同程度であった（図３Ａ～３Ｉ）。活性化マーカーは、予想通り、より多数のＣＡＲ－Ｔ細胞の投与で増加した。Ｔ細胞中のＣＡＲ－Ｔ細胞の割合は、同種異系ドナーよりも自家ドナーで高かった（図４Ａ～４Ｃ）。
９０％を超えるＣＡＲ－Ｔ細胞が、Ｂｉｏ－Ｒａｄ細胞計数器で計数して、全血ループシステムへの添加前に生細胞であった。自家ドナーでは、ＣＡＲ－Ｔ細胞の生存率は、硫酸デキストラン非存在下でおおよそ４０％であり、自家ドナーで硫酸デキストラン存在下ではおおよそ６０％であった（図５Ｃ）。同種異系ドナーでは、ＣＡＲ－Ｔ細胞の生存率は、４０～６０％であった（図５Ｃ）。硫酸デキストランは、同種異系ドナーからのＴ細胞集団におけるＣＡＲ－Ｔ細胞特異的マーカーに対する陽性細胞の割合（％）を増加させた（図４Ａ）。硫酸デキストラン存在下での同種異系ドナーからのＣＤ８＋ Ｔ細胞集団（図４Ｂ）およびＣＤ４＋ Ｔ細胞集団（図４Ｃ）におけるＣＡＲ－Ｔ細胞特異的マーカーに対する陽性細胞の割合（％）の増加には、類似の傾向が認められた。ＣＤ３＋ ＣＡＲ－Ｔ細胞およびＣＤ８＋ ＣＡＲ－Ｔ細胞の割合は、硫酸デキストランを添加した場合、自家群と同種異系群との間でより類似していた。
未処理の同種異系および自家ＣＡＲ－Ｔ細胞群間で、活性化マーカーのレベルに有意差はなかった（図５Ａ、５Ｂおよび６）。硫酸デキストランは、自家ＣＡＲ－Ｔ細胞群における活性化マーカーのレベルにより近いように、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞群における活性化マーカーのレベルの調節を誘導した（図５Ａ、５Ｂおよび６）。つまり、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞群および自家ＣＡＲ－Ｔ細胞群の間の活性化パターンは、硫酸デキストランにより両ドナー間でより類似したものになった。
Ｂ細胞数の減少が、ＣＡＲ－Ｔ細胞添加群において認められたが（図８Ａおよび８Ｂ）、両ドナー間でＢ細胞の減少または活性化に明確な差異はなく、このことは、Ｂ細胞数の減少はＣＡＲ構築物に依存するので、予想された。Ｂ細胞の最大の活性化が、添加されたＣＡＲ－Ｔ細胞の数が最も多い群で認められた（図７Ａおよび７Ｂ）。Ｂ細胞数および活性化パターンはいずれも、硫酸デキストラン存在下または非存在下の試料で、類似しており、硫酸デキストランが、ＣＡＲの機能性に対しいかなる負の影響も与えないことを裏付ける。
単球および顆粒球の活性化は、ＣＡＲ－Ｔ細胞を含むループで明らかに増強された。硫酸デキストランの添加は、単球および顆粒球の双方で活性化マーカーＣＤ１１ｂの発現を減少させた（図９Ａおよび９Ｂ）。
硫酸デキストランは、Ｂ細胞標的化に関してＣＡＲ－Ｔ細胞にいかなる負の効果も与えなかった。したがって、ＣＡＲの機能性は、硫酸デキストランによって負に影響されなかった。硫酸デキストランは、自家群においてＣＡＲ－Ｔ細胞の非特異的活性化を低減して、自家ＣＡＲ－Ｔ細胞を用いて見られる活性化レベルに近い活性化パターンをもたらすことができる。さらに、硫酸デキストランは、単球および顆粒球の数を減少でき、これは、さもなければ同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞療法で見られる非特異的な白血球活性化の少なくとも一部に達し得たであろう。
上記の実施態様は、本発明のいくつかの具体例であると理解されるべきである。本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変形、組み合わせ、および変更が実施態様に対して行われてもよいことは、当業者であれば理解するであろう。特に、異なる実施態様における異なる部分の解決策は、技術的に可能な場合には他の構成で組み合わせ可能である。しかしながら、本発明の範囲は、付属の特許請求項によって特定される。
Claims (31)
- 同種異系キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞療法において白血球活性化を調節するインビトロの方法であって、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を投与される対象において白血球活性化調節を誘導するために、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩とインビトロで接触させることを含む、方法。
- インビトロで接触させることが、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を投与される対象において単球および／または顆粒球の活性化を低減するために、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩とインビトロで接触させることを含む、請求項１のインビトロの方法。
- インビトロで接触させることが、自家ＣＡＲ－Ｔ細胞の投与後に対象において得られる白血球活性化に相当する同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を投与される対象における白血球活性化を誘導するために、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩とインビトロで接触させることを含む、請求項１または２のインビトロの方法。
- インビトロで接触させることが、自家ＣＡＲ－Ｔ細胞の投与後に対象において得られるＣＡＲ－Ｔ細胞活性化に相当する同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を投与される対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞活性化を誘導するために、同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩とインビトロで接触させることを含む、請求項３のインビトロの方法。
- ＣＡＲ－Ｔ細胞活性化が、ＣＤ６９およびＣＤ１０７ａから成る群から選択される少なくとも１つの活性化マーカーのレベルにより示される、請求項４のインビトロの方法。
- 同種異系キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞により治療される対象に障害を引き起こす非特異的白血球活性化を阻害することにおける使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞により治療される対象において対象に障害を引き起こす単球および／または顆粒球の活性化を阻害することにおける使用のための、請求項６の使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 癌の治療における同種異系キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞と組み合わせた使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 移植拒絶反応の治療における同種異系キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞と組み合わせた使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩。
- ウイルス感染症または細菌感染症の治療における同種異系キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞と組み合わせた使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 自己免疫疾患の治療における同種異系キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞と組み合わせた使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療における同種異系キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞と組み合わせた使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、および同種異系キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞を含む組成物。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、および同種異系ＣＡＲ－Ｔ細胞を含む注射水溶液をさらに含む、請求項１３の組成物。
- 薬剤としての使用のための請求項１３または１４の組成物。
- 癌の治療における使用のための請求項１３または１４の組成物。
- 移植拒絶反応の治療における使用のための請求項１３または１４の組成物。
- ウイルス感染症または細菌感染症の治療における使用のための請求項１３または１４の組成物。
- 自己免疫疾患の治療における使用のための請求項１３または１４の組成物。
- 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療における使用のための請求項１３または１４の組成物。
- 癌が、白血病、進行したＢ細胞ＣＬＬなどの、好ましくは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬなどの、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；リンパ腫、びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの、好ましくはＢ細胞リンパ腫、またはホジキンリンパ腫；および骨髄腫、好ましくは多発性骨髄腫から成る群から選択される、請求項８の使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは請求項１６の使用のための組成物。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩が、１００００ダルトン以下の平均分子量を有する、請求項１～５のいずれかのインビトロの方法、請求項６～１２または２１のいずれかの使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、請求項１３または１４の組成物、または請求項１５～２１のいずれかの使用のための組成物。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩が、２０００～１００００ダルトンの範囲の、好ましくは３０００～１００００ダルトンの範囲の、かつより好ましくは３５００～９５００ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項２２のインビトロの方法、請求項２２の使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項２２の使用のための組成物。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩が、４５００～７５００ダルトンの範囲の、好ましくは４５００～５５００ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項２３のインビトロの方法、請求項２３の用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項２３の使用のための組成物。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩が、１５～２０％の範囲の平均硫黄含有量を有する、請求項１～５または２２～２４のいずれかのインビトロの方法、請求項６～１２または２１～２４のいずれかの使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、請求項１３、１４、または２２～２４の組成物、または請求項１５～２４のいずれかの使用のための組成物。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩が、約１７％の平均硫黄含有量を有する、請求項２５のインビトロの方法、請求項２５の使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、請求項２５の組成物、または請求項２５の使用のための組成物。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩が、１８５０～３５００ダルトンの範囲の、好ましくは１８５０～２５００ダルトンの範囲の、およびより好ましくは１８５０～２３００ダルトンの範囲の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により測定される数平均分子量（Ｍｎ）を有する、請求項１～５または２２～２６のいずれかのインビトロの方法、請求項６～１２または２１～２６のいずれかの使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、請求項１３、１４または２２～２６の組成物、または請求項１５～２６のいずれかの使用のための組成物。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩が、１８５０～２０００ダルトンの範囲の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により測定されるＭｎを有する、請求項２７のインビトロの方法、請求項２７の使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、請求項２７の組成物、または請求項２７の使用のための組成物。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩が、２．５～３．０の範囲の、好ましくは２．５～２．８の範囲の、およびより好ましくは２．６～２．７の範囲のグルコース単位当たりの平均硫酸数を有する、請求項２７または２８のインビトロの方法、請求項２７または２８の使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、請求項２７または２８の組成物、または請求項２７または２８の使用のための組成物。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩が、平均で５．１グルコース単位および２．６～２．７のグルコース単位当たりの平均硫酸数を有する、請求項１～５または２２～２９のいずれかのインビトロの方法、請求項６～１２または２１～２９のいずれかの使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、請求項１３、１４または２２～２９の組成物、または請求項１５～２９のいずれかの使用のための組成物。
- 硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩が、硫酸デキストランのナトリウム塩である、請求項１～５または２２～３０のいずれかの方法、請求項６～１２または２１～３０のいずれかの使用のための、硫酸デキストラン、またはその薬学的に許容可能な塩、請求項１３、１４または２２～３０の組成物、または請求項１５～３０のいずれかの使用のための組成物。
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