JP2022537105A - メトホルミンＨＣｌ、ビタミンＢ１２、及び少なくとも１つの流動性添加物を含む組成物 - Google Patents

メトホルミンＨＣｌ、ビタミンＢ１２、及び少なくとも１つの流動性添加物を含む組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ａ）メトホルミンＨＣｌ、ｂ）ビタミンＢ１２、及びｃ）少なくとも１つの流動性添加物を含む組成物に関する。流動性添加物は、カルシウム塩を含む。好ましいカルシウム塩は、リン酸カルシウムである。組成物は、良好な流動性を有し、固形医薬投薬形態の製造のために使用することができる。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、メトホルミンＨＣｌを含む固形経口投薬形態の製造に関する。
［背景技術］
メトホルミンＨＣｌは、既知の医薬品有効成分（ＡＰＩ）である。メトホルミンＨＣｌを含む固形投薬形態は、市販されている。
メトホルミンＨＣｌは、流動性が非常に乏しい粉末である。
医薬投薬形態を製造する場合、流動性は重要である。粉末の流動性が乏しいと、低品質の製品、生産率の低下、バッチの不合格、及び場合によっては、製品の回収につながる。粉末の流動性は、（ｉ）造粒によって又は（ｉｉ）流動性添加物を追加することによって改善することができる。国際公開第２０１６／０９６９９７号パンフレットは、医薬品送達系の流動性を改善するための、表面で反応する炭酸カルシウムの使用を開示する。欧州特許出願公開第２９３８３６２Ａ１号明細書は、メトホルミンの錠剤組成物を産生するための乾燥造粒プロセス及びその組成物を開示する。
メトホルミン治療の間、患者のビタミンＢ１２血清レベルを維持することは、重要である。
中国特許出願公開第１０１７１６１８２Ａ号明細書は、メトホルミン塩酸塩及びビタミンＢ１２を含有する医薬の組み合わせを開示する。中国特許出願公開第１０１７１６１８２Ａ号明細書の好ましい実施形態において、メトホルミン塩酸塩及びビタミンＢ１２は、キットとして包装される別々に形成される製剤である。しかしながら、医薬品のキットは、多くの欠点を有する：患者の服薬遵守が、不良である、追加のスペース及びスタッフが、キットの梱包に必要とされる、並びに使用期限の監視が、より複雑になる。加えて、キットは、追加の管理費用及び梱包費用などのように、費用を上げる引き金となる。これらの欠点は、キットの代わりに固定用量組み合わせ（ＦＤＣ）を提供することによって克服することができる。固定用量組み合わせ（ＦＤＣ）は、錠剤、カプセル、又は粉末であってもよい。選ばれた形態にかかわらず、流動性の粉末は、必要とされる。前記流動性の粉末は、次いで、圧縮されて錠剤にされてもよい、空のカプセル剤皮の中に充填されてもよい、又は包若しくはスティックパックの中に充填されてもよい。
メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２の両方を含む固形医薬組成物の必要性がある。固定用量組み合わせ（ＦＤＣ）を製造するのに適したものとなるように、配合物は、流動性でなければならず、メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２の含量均一性が高くなければならない。組成物は、保存に安定していなければならず、好ましくは直接圧縮できる（ＤＣ）。組成物中に含有される賦形剤は、ＵＳ Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）などの主な保健当局により許容されなければならない。
［発明の概要］
本発明の根底にある問題は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２、及び
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
を含む組成物によって解決され、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、少なくとも１つのカルシウム塩を含む又はそれからなる。
本発明の流動性添加物は、粒子から本質的になる粉末である。前記粒子は、好ましくは、比較的大きい。特に良好な流動性は、流動性添加物の総重量に基づいて、１０ｗｔ．％未満の、組成物の流動性添加物が、４０メッシュによって保持され、３０ｗｔ．％を超える、組成物の流動性添加物が、１００メッシュによって保持される場合に、達成される。好ましい実施形態において、本発明の流動性添加物は、一次粒子の凝集体を含む又はそれからなる。従って、本発明はまた、メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２を含む組成物の流動性を増加させるための一次粒子の凝集体の使用にも関し、前記凝集体は、少なくとも１つのカルシウム塩を含む又はそれからなる。
選ばれたカルシウム塩が本発明の組成物の流動性を維持する又は増加させる限り、任意の種類のカルシウム塩を使用することができる。本発明の好ましいカルシウム塩は、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）である。
本発明の組成物が、比較的多量の流動性添加物を含む場合、特に高い流動性が達成される。本発明の好ましい実施形態において、メトホルミンＨＣｌと少なくとも１つの流動性添加物との間の重量比は、２００：１～１：１、より好ましくは１００：１～１：１、さらにより好ましくは５０：１～１：１、最も好ましくは１０：１～１：１である。
本発明の組成物は、好ましくは、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤を含む。本発明の組成物が、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤を含む場合（ビタミンＢ１２結晶の代わりに）、得られた固定用量の組み合わせにおけるビタミンＢ１２の含量均一性は、特に良好である。加えて、得られた固定用量の組み合わせの保存安定性は、良好である又は非常に良好である。
本発明はまた、メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２の固定用量の組み合わせを製造するための方法であって、本明細書において記載される組成物を、容器（例えば包若しくはカプセル剤皮）の中に又はダイの中に（例えば錠剤成形機のダイの中に）充填するステップを含む方法にも関する。本発明の方法の好ましい実施形態において、本明細書において記載される組成物は、ガイド手段を流下して、容器の中に又はダイの中に入る。
本発明の固定用量の組み合わせは、錠剤、カプセル、包、又はスティックパックなどの固形経口投薬形態である。本発明の固形経口投薬形態により治療されている患者は、健康なビタミンＢ１２血清レベルを維持する又は取り戻す。従って、本発明はまた、メトホルミンによって誘発されるビタミンＢ１２欠乏の治療又は予防において使用するための本明細書において記載される固形経口投薬形態にも関する。
キットと比較すると、本発明の固定用量の組み合わせは、患者の服薬遵守を改善した。従って、本発明はまた、患者の服薬遵守を増加させるための方法であって、本明細書において記載される固形経口投薬形態は、メトホルミン及びビタミンＢ１２の補充を必要とする患者に投与される、方法にも関する。
［発明を実施するための形態］
本発明は、（ａ）メトホルミンＨＣｌ、（ａ）ビタミンＢ１２、及び（ｂ）少なくとも１つの流動性添加物を含む組成物に関する。本発明の組成物は、好ましくは、噴霧乾燥製剤ビタミンＢ１２を含む。ビタミンＢ１２は、好ましくは、シアノコバラミンである。本発明に関して、ビタミンＢ１２は、医薬品有効成分であるとみなされる。
［定義］
略語「ｗｔ．％」は、重量％を意味する。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンターム（ｏｐｅｎ ｔｅｒｍ）である。そのため、本明細書において記載される組成物は、１つを超える種類の流動性添加物を含んでいてもよい。同様に、本明細書において記載される組成物は、１つを超える種類の噴霧乾燥ビタミンＢ１２製剤を含んでいてもよい。しかしながら、好ましくは、本明細書において記載される組成物は、１つの種類の噴霧乾燥ビタミンＢ１２製剤のみを含む。典型的に、本発明の組成物は、いくつかの薬学的に許容される賦形剤を含み、薬学的に許容される賦形剤の１つは、流動性添加物である。従って、本発明の例証となる実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の１つの噴霧乾燥製剤、
ｃ）１つの流動性添加物、及び
ｄ）少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される賦形剤
を含む組成物であって、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、少なくとも１つのカルシウム塩を含む又はそれからなる、組成物に関する。
本発明の固形医薬投薬形態は、本明細書において記載される組成物を含む。本発明に関して、用語「固形医薬投薬形態」は、錠剤、カプセル、及び粉末などの投薬形態を指す。粉末（経口液用の粉末など）は、典型的に、包又はスティックパック中に包装される。その代わりに、粉末は、ツーピースのカプセル（例えばゼラチンカプセルサイズ０、００、又は０００）の中に充填されてもよい。本発明の好ましい実施形態において、用語「固形医薬投薬形態」は、錠剤、カプセル、及び粉末からなる群から選択される固形経口医薬投薬形態を指す。本発明のさらに好ましい実施形態において、用語「固形医薬投薬形態」は、圧縮錠剤を指す。
本発明の固形医薬投薬形態は、好ましくは、結晶セルロース（ＭＣＣ）を含む。ＭＣＣは、セルロースの酸加水分解によって調製される、よく知られている賦形剤である。工業規模では、ＭＣＣは、希釈した鉱酸を使用する木及び／又は綿のセルロースの加水分解によって得られる。処理されたパルプは、次いで、すすがれ、粉砕などの追加の行程段階あり又はなしで、噴霧乾燥させる。数多くのタイプの結晶セルロース（ＭＣＣ）が、市場で入手可能である。本発明に関して、用語「結晶セルロース」は、Ｔ．Ｖｅｈｏｖｅｃ ｅｔ ａｌ．：“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｏｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ ｅｒｂｕｍｉｎｅ ａｎｄ ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｍａｌｅａｔｅ ｉｎ ｂｉｎａｒｙ ｍｉｘｔｕｒｅｓ”Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．６２（２０１２），ｐａｇｅ ５１８の表１に掲載される賦形剤などの部分的に脱重合されたセルロースからなる、任意のタイプの結晶セルロースを含む。ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標） ＳＭＣＣなどのケイ化結晶セルロースもまた、含まれる。本発明に関して、用語「ケイ化結晶セルロース」は、結晶セルロース（ＭＣＣ）及びコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）などの二酸化ケイ素を含む賦形剤を指す。
ビタミンＢ１２は、よく知られている水溶性ビタミンである。本発明に関して、用語「ビタミンＢ１２」は、ビタミンＢ１２の任意のビタマーを指し、ビタミンＢ１２誘導体及び／又はビタミンＢ１２の代謝産物を含む。しかしながら、好ましくは、用語「ビタミンＢ１２」は、シアノコバラミンを指す。シアノコバラミンは、適した微生物を使用して発酵によって産生されてもよい。
「結晶ビタミンＢ１２」は、結晶の総重量に基づいて、少なくとも９８重量％のビタミンＢ１２を含む。好ましくは、本発明の組成物は、いかなる結晶ビタミンＢ１２も含まない。
本発明の組成物は、好ましくは、ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤を含む。「ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤」という語句は、ビタミンＢ１２及び少なくとも１つの賦形剤を含む水溶液を噴霧乾燥させることによって得られる粉末を指し、前記少なくとも１つの賦形剤は、好ましくは、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸、マルトデキストリン、クエン酸、及び食用加工デンプン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｏｏｄ ｓｔａｒｃｈ）からなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態において、「ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤」という語句は、シアノコバラミン及び少なくとも１つの賦形剤を含む水溶液を噴霧乾燥させることによって得られる粉末を指し、前記少なくとも１つの賦形剤は、好ましくは、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸、マルトデキストリン、及び食用加工デンプンからなる群から選択される。
ビタミンＢ１２結晶は、結晶の総重量に基づいて、少なくとも９８重量％のビタミンＢ１２含有量を有する。少なくとも１つの賦形剤の存在のために、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤は、噴霧乾燥製剤の総重量に基づいて、９０重量％未満のビタミンＢ１２を含む。ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤中のビタミンＢ１２の厳密な濃度は、噴霧乾燥製剤中の賦形剤の量による。好ましくは、本発明のビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤は、噴霧乾燥製剤の総重量に基づいて、１重量％以下のビタミンＢ１２を含む。当業者は、ビタミンＢ１２がないビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤が除外されることを理解する。さらに、好ましくは、本発明のビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤は、粉末の総重量に基づいて、１重量％以下のシアノコバラミンを含む水溶性の又は水分散性の粉末である。当業者は、ビタミンＢ１２がない粉末が除外されることを理解する。本発明の最も好ましい実施形態において、「ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤」という語句は、シアノコバラミン及び少なくとも１つの賦形剤を含む水溶液を噴霧乾燥させることによって得られる粉末を指し、前記賦形剤は、好ましくは、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸、マルトデキストリン、及び食用加工デンプンからなる群から選択される並びに前記粉末は、粉末の総重量に基づいて、１重量％以下のシアノコバラミンを含む。前と同じように、当業者は、ビタミンＢ１２がない粉末が除外されることを理解する。
本発明に関して、用語「メトホルミン」は、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩を指す。メトホルミンのおそらく最も知られている薬学的に許容される塩は、メトホルミンＨＣｌである。そのため、本発明の最も好ましい実施形態において、用語「メトホルミン」は、メトホルミンＨＣｌを指す。
メトホルミンＨＣｌは、成形性及び流動性が乏しい。そのため、メトホルミンＨＣｌは、好ましくは、錠剤化の前に造粒される。そのような造粒プロセスの間に、メトホルミンは、圧縮するのが容易である、易流動性で、本質的に無塵の顆粒に変換される。本発明に関して、用語「粒状メトホルミン」は、本明細書において記載される組成物を含む顆粒を指す。従って、用語「粒状メトホルミン」は、メトホルミンＨＣｌ、ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、少なくとも１つの流動性添加物、及び好ましくは少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される賦形剤を含む顆粒を指す。典型的に、前記少なくとも１つのさらなる賦形剤は、バインダー及び／又は潤滑剤である。適したバインダーは、例えば、Ａｒｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｌ Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｌｏａｄｅｄ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｂｉｎｄｅｒｓ”，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ，Ｊｕｌｙ ２０１８，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｉｓｓｕｅ ５，ｐｐ２０６８－２０７６に掲載される。
本発明に関して、用語「カルシウム塩」は、任意の薬学的に許容されるカルシウム塩を指す。従って、この用語は、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、及びクエン酸カルシウムを含む。炭酸カルシウムは、式ＣａＣＯ３を有する化学化合物である。用語「クエン酸カルシウム」は、クエン酸一カルシウム、クエン酸二カルシウム、及びクエン酸三カルシウムを含む。既知のクエン酸三カルシウムといった塩は、無水クエン酸カルシウム（すなわちＣａ３（Ｃ６Ｈ５Ｏ７）２）及び二クエン酸三カルシウム四水和物（すなわち［Ｃａ３（Ｃ６Ｈ５Ｏ７）２（Ｈ２Ｏ）２］・２Ｈ２Ｏ）を含む。用語「リン酸カルシウム」は、無水リン酸カルシウム及び含水リン酸カルシウムを含む。無水リン酸カルシウム、無水リン酸一カルシウム（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２）、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、又は無水リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）が知られている。本発明の最も好ましい実施形態において、カルシウム塩という用語は、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）を指す。
３つの主なタイプの流動助剤が、知られている：機械的流動助剤、含気性流動助剤、及び流動性添加物。本発明の「流動性添加物」は、流動性が乏しい製品と混合される場合に、流動性が乏しい製品の流動性を改善する固形組成物である。本発明に関して、流動性が乏しい製品は、メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤などのビタミンＢ１２を含む混合物である。典型的に、本発明の流動性添加物は、粉末である。いかなる粉末も、粒子を含む又はそれからなる。本発明の好ましい実施形態において、流動性添加物は、二次粒子を含み又はそれからなり、各二次粒子は、一次粒子の凝集体である。
「含量の均一性」は、組成物が、たくさんの非常に小さな部分に小分けされる場合であっても、組成物の各部分において、医薬品有効成分の（例えばビタミンＢ１２の）均一な用量が、維持されることを確実にする。例として、例えばカプセル又は錠剤の品質を検査する時、含量の均一性を判定する。そのために、複数の、例えばカプセル又は錠剤を、無作為に選択し、各カプセル又は錠剤中の医薬品有効成分の個々の含量を定量するために、適した分析方法にかける。相対標準偏差（ＲＳＤ）を、次いで、算出することができる。ＲＳＤが低いほど、含量の均一性は良好である。８０％を超えるＲＳＤは、明らかに許容されない。用語「ビタミンＢ１２含量の均一性」は、複数の固形医薬投薬形態を無作為に選択し、各固形医薬投薬形態中のビタミンＢ１２の個々の含量を定量するために、適した分析方法にかける場合に使用される。
［本発明の組成物］
本発明の組成物は、好ましくは、メトホルミンＨＣｌ、ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び少なくとも１つの流動性添加物を含む混合物である。流動性添加物は、好ましくは、少なくとも１つのカルシウム塩を含む又はそれからなる粉末である。
粉末は、固形粒子を含む又はそれからなる。いくつかの市販されている粉末は、一次粒子の凝集体を含む。そのような凝集体は、二次粒子と称されてもよい。そのような粉末の例は、増量剤Ｄｉ－Ｃａｆｏｓ（登録商標）（Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍで入手可能）である。Ｄｉ－Ｃａｆｏｓ（登録商標）は、一次粒子の凝集体を含む粉末であり、前記一次粒子は、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）又はリン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）などの第二リン酸カルシウムを含む又はそれからなる。さらに知られている増量剤は、Ｔｒｉ－Ｃａｆｏｓ（登録商標）である。Ｔｒｉ－Ｃａｆｏｓ（登録商標）は、一次粒子の凝集体を含む粉末であり、前記一次粒子は、無水リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）などの第三リン酸カルシウムを含む又はそれからなる。本発明によれば、第二リン酸カルシウム又は第三リン酸カルシウムを使用することができる。しかしながら、第二リン酸カルシウムが好ましく、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）が、特に好ましい。
従って、本発明の一実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
を含む組成物であって、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、一次粒子の凝集体を含む粉末である及び前記一次粒子は、第二リン酸カルシウムを含む若しくはそれからなる及び前記第二リン酸カルシウムは、好ましくは、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）である又は
前記少なくとも１つの流動性添加物は、一次粒子の凝集体を含む粉末である及び前記一次粒子は、第三リン酸カルシウムを含む若しくはそれからなる、組成物に関する。
一実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１つの流動性添加物を含み、
・流動性添加物の総重量に基づいて、１０ｗｔ．％未満の、好ましくは６ｗｔ．％未満の、組成物の流動性添加物は、３２５メッシュを通過する及び／又は
・流動性添加物の総重量に基づいて、３０ｗｔ．％未満の、好ましくは２６ｗｔ．％未満の、組成物の流動性添加物は、２００メッシュを通過する及び／又は
・流動性添加物の総重量に基づいて、３０ｗｔ．％を超える、好ましくは３５ｗｔ．％を超える、組成物の流動性添加物は、１００メッシュによって保持される及び／又は
・流動性添加物の総重量に基づいて、１０ｗｔ．％未満の、好ましくは５ｗｔ．％未満の、組成物の流動性添加物は、４０メッシュによって保持される。
粒度変換表を、下記に示す。
Figure 2022537105000002
従って、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
を含む組成物であって、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、一次粒子の凝集体を含む、前記一次粒子は、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）を含む若しくはそれからなる並びに／又は
流動性添加物の総重量に基づいて、１０ｗｔ．％未満の流動性添加物は、４０メッシュによって保持される及び３０ｗｔ．％を超える流動性添加物は、１００メッシュによって保持される、組成物に関する。
ほとんどの場合、流動性添加物は、比較的低濃度で機能性を付与する。流動性添加物が多いほど、流動特性が良好であると多くの人が考えるが、当業者は、こういった考えが、ほとんどの場合、間違っていることを知っている（“Ｐｏｗｄｅｒ Ｈａｎｄｌｉｎｇ：Ｍａｋｅ ｔｈｅ Ｍｏｓｔ ｏｆ Ｆｌｏｗ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ”ｂｙ：Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｂ．；Ｃｌａｙｔｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，２０１４，７７（４））。この一般的な認識にもかかわらず、本発明の組成物は、好ましくは、比較的多量の流動性添加物を含む。好ましくは、メトホルミンＨＣｌと少なくとも１つの流動性添加物との間の重量比は、２００：１～１：１である、より好ましくは１００：１～１：１である、さらにより好ましくは５０：１～１：１である、最も好ましくは３０：１～１：１である。従って、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
を含む組成物であって、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、一次粒子の凝集体を含む、前記一次粒子は、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）を含む又はそれからなる及び
メトホルミンＨＣｌと少なくとも１つの流動性添加物との間の重量比は、２００：１～１：１である、より好ましくは１００：１～１：１である、さらにより好ましくは５０：１～１：１である、最も好ましくは３０：１～１：１である、組成物に関する。
組成物の各部分におけるビタミンＢ１２含量の均一性を確実にすることは、極めて難しい。市販されているビタミンＢ１２結晶を使用する場合、ビタミンＢ１２含量の均一性は、多くの場合、非常に乏しい。いくつかの試験において、９０％を超える相対標準偏差（ＲＳＤ）値が、測定された。
ビタミンＢ１２含量の均一性は、市販されているビタミンＢ１２結晶を使用する代わりに、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤を使用する場合、大いに改善することができる。噴霧乾燥製剤中のビタミンＢ１２の濃度が低いほど、ビタミンＢ１２含量の均一性は高くなる。ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤の総重量に基づいて、１重量％のシアノコバラミンを含有するビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤を使用する場合、４％未満の相対標準偏差（ＲＳＤ）を達成することができる。同じプロセスにおいて、使用する場合、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤の総重量に基づいて、０．１重量％のシアノコバラミンしか含有しない、より薄い、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤は、ＲＳＤを、２％までさらに下げることができる。ビタミンＢ１２の適した噴霧乾燥製剤は、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（スイス（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））から、「ビタミンＢ１２ １％ＳＤ」又は「ビタミンＢ１２ ０．１％ＷＳ」として市販されている。「ビタミンＢ１２ １％ＳＤ」は、それぞれの製品の総重量に基づいて、１重量％のシアノコバラミンを含むのに対して、「ビタミンＢ１２ ０．１％ＷＳ」は、それぞれの製品の総重量に基づいて、０．１重量％のシアノコバラミンを含む。本発明によれば、「ビタミンＢ１２ ０．１％ＷＳ」は、ビタミンＢ１２の好ましい噴霧乾燥製剤である。
従って、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
を含む組成物であって、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、一次粒子の凝集体を含む、前記一次粒子は、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）を含む又はそれからなる及び
メトホルミンＨＣｌと少なくとも１つの流動性添加物との間の重量比は、２００：１～１：１である、より好ましくは１００：１～１：１である、さらにより好ましくは５０：１～１：１である、最も好ましくは３０：１～１：１である及び
ビタミンＢ１２の前記噴霧乾燥製剤は、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤の総重量に基づいて、好ましくは０．０１～１重量％、より好ましくは０．０５～０．５重量％、最も好ましくは０．１重量％のシアノコバラミンを含む、組成物に関する。
当業者は、ビタミンＢ１２のそのような噴霧乾燥製剤を製造する方法について知っている。一実施形態において、ビタミンＢ１２の本明細書において記載される噴霧乾燥製剤は、米国特許第５，３９７，５７６号明細書の実施例１において開示されるように、産生される。
従って、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
を含む組成物であって、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、一次粒子の凝集体を含む、前記一次粒子は、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）を含む若しくはそれからなる並びに
メトホルミンＨＣｌと少なくとも１つの流動性添加物との間の重量比は、２００：１～１：１である、より好ましくは１００：１～１：１である、さらにより好ましくは５０：１～１：１である、最も好ましくは３０：１～１：１である並びに
ビタミンＢ１２の前記噴霧乾燥製剤は、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤の総重量に基づいて、好ましくは０．０１～１重量％、より好ましくは０．０５～０．５重量％、最も好ましくは０．１重量％のシアノコバラミンを含む並びに／又は
ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤は、ビタミンＢ１２及び少なくとも１つの補助化合物を含む水溶液の噴霧乾燥によって得られる並びに前記少なくとも１つの補助化合物は、好ましくは、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸、マルトデキストリン、クエン酸、及び食用加工デンプンからなる群から選択される、組成物に関する。
本発明の組成物は、好ましくは混合物、より好ましくは粉末性（ｐｏｗｄｅｒｏｕｓ）混合物である。それは、良好な流動性を有する。本明細書において記載される組成物は、１５ｍｍの内径を有するオリフィスを有する漏斗を通る組成物の流量を測定する場合、好ましくは少なくとも２５０ｇ／分、より好ましくは少なくとも５００ｇ／分、最も好ましくは少なくとも１０００ｇ／分の流量を有する。
Ｃａｒｒ指数は、粉末の流動性の指標として使用される。本発明に関して、用語「Ｃａｒｒの指数」、「Ｃａｒｒ指数」、及び「圧縮度」は、同じことを意味する。圧縮度（従って、さらにＣａｒｒ指数）は、以下の通りに算出される：
圧縮度＝１００×［（ρｔａｐｐｅｄ－ρｂｕｌｋ）／ρｔａｐｐｅｄ］
式中、
ρｔａｐｐｅｄは、粉末のタップ密度である。
ρｔａｐｐｅｄは、粉末の疎充てん時のかさ密度である。
好ましくは、本明細書において記載される組成物は、好ましくは３０未満、より好ましくは２８未満、最も好ましくは２５未満のＣａｒｒ指数を有する。従って、本発明の最も好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
を含む組成物であって、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、一次粒子の凝集体を含む、前記一次粒子は、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）を含む若しくはそれからなる及び
メトホルミンＨＣｌと少なくとも１つの流動性添加物との間の重量比は、２００：１～１：１である、より好ましくは１００：１～１：１である、さらにより好ましくは５０：１～１：１である、最も好ましくは３０：１～１：１である及び
ビタミンＢ１２の前記噴霧乾燥製剤は、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤の総重量に基づいて、０．１重量％のシアノコバラミンを含む及び
組成物は、好ましくは３０未満、より好ましくは２８未満、最も好ましくは２５未満のＣａｒｒ指数を有する混合物である及び／又は
組成物は、１５ｍｍの内径を有するオリフィスを有する漏斗を通る組成物の（すなわち混合物の）流量を測定する場合、好ましくは少なくとも２５０ｇ／分、より好ましくは少なくとも５００ｇ／分、最も好ましくは少なくとも１０００ｇ／分の流量を有する混合物である、組成物に関する。
固形医薬投薬形態
好ましくは、本発明の組成物は、固形医薬投薬形態を製造するために使用される。従って、製造された固形医薬投薬形態は、本発明の組成物を含む。好ましくは、固形医薬投薬形態は、錠剤、カプセル、又は包中の若しくはスティックパック中の粉末である。
本発明の固形医薬投薬形態は、好ましくは１μｇ～１０μｇのシアノコバラミン、より好ましくは１μｇ～６μｇのシアノコバラミン、最も好ましくは１μｇ～４μｇのシアノコバラミンを含む。固形医薬投薬形態が錠剤である場合、本発明の錠剤は、好ましくは錠剤あたり１μｇ～１０μｇのシアノコバラミン、より好ましくは錠剤あたり１μｇ～６μｇのシアノコバラミン、最も好ましくは錠剤あたり１μｇ～４μｇのシアノコバラミンを含む。安全性に関しては、証拠が十分である場合、許容上限摂取量（ＵＬとして知られる）が、ビタミン及びミネラルについて設定されている。ビタミンＢ１２の場合、高用量による副作用についてのヒトのデータがないので、ＵＬはない。
本発明の固形医薬投薬形態は、好ましくは、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される賦形剤を含む。典型的に、本発明の固形医薬投薬形態は、５ｇ未満、好ましくは４ｇ未満、より好ましくは３ｇ未満、最も好ましくは２ｇ未満の質量を有する。
本発明の好ましい実施形態において、固形医薬投薬形態は、ビタミンＢ１２及び１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ、５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ、又は８５０ｍｇのメトホルミンＨＣｌを含み、ビタミンＢ１２とメトホルミンＨＣｌとの間の重量比は、１：１０．０００．０００～１：１．０００、好ましくは１：５．０００．０００～１：２．０００、最も好ましくは１：１．０００．０００～１：４．０００である。本発明のさらに好ましい実施形態において、固形医薬投薬形態は、１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ又は５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ及び１μｇ～１０μｇのシアノコバラミンを含む錠剤又はカプセルである。最も好ましい実施形態において、固形医薬投薬形態は、１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ及び１μｇ～４μｇのシアノコバラミンを含む錠剤である。典型的に、これらの錠剤は、２０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌの１日量に達するように、１日に２錠、与えられる。
従って、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
を含む固形医薬投薬形態であって、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、カルシウム塩を含む並びに
前記ビタミンＢ１２は、シアノコバラミンである及びシアノコバラミンとメトホルミンＨＣｌとの間の重量比は、１：１０．０００．０００～１：１．０００、好ましくは１：５．０００．０００～１：２．０００、最も好ましくは１：１．０００．０００～１：４．０００である、固形医薬投薬形態に関する。
本発明の好ましい実施形態において、固形医薬投薬形態は、錠剤である。錠剤を圧縮するために、増量剤が、必要とされ得る又は少なくとも推奨される。好ましい増量剤は、結晶セルロース及びケイ化結晶セルロースである。従って、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物、及び
ｄ）少なくとも１つの増量剤
を含む錠剤であって、
前記流動性添加物は、粉末である及び前記粉末は、好ましくは、一次粒子の凝集体を含む、前記一次粒子は、カルシウム塩を含む若しくはそれからなる並びに／又は
前記少なくとも１つの増量剤は、好ましくは、結晶セルロース若しくはケイ化結晶セルロースである、錠剤に関する。
メトホルミンを含む混合物が、圧縮して錠剤にする前に造粒される場合、錠剤の圧縮は、より簡単になる。造粒のために、バインダーが、使用される。そのため、本発明はまた、
ａ）粒状メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
を含む組成物であって、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、カルシウム塩を含む並びに
前記ビタミンＢ１２は、シアノコバラミンである及びシアノコバラミンとメトホルミンＨＣｌとの間の重量比は、１：１０．０００．０００～１：１．０００、好ましくは１：５．０００．０００～１：２．０００、最も好ましくは１：１．０００．０００～１：４．０００である並びに／又は
メトホルミンＨＣｌと少なくとも１つの流動性添加物との間の重量比は、２００：１～１：１である、より好ましくは１００：１～１：１である、さらにより好ましくは５０：１～１：１である、最も好ましくは３０：１～１：１である、組成物にも関する。
本発明の固形医薬投薬形態を製造するための方法
本発明の固形医薬投薬形態は、２つの薬学的に活性な成分：メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２を含む。従って、本発明の固形医薬投薬形態は、メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２の固定用量の組み合わせである。
そのような固形医薬投薬形態を製造する場合、本明細書において記載される組成物は、カプセル剤皮の中に充填される又は包の中に充填される又は圧縮して錠剤にする。いずれにせよ、製造プロセスの間、本明細書において記載される組成物は、ガイド手段を流下し、容器の中に入る。前記容器は、包、空の、まだ密封していないスティックパック、又は丸剤メーカーの構成要素（例えばダイ）であってもよい。それによって、チューブ、ホース、導管、流路、又は溝などの任意の適したガイド手段が、使用されてもよい。
従って、本発明はまた、メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２の固定用量の組み合わせを製造するための方法であって、本明細書において記載される組成物が、ガイド手段を流下するようにさせるステップを含み、
前記ガイド手段は、好ましくは、チューブ、ホース、導管、流路、若しくは溝である及び／又は
本明細書において記載される組成物は、好ましくは、流下して、容器の中に入り、前記容器は、好ましくは、開いている包、開いているスティックパック、若しくは丸剤メーカーの構成要素である、方法にも関する。
医学的使用及び治療の方法
本発明はまた、医薬として使用するための、本明細書において記載される固形医薬投薬形態にも関する。本明細書において記載される固形医薬投薬形態は、メトホルミンを含む。従って、本発明の一実施形態は、メトホルミンを必要とする患者の治療において使用するための固形医薬投薬形態であって、前記固形医薬投薬形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
を含み、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、少なくとも１つのカルシウム塩を含む又はそれからなる、固形医薬投薬形態に関する。
糖尿病に罹患している患者は、メトホルミンを必要としてもよい。そのため、本発明はまた、糖尿病の治療において使用するための本明細書において記載される固形医薬投薬形態にも関する。従って、本発明の一実施形態は、糖尿病の治療において使用するための固形医薬投薬形態であって、前記固形医薬投薬形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ
ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び
ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
を含み、
前記少なくとも１つの流動性添加物は、少なくとも１つのカルシウム塩を含む又はそれからなる、固形医薬投薬形態に関する。
流動性添加物としてのカルシウム塩の使用
最後に、本発明は、メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２を含む組成物の流動性を増加させるための一次粒子の凝集体の使用であって、前記一次粒子は、カルシウム塩を含む又はそれからなる、使用に関する。好ましい実施形態において、本発明は、メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２を含む組成物の流動性を増加させるための一次粒子の凝集体の使用であって、前記一次粒子は、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）を含む若しくはそれからなる並びに／又は流動性添加物の総重量に基づいて、１０ｗｔ．％未満の凝集体は、４０メッシュによって保持される及び３０ｗｔ．％を超える凝集体は、１００メッシュによって保持される、使用に関する。
図１は、実施例１及び２において測定される流量を示す図である。ｘ軸に、それぞれのオリフィスの内径を、ｍｍで示す。ｙ軸に、それぞれの流量を、ｇ／分で示す。 予想される通り、オリフィスの内径が大きいほど、流量は大きくなる。これは、流量＞０ｇ／分を有するすべてのテストした組成物に当てはまる。 オリフィスのある特定のサイズについて、ＣａＣＯ３ ９５ＭＤは、ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０よりも大きな流量（ｇ／分）を有する。１５ｍｍの内径で、例えば、ＣａＣＯ３ ９５ＭＤの流量（２１４３ｇ／分）は、ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０の流量（１６３６ｇ／分）よりも大きい。しかしながら、それぞれのカルシウム塩のみに目を向ける代わりに、混合物に目を向けると、実態は逆である。これは、驚くべきことである。１５ｍｍの内径で、例えば、メトホルミンＨＣｌ、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤、及びＣａＣＯ３ ９５ＭＤを含む混合物の流量（１６３ｇ／分）は、メトホルミンＨＣｌ、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤、及びＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０を含む混合物の流量（９０９ｇ／分）よりも小さい。１５ｍｍ未満（すなわち１０ｍｍ、９ｍｍ、７ｍｍ、及び５ｍｍ）の内径では、メトホルミンＨＣｌ、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤、及びＣａＣＯ３ ９５ＭＤを含む混合物の流量は、さらに０ｇ／分であった（すなわち、混合物は全く流動しなかった）。 ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０は、一次粒子の比較的大きな凝集体を含む市販されている粉末である。 イオン化カルシウムの様々な原料の影響についてテストするために、４つの類似の錠剤を、調製した。図２は、実施例３で調製した４つの錠剤の圧縮プロファイルを示す図である。
［実施例］
［実施例１（プレテスト）］
実施例１において、いくつかのプレテストを行った。
市販されているメトホルミンＨＣｌの流動性を、以下の通りに測定した：
粉末流動性は、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ ＰＴＧ－Ｓ４自動粉末特性評価機（Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｓｔ Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ ＡＧ、Ｈａｉｎｂｕｒｇ、ドイツ（Ｇｅｒｍａｎｙ））で決定した。このシステムは、現行のＥＰ＜２．９．３６／１７＞及びＵＳＰ＜１１７４＞薬局方並びに国際ＩＳＯ４３２４規格に従って、顆粒及び粉末の流動挙動を測定する。
質量流量（ｇ／分）は、オリフィス流量計（ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎ ｏｒｉｆｉｃｅ）による方法を介して決定した。流量は、特定の量の粉末（１００ｇ）が、様々な直径を有するオリフィスを流れるのに必要とされる時間として解釈される。易流動性の粉末は、直径５、７、９、１０、及び１５ｍｍの全セットを流れることができるはずである。流量対オリフィス直径のプロットは、流動曲線と呼ばれる。３つの並行した測定を、流量を決定するために実行した。
予想される通り、メトホルミンＨＣｌ自体の流量は、最も大きなオリフィス（すなわち内径＝１５ｍｍ）を使用した場合でさえ、非常に小さかった。
次いで、（ａ）ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０（無水リン酸二カルシウム、Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍで入手可能）及び（ｂ）ＣａＣＯ３ ９５ＭＤ（炭酸カルシウム、Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓで入手可能）の流動性を、いくつかのサイズのオリフィスを使用して同様に測定した。
オリフィスのサイズに関係なく、ＣａＣＯ３ ９５ＭＤは、ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０よりも大きな流量（ｇ／分）を有した。
これらの流動性テストの結果は、以下を示唆する：
１．固形経口投薬形態の製造のために、メトホルミンＨＣｌの流動性は、改善される必要がある。
２．ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０もＣａＣＯ３ ９５ＭＤも、薬学的に許容される流動性添加物として使用することができる。
３．ＣａＣＯ３ ９５ＭＤは、ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０よりも良好な流動性添加物である。
さらなるプレテストとして、Ｃａｒｒ指数を測定した：
ＣａＣＯ３ ９５ＭＤのＣａｒｒ指数（１５．８）は、ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０のＣａｒｒ指数（１７．４）よりも低かった。だいたいの目安として、Ｃａｒｒ指数が低いほど、流動性は良好である。そのため、Ｃａｒｒ指数の測定により、ＣａＣＯ３ ９５ＭＤがＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０よりも良好な流動性添加物であることが期待されることが確認される。
要約すると、実施例１は、ＣａＣＯ３ ９５ＭＤが、ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０より優れていることを示す。
［実施例２（混合物の流動性）］
メトホルミンＨＣｌ、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤、及び実施例１の２つの流動性添加物のうちの１つ（すなわちＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０又はＣａＣＯ３ ９５ＭＤ）を含む２つの混合物を調製した。メトホルミンＨＣｌと流動性添加物との間の重量比は、いずれの場合もおよそ４：１とした。
２つの混合物の流動性を、次いで、実施例１において記載されようにテストした。
オリフィスのサイズに関係なく、流動性添加物としてＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０を含む混合物は、ＣａＣＯ３ ９５ＭＤを含む混合物よりも大きな流量を有した（図１を参照）。実施例１のプレテストが逆のことを示唆したので、これは非常に驚くべきことである。
実施例２の測定の概要を、下記の表１に示す。
Figure 2022537105000003
実施例２は、実施例１の結果が間違っていることを示すものではない。しかしながら、実施例２は、メトホルミンＨＣｌ／ビタミンＢ１２の配合物といった特別な場合において、ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０は、ＣａＣＯ３ ９５ＭＤよりも流動性を増加させることを示す。これは、驚くべきことである。
ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０は、一次粒子の凝集体を含む粉末である。
［実施例３］
４つの類似の錠剤混合物を、調製し、それぞれ、粒状メトホルミンＤＣ ９２．６％、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤（ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓで入手可能）、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム、バインダーとしてのＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａで入手可能な）、及び流動性添加物としてのカルシウム塩を含んだ。それによって、４つの異なる種類のカルシウム塩についてテストした：炭酸カルシウム（９５ＭＤ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓで入手可能）、無水リン酸二カルシウム（ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０、無水、Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍで入手可能）、二クエン酸三カルシウム四水和物（Ｍｅｒｃｋで入手可能）、及び無水クエン酸カルシウム（Ｇａｄｏｔで入手可能）。
錠剤を圧縮するために、シングルパンチプレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＸＰ－１、Ｋｏｒｓｃｈで入手可能、ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ））を使用した。
４つの錠剤混合物はすべて、どのカルシウム塩を使用したかに関係なく、うまく圧縮して錠剤にすることができた。各錠剤は、同量のメトホルミン、ビタミンＢ１２（噴霧乾燥製剤）、Ｃａ２＋（１００ｍｇ／錠剤）、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、及び潤滑剤を含んだ。得られた錠剤のそれぞれが１５００ｍｇの質量を有するように、錠剤あたりのバインダー（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０）の量を、次いで選んだ。
錠剤の硬度を、次いで、Ｋｒａｍｅｒ ＵＴＳ４ １装置を使用して測定した。得られた圧縮プロファイル（Ｆｐｒｅｓｓ対Ｆｃｒｕｓｈ）を、図２に示す。Ｆｃｒｕｓｈは、錠剤を軸方向に破壊するのに必要とされる力である。Ｆｐｒｅｓｓは、錠剤化の間に、上部のパンチによって生じる力である。
［実施例４］
医学的指標に応じて、メトホルミンの徐放性（ＸＲ）投薬形態又は速放性（ＩＲ）投薬形態が、処方される。市販されている速放性製剤の例は、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＩＲである。
速放性を達成するために、錠剤の崩壊時間は、適度に短くなければならない。
実施例４において、メトホルミンＨＣｌ、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤、及びカルシウム塩を含む４つの錠剤の物理的特徴を、測定した。
結果を、下記の表２に示す。
Figure 2022537105000004
錠剤の硬度は、Ｋｒａｍｅｒ ＵＴＳ４ １試験機（Ｋｒａｅｍｅｒ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）で、ＵＳＰ＜１２１７＞及びＥＰ＜２．９．８．＞において記載されるように測定した。発明者らは、錠剤を軸方向に破壊するために必要とされる力を測定した。１０回の測定の平均値を示す。
錠剤の崩壊は、３７℃の９００ ｍＬ脱塩水中で、ＤＩＳＩ－１崩壊試験機（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｉｓｃｈｉ ＰＧ Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｕｅｆｔｅｃｈｎｉｋ、Ｚｕｃｈｗｉｌｌ、スイス）を使用することによって、ＵＳＰ＜７０１，２０４０＞に従って特性評価した。６つの並行した測定を、実行した。崩壊時間の上限は、コーティングしていない錠剤について３０分間である（ＵＳＰ＜２０４０＞）。
錠剤の硬度に密接に関係する破砕性は、機械的摩耗の間の重量損失の程度を指す。最初の錠剤重量の１％以下の最大の損失は、許容されるものとみなされる（ＵＳＰ１２１６＞、ＥＰ＜２．９．７．＞）。発明者らは、１０個の錠剤について、４分間、２５ｒｐｍの回転速度で、ＡＥ－１ Ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｉｓｃｈｉ ＡＧ Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｕｅｆｔｅｃｈｎｉｋ、Ｚｕｃｈｗｉｌｌ、スイス）においてテストした。錠剤の重量損失を記録した。
実施例４は、炭酸カルシウムの代わりに、無水リン酸二カルシウムを使用した場合に、崩壊時間が短くなることを示す。６分間の崩壊時間は許容されるが、必要に応じて、崩壊剤を追加することによって短縮することができる。
［実施例５］
実施例５において、３つの異なる種類の錠剤を調製した。各錠剤は、５４９．９ｍｇのリン酸カルシウム（無水、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）で入手可能）及び０．００７８ｍｇのビタミンＢ１２を含んだ。ビタミンＢ１２の原料の他は、異なる種類の錠剤で同一とした。
含量均一性に対する影響を調査するために、以下の３つの異なる種類のビタミンＢ１２についてテストした。
－ビタミンＢ１２ｃｒｙｓｔ．（結晶ビタミンＢ１２、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓで入手可能）
－ビタミンＢ１２ １％ＳＤ（ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓで入手可能）
－ビタミンＢ１２ ０．１％ＷＳ（ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓで入手可能）
錠剤は、２２×９ｍｍの長方形のパンチ及び２０ｋＮの圧縮力を使用して、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＬ １００回転打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ、ベルリン、ドイツ）で圧縮した。
ビタミンＢ１２の含量均一性を、次いで、１０回の個々の定量による測定値から算出される標準偏差ＲＳＤ（％）によって評価した（ＨＰＬＣ分析はＥｕｒｏｆｉｎｓ（登録商標）、ドイツによって行った）。
下記の表３に示されるように、ビタミンＢ１２の２つの噴霧乾燥製剤に関する相対標準偏差（ＲＳＤ）値は、５％未満であり、許容される含量均一性、それゆえに、錠剤においてビタミンＢ１２が均一に分布することを示した。対照的に、ビタミンＢ１２結晶に関する含量均一性は、極めて乏しかった。
Figure 2022537105000005

Claims (15)

  1. ａ）メトホルミンＨＣｌ
    ｂ）ビタミンＢ１２の少なくとも１つの噴霧乾燥製剤、及び
    ｃ）少なくとも１つの流動性添加物
    を含む組成物であって、
    前記少なくとも１つの流動性添加物は、カルシウム塩を含む、組成物。
  2. 前記流動性添加物は、粉末である及び前記粉末は、好ましくは、一次粒子の凝集体を含む、前記一次粒子は、カルシウム塩を含む又はそれからなる、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記流動性添加物の総重量に基づいて、１０ｗｔ．％未満の前記流動性添加物は、４０メッシュによって保持される及び３０ｗｔ．％を超える前記流動性添加物は、１００メッシュによって保持される、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. メトホルミンＨＣｌと前記少なくとも１つの流動性添加物との間の重量比は、２００：１～１：１である、より好ましくは１００：１～１：１である、さらにより好ましくは５０：１～１：１である、最も好ましくは３０：１～１：１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記カルシウム塩は、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムである及び前記カルシウム塩は、好ましくはリン酸カルシウムである、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記カルシウム塩は、無水リン酸カルシウム又は含水リン酸カルシウムである及び前記カルシウム塩は、好ましくは無水リン酸カルシウムである及び前記無水リン酸カルシウムは、好ましくは、無水リン酸一カルシウム（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２）、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、又は無水リン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）である及び前記カルシウム塩は、最も好ましくは、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. ビタミンＢ１２の前記噴霧乾燥製剤は、ビタミンＢ１２及び少なくとも１つの補助化合物を含む水溶液の噴霧乾燥によって得られる並びに
    前記少なくとも１つの補助化合物は、好ましくは、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸、マルトデキストリン、クエン酸、及び食用加工デンプンからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記組成物は、混合物である及び前記混合物は、好ましくは、粉末性混合物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記混合物は、好ましくは３０未満、より好ましくは２８未満、最も好ましくは２５未満のＣａｒｒ指数を有する及び／又は
    前記混合物は、１５ｍｍの内径を有するオリフィスを有する漏斗を通る前記混合物の流量を測定する場合、好ましくは少なくとも２５０ｇ／分、より好ましくは少なくとも５００ｇ／分、最も好ましくは少なくとも１０００ｇ／分の流量を有する、請求項８に記載の組成物。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物を含む固形医薬投薬形態。
  11. 前記固形医薬投薬形態は、経口固形医薬投薬形態である並びに
    前記経口固形医薬投薬形態は、好ましくは、錠剤又はカプセルである及び前記錠剤は、好ましくは、圧縮錠剤である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の固形医薬投薬形態。
  12. メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２の固定用量の組み合わせを製造するための方法であって、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物が、ガイド手段を流下するようにさせるステップを含む、方法。
  13. 請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物は、チューブ、ホース、導管、流路、又は溝を流下する、請求項１２に記載の方法。
  14. メトホルミンＨＣｌ及びビタミンＢ１２を含む組成物の流動性を増加させるための一次粒子の凝集体の使用であって、前記一次粒子は、カルシウム塩を含む又はそれからなる、使用。
  15. 前記凝集体の総重量に基づいて、１０ｗｔ．％未満の、好ましくは６ｗｔ．％未満の前記凝集体は、３２５メッシュを通過する及び／又は凝集体の総重量に基づいて、３０ｗｔ．％未満の、好ましくは２６ｗｔ．％未満の前記凝集体は、２００メッシュを通過する及び／又は前記凝集体の総重量に基づいて、３０ｗｔ．％を超える、好ましくは３５ｗｔ．％を超える前記凝集体は、１００メッシュによって保持される及び／又は前記凝集体の総重量に基づいて、１０ｗｔ．％未満の、好ましくは５ｗｔ．％未満の前記凝集体は、４０メッシュによって保持される、請求項１４に記載の使用。
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