CN114025745A - 包含盐酸二甲双胍、维生素b12和至少一种流动助剂的组合物 - Google Patents

包含盐酸二甲双胍、维生素b12和至少一种流动助剂的组合物 Download PDF

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CN114025745A CN202080044117.3A CN202080044117A CN114025745A CN 114025745 A CN114025745 A CN 114025745A CN 202080044117 A CN202080044117 A CN 202080044117A CN 114025745 A CN114025745 A CN 114025745A
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Abstract

本发明涉及一种组合物，所述组合物包含a)盐酸二甲双胍、b)维生素B12、和c)至少一种流动助剂。所述流动助剂包含钙盐。优选的钙盐是磷酸钙。所述组合物具有良好的流动性，并且可用于制造固体药物剂型。

Description

包含盐酸二甲双胍、维生素B12和至少一种流动助剂的组合物
技术领域
本发明涉及包含盐酸二甲双胍的固体口服剂型的制造。
背景技术
盐酸二甲双胍是一种已知的活性药物成分(active pharmaceuticalingredient,API)。包含盐酸二甲双胍的固体剂型是商购可得的。
盐酸二甲双胍是一种流动性非常差的粉末。
在制造药物剂型时，流动性很重要。不良的粉末流动导致了不良的产品质量、低生产率、不合格的批次以及可能的产品召回。粉末的流动性可以通过(i)造粒或(ii)添加流动助剂来改善。WO 2016/096997公开了经表面反应的碳酸钙用于改善药物递送系统的流动性的用途。EP 2 938 362 A1公开了一种用于生产二甲双胍及其组合物的片剂组合物的干法造粒方法。
在二甲双胍治疗期间，重要的是维持患者的维生素B12血清水平。
CN101716182A公开了一种含有盐酸二甲双胍和维生素B12的组合药物。在CN101716182A的优选实施方式中，盐酸二甲双胍和维生素B12是作为试剂盒包装的单独形成的制剂。然而，药用试剂盒有许多缺点：患者依从性差，试剂盒包装需要额外的空间和工作人员，并且有效期的监测更复杂。此外，试剂盒触发了更高的成本，例如附加处理和包装成本。这些缺点可以通过提供固定剂量组合(fixed dose combination,FDC)而不是试剂盒来克服。固定剂量组合(FDC)可以是片剂、胶囊剂或粉末剂。无论选择何种形式，都需要可流动的粉末。所述可流动的粉末然后可以被压缩成片剂，可以被填充到空的胶囊壳中，或者可以被填充到小袋或棒状包装中。
需要包含盐酸二甲双胍和维生素B12两者的固体药物组合物。为了适用于制造固定剂量组合(FDC)，共混物必须是可流动的，并且必须具有含量均匀性高的盐酸二甲双胍和维生素B12。该组合物必须是储存稳定的，并且优选是可直接压缩的(directlycompressible,DC)。该组合物中所包含的赋形剂必须是主要卫生主管部门例如美国食品和药物管理局(US Food&Drug Administration,FDA)所可接受的。
发明内容
构成本发明的基础的问题是通过一种组合物得以解决的，所述组合物包含：
a)盐酸二甲双胍
b)维生素B12，和
c)至少一种流动助剂，
其中所述至少一种流动助剂包含或由至少一种钙盐组成。
本发明的流动助剂是基本上由粒子组成的粉末。所述粒子优选相对较大。当基于流动助剂的总重量，所述组合物的流动助剂的小于10重量％被40目筛保留并且所述组合物的流动助剂的大于30重量被100目筛保留时，实现了特别好的流动性。在一个优选的实施方式中，本发明的流动助剂包含或由一次粒子(primary particles)的聚集体组成。因此，本发明还涉及一次粒子的聚集体用于增加包含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合物的流动性的用途，其中所述聚集体包含或由至少一种钙盐组成。
可以使用任何种类的钙盐，只要所选择的钙盐维持或增加本发明的组合物的流动性即可。本发明的一个优选钙盐是无水磷酸二钙(CaHPO4)。
如果本发明的组合物包含相对大量的流动助剂，则实现了特别高的流动性。在本发明的一个优选实施方式中，盐酸二甲双胍与至少一种流动助剂之间的重量比为200:1至1:1，更优选100:1至1:1，甚至更优选50:1至1:1，最优选10:1至1:1。
本发明的组合物优选包含经喷雾干燥的维生素B12制剂。如果本发明的组合物包含经喷雾干燥的维生素B12制剂(而不是维生素B12晶体)，则所获得的固定剂量组合中的维生素B12的含量均匀性特别好。此外，所获得的固定剂量组合的储存稳定性良好或非常好。
本发明还涉及一种制造盐酸二甲双胍和维生素B12的固定剂量组合的方法，所述方法包括将本文所述的组合物填充到容器(例如小袋或胶囊壳)或模具(例如压片机的模具)中的步骤。在本发明的方法的一个优选实施方式中，本文所述的组合物沿着导向工具向下流入容器或模具中。
本发明的固定剂量组合是固体口服剂型，例如片剂、胶囊剂、小袋或棒状包装。正在用本发明的固体口服剂型治疗的患者维持或恢复了健康的维生素B12血清水平。因此，本发明还涉及本文所述的固体口服剂型，所述固体口服剂型用于治疗或预防二甲双胍诱发的维生素B12缺乏。
与试剂盒相比，本发明的固定剂量组合提高了患者的依从性。因此，本发明还涉及一种增加患者依从性的方法，其中将向需要补充二甲双胍和维生素B12的患者施用本文所述的固体口服剂型。
具体实施方式
本发明涉及一种组合物，所述组合物包含(a)盐酸二甲双胍、(a)维生素B12、和(b)至少一种流动助剂。本发明的组合物优选包含经喷雾干燥的维生素B12制剂。维生素B12优选是氰钴胺。在本发明的上下文中，维生素B12被认为是活性药物成分。
定义
缩写“wt.-％”表示重量％。
术语“包括”(或包含)是开放性术语。因此，本文所述的组合物可包含多于一种类型的流动助剂。类似地，本文所述的组合物可包含多于一种类型的经喷雾干燥的维生素B12制剂。然而，优选地，本文所述的组合物仅包含一种经喷雾干燥的维生素B12制剂。通常，本发明的组合物包含若干种药学上可接受的赋形剂，其中所述药学上可接受的赋形剂中的一种药学上可接受的赋形剂是流动助剂。因此，本发明的一个说明性实施方式涉及一种组合物，所述组合物包含：
a)盐酸二甲双胍
b)一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，
c)一种流动助剂，和
d)至少一种另外的药学上可接受的赋形剂，
其中所述至少一种流动助剂包含或由至少一种钙盐组成。
本发明的固体药物剂型包含本文所述的组合物。在本发明的上下文中，术语“固体药物剂型”是指例如片剂、胶囊剂和粉末剂的剂型。粉末(例如用于口服溶液的粉末)通常包装在小袋或棒状包装中。或者，粉末可以填充到两片式胶囊(例如大小为0、00或000的明胶胶囊)中。在本发明的一个优选实施方式中，术语“固体药物剂型”是指选自由片剂、胶囊剂和粉末剂组成的组的固体口服药物剂型。在本发明的一个甚至更优选的实施方式中，术语“固体药物剂型”是指压制片剂。
本发明的固体药物剂型优选包含微晶纤维素(microcrystalline cellulose,MCC)。微晶纤维素是一种众所周知的通过纤维素的酸水解制备的赋形剂。在工业规模上，MCC是通过使用稀无机酸水解木材和/或棉花纤维素获得的。然后将经处理的浆状物进行冲洗，并在有或没有附加加工步骤(例如研磨)的情况下进行喷雾干燥。市场上有多种类型的微晶纤维素(MCC)是可得的。在本发明的上下文中，术语“微晶纤维素”包括由部分解聚的纤维素组成的任何类型的微晶纤维素，例如在T.Vehovec等人：“Influence of differenttypes of commercially available microcrystalline cellulose on degradation ofperindopril erbumine and enalapril maleate in binary mixtures”,Acta Pharm.62(2012)，第518页的表1中列出的赋形剂。还包括硅化微晶纤维素，例如
Figure BDA0003413518190000041
SMCC。在本发明的上下文中，术语“硅化微晶纤维素”是指包含微晶纤维素(MCC)和二氧化硅例如胶体二氧化硅(colloidal silicon dioxide,CSD)的赋形剂。
维生素B12是众所周知的水溶性维生素。在本发明的上下文中，术语“维生素B12”是指维生素B12的任何同效维生素，并且包括维生素B12衍生物和/或维生素B12代谢物。然而，优选地，术语“维生素B12”是指氰钴胺。氰钴胺可以通过使用合适的微生物进行发酵来生产。
“结晶维生素B12”包含基于晶体的总重量至少98重量％的维生素B12。优选地，本发明的组合物不包含任何结晶维生素B12。
本发明的组合物优选包含至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂。表述“经喷雾干燥的维生素B12制剂”是指通过将包含维生素B12和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥能够获得的粉末，其中所述至少一种赋形剂优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精柠檬酸和改性食物淀粉。在本发明的一个优选实施方式中，表述“经喷雾干燥的维生素B12制剂”是指通过将包含氰钴胺和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥能够获得的粉末，其中所述至少一种赋形剂优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精和改性食物淀粉。
基于晶体的总重量，维生素B12晶体的维生素B12含量为至少98重量％。由于至少一种赋形剂的存在，基于经喷雾干燥的制剂的总重量，经喷雾干燥的维生素B12制剂包含小于90重量％的维生素B12。经喷雾干燥的维生素B12制剂中的维生素B12的准确浓度取决于经喷雾干燥的制剂中的赋形剂的量。优选地，基于经喷雾干燥的制剂的总重量，本发明的经喷雾干燥的维生素B12制剂包含1重量％或更少的维生素B12。本领域技术人员应理解，不含维生素B12的经喷雾干燥的维生素B12制剂被排除。同样优选地，本发明的经喷雾干燥的维生素B12制剂是水溶性或水分散性粉末，基于所述粉末的总重量，所述粉末包含1重量％或更少的氰钴胺。本领域技术人员应理解，不含维生素B12的粉末被排除。在本发明的最优选实施方式中，表述“经喷雾干燥的维生素B12制剂”是指通过将包含氰钴胺和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥能够获得的粉末，其中所述赋形剂优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精和改性食物淀粉，并且其中基于所述粉末的总重量，所述粉末包含1重量％或更少的氰钴胺。同样，本领域技术人员应理解，不含维生素B12的粉末被排除。
在本发明的上下文中，术语“二甲双胍”是指二甲双胍或其药学上可接受的盐。二甲双胍的可能最著名的药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。因此，在本发明的最优选实施方式中，术语“二甲双胍”是指盐酸二甲双胍。
盐酸二甲双胍具有不良的紧密性(compactibility)和流动性。因此，盐酸二甲双胍优选在压片之前造粒。在这种造粒过程期间，将二甲双胍转化为易于压缩的自由流动、基本上无尘的颗粒。在本发明的上下文中，术语“颗粒状二甲双胍”是指包含本文所述的组合物的颗粒。因此，术语“颗粒状二甲双胍”是指包含盐酸二甲双胍、至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂、至少一种流动助剂和优选至少一种另外的药学上可接受的赋形剂的颗粒。通常，所述至少一种另外的赋形剂是粘合剂和/或润滑剂。合适的粘合剂列举在例如Arndt等人，“Roll Compaction and Tableting of High Loaded Metformin Formulations UsingEfficient Binders”,AAPS PharmSciTech,2018年7月，第19卷，第5期，第2068-2076页中。
在本发明的上下文中，术语“钙盐”是指任何药学上可接受的钙盐。因此，该术语包括磷酸钙、碳酸钙和柠檬酸钙。碳酸钙是具有式CaCO3的化合物。术语“柠檬酸钙”包括柠檬酸一钙、柠檬酸二钙和柠檬酸三钙。已知的柠檬酸三钙盐包括无水柠檬酸钙(即，Ca3(C6H5O7)2)和二柠檬酸三钙四水合物(即[Ca3(C6H5O7)2(H2O)2]·2H2O)。术语“磷酸钙”包括无水磷酸钙和含水磷酸钙。已知的无水磷酸钙有无水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2)、无水磷酸二钙(CaHPO4)或无水磷酸三钙(Ca3(PO4)2)。在本发明的最优选实施方式中，术语钙盐指无水磷酸二钙(CaHPO4)。
已知有三种主要类型的助流剂：机械助流剂、气动助流剂和流动助剂。本发明的“流动助剂”是一种固体组合物，所述固体组合物当与流动性差的产品混合时，改善了所述流动性差的产品的流动性。在本发明的上下文中，流动性差的产品是包含盐酸二甲双胍和维生素B12(诸如经喷雾干燥的维生素B12制剂)的混合物。通常，本发明的流动助剂是粉末。任何粉末都包含或由粒子组成。在本发明的一个优选实施方式中，流动助剂包含由二次粒子组成，其中每个二次粒子是一次粒子的聚集体。
“含量均匀性”确保了在组合物的每一部分中维持一致剂量的活性药物成分(例如，维生素B12)，即使组合物被细分为大量非常小的部分也如此。举例来说，当控制例如胶囊剂或片剂的品质时，确定了含量均匀性。为此，随机选择多个胶囊剂或片剂，并应用合适的分析方法来测定每个胶囊剂或片剂中的活性药物成分的单独含量。然后可以计算相对标准偏差(relative standard deviation,RSD)。RSD越低，则含量的均匀性越好。大于80％的RSD显然是不可接受的。当随机选择多种固体药物剂型并且应用合适的分析方法来测定每种固体药物剂型中维生素B12的单独含量时，使用术语“维生素B12含量的均匀性”。
本发明的组合物
本发明的组合物优选为包含盐酸二甲双胍、至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂和至少一种流动助剂的混合物。流动助剂优选是包含或由至少一种钙盐组成的粉末。
粉末包含或由固体粒子组成。一些市售粉末包含一次粒子的聚集体。这种聚集体可以被称为二次粒子。这种粉末的示例是填料Di-
Figure BDA0003413518190000071
(可在Budenheim获得)。
Figure BDA0003413518190000072
是包含一次粒子的聚集体的粉末，其中所述一次粒子包含或由二碱式磷酸钙，例如无水磷酸二钙(CaHPO4)或二水合磷酸二钙(CaHPO4·2H2O)组成。另一种已知的填料是
Figure BDA0003413518190000073
是一种包含一次粒子的聚集体的粉末，其中所述一次粒子包含或由三碱式磷酸钙，例如无水磷酸三钙(Ca3(PO4)2)组成。根据本发明，可以使用二碱式磷酸钙或三碱式磷酸钙。然而，优选的是二碱式磷酸钙，其中无水磷酸二钙(CaHPO4)是特别优选的。
因此，本发明的一个实施方式涉及一种组合物，所述组合物包含：
a)盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
c)至少一种流动助剂，
其中所述至少一种流动助剂是包含一次粒子的聚集体的粉末，并且其中所述一次粒子包含或由二碱式磷酸钙组成，并且其中所述二碱式磷酸钙优选是无水磷酸二钙(CaHPO4)，或者
其中所述至少一种流动助剂是包含一次粒子的聚集体的粉末，并且其中所述一次粒子包含或由三碱式磷酸钙组成。
在一个实施方式中，本发明的组合物包含至少一种流动助剂，其中
·基于所述流动助剂的总重量，所述组合物的流动助剂的小于10重量％，优选小于6重量％通过325目筛，和/或
·基于所述流动助剂的总重量，所述组合物的流动助剂的小于30重量％，优选小于26重量％通过200目筛，和/或
·基于所述流动助剂的总重量，所述组合物的流动助剂的大于30重量％，优选大于35重量％被100目筛保留，和/或
·基于所述流动助剂的总重量，所述组合物的流动助剂的小于10重量％，优选小于5重量％被40目筛保留。
粒径转换表如下给出：
Figure BDA0003413518190000081
Figure BDA0003413518190000091
因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种组合物，所述组合物包含：
a)盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
c)至少一种流动助剂，
其中所述至少一种流动助剂包含一次粒子的聚集体，其中所述一次粒子包含或由无水磷酸二钙(CaHPO4)组成，和/或
其中基于流动助剂的总重量，所述流动助剂的小于10重量％的被40目筛保留，并且所述流动助剂的大于30重量％被100目筛保留。
在大多数情况下，流动助剂以相对较低的浓度施加功能性。虽然许多人假设更多的流动助剂将等同于更好的流动特性，但是本领域技术人员知道这种假设通常是错误的(Armstrong,B.所著的“Powder Handling:Make the Most of Flow Additives”；Clayton,J.Chemical Processing,2014,77(4))。尽管有这样的常识，但是本发明的组合物优选包含相对大量的流动助剂。优选地，盐酸二甲双胍与至少一种流动助剂之间的重量比为200:1至1:1，更优选100:1至1:1，甚至更优选50:1至1:1，最优选30:1至1:1。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种组合物，所述组合物包含：
a)盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
c)至少一种流动助剂，
其中所述至少一种流动助剂包含一次粒子的聚集体，其中所述一次粒子包含或由无水磷酸二钙(CaHPO4)组成，并且
盐酸二甲双胍与至少一种流动助剂之间的重量比为200:1至1:1，更优选100:1至1:1，甚至更优选50:1至1:1，最优选30:1至1:1。
确保组合物的每一部分中的维生素B12含量的均匀性是极其困难的。当使用市售的维生素B12晶体时，维生素B12含量的均匀性往往非常差。在一些试验中，测量到了大于90％的相对标准偏差(RSD)值。
当使用经喷雾干燥的维生素B12制剂而不是使用商购可得的维生素B12晶体时，可以极大地提高维生素B12含量的均匀性。经喷雾干燥的制剂中维生素B12的浓度越低，则维生素B12含量的均匀性越高。当使用基于经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量含有1重量％的氰钴胺的经喷雾干燥的维生素B12制剂时，可以实现小于4％的相对标准偏差(RSD)。当在相同的过程中使用基于经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量仅含有0.1重量％的氰钴胺的更稀的经喷雾干燥的维生素B12制剂时，RSD可以进一步降低到2％。合适的经喷雾干燥的维生素B12制剂可以从
Figure BDA0003413518190000101
Nutritional Products(Switzerland)作为“维生素B121％SD”或“维生素B12 0.1％WS”商购获得。“维生素B12 1％SD”包含基于相应产品总重量为1重量％的氰钴胺，而“维生素B12 0.1％WS”包含基于相应产品的总重量为0.1重量％的氰钴胺。根据本发明，“维生素B12 0.1％WS”是优选的经喷雾干燥的维生素B12制剂。
因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种组合物，所述组合物包含：
a)盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
c)至少一种流动助剂，
其中所述至少一种流动助剂包含一次粒子的聚集体，其中所述一次粒子包含或由无水磷酸二钙组成，并且
其中盐酸二甲双胍与至少一种流动助剂之间的重量比为200:1至1:1，更优选100:1至1:1，甚至更优选50:1至1:1，最优选30:1至1:1，并且
其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂优选包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺。
本领域技术人员知道如何制造这种经喷雾干燥的维生素B12制剂。在一个实施方式中，本文所述的经喷雾干燥的维生素B12制剂是如US 5,397,576的实施例1中所公开的那样生产的。
因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种组合物，所述组合物包含：
a)盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
c)至少一种流动助剂，
其中所述至少一种流动助剂包含一次粒子的聚集体，其中所述一次粒子包含或由无水磷酸二钙组成，并且
其中盐酸二甲双胍与至少一种流动助剂之间的重量比为200:1至1:1，更优选100:1至1:1，甚至更优选50:1至1:1，最优选30:1至1:1，并且
其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂优选包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺，和/或
其中经喷雾干燥的维生素B12制剂是通过将包含维生素B12和至少一种辅助化合物的水溶液喷雾干燥能够获得的，并且其中所述至少一种辅助化合物优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精柠檬酸和改性食物淀粉。
本发明的组合物优选是混合物，更优选粉末混合物。它具有良好的流动性。当通过具有内径为15mm的孔口的漏斗测量组合物的流动速率时，本文所述的组合物的流动速率优选为至少250g/min，更优选至少500g/min，最优选至少1000g/min。
卡尔指数(Carr index)用作粉末流动性的指标。在本发明的上下文中，术语“卡尔指数(Carr's index/Carr index)”和“压缩性指数”含义相同。压缩指数(以及由此卡尔指数)计算如下：
压缩性指数＝100×[(ρ振实-ρ堆积)/ρ振实]
其中
ρ振实是粉末的振实密度。
ρ堆积是粉末自由沉降的堆积密度。
优选地，本文所述的组合物的卡尔指数优选小于30，更优选小于28，最优选小于25。因此，本发明最优选的实施方式涉及一种组合物，所述组合物包含：
a)盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
c)至少一种流动助剂，
其中所述至少一种流动助剂包含一次粒子的聚集体，其中所述一次粒子包含或由无水磷酸二钙(CaHPO4)组成，并且
其中盐酸二甲双胍与至少一种流动助剂之间的重量比为200:1至1:1，更优选100:1至1:1，甚至更优选50:1至1:1，最优选30:1至1:1，并且
其中基于经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂包含1重量％的氰钴胺，并且
其中所述组合物是卡尔指数优选小于30，更优选小于28，最优选小于25的混合物，和/或
其中当通过具有内径为15mm的孔口的漏斗测量组合物(即混合物)的流动速率时，该组合物是具有为优选至少250g/min、更优选至少500g/min，最优选至少1000g/min的流动速率的混合物。
固体药物剂型
优选地，使用本发明的组合物来制造固体药物剂型。如此制造的固体药物剂型包含本发明的组合物。优选地，固体药物剂型是片剂、胶囊剂、或小袋或棒状包装中的粉末。
本发明的固体药物剂型优选包含1μg至10μg的氰钴胺，更优选1μg至6μg的氰钴胺，最优选1μg至4μg的氰钴胺。在固体药物剂型是片剂的情况下，本发明的片剂优选包含每片片剂1μg至10μg的氰钴胺，更优选每片片剂1μg至6μg的氰钴胺，最优选每片片剂1μg至4μg的氰钴胺。至于安全性，当证据充分时，设定维生素和矿物质的可耐受摄入量上限(称为UL)。在维生素B12的情况下，没有UL，因为没有关于高剂量导致副作用的人类数据。
本发明的固体药物剂型优选包含至少一种另外的药学上可接受的赋形剂。通常，本发明的固体药物剂型的质量小于5g，优选小于4g，更优选小于3g，最优选小于2g。
在本发明的一个优选实施方式中，固体药物剂型包含维生素B12和1000mg的盐酸二甲双胍、500mg的盐酸二甲双胍或850mg的盐酸二甲双胍，其中维生素B12和盐酸二甲双胍之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000。在本发明的另一个优选实施方式中，固体药物剂型是片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂包含1000mg的盐酸二甲双胍或500mg的盐酸二甲双胍和1μg至10μg的氰钴胺。在最优选的实施方式中，固体药物剂型是包含1000mg盐酸二甲双胍和1μg至4μg氰钴胺的片剂。通常，每天服用两片这种片剂以达到2000mg盐酸二甲双胍的日剂量。
因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种固体药物剂型，所述固体药物剂型包含：
a)盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
c)至少一种流动助剂，
其中所述至少一种流动助剂包含钙盐，并且
其中所述维生素B12是氰钴胺，并且其中氰钴胺与盐酸二甲双胍之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000。
在本发明的一个优选实施方式中，固体药物剂型是片剂。为了压制片剂，可能需要或至少推荐使用填料。优选的填料是微晶纤维素和硅化微晶纤维素。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，
c)至少一种流动助剂，和
d)至少一种填料
其中所述流动助剂是粉末，并且其中所述粉末优选包含一次粒子的聚集体，其中所述一次粒子包含或由钙盐组成，和/或
其中所述至少一种填料优选为微晶纤维素或硅化微晶纤维素。
当包含二甲双胍的混合物在压制成片剂之前被造粒时，压制片剂更容易。对于造粒，使用粘合剂。因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包含：
a)颗粒状盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
c)至少一种流动助剂，
其中所述至少一种流动助剂包含钙盐，并且
其中所述维生素B12是氰钴胺，并且其中氰钴胺与盐酸二甲双胍之间的重量比为1:10000000至1:1000，优选1:5000000至1:2000，最优选1:1000000至1:4000，和/或
盐酸二甲双胍与至少一种流动助剂之间的重量比为200:1至1:1，更优选100:1至1:1，甚至更优选50:1至1:1，最优选30:1至1:1。
制造本发明的固体药物剂型的方法
本发明的固体药物剂型包含两种药物活性成分：盐酸二甲双胍和维生素B12。因此，本发明的固体药物剂型是盐酸二甲双胍和维生素B12的固定剂量组合。
当制造这种固体药物剂型时，将本文所述的组合物填充到胶囊壳中，或者填充到小袋中，或者压制成片剂。在任一情况下，在制造过程期间，本文所述的组合物沿导向工具向下流入容器。所述容器可以是小袋、空的尚未封闭的棒状包装、或制丸机的部件(例如模具)。因此，可以使用任何合适的导向工具，例如管子、软管、输送管、通道或导管。
因此，本发明还涉及一种制造盐酸二甲双胍和维生素B12的固定剂量组合的方法，所述方法包括让本文所述的组合物沿导向工具向下流动的步骤，
其中所述导向工具优选是管、软管、输送管、通道或导管，和/或
其中本文所述的组合物优选向下流入容器，所述容器优选是开口小袋、开口棒状包装、或制丸机的部件。
医疗用途和治疗方法
本发明还涉及本文所述的固体药物剂型，所述固体药物剂型用于用作药物。本文所述的固体药物剂型包含二甲双胍。因此，本发明的一个实施方式涉及一种固体药物剂型，所述固体药物剂型用于治疗需要二甲双胍的患者，其中所述固体药物剂型包含：
a)盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
c)至少一种流动助剂，和
其中所述至少一种流动助剂包含或由至少一种钙盐组成。
患有糖尿病的患者可能需要二甲双胍。因此，本发明还涉及本文所述的固体药物剂型，所述固体药物剂型用于治疗糖尿病。因此，本发明的一个实施方式涉及一种固体药物剂型，所述固体药物剂型用于治疗糖尿病，其中所述固体药物剂型包含：
a)盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
c)至少一种流动助剂，和
其中所述至少一种流动助剂包含或由至少一种钙盐组成。
钙盐作为流动助剂的用途
最后，本发明涉及一次粒子的聚集体用于增加包含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合物的流动性的用途，其中所述一次粒子包含或由钙盐组成。在一个优选实施方式中，本发明涉及一次粒子的聚集体用于增加包含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合物的流动性的用途，其中所述一次粒子包含或由无水磷酸二钙(CaHPO4)组成，和/或其中基于流动助剂的总重量，所述聚集体的小于10重量％被40目筛保留并且所述聚集体的大于30重量％被100目筛保留。
附图
图1示出了实施例1和实施例2中测量的流动速率。在x轴上，相应孔口的内径以mm表示。在y轴上，相应流动速率以g/分钟表示。
正如预期的那样，孔口的内径越大，则流动速率越高。这适用于流动速率>0g/min的所有测试组合物。
对于给定大小的孔口，CaCO3 95MD的流动速率(g/min)高于DiCafos A150。例如，在内径为15mm时，CaCO3 95MD的流动速率(2143g/min)高于DiCafos A150的流动速率(1636g/min)。然而，当观察混合物而不是只观察相应的钙盐时，情况正好相反。这是令人惊讶的。例如，在内径为15mm时，包含盐酸二甲双胍、经喷雾干燥的维生素B12制剂和CaCO395MD的混合物的流动速率(163g/min)低于包含盐酸二甲双胍、经喷雾干燥的维生素B12制剂和DiCafos A150的混合物的流动速率(909g/min)。在内径小于15mm(即10mm、9mm、7mm和5mm)时，包含盐酸二甲双胍、经喷雾干燥的维生素B12制剂和CaCO3 95MD的混合物的流动速率甚至为0g/min(即混合物根本不流动)。
DiCafos A150是一种市售粉末，所述粉末包含相对较大的一次粒子聚集体。
为了测试不同来源的离子钙的影响，制备了四种类似的片剂。图2示出了实施例3中制备的四种片剂的压缩曲线。
实施例
实施例1(预测试)
在实施例1中，进行了几次预测试。
市售盐酸二甲双胍的流动性测量如下：
用Pharmatest PTG-S4自动化粉末表征仪器(Pharma Test Apparatebau AG,Hainburg,Germany)确定粉末流动性。该系统根据现行EP<2.9.36/17>和USP<1174>药典以及国际ISO 4324标准来测量颗粒和粉末的流动特性。
质量流动速率(g/min)是通过流动穿过孔口的方法(method of flow through anorifice)确定的。流动速率被解释为使特定量的粉末(100g)流动穿过不同直径的孔口所需的时间。自由流动的粉末应该能够流动穿过直径5mm、7mm、9mm、10mm和15mm的整体集合。流动速率对孔口直径的曲线图称为流动曲线。执行三次平行测量以确定流动速率。
正如预期的那样，即使当使用最大的孔口(即内径＝15mm)时，盐酸二甲双胍本身的流动速率也非常低。
然后，以相同的方式，使用若干尺寸的孔口来测量(a)DiCafos A150(无水硫酸二钙，可在Budenheim获得)和(b)CaCO3 95MD(碳酸钙，可在Particle Dynamics获得)的流动性。
与孔口的大小无关，CaCO3 95MD的流动速率(g/min)高于DiCafos A150。
这些流动性测试的结果表明以下：
1.为了制造固体口服剂型，需要改善盐酸二甲双胍的流动性。
2.DiCafos A150和CaCO3 95MD均可用作药学上可接受的流动助剂。
3.CaCO3 95MD是比DiCafos A150更好的流动助剂。
作为进一步的预测试，测量了卡尔指数：
CaCO3 95MD的卡尔指数(15.8)低于DiCafos A150的卡尔指数(17.4)。根据经验，卡尔指数越低，则流动性越好。因此，卡尔指数的测量证实了CaCO3 95MD有望成为比DiCafos A150更好的流动助剂。
综上所述，实施例1显示了CaCO3 95MD相对于DiCafos A150的优越性。
实施例2(混合物的流动性)
制备了包含盐酸二甲双胍、经喷雾干燥的维生素B12制剂和实施例1的两种流动助剂中的一者(即DiCafos A150或CaCO3 95MD)的两种混合物。在两种情况下盐酸二甲双胍与流动助剂之间的重量比都为约4:1。
然后如实施例1所述测试两种混合物的流动性。
与孔口的大小无关，包含DiCafos A150作为流动助剂的混合物比包含CaCO3 95MD的混合物具有更高的流动速率(参见图1)。这是非常令人惊讶的，因为实施例1的预测试显示了相反的情况。
实施例2的测量结果的汇总给出在下表1中。
Figure BDA0003413518190000181
Figure BDA0003413518190000191
表1
实施例2没有表明实施例1的结果是错误的。然而，实施例2表明，在共混盐酸二甲双胍/维生素B12的特定情况下，DiCafos A150比CaCO3 95MD更多地增加了流动性。这是令人惊讶的。
DiCafos A150是包含一次粒子聚集体的粉末。
实施例3
制备了四种类似的片剂混合物，每种片剂混合物包含DC为92.6％的颗粒状二甲双胍、经喷雾干燥的维生素B12制剂(可在
Figure BDA0003413518190000192
Nutritional Products获得)、气溶胶200、作为润滑剂的硬脂酸镁、作为粘合剂的
Figure BDA0003413518190000193
SMCC90(可在JRS Pharma获得)、和作为流动助剂的钙盐。因此，测试了四种不同类型的钙盐：碳酸钙(95MD，可在ParticleDynamics获得)、无水磷酸二钙(DiCafos A150，无水，可在Budenheim获得)、二柠檬酸三钙四水合物(可在Merck获得)和无水柠檬酸钙(可在Gadot获得)。
为了压缩片剂，使用单冲压片机(Korsch XP-1，可在Korsch,Berlin获得)。
无论使用哪种钙盐，所有四种片剂混合物都可以成功地压制成片剂。所述片剂中的每个片剂包含相同量的二甲双胍、维生素B12(经喷雾干燥的制剂)、Ca2+(100mg/片剂)、气溶胶200和润滑剂。然后选择每片片剂的粘合剂(
Figure BDA0003413518190000201
SMCC90)的量，使得所获得的片剂中的每片片剂具有1500mg的质量。
然后使用
Figure BDA0003413518190000202
UTS4 1设备测量片剂硬度。所获得的压缩曲线(F压制vs.F破碎)如图2所示。F破碎是轴向破碎片剂所需的力。F压制是在压片期间由上冲头发展出的力。
实施例4
取决于医学适应症，开具了二甲双胍的延时释放(extended release,XR)剂型或速释(immediate release,IR)剂型的处方。市售速释制剂的示例是
Figure BDA0003413518190000203
IR。
为了实现速释，片剂的崩解时间应该合理地短。
在实施例4中，测量了包含盐酸二甲双胍、经喷雾干燥的维生素B12制剂和钙盐的四种片剂的物理特征。结果在下表2中显示：
Figure BDA0003413518190000204
Figure BDA0003413518190000211
表2
如USP<1217>和EP<2.9.8.>中所述，使用
Figure BDA0003413518190000212
UTS4 1测试仪(KraemerElektronik GmbH,Darmstadt,Germany)测量片剂硬度。发明人测量了轴向破碎片剂所需的力。给出了10次测量的平均值。
根据USP<701,2040>，通过使用DISI-1崩解测试仪(Charles Ischi PG Pharma Prüftechnik,Zuchwill,Switzerland)在900mL脱矿质水中于37℃对片剂崩解进行表征。进行了六次平行测量。未包衣的片剂的崩解时间上限是30min(USP<2040>)。
易碎性与片剂硬度密切相关，易碎性是指机械研磨期间的重量损失程度。不大于初始片剂重量的1％的最大损失被认为是可接受的(USP<1216>、EP<2.9.7.>)。本发明人在AE-1脆碎度测定器(Charles Ischi AG Pharma Prüftechnik,Zuchwill,Switzerland)中以25rpm的旋转速度测试了10片片剂4分钟。记录片剂的重量损失。
实施例4表明，当使用无水磷酸二钙代替碳酸钙时，崩解时间较短。6分钟的崩解时间是可接受的，并且如果需要的话，可以通过加入崩解剂来缩短崩解时间。
实施例5
在实施例5中，制备了三种不同类型的片剂。每片片剂含有549.9mg的磷酸钙(无水，可以
Figure BDA0003413518190000213
获得)和0.0078mg的维生素B12。除了维生素B12的来源外，不同类型的片剂是相同的。
为了研究对含量均匀性的影响，测试了以下三种不同类型的维生素B12：
—维生素B12晶体(结晶维生素B12，可在
Figure BDA0003413518190000221
Nutritional Products获得)
—维生素B12 1％SD(经喷雾干燥的维生素B12制剂，可在
Figure BDA0003413518190000222
NutritionalProducts获得)
—维生素B12 0.1％WS(经喷雾干燥的维生素B12制剂，可在
Figure BDA0003413518190000223
NutritionalProducts获得)
使用22×9m的椭圆形冲压机和20kN的压缩力，用Korsch XL100旋转压片机(Korsch AG,Berlin,Germany)对片剂进行压制。
随后通过从10次单独的分析测定(通过
Figure BDA0003413518190000224
Germany执行的HPLC分析)计算出的标准偏差RSD(％)评估维生素B12含量均匀性。
如下表3中所示，关于两种经喷雾干燥的维生素B12制剂的相对标准偏差(RSD)值低于5％，表明了可接受的含量均匀性，并且因此维生素B12在片剂中均匀分布。相比之下，与维生素B12晶体相关的含量均匀性非常差。
Figure BDA0003413518190000225
表3

Claims (15)

1.一种组合物，所述组合物包含：
a)盐酸二甲双胍
b)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
c)至少一种流动助剂，
其中所述至少一种流动助剂包含钙盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述流动助剂是粉末，并且其中所述粉末优选包含一次粒子的聚集体，其中所述一次粒子包含或由钙盐组成。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中基于所述流动助剂的总重量，所述流动助剂的小于10重量％被40目筛保留，并且所述流动助剂的大于30重量％被100目筛保留。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中盐酸二甲双胍与所述至少一种流动助剂之间的重量比为200:1至1:1，更优选100:1至1:1，甚至更优选50:1至1:1，最优选30:1至1:1。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述钙盐是磷酸钙或碳酸钙，并且其中所述钙盐优选是磷酸钙。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述钙盐是无水磷酸钙或含水磷酸钙，并且其中所述钙盐优选为无水磷酸钙，并且其中所述无水磷酸钙优选为无水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2)、无水磷酸二钙(CaHPO4)或无水磷酸三钙(Ca3(PO4)2)，并且其中所述钙盐最优选为无水磷酸二钙(CaHPO4)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述经喷雾干燥的维生素B12制剂是通过将包含维生素B12和至少一种辅助化合物的水溶液喷雾干燥能够获得的，并且
其中所述至少一种辅助化合物优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精柠檬酸和改性食物淀粉。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是混合物，并且其中所述混合物优选为粉末状混合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，
其中所述混合物的卡尔指数优选小于30，更优选小于28，最优选小于25，和/或
其中当通过具有内径为15mm的孔口的漏斗测量所述混合物的流动速率时，所述混合物的流动速率优选为至少250g/min，更优选至少500g/min，最优选至少1000g/min。
10.一种固体药物剂型，所述固体药物剂型包含根据前述权利要求中任一项所述的组合物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物剂型，其中所述固体药物剂型是口服固体药物剂型，并且
其中所述口服固体药物剂型优选为片剂或胶囊剂，并且其中所述片剂优选为压制片剂。
12.一种制造盐酸二甲双胍和维生素B12的固定剂量组合的方法，所述方法包括使根据权利要求1至9中任一项所述的组合物沿导向工具向下流动的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中根据权利要求1至9中任一项所述的组合物沿管道、软管、输送管、通道或导管向下流动。
14.一次粒子的聚集体用于增加包含盐酸二甲双胍和维生素B12的组合物的流动性的用途，其中所述一次粒子包含或由钙盐组成。
15.根据权利要求14所述的用途，其中基于所述聚集体的总重量，所述聚集体的小于10重量％，优选小于6重量％通过325目筛，和/或基于所述聚集体的总重量，所述聚集体的小于30重量％，优选小于26重量％通过200目筛，和/或基于所述聚集体的总重量，所述聚集体的大于30重量％，优选大于35重量％被100目筛保留，和/或其中基于所述聚集体的总重量，所述聚集体的小于10重量％，优选小于5重量％被40目筛保留。
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