JP2022536088A - 抗ｉｌ２３特異的抗体で乾癬性関節炎を治療する安全かつ有効な方法 - Google Patents

抗ｉｌ２３特異的抗体で乾癬性関節炎を治療する安全かつ有効な方法 Download PDF

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Abstract

ＩＬ－２３特異的抗体、例えばグセルクマブを、臨床的に証明された安全かつ臨床的に証明された有効量で投与することにより、患者の乾癬性関節炎を治療する方法であり、患者は、初期治療の１６週後及び２４週後に測定されると、ＡＣＲ２０／５０／７０、ＩＧＡ、ＨＡＱ－ＤＩ、ＣＲＰ、ＳＦ－３６ ＰＣＳ／ＭＣＳ、ＭＤＡ、ＶＬＤＡ、腱付着部炎、指炎、及びＬＥＩ／指炎などの臨床エンドポイントにおいて、有意な改善を達成する。

Description

（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みである、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩのコピーは、２０２０年５月２７日に作成され、ＪＢＩ６１０２ＷＯＰＣＴ１ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔという名称であり、サイズは１２，２８８バイトである。
（発明の分野）
本発明は、ヒトＩＬ－２３タンパク質に結合する抗体で乾癬性関節炎を治療するための方法に関する。具体的には、本発明は、乾癬性関節炎を罹患している患者にとって安全かつ有効である、抗ＩＬ－２３特異性抗体、例えば、グセルクマブを投与する方法に関する。
インターロイキン（Interleukin、ＩＬ）－１２は、２つのジスルフィド結合グリコシル化タンパク質サブユニット（それらのおおよその分子量のためにｐ３５及びｐ４０と表記される）から構成される、分泌されるヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ－１２は主に抗原提示細胞によって産生され、Ｔ細胞又はナチュラルキラー（natural killer、ＮＫ）細胞の表面上に発現される２鎖受容体複合体に結合することによって細胞性免疫を促進する。ＩＬ－１２受容体β－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）鎖は、ＩＬ－１２のｐ４０サブユニットに結合し、ＩＬ－１２とその受容体との間の一次相互作用をもたらす。しかしながら、細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ４リン酸化）及び受容体保有細胞の活性化を付与するのは、第２のレセプター鎖ＩＬ－１２Ｒβ２のＩＬ－１２ｐ３５ライゲーションである。抗原提示と並行するＩＬ－１２シグナル伝達は、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）産生を特徴とするＴヘルパー１（Ｔｈ１）表現型に向けてＴ細胞分化を引き起こすと考えられる。Ｔｈ１細胞は、いくつかの細胞内病原体に対する免疫を促進し、補結抗体アイソタイプを生成し、腫瘍免疫監視に寄与すると考えられる。これにより、ＩＬ－１２は、宿主防御免疫機構にとって重要な構成要素であると考えられる。
ＩＬ－１２のｐ４０タンパク質サブユニットはまた、ｐ１９と表記される別個のタンパク質サブユニットと会合して、新たなサイトカインＩＬ－２３を形成し得ることが発見された。ＩＬ－２３も２鎖受容体複合体を通してシグナル伝達する。ｐ４０サブユニットは、ＩＬ－１２とＩＬ－２３との間で共有されるため、ＩＬ－１２Ｒβ１鎖はＩＬ－１２とＩＬ－２３との間でも共有されることになる。しかしながら、ＩＬ－２３特異的細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ３リン酸化）及びその後のＴ細胞によるＩＬ－１７産生を付与するのは、ＩＬ－２３受容体複合体ＩＬ－２３Ｒの第２の構成要素のＩＬ－２３ｐ１９ライゲーションである。最近の研究は、ＩＬ－２３の生物学的機能とＩＬ－１２の生物学的機能は、これら２つのサイトカイン間の構造的類似性にもかかわらず、異なることを示した。
抗体によるＩＬ－１２の中和が、乾癬、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性（１型）真性糖尿病、及びブドウ膜炎の動物モデルの処置において有効であるため、ＩＬ－１２及びＴｈ１細胞集団の異常な制御は、多くの免疫媒介性疾患に関連付けられている。しかしながら、これらの研究は共有ｐ４０サブユニットを標的としたため、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の両方が生体内で中和された。したがって、ＩＬ－１２又はＩＬ－２３が疾患を媒介していたかどうか、あるいは疾患の抑制を達成するために両サイトカインが阻害される必要があるかは明らかではない。研究は、ＩＬ－２３阻害が抗ＩＬ－１２ｐ４０戦略と同等の利益を提供し得ることを、ＩＬ－２３ｐ１９欠損マウス又はＩＬ－２３の特異的抗体中和により確認した。したがって、免疫介在性疾患におけるＩＬ－２３の特異的な役割に関する証拠が増加している。ＩＬ－１２経路を阻害することなくＩＬ－２３を中和することは、重要な宿主防御免疫機構に対する影響が限定的である、免疫媒介疾患の有効な治療を提供することができる。これは、現在の治療選択肢に対して有意な改善を表すであろう。
乾癬は、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis、ＰｓＡ）、抑うつ、心血管疾患、高血圧、肥満、糖尿病、代謝症候群、及びクローン病などの重大な共存症を伴う一般的な慢性免疫媒介性皮膚疾患である。尋常性（プラーク）乾癬は、この疾患の最も一般的な形態であり、白銀色の鱗屑で覆われた境界が明確な紅斑性病変を示す。斑は、掻痒性、有痛であり、外観を損ないかつ不具にすることが多く、かなりの割合の乾癬患者が手／爪、顔、足、及び生殖器上に斑を有する。したがって、乾癬は、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）にかなりの程度まで悪影響を及ぼす。その悪影響の例としては、身体的な皮膚症状を越え、日常活動にさえ干渉する、物理的及び心理社会的負担を強いることが挙げられる。例えば、乾癬は、家族との関係、配偶者との関係、社会的関係、及び仕事上の関係に悪影響を及ぼし、高い抑うつの発生率及び自殺傾向の増加に関連があるとされている。
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）は、指炎、腱付着部炎、仙腸骨炎、及び／又は関節変形を含む様々な臨床的及び放射線学的症状を有する関節炎及び乾癬を特徴とする多系統疾患である。コントロール不良のＰｓＡに関連する、機能障害、生活の質の低下、及び健康管理資源利用の増加は、経済的負担が顕著である。生物製剤（例えば、腫瘍壊死因子［tumor-necrosis-factor、ＴＮＦ］α阻害剤、ウステキヌマブ、セクキヌマブ）、及び他の薬剤（例えば、アプレミラスト）の利用にもかかわらず、異質性疾患成分を治療する際に高レベルの有効性及び安全性を提供することができる新たなＰｓＡ治療のためのまだ対処されていない大きなニーズが存在する。
乾癬病変の組織学的特徴付けにより、異常なケラチノサイト増殖及び分化に起因する表皮の肥厚、並びにＣＤ３＋Ｔリンパ球及び樹状細胞の皮膚浸潤及び共局在化が明らかにされている。乾癬の病因は十分に明らかにされたとは言い難いが、遺伝子及びタンパク質分析によって、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及びそれらの下流分子が乾癬病変において過剰発現され、一部は乾癬疾患の重症度と相関し得ることが示されている。乾癬の治療に使用されるいくつかの治療は、それらの有効性に寄与すると推測されるＩＬ－１２及びＩＬ－２３のレベルを調節するものである。Ｔｈ１及びＴｈ１７細胞は、血管拡張因子、化学誘因物質の産生、及び内皮細胞上の接着分子の発現を誘導するエフェクタサイトカインを産生することができ、これらは、順に、単球及び好中球の動員、Ｔ細胞浸潤、血管新生、並びにケラチノサイトの活性化及び過形成を促進する。活性化ケラチノサイトは、好中球、単球、Ｔ細胞、及び樹状細胞輸送を促進する化学誘引物質因子を産生することができ、したがって、炎症及びケラチノサイト過剰増殖の周期が確立される。
乾癬の病因の解明は、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン（ＩＬ）－１２及びＩＬ－２３の両方、並びに直近ではＩＬ－１７及びＩＬ－２３単独を標的とする、有効な生物学的治療をもたらした（グセルクマブを使用する第１相及び第２相臨床試験を含む）。グセルクマブ（ＣＮＴＯ１９５９としても知られ、ＴＲＥＭＦＹＡ（登録商標）として販売）は、ＩＬ－２３のｐ１９サブユニットに結合し、Ｔヘルパ（Ｔｈ）１７細胞の末端分化に必要とされるＩＬ－２３の細胞内及び下流シグナル伝達を阻害する、完全ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗体である。グセルクマブは、中程度から重度までの尋常性乾癬の治療について、米国、欧州連合、及び他の国で現在承認されている。更に、グセルクマブは、汎発性膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、掌蹠膿疱症、化膿性汗腺炎、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、及びクローン病をはじめとする、いくつかの他の免疫媒介性疾患において評価されている。
本発明は、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）の治療に関する。具体的には、本発明は、対象に抗ＩＬ－２３特異性抗体を投与することにより、ＰｓＡを治療する臨床的に証明された安全かつ有効な方法に関する。
１つの全般的な態様では、本発明は、治療を必要とする対象における乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を治療する方法であって、グセルクマブなどの抗ＩＬ－２３抗体（ＩＬ－２３ｐ１９抗体とも呼ばれる）の有効量を対象に皮下投与することを含み、抗ＩＬ－２３抗体が４週間に１回（ｑ４ｗ）投与される、方法に関する。好ましくは、対象は、臨床的に明らかな有害事象を有することなく、治療後に米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ２０）において少なくとも２０％の改善を達成する。
特定の実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含む。
特定の実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列と、を含む。
特定の実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり、２５ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇの総用量で投与される。
特定の実施形態では、対象は、抗ＩＬ－２３抗体による治療に対する応答者であり、疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして識別され、疾患活動性は、以下のグループから選択される１つ以上の基準によって決定される。米国リウマチ学会コアセット疾患指数の２０％の改善（ＡＣＲ２０）、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の５０％の改善（ＡＣＲ５０）、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の７０％の改善（ＡＣＲ７０）、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）、疾病活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、腱付着部炎の解消、指炎の解消、リーズ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）、指炎評価スコア、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）におけるショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、最小疾患活動性（ＭＤＤＡ）の達成、合計修正ＶＤＨ－ＳスコアのベースラインからのＬＳ平均変化及び非常に低い疾患活動性（ＶＬＤＡ）の達成。
特定の実施形態では、対象は治療の２４週目までに、グセルクマブ対プラセボでＡＣＲ２０応答の有意な改善を達成する（６２．９％対３２．９％）。
別の全般的態様では、本発明は、治療を必要とする対象における乾癬性関節炎を治療する方法であって、抗ＩＬ－２３抗体を対象に皮下投与することを含み、抗ＩＬ－２３抗体が初期用量、４週間後の用量、及びその後８週間毎に１回（ｑ８ｗ）の投与間隔で投与され、対象は、治療前に、直径≧２ｃｍの少なくとも１つの乾癬性プラーク、又は乾癬と一致する爪の変化、又はプラーク乾癬の文書化された病歴を有する、方法に関する。好ましくは、対象は、臨床的に明らかな有害事象を有することなく、治療後に米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ２０）の少なくとも２０％の改善を達成する。
特定の実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含み、又は抗ＩＬ－２３抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列と、を含む。
特定の実施形態では、抗ＩＬ－２３抗体は、投与当たり、２５ｍｇ～２００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇの総用量で投与される。
特定の実施形態では、対象は、ＰｓＡの標準的治療に対して不十分な応答を有していた。任意選択的に、対象は、本発明の実施形態による治療中に標準的治療も行われる。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、下記の説明に述べられている。他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、図面、及び添付の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
本出願の実施形態による臨床試験の概略を示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２の２４週目までの血清グセルクマブ濃度（μｇ／ｍＬ）の中央値とＩＱ範囲を示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２の２４週目までの血清グセルクマブ濃度（μｇ／ｍＬ）の中央値とＩＱ範囲を示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２の複合推定値に基づいて、２４週目までの訪問による、ＡＣＲ２０応答を達成した対象数の折れ線グラフを示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２の複合推定値に基づいて、２４週目までの訪問による、ＡＣＲ５０応答を達成した対象数の折れ線グラフを示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２の複合推定値に基づいて、２４週目までの訪問による、ＡＣＲ７０応答を達成した対象数の折れ線グラフを示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２の２０週目のトラフ血清グセルクマブ（複合）濃度（四分位数）により、２４週目にＡＣＲ ２０応答（複合推定値）を達成した対象の割合を示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２の２０週目のトラフ血清グセルクマブ（複合）濃度（四分位数）により、２４週目にＡＣＲ ５０応答（複合推定値）を達成した対象の割合を示す。 ２０週目のトラフ血清グセルクマブ（複合）濃度（四分位数）により、２４週目にＩＧＡ応答（複合推定値）を達成した対象の割合を示す；ＰＫ分析は、ベースラインで体表面積（ＢＳＡ）の≧３％の乾癬性病変を有しでＩＧＡスコアが≧２（軽度）の対象に設定された（試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２）。 本発明の実施形態による別の臨床試験の概略を示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１の２４週目までの血清グセルクマブ濃度（μｇ／ｍＬ）の中央値とＩＱ範囲を示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１の２４週目までの血清グセルクマブ濃度（μｇ／ｍＬ）の中央値とＩＱ範囲を示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１の複合推定値に基づいて、２４週目までの訪問による、ＡＣＲ２０応答を達成した対象数の折れ線グラフを示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１の複合推定値に基づいて、２４週目までの訪問による、ＡＣＲ５０応答を達成した対象数の折れ線グラフを示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１の複合推定値に基づいて、２４週目までの訪問による、ＡＣＲ７０応答を達成した対象数の折れ線グラフを示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１の２０週目のトラフ血清グセルクマブ（複合）濃度（四分位数）により、２４週目にＡＣＲ ２０応答（複合推定値）を達成した対象の割合を示す。 試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１の２０週目のトラフ血清グセルクマブ（複合）濃度（四分位数）により、２４週目にＡＣＲ ５０応答（複合推定値）を達成した対象の割合を示す。 ２０週目のトラフ血清グセルクマブ（複合）濃度（四分位数）により、２４週目にＩＧＡ応答（複合推定値）を達成した対象の割合を示す；ＰＫ分析は、ベースラインで体表面積（ＢＳＡ）の≧３％の乾癬性病変を有しＩＧＡスコアが２（軽度）以上の対象に設定された（試験ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１）。 ベースライン（破線）及び第２４週（実線）における平均ＰＲＯＭＩＳ－２９ Ｔスコアを示す。 ２４週目のＰＲＯＭＩＳ－２９ Ｔスコアの臨床的に意味のある改善（≧５点）を示す。 Ｄｉｓｃｏｖｅｒ １（Ａ）及びＤｉｓｃｏｖｅｒ ２（Ｂ）の試験において、乾癬性関節炎患者のＦＡＣＩＴ－倦怠感のベースラインから２４週目の変化を示す。 Ｄｉｓｃｏｖｅｒ １（Ａ）及びＤｉｓｃｏｖｅｒ ２（Ｂ）の試験において、乾癬性関節炎患者のＦＡＣＩＴ－倦怠感のベースラインから２４週目の変化を示す。 ５２週目までの（Ａ）ＮＲＩ及び（Ｂ）観察ＡＣＲ２０応答を示す。ＰＢＯにランダム化された患者は、２５週目にＧＵＳｑ４ｗにクロスオーバーした。 ５２週目までの（Ａ）ＮＲＩ及び（Ｂ）観察ＡＣＲ２０応答を示す。ＰＢＯにランダム化された患者は、２５週目にＧＵＳｑ４ｗにクロスオーバーした。 ５２週目までの（Ａ）ＮＲＩ及び（Ｂ）観察ＡＣＲ５０応答を示す。ＰＢＯにランダム化された患者は、２５週目にＧＵＳｑ４ｗにクロスオーバーした。 ５２週目までの（Ａ）ＮＲＩ及び（Ｂ）観察ＡＣＲ５０応答を示す。ＰＢＯにランダム化された患者は、２５週目にＧＵＳｑ４ｗにクロスオーバーした。 ５２週目までの（Ａ）ＮＲＩ及び（Ｂ）観察ＡＣＲ７０応答を示す。ＰＢＯにランダム化された患者は、２５週目にＧＵＳｑ４ｗにクロスオーバーした。 ５２週目までの（Ａ）ＮＲＩ及び（Ｂ）観察ＡＣＲ７０応答を示す。ＰＢＯにランダム化された患者は、２５週目にＧＵＳｑ４ｗにクロスオーバーした。 （Ａ）以前のＴＮＦｉ使用及び（Ｂ）ＴＮＦｉナイーブ患者による２４週目～５２週目の観察ＡＣＲ２０応答率を示す。 （Ａ）以前のＴＮＦｉ使用及び（Ｂ）ＴＮＦｉナイーブ患者による２４週目～５２週目の観察ＡＣＲ２０応答率を示す。 （Ａ）以前のＴＮＦｉ使用及び（Ｂ）ＴＮＦｉナイーブ患者による２４週目～５２週目の観察ＡＣＲ５０応答率を示す。 （Ａ）以前のＴＮＦｉ使用及び（Ｂ）ＴＮＦｉナイーブ患者による２４週目～５２週目の観察ＡＣＲ５０応答率を示す。 （Ａ）以前のＴＮＦｉ使用及び（Ｂ）ＴＮＦｉナイーブ患者による２４週目～５２週目の観察ＡＣＲ７０応答率を示す。 （Ａ）以前のＴＮＦｉ使用及び（Ｂ）ＴＮＦｉナイーブ患者による２４週目～５２週目の観察ＡＣＲ７０応答率を示す。 観察されたデータに基づいて、２４週目～５２週目までの訪問による、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）応答を達成した対象の数を示す。 観察されたデータに基づいて、２４週目～５２週目までの訪問による、ＰＡＳＩ９０応答を達成した対象の数を示す。 観察されたデータに基づいて、２４週目～５２週目までの訪問によるＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインからの変化の要約を示す。 観察されたデータに基づいて、２４週目～５２週目の訪問による、指炎の解消を達成した対象の数を示す。 観察されたデータに基づいて、２４週目～５２週目の訪問による、腱付着部炎の解消を達成した対象の数を示す。 観察されたデータに基づいて、２４週目～５２週目までの訪問によるＳＦ－３６ ＰＣＳスコアのベースラインからの変化の要約を示す。 観察されたデータに基づいて、２４週目～５２週目までの訪問によるＳＦ－３６ ＭＣＳスコアのベースラインからの変化の要約を示す。
本明細書で使用するとき、乾癬性関節炎の治療方法は、単離された、組換え及び／又は合成抗ＩＬ－２３特異的ヒト抗体並びに診断用組成物及び治療用組成物の投与と、方法と、その装置とを含む。
本明細書で使用するとき、「抗ＩＬ－２３特異的抗体」、「抗ＩＬ－２３抗体」、「抗体部分」、又は「抗体断片」及び／若しくは「抗体変異体」等は、本発明の抗体の中に組み込むことができる、重鎖若しくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）若しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若しくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、又はこれらの任意の部分、あるいはＩＬ－２３受容体又は結合タンパク質の少なくとも一部分などであるがこれらに限定されない、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。このような抗体は任意選択的に、更に特異的なリガンドに影響を及ぼし、限定するものではないが、例えばこのような抗体は、生体外で、その場所で、及び／又は生体内で、少なくとも１つのＩＬ－２３活性若しくは結合、又はＩＬ－２３受容体活性若しくは結合を、調節、低減、増大、拮抗、促進、軽減、緩和、遮断、阻害、無効化及び／又は干渉する。非限定的な例として、本発明の好適な抗ＩＬ－２３抗体、特定された部分又は変異体は、少なくとも１つのＩＬ－２３分子又はその特定された部分、変異体、若しくはドメインに結合することができる。好適な抗ＩＬ－２３抗体、特定された部分、又は変異体はまた、任意選択的に、少なくとも１つのＩＬ－２３活性又は機能にも影響を及ぼすことができるが、そのような活性又は機能としては、ＲＮＡ、ＤＮＡ、若しくはタンパク質の合成、ＩＬ－２３の放出、ＩＬ－２３受容体のシグナル伝達、薄膜ＩＬ－２３の切断、ＩＬ－２３の活性、ＩＬ－２３の産生、及び／又は合成などが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「抗体」は、抗体模倣薬を含む、あるいは単鎖抗体及びその断片などといった抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分又はその特定された断片若しくは一部分を含む、抗体、その消化断片、特定された部分、及び変異体を包含することを更に意図する。機能断片として、哺乳類のＩＬ－２３に結合する抗原結合断片が挙げられる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）、及びＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元、及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片が挙げられるがこれらに限定されない、ＩＬ－２３又はその部分に結合できる抗体断片が、本発明に包含される（例えば、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照されたい）。
かかる断片は、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記載のような、酵素による切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗体は、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を使用して、様々な切断型で生成することもできる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコードする遺伝子の組み合わせは、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来の技術により化学的に結合でき、又は遺伝子工学技術を用いて隣接タンパク質（contiguous protein）として調製できる。
本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、実質的にタンパク質の全ての部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ（ＶＬ、ＶＨ））が軽微な配列の変化又は変異だけでヒトにおいて実質的に非免疫原性である抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖細胞系列型免疫グロブリン配列に由来する抗体でも、又はそれに厳密に一致する抗体であってもよい。ヒト抗体は、生殖細胞系列型免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダムな若しくは部位特異的な変異の導入により、又はインビボにおける体細胞突然変異により導入された変異）を含んでもよい。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトにおいて実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の類似性に基づいたグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖配列を有する抗体を、ヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択することができる。同様に、名称に霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等）及び他の哺乳類を含む抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体を指定する。更に、キメラ抗体は、上記の任意の組み合わせを含み得る。かかる変化又は変異は、任意選択的に、よりかつ好ましくは、改変していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減させる。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは異なる。
ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖）遺伝子を発現することができる、ヒト以外の動物、又は原核若しくは真核細胞により産生され得ることが指摘される。その上、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体では見られないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを接続する２～約８個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含み得る。かかるリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。
また、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナルの、好ましくはヒト抗体又はヒト化抗体である、二重特異的抗体、異種特異的抗体、異種結合性抗体、又は類似の抗体を使用してもよい。この場合、結合特異性のうち一方は少なくとも１つのＩＬ－２３タンパク質に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。二重特異的抗体の製造方法は、当該技術分野において既知である。従来、二重特異的抗体の組換え体生成は、２種の免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の共発現に基づくが、ここで２本の重鎖は異なる特異性を有する（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ、３０５：５３７（１９８３））。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな組み合わせのために、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は１０種の異なる抗体分子の可能な混合物を産生し、これらのうち１種のみが正しい二重特異的構造を有する。正確な分子の精製（通常アフィニティクロマトグラフィー工程により行われる）はかなり面倒であり、生成物の収率は低い。類似する手順が、例えば、国際公開第９３／０８８２９号、米国特許第６，２１０，６６８号、同第６，１９３，９６７号、同第６，１３２，９９２号、同第６，１０６，８３３号、同第６，０６０，２８５号、同第６，０３７，４５３号、同第６，０１０，９０２号、同第５，９８９，５３０号、同第５，９５９，０８４号、同第５，９５９，０８３号、同第５，９３２，４４８号、同第５，８３３，９８５号、同第５，８２１，３３３号、同第５，８０７，７０６号、同第５，６４３，７５９号、同第５，６０１，８１９号、同第５，５８２，９９６号、同第５，４９６，５４９号、同第４，６７６，９８０号、国際公開第９１／００３６０号、国際公開第９２／００３７３号、欧州特許第０３０８９号、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）、Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １２１：２１０（１９８６）に開示されており、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法及び組成物において有用である抗ＩＬ－２３特異的抗体（ＩＬ－２３特異的抗体とも称される）（又はＩＬ－２３に対する抗体）は、ＩＬ－２３への高親和性結合、並びに任意選択的にかつ好ましくは、低毒性を有することを、任意選択的に特徴とし得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々の構成要素が、個々に及び／又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有する、本発明の抗体、その特定された断片、又は変異体が本発明において有用である。本発明で使用することができる抗体は、症状の測定可能な緩和並びに低い及び／又は許容できる毒性を備えて、長期間患者を治療する能力をもとに、任意選択的に特徴とし得る。低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びに他の好適な特性が、得られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、治療される患者の約７５％未満、若しくは好ましくは約５０％未満で有意にＨＡＨＡ、ＨＡＣＡ若しくはＨＡＭＡ応答が増加する、及び／又は治療される患者において低い力価（二重抗原酵素イムノアッセイで測定したとき約３００未満、好ましくは約１００未満）が増加することとして定義される（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３４４：１１２５－１１２７（１９９４）、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。「低い免疫原性」は、治療期間中の推奨治療経過の間、推奨用量で治療される患者の２５％未満、好ましくは治療される患者の１０％未満で発生するとき、抗ＩＬ－２３抗体で治療される患者における抗ＩＬ－２３抗体に対する漸増可能なレベルの抗体の発生率としても定義することができる。
用語「臨床的に証明された有効性」及び「臨床的に証明された有効な」とは、用量、投与レジメン、治療又は方法の文脈において本明細書で使用するとき、特定の用量、投与、又は治療レジメンの臨床的に証明された有効性を意味する。有効性は、実施される臨床試験、例えば、第３相及びそれ以前の臨床試験に基づいて、本発明の薬剤に応答した、疾患の経過中の変化に基づいて測定され得る。例えば、本発明の抗ＩＬ－２３抗体（例えば、抗ＩＬ－２３抗体グセルクマブ）は、治療される障害の重症度を反映する少なくとも１つの指標において改善、好ましくは持続的な改善を引き起こすのに十分な量及び時間で、患者に対して投与される。その治療の量及び時間が十分であるかどうかを判定するために、対象の病気、疾患又は病状の程度を反映する様々な指標が評価され得る。かかる指標には例えば、疾患重症度、症状、又は対象となっている障害の発現についての、臨床的に認識されている指標が含まれる。改善度は全体的に医師により決定され、医師はこの決定を、兆候、症状、生検、又は他の検査結果に基づいて行うことができ、また対象に対して行う質問票、例えば所与の疾患に関して開発された生活の質に関する質問票などを採用することもできる。例えば、本発明の抗ＩＬ－２３抗体は、乾癬性関節炎に関連する患者の状態の改善を達成するために投与され得る。この改善は、疾患活動性指数の改善、臨床症状の寛解、又は疾患活動性の任意の他の測定によって示すことができる。
一実施形態では、対象における乾癬性関節炎の治療の有効性は、関節リウマチの改善について米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の予備的基準を使用して決定することができる。ＡＣＲ基準は、圧痛又は腫脹関節数の改善と、次の５つのパラメーターのうちの３つの改善を測定する：急性期反応物（沈降速度など）；患者の評価；医師の評価；痛みの尺度；及び障害／機能に関する質問票。ＡＣＲ基準は、ＡＣＲ ２０（圧痛又は膨脹関節数の２０パーセントの改善、及び他の５つの基準のうちの３つの２０パーセントの改善）、ＡＣＲ ５０（圧痛又は膨脹関節数の５０パーセントの改善、及び他の５つの基準のうちの３つの５０パーセントの改善）、及びＡＣＲ ７０（圧痛又は膨脹関節数の７０パーセントの改善、及び他の５つの基準のうちの３つの７０パーセントの改善）として示される（Ｆｅｌｓｏｎ Ｄ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９５；３８：７２７－３５参照）。
別の実施形態では、対象における乾癬性関節炎の治療の有効性は、皮膚疾患の重症度／程度を評価するために使用される疾患の指数である乾癬の面積及び重症度指数（ＰＡＳＩ）によって決定され、例えば、ＰＡＳＩ７５＝７５％の改善、ＰＡＳＩ９０＝９０％の改善、ＰＡＳＩ１００＝プラークが実質的に除去されている。有効性の尺度には、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、ベースライン腱付着部炎／指炎患者の腱付着部炎／指炎の改善、ＳＦ－３６の精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）スコアの変化、及び最小疾患活動性（ＭＤＡ）基準スコアの達成の１つ以上も含まれ得る。
別の実施形態では、対象における乾癬性関節炎の治療の効率は、ｖｄＨ－Ｓスコアによって決定される。
用語「臨床的に証明された安全」は、本発明の抗ＩＬ－２３抗体（例えば、抗ＩＬ－２３抗体グセルクマブ）による用量、投与レジメン、治療又は方法に関するとき、標準的治療又は別の比較基準と比較して、例えば、実施される臨床試験、例えば、第２相臨床試験、及びそれ以前の臨床試験からの、治療中に発生した有害事象（ＡＥ又はＴＥＡＥと称される）の比較的低い若しくは低減された頻度及び／又は低い若しくは低減された重症度を指す。有害事象は、医薬品を投与された患者における好ましくない医療上の出来事である。特に、本発明の抗ＩＬ－２３抗体による用量、投与レジメン又は治療に関連するとき、臨床的に証明された安全は、原因が抗ＩＬ－２３抗体の使用による可能性がある、確率が高い、又は非常に可能性が高いと考えられる場合、抗体の投与に関連する有害事象の比較的低い若しくは低減された頻度及び／又は低い若しくは低減された重症度を指す。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「臨床的に証明された」（独立して、又は用語「安全（性）」及び／又は「有効（性）」を修飾するために使用される）は、米国食品医薬品局、ＥＭＥＡ、又は対応する国家規制機関の承認基準を満たしている臨床試験によって証明されていることを意味するものとする。例えば、臨床試験は、薬剤の効果を臨床的に証明するために使用される、適切なサイズのランダム化二重盲検試験であってもよい。
有用性
本発明の単離された核酸は、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体又はその特定された変異体の産生に使用することができ、これは、乾癬の症状を、診断、監視、調節、治療、緩和、その発生の予防の支援、又は低減のために、細胞、組織、器官又は動物（哺乳動物及びヒトを含む）で測定するために又はそれらに作用するために使用することができる。
かかる方法は、症状のかかる調節、治療、緩和、予防、若しくは低減、又は作用若しくは機序を必要としている細胞、組織、器官、動物又は患者に、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体を含む組成物又は医薬組成物を有効量で投与することを含み得る。有効量は、本明細書に記載のように、又は関連分野で既知のように、既知の方法を使用して行い決定するとき、単回（例えば、ボーラス）、複数回、若しくは持続投与当たり約０．００１～５００ｍｇ／ｋｇの量、又は単回、複数回、若しくは持続投与当たり０．０１～５０００μｇ／ｍＬの血清中濃度を達成する量、又はこの中の任意の有効範囲若しくは値を含んでもよい。
引用文献
本明細書で引用する全ての刊行物又は特許は、具体的な指定の有無にかかわらず、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本発明の時点での先行技術を示し、かつ／又は本発明の説明及び実施可能性を提供する。刊行物とは、電子形式若しくは印刷形式で記録されたものを全て含む任意のメディア形式で利用可能な、任意の科学刊行物若しくは特許公報又は任意の他の情報を指す。以下の文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる：Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７－２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４－２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７－２００１）。
本発明に有用な抗体－産生及び生成
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗ＩＬ－２３は、任意選択的に、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７－２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４－２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７－２００１）を参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
ヒトＩＬ－２３タンパク質又はその断片に特異的なヒト抗体は、単離されたＩＬ－２３タンパク質及び／又はそれらの一部（合成ペプチドなどの合成分子を含む）などの適切な免疫原性抗原に対して生じ得る。他の特異的な又は全般的な哺乳動物の抗体も同様に生じ得る。免疫原性をもつ抗原の調製及びモノクローナル抗体の生成は、任意の好適な技術を使用して行うことができる。
１つのアプローチでは、適切な不死細胞株（例えば、限定されないが、Ｓｐ２／０、Ｓｐ２／０－ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ－１、Ｌ．５、Ｌ２４３、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２ ＳＡ３、Ｓｐ２ ＭＡＩ、Ｓｐ２ ＳＳ１、Ｓｐ２ ＳＡ５、Ｕ９３７、ＭＬＡ １４４、ＡＣＴ ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ－１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ－５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ ３Ｔ３、ＨＬ－６０、ＭＬＡ １４４、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＮＥＵＲＯ ２Ａなどの骨髄腫細胞株、又はヘテロミローマス、その融合産物、又はそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において既知の任意の他の好適な細胞株）（例えば、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈ．ｃｏｍなどを参照されたい）を、限定されないが、単離された又はクローン化された脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、又は他の免疫若しくはＢ細胞含有細胞などの抗体産生細胞、あるいは内因性又は異種核酸として、組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核生物、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ若しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、単一、二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、又はそれらの任意の組み合わせとしてのいずれかで、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変、又はフレームワーク若しくはＣＤＲ配列を発現する任意の他の細胞と融合することによりハイブリドーマを産生する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、及び上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙの第２章を参照されたい。なお両文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗体産生細胞はまた、目的の抗原で免疫化されたヒト又は他の好適な動物の末梢血、又は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意の他の好適な宿主細胞を使用して、本発明の抗体、特定された断片又はその変異体をコードする異種核酸若しくは内在核酸を発現させることもできる。融合細胞（ハイブリドーマ）又は組換え細胞は、選択的培養条件又は他の好適な既知の方法を使用して単離し、限界希釈若しくは細胞選別又は他の既知の方法によってクローニングすることができる。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、好適なアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）によって選択することができる。
ペプチド又はタンパク質ライブラリから組換え抗体を選択する方法が挙げられるがこれらに限定されない、必要とされる特異性を有する抗体を産生又は単離するのに好適なその他の方法を使用することができる（例えば、バクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなどのディスプレイライブラリであるがこれらに限定されず、例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ，Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ，ＤＥ、Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｚｏｎ，Ａｆｆｙｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｘｏｍａ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ、Ｉｘｓｙｓ．から入手可能である）。例えば、欧州特許第３６８，６８４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００２２４０号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８８３号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／００６０５号、米国特許出願第０８／３５０２６０号（５／１２／９４）、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０１４２２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２６６２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８３５号、（ＣＡＴ／ＭＲＣ）、国際公開第９０／１４４４３号、国際公開第９０／１４４２４号、国際公開第９０／１４４３０号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２３４号、国際公開第９２／１８６１９号国際公開第９６／０７７５４号（Ｓｃｒｉｐｐｓ）、国際公開第９６／１３５８３号、国際公開第９７／０８３２０号（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、国際公開第９５／１６０２７号（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ）、国際公開第８８／０６６３０号国際公開第９０／３８０９号（Ｄｙａｘ）、米国特許第４，７０４，６９２号（Ｅｎｚｏｎ）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９８９号（Ａｆｆｙｍａｘ）、国際公開第８９／０６２８３号、欧州特許第３７１９９８号、欧州特許第５５０４００号、（Ｘｏｍａ）、欧州特許第２２９０４６号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０７１４９号（Ｉｘｓｙｓ）、又は確率論的に生成されるペプチド若しくはタンパク質－米国特許第５７２３３２３号、同第５７６３１９２号、同第５８１４４７６号、同第５８１７４８３号、同第５８２４５１４号、同第５９７６８６２号、国際公開第８６／０５８０３号、欧州特許第５９０ ６８９号（Ｉｘｓｙｓ、適用された分子進化（Applied Molecular Evolution）（ＡＭＥ）前身、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）か、又は当該技術分野において既知であり、かつ／又は本明細書に記載される、ヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物の免疫化に依存する（例えば、ＳＣＩＤマウス、Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９０１－９０７（１９９７）、Ｓａｎｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９５－１１８（１９９６）、Ｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３：１５４－１６１（１９９８）（各々は、参照により全体が組み込まれる）。かかる技術には、リボソームディスプレイ（Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４９３７－４９４２（Ｍａｙ １９９７）、Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１４１３０－１４１３５（Ｎｏｖ．１９９８））、単一細胞抗体産生技術（例えば、選択リンパ球抗体方法（「ＳＬＡＭ」）（米国特許第５，６２７，０５２号、Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８８７－８９２（１９８７）、Ｂａｂｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：７８４３－７８４８（１９９６））、ゲルマイクロドロップレット及びフローサイトメトリー（Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：３３３－３３７（１９９０）、Ｏｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ、Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５－１６３（１９９５）、Ｋｅｎｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７－７９０（１９９５）、Ｂ細胞選択物（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ １９：１２５－１３４（１９９４）、Ｊｏｎａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９８８））が挙げられるが、これらに限定されない。
ヒト以外の抗体又はヒト抗体を工学的処理又はヒト化する方法も同様に使用でき、当該技術分野において周知である。全般的に、ヒト化抗体又は改変抗体は、ヒト以外、例えば、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、又は他の哺乳動物の供給源からの１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれる残基により置き換えられる。かかる「インポート」残基は、典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変ドメイン、定常ドメイン、又は他のドメインから得られる。
かかるインポートされた配列は、免疫原性を低減させるため、あるいは、当該技術分野において既知のように、結合、親和性、結合速度定数、解離速度定数、結合活性、特異性、半減期、又は任意の他の好適な特性を低減、増強又は改変するために使用することができる。概して、ＣＤＲ残基は、抗原結合に直接的にかつほとんど実質的に影響する。したがって、ヒト以外のＣＤＲ配列又はヒトＣＤＲ配列の一部又は全てを維持しつつ、可変領域及び定常領域のヒト以外の配列を、ヒトのアミノ酸又は他のアミノ酸に置き換えることもできる。
抗体は、任意選択的に、ヒト化されてもよく、又はヒト抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の有利な生物学的特性を保持させたまま改変され得る。この目的を達成するためには、任意選択的に、親配列及びヒト化配列の３次元モデルを使用して親配列及び様々な理論上のヒト化産物を解析するプロセスによって、ヒト化（又はヒト）抗体を調製することができる。３次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された免疫グロブリン配列候補について可能性の高い３次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらの表示を調べることにより、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの解析、すなわち免疫グロブリン候補の抗原結合能に影響する残基の解析が可能となる。このようにして、標的抗原（複数可）に対する親和性の増強などといった望ましい抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列からフレームワーク（ＦＲ）残基を選択し組み合わせることができる。
加えて、本発明の方法に使用されるヒトＩＬ－２３特異的抗体は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、軽鎖生殖系列配列は、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２、Ａ２０、Ａ２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１、Ｏ１２、Ｏ１４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４、及びＯ８を含むが、これらに限定されない、ヒトＶＫ配列から選択される。ある特定の実施形態では、軽鎖ヒト生殖系列フレームワークは、Ｖ１－１１、Ｖ１－１３、Ｖ１－１６、Ｖ１－１７、Ｖ１－１８、Ｖ１－１９、Ｖ１－２、Ｖ１－２０、Ｖ１－２２、Ｖ１－３、Ｖ１－４、Ｖ１－５、Ｖ１－７、Ｖ１－９、Ｖ２－１、Ｖ２－１１、Ｖ２－１３、Ｖ２－１４、Ｖ２－１５、Ｖ２－１７、Ｖ２－１９、Ｖ２－６、Ｖ２－７、Ｖ２－８、Ｖ３－２、Ｖ３－３、Ｖ３－４、Ｖ４－１、Ｖ４－２、Ｖ４－３、Ｖ４－４、Ｖ４－６、Ｖ５－１、Ｖ５－２、Ｖ５－４、及びＶ５－６から選択される。
他の実施形態では、本発明の方法に使用されるヒトＩＬ－２３特異的抗体は、ヒト生殖細胞系列重鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、この重鎖ヒト生殖系列フレームワークは、ＶＨ１－１８、ＶＨ１－２、ＶＨ１－２４、ＶＨ１－３、ＶＨ１－４５、ＶＨ１－４６、ＶＨ１－５８、ＶＨ１－６９、ＶＨ１－８、ＶＨ２－２６、ＶＨ２－５、ＶＨ２－７０、ＶＨ３－１１、ＶＨ３－１３、ＶＨ３－１５、ＶＨ３－１６、ＶＨ３－２０、ＶＨ３－２１、ＶＨ３－２３、ＶＨ３－３０、ＶＨ３－３３、ＶＨ３－３５、ＶＨ３－３８、ＶＨ３－４３、ＶＨ３－４８、ＶＨ３－４９、ＶＨ３－５３、ＶＨ３－６４、ＶＨ３－６６、ＶＨ３－７、ＶＨ３－７２、ＶＨ３－７３、ＶＨ３－７４、ＶＨ３－９、ＶＨ４－２８、ＶＨ４－３１、ＶＨ４－３４、ＶＨ４－３９、ＶＨ４－４、ＶＨ４－５９、ＶＨ４－６１、ＶＨ５－５１、ＶＨ６－１、及びＶＨ７－８１から選択される。
特定の実施形態では、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域は、フレームワーク領域、又はフレームワーク領域の少なくとも一部分（例えば、ＦＲ２及びＦＲ３などの２又は３つの小領域を含む）を含む。ある特定の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、完全ヒトである。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、完全ヒトである。いくつかの実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列（上述の既知のヒトＩｇ配列の供給源で容易に入手可能である）を含む。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であるか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列を含む。好ましい実施形態では、フレームワーク領域は、完全なヒトフレームワーク領域である。
本発明の抗体のヒト化又は工学的処理は、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７）、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳＣｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）、米国特許第５７２３３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号、同第４８１６５６７号、国際出願ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０号、ＵＳ９６／１８９７８号、ＵＳ９１／０９６３０号、ＵＳ９１／０５９３９号、ＵＳ９４／０１２３４号、ＧＢ８９／０１３３４号、ＧＢ９１／０１１３４号、ＧＢ９２／０１７５５号、国際公開第９０／１４４４３号、同第９０／１４４２４号、同第９０／１４４３０号、欧州特許第２２９２４６号（各々、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引用される文献を含む）に記載されるものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知の方法を使用して行うことができる。
所定の実施形態において、抗体は、変更された（例えば、変異を導入された）Ｆｃ領域を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクタ機能を低減又は増強するために変更されている。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。あるいは、又は加えて、アミノ酸修飾と、ＩＬ－２３結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害性機能を変更する１つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み合わせることが有用であり得る。特に注目の出発ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合するものであってもよく、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を示すものである。既存のＣ１ｑ結合活性を有し、任意選択的に、ＣＤＣを介在する能力を更に有するポリペプチドは、これらの活性のうちの１つ又は両方が増進するように、修飾されてもよい。Ｃ１ｑを変更する、かつ／又はその補体依存性細胞傷害機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、国際公開第００４２０７２号に記載され、参照により本明細書に組み入れる。
上記に開示されるように、例えば、Ｃ１ｑ結合及び／又はＦｃγＲ結合を修飾し、それにより、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）活性及び／又は抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）活性を変化させることによって、変更されたエフェクタ機能を有する本発明のヒトＩＬ－２３特異的抗体のＦｃ領域を設計することができる。「エフェクタ機能」は、（例えば、対象における）生物活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクタ機能の例として、これらに限定されるものではないが、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが挙げられる。かかるエフェクタ機能は、Ｆｃ領域が、結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合することを必要とする場合があり、多種多用な試験法（例えば、Ｆｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど）を使用して評価することができる。
例えば、改善されたＣ１ｑ結合及び改善されたＦｃγＲＩＩＩ結合を有する（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性及び改善されたＣＤＣ活性の両方を有する）ヒトＩＬ－２３（又は抗ＩＬ－２３）抗体の変異体Ｆｃ領域を生成することができる。あるいは、エフェクタ機能を低減又は除去することが所望される場合、変異体Ｆｃ領域は、ＣＤＣ活性を低減させるよう及び／又はＡＤＣＣ活性を低減させるよう改変することができる。他の実施形態において、これらの活性の１つだけが増強されてもよく、任意選択的に、同時に他の活性が低減されてもよい（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性と低減されたＣＤＣ活性を有するＦｃ領域変異体、及びこの逆のＦｃ領域変異体を生成するため）。
Ｆｃ変異は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を変更し、それらの薬物動態特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。ＦｃＲｎへの結合を改善したヒトＦｃ変異体の収集は、説明されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１）．Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｆｏｒ ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ，ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ ＦｃＲｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＩｇＧ１ ｖａｒｉａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＦｃγＲ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４）。
別のタイプのアミノ酸置換は、ヒトＩＬ－２３特異的抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを改変するように働く。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付加を指す。Ｏ結合型グリコシル化は、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用される可能性があるが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの付着を指す。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配列は、アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニンであり、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中にこれらのいずれかのペプチド配列が存在すると、潜在的なグリコシル化部位がもたらされる。
グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される１つ以上のグリコシル化部位（複数可）を欠失させること、及び／又はポリペプチド中に存在しない１つ以上のグリコシル化部位を付加することによって変更され得る。ヒトＩＬ－２３特異的抗体のＦｃ領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の１つ以上を含むようにアミノ酸配列を変更することによって首尾よく達成される（Ｎ結合型グリコシル化部位の場合）。例示的なグリコシル化変異体は、重鎖の残基Ａｓｎ２９７のアミノ酸置換を有する。この変更は、元のポリペプチド配列への１つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれらによる置換によって行われてもよい（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。加えて、Ａｓｎ ２９７をＡｌａに変更すると、グリコシル化部位の１つを除去することができる。
特定の実施形態において、本発明のヒトＩＬ－２３特異的抗体は、ＧｎＴ ＩＩＩがＧ１ｃＮＡｃをヒトＩＬ－２３抗体に付加するように、ベータ（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ ＩＩＩ）を発現する細胞において発現される。かかる様式で抗体を産生するための方法は、国際公開第９９５４３４２号、同第０３０１１８７８号、特許公開第２００３０００３０９７（Ａ１）号、及びＵｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：１７６－１８０，Ｆｅｂ．１９９９に提供されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
抗ＩＬ－２３抗体はまた、任意選択的に、本明細書に記載及び／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類など）の免疫化により生じる場合もある。ヒト抗ＩＬ－２３抗体を産生する細胞は、本明細書に記載の方法のような好適な方法を使用して、かかる動物から単離し、不死化してもよい。
ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニックマウスは、既知の方法によって作成することができる（例えば、これらに限定されないが、Ｌｏｎｂｅｒｇらに発行された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，７８９，６５０号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９８／２４８８４号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの国際公開第９６／３４０９６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０４６３１５１（Ｂ１）号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０７１０７１９（Ａ１）号、Ｓｕｒａｎｉらの米国特許第５，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの欧州特許第０４３８４７４（Ｂ１）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの欧州特許第０８１４２５９（Ａ２）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらのイギリス特許第２２７２４４０（Ａ）号、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９－５９１ （１９９４），Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３－２１（１９９４），Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６（１９９７），Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０（２３）：６２８７－６２９５（１９９２）、Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０（８）３７２０－３７２４（１９９３）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３（１）：６５－９３（１９９５）、及びＦｉｓｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １４（７）：８４５－８５１（１９９６）、これらは、参照により各全体が本明細書に組み込まれる）。概して、これらのマウスは、機能的に再構成された、又は機能的な再構成を受けることができる少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するＤＮＡを含む、少なくとも１つの導入遺伝子を含む。かかるマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させて、当該マウスの、内因性遺伝子によりコードされている抗体の産生能を除去することができる。
類似のタンパク質又は断片への特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ましい機能又は構造をもつ個々のメンバーについてペプチドの大規模コレクションをスクリーニングすることを含む。ペプチドディスプレイライブラリの抗体スクリーニングは当該技術分野において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、３～５０００個以上のアミノ酸であり、多くの場合には５～１００個のアミノ酸長、多くは約８～２５個のアミノ酸長であり得る。ペプチドライブラリを作成する直接化学合成法に加えて、いくつかの組換えＤＮＡ方法も記述されている。１つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞の表面上でのペプチド配列のディスプレイを含む。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。かかる方法は、国際公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。
ペプチドライブラリを作成するための他のシステムは、インビトロでの化学合成法及び組換え法の両方の態様を有する。国際公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号、及び同第９６／１９２５６号を参照されたい。また、米国特許第５，６５８，７５４号及び同第５，６４３，７６８号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクター、及びスクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）及びＣａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）のような供給元から市販されている。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号、Ｄｙａｘに譲渡された米国特許第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された米国特許第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された米国特許第５８８５７９３号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された米国特許第５７５０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された米国特許第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。なお、上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体はまた、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸をコードする少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体を使用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して準備することができる。例えば、これらに限定されないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，８４９，９９２号、同第４，８７３，３１６号、同第５，８４９，９９２号、同第５，９９４，６１６号、同第５，５６５，３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照されたい（それらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明の方法に使用される抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、かかる抗体、特定された部分、又は変異体を産生するトランスジェニック植物及び培養された植物細胞（例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない）を提供するために、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体をコードする核酸を使用して更に調製することができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモーターを用い、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用して大量の組換えタンパク質が提供されてきた。例えば、Ｃｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５－１１８（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系において生成されるタンパク質又は天然資源から精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する哺乳動物タンパク質を、商業生成レベルで発現するために使用されてきた。例えば、Ｈｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７－１４７（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。抗体は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などの抗体断片を含む、タバコ種子及びポテト塊茎などといったトランスジェニック植物の種子からも大量に産生されてきた。例えば、Ｃｏｎｒａｄｒ，Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１－１０９（１９９８）及びその中で引用される文献を参照されたい。したがって、本発明の抗体はまた、既知の方法に従って、トランスジェニック植物を使用して産生することもできる。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９－１０８（Ｏｃｔ．，１９９９），Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２－７（１９９５）、Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１－６（１９９５）、Ｗｈｉｔｅｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０－９４４（１９９４）、及びこれらの中で引用される文献も参照されたい。上記文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体は、広範囲にわたる親和性（ＫＤ）でヒトＩＬ－２３に結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトｍＡｂは、任意選択的に、高い親和性でヒトＩＬ－２３に結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、ヒトＩＬ－２３に約１０－７Ｍ以下、例えば０．１～９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）Ｘ１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０－１２、１０－１３又はその中の任意の範囲若しくは値など（但しこれらに限定されない）のＫＤで結合することができる。
抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を用いて実験により求めることができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ａｎｔｉｇｅｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）、Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）、及び本明細書に記載される方法を参照されたい）。特定の抗体抗原相互作用について測定される親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の抗原結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）の測定は、好ましくは、抗体及び抗原の標準溶液、並びに本明細書で記載される緩衝剤などの標準緩衝剤を用いて行われる。
核酸分子
本明細書に開示される他の配列の中でも、例えば、本明細書に記載される軽鎖若しくは重鎖可変又はＣＤＲ領域のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸の少なくとも７０～１００％をコードするヌクレオチド配列、特定された断片、変異体若しくはそれらのコンセンサス配列、又はこれらの配列のうちの少なくとも１つを含む寄託ベクターなどの本明細書に提供される情報を使用して、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体をコードする本発明の核酸分子は、本明細書に記載されるか、又は当該技術において既知の方法を使用して得ることができる。
本発明の核酸分子は、ｍＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｔＲＮＡ若しくは任意の他の形態のようなＲＮＡの形態、又はクローニングにより得られる若しくは合成的に産生されるｃＤＮＡ及びゲノムＤＮＡが挙げられるがこれらに限定されないＤＮＡの形態、又はこれらの任意の組み合わせであってもよい。ＤＮＡは、３本鎖、２本鎖若しくは１本鎖、又はこれらの任意の組み合わせであってもよい。ＤＮＡ又はＲＮＡの少なくとも１本の鎖の任意の部分は、センス鎖としても知られるコード鎖であってもよいし、又はアンチセンス鎖と呼ばれる、非コード鎖であってもよい。
本発明の方法に使用される単離された核酸分子は、任意選択的に１つ以上のイントロンを有するオープンリーディングフレーム（open reading frame、ＯＲＦ）、例えば、限定されないが、少なくとも１つの重鎖若しくは軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３などの、少なくとも１つのＣＤＲの少なくとも１つの特定された部分を含む核酸分子、抗ＩＬ－２３抗体又は可変領域のコード配列を含む核酸分子、並びに上述の核酸分子とは実質的に異なるが、遺伝子コードの縮重により、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知である少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体をなおコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を含み得る。当然のことながら、遺伝子コードは、当該技術分野において周知である。したがって、当業者には、本発明の方法に使用される特異的な抗ＩＬ－２３抗体をコードする、このような変性核酸変異体を生成することは、日常的であるだろう。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、かかる核酸変異体は、本発明に含まれる。単離された核酸分子の非限定的な例としては、それぞれ、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３をコードする核酸が挙げられる。
本明細書に記載されるように、抗ＩＬ－２３抗体をコードする核酸を含む核酸分子としては、それ自体で抗体断片のアミノ酸配列をコードするもの、抗体の全長若しくは抗体の一部をコードする配列、抗体、断片若しくは部分のコード配列、並びに追加の配列、例えば、少なくとも１つのイントロンなど、前述の追加のコード配列を伴って、又は伴わずに、非コード５’及び３’配列、例えば、スプライシング及びポリアデニル化シグナル（例えば、ｍＲＮＡのリボソーム結合及び安定性）を含む、転写、ｍＲＮＡプロセシングにおいて役割を果たす転写された非翻訳配列を含むがこれに限定されない、追加の非コード配列と共に、少なくとも１つのシグナルリーダー若しくは融合ペプチドのコード配列、追加のアミノ酸、例えば、追加の機能を提供するアミノ酸をコードする追加のコード配列を挙げることができるが、これらに限定されない。したがって、抗体をコードする配列はマーカー配列に融合させることができ、例えば、当該マーカー配列は、これを融合させた抗体断片又は部分を含む抗体の精製を促進するペプチドをコードする配列である。
本明細書に記載のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明の方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに対して、選択的なハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を使用する。したがって、本実施形態のポリヌクレオチドは、かかるポリヌクレオチドを含む核酸を単離、検出、及び／又は定量するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを使用して、寄託されたライブラリにおける部分長又は完全長クローンを同定、単離、又は増幅することができる。いくつかの実施形態においては、ポリヌクレオチドは、単離された、又はそうでなければヒト若しくは哺乳動物の核酸ライブラリのｃＤＮＡに相補的な、ゲノム配列又はｃＤＮＡ配列である。
好ましくは、ｃＤＮＡライブラリは完全長配列の少なくとも８０％、好ましくは完全長配列の少なくとも８５％又は９０％、より好ましくは完全長配列の少なくとも９５％を含む。このｃＤＮＡライブラリは、稀な配列の発現量を増大させるよう正規化することができる。相補配列に対する配列同一性が低い配列を使用する、低又は中ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件が典型的なものであるが、これに限定されない。同一性がより高い配列には、任意選択的に、中及び高ストリンジェンシーの条件を使用することができる。低ストリンジェンシー条件は、約７０％の配列同一性をもつ配列の選択的ハイブリダイゼーションを可能にし、オーソロガス又はパラロガス配列を同定するために利用できる。
任意選択的に、ポリヌクレオチドは、抗体の少なくとも一部分をコードする。ポリヌクレオチドは、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドに対する選択的ハイブリダイゼーションに利用することができる核酸配列を包含する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、上記のＣｏｌｌｉｇａｎを参照されたい。各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
核酸の構築
単離された核酸は、当該技術分野において周知のように、（ａ）組換え方法、（ｂ）合成技術、（ｃ）精製技術、及び／又は（ｄ）これらの組み合わせを使用して作製することができる。
核酸には、本発明のポリヌクレオチドに加えて、都合よく配列を含ませることができる。例えば、１つ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含むマルチクローニングサイトを核酸に挿入して、ポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。また、翻訳可能な配列を挿入して、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。例えば、ヘキサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するのに便利な手段を提供する。本発明の核酸（コード配列を除く）は、任意選択的に、本発明のポリヌクレオチドのクローニング及び／又は発現のためのベクター、アダプター、又はリンカーである。
かかるクローニング配列及び／又は発現配列に追加の配列を付加して、クローニング及び／又は発現におけるそれらの機能を最適化すること、ポリヌクレオチドの単離に役立てること、又は細胞へのポリヌクレオチドの導入を改善することができる。クローン化ベクター、発現ベクター、アダプター、及びリンカーの使用は、当該技術分野において周知である。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）
核酸を構築するための組換え方法
ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又はこれらの任意の組み合わせなどの単離された核酸組成物は、当業者に既知の任意の数のクローニング方法を用いて生物源から得ることができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドに対してストリンジェントな条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡライブラリ内の望ましい配列の同定に使用される。ＲＮＡの単離、並びにｃＤＮＡ及びゲノムライブラリの構築は、当業者には周知である。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）
核酸のスクリーニング及び単離方法
本明細書に開示されているものなど、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチドの配列に基づいたプローブを使用して、ｃＤＮＡ又はゲノムライブラリをスクリーニングすることができる。プローブを使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列にハイブリダイズさせて、同じ又は異なる生体の相同遺伝子を単離することができる。当業者であれば、アッセイに様々な度合のハイブリダイゼーションストリンジェンシーを用いることができ、ハイブリダイゼーション又は洗浄媒質のいずれかをストリンジェントなものにできることは明らかであろう。ハイブリダイゼーション条件がストリンジェントになるほど、二重鎖の形成が生じる際のプローブと標的との間の相補性の度合が大きくなるはずである。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、ｐＨ、及びホルムアミドのような部分的に変性する溶媒の存在のうちの１つ以上によって制御され得る。例えば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、例えば、０％～５０％の範囲内でのホルムアミド濃度の操作により反応溶液の極性を変えることにより首尾よく変更される。検出可能な結合に必要とされる相補性（配列同一性）の程度は、ハイブリダイゼーション媒質及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーによって異なる。相補性の程度は、最適には１００％、又は７０～１００％、又はその中の任意の範囲若しくは値である。しかしながら、プローブ及びプライマー中の配列のわずかな違いは、ハイブリダイゼーション及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーを低減させることで埋め合わせることができることを理解すべきである。
ＲＮＡ又はＤＮＡの増幅方法は当該技術分野において周知であり、本明細書で紹介する教示及び指針に基づいて、過度の実験なしに、本発明に従って使用可能である。
ＤＮＡ又はＲＮＡ増幅の既知の方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び関連する増幅プロセス（例えば、Ｍｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，１９５号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８００，１５９号、同第４，９６５，１８８号、Ｔａｂｏｒらの米国特許第４，７９５，６９９号及び同第４，９２１，７９４号、Ｉｎｎｉｓの米国特許第５，１４２，０３３号、Ｗｉｌｓｏｎらの米国特許第５，１２２，４６４号、Ｉｎｎｉｓの米国特許第５，０９１，３１０号、Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎらの米国特許第５，０６６，５８４号、Ｇｅｌｆａｎｄらの米国特許第４，８８９，８１８号、Ｓｉｌｖｅｒらの米国特許第４，９９４，３７０号、Ｂｉｓｗａｓの米国特許第４，７６６，０６７号、Ｒｉｎｇｏｌｄの同第４，６５６，１３４号を参照されたい）、及び二本鎖ＤＮＡ合成のためのテンプレートとして標的配列に対してアンチセンスＲＮＡを使用するＲＮＡ媒介増幅（Ｍａｌｅｋらの米国特許第５，１３０，２３８号、商標名ＮＡＳＢＡ）が挙げられるが、これらに限定されない（これらの文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）
例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡライブラリから直接、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチド及び関連する遺伝子の配列を増幅することができる。ＰＣＲ及び他のインビトロ増幅方法はまた、例えば、発現すべきタンパク質をコードする核酸配列をクローニングすること、サンプル中の所望のｍＲＮＡの存在を検出するため、核酸の配列決定のため、又は他の目的のためのプローブとして用いる核酸を作製することに関し有用であり得る。インビトロでの増幅方法によって当業者を導くのに十分な技術の例は、上記のＢｅｒｇｅｒ、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、及び上記のＡｕｓｕｂｅｌ、並びにＭｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，２０２号（１９８７）、及びＩｎｎｉｓ，ｅｔ ａｌ．，ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９０）に見られる。ゲノムＰＣＲ増幅用の市販キットは当該技術分野において既知である。例えば、Ａｄｖａｎｔａｇｅ－ＧＣ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＰＣＲ Ｋｉｔ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を参照されたい。加えて、例えば、Ｔ４遺伝子３２タンパク質（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて、長いＰＣＲ産物の収率を改善することができる。
核酸を構築するための合成方法
本発明の方法に使用される単離された核酸はまた、既知の方法による直接化学合成によっても調製可能である（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたい）。化学合成は、概して、相補的配列とのハイブリダイゼーションによって、又は１本鎖をテンプレートとして使用するＤＮＡポリメラーゼとの重合によって、２本鎖ＤＮＡに変換可能な１本鎖オリゴヌクレオチドを産生する。当業者であれば、ＤＮＡの化学合成は約１００以上の塩基の配列に限定され得るものの、より長い配列は、より短い配列のライゲーションによって得ることができることを認識するであろう。
組換え発現カセット
本発明は核酸を含む組換え発現カセットを使用する。核酸配列、例えば本発明の方法に使用される抗体をコードするｃＤＮＡ又はゲノム配列を使用して、少なくとも１つの所望の宿主細胞に導入することができる組換え発現カセットを構築することができる。組換え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を導く、転写開始調節配列に操作可能に連結される、ポリヌクレオチドを含む。異種及び非異種（すなわち、内因性）プロモーターの両方を利用して、核酸の発現を導くことができる。
いくつかの実施形態では、プロモーター、エンハンサー、又は他の要素として機能する単離された核酸を、ポリヌクレオチドの発現を上方又は下方調節するために、本発明のポリヌクレオチドの非異種形の適切な位置（上流、下流、又はイントロン内）に導入することができる。例えば、インビボ又はインビトロで、突然変異、欠失及び／又は置換により、内因性プロモーターを変えることができる。
ベクター及び宿主細胞
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子工学処理される宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体の産生にも関する。例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋら、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
ポリヌクレオチドは、任意選択的に、宿主の増殖についての選択マーカーを含有するベクターに結合することができる。概して、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスである場合は、適切な包装細胞株を用いてインビトロでこれを包装し、その後、宿主細胞内に形質導入することができる。
ＤＮＡ挿入物は、適切なプロモーターに機能的に連結されるべきである。発現コンストラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソーム結合部位を更に含む。構築により発現する成熟した転写産物のコード部分は、好ましくは、翻訳されるべきｍＲＮＡの最後に適切に位置する開始及び終止コドン（例えば、ＵＡＡ、ＵＧＡ、又はＵＡＧ）で始まる翻訳を含み、哺乳類又は真核生物細胞の発現ではＵＡＡ及びＵＡＧが好ましい。
発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカーを含むが、これは任意選択的である。かかるマーカーは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート（methotrexate、ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（dihydrofolate reductase、ＤＨＦＲ、米国特許同第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、同第４，６５６，１３４号、同第４，９５６，２８８号、同第５，１４９，６３６号、同第５，１７９，０１７号、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、マイコフェノール酸又はグルタミンシンセターゼ（ＧＳ、米国特許同第５，１２２，４６４号、同第５，７７０，３５９号、同第５，８２７，７３９号）抵抗性遺伝子、並びに大腸菌及び他の細菌又は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン抵抗性遺伝子を含むが、これらに限定されない（上記特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野において既知である。好適なベクターは、当事者にとって容易に明白となるであろう。宿主細胞へのベクターコンストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストランを介在させたトランスフェクション、カチオン性脂質を介在させたトランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により達成され得る。かかる方法については、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１～４章及び第１６～１８章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１、９、１３、１５、１６章など、当該技術分野において記載されている。
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗体は、融合タンパク質などの修飾された形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、追加アミノ酸の領域、特に荷電アミノ酸を抗体のＮ末端に追加して、精製中又は後続の処理及び保存中に、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペプチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくとも１つのその断片の最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１７．２９～１７．４２章及び第１８．１～１８．７４章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１６、１７及び１８章など、多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている。
当業者であれば、本発明の方法に使用されるタンパク質をコードする核酸の発現に利用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコードする内因性ＤＮＡを含有する宿主細胞内で、（操作により）オン切換えすることにより、宿主細胞中で発現させることができる。かかる方法は、米国特許第５，５８０，７３４号、同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号、及び同第５，７３３，７６１号に記載されているように、当該技術分野において周知であり、これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗体、その特定された部分又は変異体の産生に有用な細胞培養物の一例は、哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞からなる単層形態を取るが、哺乳動物細胞の懸濁液又はバイオリアクターも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現可能ないくつかの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはＣＯＳ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）、ＣＯＳ－７（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ１６１０）及びＢＳＣ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６）細胞株、Ｃｏｓ－７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０－Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが挙げられ、これらは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手できる。好ましい宿主細胞としては、骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系に由来する細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１５８０）及びＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１８５１）である。特に好ましい実施形態では、組換え細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３又はＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞である。
これらの細胞の発現ベクターは、複製起点、プロモーター（例えば、後期又は初期ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター（米国特許同第５，１６８，０６２号、同第５，３８５，８３９号）、ＨＳＶ ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセレートキナーゼ）プロモーター、ＥＦ－１αプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくとも１つのヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサー、及び／又はリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ Ａｇポリ付加部位）、並びに転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定されない、発現制御配列のうちの１つ以上を含み得る。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌら、上記のＳａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用なその他の細胞は既知であり、並びに／あるいは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの細胞株及びハイブリドーマのカタログ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）又はその他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。
真核宿主細胞が利用されるとき、典型的には、ベクター内にポリアデニル化又は転写終結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。スプライシング配列の一例は、ＳＶ４０由来のＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３－７８１（１９８３））。加えて、当該技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列をベクター内に組み込むことができる。
抗体の精製
抗ＩＬ－２３抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーが挙げられるがこれらに限定されない、周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィー（「high performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ又はＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７－２００１）の、例えば、第１、４、６、８、９、１０章を参照されたく、各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体には、天然に精製された産物、化学合成による手法の産物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳動物細胞を含む、真核宿主から組換え法により産生された産物が含まれる。組換え産物の手順に利用される宿主に応じて、抗体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが好ましい。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、セクション１７．３７－１７．４２、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１０、１２、１３、１６、１８、及び２０章、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２～１４章などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載されており、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗ＩＬ－２３抗体
本発明の実施形態による方法に有用な、本明細書で「抗ＩＬ－２３特異的抗体」とも呼ばれる抗ＩＬ－２３抗体は、抗体に組み込むことができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分、例えば、限定されないが、少なくとも１つのリガンド結合部分（ligand binding portion、ＬＢＰ）、例えば、限定されないが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部分、重鎖又は軽鎖可変領域、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、又はそれらの断片、更に任意選択的に、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、重鎖又は軽鎖定常領域（例えば、少なくとも１のＣＨ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒンジ４、ＣＨ２、若しくはＣＨ３、又はそれらの断片を含み、更に任意選択的に、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、又はそれらの任意の部分を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、又はこれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳動物を含むか、又はそれに由来し得る。
本発明の方法に使用される単離された抗体は、任意の好適なポリヌクレオチドによってコードされた、本明細書に開示される抗体のアミノ酸配列、又は任意の単離又は調製された抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトＩＬ－２３に結合し、それにより、タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。少なくとも１つのＩＬ－２３タンパク質又は断片の少なくとも１つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する、抗体、又はその特定された部分若しくは変異体は、タンパク質又は断片に結合し、それによりＩＬ－２３受容体へのＩＬ－２３の結合を介して、又は他のＩＬ－２３依存性若しくは媒介型機序を介して、媒介される活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて、約２０～１２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％又はそれ以上、ＩＬ－２３依存性活性を阻害できる抗体を指す。ＩＬ－２３依存性活性を阻害する抗ＩＬ－２３抗体の能力は、好ましくは、本明細書に記載され、かつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つの好適なＩＬ－２３タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。ヒト抗体は、任意のクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ等）又はアイソタイプのものであってもよく、カッパ又はラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態では、ヒト抗体は、ＩｇＧ重鎖又は規定された断片、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４（例えば、γ１、 γ２、γ３、γ４）のうちの少なくとも１つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＭ）導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のヒト以外のトランスジェニック哺乳動物を利用することによって調製することができる。別の実施形態において、抗ＩＬ－２３ヒト抗体は、ＩｇＧ１重鎖と、ＩｇＧ１軽鎖とを含む。
抗体は、少なくとも１つのＩＬ－２３タンパク質、サブユニット、断片、部分、又はそれらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも１つの特定されたエピトープに結合する。この少なくとも１つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、タンパク質の少なくとも１つの細胞外部分、可溶性部分、親水性部分、外側部分、又は細胞質部分から構成されている。
概して、ヒト抗体又は抗原結合断片は、少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの重鎖可変領域の変異体、及び少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。ＣＤＲ配列は、ヒト生殖細胞系列型配列に由来するものでも、生殖細胞系列型配列に厳密に一致するものでもよい。例えば、元のヒト以外のＣＤＲに由来する合成ライブラリからのＣＤＲを使用することができる。これらのＣＤＲは、元のヒト以外の配列に由来する保存的置換の組込みによって形成され得る。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又は変異体は、対応するＣＤＲ１、２及び／又は３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部分を含む抗原結合領域を有することができる。
かかる抗体は、組換えＤＮＡ技術に関する従来技術を使用して抗体をコードする（すなわち、１つ以上の）核酸分子を調製して発現させることによって、又は任意の他の好適な方法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク）を一緒に化学的に結合させることにより調製できる。
一実施形態では、本発明に有用な抗ＩＬ－２３抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２、及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２、及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む。
本発明に有用な好ましい抗ＩＬ－２３抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む。
本発明に有用なより好ましい抗ＩＬ－２３抗体は、グセルクマブ（ＣＮＴＯ１９５９とも呼ばれ、ＴＲＥＭＦＹＡとして販売されている）である。
本発明に有用な他の抗ＩＬ－２３抗体としては、米国特許第７，９３５，３４４号に記載されている配列を有するものが挙げられるが、これらに限定されず、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
更なる治療活性成分を含む抗体組成物
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意選択的に更に、抗感染症薬、心血管（cardiovascular、ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）薬、自律神経系（autonomic nervous system、ＡＮＳ）薬、呼吸器薬、消化（gastrointestinal、ＧＩ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、少なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬剤は、本明細書に示されるそれぞれの製剤、適応症、用量、及び投与を含めて、当該技術分野では周知である（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照されたく、各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。
本発明の方法の抗体と組み合わせることができる薬剤の例として、抗感染薬は、殺アメーバ薬又は少なくとも１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は少なくとも１種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも１種であり得る。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも１種のアナボリックステロイド、エストロゲン、又は少なくとも１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なくとも１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び副甲状腺様薬から選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種のコルチコステロイド（coricosteroid）は、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及び二酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のアンドロゲン又はタンパク質同化ステロイドは、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、及びテストステロン経皮系から選択される少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種の免疫抑制剤は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ－ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、及びタクロリムスから選択される少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アンホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフテートから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の疥癬殺虫剤若しくは殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド（halcionide）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される少なくとも１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０９８～１１３６頁を参照されたい。）
抗ＩＬ－２３抗体組成物は、かかる調節、処置、又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、又は患者に接触されるか又は投与される少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体を含み、任意選択的に更に、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、ＴＮＦ化学若しくはタンパク質拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体又は断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）又は断片、その融合ポリペプチド、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ（nerelimonmab）、インフリキシマブ、エタネルセプト（eternacept）、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセピトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１種を含む、任意の好適かつ有効量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも１種を更に含むことができる。かかるサイトカインの非制限的な例としては、ＩＬ－１～ＩＬ－２３など（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２等）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照されたく、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗ＩＬ－２３抗体化合物、組成物、又は混合物は更に、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどであるがこれらに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なくとも１つを含み得る。薬学的に許容される助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する非限定的な例及びその方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ），１９９０などであるが、これに限定されない。当該技術分野において周知である、又は本明細書に記載されるように、抗ＩＬ－２３抗体、断片、又は変異体組成物の投与方式、溶解度、及び／又は安定性に好適な薬学的に許容される担体は、日常的に選択することができる。
本組成物において有用な薬学的賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物（例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並びに多糖類又は糖ポリマー）を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してもよく、単独で又は組み合わせて１～９９．９９重量％又は容量％含まれる。例示的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（human serum albumin、ＨＳＡ）などの血清アルブミン、組換えヒトアルブミン（recombinant human albumin、ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである。
本発明で使用するのに好適な炭水化物賦形剤としては、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化物添加物は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
抗ＩＬ－２３抗体組成物はまた、緩衝剤又はｐＨ調整剤を含むこともでき、典型的には、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物で使用するのに好ましい緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。
更に、抗ＩＬ－２３抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、２－ヒドロキシプロピル－－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」及び「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などのポリマー賦形剤／添加剤を含み得る。
本発明による抗ＩＬ－２３抗体、部分又は変異体組成物における使用に適したこれら及び追加の既知の薬学的賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２ｎｄ ｅｄ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙されており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は添加物材料は、炭水化物（例えば単糖類及びアルジトール）及び緩衝剤（例えばクエン酸）又はポリマー剤である。例示的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、これらは関節内送達に有用であり得る。
製剤
上述した通り、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸塩緩衝剤である安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに薬学的に許容される製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ２３抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも１つの既知の、すなわち少なくとも１つのフェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はそれらの混合物からなる群から任意選択的に選択される保存剤を含有する。当該技術分野において既知であるように、０．００１～５％、又は０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又はその中の任意の範囲若しくは値などであるがこれらに限定されない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃度又は混合物が使用され得る。非限定的な例としては、保存剤無添加、０．１～２％ｍ－クレゾール（例えば、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１～３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１～０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１～２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５～１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例えば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。
上述の通り、本発明の方法は、包装材と、任意選択的に水性希釈剤中に処方された緩衝剤及び／又は保存剤を伴う少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、を含む製品を使用し、この包装材は、かかる溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間以上にわたり保持することができることを記したラベルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾燥された抗ＩＬ－２３特異的抗体を含む第１のバイアルと、処方された緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む第２のバイアルと、を含む製品を更に使用し、この包装材は、抗ＩＬ－２３特異的抗体を水性希釈剤でもどして、２４時間以上にわたって保持することができる溶液を形成するように患者に指示するラベルを含む。
本発明により使用される抗ＩＬ－２３特異的抗体は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において既知の、哺乳類細胞又はトランスジェニック調製物から産生することを含む組換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から精製され得る。
抗ＩＬ－２３特異的抗体の範囲は、湿式／乾式系の場合、もどすときに約１．０μｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬの濃度が得られる量で含まれるが、より低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、意図される送達ビヒクルに依存し、例えば溶液製剤では、経皮パッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方法とは異なる。
好ましくは、水性希釈剤は任意選択的に、薬学的に許容される保存剤を更に含む。好ましい保存剤には、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。かかる濃度は選択された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサーは、任意選択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐性の緩衝剤を添加して、改善されたｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４～約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５～約ｐＨ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０～約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲を対象にすることができる。好ましくは、本発明の製剤は、約６．８～約７．８のｐＨを有する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）が含まれる。
他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）のような薬学的に許容される可溶化剤、又はポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ｐｏｌｙｌｓなどの非イオン性界面活性剤、他のブロックコポリマー、並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を製剤又は組成物に任意選択的に添加することで、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又はプラスチック容器が使用される場合に特に有用である。薬学的に許容される界面活性剤の存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。
製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体と、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより、調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝溶液中の一定量の少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体を、所望の濃度のタンパク質及び保存剤を提供するために十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
製剤は、透明な溶液として、又は水、保存剤及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸塩緩衝剤及び／若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された抗ＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアル（dual vial）として、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供することができる。
本製品は、即時から２４時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。したがって、本発明により特許請求される製品は、患者に大きな利益を提供する。本発明の製剤は、約２℃～約４０℃の温度で任意選択的に安全に保管し、タンパク質の生物学的活性を長期間保持することができ、したがって包装ラベルは、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、又は９６時間以上の期間にわたって保持及び／又は使用できることを示すことを可能にする。保存されている希釈剤を使用する場合には、かかるラベルに最高１～１２ヶ月、半年、１年半及び／又は２年までの使用を含むことができる。
抗ＩＬ－２３特異的抗体の溶液は、少なくとも１つの抗体を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
特許請求される製品は、透明な溶液として、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
特許請求される製品は、透明な溶液、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－２３特異的抗体のバイアルを含む併用バイアルを、薬局、診療所、又はその他のかかる機関及び施設に提供することによって、患者に対し間接的に提供することができる。この場合の透明溶液は最高１リットル又は更にはそれ以上の容量であってもよく、この大きな容器からより少量の少なくとも１つの抗体溶液を１回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所により顧客及び／又は患者に提供できる。
単一バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＢＤ Ｐｅｎｓ、ＢＤ Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標），Ｈｕｍａｊｅｃｔ（登録商標），ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標），Ｂ－Ｄ（登録商標）Ｐｅｎ，ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標），ａｎｄ ＯｐｔｉＰｅｎ（登録商標），ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ（登録商標），Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ Ｐｅｎ（登録商標），Ｈｕｍａｔｒｏ Ｐｅｎ（登録商標），Ｒｅｃｏ－Ｐｅｎ（登録商標），Ｒｏｆｅｒｏｎ Ｐｅｎ（登録商標），Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標），Ｉｊｅｃｔ（登録商標），Ｊ－ｔｉｐ Ｎｅｅｄｌｅ－Ｆｒｅｅ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標），Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ（登録商標），Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ（登録商標），Ｓｍａｒｔｊｅｃｔ（登録商標）などの溶液送達用のペン型インジェクタデバイス（例えば、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（Ｂｕｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ）、Ｂｉｏｊｅｃｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫ，ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ－ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ Ｃｏｒｐ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）によって製造又は開発されている）、及び類似の好適なデバイスが挙げられる。デュアルバイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ（登録商標）などの、再構成した溶液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬剤を再構成するためのペン型インジェクタシステムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射器、自動注射器、針なし注射器、及び針なしＩＶ注入セットが挙げられる。
製品は、包装材を含み得る。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、製品を使用することができる条件を提供する。本発明の包装材は、該当する場合、少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体を水性希釈剤でもどして溶液を形成し、２～２４時間以上の期間にわたって、この溶液を湿式／乾式の２つのバイアル製品に使用する、という指示を患者に提供する。単一バイアルの溶液製品、予め充填された注射器、又は自動注射器の場合、ラベルは、かかる溶液が２～２４時間以上の期間にわたって使用することができることを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。
本発明の方法に使用される製剤は、抗ＩＬ－２３抗体及び選択された緩衝剤、好ましくは生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸緩衝剤を混合することを含むプロセスにより、調製することができる。抗ＩＬ－２３抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
本発明の方法は、ヒト又は動物患者に投与するのに有用かつ許容できる様々な製剤を含む医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び当業者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン一塩酸塩水和物などの緩衝構成要素が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の「標準状態」の水希釈剤、スクロース、及びポリソルベート８０が添加され得る。次いで、単離された抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用する「標準状態」条件の下で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製に好適ないくつかの他の方法を認識する。
医薬組成物は、水の容量単位当たりの示される質量の各構成成分を含むか、又は「標準状態」の示されるｐＨを有する水溶液又は懸濁液であってもよい。本明細書で使用するとき、「標準状態」という用語は、２５℃±２℃の温度及び１気圧の圧力を意味する。「標準状態」という用語は、当該技術分野では、当該技術分野が認識する、単一の温度又は圧力のセットを指すように使用されないが、代わりに参照「標準状態」条件下の特定の組成を含む溶液又は懸濁液を説明するために使用される温度及び圧力を特定する参照状態である。これは、溶液の容量が一部温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書に開示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識するであろう。かかる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「標準状態」条件下（例えば、２５℃±２℃及び１気圧の圧力）で決定されるべきである。
重要なことに、かかる医薬組成物は、医薬組成物の単位容積当たり「およそ（約）」ある特定の値（例えば、「約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン」）の構成要素質量を含有するか、又は約特定値のｐＨ値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素質量又はｐＨ値は、単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去された後（例えば、希釈により）に、医薬組成物中に存在する単離された抗体がペプチド鎖に結合することができる場合の、「約」所与の数値である。つまり、構成要素の質量値又はｐＨ値などの値は、単離された抗体を医薬組成物中に入れた後に単離された抗体の結合活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所与の数値である。
競合結合分析を行って、ＩＬ－２３特異的ｍＡｂが類似の若しくは異なるエピトープに結合し、かつ／又は互いに競合するかを決定する。ＥＬＩＳＡプレート上にＡｂを個々にコーティングする。競合するｍＡｂを添加し、続いてビオチン化ｈｒＩＬ－２３を添加する。陽性対照には、コーティングに同じｍＡｂを競合ｍＡｂ（「自己競合」）として使用してもよい。ＩＬ－２３結合は、ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結果は、ｍＡｂがＩＬ－２３上の類似の又は部分的に重複するエピトープを認識するかどうかを示す。
本発明の方法の一態様は、医薬組成物を患者に投与する。
医薬組成物の一実施形態では、単離された抗体濃度は、１ｍＬの医薬組成物当たり約７７～約１０４ｍｇである。医薬組成物の別の実施形態では、ｐＨは約５．５～約６．５である。
安定又は保存製剤は、透明溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及び賦形剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体のバイアルを含むデュアルバイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
抗ＩＬ－２３抗体を安定化するその他の処方又は方法は、抗体を含む凍結乾燥粉末の透明溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては微粒子懸濁液を含む処方があり、このような微粒子は、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、又はリポソームとして様々に知られる種々の大きさの構造内に、抗ＩＬ－２３抗体を含有する組成物である。活性薬剤を含有するかかる比較的均質な本質的に球状の微粒子製剤は、米国特許第４，５８９，３３０号に教示される通り、活性薬剤及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の合体を引き起こすことにより形成することができる。多孔性微小粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号に教示される通り、連続溶媒中に分散された活性薬剤とポリマーとを含有する第１相を使用し、凍結乾燥又は希釈－抽出－沈殿により懸濁液からこの溶媒を除去することで調製することができる。こうした調製に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラクトン、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）、ポリ（β－ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル－２－シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２－ヒドロキシエチルＤＬ－アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ－フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６－ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレート）からなる群から選択される、天然又は合成のコポリマー又はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン－カプロラクトン）、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、及びポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）などのポリエステルである。ポリマー及び／又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては、水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物が挙げられる。活性物質含有相を第２相に分散させるプロセスは、ノズル内のオリフィスに当該第１相を圧力で強制的に通して液滴形成に作用させることを含むことができる。
乾燥粉末製剤は、例えば、噴霧乾燥法、又は蒸発による溶媒抽出法、若しくは水性若しくは非水性溶媒を除去するための１つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿による溶媒抽出法などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得てもよい。噴霧乾燥抗体製剤の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号に教示されている。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、抗体の溶液又はスラリーを、及び任意選択的に、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で溶媒中の、賦形剤を、噴霧乾燥させることによって生産できる。溶媒としては、容易に乾燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられる。抗体の安定性は、酸素不在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用気体として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した製剤は、国際公開第９９１６４１９号に教示されているような、典型的にヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安定化された分散物は、定量吸入器を用いて患者の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬物の商業的製造において有用な機器は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．又はＮｉｒｏ Ｃｏｒｐ．により製造されている。
本明細書に記載される安定若しくは保存製剤又は溶液のいずれかの抗ＩＬ－２３抗体は、当該技術分野において周知のように、ＳＣ若しくはＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ又は当該技術分野において周知であり当業者により理解される他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明により対象に投与することができる。
治療適用
全般的一態様では、本出願はまた、当該技術分野において既知又は本明細書に記載のように、少なくとも１つの本発明のＩＬ－２３抗体を用いて、例えば、細胞、組織、器官、動物、又は患者に、治療有効量のＩＬ－２３特異的抗体を投与又は接触させて、細胞、組織、器官、動物、又は患者における乾癬性関節炎を調整又は治療するための方法をも提供する。
本発明のいずれの方法も、かかる調節、治療、又は治療を必要としている細胞、組織、臓器、動物、又は患者に、抗ＩＬ－２３抗体を含む組成物又は医薬組成物を有効量で投与することを含み得る。かかる方法は、任意選択的に、かかる疾患又は障害の治療のための同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、この少なくとも１つの抗ＩＬ－２３抗体、その特定された部分、又は変異体を投与することは、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、化学物質性若しくはタンパク質性ＴＮＦ拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体若しくは断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）若しくは断片、その融合ポリペプチド、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ又はＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト（eternacept）（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセピトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（non-steroid anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他抗菌薬）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ－ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ－ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくは類似体、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１つを、前に、同時に、及び／又は後に投与することを更に含む。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ，を参照されたく、これらの参考文献の各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
治療処置
典型的には、乾癬性関節炎の治療は、組成物中に含有される活性剤の比活性に応じ、平均して、合計、１回の投与当たり患者の体重１ｋｇ当たり少なくとも約０．０１～５００ミリグラムの範囲の抗ＩＬ－２３抗体、好ましくは、単回又は複数回投与当たり患者の体重１ｋｇ当たり少なくとも約０．１～１００ミリグラムの範囲の抗体の、抗ＩＬ－２３抗体組成物の有効量又は投与量を投与することにより達成される。あるいは、有効な血清濃度は、単回又は複数回投与あたり０．１～５０００μｇ／ｍＬの血清濃度を含み得る。好適な投与量は、医療実践者には既知であり、当然のことながら、具体的な疾患状態、投与される組成物の比活性、及び処置を受けている具体的な患者に依存する。場合によっては、望ましい治療量を得るために、反復投与、すなわち、特定の監視された量又は定量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日用量又は作用が得られるまで繰り返される。
好ましい用量は、任意選択的に、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９及び／若しくは１００～５００μｇ／ｋｇ／投与、又はその任意の範囲、値若しくは分率を含むか、あるいは単回若しくは複数回投与あたり０．１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、及び／若しくは５０００μｇ／ｍＬの血清中濃度、又はその任意の範囲、値若しくは分率を得るように含み得る。
あるいは、投与される用量は、特定の薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方法及び経路、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。活性成分の投与量は、通常、体重１キログラム当たり約０．１～１００ミリグラムであり得る。通常、０．１～５０、好ましくは０．１～１０ミリグラム／キログラム／投与、又は徐放性形態が、望ましい結果を得るために有効である。
非限定的な例として、ヒト又は動物の処置は、単回、注入又は反復投与を使用して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９若しくは４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは又は追加的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１若しくは５２週目のうちの少なくとも１週に、あるいは又は追加的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０年目のうちの少なくとも１年に、又はこれらの任意の組み合わせで、１日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇの、本発明の少なくとも１つの抗体の１回又は周期的な投与量として提供され得る。
体内投与に好適な剤形（組成物）は、概して、ユニット又は容器当たり約０．００１ミリグラム～約５００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は、組成物の総重量に基づいて、通常、約０．５～９９．９９９重量％の量で存在する。
非経口投与には、抗体は、薬学的に許容される非経口ビヒクルと合わせて、又は別個に提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として、製剤化され得る。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び１～１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び不揮発性油などの非水性ビヒクルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維持する添加剤（例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール；化学安定性に関しては緩衝剤及び保存剤）を含有することができる。製剤は、既知の又は好適な技術によって滅菌される。
好適な薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版の中で記載されている。
代替的投与
抗ＩＬ－２３抗体の薬学的有効量を投与するために、本発明に従って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。以下の記述では経肺投与が使用されているが、本発明に従って他の投与方式を使用して、好適な結果を得てもよい。本発明のＩＬ－２３特異的抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野において既知である他の方法による投与に適した様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して、送達することができる。
非経口製剤及び投与
非経口投与用製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してもよい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってもよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、従来の注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されているようなガス加圧式無針注射デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されているようなレーザー穿孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による抗ＩＬ－２３抗体の投与に関する。抗ＩＬ－２３抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内又は静脈内）又は任意のその他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒら、Ｉｎ「Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９－９０（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬剤の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系などであるが、これらに限定されない形態で、経皮的に、調製することができる（上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明を全般的に記述してきたが、上記と同様のことは、実例として提供されるが制限することを意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。更に、本発明の詳細は、以下の非限定的実施例によって例示される。本明細書の全ての引用の開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
実施形態
実施形態１は、それを必要とする対象において、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を治療する方法であって、対象に安全かつ有効な量の抗ＩＬ－２３抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を皮下投与することを含み、医薬組成物が４ ４週間（４ｗ）毎に１回投与される、方法である。
実施形態１ａは、実施形態１の方法であり、抗－ＩＬ－２３抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。
実施形態１ｂは、実施形態１に記載の方法であり、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含む。
実施形態１ｃは、実施形態１に記載の方法であり、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む。
実施形態１ｄは、実施形態１に記載の方法であり、抗体は、４ ４週間（４ｗ）毎に１回投与される。
実施形態２は、実施形態１～１ｂのいずれか１つに記載の方法であり、抗体は、投与当たり２５ｍｇ～２００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、及び２００ｍｇの総投与量、又はその間の任意の投与量で投与される。
実施形態２ａは、実施形態２に記載の方法であり、総投与量は、投与当たり約５０～約１５０ｍｇである。
実施形態２ｂは、実施形態２に記載の方法であり、総投与量は、投与当たり約１００ｍｇである。
実施形態３は、実施形態１～２ｂのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、ＰｓＡの標準的治療に対して不十分な応答を有する。
実施形態３ａは、実施形態３に記載の方法であり、標準的治療は、非生物学的疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、経口コルチコステロイド、アプレミラスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される少なくとも１つである。
実施形態３ｂは、実施形態３に記載の方法であり、標準的治療は、対象に≦２５ｍｇ／週で投与されるメトトレキサート（ＭＴＸ）、対象に≦３ｇ／日で投与されるスルファサラジン（ＳＳＺ）、対象に≦４００ｍｇ／日で投与されるヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、又は対象に≦２０ｍｇ／日で投与されるレフルノミド（ＬＥＦ）からなる群から選択されるＤＭＡＲＤである。
実施形態３ｃは、実施形態３に記載の方法であり、標準的治療は、≦１０ｍｇ／日のプレドニゾンに相当する量で対象に投与される経口コルチコステロイドである。
実施形態３ｄは、実施形態３に記載の方法であり、標準的治療は、規制当局によって承認された販売用量で対象に投与されるＮＳＡＩＤ又は他の鎮痛剤である。
実施形態３ｅは、実施形態３に記載の方法であり、標準的治療は、規制当局によって承認された販売用量で対象に投与されるアプレミラストである。
実施形態３ｆは、実施形態３～３ｅのいずれか１つに記載の方法であり、対象は生物学的治療ナイーブである。
実施形態３ｇは、実施形態３～３ｅのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、ＰｓＡに対する少なくとも１つの生物学的治療を以前に受けている。
実施形態３ｈは、実施形態３ｇに記載の方法であり、対象は、少なくとも１つの生物学的治療に対して不十分な応答を有する。
実施形態３ｉは、実施形態３ｇ又は３ｈに記載の方法であり、生物学的治療は、グセルクマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）剤（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ。ゴリムマブ皮下［ＳＣ］又は静脈内［ＩＶ］、セルトリズマブペゴル、又はそれらのそれぞれのバイオシミラー）、チルドラキズマブ（ＭＫ３２２２）、イクセキズマブ（ＬＹ２４３９８２１）、ブロダルマブ（ＡＭＧ８２７）、リサンキズマブ（ＢＩ－６５５０６６）、又はＰｓＡ若しくは乾癬のための他の治験生物学的治療である。
実施形態３ｊは、実施形態３ｉに記載の方法であり、対象は、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）治療に対する非応答者である。
実施形態３ｋは、実施形態１～３ｊのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、治療前に少なくとも３％の体表面積（ＢＳＡ）のプラーク乾癬を有している。
実施形態３ｌは、実施形態１～３ｊのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、治療前に、直径≧２ｃｍの少なくとも１つの乾癬性プラーク、又は乾癬と一致する爪の変化、又は乾癬の文書化された病歴を有する。
実施形態３ｍは、実施形態１～３ｌのいずれか１つに記載の方法であり、任意選択的に、対象にＰｓＡの標準的治療を投与することを更に含む。
実施形態３ｎは、実施形態１～３ｌのいずれか１つに記載の方法であり、任意選択的に、対象にＰｓＡのための生物学的治療を投与することを更に含む。
実施形態４は、実施形態１～３ｎのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別され、疾患活動性は、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の２０％改善（ＡＣＲ２０）、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の５０％改善（ＡＣＲ５０）、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の７０％改善（ＡＣＲ７０）、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）、疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、腱付着部炎の解消、指炎の解消、リーズ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）、指炎評価スコア、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）におけるショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、最小疾患活動性の達成（ＭＤＡ）、修正ｖｄＨ－Ｓスコア合計のベースラインからのＬＳ平均変化、及び非常に低い疾患活動性の達成（ＶＬＤＡ）からなる群から選択される１つ以上の基準によって決定される。
実施形態４ａは、実施形態４に記載の方法であり、改善は、初期治療の１６、２０、２４又は２８週後に測定される。
実施形態４ｂは、実施形態４～４ａのいずれか１つに記載の方法であり、改善は初期治療の１６週後に測定される。
実施形態４ｃは、実施形態４～４ａのいずれか１つに記載の方法であり、改善は初期治療の２４週間後に測定される。
実施形態５は、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ２０）の２０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ａは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の１６週目までに、米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ２０）の２０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｂは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ５０）の５０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｃは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の１６週目までに米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ５０）の５０％改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｄは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ７０）の７０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｅは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｆは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｇは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）が０（クリア）若しくは１（最小）及び／又はＩＧＡのベースラインからの≧２のグレード低下を達成したと識別され、対象は、ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する。
実施形態５ｈは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、関節炎の解消によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｉは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに指炎の解消によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｊは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までにリーズ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして識別される。
実施形態５ｋは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、０～３（（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）の指炎評価スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｌは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の２４週目までにショートフォーム３６（ＳＦ－３６）健康調査によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｍは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｎは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は抗体による治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の２４週目までに最小疾患活動性（ＭＤＡ）基準によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｏは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、非常に低い疾患活動性（ＶＬＤＡ）の達成によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態５ｐは、実施形態４～４ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体を用いた治療に対する応答者であり、合計修正ｖｄＨ－ＳスコアのベースラインからのＬＳ平均変化によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態６は、実施形態４～５ｏのいずれか１つに記載の方法であり、改善は、少なくとも１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、若しくは８４週間、又はその間の任意の時間維持される。
実施形態７は、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法であり、抗ＩＬ－２３抗体はグセルクマブである。
実施形態８は、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法であり、対象に乾癬性関節炎の治療に使用される１つ以上の追加の薬剤を投与することを更に含む。
実施形態８ａは、実施形態８に記載の方法であり、追加の薬剤は、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ－阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激修飾剤からなる群から選択される。
実施形態９は、対象における乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を治療する方法であり、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－２３抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象に皮下投与することを含み、医薬組成物は、初回投与、４週間後の投与、及びその後８週間毎に１回（ｑ８ｗ）の投与間隔で投与され、対象は、治療前に少なくとも１つの直径≧２ｃｍの乾癬性プラーク、又は乾癬と一致する爪の変化、又はプラーク乾癬の文書化された病歴を有する。
実施形態９ａは、実施形態９に記載の方法であり、抗ＩＬ－２３抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２、及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２、及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む。
実施形態９ｂは、実施形態９に記載の方法であり、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含む。
実施形態９ｃは、実施形態９に記載の方法であり、抗ＩＬ－２３抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列と、を含む。
実施形態１０は、実施形態９～９ｃのいずれか１つに記載の方法であり、抗体は、投与当たり２５ｍｇ～２００ｍｇの総投与量、例えば、投与あたり２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、及び２００ｍｇ、又はその間の任意の投与量で投与される。
実施形態１０ａは、実施形１０に記載の方法であり、総投与量は投与当たり約５０～約１５０ｍｇである。
実施形態１０ｂは、実施形態１０に記載の方法であり、総投与量は投与当たり約１００ｍｇである。
実施形態１１は、実施形態９～１０ｂのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、ＰｓＡに対する標準的治療に対して不十分な応答を有する。
実施形態１１ａは、実施形態１１に記載の方法であり、標準的治療は、非生物学的疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、経口コルチコステロイド、アプレミラスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）からなる群から選択される少なくとも１つである。
実施形態１１ｂは、実施形態１１に記載の方法であり、標準的治療は、対象に≦２５ｍｇ／週で投与されるメトトレキサート（ＭＴＸ）、対象に≦３ｇ／日で投与されるスルファサラジン（ＳＳＺ）、対象に≦４００ｍｇ／日で投与されるヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、又は対象に≦２０ｍｇ／日で投与されるレフルノミド（ＬＥＦ）からなる群から選択されるＤＭＡＲＤである。
実施形態１１ｃは、実施形態１１に記載の方法であり、標準的治療は、≦１０ｍｇ／日のプレドニゾンに相当する量で対象に投与される経口コルチコステロイドである。
実施形態１１ｄは、実施形態１１に記載の方法であり、標準的治療は、規制当局によって承認された販売用量で対象に投与されるＮＳＡＩＤ又は他の鎮痛剤である。
実施形態１１ｅは、実施形態１１に記載の方法であり、標準的治療は、規制当局によって承認された販売用量で対象に投与されるアプレミラストである。
実施形態１１ｆは、実施形態１１～１１ｅのいずれか１つに記載の方法であり、対象は生物学的治療ナイーブである。
実施形態１１ｇは、実施形態１１～１１ｅのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、ＰｓＡに対する少なくとも１つの生物学的治療を以前に受けている。
実施形態１１ｈは、実施形態１１ｇに記載の方法であり、対象は、少なくとも１つの生物学的治療に対して不十分な応答を有する。
実施形態１１ｉは、実施形態１１ｇ又は１１ｈに記載の方法であり、生物学的治療は、グセルクマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）剤（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ皮下［ＳＣ］又は静脈内［ＩＶ］、セルトリズマブペゴル、又はそれらのそれぞれのバイオシミラー）、チルドラキズマブ（ＭＫ３２２２）、イクセキズマブ（ＬＹ２４３９８２１）、ブロダルマブ（ＡＭＧ８２７）、リサンキズマブ（ＢＩ－６５５０６６）、又はＰｓＡ若しくは乾癬のための他の治験的生物学的治療である。
実施形態１１ｊは、実施形態１１ｉに記載の方法であり、対象は、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）治療に対して非応答者である。
実施形態１１ｋは、実施形態９～１１ｊのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、治療前に少なくとも３％の体表面積（ＢＳＡ）のプラーク乾癬を有する。
実施形態１１ｌは、実施形態９～１１ｊのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、治療前に、直径≧２ｃｍの少なくとも１つの乾癬性プラーク、又は乾癬と一致する爪の変化、又はプラーク乾癬の文書化された病歴を有する。
実施形態１１ｍは、実施形態９～１１ｌのいずれか１つに記載の方法であり、任意選択的に、対象にＰｓＡの標準的治療を投与することを更に含む。
実施形態１１ｎは、実施形態９～１１ｌのいずれか１つに記載の方法であり、任意選択的に、対象にＰｓＡのための生物学的治療を投与することを更に含む。
実施形態１２は、実施形態９～１１ｎのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして識別され、疾患活動性は、米国リウマチ会コアセット疾患指数の２０％改善（ＡＣＲ２０）、米国リウマチ会コアセット疾患指数の５０％改善（ＡＣＲ５０）、米国リウマチ会コアセット疾患指数の７０％改善（ＡＣＲ７０）、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）、疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、腱付着部炎の解消、指炎の解消、リーズ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）、指炎評価スコア、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）におけるショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、最小疾患活動性の達成（ＭＤＡ）、及び非常に低い疾患活動性の達成（ＶＬＤＡ）からなる群から選択される１つ以上の基準によって決定される。
実施形態１２ａは、実施形態１２に記載の方法であり、改善は、初期治療の１６、２０、２４又は２８週間後に測定される。
実施形態１２ｂは、実施形態１２～１２ａのいずれか１つに記載の方法であり、改善は初期治療の１６週後に測定される。
実施形態１２ｃは、実施形態１２、１２ａのいずれか１つに記載の方法であり、改善は初期治療の２４週後に測定される。
実施形態１３は、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の２４週目までに、米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ２０）の２０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ａは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の１６週目までに、米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ２０）の２０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ｂは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、米国リウマチ学会１３０％改善基準（ＡＣＲ１３０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ｃは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の１６週目までに、米国リウマチ学会１３０％改善基準（ＡＣＲ１３０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして識別される。
実施形態１３ｄは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ７０）の７０％改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ｅは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体を用いた治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の２４週目までに健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ｆは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ｇは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）が０（クリア）若しくは１（最小）及び／又はＩＧＡのベースラインからの≧２のグレード低下を達成したと識別され、対象は、ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する。
実施形態１３ｈは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに骨膜炎の解消によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ｉは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までにダクティル炎の解消によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ｊは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までにリーズ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして識別される。
実施形態１３ｋは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、０～３（（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）の指炎評価スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ｌは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体を用いた治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の２４週目までにショートフォーム３６（ＳＦ－３６）健康調査によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ｍは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ｎは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は抗体による治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の２４週目までに最小疾患活動性（ＭＤＡ）基準によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１３ｏは、実施形態１２～１２ｃのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、非常に低い疾患活動性（ＶＬＤＡ）の達成によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態１４は、実施形態１２～１３ｏのいずれか１つに記載の方法であり、改善は、少なくとも１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、若しくは８４週間、又はその間の任意の時間維持される。
実施形態１５は、実施形態９～１４のいずれか１つに記載の方法であり、抗ＩＬ－２３抗体はグセルクマブである。
実施形態１６は、実施形態９～１５のいずれか１つに記載の方法であり、乾癬性関節炎の治療に使用される１つ以上の追加の薬剤を対象に投与することを更に含む。
実施形態１６ａは、実施形態１６に記載の方法であり、追加の薬剤は、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ－阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激修飾剤からなる群から選択される。
実施形態１７は、治療を必要とする対象における乾癬性関節炎（ＰｓＡ）の治療のための医薬の製造における抗ＩＬ－２３抗体の使用であり、抗体は、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－２３抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物で対象に皮下投与される。
実施形態１７ａは、実施形態１７に記載の使用であり、抗ＩＬ－２３抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２、及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２、及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む。
実施形態１７ｂは、実施形態１７に記載の使用であり、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含む。
実施形態１７ｃは、実施形態１７に記載の使用であり、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列の重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列の軽鎖と、を含む。
実施形態１７ｄは、実施形態１に記載の使用であり、抗体は、４ ４週間（４ｗ）毎に１回投与される。
実施形態１８は、実施形態１７～１７ｄのいずれか１つに記載の使用であり、抗体は、投与当たり２５ｍｇ～２００ｍｇの総投与量、例えば、投与当たり２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、及び２００ｍｇの総投与量、又はその間の任意の投与量で投与される。
実施形態１８ａは、実施形態１８に記載の使用であり、総投与量は投与当たり約５０～約１５０ｍｇである。
実施形態１８ｂは、実施形態１８に記載の使用であり、総投与量は投与当たり約１００ｍｇである。
実施形態１９は、実施形態１７～１８ｂのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、ＰｓＡに対する標準的治療に対して不十分な応答を有する。
実施形態１９ａは、実施形態１９に記載の使用であり、標準的治療は、非生物学的疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、経口コルチコステロイド、アプレミラスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）からなる群から選択される少なくとも１つである。
実施形態１９ｂは、実施形態１９に記載の使用であり、標準的治療は、対象に≦２５ｍｇ／週で投与されるメトトレキサート（ＭＴＸ）、対象に≦３ｇ／日で投与されるスルファサラジン（ＳＳＺ）、対象に≦４００ｍｇ／日で投与されるヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、又は対象に≦２０ｍｇ／日で投与されるレフルノミド（ＬＥＦ）からなる群から選択されるＤＭＡＲＤである。
実施形態１９ｃは、実施形態１９に記載の使用であり、標準的治療は、≦１０ｍｇ／日のプレドニゾンに相当する量で対象に投与される経口コルチコステロイドである。
実施形態１９ｄは、実施形態１９に記載の使用であり、標準的治療は、規制当局によって承認された販売用量で対象に投与されるＮＳＡＩＤ又は他の鎮痛剤である。
実施形態１９ｅは、実施形態１９に記載の使用であり、標準的治療は、規制当局によって承認された販売用量で対象に投与されるアプレミラストである。
実施形態１９ｆは、実施形態１９～１９ｅのいずれか１つに記載の使用であり、対象は生物学的治療ナイーブである。
実施形態１９ｇは、実施形態１９～１９ｅのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、ＰｓＡに対する少なくとも１つの生物学的治療を以前に受けている。
実施形態１９ｈは、実施形態１９ｇに記載の使用であり、対象は、少なくとも１つの生物学的治療に対して不十分な応答を有する。
実施形態１９ｉは、実施形態１９ｇ又は１９ｈに記載の使用であり、生物学的治療は、グセルクマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）剤（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ皮下［ＳＣ］又は静脈内［ＩＶ］、セルトリズマブペゴル、又はそれらのそれぞれのバイオシミラー）、チルドラキズマブ（ＭＫ３２２２）、イクセキズマブ（ＬＹ２４３９８２１）、ブロダルマブ（ＡＭＧ８２７）、リサンキズマブ（ＢＩ－６５５０６６）、又はＰｓＡ若しくは乾癬のための他の治験生物学的治療である。
実施形態１９ｊは、実施形態１９ｉに記載の使用であり、対象は、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）治療に対する非応答者である。
実施形態１９ｋは、実施形態１７～１９ｊのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、治療前に少なくとも３％の体表面積（ＢＳＡ）のプラーク乾癬を有する。
実施形態１９ｌは、実施形態１７～１９ｊのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、治療前に、直径≧２ｃｍの少なくとも１つの乾癬性プラーク、又は乾癬と一致する爪の変化、又はプラーク乾癬の文書化された病歴を有する。
実施形態１９ｍは、実施形態１７～１９ｌのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、ＰｓＡの標準的治療を任意選択的に投与される。
実施形態１９ｎは、実施形態１７～１９ｌのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、ＰｓＡのための生物学的治療を任意選択的に投与される。
実施形態２０は、実施形態１７～１９ｎのいずれか１つに記載の方法であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別され、疾患活動性は、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の２０％改善（ＡＣＲ２０）、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の５０％改善（ＡＣＲ５０）、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の７０％改善（ＡＣＲ７０）、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）、疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、腱付着部炎の解消、指炎の解消、リーズ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）、指炎評価スコア、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）におけるショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、最小疾患活動性の達成（ＭＤＡ）、合計修正ｖｄＨ－ＳスコアのベースラインからのＬＳ平均変化、及び非常に低い疾患活動性の達成（ＶＬＤＡ）からなる群から選択される１つ以上の基準によって決定される。
実施形態２０ａは、実施形態２０に記載の使用であり、改善は初期治療の１６、２０、２４又は２８週後に測定される。
実施形態２０ｂは、実施形態２０～２０ａのいずれか一つに記載の使用であり、改善は初期治療の１６週後に測定される。
実施形態２０ｃは、実施形態２０～２０ａのいずれか１つに記載の使用であり、改善は初期治療の２４週間後に測定される。
実施形態２１は、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ２０）の２０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ａは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体を用いた治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の１６週目までに米国リウマチ学会アセット疾患指数（ＡＣＲ２０）の２０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｂは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ５０）の５０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｃは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の１６週目までに米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ５０）の５０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｄは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ７０）の７０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｅは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｆは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｇは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、治験責任者によるグローバル評価指数（ＩＧＡ）の０（クリア）若しくは１（最小）及び／又はＩＧＡのベースラインからの≧２のグレード低下を達成したと識別され、対象は、ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する。
実施形態２１ｈは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、腱付着部炎の解消によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｉは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに指炎の解消によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｊは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、リーズ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｋは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、０～３（（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）の指炎評価スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｌは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までにショートフォーム３６（ＳＦ－３６）健康調査によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｍは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、精神的配列番号身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ配列番号ＰＣＳ）スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２１ｎは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は抗体による治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の２４週目までに最小疾患活動性（ＭＤＡ）基準によって決定される疾患活動性が統計的に有意に改善されたと識別される。
実施形態２１ｏは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は抗体による治療に対する応答者であり、非常に低い疾患活動性（ＶＬＤＡ）の達成によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして識別される。
実施形態２１ｐは、実施形態２０～２０ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は抗体による治療に対する応答者であり、合計修正ｖｄＨ－ＳスコアのベースラインからのＬＳ平均変化によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２２は、実施形態２０～２１ｏのいずれか１つに記載の使用であり、改善は、少なくとも１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、若しくは８４週間、又はその間の任意の時間維持される。
実施形態２３は、実施形態１７～２２のいずれか一つに記載の使用であり、抗ＩＬ－２３抗体はグセルクマブである。
実施形態２４は、実施形態１７～２３のいずれか１つに記載の使用であり、対象は、乾癬性関節炎の治療に使用される１つ以上の追加の薬剤を投与される。
実施形態２４ａは、実施形態２４に記載の使用であり、追加の薬剤は、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ－阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激修飾剤からなる群から選択される。
実施形態２５は、対象における乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を治療するための医薬の製造における抗ＩＬ－２３抗体の使用であり、対象は、安全かつ有効な量の抗ＩＬ－２３抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を皮下投与され、医薬組成物は、初回投与、４週間後の投与、その後８週間毎に１回（ｑ８ｗ）の投与間隔で投与され、対象は、治療前に少なくとも１つの直径≧２ｃｍの乾癬性プラーク、又は乾癬と一致する爪の変化、又はプラーク乾癬の文書化された病歴を有する。
実施形態２５ａは、実施形態２５に記載の使用であり、抗ＩＬ－２３抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２、及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２、及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む。
実施形態２５ｂは、実施形態２５に記載の使用であり、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含む。
実施形態２５ｃは、実施形態２５に記載の使用であり、抗ＩＬ－２３抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列と、を含む。
実施形態２６は、実施形態２５～２５ｃのいずれか１つに記載の使用であり、抗体は、投与当たり２５ｍｇ～２００ｍｇの総投与量、例えば、投与当たり２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、及び２００ｍｇの総投与量、又はその間の任意の投与量で投与される。
実施形態２６ａは、実施形態２６に記載の使用であり、総投与量は投与当たり約５０～約１５０ｍｇである。
実施形態２６ｂは、実施形態２６に記載の使用であり、総投与量は投与当たり約１００ｍｇである。
実施形態２７は、実施形態２５～２６ｂのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、ＰｓＡに対する標準的治療に対して不十分な応答を有する。
実施形態２７ａは、実施形態２７に記載の使用であり、標準的治療は、非生物学的疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、経口コルチコステロイド、アプレミラスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）からなる群から選択される少なくとも１つである。
実施形態２７ｂは、実施形態２７に記載の使用であり、標準的治療は、対象に≦２５ｍｇ／週で投与されるメトトレキサート（ＭＴＸ）、対象に≦３ｇ／日で投与されるスルファサラジン（ＳＳＺ）、対象に≦４００ｍｇ／日で投与されるヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、又は対象に≦２０ｍｇ／日で投与されるレフルノミド（ＬＥＦ）からなる群から選択されるＤＭＡＲＤである。
実施形態２７ｃは、実施形態２７に記載の使用であり、標準的治療は、≦１０ｍｇ／日のプレドニゾンに相当する量で対象に投与される経口コルチコステロイドである。
実施形態２７ｄは、実施形態２７に記載の使用であり、標準的治療は、規制当局によって承認された販売用量で対象に投与されるＮＳＡＩＤ又は他の鎮痛剤である。
実施形態２７ｅは、実施形態２７に記載の使用であり、標準的治療は、規制当局によって承認された販売用量で対象に投与されるアプレミラストである。
実施形態２７ｆは、実施形態２７から２７ｅのいずれか１つに記載の使用であり、対象は生物学的治療ナイーブである。
実施形態２７ｇは、実施形態２７から２７ｅのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、ＰｓＡに対する少なくとも１つの生物学的治療を以前に受けている。
実施形態２７ｈは、実施形態２７ｇに記載の使用であり、対象は、少なくとも１つの生物学的治療に対して不十分な応答を有する。
実施形態２７ｉは、実施形態２７ｇ又は２７ｈに記載の使用であり、生物学的治療は、グセルクマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）剤（例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ。ゴリムマブ皮下［ＳＣ］又は静脈内［ＩＶ］、セルトリズマブペゴル、又はそれらのそれぞれのバイオシミラー）、チルドラキズマブ（ＭＫ３２２２）、イクセキズマブ（ＬＹ２４３９８２１）、ブロダルマブ（ＡＭＧ８２７）、リサンキズマブ（ＢＩ－６５５０６６）、又はＰｓＡ若しくは乾癬のための他の治験生物学的治療である。
実施形態２７ｊは、実施形態２７ｉに記載の使用であり、対象は、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）治療に対する非応答者である。
実施形態２７ｋは、実施形態２５～２７ｊのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、治療前に少なくとも３％の体表面積（ＢＳＡ）のプラーク乾癬を有する。
実施形態２７ｌは、実施形態２５～２７ｊのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、治療前に、直径≧２ｃｍの少なくとも１つの乾癬性プラーク、又は乾癬と一致する爪の変化、又はプラーク乾癬の文書化された病歴を有する。
実施形態２７ｍは、実施形態２５～２７ｌのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、ＰｓＡの標準的治療を任意選択的に投与される。
実施形態２７ｎは、実施形態２５～２７ｌのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、ＰｓＡのための生物学的治療を任意選択的に投与される。
実施形態２８は、実施形態２５～２７ｎのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして識別され、疾患活動性は、米国リウマチ会コアセット疾患指数の２０％改善（ＡＣＲ２０）、米国リウマチ会コアセット疾患指数の５０％改善（ＡＣＲ５０）、米国リウマチ会コアセット疾患指数の７０％改善（ＡＣＲ７０）、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）、疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、腱付着部炎の解消、指炎の解消、リーズ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）、指炎評価スコア、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）におけるショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）（ＭＣＳ及びＰＣＳ）、最小疾患活動性の達成（ＭＤＡ）、及び非常に低い疾患活動性の達成（ＶＬＤＡ）からなる群から選択される１つ以上の基準によって決定される。
実施形態２８ａは、実施形態２８に記載の使用であり、改善は初期治療の１６、２０、２４又は２８週間後に測定される。
実施形態２８ｂは、実施形態２８～２８ａのいずれか１つに記載の使用であり、改善は初期治療の１６週後に測定される。
実施形態２８ｃは、実施形態２８～２８ａのいずれか１つに記載の使用であり、改善は初期治療の２４週間後に測定される。
実施形態２９は、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の２４週目までに、米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ２０）の２０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ａは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の１６週目までに米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ２０）の２０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ｂは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の２４週目までに、米国リウマチ学会１３０％改善基準（ＡＣＲ１３０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ｃは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の１６週目までに、米国リウマチ学会１３０％改善基準（ＡＣＲ１３０）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして識別される。
実施形態２９ｄは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、米国リウマチ学会コアセット疾患指数（ＡＣＲ７０）の７０％の改善によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして識別される。
実施形態２９ｅは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の２４週目までに、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ｆは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ｇは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）の０（クリア）又は１（最小）配列番号／又はベースラインからの≧２のグレード低下を達成したと識別され、対象は、ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する。
実施形態２９ｈは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに腱付着部炎の解消によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ｉは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体を用いた治療の２４週目までに指炎の解消によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ｊは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、リーズ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ｋは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、０～３（（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度）の指炎評価スコアによって決定される、疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ｌは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までにショートフォーム３６（ＳＦ－３６）健康調査によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ｍは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は、抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）スコアによって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ｎは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は抗体による治療に対する応答者であり、抗体による治療の２４週目までに最小疾患活動性（ＭＤＡ）基準によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有すると識別される。
実施形態２９ｏは、実施形態２８～２８ｃのいずれか１つに記載の使用であり、対象は抗体による治療に対する応答者であり、非常に低い疾患活動性（ＶＬＤＡ）の達成によって決定される疾患活動性の統計的に有意な改善を有するものとして識別される。
実施形態３０は、実施形態２８～２９ｏのいずれか１つに記載の使用であり、改善は、少なくとも１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、若しくは８４週間、又はその間の任意の時間維持される。
実施形態３１は、実施形態２５～３０のいずれか１つに記載の使用であり、抗ＩＬ－２３抗体はグセルクマブである。
実施形態３２は、実施形態２５～３１のいずれか１つに記載の使用であり、対象は、乾癬性関節炎の治療に使用される１つ以上の追加の薬剤を投与される。
実施形態３２ａは、実施形態３２に記載の使用であり、追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ－阻害剤、コルチコステロイド、共刺激修飾剤からなる群から選択される。
略語及び頭字語
ＡＣＲ 米国リウマチ学会
ＡＭＤＦ 満足度関数の算術平均
ＡＥ 有害事象
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＯＶＡ 分散分析
ＡＲＣ 予測事象審査委員会
ＡＳＴ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＢＡＳＤＡＩ バス強直性脊椎炎疾患活動性指数
ＢＣＧ カルメットゲラン桿菌
ＢＱＬ アッセイの定量可能な最低検体濃度未満
ＢＳＡ 体表面積
ＣＡＳＰＡＲ 乾癬性関節炎の分類基準
ＣＲＦ 症例報告書（本試験に適した紙又は電子形態）
ＣＲＰ Ｃ反応性タンパク質
ＤＡＳ２８ 疾患活動性スコア２８
ＤＢＬ データベースロック
ＤＬＱＩ 皮膚のライフクォリティ指数
ＤＭＡＲＤ 疾患修飾抗リウマチ薬
ＤＭＣ データ監視委員会
ＤＮＡ デオキシリボ核酸
ＥＣＧ 心電図
ｅＣ－ＳＳＲＳ 電子的コロンビア－自殺重症度評価尺度
ｅＤＣ 電子データ収集
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＱ－５Ｄ ＥｕｒｏＱｏｌ ５次元質問票
ＦＡＣＩＴ 慢性疾患治療の機能評価
ＦＡＳ 完全分析セット
ＦＳＨ 卵胞刺激ホルモン
ＧＣＰ 良好な臨床実践
ＧＲＡＣＥ ＧＲＡＰＰＡ複合スコア
ＧＲＡｐｐａ 乾癬及び乾癬性関節炎の研究及び評価のためのグループ
ＨＡＱ 健康評価質問票
ＨＡＱ－ＤＩ 健康評価質問票の障害指数
ＨＢＶ Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＰ 健康管理専門家
ＨＣＱ ヒドロキシクロロキン
ＨＣＶ Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＩＣＦ インフォームドコンセントフォーム
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議
ＩＥＣ 独立倫理委員会
ＩＧＡ 治験責任者によるグローバル評価
ＩＪＡ 独立関節評価者
ＩＬ インターロイキン
ＩＲＢ 治験審査委員会
ＩＶ 静脈内
ＩＷＲＳ 相互作用ウェブ応答システム
ＪＡＫ ヤヌスキナーゼ
ＪＳＮ 関節腔狭窄
ＬＥＦ レフルノミド
ＬＥＩ リーズ腱付着部炎指数
ｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭＣＰ 中手指節関節
ｍＣＰＤＡＩ 修正複合乾癬疾患活動性指数
ＭＣＳ 精神的コンポーネントサマリー
ＭＤＡ 最小疾患活動性
ＭＩ 多重代入法
ＭＲＩ 磁気共鳴撮像
ＭＴＸ メトトレキサート
ＮＡｂ 中和抗体
ＮＳＡＩＤ 非ステロイド性抗炎症薬
ＰＡＳＤＡＳ 乾癬性関節炎疾患活動性スコア
ＰＡＳＩ 乾癬の面積及び重症度指数
ＰＣＳ 身体的コンポーネントサマリー
ＰＤ 薬力学
ＰＦＳ プレフィルドシリンジ
ＰＦＳ－Ｕ ＵｌｔｒａＳａｆｅ ＰＬＵＳＴＭ Ｐａｓｓｉｖｅニードルガード付きプレフィルドシリンジ
ＰＧＡ 医師によるグローバル評価
ＰＩＰ 近位指節間関節
ＰＫ 薬物動態
ＰＱＣ 製品品質に対する苦情
ＰＲＯ 患者報告アウトカム（本試験には適宜紙又は電子形式）
ＰＲＯＭＩＳ－２９ 患者報告アウトカム測定情報システム－２９
ＰｓＡ 乾癬性関節炎
ＰｓＡＲＣ 乾癬性関節炎の応答基準
ｑ４ｗ ４週毎
ｑ８ｗ ８週毎
ＲＡ 関節リウマチ
ＲＮＡ リボ核酸
ＳＡＥ 重度の有害事象
ＳＡＰ 統計分析計画
ＳＣ 皮下
ＳＤ 標準偏差
ＳＤＣ 最小検出可能変化
ＳＦ－３６ ３６項目ショートフォーム健康調査
ＳＳＺ スルファサラジン
ＳＵＳＡＲ 予期せぬ重度の有害反応の疑い
ＴＢ 結核
Ｔｈ１７ Ｔヘルパー１７
ＴＮＦα 腫瘍壊死因子α
ＵＶ 紫外線
ＶＡＳ ビジュアルアナログスケール
ｖｄＨ－Ｓ ファンデルハイデ－シャープ（スコア）
ＷＰＡＩ 作業の生産性と活動の障害に関する質問票
実施例１：活性の乾癬性関節炎を有する対象における皮下投与されたグセルクマブの有効性及び安全性を評価する第３相多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２）
（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２）は、生物学的ナイーブであり、標準的治療（例えば、非生物学的ＤＭＡＲＤ、アプレミラスト、ＮＳＡＩＤ）に対して不十分な応答を有した活性ＰｓＡ患者における、グセルクマブの第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照多施設３アーム試験である。本試験は、最長６週間のスクリーニング期間、０週目～２４週目のプラセボ対照期間及び２４週目～１００週目の実薬処置期間を含む約２年間（すなわち１００週間）の盲検治療期間、並びに試験薬の最終投与後１２週間の安全性追跡期間から構成される。本試験では、約６８４名の対象を登録した。ＮＳＡＩＤ、経口コルチコステロイド、及び選択された非生物学的ＤＭＡＲＤ（ＭＴＸ、ＳＳＺ、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、ＬＥＦに限定）の安定した用量の併用は許可されたが、必須ではなかった。
この第３相試験の目的は、症状の軽減、身体機能の改善、構造的損傷の進行抑制におけるグセルクマブの臨床有効性を特定すること、並びにＰｓＡ治療におけるグセルクマブの安全性プロファイルを評価することであった。
方法
試験計画
図１に、試験計画の図表示を示す。０週目に、全ての組み入れ基準と除外基準を満たした約６８４名の対象を、ベースラインでの非生物学的ＤＭＡＲＤの使用状況（あり、なし）と、ランダム化前の直近の入手可能なＣＲＰ値（＜２．０ｍｇ／ｄＬ対≧２．０ｍｇ／ｄＬ）で層別化した順列ブロックランダム化法により、１：１：１の比で以下の３つの治療グループの１つにランダムに割り付けた。
・グループＩ（ｎ＝２２８）：グセルクバブ１００ｍｇ ＳＣを４週毎に（ｑ４ｗ）、０週目から１００週目まで投与。
・グループＩＩ（ｎ＝２２８）：０週目と４週目にグセルクマブ１００ｍｇＳＣを投与した後、ｑ８ｗ（１２週目、２０週目、２８週目、３６週目、４４週目、５２週目、６０週目、６８週目、７６週目、８４週目、９２週目、１００週目）で投与し、他の訪問時（８週目、１６週目、２４週目、３２週目、４０週目、４８週目、５６週目、６４週目、７２週目、８０週目、８８週目、９６週目）にプラセボ注射を行い、盲検化を維持した。
・グループＩＩＩ（ｎ＝２２８）：０週目～２０週目にプラセボＳＣ ｑ４ｗを投与し、２４週目でクロスオーバーして、２４週目～１００週目にグセルクマブ１００ｍｇ ＳＣ ｑ４ｗを投与する。
１６週目に、圧痛及び腫脹関節数がベースラインから５％未満の改善を示したグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩにおける全ての対象は、早期離脱（ＥＥ）基準を満たしていると見なされた。これらの対象は、０週目にランダム化された投与計画を継続したが、許容される付随医薬の１つの投与量を、２４週目の訪問によって完了される薬剤の安定投与量への漸増により、プロトコルに規定される最大許容投与量まで開始又は増加させた。
有効性評価には、関節評価（腫脹及び圧痛関節数）、患者の疼痛評価、患者による疾病活動性のグローバル評価（関節炎及び乾癬）、患者による疾病活動性のグローバル評価（関節炎）、病気活動性の医師によるグローバル評価、健康評価の質問票障害指数（ＨＡＱ ＤＩ）、ＣＲＰ、患者の皮膚疾患活動性の評価、乾癬の体表面積（ＢＳＡ）、乾癬の面積及び重症度指数（ＰＡＳＩ）、乾癬の治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）、皮膚のライフクォリティ指数（ＤＬＰＩ）、腱付着部炎評価、バス強直性脊椎炎疾患活動性指数（ＢＡＳＤＡＩ；末梢関節炎を伴う脊椎炎の主要なＰｓＡサブタイプを有する対象では、撮像評価（ファンデルハイデシャープ［ＶＤＨ－Ｓ］スコア）、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）応答、最小疾患活動性（ＭＤＡ）及び超低疾患活動性（ＶＬＤＡ）、乾癬性関節炎疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）、乾癬及び乾癬性関節炎のグループ試験及び評価（ＧＲＡＰＰＡ）複合スコア（ＧＲＡＣＥ）指数、疾患活動性指数スコア２８（ＤＡＳ２８）ＣＲＰ、修正複合乾癬疾患活動性指数（ｍＣＰＤＡＩ）、乾癬性関節炎の疾患活動性指数（ＤＡＰＳＡ）、修正乾癬性関節炎応答者基準（ＰｓＡＲＣ）、３６項目ショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、ＥｕｒｏＱｏｌ５次元質問票を使用（ＥＱ ５Ｄ質問票）、及び慢性疾患治療（ＦＡＣＩＴ）倦怠感の機能的評価が含まれる。
試験母集団
標的集団は、生物学的ナイーブであった活性ＰｓＡを有する、標準的治療に対する不十分な応答を有した（例えば、非生物学的ＤＭＡＲＤ、アプレミラスト、及び／又はＮＳＡＩＤ）成人男性又は女性から構成された。更に、Ｘ線撮影進行のために集団を豊富にし、Ｘ線エンドポイントでの治療効果の検出力を高めるために、ＣＲＰ≧０．６ｍｇ／ｄＬを有する生物学的ナイーブ集団が必要とされた。
組み入れ基準
この試験に適格であるには，対象は、インフォームドコンセントの時点で１８歳以上であり、試験薬の初回投与前少なくとも６カ月間にＰｓＡと診断され、スクリーニング時に乾癬性関節炎のＣｌＡ分類基準（ＣＡＳＰＡＲ）４８を満たしている必要があった。対象は、スクリーニング時及びベースラインの両方において、５以上の圧痛及び５以上の膨脹関節によって定義される活性なＰｓＡ、及びスクリーニング時にＣＲＰ ≧０．６ｍｇ／ｄＬを有する必要があった。対象は、非生物学的ＤＭＡＲＤｓ（≧３ヶ月）、アプレミラスト（≧４ヶ月）、及び／又はＮＳＡＩＤ（≧ ４週間）を含む標準的なＰｓＡ治療に対する不十分な応答又は不耐性の文書化された証拠を有する必要があった。
対象は、以下のＰｓＡのサブセットのうち、少なくとも１つを有する必要があった：遠位指節間（ＤＩＰ）関節病変、リウマチ性結節のない多関節性関節炎、破壊性関節炎、非対称性末梢関節炎、末梢関節炎を伴う脊椎炎。更に、対象は、少なくとも１つの直径≧２ｃｍの乾癬性プラーク、又は乾癬に一致する爪の変化、又は文書化されたプラーク乾癬の病歴を有する、活性プラーク乾癬を罹患している必要があった。
対象は、試験中に、安定投与量の非生物学的ＤＭＡＲＤ（ＭＴＸ［≦２５ｍｇ／週］、ＳＳＺ［≦３ｇ／日］、ＨＣＱ［≦４００ｍｇ／日］、又はＬＥＦ［≦２０ｍｇ／日］に限定される）、低用量経口コルチコステロイド（１日当たり≦１０ｍｇのプレドニゾン又は均等物）、又はＮＳＡＩＤ及び他の鎮痛剤治療を継続させることが許可された。対象がベースラインでこれらの薬剤を使用していなかった場合、試験薬の初回投与の≧４週間（ＭＴＸ、ＳＳＺ、ＨＣＱの場合）、≧１２週間（ＬＥＦの場合）、又は≧２週間（ＮＳＡＩＤ及びその他の鎮痛剤、経口コルチコステロイドの場合）、これらの薬剤を中止する必要があった。更に、対象は、試験室試験結果及びＴＢ履歴及び試験結果をスクリーニングするための基準を満たし、適切な出生制御手段を使用することに同意し、長期間の日光曝露を回避し、試験中の日焼けブース又は他の紫外線源の使用を回避する必要があった。
用量及び投与
全ての試験薬剤（グセルクマブ及びプラセボ）をＳＣ注射により投与した。ＰｓＡを有する対象におけるグセルクマブの臨床有効性、安全性、ＰＫデータ、及び第２相試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ２００１）のデータを用いた曝露応答モデル分析に基づき、グセルクマブの第３相ＰｓＡプログラムで評価するために２つの用量レジメンを選択し、適格な対象をランダムに割り付け、０週目に以下の３つの治療の１つを投与した：
・グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ：０週目～１００週目のグセルクマブ１００ｍｇ ＳＣｑ４ｗ。
・０週目及び４週目にグセルクマブ１００ｍｇ、次いでｑ８ｗ（以下、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループと呼ぶ）：グセルクマブ１００ｍｇ ＳＣ（０週目及び４週目）、次いでｑ８ｗ（１２、２０、２８、３６、４４、５２、６０、６８、７６、８４、９２週目及び１００週目）、及び他の訪問（８、１６、２４、３２、４０、４８、５６、６４、７２、８０、８８週目及び９６週目）でのプラセボ注射により、盲検化を維持。
・プラセボ：０週目～２０週目のプラセボＳＣ ｑ４ｗ、及び２４週目でクロスオーバーして２４週目～１００週目にグセルクマブ１００ｍｇ ＳＣ ｑ４ｗ。
０週目と４週目に、次いで８週毎にグセルクマブ１００ｍｇの用量レジメンの根拠
・この用量レジメンを、ＰｓＡの第２相試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ２００１）及び乾癬の３つのグローバル第３相試験において評価した。ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ２００１試験では、活性のＰｓＡを有し、体表面積の≧３％の乾癬の面積の患者において、関節の兆候及び症状、身体機能、乾癬、腱付着部炎、指炎、生活の質など、ＰｓＡの全ての重要な領域において、この用量レジメンで、強固な有効性及び臨床的に意味のある改善が観察された。更に、第３相乾癬試験では、中等度から重度の乾癬患者のプラーク乾癬に対しても、この用量レジメンで有意な利益が観察された。
・更なる用量を第４週目に含めて、トラフグセルクマブレベルが定常状態レベルで得られたものよりも低下しないことを確実にした。４週目の追加投与により、最初の１２週間のＣｍａｘ及びＣｔｒｏｕｇｈが定常状態での値（それぞれ、約２１％及び約１８％）よりもわずかに高くなり、その結果、応答がより早く発現する可能性がある。しかしながら、この用量レジメンは、維持中のｑ８ｗ投与、すなわち、２４週目以降からのｑ８ｗ投与によって達成されるよりも、第２４週において実質的に高いレベルの有効性をもたらすとは予想されない。
・この用量レジメンの安全性は、大規模な乾癬開発プログラムで確立されている。更に、ＰｓＡ及びＲＡを有する患者における第２相試験における安全性プロファイルは、乾癬プログラムにおいて見られるものと一致する。
４週毎のグセルクマブ１００ｍｇの用量レジメンの根拠
・１００ｍｇ ｑ４ｗの用量レジメンを含めて、より高頻度の投与が、構造的損傷の阻害などＰｓＡにおいてより高い有効性を達成し得るかどうかを判定した。
・ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ２００１からのデータに基づくモデル分析は、より高い又はより高頻度の用量レジメンが、ＰｓＡにおいてより良好な有効性を達成し得ることを示唆している。
・１００ｍｇのｑ４ｗ用量レジメンによる治療は、第３相乾癬プログラムにおける曝露安全性分析に基づいて許容可能な安全性をもたらすことが予想された。
・グセルクマブは、第２相関節リウマチ試験（２００ｍｇ ｑ８ｗ）で試験された、より高い用量レジメンを含む、複数の患者集団において許容可能な安全プロフィールを有することが示されている。
全体として、本試験のために選択されたグセルクマブ（１００ｍｇ ｑ４ｗ及び１００ｍｇ ｑ８ｗ）の２回用量レジメンは、ＰｓＡ中のグセルクマブの最適な利益／リスクプロファイルの適切な評価を提供することが予想された。
試験薬剤は、第０週及び第４週に健康管理専門家（ＨＣＰ）によって、施設で投与された。８週目に開始して、治験責任者及び対象の裁量において、及び適切かつ文書化されたトレーニングの後、対象は、ＨＣＰの監督下の治験施設での自己投与試験薬剤の選択肢を有し、又はＨＣＰによって行われる試験薬剤注射を継続した。
施設における２４週目の試験薬剤投与は、予定された試験薬剤投与日から±４日に行うこととした。試験薬剤投与は、少なくとも１４日間離すこととした。
有効性の評価
一次エンドポイント
一次エンドポイントは、２４週目にＡＣＲ ２０応答を達成する対象の割合である。
主要な二次エンドポイント
１． ２４週目のＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインからの変化。
２． ２４週目にＡＣＲ ５０応答を達成する対象の割合。
３． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目のＩＧＡ（すなわち、ベースラインから０［クリア］又は１［最小］及び≧２のグレード低下）の乾癬応答を有する対象の割合。
４． １６週目にＡＣＲ ２０応答を達成する対象の割合。
５． ２４週目の修正ｖｄＨ－Ｓスコアのベースラインからの変化。
６． ベースラインにおける腱付着部炎を有する対象のうち、２４週目に腱付着部炎の解消を有する対象の割合。
７． ベースラインにおいて腱付着部炎を有する対象のうち、２４週目に指炎の解消を有する対象の割合。
８． ベースラインにおいて腱付着部炎を有する対象における、２４週目の腱付着部炎スコア（ＬＥＩに基づく）のベースラインからの変化。
９． ベースラインにおいて指炎を有する対象における、２４週目の指炎スコアのベースラインからの変化。
１０． ２４週目のＳＦ－３６ ＰＣＳのベースラインからの変化。
１１． ２４週目のＤＡＳ２８ ＭＣＳのベースラインからの変化。
１２． ２４週目のＳＦ－３６ ＭＣＳのベースラインからの変化。
１３． １６週目にＡＣＲ ５０応答を達成する患者の割合。
１４． ２４週目にＡＣＲ ７０応答を達成する患者の割合。
他の二次エンドポイント
兆候及び症状の低減並びに身体機能に関連したエンドポイント
１． ２４週目までの経時的な訪問による、ＡＣＲ ２０、ＡＣＲ ５０、及びＡＣＲ ７０応答を達成した対象の割合。
２． ２４週目までの経時的な訪問による、ＡＣＲコンポーネント中のベースラインからの変化百分率。
３． ２４週目までの経時的な訪問による、ＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインからの変化。
４． ベースラインでＨＡＱ－ＤＩスコアが≧０．３５の対象のうち、２４週目までの経時的な訪問による、ＨＡＱ－ＤＩスコアの臨床的に意味のある改善（ベースラインから≧０．３５の改善）を達成した対象の割合。
５． ２４週目までの経時的な訪問によるＤＡＳ２８（ＣＲＰ）応答を達成した対象の割合。
６． ２４週目までの経時的な訪問によるＤＡＳ２８（ＣＲＰ）寛解を達成した対象の割合。
７． ２４週目までの経時的な訪問によるＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの変化。
８． ２４週目までの経時的な訪問による、修正ＰｓＡＲＣに基づいて応答を達成した対象の割合。
９． ベースラインで腱付着部炎を有する対象の中で、２４週目までの訪問による、腱付着部炎の解消を有する対象の割合。
１０． ベースラインで指炎を有する対象のうち、２４週目までの経時的な訪問による、指炎の解消を有する対象の割合。
１１． ベースラインで腱付着部炎を有する対象における、２４週目までの経時的な訪問による腱付着部炎スコア（ＬＥＩに基づく）のベースラインからの変化。
１２． ベースラインで指炎を有する対象における、２４週目までの経時的な訪問による指炎スコアのベースラインからの変化。
１３． ２４週目までの経時的な訪問によるＰＡＳＤＡＳのベースラインからの変化。
１４． ２４週目までの経時的な訪問によるＧＲＡＣＥ指数のベースラインからの変化。
１５． ２４週目までの経時的な訪問によるＷＰＡＩスコアのベースラインからの変化。
１６． ２４週目までの経時的な訪問によるｍＣＰＤＡＩスコアのベースラインからの変化。
１７． ２４週目までの経時的な訪問によるＤＡＰＳＡスコアのベースラインからの変化。
１８． ２４週目までの経時的な訪問による、ＭＤＡを達成した対象の割合。
１９． ＰｓＡの主要な関節炎の症状として脊椎炎及び末梢関節病変を有する対象の中で、２４週目までの経時的な訪問による、ＢＡＳＤＡＩスコアでベースラインから≧２０％、≧５０％、≧７０％、及び≧９０％の改善を達成した対象の割合。
皮膚疾患に関連したエンドポイント
１． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目までの経時的訪問による、ＰＡＳＩスコアがベースラインから≧７５％、≧９０％、及び１００％改善を達成した対象の割合。
２． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目までの経時的訪問による、０（クリア）のＩＧＡスコアを有する対象の割合。
３． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象における、２４週目までの経時的訪問によるＰＡＳＩスコアのベースラインからの変化。
４． ベースラインで＞１のベースラインＤＬＱＩスコアを有し、ＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目までの経時的訪問による、０又は１のＤＬＱＩスコアを達成した対象の割合。
５． ベースラインで≧５のベースラインＤＬＱＩスコアを有し、ＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目までの経時的訪問による、≧５ポイントのＤＬＱＩスコアの改善を達成した対象の割合。
６． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象における、２４週目までの経時的訪問によるＤＬＱＩスコアのベースラインからの変化。
７． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目までの経時的訪問による、ＰＡＳＩ ７５応答及びＡＣＲ ２０応答の両方を達成した対象の割合。
８． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目までの経時的訪問による、ＰＡＳＩ ７５応答及びＰｓＡＲＣ応答の両方を達成した対象の割合。
関節構造損傷に関連するエンドポイント
１． ２４週目の修正ｖｄＨ－Ｓスコアのベースラインからの変化。
２． ２４週目の修正ｖｄＨ－Ｓびらんスコアのベースラインからの変化。
３． ２４週目の修正ｖｄＨ－Ｓ ＪＳＮスコアのベースラインからの変化。
４． 第２４週目の領域及び損傷（すなわち、手びらん、手ＪＳＮ、足びらん、足ＪＳＮサブスコア）のタイプによる修正ｖｄＨ－Ｓスコアのベースラインからの変化。
５． ２４週目の修正ｖｄＨ－Ｓスコアの、ベースラインから≦０の変化を有する対象の割合、及びベースラインから≦０．５の変化を有する対象の割合。
６． ２４週目の修正ｖｄＨ－Ｓびらんスコアの、ベースラインから≦０の変化を有する対象の割合、及びベースラインから≦０．５の変化を有する対象の割合。
７． ２４週目の修正ｖｄＨ－Ｓ ＪＳＮスコアの、ベースラインから≦０の変化を有する対象の割合、及びベースラインから≦０．５の変化を有する対象の割合。
８． ２４週目のベースラインからのＸ線写真の進行（ＳＤＣに基づく）のある対象の割合。
９． ２４週目のベースラインからのＸ線写真の関節のびらんの進行（ＳＤＣに基づく）のある対象の割合。
１０． ２４週目のベースラインからのＸ線写真のＪＳＮのびらんの進行（ＳＤＣに基づく）のある対象の割合。
１１． ２４週目にペンシルインカップ（pencil in cup）変形又は全体的骨溶解変形のある対象の割合。
健康関連の生活の質に関連したエンドポイント
１． ２４週目までの経時的訪問によるＳＦ－３６のＰＣＳスコアのベースラインからの変化。
２． ２４週目までの経時的訪問によるＳＦ－３６のＭＣＳスコアのベースラインからの変化。
３． ２４週目までの経時的訪問によるＳＦ－３６のドメインスコアのベースラインからの変化。
４． ２４週目までの経時的訪問による、ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアにおいてベースラインから≧５ポイントの改善を達成した対象の割合。
５． ２４週目までの経時的訪問による、ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアにおいてベースラインから≧５ポイントの改善を達成した対象の割合。
６． ２４週目までの経時的訪問によるＦＡＣＩＴ倦怠感のベースラインからの変化。
７． ２４週目までの経時的訪問による、ＦＡＣＩＴ倦怠感スコアの改善においてベースラインから≧４ポイントの改善を達成した対象の割合。
８． ２４週目までの経時的訪問によるＥＱ－５ Ｄ ＶＡＳ及びＥＱ－５Ｄ指数スコアのベースラインからの変化。
測定値のＡＣＲコアセットに対するＰｓＡのベースライン疾患特性
アウトカム測定のＡＣＲコアセットからのＰｓＡのベースライン臨床特性は、中程度～重度の活性ＰｓＡを有する対象を示し、治療グループにわたって同等であったことを示した。しかしながら、メジアンＣＲＰは、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（１．３１０ｍｇ／ｄＬ）では、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（１．１６０ｍｇ／ｄＬ）及びプラセボグループ（１．１５５ｍｇ／ｄＬ；表１）と比較してわずかに高かった；）。
Figure 2022536088000002
Figure 2022536088000003
結果
薬物動態、免疫原性、薬力学、及び薬理学的結果
少なくとも１回のグセルクマブ投与を受け、グセルクマブ投与後に採取された少なくとも１つの有効検体を有する、全４９２人の対象を、ＰＫ評価に含めた。プラセボのみを受けた対象は、ＰＫ評価から除外された。
図２には、グセルクマブ治療グループ及び２４週目までの訪問によるトラフ血清グセルクマブ濃度の中央値及びＩＱ値の範囲がグラフで示されている。グセルクマブのＳＣ投与後、トラフ血清グセルクマブ濃度は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは２０週目までに、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは１２週目までに、概ね定常状態に達した（図２）。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、２０週目の定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度の中央値は１．０５μｇ／ｍＬであった。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは、１２週目の血清グセルクマブの定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度の中央値は３．３５μｇ／ｍＬであり、２４週目まで維持された（３．９８μｇ／ｍＬ）。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループに比べて約３～４倍高かった（図２）。
グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、ＥＥ基準を満たした対象と満たさなかった対象の２０週目の定常状態トラフグセルクマブ濃度の中央値は、それぞれ０．５８及び１．０６μｇ／ｍＬであった。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは、ＥＥ基準を満たした対象と満たさなかった対象の１２週目の定常状態トラフグセルクマブ濃度の中央値は、それぞれ２．８６及び３．４３μｇ／ｍＬであった。１２週目の定常状態トラフグセルクマブ濃度（中央値）は、ＥＥ基準を満たした対象の方が低かったようであった。しかし、ＥＥ基準を満たした対象の数は各治療グループとも少なかった（ｎ≦１３）ことに留意されたい。
グセルクマブに対する抗体の発生率
グセルクマブに対する抗体評価には、グセルクマブの投与を少なくとも１回以上受け、グセルクマブに対する抗体を検出するための適切な検体を有する対象４９０名が含まれた。
２４週目までのグセルクマブに対する抗体の全体的な発生率は、ＰｓＡ患者において低かった（２．０％、１０／４９０）（表２）。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは，２４週目までのグセルクマブに対する抗体の発生率は２．０％（５／２４７）であった。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは、２４週目までのグセルクマブに対する抗体の発生率は２．１％（５／２４３）であった。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで観察されたグセルクマブに対する抗体の最高力価は１：６４０であった。
ベースラインにおいてＭＴＸを使用した場合と使用しない場合のグセルクマブに対する抗体の発生率は、それぞれ１．４％（４／２８４例）、２．９％（６／２０６例）であった。ベースラインでＤＭＡＲＤを使用した場合としなかった場合のグセルクマブに対する抗体の発生率は、それぞれ１．８％（６／３３７）と２．６％（４／１５３）であった。全体として、ＭＴＸ又はＤＭＡＲＤを併用している対象は、ＭＴＸ又はＤＭＡＲＤを併用していない対象と比較して、２４週目までのグセルクマブに対する抗体の発生率は低いようであった。しかし、グセルクマブに対する抗体が陽性となった対象の数は少なく、ＭＴＸやＤＭＡＲＤの併用にかかわらず、グセルクマブに対する抗体の発生率は低かったことに留意されたい。
Figure 2022536088000004
グセルクマブに対する抗体及び薬物動態
グセルクマブで治療を受けた対象の２４週目までの血清グセルクマブ濃度を治療グループ及びグセルクマブに対する抗体の状態によりまとめた。２４週目までの血清グセルクマブ濃度の中央値及びＩＱ範囲を、２４週目までのグセルクマブに対する抗体の状態により、図３にグラフで示した。グセルクマブに対する抗体が陽性であった対象の２４週目までの個々の血清グセルクマブ濃度も記載した。
血清グセルクマブ濃度の中央値は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループにおいて、グセルクマブに対する抗体が陽性の対象は、グセルクマブに対する抗体が陰性の対象に比べて低いようであった（図３）。しかし、グセルクマブに対する抗体が陽性であった対象の数は非常に少なく（ｎ＝１０）、グセルクマブのＰＫに対する免疫原性の影響についての明確な結論には限界があることに留意されたい。
有効性の結果
一次有効性エンドポイント
２４週目におけるＡＣＲ ２０応答
グローバル（米国外）及び米国固有の多重度試験手順（グローバル及び米国固有の調整後ｐ＜０．００１の両方）に基づくと、２４週目にＡＣＲ ２０応答が得られた対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループ（それぞれ６３．７％及び６４．１％）で、プラセボグループ（３２．９％）と比較して有意に高かった（表３）。
Figure 2022536088000005
主要二次エンドポイント分析
２４週目までのＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインからの変化。
２４週目には、ＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインからの低下が、複合推定値に基づき、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで、プラセボグループに比べて有意に大きいことが確認された（グローバル及び米国固有の調整後ｐ＜０．００１の両方；表４）。
Figure 2022536088000006
２４週目の乾癬ＩＧＡ応答
ＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する対象５４３名（７３．５％）のうち、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループでは、複合推定値に基づき、プラセボグループと比較して、２４週目に乾癬ＩＧＡスコアが０（クリア）又は１（最小）となり、ベースラインから２グレード以上低下した対象の割合が有意に高かった（グローバル及び米国固有の調整後ｐ＜０．００１の両方；表５））。
Figure 2022536088000007
２４週目の修正ｖｄＨ－Ｓスコアのベースラインからの変化
２４週目には、治療方針推定値に基づき、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループのいずれにおいても、修正ｖｄＨ－Ｓスコアのベースラインからの変化が数値的に小さい（進行が少ない）ことが確認された（表６）。
Figure 2022536088000008
２４週目のＳＦ－３６ ＰＣＳのベースラインからの変化
２４週目には、ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアのベースラインからの改善が、複合推定値に基づいて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで、プラセボグループに比べて数値的に大きいことが確認された（表７）。
Figure 2022536088000009
２４週目のＳＦ－３６ ＭＣＳのベースラインからの変化
２４週目には、ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアのベースラインからの改善が、複合推定値に基づいて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで、プラセボグループに比べて数値的に大きいことが確認された（表８）。
Figure 2022536088000010
第２４週目の腱付着部炎の解消
ベースラインで腱付着部炎を有した５０６名（６８．５％）のうち、２４週目に腱付着部炎が解消した対象の割合は、プラセボグループ（３０．３％、それぞれ、名目ｐ＝０．０１７、ｐ＜０．００１、表９）に比べて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループ（それぞれ、４３．５％、５３．８％）で高かった。ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１のデータのみに基づくと、ベースラインでＬＥＩに基づく腱付着部炎を発症した２２２名（５８．３％）のうち、２４週目に腱付着部炎が解消した対象の割合は、プラセボグループ（２７．３％、名目ｐ＝０．０１３及びｐ＝０．０９４、表９）に比べて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（４７．９％）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（４０．３％）で数値的に多かった。両方の試験で、治療効果はプラセボグループに比べてグセルクマブグループで数値的に大きく、このエンドポイントについては両方の用量でプール分析を行うことができた。
Figure 2022536088000011
２４週目の指炎の解消
ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のデータのみに基づくと、ベースラインで指炎を有していた対象３３１名（４４．８％）のうち、２４週目に指炎が解消した対象の割合は、プラセボグループ（３８．４％、名目ｐ＜０．００１とｐ＝０．００７、それぞれ表１０と１１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（それぞれ、６３．６％と５６．８％）で高かった。ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１のデータのみに基づくと、ベースライン時に指炎を有していた１４２名（３７．３％）のうち、２４週目に指炎が解消した対象の割合は、プラセボグループ（４９．１％、名目ｐ＝０．２１２とｐ＝０．０８８、それぞれ表１０と１１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（６３．２％）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（６５．３％）で数値的に高かった。両方の試験で、治療効果はプラセボグループに比べてグセルクマブグループで数値的に大きく、このエンドポイントについては両方の用量でプール分析を行うことができた。
Figure 2022536088000012
Figure 2022536088000013
主要な二次エンドポイントは、グローバル（米国外）の試験手順では多重性が制御され、米国固有の試験手順では条件付きで制御された
２４週目におけるＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの変化
２４週目のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）スコアのベースラインからの低下は、複合推定値に基づいて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで、プラセボグループと比較して有意に大きいことが確認された（いずれもグローバル調整後ｐ＜０．００１；）（表１２）。
Figure 2022536088000014
Figure 2022536088000015
１６週目におけるＡＣＲ ２０応答
１６週目にＡＣＲ ２０応答を達成した対象の割合は、複合推定値に基づき、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで数値的に高かった（表１３）。
Figure 2022536088000016
２４週目におけるＡＣＲ ５０応答
２４週目にＡＣＲ ５０応答を達成した対象の割合は、複合推定値に基づき、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで数値的に高かった（表１４）。
Figure 2022536088000017
１６週目におけるＡＣＲ ５０応答
１６週目にＡＣＲ ５０応答を達成した対象の割合は、複合推定値に基づき、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで数値的に高かった（表１５）。
Figure 2022536088000018
２４週目におけるＡＣＲ ７０応答
第２４週でＡＣＲ ７０応答を達成した対象の割合は、複合推定値に基づいてプラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの両方において、数値的に高かった（表１６）。
Figure 2022536088000019
主要な二次エンドポイントは、米国特定の試験手順のみで条件的に制御される。
２４週目での腱付着部炎スコアのベースラインからの変化。
ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２データのみに基づいて、ベースラインにおける５０６（６８．５％）対象のうち、ベースラインでの５０６（６８．５％）対象のうち、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの両方において、Ｗｅｅｋ ２４におけるＬＥＩスコアのベースラインからの数値的により大きな低下が観察された（名目Ｐ＝０．００２及びｐ＜０．００１）。表１７）。ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１データのみに基づいて、ベースラインにおける２２２（５８．３％）対象のうち、ベースラインでの２２２（５８．３％）対象の中で、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの両方において、Ｗｅｅｋ ２４におけるＬＥＩスコアのベースラインからの数値より大きな低下が観察された（名目Ｐ＝０．００４及びｐ＝０．１８５）。表１７）。両方の試験では、治療効果は、プラセボグループと比較してガラクｍａｂグループの両方において数値的に大きく、このエンドポイントの両方の用量に対してプール分析を行うことができた。
Figure 2022536088000020
Figure 2022536088000021
２４週目での指炎スコアのベースラインからの変化
ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のデータのみに基づくと、ベースラインで指炎を有した対象３３１名（４４．８％）のうち、２４週目の指炎スコアのベースラインからの低下は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの両方で、プラセボグループに比べて数値的に大きいことが確認された（いずれも名目ｐ＝０．００２、表１８）。ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１のデータのみに基づくと、ベースライン時に指炎を有した１４２名（３７．３％）のうち、２４週目における指炎スコアのベースラインからの低下は、プラセボグループに比べてグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの両方でより大きく見られた（それぞれ、名目ｐ＝０．２２５及びｐ＝０．１２１、表１８）。両方の試験で、治療効果はプラセボグループに比べてグセルクマブグループで数値的に大きく、このエンドポイントについて両方の用量でプール分析を行うことができた。
Figure 2022536088000022
Figure 2022536088000023
関節の兆候と症状の軽減に関連する他の有効性エンドポイント
２４週目までのＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０の応答
２４週目には、ＡＣＲ ２０、ＡＣＲ ５０、ＡＣＲ ７０の応答を有する対象の割合が、プラセボグループに比べてグセルクマブ治療の両方のグループで数値的に増加した（いずれも名目ｐ＜０．００１）（図４、図５、図６）。
２４週目までのＡＣＲコンポーネント測定
ＡＣＲ応答の７つのコンポーネントとは、腫脹及び圧痛関節数、患者による疼痛評価（ＶＡＳ）、患者と医師による疾患活動性のグローバル評価（ＶＡＳ）、ＨＡＱ ＤＩ、並びにＣＲＰである。腫脹関節数を除いて、ＡＣＲの全ての項目で、プラセボグループに比べてグセルクマブ両グループで数値的に大きな改善が４週目に早くも見られ、８週目にはプラセボグループに比べてグセルクマブ両グループで数値的に大きな改善が見られた。ＡＣＲの各項目の改善は、プラセボグループと比較して、グセルクマブ両グループで２４週目まで継続して増加した。
２４週目において、プラセボグループと比較したグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループのＡＣＲコンポーネントのベースラインからの変化百分率（中央値）は以下の通りであった：
・ 腫脹関節数：それぞれ、－６５．５％，と比較して、－８１．５％と－８５．７％
・ 圧痛関節数：それぞれ、－３３．３％と比較して－６６．７％と－６０．０％
・ 患者による疼痛評価：それぞれ、－１１．５９％と比較した－３８．４５％と－３７．２１％
・ 患者による疾患活動性のグローバル評価：それぞれ、－１３．３３％，と比較して－３７．０９％と－３４．０４％
・ 医師による疾患活動性のグローバル評価：それぞれ、－３４．５７％，と比較して－６３．８６％と－６２．８７％
・ ＨＡＱ－ＤＩ：それぞれ、－８．３３３３％，と比較して－３３．３３３３％と－２７．２７２７％
・ ＣＲＰ：それぞれ、－１７．４９４％，と比較して－４８．２１８％と－５３．１７５％
２４週目までのＰＡＳＩ ５０， ＰＡＳＩ ７５， ＰＡＳＩ ９０，及びＰＡＳＩ １００応答
２４週目に、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでＰＡＳＩ ５０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ １００の応答を有した対象の割合は、プラセボグループと比較して以下の通りであったた（いずれも名目ｐ＜０．００１）：
・ ＰＡＳＩ ５０：それぞれ、３７．７％，と比較して９０．２％と９２．６％
・ ＰＡＳＩ ７５：それぞれ２３．０％，と比較して７８．３％と７９．０％
・ ＰＡＳＩ ９０：それぞれ、９．８％，と比較して６０．９％と６８．８％
・ ＰＡＳＩ １００：それぞれ２．７％，と比較して４４．６％及び４５．５％
２４週目までのＰＡＳＩ ７５及びＡＣＲ ２０応答
ベースライン時にＢＳＡの≧３％の乾癬性皮膚病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する５４３名（７３．５％）のうち、ＰＡＳＩ ７５応答とＡＣＲ ２０応答の両方を達成した対象の割合は、プラセボグループと比較して、１６週目と２４週目にグセルクマブグループの両方で数値的に増加した（全ての名目ｐ＜０．００１、表１９）。ＰＡＳＩ応答及びＡＣＲ応答と経時的に一致し、ＰＡＳＩ ７５及びＡＣＲ ２０の両方が１６週目から２４週目まで増加し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループとの間で概ね類似していた。
２４週目には、複合推定値に基づき、ＰＡＳＩ ７５及びＡＣＲ ２０応答を達成した対象の割合は、プラセボグループに比べてグセルクマブの両グループで数値的に高くなった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
Figure 2022536088000024
２４週目までのＰＡＳＩ ７５及び修正ＰｓＡＲＣ応答
ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性皮膚病変及び≧２のＩＧＡスコアを有した対象５４３名（７３．５％）のうち、ＰＡＳＩ ７５応答と修正ＰｓＡＲＣ応答の両方を達成した対象の割合は、１６週目及び２４週目において、両グセルクマブ治療グループでプラセボ投与グループに比べて数値的に大きかった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。その割合は，１６週目から２４週目にかけて増加し，グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで概ね同様であった。
２４週目に、ＰＡＳＩ ７５及び修正ＰｓＡＲＣ応答を達成した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでそれぞれ６０．９％と６５．３％であったのに対し、プラセボグループでは１５．３％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
２４週目までの乾癬ＩＧＡ応答
ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性皮膚病変及び≧２のＩＧＡスコアを有した対象５４３名（７３．５％）のうち、１６週目及び２４週目に、グセルクマブ投与グループでは、プラセボ投与グループと比較して、乾癬のＩＧＡ応答が０（クリア）又は１（最小）となり、ベースラインからグレードが≧２低下した対象の割合が増加した。
１６週目に、グセルクマブ１００ｍｇｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの両方で数値的に高い割合の対象（それぞれ６５．８％と６２．５％）が、プラセボグループと比較して乾癬ＩＧＡ応答を達成した（１５．３％；両方の名目ｐ＜０．００１）。その割合は，１６週目～２４週目に増加し，グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで概ね同様であった。
２４週目までの乾癬ＩＧＡスコア０（クリア）
ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性皮膚病変及び≧２のＩＧＡスコアを有した対象５４３名（７３．５％）のうち、プラセボグループと比較して、数値的に大きい割合の対象が、１６週目と２４週目に両方のグセルクマブグループでＩＧＡスコア０（クリア）を達成した（表２０）。割合は１６週から２４週に増加し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの間で同様であった。
２４週目には、ＩＧＡスコア０（クリア）を達成した対象の割合は、プラセボグループの７．７％と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでそれぞれ５０．５％と５０．０％であった（両方とも名目ｐ＜０．００１）。
Figure 2022536088000025
腱付着部炎に関連する他の有効性エンドポイント
２４週目までの経時的な腱付着部炎の解消
１６週目には、複合推定値に基づいて腱付着部炎の解消を達成した対象は、プラセボグループの３０．９％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは４０．６％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは４７．５％であった（それぞれ、名目ｐ＝０．０７０、ｐ＝０．００２）。応答率は、両グループとも１６週目～２４週目に上昇した。応答率は、８週目～２４週目において、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループに比べて数値的に高かった。
１６週目には、ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１のデータのみに基づいて、ベースラインで腱付着部炎を有していた対象２２２名（５８．３％）のうち、腱付着部炎が解消した対象の割合は、プラセボグループと比較してグセルクマブｑ８ｗグループで数値的に小さかった。したがって、これらの試験の１６週目のデータをプールすることは、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループには正当化されなかった。しかし、両試験とも治療効果はプラセボグループに比べてグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで数値的に大きく、このエンドポイントについてはグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでプール分析を行うことができた。
ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１及びＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のプールデータに基づくベースライン時に腱付着部炎を有した対象７２８名（６５．０％）のうち、複合推定値に基づき、１６週目に腱付着部炎が解消した対象の割合は、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで４２．０％と高かった。
エンドポイントに対して収集された全ての観察データを使用し、治療失敗ルールを適用しなかったプールデータに基づく１６週目の治療方針推定値に基づく分析は、主要分析の結果を裏付けるものであった。
経時的腱付着部炎スコアのベースラインからの変化
経時的に腱付着部炎の解消を達成した対象の割合に関するデータと一致して、ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のみのデータに基づいて、２４週目まで腱付着部炎を評価すると、各訪問時にプラセボグループと比較して、両グセルクマブグループでＬＥＩスコアのベースラインからの数値的に大きな低下が観察された。
１６週目には、ＬＥＩスコアのベースラインからの低下が、複合推定値に基づいて、プラセボグループに比べてグセルクマブ両グループで数値的に大きくなった。ＬＥＩスコアの低下は、両グセルクマブグループとも１６週目から２４週目まで増加し続けた。その効果は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループと比較して概して大きかった。
１６週目の、ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１のデータのみに基づくと、ベースラインで腱付着部炎を有した２２２名（５８．３％）の対象において、ＬＥＩスコアのベースラインからの変化の低下は、複合推定値に基づいて、プラセボグループと比較してグセルクマブグループの両方で数値的に大きかった。両試験ともに、治療効果はプラセボグループに比べて両グセルクマブグループの方が数値的に大きく、このエンドポイントについては両用量でプール分析を行うことができた。
ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１とＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のプールデータに基づくベースライン時に腱付着部炎を有した対象７２８名（６５．０％）において、１６週目のＬＥＩスコアのベースラインからの低下は、プラセボグループ（－０．９３；それぞれ名目ｐ＜０．００１とｐ＝０．０３８）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（－１．４２）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（－１．２３）の両方で、複合推定値に基づいて数値的に大きく観察された。
指炎に関連した他の有効性エンドポイント
２４週目までの経時的な指炎の解消
ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２データのみに基づくと、ベースラインで指炎を有した３３１人（４４．８％）の対象のうち、指炎の解消を達成した対象の数は、２週目～２４週目の各訪問で、プラセボグループと比較して両グセルクマブグループで数値的に多かった。
１６週目には、複合推定値に基づいて指炎の解消を達成した対象は、プラセボグループの３６．４％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは５２．１％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは４５．０％であった（それぞれ、名目ｐ＝０．０２４、ｐ＝０．１９２）。応答率は、両グループとも１６週目～２４週目に上昇した。応答率は、４週目～２４週目において、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループに比べて数値的に高かった。
１６週目において、ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１のデータのみに基づくと、ベースラインで指炎を有した１４２名（３７．３％）の対象のうち、プラセボグループ（４３．６％）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループ（それぞれ５７．９％と５９．２％）では、複合推定値に基づき、１６週目に指炎が解消された対象の割合が数値的に高かった（それぞれ、名目ｐ＝０．１６９とｐ＝０．１２４）。両試験ともに、治療効果はプラセボグループに比べて両グセルクマブグループの方が数値的に大きく、このエンドポイントについては両用量でプール分析を行うことができた。
ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１及びＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のプールデータに基づいてベースライン時に指炎を有した対象４７３名（４２．２％）のうち、プラセボグループ（３９．０％；それぞれ、名目ｐ＝０．００８とｐ＝０．０５３）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（それぞれ５３．５％及び４９．４％）の両方で、複合推定値に基づいて１６週目に指炎が解消した対象の割合が高かった。
２４週目までの指炎スコアのベースラインからの変化
経時的に指炎の解消を達成した対象の割合に関するデータと一致して、ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のみのデータに基づいて、指炎を第２週目～２４週目に評価すると、各訪問時のプラセボグループと比較して、両グセルクマブグループで指炎スコアのベースラインからの数値的に大きな低下が観察された。効果は、１６週目と２４週目でグセルクマブ１００ｍｇｑ８ｗグループと比較してグセルクマブ１００ｍｇｑ４ｗグループで大きかった。
ＢＡＳＤＡＩに関連した他の有効性エンドポイント
ＰｓＡの主要な関節症状として末梢性関節炎を伴う脊椎炎の対象のみがＢＡＳＤＡＩを完了した。ベースラインで脊椎炎と末梢関節炎を有する対象には、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ、及びプラセボに、８６人、７３人、及び９９人を含めた。ベースラインで脊椎炎と末梢性関節炎を有し、ベースラインでＢＡＳＤＡＩスコア＞０の対象は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ、及びプラセボグループで、それぞれ、８３人、６７人、及び９２人であった。
ベースラインで脊椎炎と末梢関節炎を有していた対象２５８名（３４．９％）のうち、８週目～２４週目のＢＡＳＤＡＩを評価した各訪問において、ＢＡＳＤＡＩのベースラインからの低下は、プラセボグループと比較してグセルクマブ両グループで数値的に大きいことが確認された（表２１）。ＢＡＳＤＡＩスコアの低下は、グセルクマブ治療グループ間で概ね同様であった。
２４週目には、複合推定値に基づき、ＢＡＳＤＡＩのベースラインからの低下は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの両方で、プラセボグループと比較して数値的に大きいことが確認された（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
Figure 2022536088000026
Figure 2022536088000027
２４週目までのＳＦ ３６ ＭＣＳスコアのベースラインからの５ポイント改善を達成した対象
ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアのベースラインからの臨床的に意味のある≧５ポイント改善を達成した対象の割合は、８週目～２４週のプラセボグループと比較して、両グセルクマブグループにおいて数値的に大きかった。この割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループにおいて、２４週目まで経時的に増加した。ベースラインからの≧５ポピントの改善を達成した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（４２．３％）について１６週目で最も高かった。応答率は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、８週目～２４週目にグセルクマブ１００ｍｇのｑ４ｗグループと比較して、数値的に高かった。
２４週目に、ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアがベースラインから≧５ポイント改善した対象の割合は、複合推定値に基づき、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでそれぞれ３４．３％と３７．５％であったのに対し、プラセボグループでは３０．９％であった（それぞれ名目ｐ＝０．４２４とｐ＝０．１２４）。
評価された各ＳＦ－３６スケールについて、規範スコアのベースラインからの数値的に大きな増加が、８週目から２４週目までのプラセボグループと比較して、両グセルクマブグループにおいて観察された。規範スコアのベースラインからの増加は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループにおいて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループと比較して、概して高かった。
２４週目において、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ及び１００ｍｇ ｑ８ｗグループのプラセボグループと比較した、規範ＳＦ－３６サブスケールのベースラインからの変化の推定ＬＳ平均は以下の通りであった：
・ 身体的機能：それぞれ、３．２５４と比較して６．６２４と６．７０３
・ 身体的役割：それぞれ、３．３６５と比較して６．２４１と６．５４９
・ 身体疼痛：それぞれ、それぞれ、３．４８２と比較して７．７３９と７．８１１
・ 全般的な健康：それぞれ、２．２９０と比較して５．２６９と５．７９４
・ 活力：それぞれ、３．８３５と比較して７．００９と７．３７３
・ 社会的機能：それぞれ、２．９７８と比較して５．９２２と５．８０６
・ 感情的役割：それぞれ、１．８１３と比較して４．２５５と４．３８２
・ 精神的健康：それぞれ、２．３３５と比較して４．７６７と４．４９０
ＦＡＣＩＴ－倦怠感スコア
２４週目までのＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアのベースラインからの変化
ＦＡＣＩＴー倦怠感スコアのベースラインからの数値的により大きな増加（改善）が、ＦＡＣＩＴ倦怠感を評価した各訪問においてプラセボグループと比較して、両グセルクマブグループで観察された（８週目、１６週目、及び２４週目；全ての名目ｐ＜０．００１；表２２）。スコアは、２４週目まで経時的に、グセルクマブグループで上昇を続け、各訪問において、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループはグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループに比べて数値が高かった。
Figure 2022536088000028
Figure 2022536088000029
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ質問票
２４週目には、プラセボグループ（ＬＳ平均：０．０５３、いずれも名目ｐ＜０．００１）に比べ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：０．１１６）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：０．１１５）の両方において、ＥＱ－５Ｄ指数スコアのベースラインからの数値的に大きな増加が観察された。
２４週目には、プラセボグループ（ＬＳ平均：６．７９６、いずれも名目ｐ＜０．００１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：１８．０８９）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：１８．３７１）の両グループで、ＥＱ－５Ｄ健康状態ＶＡＳスコアのベースラインからの数値的に大きな増加が観察された。
２４週目までのＰＡＳＤＡＳのベースラインからの変化
ＰＡＳＤＡＳスコアのベースラインからの数値的に大きな低下（改善）が、ＰＡＳＤＡＳが評価された各訪問（８週目、１６週目、及び２４週目；全ての名目ｐ＜０．００１；）でプラセボグループと比較して両方のグセルクマブグループで観察された。
２４週目には、ＰＡＳＤＡＳスコアのベースラインからの数値的に大きな低下が、プラセボグループ（ＬＳ平均：－１．３３６；いずれも名目ｐ＜０．００１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：－２．３９９）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：－２．４０３）の両方で、複合推定値に基づいて観察された。
２４週目までのＧＲＡＣＥ指数のベースラインからの変化。
ＧＲＡＣＥ指数が評価された各訪問（１６週目及び２４週目；全ての名目ｐ＜０．００１）でプラセボグループと比較して、両方のグセルクマブグループでＧＲＡＣＥ指数のベースラインからの数値的に大きな低下（改善）が観察された。ＧＲＡＣＥ指数の低下は、各訪問時のグセルクマブ間で類似していた。
２４週目には、ＧＲＡＣＥ指数のベースラインからの数値的に大きな低下が、プラセボグループ（ＬＳ平均：－１．１９７；いずれも名目ｐ＜０．００１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：－２．５８９）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：－２．５９２）の両方で、複合推定値に基づいて観察された。
２４週目までのｍＣＰＤＡＩのベースラインからの変化
ｍＣＰＤＡＩスコアが評価された各訪問（１６週目及び２４週目、いずれも名目ｐ＜０．００１）において、両グセルクマブ投与グループでプラセボ投与グループと比較して、ベースラインからの低下（改善）が数値的に大きく観察された。ｍＣＰＤＡＩスコアの低下は、両方の訪問においてグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループにおいてわずかに高かった。
２４週目には、ｍＣＰＤＡＩスコアのベースラインからの数値的に大きな低下が、プラセボグループ（ＬＳ平均：－１．３０；いずれも名目ｐ＜０．００１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：－３．０９）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：－２．９４）の両方で、複合推定値に基づいて観察された。
２４週目までのｍＣＰＤＡＩに基づく低い疾患活動性
ベースラインで、ｍＣＰＤＡＩ指数に基づく疾患活動性が低い対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ、プラセボグループでそれぞれ１．６％、６．５％、１．６％であった。
経時的なｍＣＰＤＡＩスコアのベースラインからの変化と一致して、ｍＣＰＤＡＩスコアに基づいて低い疾患活動性を達成した対象の割合は、１６週目でプラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで高かった（それぞれ３４．４％と３４．７％）（１２．６％；両方の名目ｐ＜０．００１）。割合は、１６週目～２４週目にグセルクマブグループで増加し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４グループに比べてグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで数値が高かった。
２４週目に、ｍＣＰＤＡＩスコアに基づいて低疾患活動性を達成した対象の割合は、複合推定値に基づいて、プラセボグループの１４．２％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで４１．２％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで４６．４％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
２４週目までのＭＤＡ基準
ベースラインにおいて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループにおける１名（０．４％）の対象がＭＤＡ基準を満たした（表２３）。
１６週目及び２４週目にＭＤＡ基準を満たした対象の割合は、プラセボグループ（全ての名目ｐ＜０．００１）と比較して、両グセルクマブグループにおいて数値的に大きかった。ＭＤＡ基準を満たした者の割合は、両方の訪問においてグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループにおいて、数値的に高かった。
Figure 2022536088000030
２４週目までのＶＬＤＡ基準
ベースラインでは、グセルクマブグループ又はプラセボグループの対象は、ＶＬＤＡ基準を満たさなかった。１６週目及び２４週目にＶＬＤＡ基準を満たした対象の割合は低いが、プラセボグループと比較して両グセルクマブグループにおいて数値的に大きかった。両方の訪問において、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは、割合がわずかに高かった。
２４週目に、複合値に基づいて、ＶＬＤＡ基準を満たした対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでそれぞれ４．９％と４．４％であったのに対し、プラセボグループでは１．２％であった（それぞれ名目ｐ＝０．０１８とｐ＝０．０３２、）。
有効性及び薬物動態
選択された有効性エンドポイントとトラフ血清グセルクマブ濃度との間の関係をＰＫ分析セットに基づいて評価した。以下の分析では、欠落データの代入がない臨床有効性データ（複合推定値）とそれぞれのトラフ血清グセルクマブ濃度を使用した：
・ １２週目の定常トラフ血清グセルクマブ濃度による、１２週目のＡＣＲ ２０若しくはＡＣＲ ５０の応答、又はＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの変化。
・ ２０週目の血清グセルクマブの定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度による、２０週目又は２４週目のＡＣＲ ２０若しくはＡＣＲ ５０の応答、又はＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの変化。
・ ２０週目の定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度による２４週目のＩＧＡ応答（ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する対象）。
ＡＣＲ ２０及びＡＣＲ ５０応答並びにトラフ血清グセルクマブ濃度
１２週目のトラフグセルクマブ濃度四分位数による１２週目のＡＣＲ２０及びＡＣＲ５０応答率については、明らかな曝露－応答関係は見られなかった。
２０週目のトラフグセルクマブ濃度四分位数による２０週目又は２４週目のＡＣＲ ２０応答率については、一貫した曝露－応答関係は見られなかった（図７）。２０週目のトラフグセルクマブ濃度四分位数による２０週目又は２４週目のＡＣＲ５０応答率については、暴露－応答関係が弱いようであった（図８）。
トラフ血清グセルクマブ濃度によるＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの変化
１２週目のトラフグセルクマブ濃度四分位数による１２週目のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの平均変化については、明らかな曝露応答関係は見られなかった（２０週目のトラフグセルクマブ濃度四分位数による２０週目又は２４週目のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの平均変化についても明らかな曝露応答関係は見られなかった。
ＩＧＡ応答とトラフ血清グセルクマブ濃度
ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する対象において、２０週目のトラフグセルクマブ濃度四分位数による２４週目のＩＧＡ応答には、明らかな曝露応答関係は見られなかった（図９）。
有効性の要約
一次エンドポイント
・ ２４週目にＡＣＲ ２０応答を得た対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループでそれぞれ６３．７％と６４．１％であり、プラセボグループの３２．９％に比べて有意に高かった（いずれも調整後ｐ＜０．００１）。
主要な二次エンドポイント
グローバル（米国外）及び米国固有の試験手順の両方で多重度が制御される主要な二次エンドポイント
・ ２４週目のＨＡＱ－ＤＩスコアは、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：－０．４００４）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：－０．３６７２）のいずれも、プラセボグループ（ＬＳ平均：－０．１３００、グローバル及び米国内で調整後ｐ＜０．００１）と比較して、ベースラインからの有意な低下が観察された。
・ ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する５４３人（７３．５％）の対象のうち、プラセボグループ（１９．１％）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループ（それぞれ６８．５％と７０．５％）では、２４週目に乾癬ＩＧＡスコアが０（クリア）又は１（最小）となり、ベースラインから≧２グレード低下した（グローバル及び米国固有の調整後ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目の修正ｖｄＨ－Ｓスコアのベースラインからの変化は、プラセボグループ（ＬＳ平均：０．９５）に比べて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：０．２９）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：０．５２）の両方で、数値的に小さい（進行が少ない）ことが観察された。グローバル（米国外）及び米国固有の多重度試験の手順に基づき、ＬＳ平均の差は、プラセボグループと比較してグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは統計的に有意であったが（調整後グローバルｐ＝０．００６、調整後米国固有ｐ＝０．０１１、それぞれ）、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは有意ではなかった（それぞれ、調整後グローバルｐ＝０．０６８と調整後米国固有ｐ＝０．０７２）。２４週目の修正ｖｄＨ－Ｓスコアのベースラインからの変化がこのグループでは有意ではなかったため、残りの主要な二次エンドポイントについて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループのグローバル（米国外）固有試験手順では、統計的有意性は正式には検定しなかった（調整後ｐ＝０．０６８）。
・ ２４週目のＳＦ－３６ ＰＣＳスコアは、プラセボグループ（ＬＳ平均：３．４２）に比べ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：７．０４）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：７．３９）の両グループで、ベースラインからの数値的に大きな改善が見られた。グローバル（米国外）固有の多重度試験の手順に基づき、プラセボグループと比較してグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで平均値の変化が統計的に有意であり（調整後ｐ＝０．００６）、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは正式には検定しなかった。米国固有の試験手順に基づくと、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループのいずれにおいても、平均変化は統計的に有意であった（いずれも調整後ｐ＝０．０１１）。
・ ２４週目のＳＦ－３６ ＭＣＳスコアは、プラセボグループ（ＬＳ平均：２．１４）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：４．２２）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：４．１７）のいずれにおいても、ベースラインからの数値的に大きな改善が見られた。グローバル（米国外）固有の多重度試験の手順に基づき、プラセボグループと比較してグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで平均値の変化が統計的に有意であり（調整後ｐ＝０．００６）、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは正式には検定しなかった。米国固有の多重度試験の手順に基づき、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ又はグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、平均変化は統計的に有意ではなかった（いずれも調整後ｐ＝０．０７２）。
・ ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１及びＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のプールデータに基づくベースライン時に腱付着部炎を有した対象７２８名（６５．０％）のうち、２４週目に腱付着部炎が解消した対象の割合は、プラセボグループ（２９．４％）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（それぞれ４４．９％と４９．６％）で数値的に高かった。グローバル（米国外）固有の多重度試験の手順に基づき、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは腱付着部炎が解消した対象の割合が有意に高く（調整後ｐ＝０．００６）、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは正式な検定しなかった。米国固有の多重度試験の手順に基づき、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループのいずれにおいても、腱付着部炎が解消した対象の割合が有意に多かった（いずれも調整後ｐ＝０．０３０）。
・ ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１及びＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のプールデータに基づくベースラインで指炎を有していた４７３人（４２．２％）のうち、２４週目に指炎が解消した対象の割合は、プラセボグループ（４２．２％）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとびグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループ（それぞれ６３．５％と５９．４％）で数値的に大きかった。グローバル（米国外）固有の多重度試験手順に基づき、指炎が解消した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがプラセボグループと比較して有意に高く（調整後ｐ＝０．００６）、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは正式には検定しなかった。米国固有の多重度試験手順に基づき、指炎が解消した対象の割合は、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの両方で有意に高かった（それぞれ調整後ｐ＝０．０１１とｐ＝０．０３０）。
・ グローバル（米国外）試験手順において多重度に対して制御され、ＵＳ固有の試験手順において条件付きで制御された主要な二次エンドポイント
・ 以下の主要な二次エンドポイントでは、グローバル（米国外）試験手順において多重度に対して制御された。更に、これらのエンドポイントは一次エンドポイントとの相関性が高く、２４週目のＡＣＲ ２０応答について、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの両方で統計学的有意性が得られたことから、米国固有の試験手順に基づき、グセルクマブの両用量についても試験を実施した（全ての名目ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）スコアのベースラインからの低下は、プラセボグループ（ＬＳ平均：－０．９７、いずれもグローバル調整後ｐ＜０．００１）に比べ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：－１．６２）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：－１．５９）の両方で有意に大きかった。
・ 以下の主要な二次エンドポイントについては、グローバル（米国外）多重度試験手順に基づいて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがプラセボグループと比較して統計的有意性を示した（調整後ｐ＝０．００６。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、２４週目の修正ｖｄＨ－Ｓスコアのベースラインからの変化のエンドポイントが有意ではなかったため、プラセボグループと比較してグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループｗの統計的有意性を評価できなかった。
・ １６週目にＡＣＲ ２０応答を有した対象の割合は、プラセボグループ（３３．７％）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで数値的に高かった（それぞれ５５．９％と５５．２％；名目ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目にＡＣＲ ５０応答を有した対象の割合は，プラセボグループ（１４．２％；名目ｐ＜０．００１）と比較して，グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（それぞれ３３．１％及び３１．５％）で数値的に高かった。
・ １６週目にＡＣＲ ５０応答を有した対象の割合は，プラセボグループ（９．３％； 名目ｐ＜０．００１）に比べて，グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（それぞれ２０．８％と２８．６％）で数値的に高かった。
・ ２４週目にＡＣＲ ７０応答を有した対象の割合は，プラセボグループ（４．１％；名目ｐ＜０．００１）に比べて，グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（それぞれ１３．１％と１８．５％）で数値的に高かった。
・ 米国固有の試験手順でのみ条件付きで制御される主要な二次エンドポイント
・ グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループにおいて、プラセボグループと比較して、２４週目の腱付着部炎及び２４週目の指炎の解消がそれぞれ統計的有意性を達成したため、ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１及びＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のプールデータに基づいて、グセルクマブの両用量について、２４週目の腱付着部炎スコアのベースラインからの変化及び２４週目の指炎スコアのベースラインからの変化が、米国固有の試験手順で正式に検定した。
・ ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１及びＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のプールデータに基づくベースラインで腱付着部炎を有していた対象７２８人（６５．０％）のうち、２４週目のＬＥＩスコアのベースラインからの低下は、プラセボグループ（ＬＳ平均：－１．０２、いずれも名目ｐ＜０．００１）に比べて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：－１．５９）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：－１．５２）の両方で数値的に大きく観察された。
・ ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１及びＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のプールデータに基づくベースラインで指炎を有していた４７３人（４２．２％）において、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：－５．９７）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：－６．１０）のいずれにおいても、プラセボグループ（ＬＳ平均：－４．２１、それぞれ名目ｐ＝０．００２とｐ＜０．００１）と比較して、２４週目の指炎スコアのベースラインからの数値的により大きな低下が観察された。
・ 他の二次有効性分析
・ 関節の兆候及び症状の低減に関連した他の有効性エンドポイント
・ ２週目の腫脹関節数を除き、２週目～２４週目の各ＡＣＲコンポーネントについて、両グセルクマブグループはプラセボグループと比較して、ベースラインからの中央値改善百分率が数値的に大きかった。
・ ２４週目に、修正ＰｓＡＲＣ応答を達成した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでそれぞれ６８．６％と７２．６％であったのに対し、プラセボグループでは４４．７％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目に、ＤＡＰＳＡ指数に基づく低疾患活動性又は寛解を達成した対象の割合は、プラセボグループの１８．３％に対して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでそれぞれ３５．５％と３８．７％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
身体的機能に関連したの他の有効性エンドポイント
・ ２４週目のＨＡＱ－ＤＩ応答率（ベースライン時にＨＡＱ－ＤＩスコアが≧０．３５であった対象のうち、ベースラインから≧０．３５改善したものと定義）は、プラセボグループの３１．４％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで５６．１％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで５０．０％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
・ 皮膚疾患に関連した他の有効性エンドポイント
・ ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及びＩＧＡスコア≧２（軽度）を有した５４３人（７３．５％）の対象のうち：
・ 両グセルクマブグループ共に、１６週目及び２４週目に、ＰＡＳＩ ５０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ ９０、及びＰＡＳＩ １００の応答を有した対象の割合は、プラセボグループと比較して数値的に高かった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目に、ＰＡＳＩ ７５及びＡＣＲ ２０の両方の応答を有した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでそれぞれ ５７．１％と５６．８％であったのに対し、プラセボグループでは１１．５％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目に、ＰＡＳＩ ７５及び修正ＰｓＡＲＣ応答の両方を達成した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでそれぞれ６０．９％と６５．３％であったのに対し，プラセボグループでは１５．３％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目にＩ、ＧＡスコア０（クリア）を達成した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでそれぞれ５０．５％と５０．０％であったのに対し、プラセボグループでは７．７％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目に、ＤＬＱＩスコアでは、プラセボグループ（３７．８％）に比べ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（８６．８％）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（８３．３％）で、臨床的に意味のあるベースラインからの≧５ポイントの改善を達成した対象の割合が数値的に高かった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
・ 腱付着部炎及び指炎に関連した他の有効性エンドポイント
・ ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のデータのみに基づくベースラインで腱付着部炎を有していた５０６人（６８．５％）のうち、２週目～２４週目の各訪問において、腱付着部炎が解消された対象の数は、プラセボ投与グループに比べて両グセルクマブ投与グループで数値的に多かった。
・ ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００２のデータのみに基づくベースラインで指炎を有していた３３１人（４４．８％）のうち、２週目～２４週目の各訪問において、プラセボグループと比較して両グセルクマブグループで指炎の解消を達成した対象数が数値的に多かった。
・ ＢＡＳＤＡＩに関連した他の有効性エンドポイント
・ ベースラインで脊椎炎と末梢関節炎を有した対象２５８人（３４．９％）のうち、ＢＡＳＤＡＩが８週目～２４週目に評価された各訪問において、プラセボグループと比較して両グセルクマブグループでベースラインからの数値的に大きな低下が観察された。
・ ≧２０％、≧５０％、及び≧７０％改善した対象の割合は、８週目～２４週目において、プラセボグループと比較して両グセルクマブグループで数値的に大きかった。
関節の構造的損傷に関連した他の有効性エンドポイント
・ 修正ｖｄＨ－Ｓスコアのベースラインからの変化が≦０であった対象の割合は、プラセボグループの６４．７％に対して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで６７．３％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで６３．４％であった（それぞれ名目ｐ＝０．５５５とｐ＝０．７５１）。
・ 修正ｖｄＨ－Ｓびらんスコアがベースラインから≦０変化した対象の割合は、プラセボグループの６６．８％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで７１．４％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで６６．３％であった（それぞれ名目ｐ＝０．２６８とｐ＝０．８６７）。
・ ２４週目に修正ｖｄＨ－Ｓ ＪＳＮスコアがベースラインから≦０に変化した対象の割合は、プラセボグループの７８．６％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで ８０．２％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで７８．８％であった（それぞれ名目ｐ＝０．６６９とｐ＝０．９０３）。
健康関連の生活の質及び他の患者報告アウトカムに関連した他の有効性エンドポイント
・ ２４週目に、ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアがベースラインから臨床的に意味のある≧５ポイントの改善を達成した対象の割合は、プラセボグループの４０．２％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでそれぞれ５５．９％と６０．１％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目に，ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアがベースラインから臨床的に意味のある≧５ポイント以上の改善を達成した対象の割合は，プラセボグループの３０．９％に対して，グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループではそれぞれ３４．３％と３７．５％であった（それぞれ名目ｐ＝０．４２４とｐ＝０．１２４）。
・ ２４週目に、ＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアがベースラインから≧４ポイント改善した対象の割合は、プラセボグループの４５．５％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで５９．６％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで６０．５％であった（それぞれ、名目ｐ＝０．００２とｐ＜０．００１）。
・ ２４週目に、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：０．１１６）とグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：０．１１５）の両グループにおいて、プラセボグループ（ＬＳ平均：０．０５３、いずれも名目ｐ＜０．００１）と比較して、ＥＱ－５Ｄ指数スコアのベースラインからの数値的に大きな増加が観察された。
・ ２４週目には、プラセボグループ（ＬＳ平均：６．７９６、いずれも名目ｐ＜０．００１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：１８．０８９）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：１８．３７１）の両方で、ＥＱ－５Ｄ健康状態ＶＡＳスコアのベースラインからの数値的に大きな増加が観察された。
複合疾患活動性スコアの改善
・ ２４週目にＭＤＡ基準を満たした対象の割合は、プラセボグループの６．１％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは１８．８％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは２５．０％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ指数、ｍＣＰＤＡＩスコアを含む他のＰｓＡ複合疾患活動性スコアについても、２４週目にプラセボグループと比較して両グループで大きな改善が観察された（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
有効性及び薬物動態
・ ２０週目の定常状態トラフグセルクマブ濃度四分位数による２４週目のＡＣＲ５０応答率の暴露応答関係は弱いようであったが、２４週目のＡＣＲ２０応答率の一貫した暴露応答関係は観察されなかった。
・ ２０週目の定常状態トラフグセルクマブ濃度四分位数による２０週目又は２４週目のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの平均変化について、明らかな曝露応答関係はなかった。
・ ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及びＩＧＡスコア≧２（軽度）を有した対象の２０週目の定常状態のトラフグセルクマブ濃度四分位数による２４週目のＩＧＡ応答について、明らかな曝露－応答関係はなかった。
有効性及びグセルクマブに対する抗体
・ ２４週目までにグセルクマブに対する抗体が陽性であった対象では、グセルクマブに対する抗体の存在はＡＣＲ応答を排除しなかった。しかし、グセルクマブに対する抗体が陽性であった対象の数が少なく（ｎ＝１０）、グセルクマブに対する抗体が臨床有効性に与える影響についての明確な結論には限界がある。
安全性の結果
有害事象
２４週目までに報告されたＡＥの全体概要を表２４に提供する。試験薬剤投与の平均数は、治療グループにわたって一貫していた。
Figure 2022536088000031
２４週目に１つ以上のＡＥを経験した対象の割合は、プラセボグループと比較して、グセルクマブ治療グループにおいてわずかに高かった：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの４６．１％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ中の４６．０％、及びプラセボグループの４０．７％。
報告されたＡＥの最も高頻度のＳＯＣは感染症と寄生虫症であり、このＳＯＣの事象の全体的な頻度は、治療グループ間で同等であった（グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの１７．６％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの１５．７％、及びプラセボグループの１７．１％）。２番目に多かったＳＯＣは治験であり、このうち、グセルクマブ治療グループはプラセボグループよりもＡＥの発生頻度が高かった（グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ投与グループの１４．３％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ投与グループの１４．５％、及びプラセボ投与グループの７．７％）。
２４週目までの重度のＡＥを除く任意の治療グループにおける頻度≧５％を有する最も一般的なＰＴを表２５に示す。最も一般的な報告されたＰＴはＡＬＴ増加（グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの１０．２％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの６．０％、及びプラセボグループの４．５％）であり、次いでＡＳＴ増加（グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの４．５％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの５．６％、及びプラセボグループの２．４％）であった。ＡＬＴのＡＥＳは、プラセボグループと比較して、グセルクマブ治療グループにおいてより高頻度で報告され、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループではグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループと比較してより高かった。
Figure 2022536088000032
ベースライン年齢グループによる２４週目までの有害事象
年齢を以下のグループに分けた：＜４５歳（ｎ＝３４０）、≧４５歳～＜６５歳（ｎ＝３６６）、≧６５歳（ｎ＝３３）、及び≧７５歳（ｎ＝１）。グセルクマブ治療グループでＡＥを報告した対象の割合は、プラセボグループと比較して、＜４５歳の年齢層で高く、≧４５歳～＜６５歳の年齢層では同程度であった。≧６５歳の年齢層では，ＡＥを報告した対象の割合は，グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ及びプラセボグループよりも高かった；しかし、この年齢層の対象数は少なかった：
・ ＜４５歳（ｎ＝３４０）：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ、及びプラセボグループでそれぞれ４７．２％、４７．７％、及び３３．７％。
・ ≧４５歳～＜６５歳（ｎ＝３６６）：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ、及びプラセボグループでそれぞれ４４．４％、４５．９％、及び４６．６％。
・ ≧６５年（ｎ＝３３）：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ、及びプラセボグループでそれぞれ５４．５％、２７．３％、及び３６．４％。
非生物学的ＤＭＡＲＤのベースライン使用による２４週目までの有害事象
対象を以下のグループに分けた：なし（ｎ＝２２７）、ＭＴＸ（ｎ＝４４３）、任意の非ＭＴＸ ＤＭＡＲＤｓ（ｎ＝６９）、ＳＳＺ（ｎ＝３１）、ＨＣＱ（ｎ＝３）、ＬＥＦ（ｎ＝３５）、及び任意のＤＭＡＲＤ（ｎ＝５１２）。
２４週目までに報告されたＡＥを有する対象の割合は、各サブグループのプラセボグループと比較して、グセルクマブ治療グループにおいてわずかに高かった。全体的に、ベースラインで何もなかったサブグループと比較して、ＭＴＸ及び任意のＤＭＡＲＤｓのサブグループでＡＥを報告した対象の割合が概して高かった：
・ なし（ｎ＝２２７）：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ、及びプラセボグループでそれぞれ４６．７％、３４．６％、及び２９．７％。
・ メトトレキサート（ｎ＝４４３）：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ、及びプラセボグループでそれぞれ４６．６％、５２．５％、４５．５％。
・ 任意のＤＭＡＲＤ（ｎ＝５１２）：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ、及びプラセボグループでそれぞれ４５．９％、５１．２％、４５．３％。
残りのサブグループの対象の数は非常に少なかった。これらの対象におけるＡＥプロファイルは、全般的に全体集団と一致し、これらの対象において特定のパターンが特定されなかった。
全体集団と一致して、報告されたＡＥの最も高頻度のＳＯＣは、治験が最も高頻度であった非生物学的ＤＭＡＲＤサブグループが無効であるのを除いて、全てのサブグループでの感染症と寄生虫症であった。
重度の強度の有害事象
重度の強度の１つ以上のＡＥを報告した対象の割合は低く、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで０．８％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで０．４％、及びプラセボグループでる０．８％であった。全ての事象は単発的に発生した。
免疫関連有害事象
２４週目までに、少なくとも１つの妥当に関連するＡＥを経験した対象の割合は、治療グループにわたって類似していた（グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで１６．３％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで１６．９％、及びプラセボグループで１４．２％）。
死亡
２４週目まで、この試験において、死亡は報告されなかった。
重度の有害事象
２４週目に１つ以上のＳＡＥを経験した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで３．３％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで１．２％、及びプラセボグループで２．８％であった（表２６）。全ての事象は、発生が単発的であり、特定のパターンのＳＡＥは識別されなかった。
Figure 2022536088000033
Figure 2022536088000034
ベースライン年齢グループによる２４週目までの重度の有害事象
ベースラインでのＳＡＥと年齢との間に特定の関連パターンは存在しなかった。
・ ＜４５歳（ｎ＝３４０）：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ、及びプラセボグループでそれぞれ４．６％、０％、及び１．０％。
・ ≧４５～＜６５歳（ｎ＝３６６）：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ、及びプラセボグループでそれぞれ２．４％、２．８％、及び４．６％。
・ ≧６５年（ｎ＝３３）：事象は報告されなかった。
非生物学的ＤＭＡＲＤのベースライン使用による２４週目までの重度の有害事象
ＳＡＥを有する対象の割合は、ＳＡＥが報告された各サブグループの治療グループにわたって概ね同等であった。
・ なし（ｎ＝２２７）：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８、及びプラセボグループにおいて、それぞれ４．０％、０、及び２．７％。
・ メトトレキサート（ｎ＝４４３）：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８、及びプラセボグループにおいて、それぞれプ３．４％， ２．１％，及び３．２％。
・ 任意のＤＭＡＲＤ（ｎ＝５１２）：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８、及びプラセボグループにおいて、それぞれ２．９％、１．８％、及び２．９％。
残りのサブグループでは，ＳＡＥは報告されなかった。
妥当に関連する重度の有害事象
２４週目までに、少なくとも１つの妥当に関連するＳＡＥを経験した対象の割合は低かった（グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの０．４％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの０．４％、及びプラセボグループの１．２％）。
実施例２：生物学的抗－ＴＮＦα薬剤の前治療歴のある対象を含む、活性乾癬性関節炎を有する対象に、グセルクマブの皮下投与の有効性及び安全性を評価する第３相多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１）
試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ３００１）は、標準的治療（例：非生物学的ＤＭＡＲＤ、アプレミラスト、ＮＳＡＩＤ）の応答が不十分な活性ＰｓＡを有する対象における、グセルクマブの第３相多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照３アーム試験である。更に、対象（約３０％）は、最大２つの抗ＴＮＦα薬剤で以前に治療されていてもよい。この試験は、６週間までのスクリーニング期、約１年（すなわち、５２週）の盲検治療期から構成され、第０週から第２４週までのプラセボ制御期間及び第２４週から第５２週までの実薬処置期間、及び第５２．週後８週間の安全性追跡期間を含む。試験は、約３６０人の対象を登録することとした。試験は、活性乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を有する対象におけるグセルクマブの臨床有効性、安全性、及び薬物動態（ＰＫ）を評価するために実施した。二次的目的は、以下のグセルクマブ治療について評価することであった：
・ 乾癬皮膚病変の改善における有効性
・ 身体的機能の改善
方法
試験計画の概要
図１０に、試験計画の図表を示す。
０週目に、全ての組み入れ及び排除基準を満たした約３６０人の対象を、ベースライン非生物学的ＤＭＡＲＤ使用（あり、なし）、及び以前の抗ＴＮＦα薬剤への曝露（あり、なし）によって層別化された順列ブロックランダム化を使用して、１：１：１の比で以下の３つの治療グループの１つにランダムに割り付けた。
・ グループＩ（ｎ＝１２０）：グセルクマブＳＣ １００ｍｇを４週毎（ｑ４ｗ）に、０週目～４８週目に投与。
・ グループＩＩ（ｎ＝１２０）：グセルクマブＳＣ １００ｍｇを０週目と４週目に投与し、次いでｑ８ｗ（１２週目、２０週目、２８週目、３６週目、４４週目）、及び他の訪問（８週目、１６週目、２４週目、３２週目、４０週目、４８週目）でプラセボ注射を行って、盲検化を維持した。
・ グループＩＩＩ（ｎ＝１２０）：０週目～２０週目にプラセボＳＣ ｑ４ｗを投与し、２４週目にクロスオーバーして４８週目までグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗを投与した。
１６週目に、腫脹関節数及び圧痛関節数の両方のベースラインからの＜５％の改善を有するグループＩ、ＩＩ、及びＩＩにおける全ての対象が、早期離脱（early escape、ＥＥ）基準を満たしているとみなされた。これらの対象は、用量レジメン上に留まり、０週目にランダム化したが、許容される同時服薬のうちの１つの投与量を、プロトコルで規定された最大許容投与量まで開始又は増加することを許可し、２４週目の訪問によって完了される安定投与量まで漸増した。
有効性評価には、関節評価（膨脹関節数及び圧痛関節数）、患者による疼痛評価、患者による疾病活動性のグローバル評価（関節炎及び乾癬）、患者による疾病活動性のグローバル評価（関節炎）、疾患活動性の医師によるグローバル評価、健康評価質問票－障害指数ＣＲＰ）、患者による皮膚疾患活動性の評価、乾癬の体表面積（ＢＳＡ）、乾癬の面積及び重症度指数（ＰＡＳＩ）、治験責任者による感染のグローバル評価（ＩＧＡ）、指炎評価、リーズ腱付着部炎指数に基づく腱付着部炎評価、及びカナダ脊椎関節炎研究コンソーシアム（ＳＰＡＲＣＣ）基準、バス強直性脊椎炎疾患活動性指数（ＢＡＳＤＡＩ；末梢関節炎を伴う脊椎炎の主要なＰｓＡサブタイプを有する対象の場合、最小限の疾患活動性（ＭＤＡ）及び非常に低い疾患活動性（ＶＬＤＡ）、乾癬性関節炎の疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）、乾癬及び乾癬性関節炎（ＧＲＡＰＰＡ）複合スコア（ＧＲＡＣＥ）指数のグループ研究及び評価、ＣＲＰを使用した疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）、乾癬性関節炎の疾患活動性指数（ＤＡＰＳＡ）、及び乾癬性関節炎応答基準（ＰｓＡＲＣ）、３６項目ショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）－倦怠感、患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）－２９。
安全性評価には、有害事象（ＡＥ）、重度の有害事象（ＳＡＥ）、注射部位反応及びアレルギー反応、臨床検査項目（血液、化学、尿妊娠検査）、電子的コロンビア自殺重症度評価尺度（ｅＣ－ＳＳＲＳ）、身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ、第０週のみ）、結核（ＴＢ）の早期発見が含まれた。
薬力学バイオマーカーの分析のための検体を全ての対象から採取した。
試験集団
標的集団は、標準的治療（非生物学的ＤＭＡＲＤｓ、アプレミラスト、ＮＳＡＩＤｓなど）の応答が不十分な、活性ＰｓＡを有する成人男性又は女性から構成された。更に、試験集団の約３０％は、最大２つの抗ＴＮＦα薬剤を以前に投与された可能性がある。
この試験に適格であるためには，対象は、インフォームドコンセントの時点で１８歳以上であり、試験薬の初回投与前少なくとも６カ月間にＰｓＡと診断され、スクリーニング時に乾癬性関節炎の分類基準（ＣＡＳＰＡＲ）４２を満たしている必要があった。対象は、スクリーニング時及びベースラインの両方において、３以上の圧痛及び３以上の膨脹関節によって定義される活性なＰｓＡ、並びにスクリーニング時にＣＲＰ ≧０．３ｍｇ／ｄＬを有する必要があった。対象は、非生物学的ＤＭＡＲＤ（≧３ヶ月）、アプレミラスト（≧４ヶ月）、及び／又はＮＳＡＩＤ（≧４週間）を含む標準的なＰｓＡ治療に対する不十分な応答又は不耐性の文書化された証拠を有する必要があった。最大で２つの抗ＴＮＦα薬剤への以前の曝露を有する対象は許容されたが、試験集団の約３０％に限定された。
対象は、以下のＰｓＡのサブセットのうち、少なくとも１つを有する必要があった：遠位指節間（ＤＩＰ）関節病変、リウマチ性結節のない多関節性関節炎、破壊性関節炎、非対称性末梢関節炎、末梢関節炎を伴う脊椎炎。更に、対象は、少なくとも１つの直径≧２ｃｍの乾癬性プラーク、又は乾癬に一致する爪の変化、又は文書化されたプラーク乾癬の病歴を有する、活性プラーク乾癬を有している必要があった。
対象は、試験中に、安定投与量の非生物学的ＤＭＡＲＤ（ＭＴＸ［≦２５ｍｇ／週］、ＳＳＺ［≦３ｇ／日］、ＨＣＱ［≦４００ｍｇ／日］、又はＬＥＦ［≦２０ｍｇ／日］に限定される）、低用量経口コルチコステロイド（１日当たり≦１０ｍｇのプレドニゾン又は均等物）、又はＮＳＡＩＤ及び他の鎮痛剤治療を継続させることが可能であった。ベースラインでこれらの薬剤を使用していなかった対象は、試験薬の初回投与の≧４週間（ＭＴＸ、ＳＳＺ、ＨＣＱの場合）、≧１２週間（ＬＥＦの場合）、又は≧２週間（ＮＳＡＩＤ及びその他の鎮痛剤、経口コルチコステロイドの場合）前にこれらの薬剤を中止する必要があった。更に、対象は、試験室試験結果及びＴＢ履歴及び試験結果をスクリーニングするための基準を満たし、適切な出生制御手段を使用することに同意し、長期間の日光曝露を回避し、試験中の日焼けブース又は他の紫外線源の使用を回避する必要があった。
投与量及び投与
全ての試験薬剤（グセルクマブ及びプラセボ）をＳＣ注射により投与した。ＰｓＡを有する対象におけるグセルクマブの臨床有効性、安全性、ＰＫデータ、及び第２相試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ２００１）のデータを用いた曝露応答モデル分析に基づき、グセルクマブの第３相ＰｓＡプログラムで評価するために２つの用量レジメンを選択し、適格な対象をランダムに割り付け、０週目に以下の３つの治療の１つを投与した：
・ グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ：０週目～４８週目にＳＣグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗを受けた。
・ ０週目及び４週目にグセルクマブ１００ｍｇ、次いでｑ８ｗ（以下、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループと呼ぶ）：対象は、０週目及び４週目でＳＣグセルクマブ１００ｍｇを、次いでｑ８ｗ（１２、２０、２８、３６、４４週目）、及び他の訪問（８、１６、２４、３２、４０、４８週目）でのプラセボ注射を受けて、盲検化を維持した。
・ プラセボ：０週目～２０週目のＳＣプラセボｑ４ｗ、及び２４週目でクロスオーバーして２４週目～４８週目にＳＣグセルクマブ１００ｍｇｑ４ｗを受けた。
０週目と４週目に、次いで８週毎にグセルクマブ１００ｍｇの用量レジメンの根拠
・ この用量レジメンを、ＰｓＡの第２相試験（ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ２００１）及び乾癬の３つのグローバル第３相試験において評価した。ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ２００１試験では、関節の兆候及び症状、身体的機能、乾癬、腱付着部炎、指炎、並びに活性ＰｓＡ及びＢＳＡの≧３％の乾癬患者における生活の質を含むＰｓＡの全ての重要なドメインにおいて、この用量レジメンにより、強固な有効性及び臨床的に意味のある改善が観察された。更に、第３相乾癬試験では、中等度から重度の乾癬患者のプラーク乾癬に対しても、この用量レジメンで有意な利益が観察された。
・ 更なる用量を４週目に含めて、トラフグセルクマブレベルが定常状態レベルで得られたものよりも低下しないことを確実にした。４週目の追加投与により、最初の１２週間のＣｍａｘ及びＣｔｒｏｕｇｈが定常状態での値（それぞれ、約２１％及び約１８％）よりもわずかに高くなり、その結果、応答がより早く発現する可能性がある。しかしながら、この用量レジメンは、維持中のｑ８ｗ投与、すなわち、２４週目以降からのｑ８ｗ投与によって達成されるよりも、第２４週において実質的に高いレベルの有効性をもたらすとは予想されない。
・ この用量レジメンの安全性は、大規模な乾癬開発プログラムで確立されている。更に、ＰｓＡ及びＲＡを有する患者における第２相試験における安全性プロファイルは、乾癬プログラムにおいて見られるものと一致する。
４週毎のグセルクマブ１００ｍｇの用量レジメンの根拠
・ １００ｍｇ ｑ４ｗの用量レジメンを含めて、より高頻度の投与がＰｓＡにおいてより高い有効性を達成し得るかどうかを判定した。
・ ＣＮＴＯ１９５９ＰＳＡ２００１からのデータに基づくモデル分析は、より高い又はより高頻度の用量レジメンが、ＰｓＡにおいてより良好な有効性を達成し得ることを示唆した。
・ 抗ＴＮＦα又は他の生物学的治療に対する不十分な応答を有する患者は、治療することがより困難であり、より高い投与量２５から利益を得ることができる。
・ １００ｍｇのｑ４ｗ用量レジメンによる治療は、第３相乾癬プログラムにおける曝露安全性分析に基づいて許容可能な安全性をもたらすことが予想された。
・ グセルクマブは、第２相ＲＡ試験（２００ｍｇ ｑ８ｗ）で試験された、より高い用量レジメンを含む、複数の患者集団において許容可能な安全性プロフィールを有することが示されている。
全体として、本試験のために選択されたグセルクマブ（１００ｍｇ ｑ４ｗ及び１００ｍｇ ｑ８ｗ）の２回用量レジメンは、ＰｓＡにおけるグセルクマブの最適な利益／リスクプロファイルの適切な評価を提供することが予想された。
試験薬剤は、第０週及び第４週で健康管理専門家（ＨＣＰ）によって、施設で投与された。８週目で始めて、治験責任者及び対象の裁量において、及び適切かつ文書化されたトレーニングの後、対象は、ＨＣＰの監督下の治験施設での自己投与試験薬剤の選択肢を有し、又はＨＣＰによって行われる試験薬剤注射を継続した。
施設における２４週目までの試験薬剤投与は、予定された試験薬剤投与日から±４日に行うこととした。試験薬剤投与は、少なくとも１４日間離すこととした。
有効性評価－エンドポイント
一次エンドポイント
一次エンドポイントは、２４週目にＡＣＲ ２０応答を達成する対象の割合である。
主要な二次エンドポイント
１． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目でＩＧＡ（すなわち、ベースラインから０［クリア］又は１［最小］及び≧２のグレード低下）の乾癬応答を有する対象の割合。
２． ２４週目のＨＡＱ ＤＩスコアのベースラインからの変化。
３． ２４週目のＳＦ－３６ ＰＣＳのベースラインからの変化。
４． ２４週目のＤＡＳ２８ ＭＣＳのベースラインからの変化。
５． １６週目にＡＣＲ ２０応答を達成する対象の割合。
６． ２４週目にＡＣＲ ５０応答を達成するｒ対象の割合。
７． ２４週目にＡＣＲ ７０応答を達成する患者の割合。
８． １６週目にＡＣＲ ５０応答を達成する患者の割合。
９． ベースラインにおける腱付着部炎を有する対象の中の２４週目に腱付着部炎の解消を有する対象の割合。
１０． ベースラインにおいて腱付着部炎を有する対象における、２４週目の（ＬＥＩに基づく）腱付着部炎スコアのベースラインからの変化。
１１． ベースラインにおいて指炎を有する対象の中の２４週目に指炎の解消を有する対象の割合。
１２． ベースラインにおいて指炎を有する対象における、２４週目の指炎スコアのベースラインからの変化。
１３． ２４週目のＳＦ－３６ ＭＣＳのベースラインからの変化。
他の二次エンドポイント
兆候及び症状の低減並びに身体機能に関連したエンドポイント
１． ２４週目までの経時的な訪問による、ＡＣＲ ２０、ＡＣＲ ５０、及びＡＣＲ ７０応答を達成した対象の割合。
２． ２４週目までの訪問によるＡＣＲコンポーエント。
３． ２４週目までの経時的な訪問によるＡＣＲコンポーネント中のベースラインからの変化百分率。
４． ２４週目までの経時的な訪問によるＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインからの変化。
５． ベースラインでＨＡＱ－ＤＩスコアが≧０．３５の対象のうち、２４週目までの経時的な訪問によってＨＡＱ－ＤＩスコアの臨床的に意味のある改善（ベースラインから≧０．３５の改善）を達成した対象の割合。
６． ２４週目までの経時的な訪問による、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）応答を達成した対象の割合。
７． ２４週目までの経時的な訪問による、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）寛解を達成した対象の割合。
８． ２４週目までの経時的な訪問によるＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの変化。
９． ２４週目までの経時的な訪問による、修正ＰｓＡＲＣに基づいて応答を達成した対象の割合。
１０． ベースラインで建腱付着部炎を有する対象の中で、２４週目までの経時的な訪問による、腱付着部炎の解消を有する対象の割合。
１１． ベースラインで腱付着部炎を有する対象における、２４週目までの経時的な訪問による腱付着部炎スコアのベースラインからの変化。
１２． ベースラインで指炎を有する対象のうち、２４週目までの経時的な訪問による、指炎の解消を有する対象の割合。
１３． ベースラインで指炎を有する対象における、２４週目までの経時的な訪問による指炎スコアのベースラインからの変化。
１４． ２４週目までの経時的な訪問スコアによるＰＡＳＤＡＳのベースラインからの変化。
１５． ２４週目までの経時的な訪問によるＧＲＡＣＥ指数のベースラインからの変化。
１６． ２４週目までの経時的な訪問によるＤＡＰＳＡスコアのベースラインからの変化。
１７． ２４週目までの経時的な訪問による、ＭＤＡを達成した対象の割合。
１８． ベースラインでのＰｓＡ及びＢＡＳＤＡＩスコア＞０の主要な関節炎の症状として、脊椎炎及び末梢関節病変のある対象のうち、２４週目までの経時的な訪問による、ＢＡＳＤＡＩスコアでベースラインから≧２０％、≧５０％、≧７０％、及び≧９０％の改善を達成した対象の割合。
１９． ベースラインで脊椎炎及びＰｓＡの末梢関節炎の症状を示しＢＡＳＤＡＩが＞０の対象における、２４週目までの経時的訪問によるＢＡＳＤＡＩスコアのベースラインからの変化。
２０． ２４週目までの経時的な訪問による、ＰＡＳＤＡＳに基づく疾患活動性が低い又は非常に低い対象の割合。
２１． ２４週までの経時的な訪問による、ＧＲＡＣＥスコアに基づく疾患活動性が低い又は非常に低い対象の割合。
２２． ２４週目までの経時的な訪問による、ＤＡＰＳＡに基づく低い疾患活動性又は寛解を有する対象の割合。
２３． ２４週目までの経時的な訪問による、疾患活動性が非常に低い対象の割合。
皮膚疾患に関連したエンドポイント
１． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目までの経時的訪問による、ＰＡＳＩスコアがベースラインから≧７５％、≧９０％、及び１００％改善を達成した対象の割合。
２． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目までの経時的訪問による、ＰＡＳＩ ７５応答及びＡＣＲ ２０応答の両方を達成した対象の割合。
３． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目までの経時的訪問による、ＰＡＳＩ ７５応答及びＰｓＡＲＣ応答の両方を達成した対象の割合。
４． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象のうち、２４週目までの経時的訪問による、０（クリア）のＩＧＡスコアを有する対象の割合。
５． ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象における、２４週目までの経時的訪問によるＰＡＳＩスコアのベースラインからの変化。
健康関連の生活の質に関連したエンドポイント
１． ２４週目までの経時的な訪問によるＳＦ－３６ＰＣＳスコアのベースラインからの変化。
２． ２４週目までの経時的な訪問によるＳＦ－３６ ＭＣＳスコアのベースラインからの変化。
３． ２４週目までの経時的訪問によるＳＦ－３６のドメインスケールスコアのベースラインからの変化。
４． ２４週目までの経時的訪問による、ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアのベースラインからの≧５点改善を達成した対象の割合。
５． ２４週目までの経時的訪問による、ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアのベースラインからの≧５点改善を達成した対象の割合。
６． ２４週目までの経時的訪問によるＦＡＣＩＴ倦怠感のベースラインからの変化。
７． ２４週目までの経時的訪問による、ＦＡＣＩＴ倦怠感スコアの改善においてベースラインから≧４点改善を達成した対象の割合。
８． ２４週目までの経時的な訪問によるＰＲＯＭＩＳ ２９スコアのベースラインからの変化。
９． ２４週目のＡＣＲ ２０応答（一次エンドポイント）による２４週目のＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアのベースラインからの変化。
１０． ２４週目のＡＣＲ ２０応答（一次エンドポイント）による、２４週目にＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアのベースラインから≧４ポイントの改善を達成した対象の割合。
１１． ２４週目までの訪問による、ＰＲＯＭＩＳ－２９ドメインスコアの≧３ポイントの改善を達成した対象の割合。
１２． ２４週目までの訪問による、ＰＲＯＭＩＳ－２９ドメインスコアの≧５ポイントの改善を達成した対象の割合。
結果
薬物動態、免疫原性、薬力学、及び薬理学的結果
少なくとも１回のグセルクマブ投与を受け、グセルクマブ投与後に採取された少なくとも１つの有効検体を有する全２５４人の対象を、ＰＫ評価に含めた。プラセボのみを受けた対象は、ＰＫ評価から除外された。
経時的血清グセルクマブ濃度
２４週目までのグセルクマブ治療グループ及び受診別のトラフ血清グセルクマブ濃度の中央値及びＩＱ値の範囲を図１１にグラフで示した。
グセルクマブのＳＣ投与後、トラフ血清グセルクマブ濃度は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは１２週目までに、１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは２０週目までに、概ね定常状態に達した（図１１）。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは、１２週目の定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度の中央値は３．９０μｇ／ｍＬであり、２４週目まで維持された（４．３４μｇ／ｍＬ）。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、２０週目の定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度の中央値は０．９５μｇ／ｍＬであった。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度の中央値は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループに比べて約４～５倍高かった（図１１）。
グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは、ＥＥ基準を満たした対象と満たさなかった対象の１２週目の定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度の中央値は、それぞれ１．４１及び３．９９μｇ／ｍＬであった。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、ＥＥ基準を満たした対象と満たさなかった対象の２０週目の定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度の中央値は、それぞれ０．８９及び０．９６μｇ／ｍＬであった。ＥＥ基準を満たした対象では、中央値定常状態トラフグセルクマブ濃度が低くなっているようであった。しかし、ＥＥ基準を満たした対象の数は各治療グループで少なかった（ｎ≦４）ことに留意されたい。
グセルクマブに対する抗体の発生率
グセルクマブに対する抗体評価には、グセルクマブの投与を少なくとも１回以上受け、グセルクマブに対する抗体を検出するための適切な検体を有する対象合計２５４名が含まれた。
２４週目までのグセルクマブに対する抗体の全体的な発生率は、ＰｓＡを有する対象において低かった（２．０％、５／２５４）（表２７）。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは、２４週目までのグセルクマブに対する抗体の発生率は３．１％（４／１２８）であった。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは，２４週目までのグセルクマブに対する抗体の発生率は０．８％（１／１２６）であった。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで、観察されたグセルクマブに対する抗体の最高力価は１：５１２０であった。
グセルクマブ状況に対する抗体が陽性の状態であった５名の対象のうち、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの１名（２０％）の対象は、グセルクマブに対するＮＡｂｓが陽性であった。
ベースラインにおいてＭＴＸを使用した場合と使用しない場合のグセルクマブに対する抗体の発生率は、それぞれ１．４％（２／１３９）、２．６％（３／１１５）であった。ベースラインでＤＭＡＲＤを使用した場合としなかった場合のグセルクマブに対する抗体の発生率は、それぞれ１．２％（２／１６４）と３．３％（３／９０）であった。全体として、ＭＴＸ又はＤＭＡＲＤを併用している対象では、ＤＭＡＲＤのＭＴＸを併用していない対象と比較して、２４週目までのグセルクマブに対する抗体の発生率は低いようであった。しかし、グセルクマブに対する抗体が陽性の状態となった対象の数は少なく、ＭＴＸやＤＭＡＲＤの併用にかかわらず、グセルクマブ状況に対する抗体の発生率は低かったことに留意されたい。
更に、以前の抗ＴＮＦαの使用は、グセルクマブに対する抗体の発生率に明らかな影響を及ぼさなかった。以前の抗ＴＮＦαの使用がある場合とない場合のグセルクマブに対する抗体の派生率は、それぞれ２．５％（２／７９）、１．７％（３／１７５）であった。
Figure 2022536088000035
グセルクマブに対する抗体及び薬物動態
グセルクマブで治療を受けた対象の２４週目までの血清グセルクマブ濃度を、治療グループ及びグセルクマブに対する抗体の状態によりまとめた。２４週目までの血清グセルクマブ濃度の中央値及びＩＱ範囲を、２４週目までのグセルクマブに対する抗体の状態により、図１２にグラフで示した。グセルクマブに対する抗体が陽性であった対象の２４週目までの個々の血清グセルクマブ濃度も記載した。
グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは、グセルクマブに対する抗体が陽性の状態であった４名の対象において、血清グセルクマブ濃度の中央値が、グセルクマブに対する抗体が陰性であった対象と比較して低くなっていた。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、グセルクマブに対する抗体が陽性であった対象は１名のみであり、この対象は１２週目までのみ血清濃度を測定した。グセルクマブに対する抗体が陽性であった対象の数は非常に少なく（ｎ＝５）、グセルクマブのＰＫに対する免疫原性の影響に対する明確な結論には限界があることに留意されたい（図１２）。
有効性の結果
一次有効性エンドポイント分析
第２４週におけるＡＣＲ ２０応答
２４週目には、グローバル（米国外）及び米国固有の多重度試験手順の両方に基づき、ＡＣＲ ２０応答を達成した対象の割合が、プラセボグループ（２２．２％）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（５９．４％）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（５２．０％）ともに有意に高かった（いずれも調整後ｐ＜０．００１、表２８））。ＡＣＲ ２０応答率は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループと比較してわずかに高かった。
Figure 2022536088000036
２４週目のＡＣＲ ２０応答については、グセルクマブの両用量グループにおいて、全ての人口統計学的サブグループでプラセボに対する改善が一貫して観察された。性別、人種、年齢、体重又はＢＭＩ、及び参加国によって定義されたサブグループの大部分において、プラセボと比較した各グセルクマブ治療グループのオッズ比の９５％ＣＩの下限は１を超え、ＡＣＲ ２０応答者の割合の差の９５％ＣＩの下限は０を超え、グセルクマブ投与グループに有利であった。
プラセボに対する改善は、以前の非生物学的ＤＭＡＲＤ若しくは抗ＴＮＦα薬剤の使用、又はＮＳＡＩＤ、経口コルチコステロイド、若しくは非生物学的ＤＭＡＲＤのベースライン使用によって定義されたサブグループの大部分の２つのグセルクマブ用量グループの各々で２４週目のＡＣＲ２０応答で一貫して観察された。これらのサブグループの大部分において、プラセボと比較した各グセルクマブ投与グループのオッズ比の９５％ＣＩの下限は１を超え、ＡＣＲ ２０応答者の割合の差の９５％ＣＩの下限は０を超え、グセルクマブ投与グループが有利であった。非生物学的ＤＭＡＲＤ又は抗ＴＮＦα薬剤への応答が不十分であった対象においても、プラセボに対する改善が観察された。
主要二次有効性エンドポイント分析
グローバル（米国外）及び米国固有の試験手順の両方で多重度が制御された主要な二次エンドポイント
２４週目における乾癬ＩＧＡ応答
ベースラインで、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ８９人、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ８２人、プラセボグループ７８人の対象は、ＢＳＡの≧３％の乾癬性病変、≧２のＩＧＡスコアを有した。これらの対象のうち、両グセルクマブグループで、プラセボグループと比較して、２４週目にＩＧＡスコアが０（クリア）又は１（最小）となり、ベースラインから≧２グレード低下した対象の割合が有意に高かった（グローバル及び米国固有の調整後ｐ＜０．００１、表２９）。
Figure 2022536088000037
２４週目までのＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインからの変化
ＨＡＱ－ＤＩにより身体的機能を評価した。２４週目には、ＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインからの低下が、複合推定値に基づき、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで、プラセボグループに比べて有意に大きいことが確認された（グローバル及び米国固有の調整後ｐ＜０．００１の両方；表３０）
Figure 2022536088000038
Figure 2022536088000039
２４週目のＳＦ－３６ ＰＣＳのベースラインからの変化。
健康関連の生活の質を、ＳＦ－３６を使用して評価した。２４週目には、ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアのベースラインからの改善が、複合推定値に基づいて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで、プラセボグループに比べて有意に大きいことが確認された（グローバル及び米国固有の調整済みｐ＜０．００１の両方；表３１）。
Figure 2022536088000040
２４週目のＤＡＳ２８ （ＣＲＰ）のベースラインからの変化
２４週目には、ＤＡＳ２８ （ＣＲＰ）スコアのベースラインからの低下が、グセルクマブの両グループで、プラセボに比べて有意に大きいことが確認された（グローバル及び米国固有の調整後ｐ＜０．００１の両方；表３２）。
Figure 2022536088000041
Figure 2022536088000042
第１６週におけるＡＣＲ ２０応答
１６週目に、両方のグセルクマブグループの対象の有意に高い割合がプラセボグループの対象と比較してＡＣＲ ２０応答を達成した（両方ともグローバル調整後ｐ＜０．００１；表３３）。
Figure 2022536088000043
第２４週におけるＡＣＲ ５０応答
２４週目に、両方のグセルクマブグループの対象の有意に高い割合がプラセボグループの対象と比較してＡＣＲ ５０応答を達成した（両方ともグローバル調整後ｐ＜０．００１；表３４）。
Figure 2022536088000044
２４週目におけるＡＣＲ ７０応答
グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ用量レジメン。２４週目に、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの対象の有意に高い割合がプラセボグループの対象と比較してＡＣＲ ７０応答を達成した（グローバル調整後ｐ＜０．００１；表３５）。
グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ用量レジメン。プラセボグループの対象と比較して、グセルクマブ１００ｍｇのｑ８ｗグループにおける数値的に大きな割合の対象が、第２４週目のＡＣＲ ７０応答を達成した。しかしながら、統計的有意性は達成されなかった（グローバル調整後ｐ＝０．０８６；表３５）。
Figure 2022536088000045
第１６週におけるＡＣＲ ５０応答
グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ用量レジメン。１６週目に、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの対象の有意に高い割合がプラセボグループの対象と比較してＡＣＲ ５０応答を達成した（両方ともグローバル調整後ｐ＝０．００６；表３６）。
グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ用量レジメン。プラセボグループの対象と比較して、グセルクマブ１００ｍｇのｑ８ｗグループにおいて数値的に大きな割合の対象が、第１６週目のＡＣＲ ５０応答を達成した。しかしながら、統計的有意性は達成されなかった（グローバル調整後ｐ＝０．０８６；表３６）。
Figure 2022536088000046
多重度が制御されていない主要な二次エンドポイント
ＬＥＩを使用して評価された腱付着部炎
腱付着部炎に関連するエンドポイントは、ベースラインでＬＥＩによって評価された腱付着部炎の対象で評価された：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの７３人の対象、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの７２人の対象、及びプラセボグループの７７人の対象。
グセルクマブの腱付着部炎への影響を、２つのアプローチを使用して評価した：２４週目に腱付着部炎（ＬＥＩ）の解消を達成した対象の数と、複合推定値に基づく２４週目の腱付着部炎スコア（ＬＥＩ）のベースラインからの変化。腱付着部炎の解消が見られない場合、非応答者の代入が使用され、ＬＥＩのベースラインからの変化が欠落している場合はＭＩが使用された。
２４週目の腱付着部炎の解消
２４週目には、ベースライン時に腱付着部炎を有していた２２２名（５８．３％）の対象のうち、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの４７．９％及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの４０．３％が腱付着部炎の解消を達成したのに対し、プラセボグループでは２７．３％であった（それぞれ名目ｐ＝０．０１３、ｐ＝０．０９４）。
２４週目における腱付着部炎スコアのベースラインからの変化
２４週目には、ベースライン時に腱付着部炎を有していた２２２名（５８．３％）の対象のうち、ＬＥＩスコアのベースラインからのＬＳ平均変化は、プラセボグループの－１．０１に対して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで－１．７５、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで－１．３５であった（それぞれ名目ｐ＝０．００４、名目ｐ＝０．１８５）。
指炎
指炎に関連するエンドポイントは、ベースラインで指炎を有していた対象：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの３８人の対象、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの４９人の対象、及びプラセボグループの５５人の対象において評価した。
グセルクマブの指炎への影響を、２つのアプローチを使用して評価した：２４週目に指炎の解消を達成した対象の数と、複合推定値に基づく２４週目の指炎スコアのベースラインからの変化。指炎の解消が欠落している場合は非応答者の代入が使用され、指炎のベースラインからの変化が欠落している場合はＭＩが使用された。
２４週目の指炎の解消
２４週目には、ベースライン時に指炎を有していた１４２名（３７．３％）のうち、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（６３．２％、名目ｐ＝０．２１２）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（６５．３％、名目ｐ＝０．０８８）では、プラセボグループ（４９．１％）と比較して、指炎が解消された対象の割合が数値的に増加した。
２４週目における指炎スコアのベースラインからの変化
２４週目には、ベースラインで指炎を有していた１４２名（３７．３％）のうち、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－５．８２、名目ｐ＝０．２２５）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－６．１１、名目ｐ＝０．１２１）では、プラセボグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－４．３０）と比較して、指炎スコアのベースラインからの低下が数値的に大きかった。
２４週目におけるＳＦ－３６ ＭＣＳのベースラインからの変化
２４週目には、プラセボグループ（ＬＳ平均：２．３７）に比べ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：３．６０、名目ｐ＝０．２１４）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：３．２０、名目ｐ＝０．３９８）で、ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアのベースラインからの改善が数値的に大きく観察された。
関節の兆候及び症状の低減に関連した他の有効性エンドポイント
２４週目までのＡＣＲ ２０、ＡＣＲ ５０、ＡＣＲ ７０応答
２４週目までのＡＣＲ ２０、ＡＣＲ ５０、ＡＣＲ ７０応答は、グセルクマブの２グループで、プラセボグループに比べて一貫して高かった。
グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは、ＡＣＲ ２０、ＡＣＲ ５０、ＡＣＲ ７０の応答率がプラセボグループから分離したのは、それぞれ４週目、１２週目、２０週目に初めて観察された（名目ｐ≦０．０５と定義）。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、ＡＣＲ ２０及びＡＣＲ ５０の応答率のプラセボからの分離は、それぞれ８週目及び１２週目に初めて観察された。ＡＣＲ２０の最大の応答は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗでは２０週目、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗでは１６週目に観察された。
ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０の応答率は、２４週目まで経時的に、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの方がグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループよりも数値的に高く、２４週目のＡＣＲ７０の応答率で最大の差が観察された（図１３、図１４、図１５）。
ＡＣＲコンポーネント
ＡＣＲ応答の７つのコンポーネントは、膨脹関節数と圧痛関節数、患者による疼痛の評価（ＶＡＳ）、患者と医師による疾患活動性のグローバル評価（ＶＡＳ）、ＨＡＱ－ＤＩ、ＣＲＰである。
ＡＣＲの各コンポーネントのベースラインからの低下百分率の中央値は、２４週目まではグセルクマブ治療の両グループで概ね増加した。ＨＡＱ－ＤＩを除くほとんどのＡＣＲコンポーネントでは、両グセルクマブ治療グループとも４週目からプラセボと比較してベースラインからの低下百分率が数値的に大きくなった。ＨＡＱ－ＤＩについては、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは４週目から、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは８週目からプラセボとの数値差が観察された。
２４週目に、プラセボグループと比較したグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ及び１００ｍｇ ｑ８ｗグループのＡＣＲコンポーネントのベースラインからの変化百分率（中央値）は以下の通りであった。
・ 膨脹関節数：それぞれ、－６０．０％と比較して、－８７．５％と８３．３％
・ 圧痛関節数：それぞれ、－３７．８％比較して、６６．７％と６６．７％
・ 患者による疼痛評価：それぞれ、－８．２０％と比較して、－３９．３３％と３７．５０％
・ 患者による疾患活動性のグローバル評価：それぞれ、－１０．２３％比較して、－４４．００％と４２．８６％
・ 医師による疾患活動性のグローバル評価：それぞれ、－３２．４３％比較して、－７０．２１％と５８．３１％
・ ＨＡＱ－ＤＩスコアＨＡＱ－ＤＩスコア：それぞれ－６．９０４８％比較して、－３３．３３３３％と２５．００００％
・ ＣＲＰ：それぞれ、－２１．１８５％比較して、－３７．４２３％と－２４．４２３％
２４週目までのＡＣＲコンポーネントに観察された、グセルクマブ治療２グループ間に一貫した差はなかった。
ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）
早くも４週目における第１の評価で、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）スコアのベースラインからの変化におけるプラセボからの分離が、両方のグセルクマブ治療グループにおいて観察された。治療効果は、プラセボと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びｑ８ｗグループの両方について、２４週目まで経時的に増加した（両方の名目Ｐ＜０．００１；表３２）。治療効果は，グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループに比べて数値的に大きく、特に１６週目～２４週目に最も顕著であった。
１６週目のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）スコアのベースラインからの変化について、治療方針推定値に基づく転換点分析を、データ欠落に対するＭＩを用いて行った。
２４週目までのＤＡＳ２８（ＣＲＰ）応答
ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）が良好又は中等度の応答を達成した対象の割合は、両グセルクマブ治療グループともに時間の経過とともに増加し、１２週目にピークに達した（プラセボからの分離は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ投与グループでは４週目から、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ投与グループでは８週目から観察された）。
２４週目にＤＡＳ２８（ＣＲＰ）の良好又は中等度の応答を達成した対象の割合は、プラセボグループの４４．４％（いずれも名目ｐ＜０．００１）に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは７６．６％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは７０．９％であった。
効果の大きさは，４週目及び１２週目～２４週目において，グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループよりもグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループのほうが数値的に大きかった。
２４週目までにＤＡＳ２８（ＣＲＰ）寛解（＜２．６）を達成した対象の割合は、２つのグセルクマブグループでプラセボグループと比較して一貫して高かった。プラセボからの分離は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは１２週目～２４目、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは１２週目、１６週目、２４週目に観察されたが、２０週では観察されなかった（プラセボの応答が高かったため）。ピーク応答は、両方のグセルクマブ治療グループで２０週目に観察され、治療効果は、１６週目から２４週目までに、グセルクマブ１００ｍｇｑ８ｗグループよりもグセルクマブ１００ｍｇｑ４ｗグループで数値的に大きかった。
２４週目に、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）の寛解は、プラセボグループ（１２．７％、それぞれ名目ｐ＜０．００１、名目ｐ＝０．０２５）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで高い割合で達成された（それぞれ３５．９％、２３．６％）。
２４週目までの修正ＰｓＡＲＣに基づく応答
グセルクマブ治療グループの両方において修正ＰｓＡＲＣ応答を達成した対象の割合は、４週目～２４週目に経時的に増加した。プラセボからの分離は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは４週目から、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは８週目から観察された。ピーク応答は、グセルクマブ治療グループの両方についての２０週目で観察され、治療効果は、４週目及び１２週目から２４週目まで、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループにおける治療効果よりもグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループにおける治療効果の方が数値的に大きかった。
２４週目に、修正ＰｓＡＲＣ応答を達成した対象の割合は、プラセボグループの３１．０％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで７２．７％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで５９．８％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
ＤＡＰＳＡ指数
２４週目までのＤＡＰＳＡのベースラインからの変化。グセルクマブ１００ｍｇｑ４ｗグループ及び１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、プラセボグループと比較して、４週目～２４週目の経時的なＤＡＰＳＡ指数のベースラインからの変化の大きな改善が観察された（全ての名目ｐ＜０．０５）。両方のグセルクマブ治療グループで１６週目～２４週目にピーク効果が観察され、効果の大きさは４週目～２４週目の２つのグセルクマブ治療グループ間で同等であった。
２４週目に、ＤＡＰＳＡ指数のベースラインからの低下は、プラセボグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－１０．７４９；両方の名目ｐ＜０．００１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－２０．６２１）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－２１．３３２）で数値的に大きかった。
ＤＡＰＳＡに基づく低疾患活動性又は寛解
低い疾患活動性：２４週目まで、ＤＡＰＳＡ指数に基づく低疾患活動性を達成した対象の割合は、プラセボグループと比較して、２つのグセルクマブグループで一貫して高かった。プラセボからの分離は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは８週目～２４週目に、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは１６週目～２４週目に観察された。２４週目に、ＤＡＰＳＡ指数に基づいて低い疾患活動性を達成した対象の割合は、プラセボグループの１６．７％と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで４９．２％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで４０．９％であった（両方の名目ｐ＜０．００１）。
寛解：２４週目まで、ＤＡＰＳＡ指数に基づいて寛解を達成したｓ対象の割合は、プラセボグループと比較して２つのグセルクマブグループで数値的に高かった。プラセボからの分離は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは２０週目と２４週目に観察され、グセルクマブ１００ｍｇｑ８ｗグループでは２４週目まで観察されなかった。２４週目に、ＤＡＰＳＡ指数に基づいて寛解を達成した対象の割合は、プラセボグループの４．８％と比較してグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（名目ｐ＝０．０１７）で１４．１％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（名目ｐ＝０．７８５）で６．３％であった。
身体的機能に関連した他の有効性エンドポイント
２４週目までのＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインからの変化
２４週目までに、プラセボと比較して、ＨＡＱ－ＤＩのベースラインからの数値的により大きな低下が、２つのグセルクマブグループで経時的に一貫して観察された。プラセボからの分離は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは４週目～２４週目に、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは１２週目～２４週目に観察され、グセルクマブ１００ｍｇｑ４ｗグループでは２４週目に、グセルクマブ１００ｍｇｑ８ｗグループでは２０週目に最大の効果が観察された。効果の大きさは，４週目から２４週目まで，グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループよりもグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで数値的に大きかった。
１６週目のＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインでの変化について、ＭＩ及びＡＮＣＯＶＡを使用した治療方針推定値に基づく転換点分析を行った。治療方針推定値に基づく結果は、主な分析のものと一致した。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ、及びプラセボグループにおいて、１、３、及び４人の対象が存在した；転換点分析では、グセルクマブにペナルティを課し、及び／又はプラセボを有利にする非現実的な仮定の下でのみ結果が転換することが示され、結果の堅牢性が示された。
２４週目までのＨＡＱ ＤＩ応答
ベースラインでは、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの１１０人の対象、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの１１２人の対象、及びプラセボグループの１１０人の対象のＨＡＱ－ＤＩスコアは、≧０．３５であった。２４週目まで、２つのグセルクマブグループで、プラセボと比較して、より高いＨＡＱ－ＤＩ応答率（ベースラインから≧０．３５の改善として定義）が経時的に一貫して観察された。プラセボからの分離は、両方のグセルクマブ治療グループで８週目～２４週目に観察された。ピーク効果は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは１６週目に、グセルクマブ１００ｍｇｑ８ｗグループでは２０週目に観察された。効果の大きさは、１２週目～２４週目においては、グセルクマブ１００ｍｇｑ８ｗグループよりもグセルクマブｑ４ｗグループの方が数値的に大きかった。２４週目に、ベースラインでＨＡＱが≧０．３５であった対象のうち、ＨＡＱ－ＤＩ応答を達成した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで５７．３％（名目ｐ＜０．００１）、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで５０．９％（名目ｐ＝０．００１）であったのに対し、プラセボグループでは２９．１％であった。
皮膚疾患に関連した他の有効性エンドポイント
皮膚疾患に関連するエンドポイントは、ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象で評価された：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで８９人の対象、グセルクマブ１００ｍｇｑ８ｗグループで８２人の対象、及びプラセボグループで７８人の対象。０、１６、及び２４週目にＩＧＡ及びＰＡＳＩの評価を収集した。
ＩＧＡ
２４週目までの乾癬ＩＧＡ応答
ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する対象２４９人（６５．４％）のうち、１６週目に乾癬応答（ＩＧＡが０［クリア］又は１［ミニマム］、ベースラインからのグレード低下が≧２）を達成した対象の割合は、プラセボグループ（１６．７％、名目ｐ＜０．００１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（６４．０％）及び１００ｍｇ ｑ８ｗ（６２．２％）グループで高かった。２４週目に、ＩＧＡ応答を達成した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでさらに増加し、プラセボグループと比較してグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで高いままであった（両方とも名目ｐ＜０．００１；表２９）。効果の大きさは、１６週目の２つのグセルクマブ治療グループ間で同等であり、２４週目のｑ８ｗグループと比較してグセルクマブ１００ｍｇｑ４ｗグループで数値的に高かった。
ＭＩを使用した治療方針推定値に基づく転換点分析を、ＩＧＡスコアが０（クリア）又は１（最小）で、１６週目にベースラインから≧２グレード低下した対象の数について実施した。
２４週目まで０（クリア）のＩＧＡスコア
ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性皮膚病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する２４９（６５．４％）人の対象の中で、１６週目にＩＧＡスコア０（クリア）を達成した対象の割合は、プラセボグループに比べてグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ及び１００ｍｇ ｑ８ｗグループで高かった（いずれも名目ｐ＜０．００１；表３７）。２４週目に、０（クリア）のＩＧＡスコアを達成した対象の割合は、プラセボグループの７．７％（名目ｐ＜０．００１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループにおいて、それぞれ５３．９％と３８．３％に更に増加した。効果の大きさは、１６週目にはグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループに比べて数値的に大きくなり、２４週目には２つのグセルクマブ治療グループ間の差が更に増加した。
ＢＳＡの≧３％の乾癬性病変を有する対象のうち、治療方針推定値に基づいて、２４週目までに評価可能な対象でＩＧＡスコア０（クリア）を達成した対象の数
Figure 2022536088000047
ＰＡＳＩ
２４週目までのＰＡＳＩ応答
ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する２４９人（６５．４％）の対象の中で、２４週目までにＰＡＳＩ ５０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ ９０、及びＰＡＳＩ １００応答を達成した対象の数を、表３８及び表３９に提供する。
これらの対象のうち、１６週目にＰＡＳＩ ５０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ １００応答を有した対象の割合は、プラセボグループと比較して、グセルクマブ治療グループの両方で高かった（全ての名目Ｐ≦０．００６）。応答率は、グセルクマブ治療グループの両方で、２４週目に増加した。
２４週目に、ＰＡＳＩ １００応答を達成した対象の割合は、プラセボグループの６．４％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで４４．９％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで２５．６％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
効果の大きさは、１６週目にはグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループに比べて数値的に大きくなり、２４週目には２つのグセルクマブ治療グループ間の差が更に増加した。
Figure 2022536088000048
Figure 2022536088000049
２４週目までのＰＡＳＩのベースラインからの変化。
経時的なＰＡＳＩ応答を達成した対象の割合に関するデータと一致して、１６週目及び第２４週目においてプラセボグループと比較して、両グセルクマブ治療グループで、ベースラインからのＰＡＳＩスコアのより大きな低下が観察された（全ての名目Ｐ＜０．００１）。
２４週目では、ＰＡＳＩスコアのベースラインからの低下は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均の変化：－１０．９１５）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均の変化：－９．９７４）で、プラセボグループ（ベースラインからのＬＳ平均の変化：－２．３１７、いずれも名目ｐ＜０．００１）に比べて大きかった。注目すべきは、１６週目の効果の大きさはグセルクマブの２つの用量間で数値的に同等であり、２４週目の効果の大きさはグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループに比べてわずかに大きかったことである。
２４週目までのＰＡＳＩ ７５及びＡＣＲ ２０応答
１６週目に、ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性皮膚病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する≧２４９人の対象（６５．４％）のうち、グセルクマブ治療グループでは、プラセボ投与グループと比較して、ＰＡＳＩ ７５及びＡＣＲ ２０の両方の応答を達成した対象の割合が高かった（いずれも名目ｐ＜０．００１；表４０）。ＰＡＳＩ ７５及びＡＣＲ ２０応答の両方を達成した対象の割合は、プラセボと比較して、グセルクマブの両グループで２４週目に増加した（いずれも名目ｐ＜０．００１）。効果の大きさは、１６週目と２４週目の両方で、グセルクマブ１００ｍｇｑ８ｗグループと比較してグセルクマブ１００ｍｇｑ４ｗグループで数値的に大きかった。
Figure 2022536088000050
２４週目までのＰＡＳＩ ７５及び修正ＰｓＡＲＣ応答
ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する２４９人（６５．４％）の対象の中で、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（５５．１％）と１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（４８．８％）の両グループにおいて、１６週目にＰＡＳＩ ７５応答及び修正ＰｓＡＲＣ応答の両方を達成した対象の割合は、プラセボグループ（９．０％；いずれも名目ｐ＜０．００１）と比較して高かった。ＰＡＳＩ ７５とＰｓＡＲＣの両方の応答を達成した対象の割合は、２４週目にはグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（６２．９％）で増加し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（５０．０％）ではプラセボグループ（５．１％）と比較して高い数値のままであった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。効果の大きさは、１６週目と２４週目の両方で、グセルクマブ１００ｍｇｑ８ｗグループと比較してグセルクマブ１００ｍｇｑ４ｗグループで数値的に大きかった。
腱付着部炎に関連した他の有効性エンドポイント
リーズ腱付着部炎指数
ＬＥＩ（０－６）は、次の腱付着部の圧痛を評価する：左右の上腕骨外側上顆、左右の大腿骨内側顆、及び左右のアキレス腱付着部。０、４、８、１６、及び２４週目にＬＥＩを収集した。ベースラインでは、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの７３人の対象、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの７２人の対象、及びプラセボグループの７７人の対象が、＞０のＬＥＩを有した（表４１）。
ベースラインで腱付着部炎を有した２２２人（５８．３％）の対象の中で：
・ ４週目から２４週目までプラセボグループと比較して、腱付着部炎の解消を達成した対象の数は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループにおいて数値的に大きかったが、プラセボからの分離は、２４週目でのみ観察された。
・ ８週目及び２４週目にプラセボグループと比較して、腱付着部炎の解消を達成した対象の数は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループにおいて数値的に多かった。
Figure 2022536088000051
Figure 2022536088000052
腱付着部炎ＬＥＩスコアのベースラインからの経時変化
１６週目のグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗを除いて、ベースラインで腱付着部炎（ＬＥＩ＞０）の２２２人（５８．３％）の対象のうち、ＬＥＩスコアのベースラインからの数値的に大きな低下が４週目～２４週目の両方のグセルクマブ治療グループで観測され、最大の効果は２４週目に観察された。プラセボからの分離は、４週目及び２４週目に、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで観察されたが、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは観察されなかった。
ＳＰＡＲＣＣ腱付着部炎指数
ＳＰＡＲＣＣ腱付着部炎指数を０、４、８、１６及び２４週目に収集した。ベースラインにおいて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの８４人の対象、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの８６人の対象、及びプラセボグループの８４人の対象は、＞０のＳＰＡＲＣＣ腱付着部炎指数スコアを有した。このサブ集団において、ＳＰＡＲＣＣ腱付着部炎指数に基づいて、腱付着部炎の解消及びベースラインからの変化を評価した。
２４週目までのＳＰＡＲＣＣ腱付着部炎指数に基づく腱付着部炎の解消。ベースラインで＞０のＳＰＡＲＣＣ腱付着部炎指数スコアを有する２５４人（６６．７％）の対象の中で、腱付着部炎の解消を達成した対象の数は、８週目～２４週目のプラセボグループと比較して、グセルクマブ治療グループの両方において数値的に多かった。２４週目で、腱付着部炎の解消を達成した対象の割合は、プラセボグループの２５．０％と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで４２．９％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで３７．２％であった（それぞれ名目ｐ＝０．０１９及びｐ＝０．１０６）。
２４週目までのＳＰＡＲＣＣ腱付着部炎指数に基づく腱付着部炎のベースラインからの変化。ベースラインで＞０のＳＰＡＲＣＣ腱付着部炎指数スコアを有する２５４人（６６．７％）の対象の中で、腱付着部炎指数のベースラインからの数値的に大きな低下が、４週目から２４週目までの両方のグセルクマブ治療グループにおいて観察され、２４週目で最大低下が観察された。プラセボからの分離は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは８週目と２４週目に、グセルクマブ１００ｍｇｑ８ｗグループでは２４週目に観察された。２４週目では、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループのＳＰＡＲＣＣ腱付着部炎指数のベースラインからの変化の推定ＬＳ平均は、プラセボグループの－１．６６と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは－２．９４と－２．６１であった（それぞれ名目ｐ＝０．００８とｐ＝０．０４８）。
指炎に関連した他の有効性エンドポイント
０、４、８、１６、及び２４週目に指炎を評価した。ベースラインでは、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの３８人の対象、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの４９人の対象、及びプラセボグループの５５人の対象が、指炎を有した。
指炎が存在する場合には、圧痛も評価した。ベースラインでは、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの３６人の対象、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの４９人の対象、及びプラセボグループの４９人の対象は、圧痛指炎を有していた。
２４週目までの指炎の解消
ベースラインでの１４２（３７．３％）対象のうち、指炎の解消を達成した対象の割合は、１６週目及び２４週目でプラセボと比較して、グセルクマブ治療グループの両方で数値的に大きく、効果の大きさは、２つのグセルクマブ用量グループ間で同等であった。
治療方針推定値に基づく結果は、２４週目に観察された高プラセボ応答を除いて、複合推定値に基づく結果と概ね一致した。
２４週目までの指炎スコアのベースラインからの変化
ベースラインで指炎を有する１４２人（３７．３％）の対象の中で、８週目～２４週目でプラセボグループと比較して、指炎スコアのベースラインからの数値的により大きな低下が、両方のグセルクマブ治療グループにおいて観察され、効果の大きさは、２つのグセルクマブ用量グループ間で同等であった。
治療方針推定値に基づく結果は、複合推定値に基づくものと一致した。
圧痛性指炎
ベースライン時に圧痛性指炎を有した１３４人（３５．２％）のうち、圧痛性指炎を有していなかった対象の割合は、プラセボ治療グループと比較してグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗと１００ｍｇ ｑ８ｗ治療グループのいずれも、１６週目（それぞれ５２．２％と比較して６５．７％と、７０．８％、）及び２４週目（それぞれ６９．８％と比較して７４．３％と７５．５％）において数値的に大きかった。
２４週目までの圧痛性指炎のベースラインからの変化
ベースラインで圧痛性指炎を有していた１３４人（３５．２％）のうち、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは１６週目から、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは８週目～２４週目において、圧痛性指炎スコアのベースラインからの数値的に大きな低下が観察された。
２４週目では、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの圧痛性指炎スコアのベースラインからの変化の推定ＬＳ平均は、プラセボグループの－２．１と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは－３．２と－３．１であった（それぞれ名目ｐ＝０．０７８とｐ＝０．０８０）。
ＢＡＳＤＡＩに関連した他の有効性エンドポイント
末梢性関節炎を主な関節症状として伴う脊椎炎の対象において、０、８、１６、及び２４週目にＢＡＳＤＡＩスコアを収集した。ベースラインでは、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで２０人、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで２４人、プラセボグループで２３人の対象が、ベースラインでＢＡＳＤＡＩスコアを有し、末梢性関節炎を伴う脊椎炎有した（表４２）。これらの対象の全てのベースラインＢＡＳＤＡＩスコアは＞０であった。
これらの対象のうち、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗで１６人、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗで２２人、プラセボグループで２１人も、過去の脊椎炎の画像確認があった。
２４週目までのＢＡＳＤＡＩのベースラインからの変化
ベースラインで脊椎炎及び末梢性関節炎を有し、ＢＡＳＤＡＩスコアが＞０であった対象６７人（１７．６％）において、２４週目のＢＡＳＤＡＩのベースラインからのＬＳ平均変化は、プラセボグループの－０．９１９に対して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで－２．０７４、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで－２．６６５であった（１００ｍｇ ｑ４ｗと１００ｍｇ ｑ８ｗにおいて、それぞれ名目ｐ＝０．０６７とｐ＝０．００４；表４２）。
Figure 2022536088000053
Figure 2022536088000054
Figure 2022536088000055
過去の脊椎炎の画像が確認された対象
２４週目までのＢＡＳＤＡＩのベースラインからの≧２０％、≧５０％、≧７０％、及び≧９０％の改善を達成した対象
ベースラインにおいて末梢関節炎を伴う脊椎炎を有し、ＢＡＳＤＡＩスコア＞０を有する６７（１７．６％）対象のうち、≧２０％又は≧５０％ ＢＡＳＤＡＩ改善を達成した対象の割合は、第８週から第２４．週目までにプラセボグループと比較して、グセルクマブ治療グループの両方において数値的に大きかった。２４週目に、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループにおけるＢＡＳＤＡＩ≧２０％又は≧５０％を達成した対象の割合は、以下の通りであった：
・ ≧２０％改善：２６．１％と比較した６５．０％及び７０．８％（それぞれ、名目ｐ＝０．０４４及びｐ＝０．００７）
・ ≧５０％改善：１３．０％と比較した３５．０％及び４１．７％（それぞれ、名目ｐ＝０．１４８及びｐ＝０．０８２）
２４週目までに≧７０％のＢＡＳＤＡＩの改善を達成した対象はほとんどなく、そのうち大部分はグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（７人［２９．２％］）であったのに対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは１人［５．０］、プラセボグループでは２人（８．７％）であった。２４週目までに≧９０％のＢＡＳＤＡＩの改善を達成した対象４人全員がグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（１６．７％）であった。
２４週目までのＢＡＳＤＡＩコンポーネントのベースラインからの変化。
２４週目まで、プラセボを超える経時的な数値的に大きな改善が、両方のグセルクマブ治療グループの倦怠感と脊椎痛についてのみ一貫して観察された。
２４週目に、プラセボグループと比較したグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ及び１００ｍｇ ｑ８ｗグループのＢＡＳＤＡＩコンポーネントのベースラインからの変化の中央値は以下の通りであった：
・ 腱付着部炎：それぞれ、－１．３５０と比較して－１．７００と－２．２５０
・ 倦怠感：それぞれ、－０．６５０と比較して－１．２５０と－３．２５０
・ 関節痛：それぞれ－１．３００，と比較した－１．２５０及び－２．０００
・ 定性的な朝のこわばり：それぞれ、－１．２００と比較して－１．４５０と－１．７００
・ 定量的な朝のこわばり：それぞれ、－０．１００と比較して－０．７００と－１．８００
・ 脊椎痛：それぞれ、－０．７５０と比較して－１．７５０と－２．５５０
健康関連の生活の質及び他の患者報告アウトカムに関連した他の有効性エンドポイント
ＳＦ－３６スコア
ＳＦ－３６バージョン２を使用して、健康関連の生活の質を評価した。ＳＦ－３６を、０、８、１６、目及び２４週目に収集した。ＳＦ－３６ ＰＣＳ、ＭＣＳ、及び８つの規範サブスケールスコアの結果を以下に説明する。
ＳＦ－３６ ＰＣＳコア
２４週目までのＳＦ－３６ ＰＣＳスコアのベースラインからの変化
ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアのベースラインからの改善は、８週目～２４週目に、プラセボグループと比較して、グセルクマブの両治療グループで数値的に大きいことが観察され、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは８週目から、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは１６週目から、名目ｐ≦０．０５でプラセボからの分離が観察された。最大の効果は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及び１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで２４週目に観察され、効果の大きさはグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループよりも数値的に大きかった。治療方針推定値とＭＩに基づいて、１６週目のＳＦ－３６ ＰＣＳスコアのベースラインからの変化について転換点分析を行った。
２４週目までのＳＦ－３６ ＰＣＳのベースラインからの５ポイントの改善
プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは８週目～２４週目において（名目ｐ＝０．０１３）、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは１６週目から（名目ｐ＝０．００２）、ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアがベースラインから≧５ポイント改善した対象の割合が数値的に多かった。２４週目には、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ（５３．９％）及びｑ８ｗ（５１．２％）の両グループで、プラセボ（２８．６％、いずれも名目ｐ＜０．００１）と比較して最大の効果が観察され、１６週目とび２４週目の２つのグセルクマブの用量間で効果の大きさは同等であった。
ＳＦ－３６ ＭＣＳスコア
２４週目までのＳＦ－３６ ＭＣＳスコアのベースラインからの変化
プラセボグループと比較して、ベースラインからのＳＦ－３６ ＭＣＳスコアの数値的に大きな改善が、８週目～２４週目のグセルクマブ治療グループの両方において観察された。グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及び１００ｍｇ ｑ８ｗグループの両方について、Ｗｅｅｋ ２４で最大効果が観察され、効果の大きさはグセルクマブ用量間で同等であった。
２４週目までのＳＦ－３６ ＭＣＳのベースラインからの５ポイントの改善
プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは８週目～２４週目において、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは８週目～２４週目においてに、ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアがベースラインから≧５ポイント改善した対象の割合が数値的に多かった。最大の効果は、プラセボ（２５．４％；それぞれ名目ｐ＝０．００３とｐ＝０．０３６）と比較して、２４週目にグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ（４３．０％）及び１００ｍｇ ｑ８ｗ（３７．８％）の両グループで観察され、１６週目及び２４週目の効果の大きさは、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループよりもグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの方が数値的に大きかった。
ＳＦ－３６スケールの規範スコアのベースラインからの変化
わずかな例外を除いて、規範ＳＦ－３６サブスケールスコアの改善は、プラセボグループと比較して、８週目～２４週目において、全般的にグセルクマブ治療グループの方が数値的に大きく、２４週目には各サブスケールで最大の効果が得られた。
グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは、身体的機能、身体的役割、身体的疼痛、活力において、８週目からプラセボグループからの分離が観察され、全般的な健康と社会的機能については１６週目から、精神的健康については２４週目から、プラセボからの分離が観察され；プラセボ（名目ｐ＝０．１４７及びｐ＝０．１８７）と比較して、第１６週及び第２４週目に、役割情動の数値的により大きな改善が観察された。
グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、身体機能、身体的役割、身体的疼痛、全般的な健康については１６週目から、活力及び社会的機能については２４週目からプラセボからの分離が観察された；プラセボと比較して、１６週目には役割－情緒的健康及び精神的健康（それぞれ名目ｐ＝０．４８７、ｐ＝０．２１２）、２４週目には精神的健康（名目ｐ＝０．０７４）で、数値的に大きな改善が観察された。
２４週目において、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ及び１００ｍｇ ｑ８ｗグループでの、プラセボグループと比較した、規範ＳＦ－３６サブスケールのベースラインからの変化の推定ＬＳ平均は以下の通りであった：
・ 身体的機能：それぞれ、１．６３６、名目ｐ＜０．００１と比較して６．９５２と５．７７６
・ 身体的役割：それぞれ、２．３１９、名目ｐ＜０．００１とｐ＝０．００４と比較して、５．４４２と４．８７８は
・ 身体疼痛：それぞれ、２．８５４、名目ｐ＜０．００１と比較して、７．４９０と６．８４０
・ 全般的な健康：それぞれ、１．６９０、名目ｐ＜０．００１とｐ＝０．００１と比較して、５．１７４と４．３４９
・ 活力：それぞれ２．３１１，の名目ｐ＜０．００１とｐ＝０．００１と比較して６．４２６と５．５９６
・ 社会的機能：それぞれ、２．５８２、と名目ｐ＝０．００５及びｐ＝０．００２と比較して、５．２２７と５．４２６
・ 情動的役割：それぞれ、２．２０１、名目ｐ＝０．１８７とびｐ＝０．８３２と比較して、３．５３１と２．４１５
・ 精神的健康：それぞれ２．０６２、名目ｐ＝０．０２０とｐ＝０．０７４と比較して、４．３５６及び３．８１８
ＦＡＣＩＴ－倦怠感Ｓｃｏｒｅ
０、８、１６、及び２４週目にＦＡＣＩＴ－倦怠感スケールを使用して倦怠感を評価した。
２４週目までのＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアのベースラインからの変化
第８週～第２４週にプラセボと比較して、ＦＡＣＩＴ倦怠感スコアのベースラインからの数値的に大きな改善が、グセルクマブグループの両方において観察された（表４３）。グセルクマブ治療グループの両方について、プラセボからの分離が、１６週目から観察され（両方とも名目ｐ＜０．００１）、最大効果は、２４週目で観察され、効果の大きさは、２つのグセルクマブ用量間で同等であった。
Figure 2022536088000056
Figure 2022536088000057
ＡＣＲ２０応答者では、ベースラインからの改善の中央値は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、ｑ８ｗ、プラセボグループでそれぞれ７．０、８．０、５．５であった。ＡＣＲ２０非応答者では、ベースラインからの改善の中央値は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ、ｑ８ｗ、プラセボグループでそれぞれ２．０、１．０、０であった。
２４週目までのＦＡＣＩＴ－倦怠感のベースラインからの改善≧４
ＦＡＣＩＴ倦怠感スコアがベースラインから４ポイント以上改善した対象の割合は、８週目～２４週目において、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ、１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループで、プラセボグループに比べて数値的に大きく、１６週目からはプラセボからの分離が観察され、２４週目に最大の効果が見られた（それぞれ、３４．９％、名目ｐ＜０．００１とｐ＝０．００３と比較して、６３．３％と５３．５％）。８週目及び１６週目の効果の大きさは２つの用量間で同等であったが、２４週目にはＦＡＣＩＴ倦怠感スコアがベースラインから≧４ポイント改善した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループよりも数値的に高かった。
２４週目の累積分布関数曲線による追加分析では、≧２ポイント～１０ポイントのカットオフ値の範囲で、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及び１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループがプラセボグループから分離することが観察された。確率密度プロットによる２４週目のＦＡＣＩＴ－倦怠感の変化の分布では、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及び１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループでプラセボからの分離が示された。２４週目の項目レベル分析では、ＦＡＣＩＴ－倦怠感手段の１３の項目にわたって、一貫して同様の改善が見られた。
全ての治療グループにおいて、２４週目にＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアが≧４ポイント改善した対象の割合は、ＡＣＲ２０応答者の方が非応答者よりもはるかに高かった。
ＡＣＲ ２０応答者のうち、２４週目にＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアで≧４ポイントの改善を達成した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ、及びグループプラセボグループでそれぞれ７３．７％、６８．２％、６７．９％であった。
ＡＣＲ ２０非応答者のうち，２４週目にＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアが≧４ポイント改善した対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ、及びグループプラセボグループで、それぞれ、４８．１％、３７．７％、及び２５．５％であった。
ＦＡＣＩＴ－倦怠感に対する媒介及び傾向スコアの分析
２４週目の倦怠感スコアのベースラインからの変化に対するグセルクマブの効果に対するＡＣＲ２０応答の媒介役割を調べるために、媒介分析を行った。その結果、ＦＡＣＩＴ－倦怠感に対する治療効果の２８．９％と８３．４％が、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗとｑ８ｗグループにおいて、ＡＣＲ２０応答（自然間接効果）を介して媒介されることが示された（それぞれ名目ｐ＝０．０３２とｐ＜０．００１）。自然直接効果の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループとｑ８ｗグループでそれぞれ７１．１％（２．７０／３．８０、名目ｐ＝０．００５）と１６．８％（０．５２／３．１０、名目ｐ＝０．６１９）であった。
傾向スコア加重分析を用いたＡＣＲ ２０応答者と非応答者によるサブグループ解析では、年齢、性別、ＢＭＩ、ベースラインの倦怠感スコア、ＣＲＰ（ｍｇ／ｄＬ）、ＰｓＡ期間（年）、医師のグローバル評価、患者のグローバル評価、ＨＡＱ－ＤＩスコア、疼痛の評価、膨脹関節数と圧痛関節数などの人口統計学的及びベースラインの臨床的特性を、傾向スコアの統計モデルの共変量として調整した。これらのベースラインパラメータの治療グループ間の加重標準化差は、これらのベースラインパラメータとの不均衡がほぼ調整されたことを示していた（大部分≦０．０２又は０．０２に近づく）。結果から、ＦＡＣＩＴ－倦怠感に対するグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗの独立した治療効果は、ＡＣＲ２０非応答者では示されたが（名目ｐ＝０．００２）、ＡＣＲ２０応答者では示されなかった。２４週目のＡＣＲ２０応答に無関係に、ＦＡＣＩＴ－倦怠感に対するグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの独立した治療効果は観察されなかった。
ＰＲＯＭＩＳ－２９スコア
２４週目までのＰＲＯＭＩＳ－２９スコアのベースラインからの変化
ＰＲＯＭＩＳ－２９の各領域のベースラインからの改善は、２４週目まで経時的に、プラセボグループと比較して両グセルクマブ治療グループで数値的に大きいことが観察された。社会的役割及び活動への参加による満足度と疼痛の強さについては８週目から、抑うつ、倦怠感、身体的機能については１６週目から、両グセルクマブ治療グループでプラセボからの分離が観察された。不安については、２４週目にグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでプラセボからの分離が観察されたが、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは観察されなかった。疼痛障害では、プラセボからの分離は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは１６週目から、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは２４週目から観察された。睡眠障害については、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは１６週目にプラセボからの分離が観察されたが２４週目には観察されず、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは１６週目と２４週目に観察された。
２４週目までのＰＲＯＭＩＳ－２９ドメインスコアの改善≧３及び≧５
２４週目までに、ＰＲＯＭＩＳ－２９で評価された８つのドメイン（不安、抑うつ、倦怠感、疼痛障害、身体的機能、睡眠障害、社会的役割及び活動への参加による満足度と、疼痛の強さ）のそれぞれについて、ベースラインから≧３ポイントの改善を達成した対象の割合は、プラセボグループに比べてグセルクマブ治療グループの両方で数値的に多かった。２４週目には、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及び１００ｍｇ ｑ８ｗグループの対象のより多くは、疼痛障害、疼痛の強さ、倦怠感、身体的機能、社会的役割及び活動への参加能力など、ＰｓＡの症状又は影響に関するドメインのスコアが、プラセボグループと比較して≧３ポイント及び≧５ポイント改善した。更に、プラセボグループと比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及び１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは、２４週目にＰＲＯＭＩＳ－２９の不安、抑うつ、又は睡眠障害で≧３ポイント又は≧５ポイントの改善を達成した対象の割合が高かった。
複合疾患活動性スコアの改善
ＰＡＳＤＡＳ、ＧＲＡＣＥ指数、及びＭＤＡ／ＶＬＤＡを含む複数のＰｓＡ複合疾患活動性スコアに対するグセルクマブの効果を評価した。
ＰＡＳＤＡＳ
ＰＡＳＤＡＳは、０、８、１６、及び２４週目に評価され、関節炎／乾癬、腱付着部炎、指炎、身体的コンポーネントの生活の質の評価で構成される。疾患活動性のカットオフ値：非常に低い（≦１．９）、低い（≦３．２）、中程度（＞３．２及び＜５．４）、高い（≧５．４）。
２４週目までのＰＡＳＤＡＳのベースラインからの変化
ＰＡＳＤＡＳスコアのベースラインからの低下は、８週目～２４週目において、グセルクマブの両グループでプラセボグループと比較してより大きく観察され（いずれも名目ｐ＜０．００１）、２４週目に最大の効果が見られ、その効果の大きさはグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループよりも数値的に大きかった。
２４週目のＰＡＳＤＡＳスコアのベースラインからの変化の推定ＬＳ平均は、プラセボグループの－０．９５９に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは－２．４０７、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは－２．１２４であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
２４週目までのＰＡＳＤＡＳに基づく低又は非常に低い疾患活動性
低い疾患活動性：８週目～２４週目において、ＰＡＳＤＡＳに基づく低疾患活動性を達成した対象の割合は、両グセルクマブ治療グループで数値的に高かった。プラセボからの分離は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは８週目から、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは１６週目から観察された。２４週目にＰＡＳＤＡＳに基づく低疾患活動性を達成した対象の割合は、プラセボグループの１１．１％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは３６．７％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは３０．７％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
非常に低い疾患活動性：プラセボグループと比較して、グセルクマブ治療グループでは、２４週目まで経時的にＰＡＳＤＡＳによるＶＬＤＡを達成した対象が多かった。２４週目にＰＡＳＤＡＳに基づいてＶＬＤＡを達成した対象の割合は、プラセボグループの１．６％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで１０．２％（名目ｐ＝０．００６）、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで５．５％（名目ｐ＝０．１７２）であった。
ＧＲＡＣＥ指数
ＧＲＡＣＥ指数は、０、１６、及び２４週目に評価され、関節炎、乾癬、身体機能、ＰｓＡの生活の質の評価から構成される。疾患活動性のカットオフ値：低（≦２．３）、中（＞２．３及び＜４．７）、高（≧４．７）。
２４週目までのＧＲＡＣＥ指数のベースラインからの変化
ＧＲＡＣＥ指数のベースラインからの低下は、１６週目及び２４週目のいずれにおいても、プラセボグループと比較してグセルクマブの両グループでより大きく観察され（いずれも名目ｐ＜０．００１）、２４週目に最大の効果が見られ、効果の大きさはグセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループがグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループよりも数値的に大きかった。２４週目のＧＲＡＣＥ指数のベースラインからの変化の推定ＬＳ平均は、プラセボグループの－０．８５４に対して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで－２．７３５、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで－２．３６８であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
ＧＲＡＣＥ指数に基づく低疾患活動性
ＧＲＡＣＥ指数に基づく低疾患活動性を達成した対象の割合は、１６週目及び２４週目において、プラセボグループ（それぞれ１０．３％、１１．９％）に比べ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（それぞれ２８．９％、４２．２％、いずれも名目ｐ＜０．００１）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（それぞれ２２．０％、３０．７％、いずれも名目ｐ＝０．０１６、ｐ＜０．００１）で高かった。
ＭＤＡ及びＶＬＤＡ
次の７つ基準のうち５つが満たされた場合には、最小疾患活動性（ＭＤＡ）が達成されたとみなした：圧痛関節数≦１；腫脹関節数１以下；ＰＡＳＩ ≦１；≦１５の患者の疼痛ＶＡＳスコア；≦２０の患者のグローバル疾患活動性ＶＡＳ（関節炎及び乾癬）スコア；ＨＡＱ≦０．５；及びＬＥＩ ≦１。
全ての７つの基準が満たされた場合、非常に低い疾病活動性（ＶＬＤＡ）達成されたとみなした。
ＭＤＡ及びＶＬＤＡの両方を、０、１６、及び２４週目に評価した。
２４週目までのＭＤＡ基準
ＭＤＡを達成した対象の割合は、プラセボグループ（それぞれ７．１％と１１．１％；表４４）に比べ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（それぞれ１８．０％と３０．５％、名目ｐ＝０．０１０とｐ＜０．００１）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（それぞれ１５．７％と２２．８％、名目ｐ＝０．０３４とｐ＝０．０１２）で、１６週目及び２４週目の両方で高かった。
Figure 2022536088000058
２４週目までのＶＬＤＡ基準
１６週目にＶＬＤＡ基準を満たした対象の割合は、全ての治療グループ間で低く同等であった。２４週目にＶＬＤＡを達成した対象は、プラセボグループの２人（１．６％）に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは１２人（９．４％）、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは５人（３．９％）であった（それぞれ名目ｐ＝０．００７とｐ＝０．４４７）。
有効性及び薬物動態
選択された有効性エンドポイントとトラフ血清グセルクマブ濃度との間の関係をＰＫ分析セットに基づいて評価した。以下の分析では、欠落データの代入がない臨床有効性データ（複合推定値）とそれぞれのトラフ血清グセルクマブ濃度を使用した：
・ １２週目の定常トラフ血清グセルクマブ濃度による、１２週目のＡＣＲ ２０／５０応答、又はＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの変化
・ ２０週目の定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度による、ＡＣＲ ２０／５０応答、又は２０／２４週目のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの変化
・ ２０週目の定常状態トラフ血清グセルクマブ濃度による２４週目のＩＧＡ応答（ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２のＩＧＡスコアを有する対象において）
ＡＣＲ ２０／５０応答及びトラフ血清グセルクマブ濃度
それぞれ１２週目及び２０週目のトラフグセルクマブ濃度四分位数による、１２週目及び２０週目のＡＣＲ ２０応答率については、弱い曝露－応答関係があるように見えた。２０週目のトラフグセルクマブ濃度の四分位数による２４週目のＡＣＲ ２０応答率についても、曝露－応答関係は観察されなかった（図１６）。２０週目のトラフグセルクマブ濃度の四分位数による２４週目のＡＣＲ５０応答率についても、弱い曝露－応答関係があるように見えた（図１７）。しかし、第１２週又は第２０週のトラフグセルクマブ濃度の四分位数による、第１２週又は第２０週のＡＣＲ ５０応答率については、一貫した曝露－応答関係の傾向は観察されなかった。
トラフ血清グセルクマブ濃度によるＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの変化
１２週目のトラフグセルクマブ濃度四分位数による１２週目のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの変化の平均値について、明らかな曝露応答関係は観察されなかった。２０週目のトラフグセルクマブ濃度四分位数による２０週目及び２４週目のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの変化の平均値についても、明らかな曝露応答関係は観察されなかった。
ＩＧＡ応答及びトラフ血清グセルクマブ濃度
ＢＳＡの≧３％の乾癬性病変が≧３％でベースラインのＩＧＡスコアが≧２であった対象において、２０週目のトラフグセルクマブ濃度四分位数による２４週目のＩＧＡ応答率は、明らかな曝露－応答関係があった（図１８）。
有効性の要約
この第３相試験において、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及び１００ｍｇ ｑ８ｗの両用量レジメンは、グローバル（米国外）及び米国固有の多重度調整手順に基づき、以下のエンドポイントでプラセボと比較して統計的に有意な優位性を示した：２４週目にＡＣＲ ２０応答を達成した対象の割合、２４週目に乾癬ＩＧＡ応答を達成した対象の割合（ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアの対象のうち）、２４週目のＨＡＱ－ＤＩスコアのベースラインからの変化、及び２４週目のＳＦ－３６ ＰＣＳスコアのベースラインからの変化。
更に、グローバル（米国外）多重度調整手順に基づき、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及び１００ｍｇ ｑ８ｗの両用量レジメンは、以下のエンドポイントについてもプラセボと比較して統計的に有意な改善を示した：２４週目のＤＡＳ ２８（ＣＲＰ）スコアのベースラインからの変化、１６週目にＡＣＲ ２０応答を示した対象の割合、及び２４週目にＡＣＲ ５０応答を示した対象の割合。
グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗは、グローバル（米国外）試験手順に基づいて、１６週目のＡＣＲ ５０及び２４週目のＡＣＲ ７０においても、プラセボと比較して統計的に有意な改善を示した。これらのエンドポイントの改善は、プラセボと比較してグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで数値的に高かったが、その差は統計的に有意ではなかった。
一次エンドポイント
２４週目にＡＣＲ ２０応答が得られた対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループでそれぞれ５９．４％及び５２．０％となり、プラセボグループの２２．２％と比較して有意に高かった（いずれも調整後ｐ＜０．００１）。
主要な二次エンドポイント
グローバル（米国外）及び米国固有の試験手順の両方で多重度が制御された主要な二次エンドポイント
・ ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する２４９（６５．４％）対象のうち、プラセボグループ（１５．４％；グローバル及びＵＳ固有の調整済みｐ＜０．００１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの両方の対象の有意に大きな割合（それぞれ、７５．３％と５７．３％）が、２４週目に乾癬ＩＧＡスコアが０（クリア）又は１（最小）の応答及びベースラインから≧２のグレード低下を達成した。
・ ２４週目に、ＨＡＱ－ＤＩ指数のベースラインからの低下は、プラセボグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－０．０７４３；グローバル及びＵＳ固有の両方の調整済みｐ＜０．００１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－０．３９６８）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－０．３２２５）でいずれも有意に大きかった。
・ ２４週目のＳＦ－３６ ＰＣＳスコアでは、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ（ＬＳ平均：６．８７）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗ（ＬＳ平均：６．１０）の両グループで、プラセボグループ（ＬＳ平均：１．９６；グローバル及び米国固有の両方とも調整後ｐ＜０．００１）と比較して、ベースラインからの有意に大きな改善が観察された。
グローバル（米国外）試験手順で多重性を制御した主要な二次エンドポイント
・ ２４週目のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）スコアのベースラインからの低下は、プラセボグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－０．７０；両方ともグローバル調整後ｐ＜０．００１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－１．６１）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－１．４３）の両グループで有意に大きかった。
・ １６週目にＡＣＲ ２０応答が得られた対象の割合は、プラセボグループ（２５．４％）に比べ，グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗの両グループ（それぞれ６０．２％及び５２．０％）で有意に高かった（いずれもグローバル調整後ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目にＡＣＲ ５０応答が得られた対象の割合は、プラセボグループ（８．７％）に比べて、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（それぞれ３５．９％と２９．９％）で有意に多かった（いずれもグローバル調整後ｐ＜０．００１）。
・ １６週目にＡＣＲ５０応答が得られた対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（２６．６％）がプラセボグループ（１２．７％、グローバル調整後ｐ＝０．００６）に比べて有意に多かった。１６週目にＡＣＲ５０応答が得られた対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（２２．８％）がプラセボグループ（１２．７％）に比べて数値的に大きかったが、多重度調整後も統計的有意差に達しなかった（グローバル調整後ｐ＝０．０８６）。
・ ２４週目にＡＣＲ７０応答が得られた対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（２０．３％）がプラセボグループ（５．６％、グローバル調整後ｐ＜０．００１）に比べて有意に多かった。２４週目にＡＣＲ７０応答が得られた対象の割合は、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（１１．８％）がプラセボグループ（５．６％）に比べて数値的に大きかったが、統計的有意差に達しなかった（グローバル調整後ｐ＝０．０６９）。
多重度が制御されていない主要な二次エンドポイント
・ ベースラインで腱付着部炎を有した２２２人（５８．３％）の対象のうち：
□ ２４週目に、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループの４７．９％及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループの４０．３％の対象が、プラセボグループの２７．３％の対象と比較して、腱付着炎の解消を達成した（それぞれ、名目ｐ＝０．０１３とｐ＝０．０９４）。
□ ２４週目のＬＥＩスコアのベースラインからのＬＳ平均変化は、プラセボグループの－１．０１に対して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループは－１．７５、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループは－１．３５であった（それぞれ名目ｐ＝０．００４とｐ＝０．１８５）。
・ ベースラインで指炎を有していた１４２人（３７．３％）の対象のうち：
□ プラセボグループ（４９．１％、名目ｐ＝０．２１２、ｐ＝０．０８８）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（それぞれ６３．２％、６５．３％）では、２４週目に指炎が解消した対象の割合が数値的に高かった。
□ ２４週目の指炎スコアのベースラインからの低下は、プラセボグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－４．３０；それぞれ名目ｐ＝０．２２５とｐ＝０．１２１）と比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－５．８２）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ベースラインからのＬＳ平均変化：－６．１１）の両方で数値的に大きく観察されった。
・ ２４週目のＳＦ－３６ ＭＣＳスコアも、プラセボグループ（ＬＳ平均値：２．３７；それぞれ名目ｐ＝０．２１４とｐ＝０．３９８）に比べ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ（ＬＳ平均：３．６０）及びグセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ（ＬＳ平均：３．２０）の両方で、ベースラインからの数値的に大きな改善が観察された。
他の二次有効性分析
関節の兆候及び症状の低減に関連した他の有効性エンドポイント
・ ２４週目までのＡＣＲ ２０、ＡＣＲ ５０、ＡＣＲ ７０応答は、２つのグセルクマブグループがプラセボグループと比較して一貫して高かった。
・ ２４週目までの各ＡＣＲコンポーネントについても、グセルクマブ治療の両治療グループではプラセボグループと比較して一貫して数値的に大きな改善が観察された。
・ ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの改善、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）応答率、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）寛解率は、グセルクマブ２グループがプラセボグループと比較して経時的に一貫して高かった。２４週目にＤＡＳ２８（ＣＲＰ）寛解を達成した対象の割合は、プラセボグループ（１２．７％、それぞれ名目ｐ＜０．００１、名目ｐ＝０．０２５）に比べ、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは３５．９％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは２３．６％であった。
・ ２４週目までに、修正ＰｓＡＲＣ応答を達成した対象の割合は、プラセボと比較して、グセルクマブの両治療グループで一貫して高かった。２４週目に、修正ＰｓＡＲＣ応答を達成した対象の割合は、プラセボグループの３１．０％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは７２．７％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは５９．８％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
・ ベースラインからのＤＡＰＳＡ変化の改善、及びＤＡＰＳＡ指数に基づく低疾患活動性又は寛解を達成した対象の割合は、経時的にグセルクマブの２グループでプラセボグループよりも一貫して高かった。２４週目で、ＤＡＰＳＡ指数に基づいて低疾患活動性を達成した対象の割合は、プラセボグループの１６．７％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは４９．２％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは４０．９％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
身体的機能に関連した他の有効性エンドポイント
・ プラセボと比較してＨＡＱ－ＤＩのベースラインからのより大きな低下及びより高いＨＡＱ－ＤＩ応答率（ベースラインから０．３５以上の改善と定義）が、２つのグセルクマブグループで２４週目まで一貫して観察された。２４週目では、ベースラインでＨＡＱ－ＤＩスコアが０．３５以上であった対象のＨＡＱ－ＤＩ応答率は、プラセボの２９．１％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗで５７．３％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗで５０．９％であった（それぞれ名目ｐ＜０．００１とｐ＝０．００１）。
皮膚疾患に関連した他の有効性エンドポイント
ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及びＩ≧２（軽度）のＧＡスコアを有する２４９人（６５．４％）の対象のうち：
・ ２４週目までに、２グセルクマブ治療グループにおいて、プラセボに比べて、ＩＧＡスコア０（クリア）又は１（最小）を達成し、ベースラインから≧２グレード低下した対象、又はＩＧＡスコア０（クリア）を達成した対象は、一貫して多かった。２４週目にＩＧＡスコア０（クリア）を達成した対象の割合は、プラセボの７．７％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗで５３．９％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗでは３８．３％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目までのＰＡＳＩ ５０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ １００の応答率は、プラセボと比較して、両グセルクマブ治療グループで一貫して高かった。２４週目にＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ １００の応答率は、プラセボの２０．０％、１２．９％、７．１％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗは８７．６％、６４．０％、４４．９％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗは７６．５％、５０．６％、２５．９％であった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
腱付着部炎及び指炎に関連した他の有効性エンドポイント
・ ベースラインで腱付着部炎を有していた２２２人（５８．３％）のうち、２４週目までに腱付着部炎が解消された対象の割合は、プラセボグループに比べて両グセルクマブ治療グループの方が高く、２４週目までのＬＥＩスコアのベースラインからの低下もグセルクマブ治療グループの方が一貫して数値的に大きかった。同様の結果が、ＳＰＡＲＣＣ腱付着部炎指数を用いて観察された。
・ ベースラインで指炎を有する１４２名（３７．３％）のうち、２４週目までに指炎が解消された対象の割合は、プラセボグループに比べて両グセルクマブ治療グループの方が高く、２４週目までの指炎スコアのベースラインからの低下も両グセルクマブ治療グループの方が一貫して数値的に大きいことが観察された。圧痛性指炎について同様の結果が得られた。
ＢＡＳＤＡＩに関連した他の有効性エンドポイント
ベースラインで脊椎炎及び末梢関節炎を有し、ＢＡＳＤＡＩスコアが＞０であった６７人（１７．６％）の対象のうち：
・ ２４週目のＢＡＳＤＡＩのＬＳ平均のベースラインからの変化は、プラセボグループの－０．９１９に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで－２．０７４、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで－２．６６５であった（それぞれ名目ｐ＝０．０６７とｐ＝０．００４）。
・ ２４週目には、ＢＡＳＤＡＩが≧５０％改善した対象は、プラセボグループの１３．０％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは３５．０％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは４１．７％であった（それぞれ、名目ｐ＝０．１４８とｐ＝０．０８２）。
・ 投与２４週目までに、ＢＡＳＤＡＩコンポーネントのうちプラセボを超えて数値的に大きな改善が一貫して観察されたのは、グセルクマブの両治療グループにおいて、倦怠感と脊椎痛についてのみであった。
健康関連の生活の質及び他の患者報告アウトカムに関するの他の有効性エンドポイント
・ ２４週目まで、プラセボグループと比較して、両グセルクマブ治療グループでは、ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアの数値的に大きな改善と、大きな割合のＳＦ－３６ ＰＣＳの≧５ポイントの改善を達成した対象が観察された。２４週目には、ＳＦ－３６ ＰＣＳスコアのベースラインから≧５ポイントの改善を達成した対象の割合は、プラセボグループの２８．６％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで５３．９％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで５１．２％となった（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
・ ２４週目まで，プラセボグループと比較して、両グセルクマブ治療グループではＳＦ－３６ ＭＣＳスコアの改善が数値的に大きく、ＳＦ－３６ ＭＣＳが≧５ポイント改善した対象の割合が高く観察された。２４週目の時点で、ＳＦ－３６ ＭＣＳスコアがベースラインか≧５ポイント改善した対象の割合は、プラセボグループの２５．４％に対し、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで４３．０％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで３７．８％であった（それぞれ名目ｐ＝０．００３、ｐ＝０．０３６）。
・ ＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアのベースラインからの改善は、２４週目までプラセボと比較してグセルクマブの両グループで数値的に大きいことが観察された。２４週目のＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアのベースラインからの変化の推定ＬＳ平均は、プラセボグループの２．２０６に対して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループは５．８４１、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループは５．６０９（いずれも名目ｐ＜０．００１）であり、ＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアがベースラインから≧４ポイント改善したのは、プラセボグループの３４．９％に対しそれぞれ比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで６３．３％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで５３．５％であった（それぞれ名目ｐ＜０．００１、ｐ＝０．００３）。
・ ２４週目までに、ＰＲＯＭＩＳ ２９の７つのドメインＴスコアのそれぞれにおいて、ベースラインからの改善は、プラセボグループと比較して、グセルクマブの両治療グループで数値的に大きいことが観察された。２４週目に、疼痛障害、疼痛の強度、倦怠感、身体機能、社会的役割及び活動への参加能力など、ＰｓＡの症状や影響に直接関連するＰＲＯＭＩＳ－２９ドメインのスコアにおいて、ベースラインから３ポイント以上又は５ポイント以上の改善を達成した対象の割合は、プラセボグループと比較して両グセルクマブ治療グループで数値的に増加した。
複合疾患活動性スコアの改善
・ ２４週目までに、プラセボと比較して、２つのグセルクマブ治療グループでより多くの対象がＭＤＡを達成した。２４週目にＭＤＡを達成した対象の割合は、プラセボグループの１１．１％に対しそれぞれ比較して、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループでは３０．５％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループでは２２．８％であった（それぞれ名目ｐ＜０．００１とｐ＝０．０１２）。２４週目にプラセボグループに比べてＰＡＳＤＡＳ及びＧＲＡＣＥ指数のより大きな改善も、グセルクマブの両治療グループで観察された（いずれも名目ｐ＜０．００１）。
有効性及び薬物動態
・ ２０週目の定常状態トラフグセルクマブ濃度四分位数による２４週目のＡＣＲ５０応答率の暴露応答関係は弱いようであったが、２４週目のＡＣＲ２０応答率の明らかな暴露応答関係は観察されなかった。
・ ２０週目の定常状態トラフグセルクマブ濃度四分位数による２０週目及び２４週目のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）のベースラインからの平均変化について、明らかな曝露－応答関係は観察されなかった。
・ ベースラインでＢＳＡの≧３％の乾癬性病変及び≧２（軽度）のＩＧＡスコアを有する対象において、２０週目の定常状態トラフグセルクマブ濃度四分位数による２４週目のＩＧＡ応答率については、明らかな曝露－応答関係が観察された。
有効性とグセルクマブに対する抗体
・ ２４週目までグセルクマブに対する抗体が陽性であった対象では、グセルクマブに対する抗体の存在はＡＣＲ２０応答を妨げるものではないと考えられた（５人中３人が２４週目にＡＣＲ２０応答者になった）。しかし、グセルクマブに対する抗体が陽性であった対象の数が少なく（ｎ＝５）、グセルクマブに対する抗体が臨床有効性に及ぼす影響についての明確な結論には限界がある。
安全性の結果
２４週目までに報告されたＡＥから得られた安全性に関する主要な知見の全体的な要約を表４５に示す。追跡の平均継続時間及び試験薬剤投与回数は、治療グループにわたって同等であった。
Figure 2022536088000059
第２４週目にＡＥを経験した対象の割合は、治療グループにわたって概ね同等であった：グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループで５５．５％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループで５３．５％、及びプラセボグループで５９．５％。
報告されたＡＥのＳＯＣで最も頻度が高かったのは、感染症及び寄生虫症（グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ２２．７％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ２６．８％、及びプラセボグループ２５．４％）であり、次いで筋骨格及び結合組織障害（グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ１７．２％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ１４．２％、及びプラセボグループ１９．０％）であった。
２４週目までにいずれかの治療グループで頻度が≧５％であった最も一般的なＰＴを表４６に示す。最も一般的に報告されたＡＥは、鼻咽頭炎（グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ５．５％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ１２．６％、及びプラセボグループ６．３％）であり、次いで上気道感染症（グセルクマブ１００ｍｇ ｑ４ｗグループ８．６％、グセルクマブ１００ｍｇ ｑ８ｗグループ５．５％、及びプラセボグループ６．３％）であった。全体として、グセルクマブ治療対象ではプラセボ治療対象に比べてトランスアミナーゼの上昇がより高頻度でＡＥとして報告されたが、これらのＡＥで用量に関連した傾向は観察されなかった。
Figure 2022536088000060
実施例３．グセルクマブは、生物学的にナイーブな乾癬性関節炎の患者及び以前に生物学的抗ＴＮＦα薬剤で治療された患者において、ＰＲＯＭＩＳ－２９の改善及び臨床応答の調整後の倦怠感に対する独立した治療効果（ＡＣＲ２０）を示した。
患者報告アウトカム測定情報システム－２９－ＰＲＯＭＩＳ－２９（ＰＲＯＭＩＳ－２９）
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を有する２４：人の患者におけるＰＲＯＭＩＳ－２９は、疼痛、倦怠感、抑うつ、睡眠障害、貧弱な身体的機能、及び社会的参加の低下を含む広範な全身症状を経験する。ＰＲＯＭＩＳ－２９（患者報告アウトカム測定情報システム－２９）は、ＰｓＡ．患者の症状に対するＧＵＳの治療効果を確認するために使用される検証された全般的な健康についての手段である。ＰＲＯＭＩＳ－２９は、７つのドメイン（抑うつ、不安、身体的機能、疼痛障害、倦怠感、睡眠障害、社会参加）と、疼痛の強さを表す０～１０の数値評価スケール（ＮＲＳ）で構成される。各ドメインの生のスコアは、平均値を５０（全般集団の平均値）、標準偏差（ＳＤ）を１０とする標準化されたＴスコアに変換される。ＰＲＯＭＩＳスコアが高いほど、測定対象となる概念をより多く表す。≧５ポイントの改善（Ｔスコアの１／２ＳＤ）が、臨床的に意味があると定義される。ベースラインでは、身体的機能、社会参加、睡眠障害、疼痛、倦怠感に関するＰＲＯＭＩＳ－２９のＴスコアの平均値は、米国の全般集団よりも悪かった。２４週目で、ＧＵＳ ｑ８Ｗを投与された患者は、ＰＲＯＭＩＳ－２９の全てのドメインでベースラインからの改善がＰＢＯに比べて大きかった（ｐ＜０．０５）（表４７及び図１９）。結果は、不安及び睡眠障害を除いて、ＧＵＳ ｑ４Ｗグループにおいて一貫していた。ＧＵＳを投与された多くの患者は、ＧＵＳ ｑ４Ｗグループでは抑うつと不安を除いてＰＢＯに対して臨床的に意味のある改善を達成し、数値的に改善された（図６）。ｐ値は、ｃｓＤＭＡＲＤｓのベースライン使用（あり、なし）及び抗ＴＮＦα薬剤への曝露歴（あり、なし）により層別化したＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｎｓｚｅｌ検定に基づいている。ＧＵＳを投与された活性ＰｓＡ患者は、２４週目で、ＰＢＯと比較して、臨床的に意味のある症状の軽減、身体的機能及び社会参加の改善を達成した（図２０）。
Figure 2022536088000061
ＦＡＣＩＴ－倦怠感
臨床試験における内容妥当性及び強力な心理測定特性を示した患者が報告したアウトカム（ＰＲＯ）ＦＡＣＩＴ－倦怠感を使用して、上記の試験で使用された患者におけるＧＵＳの倦怠感に対する効果を評価した。
方法。ＤＩＳＣ１及びＤＩＳＣ２は、１－２ ＴＮＦｉを受容したＤＩＳＣ１の患者の約３０％を除いて、主に生物学的ナイーブであった、非生物学的ＤＭＡＲＤＳ及び／又はＮＳＡＩＤＳにもかかわらず有効なＰｓＡを有する患者を登録した。患者を盲検様式でランダム化し（１：１）、Ｗ０及びＷ４で皮下ＧＵＳ １００ｍｇをした後、（ｑ）８ Ｗごとに、ＧＵＳ １００ｍｇ ｑ４Ｗまでにし、又はＰＢＯと一致させた。選択された非生物学的ＤＭＡＲＤＳ、経口コルチコステロイド、及びＮＳＡＩＤによる併用治療を許可した。ＦＡＣＩＴ－倦怠感は、倦怠感並びに過去７日間にわたる日常活動及び機能に対するその影響を評価する１３項目ＰＲＯの手段であり、合計スコアは０～５２、高いスコアでは倦怠感が少ない。４点以上の変化は、臨床的に意味があると識別される（Ｃｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ．２０１９；３：３０）。ＦＡＣＩＴ－倦怠感のベースラインからの変化を、ＭＭＲＭを使用して分析した（図１９）。ＡＣＲ２０に対する効果からのＦＡＣＩＴ－倦怠感に対する治療効果の独立性を、媒介分析（Ｖａｌｅｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃ Ｍｅｔｈ．２０１３；１８：１３７）（表４８）を使用して評価して、ＡＣＲ２０応答によって媒介される自然直接効果（ＮＤＥ）及び自然間接効果（ＮＩＥ）を推定した。
結果。ＤＩＳＣ１及び２のベースラインにおいて、平均ＦＡＣＩＴ倦怠感スコア（ＳＤ）は、それぞれ３０．４（１０．４）及び２９．７（９．７）であり、中等度から重度の倦怠感を示した。両方のＤＩＳＣＯＶＥＲ１及び２試験では、ＧＵＳによる治療は、ＰＢＯと比較して、Ｗ８と比較して、ＦＡＣＩＴ－倦怠感スコアの有意な改善をもたらした（図２１Ａ～Ｂ）。ＰＢＯ患者の３５％～４６％と比較してＧＵＳ患者の５４％～６３％が、ＦＡＣＩＴ－倦怠感（Ｐ≦０．００３）において臨床的に意味のある改善（４ポイント以上）を達成した。媒介分析により、ＡＣＲ２０応答の調整後の倦怠感に対する独立した治療効果（Ｎａｔｕｒａｌ Ｄｉｒｅｃｔ Ｅｆｆｅｃｔ［ＮＤＥ］、表２６）は、ｑ８Ｗ ＧＵＳ投与グループにおいて１２～３６％であり、ｑ４Ｗ ＧＵＳグループにおいて６９％ ～７０％であったことが明らかになった（図２１Ａ、２１Ｂ）。
Figure 2022536088000062
結論：第２相～第３相の試験では、活性ＰｓＡを有する患者のＧＵＳによる治療は、特にｑ４Ｗ投与グループに対するＡＣＲ ２０に対する効果と独立したＦＡＣＩＴ倦怠感に対する実質的な効果を含む、倦怠感におけるＰＢＯと比較して有意な改善をもたらした。
実施例４．活性の乾癬性関節炎に対するグセルクマブによるＩＬ－２３の特異的阻害。生物学的ナイーブ又はＴＮＦα阻害剤経験のある患者の第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験の１年の結果。
２４週目の分析では、治療グループ間の比較（グスレクマブとプラセボの比較）を目的としていたが、５２週目の試験では、関節及び皮膚の兆候、症状、身体的機能、健康関連の生活の質の改善について、２４週目から５２週目（有効性データの最終評価予定）まで有効性が維持されていることを示すデータを提示している。本試験では、０週目に試験薬を初めて投与してから６０週目（試験終了時）までの累積的な安全性に関する知見もまとめている。５２週目の分析集団には、２４週目時点で更に試験に参加している全てのランダム化患者が含まれる。
２４週目にプラセボ投与された全ての患者がＱ４ｗ治療に移行（クロスオーバー）したため、５２週目の分析は、プラセボ制御でも実薬制御でもない。そのため、非制御期間（２４週目～５２週目）については、正式な統計的検定を行うことができず、記述的統計のみを示した。本データは「観察された際の」集団に基づくものであり、正式な統計的検定は行われず、記述的なものである。
方法
この試験には、治療の４８週間にわたって、ＴＮＦ経験患者（３１％）を含む３８１人の患者が関与した。活性なＰｓＡを有する成人（≧３の膨脹＋≧３の圧痛関節；標準的治療が適格であったにもかかわらずＣＲＰ ≧０．３ｍｇ／ｄＬであった。患者の約３０％は、以前に≦２のＴＮＦｉを受けた可能性がある。患者は、Ｗ０のＤＭＡＲＤ（Ｙ／Ｎ）及びＴＮＦ（Ｙ／Ｎ）の以前の使用によって層別化され、ＧＵＳ １００ｍｇ Ｑ４Ｗ、ＧＵＳ １００ｍｇを０週目、４週目、及びＱ８Ｗ、又はＰＢＯに、１：１：１でランダム化された。２４週目では、ＰＢＯ患者はＧＵＳ １００ｍｇ Ｑ４Ｗ（ＰＢＯ→Ｑ４Ｗ）に移行した。４８週目が試験薬剤の最終投与となった。欠落データに対する非応答者代入法（ＮＲＩ）に基づき、２４週目で試験薬をなお投与されていた患者で観察された５２週目でのＡＣＲ応答率を示す。追加エンドポイントの観察データを示す。６０週目までのＡＥを報告する。
結果
ランダム化された患者３８１人中３６２人（９５％）がＷ２４時点で試験薬を継続し（Ｑ４Ｗ １２５人、Ｑ８Ｗ １２３人、ＰＢＯ→Ｑ４Ｗ １１４人）、３８１人中３４７人（９１％）が治療を完了し、３８１人中３４３人（９０％）が試験を完了した。ＮＲＩのＡＣＲ２０応答率は５２週目で維持された（Ｑ４Ｗ ７３％、Ｑ８Ｗ ６０％；図２２Ａ、図２２Ｂ）。より厳格なＡＣＲ５０／７０基準で、同様の応答パターンが見られた（図２３Ａ、図２３Ｂ、図２４Ａ、図２４Ｂ）。観察されたＡＣＲ応答、すなわち全体的なＡＣＲ応答（図２５Ａ－Ｂ、図２６Ａ－Ｂ、図２７Ａ－Ｂ）、及びＴＮＦ使用歴のある患者（図２５Ａ、図２６Ａ、図２７Ａ）とない患者（図２５Ｂ、図２６Ｂ、図２７Ｂ）でのＡＣＲ応答は、５２週目においても維持された。他の臨床アウトカムの改善も５２週目で維持され（図２８～図３４）、２４週目でＰＢＯ→Ｑ４Ｗに移行した患者の応答は、５２週目までに他のＧＵＳ治療を受けた患者と概ね一致した（表４９）。２４週目までに重度のＡＥが発生したのは、ＧＵＳ投与グループでは４人（２％）、ＰＢＯ投与グループでは５人（４％）であった。重度の感染症はＧＵＳ投与患者にはなく、ＰＢＯ投与患者では２人（２％）であった。６０週目までのＧＵＳ治療患者全３６９人のうち、重度のＡＥは４％、重度の感染症は１％にそれぞれ発生した。ＧＵＳ治療グループでは、死亡も、ＩＢＤ、日和見感染症／活性結核、アナフィラキシー／血清病様応答の発生もなかった。
Figure 2022536088000063
上に示されるように、両方の用量のグセルクマブ（Ｑ４ｗ及びＱ８ｗ）の用量は、２４週目～５２週目を超えて全ての臨床エンドポイントを維持するか、又はその数値的改善を示した。データは、両方の用量のグセルクマブが、５２週目までに」安全かつ十分に忍容されたことも示した。この乾癬性関節炎患者集団における５２週目までのグセルクマブの安全性プロファイルは、乾癬の適応症で示されたものと概ね一致していた。２４週目の一次分析結果と同様に、５２週目の分析で、Ｑ８ｗ投与グループとＱ４ｗ投与グループの間で、有効性のドメイン（関節、腱付着部炎、指炎、身体的機能、ＱＯＬ）における全体的な用量応答は観察されなかった。皮膚応答を示した対象の割合は、Ｑ４ｗ投与グループとＱ８ｗ投与グループで数値的な差が見られた（すなわち、ＩＧＡ応答はＱ４ｗ投与グループで８３％、Ｑ８ｗ投与グループで６９％。この差は、第２４週の分析で見られたもの（ｑ８ｗにおけるｑ４ｗ及び５７．３％におけるＩＧＡ応答７５．３％）よりも小さい。
結論
このデータは、５２週目までの生物学的ナイーブ及び抗ＴＮＦ経験患者において維持され更に改善された、兆候及び症状に対する顕著な影響を示し、２４週目に見られた堅牢かつ持続的な有効性及び安全性を確認するものである。
第５２週目の結果は、以前に報告された第２４週目の結果から継続的な改善を示し、応答の持続性がＩＬ－２３阻害治療の重要な特徴であるという更なる証拠を提供した。両方の用量レジメンは、ＴＮＦ経験患者である患者を含む、１年の曝露による、関節及び皮膚乾癬の兆候及び症状、身体的機能、腱付着部炎、指炎、並びに健康関連の生活の質の非常に臨床的に意味のある改善を示した。グセルクマブ１００ｍｇ Ｑ４Ｗ及びＱ８Ｗ用量レジメンの両方は、５２週目まで安全であり忍容性が十分であった。
第２４週目から第５２週目までの安全性
ＧＵＳ １００ｍｇ ｑ４ｗ及びｑ８ｗ用量レジメンの両方は、安全であり十分に忍容性が十分であった（表５０，表５１）。試験終了までの乾癬性関節炎患者のこの集団におけるＧＵＳの安全性プロファイルは、乾癬適応症において実証されたものと概ね一致していた。
Figure 2022536088000064
Figure 2022536088000065
実施例５．Ｘ線画像の読み取り
ＤＩＳＣＯＶＥＲ－２では、手（後前）と足（前後）のＸ線画像を３つの読み取りセッションで評価した：１）患者当たり２枚のＸ線画像（Ｗｅｅｋ０及びＷｅｅｋ２４［又はＷｅｅｋ２４以前の中止］）を含む、２４週目のデータベースロック前に完了したもの；２）患者当たり３枚のＸ線画像（第０週、第２４週、第５２週［又は第２４週から第５２週の間に中止］）を含む、第５２週のデータベースロック前に完了したもの；３）患者当たり４枚のＸ線画像（第０週、第２４週、第５２週、第１００週［又は第５２週以降に中止］）を含む、最終データベースロック前に完了したもの。
各読み取りセッションにおいて、指定されたＸ線画像は、２つのプライマリリーダ（主読み取り者）によって独立して評価された。リーダ１はプライマリリーダとして最初と２番目の両方の読み取りセッションに参加し、最初のセッションのリーダ２は２番目のセッションの調整者であり、最初のセッションの調整者は２番目のセッションのプライマリリーダであった（リーダ２として指定））。ベースライン後のいずれかの訪問時に、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）修正ファンデルハイデシャープ（ｖｄＨ－Ｓ）スコアの合計のベースラインからの変化のリーダ間差が１０を超えた場合（事前に規定）、その患者の読み取りセッションの同じＸ線画像セットを第３のリーダ（調整者）が読み取った。
０週目、２４週目、５２週目に撮影されたＸ線写真について、クラス内相関係数は、リーダ」の信頼性が良好（絶対スコアは０．９２～０．９３）、中程度（変化スコアは０．５８～０．７６）であることを示した。ＰｓＡ修正ｖｄＨ－Ｓの合計スコア、びらんスコア、及びＪＳＮスコアの最も小さい検出可能な変化はそれぞれ、０～２４週目で１．８５、１．７２、０．８５であり、２４～５２週目では１．９１、１．６９、０．８２であり、０～５２週目では２．３９、２．２２、１．０２であった（表５２）。
グセルクマブＱ４Ｗグループでは、ＰＳＡ修正ｖｄＨ－Ｓの総スコアの観察された平均変化は、０～２４週目と２４～５２週目でそれぞれ０．４６と０．６２であった。グセルクマブＱ８Ｗグループでのそれぞれの変化は、０．７３と０．２３であった。２４週目にプラセボからグセルクマブＱ４Ｗに移行した患者では、ｖｄＨ－Ｓスコア合計の平均変化は、０～２４週目で１．００、２４～５２週目で０．２５であった（表５２）。
Figure 2022536088000066
Figure 2022536088000067

Claims (26)

  1. 治療を必要とする対象における乾癬性関節炎を治療する方法であって、前記対象に約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの抗ＩＬ－２３抗体を皮下投与することを含み、前記抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２、及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２、及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含み、前記対象が前記治療後に米国リウマチ学会コアセット疾患指数の少なくとも２０％の改善（ＡＣＲ２０）を達成する、方法。
  2. 前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列と、を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記抗体が投与当たり約１００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記抗体が、４週間毎に１回投与される（ｑ４ｗ）、請求項４に記載の方法。
  6. ＡＣＲ２０が約２４週間の治療期間の後に達成される、請求項１に記載の方法。
  7. ＡＣＲ２０が約５２週間の治療期間の後に達成される、請求項１に記載の方法。
  8. 前記治療後、前記対象が、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の５０％の改善（ＡＣＲ５０）、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の７０％の改善（ＡＣＲ７０）、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）、疾病活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、腱付着部炎の解消、指炎の解消、リーズ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）、甲状腺炎評価スコア、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）におけるショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、最小疾患活動性（ＭＤＡ）の達成、非常に低い疾患活動性（ＶＬＤＡ）、バス強直性脊椎炎活動性指数（ＢＡＳＤＡＩ）、ＧＲＡｐｐａ複合スコア（ＧＲＡＣＥ）、乾癬性関節炎疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）、修正複合乾癬疾患活動性指数（ｍＣＰＤＡＩ）、乾癬の面積及び重症度指数（ＰＡＳＩ）、皮膚のライフクォリティ指数（ＤＬＱＩ）、慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）、患者報告アウトカム測定情報システム－２９（ＰＲＯＭＩＳ－２９）、及びｖｄＨ－Ｓスコアからなる群から選択される少なくとも１つの基準によって決定される疾患活動性の改善を更に達成する、請求項１に記載の方法。
  9. 前記対象が、前記治療後に、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の少なくとも５０％の改善（ＡＣＲ５０）を更に達成する、請求項８に記載の方法。
  10. 前記対象が、少なくとも約２４週間の治療期間の後に、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）の改善を更に達成する、請求項８に記載の方法。
  11. 前記対象が、少なくとも約２４週間の治療期間後に、疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の改善を更に達成する、請求項８に記載の方法。
  12. 前記対象が、少なくとも約２４週間の治療期間後に、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）の０（クリア）若しくは１（最小）、又は２以上のグレード低下を前記ＩＧＡにおいて更に達成し、前記対象が、３％以上の体表面積 （ＢＳＡ）の乾癬性病変を有し、前記治療前のベースラインで２以上のＩＧＡスコアを示す、請求項８に記載の方法。
  13. 前記対象が、前記ＰｓＡの標準的治療に対して不十分な応答を有し、任意選択的に、前記対象が、前記治療中に前記標準的治療も受ける、請求項１に記載の方法。
  14. 治療を必要とする対象における乾癬性関節炎を治療する方法であって、０週目に１回、４週目に１回、及びその後８週毎に１回（ｑ８ｗ）、前記対象に約５０ｍｇ～１５０ｍｇの抗ＩＬ－２３抗体を皮下投与することを含み、前記抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号１の相補性決定領域重鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列、配列番号２のＣＤＲＨ２、及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号４の相補性決定領域軽鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列、配列番号５のＣＤＲＬ２、及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含み、前記対象が、前記治療前に、直径≧２ｃｍの少なくとも１つの乾癬性プラーク、又は乾癬と一致する爪の変化、又はプラーク乾癬の文書化された病歴を有し、前記対象が、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の少なくとも２０％の改善（ＡＣＲ２０）を達成する、方法。
  15. 前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記抗体が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列と、を含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記抗体が投与当たり約１００ｍｇの用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
  18. ＡＣＲ２０が約２４週間の治療期間の後に達成される、請求項１７に記載の方法。
  19. ＡＣＲ２０が約５２週間の治療期間の後に達成される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記治療後、前記対象が、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の５０％の改善（ＡＣＲ５０）、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の７０％の改善（ＡＣＲ７０）、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）、疾病活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、腱付着部炎の解消、指炎の解消、リーズ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）、指炎評価スコア、精神的及び身体的コンポーネントサマリー（ＭＣＳ及びＰＣＳ）におけるショートフォーム健康調査（ＳＦ－３６）、最小疾患活動性（ＭＤＡ）の達成、非常に低い疾患活動性（ＶＬＤＡ）、バス強直性脊椎炎活動性指数（ＢＡＳＤＡＩ）、ＧＲＡｐｐａ複合スコア（ＧＲＡＣＥ）、乾癬性関節炎疾患活動性スコア（ＰＡＳＤＡＳ）、修正複合乾癬疾患活動性指数（ｍＣＰＤＡＩ）、乾癬の面積及び重症度指数（ＰＡＳＩ）、皮膚のライフクォリティ指数（ＤＬＱＩ）、慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ）、患者報告アウトカム測定情報システム－２９（ＰＲＯＭＩＳ－２９）、及びｖｄＨ－Ｓスコアからなる群から選択される少なくとも１つの基準によって決定される疾患活動性の改善を更に達成する、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記対象が、前記治療後に、米国リウマチ学会コアセット疾患指数の少なくとも５０％の改善（ＡＣＲ５０）を更に達成する、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記対象が、少なくとも約２４週間の治療期間の後に、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）の改善を更に達成する、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記対象が、少なくとも約２４週間の治療期間後に、疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の改善を更に達成する、請求項２０に記載の方法。
  24. 前記対象が、少なくとも約２４週間の治療期間後に、治験責任者によるグローバル評価（ＩＧＡ）の０（クリア）若しくは１（最小）、又は２以上のグレード低下を前記ＩＧＡにおいて更に達成し、前記対象が、３％以上の体表面積（ＢＳＡ）の乾癬性病変を有し、前記治療前のベースラインで２以上のＩＧＡスコアを示す、請求項２０に記載の方法。
  25. 前記対象が、前記ＰｓＡの標準的治療に対して不十分な応答を示した、請求項１に記載の方法。
  26. 前記対象が、前記治療中に前記標準的治療も行われる、請求項２５に記載の方法。
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