JP2022535337A - Ｔｌｒ７調節化合物とｈｉｖワクチンとの併用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＴＬＲ７調節化合物とＨＩＶワクチンとの併用に関する方法、組成物、及びキットを記載する。この併用は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を治療又は予防する方法において使用することができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月２２日に出願された米国仮出願第６２／８５１，３６３号の優先権を主張し、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年４月２９日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は１３００ＰＦ＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズは１４，４７３バイトである。
自然免疫系は、侵入病原体に対する第一線の防御を身体に提供する。自然免疫応答において、侵入病原体は、生殖細胞系にコードされる受容体によって認識され、その活性化は、サイトカイン発現の誘導をもたらすシグナル伝達カスケードを開始させる。自然免疫系受容体は広範な特異性を有し、異なる病原体間で高度に保存された分子構造を認識する。これらの受容体の１つのファミリーは、最初に同定され、ショウジョウバエで命名された受容体との相同性のために、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として知られている。ＴＬＲは、マクロファージ、樹状細胞、及び上皮細胞などの細胞中に存在する。
哺乳動物には、少なくとも１０個の異なるＴＬＲが存在する。リガンド及び対応するシグナル伝達カスケードは、これらの受容体の一部について同定されている。例えば、ＴＬＲ２は、細菌（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））のリポタンパク質によって活性化され、ＴＬＲ３は二本鎖ＲＮＡによって活性化され、ＴＬＲ４は、グラム陰性細菌（例えば、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｏ１５７：Ｈ７）のリポ多糖（すなわち、ＬＰＳ又はエンドトキシン）によって活性化され、ＴＬＲ５は、運動細菌（例えば、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ））のフラゲリンによって活性化され、ＴＬＲ７は、イミキモドを認識してそれに応答し、ＴＬＲ９は、病原体ＤＮＡの非メチル化ＣｐＧ配列によって活性化される。これらの受容体の各々の刺激は、転写因子ＮＦ－κＢの活性化、並びに腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、及び特定のケモカインをコードするものを含むサイトカイン遺伝子の発現の調節に関与する他のシグナル伝達分子の活性化をもたらす。ＴＬＲ７のアゴニストは免疫賦活剤であり、ｉｎ ｖｉｖｏで内因性インターフェロン－αの産生を誘導することができる。
ＴＬＲアゴニストを使用する療法が有望であると考えられる、ＴＬＲに関連する多くの疾患、障害、及び状態がありメラノーマ、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝線維症、及びウイルス感染症が含まれるが、これらに限定されない。
ＴＬＲ７調節化合物としては、米国特許第８，３６７，６７０号、第８，６２９，１４２号、及び第８，８０９，５２７号のＴＬＲ７アゴニスト化合物が挙げられ、ＩＦＮ－α最小有効濃度（ＭＥＣ）で実証された。ＴＬＲ７アゴニストＧＳ－９６２０の活性は、Ｌａｎｆｏｒｄ ｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ２０１３，１４４（７），１５０８－１７、及びＲｏｅｔｈｌｅ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６（１８），７３２４－７３３３の論文で論じられており、実施例４、４９、８９、９９及び１０５のものを含む米国特許第８，３６７，６７０号、第８，６２９，１４２号、及び第８，８０９，５２７号の化合物のＴＬＲ７アゴニスト活性を論じた。
世界中では、３６００万人を超える人々がＨＩＶウイルスに感染している。ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置のために、多数の薬物及び併用療法が開発されてきた。抗レトロウイルス併用療法（ｃＡＲＴ）及び高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）は、ＨＩＶウイルスの活性化を低減し、多くの場合、ＨＩＶ ＲＮＡ／血漿ｍＬを５０コピー未満にすることができるが、一般に患者の潜在性ＨＩＶリザーバと呼ばれる、ＨＩＶを活発に複製していないＨＩＶ感染細胞を除去できる治療法はなかった。潜在性リザーバの細胞が、ＨＩＶ感染細胞を「キック」して、静止状態の複製可能なＨＩＶプロウイルスの転写を誘導し、一過性ウイルス血症の状態を作り出し、活性化細胞を抗レトロウイルス療法からの「死滅」に感受性にする、ＨＩＶを処置する「キック・アンド・キル」方法についての戦略が探求されている。「キック」プログラムは、Ｂａｒｔｏｎ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１３，９３（１），４６－５６、Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ２０１４，１５８（５），９７１－９７２、Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｕｓｅｓ２０１４，６（４），１７１５－１７５８、及びＣｉｌｌｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１４，１１１（１９）、７０７８－７０８３に記載されているように、ヒストン脱アセチル化阻害剤、ジスルフィラム、ＰＤ－１抗体、及びＨＩＶワクチンを含む様々な薬剤を試験している。
高活性抗レトロウイルス併用療法（ｃＡＲＴ）へのアクセスの増加は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染に関連する罹患率及び死亡率の劇的な減少をもたらした。しかし、新しいクラスの抗レトロウイルス薬を有するにもかかわらず、現在利用可能なｃＡＲＴレジメンは、ＨＩＶを身体から根絶することができない。結果として、検出不能なウイルス量を維持した参加者におけるｃＡＲＴ停止の後、ウイルス血症のリバウンドが続く。これは、組み込まれたプロウイルスが感染の初期段階から静止して安定したままである潜在性感染細胞によって形成されたウイルスリザーバを排除することが標準的なｃＡＲＴでは不可能であること、及び処置中断後に免疫応答がウイルスリバウンドを効果的に抑制することができないことを反映している。
ｃＡＲＴがウイルス量の制御をもたらす場合であっても（したがって、ＡＩＤＳ及びウイルスの伝染の発生を予防する）場合であっても、いくつかの問題を有する。
（ａ）非治癒的：ｃＡＲＴは、生涯にわたる処置法である。人が処置を停止した場合、ウイルス量は、一般的に２～４週間以内に初期レベルにリバウンドし、この人を再び感染性にする。
（ｂ）アドヒアランスの問題：処置レジメンに厳密に従わないため、患者の３０～５０％はウイルス量を制御することができない。これは、心理的ストレスが大きく関係しており、治癒の見通しのないＨＩＶと共に生活することは患者の生活の質に影響を及ぼし、そうでなくても、患者は様々な程度の処置ルーチンによって不便を感じている（「薬疲れ」）。
（ｃ）耐性：ＨＩＶはｃＡＲＴに対する耐性を発症することがある。
（ｄ）副作用：ｃＡＲＴの長期毒性のために、患者は、心血管疾患、脂質異常症、高血圧症、糖尿病、骨粗鬆症、又は腎疾患に罹患してもよい。
（ｅ）高コスト：ｃＡＲＴを用いた患者の処置には年間約２０，０００ドルの費用がかかるが、患者の生涯にわたる医療システムの総費用は４００，０００ドルを超えると計算される。
（ｆ）社会的汚名：ＨＩＶを取り巻く汚名は、人々を試験を受けたがらないようにし、又はＨＩＶの状態を公開したくないようにし、これはまた、利用可能なＨＩＶ処置へのアクセスを制限する。
抗レトロウイルス療法及び免疫応答の活性を高めるために、潜在性ＨＩＶ感染細胞の活性化を支援することができる新しい薬剤及び療法が依然として必要とされている。
米国特許第８，３６７，６７０号明細書 米国特許第８，６２９，１４２号明細書 米国特許第８，８０９，５２７号明細書
Ｌａｎｆｏｒｄ ｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ２０１３，１４４（７），１５０８－１７ Ｒｏｅｔｈｌｅ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６（１８），７３２４－７３３３ Ｂａｒｔｏｎ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１３，９３（１），４６－５６ Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ２０１４，１５８（５），９７１－９７２、Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｕｓｅｓ２０１４，６（４），１７１５－１７５８ Ｃｉｌｌｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１４，１１１（１９）、７０７８－７０８３
一実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクがある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法を提供し、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022535337000001
 又はその薬学的に許容される塩と、
（ｉ）配列番号１と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｖ）配列番号４と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖ）配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖｉ）配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖｉｉ）配列番号７と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖｉｉｉ）配列番号８と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｘ）配列番号９と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘ）配列番号１０と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉ）配列番号１１と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉｉ）配列番号１２と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉｉｉ）配列番号１３と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉｖ）配列番号１４と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｖ）配列番号１５と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、及び
（ｘｖｉ）配列番号１６と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む第１のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
（ｉ）～（ｘｖｉ）のうちの少なくとも２つは、単一、二重、又は三重アラニンアミノ酸リンカーによって結合され、リンカーは、隣接する配列間の結合領域におけるＡＡＡ配列の形成をもたらし、（ｉ）～（ｘｖｉ）の各々の配列は、１１～８５個の長さのアミノ酸である。
本明細書に記載のＴＬＲ７調節化合物及びＨＩＶワクチンをヒトに投与することを含む方法が更に提供される。
Ｉ．概論
本開示は、ＴＬＲ７調節化合物とＨＩＶワクチンとの併用を含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置又は予防のための方法、組成物、及びキットを提供する。
ＩＩ．定義
「本開示の化合物」は、本明細書に開示される化合物を含み、例えば、本開示の化合物は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を含む。
「トリス」又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、あるいはトロメタミン又はＴＨＡＭとしての医学的使用中に既知の化合物は、式（ＨＯＣＨ２）３ＣＮＨ２を有する化合物である。
「調節」、「調節する」、及び「調節薬／モジュレーター」は、生物学的標的の機能を刺激（活性化又は増強）又は拮抗（阻害又は減少）する薬剤の作用を指す。アゴニスト又はエンハンサは、ＴＬＲ７受容体の活性を増加させる調節薬を含む。ＴＬＲ７調節薬又はＴＬＲ７調節化合物を利用又は含有する本明細書に記載される各方法、併用、キット、使用、組成物、及びレジメンは、ＴＬＲ７調節薬又はＴＬＲ７調節化合物がＴＬＲ７のアゴニストである別個の実施形態が存在する。ＴＬＲ７アゴニズムは、参照によりその内容が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第８，３６７，６７０号、並びにＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６，４５５９（２００６）のＰＢＭＣアッセイプロトコルによって決定されてもよい。
本明細書で使用する場合、物質に関して「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合っており、その物質が医薬組成物に使用された場合に意図した用途に有効である物質を意味する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合っており、一般的に水溶性又は油溶性あるいは分散性であり、意図された使用に有効な本開示の化合物の塩を意味することを意図している。用語は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩を含むが、これらに限定されない。好適な塩のリストは、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９に見られる。
タンパク質の文脈において機能的等価物又は機能的等価物のフラグメントは、１つ以上の保存的アミノ酸置換を有してもよい。用語「保存的アミノ酸置換」は、元のアミノ酸と同様の特性を有する別のアミノ酸へのアミノ酸の置換を指す。保存的アミノ酸群は以下のとおりである。
Figure 2022535337000002
保存的置換は、所定のペプチド又はそのフラグメントの任意の位置に導入されてもよい。しかし、非保存的置換、特に限定されるものではないが、任意の１つ以上の位置における非保存的置換を導入することも望ましい場合がある。ペプチドの機能的に同等なフラグメントの形成をもたらす非保存的置換は、例えば、誘導体又は変異フラグメントの機能性を維持しながら、極性、電荷、及び／又は立体的嵩が実質的に異なる。
「配列同一性の割合」は、２つの最適にアラインメントされた配列を比較ウィンドウにわたって比較することによって決定され、比較ウィンドウ中のポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の部分は、２つの配列の最適アラインメントのための参照配列（付加又は欠失を有さない）と比較して、付加又は欠失（すなわち、ギャップ）を有してもよい。場合によっては、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列において生じる位置の数を決定して、一致した位置の数を得て、一致した位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で除算し、結果に１００を乗じることにより、配列同一性の割合を得ることによって計算することができる。
２つ以上の核酸又はポリペプチド配列の文脈における「同一」又はパーセント「同一性」とは、以下の配列比較アルゴリズムの１つを用いて、又は手動でのアラインメント及び目視検査によって測定された比較ウィンドウ又は指定された領域にわたって比較され、最大の対応性のためにアラインメントされたとき、同じであるか、又は指定されたパーセンテージの同じアミノ酸残基又はヌクレオチドを有する２つ以上の配列又は部分配列（例えば、特定の領域、例えば、ポリペプチド配列全体又はポリペプチドの個々のドメインにわたって６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の同一性）を指す。次いで、このような配列は、「実質的に同一」であると言われる。この定義はまた、試験配列の相補体を指す。
特定のＲＮＡを「コードする」ＤＮＡ配列は、ＲＮＡに転写することができるＤＮＡ核酸配列である。ＤＮＡポリヌクレオチドは、タンパク質に翻訳されるＲＮＡ（ｍＲＮＡ）をコードしてもよく、又はＤＮＡポリヌクレオチドは、タンパク質に翻訳されないＲＮＡ（例えば、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、又はガイドＲＮＡ、本明細書では、「非コード」ＲＮＡ又は「ｎｃＲＮＡ」とも称される）をコードしてもよい。「タンパク質コード配列又は特定のタンパク質若しくはポリペプチドをコードする配列は、ｍＲＮＡ（ＤＮＡの場合）に転写され、適切な調節配列の制御下に配置された場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでポリペプチドに転写される核酸配列である。
「ベクター」、「発現ベクター」、又は「構築物」は、細胞内の異種核酸の発現を提供する調節エレメントを有する細胞に異種核酸を導入するために使用される核酸である。ベクターとしては、プラスミド、ミニサークル、酵母、及びウイルスゲノムが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ベクターは、プラスミド、ミニサークル、酵母、又はウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。
本明細書で使用する場合、「処置」又は「処置する」又は「処置すること」とは、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。本開示の目的のために、有益な又は所望の結果としては、症状の緩和及び／又は症状の程度の減少、及び／又は疾患若しくは状態に関連する症状の悪化の予防が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「処置」又は「処置する」は、以下のａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減少させること）、ｂ）疾患又は状態に関連する１つ以上の症状の発症を遅延又は停止すること（例えば、疾患又は状態を安定化させること、疾患又は状態の悪化又は進行を遅延すること）、及びｃ）疾患又は状態を緩和すること、例えば、臨床症状の退縮を引き起こすこと、疾患状態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存期間を延長することのうちの１つ以上を含む。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」又は「有効量」は、疾患を処置するために患者に投与された場合、疾患のそのような処置を行うのみ十分な薬剤、例えば、式（Ｉ）の化合物又はＨＩＶワクチンの量を含む、所望の生物学的又は医学的応答を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、薬剤、疾患、及びその重症度、並びに処置される患者の年齢、体重などに応じて変化する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当該技術分野において理解されるように、有効量は、１つ以上の用量であってもよく、すなわち、所望の処置エンドポイントを達成するために単回用量又は複数回用量が必要とされてもよい。有効量は、１つ以上の治療薬を投与する文脈において考慮することができ、１つ以上の他の薬剤と併用することで、望ましい又は有益な結果が達成されてもよいか、又は達成される場合には、単一の薬剤が有効量で投与されると考えられる。任意の共投与される薬剤の適切な用量は、薬剤の併用作用（例えば、相加効果又は相乗効果）のために低下されてもよい。
本明細書で使用する場合、「遅延させる」とは、疾患又は状態の発症を延期、妨害、遅延、阻止、安定化、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、処置される疾患及び／又は個体の病歴に応じて、様々な時間長であることができる。当業者には明らかなように、十分な又は有意な遅延は、事実上、個体が疾患又は状態を発症しないという点で、予防を包含することができる。
本明細書で使用する場合、「予防」又は「予防する」又は「予防すること」とは、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患又は障害の発病に対して保護するレジメンを指す。したがって、「予防」は、疾患の兆候が患者において検出される前の治療（例えば、治療物質の投与）を行う頃（例えば、患者における検出可能な感染病原体（例えば、ウイルス）が存在しない状態で患者に治療物質を投与すること）に関する。患者は、疾患又は障害の発症又は発病に関連することが知られている１つ以上のリスク因子を有する個体など、疾患又は障害を発症するリスクのある個体であってもよい。したがって、特定の実施形態では、用語「ＨＩＶ感染症を予防する」は、検出可能なＨＩＶ感染症を有さない患者に抗ＨＩＶ治療物質を投与することを指す。抗ＨＩＶ予防療法の患者は、ＨＩＶウイルスに罹患するリスクのある個体であってもよいことが理解される。予防は、１００％の成功率を必要としないことも理解される。場合によっては、予防は、感染のリスクの低減として理解されてもよいが、感染の発生の完全な排除ではない。
本明細書で使用する場合、「リスクのあるヒト」とは、処置される状態を発症するリスクがある人を指す。「リスクがある」人は、検出可能な疾患又は状態を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載される方法の処置前に検出可能な疾患を示していてもいなくてもよい。「リスクがある」とは、人が、１つ以上のリスク因子を有することを意味し、リスク因子は、疾患又は状態の発症と相関する測定可能なパラメータであり、当該技術分野において公知である。これらのリスク因子のうちの１つ以上を有する人は、これらのリスク因子を有さない人よりも疾患又は状態を発症する確率が高い。
「ウイルス感染症」は、ウイルスが健康な細胞に侵入し、細胞の生殖機構を使用して増殖又は複製し、最終的には細胞を溶解して細胞死、ウイルス粒子の放出及び新しく産生された子孫ウイルスによる他の細胞の感染をもたらす疾患状態を記載する。特定のウイルス、例えばＨＩＶによる潜在性感染症も、ウイルス感染症の可能性のある結果である。
本明細書で使用する場合、「ＡＲＴ」は、抗レトロウイルス療法を指す。一般に、用語は、ＨＩＶ感染症を含むヒトウイルス感染症を処置するために使用される抗レトロウイルス薬の併用を指す。併用及びレジメンとしては、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合阻害剤、ＣＣＲ５アゴニスト、及び／又はインテグラーゼ阻害剤などの複数の、多くの場合３つ以上の薬物を含むことができる。
「ウイルス量」及び「ＨＩＶウイルス量」は、ＨＩＶ感染したヒトの血中で検出可能なＨＩＶのレベルを指す。これは、関与する体液中のウイルスの量を推定することによって計算することができる。例えば、血液又は血漿１ミリリットル当たりのＨＩＶ ＲＮＡコピーで与えることができる。「検出不能な」ＨＩＶウイルス量は、ＨＩＶ ＲＮＡコピーが標準的なウイルス量試験によって日常的に検出されない状態、例えば、血液又は血漿１ミリリットル当たり５０コピー未満のＨＩＶ ＲＮＡを含む。
「ウイルス血症」は、ウイルスに感染したヒトにおける循環中のウイルス又はウイルス粒子の測定可能な存在を指す。一過性ウイルス血症は、ウイルスに感染したヒトにおける循環中のウイルス又はウイルス粒子の測定可能な存在の短期間、一過性、又は一時的増加を指す。一過性ＨＩＶウイルス血症の例としては、１ｍＬ当たり５０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡの濃度で一定期間維持されたＨＩＶ感染したヒトの血液又は血漿中のＨＩＶ－１ ＲＮＡレベルが、短期間、一過性、又は一時的に、５０～２，０００コピー／ｍＬなど、５０コピー／ｍＬを超える濃度に上昇する期間が挙げられる。
用語「慢性セットポイント」、「慢性ＨＩＶ感染症におけるセットポイント」、「ウイルス量セットポイント」、及び「慢性ＨＩＶ感染症におけるウイルスセットポイント」は、ＨＩＶ感染したヒトの血液中で確立された定常状態のＨＩＶウイルス量を指す。慢性セットポイントは、本明細書に記載のＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及び／又はＨＩＶワクチンの投与を含む抗レトロウイルス療法若しくは処置の導入後、又は抗レトロウイルス療法若しくは処置の停止後の感染後の定常状態のＨＩＶウイルス量の値を指すことができる。慢性セットポイントは、単一のＨＩＶ感染したヒトにおいて決定することができ、又はＨＩＶ感染したヒトのコホートにおける慢性セットポイントの中央値として決定することができる。２つの慢性セットポイントを比較する場合、第１の慢性セットポイントは、第２の慢性セットポイントのパーセンテージであることができるか、又は第２の慢性セットポイントは、複数の第１の慢性セットポイントであることができる。例えば、１ｍＬ当たり１００コピーのＨＩＶ－１ ＲＮＡの第１の慢性セットポイントは、１ｍＬ当たり１０００コピーのＨＩＶ－１ ＲＮＡの第２の慢性セットポイントの１０％であり、あるいは、第１の慢性セットポイントよりも１０倍高い第２の慢性セットポイントとして記載することができる。
「ウイルスリバウンド」とは、ＡＲＴによる処置後のウイルス学的に抑制されたＨＩＶ感染したヒトにおける検出不能なＨＩＶウイルス量が、ＡＲＴの停止後に、治療前の検出可能なＨＩＶウイルス量に戻ることが多いという所見を指す。ウイルスリバウンドは、ＡＲＴの停止後、数日又は数週間以内、例えば４週間以内に起こることができる。「ウイルスリバウンドの遅延」とは、別の治療、例えば本明細書に記載の方法によるＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンの投与の停止後に実際に観察されるウイルスリバウンド、例えば１２週間と比較して、ＡＲＴの停止後に予想されるウイルスリバウンドの観察、例えば４週間の間の期間を指す。上記の仮定例では、ウイルスリバウンドの遅延は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンの処置後８週間である。ウイルスリバウンドの遅延は、単一のＨＩＶ感染したヒトにおいて決定することができ、又はＨＩＶ感染したヒトのコホートにおけるウイルスリバウンドの中央値遅延として決定することができる。
ＩＩＩ．化合物
本開示の方法、組成物、及び／又はキットにおいて使用することができるＴＬＲ７調節化合物を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022535337000003
 又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に記載のＴＬＲ７調節化合物の薬学的に許容される塩としては、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又は他の点で望ましくないことがない、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などを含むがこれらに限定されない無機酸、並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルホン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などを含むがこれらに限定されない有機酸で形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物の固体形態も含まれる。式（Ｉ）のＴＬＲ７調節化合物の結晶形態は、米国特許第９，７３８，６４６号及び同第１０，２０２，３８４号に記載されており、これらは各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。式（Ｉ）の化合物の例示的な結晶形態は、５．８、１１．４、１１．６，１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０及び２６．８度２θ（±０．２度２θ）でピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けることができ、ＸＲＰＤは、ＣｕＫα１放射を用いて作成され、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットは、約１３３℃、１７０℃及び２７３℃で吸熱を有する。式（Ｉ）の化合物の別の例示的な結晶形態は、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５及び２９．１度２θ（±０．２度２θ）のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができ、ＸＲＰＤは、ＣｕＫα１放射を使用して作成され、ＤＳＣ吸熱は約９８℃及び約２５３℃である。
ＩＶ．ワクチン
ＨＩＶウイルスのＧａｇ、Ｐｏｌ、Ｖｉｆ、及びＮｅｆタンパク質上の領域を特異的に標的とするＨＩＶワクチンを本明細書に記載する。そのようなＨＩＶワクチンは、１つ以上のＨＩＶタンパク質に対する免疫応答を誘導することができ、ＨＩＶに感染していないヒトをウイルスに感染することから保護してもよく、又はＨＩＶに感染した人若しくは後にＨＩＶに感染する人に対して治療効果を有してもよい。ワクチンは、一般に、送達機構、例えば、ウイルスベクター、及び所望の免疫応答を生成するように設計された免疫原性組成物又は免疫原性組成物をコードする核酸などのパッケージを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで導入された場合、適応免疫応答、すなわち、体液性又は細胞媒介性免疫応答を誘導することができる抗原である免疫原性ポリペプチドを含む。
適応応答を促すために所望のパッケージを体内に導入することが可能な任意のウイルスベクターを、本明細書に記載される方法、組成物、及び／又はキットに使用することができる。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、生ベクターワクチン、不活性化ワクチン、又は改変エンベロープワクチンを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルス科、ポックスウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノ関連ウイルス、サイトメガロウイルス、ｃａｒｙｎｐｏｘ、風疹ポリオウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、レンチウイルス、又はセンダイウイルスベクターを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルス科又はポックスウイルス科のウイルスベクターを含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、ポックスウイルスウイルスベクター、例えば、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）ベクターを含む。代表的なＭＶＡベクターは、Ｂａｒｏｕｃｈ，Ｄ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ２０１３，１５５（３），５３１－５３９（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、チンパンジーアデノウイルス、例えば、複製欠損チンパンジーアデノウイルスなどのアデノウイルスウイルスベクターを含む。例示的なチンパンジーアデノウイルスベクターは、例えば、米国特許第９，７１４，４３５号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
国際公開第２０１３／１１０８１８号及び米国特許第９，９８８，４２５号（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、ＨＩＶワクチン接種のための免疫原を記載している。ＨＩＶ－１ウイルスのＧａｇ、Ｐｏｌ、Ｖｉｆ、及びＮｅｆタンパク質中の１６個の領域は、比較的保存されており、１ｍＬ当たりのＨＩＶ－１ ＲＮＡが５０００コピー未満というウイルス量が減少したＨＩＶ患者の標的となった。Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．ＰＬＯＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ２０１５，１１（２），ｅ１００４６５８、Ｍｏｔｈｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄ．２０１５，１３，６０。ＨＩＶタンパク質のこれらの領域は、ＨＩＶの治療ワクチン接種のための免疫原の基礎を形成した。以下の表は、免疫原によって標的化されるＨＩＶ－１の領域を要約する。
Figure 2022535337000004
 ＨＩＶのナンバリングは、Ｋｏｒｂｅｒ，Ｂ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ＨＩＶ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ ＨＸＢ２ＣＧに記載されているとおりである。Ｉｎ：Ｋｏｒｂｅｒ，Ｃ．Ｋ．，Ｆｏｌｅｙ，Ｂ．，Ｈａｈｎ，Ｂ．，ＭｃＣｕｔｃｈａｎ，Ｆ．，Ｍｅｌｌｏｒｓ，Ｊ．ａｎｄ Ｓｏｄｒｏｓｋｉ，Ｊ（ｅｄｓ）．Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ＡＩＤＳ １９９８．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ，Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ，ＮＭ，ｐｐ．ＩＩＩ－１０２－１１１．
いくつかの実施形態では、ＨＩＶワクチンは、免疫原性ポリペプチドを含むウイルス、又は免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含み、免疫原性ポリペプチドは、
（ｉ）配列番号１と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｖ）配列番号４と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖ）配列番号５と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉ）配列番号６と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉｉ）配列番号７と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉｉｉ）配列番号８と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｘ）配列番号９と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘ）配列番号１０と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉ）配列番号１１と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｉ）配列番号１２と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｉｉ）配列番号１３と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｖ）配列番号１４と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｖ）配列番号１５と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｖｉ）配列番号１６と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、を含み、
（ｉ）～（ｘｖｉ）のうちの少なくとも２つは、単一、二重、又は三重アラニンアミノ酸リンカーによって結合され、リンカーは、隣接する配列間の結合領域におけるＡＡＡ配列の形成をもたらし、（ｉ）～（ｘｖｉ）の各々の配列は、１１～８５個、例えば、１１～８２個、１１～８０個、又は１１～７８個の長さのアミノ酸である。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１～１６のいずれか１つにおいて、１、２、又は３個以下の置換を有するアミノ酸配列を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１～１６のアミノ酸配列を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１７と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。
免疫原性ポリペプチドは、任意の適切な核酸配列によってコードすることができる。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸は、配列番号１８と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸は、配列番号１８の核酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶワクチンは、配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＩＶワクチンは、配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスを含む。
Ｖ．組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）のＴＬＲ７調節化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるＨＩＶワクチン及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下により完全に記載されるように、１つ以上の追加の治療薬を含む。
本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、通常の慣例に従って選択されてもよい１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に調製することができる。錠剤は、滑剤、充填剤、結合剤などを含む賦形剤を含有してもよい。特定の実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物を含む組成物は、固体経口剤形を含む固体剤形として提供される。
経口投与に適切な本明細書に記載される組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル、サシェ、又は錠剤を含むが、これらに限定されない別個の単位（単位剤形）として提示されてもよい。一実施形態では、医薬組成物は錠剤である。
本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される１つ以上の治療薬、例えば、本開示の化合物又はＨＩＶワクチンを、薬学的に許容される賦形剤及び任意に他の治療薬と共に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図される投与方法に積雪な任意の形態であってもよい。薬学的に許容される賦形剤は、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤であってもよく、これらはヒトにおける使用について許容され得るものとして米国食品医薬品局によって承認されている。
経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野に公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の賦形剤を含有してもよい。錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、又はワックスと共に使用してもよい。
剤形を生成するために不活性成分と組み合わされてもよい活性成分の量は、意図される処置患者及び特定の投与様式に応じて変化してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ヒトへの経口投与のための式（Ｉ）の化合物の剤形は、適切かつ好都合な量の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、約１～１０ｍｇの活性物質、例えば、約２、３、４、５、６、７、又は約８ｍｇの活性物質を含有してもよい。特定の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、全組成物の約５～約９５％（重量：重量）である。
特定の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を一変形形態で含む組成物は、活性成分が代謝される速度に影響を及ぼす薬剤を含有しない。したがって、一態様では、本開示の化合物を含む組成物は、本開示の化合物、あるいは本開示の化合物と別々に、連続的に又は同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を及ぼす（例えば、遅延、阻害、又は阻止させる）薬剤を含まないことが理解される。一態様では、本明細書に詳述される方法、キット、物品などのいずれも、本開示の化合物、あるいは本開示の化合物と別々に、連続的に又は同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を及ぼす（例えば、遅延、阻害、又は阻止させる）薬剤を含まないことも理解される。
ＨＩＶワクチン製剤を調製するために使用されるものなどの水性組成物は、無菌形態で調製されてもよく、経口投与以外による送達が意図される場合、一般に等張であってもよい。全ての組成物は、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００９に記載されているものなどの賦形剤を含有してもよい。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物を挙げることができる。
ＨＩＶワクチン製剤内のウイルスの量は、当該技術分野において公知の任意の手段によって測定することができる。量は、例えばフローサイトメトリーによって、大量の水性組成物中のウイルス粒子（ｖｐ）の数のバルク測定によって決定されてもよい。あるいは、量は、例えばプラークアッセイによって、組成物内のウイルスの活性によって決定されてもよい。プラークベースのアッセイを使用して、感染性用量に関してウイルス濃度を決定することができる。ウイルスプラークアッセイは、ウイルス試料中のプラーク形成単位（ｐｆｕ）の数を決定し、これをウイルス量の尺度として使用することができる。例えば、Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｓ．Ｈ．Ｋａｂｅｌｉｔｚ，Ｄ．（２００２）．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．３２：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ．ＩＳＢＮ０－１２－５２１５３２－０を参照されたい。
組成物は、経口投与及び筋肉内投与を含む、様々な投与経路に適したものを含む。組成物は単位剤形で提示されてもよく、薬学の分野において公知の方法のいずれかによって調製されてもよい。そのような方法は、活性成分（例えば、本開示の化合物又はその薬学的塩）を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と会合させる工程を含む。組成物は、活性成分を液体賦形剤又は細かく分割された固体賦形剤又はその両方と、均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて製品を成形することによって調製されてもよい。技術及び製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見られる。
いくつかの実施形態では、組成物は、約２～約６ｍｇ、例えば、約２、３、４、５、又は約６ｍｇ、例えば、２ｍｇ又は４ｍｇの式（Ｉ）の化合物、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルスの約０．５ｍＬ製剤緩衝液中に約１×１０１０～約１×１０１１、例えば、約１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、９×１０１０又は約１×１０１１個のウイルス粒子（ｖｐ）を含む。いくつかの実施形態では、製剤緩衝液は、約１０ｍＭのＬ－ヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、製剤緩衝液は、約３５ｍＭのＮａＣｌを含む。いくつかの実施形態では、製剤緩衝液は、約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤緩衝液は、約１ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。いくつかの実施形態では、製剤緩衝液は、約０．１ｍＭのＥＤＴＡ二ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、製剤緩衝液は、約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０を含む。いくつかの実施形態では、製剤緩衝液は、約０．５％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、製剤緩衝液は、約６．６．のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの０．５ｍＬ製剤緩衝液中に５×１０１０ウイルス粒子（ｖｐ）を含み、製剤緩衝液は、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、３５ｍＭのＮａＣｌ、７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＥＤＴＡ二ナトリウム、０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート－８０、０．５％（ｖ／ｖ）のエタノール、及び６．６のｐＨを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の約０．５ｍＬトリス緩衝液中に約０．５×１０８～約５×１０８、例えば、約１×１０８、２×１０８、３×１０８、４×１０８、又は約５×１０８個のプラーク形成単位（ｐｆｕ）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の０．５ｍＬトリス緩衝液中に２×１０８個のプラーク形成単位（ｐｆｕ）を含む。
ＶＩ．方法
当業者には理解されるように、ＨＩＶなどのウイルス感染症を処置する場合、そのような処置は、様々な方法で特徴付けられ、様々なエンドポイントによって測定されてもよい。本開示の範囲は、全てのそのような特徴を包含することを意図する。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクのある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、本開示のＴＬＲ７調節化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）及び本明細書に記載されるＨＩＶワクチンをヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＨＩＶの１つ以上のクレードに対する免疫応答を誘導するのに有効である。いくつかの実施形態では、方法を使用して、ヒトにおいてウイルス感染症の複数のエピトープに対する免疫応答を誘導することができる。ウイルス感染症に対する免疫応答の誘導は、免疫応答が生じたかどうかを判定するために、当業者に公知の任意の技術を用いて評価することができる。本開示の免疫応答を検出する適切な方法としては、とりわけ、患者の血清中のウイルス量又は抗原の減少を検出することと、インターフェロン（ＩＦＮ）－γ分泌抗原特異的Ｔ細胞の検出、並びにアラニントランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸トランスフェラーゼ（ＡＳＴ）などの１つ以上の肝臓酵素の上昇したレベルの検出が挙げられる。一実施形態では、ＩＦＮ－γ分泌抗原特異的Ｔ細胞の検出は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ又はＦＡＣＳ分析を使用して達成される。別の実施形態は、ＰＣＲ試験により測定される減少を含む、ＨＩＶ感染症に関連するウイルス量を減少させることを含む。
ＴＬＲ７調節化合物は、潜在性ＨＩＶリザーバから一過性ウイルス血症を誘導することができる。例えば、米国特許公開第２０１６０００８３７４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。潜在性ＨＩＶリザーバ及び潜在性ＨＩＶ感染症は、静止期ＣＤ４＋Ｔリンパ球又は他の細胞がＨＩＶに感染しているが、ＨＩＶを積極的に産生しない状態を指す。不活性ＨＩＶ感染細胞は、一般に、潜伏感染細胞と呼ばれる。抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）は、血液中のＨＩＶのレベルを検出不能レベルまで低下させることができるが、ＨＩＶの潜在性リザーバは存続し続ける。潜伏感染した細胞が再活性化されると、細胞はＨＩＶの産生（ＨＩＶ複製）を開始する。
本開示のＴＬＲ７調節化合物と本明細書に記載されるＨＩＶワクチンとの「キック・アンド・キル」併用を含むＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、活性ＨＩＶウイルスを標的化及び除去し、並びに潜在性リザーバからＨＩＶウイルスを標的化及び除去するために潜在性ＨＩＶウイルスを活性化することができる。潜在性リザーバにおけるＨＩＶのレベルを決定する方法としては、当該技術分野において公知であり、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＨＩＶ ＤＮＡのレベルの直接的な測定及び抗ＨＩＶ療法の停止後のウイルスリバウンド時間の間接的な測定が挙げられる。本明細書に記載される処置又は予防方法によるＨＩＶのウイルス血症の改善された制御は、標準的なＨＩＶ療法について観察されたウイルスリバウンドと比較して、ウイルスリバウンドの遅延で反映することができる。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＬＲ７調節化合物及び本明細書に記載されるＨＩＶワクチンをヒトに投与することを含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンを含む抗ＨＩＶウイルス処置の停止後、一定期間、例えば約１週間～約９ヶ月間、低ウイルス量（例えば、血液又は血漿１ｍＬ当たり約２００、１００、５０、又は約２０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡ）を維持することを更に含む。いくつかの実施形態では、期間は、ＴＬＲ７調節化合物又はＨＩＶワクチンのみの投与と比較して、ＴＬＲ７調節化合物及びＨＩＶワクチンの投与後により長い。いくつかの実施形態では、期間は、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、又はそれ以上である。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクのある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、式（Ｉ）のＴＬＲ７調節化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＨＩＶワクチンをヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＨＩＶワクチンは、配列番号１～１６のアミノ酸配列を有する配列を含む免疫原性ポリペプチド、例えば配列番号１７の配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含むウイルスを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症に罹患しているそれを必要とするヒトは、ウイルス学的に抑制されたヒト、すなわち、指定されたヒト又は抗ウイルス処置又はレジメンに対して所望のウイルス血症レベルで又はそれ以下に維持されるウイルス感染したヒトである。ＨＩＶ感染したヒトにおけるＨＩＶウイルス学的抑制の例は、血液又は血漿１ｍＬ当たり２００コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡの測定可能なＨＩＶウイルス量のヒトにおける維持であってもよい。ウイルス学的抑制の他の例は、１００コピー／ｍＬ未満、５０コピー／ｍＬ未満、４０コピー／ｍＬ未満、３０コピー／ｍＬ未満、及び２０コピー／ｍＬ未満のウイルス量のヒトにおける維持である。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、ヒトにおけるウイルス学的抑制を達成することを含む。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、ヒトにおけるウイルス学的抑制を維持することを含む。
いくつかの実施形態では、ウイルス学的抑制は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）などの他の抗ＨＩＶ療法によって達成することができる。いくつかの実施形態では、抗レトロウイルス療法は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（例えば、ヌクレオシド又は非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、又はこれらの組み合わせを含む。例示的な抗レトロウイルス剤としては、ＨＩＶインテグラーゼ触媒部位阻害剤ラルテグラビル（ＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社）、ビクテグラビル（Ｇｉｌｅａｄ社）、エルビテグラビル（Ｇｉｌｅａｄ社）、ソルテグラビル（ＧＳＫ社、ＶｉｉＶ社）、カボテグラビル（ＧＳＫ１２６５７４４、ＧＳＫ７４４、ＧＳＫ、ＶｉｉＶ）、及びドルテグラビル；ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤アバカビル（ＺＩＡＧＥＮ（登録商標）、ＧＳＫ社）、ジダノシン（ＶＩＤＥＸ（登録商標）、ＢＭＳ社）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ社）、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ社）、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ（登録商標）、ＧＳＫ／Ｓｈｉｒｅ社）、スタブジン（ＺＥＲＩＴ（登録商標）、ＢＭＳ社）、ジドブジン（ＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標）、ＧＳＫ社）、アバカビル、エルブシタビン、テノホビルエクサリデックス（ＣＭＸ－１５７，Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）、及びフェスチナビル（Ｏｎｃｏｌｙｓ社）；ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤ネビラピン（ＶＩＲＡＭＵＮＥ（登録商標）、ＢＩ社）、エファビレンツ（ＳＵＳＴＩＶＡ（登録商標）、ＢＭＳ社）、エトラビリン（ＩＮＴＥＬＥＮＣＥ（登録商標）、Ｊ＆Ｊ社）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８、Ｒ２７８４７４、Ｊ＆Ｊ社）、フォスデビリン（ＧＳＫ社、ＶｉｉＶ社）、ドラビリン（ＭＫ－１４３９、Ｍｅｒｃｋ社）、及びレルシビリン（Ｐｆｉｚｅｒ／ＶｉｉＶ社）；ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤アタザナビル（ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）、ＢＭＳ社）、ダルナビル（ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）、Ｊ＆Ｊ社）、インジナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社）、ロピナビル（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）、Ａｂｂｖｉｅ社）、ネルフィナビル（ＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ社）、サキナビル（ＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ社）、チプラナビル（ＡＰＴＩＶＵＳ（登録商標）、ＢＩ社）、リトナビル（ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）、Ａｂｂｖｉｅ社）、及びホスアンプレナビル（ＬＥＸＩＶＡ（登録商標）、ＧＳＫ／Ｖｅｒｔｅｘ社）；ＨＩＶ侵入阻害剤マラビロク（ＳＥＬＺＥＮＴＲＹ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ社）、エンフビルチド（ＦＵＺＥＯＮ（登録商標）、Ｔｒｉｍｅｒｉｓ社）、及びホステムサビル（ＢＭＳ－６６３０６８、ＢＭＳ社）；及びＨＩＶ成熟阻害剤ベビリマット（Ｍｙｒｉａｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗レトロウイルス療法は、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ソルテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、アバカビル、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、アバカビル、エルブシタビン、テノホビルエクサリデックス、フェスチナビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、フォスデビリン、ドラビリン、レルシビリン、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、マラビロク、エンフビルチド、ホステムサビル、ベビリマット、コビシスタット、及びビクテグラビル；又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、抗レトロウイルス療法は、ラルテグラビル、ソルテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、アバカビル、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、アバカビル、エルブシタビン、テノホビルエクサリデックス、フェスチナビル、リルピビリン、フォスデビリン、ドラビリン、レルシビリン、マラビロク、エンフビルチド、ホステムサビル、ベビリマット、及びビクテグラビル；又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、抗レトロウイルス療法は、３つ以上の薬剤、例えば、２つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤又はインテグラーゼ阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、ＡＲＴの投与後に、式（Ｉ）のＴＬＲ７調節化合物及びＨＩＶワクチンの投与を含む。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、ＡＲＴと並行して本開示のＴＬＲ７調節化合物及びＨＩＶワクチンの投与を含む。いくつかの実施形態では、ＡＲＴの治療薬は、ＴＬＲ７調節化合物及びＨＩＶワクチンの投与前及び投与中で同じである。いくつかの実施形態では、ＡＲＴの治療薬は、ＴＬＲ７調節化合物及びＨＩＶワクチンの投与前及び投与中で異なる。
ＨＩＶワクチン接種プロトコルは、２つの異なるウイルス、例えば、アデノウイルスプライミング免疫化ベクター、及び改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）ブーストベクターを含む非ヒト霊長類で開発されている。例えば、Ｂａｒｏｕｃｈ，Ｄ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ２０１３，１５５（３），５３１－５３９を参照されたい。この異種プライム－ブーストワクチン接種アプローチは、単一のウイルスベクターを使用するものよりも効果的なＨＩＶワクチンを提供してもよい。したがって、いくつかの実施形態では、ＨＩＶワクチンは、第１のウイルス及び第２のウイルスを含む。いくつかの実施形態では、第１のウイルスは、アデノウイルス科又はポックスウイルス科のウイルスベクター、例えば、アデノウイルスウイルスベクター、例えば、複製欠損チンパンジーアデノウイルスなどのチンパンジーアデノウイルスを含む。いくつかの実施形態では、第２のウイルスは、ポックスウイルス科のウイルスベクター、例えば、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクがある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022535337000005
 又はその薬学的に許容される塩と、
免疫原性ポリペプチド、又は免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む第１のウイルスとをヒトに投与すること含み、免疫原性ポリペプチドは、
（ｉ）配列番号１と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｖ）配列番号４と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖ）配列番号５と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉ）配列番号６と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉｉ）配列番号７と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉｉｉ）配列番号８と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｘ）配列番号９と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘ）配列番号１０と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉ）配列番号１１と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｉ）配列番号１２と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｉｉ）配列番号１３と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｖ）配列番号１４と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｖ）配列番号１５と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｖｉ）配列番号１６と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、を含み、
（ｉ）～（ｘｖｉ）のうちの少なくとも２つは、単一、二重、又は三重アラニンアミノ酸リンカーによって結合され、リンカーは、隣接する配列間の結合領域におけるＡＡＡ配列の形成をもたらし、（ｉ）～（ｘｖｉ）の各々の配列は、１１～８５個、例えば、１１～８２個、１１～８０個、又は１１～７８個の長さのアミノ酸である。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１～１６のいずれか１つにおいて、１、２、又は３個以下の置換を有するアミノ酸配列を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１～１６のアミノ酸配列を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、配列番号１７と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫原性ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、配列番号１８と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸は、配列番号１８の核酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクがある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022535337000006
 又はその薬学的に許容される塩と、
（ｉ）配列番号１と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｖ）配列番号４と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖ）配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖｉ）配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖｉｉ）配列番号７と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖｉｉｉ）配列番号８と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｘ）配列番号９と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘ）配列番号１０と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉ）配列番号１１と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉｉ）配列番号１２と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉｉｉ）配列番号１３と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉｖ）配列番号１４と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｖ）配列番号１５と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、及び
（ｘｖｉ）配列番号１６と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む第１のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
（ｉ）～（ｘｖｉ）のうちの少なくとも２つは、単一、二重、又は三重アラニンアミノ酸リンカーによって結合され、リンカーは、隣接する配列間の結合領域におけるＡＡＡ配列の形成をもたらし、
（ｉ）～（ｘｖｉ）の各々の配列は、１１～８５個の長さのアミノ酸である。
方法のいくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、
（ｉ）配列番号１と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｖ）配列番号４と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｖ）配列番号５と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉ）配列番号６と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉｉ）配列番号７と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉｉｉ）配列番号８と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｘ）配列番号９と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘ）配列番号１０と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉ）配列番号１１と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｉ）配列番号１２と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｉｉ）配列番号１３と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｖ）配列番号１４と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｖ）配列番号１５と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｖｉ）配列番号１６と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、を含む。
方法のいくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１～１６の配列を含み、配列番号１～１６のうちの少なくとも２つは、単一、二重、又は三重アラニンアミノ酸リンカーによって結合され、リンカーは、隣接する配列間の結合領域におけるＡＡＡ配列の形成をもたらす。
方法のいくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１７のアミノ酸配列を有する。
方法のいくつかの実施形態では、核酸は、配列番号１８の核酸配列を有する。
方法のいくつかの実施形態では、第１のウイルスは、アデノウイルス科又はポックスウイルス科のウイルスベクターを含む。いくつかの実施形態では、第１のウイルスは、アデノウイルスウイルスベクターを含む。いくつかの実施形態では、第１のウイルスは、チンパンジーアデノウイルスウイルスベクターを含む。いくつかの実施形態では、第１のウイルスは、複製欠損チンパンジーアデノウイルスウイルスベクターを含む。いくつかの実施形態では、約５×１０１０個の第１のウイルスのウイルス粒子が投与される。いくつかの実施形態では、第１のウイルスは、１２週毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、第１のウイルスは２回投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む第２のウイルスを投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、第２のウイルスは、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）ベクターを含む。いくつかの実施形態では、約２×１０８個の第２のウイルスのプラーク形成単位が投与される。いくつかの実施形態では、第２のウイルスは、１２週毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、第２のウイルスは、２回投与される。
方法のいくつかの実施形態では、第１のウイルス及び第２のウイルスは、筋肉内投与される。
方法のいくつかの実施形態では、第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与される。
方法のいくつかの実施形態では、約６ｍｇ～約８ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルスの３回目の投与後、２週毎に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、第２６、２８、３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
方法のいくつかの実施形態では、ヒトは、ウイルス学的に抑制される。いくつかの実施形態では、ウイルス学的に抑制されたヒトは、血漿又は血液１ｍＬ当たり約２００、１００、５０未満又は約２０コピーのＨＩＶ－１ ＲＮＡのウイルス量を有する。いくつかの実施形態では、ウイルス学的抑制は、抗レトロウイルス療法の投与から生じる。いくつかの実施形態では、抗レトロウイルス療法は、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ソルテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、アバカビル、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、アバカビル、エルブシタビン、テノホビルエクサリデックス、フェスチナビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、フォスデビリン、ドラビリン、レルシビリン、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、マラビロク、エンフビルチド、ホステムサビル、ベビリマット、コビシスタット、及びビクテグラビル；又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクがある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000007
 配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与され、４ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第２６週及び第２８週に投与され、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクがある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を治療又は予防する方法は、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000008
 配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与され、４ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第２６、２８、及び３０週に投与され、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクがある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000009
 配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与され、４ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第２６、２８、３０、及び３２週に投与され、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクがある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000010
 配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与され、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第２６、２８、３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクがある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法は、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000011
 配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与され、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第２６週及び第２８週に投与され、８ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＩＶ感染症に罹患している、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法は、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000012
 配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与され、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第２６週及び第２８週に投与され、８ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び本明細書に記載されるＨＩＶワクチンをヒトに投与することを含む方法は、ヒトにおけるＨＩＶに対する細胞性及び体液性応答を生成することが期待される。いくつかの実施形態では、ワクチンは、有効な細胞傷害性Ｔ細胞応答を生成する。細胞傷害性Ｔ細胞又は細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）アッセイを使用して、同種及び異種ＨＩＶ株に対するウイルス配列を用いたウイルス配列によるサブゲノム免疫化後の細胞性免疫応答を監視することができる。Ｂｕｒｋｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．１９９４；１７０：１１１０－１１１９及びＴｉｇｇｅｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９６；１５６：３９０１－３９１０を参照されたい。Ｔ細胞応答を検出するために利用される従来のアッセイとしては、例えば、増殖アッセイ、リンホカイン分泌アッセイ、直接細胞傷害性アッセイ、及び限界希釈アッセイが挙げられる。例えば、ペプチドと共にインキュベートされた抗原提示細胞は、応答細胞集団においてＣＴＬ応答を誘導する能力についてアッセイすることができる。抗原提示細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）又は樹状細胞（ＤＣ）などの細胞であることができる。代替的に、ＭＨＣクラスＩ分子に内部プロセシングされたペプチドを負荷する能力を欠損し、適切なヒトＭＨＣクラスＩ遺伝子でトランスフェクトされた変異非ヒト哺乳動物細胞株を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ一次ＣＴＬ応答を誘導する目的のペプチドの能力を試験することができる。ＰＢＭＣは、ＣＴＬ前駆体の応答細胞源として使用することができる。適切な抗原提示細胞は、ペプチドと共にインキュベートされ、その後、タンパク質負荷抗原提示細胞は、最適化された培養条件下で応答者細胞集団と共にインキュベートされる。陽性ＣＴＬ活性化は、特異的ペプチドパルス標的並びにペプチド配列が由来する抗原の内因的にプロセシングされた形態を発現する標的細胞の両方の放射性標識標的細胞を死滅させるＣＴＬの存在について培養物をアッセイすることによって決定することができる。例えば、標的細胞は、５１Ｃｒで放射性標識することができ、細胞傷害性活性は、標的細胞から放出された放射能から計算することができる。別の適切な方法により、フルオレセイン標識ＨＬＡ四量体複合体で染色することによる抗原特異的Ｔ細胞の直接定量化を可能にする。Ａｌｔｍａｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９３；９０：１０３３０－１０３３４及びＡｌｔｍａｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６；２７４：９４－９６を参照されたい。他の比較的最近の技術開発には、細胞内リンホカインの染色及びインターフェロン放出アッセイ又はＥＬＩＳＰＯＴアッセイが挙げられる。いくつかの実施形態では、有効なＣＴＬの生成を必要とするヒトにおいて有効なＣＴＬを生成する方法は、治療有効量の本開示の化合物をヒトに投与することを含み、免疫原性ポリペプチドをコードするウイルスは、配列番号１－１６の配列を含み、ＣＴＬは、ＨＩＶウイルスの以下の領域であるｐ１７ １７－９４、ｐ２４ ３０－４３、ｐ２４ ６１－７１、ｐ２４ ９１－１５０、ｐ２４ １６４－１７７、ｐ２４ ２１７－２３１、ｐ２ｐ７ｐ１ｐ６ ６３－８９、プロテアーゼ４５－９９、逆転写酵素３４－５０、逆転写酵素２１０－２６４、逆転写酵素３０９－３４２、インテグラーゼ２１０－２４３、インテグラーゼ２６６－２８２、Ｖｉｆ ２５－５０、Ｖｉｆ １６６－１８４及びＮｅｆ ５６－６８の１つ以上を指向し、アミノ酸ナンバリングはＨＩＶ－１ ＨＸＢ２に従う。
また、ＨＩＶワクチンの有効性を増強する方法も提供され、方法は、それを必要とするヒトに、薬学的有効量の式（Ｉ）のＴＬＲ７調節化合物又はその薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載されるＨＩＶワクチンを投与することを含む。
標準的なケアで処理された比較対照のＨＩＶ感染したヒトよりも処置されたＨＩＶ感染したヒトの臨床的改善が期待される。臨床的改善は、より低いピークウイルス量、より低い慢性セットポイント、又はウイルスリバウンドの遅延の増加のうちの１つ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、例えば、標準療法、例えば、ＡＲＴのみと比較して、より低いピークウイルス量によって決定されるように、ＨＩＶ感染症の処置に効果を有する。当該技術分野において一般的に理解されるように、第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量と、第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量との比較は、同じ期間中に測定される。いくつかの実施形態では、測定は、全ての抗ウイルス療法の停止後に行われる。いくつかの実施形態では、ウイルス量は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後、第１のＨＩＶ感染したヒトにおいて検出不能なレベルで維持される。
いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量は、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量よりも低い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量よりも高く、例えば、約１．２～約１００００倍、約２～約１００００倍、約５～約１００００倍、約１０～約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量よりも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約１０、約２０、約５０、約１００、約２００、約５００、約１０００、約２０００、約５０００、又は約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量よりも約１０００倍高い。
いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量は、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量よりも低い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量よりも高く、例えば、約１．２～約１００００倍、約２～約１００００倍、約５～約１００００倍、約１０～約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量よりも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約１０、約２０、約５０、約１００、約２００、約５００、約１０００、約２０００、約５０００、又は約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量よりも約２０倍高い。
いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量は、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量よりも低い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量よりも高く、例えば、約１．２～約１００００倍、約２～約１００００倍、約５～約１００００倍、約１０～約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量よりも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約１０、約２０、約５０、約１００、約２００、約５００、約１０００、約２０００、約５０００、又は約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２のピークウイルス量は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１のピークウイルス量よりも約１００倍高い。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、例えば、標準療法、例えば、ＡＲＴと比較して、より低い慢性セットポイントによって決定されるように、ＨＩＶ感染症の処置に効果を有する。当該技術分野において一般的に理解されるように、第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントと、第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントとの比較は、同じ時点で測定される。いくつかの実施形態では、測定は、全ての抗ウイルス療法の停止後に行われる。
いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントは、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントよりも低い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントは、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントよりも高く、例えば、約１．２～約１００００倍、約２～約１００００倍、約５～約１００００倍、約１０～約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントは、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントよりも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約１０、約２０、約５０、約１００、約２００、約５００、約１０００、約２０００、約５０００、又は約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントは、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントよりも約１０倍高い。
いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントは、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントよりも低い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントは、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントよりも高く、例えば、約１．２～約１００００倍、約２～約１００００倍、約５～約１００００倍、約１０～約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントは、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントよりも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約１０、約２０、約５０、約１００、約２００、約５００、約１０００、約２０００、約５０００、又は約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントは、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントよりも約２倍高い。
いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントは、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントよりも低い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントは、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントよりも高く、例えば、約１．２～約１００００倍、約２～約１００００倍、約５～約１００００倍、約１０～約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントは、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントよりも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約１０、約２０、約５０、約１００、約２００、約５００、約１０００、約２０００、約５０００、又は約１００００倍高い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおける第２の慢性セットポイントは、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおける第１の慢性セットポイントよりも約１０倍高い。
方法は、全ての抗ウイルス療法の停止後の標準療法と比較して、ウイルスリバウンドの遅延を増加させることができる。いくつかの実施形態では、ウイルス量は、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後、ＨＩＶ感染したヒトにおいてリバウンドしない。リバウンドがない場合、以前にＨＩＶ感染したヒトは、抗ウイルス療法を停止した後、抗ウイルス療法を停止してから少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１．５年、２年、３年、５年、又は少なくとも１０年以上、検出不能なウイルス量を維持する。
いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延よりも長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、約１日～約１０年、例えば約１週間～約１年、約２週間～約１年、約３週間～約１年、約１ヶ月～約１年、約２ヶ月～約１年、約３ヶ月～約１年、約３ヶ月～約２年など長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、１日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１．５年、２年、３年、５年、１０年又はそれ以上長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、約１週間、約２週間、約３週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１年、約１．５年、約２年、約３年又はそれ以上長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴのみでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、約３ヶ月長い。
いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延よりも長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、約１日～約１０年、例えば約１週間～約１年、約２週間～約１年、約３週間～約１年、約１ヶ月～約１年、約２ヶ月～約１年、約３ヶ月～約１年、約３ヶ月～約２年など長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、１日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１．５年、２年、３年又はそれ以上長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、約１週間、約２週間、約３週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１年、約１．５年、約２年、約３年又はそれ以上長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴ及びＴＬＲ７調節化合物での処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、約３ヶ月長い。
いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延よりも長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、約１日～約１０年、例えば約１週間～約１年、約２週間～約１年、約３週間～約１年、約１ヶ月～約１年、約２ヶ月～約１年、約３ヶ月～約１年、約３ヶ月～約２年など長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、１日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１．５年、２年、３年又はそれ以上長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、約１週間、約２週間、約３週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１年、約１．５年、約２年、約３年又はそれ以上長い。いくつかの実施形態では、ＡＲＴ、ＴＬＲ７調節化合物、及びＨＩＶワクチンでの処置後の第１のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第１の遅延は、ＡＲＴ及びＨＩＶワクチンでの処置後の第２のＨＩＶ感染したヒトにおけるウイルスリバウンドの第２の遅延と比較して、約１ヶ月長い。
ＶＩＩ．投与
本開示のＴＬＲ７調節化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載されるＨＩＶワクチンの併用は、所望の生物学的効果を達成する可能性を増加させ、有害作用を最小限に抑えるためにヒトに投与される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物及びＨＩＶワクチンは、並行して投与される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物及びＨＩＶワクチンは、例えば、異なる日又は異なる週に順次投与される。
本明細書に記載されるＨＩＶワクチンは、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、鼻腔内、又は経口投与を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において公知の任意の手段によって投与することができる。いくつかの実施形態では、ＨＩＶワクチンは筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、ＨＩＶワクチンは、８、１０、１２、１４、又は１６週毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＨＩＶワクチンは、１２週毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＨＩＶワクチンは、第１のウイルス及び第２のウイルスを含む。いくつかの実施形態では、第１のウイルスは１回又は複数回投与され、次いで、第２のウイルスは１回又は複数回投与される。いくつかの実施形態では、第１のウイルスは２回投与され、第２のウイルスは２回投与される。いくつかの実施形態では、第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与される。
本開示のＴＬＲ７調節化合物は、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、又は経口投与を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において公知の任意の手段によって投与することができる。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７調節化合物は経口投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＴＬＲ７調節化合物又はその薬学的に許容される塩は、１週毎、２週毎、又は３週毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２週毎、例えば、１２～１６、１３～１５、又は１４日毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルスの３回目の投与後、２週毎に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、連続的に、例えば、８週にわたって２週毎に１回、合計５回の投与、すなわち、第２６、２８、３０、３２、及び３４週に投与され、第０週は、第１のウイルスの初回投与である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、断続的に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、第２６、２８、３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与され、第０週は、第１のウイルスの初回投与である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、単一の錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２つ以上、例えば、３、４、又は５個の錠剤で投与される。２個以上の錠剤として投与される場合、式（Ｉ）の化合物は、同じ用量、例えば、２ｍｇの式（Ｉ）の化合物を３個の錠剤（すなわち、３×２ｍｇ）で合計６ｍｇ、又は４ｍｇの式（Ｉ）の化合物を２個の錠剤で合計８ｍｇ、あるいは異なる用量、例えば、４ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１個の錠剤及び２ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１個の錠剤で合計６ｍｇで存在することができる。
いくつかの実施形態では、約６～約８ｍｇなどの約４ｍｇ～約１２ｍｇ、例えば、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は約１２ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１０回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１０回用量で投与され、用量１～２では１個の４ｍｇ錠剤及び用量３～１０では３×２ｍｇの錠剤が投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１０回用量で投与され、用量１～３では１個の４ｍｇ錠剤及び用量４～１０では３×２ｍｇの錠剤が投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１０回用量で投与され、用量１～４では１個の４ｍｇ錠剤及び用量５～１０では３×２ｍｇの錠剤が投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１０回用量で投与され、用量１～１０では３×２ｍｇの錠剤が投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１０回用量で投与され、用量１～２では３×２ｍｇの錠剤及び用量３～１０では２×４ｍｇの錠剤が投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１０回用量で投与され、用量１～３では５×２ｍｇの錠剤及び用量４～１０では３×４ｍｇの錠剤が投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＴＬＲ７調節化合物又はその薬学的に許容される塩及びＨＩＶワクチンは、ＡＲＴと並行して投与される。いくつかの実施形態では、ＡＲＴの治療薬は、式（Ｉ）の化合物及びＨＩＶワクチンの投与前及び投与中で同じである。いくつかの実施形態では、ＡＲＴの治療薬は、式（Ｉ）の化合物及びＨＩＶワクチンの投与前及び投与中で異なる。
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022535337000013
 又はその薬学的に許容される塩と、
免疫原性ポリペプチド、又は免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む第１のウイルスとをヒトに投与すること含み、免疫原性ポリペプチドは、
（ｉ）配列番号１と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｖ）配列番号４と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖ）配列番号５と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉ）配列番号６と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉｉ）配列番号７と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉｉｉ）配列番号８と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｘ）配列番号９と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘ）配列番号１０と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉ）配列番号１１と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｉ）配列番号１２と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｉｉ）配列番号１３と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｖ）配列番号１４と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｖ）配列番号１５と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｖｉ）配列番号１６と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する配列と、を含み、
（ｉ）～（ｘｖｉ）のうちの少なくとも２つは、単一、二重、又は三重アラニンアミノ酸リンカーによって結合され、リンカーは、隣接する配列間の結合領域におけるＡＡＡ配列の形成をもたらし、（ｉ）～（ｘｖｉ）の各々の配列は、１１～８５個、例えば、１１～８２個、１１～８０個、又は１１～７８個の長さのアミノ酸である。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１～１６のいずれか１つにおいて、１、２、又は３個以下の置換を有するアミノ酸配列を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１～１６のアミノ酸配列を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、配列番号１７と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫原性ポリペプチドが投与される。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、配列番号１８と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む免疫原性ポリペプチドをコードする核酸が投与される。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドをコードする核酸は、配列番号１８の核酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000014
 配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与され、４ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第２６週及び第２８週に投与され、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000015
 配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与され、４ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第２６、２８、及び３０週に投与され、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000016
 配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与され、４ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第２６、２８、３０、及び３２週に投与され、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000017
 配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与され、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第２６、２８、３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000018
 配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含み、
第１のウイルスは、第０週及び第１２週に投与され、第２のウイルスは、第２４週及び第３６週に投与され、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第２６週及び第２８週に投与され、８ｍｇの式（Ｉ）の化合物は、第３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される。
ＶＩＩＩ．キット
本開示は、式（Ｉ）のＴＬＲ７調節化合物又はその薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載されるＨＩＶワクチンを含むキットを提供する。キットは、例えば、ウイルス感染症の処置に使用するための使用説明書を更に含んでもよい。使用説明書は、一般に書面による説明書であるが、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケット又は光ディスク）も許容可能である。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＨＩＶワクチンを含む１つ以上の容器を含む医薬キットを提供する。そのような容器には、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知を任意に付随させることができ、そのような通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売についての機関による承認を反映する。各構成要素は、別個の容器にパッケージ化されてもよく、又はいくつかの構成要素は、交差反応性及び貯蔵寿命が許容される場合、１つの容器内で組み合わせることができる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）又はサブユニット用量であってもよい。キットはまた、使用説明書と共に化合物及びＨＩＶワクチンの複数単位用量を含んでもよく、薬局（例えば、院内薬局及び調剤薬局）における保管及び使用に十分な量でパッケージ化されてもよい。
本明細書に記載される方法で使用するのに適切なパッケージング中に、単位用量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＨＩＶワクチンを含む物品も提供される。適切なパッケージングは当該技術分野において公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性包装などが挙げられる。物品は、更に滅菌及び／又は密封されてもよい。
ＩＸ．例
例１式（Ｉ）のＴＬＲ７調節化合物及びＨＩＶワクチンのＨＩＶ処置プロトコル
この例では、早期診断及び早期処置のＨＩＶ－１感染症における、ＨＩＶワクチン及び式（Ｉ）の化合物の逐次レジメンの安全性及び忍容性を評価する、第ＩＩａ相無作為化二重盲検二重ダミープラセボ対照試験を記載する。試験では、ＨＩＶ－１感染推定日から１８０日（６ヶ月）以内にＡＲＴを開始し、少なくとも１年間ウイルス学的抑制を達成したＨＩＶ－１感染参加者をスクリーニングする。インフォームドコンセントを提供し、試験参加基準を満たす参加者を、４つの並行処置群のうちの１つに無作為化する。試験は、３つの期間で実施され、期間１は４８週間続き、その間、参加者は投与レジメンを受け、ＡＲＴレジメンを継続する。期間２は最大２４週間続き、その間、参加者はＡＲＴレジメンを中止する（すなわち、分析処置中断期間）。期間３は、最大１２週間続き、その間、参加者はＡＲＴの再開後に監視される。
試験に登録される参加者についての以下の基準は、患者が以下を含む。
（１）ＨＩＶ－１感染症が確認された１８～６０歳である。
（２）ＨＩＶ－１感染推定日から６ヶ月以内に開始されたＡＲＴ、すなわち３種類以上の抗レトロウイルス薬を受けている。早期処置開始は、以下の基準（ａ）～（ｈ）のうちの少なくとも１つによって実証される必要がある。
（ａ）ＡＲＴ開始日の１６０日前までのＨＩＶ－１／２陰性及び陽性血漿ＨＩＶ－１ ＲＮＡについての第３又は第４世代アッセイ、
（ｂ）ＡＲＴ開始日の１５８日前までのＨＩＶ１／２陰性及び陽性血漿ＨＩＶ－１ ｐ２４Ａｇ及び陽性血漿ＨＩＶ－１ ＲＮＡについての第３世代アッセイ、
（ｃ）ＡＲＴ開始日の１５８日前までのＨＩＶ１／２陽性及び陰性ＨＩＶ－１並びに２抗体識別イムノアッセイ並びに陽性ＨＩＶ－１ ＲＮＡについての第４世代アッセイ、
（ｄ）ＡＲＴ開始日の１５７日前までのＨＩＶ－１／２陽性及び陰性ウエスタンブロット（ＷＢ）試験（バンドは検出されなかった）及び陽性ＨＩＶ－１ ＲＮＡについての第３又は第４世代アッセイ、
（ｅ）ＡＲＴ開始日の１５１日前までのＨＩＶ－１／２陽性及び不確定ＷＢ試験（エンベロープバンドが２本未満）及び陽性ＨＩＶ－１ ＲＮＡについての第３又は第４世代アッセイ、
（ｆ）ＨＩＶ－１／２陽性及び不確定ＨＩＶ－１並びに２抗体識別イムノアッセイ並びに陽性ＨＩＶ－１ ＲＮＡについての第３又は第４世代アッセイ、
（ｇ）ＨＩＶセロコンバージョン（第１の陽性ＨＩＶ試験の１６０日前までの陰性ＨＩＶ試験）及びＨＩＶ－１診断から９０日までに開始されたＡＲＴ、及び
（ｈ）ＡＲＴ開始日の１５１日前までの適合する病歴（ＨＩＶ診断の５ヶ月前までの明確に報告された伝染リスク及び／又は実証された急性レトロウイルス症候群のいずれかによる）の状況における、ＡＲＴ開始日の９０日前までのｐ３１バンドなしでのＨＩＶ－１／２陽性及び陽性ＷＢ試験についての第３又は第４世代アッセイ。
（３）スクリーニング前の少なくとも１年間、ｐＶＬが５０コピー／ｍＬ未満として定義されるウイルス学的に抑制されており、孤立したブリップが許容される（２００コピー／ｍＬ未満、非連続的、全測定値の１０％未満、又は１年間に２回以下の発生を表す）。
（４）スクリーニングの６ヶ月前に、４５０細胞／ｍｍ３以上の安定したＣＤ４数を有する。
（５）ＨＩＶ診断後の２００細胞／ｍｍ３以上の最低ＣＤ４数を有し、急性ＨＩＶ－１感染時に分離された低値は、ＡＲＴ開始後に適切な免疫回復が続いた場合のみ許容される（包含基準＃４を参照されたい）。
参加者は、試験に登録するためにスクリーニングされる。インフォームドコンセントを提供した後、参加者は、ＨＩＶワクチン及び式（Ｉ）の化合物、ＨＩＶワクチンのみ、式（Ｉ）の化合物のみ、又はプラセボを投与するために、双方向自動応答技術（ＩＲＴ）を使用して５：１：１：２比で無作為に割り当てられる。無作為化は、センチネル及び非センチネル参加者によって層別化される。最初の９名の参加者からなるセンチネルコホートを、５：１：１：２に無作為化し、投薬する。盲検の独立した安全性監視委員会（ＳＭＣ）は、最後のセンチネル参加者が最初の注射を受けた後１週間にわたって収集されたセンチネルコホートデータを、残りの８１名の参加者（非センチネルコホート）の登録前に再検討する。ＳＭＣは、試験の残りの部分について全ての参加者の安全性データを再検討する。安全性とは無関係の理由で、最初の治験医薬品（ＩＭＰ）投与後１週間以内に試験を中止するセンチネル参加者は交代させられるが、この時点以降に試験を中止したセンチネル参加者及びＩＭＰの初回投与後に試験を中止した非センチネル参加者は交代させられない。ＩＭＰ投与スケジュールは、ＩＲＴによって管理される。
式（Ｉ）の化合物は、主にシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４酵素（ＣＹＰ３Ａ）によって代謝され、ｉｎ ｖｉｔｒｏではＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｄ６の寄与はわずかであり、式（Ｉ）の化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏではＰ糖タンパク質及び乳癌耐性タンパク質の基質であるため、ＣＹＰ３Ａ、Ｐ糖タンパク質、乳癌耐性タンパク質の阻害剤又は誘導剤と併用すると、化合物の血漿曝露は、増加又は減少してもよい。ＣＹＰ３Ａ、Ｐ糖タンパク質、又は乳癌耐性タンパク質を阻害又は誘導することが知られているＡＲＴ剤はいずれも、処置中（期間１）の本試験での使用から除外される。これらの薬剤の１つを含むレジメンであってもよいこれらの参加者については、スクリーニングとベースライン来院との間で、禁忌薬の１つから許可された薬剤へのレジメン切り替えが許可される。以下の薬剤であるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（低用量リトナビルを含む）、コビシスタット含有レジメン、エルビテグラビル、エファビレンツ、エトラビリン及びネビラピンは、試験中のＡＲＴレジメンから除外される。
参加者は、ＨＩＶワクチンの初回投与前２８日以内にスクリーニング来院を受ける。期間１（第０週～第４８週）では、参加者を第０週（ベースライン）の処置に無作為に割り当て、同日に、ＨＩＶワクチンの初回投与又は適合ワクチンプラセボ投与を受ける。試験中にＡＲＴを禁忌薬から許可されたものに切り替える必要がある参加者は、スクリーニングとベースラインとの間で切り替え、これらの参加者については、スクリーニング期間を初回投与の４５日前まで最大延長する。
参加者は、期間１の間にＡＲＴを継続している。センチネルコホートの参加者は、追加の監視及び評価のために、非センチネルコホートと比較して、追加の期間１来院を有する。参加者は、第１のウイルス及び第２のウイルスを含むＨＩＶワクチン：期間１の間に、配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルスの０．５ｍＬ製剤緩衝液中５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスの最大２用量、配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の０．５ｍＬトリス緩衝液中２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスの２用量、及び式（Ｉ）の化合物の１０用量、又は適合プラセボを投与される。全ての参加者は、期間１を通してＨＩＶ－１ウイルス量を監視されている。期間１の終了時に、参加者は、期間２に入る前に分析処置中断期間（ＡＴＩ）の適格基準を満たしてＡＴＩを開始する。ＡＴＩ適格基準が満たされない場合、期間２への登録は延期されるか、又は参加者が試験から中断され、期間１の早期終了手順を受ける。ワクチンを早期に中止する期間１の参加者は試験から離脱し、期間１の早期終了評価を完了するが、化合物投与を早期に中止する参加者は試験を継続し、期間２に進む選択肢がある。
第１のウイルスは、米国特許第９，７１４，４３５号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるチンパンジーアデノウイルス単離物ＣｈＡｄＹ２５に基づく複製欠損組換えチンパンジーアデノウイルス（ＣｈＡｄ）ベクターを含み、ベクターは、配列番号１７の免疫原性ポリペプチドをコードする。ベクターは、免疫原性ポリペプチド配列を一般的なＣｈＡｄＯｘ１細菌人工染色体（ＢＡＣ）システム（英国オックスフォードのオックスフォード大学）にサブクローニングすることによって誘導される。このサブクローニングから得られたプラスミド（ｐＣ２５５、４０，４８３ｋｂｐ）を直線化し、市販のＨＥＫ２９３ Ｔ－ＲＥｘ（登録商標）細胞（米国マサチューセッツ州ウォルサムのＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）にトランスフェクトして第１のウイルスを産生させ、これを筋肉内注射用の懸濁液として製剤化する。注射用緩衝液は、１０ｍＭのＬ－ヒスチジン、３５ｍＭのＮａＣｌ、７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍＭのＥＤＴＡ二ナトリウム、０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート－８０、及び０．５％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する。ｐＨをＨＣｌで６．６に調整する。バイアルを－８０℃で保管する。
期間１における投与のためのスケジュールは、以下のとおりである。第０週及び第１２週に、配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む複製欠損チンパンジーアデノウイルスの０．５ｍＬ製剤緩衝液中に５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスを投与する。第２４週及び第３６週に、配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の０．５ｍＬトリス緩衝液（１０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．７、１４０ｍＭのＮａＣｌ）中に２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスを投与する。第２６週及び第２８週に、６ｍｇの式（Ｉ）の化合物を投与する。第３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４、及び４６週に、６ｍｇの化合物を投与しても、化合物に関連するグレード３／４の有害事象が発生しないことを条件として、８ｍｇの式（Ｉ）の化合物を投与する。
期間２（第４８週～第７２週）では、参加者は、第４８週の来院後にＡＲＴを中止するよう指示される。参加者は、ＨＩＶ－１血漿ウイルス血症におけるリバウンドについて毎週来院して監視される。参加者は、特定の基準が満たされた場合に、期間２中にＡＲＴを再開する。期間２の終了時にウイルス量が５０コピー／ｍＬ未満であり、期間２の間にＡＲＴを再開しなかった参加者は、第７２週の来院時に追加の評価を行った。期間２中にＡＲＴを再開するための基準を満たす参加者はＡＲＴを再開し、参加者は期間３に登録される。参加者が期間２中に試験を早期に中止する場合、参加者のＡＲＴレジメンを再開し、参加者は期間２早期終了手順を受けるべきである。
２４週間の期間２は、毎週の来院からなる。参加者は、第４８週にＡＲＴの使用を中止する。全ての参加者は、そうするための基準を満たした後、又は遅くとも第７２週の来院時にＡＲＴを再開する。期間２の終了前にＡＲＴを再開した全ての参加者は、ＡＲＴ薬を再開した時点で期間３まで継続する。期間２の間、又は期間２の終了時に（すなわち、第７２週の間）にかかわらず、期間２中にＡＲＴを再開した全ての参加者は、ＡＲＴを再開した後にウイルス量を監視される。
期間２の間、症状の慎重な臨床モニタリングが治験責任医師によって行われる。参加者は、ＨＩＶ－１ ｐＶＬ（すなわち、血漿ウイルス量）、ＣＤ４及びＣＤ８数を決定するため、並びにＡＲＴ薬物動態学のために、定期的な血液試料を提供する。１２週間のＡＴＩ（すなわち、第６０週）を完了した後にウイルス量が５０コピー／ｍＬ未満であり、ＡＲＴを再開しなかった参加者は、第７２週の来院時に追加の評価、具体的には、免疫学的及びウイルス学的アッセイのための血液試料採取を行った。
期間３（第７２週～第８４週）では、期間２中にＡＲＴを再開した全ての参加者は、期間２の間、又は期間２を完了した後（すなわち、第７２週の来院時）にかかわらず、ＡＲＴを再開した４週後及び１２週後（第７６週及び第８４週）にウイルス量を監視した。参加者は、第８４週に試験終了来院を行っている。第８４週の来院はまた、期間３中に試験を早期に中止する参加者の早期終了来院としても機能する。
有効性エンドポイントは、ウイルスリザーバにおける末梢及び腸関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）の変化と共に経時的なＨＩＶ－１ ｐＶＬ変化によって評価される。参加者は、試験全体を通して、ウイルス血症について監視される。
ＨＩＶ－１ ｐＶＬを評価するために収集された血液試料を、ウイルスのウイルス学的制御及びウイルスリバウンドを決定するために使用し、例えば、ウイルス量が５０コピー／ｍＬ未満又は２０００コピー／ｍＬ未満である。持続的なウイルス学的制御は、ＡＴＩ（期間２、第４８週～第７２週）の間に、一般的に５０コピー／ｍＬ未満である。
免疫原性及び薬力学的エンドポイントは、以下の実験室試験である（１）ＨＩＶ－１タンパク質のＨＩＶワクチン標的領域に対するデノボＴ細胞応答並びに総ワクチン誘導性ＨＩＶ－１特異的応答の幅及び大きさを決定するためのインターフェロン－γ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ、（２）式（Ｉ）の化合物の投与前から化合物投与の２４時間後までの以下の（ａ）血清／血漿サイトカイン、（ｂ）全血中の遺伝子発現（インターフェロン刺激遺伝子を含む）、（ｃ）末梢血中の免疫細胞表現型／活性化の変化、（３）糞便試料採取に基づくマイクロバイオーム、及び（４）ベースラインＧＡＬＴ免疫細胞表現型／活性化、遺伝子発現（インターフェロン刺激遺伝子を含む）、ＨＩＶ－１特異的Ｔ細胞応答、及びＨＩＶ－１リザーバの変化に基づいて評価される。
マイクロバイオーム解析のために、第０週及び第２６週に、及び該当する場合はプロトコルの早期終了時に糞便試料を採取する。
例２ＨＩＶ患者の投薬
ＨＩＶ－１感染症が確認され、ＡＲＴを受けている４０歳のヒト男性患者に、例１によるＨＩＶワクチン及び式（Ｉ）の化合物を投与し、したがってＨＩＶ－１感染症を処置する。
Ｘ．配列
本開示の他の箇所に開示される配列に加えて、以下の配列は、説明の目的のために提供される、開示の様々な例示的な実施形態において言及又は使用されるために提供される。
Figure 2022535337000019
前述の開示は、理解を明確にするために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び修正が実施されてもよいことを理解するであろう。加えて、本明細書で提供される各参照は、各参照が参照により個別に組み込まれているかのように、その全体が参照によりその全体が組み込まれる。本出願と本明細書で提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が支配するものとする。
前述の開示は、理解を明確にするために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び修正が実施されてもよいことを理解するであろう。加えて、本明細書で提供される各参照は、各参照が参照により個別に組み込まれているかのように、その全体が参照によりその全体が組み込まれる。本出願と本明細書で提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が支配するものとする。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ＨＩＶ感染症に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクがある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法であって、前記方法が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022535337000034
又はその薬学的に許容される塩と、
（ｉ）配列番号１と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｖ）配列番号４と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖ）配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖｉ）配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖｉｉ）配列番号７と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｖｉｉｉ）配列番号８と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｉｘ）配列番号９と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘ）配列番号１０と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉ）配列番号１１と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉｉ）配列番号１２と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉｉｉ）配列番号１３と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｉｖ）配列番号１４と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
（ｘｖ）配列番号１５と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、及び
（ｘｖｉ）配列番号１６と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む第１のウイルスとを、前記ヒトに投与することを含み、
（ｉ）～（ｘｖｉ）のうちの少なくとも２つが、単一、二重、又は三重アラニンアミノ酸リンカーによって結合され、前記リンカーが、隣接する配列間の結合領域におけるＡＡＡ配列の形成をもたらし、
（ｉ）～（ｘｖｉ）の各々の前記配列が、１１～８５個の長さのアミノ酸である、方法。
（項目２）
前記免疫原性ポリペプチドが、
（ｉ）配列番号１と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｖ）配列番号４と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｖ）配列番号５と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉ）配列番号６と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉｉ）配列番号７と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｖｉｉｉ）配列番号８と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｉｘ）配列番号９と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘ）配列番号１０と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉ）配列番号１１と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｉ）配列番号１２と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｉｉ）配列番号１３と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｉｖ）配列番号１４と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｖ）配列番号１５と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
（ｘｖｉ）配列番号１６と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列とを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記免疫原性ポリペプチドが、前記配列番号１～１６の配列を含み、配列番号１～１６のうちの少なくとも２つが、前記単一、二重、又は三重アラニンアミノ酸リンカーによって結合され、前記リンカーが、隣接する配列間の結合領域におけるＡＡＡ配列の形成をもたらす、項目１又は２に記載の方法。
（項目４）
前記免疫原性ポリペプチドが、配列番号１７のアミノ酸配列を有する、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記核酸が、配列番号１８の核酸配列を有する、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記第１のウイルスが、アデノウイルス科又はポックスウイルス科のウイルスベクターを含む、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記第１のウイルスが、アデノウイルスウイルスベクターを含む、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記第１のウイルスが、チンパンジーアデノウイルスである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記第１のウイルスが、複製欠損チンパンジーアデノウイルスである、項目７又は８に記載の方法。
（項目１０）
前記第１のウイルスの約５×１０ １０ 個のウイルス粒子が投与される、項目７～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記第１のウイルスが、１２週毎に１回投与される、項目１～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記第１のウイルスが２回投与される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記方法が、前記免疫原性ポリペプチドをコードする前記核酸を含む第２のウイルスを投与することを更に含む、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記第２のウイルスが、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）ベクターを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記第２のウイルスの約２×１０ ８ 個のプラーク形成単位が投与される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記第２のウイルスが、１２週毎に１回投与される、項目１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記第２のウイルスが２回投与される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記第１のウイルス及び前記第２のウイルスが筋肉内投与される、項目１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記第１のウイルスが、第０週及び第１２週に投与され、前記第２のウイルスが、第２４週及び第３６週に投与される、項目１３～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
約６ｍｇ～約８ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、ウイルスの３回目の投与後、２週毎に投与される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記式（Ｉ）の化合物が、第２６、２８、３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される、項目１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記ヒトがウイルス学的に抑制されている、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ウイルス学的に抑制されたヒトが、血漿又は血液１ｍＬ当たり約２００、１００、５０未満又は約２０コピーのＨＩＶ－１ ＲＮＡのウイルス量を有する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ウイルス学的抑制が、抗レトロウイルス療法の投与から生じる、項目２３又は２４に記載の方法。
（項目２６）
前記抗レトロウイルス療法が、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ソルテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、アバカビル、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、アバカビル、エルブシタビン、テノホビルエクサリデックス、フェスチナビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、フォスデビリン、ドラビリン、レルシビリン、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、マラビロク、エンフビルチド、ホステムサビル、ベビリマット、コビシスタット、及びビクテグラビル、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
ＨＩＶ感染症に罹患しており、ＨＩＶ感染症の処置を必要とするウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、前記方法が、式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000035
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０ １０ 個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０ ８ 個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、前記ヒトに投与することを含み、
前記第１のウイルスが、第０週及び第１２週に投与され、
前記第２のウイルスが、第２４週及び第３６週に投与され、
６ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物が、第２６週及び第２８週に投与され、
８ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物が、第３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される、方法。
（項目２８）
式（Ｉ）の化合物と：
Figure 2022535337000036
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０ １０ 個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０ ８ 個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含む方法であって、
前記第１のウイルスが、第０週及び第１２週に投与され、
前記第２のウイルスが、第２４週及び第３６週に投与され、
６ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物が、第２６週及び第２８週に投与され、
８ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物が、第３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される、方法。

Claims (28)

  1. ＨＩＶ感染症に罹患しているか、又はＨＩＶ感染症を発症するリスクがある、ＨＩＶ感染症の処置又は予防を必要とするヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置又は予防する方法であって、前記方法が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022535337000020
     又はその薬学的に許容される塩と、
    （ｉ）配列番号１と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｉｉ）配列番号２と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｉｖ）配列番号４と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｖ）配列番号５と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｖｉ）配列番号６と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｖｉｉ）配列番号７と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｖｉｉｉ）配列番号８と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｉｘ）配列番号９と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｘ）配列番号１０と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｘｉ）配列番号１１と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｘｉｉ）配列番号１２と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｘｉｉｉ）配列番号１３と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｘｉｖ）配列番号１４と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、
    （ｘｖ）配列番号１５と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列、及び
    （ｘｖｉ）配列番号１６と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を含む免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む第１のウイルスとを、前記ヒトに投与することを含み、
    （ｉ）～（ｘｖｉ）のうちの少なくとも２つが、単一、二重、又は三重アラニンアミノ酸リンカーによって結合され、前記リンカーが、隣接する配列間の結合領域におけるＡＡＡ配列の形成をもたらし、
    （ｉ）～（ｘｖｉ）の各々の前記配列が、１１～８５個の長さのアミノ酸である、方法。
  2. 前記免疫原性ポリペプチドが、
    （ｉ）配列番号１と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｉｉ）配列番号２と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｉｖ）配列番号４と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｖ）配列番号５と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｖｉ）配列番号６と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｖｉｉ）配列番号７と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｖｉｉｉ）配列番号８と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｉｘ）配列番号９と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｘ）配列番号１０と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｘｉ）配列番号１１と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｘｉｉ）配列番号１２と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｘｉｉｉ）配列番号１３と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｘｉｖ）配列番号１４と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｘｖ）配列番号１５と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列と、
    （ｘｖｉ）配列番号１６と少なくとも９５％の配列同一性を有する配列とを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記免疫原性ポリペプチドが、前記配列番号１～１６の配列を含み、配列番号１～１６のうちの少なくとも２つが、前記単一、二重、又は三重アラニンアミノ酸リンカーによって結合され、前記リンカーが、隣接する配列間の結合領域におけるＡＡＡ配列の形成をもたらす、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記免疫原性ポリペプチドが、配列番号１７のアミノ酸配列を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記核酸が、配列番号１８の核酸配列を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記第１のウイルスが、アデノウイルス科又はポックスウイルス科のウイルスベクターを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記第１のウイルスが、アデノウイルスウイルスベクターを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記第１のウイルスが、チンパンジーアデノウイルスである、請求項７に記載の方法。
  9. 前記第１のウイルスが、複製欠損チンパンジーアデノウイルスである、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 前記第１のウイルスの約５×１０１０個のウイルス粒子が投与される、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記第１のウイルスが、１２週毎に１回投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記第１のウイルスが２回投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記方法が、前記免疫原性ポリペプチドをコードする前記核酸を含む第２のウイルスを投与することを更に含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記第２のウイルスが、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）ベクターを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記第２のウイルスの約２×１０８個のプラーク形成単位が投与される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記第２のウイルスが、１２週毎に１回投与される、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記第２のウイルスが２回投与される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記第１のウイルス及び前記第２のウイルスが筋肉内投与される、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記第１のウイルスが、第０週及び第１２週に投与され、前記第２のウイルスが、第２４週及び第３６週に投与される、請求項１３～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 約６ｍｇ～約８ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、ウイルスの３回目の投与後、２週毎に投与される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記式（Ｉ）の化合物が、第２６、２８、３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記ヒトがウイルス学的に抑制されている、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ウイルス学的に抑制されたヒトが、血漿又は血液１ｍＬ当たり約２００、１００、５０未満又は約２０コピーのＨＩＶ－１ ＲＮＡのウイルス量を有する、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ウイルス学的抑制が、抗レトロウイルス療法の投与から生じる、請求項２３又は２４に記載の方法。
  26. 前記抗レトロウイルス療法が、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ソルテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、アバカビル、ジダノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、アバカビル、エルブシタビン、テノホビルエクサリデックス、フェスチナビル、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、フォスデビリン、ドラビリン、レルシビリン、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、マラビロク、エンフビルチド、ホステムサビル、ベビリマット、コビシスタット、及びビクテグラビル、
    又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含む、請求項２５に記載の方法。
  27. ＨＩＶ感染症に罹患しており、ＨＩＶ感染症の処置を必要とするウイルス学的に抑制されたヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、前記方法が、式（Ｉ）の化合物と：
    Figure 2022535337000021
     配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
    配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、前記ヒトに投与することを含み、
    前記第１のウイルスが、第０週及び第１２週に投与され、
    前記第２のウイルスが、第２４週及び第３６週に投与され、
    ６ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物が、第２６週及び第２８週に投与され、
    ８ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物が、第３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される、方法。
  28. 式（Ｉ）の化合物と：
    Figure 2022535337000022
     配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、複製欠損チンパンジーアデノウイルスの５×１０１０個のウイルス粒子を含む第１のウイルスと、
    配列番号１７のアミノ酸配列を有する免疫原性ポリペプチドをコードする核酸を含む、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）の２×１０８個のプラーク形成単位を含む第２のウイルスとを、ヒトに投与することを含む方法であって、
    前記第１のウイルスが、第０週及び第１２週に投与され、
    前記第２のウイルスが、第２４週及び第３６週に投与され、
    ６ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物が、第２６週及び第２８週に投与され、
    ８ｍｇの前記式（Ｉ）の化合物が、第３０、３２、３４、３８、４０、４２、４４及び４６週に投与される、方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101687841B1 (ko) 2008-12-09 2016-12-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
EP2620446A1 (en) 2012-01-27 2013-07-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Immunogens for HIV vaccination
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014516536A (ja) * 2011-05-25 2014-07-17 アイシス イノヴェーション リミテッド サルアデノウイルス及び雑種アデノウイルスベクター
JP2015509707A (ja) * 2012-01-27 2015-04-02 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ Ｈｉｖワクチン接種のための免疫原
JP2017521434A (ja) * 2014-07-11 2017-08-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを治療するためのトール様受容体の調節因子

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101687841B1 (ko) 2008-12-09 2016-12-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
US20190083620A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Methods for inducing an immune response against human immunodeficiency virus infection in subjects undergoing antiretroviral treatment

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014516536A (ja) * 2011-05-25 2014-07-17 アイシス イノヴェーション リミテッド サルアデノウイルス及び雑種アデノウイルスベクター
JP2015509707A (ja) * 2012-01-27 2015-04-02 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ Ｈｉｖワクチン接種のための免疫原
JP2017521434A (ja) * 2014-07-11 2017-08-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを治療するためのトール様受容体の調節因子

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BORDUCCHI, E. N. ET AL.: "Ad26/MVA therapeutic vaccination with TLR7 stimulation in SIV-infected rhesus monkeys", NATURE, vol. 540, no. 7632, JPN6022051732, 2016, pages 284 - 287, XP055725777, ISSN: 0004935879, DOI: 10.1038/nature20583 *
LIM, S. Y. ET AL.: "TLR7 agonists induce transient viremia and reduce the viral reservoir in SIV-infected rhesus macaque", SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, vol. 10, no. 439, JPN6022051733, 2018, pages 4521, ISSN: 0004935880 *

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