JP2022534303A - Ｐ２ｘ３阻害剤としてのアミノキナゾリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｐ２Ｘプリン受容体３を阻害する化合物に関し；特に、本発明は、アミノキナゾリン誘導体である化合物、このような化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの治療的使用に関する。本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ３受容体メカニズム、例えば、咳嗽、喘息、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む呼吸器疾患に関連する多くの障害の処置に有用であり得る。

Description

本発明は、Ｐ２Ｘプリン受容体３を阻害する化合物(以後、Ｐ２Ｘ３阻害剤と称する)に関し；特に、本発明は、アミノキナゾリン誘導体である化合物、このような化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの治療的使用に関する。
本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ３受容体メカニズムに関連する多くの障害、例えば、咳嗽、喘息、特発性肺線維症(ＩＰＦ)および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む呼吸器疾患の処置に有用であり得る。
Ｐ２Ｘ受容体は、細胞外アデノシン５－トリホスフェート(ＡＴＰ)により活性化された細胞表面イオンチャネルである。Ｐ２Ｘ受容体ファミリーは、ホモマー性およびヘテロマー性チャネルとして集合する７種の異なるサブユニットサブタイプ(Ｐ２Ｘ１～７)から構成される三量体集合体である。全てのサブユニットは、細胞内末端を含む共通のトポロジー、イオンチャネルを形成する２つの膜貫通らせん体およびＡＴＰ結合部位を含む大型の細胞外ドメインを含む共通のトポロジーを共有する。ホモマー性Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５およびＰ２Ｘ７チャネルならびにヘテロマー性Ｐ２Ｘ２／３およびＰ２Ｘ１／５チャネルは、異種発現後に完全に特徴付けられている。Ｐ２Ｘ受容体は、多量に分布され、機能的応答はニューロン、膠細胞、上皮、内皮、骨、筋肉および造血組織において見られる。平滑筋において、Ｐ２Ｘ受容体は交感運動神経から(例えば、射出時に)放出されたＡＴＰに応答する。感覚神経において、それらはいくつかの臓器(例えば、膀胱、腸)における求心性シグナルの開始に関与し、組織損傷および炎症性刺激の感知において重要な役割を果たす。Ｐ２Ｘ受容体を介するＡＴＰシグナル伝達のための傍分泌の役割は、神経脳下垂体、道管腺、気道上皮、腎臓、骨および造血組織におけるものである可能性がある。(RA. North: Molecular Physiology of P2X Receptors; Physiol Rev, Vol 82, Oct 2002)。全てのＰ２Ｘ受容体は、Ｎａ＋およびＣａ＋イオンに対して透過性である非選択的カチオンチャネルであり、ＡＴＰにより活性化される；しかしながら、受容体サブタイプの薬理学は、ＡＴＰおよび小分子アンタゴニストに対する感受性によって変化する(K Kaczmarek-Hajek et al: Molecular and functional properties of P2X receptors - recent progress and persisting challenges; Purinergic Signalling 8:375-417, 2012)。
ヒトにおいて、Ｐ２Ｘ３受容体は、ｍＲＮＡレベルで心臓および脊髄において、およびタンパク質レベルでＤＲＧ、腸(壁内神経叢ニューロン)、膀胱(尿路上皮および尿路内皮)および歯髄において報告されている(Garcia-Guzman M et al: Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor: Brain Res Mol Brain Res. 1997; 47(1-2):59-66)。
気道の感覚神経機能におけるＰ２Ｘ３受容体の神経生理学的役割は、体性侵害受容を媒介する役割と類似する(Undem BJ and Nassenstein C: Airway nerves and dyspnea associated with inflammatory airway disease, Respir Physiol Nerobiol 167: 36-44, 2009)。この類似性は、咳嗽および気管支過敏性を含む気道機能不全の症状におけるＰ２Ｘ３受容体の関与に関する仮説を生じさせた(Ford AP: In pursuit of P2X3 antagonists: novel therapeutics for chronic pain and afferent sensitization, Purinergic signal 8 (suppl 1):3-26, 2012; North RA, Jarvis MF P2X Receptors as Drug Targets; Mol Pharmacol, 83:759-769, 2013)。Ｐ２Ｘ３サブユニットはまた、多くのニューロン、特にＤＲＧ、下神経節、孤束核および味蕾内に共存する(Cheung KK, Burnstock G: Localization of P2X3 receptors and coexpression with P2X2 receptors during rat embryonic neurogenesis. J Comp Neurol 443(4):368-382 2002)。
糖尿病性神経障害性疼痛の処置のために、Ｐ２Ｘ３アンタゴニストが提案された(Guo J et al: Contributions of purinergic P2X3 receptors within the midbrain periaqueductal gray to diabetes-induced neuropathic pain, J Physiol Sci Jan;65(1):99-104 2015)。
Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３チャネルは、関節炎の関節痛覚過敏の発生に重要な役割を果たす(Teixeira JM et al: P2X3 and P2X2/3 Receptors Play a Crucial Role in Articular Hyperalgesia Development Through Inflammatory Mechanisms in the Knee Joint Experimental Synovitis, Mol Neurobiol Oct;54(8):6174-6186, 2017)。
Ｐ２Ｘ３はまた、膀胱痛の治療的処置のための潜在的な標的である。それらはまた、尿管疝痛を処置するための、および尿管結石を通過しやすくするための鎮痛剤標的であるとも提案された(Canda AE et al: Physiology and pharmacology of the human ureter: basis for current and future treatments, Urol Int. 78(4):289-98, 2007)。
Ｐ２Ｘ３過剰発現は、肝細胞癌患者の無再発生存率の低下に関与し、Ｐ２Ｘ３を潜在的な治療標的として同定する(Maynard JP et al: P2X3 purinergic receptor overexpression is associated with poor recurrence-free survival in hepatocellular carcinoma patients Oncotarget Dec 1;6(38):41162-79, 2015)。
Ｐ２Ｘ３アンタゴニストは、勃起機能の回復を改善する可能性があることが示唆された(Li CL et al: Effects of intracavernous injection of P2X3 and NK1 receptor antagonists on erectile dysfunction induced by spinal cord transection in rats, Andrologia . Feb;47(1):25-9, 2015)。
ＡＴＰは前臨床モデルにおいてクエン酸誘発性およびヒスタミン誘発性の咳嗽を増強するが、この作用はＰ２Ｘ３選択的アンタゴニストにより低減され得る(Kamei J and Takahashi Y: Involvement of ionotropic purinergic receptors in the histamine-induced enhancement of the 咳嗽 reflex sensitivity in guinea pigs, Oct 10;547(1-3):160-4, 2006)。ヒトにおいて、ＡＴＰの局所送達は咳嗽および気管支痙攣を開始させる(Basoglu OK et al: Effects of aerosolized adenosine 5'-triphosphate vs adenosine 5'-monophosphate on dyspnea and airway caliber in healthy nonsmokers and patients with asthma, Chest. Oct;128(4):1905-9, 2005)。
慢性咳嗽の処置のためのＰ２Ｘ３アンタゴニストの治療上の見込みは、FordおよびUndemにより初めて認識された(Ford AP, Undem BJ: The therapeutic promise of ATP antagonism at P2X3 receptors in respiratory and urological disorders, Front Cell Neurosci, Dec 19;7:267, 2013)。Ｐ２Ｘ３は気道求心神経により発現され、咳嗽反射の過感受性を媒介し、これは経口Ｐ２Ｘ３アンタゴニスト、ＡＦ－２１９により劇的に低減される(Abdulqawi et al: P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study, Lancet 385, 1198-205, 2015)。
ＡＴＰは、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロ多量体受容体を介して主に作用する味覚系における重要な神経伝達物質である。結果的に、味覚機能の撹乱は、プリン作動性Ｐ２Ｘ３アンタゴニストを用いた疼痛、慢性咳嗽および他の状態の治験の意図しない結果であり得る(Vandenbeuch A et al: Role of the ectonucleotidase NTPDase2 in taste bud function, Proc Natl Acad Sci U S A, Sep 3;110(36):14789-94, 2013. Bo X et al: Localization of ATP-gated P2X2 and P2X3 receptor immunoreactive nerves in rat taste buds, Neuroreport, 10(5):1107-11, 1999)。
Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３阻害剤として、多様な化合物が文献に記載されている。
国際公開第２０１７０５８６４５号(Afferent Pharmaceuticals INC)には、有効量の開示された化合物を投与することによる、呼吸器疾患又は障害に関連する咳嗽を含む、咳嗽、慢性咳嗽および咳衝動を含む障害の処置のための、ジアミノピリミジンＰ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３アンタゴニストの使用が開示されている。しかしながら、アミノキナゾリン誘導体は開示されていない。
国際公開第２０１７０１１７２９号(Patara Pharma LLC)には、肺疾患および状態の処置のための、クロモリンまたはその薬学的に許容される塩およびＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストの鎮咳剤としての使用が開示されている。
国際公開第２０１６０９１７７６号(Evotec AG)には、Ｐ２Ｘ３受容体を阻害する１,３－チアゾール－２－イル置換ベンズアミド化合物およびこのような化合物を含む医薬組成物、および呼吸器疾患を含むいくつかの障害の処置のための化合物の使用が開示されている。
国際公開第２０１６０８８８３８号(塩野義製薬)には、新規なＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗作用を有するプリン誘導体化合物が開示されている。
国際公開第２０１６０８４９２２号(塩野義製薬)には、新規なＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体拮抗作用を有するトリアジン誘導体化合物が開示されている。
国際公開第２００８１２３９６３号(Renovis)は、テトラヒドロピリド[４,３－ｄ]ピリミジン類の縮合ヘテロ環式化合物およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。開示された化合物を投与することによる、いくつかの障害、例えば、神経変性障害、疼痛、喘息、自己免疫性障害を予防および／または処置するための方法もまた、提供される。
国際公開第２００８１３０４８１号(Renovis)には、テトラヒドロピリド[４,３－ｄ]ピリミジン類の２－シアノフェニル縮合ヘテロ環式化合物およびこのような化合物を含む医薬組成物が開示されている。
国際公開第２０１００３３１６８号(Renovis)には、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体に関連する疾患の処置に有用であると考えられるフェニルまたはピリジルで置換された一連のベンズアミド、およびより具体的には、Ｐ２Ｘ３受容体および／またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが開示されている。しかしながら、ピリドピリミジン誘導体は開示されていない。
国際公開第２００９１１０９８５号(Renovis)は、フェニルおよびピリジル置換されたベンズアミド化合物およびこのような化合物を含む医薬組成物に関するが、本発明の化合物と異なる化合物であるチアゾール置換されたベンズアミドを除く。
国際公開第２００８０００６４５号(Roche)には、泌尿生殖器、疼痛、消化器および呼吸器疾患、状態および障害の処置に有用なＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体テトラゾール置換アリールアミド化合物アンタゴニストが開示されている。
上記で引用された先行技術にかかわらず、多くの治療分野、例えば、特に呼吸器疾患におけるＰ２Ｘ３受容体に関連する疾患の処置のための、好ましくはＰ２Ｘ３受容体に対する選択的作用を有する新規アミノキナゾリン化合物の必要性が未だ存在する。
注目すべきこととして、先行技術には前記の必要性の解決法を示す一般式(Ｉ)の本発明のアミノキナゾリン誘導体化合物は記載または示唆されていない。
本発明とは、式(Ｉ)
Figure 2022534303000001
 〔式中、
Ｚは(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、ヘテロアリール、アリールから成る群から選択され、
ここで任意の前記アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル－、ハロ、ＣＮ、(ＲＡＲＢ)ＮＣ(Ｏ)－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル－、ＲＡＯ－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－、ＲＣＳＯ２－、(ＲＡＲＢ)Ｎ－から選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ２は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ヘテロアリール－(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－から成る群から選択され、
ここで任意の前記アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＲＡＯ－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ヘテロアリール、(ＲＡＲＢ)Ｎ－(Ｃ(Ｏ)ＲＣ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)、－ＳＯ２Ｎ(ＲＡＲＢ)、－Ｏ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－Ｎ(ＲＡＲＢ)、場合によりハロで置換されていてよいアリール、－ＯＲＣ、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、－Ｃ(Ｏ)ＲＡから選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれの場合において、独立してＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択されるか、または
ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する窒素原子と一体となって、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびオキソから選択される１以上の基で場合により置換されていてよい、窒素または酸素であるさらなるヘテロ原子を場合により含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式単環式環系を形成し得て；
ＲＣは、それぞれの場合においてＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から成る群から選択され；
ＹはＨ、－ＯＲＤ、ＲＣＳＯ２、ハロ、－ＮＨＳＯ２ＲＣ、ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)から選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＲＤはＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ＲＣＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ＲＣＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－から成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＪはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－ＯＲＣおよびハロから成る群から選択される〕
の化合物をいう。
第二の態様において、本発明とは、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を単独でまたは１以上の別の有効成分との組合せで、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物で含む、医薬組成物をいう。
第三の態様において、本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｐ２Ｘ３受容体が関与するいずれかの疾患の処置における使用のための、式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明とは、咳嗽、亜急性または慢性咳嗽、治療抵抗性咳嗽、特発性慢性咳嗽、ウイルス感染後の咳嗽、医原性咳嗽、喘息、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)ならびにＣＯＰＤ、喘息および気管支痙攣のような呼吸器疾患に関連する咳嗽の予防および／または処置における使用のための、式(Ｉ)の化合物をいう。
さらなる態様において、本発明とは、式Ib
Figure 2022534303000002
 〔式中
Ｒ３はＯＨまたはハロであり、
Ｒ４はＨまたはＯＨであり、
Ｒ５はハロまたは－ＯＭｅであり、
Ｒ６はハロまたはＺであり、
Ｚは上記で定義されるとおりである、〕
の化合物をいう。
さらなる態様において、本発明とは、式(Ｉ)の化合物の製造における式(Ib)の化合物の、中間体としての使用をいう。
発明の詳細な説明
本発明は式(Ｉ)
Figure 2022534303000003
 〔式中、
Ｚは(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、ヘテロアリール、アリールから成る群から選択され、ここで任意の前記アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル－、ハロ、ＣＮ、(ＲＡＲＢ)ＮＣ(Ｏ)－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル－、ＲＡＯ－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－、ＲＣＳＯ２－、(ＲＡＲＢ)Ｎ－から選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ２は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ヘテロアリール－(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－から成る群から選択され、ここで任意の前記アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＲＡＯ－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ヘテロアリール、(ＲＡＲＢ)Ｎ－(Ｃ(Ｏ)ＲＣ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)、－ＳＯ２Ｎ(ＲＡＲＢ)、－Ｏ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－Ｎ(ＲＡＲＢ)、場合によりハロで置換されていてよいアリール、－ＯＲＣ、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、－Ｃ(Ｏ)ＲＡから選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれの場合において、独立してＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成るから選択されるか、または
ＲＡおよびＲＢはそれらが結合する窒素原子と一体となって、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびオキソから選択される１以上の基で場合により置換されていてよい、窒素または酸素であるさらなるヘテロ原子を場合により含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式単環式環系を形成し得て；
ＲＣは、それぞれの場合においてＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から成る群から選択され；
ＹはＨ、－ＯＲＤ、ＲＣＳＯ２、ハロ、－ＮＨＳＯ２ＲＣ、ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)から選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＲＤはＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ＲＣＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ＲＣＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－から成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＪはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－ＯＲＣおよびハロから成る群から選択される〕
の化合物をいう。
定義
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、式(Ｉ)の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、存在するならば、任意の遊離酸または塩基性基を任意の塩基または酸を用いて、薬学的に許容されると従来から意図されている、対応する付加塩に変換することにより適切に修飾される。
従って、前記塩の適切な例は、アミノ基のような塩基性残基の無機または有機酸付加塩、およびカルボキシル基のような酸性残基の無機または有機塩基付加塩を含む。
塩を製造するために適切に使用され得る無機塩基のカチオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオンを含む。
塩基として機能する主要な化合物を無機または有機酸と反応させて塩を形成することにより得られる化合物は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびクエン酸の塩を含む。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、好ましくは、塩素またはフッ素を含む。
ｘおよびｙが整数である用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)アルキル」とは、ｘ個からｙ個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。従って、ｘが１であり、ｙが６であるとき、例えば、前記用語はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルを含む。
本明細書で使用される、ｘおよびｙが整数である用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)アルキレン」とは、二価のメチレンラジカルのような全体で２の非充足価数を有するＣｘ－Ｃｙアルキル基をいう。
ｘおよびｙが整数である表現「(Ｃｘ－Ｃｙ)ハロアルキル」とは、上記で定義された「Ｃｘ－Ｃｙアルキル」基をいい、ここで１以上の水素原子は同一でも異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換されている。
従って、前記「(Ｃｘ－Ｃｙ)ハロアルキル」基の例は、ハロゲン化された、多ハロゲン化されたおよび全ての水素原子がハロゲン原子で置換された全体がハロゲン化されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル、トリフルオロエチル基を含み得る。
類義語として、用語「(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル」または「(Ｃ１－Ｃ６)アミノアルキル」とは、上記で定義された「(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」基であって、１以上の水素原子が１以上のヒドロキシ基(ＯＨ)またはアミノ基で置換されたものをそれぞれいう。これらの例は、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ジメチルアミノプロピルなどをそれぞれ含む。
本明細書において、特に示されない限り、アミノアルキルは１以上のアミノ基(－ＮＲＡＲＢ)で置換されたアルキル基(すなわち、「(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」基)を含む。従って、アミノアルキルの例は、ＲＡＲＢＮ－(Ｃ１－Ｃ６)アルキルのようなモノアミノアルキル基である。
上記および下記で定義される置換基ＲＡおよびＲＢについて、ＲＡおよびＲＢが、それらが結合する窒素原子と一体となって５～６員ヘテロ環式ラジカルを形成するとき、前記ヘテロ環式ラジカルにおける少なくとも１個のさらなる環炭素原子は、場合により、少なくとも１個のヘテロ原子(例えば、Ｎ、ＳまたはＯ)で置換されていてよく、および／または－オキソ(＝Ｏ)置換基を有し得る。前記ヘテロ環式ラジカルは、環における任意の利用可能な位置で、すなわち、炭素原子上でまたは置換に利用可能な任意のヘテロ原子上で場合によりさらに置換されていてよいと理解される。炭素原子上の置換はスピロ二置換および２個の隣接炭素原子上の置換を含み、従って、いずれの場合もさらなる５～６員ヘテロ環式環を形成する。前記ヘテロ環ラジカルの例は、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、４－メチルピペラジニル、ピペラジン－４－イル－２－オン、４－モルホリニル、モルホリニル－３－オン、１－(ピペラジン－１－イル)エテノンである。
ｘおよびｙが整数である用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)シクロアルキル」とは、示された数の環炭素原子を含む飽和環式炭化水素基をいう。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。
用語「アリール」とは、環が芳香族である、６個の原子を有する単環式炭素環系をいう。適切なアリール単環式環系の例は、例えば、フェニルを含む。
用語「ヘテロアリール」とは、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式芳香族ラジカルをいい、共有結合で縮合した、２個のこのような単環式環または１個のこのような単環式環および１個の単環式アリール環を含む。適切な５、６員ヘテロアリールの例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリルおよびトリアジニルである。
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む飽和単環式、二環式または三環式非芳香族ラジカルに関する。二環式ヘテロ環式系の場合において、縮合、スピロおよび架橋二環式系が該用語の範囲内に含まれる。
ｘおよびｙが整数である用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１個の炭素原子が少なくとも１個のヘテロ原子(例えば、Ｎ、ＳまたはＯ)に置換されるか、または－オキソ(＝Ｏ)置換基を有する飽和または部分不飽和単環式(Ｃｘ－Ｃｙ)シクロアルキル基をいう。前記ヘテロシクロアルキル(すなわち、ヘテロ環式ラジカルまたは基)は環における利用可能な位置で、すなわち、炭素原子上でまたは置換に利用可能な任意のヘテロ原子上で場合によりさらに置換されていてよい。炭素原子上の置換はスピロ二置換および２個の隣接炭素原子上の置換を含み、従って、いずれの場合もさらなる５～６員ヘテロ環式環を形成する。(Ｃｘ－Ｃｙ)ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロまたはテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、２Ｈ－または４Ｈ－ピラニル、ジヒドロ－またはテトラヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ピロリジン－２－オン－イル、ジヒドロピロリルラジカルなどにより表される。
前記ヘテロ環ラジカルの具体的な例は、テトラヒドロチオフェン １,１－ジオキシド、３,３－ジフルオロピロリジニル、１－ピロリジニル、１－メチル－２－ピロリジニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、４－モルホリニルである。
表現「アリールオキシル」および「アリール(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシル」、同様に「ヘテロアリールオキシル」および「ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシル」とは、酸素架橋および結合したアリール－アルコキシルまたはヘテロアリール－アルコキシル基を介して結合したアリールまたはヘテロアリール基をいう。このような基の例は、それぞれ、フェニルオキシ、ベンジルオキシおよびピリジニルオキシである。
用語「アリール(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」とは、炭素原子の数が１～６個である直鎖または分岐アルキル基と結合したアリール環、例えば、フェニルメチル(すなわち、ベンジル)、フェニルエチルまたはフェニルプロピル基をいう。
ｚおよびｋが整数である用語(Ｃｚ－Ｃｋ)ヘテロシクロアルキル－(Ｃｘ－Ｃｙ)アルキルとは、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基と結合したヘテロ環式環をいう。
同様に、用語「ヘテロアリール(Ｃｘ－Ｃｙ)アルキル」または「アリール(Ｃｘ－Ｃｙ)アルキル」とは、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基と結合したヘテロアリールまたはアリール環をいう。
表現「環系」とは、飽和、部分不飽和または不飽和であり得る単環式または二環式または多環式環系、アリール、(Ｃ３－Ｃ１０)シクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ６)ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールをいう。
用語「基」、「ラジカル」または「フラグメント」または「置換基」は、同義であり、結合または他のフラグメントまたは分子に結合可能な官能基または分子のフラグメントを示すことが意図される。従って、例として、本明細書における「ヘテロ環式ラジカル」は、単環式または二環式飽和または部分飽和ヘテロ環式部分(基、ラジカル)、好ましくは、４～１１員単環式ラジカルをいい、前記ヘテロ環式ラジカルにおける少なくとも１個のさらなる環炭素原子は場合により、Ｎ、ＳまたはＯから独立して選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子で置換されていてよく、および／または－オキソ(＝Ｏ)置換基を有し得て、前記ヘテロ環式ラジカルは場合により、スピロ二置換および２個の隣接するまたはビシナルな原子上での置換によりさらなる５～６員環式またはヘテロ環式、飽和、部分飽和または芳香環を形成することをさらに含む。前記ヘテロ環ラジカルの例は、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、４－モルホリニルなどである。
２つの文字または記号の間に存在しない線(「－」)は、置換基に対する結合点を表すことを意味する。図式的に表されるとき、環式官能基における結合点は、官能基が分子の結合または他のフラグメントに結合可能である場合、利用可能な環原子の一つに位置する点(「・」)で示される。
オキソ部分は、他の一般的な表示、例えば(＝Ｏ)の代替として、(Ｏ)で表される。従って、一般式について、カルボニル基は本明細書において－Ｃ(Ｏ)－として表され、一般に、括弧付きの基は側部の基であり、鎖には含まれず、括弧は、有用であると考えられるとき、直鎖の化学式の曖昧さを回避するために使用され；例えば、スルホニル基－ＳＯ２－は、例えばスルフィン基－Ｓ(Ｏ)Ｏ－に対する曖昧さを回避するために、－Ｓ(Ｏ)２－として表されてもよい。
式Ｉの化合物において塩基性アミノ基または四級アンモニウム基が存在するときは常に、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、トリフルオロアセテート、ホルメート、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレアート、アセテート、シトレート、フマレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ－トルエンスルホネート、パモエートおよびナフタレンジスルホネートから選択される生理学的に許容されるアニオンが存在し得る。同様に、ＣＯＯＨ基のような酸性基の存在下では、対応する生理学的カチオン塩もまた存在し、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンが含まれる。
１以上の立体中心を含むとき、式(Ｉ)の化合物は光学立体異性体として存在し得ることが明らかである。
本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、その結果それらはエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、それらはジアステレオ異性体として存在し得る。全てのこのような単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体および任意の割合でのそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。立体中心を有する炭素についての絶対配置(Ｒ)または(Ｓ)は、基の優先順位に基づくカーン・インゴルド・プレローグ命名則に基づいて割り当てられる。
本発明はさらに、対応する式(Ｉ)の化合物の重水素化誘導体に関する。
上記および以降に記載の式Ｉ化合物に対する全ての好ましい基または実施態様は、互いに組み合わせられ得て、また、必要な変更を加えて適用される。
好ましい実施態様において、本発明は、上記で定義される式(Ｉ)
Figure 2022534303000004
 〔式中、
Ｚはヘテロアリール、アリール、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ハロ、ＣＮ、(ＲＡＲＢ)ＮＣ(Ｏ)－から選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ２はヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－から成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ハロ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択する１以上の基で置換されていてよく；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－および(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－であるか、またはＲＡおよびＲＢは、それらが結合する窒素原子と一体となって、オキソ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから選択される１以上の基で場合により置換されていてよい、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を場合により含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式単環式環系を形成し得て；
ＹはＨであり；
ＪはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、ハロ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択される〕
の化合物をいう。
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｚがヘテロアリールおよびアリールから成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリールおよびアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよびハロから選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、好ましくは(ピペリジニル)メチル；ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、好ましくは(ピリジニル)メチル、(ピリジニル)エチル、(ピリダジニル)メチル、(ピリダジニル)エチル(ピリミジニル)メチル、(ピリミジニル)エチル、(オキサジアゾリル)エチル、(チアジアゾリル)エチル([１，２，４]トリアゾロ[４，３－ａ]ピリミジン－３－イル)メチルから成る群から選択され、
ここで任意の前記アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよび－ＯＨから選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＹがＨおよび－ＯＲＤから成る群から選択され
ＲＤが、それぞれの場合において、
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、好ましくはメチル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、好ましくは(オキセタニル)メチル、(モルホリニル)メチル、
ＲＣＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、好ましくは－ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ；
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、および
ＲＣＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、好ましくはメトキシエチル
から成る群から選択され；
Ｊが、それぞれの場合において、Ｈおよび－ＯＲＣ、好ましくはＨまたは－ＯＨから成る群から選択され；
ＲＣが、それぞれの場合において、Ｈおよび(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択される、
式(Ｉ)の化合物に関する。
好ましい実施態様によれば、本発明は、下記の表１に列挙された化合物およびその薬学的に許容される塩の少なくとも１つをいう。
表１：式(Ｉ)を有する好ましい化合物の一覧
Figure 2022534303000005
Figure 2022534303000006
Figure 2022534303000007
Figure 2022534303000008
Figure 2022534303000009
Figure 2022534303000010
Figure 2022534303000011
Figure 2022534303000012
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、
Ｚは
ヘテロアリール、好ましくはピリミジニル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、
アリール、好ましくはフェニル、
ＲＡおよびＲＢがそれらが結合する窒素原子と一体となって、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式単環式環系を形成し、前記ヘテロ環式ラジカルが、次に、１以上のオキソ、メチルおよびフッ素でさらに置換されていてよい(ＲＡＲＢ)Ｎ－から成る群から選択され；任意の前記ヘテロアリールおよびアリールは場合により、
メチル、
フッ素、
ＲＣがフッ素、－ＯＨから成る群から選択されるＲＣＳＯ２および
ＲＡおよびＲＢがＨである(ＲＡＲＢ)Ｎ－、
ＣＮ、
ＲＡおよびＲＢがＨである(ＲＡＲＢ)ＮＣ(Ｏ)－
から成る群から選択される１以上の基でさらに置換されていてよく、
Ｒ１がＨまたはメチルであり；
Ｒ２が
ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、好ましくは(ピリジニル)メチル、(ピリダジル)メチル、(ピリミジニル)エチル、(オキサジアゾリル)エチル
(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、好ましくはＲＡＲＢがＨ、シクロプロピルであるものから成る群から選択され；
任意の前記ヘテロアリールは場合により、メチル、フッ素およびトリフルオロメチルから選択される１以上の基で置換されていてよいものであり、
ＹがＨであり；
ＪがＨであるか、または
ハロ、好ましくは塩素、
(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、好ましくはメチル、
(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル好ましくはトリフルオロメチル、
ＲＡおよびＲＢがそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、シクロプロピルおよびメチルであるか、あるいは、ＲＡおよびＲＢがそれらが結合する窒素原子と一体となって、酸素であるさらなるヘテロ原子を含む６員飽和ヘテロ環式単環式環系を形成するものである、(ＲＡＲＢ)Ｎ－
から成る群から選択されるものである、式(Ｉ)の化合物をいう。
好ましい実施態様によれば、本発明とは、下記の表２に列挙された化合物およびその薬学的に許容される塩の少なくとも１つをいう。
表２：式(Ｉ)を有する好ましい化合物の一覧
Figure 2022534303000013
Figure 2022534303000014
Figure 2022534303000015
Figure 2022534303000016
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、
ＺがＨであるか、ヘテロアリールおよびアリールから成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリールおよびアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよびハロから選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＹがＨであり；
ＪがＨまたはハロである、式(Ｉ)の化合物に関する。
好ましい実施態様によれば、本発明とは、次から選択される、表３の化合物の少なくとも１つをいう。
表３：式(Ｉ)を有する好ましい化合物の一覧
Figure 2022534303000017
Figure 2022534303000018
好ましい実施態様において、本発明とは、式(Ｉ)
Figure 2022534303000019
 〔式中、
Ｚはヘテロアリールおよびアリールから成る群から選択され、
ここで任意の前記ヘテロアリールおよびアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ハロ、ＣＮ、(ＲＡＲＢ)ＮＣ(Ｏ)－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、ＲＡＯ－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－、ＲＣＳＯ２－、(ＲＡＲＢ)Ｎ－から選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
Ｒ２は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール－(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－；ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンから成る群から選択され、
ここで任意の前記アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、オキソ、ＲＡＯ－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール、場合によりハロで置換されていてよいアリール、ＲＣＯ－、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、－ＮＨＣ(Ｏ)ＲＣ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)、ハロ、－ＳＯ２Ｎ(ＲＡＲＢ)、－Ｏ(ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－Ｎ(ＲＡＲＢ)、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、－Ｃ(Ｏ)ＲＡから選択される１以上の基で置換されていてよく、
ＲＡおよびＲＢはそれぞれの場合において、独立してＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、アリール、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択されるか、または
ＲＡおよびＲＢはそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－およびオキソで置換されていてよい、窒素または酸素であるさらなるヘテロ原子を場合により含んでよい６員飽和ヘテロ環式単環式環系を形成し得て；
ＲＣはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から成る群から選択され、
Ｙは－ＯＲＤ、ＲＣＳＯ２－、ハロ、－ＮＨＳＯ２ＲＣ、ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
ここで、任意の前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)から選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＪはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＯＲＣから成る群から選択され、
ＲＤはＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである〕
の化合物をいう。
さらに好ましい実施態様において、本発明とは、上記で定義される式(Ｉ)
Figure 2022534303000020
 〔式中、
Ｚはヘテロアリールおよびアリールから成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリールおよびアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ハロ、ＣＮ、(ＲＡＲＢ)ＮＣ(Ｏ)－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、ＲＡＯ－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－、ＲＣＳＯ２－、(ＲＡＲＢ)Ｎ－から選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール－(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－；ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンから成る群から選択され、
ここで任意の前記アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、オキソ、ＲＡＯ－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール、場合によりハロで置換されていてよいアリール、ＲＣＯ－、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、－ＮＨＣ(Ｏ)ＲＣ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)、ハロ、－ＳＯ２Ｎ(ＲＡＲＢ)、－Ｏ(ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－Ｎ(ＲＡＲＢ)、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、－Ｃ(Ｏ)ＲＡから選択される１以上の基で置換されていてよく、
ＲＡおよびＲＢはそれぞれの場合において、独立してＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、アリール、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択されるか、または
ＲＡおよびＲＢはそれらが結合する窒素原子と一体となって、場合により(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－およびオキソで置換されていてよい、窒素または酸素であるさらなるヘテロ原子を含んでよい６員飽和ヘテロ環式単環式環系を形成し得て；
ＲＣはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から成る群から選択され、
Ｙは－ＯＲＤ、ＲＣＳＯ２、ハロ、－ＮＨＳＯ２ＲＣ、ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)から選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＪはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ＯＲＣから成る群から選択され；
ＲＤはＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである〕
の化合物をいう。
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、
ＺがＨであるか、または
(ＲＡＲＢ)Ｎ－、
ヘテロアリール、好ましくはチアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、
アリール、好ましくはフェニル、
ＲＡがＨであるＲＡＯ－
から成る群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールの各々は場合により、
メチル、
ハロ、好ましくはフッ素および塩素、
ＣＮ、
ＲＡおよびＲＢがそれぞれの場合において、独立してＨまたはメチルである(ＲＡＲＢ)ＮＣ(Ｏ)－、
Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルおよびジフルオロメチル、
ＲＡがＨであるか、またはメチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択されるＲＡＯ－、
ＲＡおよびＲＢがメチルである(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、
シクロプロピル、
ＲＣがメチルであるＲＣＳＯ２－、
ＲＡおよびＲＢが、独立してＨおよびメチルである(ＲＡＲＢ)Ｎ－
から選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が
ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、好ましくは([１，２，４]トリアゾロ[４，３－ａ]ピリミジン－３－イル)メチル、(トリアゾリル)メチル、(トリアゾリル)エチル、(イミダゾ[１，２－ａ]ピリミジニル)メチル、(ピリミジニル)エチル、(ピリミジニル)メチル、(ピラゾリル)メチル、(ピリダジニル)メチル、(ピリダジニル)エチル(オキサジアゾリル)メチル、(オキサジアゾリル)プロピル、(ピリジニル)メチル、(ピリジニル)エチル、(オキサジアゾリル)エチル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、好ましくは(ピペリジニル)メチル、(テトラゾリル)メチル、(モルホリニル)エチル、
ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル－、好ましくは(オキサジアゾリル)メタノール、
(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、好ましくは(シクロプロピル)メチル、
アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、好ましくは(フェニル)メチル、
(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、好ましくはジメチルアミノブチル、ジメチルアミノプロピル
から成る群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの各々は場合により、
(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、好ましくはメチルおよびエチル、
トリフルオロメチル、
オキソ、
塩素、
ＲＡがトリフルオロエチル、ジフルオロエチル、メチルおよびエチルから成る群から選択されるＲＡＯ－、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、好ましくは(ピペリジニル)メチル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、好ましくはメチルでさらに置換されていてよいピペラジニル、
ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、
ＲＣがメチルである－ＮＨＣ(Ｏ)ＲＣ、
ＲＡおよびＲＢがメチルである(ＲＡＲＢ)Ｎ－、
ＲＣがメチルであるＲＣＯ－、
ＲＡがＨであり、ＲＢがメチルである－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)
から成る群から選択される１以上の基でさらに置換されていてよく；
Ｙが－ＯＲＤ、ＲＣＳＯ２、ハロ、－ＮＨＳＯ２ＲＣ、ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)から選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＲＤが(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｊが
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、好ましくはメチル、
ＲＣがＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、好ましくはメチルである－ＯＲＣ
から成る群から選択される、
式(Ｉ)の化合物に関する。
特定の実施態様によれば、本発明とは、下記の表４に列挙された化合物およびその薬学的に許容される塩の少なくとも１つをいう。
表４：式(Ｉ)を有する好ましい化合物の一覧
Figure 2022534303000021
Figure 2022534303000022
Figure 2022534303000023
Figure 2022534303000024
Figure 2022534303000025
Figure 2022534303000026
Figure 2022534303000027
Figure 2022534303000028
Figure 2022534303000029
Figure 2022534303000030
Figure 2022534303000031
Figure 2022534303000032
Figure 2022534303000033
Figure 2022534303000034
Figure 2022534303000035
Figure 2022534303000036
Figure 2022534303000037
Figure 2022534303000038
Figure 2022534303000039
Figure 2022534303000040
Figure 2022534303000041
Figure 2022534303000042
Figure 2022534303000043
Figure 2022534303000044
Figure 2022534303000045
Figure 2022534303000046
Figure 2022534303000047
Figure 2022534303000048
Figure 2022534303000049
Figure 2022534303000050
Figure 2022534303000051
Figure 2022534303000052
さらなる好ましい実施態様において、本発明は
Ｚがアリールであり、ここで任意の前記アリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ハロ、ＣＮから選択される１以上の基で置換されていてよく、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－から成る群から選択され、ここで任意の前記アルキル、ヘテロアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、オキソ、ＲＡＯ－、アリール、(ＲＡＲＢ)Ｎ－およびハロから選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＲＡおよびＲＢがそれぞれの場合において、独立してＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択され；
Ｙが－ＯＲＤ、ＲＣＳＯ２、ハロおよび－ＮＨＳＯ２ＲＣ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)から選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＪがＨであるか、またはＯＲＣから成る群から選択され；
ＲＣがＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－から成る群から選択され；
ＲＤがＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、
式(Ｉ)の化合物に関する。
好ましい実施態様によれば、本発明とは、次のものから選択される少なくとも１つの表５の化合物をいう。
表５：式(Ｉ)を有する好ましい化合物の一覧
Figure 2022534303000053
Figure 2022534303000054
Figure 2022534303000055
Figure 2022534303000056
Figure 2022534303000057
Figure 2022534303000058
Figure 2022534303000059
Figure 2022534303000060
さらなる好ましい実施態様において、本発明は
Ｚがヘテロアリールであり、ここで任意の前記ヘテロアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ハロ、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から成る群から選択され、
ここで任意の前記アルキル、ヘテロアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよび－オキソから選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｙが－ＯＲＤであり；
ＪがＨであり；
ＲＤが(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、
式(Ｉ)の化合物に関する。
好ましい実施態様によれば、本発明とは、次のものから選択される少なくとも１つの表６の化合物をいう。
表６：式(Ｉ)を有する好ましい化合物の一覧
Figure 2022534303000061
Figure 2022534303000062
Figure 2022534303000063
Figure 2022534303000064
Figure 2022534303000065
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、Ｙが－ＯＲＤである、式(Ia)
Figure 2022534303000066
 〔式中、
Ｚはアリールから成る群から選択され、ここで任意の前記アリールは場合により、ハロから選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれの場合において、独立してＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から成る群から選択され；
ＲＣは、それぞれの場合においてＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
ＲＤはＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ＲＣＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、ＲＣＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－から成る群から選択され、ここで任意の前記ヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＪはＨである〕
により表される式(Ｉ)の化合物に関する。
さらなる好ましい実施態様において、本発明は
ＺがＨであるか、または
アリール、好ましくはフェニル
から成る群から選択され、
前記アリールの各々は場合により、
ハロ、好ましくはフッ素
から選択される１以上の基で置換されていてよく、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が
ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(ピリミジニル)エチル、(ピリダジニル)メチルから成る群から選択され、
前記ヘテロアリールの各々は場合により、
(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、好ましくはメチル
トリフルオロメチル
から選択される１以上の基でさらに置換されていてよく、
ＲＤがＨであるか、または
(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、好ましくはメチル、プロピル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、好ましくは(アゼチジニル)メチル、(モルホリニル)メチル、(モルホリニル)エチル、(オキセタニル)メチル、
ＲＣがＨおよびエチルから成る群から選択されるＲＣＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、
(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、好ましくはジメチルアミノプロピル、
(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、好ましくはテトラヒドロピラニル、
ＲＣＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、好ましくはメトキシエチル、プロパノリル、
(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、好ましくはジメチルアセチルアミド、テトラヒドロフラニル、
(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、好ましくは(シクロプロピル)メチル
から成る群から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルの各々は場合により、メチル、エチルおよびプロピルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
ＪがＨである、
式(Ia)の化合物に関する。
特定の実施態様によれば、本発明は下記の表７に列挙された化合物の少なくとも１つおおよびそれらの薬学的に許容される塩の少なくとも１つを提供する。
表７：式(Ia)を有する好ましい化合物の一覧
Figure 2022534303000067
Figure 2022534303000068
Figure 2022534303000069
Figure 2022534303000070
Figure 2022534303000071
上で列挙された全ての化合物またはこれらの化合物の少なくとも１つを含む式(Ｉ)の化合物は、一般に知られた方法を用いて、下記に示すスキームで詳細に示された方法に従って製造され得る。
スキーム１
Figure 2022534303000072
 本発明のある実施態様において、化合物(IA)はスキーム１に従って、化合物(II)から製造され得る。化合物(II)は、J.Med Chem., 2015, 58 (8), 3548-3571に記載の方法に従って製造した。
化合物(III)は、適切なアミン(試薬１)を用いて、ＰｙＢＯＰのようなカップリング剤により媒介される脱酸素アミノ化反応により、化合物(II)から製造され得る。
化合物(IA)は、(試薬２)のような適切な試薬を用いて、"Transition Metals for Organic Synthesis", 2nd Ed, 1, 2004に記載のスティルまたは鈴木カップリングのような金属触媒クロスカップリング反応または類似の反応により、化合物(III)から製造され得る。
あるいは、化合物(Ｖ)は、金属触媒宮浦ホウ素化反応により化合物(III)から製造され得る。
化合物(IA)は、(試薬３)のような適切な有機ハロゲン化合物を用いて、"Transition Metals for Organic Synthesis", 2nd Ed, 1, 2004に記載のスティル、鈴木カップリングのような金属触媒クロスカップリング反応または類似の反応により、化合物(Ｖ)から製造され得る。
別の実施態様において、化合物(IV)は、(試薬２)のような適切な有機金属試薬を用いて、"Transition Metals for Organic Synthesis", 2nd Ed, 1, 2004に記載されるようなスティル、鈴木カップリングのような金属触媒クロスカップリング反応または類似の反応により、化合物(II)から出発して製造された。
化合物(IA)は、適切なアミン(試薬１)を用いて、ＰｙＢＯＰのような試薬または類似の試薬により媒介される脱酸素アミノ化反応により、化合物(Ｖ)から製造され得る。
いくつかの化合物(IA)は、保護されたヒドロキシルまたはアミノ基を含み得て、これらは既知の方法により、後に脱保護された。
スキーム２
Figure 2022534303000073
 本発明の別の態様において、化合物(IB)は、スキーム２に従って、化合物(VI)から製造され得る。
化合物(VII)は、オルト酢酸トリエチルのような試薬または類似の試薬により媒介されるキナゾリン環構築反応の方法により、化合物(VI)から製造され得る。
化合物(VIII)は、例えば、有機ホウ素化合物のような適切な有機金属試薬(試薬２)を用いて、スティル、鈴木カップリングのような金属触媒クロスカップリング反応または類似の反応により、化合物(VII)から製造され得る。
化合物(IB)は、適切なアミン(試薬１)の存在下、ＰｙＢＯＰのような試薬または類似の試薬により媒介される脱酸素アミノ化反応により、化合物(VIII)から製造され得る。
いくつかの化合物(IB)は保護されたヒドロキシルまたはアミノ基を含み得て、これらはその後既知の方法により除去された。
スキーム３
Figure 2022534303000074
 本発明の別の態様において、化合物(IC)は、スキーム３に従って、化合物(IX)から製造され得る。
化合物(Ｘ)は、例えば、有機ホウ素化合物のような適切な有機金属試薬(試薬２)を用いて、スティル、鈴木カップリングのような金属触媒クロスカップリング反応または類似の反応により、化合物(ＩＸ)から製造され得る。
化合物(XI)は、臭素、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ヨウ素、ヨードニウム塩のような適切な試薬または類似の試薬を用いて、ハロゲン化により、化合物(Ｘ)から製造され得る。
化合物(XII)は、塩基性または酸性の媒体中で加水分解することにより、化合物(XI)から製造され得る。
化合物(XIII)は、ホルムアミドまたは類似の試薬のような適切な試薬を用いて、キナゾリン環構築反応により、化合物(XII)から製造され得る。
化合物(XIV)は、適切なアミン(試薬１)の存在下、ＰｙＢＯＰのような試薬または類似の試薬により媒介される脱酸素アミノ化反応により、化合物(XIII)から製造され得る。
化合物(IC)は、例えば、有機ホウ素化合物のような適切な有機金属試薬(試薬６)を用いて、スティル、鈴木カップリングのような金属触媒クロスカップリング反応または類似の反応により、化合物(XIV)から製造され得る。いくつかの化合物(IC)は保護されたヒドロキシルまたはアミノ基を含み得て、これらはその後既知の方法により除去された。
化合物(IK)は、例えば、メタンスルホンアミドのような適切な試薬の存在下、アミノ化により、化合物(XIV)から製造され得る。いくつかの化合物(IK)は保護されたヒドロキシルまたはアミノ基を含み得て、これらはその後既知の方法により除去された。
スキーム４
Figure 2022534303000075
 本発明の別の態様において、化合物(ID)は、スキーム４に従って、化合物(IA)から製造され得る。
化合物(XV)は、ＢＢｒ３のような強ルイス酸または類似の試薬により媒介される脱アルキル化反応の方法により、化合物(IA)から製造され得る。
化合物(ID)は、アルキルクロライド、ブロマイド、アイオダイド、メシレート、トシレートまたは類似の試薬のような適切なアルキル化剤(試薬４)を用いて、アルキル化により、化合物(XV)から製造された。
あるいは、化合物(ID)は、ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ／ＰＰｈ３またはＣＭＴにより媒介される光延型の反応により、化合物(XV)および適切なアルコールから製造され得る。
いくつかの化合物(ID)は保護されたヒドロキシルまたはアミノ基を含み得て、これらはその後既知の方法により除去された。
スキーム５
Figure 2022534303000076
 本発明の別の態様において、化合物(IE)は、スキーム５に従って、化合物(XVI)から製造され得る。
化合物(XVII)は、適切なアミン(試薬１)の存在下、ＰｙＢＯＰのような試薬または類似の試薬により媒介される脱酸素アミノ化反応により、化合物(XVI)から製造され得る。
化合物(IE)は、例えば、有機ホウ素化合物のような適切な有機金属試薬(試薬２)を用いて、スティル、鈴木カップリングまたは類似の金属触媒クロスカップリング反応または類似の反応により、化合物(XVII)から製造され得る。
いくつかの化合物(IE)は保護されたヒドロキシルまたはアミノ基を含み得て、これらはその後既知の方法により除去された。
スキーム６
Figure 2022534303000077
 本発明の別の態様において、化合物(IF)および(IG)は、スキーム６に従って、化合物(XIII)から製造され得る。
化合物(XVIII)は、例えば、メタンスルフィン酸ナトリウムのような適切なスルフィン酸塩(試薬５)を用いて、金属触媒スルフェニル化により、化合物(XIII)から製造され得る。
化合物(IF)は、適切なアミン(試薬１)の存在下、ＰｙＢＯＰのような試薬または類似の試薬により媒介される脱酸素アミノ化反応により、化合物(XVIII)から製造され得る。いくつかの化合物(IF)は保護されたヒドロキシルまたはアミノ基を含み得て、これらはその後既知の方法により除去された。
本発明の別の実施態様において、化合物(XIX)は、Tetr. Lett. 1994, 39, 7201に記載のトリブチルボレートおよび(アミノオキシ)スルホン酸を用いたアミノ化により、化合物(XVIII)から製造され得る。
化合物(IG)は、適切なアミン(試薬１)の存在下、ＰｙＢＯＰのような試薬または類似の試薬により媒介される脱酸素アミノ化反応により、化合物(XIX)から製造され得る。
いくつかの化合物(IG)は保護されたヒドロキシルまたはアミノ基を含み得て、これらはその後既知の方法により除去された。
スキーム７
Figure 2022534303000078
 本発明の別の態様において、化合物(IH)および(IJ)は、スキーム７に従って、化合物(VI)から製造され得る。
化合物(XX)は、尿素または類似の試薬のような適切な試薬を用いたキナゾリン環構築反応により、化合物(VI)から製造され得る。
化合物(XXI)は、例えば、有機ホウ素化合物適切な有機金属試薬(試薬２)を用いて、スティル、鈴木カップリングのような金属触媒クロスカップリング反応または類似の反応により、化合物(XX)から製造され得る。
化合物(XXII)は、オキシ塩化リンまたは類似の試薬のような適切な試薬を用いた塩素化反応により、化合物(XXI)から製造され得る。
化合物(XXIII)は、適切なアミン(試薬１)の存在下、アミノ化反応により、化合物(XXII)から製造され得る。
化合物(IH)は、例えば、酢酸のような適切な試薬を用いた加水分解により、化合物(XXIII)から製造され得る。
いくつかの化合物(IH)は保護されたヒドロキシルまたはアミノ基を含み得て、これらはその後既知の方法により除去された。
本発明の別の実施態様において、化合物(IJ)は、例えば、ナトリウムメトキシドとのアルコキシドを用いた反応により、化合物(XXIII)から製造され得る。
いくつかの化合物(IJ)は保護されたヒドロキシルまたはアミノ基を含み得て、これらはその後既知の方法により除去された。
特定の態様において、本発明は、式(Ib)
Figure 2022534303000079
 〔式中、
Ｒ３はＯＨまたはハロであり、
Ｒ４はＨまたはＯＨであり；
Ｒ５はハロまたは－ＯＭｅであり；
Ｒ６はハロまたはＺであり；
Ｚは上記で定義されるとおりである〕
の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記の式(Ｉ)の化合物の製造における中間体としての式(Ib)の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｐ２Ｘ３受容体を効率的に阻害することが分かり、前記化合物は呼吸器疾患の処置に有効である。
ある実施態様において、代表的な式(Ｉ)の本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｐ２Ｘ３受容体を効率的かつ選択的に阻害することが判明し、前記化合物は呼吸器疾患の処置に有用であり、味覚応答の喪失のような有害作用を回避する。
好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物は選択的Ｐ２Ｘ３アンタゴニストであり、ここで前記選択的Ｐ２Ｘ３アンタゴニストは、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロマー受容体拮抗作用に対してＰ２Ｘ３ホモマー受容体拮抗作用について少なくとも１０倍選択的である。
さらに好ましい実施態様において、前記選択的Ｐ２Ｘ３アンタゴニストは、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロマー受容体拮抗作用に対してＰ２Ｘ３ホモマー受容体拮抗作用について少なくとも３０倍選択的である。
さらに好ましい実施態様において、前記選択的Ｐ２Ｘ３アンタゴニストは、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロマー受容体拮抗作用に対してＰ２Ｘ３ホモマー受容体拮抗作用について少なくとも５０倍選択的である。
本発明はまた、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合された式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を単独でまたは１以上のさらなる有効成分との組合せで含む医薬組成物を提供する。
ある態様において、本発明とは、医薬としての使用のための本発明による式(Ｉ)の化合物をいう。
さらなる態様において、本発明とは、Ｐ２Ｘ３受容体メカニズムに関連する障害の処置のための、好ましくは呼吸器疾患の処置のための医薬の製造における、式(Ｉ)の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用をいう。
好ましくは、本発明とは、呼吸器疾患、好ましくは咳嗽、亜急性または慢性咳嗽、治療抵抗性咳嗽、特発性慢性咳嗽、ウイルス感染後の咳嗽、医原性咳嗽、喘息、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)ならびにＣＯＰＤ、喘息および気管支痙攣のような呼吸器疾患に関連する咳嗽の予防および／または処置に使用するための式(Ｉ)の化合物をいう。
より好ましくは、本発明とは、慢性咳嗽ならびにＣＯＰＤ、喘息および気管支痙攣のような呼吸器疾患に関連する咳嗽の予防および／または処置に使用するための式(Ｉ)の化合物をいう。
本発明はまた、処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、Ｐ２Ｘ３受容体メカニズムに関連する障害の予防および／または処置方法を提供する。
特に、本発明は、処置を必要とする患者に適切な量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、障害が咳嗽、亜急性または慢性咳嗽、治療抵抗性咳嗽、特発性慢性咳嗽、ウイルス感染後の咳嗽、医原性咳嗽、喘息、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)ならびにＣＯＰＤ、喘息および気管支痙攣のような呼吸器疾患に関連する咳嗽である予防および／または処置方法をいう。
さらなる好ましい実施態様において、障害は慢性咳嗽である。
本発明の処置方法は、処置を必要とする患者に安全かつ有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本明細書で使用される、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または他の薬学的に活性な物質への言及における「安全かつ有効量」は、患者の状態を処置するのに十分であるが、深刻な副作用を回避するのに十分低い量を意味するが、それに拘わらず、その量は当業者により規定どおり決定される。式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、一回または、様々な用量が所定の期間の間に異なる時間間隔で投与される投与レジメンに従って投与され得る。典型的な一日投与量は、選択された特定の投与経路により変化し得る。
本発明は、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物での式(Ｉ)の化合物の医薬組成物、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.に記載のような医薬組成物を提供する。
本発明の化合物およびこれらの医薬組成物の投与は、患者の求めに応じて、例えば、経口、経鼻、非経腸(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入)および吸入により達成され得る。
好ましくは、本発明の化合物は、経口的にまたは吸入により投与され得る。
多様な固体経口投与形態が本発明の化合物を投与するために使用され得て、それは錠剤、ゲルカプセル剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤および原薬粉末剤のような固体形態を含む。本発明の化合物は、単独でまたは多様な薬学的に許容される担体、希釈剤(例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン)および懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、風味剤、滑沢剤などを含む既知の賦形剤との組合せで投与され得る。経時放出カプセル剤、錠剤およびゲル剤はまた、本発明の化合物の投与に有利である。
好ましくは、本発明の化合物は、錠剤の形態で投与される。
多様な液体経口投与形態もまた、本発明の化合物を投与するために使用され得て、それは水性および非水溶液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような投与形態はまた、水のような適切な既知の不活性な希釈剤および防腐剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤のような適切な既知の賦形剤ならびに本発明の化合物を乳化させるおよび／または懸濁させるための物質を含む。本発明の化合物は、等張無菌溶液の形態で、例えば、静脈内投与され得る。
呼吸管の疾患の処置のために、本発明による化合物は、好ましくは、吸入により投与される。
吸入可能な製剤は、吸入可能な粉末剤、噴射剤を含む定量エアロゾル剤または噴射剤を含まない吸入可能な製剤を含む。
乾燥粉末としての投与のために、当分野で既知の単回または複数回用量吸入器が利用され得る。その場合、粉末剤はゼラチン、可塑物または他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパック中に充填され得るか、またはリザーバー内に存在し得る。
本発明の化合物に対して化学的に不活性な希釈剤または担体、例えば、ラクトースまたは吸入画分を改善するために適切な他の何らかの添加剤が、粉末化された本発明の化合物に添加される。
ヒドロフルオロアルカンのような噴射ガスを含む吸入エアロゾル剤は、本発明の化合物を溶液でまたは分散した形態で含む。噴射剤駆動型製剤はまた、共溶媒、安定化剤および場合により他の賦形剤のような他の成分を含み得る。
本発明の化合物を含む、噴射剤を含まない吸入可能な製剤は、水性、アルコール性またはヒドロアルコール性媒体の溶液または懸濁液の形態であり得て、それらは当分野で既知のジェットもしくは超音波ネブライザーまたはソフトミストネブライザーにより送達され得る。
好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
本発明の化合物は、単一の活性物質としてまたは他の薬学的な有効成分と組み合わせて投与され得る。
好ましくは、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ３受容体に関連するまたはＰ２Ｘ３受容体により媒介される疾患の処置に有用な治療剤または有効成分と組み合わせられ得る。
本発明の化合物の投与量は、とりわけ、処置される特定の疾患、症状の重篤度、投与経路などを含む多様な因子に依存する。
本発明はまた、本発明による式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を含む、単回または複数回用量乾燥粉末吸入器または計量用量吸入器の形態のデバイスに関する。
本発明はまた、本発明による式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を含む、単回または複数回用量乾燥粉末吸入器または計量用量吸入器の形態のデバイスに関する。
本明細書に記載の実験を実施する例は、本発明を示すのに役立ち、本発明は示す実施例に限定されない。
中間体および実施例化合物の製造
Dotmatics社のソフトウェアを用いて化学名を付した。いくつかの場合において、Dotmatics社のソフトウェアにより付された名称に代えて、商業的に利用可能な試薬の一般に使用されている名称を使用した。
合成が実験の部に記載されていないものについての全ての試薬は、商業的に入手可能であるか、または既知の化合物であるか、または当業者に既知の方法で形成され得る。
国際公開第２０１６／０９１７７６に記載の方法に従って、(Ｒ)－１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エタナミン ＨＣｌ、(Ｒ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エタン－１－アミン ＨＣｌを製造した。
略語－意味
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＤＣＣ：Ｎ,Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＰｙＢＯＰ：(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＲＴ：室温；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＭｅＯＨ：メチルアルコール；
ＥｔＯＨ：エチルアルコール；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＭＰＬＣ：中速液体クロマトグラフィー；
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；
ｄｐｐｆ：１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル；
ＴＢＤＭＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチル(クロロ)ジメチルシラン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル；
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
一般的な実験の詳細および方法
分析方法
液体クロマトグラフィー－質量分析
方法１
Waters SQD2シングル四重極質量スペクトロメーターを接続したWaters Diode Array Detectorを備えたWaters Acquity I-Classで、Waters HSS C18カラム(１.８μｍ、１００×２.１ｍｍ)を用いてＵＰＬＣ－ＭＳを実施し、初めに５％ アセトニトリル／水(各移動相に０.１％ ギ酸を含む)で１.２分間保持し、その後３.５分以内での５～１００％の線形勾配とし、その後１００％で１.５分間維持した(Ｆ＝０.５ｍＬ／分)。
方法２
Waters SQD2シングル四重極質量スペクトロメーターを接続したWaters Diode Array Detectorを備えたWaters Acquity I-Classで、Waters BEH Shield RP18カラム(１.７μｍ、１００×２.１ｍｍ)を用いてＵＰＬＣ－ＭＳを実施し、初めに５％ アセトニトリル／水(各移動相に１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムを含む)で１.２分間保持し、その後３.５分以内での５～１００％線形勾配とし、その後１００％で１.５分間保持した(Ｆ＝０.５ｍＬ／分)。
方法３
Waters DAD + Waters SQD2、シングル四重極ＵＰＬＣ－ＭＳスペクトロメーターで、Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7 μm 100×2.1 mm (Plus guard cartrige)を用いてＵＰＬＣ－ＭＳを実施し、カラム温度を維持し、５％ アセトニトリル／水(各移動相に１０ｍＭ 重炭酸アンモニウムを含む)で０.４分間保持し、６.４分以内での５～９５％の線形勾配とし、その後９５％で１.２分間保持した(Ｆ＝０.４ｍＬ／分)。
方法４
Waters DAD + Waters SQD2、シングル四重極 ＵＰＬＣ－ＭＳ スペクトロメーターで、カラム温度で維持したAcquity UPLC BEH Shield RP18 1.7 μm 100×2.1 mm (Plus guard cartrige)を用いてＵＰＬＣ－ＭＳを実施し、初めに０.１％(Ｖ／Ｖ) ギ酸を含む５％ アセトニトリル(Ｆａｒ ＵＶグレード)／０.１％ ギ酸を含む水(ＰｕｒｅＬａｂ Ｏｐｔｉｏｎユニットにより高純度)で０.４分間保持し、その後６.４分以内での５～９５％の線形勾配とし、その後９５％で１.２分間維持した(Ｆ＝０.４ｍＬ／分)。
方法５
４０℃で維持したＣ１８－逆相カラム(１.７μｍ粒子径の５０×２.１ｍｍ Acquity CSH)を用いたAcquity UPLC-QDa質量スペクトロメーター、Ａ：９５／５ 水／アセトニトリル＋０.０５％ ギ酸；Ｂ：９５／５ アセトニトリル／水＋０.０５％ ギ酸で溶出。
勾配：
Figure 2022534303000080

検出－ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ
ＭＳイオン化法－エレクトロスプレー(陽／陰イオン)
方法６
４０℃で維持したＣ１８逆相カラム(１.７μｍ粒子径の５０×２.１ｍｍ Acquity BEH)を備えたAcquity UPLC-QDa質量スペクトロメーター、Ａ：９５／５ 水／アセトニトリル＋０.０５％ 濃アンモニア；Ｂ：９５／５ アセトニトリル／水＋０.０５％ 濃アンモニアで溶出。
勾配：
Figure 2022534303000081

検出－ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ
ＭＳイオン化法－エレクトロスプレー(陽／陰イオン)
方法７
Ｋｉｎｅｔｅｘ(登録商標) ２.６μｍ ＸＢ－Ｃ１８(４.６×５０ｍｍ)、１１０Ａを備えたDAD detector/Thermo Scientific MSQ Pluseを備えたDionex UHPLC Ultimate 3000で２５℃に維持し、Ａ：ギ酸の０.１％ｖ／ｖ 水溶液、Ｂ：ギ酸の０.１％ｖ／ｖ アセトニトリル溶液で溶出。
勾配：
Figure 2022534303000082

検出－ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ
ＭＳイオン化法－エレクトロスプレー(陽／陰イオン)
ＮＭＲ
１Ｈ核磁気共鳴(ＮＭＲ)分光法は、３００または４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎ機器を用いて、特に断らない限り示された溶媒を用いて室温付近で実施した。全ての場合において、ＮＭＲデータは提示された構造と一致した。主要ピークの指定のための従来の略語、例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを用いて、特徴的な化学シフト(δ)が百万分率で与えられる。
分取逆相ＨＰＬＣ条件
Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取ＨＰＬＣ系(２５２５ポンプ、２９９６／２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、２７６７液体ハンドラ)またはそれと同等のＨＰＬＣ系、例えばGilson Trilution UV directed系を用いて、逆相ＨＰＬＣにより分取ＨＰＬＣ精製を実施した。Ｗａｔｅｒｓ ２７６７液体ハンドラは、オートサンプラーおよびフラクションコレクターの両方として作動した。化合物の分取精製に使用されたカラムは、１０μｍ １９×１５０ｍｍのWaters Sunfire OBD Phenomenex Luna Phenyl HexylまたはWaters Xbridge Phenyl、１９×１５０、５μｍカラムであった。酸性または塩基性条件下、アセトニトリルおよびメタノール溶媒系に基づいて、適切な所定の勾配を選択した。酸性／塩基性条件下で使用された調節剤は、それぞれ、ギ酸またはトリフルオロ酢酸(０.１％ Ｖ／Ｖ)および重炭酸アンモニウム(１０ｍＭ)であった。精製を２１０～４００ｎｍでのモニタリングを介してＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘソフトウェアにより制御し、２６０ｎｍで閾値収集値を引き起こし、そしてＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘを使用するとき、ＡＰＩ条件下で観測されるような標的分子イオンの存在を引き起こした。回収されたフラクションをＬＣＭＳ(Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ系)により分析した。
キラル超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)分離プロトコル
化合物のジアステレオマー分離は、Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ１００分取ＳＦＣ系(Ｐ２００ ＣＯ２ポンプ、２５４５調節ポンプ、２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、Stacked Injection Moduleを備えた２７６７液体ハンドラ)を用いて、超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)により達成した。Ｗａｔｅｒｓ ２７６７液体ハンドラは、オートサンプラーおよびフラクションコレクターの両方として作動した。非修飾または塩基性条件下、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール溶媒系に基づいて適切な定組成法を選択した。使用された標準的なＳＦＣ法は、調節剤、ＣＯ２、１００ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃であった。塩基性条件で使用された調節剤は、ジエチルアミン(０.１％ Ｖ／Ｖ)であった。酸性条件で使用された調節剤は、ギ酸(０.１％ Ｖ／Ｖ)またはトリフルオロ酢酸(０.１％ Ｖ／Ｖ)であった。ＳＦＣ精製を２１０～４００ｎｍでのモニタリングを介してＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘソフトウェアにより制御し、典型的には２６０ｎｍの閾値収集値で作動させた。回収されたフラクションをＳＦＣ(Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系)により分析した。所望の生成物を含むフラクションを真空遠心分離により濃縮した。
超臨界流体クロマトグラフィー－質量分析条件
方法８
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－３カラムを用いて、１５％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法９
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－３カラムを用いて、２０％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法１０
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－４カラムを用いて、５５％ エチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法１１
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－４カラムを用いて、２０％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法１２
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－４カラムを用いて、３０％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法１３
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－４カラムを用いて、５０％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法１４
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－４カラムを用いて、２５％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法１５
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃカラムを用いて、１５％ エチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法１６
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃカラムを用いて、２５％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法１７
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃカラムを用いて、３５％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法１８
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃカラムを用いて、５５％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法１９
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃカラムを用いて、１５％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法２０
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃカラムを用いて、２０％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法２１
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ セルロース－Ｃカラムを用いて、１５％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法２２
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ セルロース－Ｃカラムを用いて、１５％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法２３
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ セルロース－Ｃカラムを用いて、２５％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法２４
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ セルロース－ＳＣカラムを用いて、５５％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法２５
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－３カラムを用いて、１０％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法２６
ＳＦＣ－ＭＳは、ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－３カラムを用いて、２５％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法２７
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－３カラムを用いて、３０％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法２８
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－４カラムを用いて、４０％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法２９
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－４カラムを用いて、４０％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法３０
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－４カラムを用いて、５０％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法３１
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－４カラムを用いて、５５％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法３２
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＬｕｘ セルロース－４カラムを用いて、５５％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法３３
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃカラムを用いて、２０％ エチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法３４
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃカラムを用いて、３０％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法３５
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃカラムを用いて、３０％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法３６
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ カラムを用いて、４０％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法３７
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃカラムを用いて、５５％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法３８
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ セルロース－Ｃカラムを用いて、２０％ メチルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法３９
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ セルロース－ＳＣカラムを用いて、３５％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
方法４０
ＳＦＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤを備えたＷａｔｅｒｓ／Ｔｈａｒ ＳＦＣ系でＹＭＣ セルロース－ＳＣカラムを用いて、４５％ イソプロピルアルコール／ＣＯ２(０.１％ ジエチルアミンを含む)を用いて、５ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度４０℃で定組成で実施した。
中間体および実施例化合物の製造
実施例１
６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
中間体１,２－アミノ－５－ブロモ－３－メトキシ安息香酸 臭化水素酸塩の製造
Figure 2022534303000083
 ０℃で、臭素(６.０ｇ、１.９ｍＬ、３７.７０ｍｍｏｌ)のクロロホルム(１５ｍＬ)溶液を、２－アミノ－３－メトキシ安息香酸(６.０ｇ、３５.９０ｍｍｏｌ)のクロロホルム(１８０ｍＬ)懸濁液に１時間かけて滴下添加した。反応物をさらに５時間撹拌し、ゆっくりと室温まで昇温させた。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで磨砕した。反応物をろ過し、表題化合物をベージュ色固体(１１.３ｇ、９６％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝２４７(４.０７分)。
中間体２,６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４－オールの製造
Figure 2022534303000084
 ２－アミノ－５－ブロモ－３－メトキシ安息香酸 臭化水素酸塩(中間体１)(１０.０ｇ、３０.６０ｍｍｏｌ)のホルムアミド(４０ｍＬ)溶液を１６５℃で１８時間加熱した。室温に戻した後、反応物を水(１００ｍＬ)で希釈し、冷水(４００ｍＬ)に注ぎ、ろ過した。固体を水(２００ｍＬ)およびジエチルエーテル(２００ｍＬ)で洗浄し、表題化合物を明褐色固体(５.９ｇ、７６％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝２５５(３.０７)分。
中間体３,６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－オールの製造
Figure 2022534303000085
 ６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４－オール(中間体２)(１.１８ｇ、４.６３ｍｍｏｌ)、４－フルオロフェニルボロン酸(７１０ｍｇ、５.０９ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(５.７３ｇ、１７.５８ｍｍｏｌ)の混合物の１，４－ジオキサン(３０ｍＬ)および水(７.５ｍＬ)溶液に窒素を５分間バブリングし、その後[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(１９０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を１１０℃で５時間加熱した。室温に戻した後、反応物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ろ過し、固体を１０％ メタノール－ジエチルエーテルで洗浄し、その後ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物をベージュ色固体(１.０ｇ、８０％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法５)：[ＭＨ＋]＝２７１.１(０.８１)分。
６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000086
 ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－オール(中間体３)(１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)溶液に、(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(２１２ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.３２ｍＬ、１.８５ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、２０分間撹拌し、その後１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エタン－１－アミン(６７ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)を添加し、加熱を４０℃で１８時間維持した。室温に戻した後、混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)および水(２０ｍＬ)で希釈した。有機相を塩水(２×２０ｍＬ)で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体(４３ｍｇ、３１％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ８.８５(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.４９(ｓ、１Ｈ)、８.２４(ｓ、１Ｈ)、７.９９(ｄｄ、Ｊ＝５.６、８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.６１(ｓ、１Ｈ)、７.４４(ｄｄ、Ｊ＝８.８、８.８Ｈｚ、２Ｈ)、５.８８－５.８２(ｍ、１Ｈ)、４.０８(ｓ、３Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)、１.７８(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝３７５(３.２９)分。
６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの製造について記載されたものと同様の方法に従って、下記の表に示された化合物を合成した。
Figure 2022534303000087
Figure 2022534303000088
Figure 2022534303000089
Figure 2022534303000090
Figure 2022534303000091
Figure 2022534303000092
Figure 2022534303000093
Figure 2022534303000094
Figure 2022534303000095
Figure 2022534303000096
Figure 2022534303000097
Figure 2022534303000098
Figure 2022534303000099
Figure 2022534303000100
Figure 2022534303000101
Figure 2022534303000102
Figure 2022534303000103
Figure 2022534303000104
Figure 2022534303000105
Figure 2022534303000106
Figure 2022534303000107
Figure 2022534303000108
Figure 2022534303000109
Figure 2022534303000110
Figure 2022534303000111
Figure 2022534303000112
Figure 2022534303000113
Figure 2022534303000114
Figure 2022534303000115
実施例１１４
Ｎ－(((１ｒ，４ｒ)－４－アミノシクロヘキシル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000116
 工程１：ベンジル((１ｒ，４ｒ)－４－(((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバメートの製造
Figure 2022534303000117
 ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－オール(中間体３)(８０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)溶液に、(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(１６９ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.３２ｍＬ、１.８５ｍｍｏｌ)を続けて添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、２０分間撹拌し、その後ベンジル((１ｒ，４ｒ)－４－(アミノメチル)シクロヘキシル)カルバメート(９３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)を添加し、加熱を４０℃で１８時間維持した。室温に戻した後、混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)および水(２０ｍＬ)で希釈した。有機相を塩水(２×２０ｍＬ)で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、溶媒を真空で除去した。残渣をさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
工程２：Ｎ－(((１ｒ，４ｒ)－４－アミノシクロヘキシル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミンの製造
Figure 2022534303000118
 ベンジル((１ｒ，４ｒ)－４－(((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート(１５２ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(３.０ｍＬ)溶液に窒素を５分間バブリングし、その後Ｐｄ／Ｃ(１０％)(３１ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を添加し、水素化ホウ素ナトリウム(８８ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ)を分割して添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をセライト(登録商標)でろ過し、その後ＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、７Ｍ アンモニア－メタノール溶液で溶出するとき、ろ液を回収した。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を褐色固体(２.０ｍｇ、１.８％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ((４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)δ ８.４５(ｓ、１Ｈ)、８.３１(ｓ、１Ｈ)、７.８０(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.７２－７.６８(ｍ、２Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３(ｄｄ、Ｊ＝８.８、８.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.９８(ｓ、３Ｈ)、３.４１(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ)、２.９５－２.８６(ｍ、１Ｈ)、１.９７－１.８７(ｍ、４Ｈ)、１.８０－１.７０(ｍ、１Ｈ)、１.３２－１.０３(ｍ、４Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝３８１(２.４３分)。
中間体４
(Ｒ)－６－ブロモ－８－メトキシ－Ｎ－(１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000119
 ６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４－オール(中間体２)(６５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(１.５ｍＬ)溶液に、(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(１３９ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２ｍＬ、０.８１ｍｍｏｌ)を続けて添加した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、その後(Ｒ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エタン－１－アミン(６５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)を添加し、加熱を６０℃で１８時間維持した。室温に戻した後、反応混合物をシリカゲル上で直接濃縮し、酢酸エチル中０～１００％(酢酸エチル中１０％ ＭｅＯＨ)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をベージュ色固体(１００ｍｇ、定量的収率)として得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝３７４(２.４２分)。
(Ｒ)－６－ブロモ－８－メトキシ－Ｎ－(１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(中間体４)の製造について記載されたものと同様の方法に従って、下記の表に示された次の中間体を合成した。
Figure 2022534303000120
実施例１１５
８－メトキシ－６－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000121
 工程１：８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)キナゾリン－４－アミンの製造
Figure 2022534303000122
 ６－ブロモ－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン(中間体６)(２５０ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ)、ビス－(ピナコラト)ジボロン(１９４ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ)、[１，１’－ビス－(ジフェニルホスフィノ)－フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(２５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(２０４ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ)の混合物の１，４－ジオキサン(１５.０ｍＬ)溶液に窒素を５分間バブリングした。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。室温に戻した後、反応物をセライト(登録商標)でろ過し、溶媒を真空で除去した。残渣をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
工程２：８－メトキシ－６－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンの製造
Figure 2022534303000123
 ２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール(３４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)、８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)キナゾリン－４－アミン(７０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(３６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)および水(０.５ｍＬ)の混合物の１，４－ジオキサン(４.０ｍＬ)溶液に窒素を５分間バブリングし、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間加熱した。室温に戻した後、反応物をセライト(登録商標)でろ過し、酢酸エチル(２０ｍＬ)で洗浄した。有機相を合わせ、疎水性フリットを通過させ、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を灰白色固体(２１.０ｍｇ、３２％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.３１(ｄｄ、Ｊ＝５.８、５.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.４７(ｓ、１Ｈ)、８.４４(ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.８０(ｄ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５１(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.０３(ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ)、４.０３(ｓ、３Ｈ)、２.８４(ｓ、３Ｈ)、２.６０(ｓ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝３８０(２.１３分)。
８－メトキシ－６－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンの製造について記載されたものと同様の方法に従って、下記の表に示された次の工程で化合物を製造した。
Figure 2022534303000124
Figure 2022534303000125
Figure 2022534303000126
Figure 2022534303000127
Figure 2022534303000128
Figure 2022534303000129
実施例１４０
８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルチアゾール－２－イル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000130
 工程１：６－(５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンの製造
Figure 2022534303000131
 ６－ブロモ－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン(中間体６)(１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン(６６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)、[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]－ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(１０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(５４ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)の混合物の１，４－ジオキサン(３.０ｍＬ)溶液に窒素を５分間バブリングした。混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に戻した後、混合物をさらに精製することなく、１，４－ジオキサン溶液として次の工程で使用した。
工程２：８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルチアゾール－２－イル)キナゾリン－４－アミンの製造
Figure 2022534303000132
 ６－(５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン(１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)の上記溶液に、水性炭酸セシウム(１８１ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ、０.４ｍＬ)、２－ブロモ－５－メチルチアゾール(６４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間加熱した。室温に戻した後、混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル(２×１０ｍＬ)で洗浄した。有機相を飽和水性塩化アンモニウム(１０ｍＬ)で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を灰白色固体(２５ｍｇ、２４％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.２４(ｄｄ、Ｊ＝５.７、５.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.４３(ｓ、１Ｈ)、８.３７(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７５(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６８(ｄ、Ｊ＝１.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、５.０２(ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ)、４.００(ｓ、３Ｈ)、２.６０(ｓ、３Ｈ)、２.５０(ｓ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝３７９(３.２０分)。
８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルチアゾール－２－イル)キナゾリン－４－アミンの製造について記載されたものと同様の方法に従って、下記の表に示された次の工程で化合物を製造した。
Figure 2022534303000133
Figure 2022534303000134
Figure 2022534303000135
Figure 2022534303000136
Figure 2022534303000137
Figure 2022534303000138
実施例１６３
８－メトキシ－６－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000139
 ６－ブロモ－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン(中間体６)(１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)の１，４－ジオキサン(２.０ｍＬ)溶液に１－メチル－４－(トリブチルスタンニル)－１Ｈ－ピラゾール(１２４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３２ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。室温に戻した後、反応物をセライト(登録商標)でろ過した。セライト(登録商標)ケーキを酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機相を１Ｎ 水性フッ化カリウム(１０ｍＬ)で洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を灰白色固体(６.７ｍｇ、７％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ８.８３(ｄｄ、Ｊ＝５.８、５.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.３６(ｓ、１Ｈ)、８.２７(ｓ、１Ｈ)、８.０９(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)、７.５５(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２－７.４６(ｍ、２Ｈ)、５.０３(ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ)、３.９８(ｓ、３Ｈ)、３.９２(ｓ、３Ｈ)、２.６０(ｓ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝３６２(２.６４分)。
８－メトキシ－６－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンの製造について記載されたものと同様の方法に従って、下記の表に示された次の工程で化合物を製造した。
Figure 2022534303000140
実施例１６４
６－(４－フルオロ－３－メチルフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000141
 ６－ブロモ－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン(中間体６)(７０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)の１，４－ジオキサン(４.０ｍＬ)溶液に４－フルオロ－３－メチルフェニルボロン酸(３３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(３６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)および水(０.５ｍＬ)を添加した。得られた混合物を９５℃で１８時間加熱した。室温に戻した後、反応物をセライト(登録商標)でろ過した。セライト(登録商標)ケーキを酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機相を塩水(２×２０ｍＬ)で洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を灰白色固体(１８ｍｇ、２４％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)ｄ ９.０３(ｄｄ、Ｊ＝５.８、５.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.４１(ｓ、１Ｈ)、８.１５(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.８２(ｄｄ、Ｊ＝２.０、７.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７－７.７２(ｍ、１Ｈ)、７.５７－７.４９(ｍ、３Ｈ)、７.３１(ｄｄ、Ｊ＝９.１、９.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.０３(ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ)、４.０３(ｓ、３Ｈ)、２.６０(ｓ、３Ｈ)、２.３７(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、３Ｈ)。
ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝３９０(３.１２分)。
６－(４－フルオロ－３－メチルフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンの製造について記載されたものと同様の方法に従って、下記の表に示された次の工程で化合物を製造した。
Figure 2022534303000142
Figure 2022534303000143
Figure 2022534303000144
実施例１７６ａ
６－(４－フルオロ－２－メトキシフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000145
 ６－ブロモ－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン(中間体６)(７０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)の１，２－ジメトキシエタン(３.０ｍＬ)溶液に(４－フルオロ－２－メトキシフェニル)ボロン酸(４１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(８.２ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(１３０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)および水(０.３ｍＬ)を添加した。得られた混合物を９５℃で１８時間加熱した。室温に戻した後、反応物をセライト(登録商標)でろ過した。セライト(登録商標)ケーキを酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機相を塩水(２×２０ｍＬ)で洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を灰白色固体(３５ｍｇ、４５％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ８.９２(ｄｄ、Ｊ＝５.８、５.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.４１(ｓ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４－７.４６(ｍ、３Ｈ)、７.３７(ｄ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１０(ｄｄ、Ｊ＝２.４、１１.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.９７－６.９１(ｍ、１Ｈ)、４.９９(ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)、３.８４(ｓ、３Ｈ)、２.５９(ｓ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝４０６(３.９７分)。
表に示された適切な中間体から出発して、上記の方法を適用し、表に示された次の化合物を製造した。
Figure 2022534303000146
Figure 2022534303000147
実施例１８３
(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－２－メチル－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000148
 工程１：６－ブロモ－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－オールの製造
Figure 2022534303000149
 ２－アミノ－５－ブロモ－３－メトキシ安息香酸 臭化水素酸塩(０.５ｇ、１.５３ｍｍｏｌ)(中間体１)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.２３ｇ、１.６８ｍｍｏｌ)、Ｎ－(３－ジメチルアミノプロピル)－Ｎ’－エチルカルボジイミド 塩酸塩(０.３２ｇ、１.６８ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.２９ｍＬ、１.６８ｍｍｏｌ)を続けて添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をその後０℃に冷却し、２８％水性水酸化アンモニウム溶液(１.５ｍＬ)を滴下添加し、反応物を一晩かけて室温まで昇温させた。反応物を真空中で濃縮し、残渣をオルト酢酸トリエチル(３.４ｍＬ、１８.３６ｍｍｏｌ)に溶解し、酢酸(０.８４ｍＬ、１４.６９ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を１２０℃で２時間加熱した。その後、反応物を冷却し、濃縮した。粗製の残渣をイソプロパノールで磨砕し、ろ過し、表題化合物を灰白色固体(０.１０ｇ、３０％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝２６８／２７０(３.２８分)。
工程２：６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－オールの製造
Figure 2022534303000150
 ６－ブロモ－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－オール(０.１０ｇ、０.３７ｍｍｏｌ)、４－フルオロフェニルボロン酸(５７ｍｇ、０.４０９ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(０.４６ｇ、１.４１ｍｍｏｌ)、水(０.５ｍＬ)の混合物の１，４－ジオキサン(２ｍＬ)に窒素を５分間バブリングし、その後[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(１５ｍｇ、０.０１８６ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を１２０℃で４時間加熱した。室温に戻した後、反応物を水(１０ｍＬ)および酢酸エチル(１０ｍＬ)で希釈し、その後反応物をろ過し、回収した固体を水(１０ｍＬ)およびジエチルエーテル(１０ｍＬ)で洗浄した。表題化合物を灰色固体(０.１０ｇ、９４％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝２８５(３.５９分)。
工程３：(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－２－メチル－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの製造
Figure 2022534303000151
 ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－２－メチルキナゾリン－４－オール(１００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)溶液に、(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(２０１ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.３１ｍＬ、１.７６ｍｍｏｌ)を続けて添加した。得られた混合物を４０℃で加熱し、２０分間撹拌し、その後(Ｒ)－１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エタン－１－アミン(８８ｍｇ、０.３８７ｍｍｏｌ)を添加し、加熱を４０℃で４時間維持した。室温に戻した後、反応物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物(１５.１ｍｇ、９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.２２(ｓ、２Ｈ)、８.５５(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.１８(ｓ、１Ｈ)、７.９５(ｄｄ、Ｊ＝５.６、８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.５１(ｓ、１Ｈ)、７.４２(ｄｄ、Ｊ＝８.７、８.７Ｈｚ、２Ｈ)、５.７３－５.６６(ｍ、１Ｈ)、４.０３(ｓ、３Ｈ)、２.４６(ｓ、３Ｈ)、１.７８(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝４５８(４.９７分)。
実施例１８４
(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)－アミノ)－キナゾリン－２－オール
Figure 2022534303000152
 工程１：６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－２，４－ジオールの製造
Figure 2022534303000153
 ２－アミノ－５－ブロモ－３－メトキシ安息香酸 臭化水素酸塩(中間体１)(１.０ｇ、３.０６ｍｍｏｌ)および尿素(１.８４ｇ、３０.５８ｍｍｏｌ)の混合物を１７０℃で１８時間加熱した。室温に戻した後、反応物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ろ過した。回収した固体を水(２０ｍＬ)およびジエチルエーテル(２０ｍＬ)で洗浄し、表題化合物を明褐色固体(０.７ｇ、８４％)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝２７１(３.１７分)。
工程２：２，４－ジクロロ－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリンの製造
Figure 2022534303000154
 ６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－２，４－ジオール(０.５ｇ、１.８４ｍｍｏｌ)、４－フルオロフェニルボロン酸(２８４ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(２.２８ｇ、７.０１ｍｍｏｌ)および水(２.５ｍＬ)の混合物の１，４－ジオキサン(１０.０ｍＬ)溶液に窒素を５分間バブリングし、その後[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(７５ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に戻した後、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲル上に乾燥充填し、ジクロロメタン中０～５％ メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１６０ｍｇの粗生成物を得たこの生成物(６８ｍｇ)をオキシ塩化リン(１ｍＬ、１０.７３ｍｍｏｌ)に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.０２６ｍＬ、０.１４７ｍｍｏｌ)を滴下添加し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを滴下した。その後、溶液を１３０℃で１８時間加熱した。室温に戻した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)に取り込み、室温で１時間撹拌した。反応物をろ過し、表題化合物を灰白色固体(４４ｍｇ、６５％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝３２３(５.７６分)。
工程３：(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)－アミノ)－キナゾリン－２－オールの製造
Figure 2022534303000155
 ２，４－ジクロロ－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン(４４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、(Ｒ)－１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エタン－１－アミン(３５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.０４６ｍＬ、０.２７ｍｍｏｌ)の混合物のジクロロメタン(２ｍＬ)溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸(２ｍＬ)に溶解し、７０℃で２時間加熱した。室温に戻した後、反応物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を灰白色固体(６.１ｍｇ、１０％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ １０.０４(ｓ、１Ｈ)、９.１５(ｓ、２Ｈ)、８.６８(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０４(ｓ、１Ｈ)、７.８７－７.８２(ｍ、２Ｈ)、７.４８(ｄ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６(ｄｄ、Ｊ＝８.９、８.９Ｈｚ、２Ｈ)、５.６６－５.６０(ｍ、１Ｈ)、３.９７(ｓ、３Ｈ)、１.７１(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝４６０(４.５分)。
実施例１８５
(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－２，８－ジメトキシ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000156
 ２，４－ジクロロ－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン(１４３ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)、(Ｒ)－１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エタン－１－アミン(１１７ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.１５ｍＬ、０.８９ｍｍｏｌ)の混合物のジクロロメタン(５ｍＬ)溶液を、室温で２時間撹拌した。その後、反応物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール(２ｍＬ)に溶解し、ナトリウムメトキシド(２５％ メタノール溶液)(０.１３ｍＬ、０.５８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に戻した後、反応物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を褐色固体(３.５ｍｇ、３.２％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.１７(ｓ、２Ｈ)、８.６８(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、８.１５(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.９３－７.８８(ｍ、２Ｈ)、７.４７(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８(ｄｄ、Ｊ＝８.９、８.９Ｈｚ、２Ｈ)、５.６１(ｄｄ、Ｊ＝６.８、６.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.９９(ｓ、３Ｈ)、３.８３(ｓ、３Ｈ)、１.７３(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝４７４(３.８７分)。
実施例１８６
(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－ヨード－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000157
 工程１：メチル ４－アミノ－４’－フルオロ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボキシレートの製造
Figure 2022534303000158
 メチル ２－アミノ－５－ブロモベンゾエート(２.００ｇ、８.６９ｍｍｏｌ)、４－フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステル(２.９０ｇ、１２.０４ｍｍｏｌ)、リン酸三カリウム(３.６９ｇ、１７.３９ｍｍｏｌ)、水(３.５ｍＬ)の混合物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(１０.５ｍＬ)に窒素を５分間バブリングし、その後、[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(７１０ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を１００℃で１.２５時間加熱した。室温に戻した後、反応物を水(１００ｍＬ)およびジエチルエーテル(１００ｍＬ)で希釈し、有機相を分離した。水層をさらにジエチルエーテル(１００ｍＬ)で抽出し、その後酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣をシクロヘキサン中５～３５％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を灰白色固体(２.０８ｇ、９７％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.０６(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０－７.４４(ｍ、３Ｈ)、７.０８(ｄｄ、Ｊ＝８.７、８.７Ｈｚ、２Ｈ)、６.７４(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、５.７８(ｓ、２Ｈ)、３.９０(ｓ、３Ｈ)。
工程２：メチル ４－アミノ－４’－フルオロ－５－ヨード－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボキシレートの製造
Figure 2022534303000159
 メチル ４－アミノ－４’－フルオロ－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボキシレート(２.０８ｇ、８.４８ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(２５ｍＬ)溶液に、ビス(ピリジン)ヨードニウム テトラフルオロボレート(４.７３ｇ、１２.７２ｍｍｏｌ)およびＴＦＡ(２.１ｍＬ、２７.４２ｍｍｏｌ)。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は７０％の変換を示し、さらなるビス(ピリジン)ヨードニウム テトラフルオロボレート(１.２５ｇ、３.３６ｍｍｏｌ)を添加し、撹拌をさらに２.５時間維持した。反応物をジクロロメタン(２５ｍＬ)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(７ｇ、８３ｍｍｏｌ)の水(１００ｍＬ)溶液で注意深く処理した。水層を回収し、ジクロロメタン(２×２５ｍＬ)でさらに抽出した。有機相を合わせ、８％ チオ硫酸ナトリウム水溶液(１００ｍＬ)で洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を真空で除去した。残渣をシクロヘキサン中０～２５％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を灰白色固体(２.７１ｇ、８６％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.１０－８.０７(ｍ、１Ｈ)、８.０４－８.００(ｍ、１Ｈ)、７.４６－７.４１(ｍ、２Ｈ)、７.０９(ｄｄ、Ｊ＝８.６、８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.４８－６.３７(ｍ、２Ｈ)、３.９１(ｓ、３Ｈ)。
工程３：４－アミノ－４’－フルオロ－５－ヨード－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボン酸の製造
Figure 2022534303000160
 メチル ４－アミノ－４’－フルオロ－５－ヨード－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボキシレート(２.５９ｇ、６.９８ｍｍｏｌ)の１，４－ジオキサン(２５ｍＬ)および水(５ｍＬ)溶液に水酸化リチウム一水和物(１.７５ｇ、４１.８７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水(１００ｍＬ)およびジエチルエーテル(１００ｍＬ)で希釈し、分離した。水層を１Ｎ ＨＣｌ(４５ｍＬ)でｐＨ＝１まで酸性化し、ジクロロメタン(３×５０ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットでろ過し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を灰白色固体(２.３９ｇ、９６％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ １３.１７(ｓ、１Ｈ)、８.１８(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.０９(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｄｄ、Ｊ＝５.４、８.５Ｈｚ、２Ｈ)、７.２７(ｄｄ、Ｊ＝８.８、８.８Ｈｚ、２Ｈ)、６.８４(ｓ、２Ｈ)。
工程４：６－(４－フルオロフェニル)－８－ヨードキナゾリン－４(３Ｈ)－オンの製造
Figure 2022534303000161
 ４－アミノ－４’－フルオロ－５－ヨード－[１，１’－ビフェニル]－３－カルボン酸(２.３９ｇ、６.６９ｍｍｏｌ)のホルムアミド(４ｍＬ)溶液を１３０℃で１６時間加熱した。室温に戻した後、反応物を水(２０ｍＬ)で希釈し、２０分間撹拌した後、ろ過した。固体を水(３×５ｍＬ)で洗浄し、その後１０％ ＭｅＯＨ－ジエチルエーテル溶液(３×５ｍＬ)で洗浄し、表題化合物を灰白色固体(２.１４ｇ、８７％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ １２.５７(ｓ、１Ｈ)、８.６６(ｓ、１Ｈ)、８.３６(ｓ、１Ｈ)、８.２８(ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｄｄ、Ｊ＝５.６、７.８Ｈｚ、２Ｈ)、７.３８(ｄｄ、Ｊ＝８.６、８.６Ｈｚ、２Ｈ)。
工程５：(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－ヨード－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの製造
Figure 2022534303000162
 ６－(４－フルオロフェニル)－８－ヨードキナゾリン－４－(３Ｈ)－オン(１.１４ｇ、３.１１ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)溶液に、(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(２.０３ｇ、１.２５ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(２.７ｍＬ、１５.５７ｍｍｏｌ)を続けて添加した。得られた混合物を４５℃で１時間加熱し、その後(Ｒ)－１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エタン－１－アミン 塩酸塩(０.９６ｇ、４.２ｍｍｏｌ)を添加し、加熱を４５℃で２時間維持した。室温に戻した後、混合物を酢酸エチル(７５ｍＬ)および水(１７５ｍＬ)で希釈した。有機相を塩水(２×２０ｍＬ)で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタン中０～１５％ 酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を灰白色固体(１.２７ｇ、７５％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.１８(ｓ、２Ｈ)、８.８８(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、８.７１(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.６７(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.５１(ｓ、１Ｈ)、７.９５－７.９０(ｍ、２Ｈ)、７.４０(ｄｄ、Ｊ＝８.９、８.９Ｈｚ、２Ｈ)、５.７３－５.６７(ｍ、１Ｈ)、１.７５(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
適切なアミンを用いて、上記方法を適用し、下記の表に示された次の化合物を製造した。
Figure 2022534303000163
実施例１８８
(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－(メチルスルホニル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000164
 工程１：６－(４－フルオロフェニル)－８－(メチルスルホニル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オンの製造
Figure 2022534303000165
 ６－(４－フルオロフェニル)－８－ヨードキナゾリン－４－(３Ｈ)－オン(２００ｍｇ、０.５４６ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＭＳＯ(１.５ｍＬ)溶液に、メタンスルホン酸ナトリウム(６７ｍｇ、０.６５５ｍｍｏｌ)を添加し、ヨウ化銅(Ｉ)(１０.４０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ)およびＬ－プロリン(１３ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を１１０℃で加熱し、１８時間撹拌した。全ての試薬をもう一度添加し、出発物質の消費を完了させた。反応混合物を室温まで冷却し、カラムに充填した。ＲＰフラッシュクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｃ８ ４０ｇカートリッジ、勾配溶出 Ａ中０～８０％ Ｂ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物を白色粉末(５２ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ、３０％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法５)：０.８１分、３１９[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－(メチルスルホニル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの製造
Figure 2022534303000166
 ６－(４－フルオロフェニル)－８－(メチルスルホニル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン(５２ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１ｍＬ)懸濁液に、(７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(９４ｍｇ、０.１８０ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０８６ｍＬ、０.４９０ｍｍｏｌ)を添加し、１０分後に(Ｒ)－１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エタン－１－アミン ＨＣｌ(５６ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＲＰフラッシュクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｕｌｔｒａ ＳＮＡＰ ３０ｇカートリッジ、勾配溶出 Ａ中０～９０％のＢ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、不純物を含む表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＫＰ－ＮＨ ２８ｇカートリッジ、勾配溶出 ヘプタン中５％～１００％ ＥｔＯＡｃ)による第二の精製により、表題化合物を淡黄色粉末(２０ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ、収率２５％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法５)：１.１４分、４９２[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ９.１６(ｓ、２Ｈ)、９.０４(ｂｒｄ、Ｊ＝６.６１Ｈｚ、１Ｈ)、８.９７(ｓ、１Ｈ)、８.５８(ｓ、１Ｈ)、８.５３(ｄ、Ｊ＝１.７６Ｈｚ、１Ｈ)、７.８９(ｄｄ、Ｊ＝８.６０、５.２９Ｈｚ、２Ｈ)、７.４１(ｔ、Ｊ＝８.８２Ｈｚ、２Ｈ)、５.６０－５.７０(ｍ、１Ｈ)、３.５３(ｓ、３Ｈ)、１.７２(ｄ、Ｊ＝７.２８Ｈｚ、３Ｈ)。
適切なアミンを用いて、上記方法を適用し、下記の表に示された次の化合物を製造した。
Figure 2022534303000167
実施例１９０
(Ｒ)－Ｎ－(６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－８－イル)メタンスルホンアミド
Figure 2022534303000168
 (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－ヨード－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(６０ｍｇ、０.１１１ｍｍｏｌ)の１，４－ジオキサン(１.５ｍＬ)溶液に、メタンスルホンアミド(１４ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(２.１１９ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ)、Ｌ－プロリン(２.５６ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(４６ｍｇ、０.３３４ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を１５０℃で６時間加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、水を添加した。２つの相を分離し、水層をＤＣＭ(２×１０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機相をＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒチューブでろ過した。揮発性物質を真空で除去した。ＲＰフラッシュクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｕｌｔｒａ ＳＮＡＰ ３０ｇ カートリッジ、勾配溶出 Ａ中５％～１００％のＢ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物を淡ベージュ色粉末(９ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ、収率１６％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法５)：１.１７分、５０７[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ９.１４(ｓ、３Ｈ)、８.７１－８.８６(ｍ、１Ｈ)、８.４７(ｓ、１Ｈ)、８.３６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９５(ｓ、１Ｈ)、７.８１(ｂｒｄｄ、Ｊ＝８.１６、５.７３Ｈｚ、２Ｈ)、７.３７(ｂｒｔ、Ｊ＝８.７１Ｈｚ、２Ｈ)、５.６６(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.１２(ｓ、３Ｈ)、１.７１(ｂｒｄ、Ｊ＝７.０６Ｈｚ、３Ｈ)。
上記方法を適用し、下記の表に示された次の化合物を製造した。
Figure 2022534303000169
実施例１９２
(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－８－スルホンアミド
Figure 2022534303000170
 工程１：６－(４－フルオロフェニル)－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－８－スルホンアミドの製造
Figure 2022534303000171
 ０℃に冷却した６－(４－フルオロフェニル)－８－(メチルスルホニル)キナゾリン－４(３Ｈ)－オン(１６７ｍｇ、０.５２５ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(２ｍＬ)懸濁液に、リチウムジイソプロピルアミド ２.０Ｍ ＴＨＦ ヘプタン エチルベンゼン溶液(１.０４９ｍＬ、２.０９９ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温まで昇温させ、完全に溶解するまで３０分間撹拌した。得られた橙色溶液に、トリブチルボラン １.０Ｍ ＴＨＦ溶液(２.６２ｍＬ、２.６２ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を６４℃に加熱し、１２時間加熱した。(アミノオキシ)スルホン酸(２０８ｍｇ、１.８３６ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(２３２ｍｇ、２.３６１ｍｍｏｌ)の水(２ｍＬ)溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で６時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。粗製物をＤＭＦに取り込み、ＲＰフラッシュクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｕｌｔｒａ ＳＮＡＰ Ｃ１８ ６０ｇカートリッジ、勾配溶出 Ａ中０～８０％のＢ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製した。分離不能な表題化合物と出発物質の混合物を単離し、そのまま次の工程で使用した。
工程２：(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－８－スルホンアミドの製造
Figure 2022534303000172
 粗製の６－(４－フルオロフェニル)－４－ヒドロキシキナゾリン－８－スルホンアミド(４０ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１.５ｍＬ)懸濁液に、(ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(７８ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０６６ｍＬ、０.３７６ｍｍｏｌ)を添加し、５分後に(Ｒ)－１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エタン－１－アミン(３６ｍｇ、０.１８８ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。２つの相を分離し、水層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機相をＰｈａｓｅＳｅｐａｒａｔｏｒチューブでろ過し、揮発性物質を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｕｌｔｒａ ＳＮＡＰ ２５ｇカートリッジ、勾配溶出 ヘプタン中５％～１００％ ＥｔＯＡｃ)により精製し、不純物を含む表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、ＳＮＡＰ ＮＨ ２８ｇカートリッジ、勾配溶出 ヘプタン中５％～１００％ ＥｔＯＡｃ)による第二の精製により、表題化合物を白色粉末(４ｍｇ、８.１２μｍｏｌ、収率６.４８％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法５)：１.０８分、４９３[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６) δ ｐｐｍ ９.１５(ｓ、２Ｈ)、９.０１(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.８８(ｂｒｄ、Ｊ＝１.９８Ｈｚ、１Ｈ)、８.５４(ｓ、１Ｈ)、８.４２－８.４９(ｍ、１Ｈ)、７.８１－７.９６(ｍ、２Ｈ)、７.４０(ｂｒｔ、Ｊ＝８.８２Ｈｚ、２Ｈ)、７.２１(ｂｒｓ、２Ｈ)、５.６７(ｂｒｄ、Ｊ＝６.８４Ｈｚ、１Ｈ)、１.７２(ｄ、Ｊ＝７.０６Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例１９３
(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000173
 (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－ヨード－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸 ピナコールエステル(５２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、フッ化セシウム(８５ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)、水(０.５ｍＬ)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(２.０ｍＬ)溶液に窒素を５分間バブリングし、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２１ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を９５℃で１６時間加熱した。室温に戻した後、反応物を水(６ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×３ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットでろ過し、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を灰白色固体(６３ｍｇ、６９％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.２４(ｓ、２Ｈ)、８.７６(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.７１(ｓ、１Ｈ)、８.５９－８.５４(ｍ、２Ｈ)、８.３９(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.３５(ｓ、１Ｈ)、８.０３(ｄｄ、Ｊ＝５.４、８.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.４５(ｄｄ、Ｊ＝８.８、８.８Ｈｚ、２Ｈ)、５.８０－５.７１(ｍ、１Ｈ)、３.９７(ｓ、３Ｈ)、１.８０(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝４９４(５.１分)。
(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの製造について記載されたものと同様の方法に従って、下記の表に示された次の化合物を製造した。
Figure 2022534303000174
Figure 2022534303000175
実施例１９８
(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)－キナゾリン－８－オール
Figure 2022534303000176
 ０℃で、６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－[２－(トリフルオロメチル)－ピリミジン－５－イル]エチル]キナゾリン－４－アミン(４９０ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ)のクロロホルム(８ｍＬ)溶液に三臭化ホウ素(０.３２ｍＬ、３.３２ｍｍｏｌ)を滴下添加した。その後反応物を室温まで昇温させ、６５℃で１８時間加熱した。室温に戻した後、反応物を氷浴で冷却し、メタノール(２ｍＬ)でクエンチした。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(５０ｍＬ)で洗浄した。その後水層を酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットを通過させ、溶媒を真空で除去し、表題化合物を灰色固体(４１６ｍｇ、８８％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.１８(ｓ、２Ｈ)、８.６５(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.４６(ｓ、１Ｈ)、８.０９(ｓ、１Ｈ)、７.８６(ｄｄ、Ｊ＝５.５、８.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.４５(ｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７(ｄｄ、Ｊ＝８.８、８.８Ｈｚ、２Ｈ)、５.７１－５.６７(ｍ、１Ｈ)、１.７５(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)。ＯＨ 観測されず。
表中に示される基質から出発して、上記方法を適用し、次の化合物を製造した。
Figure 2022534303000177
実施例２００
(Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000178
 (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－８－オール(４０ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)、テトラヒドロ－４－ピラノｌ(１０ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ)およびシアノメチルトリブチルホスホラン(１Ｍ トルエン溶液、０.１４ｍＬ、０.１４ｍｍｏｌ)の混合物のトルエン(３.０ｍＬ)溶液に窒素を５分間バブリングした。混合物を１００℃で７２時間加熱した。室温に戻した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を灰白色固体(１７ｍｇ、３８％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.１８(ｓ、２Ｈ)、８.６４(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.４４(ｓ、１Ｈ)、８.２３(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.９４－７.８９(ｍ、２Ｈ)、７.６５(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９(ｄｄ、Ｊ＝８.８、８.８Ｈｚ、２Ｈ)、５.７１－５.６６(ｍ、１Ｈ)、５.０２－４.９４(ｍ、１Ｈ)、３.９６－３.８８(ｍ、２Ｈ)、３.５１(ｄｄ、Ｊ＝９.７、９.７Ｈｚ、２Ｈ)、２.０７－２.００(ｍ、２Ｈ)、１.７４(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、５Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝５１４(３.７９分)。
実施例２０１
(Ｒ)－４－(２－(１，１－ジオキシドチオモルホリノ)エチル)－８－(４－フルオロフェニル)－３－オキソ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－６－カルボキサミド
Figure 2022534303000179
 (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－８－オール(６４.４ｍｇ、０.１５０ｍｍｏｌ)および(Ｓ)－テトラヒドロフラン－３－イル ４－メチルベンゼンスルホネート(４１.８ｍｇ、０.１７２ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(体積：３ｍｌ)溶液に炭酸カリウム(４７.７ｍｇ、０.３４５ｍｍｏｌ)を添加した。６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後それをギ酸(０.０１７ｍｌ、０.４５０ｍｍｏｌ)を添加することによりクエンチした。ＲＰクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、３０ ｇ Ｃ１８ カートリッジ、勾配溶出 １００：０～５０：５０ Ａ／Ｂ、Ａ： 水／アセトニトリル ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル：水 ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、その後ＤＰクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１１ｇ ＮＨカートリッジ、勾配溶出 ジクロロメタン中０～４０％ 酢酸エチル)により精製し、６－(４－フルオロフェニル)－８－(((Ｒ)－テトラヒドロフラン－３－イル)オキシ)－Ｎ－((Ｒ)－１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンを白色粉末(８.３ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ、収率１１.０８％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法５)：方法５ ０.７４分、５００.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ＣＳＨ法 ２分)。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ９.１６(ｓ、２Ｈ)、８.６１(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.４２(ｓ、１Ｈ)、８.２１(ｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８４－８.０１(ｍ、２Ｈ)、７.５１(ｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、５.６７(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.３５－５.５０(ｍ、１Ｈ)、３.８５－４.０４(ｍ、３Ｈ)、３.７９(ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、１Ｈ)、２.１９－２.３７(ｍ、１Ｈ)、２.０３－２.１７(ｍ、１Ｈ)、１.７２(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)。
表に示された基質から出発して、上記方法を適用し、次の化合物を製造した。
Figure 2022534303000180
Figure 2022534303000181
Figure 2022534303000182
Figure 2022534303000183
Figure 2022534303000184
実施例２１４
２－[６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチルアミノ]キナゾリン－８－イル]オキシ酢酸、ナトリウム塩
Figure 2022534303000185
 エチル ２－[６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチルアミノ]キナゾリン－８－イル]オキシアセテート(１１７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)(実施例２１１)のＭｅＯＨ(２.２ｍＬ)溶液にＮａＯＨ(１０.５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、その後ジエチルエーテルで希釈し、ろ過し、２－[６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチルアミノ]キナゾリン－８－イル]オキシ酢酸 ナトリウム塩を白色粉末(８７ｍｇ、収率７５％)として得た。
実施例２１５
８－(アゼチジン－３－イルメトキシ)－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000186
 実施例１８６Ａ(２００ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)およびＮ－Ｂｏｃ－３－(ヨードメチル)アゼチジン(２４７ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(体積：３ｍｌ)溶液に炭酸セシウム(３６０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)を添加した。２５℃で４８時間撹拌した。粗製の物質を精製した。中間体のＢｏｃ保護されたアミン(１５０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)を、室温で８Ｎ ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液で３日間処理し、８－(アゼチジン－３－イルメトキシ)－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンを白色粉末(１２２ｍｇ、収率８７％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法７)：：２.２４分、[Ｍ＋Ｈ]＋ ４３１.１ Ｓｅ１ ６分
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)δ ｐｐｍ ８.８０(ｓ、１Ｈ)、８.４９(ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ)、８.３７(ｄ、Ｊ＝１.２８Ｈｚ、１Ｈ)、８.３１(ｂｒｄ、Ｊ＝８.４４Ｈｚ、１Ｈ)、７.９０－７.９７(ｍ、３Ｈ)、７.３３(ｔ、Ｊ＝８.７１Ｈｚ、２Ｈ)、５.４３(ｓ、２Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝４.９５Ｈｚ、２Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝８.４４、３.４８Ｈｚ、４Ｈ)、２.８９(ｓ、３Ｈ)
表に示された基質から出発して、上記方法を適用し、次の化合物を製造した。
Figure 2022534303000187
Figure 2022534303000188
実施例２２０
６－(４－フルオロフェニル)－８－[(１－メチルアゼチジン－３－イル)メトキシ]－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000189
 ＤＭＦ(１.６５ｍＬ)中で、８－(アゼチジン－３－イルメトキシ)－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン(実施例２１５)(５０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)を炭酸ナトリウム(３１.６ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)、硫酸ジメチル(２４７ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ)と反応させた。２５℃で１８時間撹拌した。粗製の物質をクロマトグラフィーにより精製し、６－(４－フルオロフェニル)－８－((１－メチルアゼチジン－３－イル)メトキシ)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンを白色粉末(１.９ｍｇ、収率４％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法７)：ＬＣＭＳ(方法７)：２.０９分、[Ｍ＋Ｈ]＋ ４４５.１
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ ８.７１(ｓ、１Ｈ)、７.７３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５４－７.６３(ｍ、３Ｈ)、７.５１(ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３５－７.４１(ｍ、１Ｈ)、７.３３(ｓ、１Ｈ)、７.１１－７.２２(ｍ、２Ｈ)、５.０９(ｄ、Ｊ＝３.８５Ｈｚ、２Ｈ)、４.４２(ｄ、Ｊ＝６.２４Ｈｚ、２Ｈ)、３.６３－３.７０(ｍ、２Ｈ)、３.３４－３.５６(ｍ、２Ｈ)、３.０６－３.３０(ｍ、１Ｈ)、２.７５(ｓ、３Ｈ)、２.５３(ｓ、３Ｈ)
表に示された基質から出発して、上記方法を適用し、次の化合物を製造した。
Figure 2022534303000190
実施例２２３および実施例２２４
((Ｒ)－８－メトキシ－６－(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(実施例２２３)および(Ｒ)－８－メトキシ－６－(５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(実施例２２４)
Figure 2022534303000191
 (Ｒ)－６－ブロモ－８－メトキシ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(１０７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(２.４ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(７３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ)の混合物に窒素を５分間バブリングした。５－メチル－１Ｈ－ピラゾール(２０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)および(ｒａｃ)－(＋)－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン(３.６ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)の混合物のトルエン(０.５ｍＬ)溶液を添加し、反応混合物を１１５℃で７２時間加熱した。室温に戻した後、反応物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをトルエン(２×５ｍＬ)で洗浄した。有機相を疎水性フリットでろ過し、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。各位置異性体(実施例２２３および実施例２２４)の構造を１Ｈ ＮＭＲ測定により確認した。
実施例２２３：３３ｍｇ、３０％、灰白色固体
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.１８(ｓ、２Ｈ)、８.５９(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.５２(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.３９(ｓ、１Ｈ)、８.２３(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.６９(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.４６(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.６９－５.６３(ｍ、１Ｈ)、４.０１(ｓ、３Ｈ)、２.３５(ｓ、３Ｈ)、１.７４(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝４３０(３.３０分)。
実施例２２４：６ｍｇ、６％、灰白色固体
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.１６(ｓ、２Ｈ)、８.６４(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７７(ｓ、１Ｈ)、６.３７(ｓ、１Ｈ)、５.６９－５.６４(ｍ、１Ｈ)、３.９７(ｓ、３Ｈ)、２.４３(ｓ、３Ｈ)、１.７０(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝４３０(３.１８分)。
実施例２２５および実施例２２６
(Ｒ)－８－メトキシ－６－(４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(実施例２２５)および(Ｒ)－８－メトキシ－６－(５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(実施例２２６)
Figure 2022534303000192
 (Ｒ)－６－ブロモ－８－メトキシ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(２１４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(５.０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１４５ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)の混合物に窒素を５分間バブリングした。５－メチル－１Ｈ－イミダゾール(５０ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)および(ｒａｃ)－(＋)－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン(３.６ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(０.３ｍＬ)を添加し、反応混合物を１１５℃で７２時間加熱した。室温に戻した後、反応物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(２×３ｍＬ)で洗浄した。有機相を疎水性フリットでろ過し、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た。各位置異性体、実施例２２５および実施例２２６の構造を１Ｈ ＮＭＲ測定により確認した。
実施例２２５：１８ｍｇ、８％、灰白色固体
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.１７(ｓ、２Ｈ)、８.５０(ｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.４１(ｓ、１Ｈ)、８.３２(ｓ、１Ｈ)、８.０９(ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.６２(ｓ、１Ｈ)、７.５３(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.６９－５.６３(ｍ、１Ｈ)、４.０１(ｓ、３Ｈ)、２.２３(ｓ、３Ｈ)、１.７４(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝４３０(４.０１分)。
実施例２２６：１４ｍｇ、７％、灰白色固体
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.４０(ｓ、１Ｈ)、９.３３(ｓ、１Ｈ)、９.１８(ｓ、２Ｈ)、８.７０(ｓ、１Ｈ)、８.２６(ｓ、１Ｈ)、７.７４(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｓ、１Ｈ)、５.７７(ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.０４(ｓ、３Ｈ)、２.３１(ｓ、３Ｈ)、１.７７－１.７２(ｍ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝４３０(２.２３分)。
実施例２２７
(Ｒ)－８－メトキシ－６－(４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000193
 (Ｒ)－６－ブロモ－８－メトキシ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(１０７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(２.４ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ)、４－メチル－１Ｈ－ピラゾール(２５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(７３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ)の混合物に窒素を５分間バブリングした。(ｒａｃ)－(＋)－Ｎ，Ｎ′－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン(３.６ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)のトルエン(０.５ｍＬ)溶液を添加し、反応混合物を１１５℃で７２時間加熱した。室温に戻した後、反応物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをトルエン(２×５ｍＬ)で洗浄した。有機相を疎水性フリットでろ過し、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物(４ｍｇ、６％)を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.２０(ｓ、２Ｈ)、８.６７(ｓ、１Ｈ)、８.４９(ｓ、１Ｈ)、８.４５(ｓ、１Ｈ)、７.９４(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７４(ｓ、１Ｈ)、５.８３(ｑ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.１３(ｓ、３Ｈ)、２.１７(ｓ、３Ｈ)、１.８０(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝４３０(４.４２分)。
中間体８
６－ブロモ－Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000194
 ６－ブロモ－４－クロロキナゾリン(１ｇ、４.１１ｍｍｏｌ)、(６－メチルピリジン－３－イル)メタンアミン(０.５００ｇ、４.０９ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３ｍｌ、２１.５２ｍｍｏｌ)の混合物の１，４－ジオキサン／ＤＭＦ ５：１(体積：１２ｍｌ)溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒｅ、５５ｇ ＮＨカートリッジ、勾配溶出 ヘプタン中０～５０％ アセトン)により精製し、６－ブロモ－Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンを淡黄色粉末(１.３５ｇ、４.１０ｍｍｏｌ、収率１００％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法６)：０.８２分、ｍ／ｚ ３２８.８[Ｍ]＋および３３０.８[Ｍ＋２]＋、
同様の方法を適用し、適切なアミンを表に示された基質と反応させることにより、次の中間体を合成した。
Figure 2022534303000195
Figure 2022534303000196
実施例２２８
６－(５－メチルピリジン－２－イル)－Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000197
 ６－ブロモ－Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン(中間体８)(１００ｍｇ、０.３０４ｍｍｏｌ)および５－メチル－２－(トリブチルスタンニル)ピリジン(０.３１５ｍｌ、０.９１１ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(体積：２ｍｌ)溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(７０.２ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ)を添加した。８０℃で１６時間撹拌した。ＤＰクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、２８ｇ ＮＨカートリッジ、勾配溶出 ２０ＣＶでジクロロメタン中０～１００％ ＥｔＯＡＣ)により精製し、６－(５－メチルピリジン－２－イル)－Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンを白色粉末(６９.８ｍｇ、０.２０４ｍｍｏｌ、収率６７.３％)として得た。
ＬＣＭＳ：０.３３分、３４１.９ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]＋、ＣＳＨ ２分)。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)ｄ ｐｐｍ ９.０２(ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.９３－８.９６(ｍ、１Ｈ)、８.５５－８.５８(ｍ、１Ｈ)、８.４９－８.５４(ｍ、２Ｈ)、８.４８(ｓ、１Ｈ)、８.００－８.０９(ｍ、１Ｈ)、７.７３－７.８２(ｍ、２Ｈ)、７.６６－７.７２(ｍ、１Ｈ)、７.１６－７.２２(ｍ、１Ｈ)、４.７６－４.８２(ｍ、２Ｈ)、２.４３(ｓ、３Ｈ)、２.３７(ｓ、３Ｈ)。
適切なスタンナン試薬を用いて、表に示された基質から出発して、上記方法を適用し、次の化合物を合成した。
Figure 2022534303000198
Figure 2022534303000199
実施例２３４
６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－Ｎ４－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－２，４－ジアミン
Figure 2022534303000200
 ２－クロロ－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(実施例２２３)(８０ｍｇ、０.２０８ｍｍｏｌ)およびジメチルアミン ２.０Ｍ ＴＨＦ溶液(０.６２５ｍｌ、１.２５１ｍｍｏｌ)の１，４－ジオキサン(体積：３ｍｌ)溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンに分配した。有機層を真空で濃縮した。ＤＰクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１０ｇ ＫＰ－Ｓｉｌ カートリッジ、勾配溶出 １５ＣＶでジクロロメタン中０～７０％[ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９：１])により精製し、６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－Ｎ４－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－２，４－ジアミンを淡黄色粉末(７３.５ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ、収率９０％)として得た。
ＬＣＭＳ：０.７１分、ｍ／ｚ ３９３.０[Ｍ＋Ｈ]＋、方法５ 酸性法。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ８.５１－８.８４(ｍ、１Ｈ)、８.４５(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.８１(ｄｄ、Ｊ＝８.８、５.７Ｈｚ、３Ｈ)、７.３２(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、３Ｈ)、５.４５－５.５５(ｍ、１Ｈ)、３.０２(ｓ、６Ｈ)、２.３０(ｓ、３Ｈ)、１.７２(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)。
上記方法を適用し、次の化合物を合成した。実施例２３５と同様の条件を用いて実施例２３７の化合物を得て、実施例２３６と同様の反応条件を用いて実施例２３８の化合物を得た。
Figure 2022534303000201
Figure 2022534303000202
実施例２３９
６－(４－フルオロフェニル)－２－メチル－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000203
 ６－ブロモ－２－メチル－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン(中間体９)(５０ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ)、(４－フルオロフェニル)ボロン酸(３０.５ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(６１.７ｍｇ、０.２９１ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ／水 ２：１(体積：３ｍｌ)溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(１１.８６ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ)を添加した。８０度で１６時間撹拌した。ＲＰクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、３０ｇ Ｃ１８カートリッジ、勾配溶出 ２０ＣＶでＡ中０～６５％ Ｂ、Ａ：水／アセトニトリル ９５：５＋０.１％ 濃アンモニア、Ｂ：アセトニトリル：水 ９５：５＋０.１％ 濃アンモニア)により精製し、その後ＲＰクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、３０ ｇ Ｃ１８カートリッジ、勾配溶出 １５ＣＶでＡ中０～５０％ Ｂ、Ａ：水／アセトニトリル ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル：水 ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、６－(４－フルオロフェニル)－２－メチル－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンを灰白色粉末(３５.９ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ、収率６８.８％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法５)：０.５３分、ｍ／ｚ ３６０[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.１７－１３.２２(ｂｓ、１Ｈ)、９.００(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.６０(ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.０７(ｄｄ、Ｊ＝８.８、１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.８７(ｄｄ、Ｊ＝８.８、５.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.６９(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６－７.６１(ｍ、２Ｈ)、７.３５(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、５.０３(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、２Ｈ)、２.５９(ｓ、３Ｈ)、２.４３(ｓ、３Ｈ)。
表に示された適切な中間体から出発して、同様の方法を適用し、次の中間体を合成した。
実施例２４５に使用されたものと同様の条件を用いて、実施例２４６の化合物を得た。
Figure 2022534303000204
Figure 2022534303000205
Figure 2022534303000206
実施例２４９
Ｎ－((３，５－ジフルオロピリジン－２－イル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)キナゾリン－４－アミン 塩酸塩
Figure 2022534303000207
 ６－ブロモ－４－クロロキナゾリン(１００ｍｇ、０.４１１ｍｍｏｌ)および(３，５－ジフルオロピリジン－２－イル)メタンアミン 塩酸塩(７４.２ｍｇ、０.４１１ｍｍｏｌ)の混合物のＤＭＦ(体積：２ｍｌ)溶液にＤＩＰＥＡ(０.１５ｍＬ、０.８６１ｍｍｏｌ)を添加した。８０℃で６時間撹拌した。出発物質の６－ブロモ－Ｎ－((３，５－ジフルオロピリジン－２－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンへの変換が完了した後、反応混合物に水(１ｍＬ)を添加し、４－フルオロフェニルボロン酸(８６ｍｇ、０.６１４ｍｍｏｌ)、リン酸カリウム(１７４ｍｇ、０.８１８ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(３３.５ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ)を添加した。８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その後ギ酸(１５０μＬ、３.９８ｍｍｏｌ)を添加した。ＲＰクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、３０ｇ Ｃ１８ カートリッジ、勾配溶出 １５ＣＶで１００：０～６５：３５ Ａ／Ｂ、Ａ：水／アセトニトリル ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル：水 ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、Ｎ－((３，５－ジフルオロピリジン－２－イル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)キナゾリン－４－アミン 塩酸塩を灰白色粉末(９８.４ｍｇ、０.２４４ｍｍｏｌ、収率５９.５％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法５)：：０.６７分、３６６.９ ｍ／ｚ[Ｍ＋Ｈ]＋、
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １０.８２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.９２－９.００(ｍ、１Ｈ)、８.８４－８.９１(ｍ、１Ｈ)、８.４４－８.５０(ｍ、１Ｈ)、８.３４－８.４４(ｍ、１Ｈ)、７.９８－８.０７(ｍ、１Ｈ)、７.８７－７.９７(ｍ、３Ｈ)、７.４３(ｔ、Ｊ＝８.８８Ｈｚ、２Ｈ)、５.１３(ｂｒｄ、Ｊ＝５.２６Ｈｚ、２Ｈ)。
実施例２５０
６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－メチル－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000208
 ０℃に冷却した６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(３０ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液にＮａＨ(６.０７ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を３０分間撹拌し、その後ＭｅＩ(１０.７４μＬ、０.１７２ｍｍｏｌ)を添加した。２０時間後、粗製の混合物を直接カラムに充填し、ＲＰフラッシュクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ Ｃ１８カートリッジ、勾配溶出 Ａ中０～８０％ Ｂ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、表題化合物を淡ベージュ色粉末(１６ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ、５１.３％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法５)：０.５７分、３６４.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ８.３３(ｄ、Ｊ＝２.２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｓ、１Ｈ)、７.９８(ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ、１Ｈ)、７.６９－７.７７(ｍ、２Ｈ)、７.５１(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.３２(ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、５.７２(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.６３(ｓ、３Ｈ)、２.３１(ｓ、３Ｈ)、１.５３(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例２５１
(Ｒ)－６－(３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000209
 (Ｒ)－６－ブロモ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン(４０ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ)のトルエン(１.５ｍＬ)懸濁液に３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩(３６ｍｇ、０.２５１ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(８２ｍｇ、０.２５１ｍｍｏｌ)を添加し、(Ｒ)－(＋)－２，２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１，１’－ビナフチル(１３ｍｇ、０.０２０ｍｍｏｌ)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９.２０ｍｇ、１０.０５μｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を１００℃に加熱し、７時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。揮発性物質を真空で除去した。ＲＰフラッシュクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、３０ｇ Ｃ１８カートリッジ、勾配溶出 Ａ中０～９０％ Ｂ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９５：５＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)により精製し、不純物を含む生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１１ｇ ＮＨカートリッジ、勾配溶出 ヘプタン中５％～１００％ ＥｔＯＡｃ)による第二の精製により、表題化合物を白色粉末(２１ｍｇ、４.９５μｍｏｌ、収率５％)として得た。
ＬＣＭＳ(方法５)：０.６８分、４２５.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ９.１３(ｓ、２Ｈ)、８.３１(ｄ、Ｊ＝７.０６Ｈｚ、１Ｈ)、８.２７(ｓ、１Ｈ)、７.５５－７.６２(ｍ、３Ｈ)、５.６６(ｑｕｉｎ、Ｊ＝６.８９Ｈｚ、１Ｈ)、３.７６(ｔ、Ｊ＝１３.８９Ｈｚ、２Ｈ)、３.５１(ｔ、Ｊ＝７.０６Ｈｚ、２Ｈ)、２.３９－２.４９(ｍ、２Ｈ)、１.７２(ｄ、Ｊ＝７.０６Ｈｚ、３Ｈ)。
上記方法を適用し、次の実施例化合物を合成した。
Figure 2022534303000210
適切な上記ラセミ混合物のキラル分取ＳＦＣ精製により、下記の表に示された次の化合物を単一の異性体として得た。
Figure 2022534303000211
Figure 2022534303000212
Figure 2022534303000213
Figure 2022534303000214
Figure 2022534303000215
Figure 2022534303000216
Figure 2022534303000217
Figure 2022534303000218
Figure 2022534303000219
Figure 2022534303000220
中間体１５
６－ブロモ－８－メトキシ－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)キナゾリン
Figure 2022534303000221
 ６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４－オール(２００ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)(中間体２)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、３８ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ)を分割して添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。その後(２－クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(０.２１ｍｌ、１.１８ｍｍｏｌ)を滴下添加した。その後反応物を０℃で１時間撹拌し、その後室温まで昇温させた。反応混合物を水(５ｍＬ)でクエンチし、酢酸エチル(１５ｍＬ)で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル(２×１０ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン中０～４０％ 酢酸エチルで溶出するカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色固体(１８１ｍｇ、６０％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ ８.１７(ｓ、１Ｈ)、８.０４(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.３(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.４３(ｓ、２Ｈ)、４.０２(ｓ。３Ｈ)、３.６６(ｍ、Ｊ＝４.１Ｈｚ、２Ｈ)、０.９５(ｍ、Ｊ＝４.１Ｈｚ、２Ｈ))、０.０２(ｓ、９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝３８５(５.２４分)。
中間体１６
８－メトキシ－６－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)キナゾリン
Figure 2022534303000222
 ６－ブロモ－８－メトキシ－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)キナゾリン(１９０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１５０ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(９７ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ)の１，４－ジオキサン(５ｍＬ)溶液に窒素を５分間バブリングし、その後[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(３６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)を添加した。その後反応混合物を９５℃で２時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)でろ過した。定量的収率と仮定し、表題化合物を１，４－ジオキサン溶液として直接使用した。
中間体１７
６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)－メトキシ)－キナゾリン
Figure 2022534303000223
 ８－メトキシ－６－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)キナゾリン(３３０ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)に２－ブロモ－５－フルオロピリジン(１３７ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)、炭酸セシウム(５０８ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ)、１，４－ジオキサン(８ｍＬ)および水(１ｍＬ)を添加した。反応混合物に窒素を１０分間バブリングし、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(９０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ)を添加した。その後反応物を９０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)でろ過し、真空で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中０～６０％ 酢酸エチルで溶出するカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ８.７６(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.４６(ｓ、１Ｈ)、８.４２(ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.３０(ｄｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、４.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.０６(ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１(ｄｔ、Ｊ＝２.４、９.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.４４(ｓ、２Ｈ)、４.０６(ｓ、３Ｈ)、３.６４(ｔ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ)、０.９７(ｔ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ)、０.０１(ｓ、９Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝４０２(５.４３分)。
６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)－メトキシ)－キナゾリン(中間体１７)の製造について記載されたものと同様の方法に従って、下記の表に示された次の中間体を合成した。
Figure 2022534303000224
中間体２３
６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシキナゾリン－４－オール
Figure 2022534303000225
 ６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－４－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)キナゾリン(２２５ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(５ｍＬ)およびトリフルオロ酢酸(０.２１ｍＬ、２.８１ｍｍｏｌ)に溶解した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、表題化合物を橙色固体(１４２ｍｇ、９３％)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ８，７６(ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.３９(ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ)、８.２９(ｄｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、４.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.１３(ｓ、１Ｈ)、８.０５(ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.９２(ｄｔ、Ｊ＝２.４、９.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.６９(ｂｒｓ、１Ｈ)、４.０６(ｓ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝２７２(３.０８分)。
６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシキナゾリン－４－オール(中間体２３)の製造について記載されたものと同様の方法に従って、下記の表に示された次の中間体を合成した。
Figure 2022534303000226
実施例３１５
(Ｒ)－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000227
 実施例３２５
(Ｓ)－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000228
 工程１：４－クロロ－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシキナゾリンの製造
Figure 2022534303000229
 ８－メトキシ－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)キナゾリン－４－オール(７５０ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ)を塩化チオニル(４.１ｍＬ、５６.１２ｍｍｏｌ)に懸濁し、ＤＭＦ(０.０００５ｍＬ、０.００６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を９５℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去し、４－クロロ－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシキナゾリン(８００ｍｇ、９８％)を得た。粗製の残渣をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：(Ｒ)－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000230
 および
(Ｓ)－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
Figure 2022534303000231
 の製造
４－クロロ－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシキナゾリン(１００ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ)およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.３２ｍＬ、１.８４ｍｍｏｌ)の混合物の１，４－ジオキサン(５ｍＬ)溶液に(Ｒ)－１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エタン－１－アミン(９３ｍｇ、０.７３５ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を５０℃で５日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を灰白色固体(２５ｍｇ、１９％)として得た。
実施例３１５
(Ｒ)－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン：１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)δ ８.５７(ｓ、１Ｈ)、８.５４(ｄ、Ｊ＝３.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.８８(ｓ、２Ｈ)、７.６９(ｓ、１Ｈ)、７.５４(ｄｄｄ、Ｊ＝８.６、８.６、２.９Ｈｚ、１Ｈ)、６.８２(ｓ、１Ｈ)、５.９２－５.８４(ｍ、１Ｈ)、４.１３(ｓ、３Ｈ)、２.６５(ｓ、３Ｈ)、１.７７(ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、３Ｈ)。ＬＣＭＳ(方法３)：[ＭＨ＋]＝３８１(２.９０分)。キラル分析(方法３１)(２.２４分)。
実施例３２５
(Ｓ)－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
キラル分析(方法３１)(０.５８分)。
(Ｒ)－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンについて記載されたものと同様の方法に従って、下記の表に示された次の化合物を製造した。
いくつかの化合物を分取キラルＳＦＣにより精製し、純粋なエナンチオマーを得た。
Figure 2022534303000232
Figure 2022534303000233
Figure 2022534303000234
本発明の化合物の薬理学的活性。
Ｐ２Ｘ３のインビトロ電気生理学アッセイ
標準的な方法に従ってＰ２Ｘ３受容体を発現する細胞を増殖させ、５％ 湿潤ＣＯ２雰囲気下、３７℃で維持した。アッセイの日の２日前に細胞をＴ１７５フラスコに播種し、８０～９０％のコンフルエンスまで増殖したとき、ＴｒｙｐＬＥを用いてフラスコから分離した。分離した細胞を無血清培地中で、細胞密度３×１０６細胞／ｍｌで再懸濁し、Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｑｕｂｅ自動化パッチ－クランプ系に充填した。細胞外アッセイ緩衝液は、ｐＨ ７.４で、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ グルコースを含むものであった。細胞内アッセイ溶液は、ｐＨ ７.２で、１４０ｍＭ ＣｓＦ、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むものであった。アゴニスト原液をＨ２Ｏ中で調製し、使用前にバス溶液で希釈した。全てのアンタゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭ 原液として調製し、使用前にバス溶液で希釈した。全ての実験は、室温で全細胞パッチクランプ配置下で実施し、３８４個の個々の細胞は、Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｑｕｂｅ機器上で－６０ｍＶで同時に電圧クランプされた。α,β－ＭｅＡＴＰ(８００ｎＭ)を適用し、その後アゴニスト適用して２つのベースライン応答を確立し、０.５Ｕ／ｍｌアピラーゼを含有する細胞外アッセイ緩衝液を用いて洗浄した。第二のアゴニスト適用の後、α,β－ＭｅＡＴＰの非存在下でアンタゴニストを１０分間インキュベートした。アンタゴニスト前培養後、８００ｎＭ α,β－ＭｅＡＴＰおよびアンタゴニストを共投与し、アンタゴニストの阻害効果を決定した。ある濃度のアンタゴニストを単一の細胞に対して評価し、異なる濃度のアンタゴニストを３８４の記録した基質上の他の細胞に適用した。対照Ｐ２Ｘ３電流振幅は、アンタゴニストとの前培養前に、第二のアゴニスト応答からのピーク電流振幅から得た。アンタゴニスト存在下でのピークＰ２Ｘ３電流振幅を、次の式に従って、アンタゴニストの各濃度での各濃度での阻害効果を計算するために使用した：
Ｐ２Ｘ３の阻害割合＝(Ｐ２Ｘ３対照ピーク振幅－Ｐ２Ｘ３アンタゴニストピーク振幅／Ｐ２Ｘ３対照ピーク振幅)＊１００。
少なくとも２種の個々の細胞で試験されたアンタゴニストの各濃度とともに１０の異なる濃度から濃度－応答曲線を作成した。次の式とデータを一致させることにより、Ｐ２Ｘ３電流を５０％まで阻害するアンタゴニストの濃度(ＩＣ５０)を計算した。
Ｙ＝ａ＋[(ｂ－ａ)／(１＋１０＾((ｌｏｇｃ－ｘ)ｄ)]
式中、「ａ」は最小応答であり、「ｂ」は最大応答であり、「ｃ」はＩＣ５０であり、「ｄ」はヒル勾配である。
個々の化合物についての結果を下記の表８に提供し、活性の範囲として示す。
Figure 2022534303000235

Figure 2022534303000236

Figure 2022534303000237

Figure 2022534303000238

Figure 2022534303000239

Figure 2022534303000240

Figure 2022534303000241

Figure 2022534303000242
Ｐ２Ｘ２／３のインビトロ電気生理学アッセイ
本発明の代表的な化合物をＰ２Ｘ２／３受容体について試験した。
２つの点を変更：１)１０μｍ ＡＴＰをアゴニストとして使用した；および２)アゴニスト適用７秒後に後平均電流振幅を測定したＰ２Ｘ３アッセイとして、Ｐ２Ｘ２／３アッセイのために同様のアッセイプロトコルを使用した。
表９の結果は、本発明の化合物が選択的Ｐ２Ｘ３アンタゴニストであることを表す。
Figure 2022534303000243

Figure 2022534303000244
比較実施例Ａ
６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチル－３－ピリジル)メトキシ]ピリド[２，３－ｄ]ピリミジン
Figure 2022534303000245
 工程１：６－ブロモ－４－((６－メチルピリジン－３－イル)メトキシ)ピリド[２，３－ｄ]ピリミジンの合成
Figure 2022534303000246
 ６－ブロモピリド[２，３－ｄ]ピリミジン－４(３Ｈ)－オン(２０２ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ)(中間体１)、５－ヒドロキシメチル－２－メチルピリジン(１１０ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(３２８ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ)を乾燥ＴＨＦ(７ｍＬ)中で撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(２２９μＬ、１.１６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍＬ)溶液を滴下添加し、室温で６時間撹拌した。反応物をろ過し、沈殿を(２：１)ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)で洗浄した。ろ液を合わせ、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ中０～１００％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６－ブロモ－４－((６－メチルピリジン－３－イル)メトキシ)ピリド[２，３－ｄ]ピリミジン(１６４ｍｇ、５５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.０８(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.８９(ｓ、１Ｈ)、８.６７(ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ)、８.５５(ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、７.７２(ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４(ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ)、５.２０(ｓ、２Ｈ)、２.４４(ｓ、３Ｈ)。
工程２：６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチル－３－ピリジル)メトキシ]ピリド[２，３－ｄ]ピリミジンの合成
Figure 2022534303000247
 ６－ブロモ－４－((６－メチルピリジン－３－イル)メトキシ)ピリド[２，３－ ｄ]ピリミジン(８４ｍｇ、０.２５４ｍｍｏｌ)、４－フルオロフェニルボロン酸、ピナコールエステル(７６ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ)およびフッ化セシウム(１１６ｍｇ、０.７６１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１ｍＬ)および水(０.３ｍＬ)溶液に窒素ガスをバブリングした。５分後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２９ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応物を水(６ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(３ｍＬ)で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ(２×１０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットを通過させ、合わせ、溶媒を真空で除去した。逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチル－３－ピリジル)メトキシ]ピリド[２，３－ｄ]ピリミジン(５２ｍｇ、５９％)を０.５当量のギ酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)：δ ９.３５(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、８.９２(ｓ、１Ｈ)、８.７３(ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.６１(ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ)、８.３２(ｓ、０.５Ｈ)、７.９７(ｄｄ、Ｊ＝５.３、８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.７７(ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｄｄ、Ｊ＝８.８、８.８Ｈｚ、２Ｈ)、７.２９(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、５.２７(ｓ、２Ｈ)、２.４９(ｓ、３Ｈ)。
ＬＣＭＳ(方法４)：[ＭＨ＋]＝３４７(２.８２分)。
６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチル－３－ピリジル)メトキシ]ピリド[２，３－ｄ]ピリミジンの製造について記載されたものと同様の方法に従って、下記の表に示された次の化合物を製造した。
Figure 2022534303000248
比較実施例ＡおよびＢの化合物の活性を、上記のＰ２Ｘ３についてのインビトロ電気生理学アッセイで試験した
個々の化合物についての結果を下記の表１０に提供し、活性の範囲として示した。
Figure 2022534303000249

Claims (17)

  1. 式(Ｉ)
    Figure 2022534303000250
     〔式中、
    Ｚは(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、ヘテロアリール、アリールから選択され、ここで任意の前記アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル－、ハロ、ＣＮ、(ＲＡＲＢ)ＮＣ(Ｏ)－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル－、ＲＡＯ－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－、ＲＣＳＯ２－、(ＲＡＲＢ)Ｎ－から選択される１以上の基で置換されていてよく；
    Ｒ１はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
    Ｒ２は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ヘテロアリール－(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－およびＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－から成る群から選択され、
    ここで任意の前記アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＲＡＯ－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ヘテロアリール、(ＲＡＲＢ)Ｎ－(Ｃ(Ｏ)ＲＣ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)、－ＳＯ２Ｎ(ＲＡＲＢ)、－Ｏ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－Ｎ(ＲＡＲＢ)、場合によりハロで置換されていてよいアリール、－ＯＲＣ、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、－Ｃ(Ｏ)ＲＡから選択される１以上の基で置換されていてよい；
    ＲＡおよびＲＢはそれぞれの場合において、独立してＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択され、または
    ＲＡおよびＲＢはそれらが結合する窒素原子と一体となって、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびオキソから選択される１以上の基で場合により置換されていてよい、窒素または酸素であるさらなるヘテロ原子を含んでよい５または６員飽和ヘテロ環式単環式環系を形成し得て；
    ＲＣは、それぞれの場合において、Ｈであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から成る群から選択され；
    ＹはＨ、－ＯＲＤ、ＲＣＳＯ２、ハロ、－ＮＨＳＯ２ＲＣ、ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
    ここで任意の前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)から選択される１以上の基で置換されていてよく；
    ＲＤはＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ＲＣＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ＲＣＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－から成る群から選択され、
    ここで任意の前記ヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル－から選択される１以上の基で置換されていてよく；
    ＪはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、－ＯＲＣおよびハロから成る群から選択される〕
    の化合物。
  2. 次から成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(２－(６－メチルピリジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－([１，２，４]トリアゾロ[４，３－ａ]ピリミジン－３－イルメチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    ６－[[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]メチル]－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１－メチル－４－ピペリジル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－５－(１－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)エチル)－２－(トリフルオロメチル)ピリジン １－オキシド ギ酸塩、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルピリジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－６－(５－メチルピリミジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルチアゾール－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－５－(１－((８－メトキシ－６－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)エチル)－２－(トリフルオロメチル)ピリジン １－オキシド、
    ８－メトキシ－６－(５－メチルピリミジン－２－イル)－Ｎ－[(１Ｒ)－１－[２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル]エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロピリミジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－[２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル]エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロ－２－ピリジル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－[２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル]エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル]－６－(５－メチルピリミジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(１－メチルピラゾール－３－イル)－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロ－２－ピリジル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－クロロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)－アミノ)－キナゾリン－２－オール、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－(２－メトキシエトキシ)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－(オキセタン－３－イルメトキシ)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－テトラヒドロピラン－４－イルオキシ－キナゾリン－４－アミン、
    ２－[６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチルアミノ]キナゾリン－８－イル]オキシ酢酸、ナトリウム塩、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－ピロリジン－３－イルオキシ－キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－(モルホリン－２－イルメトキシ)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－メチルピリジン－２－イル)－Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルピリジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルチオｐｈｅｎ－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)－６－(ｐ－トリル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン ギ酸塩、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ２－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)－２－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エタン－１－オールの単一のエナンチオマー１、
    ２－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)－２－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エタン－１－オールの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(３，５－ジフルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(３－フルオロ－５－メチル－２－ピリジル)－８－メトキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－エチルチアゾール－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－Ｎ－(１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)－６－(５－メチルピリジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－[１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]－６－(５－メチル－２－ピリジル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロ－２－ピリジル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)エチル]－６－(５－メチル－２－ピリジル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロ－２－ピリジル)－８－メトキシ－Ｎ－[１－[６－(トリフルオロメチル)ピリダジン－３－イル]エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)エチル]－６－(５－メチルピリミジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｓ)－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、および
    ８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル]－６－(５－メチルピリミジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン。
  3. 請求項１に記載の式Ｉ
    Figure 2022534303000251
     〔式中、
    Ｚはヘテロアリール、アリール、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、ここで任意の前記ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ハロ、ＣＮ、(ＲＡＲＢ)ＮＣ(Ｏ)－から選択される１以上の基で置換されていてよく；
    Ｒ１はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
    Ｒ２はヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－から成る群から選択され、
    ここで任意の前記ヘテロアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ハロ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
    ＲＡおよびＲＢはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－および(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－であるか、またはＲＡおよびＲＢはそれらが結合する窒素原子と一体となって、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含む、オキソ、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから選択される１以上の基で場合により置換されていてよい５または６員飽和ヘテロ環式単環式環系を形成し得て；
    ＹはＨであり；
    ＪはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、ハロ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択される〕
    の化合物。
  4. 次から成る群から選択される、請求項２に記載の化合物：
    ６－(５－メチルピリジン－２－イル)－Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)－６－(５－メチルピリジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルピリジン－２－イル)－２－(トリフルオロメチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルピリジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)－６－(５－メチルチアゾール－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ２－クロロ－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ２－シクロプロピル－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ４－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－２，４－ジアミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)－２－モルホリノキナゾリン－４－アミン、
    ２－((２－(シクロプロピルアミノ)－６－(４－フルオロフェニル)キナゾリン－４－イル)アミノ)プロパンアミド、
    Ｎ－シクロプロピル－２－((２－(シクロプロピルアミノ)－６－(４－フルオロフェニル)キナゾリン－４－イル)アミノ)プロパンアミド、
    ６－(４－フルオロフェニル)－２－メチル－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルチオｐｈｅｎ－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)－６－(ｐ－トリル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(２－メチルピリミジン－５－イル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ２－(４－(((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)アミノ)キナゾリン－６－イル)ベンゾニトリル、
    ２－(４－(((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)アミノ)キナゾリン－６－イル)ベンズアミド、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン ギ酸塩、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((３，５－ジフルオロピリジン－２－イル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)キナゾリン－４－アミン 塩酸塩、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－メチル－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－モルホリノ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－１－メチル－４－(４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－６－イル)ピペラジン－２－オン、
    Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－モルホリノキナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    Ｎ２－シクロプロピル－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ４－[１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]キナゾリン－２，４－ジアミンの単一のエナンチオマー１、
    Ｎ２－シクロプロピル－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ４－[１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]キナゾリン－２，４－ジアミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]－２－モルホリノ－キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]－２－モルホリノ－キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－Ｎ４－[１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]キナゾリン－２，４－ジアミン、および
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－Ｎ４－[１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]キナゾリン－２，４－ジアミン。
  5. 請求項１に記載の式Ｉ
    Figure 2022534303000252
     〔式中、
    Ｚはヘテロアリールおよびアリールから成る群から選択され、
    ここで任意の前記ヘテロアリールおよびアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ハロ、ＣＮ、(ＲＡＲＢ)ＮＣ(Ｏ)－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、ＲＡＯ－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－、ＲＣＳＯ２－、(ＲＡＲＢ)Ｎ－から選択される１以上の基で置換されていてよく；
    Ｒ１はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
    Ｒ２は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール－(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－；ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンから成る群から選択され、
    ここで任意の前記アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、オキソ、ＲＡＯ－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール、場合によりハロで置換されていてよいアリール、ＲＣＯ－、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、－ＮＨＣ(Ｏ)ＲＣ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)、ハロ、－ＳＯ２Ｎ(ＲＡＲＢ)、－Ｏ(ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－Ｎ(ＲＡＲＢ)、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、－Ｃ(Ｏ)ＲＡから選択される１以上の基で置換されていてよく、
    ＲＡおよびＲＢはそれぞれの場合において、独立してＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、アリール、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択され、または
    ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する窒素原子と一体となって、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－およびオキソで置換されていてよい、窒素または酸素であるさらなるヘテロ原子を場合により含んでよい６員飽和ヘテロ環式単環式環系を形成し得て；
    ＲＣはＨであるか、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から成る群選択され、
    Ｙは－ＯＲＤ、ＲＣＳＯ２－、ハロ、－ＮＨＳＯ２ＲＣ、ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
    ここで任意の前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)から選択される１以上の基で置換されていてよく；
    ＪはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＯＲＣから成る群から選択され
    ＲＤはＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである〕
    の化合物。
  6. 請求項１に記載の式Ｉ
    Figure 2022534303000253
     〔式中、
    Ｚはヘテロアリールおよびアリールから成る群から選択され、
    ここで任意の前記ヘテロアリールおよびアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ハロ、ＣＮ、(ＲＡＲＢ)ＮＣ(Ｏ)－、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、ＲＡＯ－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ７)シクロアルキル－、ＲＣＳＯ２－、(ＲＡＲＢ)Ｎ－から成る群から選択される１以上の基で置換されていてよく；
    Ｒ１はＨであり、
    Ｒ２は(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール－(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－；ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンから成る群から選択され、
    ここで任意の前記アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、オキソ、ＲＡＯ－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、ヘテロアリール、場合によりハロで置換されていてよいアリール、ＲＣＯ－、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、－ＮＨＣ(Ｏ)ＲＣ、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)、ハロ、－ＳＯ２Ｎ(ＲＡＲＢ)、－Ｏ(ＲＡＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－Ｎ(ＲＡＲＢ)、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、－Ｃ(Ｏ)ＲＡから選択される１以上の基で置換されていてよく、
    ＲＡおよびＲＢはそれぞれの場合において、独立してＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－、アリール、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから成る群から選択され、または
    ＲＡおよびＲＢは、それらが結合する窒素原子と一体となって、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－およびオキソで場合により置換されていてよい、窒素または酸素であるさらなるヘテロ原子を場合により含んでよい６員飽和ヘテロ環式単環式環系を形成し得て；
    ＲＣはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(ＲＡＲＢ)Ｎ－、アリール－(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から選択され、
    Ｙは－ＯＲＤ、ＲＣＳＯ２－、ハロ、－ＮＨＳＯ２ＲＣ、ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
    ここで任意の前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲＡＲＢ)から選択される１以上の基で置換されていてよく；
    ＪはＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、－ＯＲＣから成る群から選択され、
    ＲＤはＨまたは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである〕
    の化合物。
  7. 次から成る群から選択される、請求項５または６に記載の化合物：
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－２－メチル－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)－アミノ)－キナゾリン－２－オール、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－２，８－ジメトキシ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((５－メチルピリジン－２－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((６－(ジフルオロメトキシ)ピリジン－３－イル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ４－(((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)メチル)－１－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン、
    Ｎ－((２－(ジメチルアミノ)ピリミジン－５－イル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((５－クロロピリミジン－２－イル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    ５－(((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)メチル)－Ｎ－メチルピコリンアミド、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((２－メチルピリミジン－５－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－(１－(３－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(６－メトキシピリジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(６－メチルピリジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ２－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)－２－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エタン－１－オール、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－(シクロプロピルメチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－(３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((６－(ジメチルアミノ)ピリジン－３－イル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[[５－(トリフルオロメチル)－３－ピリジル]メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ３－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシド、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ３－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシドの単一のエナンチオマー１、
    ３－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)テトラヒドロチオフェン １，１－ジオキシドの単一のエナンチオマー２、
    Ｎ－(５－(((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)メチル)ピリジン－２－イル)アセトアミド、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(２－(６－メチルピリジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－メチルピペリジン－４－イル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ１－(６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン、
    (Ｓ)－２－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)－２－(６－メトキシピリジン－３－イル)エタン－１－オール、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－モルホリノピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メトキシピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－(４－エトキシベンジル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(２－メチル－１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)プロピル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[[２－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ４－(２－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)エチル)モルホリン－３－オン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(イミダゾ[１，２－ａ]ピリミジン－６－イルメチル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－(２，２，２－トリフルオロエトキシ)ピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((４－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－([１，２，４]トリアゾロ[４，３－ａ]ピリミジン－３－イルメチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    ３－(((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)メチル)－６－メチルピリジン－２(１Ｈ)－オン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((３－(ピリジン－４－イル)－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((３－(ピペリジン－１－イルメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((４－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((２－(トリフルオロメチル)ピリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－((５，６－ジメチルピリジン－３－イル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(２－フェニルシクロプロピル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－[(３－クロロ－４－ピリジル)メチル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    ２－(３－クロロ－４－ピリジル)－２－[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]エタノール、
    Ｎ－[(３Ｓ，４Ｒ)－４－エトキシテトラヒドロフラン－３－イル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－[(１，１－ジオキソチアｎ－４－イル)メチル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    ４－[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]－１－メチル－ピペリジン－２－オン、
    ６－[[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]メチル]－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    ３－[[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]メチル]－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアゾール－５－オン、
    Ｎ－[[１－(４－クロロフェニル)シクロプロピル]メチル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    (５Ｒ)－５－[[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]メチル]ピロリジン－２－オン、
    (１Ｓ)－２－[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]－１－フェニル－エタノール、
    Ｎ’－[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－(４－ピリジル)エタン－１，２－ジアミン、
    (２Ｓ)－２－[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]－４－メチル－ペンタｎアミド、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(２Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(２－メチルインダゾール－６－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－[２－[４－(ジメチルアミノ)フェニル]エチル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    ４－[[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]メチル]－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンゼンスルホンアミド、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－６－イル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－[(１Ｒ，５Ｓ)－８－ベンジル－８－ａｚａビシクロ[３.２.１]ｏｃｔａｎ－３－イル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－[[４－[２－(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]メチル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(３－ピロリジン－１－イルプロピル)キナゾリン－４－アミン、
    (１Ｓ，２Ｒ)－１－[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]インダン－２－オール、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンズオキサジン－７－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－[(６－クロロイミダゾ[１，２－ａ]ピリジン－２－イル)メチル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－[(４－ベンジルオキシフェニル)メチル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－[(１－ベンジルアゼチジン－３－イル)メチル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－[シクロヘキシル(フェニル)メチル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    ３－(３－クロロフェニル)－３－[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]プロパン－１－オール、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１－メチルベンズイミダゾール－５－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)－１－フェニル－エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｓ)－１－メチル－２－ピロリジン－１－イル－エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１－メチルインダゾール－７－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１－メチルアゼチジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    (１Ｒ，２Ｓ)－１－[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]インダン－２－オール、
    ３－[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－テトラヒドロピラン－４－イルエチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－[[３－クロロ－５－(トリフルオロメチル)－２－ピリジル]メチル]－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミン、
    １－[４－[[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]メチル]－１－ピペリジル]エタノン、
    ２，２－ジフルオロ－３－[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]プロパン－１－オール、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(２－ピペラジン－１－イルエチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(ピロリジン－３－イルメチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(ピロリジン－２－イルメチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－メチル－２－モルホリノ－エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｓ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((１－メチルピロリジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－Ｎ３－(６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)プロパン－１，３－ジアミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－メチルピペリジン－３－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((１－メチルピペリジン－２－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(２－(１－メチルアゼチジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ２－[[６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－キナゾリン－４－イル]アミノ]－２－テトラヒドロピラン－４－イル－エタノール ギ酸塩、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１－メチル－４－ピペリジル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１－メチルインダゾール－４－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－５－(１－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)エチル)－２－(トリフルオロメチル)ピリジン １－オキシド ギ酸塩、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(２－モルホリノエチル)キナゾリン－４－アミン、
    Ｎ－(((１ｒ，４ｒ)－４－アミノシクロヘキシル)メチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルピリジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(８－メトキシ－４－(((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)アミノ)キナゾリン－６－イル)ニコチノニトリル、
    ６－(５－(ジフルオロメチル)ピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(８－メトキシ－４－(((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)アミノ)キナゾリン－６－イル)ピリジン－３－オール、
    ６－(５－(ジフルオロメトキシ)ピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－(メチルスルホニル)ピリジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(８－メトキシ－４－(((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)アミノ)キナゾリン－６－イル)ニコチンアミド、
    ６－(８－メトキシ－４－(((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)アミノ)キナゾリン－６－イル)－Ｎ－メチルニコチンアミド、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－(トリフルオロメトキシ)ピリジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－[５－(ジメチルアミノ)－２－ピリジル]－８－メトキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－シクロプロピルピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－クロロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(６－メチルピリジン－３－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(６－メトキシピリダジン－３－イル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(６－メチルピリダジン－３－イル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－６－(５－メチルピリミジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロ－２－ピリジル)－８－メトキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロピリミジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－[８－メトキシ－４－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチルアミノ]キナゾリン－６－イル]ピリダジン－３－オール、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(５－メトキシピリジン－２－イル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－メチルチアゾール－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(４－(トリフルオロメチル)チアゾール－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(４－メチルチアゾール－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(２－メチルチアゾール－５－イル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－５－(１－((８－メトキシ－６－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)エチル)－２－(トリフルオロメチル)ピリジン １－オキシド、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)－Ｎ－(１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(５－メチルピリミジン－２－イル)－Ｎ－[(１Ｒ)－１－[２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル]エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロピリミジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－[２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル]エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロ－２－ピリジル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－[２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル]エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル]－６－(５－メチルピリミジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(１－メチルピラゾール－３－イル)－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－[５－(ジフルオロメチル)－２－ピリジル]－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル]－６－(５－メチル－２－ピリジル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロ－２－ピリジル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(３－メチルイソチアゾール－５－イル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(５－メチルピリジン－２－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(５－メチルチアゾール－２－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－６－オール、
    (Ｒ)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(５－(トリフルオロメチル)チアゾール－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４，５－ジメチルチアゾール－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロ－３－メチルフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(２，４－ジフルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロ－３－メトキシフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロ－２－メチルフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロ－２－(トリフルオロメチル)フェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(３－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(２，４－ジフルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－[４－[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]－８－メトキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン ギ酸塩、
    ４－[８－メトキシ－４－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチルアミノ]キナゾリン－６－イル]－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド、
    ６－[４－(ジメチルアミノ)フェニル]－８－メトキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－６－(４－メトキシフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン，６－(３，４－ジフルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロ－２－メトキシフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－６－(２，４，６－トリフルオロフェニル)キナゾリン－４－アミン、
    ２－(８－メトキシ－４－(((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)アミノ)キナゾリン－６－イル)－５－メチルベンゾニトリル、
    ５－フルオロ－２－(８－メトキシ－４－(((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)アミノ)キナゾリン－６－イル)ベンゾニトリル、
    ５－フルオロ－２－(８－メトキシ－４－(((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)アミノ)キナゾリン－６－イル)フェノール、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－２－メチル－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－４－((１－(２(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)－アミノ)－キナゾリン－２－オール９、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－ヨード－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)－８－(メチルスルホニル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－Ｎ－(６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－８－イル)メタンスルホンアミド、
    Ｎ－(６－(４－フルオロフェニル)－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－８－イル)メタンスルホンアミド、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－８－スルホンアミド、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－(１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)－８－(１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－(ピリジン－４－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－４－(６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－８－イル)－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)－キナゾリン－８－オール、
    ６－(４－フルオロフェニル)－４－(((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)アミノ)キナゾリン－８－オール、
    ((Ｒ)－８－メトキシ－６－(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－(トリフルオロメチル)－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(６－メチルピリジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(６－メチルピリジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(６－メトキシピリジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(６－メトキシピリジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ２－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)－２－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エタン－１－オールの単一のエナンチオマー１、
    ２－((６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)アミノ)－２－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エタン－１－オールの単一のエナンチオマー２、
    Ｎ－(１－(３－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    Ｎ－(１－(３－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    Ｎ－(１－シクロプロピルエチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    Ｎ３－(６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルブタン－１，３－ジアミンの単一のエナンチオマー、
    Ｎ３－(６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－イル)－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルブタン－１，３－ジアミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[１－(３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[１－(３－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]－８－メトキシ－キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[２－メチル－１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)プロピル]キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－[２－メチル－１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)プロピル]キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー１、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミンの単一のエナンチオマー２、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－ヨード－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－(メチルスルホニル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(３－(ピリジン－４－イル)－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(２－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)プロパン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    (ｒａｃ)－Ｎ－(１－(４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)エチル)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシキナゾリン－４－アミン、
    (Ｓ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(３，５－ジフルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－((６－メチルピリダジン－３－イル)メチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(３－フルオロ－５－メチル－２－ピリジル)－８－メトキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－エチルチアゾール－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン，(Ｒ)－８－メトキシ－６－(１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン，(Ｒ)－８－メトキシ－６－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－６－(１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル)－Ｎ－(１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)－６－(５－メチルピリジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－[１－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エチル]－６－(５－メチル－２－ピリジル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロ－２－ピリジル)－８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)エチル]－６－(５－メチル－２－ピリジル)キナゾリン－４－アミン、
    ２－((８－メトキシ－６－(５－メチルピリミジン－２－イル)キナゾリン－４－イル)アミノ)－２－(３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル)エタン－１－オール、
    ６－(５－フルオロ－２－ピリジル)－８－メトキシ－Ｎ－[１－[６－(トリフルオロメチル)ピリダジン－３－イル]エチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    ８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｒ)－１－(５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)エチル]－６－(５－メチルピリミジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｓ)－６－(５－フルオロピリジン－２－イル)－８－メトキシ－Ｎ－(１－(５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、および
    ８－メトキシ－Ｎ－[(１Ｓ)－１－(６－メチルピリダジン－３－イル)エチル]－６－(５－メチルピリミジン－２－イル)キナゾリン－４－アミン。
  8. Ｙが－ＯＲＤである式(Ia)
    Figure 2022534303000254
     〔式中、
    Ｚはアリールから成る群から選択され、
    ここで任意の前記アリールは場合により、ハロから選択される１以上の基で置換されていてよく；
    Ｒ１はＨであり、
    Ｒ２はヘテロアリール(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から選択される１以上の基で置換されていてよく、
    ここで任意の前記ヘテロアリールは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
    ＲＡおよびＲＢはそれぞれの場合において、独立してＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル－から成る群から選択され；
    ＲＣは、それぞれの場合において、Ｈであるか、または(Ｃ１－Ｃ６)アルキルから成る群から選択され；
    ＲＤはＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－、ＲＣＯＣ(Ｏ)(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ８)ヘテロシクロアルキル、ＲＣＯ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(ＲＡＲＢ)Ｎ(Ｏ)Ｃ(Ｃ１－Ｃ４)アルキレン－、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル－(Ｃ１－Ｃ６)アルキル－から成る群から選択され、
    ここで任意の前記ヘテロシクロアルキルは場合により、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
    ＪはＨである〕
    により表される請求項１に記載の化合物。
  9. 次から成る群から選択される、請求項４に記載の化合物：
    (Ｒ)－６－(４－フルオロフェニル)－８－((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)オキシ)－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)キナゾリン－４－アミン、
    (Ｒ)－４－(２－(１，１－ジオキシドチオモルホリノ)エチル)－８－(４－フルオロフェニル)－３－オキソ－Ｎ－(１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン－６－カルボキサミド、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－イソプロポキシ－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ８－(シクロプロピルメトキシ)－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ２－[６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチルアミノ]キナゾリン－８－イル]オキシエタノール、
    ２－[６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチルアミノ]キナゾリン－８－イル]オキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－(２－メトキシエトキシ)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－(オキセタン－３－イルメトキシ)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－テトラヒドロピラン－４－イルオキシ－キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－(２－モルホリノエトキシ)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－[(１－メチル－４－ピペリジル)オキシ]－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ８－[３－(ジメチルアミノ)プロポキシ]－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    エチル ２－[６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチルアミノ]キナゾリン－８－イル]オキシアセテート、
    ８－エトキシ－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ２－[６－(４－フルオロフェニル)－４－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチルアミノ]キナゾリン－８－イル]オキシ酢酸、ナトリウム塩、
    ８－(アゼチジン－３－イルメトキシ)－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－ピロリジン－３－イルオキシ－キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－(モルホリン－２－イルメトキシ)キナゾリン－４－アミン、
    ８－(アゼチジン－３－イルオキシ)－６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－(４－ピペリジルオキシ)キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－[(１－メチルアゼチジン－３－イル)メトキシ]－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－８－[(４－メチルモルホリン－２－イル)メトキシ]－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]キナゾリン－４－アミン、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－(１－メチルピロリジン－３－イル)オキシ－キナゾリン－４－アミン、
    Ｒ)－２－((６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－８－イル)オキシ)アセトアミド、
    (Ｒ)－２－((６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－８－イル)オキシ)－１－(ピロリジン－１－イル)エタン－１－オン、
    (Ｒ)－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－((６－(４－フルオロフェニル)－４－((１－(２－(トリフルオロメチル)ピリミジン－５－イル)エチル)アミノ)キナゾリン－８－イル)オキシ)アセトアミド、
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－[(３Ｓ)－ピロリジン－３－イル]オキシ－キナゾリン－４－アミン、および
    ６－(４－フルオロフェニル)－Ｎ－[(６－メチルピリダジン－３－イル)メチル]－８－[(３Ｒ)－ピロリジン－３－イル]オキシ－キナゾリン－４－アミン。
  10. 請求項１～９のいずれか一項で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩を単独でまたは１以上の別の有効成分との組合せで、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物で含む、医薬組成物。
  11. 経口投与のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 医薬として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  13. Ｐ２Ｘ３受容体が関与するいずれかの疾患の処置に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  14. 咳嗽、亜急性または慢性咳嗽、治療抵抗性咳嗽、特発性慢性咳嗽、ウイルス感染後の咳嗽、医原性咳嗽、喘息、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)ならびにＣＯＰＤ、喘息および気管支痙攣のような呼吸器疾患に関連する咳嗽を含む呼吸器疾患の予防および／または処置における使用のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
  15. 慢性咳嗽の処置における使用のための、請求項１４に記載の化合物または医薬組成物。
  16. 式Ib
    Figure 2022534303000255
     〔式中、
    Ｒ３はＯＨまたはハロであり、
    Ｒ４はＨまたはＯＨであり、
    Ｒ５はハロまたは－ＯＭｅであり、
    Ｒ６はハロまたはＺであり、
    Ｚは上記で定義されるとおりである〕
    の化合物。
  17. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造における中間体としての、請求項１６に記載の式(Ib)の化合物の使用。
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