CN113891745A - 作为p2x3抑制剂的氨基喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制P2X嘌呤受体3的式I的化合物；特别地，本发明涉及为氨基喹唑啉衍生物的化合物，制备此类化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。本发明的化合物可用于治疗许多与P2X3受体机制相关的疾病，例如呼吸系统疾病，包括咳嗽，哮喘，特发性肺纤维化(IPF)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

Description

作为P2X3抑制剂的氨基喹唑啉衍生物
发明领域
本发明涉及抑制P2X嘌呤受体3的化合物(以下为P2X3抑制剂)；特别地，本发明涉及为氨基喹唑啉衍生物的化合物，制备此类化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。
本发明的化合物可用于治疗许多与P2X3受体机制相关的疾病，例如呼吸系统疾病，包括咳嗽，哮喘，特发性肺纤维化(IPF)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
发明背景
P2X受体是由细胞外5-三磷酸腺苷(ATP)激活的细胞表面离子通道。P2X受体家族是由七个不同的亚基亚型(P2X1-7)组成的三聚体组件，它们组装为同聚和异聚通道。所有亚基共享一个共同的拓扑结构，其包含细胞内末端，两个形成离子通道的跨膜螺旋和一个包含ATP结合位点的大细胞外结构域。同源P2X1，P2X2，P2X3，P2X4，P2X5和P2X7通道以及异源P2X2/3和P2X1/5通道在异源表达后已被完全表征。P2X受体分布广泛，在神经元，神经胶质，上皮，内皮，骨，肌肉和造血组织中可见功能反应。在平滑肌上，P2X受体对交感运动神经(例如射精时)释放的ATP作出反应。在感觉神经上，它们参与多个内脏(例如膀胱，肠)中传入信号的启动，并在感知组织损伤和炎症刺激方面发挥关键作用。通过P2X受体传递ATP信号的旁分泌作用可能在神经垂体，导管腺，气道上皮，肾脏，骨和造血组织中发挥作用。(RA.North：Molecular Physiology of P2X Receptors；Physiol Rev，Vol 82，Oct 2002)。所有P2X受体都是可渗透Na+和Ca+离子的非选择性阳离子通道，并被ATP激活；然而，受体亚型的药理学在对ATP和小分子拮抗剂的敏感性方面有所不同。(K Kaczmarek-Hajek等人：Molecularand functional properties of P2X receptors-recent progress and persistingchallenges；Purinergic Signalling 8：375-417，2012)。
在人类中，P2X3受体在心脏和脊髓中在mRNA水平上并且在DRG，肠(肌间神经丛神经元)，膀胱(尿路上皮和下尿路上皮)和牙髓中在蛋白质水平上已经被报道(Garcia-Guzman M等人：Molecular characterization and pharmacological properties of thehuman P2X3 purinoceptor：Brain Res Mol Brain Res.1997；47(1-2)：59-66)。
P2X3受体在气道感觉神经功能中的神经生理作用类似于介导躯体伤害感受(Undem BJ and Nassenstein C：Airway nerves and dyspnea associated withinflammatory airway disease，Respir Physiol Nerobiol 167：36-44，2009)。这种相似性引发了关于P2X3受体参与气道功能疾病症状的假设，包括咳嗽和支气管高反应性(FordAP：In pursuit of P2X3 antagonists：novel therapeutics for chronic pain and andafferent sensitization，Purinergic signal 8(suppl 1):3-26，2012；North RA，JarvisMF P2X Receptors as Drug Targets；Mol Pharmacol，83:759-769，2013)。P2X3亚基也共定位于许多神经元中，特别是在DRG，结状神经节，孤束核和味蕾中(Cheung KK，BurnstockG：Localization of P2X3 receptors and coexpression with P2X2 receptors duringrat embryonic neurogenesis。J Comp Neurol 443(4)：368-382 2002)。
P2X3拮抗剂已被提议用于治疗糖尿病性神经病理性疼痛(Guo J等人：Contributions of purinergic P2X3 receptors within the midbrain periaqueductalgray to diabetes-induced neuropathic pain，J Physiol Sci Jan；65(1)：99-1042015)。
P2X3和P2X2/3通道在关节炎关节的关节痛觉过敏的发展中起重要作用(TeixeiraJM等人：P2X3 and P2X2/3 Receptors Play a Crucial Role in Articular HyperalgesiaDevelopment Through Inflammatory Mechanisms in the Knee Joint ExperimentalSynovitis，Mol Neurobiol Oct；54(8)：6174-6186，2017)。
P2X3也是膀胱疼痛治疗的潜在靶点。它们也被提议作为治疗输尿管绞痛和促进输尿管结石排出的镇痛靶点(Canda AE等人：Physiology and pharmacology of the humanureter：basis for current and future treatments，Urol Int。78(4)：289-98，2007)。
P2X3过表达与肝细胞癌患者的无复发生存率低有关，并将P2X3确定为潜在的治疗靶点(Maynard JP等人：P2X3 purinergic receptor overexpression is associatedwith poor recurrence-free survival in hepatocellular carcinoma patientsOncotarget Dec 1；6(38)：41162-79，2015)。
有人提出P2X3拮抗剂可以改善勃起功能的恢复(Li CL等人：Effects ofintracavernous injection of P2X3 and NK1 receptor antagonists on erectiledysfunction induced by spinal cord transection in rats，Andrologia。Feb；47(1)：25-9，2015)。
ATP在临床前模型中增强柠檬酸诱发和组胺诱发的咳嗽，P2X3选择性拮抗剂可以减弱这种作用(Kamei J和Takahashi Y：Involvement of ionotropic purinergicreceptors in the histamine-induced enhancement of the cough reflexsensitivity in guinea pigs,Oct 10；547(1-3)：160-4，2006)。在人类中，局部递送ATP会引发咳嗽和支气管痉挛(Basoglu OK等人：Effects of aerosolized adenosine 5’-triphosphate vs adenosine 5’-monophosphate on dyspnea and airway caliber inhealthy nonsmokers and patients with asthma，Chest。Oct；128(4)：1905-9，2005)。
P2X3拮抗剂治疗慢性咳嗽的治疗前景首先被Ford和Undem认识到(Ford AP，UndemBJ：The therapeutic promise of ATP antagonism at P2X3 receptors in respiratoryand urological disorders，Front Cell Neurosci，Dec 19；7：267，2013)。P2X3由气道传入神经表达并介导咳嗽反射的超敏反应，口服P2X3拮抗剂AF-219可显著降低这种超敏反应(Abdulqawi等人：P2X3 receptor antagonist(AF-219)in refractory chronic cough：arandomised，double-blind，placebo-controlled phase 2study，Lancet 385，1198-205，2015)。
ATP是味觉系统中的关键神经递质，主要通过P2X2/3异多聚体受体起作用。因此，味觉功能的破坏可能是使用嘌呤能P2X3拮抗剂治疗疼痛，慢性咳嗽和其他病症的无意结果(Vandenbeuch A等人：Role of the ectonucleotidase NTPDase2 in taste budfunction，Proc Natl Acad Sci U S A，Sep 3；110(36)：14789-94，2013。Bo X等人：Localization of ATP-gated P2X2 and P2X3 receptor immunoreactive nerves in rattaste buds，Neuroreport，10(5)：1107-11，1999)。
文献中已将描述了作为P2X3和/或P2X2/3抑制剂的各种化合物。
WO2017058645(Afferent Pharmaceuticals INC)公开了二氨基嘧啶P2X3/P2X2/3拮抗剂用于治疗包括咳嗽，慢性咳嗽和咳嗽冲动(包括与呼吸系统疾病或病症相关的咳嗽)在内的疾病中的用途，施用有效量的所公开的化合物。然而，没有公开氨基喹唑啉衍生物。
WO2017011729(Patara Pharma LLC)公开了色甘酸或其药学上可接受的盐和P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂作为镇咳剂用于治疗肺部疾病和病症的用途。
WO2016091776(Evotec AG)公开了抑制P2X3受体的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺化合物和含有此类化合物的药物组合物，以及化合物用于治疗多种疾病，包括呼吸系统疾病的用途。
WO2016088838(Shionogi)公开了具有新型P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的嘌呤衍生物化合物。
WO2016084922(Shionogi)公开了具有新型P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的三嗪衍生物化合物。
WO2008123963(Renovis)涉及四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类稠合杂环化合物和包含此类化合物的药物组合物。还提供了施用所公开的化合物用于预防和/或治疗多种疾病例如神经变性疾病，疼痛，哮喘，自身免疫疾病的方法。
WO2008130481(Renovis)公开了四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类的2-氰基苯基稠合杂环化合物和包含此类化合物的药物组合物。
WO2010033168(Renovis)公开了一系列被苯基或吡啶基取代的苯甲酰胺，据称这些苯甲酰胺可用于治疗与P2X嘌呤能受体，且更具体地P2X3受体和/或P2X2/3受体拮抗剂相关的疾病。然而，没有公开氨基喹唑啉衍生物。
WO2009110985(Renovis)涉及苯基-和吡啶基-取代的苯甲酰胺化合物和包含此类化合物但不包含噻唑-取代的苯甲酰胺的药物组合物，使得所述化合物不同于本发明的化合物。
WO2008000645(Roche)公开了P2X3和/或P2X2/3受体的四唑取代的芳基酰胺化合物拮抗剂，可用于治疗泌尿生殖系统，疼痛，胃肠道和呼吸系统疾病，病症和障碍。
尽管有以上引用的现有技术，但在许多治疗领域，例如特别是呼吸系统疾病领域，仍然需要用于治疗与P2X3受体相关的疾病的新型氨基喹唑啉化合物，优选其对P2X3受体具有选择性作用。
值得注意的是，现有技术没有描述或建议代表上述需要的解决方案的本发明的通式(I)的氨基喹唑啉衍生物化合物。
发明概述
本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0003379669660000051
其中
Z选自(C3-C8)杂环烷基，(RARB)N-，杂芳基，芳基，其中任何此类烷基，杂芳基，杂环烷基和芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基-，卤素，CN，(RARB)NC(O)-，(C1-C6)卤代烷基-，RAO-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C7)环烷基-，RCSO2-，(RARB)N-的基团取代；
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2选自(C1-C6)烷基-，杂芳基(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，杂芳基-(C1-C6)羟基烷基-，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，芳基-(C1-C4)烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(RARB)N(O)C(C1-C4)亚烷基-，RAO(C1-C4)亚烷基-，其中任何此类烷基，亚烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，RAO(C1-C4)亚烷基-，(C1-C6)卤代烷基，卤素，氧代，RAO-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，杂芳基，(RARB)N-，-NHC(O)RC，-C(O)N(RARB)，-SO2N(RARB)，-O(C1-C4)亚烷基-N(RARB)，任选地被卤素取代的芳基，-ORC，芳基-(C1-C4)烷基-，-C(O)RA的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基-，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)卤代烷基，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成5或6元饱和杂环单环系统，其任选地含有另外的杂原子，所述另外的杂原子为氮或氧，其可以任选地被一个或多个选自(C1-C4)烷基和氧代的基团取代；
RC在每次出现时为H或选自(C1-C6)烷基，(RARB)N-，芳基-(C1-C4)烷基-；
Y选自H，-ORD，RCSO2，卤素，-NHSO2RC，杂芳基，(C3-C8)杂环烷基，其中任何此类杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基和-C(O)N(RARB)的基团取代；
RD选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，RCOC(O)(C1-C4)亚烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，RCO(C1-C4)亚烷基-，(RARB)N(O)C(C1-C4)亚烷基-，其中任何此类杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基的基团取代；
J为H或选自(C1-C6)烷基，(RARB)N-，(C1-C6)卤代烷基，-ORC和卤素。
在第二方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含单独的或与另外一种或多种活性成分组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合。
在第三方面，本发明提供式(I)的化合物，其用作药物。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物的用途，其用于治疗任何其中涉及P2X3受体的疾病。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗呼吸系统疾病，包括咳嗽，亚急性或慢性咳嗽，治疗抗性咳嗽(treatment-resistant cough)，特发性慢性咳嗽，病毒感染后咳嗽(post-viral cough)，医源性咳嗽，哮喘，特发性肺纤维化(IPF)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和与呼吸系统疾病例如COPD、哮喘和支气管痉挛相关的咳嗽。
在另一方面，本发明涉及式Ib的化合物
Figure BDA0003379669660000071
其中
R3为OH或卤素，
R4为H或OH，
R5为卤素或-OMe，
R6为卤素或Z，
Z如上所定义。
在另一方面，本发明涉及式(Ib)的化合物在制备式(I)的化合物中作为中间体的用途。
发明详述
本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0003379669660000081
其中
Z选自(C3-C8)杂环烷基，(RARB)N-，杂芳基，芳基，其中任何此类烷基，杂芳基，杂环烷基和芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基-，卤素，CN，(RARB)NC(O)-，(C1-C6)卤代烷基-，RAO-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C7)环烷基-，RCSO2-，(RARB)N-的基团取代；
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2选自(C1-C6)烷基-，杂芳基(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，杂芳基-(C1-C6)羟基烷基-，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，芳基-(C1-C4)烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(RARB)N(O)C(C1-C4)亚烷基-，RAO(C1-C4)亚烷基-，其中任何此类烷基，亚烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，RAO(C1-C4)亚烷基-，(C1-C6)卤代烷基，卤素，氧代，RAO-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，杂芳基，(RARB)N-，-NHC(O)RC，-C(O)N(RARB)，-SO2N(RARB)，-O(C1-C4)亚烷基-N(RARB)，任选地被卤素取代的芳基，-ORC，芳基-(C1-C4)烷基-，-C(O)RA的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基-，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)卤代烷基，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成5或6元饱和杂环单环系统，其任选地含有另外的杂原子，所述另外的杂原子为氮或氧，其可以任选地被一个或多个选自(C1-C4)烷基和氧代的基团取代；
RC在每次出现时为H或选自(C1-C6)烷基，(RARB)N-，芳基-(C1-C4)烷基-；
Y选自H，-ORD，RCSO2，卤素，-NHSO2RC，杂芳基，(C3-C8)杂环烷基，其中任何此类杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，-C(O)N(RARB)的基团取代；
RD在每次出现时选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，RCOC(O)(C1-C4)亚烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，RCO(C1-C4)亚烷基-，(RARB)N(O)C(C1-C4)亚烷基-，其中任何此类杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基的基团取代；
J为H或选自(C1-C6)烷基，(RARB)N-，(C1-C6)卤代烷基，-ORC和卤素。
定义
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的衍生物，其中将母体化合物通过用任何通常预期为药学上可接受的碱或酸将任何游离酸或碱性基团(如果存在)转化成相应的加成盐来适当地修饰。
因此，所述盐的合适实例可包括碱性残基如氨基的无机或有机酸加成盐，以及酸性残基如羧基的无机或有机碱性加成盐。
可适合用于制备盐的无机碱的阳离子包括碱金属或碱土金属如钾，钠，钙或镁的离子。
通过作为碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的那些包括例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，樟脑磺酸，乙酸，草酸，马来酸，富马酸，琥珀酸和柠檬酸的盐。
如本文所用，术语“卤素”或“卤素原子”包括氟，氯，溴和碘原子，优选氯或氟。
术语“(Cx-Cy)烷基”，其中x和y是整数，是指具有x至y个碳原子的直链或支链烷基。因此，例如，当x为1且y为6时，该术语包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
如本文所用，术语“(Cx-Cy)亚烷基”，其中x和y为整数，是指总共具有两个未满足的化合价的Cx-Cy烷基，例如二价亚甲基。
表述“(Cx-Cy)卤代烷基”，其中x和y是整数，是指上述定义的“Cx-Cy烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，卤素原子可以相同或不同。
所述“(Cx-Cy)卤代烷基”的实例因此可包括卤化，多卤化和其中所有氢原子被卤素原子替代的完全卤化的烷基，例如三氟甲基或二氟甲基，三氟乙基。
以此类推，术语“(C1-C6)羟基烷基”或“(C1-C6)氨基烷基”是指上述定义的“(C1-C6)烷基”基团，其中一个或多个氢原子分别被一个或多个羟基(OH)或氨基替代。实例分别包括羟基甲基，氨基甲基，二甲基氨基丙基等。
在本说明书中，除非另有规定，否则氨基烷基包括被一个或多个氨基(-NRARB)取代的烷基(即“(C1-C6)烷基”)。因此，氨基烷基的实例是单-氨基烷基，例如RARBN-(C1-C6)烷基。
关于如上文和下文所定义的取代基RA和RB，当RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基团时，所述杂环基团中的至少一个另外的环碳原子任选地被至少一个杂原子(例如N，S或O)替代和/或可以带有-氧代(＝O)取代基。应当理解，所述杂环基团可以进一步任选地在环中的任何可用位置即在碳原子上或在任何可用于取代的杂原子上被取代。碳原子上的取代包括螺二取代以及两个邻近碳原子上的取代，因此在两种情况下形成额外的5至6元杂环。所述杂环基团的实例是1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，4-甲基哌嗪基，哌嗪-4基-2-酮，4-吗啉基，吗啉基-3-酮，1-(哌嗪-1-基)乙烯酮。
术语“(Cx-Cy)环烷基”，其中x和y是整数，是指含有指定数目的环碳原子的饱和环状烃基。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基。
术语“芳基”是指具有6个环原子的单环碳环系统，其中环是芳族的。合适的芳基单环系统的实例包括例如苯基。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自S，N和O的杂原子的单环或双环芳族基团，并且包括具有通过一个共同的键稠合的两个此类单环或一个此类单环和一个单环芳环的基团。合适的5,6-元杂芳基的实例是：噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，四唑基和三嗪基。
术语“杂环基”或“杂环的”涉及含有一个或多个选自S，N和O的杂原子的饱和单环，双环或三环非芳族基团。在双环杂环系统的情况下，包括在该术语范围内的是稠合，螺环和桥连双环系统。
术语“(Cx-Cy)杂环烷基”，其中x和y是整数，是指饱和或部分不饱和的单环(Cx-Cy)环烷基，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子(例如N，S或O)替代或可带有-氧代(＝O)取代基。所述杂环烷基(即杂环基或基团)可以进一步任选地在环中的可用位置上，即在碳原子上，或在可用于取代的杂原子上被取代。碳原子上的取代包括螺二取代以及两个邻近碳原子上的取代，因此在这两种情况下形成额外的稠合5至6元杂环。(Cx-Cy)杂环烷基的实例表示为：吡咯烷基，咪唑烷基，噻唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢-或四氢-吡啶基，四氢噻吩基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，四氢吡喃基，吡喃基，2H-或4H-吡喃基，二氢-或四氢呋喃基，二氢异噁唑基，吡咯烷-2-酮-基，二氢吡咯基等。
所述杂环基的具体实例为四氢噻吩1,1-二氧化物，3,3-二氟吡咯烷基，1-吡咯烷基，1-甲基-2-吡咯烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，4-吗啉基。
表述“芳基氧基”和“芳基(C1-C6)烷氧基”以及“杂芳基氧基”和“杂芳基(C1-C6)烷氧基”是指通过氧桥连接的芳基或杂芳基和链状芳基-烷氧基或杂芳基-烷氧基。这些基团的例子分别是苯基氧基，苄基氧基和吡啶基氧基。
术语“芳基(C1-C6)烷基”是指与其中碳原子数为1至6的直链或支链烷基连接的芳基环，例如苯基甲基(即苄基)，苯基乙基或苯基丙基。
术语(Cz-Ck)杂环烷基-(Cx-Cy)烷基，其中z和k是整数，是指与具有x至y个碳原子的直链或支链烷基连接的杂环。
同样，术语“杂芳基(Cx-Cy)烷基”或“芳基(Cx-Cy)烷基”是指与具有x至y个碳原子的直链或支链烷基连接的杂芳基或芳基环。
表述“环系统”是指可以是饱和，部分不饱和或不饱和的单-或双环或多环环系统，例如芳基，(C3-C10)环烷基，(C3-C6)杂环烷基或杂芳基。
术语“基”，“基团”或“片段”或“取代基”是同义词，旨在表示可连接到键或其他片段或分子上的分子的官能团或片段。因此，作为一个例子，本文中的“杂环基团”是指单-或双-环饱和或部分饱和的杂环部分(基，基团)，优选4至11元的单环基团，其中所述杂环基团中的至少一个另外的环碳原子任选地被至少一个独立地选自N，S或O的另外的杂原子替代和/或可带有-氧代(＝O)取代基，所述杂环基团进一步任选地包括螺二取代以及在两个邻近或连位的原子上的取代，形成额外的5至6元环状或杂环，饱和，部分饱和或芳族环。所述杂环基团的实例是1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，4-吗啉基等。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)表示取代基的连接点。当以图形表示时，环状官能团中的连接点用位于可用环原子之一中的点(“·”)表示，其中该官能团可连接至键或分子的其他片段。
氧代部分由(O)表示，作为其他常见表示例如(＝O)的替代。因此，就通式而言，羰基在本文中表示为-C(O)-，通常，括号中的基团是侧基，不包括在链中，并且在认为有用时使用括号来帮助消除线性化学式的歧义；例如磺酰基-SO2-也可以表示为-S(O)2-以消除例如相对于亚磺酸基团-S(O)O-的歧义。
当式I的化合物中存在碱性氨基或季铵基团时，可存在生理学上可接受的阴离子，其选自氯化物，溴化物，碘化物，三氟乙酸盐，甲酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，对甲苯磺酸盐，双羟萘酸盐(pamoate)和萘二磺酸盐。同样，在酸性基团如COOH基团存在下，也可以存在相应的生理阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
显然，式(I)的化合物当含有一个或多个立体中心时，可以作为光学立体异构体存在。
当根据本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们因此可以作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有两个或更多个立体中心时，它们还可以作为非对映异构体存在。所有这类单一对映异构体，非对映异构体及其任何比例的混合物都包含在本发明的范围内。带有立体中心的碳的绝对构型(R)或(S)是根据基于组优先级的Cahn-Ingold-Prelog命名规则指定的。
本发明进一步涉及式(I)的化合物的相应氘代衍生物。
上文和下文针对式I的化合物描述的所有优选组或实施方案可以彼此组合并且也进行比照适用。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物
Figure BDA0003379669660000131
其中
Z选自杂芳基，芳基，(RARB)N-，(C3-C8)杂环烷基，其中任何此类杂芳基，芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基-，卤素，CN，(RARB)NC(O)-的基团取代；
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-，(RARB)N(O)C(C1-C4)亚烷基-，其中任何此类杂芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，卤素，(C1-C6)卤代烷基的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H，(C1-C4)烷基-和(C3-C8)环烷基-，或RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成5或6元饱和杂环单环系统，其任选地含有另外的杂原子，所述另外的杂原子为氧或氮，其可以任选地被一个或多个选自氧代，(C1-C4)烷基的基团取代；
Y为H；
J为H或选自(C1-C4)烷基，(RARB)N-，卤素，(C1-C6)卤代烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Z是杂芳基和芳基，其中任何此类杂芳基和芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基和卤素的基团取代；
R1为H；
R2选自
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，优选(哌啶基)甲基；
杂芳基(C1-C4)烷基-，优选(吡啶基)甲基，(吡啶基)乙基，(哒嗪基)甲基，(哒嗪基)乙基(嘧啶基)甲基，(嘧啶基)乙基，(噁二唑基)乙基，(噻二唑基)乙基([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)甲基，和
其中任何此类烷基，杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，(C1-C6)卤代烷基和-OH的基团取代；
Y选自H和-ORD，
RD在每次出现时选自
(C1-C6)烷基，优选甲基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，优选(氧杂环丁烷基)甲基，(吗啉基)甲基，
RCOC(O)(C1-C4)亚烷基-，优选-CH2C(O)OH；
(C3-C8)杂环烷基，优选四氢吡喃基，吡咯烷基，和
RCO(C1-C4)亚烷基-，优选甲氧基乙基；
J在每次出现时选自H和-ORC，优选为H或-OH；
RC在每次出现时选自H和(C1-C6)烷基。
根据优选的实施方案，本发明涉及以下表1中列出的化合物中的至少一种及其药学上可接受的盐。
表1：优选的具有式(I)的化合物的列表
Figure BDA0003379669660000151
Figure BDA0003379669660000161
Figure BDA0003379669660000171
Figure BDA0003379669660000181
Figure BDA0003379669660000191
Figure BDA0003379669660000201
Figure BDA0003379669660000211
Figure BDA0003379669660000221
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Z选自
杂芳基，优选嘧啶基，噻唑基，吡啶基，噻吩基，
芳基，优选苯基，
(RARB)N-，其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成5或6元饱和杂环单环系统，其含有另外的杂原子，所述另外的杂原子为氧或氮，所述杂环基团任选地依次被一个或多个氧代，甲基和氟进一步取代；
任何此类杂芳基和芳基进一步任选地被一个或多个选自以下的基团取代
甲基，
氟，
RCSO2-，其中RC选自氟，-OH和(RARB)N-，其中RA和RB为H，
CN，
(RARB)NC(O)-，其中RA和RB为H，
R1为H或甲基；
R2选自
杂芳基(C1-C4)烷基-，优选(吡啶基)甲基，(哒嗪基)甲基((pyridazyl)methyl)，(嘧啶基)乙基，(噁二唑基)乙基
(RARB)N(O)C(C1-C4)亚烷基-，优选RARB为H，环丙基；
任何所述杂芳基可以任选地被一个或多个选自甲基，氟和三氟甲基的基团取代。
Y为H；
J为H或选自
卤素，优选氯，
(C1-C4)烷基，优选甲基，
(C1-C6)卤代烷基，优选三氟甲基，
(RARB)N-，其中RA和RB在每次出现时独立地为H，环丙基和甲基，或者，可替代地
RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环单环系统，其含有另外的杂原子，所述另外的杂原子为氧。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物
Figure BDA0003379669660000241
其中
Z选自杂芳基和芳基，其中任何此类杂芳基和芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，卤素，CN，(RARB)NC(O)-，(C1-C6)卤代烷基，RAO-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C7)环烷基-，RCSO2-，(RARB)N-的基团取代；
R1为H或(C1-C6)烷基；
R2选自(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，杂芳基-(C1-C6)羟基烷基，芳基-(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-；RAO(C1-C4)亚烷基，其中任何此类烷基，亚烷基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，RAO(C1-C4)亚烷基，(C1-C6)卤代烷基，氧代，RAO-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，杂芳基，任选地被卤素取代的芳基，RCO-，(RARB)N-，-NHC(O)RC，-C(O)N(RARB)，卤素，-SO2N(RARB)，-O(RAO(C1-C4)亚烷基-N(RARB)，芳基-(C1-C4)烷基-，-C(O)RA的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基-，芳基，(C1-C6)卤代烷基，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环单环系统，其任选地含有另外的杂原子，所述另外的杂原子为氮或氧，其可以任选地被(C1-C4)烷基-和氧代取代；
RC为H或选自(C1-C6)烷基，(RARB)N-，芳基-(C1-C4)烷基，
Y选自-ORD，RCSO2-，卤素，-NHSO2RC，杂芳基，(C3-C8)杂环烷基，其中任何此类杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，-C(O)N(RARB)的基团取代；
J为H或选自(C1-C6)烷基，-ORC；
RD为H或(C1-C6)烷基。
在仍然优选的实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物
Figure BDA0003379669660000251
其中
Z选自杂芳基和芳基，其中任何此类杂芳基和芳基个可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，卤素，CN，(RARB)NC(O)-，(C1-C6)卤代烷基，RAO-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C7)环烷基-，RCSO2-，(RARB)N-的基团取代；
R1为H；
R2选自(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，杂芳基-(C1-C6)羟基烷基，芳基-(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-；RAO(C1-C4)亚烷基，
其中任何此类烷基，亚烷基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，RAO(C1-C4)亚烷基，(C1-C6)卤代烷基，氧代，RAO-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，杂芳基，任选地被卤素取代的芳基，RCO-，(RARB)N-，-NHC(O)RC，-C(O)N(RARB)，卤素，-SO2N(RARB)，-O(RAO(C1-C4)亚烷基-N(RARB)，芳基-(C1-C4)烷基-，-C(O)RA的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基-，芳基，(C1-C6)卤代烷基，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环单环系统，其任选地含有另外的杂原子，所述另外的杂原子为氮或氧，其可以任选地被(C1-C4)烷基-和氧代取代；
RC为H或选自(C1-C6)烷基，(RARB)N-，芳基-(C1-C4)烷基-，
Y选自-ORD，RCSO2，卤素，-NHSO2RC，杂芳基，(C3-C8)杂环烷基，其中任何此类杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，-C(O)N(RARB)的基团取代；
J为H或选自(C1-C6)烷基，ORC；
RD为H或(C1-C6)烷基。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Z为H或选自
(RARB)N-，
杂芳基，优选噻二唑基，噻唑基，吡唑基，哒嗪基(pyridazyl)，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，
芳基，优选苯基，
RAO-，其中RA为H，
所述杂芳基和芳基中的每一个可以任选地被一个或多个选自以下的基团取代
甲基，
卤素，优选氟和氯，
CN，
(RARB)NC(O)-，其中RA和RB在每次出现时独立地为H或甲基，
C1-C6)卤代烷基，优选三氟甲基和二氟甲基，
RAO-，其中RA为H或选自甲基，三氟甲基和二氟甲基，
(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，其中RA和RB为甲基，
环丙基，
RCSO2-，其中RC为甲基，
(RARB)N-，中RA和RB独立地为H和甲基；
R1为H；
R2选自
杂芳基(C1-C4)烷基-，优选([1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)甲基，(三唑基)甲基，(三唑基)乙基，(咪唑并[1,2-a]嘧啶基)甲基，(嘧啶基)乙基，(嘧啶基)甲基，(吡唑基)甲基，(哒嗪基)甲基，(哒嗪基)乙基(噁二唑基)甲基，(噁二唑基)丙基，(吡啶基)甲基，(吡啶基)乙基，(噁二唑基)乙基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，优选(哌啶基)甲基，(四唑基)甲基，(吗啉基)乙基，
杂芳基(C1-C6)羟基烷基-，优选(噁二唑基)甲醇，
(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基-，优选(环丙基)甲基，
芳基-(C1-C4)烷基-，优选(苯基)甲基，
(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，优选二甲基氨基丁基(dimethylaminobuthyl)，二甲基氨基丙基，
所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基中的每一个任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代
(C1-C3)烷基，优选甲基和乙基，
三氟甲基，
氧代，
氯，
RAO-，其中RA选自三氟乙基，二氟乙基，甲基和乙基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，优选(哌啶基)甲基，
(C3-C8)杂环烷基，优选任选地进一步被甲基取代的哌嗪基，
杂芳基，优选吡啶基，
-NHC(O)RC，其中RC为甲基，
(RARB)N-，其中RA和RB为甲基，
RCO-，其中RC为甲基，
-C(O)N(RARB)；其中RA为H且RB为甲基；
Y选自-ORD，RCSO2，卤素，-NHSO2RC，杂芳基，其中任何此类杂芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，-C(O)N(RARB)的基团取代；
RD为(C1-C6)烷基，优选甲基；
J选自
(C1-C6)烷基，优选甲基，
ORC，中RC为H或(C1-C6)烷基，优选甲基。
根据所有上述具体实施方案，本发明涉及下表2中所列的至少一种化合物及其药学上可接受的盐。
表2：优选的具有式(I)的化合物的列表
Figure BDA0003379669660000281
Figure BDA0003379669660000291
Figure BDA0003379669660000301
Figure BDA0003379669660000311
Figure BDA0003379669660000321
Figure BDA0003379669660000331
Figure BDA0003379669660000341
Figure BDA0003379669660000351
Figure BDA0003379669660000361
Figure BDA0003379669660000371
Figure BDA0003379669660000381
Figure BDA0003379669660000391
Figure BDA0003379669660000401
Figure BDA0003379669660000411
Figure BDA0003379669660000421
Figure BDA0003379669660000431
Figure BDA0003379669660000441
Figure BDA0003379669660000451
Figure BDA0003379669660000461
Figure BDA0003379669660000471
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Z为芳基，其中任何此类芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，卤素，CN的基团取代，
R1为H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，其中任何此类烷基，杂芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，(C1-C6)卤代烷基，氧代，RAO-，芳基，(RARB)N-和卤素的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基-，(C1-C6)卤代烷基；
Y选自-ORD，RCSO2，卤素和-NHSO2RC，杂芳基，杂环烷基，其中任何此类杂芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，-C(O)N(RARB)的基团取代；
J为H或选自ORC；
RC为H，或选自(C1-C6)烷基，(RARB)N-；
RD为H或(C1-C6)烷基。
根据优选实施方案，本发明涉及表3的至少一种化合物，其选自：
表3：优选的具有式(I)的化合物的列表
Figure BDA0003379669660000481
Figure BDA0003379669660000491
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
Z为杂芳基，其中任何此类杂芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，卤素，CN，(C1-C6)卤代烷基的基团取代；
R1为H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-，其中任何此类烷基，杂芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，(C1-C6)卤代烷基和-氧代的基团取代；
Y为ORD；
J为H；
RD为(C1-C6)烷基。
根据优选实施方案，本发明涉及表4的至少一种化合物，其选自：
表4：优选的具有式(I)的化合物的列表
Figure BDA0003379669660000501
Figure BDA0003379669660000511
Figure BDA0003379669660000521
Figure BDA0003379669660000531
Figure BDA0003379669660000541
Figure BDA0003379669660000551
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物，其中Y为-ORD，其由式(Ia)表示
Figure BDA0003379669660000561
其中
Z选自芳基，其中任何类芳基可以任选地被一个或多个选自卤素的基团取代；
R1为H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-，其中任何此类杂芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，C1-C6)卤代烷基的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基-；
RC在每次出现时为H或选自(C1-C6)烷基；
RD选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，RCOC(O)(C1-C4)亚烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C8)杂环烷基，RCO(C1-C4)亚烷基-，(RARB)N(O)C(C1-C4)亚烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，其中任何此类杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基的基团取代；
J为H。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中
Z为H或选自
芳基，优选苯基，
所述芳基中的每一个可以任选地被一个或多个选自以下的基团取代
卤素，优选氟，
R1为H；
R2选自
杂芳基(C1-C4)烷基-，(嘧啶基)乙基，(哒嗪基)甲基，
所述杂芳基中的每一个任选地进一步被一个或多个选自以下的基团取代
(C1-C3)烷基，优选甲基
三氟甲基，
RD为H或选自
(C1-C6)烷基，优选甲基，丙基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，优选(氮杂环丁烷基)甲基，(吗啉基)甲基，(吗啉基)乙基，(氧杂环丁烷基)甲基，
RCOC(O)(C1-C4)亚烷基-，其中RC选自H和乙基，
(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，优选二甲基氨基丙基，
(C3-C8)杂环烷基，优选四氢吡喃基，
RCO(C1-C4)亚烷基-，优选选自甲氧基乙基，丙醇基(propanolyl)，
(RARB)N(O)C(C1-C4)亚烷基，优选二甲基乙酰胺，四氢呋喃基，
(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，优选(环丙基)甲基，
所述杂环烷基中的每一个可以任选地被一个或多个选自甲基，乙基和丙基的基团取代；
J为H。
根据具体实施方案，本发明提供了至少一种列于下表5中的化合物及其药学上可接受的盐。
表5：优选的具有式(Ia)的化合物的列表
Figure BDA0003379669660000571
Figure BDA0003379669660000581
式(I)的化合物，包括所有化合物或至少一种以上所列化合物，通常可根据以下所示方案中详细列出的程序使用公知方法制备。
方案1
Figure BDA0003379669660000591
在本发明的一个实施方案中，化合物(IA)可由化合物(II)根据方案1制备。化合物(II)按照J.Med Chem.，2015，58(8)，3548-3571中描述的程序制备。
化合物(III)可由化合物(II)与合适的胺(试剂1)通过由偶联试剂如PyBOP介导的脱氧氨基化反应制备。
化合物(IA)可由化合物(III)与合适的试剂如(试剂2)通过金属催化的交叉偶联反应如Stille或Suzuki或如“Transition Metals for Organic Synthesis”，2nd Ed，1，2004中所描述的类似反应制备。
可替代地，化合物(V)可由化合物(III)通过金属催化的Miyaura硼酸化反应制备。
化合物(IA)可由化合物(V)与合适的有机卤素化合物如(试剂3)通过金属催化的交叉偶联反应如Stille，Suzuki或如“Transition Metals for Organic Synthesis”，2ndEd，1，2004中所描述的类似反应制备。
在另一个实施方案中，化合物(IV)从化合物(II)开始与合适的有机金属试剂如(试剂2)通过金属催化的交叉偶联反应如Stille，Suzuki或如“Transition Metals forOrganic Synthesis”，2nd Ed，1，2004中所描述的类似反应制备。
化合物(IA)可由化合物(V)与合适的胺(试剂1)通过由试剂如PyBOP或类似物介导的脱氧氨基化反应制备。
一些化合物(IA)可能含有被保护的羟基或氨基，其然后在众所周知的程序下被除去。
方案2
Figure BDA0003379669660000601
在本发明的另一个实施方案中，化合物(IB)可由化合物(VI)根据方案2制备。
化合物(VII)可由化合物(VI)通过由合适的试剂如原乙酸三乙酯或类似物介导的喹唑啉环构建反应制备。
化合物(VIII)可由化合物(VII)与合适的有机金属试剂(试剂2)如例如有机硼化合物通过金属催化的交叉偶联反应如Stille，Suzuki或类似反应制备。
化合物(IB)可由化合物(VIII)在合适的胺(试剂1)存在下通过由试剂如PyBOP或类似物介导的脱氧氨基化反应制备。
一些化合物(IB)可能含有被保护的羟基或氨基，其然后在众所周知的程序下被除去。
方案3
Figure BDA0003379669660000611
在本发明的另一个实施方案中，化合物(IC)可由化合物(IX)根据方案3制备。
化合物(X)可由化合物(IX)与合适的有机金属试剂(试剂2)如例如有机硼化合物通过金属催化的交叉偶联反应如Stille，Suzuki或类似反应制备。
化合物(XI)可由化合物(X)与合适的试剂如溴，NBS，NIS，碘，碘鎓盐或类似物通过卤化制备。
化合物(XII)可由化合物(XI)通过在碱性或酸性介质中水解制备。
化合物(XIII)可由化合物(XII)与合适的试剂如甲酰胺或类似物通过喹唑啉环构建反应制备。
化合物(XIV)可由化合物(XIII)在合适的胺(试剂1)存在下通过由试剂如PyBOP或类似物介导的脱氧氨基化反应制备。
化合物(IC)可由化合物(XIV)与合适的有机金属试剂(试剂6)如有机硼化合物通过金属催化的交叉偶联反应如Stille，Suzuki或类似反应制备。一些化合物(IC)可能含有被保护的羟基或氨基，其然后在众所周知的程序下被除去。
化合物(IK)可由化合物(XIV)在合适的试剂如例如甲磺酰胺存在下通过氨基化反应制备。一些化合物(IK)可能含有被保护的羟基或氨基，其然后在众所周知的程序下被除去。
方案4
Figure BDA0003379669660000621
在本发明的另一个实施方案中，化合物(ID)可由化合物(IA)根据方案4制备。
化合物(XV)可由化合物(IA)通过由强路易斯酸如BBr3或类似物介导的脱烷基化反应制备。
化合物(ID)由化合物(XV)与合适的烷基化剂(试剂4)如烷基氯化物，溴化物，碘化物，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或类似物通过烷基化制备。
或者，化合物(ID)可由化合物(XV)和合适的醇通过例如由DEAD/PPh3，DIAD/PPh3或CMT介导的Mitsunobu-类似(Mitsunobu-like)反应制备。
一些化合物(ID)可能含有被保护的羟基或氨基，其然后在众所周知的程序下被除去。
方案5
Figure BDA0003379669660000622
在本发明的另一个实施方案中，化合物(IE)可由化合物(XVI)根据方案5制备。
化合物(XVII)可由化合物(XVI)在合适的胺(试剂1)存在下通过由例如PyBOP或类似物的试剂介导的脱氧氨基化反应制备。
化合物(IE)由化合物(XVII)与合适的有机金属试剂(试剂2)如例如有机硼化合物通过金属催化的交叉偶联反应如Stille，Suzuki或类似反应制备。
一些化合物(IE)可能含有被保护的羟基或氨基，其然后在众所周知的程序下被除去。
方案6
Figure BDA0003379669660000631
在本发明的另一个实施方案中，化合物(IF)和(IG)可由化合物(XIII)根据方案6制备。
化合物(XVIII)可由化合物(XIII)与合适的亚磺酸盐(试剂5)如例如甲亚磺酸钠通过金属催化的亚磺酰基化反应制备。
化合物(IF)可由化合物(XVIII)在合适的胺(试剂1)存在下通过由试剂如PyBOP或类似物介导的脱氧氨基化反应制备。一些化合物(IF)可能含有被保护的羟基或氨基，其然后在众所周知的程序下被除去。
在本发明的另一个实施方案中，化合物(XIX)可由化合物(XVIII)与硼酸三丁酯和(氨基氧基)磺酸通过氨基化制备，如Tetr.Lett.1994，39，7201中所描述的。
化合物(IG)可由化合物(XIX)在合适的胺(试剂1)存在下通过由试剂如PyBOP或类似物介导的脱氧氨基化反应制备。
一些化合物(IG)可能含有被保护的羟基或氨基，其然后在众所周知的程序下被除去。
方案7
Figure BDA0003379669660000641
在本发明的另一个实施方案中，化合物(IH)和(IJ)可由化合物(VI)根据方案7制备。
化合物(XX)可由化合物(VI)与合适的试剂如脲或类似物通过喹唑啉环构建反应制备。
化合物(XXI)可由化合物(XX)与合适的有机金属试剂(试剂2)如例如有机硼化合物通过金属催化的交叉偶联反应如Stille，Suzuki或类似反应制备。
化合物(XXII)可由化合物(XXI)与合适的试剂如三氯氧化磷或类似物通过氯化反应制备。
化合物(XXIII)可由化合物(XXII)在合适的胺(试剂1)存在下通过氨基化反应制备。
化合物(IH)可由化合物(XXIII)与合适的试剂如例如乙酸通过水解制备。
一些化合物(IH)可能含有被保护的羟基或氨基，其然后在众所周知的程序下被除去。
在本发明的另一个实施方案中，化合物(IJ)可由化合物(XXIII)通过与醇盐例如甲醇钠的反应制备。
一些化合物(IJ)可能含有被保护的羟基或氨基，其然后在众所周知的程序下被除去。
方案8
Figure BDA0003379669660000661
在本发明的另一个实施方案中，化合物(IK)可由化合物(XXIV)根据方案8制备。
化合物(XXV)可由化合物(XXIV)在合适的胺(试剂6)存在下通过氨基化反应制备。
化合物(XXVI)可由化合物(XXV)与合适的试剂如溴，NBS，NIS，碘，碘鎓盐或类似物通过卤化制备。
化合物(XXVII)可由化合物(XXVI)与合适的试剂如甲酰胺或类似物通过喹唑啉环构建反应制备。
化合物(XXVIII)可由化合物(XXVII)与合适的有机金属试剂(试剂2)如例如有机硼化合物通过金属催化的交叉偶联反应如Stille，Suzuki或类似反应制备。
化合物(XXIII)可由化合物(XXII)在合适的胺(试剂1)存在下通过氨基化反应制备。
一些化合物(IL)可能含有被保护的羟基或氨基，其然后在众所周知的程序下被除去。
在一个具体方面，本发明涉及式(Ib)的化合物
Figure BDA0003379669660000671
其中
R3为OH或卤素，
R4为H或OH；
R5为卤素或-OMe；
R6为卤素或Z；
Z如上所定义。
在另一方面，本发明涉及式(Ib)的化合物在制备上述式(I)的化合物中作为中间体的用途。
令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制P2X3受体并且所述化合物可用于治疗呼吸系统疾病。
在一个实施方案中，令人惊讶地发现本发明的代表性的式(I)的化合物有效且选择性地抑制P2X3受体，并且所述化合物可用于治疗呼吸系统疾病，避免副作用，例如味觉反应丧失。
在一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是P2X2/3异聚受体拮抗作用的至少10倍。
在进一步优选的实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂对P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是P2X2/3异聚受体拮抗作用的至少30倍。
在进一步优选的实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂对P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是P2X2/3异聚受体拮抗作用的至少50倍。
本发明还提供一种药物组合物，其包含单独的或与一种或多种另外的活性成分组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合。
在一方面，本发明涉及本发明的式(I)的化合物，其用作药物。
在另外的方面，本发明涉及本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与P2X3受体机制相关的疾病的药物中的用途，优选用于治疗呼吸系统疾病。
优选地，本发明涉及式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗呼吸系统疾病，优选咳嗽，亚急性或慢性咳嗽，治疗抗性咳嗽，特发性慢性咳嗽，病毒感染后咳嗽，医源性咳嗽，哮喘，特发性肺纤维化(IPF)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和与呼吸系统疾病例如COPD、哮喘和支气管痉挛相关的咳嗽。
更优选地，本发明涉及式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗慢性咳嗽和与呼吸系统疾病例如COPD、哮喘和支气管痉挛相关的咳嗽。
本发明还提供了一种预防和/或治疗与P2X3受体机制相关的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
特别地，本发明涉及一种用于预防和/或治疗的方法，其中疾病为咳嗽，亚急性或慢性咳嗽，治疗抗性咳嗽，特发性慢性咳嗽，病毒感染后咳嗽，医源性咳嗽，哮喘，特发性肺纤维化(IPF)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和与呼吸系统疾病例如COPD、哮喘和支气管痉挛相关的咳嗽，其中所述方法包括向有需要的患者施用适量的式(I)的化合物。
在进一步优选的实施方案中，所述疾病是慢性咳嗽。
本发明的治疗方法包括向有需要的患者施用安全有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用，关于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其他药学活性剂的“安全有效量”是指足以治疗患者病症但足够低以避免严重副作用的化合物的量，并且它可以由熟练的技术人员常规地确定。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以一次给药或根据给药方案给药，其中在给定的时间段内以不同的时间间隔给药多个剂量。典型的日剂量可根据所选择的特定给药途径而变化。
本发明还提供式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂例如Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A.中描述的那些混合的药物组合物。
本发明的化合物及其药物组合物的给药可根据患者的需要，例如，口服，鼻腔，肠胃外(皮下，静脉内，肌肉内，胸骨内和通过输注)和通过吸入来完成。
优选地，本发明的化合物可以口服或通过吸入给药。
多种固体口服剂型可用于施用本发明的化合物，包括例如固体形式如片剂，软胶囊，胶囊，胶囊形片剂，颗粒，锭剂和散装粉剂。本发明的化合物可以单独给药或与各种药学上可接受的载体，稀释剂(例如蔗糖，甘露醇，乳糖，淀粉)和已知赋形剂(包括悬浮剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，调味剂，润滑剂等)组合给药。缓释胶囊，片剂和凝胶也有利于施用本发明的化合物。
优选地，本发明的化合物以片剂的形式给药。
各种液体口服剂型也可用于施用本发明的化合物，包括水溶液和非水溶液，乳液，悬浮液，糖浆和酏剂。此类剂型还可包含合适的已知惰性稀释剂例如水和合适的已知赋形剂例如防腐剂，润湿剂，甜味剂，调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式注射，例如，静脉内。
为了治疗呼吸道疾病，本发明的化合物优选通过吸入给药。
可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
对于作为干粉给药，可以使用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入器。在那种情况下，可以将粉末填充在明胶，塑料或其他胶囊，药筒或泡罩包装中或储存器中。
对本发明的化合物呈化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或任何其他适用于改善可吸入部分的添加剂可以添加到本发明的粉状化合物中。
含有推进剂气体如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以含有溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可包含其他成分，例如共溶剂，稳定剂和任选的其他赋形剂。
包含本发明的化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在含水，醇或水醇介质中的溶液或悬浮液的形式，并且它们可通过现有技术已知的喷射或超声雾化器或通过软雾雾化器递送。
优选地，本发明的化合物口服给药。
本发明的化合物可以作为唯一的活性剂或与其他药物活性成分组合给药。
优选地，本发明的化合物可以与用于治疗与P2X3受体相关或由其介导的疾病的治疗剂或活性成分组合。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，其中包括待治疗的特定疾病，症状的严重程度，给药途径等。
本发明还涉及包含药物组合物的装置，所述药物组合物包含本发明的式(I)的化合物，所述装置呈单剂量或多剂量干粉吸入器或计量吸入器的形式。
本申请中描述的本发明的各个方面通过下列实施例进行说明，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。下列实施例说明了本发明。
此处描述的实施例测试实验用于说明本发明并且本发明不限于给出的实施例。
中间体和实施例的制备
使用Dotmatics软件生成化学名称。在某些情况下，使用普遍接受的市售试剂名称代替Dotmatics软件生成的名称。
实验部分未描述合成的所有试剂均为市售品，或者是已知化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺HCl，(R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙-1-胺HCl根据WO2016/091776中描述的程序制备。
缩写-含义
Et2O：乙醚；
Et3N：三乙胺；
TEA：三乙胺；
DCC：N,N’-二环己基碳二亚胺；
PyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；
DMF：二甲基甲酰胺；
EtOAc：乙酸乙酯；
RT：室温；
THF：四氢呋喃；
DCM：二氯甲烷；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
TFA：三氟乙酸；
LC-MS：液相色谱法/质谱法；
HPLC：高压液相色谱法；
MPLC：中压液相色谱法；
SFC：超临界流体色谱法；
dppf：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁；
DIEA或DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
MeCN：乙腈；
MTBE：叔丁基甲基醚；
TBDMSCl：叔丁基(氯)二甲基硅烷；
DMSO：二甲亚砜；
Boc2O：二碳酸二叔丁酯；
UPLC：超高效液相色谱法。
一般实验细节和方法
分析方法
液相色谱法-质谱法
方法1
UPLC-MS在Waters Acquity I-Class上进行，Waters二极管阵列检测器与WatersSQD2单四极杆质谱仪联用，使用Waters HSS C18柱(1.8μm，100×2.1mm)，最初保持在5％乙腈/水(每个流动相中含有0.1％甲酸)持续1.2分钟，随后在3.5分钟内进行5-100％的线性梯度，然后在100％下保持1.5分钟(F＝0.5mL/min)。
方法2
UPLC-MS在Waters Acquity I-Class上进行，Waters二极管阵列检测器与WatersSQD2单四极杆质谱仪联用，使用Waters BEH Shield RP18柱(1.7μm，100×2.1mm)，最初保持在5％乙腈/水(每个流动相中含有10mM碳酸氢铵)持续1.2分钟，随后在3.5分钟内进行5-100％的线性梯度，然后在100％下保持1.5分钟(F＝0.5mL/min)。
方法3
UPLC-MS在Waters DAD+Waters SQD2上进行，单四极杆UPLC-MS谱仪，使用AcquityUPLC BEH Shield RP18 1.7um 100×2.1mm(加保护柱)，保持在temp柱，最初保持在5％乙腈/水(每个流动相中含有10mM碳酸氢铵)持续0.4分钟，随后在6.4分钟内进行5-95％的线性梯度，然后在95％保持1.2分钟(F＝0.4mL/min)。
方法4
UPLC-MS在Waters DAD+Waters SQD2上进行，单四极杆UPLC-MS谱仪，使用AcquityUPLC BEH Shield RP18 1.7um100×2.1mm(加保护柱)，保持在temp柱，最初保持在5％乙腈(远UV级)和0.1％(V/V)甲酸/水(通过PureLab Option装置获得高纯度)和0.1％甲酸持续0.4分钟，随后在6.4分钟内进行5-95％的线性梯度，然后在95％保持1.2分钟(F＝0.4mL/min)。
方法5
Aquity UPLC-QDa质谱仪，C18反相柱(50×2.1mM Acquity CSH，1.7μm粒径)，保持在40℃，洗脱用A：95/5水/乙腈+0.05％甲酸；B：95/5乙腈/水+0.05％甲酸。
梯度：
Figure BDA0003379669660000721
Figure BDA0003379669660000731
检测-MS，UV PDA
MS电离方法-电喷雾(正/负离子)。
方法5A
Aquity UPLC-QDa质谱仪，C18反相柱(50×2.1mM Acquity CSH，1.7μm粒径)，保持在40℃，洗脱用A：95/5水/乙腈+0.05％甲酸；B：95/5乙腈/水+0.05％甲酸。
梯度：
时间[min] 流量[ml/min] 流动相A[％] 流动相B[％]
0.0 1 99.0 1.0
3.50 1 0.1 99.9
3.90 1 0.1 99.9
4.00 1 99.0 1.0
检测-MS，UV PDA
MS电离方法-电喷雾(正/负离子)。
方法6
Aquity UPLC-QDa质谱仪，C18反相柱(50×2.1mM Acquity BEH，1.7μm粒径)，保持在40℃，洗脱用A：95/5水/乙腈+0.05％浓氨(conc.ammonia)；B：95/5乙腈/水+0.05％浓氨。
梯度：
时间[min] 流量[ml/min] 流动相A[％] 流动相B[％]
0.0 1 99.0 1.0
1.50 1 0.1 99.9
1.90 1 0.1 99.9
2.00 1 99.0 1.0
检测-MS，UV PDA
MS电离法-电喷雾(正/负离子)
方法7
Dionex UHPLC Ultimate 3000，DAD检测器/Thermo Scientific MSQ Pluse，配备有
Figure BDA0003379669660000741
2.6μm XB-C18(4.6x50mm)，110A保持在25℃，洗脱用A：0.1％v/v甲酸的水溶液，B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液
梯度：
时间[min] 流量[ml/min] 流动相A[％] 流动相B[％]
0.0 1.0 95 5
1.0 1.0 95 5
4.75 1.0 20 80
5.25 1.0 20 80
6.0 1.0 95 5
7.0 1.0 95 5
检测-MS，UV PDA
MS电离法-电喷雾(正/负离子)
NMR
除非另有说明，否则1H核磁共振(NMR)波谱是使用Bruker或Varian仪器在大约室温使用所指出的溶剂在300或400MHz下进行的。在所有情况下，核磁共振数据与提出的结构一致。特征化学位移(δ)以百万分之一为单位，使用于指定主要峰的常规缩写：例如s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双重双重峰；dt，双重三重峰；m，多重峰；br，宽峰。
制备型反相HPLC条件
制备型HPLC纯化通过使用Waters Fractionlynx制备型HPLC系统(2525泵，2996/2998 UV/VIS检测器，2767液体处理器)或等效HPLC系统如Gilson Trilution UV定向系统的反相HPLC进行。Waters 2767液体处理器既可用作自动进样器，也可用作级分收集器。用于化合物制备纯化的柱是Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna Phenyl Hexyl或WatersXbridge Phenyl，10μm 19×150mm，或Waters CSH Phenyl Hexyl，19×150，5μm柱。在酸性或碱性条件下，基于乙腈和甲醇溶剂系统选择合适的聚焦梯度。在酸性/碱性条件下使用的改性剂分别是甲酸或三氟乙酸(0.1％V/V)和碳酸氢铵(10mM)。纯化由WatersFractionlynx软件通过在210-400nm处进行监测来控制，并在260nm处触发收集阈值，当使用Fractionlynx时，在API条件下观察到目标分子离子的存在。通过LCMS(Waters Acquity系统，具有Waters SQD)分析收集的级分。
手性超临界流体色谱(SFC)分离方案
通过使用Waters Thar Prep100制备型SFC系统(P200 CO2泵，2545改性剂泵，2998UV/VIS检测器，带堆叠注入模块的2767液体处理器)的超临界流体色谱(SFC)实现化合物的非对映异构体分离。Waters 2767液体处理器既可用作自动进样器，也可用作级分收集器。在未改性或碱性条件下，基于甲醇，乙醇或异丙醇溶剂系统选择合适的等度方法。使用的标准SFC方法是改性剂，CO2，100mL/min，120Bar背压，40℃柱温。在碱性条件下使用的改性剂是二乙胺(0.1％V/V)。在酸性条件下使用的改性剂是甲酸(0.1％V/V)或三氟乙酸(0.1％V/V)。SFC纯化由Waters Fractionlynx软件通过在210-400nm处监测来控制，并在收集阈值(通常为260nm)处触发。收集的级分通过SFC(Waters/Thar SFC系统，具有WatersSQD)进行分析。通过真空离心浓缩含有所需产物的级分。
超临界流体色谱-质谱分析条件
方法8
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-3柱和15％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法9
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-3柱和20％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法10
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-4柱和55％乙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法11
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-4柱和20％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法12
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-4柱和30％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法13
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-4柱和50％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法14
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-4柱和25％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法15
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC直链淀粉-C柱和15％乙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法16
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC直链淀粉-C柱和25％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法17
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC直链淀粉-C柱和35％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法18
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC直链淀粉-C柱和55％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法19
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC直链淀粉-C柱和15％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法20
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC直链淀粉-C柱和20％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法21
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC纤维素-C柱和15％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法22
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC纤维素-C柱和15％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法23
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC纤维素-C柱和25％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法24
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC纤维素-SC柱和55％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法25
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-3柱和10％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法26
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-3柱和25％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法27
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-3柱和30％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法28
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-4柱和40％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法29
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-4柱和40％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法30
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-4柱和50％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法31
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-4柱和55％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法32
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用Lux纤维素-4柱和55％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法33
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC直链淀粉-C柱和20％乙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法34
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC直链淀粉-C柱和30％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法35
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC直链淀粉-C柱和30％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法36
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC直链淀粉-C柱和40％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法37
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC直链淀粉-C柱和55％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法38
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC纤维素-C柱和20％甲醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法39
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC纤维素-SC柱和35％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
方法40
SFC-MS在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系统上进行，使用YMC纤维素-SC柱和45％异丙醇/CO2(含0.1％二乙胺)等度运行，5mL/min，120Bar背压，40℃柱温。
中间体和实施例的制备
实施例1
6-(1-((6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003379669660000801
步骤1：6-(1-氨基乙基)吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐的制备
Figure BDA0003379669660000802
将在溴化氢(48wt％在水中，3.7mL)中的1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-胺(250mg，1.64mmol)在80℃加热24小时。此后，将混合物冷却至室温并真空浓缩，得到标题化合物(360mg，定量收率)，为棕色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.39(br s，3H)，7.64(dd，J＝8.9，7.1Hz，1H)，6.64(d，J＝6.9Hz，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，4.38-4.30(m，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)。1NH/OH未观察到。
步骤2：6-(1-((6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure BDA0003379669660000811
将6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(150mg，0.56mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(318mg，0.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.48ml，2.78mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中在40℃搅拌1h。添加6-(1-氨基乙基)吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐(146mg，0.67mmol)并将反应混合物在40℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并添加乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)。将各层分离并将水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机物用水(2×10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(35mg，16％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.73(s，1H)，8.47(s，1H)，8.43(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.47-7.38(m，3H)，6.22(d，J＝9.1Hz，2H)，5.43-5.35(m，1H)，4.06(s，3H)，1.64(d，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝391，在3.01min。
实施例2
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660000812
将6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(140mg，0.42mmol)，苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(294mmol，0.56mmol)和N,N-二异丙基乙胺(332mg，0.45ml，2.57mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)。将反应混合物加热至40℃保持2小时，然后添加(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(101mg，0.62mmol)。将反应混合物再搅拌24小时，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12.1mg，6％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(dd，J＝2.8，6.5Hz，1H)8.42(s，1H)，7.89(d，J＝4.4Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.61(d，J＝10.1Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.16(br s，1H)，5.86(m，1H)，4.14(s，3H)，2.45(s，3H)，1.81(d，J＝6.6Hz，1H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝381，在3.76min。
下表中报告的下列实施例按照制备6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺(实施例2)所描述的相同程序合成：
Figure BDA0003379669660000821
Figure BDA0003379669660000831
Figure BDA0003379669660000841
中间体29
2-氨基-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003379669660000842
在10分钟内向吗啉(0.741ml，8.47mmol)在水(50ml)中的溶液中添加3-(氯磺酰基)-2-硝基苯甲酸(0.75g，2.82mmol)并搅拌30分钟，然后，添加Pd/C 10％(50％湿)(2.82mmol)和氯化氢水溶液2N(0.103g，2.82mmol)，并将反应在氢气气氛(气球)下搅拌过夜。将催化剂滤出并减压除去溶剂。粗品通过C18快速色谱法((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH}:{(ACN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}从100:0到0:100纯化，得到2-氨基-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酸(0.80g，2.79mmol，99％产率)，为棕色固体。
LCMS(方法5)：0.75min，[M+H]+287.75
下表中报告的下列化合物是通过调整上述程序制备的。
Figure BDA0003379669660000851
Figure BDA0003379669660000861
中间体35
2-氨基-5-溴-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酸
Figure BDA0003379669660000862
向2-氨基-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酸(0.8g，2.79mmol)(中间体29)在DMF中的溶液中添加NBS(0.567ml，2.79mmol)并将溶液搅拌30分钟。然后，将溶剂除去并将粗品通过C18快速色谱法((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH}:{(ACN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}从100:0到0:100纯化，得到2-氨基-5-溴-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酸(0.85g，2.328mmol，83％收率)，为灰白色固体
LCMS(方法5)：0.98min，366.56[M+H]+
下表中报告的下列化合物是通过调整上述程序制备的。
Figure BDA0003379669660000871
Figure BDA0003379669660000881
中间体41
6-溴-8-(吗啉代磺酰基)喹唑啉-4-醇
Figure BDA0003379669660000882
向2-氨基-5-溴-3-(吗啉代磺酰基)苯甲酸(600mg，1.643mmol)(中间体35)在甲酰胺(6ml)的溶液中添加乙磺酸(0.6ml，1.643mmol)并将混合物加热至120℃保持48h。将反应直接加载到C18柱上，通过反相色谱法((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH}:{(ACN/H2O)95:5+HCCOH 0.1％}从100:0到0:100，得到6-溴-8-(吗啉代磺酰基)喹唑啉-4-醇(0.230g，0.615mmol，37.4％收率)，为棕色固体。
LCMS(方法5)：0.72min[M+H]+375.56
下表中报告的下列化合物是通过调整上述程序制备的。
Figure BDA0003379669660000883
Figure BDA0003379669660000891
中间体47
6-(4-氟苯基)-8-(吗啉代磺酰基)喹唑啉-4-醇
Figure BDA0003379669660000901
向6-溴-8-(吗啉代磺酰基)喹唑啉-4-醇(250mg，0.668mmol)在二噁烷(10ml)中的悬浮液中添加水(3ml)，4-氟苯基硼酸(187mg，1.336mmol)，K2CO3(277mg，2.004mmol)，PdCl2(dppf)(56mg，0.07mmol)并将反应搅拌过夜。然后，将溶剂除去并将粗品通过C18快速色谱法((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH}:{(ACN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}从100:0到0:100纯化，得到6-(4-氟苯基)-8-(吗啉代磺酰基)喹唑啉-4-醇(204mg，0.524mmol，78％收率)，为棕色固体。
LCMS(方法5)：0.87min，[M+H]+389.81
下表中报告的下列化合物是通过调整上述程序制备的。
Figure BDA0003379669660000902
Figure BDA0003379669660000911
实施例8
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-(吗啉代磺酰基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660000921
向6-(4-氟苯基)-8-(吗啉代磺酰基)喹唑啉-4-醇(60mg，0.154mmol)在干燥DMF(4ml)中的溶液中添加PyBOP(96mg，0.185mmol)和DIPEA(0.059ml，0.339mmol)并将反应搅拌30分钟。然后，添加((R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙-1-胺二盐酸盐(32.4mg，0.154mmol)并将反应进一步搅拌30分钟。然后，将溶剂除去并将粗品通过C18快速色谱法((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH}:{(ACN/H2O)95:5+HCOOH0.1％}从100:0到0:100纯化，得到(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-(吗啉代磺酰基)喹唑啉-4-胺(10mg，0.020mmol，12.76％收率)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(s，2H)，9.01(br d，J＝6.58Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.56(s，1H)，8.54(s，1H)，7.92(br dd，J＝8.22，5.59Hz，2H)，7.43(br t，J＝8.66Hz，2H)，5.71(br quin，J＝6.80Hz，1H)，4.33(br t，J＝4.82Hz，2H)，3.52-3.61(m，4H)，3.39-3.50(m，2H)，1.75(br d，J＝7.02Hz，3H)
LCMS(方法5)：1.58min，509.13[M+H]+
下表中报告的下列化合物是通过调整上述程序制备的。
Figure BDA0003379669660000922
Figure BDA0003379669660000931
Figure BDA0003379669660000941
Figure BDA0003379669660000951
Figure BDA0003379669660000961
实施例22
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-(哌嗪-1-基磺酰基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660000971
向4-((6-(4-氟苯基)-4-羟基喹唑啉-8-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(100mg，0.191mmol)(中间体52)在干燥DMF(5ml)中的溶液中添加PyBOP(129mg，0.249mmol)和DIPEA(0.100ml，0.574mmol)并将反应搅拌30分钟。然后，添加(R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙-1-胺二盐酸盐(40.2mg，0.191mmol)并将反应进一步搅拌30分钟。将溶剂除去，将粗品重新溶解在干燥DCM(5.00ml)中，并添加1M三溴化硼的DCM溶液(1.914ml，1.914mmol)，并将反应搅拌1小时。添加EtOH(2mL)，然后讲将发物除去并将粗品通过C18快速色谱法((H2O/ACN))95:5+0.1％HCOOH}:{(ACN/H2O)95:5+HCOOH 0.1％}从100:0至0:100纯化，得到(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-(哌嗪-1-基磺酰基)喹唑啉-4-胺(7mg，0.014mmol，7.21％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(br d，J＝6.58Hz，1H)，9.08(d，J＝1.75Hz，1H)，8.64(br s，2H)，8.54(d，J＝1.75Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.88-7.98(m，3H)，7.76(d，J＝8.77Hz，1H)，7.41(t，J＝8.77Hz，2H)，5.76(quin，J＝6.96Hz，1H)，3.46-3.58(m，4H)，3.09(br s，4H)，2.62(s，3H)，1.71(d，J＝7.02Hz，3H)
UPLC PRECLI-WI-0183 minuti rt 4.29min 508.18m/z
下表中报告的下列化合物是通过调整上述程序制备的。
Figure BDA0003379669660000972
Figure BDA0003379669660000981
中间体20
(R)-6-(4-氟苯基)-8-碘-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660000982
步骤1：4-氨基-4’-氟-[1,1’-联苯基]-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003379669660000983
将氮气鼓泡5分钟通过2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(2.00g，8.69mmol)，4-氟苯基硼酸，频哪醇酯(2.90g，12.04mmol)，磷酸三钾(3.69g，17.39mmol)，水(3.5mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10.5mL)中的混合物，然后添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(710mg，0.87mmol)。将所得混合物加热至100℃保持1.25小时。回到室温后，将反应用水(100mL)和乙醚(100mL)稀释并分离有机相。水相用乙醚(100mL)和乙酸乙酯(100mL)进一步萃取。合并有机相，用水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，用5-35％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(2.08g，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.06(d，J＝2.3Hz，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.08(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78(s，2H)，3.90(s，3H)。
步骤2：4-氨基-4’-氟-5-碘-[1,1’-联苯基]-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003379669660000991
向4-氨基-4’-氟-[1,1’-联苯基]-3-甲酸甲酯(2.08，8.48mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加双(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐(4.73g，12.72mmol)和TFA(2.1mL，27.42mmol)。将所得混合物在室温搅拌2天。HPLC分析表明转化率为70％，添加另外的双(吡啶)碘鎓四氟硼酸盐(1.25g，3.36mmol)，并继续搅拌2.5小时。反应用二氯甲烷(25mL)稀释并用NaHCO3(7g，83mmol)的水(100mL)溶液小心处理。收集水层并用二氯甲烷(2×25mL)进一步萃取。合并有机相，用8％硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，用0-25％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(2.71g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10-8.07(m，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.09(dd，J＝8.6，8.6Hz，2H)，6.48-6.37(m，2H)，3.91(s，3H)。
步骤3：4-氨基-4’-氟-5-碘-[1,1’-联苯基]-3-甲酸的制备
Figure BDA0003379669660001001
向4-氨基-4’-氟-5-碘-[1,1’-联苯基]-3-甲酸甲酯(2.59g，6.98mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和水(5mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(1.75g，41.87mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。反应用水(100mL)和乙醚(100mL)稀释并分离。水相用1N HCl(45mL)酸化至pH＝1并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将有机相合并，通过疏水玻璃料过滤，并真空除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体(2.39g，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ13.17(s，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝5.4，8.5Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，6.84(s，2H)。
步骤4：6-(4-氟苯基)-8-碘喹唑啉-4(3H)-酮的制备
Figure BDA0003379669660001002
将4-氨基-4’-氟-5-碘-[1,1’-联苯基]-3-甲酸(2.39g，6.69mmol)在甲酰胺(4mL)中的溶液加热至130℃保持16小时。回到室温后，将反应用水(20mL)稀释并搅拌20分钟，然后过滤。固体依次用水(3×5mL)和10％MeOH的乙醚溶液(3×5mL)洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(2.14g，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.57(s，1H)，8.66(s，1H)，8.36(s，1H)，8.28(s，1H)，7.89(dd，J＝5.6，7.8Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.6，8.6Hz，2H)。
步骤5：(R)-6-(4-氟苯基)-8-碘-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001011
向6-(4-氟苯基)-8-碘喹唑啉-4-(3H)-酮(1.14g，3.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中依次添加(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(2.03g，1.25mmol)和二-异丙基乙胺(2.7ml，15.57mmol)。将所得混合物加热至45℃保持1小时，然后添加(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(0.96g，4.2mmol)并在45℃保持加热2小时。回到室温后，将混合物用乙酸乙酯(75mL)和水(175mL)稀释。将有机相用盐水(2×20mL)洗涤，通过疏水玻璃料，并真空除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(1.27g，75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.18(s，2H)，8.88(d，J＝6.9Hz，1H)，8.71(d，J＝1.8Hz，1H)，8.67(d，J＝1.8Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.40(dd，J＝8.9，8.9Hz，2H)，5.73-5.67(m，1H)，1.75(d，J＝7.2Hz，3H)。
下表中报告的下列化合物是通过使用合适的胺对上述程序进行调整而制备的。
实施例24
(R)-6-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-4-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001012
将氮气鼓泡10分钟通过(R)-6-(4-氟苯基)-8-碘-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺(50mg，0.093mmol)，4-(三丁基锡烷基)哒嗪(44mg，0.12mmol，1.3eq.)，四(三苯基膦)钯(0)(16mg，0.014mmol，0.15eq.)在1,4-二噁烷(1mL)中的悬浮液。随后将脱气混合物转移到预热的90℃搅拌器中。然后将混合物在90℃搅拌17小时。将所得溶液冷却至室温。所得残余物与饱和氟化钾水溶液(10mL)一起搅拌1小时并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层通过疏水玻璃料并真空浓缩。残余物通过SCX柱纯化，用甲醇(10mL)洗涤，然后用10％v/v7N氨的甲醇溶液洗脱。所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.0mg，13％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.65-9.63(m，1H)，9.35(dd，J＝1.1，5.3Hz，1H)，9.21(s，2H)，8.93(d，J＝6.9Hz，1H)，8.84(d，J＝1.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.36(d，J＝1.9Hz，1H)，8.10(dd，J＝2.3，5.3Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.44(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，5.72(dd，J＝7.0，7.0Hz，1H)，1.78(d，J＝7.0Hz，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝492，在4.49min。
实施例25
(R)-6-(4-氟苯基)-8-(嘧啶-5-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001021
将氮气鼓泡10分钟通过(R)-6-(4-氟苯基)-8-碘-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.18mmol)，嘧啶-5-基硼酸(31mg，0.25mmol)，氟化铯(85mg，0.556mmol)在水(0.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的悬浮液，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(21mg，0.018mmol)。将所得混合物在95℃加热18小时。此后将反应混合物冷却至室温并通过C盐(Celite)过滤，用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。合并的有机物用水(15mL)分配，通过相分离器柱干燥并真空浓缩。所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(49mg，55％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.22-9.18(m，5H)，8.90(d，J＝6.9Hz，1H)，8.80(d，J＝1.9Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.34(d，J＝1.9Hz，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.43(dd，J＝8.9，8.9Hz，2H)，5.75-5.70(m，1H)，1.78(d，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝492，在4.88min。
下表中报告的下列中间体是根据制备(R)-6-(4-氟苯基)-8-(嘧啶-5-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺所述的相同程序制备的。
Figure BDA0003379669660001031
Figure BDA0003379669660001041
实施例26
(R)-6-(4-氟苯基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001042
将(R)-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺(46mg，0.093mmol)和10％Pd/C(10mg)在乙醇(15mL)中的混合物置于氢气气氛中36小时。此后将混合物通过C盐并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(14.2mg，30％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.18(s，2H)，8.71(d，J＝6.9Hz，1H)，8.54(d，J＝1.9Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.97-7.92(m，3H)，7.40(dd，J＝8.9，8.9Hz，2H)，5.72-5.66(m，1H)，4.03-3.97(m，3H)，3.60-3.52(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.78-1.71(m，4H)，1.52-1.42(m，1H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝498，在4.33min。
实施例27
(R)-6-(4-氟苯基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(1-(2-(三氟-甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001051
向(R)-4-(6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体54)(120mg，0.20mmol)在甲醇(10.0mL)中的溶液中添加4N HCl的1,4-二噁烷溶液(1ml，4.04mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。反应直接加载到SCX柱上。柱用甲醇洗涤，并且当用7M氨的甲醇溶液洗脱时收集滤液。真空除去溶剂，得到标题化合物(12.5mg，13％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.18(s，2H)，8.70(d，J＝6.9Hz，1H)，8.58(d，J＝1.9Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.92(dd，J＝5.4，8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.9，8.9Hz，2H)，5.95(s，1H)，5.71-5.66(m，1H)，3.42(d，J＝2.5Hz，2H)，2.96(dd，J＝5.5，5.5Hz，2H)，2.59-2.59(m，2H)，1.75(d，J＝7.2Hz，3H)。一个NH未观察到。LCMS(方法4)：[MH+]＝495，在3.1min。
中间体11
2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸氢溴酸盐
Figure BDA0003379669660001052
在0℃将溴(6.0g，1.9ml，37.70mmol)在氯仿(15mL)中的溶液在1小时的时间内滴加到2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(6.0g，35.90mmol)在氯仿(180mL)中的悬浮液中。将反应再搅拌5小时并缓慢升温至室温。真空除去溶剂，残余物用乙醚研制。将反应过滤，得到标题化合物，为米色固体(11.3g，96％)。
LCMS(方法4)：[MH+]＝247，在4.07min。
中间体10
6-溴-8-甲氧基喹唑啉-4-醇
Figure BDA0003379669660001061
将2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸氢溴酸盐(中间体11)(10.0g，30.60mmol)在甲酰胺(40mL)中的溶液加热至165℃保持18小时。回到室温后，将反应用水(100mL)稀释并倒入冰水(400mL)中并过滤。固体用水(200mL)和乙醚(200mL)洗涤，得到标题化合物，为浅棕色固体(5.9g，76％)。
LCMS(方法4)：[MH+]＝255，在3.07min。
中间体16
6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-醇
Figure BDA0003379669660001062
将氮气鼓泡5分钟通过6-溴-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(中间体10)(1.18g，4.63mmol)，4-氟苯基硼酸(710mg，5.09mmol)和碳酸铯(5.73g，17.58mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(7.5mL)中的混合物，然后添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(190mg，0.23mmol)，并将反应加热至110℃保持5小时。回到室温后，反应用水(20mL)稀释，过滤，固体用10％甲醇的乙醚溶液洗涤，然后用乙醚洗涤，得到标题化合物(1.0g，80％)，为米色固体。
LCMS(方法5)：[MH+]＝271.1，在0.81min。
中间体17
6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001071
向6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(中间体16)(100mg，0.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中依次添加(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(212mg，0.41mmol)和二-异丙基乙胺(0.32ml，1.85mmol)。将所得混合物加热至40℃并搅拌20分钟，然后添加1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(67mg，0.41mmol)并在40℃加热18小时。回到室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。将有机相用盐水(2×20mL)洗涤，通过疏水玻璃料，真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(43mg，31％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.85(d，J＝6.8Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.24(s，1H)，7.99(dd，J＝5.6，8.6Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.44(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，5.88-5.82(m，1H)，4.08(s，3H)，2.37(s，3H)，1.78(d，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝375，在3.29min。
下表中报告的化合物是按照制备6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺所述的相同程序合成的。
Figure BDA0003379669660001081
中间体8
(R)-6-溴-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001082
向6-溴-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(中间体10)(65mg，0.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中依次添加(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(139mg，0.27mmol)和二-异丙基乙胺(0.2ml，0.81mmol)。将所得混合物加热至60℃保持1小时，然后添加(R)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙-1-胺(65mg，0.27mmol)并将加热保持在60℃18小时。回到室温后，将反应混合物直接浓缩到硅胶上并通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯中的0-100％(10％MeOH的乙酸乙酯溶液)洗脱，得到标题化合物，为米色固体(100mg，定量收率)。
LCMS(方法4)：[MH+]＝374，在2.42min。
下表中报告的下列中间体是按照制备(R)-6-溴-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺(中间体8)所述的相同程序合成的：
Figure BDA0003379669660001091
中间体5
6-(4-氟-3-甲基苯基)-8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001092
向6-溴-8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺(中间体9)(70mg，0.19mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加4-氟-3-甲基苯基硼酸(33mg，0.21mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(20mg，0.02mmol)，碳酸钾(36mg，0.26mmol)和水(0.5mL)。将所得混合物加热至95℃保持18小时。回到室温后，反应通过
Figure BDA0003379669660001101
过滤。
Figure BDA0003379669660001102
饼用乙酸乙酯(2×20mL)冲洗。合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，通过疏水玻璃料过滤，真空除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为灰白色固体(18mg，24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.03(dd，J＝5.8，5.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.0，7.4Hz，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.57-7.49(m，3H)，7.31(dd，J＝9.1，9.1Hz，1H)，5.03(d，J＝5.8Hz，2H)，4.03(s，3H)，2.60(s，3H)，2.37(d，J＝1.8Hz，3H)。
LCMS(方法4)：[MH+]＝390，在3.12min。
下表中报道的下列化合物是根据制备6-(4-氟-3-甲基苯基)-8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺(中间体5)所述的相同程序制备的：
Figure BDA0003379669660001103
Figure BDA0003379669660001111
Figure BDA0003379669660001121
中间体14
8-甲氧基-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001122
步骤1：8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001123
将氮气鼓泡5min通过6-溴-8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺(中间体9)(250mg，0.69mmol)，双-(频哪醇合)二硼(194mg，0.76mmol)，[1,1’-双-(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(25mg，0.03mmol)和乙酸钾(204mg，2.08mmol)在1,4-二噁烷(15.0mL)中的混合物。将混合物在90℃加热18小时。回到室温后，将反应物通过
Figure BDA0003379669660001131
过滤并真空除去溶剂。残余物未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：8-甲氧基-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001132
将氮气鼓泡5min通过2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(34mg，0.19mmol)，8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-胺(70mg，0.17mmol)，碳酸钾(36mg，0.26mmol)和水(0.5mL)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的溶液，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(20mg，0.02mmol)。将所得混合物加热至95℃保持16小时。回到室温后，将反应物通过
Figure BDA0003379669660001133
过滤，用乙酸乙酯(20mL)冲洗。将有机相合并，通过疏水玻璃料，真空除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(21.0mg，32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.31(dd，J＝5.8，5.8Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝1.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，5.03(d，J＝5.8Hz，2H)，4.03(s，3H)，2.84(s，3H)，2.60(s，3H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝380，在2.13min。
下表中报告的下列化合物是根据制备8-甲氧基-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺所述的相同程序制备的：
Figure BDA0003379669660001134
Figure BDA0003379669660001141
中间体15a
8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001142
步骤1：6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂己环-2-基)-8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001143
将氮气鼓泡5分钟通过6-溴-8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺(中间体6)(100mg，0.28mmol)，双(新戊基乙醇酸合)二硼(66mg，0.29mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(10mg，0.02mmol)和乙酸钾(54mg，0.55mmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的混合物。将混合物加热至100℃保持3小时。回到室温后，混合物作为1,4-二噁烷溶液未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001151
将上述6-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂己环-2-基)-8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.28mmol)的溶液中添加碳酸铯水溶液(181mg，0.56mmol，0.4mL)，2-溴-5-甲基噻唑(64mg，0.28mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(20mg，0.02mmol)。将所得混合物加热至95℃保持16小时。回到室温后，混合物通过
Figure BDA0003379669660001152
过滤，滤饼用乙酸乙酯(2×10mL)冲洗。将有机相用饱和氯化铵水溶液(10mL)洗涤，通过疏水玻璃料并真空除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(25mg，24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.24(dd，J＝5.7，5.7Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.75(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝1.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，5.02(d，J＝5.8Hz，2H)，4.00(s，3H)，2.60(s，3H)，2.50(s，3H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝379，在3.20min。
中间体1
(R)-6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)-喹唑啉-8-醇
Figure BDA0003379669660001153
在0℃向6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]乙基]喹唑啉-4-胺(中间体7a)(490mg，1.11mmol)在氯仿(8mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(0.32ml，3.32mmol)。然后使反应升温至室温并加热至65℃保持18小时。回到室温后，将反应在冰浴中冷却并用甲醇(2mL)淬灭。真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。水层然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机相合并，通过疏水玻璃料，真空除去溶剂，得到标题化合物，为灰色固体(416mg，88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.18(s，2H)，8.65(d，J＝7.0Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.09(s，1H)，7.86(dd，J＝5.5，8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝1.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，5.71-5.67(m，1H)，1.75(d，J＝7.0Hz，3H)。OH未观察到。
下列中间体是从表中报告的底物开始，通过对上述程序的调整来制备的。
Figure BDA0003379669660001161
Figure BDA0003379669660001171
中间体59
6-溴-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001172
步骤1：6-溴-4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-8-醇的制备
Figure BDA0003379669660001173
将6-溴-8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.39mmol)悬浮在氯仿(10mL)中并冷却至0℃。缓慢添加三溴化硼(0.40mL，4.16mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后加热至70℃保持16小时。然后将混合物冷却至室温并用甲醇淬灭。然后真空除去溶剂。残余物用水研制，并将沉淀减压干燥16小时，得到标题化合物(480mg，定量收率)，为灰白色固体。
LCMS(方法4)：[MH+]＝346，在2.07min。
步骤2：6-溴-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001181
在50℃将6-溴-4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-8-醇(400mg，1.16mmol)，甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(458mg，2.54mmol)和碳酸铯(1129mg，3.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的混合物在氮气下加热16小时。添加另外等份的甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(458mg，2.54mmol)，并在50℃将反应混合物在氮气下再加热5小时。将反应冷却至室温，然后在水和乙酸乙酯之间分配。分离两相，水相进一步用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。残余物通过反相柱色谱在C18柱上纯化，用0-95％乙腈(+0.1％氢氧化铵)/水(+0.1％氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物(110mg，22％)，为棕色固体。
LCMS(方法4)：[MH+]＝430，在2.46min。
下表中报告的下列中间体是根据制备6-溴-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺所述的相同程序制备的：
Figure BDA0003379669660001182
Figure BDA0003379669660001191
实施例28
N-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1
实施例29
N-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2
Figure BDA0003379669660001192
将4-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)氨基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-醇(150mg，0.40mmol)，甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(159mg，0.88mmol)和碳酸铯(393mg，1.21mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。然后将反应混合物加热至50℃保持16小时。此后，将混合物冷却至室温并用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)分配。分离各相，水层用乙酸乙酯(2×40mL)萃取两次。合并的有机层在疏水玻璃料上干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(50.6mg，27％)，为无色固体，为两种对映异构体的混合物。通过上述外消旋混合物的手性制备SFC纯化获得单一异构体。
实施例28
N-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1(16.9mg，66％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.68(s，2H)，8.62(d，J＝2.9Hz，1H)，8.28(d，J＝0.8Hz，1H)，7.57(d，J＝5.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，5.84-5.76(m，1H)，4.94-4.86(m，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.68-3.60(m，2H)，2.75(s，3H)，2.40(s，3H)，2.25-2.16(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.76(d，J＝8.3Hz，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝394，在2.81min。手性分析(方法30)，在2.93min。
实施例29
N-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2(8.7mg，34％):
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.68(s，2H)，8.60(d，J＝2.9Hz，1H)，8.28(d，J＝0.8Hz，1H)，7.57(d，J＝5.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，5.84-5.76(m，1H)，4.94-4.86(m，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.68-3.60(m，2H)，2.75(s，3H)，2.40(s，3H)，2.25-2.16(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.76(d，J＝8.3Hz，3H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝394，在3.68min。手性分析(方法30)，在3.7min。
实施例30
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001211
将氮气鼓泡5分钟通过6-溴-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺(110mg，0.26mmol)和二氯化双(三苯基膦)钯(II)(18mg，0.026mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的悬浮液。随后添加5-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(118mg，0.31mmol)并密封微波小瓶。将反应混合物加热至150℃保持15分钟。此后，将反应用乙酸乙酯稀释并通过
Figure BDA0003379669660001212
垫过滤。真空除去溶剂，所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11.7mg，10％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.14(t，J＝5.9Hz，1H)，8.73(d，J＝2.9Hz，1H)，8.60(d，J＝1.6Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.25(dd，J＝4.3，8.9Hz，1H)，8.06(d，J＝1.5Hz，1H)，7.96(dt，J＝3.0，8.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，5.05(d，J＝5.7Hz，2H)，4.98-4.90(m，1H)，3.93(td，J＝4.6，11.4Hz，2H)，3.53(ddd，J＝2.7，9.1，11.6Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.09-2.01(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝447，在2.69min。
实施例31
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001213
将氮气鼓泡5分钟通过6-溴-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.23mmol)，双(频哪醇合)二硼(71mg，0.28mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(9.5mg，0.012mmol)，乙酸钾(46mg，0.47mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的悬浮液。将反应混合物加热至100℃保持4小时。将反应冷却至室温并真空除去溶剂。将残余物悬浮在二噁烷(3mL)和水(0.6mL)中。添加2-溴-5-甲基嘧啶(39mg，0.22mmol)，碳酸铯(139mg，0.43mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(8.7mg，0.011mmol)，并将氮气鼓泡通过悬浮液5分钟。然后将反应加热至100℃保持16小时。将反应冷却至室温，用甲醇稀释并真空除去溶剂。所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(15.8mg，15％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.31(t，J＝5.9Hz，1H)，8.96(d，J＝1.5Hz，1H)，8.84(d，J＝0.7Hz，2H)，8.47(s，1H)，8.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，5.01(d，J＝5.7Hz，2H)，4.95-4.88(m，1H)，3.94(td，J＝4.6，11.3Hz，2H)，3.54(ddd，J＝2.7，9.0，11.6Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.37(s，3H)，2.09-2.02(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝444，在2.59min。
实施例32
(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001221
将氮气鼓泡10分钟通过(R)-6-溴-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺(120mg，0.270mmol)，1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(73mg，0.351mmol)和碳酸铯(176mg，0.54mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(0.75mL)中的混合物。然后添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20mg，0.027mmol)并将反应混合物在95℃加热3小时。此后将反应冷却至室温并通过
Figure BDA0003379669660001231
过滤。混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(15mL)分配。分离各相，水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层在疏水玻璃料上干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(48mg，39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.64(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)，7.77(d，J＝1.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，5.79-5.72(m，1H)，4.92-4.84(m，1H)，3.96(s，3H)，3.92-3.88(m，2H)，3.56-3.47(m，3H)，2.60(s，3H)，2.05-1.97(m，2H)，1.73(d，J＝7.5Hz，3H)，1.69-1.65(m，2H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝446，在2.59min。
实施例33
(R)-6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(哒嗪-3-基)乙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001232
步骤1：(R)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001233
将氮气鼓泡10分钟通过(R)-6-溴-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)，双(频哪醇合)二硼(137mg，0.54mmol)和乙酸钾(88mg，0.90mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物。然后添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(33mg，0.05mmol)并将反应混合物在90℃加热2小时。此后将反应冷却至室温并通过
Figure BDA0003379669660001241
过滤。假定为定量收率，
步骤2：(R)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001242
向(R)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-胺(6mL，在二噁烷中的溶液，0.45mmol)中添加2-溴-5-甲基噻唑(120mg，0.68mmol)，碳酸铯(291mg，0.90mmol)和水(0.5mL)。将氮气鼓泡通过反应混合物10分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(52mg，0.05mmol)。然后将反应在90℃加热16小时。此后将反应混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0003379669660001243
过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-60％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到标题化合物(52mg，25％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.91(d，J＝7.4Hz，1H)，8.53(d，J＝1.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，5.80-5.71(m，1H)，4.94-4.87(m，1H)，3.96-3.88(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，2.59(s，3H)，2.07-1.99(m，4H)，1.72(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝463，在2.86min。
实施例34
4-[[4-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基氨基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-基]氧基甲基]四氢吡喃-4-醇
Figure BDA0003379669660001251
将(R)-4-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)氨基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-醇(35mg，0.094mmol)，1,6-二氧杂螺(2,5)辛烷(23.0mg，0.20mmol)和碳酸铯(31.0mg，0.94mmol)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中。然后将反应混合物加热至120℃保持2小时。然后将混合物冷却至室温并过滤。所得滤液通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6mg，16％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.08-9.00(m，2H)，8.86(s，2H)，8.45(s，1H)，8.25(s，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，5.82-5.76(m，1H)，4.91(s，1H)，4.01(s，2H)，3.72(d，J＝7.0Hz，4H)，2.60(s，3H)，2.38(s，3H)，1.97-1.87(m，2H)，1.73(d，J＝7.0Hz，3H)，1.57-1.50(m，2H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝488，在2.70min。
实施例35
8-(2-甲氧基乙氧基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001252
向4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-8-醇(100mg，0.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(178mg，0.55mmol)，随后添加1-溴-2-甲氧基乙烷(55mg，0.39mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(28.0mg，24％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.24(dd，J＝5.9，5.9Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝1.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，5.02(d，J＝5.7Hz，2H)，4.35-4.32(m，2H)，3.81-3.77(m，2H)，3.38(s，3H)，2.60(s，3H)，2.55(d，J＝1.6Hz，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝423，在2.66min。
下表中报告的下列化合物是根据制备8-(2-甲氧基乙氧基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺所述的相同程序制备的：
Figure BDA0003379669660001261
Figure BDA0003379669660001271
Figure BDA0003379669660001281
Figure BDA0003379669660001291
实施例39
8-(5-氮杂螺[3.5]壬-8-基氧基)-6-(4-氟苯基)-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001292
步骤1：8-((6-(4-氟苯基)-4-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003379669660001301
将氮气鼓泡5min通过(R)-6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-醇(100mg，0.233mmol)，8-羟基-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯(62mg，0.256mmol)和氰基甲基三丁基正膦(84mg，0.349mmol)在甲苯(3.0mL)中的混合物。将混合物加热至100℃保持72小时。回到室温后，真空除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(41mg，27％)，为灰白色固体。
LCMS(方法3)：[MH+]＝653，在6.17min。
步骤2：8-(5-氮杂螺[3.5]壬-8-基氧基)-6-(4-氟苯基)-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001302
向8-((6-(4-氟苯基)-4-(((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯(41mg，0.063mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌18小时。
将反应直接加载到SCX柱上。柱用甲醇洗涤，并且当用7M氨的甲醇溶液洗脱时收集滤液。真空除去溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11.0mg，31％)，为米色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.18(s，2H)，8.68(d，J＝6.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.25(s，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.63-7.61(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，5.71-5.64(m，1H)，4.88-4.85(m，1H)，3.05-3.03(m，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.34-2.31(m，1H)，2.10-2.02(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.66-1.61(m，2H)，1.47-1.41(m，4H)，1.89(d，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝553，在3.09min。
下表中报告的下列化合物是根据制备8-(5-氮杂螺[3.5]壬-8-基氧基)-6-(4-氟苯基)-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]喹唑啉-4-胺所述的相同程序制备的：
Figure BDA0003379669660001311
实施例44
(R)-2-((6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸
Figure BDA0003379669660001321
步骤1：(R)-2-((6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0003379669660001322
将2-溴乙酸叔丁酯(0.057ml，0.384mmol)添加到(R)-6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-醇(150mg，0.349mmol)(中间体1)和碳酸钾(155mg，1.122mmol)在DMF(3ml)中的搅拌混合物中。在室温继续搅拌1小时，然后将反应混合物用EtOAC稀释并用盐水(2X)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过色谱法(Biotage Isolera，10g KP-Sil柱，以15CV 0-50％EtOAc/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得到(R)-2-((6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸叔丁酯(149mg，0.274mmol，78％收率)，为白色粉末。
LCMS(方法5)：0.97min，m/z 544.2[M+H]+。
Figure BDA0003379669660001323
将(R)-2-((6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸叔丁酯(149mg，0.274mmol)溶于TFA(2mL)。在室温继续搅拌16小时，然后减压除去挥发物。在乙醚中研制，得到(R)-2-((6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸(134mg，0.275mmol，100％收率)，为淡粉色粉末。
LCMS(方法5)：0.81min，m/z 488.1[M+H]+，
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(bs，1H)，9.16(s，2H)，8.55(s，1H)，8.29(s，1H)，7.87(dd，J＝8.66，5.37Hz，2H)，7.65(br s，1H)，7.38(t，J＝8.77Hz，2H)，5.75(quin，J＝6.63Hz，1H)，5.07(s，2H)，1.73(d，J＝7.02Hz，3H)。
实施例55
2-((4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸二盐酸盐
Figure BDA0003379669660001331
步骤1：2-((4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0003379669660001332
将2-溴乙酸叔丁酯(247μL，1.669mmol)添加到4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-醇(500mg，1.391mmol)(中间体57)和碳酸钾(456mg，3.30mmol)在DMF/THF 2:1(9mL)中的搅拌混合物中。在室温继续搅拌16小时。通过添加甲酸(300μL，7.95mmol)淬灭反应，并在减压下除去挥发物。通过RP色谱法纯化(BiotageIsolera，60g C18柱，0-30％B/A梯度洗脱；A：水/乙腈95:5+0.1％HCOOH，B：乙腈/水95:5+0.1％HCOOH)，得到2-((4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸叔丁酯(451mg，0.952mmol，68.5％收率)，为橙色蜡状物。
LCMS(方法5)：0.66min，473.8[M+H]+
步骤2：2-((4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸二盐酸盐
Figure BDA0003379669660001341
在室温将2-((4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸叔丁酯在4N HCl的1,4-二噁烷溶液(20ml，80mmol)中搅拌16h。减压除去挥发物，得到2-((4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸二盐酸盐(552mg，1.126mmol，81％收率)，为淡黄色粉末。
LCMS(方法5)：0.45min，418.0[M+H]+，
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.20(br t，J＝5.48Hz，1H)，9.18(s，1H)，8.88(s，2H)，8.80(s，1H)，8.41(s，1H)，7.77(d，J＝8.55Hz，1H)，7.65(d，J＝8.55Hz，1H)，5.16-5.28(m，4H)，2.63(s，3H)，2.38(s，3H)
实施例57
2-((6-(4-氟苯基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸盐酸盐
Figure BDA0003379669660001351
步骤1：(6-(4-氟苯基)-8-羟基喹唑啉-4-基)((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003379669660001352
将二碳酸二叔丁酯(1.641ml，7.14mmol)在THF(10mL)中的溶液添加到6-(4-氟苯基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-8-醇(1.19g，3.25mmol)(中间体59)和DIPEA(1.244ml，7.14mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中。然后添加4-二甲基氨基吡啶(0.079g，0.649mmol)并在室温继续搅拌16小时。LCMS显示完全转化为(8-((叔丁氧基羰基)氧基)-6-(4-氟苯基)喹唑啉-4-基)((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。在减压下除去挥发物并将残余物在EtOAc/THF 1:1和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质重新溶解在二氯甲烷(20mL)中并用2.0M二甲胺的THF(4mL)溶液处理。在室温继续搅拌4小时，然后减压除去挥发物。通过柱色谱法(Biotage Isolera，55g NH，从0-30％EtOH/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得到(6-(4-氟苯基)-8-羟基喹唑啉-4-基)((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(398mg，0.853mmol，26.3％收率)，为橙色粉末。
LCMS(方法5)：1.32min，467.4[M+H]+。
步骤2：2-((6-(4-氟苯基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸盐酸盐
Figure BDA0003379669660001361
将2-溴乙酸叔丁酯(0.075ml，0.509mmol)添加到碳酸钾(147mg，1.061mmol)和(6-(4-氟苯基)-8-羟基喹唑啉-4-基)((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(198mg，0.424mmol)在DMF(2mL)中的搅拌悬浮液中。在室温搅拌16小时。反应混合物用EtOAc稀释并用盐水(3x)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(BiotageIsolera，28g NH柱，从0到20％AcOEt的二氯甲烷溶液梯度洗脱)纯化，得到中间体2-((4-((叔丁氧基羰基)((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-(4-氟苯基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸叔丁酯。将该物质在室温溶解在1,4-二噁烷(3mL)中，然后在室温用4N HCl处理18小时。在减压下除去挥发物，得到2-((6-(4-氟苯基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸盐酸盐(88.1mg，0.191mmol，45.0％收率)，为淡黄色粉末。
LCMS(方法5)：0.33min，425.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.95-14.23(bs，1H)，10.65-10.55(bs，1H)，10.11-10.18(m，1H)，8.72(s，1H)，8.53(s，1H)，7.95(br dd，J＝8.33，5.48Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.38(t，J＝8.77Hz，2H)，5.19(s，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.17-3.34(br s，3H)，2.74-2.90(m，2H)，2.67(s，3H)，2.50-2.53(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，1.90(br d，J＝13.37Hz，2H)，1.40-1.61(m，2H)。
中间体2
6-(4-氟苯基)-8-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001371
步骤1：甲磺酸(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酯的制备
Figure BDA0003379669660001372
在0℃将(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇(300mg，2.63mmol)和三乙胺(1.1ml，7.89mmol)在DCM(6mL)中的溶液搅拌5分钟。添加甲磺酰氯(0.41mL，5.26mmol)并将反应混合物在0℃搅拌15分钟。然后将反应升温至室温并搅拌16小时。将反应在DCM和水之间分配并分离两相。水相用DCM萃取，合并的有机相通过相分离纸。真空除去溶剂，得到标题化合物，为橙色油状物(290mg，57％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.66(s，2H)，3.49(s，3H)，2.43(s，3H)。
步骤2：6-(4-氟苯基)-8-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001373
将甲磺酸(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酯(176mg，0.46mmol)，6-(4-氟苯基)-4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-8-醇(150mg，0.23mmol)和碳酸铯(223mg，0.69mmol)溶解在DMF(4mL)中。将反应混合物在55℃加热16小时。将反应冷却至室温，然后在DCM和水之间分配。分离两相并用DCM(x2)萃取水相。合并的有机相通过相分离纸并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(78.1mg，75％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.13(t，J＝5.9Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.75(d，J＝1.6Hz，1H)，7.59-7.49(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，5.80(s，2H)，5.04(d，J＝5.9Hz，2H)，2.61-2.60(m，3H)，2.39(s，3H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝458，在4.29min。
从表中报道的底物开始，通过对中间体2的上述程序的调整来制备下列化合物。
Figure BDA0003379669660001381
Figure BDA0003379669660001391
Figure BDA0003379669660001401
Figure BDA0003379669660001411
Figure BDA0003379669660001421
实施例81
N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001422
步骤1：2-硝基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003379669660001423
将3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(2000mg，10.14mmol)，甲磺酸四氢吡喃-4-基酯(3600mg，19.97mmol)和碳酸钾(6900mg，49.92mmol)悬浮于乙腈(40mL)中，并在82℃将反应混合物在氮气下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩，溶解在乙腈中并过滤。减压浓缩滤液并通过硅胶快速柱色谱纯化，用45％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到标题化合物，为澄清无色油状物(1500mg，52％收率)。
LCMS(方法3)：[M+NH4]+＝299，在4.04min。
步骤2：2-氨基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003379669660001431
向2-硝基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(2200mg，7.82mmol)在乙醇(22mL)和甲醇(5mL)中的溶液中添加1-甲基-1,4-环己二烯(4.4ml，39.11mmol)。反应混合物用氮气脱气20分钟。添加钯碳(10％，832mg，0.782mmol)并在80℃将反应混合物在氮气下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。真空浓缩滤液，残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到标题化合物(822mg，42％)，为灰白色固体。
LCMS(方法4)：[MH+]＝252，在4.27min。
步骤3：2-氨基-5-溴-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003379669660001432
将2-氨基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(886mg，3.53mmol)溶于氯仿(10mL)中，在5℃搅拌5分钟。逐滴添加在氯仿(6mL)中的溴(0.19ml，3.70mmol)，使颜色在滴之间消散。将反应在5℃搅拌1小时。反应混合物用硫代硫酸钠(3mL)猝灭，并将混合物搅拌10分钟。添加饱和碳酸氢钠溶液并将反应搅拌5分钟。分离两相并用DCM(x2)萃取水相。干燥合并的有机相并真空浓缩，得到标题化合物(1106mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝2.3Hz，1H)，6.94(d，J＝2.3Hz，1H)，6.03-5.99(m，2H)，4.51-4.43(m，1H)，4.01-3.95(m，2H)，3.87(s，3H)，3.63-3.56(m，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)。
步骤4：6-溴-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-醇的制备
Figure BDA0003379669660001441
将2-氨基-5-溴-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲酸甲酯(1106mg，3.35mmol)溶于THF(5mL)，甲醇(5mL)和水(5mL)。添加氢氧化锂(176mg，4.19mmol)并将反应在室温搅拌18小时。真空浓缩反应混合物。残余物在甲酰胺(4mL)中于140℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水稀释并过滤。然后用水(x2)，随后9:1乙醚/甲醇(x2)和最后乙醚洗涤固体，得到标题化合物(1045mg，96％)。
LCMS(方法4)：[MH+]＝326，在3.12min。
步骤5：6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-醇的制备
Figure BDA0003379669660001451
将6-溴-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-醇喹唑啉(348mg，1.07mmol)，乙酸钾(210mg，2.14mmol)和双(频哪醇合)二硼(326mg，1.29mmol)在二噁烷(13mL)中脱气。添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(44mg，0.054mmol)并将反应混合物在100℃加热20小时。使反应混合物冷却至室温并添加2-溴-5-甲基噻唑(258mg，1.45mmol)，碳酸铯(698mg，2.14mmol)和水(4mL)。将反应混合物用氮气脱气，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(37mg，0.032mmol)。将反应混合物在100℃加热23小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和水之间分配。分离两相，并用EtOAc(x1)和DCM(x1)萃取水相。将有机相用MgSO4干燥，合并并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用环己烷中的0-100％乙酸乙酯/EtOH(比率3:1)洗脱，得到标题化合物(176mg，20％)。
LCMS(方法4)：[MH+]＝344，在3.21min。
步骤6：N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001452
在90℃将6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-醇(176mg，0.513mmol，40％纯)，三氯氧化磷(V)(0.062ml，0.67mmol)，DIPEA(0.45ml，2.56mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在氮气下加热2小时。将反应冷却至室温并真空浓缩。残余物在水和二氯甲烷之间分配。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，通过疏水玻璃料并真空浓缩。将残余物(80mg)溶解在氯仿(0.5mL)中，添加1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙-1-胺(37mg，0.26mmol)。在70℃将反应混合物在密封管中在氮气下加热18小时。此后，将所得混合物冷却至室温。反应用冷水稀释并搅拌10分钟。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离两相并用乙酸乙酯(×2)进一步萃取水相。合并的有机相通过相分离纸，真空除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(27.5mg，29％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.09-9.08(m，1H)，8.55(s，1H)，8.44(d，J＝1.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.69(d，J＝1.1Hz，1H)，6.01-5.96(m，1H)，4.97-4.90(m，1H)，3.95-3.91(m，2H)，3.58-3.51(m，2H)，2.67(s，3H)，2.55(s，3H)，2.09-2.02(m，2H)，1.81(d，J＝7.0Hz，3H)，1.78-1.67(m，2H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝469，在2.94min。
下表中报告的下列化合物是根据制备N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺所述的相同程序制备的：
Figure BDA0003379669660001461
Figure BDA0003379669660001471
下表中报告的下列化合物是通过相应的外消旋混合物的手性制备型SFC纯化获得的单一异构体，所述外消旋混合物是根据制备N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺所述的相同程序制备的：
Figure BDA0003379669660001472
Figure BDA0003379669660001481
Figure BDA0003379669660001491
实施例94
6-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡唑-3-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001501
步骤1：6-(4-氟苯基)-8-碘-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-喹唑啉的制备
Figure BDA0003379669660001502
将6-(4-氟苯基)-8-碘喹唑啉-4-醇(2.0g，5.46mmol)悬浮于DMF(50ml)中，冷却至0℃。分批添加氢化钠(60％的矿物油溶液，262mg，6.55mmol)并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.5ml，8.19mmol)，并使反应混合物在16小时内升温至室温。用水淬灭反应并用EtOAc(×3)萃取。合并的有机相通过相分离纸并在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，依次用0-100％DCM/环己烷和0-100％乙酸乙酯/DCM洗脱，得到标题化合物(1.2g，44％)，为白色固体。
LCMS(方法3)：[MH+]＝497，在6.43min。
步骤2：6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-喹唑啉的制备
Figure BDA0003379669660001503
向6-(4-氟苯基)-8-碘-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)喹唑啉(500mg，1.01mmol)中添加1-(甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(210mg，1.01mmol)，碳酸铯(1313mg，4.03mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(175mg，0.15mmol)，二噁烷(4mL)和水(2mL)。反应混合物在105℃加热20小时。添加另外等份的1-(甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(210mg，1.01mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(175mg，0.15mmol)并将反应混合物加热至105℃保持24小时。将反应冷却至室温并在DCM和水之间分配。分离两相并用DCM萃取水相。合并的有机相通过相分离纸，真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到标题化合物(388mg，85％)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70-7.61(m，3H)，7.18(t，J＝8.5Hz，2H)，6.41(d，J＝1.8Hz，1H)，5.46(s，2H)，3.78(s，3H)，3.70(t，J＝8.2Hz，2H)，0.97(t，J＝8.3Hz，2H)，0.00(s，9H)。
步骤3：6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-醇的制备
Figure BDA0003379669660001511
将6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-喹唑啉(388mg，0.86mmol)在DCM(7.5mL)中的溶液用三氟乙酸(2.5mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物用NaHCO3和水的饱和溶液猝灭。过滤所得固体并真空干燥，得到标题化合物(185mg，67％)，为粉红色固体。
LCMS(方法4)：[MH+]＝321，在3.80min。
步骤4：6-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡唑-3-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001521
将6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-醇(100mg，0.31mmol)悬浮于氯化亚砜(0.46mL，6.24mmol)和DMF(0.0002mL，0.003mmol)中。将反应混合物在95℃加热30分钟并冷却至室温。真空除去溶剂。将所得残余物悬浮在二噁烷(3.0mL)中，然后添加DIPEA(272μL，1.56mmol)和(6-甲基哒嗪-3-基)甲胺二盐酸盐(92mg，0.47mmol)。将反应混合物在95℃加热20小时，然后冷却至室温。反应在水和DCM之间分配。分离两相并用DCM萃取水相。合并的有机相通过相分离纸，真空除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(12mg，9％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.34(t，J＝5.7Hz，1H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47-8.46(m，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.63-7.60(m，1H)，7.52(dd，J＝3.4，5.3Hz，2H)，7.45-7.37(m，2H)，6.46-6.45(m，1H)，5.09-5.05(m，2H)，3.66(s，3H)，2.61(s，3H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝426.5，在4.3min。
实施例95
6-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001522
将氮气鼓泡通过6-溴-8-甲氧基-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]喹唑啉-4胺(200mg，0.47mmol)，溴化铜(I)(3.3mg，0.02mmol)，3-氯-1H-吡唑(57mg，0.56mmol)和碳酸铯(304mg，0.93mmol)的混合物。添加在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的1-(吡啶-2-基)丙-2-酮(6.3mg，0.05mmol)，并将反应混合物转移到预热的搅拌器中。将混合物在120℃加热16小时。将反应冷却，通过
Figure BDA0003379669660001531
过滤，滤饼用乙酸乙酯(2×5mL)冲洗。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-7％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(30.0mg，14％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.17(s，2H)，8.93(s，1H)，8.63(d，J＝7.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.33(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，5.70-5.64(m，1H)，4.02(s，3H)，1.74(d，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝450.2，在3.60min。
下表中报告的下列化合物是根据制备6-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺所述的相同程序制备的：
Figure BDA0003379669660001532
Figure BDA0003379669660001541
Figure BDA0003379669660001551
Figure BDA0003379669660001561
Figure BDA0003379669660001571
中间体23
6-溴-8-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)喹唑啉
Figure BDA0003379669660001572
将6-溴-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(200mg，0.78mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并将反应混合物冷却至0℃。分批添加氢化钠(60％在矿物油中的分散体，38mg，0.94mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。然后滴加(2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷(0.21ml，1.18mmol)。然后将反应在0℃搅拌1小时，然后温热至室温。反应混合物用水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(15mL)分配。分离各相，水层用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用0-40％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到标题化合物(181mg，60％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(s，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.3(d，J＝2.0Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.02(s。3H)，3.66(m，J＝4.1Hz，2H)，0.95(m，J＝4.1Hz，2H))，0.02(s，9H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝385，在5.24min。
中间体24
8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)喹唑啉
Figure BDA0003379669660001581
将氮气鼓泡10分钟通过6-溴-8-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)喹唑啉(190mg，0.49mmol)，双(频哪醇合)二硼(150mg，0.59mmol)和乙酸钾(97mg，0.99mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物，然后添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(36mg，0.05mmol)。然后将反应混合物在95℃加热2小时。此后将反应冷却至室温并通过
Figure BDA0003379669660001582
过滤。假设为定量收率，标题化合物直接作为在1,4-二噁烷中的溶液使用。
中间体25
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲氧基)-喹唑啉
Figure BDA0003379669660001591
向8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)喹唑啉(330mg，0.78mmol)中添加2-溴-5-氟吡啶(137mg，0.78mmol)，碳酸铯(508mg，1.56mmol)，1,4-二噁烷(8mL)和水(1mL)。将氮气鼓泡通过反应混合物10分钟，之后添加四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.078mmol)。然后将反应在90℃加热16小时。此后将反应混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0003379669660001593
过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-60％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到标题化合物(226mg，72％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.42(d，J＝1.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝9.1Hz，4.4Hz，1H)，8.06(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91(dt，J＝2.4，9.1Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.06(s，3H)，3.64(t，J＝8.1Hz，2H)，0.97(t，J＝8.1Hz，2H)，0.01(s，9H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝402，在5.43min。
下表中报告的下列中间体是按照制备6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲氧基)-喹唑啉的相同程序合成的：
Figure BDA0003379669660001592
Figure BDA0003379669660001601
中间体26
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-醇
Figure BDA0003379669660001602
将6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)喹唑啉(225mg，0.56mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.21mL，2.81mmol)中。将反应混合物搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(142mg，93％)，为淡橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8,76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39(d，J＝1.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝9.0Hz，4.6Hz，1H)，8.13(s，1H)8.05(d，J＝1.7Hz，1H)，7.92(dt，J＝2.4，9.1Hz，1H)，5.69(br s，1H)，4.06(s，3H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝272，在3.08min。
下表中报告的下列中间体是按照制备6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(中间体26)所述的相同程序合成的：
Figure BDA0003379669660001611
中间体61
4-氯-8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉
Figure BDA0003379669660001612
将8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-醇(526mg，2.00mmol)(中间体27)和N,N-二异丙基乙胺(760mg，5.9mmol)溶解在甲苯(12mL)中并加热至120℃保持20分钟。然后添加三氯氧化磷(331mg，2.2mmol)并将反应混合物搅拌2小时。将反应冷却至室温并将反应混合物真空浓缩。所得残余物用乙腈研制，得到标题化合物(284mg，50％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.08(s，1H)，8.96(s，1H)，8.73(s，2H)，8.44(s，1H)，4.24(s，3H)，2.42(s，3H)。
中间体28
8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-醇
Figure BDA0003379669660001613
将氮气鼓泡10分钟通过6-溴-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(613mg，2.4mmol)，1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(500mg，2.4mmol)和碳酸铯(1570mg，4.8mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和水(4mL)中的混合物。然后添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(36mg，0.05mmol)并将反应混合物在95℃加热3小时。此后将反应冷却至室温并真空浓缩至三分之一体积。然后添加水(40mL)，过滤形成的沉淀，得到标题化合物，为无色固体(449mg，73％)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.28(s，1H)，8.06(s，1H)，8.02(s，1H)，7.80(s，1H)，7.73(s，1H)，6.86(s，1H)，3.99(s，3H,)，3.92(s，3H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝257，在2.77min。
实施例105
(8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001621
步骤1：4-氯-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉的制备
Figure BDA0003379669660001622
将8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-醇(250mg，0.976mmol)和N,N-二异丙基乙胺(151.0mg，1.17mmol)溶解在甲苯(10mL)中并加热至120℃保持20分钟。然后添加三氯氧化磷(179mg，0.11mL，1.17mmol)并将反应混合物搅拌4小时。冷却反应并将混合物真空浓缩，得到淡红色固体(256mg)。粗残余物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤2：(8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001631
将4-氯-8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉(150mg，0.546mmol)和N,N-二异丙基乙胺(352mg，2.73mmol)溶解在1,4-二噁烷(5mL)中。添加1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙-1-胺(139mg，1.09mmol)，并将反应在50℃搅拌5天。将反应混合物冷却并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为灰白色固体(11mg，6.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.59(d，J＝7.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.29(d，J＝1.3Hz，1H)，7.83(d，J＝2.3Hz，1H)，7.69(d，J＝1.0Hz，1H)，6.89(d，J＝2.3Hz，1H)，5.78-5.73(m，1H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)，2.58(s，3H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝366，在2.64min。
下表中报告的下列化合物是根据制备8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺所述的相同程序制备的：
Figure BDA0003379669660001632
Figure BDA0003379669660001641
Figure BDA0003379669660001651
Figure BDA0003379669660001661
Figure BDA0003379669660001671
Figure BDA0003379669660001681
Figure BDA0003379669660001691
Figure BDA0003379669660001701
实施例120
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1
实施例121
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2
Figure BDA0003379669660001711
在90℃将6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(中间体27)(74mg，0.276mmol)，三氯氧化磷(V)(0.034mL，0.36mmol)和DIPEA(0.24ml，1.38mmol)在甲苯(4mL)中的溶液在氮气下加热2小时。将反应冷却至室温并真空浓缩。残余物在水和二氯甲烷之间分配。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，通过疏水玻璃料并真空浓缩。将残余物(88mg，0.275mmol)溶解在氯仿(0.5mL)中，添加1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(105mg，0.55mmol)。在70℃将反应混合物在密封管中在氮气下加热18小时。此后，将所得混合物冷却至室温。将反应用冷水稀释并搅拌10分钟，然后添加乙酸乙酯和水。分离两相并用乙酸乙酯(2×50mL)进一步萃取水相。合并的有机相通过相分离纸，真空除去溶剂，得到灰白色固体(69.2mg，57％)。残余物通过制备型手性SFC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
实施例120
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1：43.8mg，63％
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.13-9.07(m，2H)，8.86(s，2H)，8.40(s，1H)，8.24-8.19(m，2H)，8.07(d，J＝8.9Hz，1H)，5.93-5.88(m，1H)，4.02(s，3H)，2.39(s，3H)，1.80(d，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝442，在3.95min。手性分析(方法36)，在0.73min。
实施例121
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2：8.0mg，11％。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.13-9.07(m，2H)，8.87(s，2H)，8.40(s，1H)，8.24-8.19(m，2H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93-5.88(m，1H)，4.02(s，3H)，2.39(s，3H)，1.80(d，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝442，在3.95min。手性分析(方法36)，在1.54min。
下表中报道的下列化合物是根据制备8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺所述的相同程序作为单一异构体获得的：
Figure BDA0003379669660001721
Figure BDA0003379669660001731
Figure BDA0003379669660001741
Figure BDA0003379669660001751
Figure BDA0003379669660001761
中间体21
4-氯-6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉的制备
Figure BDA0003379669660001762
将8-甲氧基-6-(5-氟吡啶-2-基)喹唑啉-4-醇(750mg，2.81mmol)悬浮在亚硫酰氯(4.1ml，56.12mmol)中并添加DMF(0.0005ml，0.006mmol)。反应混合物在95℃加热4小时。将反应冷却至室温并在真空中除去溶剂，得到4-氯-6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉(800mg，98％)。粗残余物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
实施例132
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001763
向4-氯-6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉(150mg，0.51mmol)在二噁烷(5ml)中的悬浮液中添加DIPEA(0.45ml，2.59mmol)，然后是(1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺盐酸盐(105mg，0.77mmol)。将反应混合物在100℃加热20小时，然后冷却至室温，真空除去溶剂。将残余物吸收到DCM(25ml)中，搅拌30分钟，通过相分离器柱过滤并真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(17.9mg，9％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.08(t，J＝5.6Hz，1H)，8.59(d，J＝2.1Hz，1H)，8.52(d，J＝1.5Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(d，J＝1.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，4.99(d，J＝5.5Hz，2H)，4.03-4.02(m，3H)，2.48(s，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝367，在2.67min。
下表中报告的下列化合物是根据制备6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺所述的相同程序制备的：
Figure BDA0003379669660001771
Figure BDA0003379669660001781
Figure BDA0003379669660001791
Figure BDA0003379669660001801
Figure BDA0003379669660001811
Figure BDA0003379669660001821
Figure BDA0003379669660001831
Figure BDA0003379669660001841
Figure BDA0003379669660001851
Figure BDA0003379669660001861
Figure BDA0003379669660001871
实施例160
2-((8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-吗啉代乙-1-酮
Figure BDA0003379669660001872
步骤1：(8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)甘氨酸甲酯的制备
Figure BDA0003379669660001873
向粗4-氯-8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉(500mg，1.86mmol)在二噁烷(5mL)中的悬浮液中添加DIPEA(1.6ml，9.32mmol)和甘氨酸甲酯(382mg，4.29mmol)。将混合物加热至95℃，保持18小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。所得残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到标题化合物(552mg，87％)，为淡黄色固体。
LCMS(方法3)：[MH+]＝340，在2.47min
步骤2：N-(叔丁氧基羰基)-N-(8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)甘氨酸甲酯的制备
Figure BDA0003379669660001881
向甲基-(8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)甘氨酸酯(550mg，1.62mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加DMAP(20mg，0.16mmol)，三乙胺(0.56ml，4.05mmol)和二碳酸二叔丁酯(707mg，3.24mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。此后，将混合物真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(689mg，96％)，为黄色固体。
LCMS(方法3)：[MH+]＝440，在4.71min。
步骤3：N-(叔丁氧基羰基)-N-(8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)甘氨酸的制备
Figure BDA0003379669660001882
向N-(叔丁氧基羰基)-N-(8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)甘氨酸甲酯(680mg，1.55mmol)在THF(20mL)和甲醇(20mL)混合物中的悬浮液中添加1M氢氧化锂的水溶液(3.9ml，2.5mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。此后，反应混合物用水(20mL)稀释。然后使用1M盐酸水溶液将混合物酸化至pH 7。真空浓缩含水混合物并使用反相色谱法纯化残余物，用0-100％ACN/水(NH4HCO3改性剂)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(498mg，75％)。
LCMS(方法4)：[MH+]＝426，在3.98min。
步骤4：(8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003379669660001891
向N-(叔丁氧基羰基)-N-(8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)甘氨酸(50mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.033mL，0.24mmol)，HATU(58mg，0.15mmol)和吗啉(0.015mL，0.18mmol)。然后将混合物在室温搅拌18小时。此后，真空浓缩混合物并使用反相色谱纯化残余物，用0-100％ACN/水(NH4HCO3改性剂)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(38mg，65％)。LCMS(方法4)：[MH+]＝495，在3.97min。
步骤5：2-((8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-吗啉代乙-1-酮的制备
Figure BDA0003379669660001892
向(8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.057mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加4M氯化氢的二噁烷溶液(2mL)。随后将混合物在室温搅拌2小时。此后将混合物真空浓缩。使用制备型反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体(13mg，58％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.85(s，3H)，8.69(dd，J＝5.6，5.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.21(d，J＝1.4Hz，1H)，4.41(d，J＝5.6Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.69-3.64(m，2H)，3.63-3.57(m，4H)，3.49(dd，J＝4.6，4.6Hz，2H)，2.38(s，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝395，在2.33min。
实施例156
8-甲氧基-N-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001901
向N-(叔丁氧基羰基)-N-(8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)甘氨酸(100mg，0.24mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(59mg，0.31mmol)，并将混合物在室温搅拌10分钟。添加N-羟基乙脒(26mg，0.35mmol)并将混合物加热至120℃保持45分钟。此后，将混合物真空浓缩。将所得残余物溶解在1,4-二噁烷(2mL)中并用4M HCl的1,4-二噁烷(5mL)溶液处理。将所得混合物在室温再搅拌1小时，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(18.5mg，两步收率12％)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.36(t，J＝5.6Hz，1H)，8.90-8.85(m，3H)，8.48-8.47(m，1H)，8.24(d，J＝1.4Hz，1H)，4.98(d，J＝5.6Hz，2H)，4.04-4.03(m，3H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝364，在2.63min。
实施例157
6-(3-氟-5-甲基-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001911
将6-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-8-甲氧基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)喹唑啉(700mg，1.68mmol)在DCM(20mL)中的溶液用三氟乙酸(2.6mL)处理，并将反应混合物在室温搅拌19小时。减压除去溶剂，残余物用NaHCO3和水的饱和溶液猝灭。将所得固体过滤并真空干燥，得到6-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-醇(470mg)，为灰白色固体。将部分量的残余物(100mg，0.35mmol)悬浮在亚硫酰氯(0.51mL，7.01mmol)和DMF(0.005mL)中。将反应混合物在90℃加热3小时并冷却至室温。真空除去溶剂。将残余物溶解在DCM中并用饱和NaHCO3溶液，水洗涤，然后干燥，真空除去溶剂。然后将残余物悬浮在二噁烷(2.0mL)和DIPEA(0.30ml，1.75mmol)中，并添加[(R)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙-1-胺盐酸盐(79mg，0.525mmol)。将反应混合物在55℃加热4天，然后冷却至室温。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离两相，水相用乙酸乙酯萃取。真空浓缩合并的有机相，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(38.1mg，27％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.80(d，J＝7.5Hz，1H)，8.48(d，J＝3.4Hz，2H)，8.43(s，1H)，7.79(qd，J＝2.5，7.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，5.77-5.73(m，1H)，3.98(s，3H)，2.57(s，3H)，2.44(s，3H)，1.66(d，J＝7.2Hz，3H)；LCMS(方法4)：[MH+]＝395，在3.03min。手性分析(方法35)，在1.75min。
实施例158
6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基]喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001921
步骤1：(R)-2-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)亚甲基)丙-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0003379669660001922
向1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(500mg，4.54mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加硫酸铜(1667mg，10.4mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(605mg，4.99mmol)。在室温将反应混合物在氮气下搅拌72小时。反应物通过
Figure BDA0003379669660001923
垫过滤，固体用DCM洗涤。减压浓缩滤液，溶解在乙腈中并过滤。减压浓缩滤液并通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到标题化合物(955mg，99％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，6.77(d，J＝2.5Hz，1H)，3.99(s，3H)，1.25-1.25(m，9H)。
步骤2：(R)-2-甲基-N-((R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)丙-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0003379669660001924
将(R)-2-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)亚甲基)丙-2-亚磺酰胺(500mg，2.34mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液冷却至-60℃。缓慢添加乙醚中的甲基溴化镁(3.0M，1.0ml，2.93mmol)。反应混合物在-60℃搅拌1小时，然后缓慢升温至室温。然后将反应混合物在-60℃冷却并缓慢添加另一等份的乙醚中的甲基溴化镁(3.0M，0.5ml，1.47mmol)。将反应混合物升温至室温过夜。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并分离两相。水相用DCM(2×50mL)萃取，合并的有机相通过相分离器滤纸。真空除去溶剂。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用0-10％甲醇/DCM洗脱，得到标题化合物(206mg，38％)，为无色油状物。
LCMS(方法3)：[MH+]＝230，在3.41min。
步骤3：(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0003379669660001931
向(R)-2-甲基-N-((R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)丙-2-亚磺酰胺(206mg，0.90mmol)在二噁烷(2.2mL)中的溶液中添加氯化氢在二噁烷中的溶液(4.0M，2.2ml，8.98mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯研制，得到标题化合物(160mg，定量)，为白色固体。
LCMS(方法3)：[MH+]＝126，在1.88min。
步骤4：6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基]喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001932
向4-氯-6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉(106mg，0.37mmol)在二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.32ml，1.84mmol)，随后添加(R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙-1-胺盐酸盐(89mg，0.55mmol)。将反应混合物在95℃加热20小时，然后冷却至室温。将反应在DCM和水之间分配并分离两相。水相用DCM(2×50mL)洗涤，然后真空除去水。残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5.25mg，4％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.72(d，J＝3.0Hz，1H)，8.56(d，J＝1.6Hz，1H)，8.51(d，J＝8.3Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.31(dd，J＝4.3，9.2Hz，1H)，7.99(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，6.20(d，J＝2.1Hz，1H)，5.79-5.71(m，1H)，4.00(s，3H)，3.81-3.81(m，3H)，1.62(d，J＝6.9Hz，3H)。LCMS(方法4)：[MH+]＝379，在3.00min。手性分析(方法29)，在2.4min。
下表中报告的下列化合物是根据制备6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基]喹唑啉-4-胺所述的相同程序制备的：
Figure BDA0003379669660001941
实施例161
6-(4-氟苯基)-N-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-甲氧基-喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001951
步骤1：6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐的制备
Figure BDA0003379669660001952
在室温将4-氯-6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉(100mg，0.346mmol)在7M氨的甲醇溶液(5ml，35.0mmol)中的溶液在密封管中搅拌18小时。将反应浓缩至干，得到标题化合物(105mg，定量收率)，为米色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：6-(4-氟苯基)-N-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-甲氧基-喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003379669660001953
在微波管中装入6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐(40mg，0.132mmol)，5-氟吡啶甲醛(19.0mg，0.149mmol)，乙醇(1mL)，乙酸(0.05mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(47mg，0.223mmol)。在170℃将所得混合物在微波辐射下加热30分钟。回到室温后，将反应真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(1.5mg，3％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.04-9.01(m，1H)，8.57(d，J＝3.2Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.22(d，J＝1.6hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.72-7.68(m，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，4.92(d，J＝5.6Hz，2H)，4.06(s，3H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝379，在4.5min。
实施例188
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003379669660001961
向6-溴-8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺(中间体9)(150mg，0.41mmol)，3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(175mg，0.834mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的混合物中添加在水(0.5mL)中的碳酸铯(271mg，0.83mmol)。在100℃将反应混合物在氮气氛下搅拌16小时。此后，将反应混合物通过
Figure BDA0003379669660001962
垫过滤并用乙酸乙酯(10mL)冲洗。真空除去溶剂，所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(38mg，22％)，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.96(dd，J＝5.8，5.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.86(d，J＝1.3Hz，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.39(d，J＝1.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.01(d，J＝5.9Hz，2H)，4.32-4.30(m，2H)，3.96(s，3H)，3.90(dd，J＝5.5，5.5Hz，2H)，2.65-2.59(m，5H)。LCMS(方法3)：[MH+]＝364，在3.27min。
下表中报告的下列化合物是通过手性制备型SFC纯化上述适当的外消旋混合物获得的单一异构体。
Figure BDA0003379669660001963
Figure BDA0003379669660001971
Figure BDA0003379669660001981
Figure BDA0003379669660001991
Figure BDA0003379669660002001
Figure BDA0003379669660002011
Figure BDA0003379669660002021
Figure BDA0003379669660002031
Figure BDA0003379669660002041
Figure BDA0003379669660002051
Figure BDA0003379669660002061
本发明的化合物的药理活性。
P2X3的体外电生理测定
表达P2X3受体的细胞根据标准做法生长，并在37℃，5％加湿的CO2气氛中保持。在测定前2天将细胞接种到T175烧瓶中，并在生长至80-90％汇合时使用TrypLE从烧瓶中解离。将解离的细胞以3x106个细胞/ml的细胞密度重新悬浮在无血清培养基中，并加载到Sophion Qube自动膜片钳系统上。细胞外测定缓冲液含有145mM NaCl,4mM KCl,2mMCaCl2,1mM MgCl2,10mM HEPES和10mM葡萄糖，pH7.4。细胞内测定溶液含有140mM CsF,10mMNaCl,10mM EGTA,10mM HEPES，pH 7.2。激动剂原液在H2O中制备并在使用前在浴液中稀释。所有拮抗剂均在DMSO中制备为10mM原液，并在使用前在浴液中稀释。所有实验均在室温在全细胞膜片钳配置下进行，384个单个细胞在Sophion Qube仪器上同时被电压钳位在-60mV。使用α,β-MeATP(800nM)建立了两个基线响应，随后使用含有0.5U/ml腺三磷双磷酸酶的细胞外测定缓冲液冲洗掉随后的激动剂应用。在第二次激动剂应用后，拮抗剂在不存在α,β-MeATP的情况下孵育10分钟。拮抗剂预孵育后，共同施用800nMα,β-MeATP和拮抗剂以确定拮抗剂的抑制作用。一种浓度的拮抗剂针对单个细胞进行评估，不同浓度的拮抗剂应用于384记录基板上的其他细胞。对照P2X3电流幅度取自与拮抗剂预孵育前第二次激动剂响应的峰值电流幅度。使用拮抗剂存在下的峰值P2X3电流幅度，根据以下等式计算拮抗剂各浓度下的抑制效果：
P2X3的抑制百分比＝(P2X3对照峰值幅度-P2X3拮抗剂峰值幅度)/P2X3对照峰值幅度)*100
浓度-响应曲线由十种不同浓度构成，每种浓度的拮抗剂至少在两个单独的细胞上进行测试。通过将数据与以下方程式拟合，确定抑制P2X3电流50％的拮抗剂浓度(IC50)：
Y＝a+[(b-a)/(1+10^((log c-x)d)]
其中‘a’为最小响应，‘b’为最大响应，‘c’为IC50，‘d’为坡度。各个化合物的结果在下表6中提供并表示为活性范围。
表6
Figure BDA0003379669660002081
Figure BDA0003379669660002091
Figure BDA0003379669660002101
Figure BDA0003379669660002111
Figure BDA0003379669660002121
其中根据以下分类标准，按照其对P2X3的抑制活性的效力，对化合物进行分类：
+++：pIC50 h P2X3>6.5
++：6.5<pIC50 h P2X3>5.5
+：5.5<pIC50 h P2X3>4.5
P2X2/3的体外电生理测定
还对P2X2/3受体测试了本发明的代表性化合物。
P2X2/3测定使用与P2X3测定相同的测定方案，但有两个修改：1)使用10μM ATP作为激动剂；和2)在应用激动剂7秒后测量平均电流幅度。
表7的结果表明本发明的代表性化合物是选择性P2X3拮抗剂。
表7
Figure BDA0003379669660002131
Figure BDA0003379669660002141
Figure BDA0003379669660002151
其中根据以下分类标准，按照其对P2X3或P2X2/3同种型的抑制活性的效力，对化合物进行分类：
+++：pIC50 h P2X3或h P2X2/3>6.5
++：6.5<pIC50 h P2X3或h P2X2/3>5.5
+：5.5<pIC50 h P2X3或h P2X2/3>4.5
对比例A
6-(4-氟苯基)-4-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]吡啶并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0003379669660002152
步骤1：6-溴-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
Figure BDA0003379669660002153
将6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(202mg，0.89mmol)(中间体1)，5-羟基甲基-2-甲基吡啶(110mg，0.89mmol)和三苯基膦(328mg，1.25mmol)在干燥THF(7mL)中搅拌，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(229μL，1.16mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液并在室温搅拌6小时。将反应过滤并用(2:1)DCM/MeOH(20mL)洗涤沉淀物。合并滤液并真空除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100％EtOAc/DCM洗脱，得到6-溴-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(164mg，55％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.08(d，J＝2.6Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.67(d，J＝2.6Hz，1H)，8.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20(s，2H)，2.44(s，3H)。
步骤2：6-(4-氟苯基)-4-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
Figure BDA0003379669660002161
将氮气鼓泡通过6-溴-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(84mg，0.254mmol)，4-氟苯基硼酸，频哪醇酯(76mg，0.342mmol)和氟化铯(116mg，0.761mmol)在DMF(1mL)和水(0.3mL)中的混合物。5分钟后，添加四(三苯基膦)钯(0)(29mg，0.025mmol)并将所得混合物在95℃加热16小时。反应用水(6mL)和EtOAc(3mL)稀释。水相用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机相通过疏水玻璃料，合并并真空除去溶剂。通过反相制备型HPLC纯化，得到6-(4-氟苯基)-4-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]吡啶并[2,3-d]嘧啶(52mg，59％)，为0.5eq甲酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.35(d，J＝2.8Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.73(d，J＝2.5Hz，1H)，8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.32(s，0.5H)，7.97(dd，J＝5.3，8.6Hz，2H)，7.77(dd，J＝2.1，8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，5.27(s，2H)，2.49(s，3H)。
LCMS(方法4)：[MH+]＝347，在2.82min。
下表中报道的下列化合物是根据制备6-(4-氟苯基)-4-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]吡啶并[2,3-d]嘧啶所述的相同程序制备的。
Figure BDA0003379669660002162
Figure BDA0003379669660002171
对比例A和B的活性已经在如上所述的P2X3的体外电生理学测定中进行了测试。
单个化合物的结果提供在下表8中，并表示为活性范围。
表8
对比例No. h P2X<sub>3</sub>
A 非活性
B 非活性
非活性：pIC50 h P2X3<4.5。

Claims (15)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0003379669650000011
其中
Z选自(C3-C8)杂环烷基，(RARB)N，杂芳基，芳基，其中任何此类烷基，杂芳基，杂环烷基和芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基-，卤素，CN，(RARB)NC(O)-，(C1-C6)卤代烷基-，RAO-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C7)环烷基-，RCSO2-，(RARB)N-的基团取代；
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2选自(C1-C6)烷基-，杂芳基(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，杂芳基-(C1-C6)羟基烷基-，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，芳基-(C1-C4)烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(RARB)N(O)C(C1-C4)亚烷基-，RAO(C1-C4)亚烷基-，其中任何此类烷基，亚烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，RAO(C1-C4)亚烷基-，(C1-C6)卤代烷基，卤素，氧代，RAO-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，杂芳基，(RARB)N-，-NHC(O)RC，-C(O)N(RARB)，-SO2N(RARB)，-O(C1-C4)亚烷基-N(RARB)，任选地被卤素取代的芳基，-ORC，芳基-(C1-C4)烷基-，-C(O)RA的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基-，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)卤代烷基，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成5或6元饱和杂环单环系统，其任选地含有另外的杂原子，所述杂原子是氮或氧，其可以任选地被一个或多个选自(C1-C4)烷基和氧代的基团取代；
RC在每次出现时为H或选自(C1-C6)烷基，(RARB)N-，芳基-(C1-C4)烷基-；
Y选自H，-ORD，RCSO2，卤素，-NHSO2RC，杂芳基，(C3-C8)杂环烷基，其中任何此类杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，-C(O)N(RARB)的基团取代；
RD在每次出现时选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，RCOC(O)(C1-C4)亚烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，RCO(C1-C4)亚烷基-，(RARB)N(O)C(C1-C4)亚烷基，其中任何此类杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基-的基团取代；
J为H或选自(C1-C6)烷基，(RARB)N-，(C1-C6)卤代烷基，-ORC和卤素。
2.权利要求1的式I的化合物，选自：
6-(1-((6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
((R)-6-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(1R)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
N-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
N-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺，
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(哒嗪-3-基)乙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺，
8-(2-甲氧基乙氧基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
2-((4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-8-基)氧基)乙-1-醇，
N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)喹唑啉-4-胺，
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺，
(R)-2-((6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸，
2-((4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸二盐酸盐，
2-((6-(4-氟苯基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸盐酸盐，
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-胺，
N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[(1R)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺，
6-(5-甲基-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
6-(5-甲基-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
6-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
6-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-8-甲氧基-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-8-甲氧基-6-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-8-甲氧基-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
4-(((8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
N-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
N-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体，
8-甲氧基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
8-甲氧基-6-(5-甲基-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-6-(5-甲基-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
8-甲氧基-N-[(1R)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-N-[(1R)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
4-(((6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
4-(((6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺胺，
4-(((8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
6-(((8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
8-甲氧基-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺胺，
8-甲氧基-N-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
6-(3-氟-5-甲基-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基]喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺，
6-(4-氟苯基)-N-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-甲氧基-喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
2-((8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-醇的单一对映异构体2，
6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-N-[(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]喹唑啉-4-胺甲酸盐，
6-(1-((6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的单一对映异构体1，
6-(1-((6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的单一对映异构体2。
3.权利要求1的式I的化合物，
Figure FDA0003379669650000101
其中
Z选自杂芳基和芳基，其中任何此类杂芳基和芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，卤素，CN，(RARB)NC(O)-，(C1-C6)卤代烷基，RAO-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C7)环烷基-，RCSO2-，(RARB)N-的基团取代；
R1为H或(C1-C6)烷基；
R2选自(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，杂芳基-(C1-C6)羟基烷基，芳基-(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-；RAO(C1-C4)亚烷基，其中任何此类烷基，亚烷基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，RAO(C1-C4)亚烷基，(C1-C6)卤代烷基，氧代，RAO-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，杂芳基，任选地被卤素取代的芳基，RCO-，(RARB)N-，-NHC(O)RC，-C(O)N(RARB)，卤素，-SO2N(RARB)，-O(RAO(C1-C4)亚烷基-N(RARB)，芳基-(C1-C4)烷基-，-C(O)RA的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基-，芳基，(C1-C6)卤代烷基，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环单环系统，其任选地含有另外的杂原子，所述另外的杂原子为氮或氧，其可以任选地被(C1-C4)烷基-和氧代取代；
RC为H或选自(C1-C6)烷基，(RARB)N-，芳基-(C1-C4)烷基-，
Y选自-ORD，RCSO2-，卤素，-NHSO2RC，杂芳基，(C3-C8)杂环烷基，其中任何此类杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，-C(O)N(RARB)的基团取代；
J为H或选自(C1-C6)烷基，-ORC；
RD为H或(C1-C6)烷基。
4.权利要求1的式I的化合物，
Figure FDA0003379669650000111
其中
Z选自杂芳基和芳基，其中任何此类杂芳基和芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，卤素，CN，(RARB)NC(O)-，(C1-C6)卤代烷基，RAO-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C7)环烷基-，RCSO2-，(RARB)N-的基团取代；
R1为H；
R2选自(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，杂芳基-(C1-C6)羟基烷基，芳基-(C1-C4)烷基-，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-；RAO(C1-C4)亚烷基，其中任何此类烷基，亚烷基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，RAO(C1-C4)亚烷基，(C1-C6)卤代烷基，氧代，RAO-，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，杂芳基，任选地被卤素取代的芳基，RCO-，(RARB)N-，-NHC(O)RC，-C(O)N(RARB)，卤素，-SO2N(RARB)，-O(RAO(C1-C4)亚烷基-N(RARB)，芳基-(C1-C4)烷基-，-C(O)RA的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基-，芳基，(C1-C6)卤代烷基，或
RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和杂环单环系统，其任选地含有另外的杂原子，所述另外的杂原子为氮或氧，其可以任选地被(C1-C4)烷基-和氧代取代；
RC为H或选自(C1-C6)烷基，(RARB)N-，芳基-(C1-C4)烷基-，
Y选自-ORD，RCSO2-，卤素，-NHSO2RC，杂芳基，(C3-C8)杂环烷基，其中任何此类杂芳基和杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，-C(O)N(RARB)的基团取代；
J为H或选自(C1-C6)烷基，-ORC；
RD为H或(C1-C6)烷基。
5.权利要求1，3和4的式I的化合物，选自：
6-(1-((6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
((R)-6-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(1R)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-(吗啉代磺酰基)喹唑啉-4-胺，
((R)-6-(4-氟苯基)-8-(吗啉代磺酰基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(Rac)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)-8-(吗啉代磺酰基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-磺酰胺，
6-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-((1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-磺酰胺，
6-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-((1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-磺酰胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-N-甲基-4-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-磺酰胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-N-甲基-4-((1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-磺酰胺，
(6-(4-氟苯基)-N-甲基-4-((1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-磺酰胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-(哌嗪-1-基磺酰基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-N-(1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-8-(哌嗪-1-基磺酰基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-8-(哒嗪-4-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-8-(嘧啶-5-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氟苯基)-8-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(1-(2-(三氟-甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
N-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
N-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺，
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(哒嗪-3-基)乙基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺，
4-[[4-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基氨基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-基]氧基甲基]四氢吡喃-4-醇，
8-(2-甲氧基乙氧基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
2-((4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-8-基)氧基)乙-1-醇，
N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)喹唑啉-4-胺，
N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺，
8-(5-氮杂螺[3.5]壬-8-基氧基)-6-(4-氟苯基)-N-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]喹唑啉-4-胺，
8-((2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)氧基)-6-(4-氟苯基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-2-((6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸，
2-((4-(((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)氨基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸二盐酸盐，
2-((6-(4-氟苯基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸盐酸盐，
6-(4-氟苯基)-8-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]喹唑啉-4-胺，
3-[6-(4-氟苯基)-4-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基氨基]喹唑啉-8-基]氧基-1-甲基-吡咯烷-2-酮，
2-[6-(4-氟苯基)-4-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基氨基]喹唑啉-8-基]氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-胺，
N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[(1R)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺，
6-(5-甲基-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
6-(5-甲基-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-氟-2-吡啶基)-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
6-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡唑-3-基)-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]喹唑啉-4-胺，
6-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
6-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-8-甲氧基-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-8-甲氧基-6-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-8-甲氧基-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(R)-6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
(8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟嘧啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
4-(((8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
N-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
N-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体，
8-甲氧基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
8-甲氧基-6-(5-甲基-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-6-(5-甲基-2-吡啶基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
8-甲氧基-N-[(1R)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-N-[(1R)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基]喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
4-(((6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
4-(((6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺胺，
4-(((8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
6-(((8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
8-甲氧基-N-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺胺，
8-甲氧基-N-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-胺，
6-(3-氟-5-甲基-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]喹唑啉-4-胺，
6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基]喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[(1R)-1-(1-甲基吡唑-3-基)乙基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺，
2-((8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)-1-吗啉代乙-1-酮，
6-(4-氟苯基)-N-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-8-甲氧基-喹唑啉-4-胺，
8-甲氧基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-N-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
2-((8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-醇的单一对映异构体2，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
8-甲氧基-6-(5-甲基嘧啶-2-基)-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
6-(5-氟-2-吡啶基)-8-甲氧基-N-[1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙基]喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
N-[1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基]-6-(5-甲基噻唑-2-基)-8-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
6-(5-氟吡啶-2-基)-8-甲氧基-N-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2，
6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-N-[(1S)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]喹唑啉-4-胺甲酸盐，
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-甲氧基-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺，
6-(1-((6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的单一对映异构体1，
6-(1-((6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的单一对映异构体2，
6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体1，
6-(4-氟苯基)-8-甲氧基-N-(1-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)喹唑啉-4-胺的单一对映异构体2。
6.权利要求1的式(I)的化合物，其中Y为-ORD，所述化合物由式(Ia)表示
Figure FDA0003379669650000221
其中
Z选自芳基，其中任何此类芳基可以任选地被一个或多个选自卤素的基团取代；
R1为H；
R2选自杂芳基(C1-C4)烷基-，其中任何此类杂芳基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基，C1-C6)卤代烷基的基团取代；
RA和RB在每次出现时独立地为H或选自(C1-C4)烷基-；
RC每次出现时为H或选自(C1-C6)烷基；
RD选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基-，RCOC(O)(C1-C4)亚烷基-，(RARB)N(C1-C6)亚烷基-，(C3-C8)杂环烷基，RCO(C1-C4)亚烷基-，(RARB)N(O)C(C1-C4)亚烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基-，其中任何此类杂环烷基可以任选地被一个或多个选自(C1-C3)烷基的基团取代；
J为H。
7.权利要求6的式I的化合物，选自：
(R)-2-((6-(4-氟苯基)-4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)喹唑啉-8-基)氧基)乙酸，
6-(4-氟苯基)-8-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]喹唑啉-4-胺，
3-[6-(4-氟苯基)-4-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基氨基]喹唑啉-8-基]氧基-1-甲基-吡咯烷-2-酮，
6-(4-氟苯基)-N-((6-甲基哒嗪-3-基)甲基)-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-胺，
6-(1-((6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的单一对映异构体1，
6-(1-((6-(4-氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮的单一对映异构体2。
8.药物组合物，其包含单独的或与另外一种或多种活性成分组合的如权利要求1至7中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合。
9.权利要求8的药物组合物，用于口服给药。
10.权利要求1至7中任一项的化合物或权利要求8和9的药物组合物，用作药物。
11.权利要求1至7任一项的化合物或权利要求8和9的药物组合物，用于治疗任何其中涉及P2X3受体的疾病。
12.权利要求1至7中任一项的化合物或权利要求8和9的药物组合物，用于预防和/或治疗呼吸系统疾病，包括咳嗽，亚急性或慢性咳嗽，治疗抗性咳嗽，特发性慢性咳嗽，病毒感染后咳嗽，医源性咳嗽，哮喘，特发性肺纤维化(IPF)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和与呼吸系统疾病例如COPD、哮喘和支气管痉挛相关的咳嗽。
13.权利要求12的化合物或药物组合物，用于治疗慢性咳嗽。
14.式Ib的化合物
Figure FDA0003379669650000241
其中
R3为OH或卤素，
R4为H或OH；
R5为卤素或-OMe；
R6为卤素或Z；
Z如上所定义。
15.权利要求14的式(Ib)的化合物在制备如权利要求1中所述的式(I)的化合物中作为中间体的用途。
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