JP2022532229A - 天疱瘡及び類天疱瘡疾患の治療における抗ＦｃＲｎ抗体の使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、必要とする対象に治療有効量のＦｃＲｎ阻害剤を投与することを含む方法に関する。ある特定の実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントである。

Description

発明の分野
本発明は、新生児Ｆｃレセプター（ＦｃＲｎ）阻害剤（限定されるものではないが、ＦｃＲｎに結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む）を投与することによる天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患の治療方法に関する。

背景
天疱瘡及び類天疱瘡疾患は、皮膚及び／又は粘膜の自己免疫性水疱形成疾患である。天疱瘡は、皮膚（表皮）の外側を侵して、病変及び容易に破裂する水疱を引き起こす。類天疱瘡は、表皮と真皮との間で皮膚の下側層を侵して、容易に破壊されない緊満性水疱を生成する。天疱瘡の予後は、ステロイド療法により過去何十年にもわたり著しく改善されてきた。それにもかかわらず、死亡率は課題として残っている（症例の１．６％～１２％）（Hsu et al., Br J Dermatol. 2016;174(6):1290-8、Kasperkiewicz et al., Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17026.、Langan et al., BMJ. 2008;337:a180）。これらの症例では、死亡は、典型的には治療関連全身感染の結果として及びより少ない割合で重感染病変の結果として発生する。

ステロイドは、天疱瘡又は類天疱瘡疾患の患者のアウトカムを大きく改善してきたが、ステロイドは、重篤な長期持続性副作用を伴うので、ステロイドの使用は、できる限り制限されるべきである。免疫抑制剤、静脈内イムノグロブリン（ＩＶＩＧ）、プラズマフェレーシス、及び抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）たとえばリツキシマブを含めて、ある特定の自己免疫性障害に対する他の現在利用可能な治療が有効なこともあるが、それらは、有意な悪影響及び遅延反応又は非耐久性反応を伴う可能性がある。

このため、天疱瘡及び類天疱瘡疾患の新しい治療方法が必要とされている。

発明の概要
本発明は、天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患の治療方法に関する。

一態様では、必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、対象にＦｃＲｎ阻害剤を投与することを含み、ＦｃＲｎ阻害剤が少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される、方法が提供される。一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、少なくとも５週間にわたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で週１回投与される。一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、５週間にわたり週１回投与される。一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、５週間にわたり１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で週１回投与される。

本明細書に提供されるのは、必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、天疱瘡が、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、薬剤誘発性天疱瘡、エンデミック天疱瘡（ブラジル天疱瘡）、紅斑性天疱瘡（セニアー・アシャー症候群）、又は増殖性天疱瘡である、方法である。一実施形態では、類天疱瘡疾患は、水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、抗ラミニンｇ１／抗ｐ２００類天疱瘡、又は扁平苔癬類天疱瘡である。一実施形態では、天疱瘡は落葉状天疱瘡である。一実施形態では、天疱瘡は尋常性天疱瘡である。

本明細書に提供されるのは、必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、対象が、（１）（ｉ）尋常性若しくは落葉状天疱瘡に一致する臨床歴、（ｂ）正常上限を超える抗Ｄｓｇ１若しくは抗Ｄｓｇ３抗体の存在、及び／又は（ｃ）尋常性若しくは落葉状天疱瘡に対する少なくとも１つの陽性の組織ベース試験の病歴、に基づいて尋常性若しくは落葉状天疱瘡と診断されている、（２）活動性の尋常性若しくは落葉状天疱瘡を経験し、且つ（ｉ）２週間よりも長く持続する病変及び／又は（ｉｉ）皮膚若しくは粘膜の少なくとも３つの活動性病変又は少なくとも２つの活動性病変であって、この少なくとも２つの活動性病変の少なくとも１つは少なくとも１ｃｍの直径を有する皮膚病変である、少なくとも３つの活動性病変又は少なくとも２つの活動性病変、及び／又は（３）少なくとも４の天疱瘡疾患領域指数（ＰＤＡＩ）合計活動性スコアを呈する、方法である。

本明細書に提供されるのは、必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、（ａ）ＦｃＲｎ阻害剤を投与することによりＩｇＧレベルの減少がもたらされる、対象のＩｇＧレベルを測定すること、（ｂ）ＦｃＲｎ阻害剤を投与することによりＣＩＣレベルの減少がもたらされる、対象の循環免疫複合体（ＣＩＣ）レベルを測定すること、（ｃ）ＦｃＲｎ阻害剤を投与することによりＰＤＡＩ合計活動性スコアの減少がもたらされる、対象のＰＤＡＩ合計活動性スコアを測定すること（ｄ）ＦｃＲｎ阻害剤を投与することにより抗Ｄｓｇ１抗体価の減少がもたらされる、対象の抗Ｄｓｇ１抗体価を測定すること、（ｅ）ＦｃＲｎ阻害剤を投与することにより抗Ｄｓｇ３抗体価の減少がもたらされる、対象の抗Ｄｓｇ３抗体価を測定すること、（ｆ）ＦｃＲｎ阻害剤を投与することによりＡＥＣＡ価の減少がもたらされる、対象の抗上皮細胞抗体（ＡＥＣＡ）価を測定すること、又は（ｇ）ＦｃＲｎ阻害剤を投与することによりＣ３レベルの減少がもたらされる、対象の補体成分３（Ｃ３）レベルを測定すること、をさらに含む方法である。

本明細書に提供されるのは、必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、対象が下記の病態の１つ以上を呈し、且つＦｃＲｎ阻害剤の投与が下記の病態の１つ以上の発生を低減する、方法である。（ａ）流体が充満した皮膚水疱、（ｂ）破裂した水疱、（ｃ）皮膚上の鱗屑性炎症性有痛性斑、（ｄ）水疱部位の灼熱、疼痛、及び掻痒、及び／又は（ｅ）破裂した刺激性水疱に起因する慢性皮膚感染。

本明細書に提供されるのは、必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、対象にＦｃＲｎ阻害剤を投与することを含み、ＦｃＲｎ阻害剤が抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントであり、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）と、を含み、且つ（ａ）ＨＣＤＲ１が配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号７のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号８のアミノ酸配列を含むか、（ｂ）ＨＣＤＲ１が配列番号１１若しくは配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号１３若しくは配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、若しくは配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号２２のアミノ酸配列を含むか、（ｃ）ＨＣＤＲ１が配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号２３若しくは配列番号２４のアミノ酸配列を含むか、（ｄ）ＨＣＤＲ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号２９のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号３０のアミノ酸配列を含むか、（ｅ）ＨＣＤＲ１が配列番号３１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３２のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号３５のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号３６のアミノ酸配列を含むか、（ｆ）ＨＣＤＲ１が配列番号３７のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３８のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号４１のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号４２のアミノ酸配列を含むか、又は（ｇ）ＨＣＤＲ１が配列番号４３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、方法である。

一実施形態では、必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、対象にＦｃＲｎ阻害剤を投与することを含み、ＦｃＲｎ阻害剤が抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントであり、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）と、を含み、且つＨＣＤＲ１が配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号７のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号８のアミノ酸配列を含む、方法が提供される。

一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、抗ＦｃＲｎ抗体又は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含むその抗原結合フラグメントであり、（１）重鎖可変領域は、配列番号１の配列又は配列番号１の配列に対して少なくとも８０％同一の配列を含み、且つ（２）軽鎖可変領域は、配列番号２の配列又は配列番号２の配列に対して少なくとも８０％同一の配列を含む。一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、抗ＦｃＲｎ抗体又は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含むその抗原結合フラグメントであり、重鎖可変領域は配列番号１の配列を含み、且つ軽鎖可変領域は配列番号２の配列を含む。

一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、抗ＦｃＲｎ抗体又は重鎖と軽鎖とを含むその抗原結合フラグメントであり、（１）重鎖は、配列番号９のアミノ酸配列又は配列番号９の配列に対して少なくとも８０％同一の配列を含み、且つ（２）軽鎖は、配列番号１０のアミノ酸配列又は配列番号１０の配列に対して少なくとも８０％同一の配列を含む。一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、抗ＦｃＲｎ抗体又は重鎖と軽鎖とを含むその抗原結合フラグメントであり、重鎖は配列番号９のアミノ酸配列を含み、且つ軽鎖は配列番号１０のアミノ酸配列を含む。

本明細書に提供されるのは、必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、対象にＦｃＲｎ阻害剤を投与することを含み、ＦｃＲｎ阻害剤がＦｃ領域又はそのＦｃＲｎ結合フラグメントであり、且つＦｃ領域が配列番号４６、配列番号４７、又は配列番号４８のアミノ酸配列を含む、方法である。

図面の簡単な説明
０日目における１０ｍｇ／ｋｇの試験薬剤の１時間注入後の平均血清中濃度－時間プロファイル（線形スケール及び片対数スケール）を示す。平均濃度の計算及び平均濃度－時間プロファイルの作成では、定量限界（１２５ｎｇ／ｍＬ）未満の値はすべて０に設定されたが、ただし、個別ＢＬＱ（定量限界未満）が２つの定量可能値間にあったとき、その場合は省略された。薬動学的集団は、試験薬剤を少なくとも１回摂取したすべての対象からなり、且つ薬動学的パラメーターを得るのに十分な投与後血液サンプルを有していた。スケジュールサンプリング時間ウィンドウ外の実サンプリング時間は、図から除外された。 ２８日目における１０ｍｇ／ｋｇの試験薬剤の１時間注入後の平均血清中濃度－時間プロファイル（線形スケール及び片対数スケール）を示す。平均濃度の計算及び平均濃度－時間プロファイルの作成では、定量限界（１２５ｎｇ／ｍＬ）未満の値はすべて０に設定されたが、ただし、個別ＢＬＱ（定量限界未満）が２つの定量可能値間にあったとき、その場合は省略された。薬動学的集団は、試験薬剤を少なくとも１回摂取したすべての対象からなり、且つ薬動学的パラメーターを得るのに十分な投与後血液サンプルを有していた。スケジュールサンプリング時間ウィンドウ外の実サンプリング時間は、図から除外された。 血清中合計ＩｇＧレベルのベースラインからのパーセント変化（±ＳＤ）を示す。ベースラインは、０日目の診察（投与前）測定として定義された。欠測がある場合、初回試験薬剤投与前の最後の測定が使用された。 ＣＩＣ－血清中Ｃ１Ｑ結合アッセイにより決定される循環免疫複合体（ＣＩＣ）レベルのベースラインからのパーセント変化（±ＳＤ）を示す。ベースラインは、０日目の診察（投与前）測定として定義された。欠測がある場合、初回試験薬剤投与前の最後の測定が使用された。 抗デスモグレイン１（抗Ｄｓｇ１）抗体レベルのベースラインからのパーセント変化（±ＳＤ）を示す。ベースラインは、０日目の診察（投与前）測定として定義された。欠測がある場合、初回試験薬剤投与前の最後の測定が使用された。 抗デスモグレイン３（抗Ｄｓｇ３）抗体レベルのベースラインからのパーセント変化（±ＳＤ）を示す。ベースラインは、０日目の診察（投与前）測定として定義された。欠測がある場合、初回試験薬剤投与前の最後の測定が使用された。 天疱瘡疾患領域指数（ＰＤＡＩ）合計活動性スコアのベースラインからのパーセント変化（±ＳＤ）である（安全性集団）。ベースラインは、０日目の診察（投与前）測定として定義された。

発明の詳細な説明
本発明は、記載の特定の方法及び病態に限定されるものではなく、かかる方法及び病態はさまざまでありうることが理解されるべきである。また、本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、限定することを意図したものではないことも理解されるべきである。

とくに定義がない限り、本明細書で用いられる科学技術用語はすべて、本開示の発明が属する技術分野の当業者が通常理解しているものと同一の意味を有する。

一態様では、天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、必要とする対象にＦｃＲｎ阻害剤を投与することを含む方法が提供される。ＦｃＲｎ阻害剤は、ＩｇＧ媒介天疱瘡及びＩｇＧ媒介類天疱瘡疾患をはじめとするさまざまなイムノグロブリンＧ（ＩｇＧ）媒介自己免疫性障害の病理に寄与する主要機序を標的とする。ＦｃＲｎは、ＩｇＧに対する細胞内トラフィッキング内在性膜Ｆｃレセプターである。ＦｃＲｎは、元々は新生児期に機能するレセプターとして同定されたが、ＦｃＲｎは、現在では成人期全体を通して継続して機能することが知られている。ＦｃＲｎは、主に初期酸性エンドソーム内に滞留し、そこでは、エンドサイトーシス単量体ＩｇＧに結合してリソソーム区画内での分解からそれを保護するとともに中性細胞外ｐＨで放出するために細胞表面にＩｇＧを輸送することにより、血清中ＩｇＧ濃度をレギュレートする。この機序を介して、ＦｃＲｎは、ＩｇＧの長い血清中半減期に関与する。なぜなら、ＦｃＲｎにより結合されないＩｇＧは、リソソーム経路に入って分解されるからである。

人生の最初の段階で、ＦｃＲｎは、母体胎盤又は新生児腸壁を横切るＩｇＧの移行を媒介することにより、出生前及び出生後に子孫に受動免疫を付与する。ＦｃＲｎは、成人期全体を通して継続して機能し、各種組織、たとえば、肺及び肝臓の上皮、血管内皮、さらには単球、マクロファージ、及び樹状細胞で発現される。

ＦｃＲｎ欠損マウスは、高濃度の病原性血清中ＩｇＧを維持できないので、病原性ＩｇＧ自己抗体に起因する自己免疫性疾患に対してより耐性がある。それゆえ、病原性ＩｇＧ抗体の分解を促進するために、たとえば、ＩｇＧ媒介自己免疫性疾患を治療するために、ＦｃＲｎ－ＩｇＧ相互作用の特異的ブロッケードを使用可能である。ＦｃＲｎはまた、ＩｇＧ複合体化抗原の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ抗原提示及びＭＨＣクラスＩ交差提示においてクリティカルな役割を果たす。抗原がＩｇＧ含有免疫複合体（ＩＣ）として提示されたとき、ＣＤ８^－ＣＤ１１ｂ^＋ＣＤ１１ｃ^＋である樹状細胞（炎症性樹状細胞）は、ＦｃＲｎ発現に大きく依存する経路において低抗原用量で有意な交差提示を呈する。この経路は、Ｆｃγレセプターによる酸性エンドソーム内へのＩＣの内在化に関与する。続いて抗原提示細胞（ＡＰＣ）内でＦｃＲｎがＩＣに結合すると、ＭＨＣ上へのローディングに適合可能なペプチドエピトープになるように抗原が処理される区画内への抗原担持ＩＣのトラフィッキングをもたらす特異的機序を開始する。そのため、樹状細胞内のＦｃＲｎは、ＭＨＣＩＩ抗原提示を増強し、抗原特異的ＣＤ４^＋Ｔ細胞の増殖を誘発し、さらにはＣＤ８^＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔ細胞）への抗原提示において基本的役割を呈する。この後者のＣＤ８^＋Ｔ細胞経路は交差提示と呼ばれ、ＭＨＣクラスＩ依存経路への細胞外抗原のクロスオーバーに関与する。ＦｃＲｎ－ＩｇＩＣ相互作用のブロッケードは、ＩＣの抗原提示を阻害するとともに免疫関連抗原提示により刺激される後続のＴ細胞活性化を阻害する。樹状細胞などのＡＰＣ内でのＩｇＧ ＩＣとの相互作用はまた、ＩＬ－１２、ＩＦＮγ、ＴＮＦαなどの炎症性サイトカインの分泌を促進する。そのため、ＦｃＲｎ－ＩｇＩＣ相互作用のブロッケードは、先天性免疫細胞及び抗原活性化Ｔ細胞による炎症性サイトカインの産生を阻害するのに有用である。

天疱瘡は、皮膚及び粘膜を侵す水疱形成自己免疫性疾患の稀有な群である。天疱瘡（限定されるものではないが尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡を含む）の病理発生は、ケラチノサイト抗原へのＩｇＧ自己抗体の結合に関連付けられる。病原性自己抗体の主な抗原性標的は、細胞接着の維持に関与するタンパク質構造体であるデスモソームを部分的に構成するカドヘリンファミリータンパク質のデスモグレイン１及び３（Ｄｓｇ１及びＤｓｇ３）である。Ｄｓｇに結合するＩｇＧ自己抗体は、表皮ケラチノサイト接着の損失をもたらし、ひいては表皮内水疱形成並びに弛緩性水疱及び糜爛の臨床出現を引き起こす。ＦｃＲｎのブロッケードは、病原性自己抗体レベルの対応する減少を含めて天疱瘡患者の合計ＩｇＧレベルを減少させる。これにより、天疱瘡（限定されるものではないが尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡を含む）の患者の粘膜及び皮膚の徴候の減少をもたらすことが可能である。

類天疱瘡疾患は、真皮－表皮ジャンクションの識別可能構造成分に対する自己抗体の存在により特徴付けられる。ジャンクションタンパク質は、基底ケラチノサイトの細胞骨格を真皮の細胞外マトリックスに連結し、類天疱瘡自己抗体の結合は、表皮の分離をもたらす。多くの類天疱瘡疾患（限定されるものではないが水疱性類天疱瘡及び粘膜類天疱瘡を含む）の病理発生は、抗原（限定されるものではないがラミニン３３２及び／又はヘミデスモソームタンパク質ＢＰ１８０若しくはＢＰ２３０を含む）へのＩｇＧ自己抗体の結合に関連付けられる。以上に述べたように、ＦｃＲｎのブロッケードは、病原性自己抗体レベルの対応する減少を含めて合計ＩｇＧレベルを減少させるので、ＩｇＧ自己抗体により媒介される類天疱瘡疾患の患者に有益である。

一態様では、必要とする対象に治療有効量のＦｃＲｎ阻害剤（たとえば、ＦｃＲｎに特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は本明細書に記載のいずれかの他の「ＦｃＲｎ阻害剤」）を投与することにより天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法が提供される。本明細書では、本発明の範囲を限定することなく代表的ＦｃＲｎ阻害剤を例示するために、とくに抗ＦｃＲｎ抗体への参照が提供される。

本明細書で用いられる場合、「treating（～を治療すること）」、「treat（～を治療する）」などという用語は、少なくとも１つの症状若しくは適応症の重症度を軽減若しくは低減すること、一時的若しくは永久的のどちらかで症状の因果関係を取り除くこと、又は有益な若しくは所望の臨床結果を得ることを意味する。有益な若しくは所望の臨床結果としては、限定されるものではないが、症状の軽減、病態、障害、又は疾患の程度の減少、病態、障害、又は疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）、病態、障害、又は疾患の発症の遅延又は進行の緩徐化、病態、障害、又は疾患状態の回復、及び病態、障害、又は疾患の検出可能か検出不能かにかかわらず（部分的か全体的かにかかわらず）寛解又は向上又は改善が挙げられる。治療には、過剰レベルの副作用を伴うことなく臨床的に有意な反応を誘発することが含まれる。治療にはまた、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して生存を延長することも含まれる。本明細書に開示される方法により和らげたり取り除いたりしうる天疱瘡の症状としては、限定されるものではないが、流体が充満した皮膚水疱、破裂した水疱、皮膚上の鱗屑性炎症性有痛性斑、水疱部位の灼熱、疼痛、及び掻痒、及び／又は破裂した刺激性水疱に起因する慢性皮膚感染が挙げられる。本明細書に開示される方法により和らげたり取り除いたりしうる類天疱瘡疾患の症状としては、限定されるものではないが、流体が充満した皮膚水疱、破裂した水疱、掻痒皮膚、湿疹、及び蕁麻疹様発疹が挙げられる。口腔粘膜が侵されたとき、症状には、侵された内側ライニング組織の疼痛、灼熱、剥離、及び酸性食品に対する過敏症がさらに含まれうる。

本明細書に記載の方法では、治療有効量のＦｃＲｎ阻害剤は、必要とする対象に投与される。「対象」とは、哺乳動物（限定されるものではないが、ヒト又は非ヒト哺乳動物、たとえば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、ネコなどを含む）を意味する。個体及び患者もまた、本明細書では対象である。「治療有効量」とは、哺乳動物に投与したときに治療効果をもたらすのに有効な本明細書に示されるＦｃＲｎ阻害剤の量を意味する。

いくつかの実施形態では、天疱瘡は、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、薬剤誘発性天疱瘡、エンデミック天疱瘡（ブラジル天疱瘡）、紅斑性天疱瘡（セニアー・アシャー症候群）、又は増殖性天疱瘡である。

いくつかの実施形態では、類天疱瘡疾患は、水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、抗ラミニンｇ１／抗ｐ２００類天疱瘡、又は扁平苔癬類天疱瘡である。

一態様では、ＦｃＲｎ阻害剤の投与は、単量体形の病原性ＩｇＧ抗体の分解を促進する。他の一態様では、ＦｃＲｎ阻害剤の投与は、ＩｇＧ含有免疫複合体（ＩＣ）として存在する病原性ＩｇＧ抗体の分解を促進する。

一態様では、必要とされる対象において合計ＩｇＧレベルを低減する方法であって、天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患の対象を選択することと、対象に治療有効量のＦｃＲｎ阻害剤を１回以上投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、合計ＩｇＧレベルは、対照レベルと比較して約５％、約１０％、約１５％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％減少する。「対照レベル」とは、天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患に罹患しているか又はそれと診断されている１個体以上に由来する１つ以上のサンプルで測定されたレベルを意味しうる。レベルは、個体別に又は平均などの集計ベースで測定されうる。いくつかの実施形態では、対照レベルは、病態がモニターされているのと同一の個体で測定されるが、異なる時点で得られる。ある特定の実施形態では、「対照」レベルとは、より早い時点に、たとえば、何週間か前、何ヵ月か前、又は何年か前に同一の患者から得られたレベルを意味しうる。ある実施形態では、対照レベルは、患者が天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患のいずれかの療法を受ける前に患者から得られる。

一態様では、必要とされる対象において循環免疫複合体（ＣＩＣ）レベルを低減する方法であって、天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患の対象を選択することと、対象に治療有効量のＦｃＲｎ阻害剤を１回以上投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＩＣレベルは、対照レベルと比較して約５％、約１０％、約１５％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％減少する。

他の一態様では、必要とされる対象において抗Ｄｓｇ１及び／又は抗Ｄｓｇ３抗体レベルを低減する方法であって、天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患の対象を選択することと、対象に治療有効量のＦｃＲｎ阻害剤を１回以上投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗Ｄｓｇ１レベル及び／又は抗Ｄｓｇ３抗体レベルは、対照レベルと比較して約５％、約１０％、約１５％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％減少する。

本明細書に開示される方法は、治療有効量のＦｃＲｎ阻害剤を投与することを含む。本明細書で用いられる場合、「ＦｃＲｎ阻害剤」とは、ＦｃＲｎとＩｇＧとの相互作用を阻害、ブロック、抑止、又は妨害可能ないずれかの分子を意味する。いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、抗体若しくはその抗原結合フラグメント、低分子化合物、核酸、ポリペプチド、又はそれらの機能性フラグメント若しくは変異体でありうる。好適なＦｃＲｎ阻害剤の他の非限定的例としては、抗ＦｃＲｎＲＮＡｉ分子などのＲＮＡｉ分子、抗ＦｃＲｎアンチセンスＲＮＡなどのアンチセンス分子、及びドミナントネガティブＦｃＲｎタンパク質などのドミナントネガティブタンパク質が挙げられる。

本明細書で用いられる場合、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合により相互接続された２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖の４本のポリペプチド鎖を含むイムノグロブリン分子、さらにはそれらの多量体（たとえばＩｇＭ）を意味する。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶＨと略記される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存された領域が介在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性領域にさらに細分可能である。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成される。本発明の異なる実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体（又はその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系配列と同等でありうるか又は天然修飾若しくは人工修飾されうる。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ以上のＣＤＲのサイドバイサイド分析に基づいて定義されうる。

本明細書で用いられる場合、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などという用語は、抗原に特異的に結合して複合体を形成するいずれかの天然に存在する、酵素的に得られうる、合成の、又は遺伝子工学操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、たとえば、タンパク質分解消化などのいずれかの好適な標準的技術を用いてフル抗体分子から、又は抗体可変及び任意に定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現が関与する組換え遺伝子工学操作技術を用いて、誘導されうる。かかるＤＮＡは、公知であり、及び／又は供給業者、ＤＮＡライブラリー（たとえば、ファージ抗体ライブラリーを含む）などから容易に入手可能であり、又は合成可能である。ＤＮＡは、たとえば、１つ以上の可変及び／又は定常ドメインを好適な構成に配置するために、又はコドンの導入、システイン残基の生成、アミノ酸の修飾、付加、欠失などのために、化学的に又は分子生物学技術を用いることによりシーケンス及び操作されうる。

抗原結合フラグメントの非限定的例としては、（ｉ）Ｆａｂフラグメント、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント、（ｉｖ）Ｆｖフラグメント、（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント、及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（たとえば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））又は拘束されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドをミミックするアミノ酸残基からなる最小認識ユニットが挙げられる。他の工学操作分子、たとえば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディー、トリアボディー、テトラボディー、ミニボディー、ナノボディー（たとえば、１価ナノボディー、２価ナノボディーなど）、低分子モジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変イムノグロブリン新抗原受容（ＩｇＮＡＲ）ドメインもまた、本明細書で用いられる「抗原結合フラグメント」という表現の範囲内に包含される。

抗原結合フラグメントは、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むであろう。可変ドメインは、いずれかのサイズ又はアミノ酸組成でありうるとともに、１つ以上のフレームワーク配列に隣接する又はそれとインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを一般に含むであろう。ＶＬドメインを伴ってＶＨドメインを有する抗原結合フラグメントでは、ＶＨ及びＶＬドメインは、いずれかの好適な配置で互いに位置しうる。たとえば、可変領域は、二量体でありうるとともに、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ、又はＶＬ－ＶＬ二量体を含有しうる。代替的に、抗原結合フラグメントは、単量体ＶＨ又はＶＬドメインを含有しうる。

ある特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有しうる。本明細書に開示される抗原結合フラグメント内に見いだされうる可変及び定常ドメインの非限定的模範的構成としては、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１、（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２、（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３、（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２、（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ、（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１、（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２、（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３、（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２、（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３、及び（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。以上に列挙された模範的構成のいずれかを含む可変及び定常ドメインのいずれかの構成では、可変及び定常ドメインは、互いに直接連結されうるか又は全部若しくは一部のヒンジ若しくはリンカー領域により連結されうるかのどちらかである。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変及び／又は定常ドメイン間のフレキシブル又はセミフレキシブル連結をもたらす少なくとも２つ（たとえば、５、１０、１５、２０、４０、６０、又はそれ以上）のアミノ酸からなりうる。そのうえ、本明細書に提供される抗体の抗原結合フラグメントは、互いの及び／又は１つ以上の単量体ＶＨ若しくはＶＬドメイン（たとえばジスルフィド結合による）との非共有結合性会合で以上に列挙された可変及び定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体（又は他の多量体）を含みうる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含み、抗ＦｃＲｎ抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒト抗体である。

本明細書で用いられる場合、「キメラ抗体」とは、他のタンパク質の少なくとも一部（典型的にはヒト抗体に由来するイムノグロブリン定常ドメイン）に連結された抗体分子の少なくとも抗原結合部分を含むポリペプチドを意味する。

本明細書で用いられる場合、「ヒト化抗体」とは、ヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク領域（ＦＲ）と、非ヒトイムノグロブリンのアミノ酸配列（「インポート」配列）を実質的に有する相補性決定領域（ＣＤＲ）と、を含む抗体を意味する。ある特定の実施形態では、抗体のヒト化は、免疫原性を低減可能である。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体のフレームワークは、２つ以上のヒト抗体の複合物である。他の実施形態では、抗体の表面露出フレームワーク残基は、ヒト化抗体を形成するようにヒト抗体のフレームワーク残基と置き換えられる。好ましい実施形態では、フレームワークは、広い集団範囲にわたりＴ細胞エピトープであると予測されるアミノ酸配列の存在を最小限に抑えるように選択される。

本明細書で用いられる場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系イムノグロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する抗体を意味する。それにもかかわらず、本明細書に提供されるヒト抗体は、ヒト生殖系イムノグロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（たとえば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでランダム若しくは部位特異的突然変異誘発により又はｉｎ ｖｉｖｏで体細胞突然変異により導入された突然変異）をたとえばＣＤＲとくにＣＤＲ３に含みうる。

本明細書に開示される方法に使用するのに好適な抗ＦｃＲｎ抗体としては、直接突然変異、親和性成熟法、ファージディスプレイ、又は鎖シャッフリングにより結合特性が改善されたものがさらに挙げられる。親和性及び特異性は、ＣＤＲの突然変異及び所望の特性を有する抗原結合部位のスクリーニングにより修飾又は改善可能である（たとえば、Yang et al., J. Mol. Biol., 254: 392-403 (1995)を参照されたい）。ＣＤＲは、さまざまな方法で突然変異可能である。一方法は、個別の残基又は残基の組合せをランダム化してそれ以外では同等の抗原結合部位集団で２０種のアミノ酸すべてが特定位置に見いだされるようにすることである。代替的に、突然変異は、ある範囲のＣＤＲ残基にわたりエラープローンＰＣＲ法により誘発されうる（たとえば、Hawkins et al., J. Mol. Biol., 226: 889-896 (1992)を参照されたい）。たとえば、重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子を含有するファージディスプレイベクターは、大腸菌（E. coli）のミューテーター株で増殖可能である（たとえば、Low et al., J. Mol. Biol., 250: 359-368 (1996)を参照されたい）。これらの突然変異誘発法は、当業者に公知の多くの方法の実例である。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に使用される抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを発現するハイブリドーマから直接得られうる。他の実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、好適な宿主細胞（たとえば、ＣＨＯ細胞、ＮＳ／０細胞、ＨＥＫ２９３細胞）内でクローニング及び組換え発現されうる。好適な宿主細胞としては、植物細胞、哺乳動物細胞、及び大腸菌（E. coli）や酵母などの微生物が挙げられる。代替的に、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、トランスジェニック非ヒト動物又は植物で、たとえばトランスジェニックマウスで組換え産生されうる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に使用されるＦｃＲｎ阻害剤は、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントの可変領域を介してＦｃＲｎに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントである。「特異的に結合する」などという用語は、抗体又はその抗原結合フラグメントが生理学的条件下で比較的安定な抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかを決定する方法は、当技術分野で周知であり、例としては、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。たとえば、ＦｃＲｎに「特異的に結合する」抗体としては、表面プラズモン共鳴アッセイで測定したときに約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、又は約０．５ｎＭ未満の解離定数（Ｋ_Ｄ）でＦｃＲｎ又はその一部分に結合する抗体が挙げられる。しかしながら、ヒトＦｃＲｎに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種のＦｃＲｎ分子などの他の抗原との交差反応性を有するおそれがある。

ある特定の模範的実施形態によれば、ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、米国特許出願公開第２０１８／０２９１１０１号（その全体が本願をもって参照により組み込まれる）に示される抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントのいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、及び／又は相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。

ある特定の模範的実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。

ある特定の実施形態によれば、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＣＤＲ１が配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号７のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号８のアミノ酸配列を含む、３種の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と３種の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、抗ＦｃＲｎ抗体の使用を含む。いくつかの実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む模範的抗体は、ＩｇＧ及びＩＣとＦｃＲｎとの相互作用をブロックするとともに免疫反応においてＦｃＲｎのさまざまな役割を阻害するヒト化親和性成熟ＩｇＧ４－кモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。

ある特定の模範的実施形態によれば、本明細書に提供される方法は、この抗体又はそのバイオ等価体の使用を含む。本明細書で用いられる場合、「バイオ等価体」という用語は、類似の実験条件下で同一のモル用量で単回又は複数回のどちらかで投与したときに吸収の速度及び／又は程度が参照抗体（たとえば、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体）のものと有意差を示さない医薬等価物又は医薬代替物である、抗ＦｃＲｎ抗体又はＦｃＲｎ結合タンパク質又はそれらのフラグメントを意味する。「バイオ等価体」という用語は、ＦｃＲｎに結合するとともに安全性、純度、及び／又は効力に関してこの参照抗体と臨床的に意味のある差を有していない抗原結合タンパク質を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。

配列同一性は、当技術分野で公知の方法（たとえば、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、及びＢＬＡＳＴ）により測定されうる。

また、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントが、１つ以上の保存的アミノ酸置換を有する本明細書に開示される重鎖又は軽鎖可変領域及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変異体を含む、天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療するための抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントの使用も提供される。たとえば、本明細書に開示される重鎖又は軽鎖可変領域及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかに対して、たとえば１０以下、８以下、６以下、４以下などの保存的アミノ酸置換を含む重鎖又は軽鎖可変領域及び／又はＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントの使用が提供される。

本明細書に提供される方法との関連で使用可能な他の抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントとしては、限定されるものではないが、抗ＦｃＲｎ抗体のＤＸ－２５００、ＤＸ－２５０４、ＤＸ－２５０７、ＨＬ１６１、ロザノリキシズマブ（ＵＣＢ７６６５）、及びＭ２８１が挙げられる。本明細書に提供される方法との関連で使用可能な追加のＦｃＲｎ阻害剤としては、特許協力条約（Patent Corporation Treaty）出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２５３６号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０４０４０９号、国際出願ＰＣＴ／ＫＲ２０１４／００５４９５号、国際出願ＰＣＴ／ＫＲ２０１５／００４４２４号、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０５９８０２号、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０７４４０９号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１５７２０号、若しくは国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４４７６５号、又は米国特許第７，６６２，９２８号に記載のＦｃＲｎ阻害剤（抗ＦｃＲｎ抗体を含む）が挙げられる。ＦｃＲｎ阻害剤、抗ＦｃＲｎ抗体、及びそれらの抗原結合フラグメントを同定する上述した刊行物のすべての部分は、本願をもって参照により組み込まれる。

いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、ＨＣＤＲ１がアミノ酸配列ＥＹＡＭＧ（配列番号１１）又はＶＹＡＭＧ（配列番号１２）を含み、ＨＣＤＲ２がアミノ酸配列ＳＩＧＳＳＧＧＱＴＫＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１３）又はＳＩＧＳＳＧＧＰＴＫＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１４）を含み、ＨＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＳＴＧＥＬＹ（配列番号１５）、ＬＳＩＲＥＬＶ（配列番号１６）、ＬＳＩＶＤＳＹ（配列番号１７）、ＬＳＬＧＤＳＹ（配列番号１８）、又はＬＡＩＧＤＳＹ（配列番号１９）を含み、ＬＣＤＲ１がアミノ酸配列ＴＧＴＧＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳ（配列番号２０）を含み、ＬＣＤＲ２がアミノ酸配列ＧＤＳＱＲＰＳ（配列番号２１）を含み、且つＬＣＤＲ３がアミノ酸配列ＣＳＹＡＧＳＧＩＹＶ（配列番号２２）を含む、３種の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と３種の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントである。

いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、ＨＣＤＲ１がアミノ酸配列ＥＹＡＭＧ（配列番号１１）、を含み、ＨＣＤＲ２がアミノ酸配列ＳＩＧＳＳＧＧＱＴＫＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１３）を含み、ＨＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＡＩＧＤＳＹ（配列番号１９）を含み、ＬＣＤＲ１がアミノ酸配列ＴＧＴＧＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳ（配列番号２０）を含み、ＬＣＤＲ２がアミノ酸配列ＧＤＳＱＲＰＳ（配列番号２１）を含み、且つＬＣＤＲ３がアミノ酸配列ＳＳＹＡＧＳＧＩＹＶ（配列番号２３）又はＡＳＹＡＧＳＧＩＹＶ（配列番号２４）を含む、３種の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と３種の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントである。

いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、ＨＣＤＲ１がアミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＭＶ（配列番号２５）を含み、ＨＣＤＲ２がアミノ酸配列ＹＩＤＳＤＧＤＮＴＹＹＲＤＳＶＫＧ（配列番号２６）を含み、ＨＣＤＲ３がアミノ酸配列ＧＩＶＲＰＦＬＹ（配列番号２７）を含み、ＬＣＤＲ１がアミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＶＧＡＳＧＫＴＹＬＹ（配列番号２８）を含み、ＬＣＤＲ２がアミノ酸配列ＬＶＳＴＬＤＳ（配列番号２９）を含み、且つＬＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＱＧＴＨＦＰＨＴ（配列番号３０）を含む、３種の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と３種の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントである。

いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、ＨＣＤＲ１がアミノ酸配列ＧＦＳＬＳＴＹＧＶＧＶＧ（配列番号３１）を含み、ＨＣＤＲ２がアミノ酸配列ＮＩＷＷＤＤＤＫＲＹＮＰＳＬＥＮ（配列番号３２）を含み、ＨＣＤＲ３がアミノ酸配列ＴＰＡＹＹＧＳＨＰＰＦＤＹ（配列番号３３）を含み、ＬＣＤＲ１がアミノ酸配列ＲＴＳＥＤＩＹＴＮＬＡ（配列番号３４）を含み、ＬＣＤＲ２がアミノ酸配列ＶＡＫＴＬＱＤ（配列番号３５）を含み、且つＬＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＱＧＦＫＦＰＷＴ（配列番号３６）を含む、３種の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と３種の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントである。

いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、ＨＣＤＲ１がアミノ酸配列ＦＳＹＷＶ（配列番号３７）を含み、ＨＣＤＲ２がアミノ酸配列ＴＩＹＹＳＧＮＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号３８）を含み、ＨＣＤＲ３がアミノ酸配列ＲＡＧＩＬＴＧＹＬＤＳ（配列番号３９）を含み、ＬＣＤＲ１がアミノ酸配列ＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号４０）を含み、ＬＣＤＲ２がアミノ酸配列ＤＤＳＤＲＰＳ（配列番号４１）を含み、且つＬＣＤＲ３はアミノ酸配列ＱＶＷＤＳＳＳＤＨＶＶ（配列番号４２）を含む、３種の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と３種の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントである。

いくつかの実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、ＨＣＤＲ１がアミノ酸配列ＴＹＡＭＧ（配列番号４３）を含み、ＨＣＤＲ２がアミノ酸配列ＳＩＧＡＳＧＳＱＴＲＹＡＤＳ（配列番号４４）を含み、ＨＣＤＲ３がアミノ酸配列ＬＡＩＧＤＳＹ（配列番号１９）を含み、ＬＣＤＲ１がアミノ酸配列ＴＧＴＧＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳ（配列番号２０）を含み、ＬＣＤＲ２がアミノ酸配列ＧＤＳＥＲＰＳ（配列番号４５）を含み、且つＬＣＤＲ３がアミノ酸配列ＳＳＹＡＧＳＧＩＹＶ（配列番号２３）を含む、３種の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と３種の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントである。

他の実施形態では、本明細書に開示される方法に使用されるＦｃＲｎ阻害剤は、Ｆｃ領域を介してＦｃＲｎに結合するＦｃＲｎ阻害剤又はそのＦｃＲｎ結合フラグメントである。一実施形態では、Ｆｃ領域を介してＦｃＲｎに結合するＦｃＲｎ阻害剤又はそのＦｃＲｎ結合フラグメントは、抗体可変領域及び／又はＣＨ１ドメインを含む。一実施形態では、Ｆｃ領域を介してＦｃＲｎに結合するＦｃＲｎ阻害剤又はそのＦｃＲｎ結合フラグメントは、抗体可変領域及び／又はＣＨ１ドメインを含まない。一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５００７１号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０７２０８７号、又は国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０００３９８号に記載のＦｃＲｎ阻害剤である。ＦｃＲｎ阻害剤を同定する上述した刊行物の部分は、本願をもって参照により組み込まれる。一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、配列番号４６、配列番号４７、又は配列番号４８を含むＦｃドメインを含む。

本開示の方法では、本明細書に開示される及び／又は参照により組み込まれるＦｃＲｎ阻害剤、抗ＦｃＲｎ抗体、又はそれらの抗原結合フラグメントのいずれかが使用されうる。

本明細書に開示される方法では、ＦｃＲｎ阻害剤を含む治療用組成物は、注射、注入、輸液、植込み、又は移植によるものを含めて、いずれかの便利な方式で投与されうる。本明細書に記載の方法に使用される組成物は、患者に対して皮下に、皮内に、腫瘍内に、節内に、髄内に、筋肉内に、頭蓋内に、静脈内若しくはリンパ内注射により、静脈内若しくはリンパ内注入により、又は腹腔内に投与されうる。一実施形態では、本明細書に開示される方法に使用される組成物は、好ましくは静脈内注入により投与される。他の一実施形態では、本明細書に開示される方法に使用される組成物は、好ましくは皮下注入又は注射により投与される。

ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体やその抗原結合フラグメントなどのＦｃＲｎ阻害剤は、静脈内注入、すなわち、ある特定の時間にわたる哺乳動物の静脈内への抗体又はその抗原結合フラグメントの導入により哺乳動物に投与される。ある特定の実施形態では、その時間は、約５分間、約１０分間、約３０分間、約１時間、約２時間、約４時間、又は約８時間である。

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、たとえば特異的治療投与レジメンの一部として、必要とする対象に抗ＦｃＲｎ抗体やその抗原結合フラグメントなどのＦｃＲｎ阻害剤を複数回投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療投与レジメンは、週１回又は隔週１回の頻度で対象にＦｃＲｎ阻害剤を１回以上投与することを含みうる。

ある特定の実施形態では、１回以上の投与は、少なくとも１回の治療サイクルで施される。治療サイクルは、初回に１回以上、２回目に１回以上、また３回目に１回以上の投与を含みうる。本方法は、この態様によれば、必要とする対象にＦｃＲｎ阻害剤（たとえば抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメント）の３、５、８回、又はそれ以上の投与を含む少なくとも１回の治療サイクルを施すことを含む。一実施形態では、治療サイクルはＦｃＲｎ阻害剤の３回の投与を含む。一実施形態では、治療サイクルはＦｃＲｎ阻害剤の５回の投与を含む。一実施形態では、治療サイクルはＦｃＲｎ阻害剤の８回の投与を含む。

個別用量内に含有されるＦｃＲｎ阻害剤の量は、ミリグラム抗体／キログラム対象体重（すなわちｍｇ／ｋｇ）単位で表されうる。ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体やその抗原結合フラグメントなどのＦｃＲｎ阻害剤の各用量は、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ患者体重を含む。一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤の各用量は１０ｍｇ／ｋｇ患者体重を含む。一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤の各用量は３０ｍｇ／ｋｇ患者体重を含む。

いくつかの実施形態では、初回の１回以上の投与は、ローディング投与として施される。いくつかの実施形態では、初回の１回以上のローディング投与に続いて、維持投与として２回目の１回以上の投与が施される。他の実施形態では、初回及び２回目の１回以上の投与に続いて、３回目の１回以上の投与が施される。初回、２回目、及び／又は３回目の投与はすべて、同一量の抗ＦｃＲｎ抗体やその抗原結合フラグメントなどのＦｃＲｎ阻害剤を含有しうる。しかしながら、ある特定の実施形態では、初回、２回目、及び／又は３回目の用量に含有されるＦｃＲｎ阻害剤の量は互いに異なる（たとえば、必要に応じてより多いか又はより少ない）。

いくつかの実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む初回の１回以上の投与は、天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患の患者に施され、初回の１回以上の投与は、３０ｍｇ／ｋｇ対象体重の抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、初回の１回以上の投与に続いて、２回目の１回以上の投与が施され、２回目の１回以上の投与は、１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。一実施形態では、初回の１回以上の投与は週１回施される。一実施形態では、２回目の１回以上の投与は隔週１回施される。

一態様では、必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含み、ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントが１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で週１回投与される、方法が提供される。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体その抗原結合フラグメントは、少なくとも５週間にわたり１０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、５週間にわたり１０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＣＤＲ１が配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号７のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号８のアミノ酸配列を含む、３種の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と３種の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。

一態様では、必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、初回用量の抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含み、初回用量が３０ｍｇ／ｋｇ対象体重の抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、初回用量は週１回投与される。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも３週間にわたり３０ｍｇ／ｋｇ対象体重の初回用量で週１回投与される。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、３週間にわたり３０ｍｇ／ｋｇ対象体重の初回用量で週１回投与される。ある特定の実施形態では、本方法は、対象に２回目用量の抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することをさらに含み、２回目用量は、１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。一実施形態では、２回目用量は隔週で投与される。一実施形態では、２回目用量は少なくとも５週間にわたり隔週で投与される。一実施形態では、２回目用量は５週間にわたり隔週で投与される。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＣＤＲ１が配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号７のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号８のアミノ酸配列を含む、３種の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と３種の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。

ある特定の実施形態では、各用量は、１００～４５００ｍｇのＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメント、たとえば、１００、５００、１，０００、１，５００、２，０００、２，５００、３，０００、３，５００、４，０００、４，５００ｍｇ、又はそれ以上の抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。一実施形態では、用量は、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。一実施形態では、用量は、３０ｍｇ／ｋｇの抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＣＤＲ１が配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号７のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号８のアミノ酸配列を含む、３種の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と３種の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。

一実施形態では、ＦｃＲｎ阻害剤は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を用いて製剤化可能である。

本明細書に開示される方法に使用される医薬組成物は、たとえば、無菌の溶液又は懸濁液として、たとえば、皮下、腫瘍内、筋肉内、又は静脈内への注射又は注入による非経口投与に適合化されたものを含めて、固形又は液状の形態で特別に製剤化されうる。

本明細書に開示される方法に使用される医薬組成物の注射用製剤又は注入用製剤は、公知の方法により調製されうる。こうして調製された注射用又は注入用製剤は、好ましくは、適切な注射アンプル又は注入に好適なバイアル若しくはバッグに充填される。

薬学的に許容可能な賦形剤は、薬学的に許容可能な材料、組成物、又は媒体、たとえば、液状又は固形の充填剤、希釈剤、担体、製造助剤（たとえば、滑沢剤、タルクマグネシウム、カルシウム若しくは亜鉛ステアレート、又は立体障害酸）、対象への投与のために治療用化合物の担持若しくは輸送に関与する溶媒若しくはカプセル化材料、バルキング剤、塩、界面活性剤、及び／又は保存剤でありうる。薬学的に許容可能な賦形剤として機能可能な材料のいくつかの例としては、糖、たとえば、ラクトース、グルコース、及びスクロース、デンプン、たとえば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、セルロース及びその誘導体、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及びセルロースアセテート、ゼラチン、タルク、ワックス、油、たとえば、ピーナッツ油、メンジツ油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油、グリコール、たとえば、エチレングリコール及びプロピレングリコール、ポリオール、たとえば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール、エステル、たとえば、エチルオレエート及びエチルラウレート、寒天、緩衝剤、水、等張生理食塩水、ｐＨ緩衝溶液、バルキング剤、たとえば、マンニトール、グリシン、ポリエチレングリコール、及びソルビトール、界面活性剤、たとえば、ポリソルベート、ポロキサマー、トリトン、ナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）、ナトリウムラウリルサルフェート、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、保存剤、たとえば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ヘキサメトニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、芳香族アルコール、たとえば、フェノール、ブチル及びベンジルアルコール、アルキルパラベン、たとえば、メチル又はプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール、並びに医薬製剤に利用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。

他の好適な賦形剤は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1995)などの標準的医薬書に見いだされうる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に使用されるＦｃＲｎ阻害剤及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物は、凍結乾燥されて投与前に再構成に供される組成物で提供される。

本願に引用されたアミノ酸配列は表１に列挙される。

参照刊行物はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、参照により本明細書に組み込まれる参照文献中の用語の定義又は使用が、本明細書に提供されるその用語の定義と矛盾又は相反する場合、本明細書に提供されるその用語の定義が適用され、参照文献中のその用語の定義は適用されない。

本発明の理解を深めるために、具体的実施形態の下記実施例が与えられる。下記実施例は、本発明の全範囲を限定又は規定するものと解釈されるべきではない。

実施例
実施例１：天疱瘡の患者に投与される抗ＦｃＲｎ抗体の臨床試験。
この試験は、抗ＦｃＲｎ抗体が天疱瘡の患者に投与される、第１ｂ／２相多施設オープンラベル臨床試験である。

この試験に使用される模範的抗ＦｃＲｎ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対、並びに配列番号３～８を含む重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列、を含むヒトモノクローナル抗ＦｃＲｎ抗体である（以下「試験薬剤」という）。

試験継続期間
各コホートの対象参加の継続期間は、表２にまとめられる。

試験集団
天疱瘡（尋常性又は落葉状）の確定診断を有する１８歳以上の男性又は女性対象。

選択基準 － 対象は、試験に適格であるために下記基準を満たしていなければならない。（１）インフォームドコンセントフォームを読んで理解しそれにサインするのをいとわないとともにそうする能力がある。（２）スクリーニングの時点で≧１８歳の男性又は女性。（３）次の基準の３つすべてに基づく尋常性又は落葉状天疱瘡の確定診断。（ａ）尋常性又は落葉状天疱瘡に一致する確定臨床歴（粘膜及び／又は皮膚病変として定義される臨床所見）、（ｂ）正常上限（ＵＬＮ）を超える抗Ｄｓｇ１又は３抗体の存在、及び（ｃ）少なくとも１つの陽性の組織ベース試験（たとえば、生検、直接免疫蛍光［ＤＩＦ］）の病歴。（４）＞２週間持続する病変として定義される活動性疾患、及び皮膚若しくは粘膜の３つの活動性病変又は少なくとも１つが＞１ｃｍの直径の皮膚病変である２つの活動性病変。（ａ）リツキシマブ又は他の抗ＣＤ２０ｍＡｂで治療された場合、最終投与がスクリーニングの＞９ヵ月前。（ｂ）他の免疫抑制剤（すなわち、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート、ダプソン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、又は低用量シクロホスファミド［≦１００ｍｇ／日］）で治療されている場合、スクリーニング前の４週間にわたり＜２５％の用量変化として定義したときに用量が安定でなければならない。（ｃ）コルチコステロイドの安定用量に関して≦１ｍｇ／ｋｇのプレドニゾン又は等価体として定義され、スクリーニング前の２週間では５０％を超えて増加してはならない。（ｄ）試験に参加するにあたり天疱瘡病変に対して許容される局所療法は、皮膚に対しては石油ゼリー若しくはAquaphor（登録商標）又は口に対してはクロルヘキシジンを含む。（ｅ）スクリーニング前の４週間にわたり＜１０％の天疱瘡疾患領域指数（ＰＤＡＩ）合計活動性スコアに寄与する病変に対して局所低含量ヒドロコルチゾン（≦１％）、タクロリムス、シロリムス、又はピメクロリムスの安定使用が許容され、スクリーニング前の４週間にわたり口腔病変に対してデキサメタゾンエリキシル溶液（スウィッシュアンドスピットのみ）の安定使用が許容される。（ｆ）レギュラーコルチコステロイドでない場合、スクリーニング前の２週間ではパルスコルチコステロイドは許容されない。（５）＞１８．５ｋｇ／ｍ２の体重指数（ＢＭＩ）。（６）試験薬剤の初回投与前に確定された陰性妊娠試験を有する（出産可能性のある女性に対して）。（７）出産可能性のある女性は、禁欲に同意しなければならないか、さもなければスクリーニング期間から最終試験診察まで次の医学的に許容可能な避妊形態（＜１％／年の失敗率）のいずれか２つを使用しなければならない。経口避妊剤、殺精子ゼリーを有する若しくは有していないコンドーム、殺精子ゼリーを有するペッサリー若しくは子宮頸キャップ、又は子宮内デバイス（ＩＵＤ）。男性パートナーが精管切除を受けた女性は、１つの追加の医学的に許容可能な避妊形態の使用に同意しなければならない。（８）外科的に不妊（子宮摘出、両側卵巣摘出、若しくは両側卵管結紮後の状態）として定義される又は閉経後少なくとも１２ヵ月間の出産可能性のない女性は、試験期間中の避妊を必要としない。（９）外科的に不妊（精管切除後）の男性を含めて、出産可能性のある女性パートナーを有する男性は、禁欲に同意しなければならないか、さもなければスクリーニング期間から最終試験診察まで医学的に許容可能な避妊形態を使用しなければならない。並びに（１０）スクリーニング時に＞４のＰＤＡＩ合計活動性スコア。

除外基準 － 下記基準のいずれかを満たす対象は、試験に不適格であった。（１）プロトコルを遵守する能力がないか若しくは遵守したがらない対象。（２）活動性非血液学的悪性病変、若しくはスクリーニング前の３年間で非血液学的悪性病変の病歴（ｉｎ ｓｉｔｕの非黒色腫皮膚癌及び頸癌を除く）。（３）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくはＣ型肝炎抗体に関して陽性。（４）Ｂ型肝炎表面抗原に関して陽性。（５）活動性感染、若しくは再発性感染の病歴。（６）スクリーニングから３０日以内のＩＶＩＧ治療。（７）スクリーニング前の３ヵ月でいずれかの細胞傷害剤（アザチオプリン以外）若しくはいずれかの非抗ＣＤ２０ｍＡｂ療法を受けた。（８）スクリーニング前の３０日以内の治験薬剤若しくはデバイスへのいずれかの接触。（９）スクリーニングから３０日以内のプラズマフェレーシス若しくは免疫吸着。（１０）スクリーニング前のいずれかの時点でキメラ抗原レセプター及びＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）を含む細胞療法。（１１）参加者は、安全性若しくはコンプライアンスを損ねていたり、試験行為の成功を妨げたり、結果の解釈を妨害したりするおそれのあるいずれかの現在の医学的病態を有していた。（１２）選択基準により許容された用量を含まない、スクリーニングから３ヵ月以内のいずれかの全身若しくは局所免疫抑制薬剤の使用。又は（１３）スクリーニング時の＜６００ｍｇ／ｄＬの血清中合計ＩｇＧ。

試験変数
安全性に関する一次エンドポイントとしては、用量及び投与レジメン、重症度、並びに試験薬剤との関係によりまとめられる、生命徴候、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、臨床安全性検査室試験、有害イベント（ＡＥ）、治療下発現有害イベント（ＴＥＡＥ）、及び重篤有害イベント（ＳＡＥ）の発生に基づく試験薬剤安全性の決定が挙げられる。一次エンドポイントは、（ｉ）ベースラインと比較されるＩｇＧレベルの試験薬剤誘発減少ナディア、及び（ｉｉ）ベースラインと比較されるＰＤＡＩ合計活動性スコアの試験薬剤誘発低減の測定である。

この試験の二次エンドポイントとしては、以下のものが挙げられる。（１）用量、投与レジメン、及び診察によりまとめられる、間接免疫蛍光による合計ＩｇＧ、ＩｇＧサブタイプ（ＩｇＧ_１～４）、イムノグロブリンＡ（ＩｇＡ）、イムノグロブリンＭ（ＩｇＭ）、アルブミン、ＣＩＣの絶対血清中レベル及びベースラインからのパーセント変化、抗Ｄｓｇ１及び抗Ｄｓｇ３抗体価、並びに補体成分３（Ｃ３）及び抗上皮細胞抗体（ＡＥＣＡ）レベルに基づく薬力学（ＰＤ）バイオマーカーの決定、（２）用量、投与レジメン、診察、及び時間点によりまとめられる、半減期（ｔ_１／２）、濃度－時間プロファイルから直接決定される最大血清中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、ピーク血清中濃度の観測時間（ｔ_ｍａｘ）、投与前（時間_０）～投与２４時間後の血清中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_０～２４）及び投与前（時間_０）～無限大の血清中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_０～∞）、最大血清中濃度から直接決定される最大血清中濃度及び対応するｔ_ｍａｘを含むＰＫパラメーターの決定、（３）用量、投与レジメン、及び診察によりまとめられる、ベースラインからの絶対及びパーセント変化に基づくＰＤＡＩに関する反応による天疱瘡疾患活動性のアセスメント、（４）ＰＤＡＩを用いた天疱瘡重症度及び疾患活動性のアセスメント、並びに（５）用量、投与レジメン、診察、及び時間点によりまとめられる、試験薬剤に結合する抗体及び中和抗体の存在により決定したときの試験薬剤の免疫原性。ＰＫパラメーターの概要は、表３に提供される。

この試験の追加のエンドポイントとしては、以下のものが挙げられる。（１）（ａ）ネフェロメトリーによる補体成分３（Ｃ３）レベル、（ｂ）間接免疫蛍光による抗上皮細胞抗体（ＡＥＣＡ）価、（ｃ）ジェノタイピングによるＦｃガンマＲ２Ａレセプター（ＦＣＧＲ２Ａ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）、（ｄ）合計ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡｓｅｑ）による疾患及び炎症性マーカーの存在、（ｅ）フローサイトメトリーによるＴ細胞、単球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及びＢ細胞の測定を含むイムノフェノタイピング、（ｆ）試験薬剤の分布及び排出を探究するための尿中ＩｇＧレベル、並びに（ｇ）天疱瘡に伴う免疫反応を決定するための探索的バイオマーカーにより決定したときの、用量、投与レジメン、及び診察によりまとめられる、病態生理学に及ぼす試験薬剤の作用機序及び影響。（２）試験期間中のコルチコステロイド使用の評価は、用量、投与レジメン、及び診察によりまとめられるべきである。（３）用量、投与レジメン、及び診察によりまとめられる、自己免疫性水疱性疾患の生活の質（ＡＢＱｏＬ）アンケートに対する反応による対象の健康関連の生活の質（ＨＲ－ＱｏＬ）及びSkindex-29スコアに及ぼす試験薬剤の影響のアセスメント。（４）用量、投与レジメン、及び診察により提示される、写真により決定したときの皮膚及び粘膜病変の外観変化の定性的アセスメント。並びに（５）時間点を横切る皮膚生検中の試験薬剤レベルの決定（任意の皮膚生検）。

試験設計
８名までの天疱瘡（尋常性又は落葉状）と診断された対象は、１０ｍｇ／ｋｇの試験薬剤を週５回摂取した（コホート１）。

１２名までの天疱瘡（尋常性又は落葉状）と診断された対象は、３０ｍｇ／ｋｇの試験薬剤を週３回（ローディング）、続いて１０ｍｇ／ｋｇの試験薬剤を隔週５回（維持）摂取した（コホート２）。

両方のコホートの対象は、次のアセスメント期間：スクリーニング、治療、及びフォローアップを完了した。コホートの概要は、表４に提供される。

投与経路：ＩＶ。

併用医薬及び手順
対象が登録前の少なくとも３ヵ月以内に受けるすべての天疱瘡治療及び対象が登録前の１４日以内から試験終了までに受けるすべての他の治療が文書化された。

許容医薬：（１）試験期間中に発生した活動性感染を治療するための局所抗生物質、（２）口腔カンジダ症に対する局所又は全身治療、（３）必要に応じて一過性疼痛緩和のための局所リドカイン、（４）対象が試験期間中に経験したいずれかのＡＥに対して医療上必要とされた併用治療、（５）注入後の頭痛をはじめとする潜在的注入関連反応（ＩＲＲ）に対する医薬：アセトアミノフェン、ＩＶ水分補給、ジフェンヒドラミン、ヒスタミン２（Ｈ２）ブロッカー（たとえば、ラニチジン、ファモチジン）の予防的使用、（６）＜１０％のＰＤＡＩ合計活動性スコアに寄与する単一病変に適用される低含量局所コルチコステロイド（たとえば、ヒドロコルチゾン≦１％）、（７）＜１０％のＰＤＡＩ合計活動性スコアに寄与する単一病変に適用される局所タクロリムス、シロリムス、又はピメクロリムス、（８）試験参加全体を通して用量が安定な状態を維持する場合は口腔病変に対するデキサメタゾンエリキシル溶液（スウィッシュアンドスピットのみ）、及び（９）次の全身免疫抑制剤：アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、低用量メトトレキセート、ダプソン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、コルチコステロイド、又は低用量経口シクロホスファミド（≦１００ｍｇ／日）の安定レジメン。天疱瘡に対するものを含めて、共存する病態に対する併用医薬及び治療は、禁止として列挙されていなければ許容された。

下記医薬の使用は、許容として以上に明記されていない限り、試験期間中は許可されなかった。（１）リツキシマブ又は他の抗ＣＤ２０抗体、（２）試験薬剤以外のモノクローナル抗体、（３）許容として列挙されているもの以外のいずれかの局所又は全身免疫抑制薬剤、（４）注入前のＩＶコルチコステロイド（試験薬剤に対する既往注入反応の治療のためにコルチコステロイドを摂取した対象を除く）、（５）いずれかの治験薬剤又はデバイス、及び（６）スクリーニングの２週間後から試験薬剤の最終投与の２８日後までの範囲内のワクチン接種。

コルチコステロイド
登録前：スクリーニング前に天疱瘡又はいずれかの他の病態に対して摂取されるコルチコステロイドは、＜１ｍｇ／ｋｇの用量でなければならず、用量レベルは、スクリーニング前の２週間で５０％を超えて増加してはならない。ステロイドのパルス投与は、スクリーニング前の２週間では許容されなかった。

スクリーニングから試験薬剤の最後の投与の２週間後まで：天疱瘡又はいずれかの他の病態に対して摂取されるコルチコステロイドの用量は、スクリーニングから試験薬剤の最後の投与の２週間後まで安定な状態を維持すべきである（＜１０％の用量レベル変化）。コルチコステロイドは、ＩＲＲの管理の一部としてコルチコステロイドを必要としたＩＲＲ経験対象を除いて、この期間中は開始も中止もされるべきではない。かかる対象は、後続の試験薬剤の注入前に予防的にコルチコステロイドを摂取していてもよい。

試験薬剤の最後の投与の２週間後から試験への参加終了まで：試験薬剤の最後の投与を超えて少なくとも２週間後にはじめて、次の提案されたスケジュールに従って緩徐コルチコステロイド漸減を開始しうる。＞３０ｍｇ／日のプレドニゾンの場合、最終投与まで２週間に１回で１０ｍｇ以下の減少。許容されるステロイド漸減を超える天疱瘡治療に対する変化が奏効する対象の場合、これは症例別に考慮された。

検査室試験
検査室試験（血液学、検尿、血清化学、ウイルス学、血清学、妊娠試験、ＰＤ、ＰＫ、及びＡＤＡ）は、確立された方法を用いて中央検査室により実施された。この試験で試験された臨床安全性検査室パネルは、表５に列挙される。

薬動学（ＰＫ）サンプリング
コホート１では、次のＰＫパラメーター：ｔ_１／２、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０～２４、及びＡＵＣ_０～∞を決定した。コホート２では、試験されたＰＫパラメーターはＣ_ｍａｘ及びＴ_ｍａｘであった。コホート２では、決定されたＰＫパラメーターは、試験薬剤の最大血清中濃度及び関連Ｔ_ｍａｘであった。

薬力学サンプリング
ＰＤサンプルは、分析のために試験全体を通して採取された。アルブミンの測定は、臨床安全性検査室結果から導出された。各タイプのＰＤマーカーのサンプルは、表６に示されるスケジュールに従って採取された。

天疱瘡疾患領域指数（ＰＤＡＩ）
天疱瘡重症度及び疾患活動性は、検証されたアンケートが利用可能な領域のＰＤＡＩを用いて測定された。ＰＤＡＩ合計活動性スコアは、スクリーニング時に決定された。試験への参加に適格であるために、疾患重症度による患者のグレードは、＞４でなければならなかった。対象の適格性を仮定して、ＰＤＡＩは、治療期間及びフォローアップ期間に与えられた。ＰＤＡＩによる疾患重症度カテゴリーは、軽症（０～８）、中等症（９～２４）、及び重症（≧２５）である（Shimizu et al., J Dermatol. 2014;41(11):969-73）。ＰＤＡＩスコアは、次のように決定される。疾患活動性に関して０～２５０点（皮膚に対して≦１２０、頭皮に対して≦１０、及び粘膜に対して≦１２０）並びに損傷に関して０～１３点（皮膚に対して≦１２及び頭皮に対して≦１）（Rosenbach et al., J Invest Dermatol. 2009;129(10):2404-10）。

健康関連の生活の質アセスメント
コホート２では、健康関連の生活の質は、検証されたアンケートが利用可能な領域のＡＢＱｏＬ及びSkindex-29を用いて評価された。ＡＢＱｏＬアンケートは、疾患負荷の定量、疾患活動性のモニタリング、及び自己免疫性水疱性疾患の患者における治療的介入に対する反応の評価のために、患者ベース尺度としてオーストラリアで開発された（Sebaratnam et al., JAMA Dermatol. 2013;149(10):1186-91、Sebaratnam et al., Qual Life Res. 2015;24(9):2257-60）。Skindex-29は、自己管理の３０問の皮膚科学調査を用いて患者の生活の質に及ぼす皮膚疾患の影響を測定するために開発された（Chren et al., J Invest Dermatol. 1996;107(5):707-13.）。

統計的考察
試験データの解析には次の３つの集団が利用された。（１）安全性集団は、試験薬剤を少なくとも１回摂取したすべての対象からなり、（２）ＰＤ集団は、試験薬剤を少なくとも１回摂取し且つ利用可能な投与後ＰＤデータを有するすべての対象からなり、そして（３）ＰＫ集団は、試験薬剤を少なくとも１回摂取し且つ利用可能な投与後ＰＫデータを有するすべての対象からなっていた。一次安全性解析は、安全性集団で実施された。デモグラフィックス、対象内訳、スクリーニング、及びベースライン特性は、適宜、安全性、ＰＤ、及びＰＫ集団でまとめられた。

サンプルサイズ。形式的なサンプルサイズ計算は実施されなかった。対象の数は、実現可能性に基づいて選ばれ、且つ試験目的を満たすのに十分であるとみなされた。

評価基準
ベースライン解析。ベースライン特性は、病歴、身体検査、生命徴候、及びＥＣＧを含み、且つ記述統計を用いて用量、用量レジメン、及び診察によりまとめられた。

安全性解析。生命徴候、身体検査、ＥＣＧ、臨床安全性検査室試験、ＡＥ、ＴＥＡＥ、及びＳＡＥの発生に基づく試験薬剤の評価は、用量及び用量レジメン、重症度、並びに試験薬剤との関係によりまとめられた。

用量探索解析。ベースラインからの合計ＩｇＧレベル及びＰＤＡＩ合計活動性スコアの反応に基づく試験薬剤の評価は、適用可能な場合、記述統計を用いて、用量及び用量レジメン、診察、並びに時間点によりまとめられた。

統計的方法
治療下発現ＡＥ（ＴＥＡＥ）は、ＩＣＨ国際医薬用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities）（MedDRA（登録商標）、第１９版以降）器官別大分類（System Organ Class）（ＳＯＣ）及び報告語から分類される基本語を用いてまとめられた。基本語の少なくとも１回の出現を有する対象の発生及びパーセントは、最も重篤なグレードを用いて含められた。イベント数／基本語もまとめられた。因果関係（試験薬剤との関連［関連あり／関連なし］）は、個別にまとめられた。離脱、用量変更、又は治療中止をもたらすＴＥＡＥ、ＳＡＥ、及びＡＥは、ＳＯＣ及び基本語を用いて、対象及び用量により列挙された。ＡＥの継続期間が決定され、講じた措置及びアウトカムと共にリストに含められた。

検査室結果は、時間点、用量、及び用量レジメンによりまとめられた。検査室異常の発生がまとめられた。試験薬剤の初回投与後の最悪試験グレードがまとめられた。コード化されない変数の結果は、中央検査室の正常限界を下回るか、その範囲内にあるか、又はそれを上回るとしてリストに提示された。生命徴候測定及びベースラインからの変化は、記述統計を用いて各スケジュール時間点でまとめられた。ＰＤ／ＰＫ結果は、用量及び投与レジメンによりまとめられた。試験薬剤のＰＤ／ＰＫパラメーターの記述統計は、平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ）、メジアン、最小、及び最大を含んでいた。

免疫原性結果は、コホート、診察、及び時間点によりまとめられた。記述統計は、平均、ＳＤ、ＣＶ、メジアン、最小、及び最大を含んでいた。

疾患活動性マーカー結果は、用量、用量レジメン、及び診察によりまとめられた。記述統計は、平均、ＳＤ、メジアン、最小、及び最大を含んでいた。

ＰＤＡＩ結果は、スコア（合計活動性スコア、合計損傷スコア）、コホート、及び診察によりまとめられた。記述統計は、ベースラインからの絶対変化及びベースラインからのパーセント変化を含んでいた。

コホート１参加者の結果
コホート及び施された治療
コホート１に登録された８名の対象はすべて、プロトコルで計画された通りに試験期間中に週５回のすべての注入を受けた。８名の患者のうち４名の対象は、試験を完了した。残りの４名は、医師の決断により（３名の患者）又は禁止された併用医薬の摂取により（１名の患者）、試験から離脱した。早期に試験から離脱した４名の対象は、いずれの投与も逸しておらず且つフォローアップ期間に試験から離脱したので、１００％コンプライアントとみなされた。いずれの対象でも、ＡＥによる注入中断も、試験薬剤中止も、用量低減も、試験中止も報告されなかった。離脱した４名の患者のうち２名の患者は、３４日目（２９日目の試験薬剤の最後の投与を受けた５日後）に離脱し、１名の患者は、７８日目（２９日目の試験薬剤の最後の投与を受けた４９日後）に離脱し、そして１名の患者は、８５日目（２９日目の試験薬剤の最後の投与を受けた５６日後）に離脱した。コホートのデモグラフィックスの概要は、表７に見いだされうる。

試験薬剤の血清中濃度
０日目及び２８日目の１０ｍｇ／ｋｇの試験薬剤の１時間注入後の試験薬剤の平均血清中濃度－時間プロファイル（線形スケール及び片対数スケール）は、図１に示される。０日目及び２８日目の１０ｍｇ／ｋｇの１時間注入後の試験薬剤のＰＫパラメーター（未変換）の概要は、表８に提供される。平均Ｃ_ｍａｘは、０日目の３１３．１μｇ／ｍＬから２８日目の２９２．１μｇ／ｍＬに減少した。ＡＵＣ_{０～ｌａｓｔ}は、０日目に３７２７ｈ・μｇ／ｍＬ及び２８日目に３２２０ｈ・μｇ／ｍＬであった（表８）。Ｃ_ｍａｘ（２９２．１μｇ／ｍＬ）及びＡＵＣ_{０～ｌａｓｔ}（３２２０ｈ・μｇ／ｍＬ）により示唆されるように、１０ｍｇ／ｋｇＩＶの週５回の投与後に試験薬剤の明らかな蓄積は見られなかった。

ＩｇＧ、ＩｇＧサブタイプ、ＩｇＡ、ＩｇＭ
平均合計ＩｇＧレベルは、３０日目（週５回目の投与後）までにベースラインから最大５７．３％低減し、試験の残りの期間全体にわたり回復した。

血清中合計ＩｇＧ濃度の減少は、投与後の３０日目まで観測された（ｎ＝８）。平均血清中合計ＩｇＧレベルは、１０ｍｇ／ｋｇの試験薬剤の週５回の投与後、３０日目までにベースラインから最大５７．３％の低減に達した。５６日目までに、平均合計ＩｇＧレベルは、ベースラインから１７．５％下回って回収され（８名中６名の対象）、１１２日目の最終フォローアップ診察に達した対象（８名中４名の対象）では継続して増加した（図２）。ＩｇＧのサブクラスのベースラインからの平均パーセント変化のナディアもまた、一貫して３０日目に達成された。平均尿中ＩｇＧ濃度のおおよそ１４％の減少は、１１２日目まで観測された（ｎ＝４）。

ＩｇＡ又はＩｇＭのレベルの意味のある変化は見られなかった。血清中ＩｇＡのベースラインからの平均パーセント変化は、０．１％（７日目）～１５．４％（８４日目）の範囲内であった。血清中ＩｇＭのベースラインからの平均パーセント変化は、７．４％（４２日目）～１０．５％（１１２日目）の範囲内であった。

循環免疫複合体（ＣＩＣ）
循環免疫複合体は、Ｃ１Ｑ結合アッセイ及びラジ細胞免疫複合体アッセイを用いて評価された。ラジアッセイは、ラジ細胞の細胞表面上の補体レセプターへのＩＣの結合を評価する。これとは対照的に、Ｃ１Ｑアッセイは固相に固定化される。血清中Ｃ１Ｑ結合アッセイにより実証されるように、３３日目（ｎ＝８）、平均循環ＩｇＧ ＩＣレベルは、ベースラインから５１．４％下回ってナディアに達し、そして５６日目までにベースラインに戻った。ＣＩＣの平均パーセント減少は、４２日目に３４％（ｎ＝６）、８４日目に２１％（ｎ＝５）、及び１１２日目に１１％（ｎ＝４）であった。ラジ細胞免疫複合体アッセイにより実証されるように、ＣＩＣのベースラインからの平均パーセント変化のナディアは、４２日目に２１％であった（ｎ＝５）。ＣＩＣの平均パーセントは、５６日目に増加を開始した。血清中Ｃ１Ｑ結合アッセイ及びラジ細胞免疫複合体アッセイによるＣＩＣのベースラインからのパーセント変化のプロットは図３に示される。

アルブミン
アルブミンレベルの臨床的に意味のある変化は、試験薬剤の投与後に観測されなかった。コホート１のすべての対象のアルブミンレベルは、１名の対象を除いて、参照範囲内にあり、１名の対象は、７日目及び１４日目の診察でアルブミンのボーダーラインの低レベルを有していた。

抗Ｄｓｇ１及び抗Ｄｓｇ３抗体
平均抗Ｄｓｇ１及び抗Ｄｓｇ３抗体レベルは、図４及び５に示されるように試験薬剤の投与後に減少した。ベースライン時、平均（ＳＤ）抗Ｄｓｇ１抗体レベルは、５３．９（４２．６１）Ｕ／ｍＬであった。３３日目（ｎ＝７）、平均（ＳＤ）抗Ｄｓｇ１抗体レベルは、６３．１（６２．７７）Ｕ／ｍＬ（ベースラインから２．５％低減）であった。５６日目（ｎ＝５）、平均（ＳＤ）抗Ｄｓｇ１抗体レベルは、５１．２（６２．６６）Ｕ／ｍＬ（ベースラインから８．７％低減）であった。ベースライン時、平均（ＳＤ）抗Ｄｓｇ３抗体レベルは、１２０．９（６７．７１）Ｕ／ｍＬ（ｎ＝８）であった。３３日目（ｎ＝７）、平均（ＳＤ）抗Ｄｓｇ３抗体レベルは、９５．６（６６．３９）Ｕ／ｍＬ（ベースラインから２０．４％低減）であった。５６日目（ｎ＝５）、平均（ＳＤ）抗Ｄｓｇ３抗体レベルは、１１４．０（８１．２２）Ｕ／ｍＬ（ベースラインから３．３％低減）に増加した。試験薬剤は、ＩｇＧ及びＣＩＣのレベルを効果的に減少させるとともに、天疱瘡疾患の病原性自己抗体の主要抗原標的であるＤｓｇ１及び３に対する自己抗体のレベルを低下させることが、これらの結果から示唆される。

Ｃ３及び抗上皮細胞抗体（ＡＥＣＡ）
コホート１のすべての対象の補体成分（Ｃ３）レベルは、試験の継続期間全体を通して正常参照範囲内（９０～１８０ｍｇ／ｄＬ）にあった。コホート１の対象はすべて、試験の継続期間全体を通して抗基底膜ゾーン（ＢＭＺ）抗体に関して陰性のスクリーニング試験であった。コホート１の８名の対象はすべて、試験期間中のある時点で陽性の抗細胞間物質（ＩＣＳ）スクリーニング試験を有していた。これらの８名の対象のうち７名はまた、試験期間中のある時点で陽性のＩＣＳ力価を有していた。

免疫原性の解析
合計で８名中７名の対象［８７．５％］は、１０ｍｇ／ｋｇの試験薬剤ＩＶによる治療後にＡＤＡを発生し（コホート１）、１４日目（ｎ＝８）、４名の対象は２～１８の力価範囲を有し、２８日目（ｎ＝８）、７名の対象は４５．５～２１４０の力価範囲を有し、そして５６日目（ｎ＝６）、５名の対象は６．６～１５６０の力価範囲を有していた。試験を完了するとともに１１２日目に評価されたＡＤＡを有していた４名の対象のうち、３名はＡＤＡ陽性であった。ＡＤＡの存在は、試験薬剤のＰＫにもＰＤにも有意な影響を及ぼさないように思われた。試験薬剤のＩｇＧ低下作用に及ぼす明らかな影響は、ＡＤＡの出現との関連で観察されなかった。１４日目にＡＤＡを発生した４名の対象では、ＩｇＧレベルは、試験薬剤の投与と共に継続して減少した。ＡＵＣにより測定したときの個別及び平均の薬剤暴露は、２８日目に有意に減少しなかった。１４日目のＡＤＡを発生した対象では、ＩｇＧレベルは、試験薬剤の投与と共に継続して減少した。２８日目に１５６０という高いＡＤＡ力価を有していた１名の対象は、週４回目及び５回目のそれぞれの投与後、２つのグレード２の注入関連反応を経験した。しかしながら、高いＡＤＡ力価は、必ずしも注入関連反応を伴うとは限らなかった。

天疱瘡疾患領域指数（ＰＤＡＩ）スコア
試験薬剤の投与後のＰＤＡＩ合計活動性スコアの一貫した低減は、すべての診察全体にわたり観測された。ＰＤＡＩ合計活動性スコアのベースラインからの平均パーセント変化のナディアは、おおよそ４５．７％であり、８４日目の診察で達成された（図６）。

安全性解析
一般的には、試験は、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与で天疱瘡の対象の耐容性が良好であった。死亡例も、試験薬剤の中止、中断、又は低減をもたらすＴＥＡＥも、見られなかった。７名の対象間で、合計で２０例の関連するＴＥＡＥ（すべてグレード１～２）が報告された。最も一般的な関連するＴＥＡＥは、７５％がグレード１の頭痛であり、これは治療あり又はなしで消散した。試験薬剤に関連しないとして評価された１名の対象で、２例のＳＡＥ（疾患進行及び急性腎傷害）の報告があった。１名の対象は、膨疹及び掻痒として現れた注入関連反応を４回目及び５回目の投与で発生し、これは経口ジフェンヒドラミン２５ｍｇによる治療で消散した。この対象は、注入関連反応時に高いＡＤＡ力価を有していた。

Claims (18)

1. 必要とされる対象において天疱瘡及び／又は類天疱瘡疾患を治療する方法であって、前記対象にＦｃＲｎ阻害剤を投与することを含み、前記ＦｃＲｎ阻害剤が少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される、方法。
2. 前記ＦｃＲｎ阻害剤が少なくとも５週間にわたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で週１回投与される、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＦｃＲｎ阻害剤が１０ｍｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記ＦｃＲｎ阻害剤が５週間にわたり週１回投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記天疱瘡が尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、薬剤誘発性天疱瘡、エンデミック天疱瘡（ブラジル天疱瘡）、紅斑性天疱瘡（セニアー・アシャー症候群）、又は増殖性天疱瘡である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記天疱瘡が尋常性天疱瘡である、請求項５に記載の方法。
7. 前記天疱瘡が落葉状天疱瘡である、請求項５に記載の方法。
8. 前記類天疱瘡疾患が水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、抗ラミニンｇ１／抗ｐ２００類天疱瘡、又は扁平苔癬類天疱瘡である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記対象が、
   ａ． （ｉ）尋常性若しくは落葉状天疱瘡に一致する臨床歴、（ｂ）正常上限を超える抗Ｄｓｇ１若しくは抗Ｄｓｇ３抗体の存在、及び／又は（ｃ）尋常性若しくは落葉状天疱瘡に対する少なくとも１つの陽性の組織ベース試験の病歴、に基づいて尋常性若しくは落葉状天疱瘡と診断されている、
   ｂ． 活動性の尋常性若しくは落葉状天疱瘡を経験し、且つ（ｉ）２週間よりも長く持続する病変及び／又は（ｉｉ）皮膚若しくは粘膜の少なくとも３つの活動性病変又は少なくとも２つの活動性病変であって、前記少なくとも２つの活動性病変の少なくとも１つは少なくとも１ｃｍの直径を有する皮膚病変である、少なくとも３つの活動性病変又は少なくとも２つの活動性病変を有する、及び／又は
   ｃ． 少なくとも４の天疱瘡疾患領域指数（ＰＤＡＩ）合計活動性スコアを呈する、
   請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記方法が、
    ａ． 前記ＦｃＲｎ阻害剤を投与することによりＩｇＧレベルの減少がもたらされる、前記対象の前記ＩｇＧレベルを測定すること、
    ｂ． 前記ＦｃＲｎ阻害剤を投与することによりＣＩＣレベルの減少がもたらされる、前記対象の前記循環免疫複合体（ＣＩＣ）レベルを測定すること
    ｃ． 前記ＦｃＲｎ阻害剤を投与することによりＰＤＡＩ合計活動性スコアの減少がもたらされる、前記対象の前記ＰＤＡＩ合計活動性スコアを測定すること
    ｄ． 前記ＦｃＲｎ阻害剤を投与することにより抗Ｄｓｇ１抗体価の減少がもたらされる、前記対象の前記抗Ｄｓｇ１抗体価を測定すること
    ｅ． 前記ＦｃＲｎ阻害剤を投与することにより抗Ｄｓｇ３抗体価の減少がもたらされる、前記対象の前記抗Ｄｓｇ３抗体価を測定すること
    ｆ． 前記ＦｃＲｎ阻害剤を投与することによりＡＥＣＡ価の減少がもたらされる、前記対象の前記抗上皮細胞抗体（ＡＥＣＡ）価を測定すること、又は
    ｇ． 前記ＦｃＲｎ阻害剤を投与することによりＣ３レベルの減少がもたらされる、前記対象の前記補体成分３（Ｃ３）レベルを測定すること
    をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記対象が下記の病態の１つ以上を呈し、且つ前記ＦｃＲｎ阻害剤の投与が下記の病態の１つ以上の発生を低減する、
    ａ． 流体が充満した皮膚水疱、
    ｂ． 破裂した水疱、
    ｃ． 皮膚上の鱗屑性炎症性有痛性斑、
    ｄ． 水疱部位の灼熱、疼痛、及び掻痒、及び／又は
    ｅ． 破裂した刺激性水疱に起因する慢性皮膚感染
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記ＦｃＲｎ阻害剤が抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントであり、前記抗ＦｃＲｎ抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）と、を含み、且つ
    ａ． ＨＣＤＲ１が配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号７のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号８のアミノ酸配列を含むか、
    ｂ． ＨＣＤＲ１が配列番号１１若しくは配列番号１２のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号１３若しくは配列番号１４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、若しくは配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号２２のアミノ酸配列を含むか、
    ｃ． ＨＣＤＲ１が配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号１３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号２１のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号２３若しくは配列番号２４のアミノ酸配列を含むか、
    ｄ． ＨＣＤＲ１が配列番号２５のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号２６のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号２７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号２８のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号２９のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号３０のアミノ酸配列を含むか、
    ｅ． ＨＣＤＲ１が配列番号３１のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３２のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号３３のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号３４のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号３５のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号３６のアミノ酸配列を含むか、
    ｆ． ＨＣＤＲ１が配列番号３７のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号３８のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号３９のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号４０のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号４１のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号４２のアミノ酸配列を含むか、又は
    ｇ． ＨＣＤＲ１が配列番号４３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号２３のアミノ酸配列を含む、
    請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. ＨＣＤＲ１が配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２が配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２が配列番号７のアミノ酸配列を含み、且つＬＣＤＲ３が配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記ＦｃＲｎ阻害剤が抗ＦｃＲｎ抗体又は重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含むその抗原結合フラグメントであり、
    前記重鎖可変領域が配列番号１の配列又は配列番号１の配列に対して少なくとも８０％同一の配列を含み、且つ前記軽鎖可変領域が配列番号２の配列又は配列番号２の配列に対して少なくとも８０％同一の配列を含む、
    請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記重鎖可変領域が配列番号１の配列を含み、且つ前記軽鎖可変領域が配列番号２の配列を含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記ＦｃＲｎ阻害剤が抗ＦｃＲｎ抗体又は重鎖と軽鎖とを含むその抗原結合フラグメントであり、
    前記重鎖が配列番号９のアミノ酸配列又は配列番号９の配列に対して少なくとも８０％同一の配列を含み、且つ前記軽鎖が配列番号１０のアミノ酸配列又は配列番号１０の配列に対して少なくとも８０％同一の配列を含む、
    請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記重鎖が配列番号９のアミノ酸配列を含み、且つ前記軽鎖が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記ＦｃＲｎ阻害剤がＦｃ領域又はそのＦｃＲｎ結合フラグメントであり、且つ前記Ｆｃ領域が配列番号４６、配列番号４７、又は配列番号４８のアミノ酸配列を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

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