JP2022528679A - 抗癌性化合物としてのヌクレオチドのトリホスフェートホスホルアミデートの塩 - Google Patents

抗癌性化合物としてのヌクレオチドのトリホスフェートホスホルアミデートの塩 Download PDF

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Abstract

本発明は、癌の治療において有用なトリホスフェートホスホルアミデートの塩に係る。

Description

本発明は、癌、例えば、白血病の治療において有用な化合物を提供する。当該化合物は、トリホスフェートホスホルアミデートの塩を含んでなる。本発明は、前記化合物の製剤及び前記化合物の使用も提供する。
ヌクレオシド系薬は、人の疾患の治療において強力なツールとなっている。癌の治療において、とりわけ、ヌクレオシド薬、例えば、ゲムシタビン、クロファラビン、シタラビン、クラドリビン、及びフルダラビンの使用は普及している。
しかし、すべてのヌクレオシド薬の有効性は、固有の及び獲得した耐性機構の両方によって制限される。
ヌクレオシド薬の効力を改善する１つの方法は、モノホスフェートホスホルアミデートとしての投与である。モノホスフェートホスホルアミデートは、モノリン酸化ヌクレオチドのプロドラッグであり、抗ウイルス薬及び腫瘍学の両分野における特に強力な治療剤であることが示されている。これらの化合物は、親ヌクレオシドの利用を制限する耐性機構の多くを回避するように思われる（例えば、「RroTide技術のゲムシタビンへの適用：重要な癌耐性機構を克服するための奏功のアプローチは、臨床開発において、新たな薬剤（NUC-1031）をもたらす」: Slusarczykら, J. Med. Chem., 2014, 57, 153-1542；McGuiganら, 「抗癌剤FUDRのホスホルアミデートProTideは、細胞において前以て形成された生理活性モノホスフェートを成功裏に送達し、親ヌクレオシドを凌駕する利益を付与する」: J. Med. Chem., 2011, 54, 7247-7258；及びVande Voordeら, 「NUC-3073（5-フルオロ-2'-デオキシウリジンのホスホルアミデートプロドラッグ）の細胞増殖抑制作用は、チミジンキナーゼによる活性化に依存し、過リン酸分解酵素による分解に非感受性である」: Biochem. Pharmacol., 2011, 82, 441-452；WO2005/012327；WO2006/100439；WO2012/117246；及びWO2016/083830参照）。例示的なモノホスフェートホスホルアミデートはNUC-1031（ゲムシタビンのモノホスフェートホスホルアミデート）である。
NUC-1031
Figure 2022528679000001
モノホスフェートホスホルアミデート戦略は、特定のヌクレオシドについて非常に有効であることが証明されているが、他のヌクレオシド薬については必ずしも有効ではない。それ故、ヌクレオシド薬分子を増強する更なる方法を見出す必要がある。
モノホスフェートホスホルアミデートは、水性溶媒には貧溶解性であり、これは、投与を困難なものとする。
本発明の特定の具体例の目的は、使用する際、癌の予防又は治療において治療効果を有する治療剤を提供することにある。
本発明の特定の具体例の目的は、使用する際、癌の予防又は治療において、親ヌクレオシド又は対応するモノホスフェートホスホルアミデートよりも大きい治療効果を有する治療剤を提供することにある。
本発明の特定の具体例の目的は、対応するモノホスフェートホスホルアミデートよりも、より簡単に投与される治療剤を提供することにある。
本発明の特定の具体例は、上述の目的のいくつか又は全部を解決する。
本発明の第１の態様では、式（I）の化合物又はその薬学上許容される塩が提供される。
式（I）
Figure 2022528679000002
 （ここで、
R1は、各出現時において独立して、C1-C24-アルキル、C3-C24-アルケニル、C3-C24-アルキニル、C0-C4-アルキレン-C3-C8-シクロアルキル、及びC0-C4-アルキレン-アリールから選ばれ；
R2及びR3は、各出現時において独立して、H、C1-C6-アルキル、及びC1-C3-アルキレン-R7から選ばれるか、又はR2及びR3は、これらが結合する原子と一緒に、３員～６員のシクロアルキル又は複素環基を形成し；
R4は、各出現時において独立して、H又はC1-C4-アルキルであり；
又はR4、R2及びR3から選ばれる基、及びこれらが結合する原子は、３員～６員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
R5は、各出現時において独立して、アリール、５員、６員、９員、１０員のヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル、３員から７員のヘテロシクロアルキル、C1-C3-アルキレン-R5a及びC1-C8-アルキルから選ばれ；前記アリールは、任意に、C6-C8-シクロアルキルと融合し；
R5aは、各出現時において独立して、アリール、５員、６員、９員、又は１０員のヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル、３員～７員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記アリールは、任意に、C6-C8-シクロアルキルと融合し；
R6は、独立して、
Figure 2022528679000003
 、
Figure 2022528679000004
 、
Figure 2022528679000005
 、
Figure 2022528679000006
 、
Figure 2022528679000007
 、
Figure 2022528679000008
 、
Figure 2022528679000009
 、
Figure 2022528679000010
 、及び
Figure 2022528679000011
 から選ばれ；
R7は、各出現時において独立して、アリール、イミダゾール、インドール、SRa、ORa、CO2Ra、CO2NRaRa、NRaRb、及びNH(=NH)NH2から選ばれ；
R8は、独立して、H及び
Figure 2022528679000012
 から選ばれ；
R9は、独立して、H及びMeから選ばれ；
Z1及びZ2は、互いに独立して、O及びSから選ばれ；
Yは、独立して、H、F、Cl及びOMeから選ばれ；
Xは、各出現時において、H及び薬学上許容されるカチオンから選ばれ；ただし、少なくとも１の出現時において、Xは薬学上許容されるカチオンであり；
ここで、いずれのアリール基も、フェニル又はナフチルであり；
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、又はR7のいずれかが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである場合、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、及びC1-C4-ハロアルキルから選ばれる１～４の置換基によって置換され；
ここで、Raは、各出現時において独立して、H及びC1-C4-アルキルから選ばれ；及びRbは、各出現時において独立して、H、C1-C4-アルキル、及びC(O)-C1-C4-アルキルから選ばれる。）
発明者らは、式（I）のホスホルアミド化トリホスフェートが、癌細胞株（固形腫瘍を含む）及び血液癌細胞株に対して良好な活性を有するとの知見を得た。特定のケースでは、式（I）のトリホスフェートは、相当するモノホスフェートホスホルアミデートよりも活性である。
疑義を回避するために明記すると、Xが薬学上許容されるカチオンである場合、カチオンが結合する酸素は脱プロトン化され、すなわち、それは、ただ１つの負電荷を有するアニオンであろう。
発明者らは、トリホスフェートホスホルアミデートの少なくとも１のホスフェート基の脱プロトン化が高い安定性を提供するとの知見を得た。本発明の化合物のイオン性は、それらが、対応するモノホスフェートホスホルアミデートよりも水溶性であることを意味する。
モノホスフェートホスホルアミデートを、対応するモノホスフェートヌクレオチドに転化するには、カルボキシルエステラーゼによるエステル開裂、及び得られたアミノ酸のホスホルアミダーゼタイプの酵素による開裂を含む多数の酵素プロセスを必要とする。本発明のトリホスフェートホスホルアミデートは、大きい分子であり、異なった形状を有し、それらはイオン性であり、トリホスフェートヌクレオチドへの転化について、それらが、モノホスフェートホスホルアミデートと同様に適切な酵素と相互作用するかどうかは疑問視される。それにもかかわらず、式（I）のトリホスフェートホスホルアミデートは、細胞において、なお活性である。
具体例において、式（I）の化合物は、式（II）
Figure 2022528679000013
 の化合物である。
式（II）の化合物のようなクロファラビンのトリホスフェートホスホルアミデートは、血液癌細胞株を含む多数の癌細胞株に対して、対応するモノホスフェートホスホルアミデートよりも活性であった。
具体例において、式（I）の化合物は、式（III）
Figure 2022528679000014
 の化合物である。
具体例において、式（I）の化合物は、式（IV）
Figure 2022528679000015
 の化合物である。
具体例において、式（I）の化合物は、式（V）
Figure 2022528679000016
 の化合物である。
具体例において、式（I）の化合物は、式（VI）
Figure 2022528679000017
 の化合物である。
具体例において、式（I）の化合物は、式（VII）
Figure 2022528679000018
 の化合物である。これらの具体例において、R1、R2、R3、R5及びXは、両出現時において、同一であってもよい。
具体例において、式（I）の化合物は、式（VIII）
Figure 2022528679000019
 の化合物である。
具体例において、式（I）の化合物は、式（IX）
Figure 2022528679000020
 の化合物である。
具体例において、式（I）の化合物は、式（X）
Figure 2022528679000021
 の化合物である。
下記のステートメントは、式（I）～（X）のいずれかの化合物に適用する。これらのステートメントは、独立したものであり、相互転換可能である。換言すれば、下記のステートメントのいずれかに記載の特徴のいずれかは、下記の他のステートメントの１以上において記載の特徴と組み合わされる（化学的に許容されれば）。特に、化合物が本明細書において例示又は説明される場合、当該化合物の特徴を記載する（各種の一般性レベルで表現される）下記のステートメントのいずれか２以上を組み合わせて、本明細書において、本発明の開示の一部を形成すると考えられる主題を表すことができる。
R1は、各出現時において独立して、C1-C24-アルキル、C3-C24-アルケニル、C3-C24-アルキニル、C0-C4-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、及びC0-C4-アルキレン-アリールから選ばれる。
R1は、各出現時において独立して、C1-C24-アルキル、C0-C4-アルキレン-C3-C8-シクロアルキル、及びCH2-アリールから選ばれる。R1は、各出現時において独立して、C1-C10-アルキル、C4-C6-シクロアルキル、及びベンジルから選ばれる。R1は、各出現時において独立して、C1-C8-アルキル、C6-シクロアルキル、及びベンジルから選ばれる。
R1はC1-C8アルキルである。
R1は３以上の炭素原子を含んでなるものでもよい。R1は５以上の炭素原子を含んでなるものでもよい。R1は６以上の炭素原子を含んでなるものでもよい。R1は、好ましくは、炭素及び水素原子のみを含んでなるものとして選ばれる。R1は、C5-C7-シクロアルキル、C5-C8-アルキル、及びベンジルから選ばれ、ここで、前記の基は、任意に、未置換である。R1は未置換ベンジルである。R1はネオペンチルである。R1はエチルである。
R3はHであってもよい。R3はC1-C4-アルキルであってもよい。R3はメチルであってもよい。R2は、C1-C6-アルキル及びC1-C3-アルキレン-R7から選ばれてもよい。R2はC1-C3-アルキレン-R7であり、R7はSRaであり、RaはC1-アルキルであってもよい。R2はC1-C4-アルキルであってよい。R2はメチル及びイソプロピルから選ばれてもよい。R2はメチルであってよい。R2はHであってもよい。
R4は、好ましくは、Hである。
R4（R2及びR3から選ばれる基）及びそれらが結合する原子は、３員～６員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。R4（R2及びR3から選ばれる基）及びそれらが結合する原子は、３員～６員のヘテロシクロアルキル基を形成しなくてもよい。R2及びR3は、各出現時において、それぞれ独立して、H、C1-C6-アルキル、C1-C3-アルキレン-R7から選ばれるか、或いは、R2及びR3は、それらが結合する原子と一緒に、３員～６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、及びR4は、各出現時において独立して、H又はC1-C4-アルキルであってもよい。
R5は置換又は未置換のフェニルであってもよく、フェニルは、任意に、C6-C8-シクロアルキル環、例えば、シクロヘキサン環に融合していてもよい。R5は置換又は未置換のナフチル（例えば、1-ナフチル）であってもよい。好ましくは、R5は、未置換のフェニル又は未置換のナフチル（例えば、1-ナフチル）から選ばれる。このように、R5は未置換のフェニルでもよい。或いは、R5は未置換のナフチル（例えば、1-ナフチル）でもよい。R5はC1-C6-アルキル、例えば、エチルでもよい。
R6は、独立して、
Figure 2022528679000022
 、
Figure 2022528679000023
 、
Figure 2022528679000024
 、
Figure 2022528679000025
 、
Figure 2022528679000026
 、
Figure 2022528679000027
 、及び
Figure 2022528679000028
 から選ばれる。
R6は
Figure 2022528679000029
 であってもよい。
R6は
Figure 2022528679000030
 であってもよい。
R6は
Figure 2022528679000031
 であってもよい。
R6は
Figure 2022528679000032
 であってもよい。
R6は
Figure 2022528679000033
 であってもよく、YはHであってもよく、YはFであってもよく、YはClであってもよく、YはOMeであってもよい。
R8はHであってもよい。R8は
Figure 2022528679000034
 であり、Z2はSであり、Z2 はOであってもよい。
R8が
Figure 2022528679000035
 である場合、R1、R2、R3、R5、X及びZ2は、いずれの出現時において同一であってもよい。
R8が
Figure 2022528679000036
 である場合、Xは、２つの別々の出現時において、薬学上許容されるカチオンである。このように、各トリホスフェート基には、少なくとも１の脱プロトン化酸素が存在する。
R6は
Figure 2022528679000037
 であってもよい。
R6は
Figure 2022528679000038
 であってもよい。
R6は
Figure 2022528679000039
 であってもよい。
R6は
Figure 2022528679000040
 でもよい。
R6は
Figure 2022528679000041
 でもよい。R9はHでもよい。R9はMeでもよい。
式（I）の化合物は、下記の中から選ばれる：
Figure 2022528679000042
 、
Figure 2022528679000043
 、
Figure 2022528679000044
 、
Figure 2022528679000045
 、
Figure 2022528679000046
 、
Figure 2022528679000047
 、
Figure 2022528679000048
 、
Figure 2022528679000049
Figure 2022528679000050
 、
Figure 2022528679000051
 、
Figure 2022528679000052
 。
Xは、各出現時において、薬学上許容されるカチオンであってもよい。Xは、各出現時において、同一の薬学上許容されるカチオンであってもよい。
Xは、１の出現時において、Hであり、１の出現時において、薬学上許容されるカチオンであってもよい。化合物が２のトリホスフェート基を含んでなる場合は、各トリホスフェート基は、Hである１のX、及び薬学上許容されるカチオンである１のXを含んでなるものであってもよい。
Xは、金属カチオンであるか、又はアンモニウムカチオンであってもよい。Xは、金属カチオン、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオンであってもよい。Xは、アンモニウムカチオン、例えば、トリアルキルアンモニウムカチオン又は窒素複素環のアンモニウムカチオンであってもよい。例示的なカチオンとしては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリム、トロメタミン、トリエチルアミン、及び亜鉛カチオンに由来のものが含まれる。Xはトリエチルアミンカチオンであってもよい。
本発明の化合物は、OR5に結合するリン原子（γ-リン）にキラル中心を含んでなる。化合物は、ホスフェートジアステレオマーの混合物として、実質的にジアステレオマー的に純粋な形のリン原子における(S)-エピマーとして、又は実質的にジアステレオマー的に純粋な形のリン原子における(R)-エピマーとして存在する。「実質的にジアステレオマー的に純粋な」は、本発明の目的に関して、約９０％より大のジアステレオマー純度として定義される。実質的にジアステレオマー的に純粋として存在する場合、化合物は、９５％、９８％、９９％より大、又は99.5％のジアステレオマー純度を有する。
化合物の(R)-及び／又は(S)-エピマーは、クロマトグラフィー、例えば、任意にキラルカラムを使用するHPLCによって、実質的にジアステレオマー的に純粋な形で得られる。或いは、化合物の(R)-及び／又は(S)-エピマーは、好適な溶媒又は溶媒系による結晶化によって、実質的にジアステレオマー的に純粋な形で得られる。
本発明の第２の態様によれば、治療法における使用のための式（I）の化合物又はその薬学上許容される塩が提供される。
本発明の第３の態様によれば、癌の予防又は治療における使用のための式（I）の化合物又はその薬学上許容される塩が提供される。
本発明の第４の態様によれば、癌の予防又は治療用の薬の製造における使用のための式（I）の化合物又はその薬学上許容される塩が提供される。
本発明の第５の態様によれば、癌を予防又は治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式（I）の化合物又はその薬学上許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の第３、第４、及び第５の各態様に関して、発明の具体例は、膵臓癌、膀胱癌、他の尿路上皮癌（例えば、尿管及び腎盂の癌）、胃腸癌（消化管の癌（食道癌、胃癌、腸癌、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、虫垂粘液嚢腫、ゴブレット細胞カルチノイド、肝臓癌、胆道癌、胆嚢癌、肛門癌、及び直腸癌を含む）としても知られている）、肺癌、腎臓部（又は腎臓）癌、胆道癌、前立腺癌、胆管細胞癌、神経内分泌癌、肉腫、リンパ腫、胸腺癌、多形神経膠芽腫、原発不明癌、中皮腫、副腎癌、精巣癌、中枢神経系癌、基底細胞癌、ボーエン病、他の皮膚癌（例えば、悪性黒色腫、メルケル細胞腫瘍、及び稀な皮膚付属器腫瘍）、眼表面扁平上皮腫瘍、胚細胞性腫瘍、白血病、多発性骨髄腫、肺癌、肝癌、乳癌、頭頸部癌、神経芽細胞種、甲状腺癌、口腔扁平上皮癌、膀胱癌、ライデッィヒ細胞腫、及び婦人科系癌（卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び子宮頸癌（上皮子宮
頸癌を含む）を含む）からなる群から選ばれる癌（これらに限定されない）を含んでなる。
特定の具体例では、癌は、白血病又はリンパ腫である。
癌は白血病であってもよい。
白血病には、慢性又は急性であるか、及び起源が骨髄又はリンパであるかに応じて４つの主要なタイプがある。これらは、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性骨髄性白血病（CML）、及び慢性リンパ性白血病（CLL）である。
これらの混合、例えば、急性混合型白血病（BAL；AML及びALLの混合である）も知られている。
特別な具体例では、白血病は、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性リンパ性白血病（CLL）、及び急性混合型白血病（BAL；AML及びALLの混合である）からなる群から選ばれる。
慢性リンパ性白血病（CLL）は、サブタイプ：B-細胞CLL（B-CLL）、B-細胞前リンパ球性白血病（PLL）、及びT-細胞慢性全リンパ球性白血病（T-PLL）、及び遺伝子レベルで異なるいくつかのサブクラスを含む。
急性リンパ性白血病（ALL）は、サブクラス：B-リンパ球前駆細胞ALL（B-ALL）、T-リンパ球前駆細胞ALL（T-ALL）、バーキットタイプALL、及びフィラデルフィア染色体陽性（BCR-ABL融合）ALLを含む。
急性骨髄性白血病（AML）は、サブクラス： 骨髄球性白血病、単球白血病、及び急性前骨髄球性白血病（APL）を含む。
慢性骨髄性白血病（CML）は、サブクラス：慢性顆粒球性白血病（CGL）、若年性CML（JCML）、慢性好中球性白血病（CNL）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、及び異形CML（aCML）を含む。
特別な具体例では、CLL、ALL、AML、及びCMLの上記サブタイプのいずれかは、本発明の化合物又はそれらを含有する医薬組成物による治療に適する。
これら４つの主要なグループ外にあると考えられる白血病の他の型としては、赤血球前駆体から生ずる赤白血病、及び血液中に入ったリンパ腫が含まれる。
癌はリンパ腫、例えば、充実性リンパ腫でもよい。
リンパ腫には、２つの主要なタイプ：ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫がある。これらの各々の中には、各種のサブタイプがある。
特別な具体例では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選ばれる。
特別な具体例では、リンパ腫は、バーキットリンパ腫（BL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、濾胞性リンパ腫（FL）、小リンパ球性リンパ腫（SLL）、緩慢性B-細胞非ホジキンリンパ腫、組織球性リンパ腫（別名：免疫芽球性リンパ腫（IBL））、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（DLBCL）（活性化細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（DLBCL-ABC）、及び胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（DLBCL-GCB）を含む）からなる群から選ばれる。
特定の具体例では、癌は、胃腸癌であり、食道癌、胃癌、腸癌、小腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、虫垂粘液嚢腫、胚細胞カルチノイド、肝臓癌、胆道癌、胆嚢癌、肛門癌、及び直腸癌からなる群から選ばれる。
特定の具体例では、癌は、婦人科系器官のものであり、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、子宮内膜癌、子宮癌、及び子宮頸癌からなる群から選ばれる。好適には、卵巣癌は卵巣上皮癌である。好適には、腹膜癌は原発性腹膜癌である。
特に、癌は、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、胆道癌、リンパ腫、白血病、胃腸癌、婦人科系の癌から選ばれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、低酸素条件下であっても、活性を保持するとの知見を得た。特に低酸素に関連する癌は、膵臓癌及び腎臓部（又は腎臓）癌である。
癌は再発性であってもよい。癌は転移性であってもよい。癌は、未だ治療されていないものであってもよい。
癌は、以前に治療されたが、先の治療に対して非応答性であることが証明されている難治性癌であってもよい。或いは、癌患者は、先の療法に対して不耐性であってもよく、例えば、投与中の薬剤による更なる治療に対して患者を不耐性とする副作用を発症するものであってもよい。
本発明の第６の態様によれば、式（I）の化合物、又はその薬学上許容される塩、及び少なくとも１の薬学上許容される添加剤を含んでなる医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、癌、例えば、上記の癌又は癌のグループの予防又は治療において使用される。
用語「生理食塩水」は、塩化ナトリウム水溶液をいう。本発明の生理食塩水溶液は、一般的には、殺菌されており、一般的には、非経口投与での使用に適する濃度である。好適な濃度は、２w/v％以下又は１w/v％以下である。浸透圧を最適化するため、本発明の製剤では、生理食塩水の各種の濃度、例えば、０.９％又は0.45％が使用される。
本発明の製剤は、ヒトの身体の治療に使用される。これらは、動物の身体の治療にも使用される。
本発明の製剤における化合物は、薬学上許容される塩の形で得られ、保存され及び／又は投与される。好適な薬学上許容される塩としては、薬学上許容される無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸の塩、又は薬学上許容される有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、及び吉草酸の塩が含まれる（ただし、これらに限定されない）。好適な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。酸又は塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩、ヘミシュウ酸塩、及びヘミカルシウム塩も形成される。
本発明の上記製剤ついて、投与される用量は、勿論、使用する化合物、投与の正確な形態、所望の治療及び示された疾患によって変動する。本発明の化合物の用量レベル、投与頻度、及び治療期間は、製剤及び臨床的適応、患者の年齢及び合併症の状態に応じて変動することが予期される。本発明の化合物の治療用の用量サイズは、当然に、周知の医学の原理に従って、症状及び症状の重篤性、動物又は患者の年齢及び性別、投与経路に応じて変動する。
医薬製剤は、一般的には、活性化合物、又はその薬学上許容される塩が、薬学上許容されるアジュバント、希釈剤、又はキャリヤーと協同する医薬組成物の形である。本発明の製剤におけるこのような薬学上許容されるアジュバント、希釈剤、又はキャリヤーの１つは、極性の非プロトン性溶媒である。好適な医薬製剤の選択及び調製の一般的手法は、例えば、「医薬品－製剤設計の科学」, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
製剤は、局所適用（例えば、皮膚又は嚢）、経口投与又は非経口投与（例えば、静脈内投与）に適する。
本発明の医薬製剤において使用される溶媒は、医薬品グレードでなければならず、医薬品グレードとは、これらが、ヒトへの投与（例えば、静脈内投与）に適するものとする不純物プロフィールを有することを意味する。
経口投与については、本発明の製剤は、アジュバント又はキャリヤー、例えば、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、又はアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチン、又はポリビニルピロリドン；及び／又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合した活性化合物を含んでなり、ついで、錠剤に圧縮される。コーティング錠が求められる場合には、上記のように調製されたコアを、濃縮砂糖溶液（例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、及び二酸化チタンを含有できる）にて被覆する。或いは、錠剤を、易揮発性の有機溶媒に溶解した好適なポリマーにて被覆することもできる。
軟質ゼラチンカプセルの調製については、活性化合物を、例えば、植物油、又はポリエチレングリコールと混合する。一方、硬質ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記添加剤のいずれかを使用して、化合物の粒状物を含有できる。また、活性化合物の液体又は半固体製剤を硬質ゼラチンカプセルに充填してもよい。
経口投与用の液体調製物は、シロップ又は懸濁液、例えば、本発明の化合物を含有し、残余が砂糖及びエタノール、水、グリセリン及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形である。任意に、このような液体調製物は、着色料、香料、甘味料（例えば、サッカリン）、保存料及び／又は増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、又は当業者に知られている他の添加剤を含有できる。
製剤は、非経口（例えば、静脈内）投与用でもよい。非経口（例えば、静脈内）投与について、活性化合物は、殺菌された水性又は油性溶液として投与される。好ましくは、活性化合物は、殺菌された水溶液として投与される。水溶液は、さらに、少なくとも１の界面活性剤及び／又は有機溶媒を含有できる。有機溶媒の例としては、ジメチルアセトアミド、エタノール、エチレングリコール、N-メチル-ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、及びイソプロパノールが含まれる。界面活性剤の例としては、ポリエトキシル化脂肪酸及び脂肪酸エステル及びその混合物が含まれる。好適な界面活性剤はとしては、ポリエトキシル化ひまし油（例えば、商標名Kolliphor（商標登録）ELPで販売されているもの）；又はポリエトキシル化ステアリン酸（例えば、商標名Solutol（登録商標）又はKolliphor（登録商標）HS15で販売されているもの）；又はポリエトキシル化（例えば、ポリオキシエチレン(20)）ソルビタンモノオレエート（例えば、商標名Polysorbate 80又はTween（登録商標）80で販売されているもの）が含まれる。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、本発明の化合物0.05～９９質量％、より好ましくは、本発明の化合物0.05～８０質量％、なお好ましくは、本発明の化合物0.10～７０質量％、及びさらに好ましくは、本発明の化合物0.10～５０質量％を含んでなる（質量％は組成物全体に基づく）。
シクロデキストリンは、医薬送達において、幅広い用途が見出されることが示されている（Rasheedら, Sci. Pharm., 2008, 76, 567-598）。シクロデキストリンは環状オリゴ糖類である。これらは、薬剤分子をカプセル化し、これら薬剤分子の特性、例えば、溶解性を変性する「分子ケージ」として機能する。シクロデキストリンは、(α-1,4)-結合α-D-グルコピラノースユニットを含んでなる。シクロデキストリンは、グルコピラノースユニット６、７又は８個を含んでなる（それぞれ、α-、β-及γ-シクロデキストリンと呼ばれる）。医薬製剤において使用されるシクロデキストリンは、しばしば、β-シクロデキストリンである。ペンダントヒドロキシル基は、C1-C6置換又は未置換のアルキル基にてアルキル化される。シクロデキストリンの例は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HP-β-CD）、スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウム塩、部分的メチル化β-シクロデキストリンである。本発明の製剤は、少なくとも１つのシクロデキストリンを含有していてもよい。
用語「Cm-Cn」は、炭素原子ｍ～ｎ個を有する基をいう。
用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素基をいう。アルキル基は１価である。例えば、C1-C6-アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルをいう。アルキル基は、好ましくは、未置換である。
用語「アルキレン」は、直鎖状の炭化水素鎖をいう。アルキレン基は２価である。例えば、C1-アルキレンはCH2基をいう。C2-アルキレンは-CH2CH2-基をいう。アルキレン基は、好ましくは、未置換である。
用語「ハロアルキル」は、各出現時において独立して、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選ばれる少なくとも１つのハロゲン原子にて置換された炭化水素鎖をいう。ハロゲン原子は、炭化水素鎖のいずれかの位置に存在できる。例えば、C1-C4-ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、1-クロロエチル及び2-クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、1,2,2-トリクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、1-フルオロエチル及び2-フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、1,2,2-トリフルオロエチル及び2,2,2-トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルをいう。ハロアルキルは、フルオロアルキル基、すなわち、少なくとも１のフッ素原子にて置換された炭化水素基であってもよい。
用語「アルケニル」は、少なくとも１の炭素－炭素二重結合を含有する分枝状又は直鎖状の炭化水素鎖をいう。二重結合は、Ｅ又はＺ異性体として存在できる。二重結合は、炭化水素鎖のいずれかの可能な位置に存在できる。例えば、「C2-C4-アルケニル」は、エテニル、アリル、及びブテニルをいう。アルケニル基は、好ましくは、未置換である。
用語「アルキニル」は、少なくとも１の炭素－炭素三重結合を含有する分枝状又は直鎖状の炭化水素鎖をいう。三重結合は、炭化水素鎖のいずれかの可能な位置に存在できる。例えば、「C2-C6-アルキニル」は、エチニル、プロピニル、及びブチニルをいう。アルキニル基は、好ましくは、未置換である。
用語「シクロアルキル」は、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系をいう。例えば、「３員～６員-シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルをいう。シクロアルキル基は、好ましくは、未置換である。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環系にO、S、及びNから独立して選択されるヘテロ原子１又は２個を含んでなる飽和又は部分的に飽和の単環系基（換言すれば、環系を形成する原子の１又は２個は、O、S、及びNから選択される）をいう。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、アゼピンが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、未置換又は置換である。
本発明は互変異生体を含み、ここで、式（I）～（X）の化合物の互変異生が可能である。
本発明は、１以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が、通常、天然に見出される主な同位体の原子質量又は質量数とは異なる原子によって置換されている、いずれも薬学上許容される同位体標識した形の製剤も含む。
本発明の化合物に含まれる好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、2H及び3H、炭素の同位体、例えば、11C、13C、及び14C、塩素の同位体、例えば、３６Cl、フッ素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位体、例えば、123I及び125I、窒素の同位体、例えば、13N及び15N、酸素の同位体、例えば、15O、17O、及び18O、リンの同位体、例えば、2P、及びイオウの同位体、例えば、35Sが含まれる。
いくつかの同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬剤及び／又は基質の組織分布の研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち、14C、及び18Fは、導入の容易性及び既存の検出手段に鑑み、この目的には特に有用である。
重水素、すなわち、2Hのような、より重質の同位体による置換は、より大きい代謝安定性から生ずるいくつかの治療上の利点、例えば、増大したインビボ半減期、又は低減した必要用量を提供し、このため、状況次第では好まれる。
同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた一般的な技術によって、又はこれまで使用されてきた非標識試薬の代わりに、好適な同位体標識試薬を使用する公知の方法と類似の方法によって調製される。
治療法又はリンパ腫及び白血病を含む癌の治療における使用のための処方は、本発明の製剤に加えて、一般的な手術又は放射線治療又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、１以上の他の活性剤の投与を含むことができる。
本発明の治療法の一部として、更なる活性剤が投与される場合、このような併用療法は、治療用の個々の成分を同時に、連続して、又は別個に投薬することよって達成される。このような組み合わせ生成物は、本発明の化合物を、上記の治療上有効な用量範囲内の量で、及び１以上の他の薬学上活性な剤を、その許容された用量範囲内で使用する。
このように、本発明の医薬製剤は、他の活性剤を含有することができる。
１以上の他の活性剤は、抗腫瘍剤の下記のカテゴリーの１以上である：
（ｉ）抗増殖剤／抗新生物治療剤及びその組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、及びフルオロピリミジン（例えば、５－フルオロウラシル及びテガフール）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような葉酸代謝拮抗剤）；抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、及びタキソイド（例えば、タキソール及びタキソテレ）、及びポロキナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤、例えば、カーフィルゾミブ及びボルテゾミブ）；インターフェロン療法；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン、及びカンプトテシン）；
（ii）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びイドキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、LHRH拮抗薬又はLHRH作動薬（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタン）、及び５α－リダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド；
（iii）抗侵襲剤、例えば、ダサチニブ及びボスチニブ（SKI-606）、及びメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体；
（iv）成長因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば、抗－erbB2抗体トラスツズマブ（Herceptin（商標名））、抗－EGFR抗体パニツムマブ、抗－erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び6-アクリルアミド-N-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン（CI 1033）のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなerbB2チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；細胞アポプトーシスのタンパク質調節剤の修飾因子（例えば、Bcl-2阻害剤）；血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブ及び／又はニロチニブ（AMN107）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、チピファルニブ、及びロナファルニブ）のようなRas/Rafシグナル経路阻害剤）、MEK及び／又はAKTキナーゼを介する細胞シグナル経路の阻害剤、c-キット阻害剤、ablキナーゼ阻害剤，PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、CDK2及び／又はCDK4阻害剤；
（ｖ）抗血管新生薬、例えば、血管内皮成長因子の影響を阻害するもの（例えば、抗-血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Avastin（商標名））；サリドマイド；レナリドマイド；及び例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、及びパゾパニブのようなVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
（vi）例えば、異常p53、又は異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子療法アプローチ；
（vii）例えば、養子細胞移植（例えば、CAR T-細胞療法）；アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Zevalin（登録商標））、及びオファツムマブのような抗体療法；インターフェロンαのようなインターフェロン；IL-2（アルデスロイキン）のようなインターロイキン；インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤；HPVワクチン（例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ及びSipuleucel-T（Provenge）のような予防用及び治療用ワクチンを含む癌ワクチン；及びtoll様受容体修飾物質（例えば、TLR-7又はTLR-9作動薬）を含む免疫療法；
（viii）細胞毒性薬、例えば、フルダラビン（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Nipent（商標名））；
（ix）コルチコステロイド（グルココルチコイド及びミネラルコルチコイドを含む）のようなステロイド、例えば、アルクロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベタメタゾン吉草酸エステル、ブデソニド、クロベタゾン、クロベタゾン酪酸エステル、クロベタゾンプロピオン酸エステル、クロプレドノール、コルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンイソニコチン酸エステル、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオコルトロン、フルオコルトロンカプロン酸エステル、フルオコルトロンピバル酸エステル、フルオロメトロン、フルプレドニデン、プルプレドニデン酢酸エステル、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル１水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバル酸エステル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、及びそれらの各薬学上許容される誘導体（ステロイドの組み合わせ、例えば、このパラグラフに記載した２以上のステロイドの組み合わせを使用できる）；
（ｘ）標的治療、例えば、PI3Kd阻害剤、例えば、アイデラリシブ及びペリホシン；又は、抗-PD-1、抗-PD-L1及び抗-CTLA4分子、例えば、ニボルマブ、ペンブロリゾマブ、ピディリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブを含むチェックポイント阻害剤化合物。
１以上の他の活性剤は、抗生物質でもよい。
この明細書及び特許請求の範囲を通して、用語「含んでなる」及び「含有する」及びその変形は、「含むが、限定されない」を意味するものであり、これらは、他の部分、添加剤、成分、整数又は工程を除外することを意図するものではない（及び除外しない）。この明細書及び特許請求の範囲を通して、単数は、他に要求されない限り、複数も含むものである。特に、不定冠詞を使用する場合、明細書は、他に要求されない限り、単一性とともに、複数性を含むものとして理解されなければならない。
特殊な態様と併せて記載する特徴、整数、特性、化合物、化学部分及び基、本発明の具体例又は実施例は、矛盾しない限り、ここに記載する他の態様、具体例又は実施例のいずれにも適用できるものであると理解されなければならない。この明細書（特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示する特徴の全て、及び／又は同様に開示された方法及びプロセスの工程の全ては、このような特徴及び／又は工程の少なくともいくつかが、相互に排他的である組み合わせを除き、いかようにも組み合わされる。本発明は、上述の具体例の詳細に限定されない。本発明は、この明細書に開示された特徴のいずれかの新規な１つ又は新規な組み合わせに、又は同様に開示されたいずれかの方法又はプロセスの工程のいずれかの新規な１つ又は新規な組み合わせに及ぶものである。
読者の注目は、この出願に関連するこの明細書と同時に又はこれよりも先に提出された、又はこの明細書と一緒に縦覧に供される全ての論文及び文献に向けられるが、このような全ての論文及び文献の内容は、参照することによって、ここに組み込まれる。
［実施例］
明細書を通して、これらの略称は下記の意味を有する。
Figure 2022528679000053
トリホスフェートホスホルアミデート合成の一般的方法
本発明の化合物は、一般的スキームAに従って調製される。ヌクレオシドモイエティーR6のヒドロキシ及び／又はアミノ基は、合成の終了時に除去される保護基にて保護される。
スキームA
Figure 2022528679000054
［実施例］
本発明の特定の化合物は、スキーム１～６に従って、又は同様にして調製される。
スキーム１
Figure 2022528679000055
スキーム２
Figure 2022528679000056
スキーム３
Figure 2022528679000057
スキーム４
Figure 2022528679000058
スキーム５
Figure 2022528679000059
スキーム６
Figure 2022528679000060
ジホスフェート及びトリホスフェートホスホルアミデートプロドラッグ（5a-f、9b、16a、及び20a）を調製するための一般的方法
５ml丸底フラスコにおいて、ピロリン酸水素トリス(テトラ-n-ブチルアンモニウム)（0.66ミリモル）を、ヌクレオシド5’-パラ-トルエンスルホネートエステル（0.44ミリモル）の１.３M乾燥アセトニトリル溶液に添加し、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温において４８時間撹拌した。完了時、回転エバポレーターにおいて、溶媒を減圧下で除去し、残渣を脱イオン水（１ml）に溶解した。溶液をDOWEX 50WX8カラム（100～200メッシュ、12当量、H+又はNH4 +型）を通過させ、３カラム容量の脱イオン水にて溶出することによって、（テトラ-n-ブチルアンモニウム）カチオンをプロトンと交換した。溶媒を真空下で除去し、さらに精製することなく、粗製生成物を次工程において使用した。1,4-ジオキサン／アセトニトリル又はDMFの１：１混合物（２０ml）における粗製ヌクレオシド5’-ジホスフェート（１ミリモル）の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温において撹拌し、無水のアセトニトリル又はDMFに溶解した適切なホスホロクロリデート4a-f（１.０～１.２当量）を滴加した。得られた反応混合物を、室温において１８時間撹拌した。粗製の混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を０.１M TEABに溶解し、DCMにて洗浄した。水相の蒸発後、粗製物を、Biotage Isolera One（C18 SNAP Ultra 30, 60, 120 gカートリッジ；アセトニトリル中の０.１M TEABのグラディエント100～０％；４５分）上で、又はアセトニトリル中の０.１M TEABのグラディエント９０～０％を使用するセミ分取カラム（Varian Pursuit XRs 5C18、150 x 21.22 mm）でのHPLC（３５分）によって精製した。
(2S)-ベンジル2-(((((((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（5a）
Figure 2022528679000061
一般的方法に従って、第１工程について、CH3CN（０.６ml）中、((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート（2）（250 mg、0.56ミリモル）、ピロリン酸水素(テトラブチルアンモニウム)（740 mg、0.82ミリモル）から出発し、及びついで、CH3CN／1,4-ジオキサン混合物（８ml）中、粗製のジホスフェート（126 mg、0.27ミリモル）、トリエチルアミン（0.81ミリモル、0.11 ml）、及びアリールオキシホスホロクロリデート（4a）（0.27ミリモル、９６mg）を使用して調製し、精製後、所望の化合物（5a）１０mg未満を得た（＜１％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.21 (d, JHF=1.9 Hz, 1H, H-8), 7.22-7.13 (m, 10H, Ar-H), 6.29 (dd, J=4.3 JH-F=15.2, 1H, H-1’), 6.28 (dd, J=4.3 JH-F=14.85 Hz, 1H, H-1’), 5.09-4.97 (m, 3H, H-2’, OCH2Ph), 4.52 (ddd, J=3.7及び4.7 Hz, JH-F=18.3, 1H, H-3’), 4.26-4.14 (m, 3H, H-5’), 4.07-4.00 (m, H-4’及び-CHNH), 3.00 (q, 12H, -NCH2CH3), 1.34 (d, J=7.5 Hz, 1.5H, CH3), 1.23 (d, J=7.6 Hz, 1.5H, CH3), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 18H, -NCH2CH3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：δP -7.55 (d, JP-P=17.8 Hz, 0.5P), -8.16 (d, JP-P=17.8, 0.5P), -11.64 (d, JP-P=21.00 Hz, 1P), -24.31-(-24.50) (m, 1P)
19F NMR (470 MHz, CD3OD)：δF -199.75, -199.78
逆相HPLC：０.１M TEAB（pH=７.４）におけるCH3CNのグラディエント１０／９０～100／０にて溶出、３０分、１ml／分、λ=270 nm、tR＝4.17分
(2S)-ベンジル2-(((((((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（5b）
Figure 2022528679000062
一般的方法に従って、第１工程について、CH3CN（0.75 ml）中、((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート（2）（315 mg、0.69ミリモル）、ピロリン酸水素(テトラブチルアンモニウム)（932 mg、１.０ミリモル）から出発し、及びついで、DMF（７ml）中、粗製のジホスフェート（330 mg、0.43ミリモル）、トリエチルアミン（１.３ミリモル、０.２ml）、及びアリールオキシホスホロクロリデート（4b）（0.52ミリモル、210 mg）を使用して調製し、精製後、所望の化合物（5b）１５mg未満を得た（＜１％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.26-8.19 (m, 2H, H-8, Ar-H), 7.63-7.69 (m, 1H, Ar-H), 7.55-7.48 (m, 2H, Ar-H), 7.39-7.35 (m, 1H, Ar-H), 7.29-7.22 (m, 1H, Ar-H), 7.15-7.11 (m, 5H, Ar-H), 6.25 (dd, J=4.3, JH-F=15.09, 1H, H-1’), 5.01 (dd, J=3.9 Hz, 7. Hz, JH-F=52.1 Hz, 1H, H-2’), 4.90-4.81 (m, 2H, -OCH2Ph), 4.53-4.48 (m, 1H, H-3’), 4.26-4.00 (m, 4H, H-5’, H-4’及びNHCHCH3), 3.04 (q, 12H, 2 x (NCH2CH3)3), 1.33 (d, J=7.5 Hz, 1.5H, CH3), 1.18 (d, J=7.6Hz, 1.5H, CH3), 1.15 (t, J=7.3 Hz, 18H, 2 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：δP -7.17 (d, JP-P=17.8 Hz, 0.5P), -7.92 (d, JP-P=17.8 Hz, 0.5P), -11.40 (d, JP-P=19.8 Hz, 0.5P), -11.44 (d, JP-P=20.2 Hz, 0.5P), -23.89-(-24.16) (m, 1P)
19F NMR (470 MHz, CD3OD)：δF -199.83, -199.85
逆相HPLC：０.１M TEAB（pH=７.４）におけるCH3CNのグラディエント１０／９０～100／０にて溶出、３０分、１ml／分、λ=270 nm、tR＝13.55分
(2S)-イソプロピル2-(((((((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（5c）
Figure 2022528679000063
一般的製法に従って、第１工程について、CH3CN（0.75 ml）中、((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート（2）（315 mg、０.７ミリモル）、ピロリン酸水素(テトラブチルアンモニウム)（932 mg、1.04ミリモル）から出発し、及びついで、DMF（７ml）中、粗製のジホスフェート（330 mg、0.45ミリモル）、トリエチルアミン（１.３ミリモル、０.２ml）、及びアリールオキシホスホロクロリデート（4c）（0.68ミリモル、158 mg）を使用して調製し、精製後、所望の化合物（5c）１０mg未満を得た（＜１％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.23 (d, JHF=1.9 Hz, 1H, H-8), 7.26-7.00 (m, 5H, Ar-H), 6.31 (dd, J=4.3 Hz, JH-F=15.2 Hz, 1H, H-1’), 5.05 (dd, J=3.9 Hz, 4.4 Hz, JH-F=52.1 Hz, 1H, H-2’), 4.86-4.80 (m, 1H, OCH(CH3)2), 4.57-4.51 (m, 1H, H-3’), 4.25-4.15 (m, 3H, H-5’), 4.07-4.04 (m, 1H, H-4’), 3.97-3.89 (m, 1H, NHCHCH3), 2.84 (q, 12H, 2 x (NCH2CH3)3), 1.33 (d, J=7.5 Hz, 1.5H, CH3), 1.22 (d, J=7.6 Hz, 1.5H, CH3), 1.12-1.07 (m, 24H, NHCH(CH3)2 , 2 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：δP -7.10 (d, JP-P=17.8 Hz, 0.5P), -7.6 (d, JP-P=17.8 Hz, 0.5P), -1.41 (d, JP-P=20.85 Hz, 1P), -11.45 (d, JP-P=20.85 Hz, 1P), -23.67-(-23.65) (m, 1P)
(2S)-メチル2-(((((((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)-4-(メチルチオ)ブタノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（5d）
Figure 2022528679000064
一般的製法に従って、第１工程について、CH3CN（0.75 ml）中、((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート（2）（315 mg、０.７ミリモル）、ピロリン酸水素(テトラブチルアンモニウム)（932 mg、1.05ミリモル）から出発し、ついで、DMF（７ml）中、粗製のジホスフェート（345 mg、0.45ミリモル）、トリエチルアミン（１.３ミリモル、０.２ml）及びアリールオキシホスホロクロリデート（4d）（0.54ミリモル、182 mg）を使用して調製し、精製後、所望の化合物（5d）１０mg未満を得た（<１%）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.34 (d, JHF=2.0 Hz, 1H, H-8), 7.35-7.32 (m, 2H, Ar-H), 7.28-7.24 (m, 1H, Ar-H), 7.21-7.19 (m, 1H, Ar-H), 7.17-7.14 (m, 1H, Ar-H), 6.42 (dd, J=4.0 Hz, JH-F=15.0 Hz, 1H, H-1’), 5.17 (dt, J=3.0 Hz, JH-F=52.0 Hz, 1H, H-2’), 4.64 (dt, J=3.5 Hz, JH-F=18.0 Hz, 1H, H-3’), 4.39-4.28 (m, 2H, H-5’), 4.20-4.12 (m, H-4’, NHCH), 3.64, 3.63 (2 x s, 3H, OCH3), 3.00 (q, 12H, 2 x (NCH2CH3)3), 2.49-2.38 (m, 2H, NHCHCH2CH2SCH3), 2.05-1.81 (m, 5H, NHCHCH2CH2SCH3), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 18H, 2 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：δP -7.65 (d, JP-P = 19.40 Hz, 1P), -11.69 (d, JP-P = 20.6 Hz, 0.5P), -11.75 (d, JP-P = 20.6 Hz, 0.5P), -24.44-(-24.69) (m, 1P)
(2S)-シクロヘキシル2-(((((((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)-3-メチルブタノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（5e）
Figure 2022528679000065
一般的方法に従って、第１工程について、CH3CN（0.75 ml）中、((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート（2）（315 mg、０.７ミリモル）、ピロリン酸水素(テトラブチルアンモニウム)（932 mg、1.05ミリモル）から出発し、ついで、DMF（７ml）中、粗製のジホスフェート（345 mg、0.45ミリモル）、トリエチルアミン（１.３ミリモル、０.２ml）及びアリールオキシホスホロクロリデート（4e）（0.54ミリモル、202 mg）を使用して調製し、精製後、所望の化合物（5e）１０mg未満を得た（<1%）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.19 (apparent t, JH-F=2.0 Hz, 1H, H-8), 7.21-7.14 (m, 3H, Ar-H), 7.03-6.96 (m, 2H, Ar-H), 6.41 (dd, J=4.5 Hz, JH-F=15.0 Hz, 1H, H-1’), 5.15 (dt, J=3.0 Hz, JH-F=52.0 Hz, 1H, H-2’), 4.76-4.57 (m, 1H, OCH-cycHexyl), 4.69-4.63 (m, 1H, H-3’), 4.25-4.12 (m, 2H, H-5’), 4.02-4.00 (m, 1H, H-4’), 3.66 (dd, J=10 Hz, 5.0 Hz, 0.5H, NHCHCH(CH3)2), 3.59 (dd, J=10 Hz, 5.0 Hz, 0.5H, NHCHCH(CH3)2), 3.00 (q, 12H, 2 x (NCH2CH3)3), 1.94-1.82 (m, 1H, NHCHCH(CH3)2), 1.71-1.67 (m, 1H, CH2a-cyclohexyl), 1.63-1.54 (m, 3H, 1H, CH2b-cyclohexyl), 1.40-1.19 (m, 6H, 3 x CH2-cyclohexyl), 0.86 (apparent t, J=7.0 Hz, 3H, NHCHCH(CH3)2), 0.75 (d, J=7.0 Hz, 1.5H, NHCHCH(CH3)2), 0.71 (d, J= 7.0 Hz, 1.5H, NHCHCH(CH3)2), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 18H, 2 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：δP -6.90 (d, JP-P=19.60 Hz, 0.5P), -7.17 (d, JP-P=19.60 Hz, 0.5P), -11.66 (d, JP-P=21.0 Hz, 0.5P), -11.68 (d, JP-P=21.0 Hz, 0.5P), -24.32-(-24.58) (m, 1P)
(2S)-ネオペンチル2-(((((((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)-3-フェニルプロパノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（5f）
Figure 2022528679000066
一般的方法に従って、第１工程について、CH3CN（0.75 ml）中、((2R,3R,4S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート（2）（315 mg、０.７ミリモル）、ピロリン酸水素(テトラブチルアンモニウム)（932 mg、1.05ミリモル）から出発し、ついで、DMF（７ml）中、粗製のジホスフェート（345 mg、0.45ミリモル）、トリエチルアミン（１.３ミリモル、０.２ml）及びアリールオキシホスホロクロリデート（4f）（0.54ミリモル、221 mg）を使用して調製し、精製後、所望の化合物（5f）１０mg未満を得た（<1%）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.33 (d JH-F=2.0 Hz, 0.5H, H-8), 8.32 (d JH-F=2.0 Hz, 0.5H, H-8), 7.35-7.13 (m, 10H, Ar-H), 6.40 (dd, J=4.3, JH-F=14.85 Hz, 1H, H-1’), 5.16 (dt, J= 3.5Hz, JH-F=52.1 Hz, 1H, H-2’), 4.67-4.60 (m, 1H, H-3’), 4.37-4.09 (m, 5H, H-5’, H-4’, OCH2(CH3)3), 3.30-3.21 (m, 1H, NHCH2Ph), 3.00 (q, 12H, 2 x (NCH2CH3)3), 1.17 (m, 27H, OCH2(CH3)3, 2 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：δP -5.50 (d, JP-P=19.60 Hz, 0.5P), -5.48 (d, JP-P=19.60 Hz, 0.5P), -11.67 (d, JP-P=21.0 Hz, 0.5P), -11.66 (d, JP-P = 21.0 Hz, 0.5P), -24.28-(-24.50) (m, 1P)
(2S)-ベンジル2-(((((((((2R,3S,5R)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（9b）
Figure 2022528679000067
一般的方法に従って、第１工程について、CH3CN（２.７ml）中、((2R,3S,5R)-5-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート（7）（１g、2.50ミリモル）、ピロリン酸水素(テトラブチルアンモニウム)（２.７g、３ミリモル）から出発し、ついで、DMF（１０ml）中、粗製のジホスフェート（600 mg、１.３ミリモル）、トリエチルアミン（３.９ミリモル、７ml）及びアリールオキシホスホロクロリデート（6b）（１.３ミリモル、513 mg）を使用して調製し、精製後、所望の化合物（9b）１０mg未満を得た（<1%）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.24-8.22 (m, 1H, Ar-H), 7.92 (d, JH-F=6.7 Hz, 1H, H-6), 7.75-7.72 (m, 1H, Ar-H), 7.56-7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.41-7.38 (m, 1H, Ar-H), 7.31-7.24 (m, 1H, Ar-H), 7.17-7.10 (m, 5H, Ar-H), 6.13-6.08 (m, 1H, H-1’), 4.92-4.83 (m, 2H, -OCH2Ph), 4.45-4.42 (m, 1H, H-3’), 4.16-4.02 (m, 3H, H-5’ NHCHCH3), 3.89-3.87 (m, 1H, H-4’), 3.04 (q, 6H, 2 x (NCH2CH3)3), 1.33 (d, J=7.5 Hz, 1.5H, CH3), 1.19 (d, J=7.6 Hz, 1.5H, CH3), 1.18 (t, J=7.3 Hz, 9H, 2 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：δP -6.93 (d, JP-P=17.8 Hz, 0.5P), -7.59 (d, JP-P=17.8 Hz, 0.5P), -11.22 (d, JP-P=19.3 Hz, 0.5P), -11.33 (d, JP-P=21.2 Hz, 0.5P), -23.37-(-23.63) (m, 1P)
19F NMR (470 MHz, CD3OD)：δF -167.28, -167.29
逆相HPLC：０.１M TEAB（pH=７.４）におけるCH3CNのグラディエント１０／９０～100／０にて溶出、３０分、１ml／分、λ=270 nm、tR＝12.97分
(2S)-ベンジル2-(((((((((2R,3R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（16a）
Figure 2022528679000068
一般的方法に従って、第１工程について、CH3CN（０.３ml）中、((2R,3R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル-4-メチルベンゼンスルホネート（14）（９５mg、0.23ミリモル）、ピロリン酸水素(テトラブチルアンモニウム)（308 mg、0.34ミリモル）から出発し、ついで、DMF（３ml）中、粗製のジホスフェート（９６mg、0.23ミリモル）、トリエチルアミン（0.66ミリモル、０.９ml）及びアリールオキシホスホロクロリデート（4a）（0.23ミリモル、９２mg）を使用して調製し、精製後、所望の化合物（16a）１０mg未満を得た（<1%）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 7.79 (d, J=7.5 Hz, 0.5H, H-6), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 0.5H, H-6), 7.23-7.16 (m, 10H, Ar-H), 6.13-6.07 (m, 1H, H-1’), 5.89 (d, J=7.5 Hz, 0.5H, H-5), 5.85 (d, J=7.5 Hz, 0.5H, H-5), 5.04-4.96 (m, 2H, OCH2Ph), 4.34-4.18 (m, 3H, H-5’, H-3’), 4.06-4.00 (m, 1H, CHNHCH3), 3.87-3.84 (m, 1H, H-4’), 3.07 (q, 6H, 2 x (NCH2CH3)3), 1.34 (d, J=7.6 Hz, 1.5H, CH3), 1.24 (d, J=7.6 Hz, 1.5H, CH3), 1.18 (t, J=7.3 Hz, 9H, 2 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：δP -7.16 (d, JP-P=17.5 Hz, 0.5P), -7.64 (d, JP-P=17.5 Hz, 0.5P), -11.22 (d, JP-P=18.34 Hz, 0.5P), -11.36 (d, JP-P=18.34 Hz, 0.5P), -23.40-(-23.59) (m, 1P)
19F NMR (470 MHz, CD3OD)：δF -119.6(d, JF-F=240.21 Hz, 0.5F), -119.2 (d, JF-F=240 Hz, 0.5F), -120.31 (d, JF-F=241.74 Hz, F)
逆相HPLC：０.１M TEAB（pH=７.４）におけるCH3CNのグラディエント１０／９０～100／０にて溶出、３０分、１ml／分、λ=263 nm、tR＝12.10分（８８％）
(2S)-ベンジル2-(((((((((2R,3S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（20a）
Figure 2022528679000069
一般的方法に従って、第１工程について、CH3CN（０.８ml）中、((2R,3S,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イル)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチル4-メチル（18）（210 mg、0.50ミリモル）、ピロリン酸水素(テトラブチルアンモニウム)（700 mg、0.77ミリモル）から出発し、ついで、DMF（８ml）中、粗製のジホスフェート（164 mg、0.33ミリモル）、トリエチルアミン（0.99ミリモル、0.13 ml）及びアリールオキシホスホロクロリデート（4a）（0.39ミリモル、140 mg）を使用して調製し、精製後、所望の化合物（20a）１０mg未満を得た（<1%）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.48 (s, 1H, H-8), 7.33-7.27 (m, 9H, Ar-H), 7.14-7.11 (m, 1H, Ar-H), 6.41 (t, J=6.6 Hz, 1H, H-1’), 6.28 (t, J=6.6 Hz, 1H, H-1’), 5.11 (s, 1H, OCH2Ph), 5.10 (s, 1H, OCH2Ph), 4.52 (m, 1H, H-3’), 4.26-4.14 (m, 4H, H-5’, H-4’, NHCHCH3), 2.79 (q, 12H, 2 x (NCH2CH3)3), 2.75-2.62 (m, 1H, H-2’), 2.46-2.09 (m, 1H, H-2’), 1.46 (d, J=7.5 Hz, 1.5H, CH3), 1.35 (d, J=7.6 Hz, 1.5H, CH3), 1.14 (t, J=7.3 Hz, 18H, 2 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：δP -7.57 (d, JP-P=18.7 Hz, 0.5P), -8.17 (d, JP-P=18.2 Hz, 0.5P), -11.79 (d, JP-P=20.6 Hz, 0.5P), -11.83 (d, JP-P=20.2 Hz, 0.5P), -24.31-(-24.50) (m, 1P)
(2S)-ベンジル2-(((((((((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（27a）を調製するための一般的方法
Figure 2022528679000070
9-((2R,3R,5S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(((tert-ブチルメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン（22）
Figure 2022528679000071
DMF（５０ml）に溶解した3’-デオキシアデノシン（21）（1.13 g、４.５ミリモル）、及びTBDMSCl（2.03 g、13.5ミリモル）及びイミダゾール（1.84 g、２７ミリモル）をフラスコに添加した。室温において、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をCHCl3（２０ml）にて希釈し、有機相をNH4Cl（飽和溶液、２０ml×３）にて洗浄した。有機相をNa2SO4にて乾燥し、濾過し、蒸発させて、化合物（22）を粘稠な固体として得た（1.56 g、７２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δH 8.36 (s, 1H, H-8), 8.34 (s, 1H, H-2), 6.03 (d, J=1.2 Hz, 1H, H-1’), 5.54 (br s, 2H, NH2), 4.66-4.63 (m, 1H, H-2’), 4.61-4.55 (m, 1H, H-4’), 4.14 (dd, J=11.7 Hz, 2.7 Hz, 1H, H-5’), 3.80 (dd, J=11.7 Hz, 2.7 Hz, 1H, H-5’), 2.32-2.25 (m, 1H, H-3’), 1.91-1.85 (m, 1H, H-3’), 0.97 (s, 9H, tert-But), 0.92 (s, 9H, tert-But), 0.17 (s, 3H, CH3), 0.16 (s, 3H, CH3), 0.15 (s, 3H, CH3), 0.10 (s, 3H, CH3)
((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチルジ-tert-ブチルホスフェート（23）
Figure 2022528679000072
化合物（22）（1.56 g、3.25ミリモル）をTHF（２ml）に溶解し、０℃に冷却した。TFA水溶液（１ml、１／１（v/v））を滴加し、０℃において、混合物を５時間撹拌した。溶液を、真空下で蒸発させ、Biotage Isolera One（30g ZIPカートリッジKP SIL、６０ml／分、グラディエント溶出系２～２０％CH3OH/CH2Cl2 １０CV、２０％５CV）を介して粗生成物を精製して、白色の泡として化合物（23）を得た（1.16 g、９８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δH 8.45 (s, 1H, H-8), 7.97 (s, 1H, H-2), 6.29 (br s, 2H, NH2), 5.74 (d, J=6.0 Hz, 1H, H-1’), 5.19-5.12 (m, 1H, H-2’), 4.65-4.60 (m, 1H, H-4’), 4.11 (dd, J=13.0 Hz, 1.5 Hz, 1H, H-5’), 3.67 (dd, J=12.5 Hz, 1.5 Hz, 1H, H-5’), 2.72-2.62 (m, 1H, H-3’), 2.37-2.26 (m, 1H, H-3’), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 1H, OH-5’), 0.91 (s, 9H, tert-But), 0.00 (s, 3H, CH3), -0.12 (s, 3H, CH3)
((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)テトラヒドロフラン-2-イル)メチルジ-tert-ブチルホスフェート（24）
Figure 2022528679000073
化合物（23）（0.960 g、2.63ミリモル）の乾燥CH2Cl2（３５ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、5-フェニル-1H-テトラゾール（0.770 g、5.26ミリモル）を添加し、続いて、ジ-tert-ブチルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト（1.25 ml、3.95ミリモル）を滴加した。室温において４時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、Et3N（1.37 ml、9.86ミリモル）を滴加し、続いて、３０％H2O2（1.24 ml、14.24ミリモル）を滴加した。同じ温度において２時間撹拌した後、飽和NaHCO3溶液を添加し、２０分間の撹拌の後、相を分離した。有機相をNa2SO4にて乾燥し、濾過し、蒸発させて粗製の生成物を得て、これを、Biotage Isolera One（SNAP ultra 100、グラディエント溶出系：５/８５/１０CH3OH/アセトン/CH2Cl2、０～８％メタノール）によって精製して、化合物（24）を白色の泡として得た（0.340 g、２４％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.34 (s, 1H, H-8), 8.24 (s, 1H, H-2), 6.00 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-1’), 4.88-4.82 (m, 1H, H-2’), 4.67-4.66 (m, 1H, H-4’), 4.37-4.29 (m, 1H, CH2a-5’), 4.19-4.14 (m, 1H, CH2b-5’), 2.39-234 (m, 1H, H-3’), 2.14-2.10 (m, 1H, H-3’), 1.49 (s, 9H, OC(CH3)3), 1.48 (s, 9H, OC(CH3)3), 0.86 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0.00 (s, 3H, CH3), -0.12 (s, 3H, CH3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：-10.34 (1P)
ビス(トリエチルアンモニウム)モノ(((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルハイドロゲンホスフェート)（25）
Figure 2022528679000074
化合物（24）（0.340 g、1.03ミリモル）のH2O（１２ml）溶液に、０℃において、TFA（６ml）を滴加した。０℃において、１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０ml）にて採取し、EtOAc（２×５ml）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、化合物（25）を白色の固体として得た（0.200 g、９９％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.56 (s, 1H, H-8), 8.40 (s, 1H, H-2), 6.10 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-1’), 4.78-4.69 (m, 2H, H-2’, H-4’), 4.38-4.34 (m, 1H, CH2a-5’), 4.18-4.12 (m, 1H, CH2b-5’), 2.43-2.39 (m, 1H, H-3’), 2.15-2.11 (m, 1H, H-3’)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：0.046 (1P)
トリエチルアンモニウム((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルジホスフェート（26）
Figure 2022528679000075
化合物（25）（0.100 g、0.30ミリモル）の乾燥DMF（２ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、トリブチルアミン（0.072 ml、0.30ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を、室温において、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMF（３ml）に溶解した。この溶液に、CDI（0.243 g、１.５ミリモル）を添加し、反応混合物を、室温において、４時間撹拌し、続いて、MeOH（0.097 ml、２.４ミリモル）を添加し、さらに２０分間撹拌した。この溶液に、０.５Mリン酸トリ-n-ブチルアンモニウムDMF溶液（１２ml、６ミリモル）を添加し、アルゴン雰囲気下、室温において、反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをH2Oに再溶解し、CH2Cl2にて洗浄した。溶媒を除去し、残渣を脱イオン水（１ml）に溶解した。溶液をDOWEX 50WX8カラム（100-200メッシュ、１２当量、H+型）を通過させ、カラム容積の３倍の量の脱イオン水にて溶出することによって、(トリス-n-ブチルアンモニウム)カチオンをプロトンと交換した。溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を、さらに精製することなく次工程において使用した。Biotage Isolera One（C18 SSNAP ultra 120 gカートリッジ、溶出液として１M TEABアセトニトリルグラディエント100～０％を使用、４０分）によって精製して、化合物（26）を白色の泡として得た（0.030 g、１４％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.25 (s, 1H, H-8), 8.21(s, 1H, H-2), 6.02 (d, J=2.5 Hz, 1H, H-1’), 4.71-4.69 (m, 1H, H-2’), 4.66-4.64 (m, 1H, H-4’), 4.34-4.29 (m, 1H, CH2a-5’), 4.23-4.18 (m, 1H, CH2b-5’), 3.00 (q, J=7.5 Hz, 18H, 3 x (NCH2CH3)3), 2.49-244 (m, 1H, H-3’), 2.17-2.12 (m, 1H, H-3’), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 27H, 3 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：-9.63 (d, J=22.0 Hz, 1P), -10.81 (d, J=22.0 Hz, 1P)
(2S)-ベンジル2-(((((((((2S,4R,5R)-5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（27a）
DMF（１.５ml）における化合物26（３０mg、0.04ミリモル）の混合物に、ホスホロクロリデート（4a）（２２mg、0.006ミリモル、１.５当量）のDMF（０.５ml）溶液を添加し、続いて、トリエチルアミン（0.02 ml、0.12ミリモル、３当量）を添加した。得られた混合物を一夜撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をH2Oで採取し、ジクロロメタンにて洗浄した。圧力下で、水相の量を低減し、残渣をBiotage Isolera逆相にて精製して、化合物（27a）を得た（６mg、１５％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 8.39 (s, 1H, H-8), 8.08 (s, 1H, H-2), 6.89 (d, J=3.5 Hz, 1H, H-1’), 5.88 (d, J=3.5 Hz, 1H, H-1’), 7.35-7.16 (m, 10H, Ar-H), 4.99-4.97 (m, 2H, OCH2Ph), 4.55-4.48 (m, 2H, H-2’, CH2a-5’), 4.23-4.18 (m, 1H, CH2a-5’), 4.12-4.00 (m, 2H, H-4’, NHCHCH3), 3.00 (q, 12H, 2 x (NCH2CH3)3), 2.34-2.22 (m, 2H, CH2a-3’), 2.01-1.99 (m, 2H, CH2a-3’), 1.35 (d, J=7.5 Hz, 1.5H, NHCHCH3), 1.22 (d, J=7.6 Hz, 1.5H, NHCHCH3), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 18H, 2 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：δP -7.46 (d, JP-P=20.2 Hz, 0.5P), -8.12 (d, JP-P=20.2, 0.5P), -11.48 (d, JP-P=21.3 Hz, 1P), - 24.16-(-24.35) (m, 1P)
(2S)-ベンジル2-(((((((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（35a）を調製するため一般的方法
Figure 2022528679000076
(2R,3S,4R,5R)-2-(4-ベンズアミド-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4-ヒドロキシ-5-((トシルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルベンゾアート（32）
Figure 2022528679000077
(2R,3S,4R,5R)-2-(4-ベンズアミド-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イルベンゾアート（31）（1.12 g、2.48ミリモル）を乾燥ピリジン（７ml）に溶解し、０℃において、塩化p-トルエンスホニル（520 mg、2.73ミリモル）を添加した。室温において、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。粗製物CHCl3（２０ml）に溶解し、有機相を水にて洗浄した（３×２０ml）。有機相をNa2SO4にて乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製物を得て、これをBiotage Isolera上で精製して、化合物（32）を白色の固体として得た727 mg、４８％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 7.96-7.94 (m, 2H, Ar-H), 7.83-7.79 (m, 4H, Ar-H, H-6), 7.66-7.61 (m, 2H, Ar-H), 7.56-7.53 (m, 2H, Ar-H), 7.48-7.42 (m, 2H, Ar-H), 6.41 (d, J=4.5 Hz, H-5), 6.64 (dd, J=2.5 Hz, 4.0 Hz, 1H, H-1’), 4.46-4.30 (m, 5H, H-2’, H-5’, H-4’, H-3’), 2.46 (m, 3H, CH3)
((2R,3R,4S,5R)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルジホスフェートアンモニウム塩（33）
Figure 2022528679000078
CH3CN（0.75 ml）中、化合物（32）（720 mg、1.19ミリモル）、トリス(テトラブチルアンモニウム)ハイドロゲンピロホスフェート（1.60 g、1.78ミリモル）から、一般的方法に従って調製して、粗製のジホスフェート（33）（153 mg、0.25ミリモル）を得て、これを、さらに精製することなく次工程に使用した。
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：-9.67 (d, J=22.7 Hz, 1P), -10.66 (d, J=22.7 Hz, 1P)
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルジホスフェートトリエチルアンモニウム塩（34）
Figure 2022528679000079
粗製のジホスフェート（33）（153 mg、0.25ミリモル）を、7N NH3のMeOH溶液に（０.７ml、５.０ミリモル）に懸濁させ、撹拌下、室温に５時間放置した。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、粗製残渣をBiotage Isolera One（C18 SNAP Ultra 30g カートリッジ、溶出液として、０.１M TEABアセトニトリル溶液のグラディエント100～０％を使用、３０分）にて精製して、化合物（34）を白色の固体として得た（４０mg、３２％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 7.95 (d, J=7.0 Hz, 1H, H-6), 6.22 (d, J=5.5 Hz, 1H, H-1’), 5.91 (d, J=7.3 Hz, 1H, H-5), 4.25-4.23 (m, 1H, H-2’), 4.21-4.19 (m, 1H, H-3’), 4.12-4.09 (m, 1H, H-4’), 4.04-4.01 (m, 2H, H-5’), 3.00 (q, J=7.5 Hz, 18H, 3 x (NCH2CH3)3), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 27H, 3 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：-9.63 (d, J=22.0 Hz, 1P), -10.81 (d, J=22.0 Hz, 1P)
(2S)-ベンジル2-(((((((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート・ジ-トリエチルアンモニウム塩（35a）
DMF（７ml）中、粗製のジホスフェート（34）（４０mg、0.056ミリモル）、トリエチルアミン（0.16ミリモル、0.03 ml）、及びアリールオキシホスホロクロリデート（4a）（0.056ミリモル、２０mg）から、一般的方法の工程２に従って調製し、精製後、所望の化合物（35a）１０g未満を得た（＜１％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)：δH 7.90 (d, J=7.5 Hz, 1H, H-6), 7.30-7.27 (m, 9H, Ar-H), 7.17-7.12 (m, 1H, Ar-H), 6.22 (d, J=4.5 Hz, 1H, H-1’), 5.91 (d, J=7.5 Hz, 0.5H, H-5), 5.90 (d, J=7.5 Hz, 0.5H, H-5), 5.13, 5.09 (ABsystem apparent 2 x s, 2H, OCH2Ph), 4.35-4.23 (m, 4H, H-3’, H-4’, 2 x H-5’), 4.19-4.13 (m, 1H, NHCHCH3), 4.05-4.02 (m, 1H, H-2’), 3.00 (q, 12H, 2 x (NCH2CH3)3), 1.47 (d, J=5.5 Hz, 1.5H, NHCHCH3), 1.36 (d, J=5.5 Hz, 1.5H, NHCHCH3),1.17 (t, J=7.3 Hz, 18H, 2 x (NCH2CH3)3)
31P NMR (202 MHz, CD3OD)：δP -7.53 (d, JP-P =18.90 Hz, 0.5P), -8.27 (d, JP-P =18.90 Hz, 0.5P), -11.66 (d, JP-P=20.60 Hz, 1P), -24.46- (-24.68) (m, 1P)
［実施例Ａ］
インビトロ細胞毒性分析
多数の異なった固形腫瘍及び血液系腫瘍における細胞毒活性について、下記の検定法に従って、本発明の化合物を検定した。
固形腫瘍及び血液系腫瘍検定法
CellTiterGlo (CTG, Promega-G7573)アッセイを使用して、選定した細胞株における細胞生存性についての化合物の効果を７２時間で検定するため、インビトロ生存性アッセイを行った。96-ウェルプレートにおいて、９ポイント、3.16倍タイトレーションでの化合物処理により、テストを、～７２時間、重複して行った。化合物の初期濃度は198μMであった。96-ウェルプレートにおけるCellTiterGloを使用する細胞生存性アッセイを行った。72時間の化合物処理（標準の生育条件）を重複して行った。100％解凍した４０mMに化合物を溶解した。解凍したDMSO中で、化合物を連続的に3.16倍で希釈し、培地に溶解する（２μl＋200μl）前に、３７℃に加温した。化合物が培地に溶解した後、インキュベーターにおいて、化合物を含有する培地を３７℃に加温し、ついで、培地中の化合物を細胞プレートに重複して添加した（５０μl＋５０μl）。化合物の最終濃度は198μl～19.8 nlであった。すべての化合物の溶解度をチェック及び再度記録し、ついで、プレートを、直ちにCO2組織培養インキュベーターに移し、３日間インキュベートした。DMSOの最終濃度は０.５％である。
模範的なモノホスフェートホスホルアミデートＡ
Figure 2022528679000080
であるため、親ヌクレオシド薬物をコンパレーターとしてテストした。
テストした細胞株を下記の表１に示す。
Figure 2022528679000081
このスクリーニングの結果を下記の表２に示す。
Figure 2022528679000082
Figure 2022528679000083

Figure 2022528679000084

多くの細胞株に対して、化合物5aは、対応するモノホスフェートホスホルアミデートよりも活性であった。
［実施例Ｂ］
急性白血病及びリンパ腫の細胞株モデルにおけるヌクレオシド類似体クロファラビン及びProTideの有効性評価
クロファラビン及びクロファラビンProTideの異なる種類（モノホスフェート、ジホスフェート、及びトリホスフェート）を代表する３種の化合物の有効性（IC50によって評価）を比較した。
クロファラビン及びモノホスフェートと比較して、いくつかのトリホスフェート候補の有効性も評価した。
テストした癌細胞株は、急性リンパ性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、及びリンパ腫：１０％ウシ胎児血清（FBS）及び１％ペニシリン-ストレプトマイシンを補足したRPMI-1640培地（ただし、細胞株KG1について、補足したFBSは２０％である）において懸濁培養したCCRF-CEM（ALL）、HL60（AML）、（AML）、OCI-AML3（AML）、及びRL（リンパ腫）である。
模範的なモノホスフェートホスホルアミデートＡ及び模範的なジホスフェートホスホルアミデートＢ
Figure 2022528679000085
であるため、親ヌクレオシド薬物をコンパレーターとしてテストした。
下記の表３に示すように、化合物をDMSOに溶解して、ストック濃度１０mMとした。
Figure 2022528679000086
すべての実験について、培地５０μlにおける密度1000個（細胞）／ウェルで、細胞を96-ウェルプレートに播種した。ストック濃度から希釈標準溶液への希釈を、培地において調製し；ウェル当たり、所望の濃度の溶液５０μlを、２回、添加した（これにより、下記の結果に記載する最終濃度を達成した）。未処置のコントロールについては、単味の培地５０μlを添加した。６６時間後、ウェル当たりレサズリン１０μlを添加した（希釈１：１０）。ついで、細胞を６時間までインキュベートした。７２時間の処理の後、細胞毒性アッセイ（AlamarBlueTM-レサズリン染料）を行い、細胞の生存率を測定した。BioHit800プレートリーダーにてプレートをスキャンし、Excel及びGraphPad Prismにてデータを解析した。
５種の細胞株におけるクロファラビン、Ａ（モノホスフェート）、Ｂ（ジホスフェート）、及び5a（トリホスフェート）のIC 50 の比較
各化合物の連続希釈（６nM～６.３μM）にて細胞を処理した。結果を、各細胞株の細胞５０％を致死する濃度（半数阻害濃度（IC50）とも称される）として示す。低いIC50は、これらの実験室条件下において、より高い有効性を意味する。結果を下記の表４に示す。
Figure 2022528679000087
ジホスフェート及びトリホスフェートは有効性を示した。化合物B及び5aのIC50は、親ヌクレオシド類似体と同じ同等範囲であった（１.１～２倍高い）。化合物Aは、テストした全ての細胞株の中で最高のIC50を有していた（クロファラビンよりも２.２～７.２倍高い）。各細胞株について、クロファラビンのIC50は他の化合物よりも低い。
２つの細胞株におけるクロファラビンに対する多数のトリホスフェートのスクリーン
細胞CCRF-CEM及びOCI-AML3に対して、クロファラビン、化合物A、5a、5b、5c、5d、5e、及び5fをテストした。２又は３のデータポイントのみからフォーマットを算定するよりもむしろ、細胞を露出した各種濃度の各化合物についての細胞生存率として、データを表示した。
結果を表５に示す。
Figure 2022528679000088
両細胞株におけるデータは、クロファラビンと比較的類似した効力とともに、化合物Aと比べて、いくつかのトリホスフェート（特に、化合物5b、5d、及び5f）のより優れた効力を示している。
これらのデータは、（１）トリホスフェート化合物のいくつか（異なった分子ファミリーを示す）が、癌細胞株を致死する点で有能であり（それらが関連するヌクレオシド類似体に匹敵する）及び（２）すべてのケースで、モノホスフェートProTide Aよりも良好であることを示している。

Claims (33)

  1. 式（I）の化合物又はその薬学上許容される塩。
    Figure 2022528679000089
     （I）

    （ここで、
    R1は、各出現時において独立して、C1-C24-アルキル、C3-C24-アルケニル、C3-C24-アルキニル、C0-C4-アルキレン-C3-C8-シクロアルキル、及びC0-C4-アルキレン-アリールから選ばれ；
    R2及びR3は、各出現時において独立して、H、C1-C6-アルキル、及びC1-C3-アルキレン-R7から選ばれるか、又はR2及びR3は、これらが結合する原子と一緒に、３員～６員のシクロアルキル又は複素環基を形成し；
    R4は、各出現時において独立して、H又はC1-C4-アルキルであり；
    又はR4、R2及びR3から選ばれる基、及びこれらが結合する原子は、３員～６員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
    R5は、各出現時において独立して、アリール、５員、６員、９員、１０員のヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル、３員から７員のヘテロシクロアルキル、C1-C3-アルキレン-R5a、及びC1-C8-アルキルから選ばれ；前記アリールは、任意に、C6-C8-シクロアルキルと融合し；
    R5aは、各出現時において独立して、アリール、５員、６員、９員、又は１０員のヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル、３員～７員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記アリールは、任意に、C6-C8-シクロアルキルと融合し；
    R6は、独立して、
    Figure 2022528679000090
     、

    Figure 2022528679000091
     、

    Figure 2022528679000092
     、

    Figure 2022528679000093
     、

    Figure 2022528679000094
     、

    Figure 2022528679000095
     、

    Figure 2022528679000096
     、

    Figure 2022528679000097
     、

    及び
    Figure 2022528679000098
    から選ばれ；
    R7は、各出現時において独立して、アリール、イミダゾール、インドール、SRa、ORa、CO2Ra、CO2NRaRa、NRaRb、及びNH(=NH)NH2から選ばれ；
    R8は、独立して、H及び
    Figure 2022528679000099
     から選ばれ；
    Z1及びZ2は、それぞれ独立して、O及びSから選ばれ；
    R9は、独立して、H及びMeから選ばれ；
    Yは、独立して、H、F、Cl及びOMeから選ばれ；
    Xは、各出現時において、H及び薬学上許容されるカチオンから選ばれ；ただし、少なくとも１の出現時において、Xは薬学上許容されるカチオンであり；
    ここで、いずれのアリール基も、フェニル又はナフチルであり；
    ここで、R1、R2、R3、R4、R5、又はR7のいずれかが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである場合、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基は、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、SORa、SO3Ra、SO2Ra、SO2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、CRaRaNRaRa、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、及びC1-C4-ハロアルキルから選ばれる１～４の置換基によって置換され；
    ここで、Raは、各出現時において独立して、H及びC1-C4-アルキルから選ばれ；及びRbは、各出現時において独立して、H、C1-C4-アルキル、及びC(O)-C1-C4-アルキルから選ばれる。）
  2. R4がHである請求項１に記載の化合物。
  3. R6が
    Figure 2022528679000100
     である請求項１又は２に記載の化合物。
  4. R6が
    Figure 2022528679000101
     である請求項１又は２に記載の化合物。
  5. R6が
    Figure 2022528679000102
     である請求項１又は２に記載の化合物。
  6. R6が
    Figure 2022528679000103
     である請求項１又は２に記載の化合物。
  7. YがHである請求項６に記載の化合物。
  8. YがFである請求項６に記載の化合物。
  9. R8がHである請求項６～８のいずれかに記載の化合物。
  10. R8が
    Figure 2022528679000104
     である請求項６～８のいずれかに記載の化合物。
  11. Z2がOである請求項１０に記載の化合物。
  12. Z2がSである請求項１０に記載の化合物。
  13. R6が
    Figure 2022528679000105
     である請求項１又は２に記載の化合物。
  14. R6が
    Figure 2022528679000106
     である請求項１又は２に記載の化合物。
  15. R6が
    Figure 2022528679000107
     である請求項１又は２に記載の化合物。
  16. R6が
    Figure 2022528679000108
     である請求項１又は２に記載の化合物。
  17. R1が、C5-C7-シクロアルキル、C1-C8-アルキル、及びベンジルから選ばれる請求項１～１６のいずれかに記載の化合物。
  18. R1がベンジルである請求項１７に記載の化合物。
  19. R1がC1-C8-アルキル、例えば、エチルである請求項１７に記載の化合物。
  20. R3がHである請求項１～１９のいずれかに記載の化合物。
  21. R2がC1-C4-アルキルである請求項１～２０のいずれかに記載の化合物。
  22. R2がHである請求項１～２１のいずれかに記載の化合物。
  23. R5がフェニルである請求項１～２２のいずれかに記載の化合物。
  24. R5がナフチルである請求項１～２２のいずれかに記載の化合物。
  25. 式（I）の化合物が、
    Figure 2022528679000109
     、
    Figure 2022528679000110
     、
    Figure 2022528679000111
     、
    Figure 2022528679000112
     、
    Figure 2022528679000113
     、
    Figure 2022528679000114
     、
    Figure 2022528679000115
     、
    Figure 2022528679000116
     、
    Figure 2022528679000117
     、
    Figure 2022528679000118
     、
    Figure 2022528679000119
     から選ばれるものである請求項１に記載の化合物。
  26. Xが、１出現時においてHであり、１出現時において金属カチオン又はアンモニウムカチオンである請求項１～２５のいずれかに記載の化合物。
  27. Xが、各出現時において同一であり、金属カチオン又はアンモニウムカチオンである請求項１～２５のいずれかに記載の化合物。
  28. 医療用の請求項１～２７のいずれかに記載の化合物。
  29. 癌治療における使用のための請求項１～２７のいずれかに記載の化合物。
  30. 癌が白血病又はリンパ腫である請求項２９記載の使用のための化合物。
  31. 癌が、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性骨髄性白血病（CML）、及び慢性リンパ性白血病（CLL）及び急性混合型白血病（BAL）からなる群から選ばれる白血病である請求項３０記載の使用のための化合物。
  32. 癌が、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選ばれるリンパ腫である請求項３０に記載の使用のための化合物。
  33. 請求項１～２７のいずれかに記載の化合物及び少なくとも１の薬学上許容される添加剤を含んでなる医薬組成物。
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