JP2022527556A - プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ５の選択的阻害剤 - Google Patents

プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ５の選択的阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2022527556A
JP2022527556A JP2021559254A JP2021559254A JP2022527556A JP 2022527556 A JP2022527556 A JP 2022527556A JP 2021559254 A JP2021559254 A JP 2021559254A JP 2021559254 A JP2021559254 A JP 2021559254A JP 2022527556 A JP2022527556 A JP 2022527556A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
alkyl
amino
arc
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021559254A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020206289A5 (ja
Inventor
リン，ホン
ルエンゴ，フアン
シェティ，ルパ
ホーキンス，マイケル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prelude Therapeutics Inc
Original Assignee
Prelude Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prelude Therapeutics Inc filed Critical Prelude Therapeutics Inc
Publication of JP2022527556A publication Critical patent/JP2022527556A/ja
Publication of JPWO2020206289A5 publication Critical patent/JPWO2020206289A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Abstract

本開示は、式（Ｉ）の化合物を使用して疾患を治療する方法に関する。【化１】TIFF2022527556000079.tif38128

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年４月５日出願の米国仮特許出願第６２／８３０，０１９号の優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本開示は、ＰＲＭＴ５阻害剤及びその使用方法に関する。
タンパク質アルギニンのメチル化は、遺伝子転写、ｍＲＮＡスプライシング、ＤＮＡ修復、タンパク質細胞局在、細胞運命決定、及びシグナル伝達を含む、多数の細胞プロセスを調節する、一般的な翻訳後修飾である。ω ＮＧモノメチルアルギニン（monomethylarginine、ＭＭＡ）、ω ＮＧ、ＮＧ非対称ジメチルアルギニン（asymmetric dimethylarginine、ＡＤＭＡ）、及びω ＮＧ、Ｎ’Ｇ対称ジメチルアルギニン（symmetric dimethylarginine、ＳＤＭＡ）の３種類のメチル－アルギニン種が存在する。メチル化アルギニンの形成は、メチルトランスフェラーゼのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（protein arginine methyl transferases、ＰＲＭＴ）ファミリーによって触媒される。現在、ヒトゲノムにアノテーションされた９つのＰＲＭＴが存在する。これらの酵素の大部分は、メチル供与体としてＳ－アデノシルメチオニン（S-adenosylmethionine、ＳＡＭ）を用いるアルギニンのモノ及び非対称ジメチル化が可能である、Ｉ型酵素（ＰＲＭＴ１、－２、－３、－４、－６、－８）である。ＰＲＭＴ－５、－７、及び－９は、アルギニンの対称性のジメチル化を触媒するＩＩ型酵素であると考えられる。各ＰＲＭＴ種は、７つのβ鎖メチルトランスフェラーゼ（Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，２００３）の特徴的モチーフ、並びにＰＲＭＴサブファミリーに特定の追加の「ダブルＥ」及び「ＴＨＷ」配列モチーフを保持する。
ＰＲＭＴ５は、ＢＲＧ１及びｈＢＲＭ、Ｂｌｉｍｐ１、並びにＳｎａｉｌを含む、多数の転写因子及びリプレッサー複合体とともに機能する、一般的な転写リプレッサーである。この酵素は、一旦プロモーターに動員されると、対称的にＨ３Ｒ８及びＨ４Ｒ３をジメチル化する。重要なことに、Ｈ４Ｒ３部位は、ＰＲＭＴ１メチル化（ＡＤＭＡ）の主要な標的であり、一般に転写活性化の指標とみなされる。したがって、Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ｓ（抑制的：ｍｅ２ｓはＳＤＭＡ修飾を示す）及びＨ４Ｒ３Ｍｅ２ａ（活性的：ｍｅ２ａはＡＤＭＡ修飾を示す）の両方がインビボで生成される。Ｈ３Ｒ８及びＨ４Ｒ３に対するＰＲＭＴ５の特異性は、ＣＯＰＲ５との相互作用によって変更することができ、これは、恐らくＰＲＭＴ５コリプレッサー状態を判定する際に重要な役割を果たし得る。
ＰＲＭＴは、多数の疾患及び障害に関与している。ＰＲＭＴ５を含む、ＰＲＭＴを阻害する化合物が必要とされている。
本開示は、患者における、移植された器官又は組織の拒絶、移植によってもたらされる移植片対宿主疾患、多発性硬化症、筋腱炎、花粉アレルギー、Ｉ型糖尿病、乾癬の予防、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、インフルエンザ、ＣＯＶＩＤ－１９（コロナウイルス疾患）又は非外傷性発熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患を含む、疾患又は障害を治療する方法に関し、本方法は、患者に、有効量の式Ｉの化合物：
Figure 2022527556000002
 又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することによりなされ、
式中、
Ｒ１は、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリール、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリールであり、
Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、若しくは－Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、若しくは－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６、若しくは－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、若しくは－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＨであり、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくは－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成する。
式Ｉの化合物の立体異性体、並びにその医薬的塩及び溶媒和物も開示される。式Ｉの化合物を使用する方法、及びに式Ｉの化合物を含む医薬組成物が開示される。
本開示は、以下の定義及び実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。別個の態様の文脈において本明細書に記載される開示される組成物及び方法の特定の特徴はまた、単一の態様で組み合わせて提供され得る。代替的に、開示された組成物及び方法の様々な特徴は、簡潔にするために、単一の態様の文脈で説明されるように、別個に又は任意の部分的組み合わせで提供され得る。
「アルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基（「Ｃ１～Ｃ１２」、好ましくは１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６」）を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。アルキル基としては、メチル（Ｍｅ、Ｃ１アルキル）、エチル（Ｅｔ、Ｃ２アルキル）、ｎ－プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ｔｅｒｔ－ペンチル（Ｃ５アルキル）、ヘキシル（Ｃ６アルキル）、イソヘキシル（Ｃ６アルキル）などが挙げられる。
「ハロ」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを指す。
「ハロアルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、１つ以上の水素原子が１つ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。ハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素が挙げられる。本開示のハロアルキル基の例としては、例えば、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）、クロロメチル（－ＣＨ２Ｃｌ）などが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、３～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ１０」）環状含有非芳香族炭化水素基、好ましくは３～６個の炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６」）非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロプロピルメチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、１－メチルシクロプロピル（Ｃ４）、２－メチルシクロペンチル（Ｃ４）、アダマンタニル（Ｃ１０）などが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する任意の３～１０員の単環式又は二環式の飽和環構造を指し、ヘテロシクロアルキル基は、安定した構造がもたらされるように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合を有し得る。好適なヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、オキラニル、オキセニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、２～１２個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ１２」）、好ましくは２～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４」）を有する直鎖又は分岐鎖基を指し、基は少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む。アルケニル基としては、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２；Ｃ２アルケニル）、アリル（－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２；Ｃ３アルケニル）、プロペニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３；Ｃ３アルケニル）、イソプロペニル（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２；Ｃ３アルケニル）、ブテニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３；Ｃ４アルケニル）、ｓｅｃ－ブテニル（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３；Ｃ４アルケニル）、ｉｓｏ－ブテニル（－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２；Ｃ４アルケニル）、２－ブテニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３；Ｃ４アルキル）、ペンテニル（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ５アルケニル）などが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、１～１２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２」）、好ましくは１～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４」）を有する直鎖又は分岐鎖基を指し、基は少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む。アルキニル基の例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ；Ｃ２アルキニル）、プロパルギル（－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ；Ｃ３アルキニル）、プロピニル（－Ｃ≡ＣＣＨ３；Ｃ３アルキニル）、ブチニル（－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３；Ｃ４アルキニル）、ペンチニル（－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｃ５アルキニル）などが挙げられる。
「アリール」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造を指し、環中の１つ以上の炭素原子が、任意選択的に、ハロゲン原子、－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、アミノ基（すなわち、－ＮＨ２）又は置換アミノ基で置換される。「アリール」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素環構造を指し、環中の１つ以上の炭素原子は、任意選択的に、ハロゲン原子、－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アルキルアミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、アミノ基（すなわち、－ＮＨ２）又は置換アミノ基で置換される。ハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素が挙げられる。アミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基としては、－ＣＨ２－ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ２などが挙げられる。アルキルアミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基としては、－ＣＨ２－ＮＨＣＨ３などが挙げられる。Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基としては、例えば、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられる。置換アミノ基としては、例えば、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２が挙げられる。ヒドロキシ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基としては、－ＣＨ２－ＯＨなどが挙げられる。「アリール」という用語はまた、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環又は二環式の芳香族炭化水素環構造であって、環中の２個の隣接する炭素原子が、２個の隣接する炭素原子及びそれらのそれぞれの置換基が複素環を形成するように任意選択的に置換されているものを包含する。したがって、アリール基としては、例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラン及び１，３－ベンゾジオキソールが挙げられる。アリール基（置換及び非置換）の例としては、フェニル、アミノメチルフェニル、３－（アミノメチル）フェニル、フェニル尿素、メチルクロロフェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、フルオロクロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、ナフチル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、フルオロ－トリフルオロメチルフェニル、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、クロロフェニル、４－クロロフェニル、４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、２－（アミノメチル）－４－クロロフェニル、４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル、ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフルオロフェニル、フルオロナフチル、ジフルオロナフチル、クロロナフチル、ブロモナフチル、ヨードナフチル、メチルフェニル、エチルフェニル、４－イソプロピルフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される４個以下のヘテロ原子を含む単環又は二環式の芳香環構造を指す。ヘテロアリール環は、合計で５、６、９又は１０個の環原子を含むことができる。ヘテロアリール部分は、非置換であってもよく、又は環中の１つ以上の炭素原子は、ハロゲン原子、アミノ基、－Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル基で置換されたアミノ基などの置換アミノ基、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、若しくは－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、若しくは－Ｃ１－Ｃ３アルキル基で置換されていてもよい。ハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル（purazolyl）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル（furazanyl）、インドリジニル、インドリル、インドール－６－イル、イソインドリニル、インダゾリル、インダゾール－６－イル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、キノリン－７－イル、２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル、２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル、２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル、２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル、２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル、２－（メトキシアミノ）キノリン－７－イル、２－アミノキノリン－７－イル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シノニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、置換イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルなどが挙げられる。
例えば、Ｃ１～Ｃ６など、炭素原子の範囲が本明細書で使用される場合、すべての範囲、及び個々の数の炭素原子が包含される。例えば、「Ｃ１～Ｃ３」は、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ１、Ｃ２及びＣ３を含む。
「Ｃ１－Ｃ６アルク」（Ｃ１－Ｃ６ａｌｋ）という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指し、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－及び－Ｃ（ＣＨ３）２－を含む。「－Ｃ０アルク」（－Ｃ０ａｌｋ－）という用語は、結合を指す。いくつかの態様では、Ｃ１－Ｃ６アルクは、１つ以上の－ＯＨ、－ＮＨ２又はハロ（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｆが好ましい）置換基で置換され得る。
「医薬的に許容可能な」とは、連邦政府若しくは州政府の規制機関、若しくは米国以外の国における対応する機関によって承認され若しくは承認可能であるか、又は米国薬局方又は他の一般に認識されている薬局方に、動物、例えば、ヒトへの使用のためのものとして列挙されているものを意味する。
「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。特に、かかる塩は非毒性であり、無機又は有機酸の付加塩及び塩基の付加塩であり得る。具体的には、かかる塩としては、以下のものが挙げられる。（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成される酸付加塩、又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酪酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などにより形成される有機酸、あるいは、（２）親化合物に存在する酸性プロトンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されるときに生じる塩、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基との配位体。更なる塩としては、一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどのものが挙げられ、化合物が塩基性官能基を有するときは、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの非毒性の有機又は無機酸の塩が挙げられる。
「医薬的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物に添加されるか、又は他の方法で薬剤の投与を促進するためにビヒクル、担体、又は希釈剤として使用される不活性物質などの、対象への投与にとり非毒性であり、生物学的に許容可能であり、かつ別様に生物学的に好適である物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
「溶媒和物」は、式Ｉの化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合体を指す。
「対象」にはヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
任意の疾患又は障害の「治療すること」又は「治療」は、一実施形態では、疾患又は障害を寛解させること（すなわち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つを防止又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、少なくとも１つの物理的パラメータを改善させることを指し、これは被験者によって認識可能でなくてもよい。更に別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば物理的パラメータの安定化）、又は両方のいずれかで、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。いくつかの実施形態では、「治療すること」又は「治療」は、予防的治療、すなわち疾患又は障害の発症を予防することを指す。
「本開示の化合物」及び同等の表現は、本明細書に記載される式Ｉの化合物、並びにそれらの亜属を包含することを意味し、これらの表現は、式Ｉの化合物並びに医薬的に許容される塩の、立体異性体（例えば、エンタンマー、ジアステレオマー）及び構成異性体（例えば、互変異性体）を含む。
本明細書で使用するとき、「同位誘導体」という用語は、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上に天然の存在量よりも大きい同位体の割合を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位誘導体」は、放射性標識することができ、すなわち、１つ以上の放射性同位体を含有することができ、又は、例えば、重水素（２Ｈ又はＤ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１５（１５Ｎ）などの非放射性同位体で標識することができる。かかる同位体置換が行われる化合物では、以下の原子が存在する場合、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであってもよく、任意の炭素が１３Ｃであってもよく、又は任意の窒素が１５Ｎであってもよく、そのような原子の存在及び配置は、当該技術の範囲内で判定され得ることが理解されるであろう。
また、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されたい。空間内のそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」、例えばジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体と呼ばれる。本開示の化合物は、１つ以上の非対称中心を有してもよく、したがって、かかる化合物は、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体のそれぞれとして、又はこれらの混合物として生成することができる。別途記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は名称は、そのすべての立体異性体及び混合物、ラセミ体又は他のものを含むことが意図される。１つのキラル中心が構造中に存在するが、その中心に特異的な立体化学的指標が示されていないときは、鏡像異性体の両方が個々に存在するか、又は鏡像異性体の混合物であるとして示される。２つ以上のキラル中心が構造中に存在するが、その中心に特異的な立体化学的指標が示されていないときは、個々の、又は混合物としての、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマーが、その構造に包含される。立体化学の判定方法及び立体異性体の分離は、当該技術分野において周知である。
本開示は、式Ｉの化合物に関する。
Figure 2022527556000003
本開示によると、式Ｉ中のＲ１は、Ｒ１ －Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールである。いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリールである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えば、－Ｃ０アルク－Ｃ１アルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ１アルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ１アルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ１アルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ１アルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ１アルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ１アルキル、－Ｃ０アルク－Ｃ２アルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ２アルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ２アルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ２アルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ２アルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ２アルキル、－Ｃ０アルク－Ｃ３アルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ３アルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ３アルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ３アルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ３アルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ３アルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ３アルキル、－Ｃ０アルク－Ｃ４アルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ４アルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ４アルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ４アルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ４アルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ４アルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ４アルキル、－Ｃ０アルク－Ｃ５アルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ５アルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ５アルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ５アルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ５アルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ５アルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ５アルキル、－Ｃ０アルク－Ｃ６アルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ６アルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ６アルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ６アルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ６アルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ６アルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ６アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、－ＣＨ（ＯＨ）－メチル、－ＣＨ（ＯＨ）－エチル、－ＣＨ（ＯＨ）－プロピル、－ＣＨ（ＯＨ）－イソプロピル、－ＣＨ（ＯＨ）－ペンチル、－ＣＨ（ＯＨ）－ブチルなど）、－ＣＨ（Ｆ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルなどが挙げられる。
他の態様では、Ｒ１は、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、例えば、－Ｃ０アルク－Ｃ１ハロアルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ１ハロアルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ１ハロアルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ１ハロアルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ１ハロアルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ１ハロアルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ１ハロアルキル、－Ｃ０アルク－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ２ハロアルキル、－Ｃ０アルク－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ０アルク－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ４ハロアルキル、－Ｃ０アルク－Ｃ５ハロアルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ５ハロアルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ５ハロアルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ５ハロアルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ５ハロアルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ５ハロアルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ５ハロアルキル、－Ｃ０アルク－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１アルク－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ２アルク－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ３アルク－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ４アルク－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ５アルク－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ６アルク－Ｃ６ハロアルキル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロペンチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ブロモペンチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル、ヨードペンチル、－ＣＨ（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（例えば、－ＣＨ（ＯＨ）－フルオロメチル、－ＣＨ（ＯＨ）－フルオロエチル、－ＣＨ（ＯＨ）－フルオロプロピル、－ＣＨ（ＯＨ）－フルオロイソプロピル、－ＣＨ（ＯＨ）－フルオロペンチル、－ＣＨ（ＯＨ）－フルオロブチル）、－ＣＨ（Ｆ）－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＨ（ＮＨ２）－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＨ（Ｍｅ）－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルなどである。したがって、いくつかの態様では、Ｒ１はクロロメチル（すなわち、－ＣＨ２－Ｃｌである。）
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えば、－Ｃ１アルク－Ｏ－Ｃ１アルキル、－Ｃ２アルク－Ｏ－Ｃ１アルキル、－Ｃ３アルク－Ｏ－Ｃ１アルキル、－Ｃ４アルク－Ｏ－Ｃ１アルキル、－Ｃ５アルク－Ｏ－Ｃ１アルキル、－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１アルキル、－Ｃ１アルク－Ｏ－Ｃ２アルキル、－Ｃ２アルク－Ｏ－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルク－Ｏ－Ｃ２アルキル、－Ｃ４アルク－Ｏ－Ｃ２アルキル、－Ｃ５アルク－Ｏ－Ｃ２アルキル、－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ２アルキル、－Ｃ１アルク－Ｏ－Ｃ３アルキル、－Ｃ２アルク－Ｏ－Ｃ３アルキル、－Ｃ３アルク－Ｏ－Ｃ３アルキル、－Ｃ４アルク－Ｏ－Ｃ３アルキル、－Ｃ５アルク－Ｏ－Ｃ３アルキル、－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ３アルキル、－Ｃ１アルク－Ｏ－Ｃ４アルキル、－Ｃ２アルク－Ｏ－Ｃ４アルキル、－Ｃ３アルク－Ｏ－Ｃ４アルキル、－Ｃ４アルク－Ｏ－Ｃ４アルキル、－Ｃ５アルク－Ｏ－Ｃ４アルキル、－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ４アルキル、－Ｃ１アルク－Ｏ－Ｃ５アルキル、－Ｃ２アルク－Ｏ－Ｃ５アルキル、－Ｃ３アルク－Ｏ－Ｃ５アルキル、－Ｃ４アルク－Ｏ－Ｃ５アルキル、－Ｃ５アルク－Ｏ－Ｃ５アルキル、－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ５アルキル、－Ｃ１アルク－Ｏ－Ｃ６アルキル、－Ｃ２アルク－Ｏ－Ｃ６アルキル、－Ｃ３アルク－Ｏ－Ｃ６アルキル、－Ｃ４アルク－Ｏ－Ｃ６アルキル、－Ｃ５アルク－Ｏ－Ｃ６アルキル、又は－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、例えば、－Ｃ１アルク－Ｓ－Ｃ１アルキル、－Ｃ２アルク－Ｓ－Ｃ１アルキル、－Ｃ３アルク－Ｓ－Ｃ１アルキル、－Ｃ４アルク－Ｓ－Ｃ１アルキル、－Ｃ５アルク－Ｓ－Ｃ１アルキル、－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１アルキル、－Ｃ１アルク－Ｓ－Ｃ２アルキル、－Ｃ２アルク－Ｓ－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルク－Ｓ－Ｃ２アルキル、－Ｃ４アルク－Ｓ－Ｃ２アルキル、－Ｃ５アルク－Ｓ－Ｃ２アルキル、－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ２アルキル、－Ｃ１アルク－Ｓ－Ｃ３アルキル、－Ｃ２アルク－Ｓ－Ｃ３アルキル、－Ｃ３アルク－Ｓ－Ｃ３アルキル、－Ｃ４アルク－Ｓ－Ｃ３アルキル、－Ｃ５アルク－Ｓ－Ｃ３アルキル、－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ３アルキル、－Ｃ１アルク－Ｓ－Ｃ４アルキル、－Ｃ２アルク－Ｓ－Ｃ４アルキル、－Ｃ３アルク－Ｓ－Ｃ４アルキル、－Ｃ４アルク－Ｓ－Ｃ４アルキル、－Ｃ５アルク－Ｓ－Ｃ４アルキル、－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ４アルキル、－Ｃ１アルク－Ｓ－Ｃ５アルキル、－Ｃ２アルク－Ｓ－Ｃ５アルキル、－Ｃ３アルク－Ｓ－Ｃ５アルキル、－Ｃ４アルク－Ｓ－Ｃ５アルキル、－Ｃ５アルク－Ｓ－Ｃ５アルキル、－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ５アルキル、－Ｃ１アルク－Ｓ－Ｃ６アルキル、－Ｃ２アルク－Ｓ－Ｃ６アルキル、－Ｃ３アルク－Ｓ－Ｃ６アルキル、－Ｃ４アルク－Ｓ－Ｃ６アルキル、－Ｃ５アルク－Ｓ－Ｃ６アルキル、又は－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３である。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、例えば、－Ｃ１アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ２アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ３アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ４アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ５アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ２アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ３アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ４アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ５アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈなどである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）－ＣＯ２Ｈである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール、例えば、－Ｃ１アルク－アリール、－Ｃ２アルク－アリール、－Ｃ３アルク－アリール、－Ｃ４アルク－アリール、－Ｃ５アルク－アリール、－Ｃ６アルク－アリール、－ＣＨ２アリール、－ＣＨ（ＯＨ）－アリール、－ＣＨ（Ｆ）－アリール、－ＣＨ（ＮＨ２）－アリール、－ＣＨ（Ｍｅ）－アリール、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－アリールなどである。
Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであるいくつかの実施形態では、－アリールは、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造であり、環中の１つ以上の炭素原子は、任意選択的に、ハロゲン原子、－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アミノ置換Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、アミノ基（すなわち、－ＮＨ２）、又は置換アミノ基で置換される。
Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールである他の実施形態では、－アリールは、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造であり、環中の１つ以上の炭素原子は、任意選択的に、ハロゲン原子、－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アルキルアミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、アミノ基（すなわち、－ＮＨ２）、又は置換アミノ基で置換される。
Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであるいくつかの実施形態では、－アリールは、－４－クロロフェニル、４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル、－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール、４－イソプロピルフェニル、又は－３－クロロ－４－フルオロフェニルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－（４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）、－ＣＨ２－（４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル）、－ＣＨ２－（４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）、－ＣＨ２－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ２－４－クロロ－３－フルオロフェニル、－ＣＨ２－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ２－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イルメチル、－ＣＨ２－４－イソプロピルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－イソプロピルフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－ＣＨ（Ｆ）－４－イソプロピルフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－イソプロピルフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－イソプロピルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－イソプロピルフェニル、又は－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イルである。
Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであるいくつかの実施形態では、－アリールは、－４－クロロフェニル、－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール、又は－３－クロロ－４－フルオロフェニルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ２－４－クロロ－３－フルオロフェニル、－ＣＨ２－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イルメチル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－ＣＨ（Ｆ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、又は－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イルである。
Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールである他の実施形態では、－アリールは、－４－クロロフェニル、－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、又は－３－クロロ－４－フルオロフェニルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ２－４－クロロ－３－フルオロフェニル、－ＣＨ２－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、又は－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニルである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリール、例えば、－Ｃ１アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ２アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ３アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ４アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ５アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ６アルク－Ｏ－アリール、－ＣＨ２－Ｏ－アリールなどである。Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリールであるいくつかの実施形態では、－アリールは、－４－クロロフェニル、－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－フェニル、－３－（アミノメチル）フェニル、３－（尿素）フェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、４－クロロフェニル、ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、又はクロロフルオロフェニルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－４－クロロ－３－フルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－（アミノメチル）フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－（尿素）フェニルである。Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリールであるいくつかの実施形態では、－アリールは、－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、－４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル、－４－トリフルオロメチルフェニル、－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、又は－４－イソプロピルフェニルである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－アリール、例えば、－Ｃ１アルク－ＮＨ－アリール、－Ｃ２アルク－ＮＨ－アリール、－Ｃ３アルク－ＮＨ－アリール、－Ｃ４アルク－ＮＨ－アリール、－Ｃ５アルク－ＮＨ－アリール、－Ｃ６アルク－ＮＨ－アリール、－ＣＨ２－ＮＨ－アリールなどである。Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－アリールであるいくつかの実施形態では、－アリールは、－４－クロロフェニル、－－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－フェニル、－３－（アミノメチル）フェニル、３－（尿素）フェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、４－クロロフェニル、ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフルオロフェニルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－ＮＨ－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－ＮＨ－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－ＮＨ－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－ＮＨ－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ２－ＮＨ－４－クロロ－３－フルオロフェニル、－ＣＨ２－ＮＨ－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－ＮＨ－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－ＮＨ－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－ＮＨ－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－ＮＨ－３－（アミノメチル）フェニル、－ＣＨ２－ＮＨ－３－（尿素）フェニルである。Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－アリールであるいくつかの実施形態では、－アリールは、４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、－４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル、－４－トリフルオロメチルフェニル、－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－４－イソプロピルフェニルである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－アリール、例えば、－Ｃ１アルク－Ｓ－アリール、－Ｃ２アルク－Ｓ－アリール、－Ｃ３アルク－Ｓ－アリール、－Ｃ４アルク－Ｓ－アリール、－Ｃ５アルク－Ｓ－アリール、－Ｃ６アルク－Ｓ－アリール、－ＣＨ２－Ｓ－アリールなどである。Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－アリールであるいくつかの実施形態では、－アリールは、－４－クロロフェニル、－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－フェニル、－３－（アミノメチル）フェニル、３－（尿素）フェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、４－クロロフェニル、ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフルオロフェニルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｓ－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｓ－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｓ－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－Ｓ－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｓ－４－クロロ－３－フルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｓ－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－Ｓ－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－Ｓ－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－Ｓ－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－Ｓ－３－（アミノメチル）フェニル、－ＣＨ２－Ｓ－３－（尿素）フェニルである。Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－アリールであるいくつかの実施形態では、－アリールは、－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、－４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル、－４－トリフルオロメチルフェニル、－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、又は－４－イソプロピルフェニルである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、例えば、－Ｃ０アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１アルク－ヘテロアリール、－Ｃ２アルク－ヘテロアリール、－Ｃ３アルク－ヘテロアリール、－Ｃ４アルク－ヘテロアリール、－Ｃ５アルク－ヘテロアリール及び－Ｃ６アルク－ヘテロアリールである。Ｒ１が－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリールであるいくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、インドリル、インドール－６－イル、インダゾリル、ピリミジン－６－イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル、２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル、２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル、２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル、２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル、又は２－アミノキノリン－７－イルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル））、２－（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）エチル、２－（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）エチル、２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル、２－（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）エチル、２－（２－アミノキノリン－７－イル）エチル、（インドール－６－イル）エチル、又は（インダゾル－６－イル）エチルである。Ｒ１が－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリールであるいくつかの実施形態では、ヘテロアリールは３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルであり、Ｒ１は（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）エチルである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、例えば、－Ｃ１アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ２アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ３アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ４アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ５アルク－Ｏ－ヘテロアリール及び－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールである。Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールであるいくつかの実施形態では、ヘテロアリールはインドリル、インドール－６－イル、インダゾリル、インダゾル－６－イル、キノリニル、キノリン－７－イル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル、２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル、２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル、２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル、２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル、２－（メトキシアミノ）キノリン－７－イル、３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、又は２－アミノキノリン－７－イルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル（すなわち、－ＣＨ２－Ｏ－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル））、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（インドール－６－イル）オキシ）メチル、（２－（メトキシアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（インダゾル－６－イル）オキシ）メチル、又は（（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）メチルである。
Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールであるいくつかの実施形態では、ヘテロアリールはインドリル、インドール－６－イル、インダゾリル、インダゾル－６－イル、キノリニル、キノリン－７－イル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル、２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル、２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル、２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル、２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル、２－（メトキシアミノ）キノリン－７－イル、又は２－アミノキノリン－７－イルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル（すなわち、－ＣＨ２－Ｏ－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル））、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（インドール－６－イル）オキシ）メチル、２－（メトキシアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（キノリン－７－イル）オキシ）メチル、又は（（インダゾル－６－イル）オキシ）メチルである。
Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールである他の実施形態では、ヘテロアリールは、インドリル、インドール－６－イル、インダゾリル、インダゾル－６－イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル、２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル、２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル、２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル、２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル、又は２－アミノキノリン－７－イルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル（すなわち、－ＣＨ２－Ｏ－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル））、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（インドール－６－イル）オキシ）メチル、又は（（インダゾル－６－イル）オキシ）メチルである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール例えば、－Ｃ１アルク－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｃ２アルク－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｃ３アルク－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｃ４アルク－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｃ５アルク－Ｓ－ヘテロアリール及び－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリールである。Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリールであるいくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、インドリル、インドール－６－イル、インダゾリル、インダゾル－６－イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル、２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル、２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル、２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル、２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル、又は２－アミノキノリン－７－イルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）チオ）メチル（すなわち、－ＣＨ２－Ｓ－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル））、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）チオ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）チオ）メチル、（（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）チオ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）チオ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）チオ）メチル、（（インドール－６－イル）チオ）メチル、又は（（インダゾル－６－イル）チオ）メチルである。Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリールであるいくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルであり、Ｒ１は（（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）チオ）メチルである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリール、例えば、－Ｃ１アルク－ＮＨ－ヘテロアリール、－Ｃ２アルク－ＮＨ－ヘテロアリール、－Ｃ３アルク－ＮＨ－ヘテロアリール、－Ｃ４アルク－ＮＨ－ヘテロアリール、－Ｃ５アルク－ＮＨ－ヘテロアリール及び、－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールである。Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールであるいくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、インドリル、インドール－６－イル、インダゾリル、インダゾル－６－イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル、２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル、２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル、２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル、２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル、又は２－アミノキノリン－７－イルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）アミノ）メチル（すなわち、－ＣＨ２－ＮＨ－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル））、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）アミノ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）アミノ）メチル、（（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）アミノ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）アミノ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）アミノ）メチル、（（インドール－６－イル）アミノ）メチル、又は（（インダゾル－６－イル）アミノ）メチルである。Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールであるいくつかの実施形態では、ヘテロアリールは３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ１は（（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）アミノ）メチルである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－アリールである。Ｒ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－アリールであるいくつかの実施形態では、－アリールは、－４－クロロフェニル、－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、又は－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－フェニル、－３－（アミノメチル）フェニル、３－（尿素）フェニル、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、４－クロロフェニル、ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフルオロフェニル、又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾールである。Ｒ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－アリールであるいくつかの実施形態では、－アリールは、４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、－４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル、－４－トリフルオロメチルフェニル、４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－４－イソプロピルフェニル、又は－４－（トリフルオロメトキシ）フェニルである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ（Ｏ）アリール、例えば、－Ｃ１アルク－Ｓ（Ｏ）アリール－Ｃ２アルク－Ｓ（Ｏ）アリール－Ｃ３アルク－Ｓ（Ｏ）アリール－Ｃ４アルク－Ｓ（Ｏ）アリール－Ｃ５アルク－Ｓ（Ｏ）アリール及び－Ｃ６アルク－Ｓ（Ｏ）アリールであり、アリールは、フェニル、ナフチル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロナフチル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、メチルフェニルなどである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ（Ｏ）２アリール、例えば、－Ｃ１アルク－Ｓ（Ｏ）２アリール－Ｃ２アルク－Ｓ（Ｏ）２アリール－Ｃ３アルク－Ｓ（Ｏ）２アリール－Ｃ４アルク－Ｓ（Ｏ）２アリール－Ｃ５アルク－Ｓ（Ｏ）２アリール及び－Ｃ６アルク－Ｓ（Ｏ）２アリール、アリールはフェニル、ナフチル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロナフチル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、メチルフェニルなどである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、例えば、－Ｃ１アルク－Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ２アルク－Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ３アルク－Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ４アルク－Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、－Ｃ５アルク－Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール及び－Ｃ６アルク－Ｓ（Ｏ）ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、インドリル、インドール－６－イル、インダゾリルであり、ピリミジン－６－イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル、２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル、２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル、２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル、２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル、又は２－アミノキノリン－７－イルである。
いくつかの態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、例えば、－Ｃ１アルク－Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、－Ｃ２アルク－Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、－Ｃ３アルク－Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、－Ｃ４アルク－Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、－Ｃ５アルク－Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール及び－Ｃ６アルク－Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、インドリルであり、インドール－６－イル、インダゾリル、ピリミジン－６－イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル、２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル、２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル、２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル、２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル、又は２－アミノキノリン－７－イルである。
本開示の化合物において、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又は－Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、又は－Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの態様では、Ｒ２は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチルなどである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルである。
他の態様では、Ｒ２は、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、例えば、－ＣＦ３又は－ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＦ３である。
いくつかの態様では、Ｒ２は、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、好ましくは－Ｃ２－Ｃ４アルケニル、例えば、ビニル、アリルなどである。
他の態様では、Ｒ２は、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、好ましくは－Ｃ２－Ｃ４アルキニル、例えば、エチニル、プロパルギルなどである。
本開示の化合物において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＮＨ２である。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。他の実施形態では、Ｒ３はハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチルなどである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチル（Ｍｅ）である。更に他の実施形態では、Ｒ３はＮＨ２である。最も好ましい実施形態では、Ｒ３はＨである。
本開示の化合物において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６、又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６、又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’である。
いくつかの態様では、Ｒ４はＨである。
いくつかの態様では、Ｒ４はハロ、例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はクロロである。
いくつかの態様では、Ｒ４は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチルなどである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
いくつかの態様では、Ｒ４は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えば、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ５アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ４アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ３アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ２アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル、又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。
いくつかの態様では、Ｒ４は－ＮＲ６Ｒ６’である。したがって、Ｒ６及びＲ６’が両方ともＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ２である。Ｒ６及びＲ６’が両方ともメチルであるいくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｎ（ＣＨ３）２である。Ｒ６がＨであり、Ｒ６’がメチルである実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ（ＣＨ３）である。
いくつかの態様では、Ｒ４はＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’である。したがって、Ｒ６及びＲ６’が両方ともＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＨＣＯＮＨ２である。Ｒ６及びＲ６’が両方ともメチルである実施形態では、Ｒ４は－ＮＨＣＯＮ（ＣＨ３）２である。Ｒ６がＨであり、Ｒ６’がメチルである実施形態では、Ｒ４は－ＮＨＣＯＮＨＣＨ３である。
いくつかの態様では、Ｒ４はＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’である。したがって、Ｒ６及びＲ６’が両方ともＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２である。Ｒ６及びＲ６’が両方ともメチルである実施形態では、Ｒ４は－ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２である。Ｒ６がＨであり、Ｒ６’がメチルある実施形態では、Ｒ４は－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ３である。
いくつかの態様では、Ｒ４は－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６である。Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチルであるいくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ－ＯＣＨ３である。Ｒ６がエチルであるいくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ－ＯＣＨ２ＣＨ３である。Ｒ６がＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ－ＯＨである。
いくつかの態様では、Ｒ４は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’である。Ｒ６及びＲ６’が両方ともＨであるいくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ－ＮＨ２である。Ｒ６及びＲ６’がＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチルである実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ－Ｎ（ＣＨ３）２である。Ｒ６がＨであり、Ｒ６’がＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチルである実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３である。
Ｒ４が－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’である場合、式Ｉの化合物が環外の炭素－窒素二重結合で（Ｅ）－又は（Ｚ）－ジオメトリを有する互変異性体として存在し得ることは明らかであろう。本明細書に記載及び特許請求される式Ｉの化合物は、すべてのかかる互変異性体及び幾何異性体を包含することを意味する。特定の互変異性体又は幾何異性体の描写は、限定することを意図するものではない。例えば、Ｒ４が－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６である場合、式Ｉの化合物は、以下の同等の構造のいずれかによって表され得る。
Figure 2022527556000004
同様に、Ｒ４が－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’である場合、式Ｉの化合物は、以下の同等の構造のいずれかによって表され得る。
Figure 2022527556000005
本開示の化合物において、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＨである。いくつかの態様では、Ｒ５はＨである。
他の態様では、Ｒ５はハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はフルオロである。
いくつかの態様では、Ｒ５は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチルなどである。他の態様では、Ｒ５は、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、好ましくは－Ｃ２－Ｃ４アルケニル、例えば、ビニル、アリルなどである。更に他の態様では、Ｒ５は、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、好ましくは－Ｃ２－Ｃ４アルキニル、例えば、エチニル、プロパルギル（propragyl）などである。
他の態様では、Ｒ５は、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、例えば、－ＣＦ３又は－ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＦ３である。
いくつかの態様では、Ｒ５は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＨ、例えば、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ５アルク－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ４アルク－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ３アルク－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ２アルク－ＯＨ、－Ｃ１アルク－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２ＯＨである。
本開示の化合物において、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチルなど）、又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルク－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルク－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルク－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルク－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１アルク－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＣ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＣ１－Ｃ２アルキル、又はＣ１－Ｃ６アルク－ＯＣ１アルキル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれＨである。
他の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ６’はメチルである。
いくつかの態様では、Ｒ６はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ６’はＨである。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ６’はＨである。
他の態様では、Ｒ６及びＲ６’はそれぞれ独立して、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＣ１－Ｃ６アルキルである。
他の態様では、Ｒ６は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ６’はＨである。
本開示のいくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合している原子とともに、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル環、例えば、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、ピペラジニルなどを形成する。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル環、例えば、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、ピペラジニルなどを形成する。
好ましい実施形態は、Ｒ１が、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－４－クロロ－３－フルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－（アミノメチル）フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－（尿素）フェニル、（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル（すなわち、－ＣＨ２－Ｏ－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル））、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（インドール－６－イル）オキシ）メチル，（（インダゾル－６－イル）オキシ）メチル、２－（２－アミノキノリン－７－イル）エチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）チオ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）アミノ）メチルであるものである。他の好ましい実施形態は、Ｒ１が（（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）メチル（すなわち、－ＣＨ２－Ｏ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）、－ＣＨ（ＯＨ）－４－イソプロピルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－（４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）、－ＣＨ２－（４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル）、又は－ＣＨ２－（４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）であるものである。
好ましい実施形態は、Ｒ２がメチルであるものである。
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ－Ａの化合物に関する
Figure 2022527556000006
 式中、Ｒ１は、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールであり、Ｒ２は、メチル、トリフルオロメチル、エチニル、又はビニルであり、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は、Ｒ１が－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールであり、Ｒ２が、メチル、エチニル、又はビニルであり、Ｒ４が、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は、Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールであり、－Ｒ２が、メチル、エチニル、又はビニルであり、Ｒ４が、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールであり、Ｒ２がメチル、エチニル、又はビニルであり、Ｒ４がハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は、Ｒ１がＣ１－Ｃ６アルク－アリールであり、Ｒ２がメチル、エチニル、又はビニルであり、Ｒ４がハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであり、ここで、アリールは、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造であり、環中の１つ以上の炭素原子は、ハロゲン原子、－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、アミノ基（すなわち、－ＮＨ２）、又は置換アミノ基で任意選択的に置換されており、－Ｒ２が、メチル、エチニル、又はビニルであり、Ｒ４が、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｒ６’，－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ－Ｂの化合物に関する
Figure 2022527556000007
 式中、Ｒ１は、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールであり、Ｒ４は、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールであり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、式中、Ｒ１が、（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル（すなわち、－ＣＨ２－Ｏ－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル））、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（インドール－６－イル）オキシ）メチル、（（インダゾル－６－イル）オキシ）メチル、２－（２－アミノキノリン－７－イル）エチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）チオ）メチル、又は（（２－アミノキノリン－７－イル）アミノ）メチルであり、Ｒ４が、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５が、Ｈ又はＦであるものである。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、式中、Ｒ１が、（（キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル（、すなわち－ＣＨ２－Ｏ－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル））、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（メトキシアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（インドル－６－イル）オキシ）メチル、（（インダゾル－６－イル）オキシ）メチル、２－（２－アミノキノリン－７－イル）エチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）チオ）メチル、（（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７イル）オキシ）メチル、又は（（２－アミノキノリン－７－イル）アミノ）メチルであり、Ｒ４が、－ＮＨ２、－ＮＨ－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、式中、Ｒ１が、（（キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル（すなわち、－ＣＨ２－Ｏ－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル））、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（メトキシアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（インドル－６－イル）オキシ）メチル、（（インダゾル－６－イル）オキシ）メチル、２－（２－アミノキノリン－７－イル）エチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）チオ）メチル、（（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７イル）オキシ）メチル、又は（（２－アミノキノリン－７－イル）アミノ）メチルであり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ－Ｂの化合物に関し、式中、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであり、アリールは、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造であり、環中の１つ以上の炭素原子は、ハロゲン原子、－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、アミノ基（すなわち、－ＮＨ２）、又は置換アミノ基で任意選択的に置換されており、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１アルク－アリールであり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１アルク－アリールであり、Ｒ４が－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール、－ＣＨ（ＯＨ）－４－イソプロピルフェニル、又は－ＣＨ（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニルであり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール、－ＣＨ（ＯＨ）－４－イソプロピルフェニル、又は－ＣＨ（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニルであり、Ｒ４が－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、式中、Ｒ１が、－ＣＨ２－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－ＣＨ２－４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、－ＣＨ２－（４－クロロ－２－（メチルアミノ）メチル）フェニル、－ＣＨ２－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾールであり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、式中、Ｒ１が、－ＣＨ２－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－ＣＨ２－４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル、－ＣＨ２－（４－クロロ－２－（メチルアミノ）メチル）フェニル、－ＣＨ２－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾールであり、Ｒ４が－ＮＨ２、－ＮＨ－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、式中、Ｒ１が－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、又は－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
更に他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、式中、Ｒ１が－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、又は－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ４が－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
更に他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、又は－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニルであり、Ｒ４が－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。更に他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、又は－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニルであり、Ｒ４が－ＮＨ２、－ＮＨ－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ－Ｂの化合物に関し、式中、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであり、Ｒ４は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５はＨ又はＦである。いくつかの好ましい実施形態は、Ｒ１が－Ｃ１アルク－アリールであり、Ｒ４が－ＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ－Ｂの化合物を対象とし、式中、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであり、アリールは、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造であり、環中の１つ以上の炭素原子は、任意選択的に、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、アミノ基（すなわち、－ＮＨ２）、又は置換アミノ基で置換されていてもよく、Ｒ４は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ５はＨ又はＦである。
好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール、－ＣＨ（ＯＨ）－４－イソプロピルフェニル、又は－ＣＨ（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニルであり、Ｒ４が－ＣＨ３であり、Ｒ５がＨであるものである。
更に他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、又は－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニルであり、Ｒ４が－ＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、式中、Ｒ１が－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、又は－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、Ｒ４が－ＣＨ３であり、Ｒ５がＨであるものである。
他の好ましい実施形態において、式Ｉ－Ｂの化合物は、式中、Ｒ１が－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニルであり、Ｒ４が－ＣＨ３であり、Ｒ５がＨであるものである。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリールであり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリールであり、Ｒ４が－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
他の好ましい実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、Ｒ１が－ＣＨ２－Ｏ－３－（アミノメチル）フェニルであり、Ｒ４が－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ－Ｂの化合物に関し、式中、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの態様では、本開示は、式Ｉ－Ｂの化合物に関し、式中、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ｃの化合物に関する
Figure 2022527556000008
 式中、Ｒ４は、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｃの化合物であり、式中、Ｒ４は、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ヘテロアリールはキノリニル、置換キノリニル、インドリル、置換インドリル、インダゾリル、又は置換インダゾリルである。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｃの化合物であり、式中、Ｒ４が－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｃの化合物であり、式中、Ｒ４は、－ＮＨ２、－ＮＨ－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ヘテロアリールは、キノリニル、置換キノリニル、インドリル、置換インドリル、インダゾリル、置換インダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、又は置換イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルである。
他の好ましい実施形態は、ヘテロアリールが、（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）、（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）、（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）、（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）であり、（２－アミノキノリン－７－イル）、２－（メトキシアミノ）キノリン－７－イル、（インドル－６－イル）、（イミダゾル－６－イル）であり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｃの化合物であり、式中、ヘテロアリールは、（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）、（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）、（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）、（２－アミノキノリン－７－イル）、（２－アミノキノリン－７－イル）、（インドル－６－イル）、（イミダゾル－６－イル）であり、Ｒ４は、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｃの化合物であり、式中、ヘテロアリールは、キノリニル、置換キノリニル、インドリル、置換インドリル、インダゾリル、置換インダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、又は置換イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルであり、Ｒ４は、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
他の好ましい実施形態は、ヘテロアリールが、キノリン－７－イル、（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）、（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）、（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）、（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）、（２－アミノキノリン－７－イル）、２－（メトキシアミノ）キノリン－７－イル、（インドル－６－イル）、（イミダゾル－６－イル）、又は（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７イル）であり、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ｄの化合物に関する
Figure 2022527556000009
 式中、Ｒ４は、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｄの化合物であり、式中、Ｒ４は、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、アリールは、フェニル又は置換フェニルである。
式Ｉ－Ｄの化合物のいくつかの実施形態は、Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、アリールが、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造であり、環中の１つ以上の炭素原子が、任意選択的に、ハロゲン原子、－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、アミノ基（すなわち、－ＮＨ２）、又は置換アミノ基で置換されていてもよい。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｄの化合物であり、式中、Ｒ４は、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５はＨ又はＦである。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｄの化合物であり、式中、Ｒ４は、－ＮＨ２、－ＮＨ－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、アリールは、フェニル又は置換フェニルである。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｄの化合物であり、式中、アリールは、４－クロロフェニル、－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－３－メチル－４－クロロフェニル、－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ４は、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｄの化合物であり、式中、アリールは、４－クロロフェニル、－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－３－メチル－４－クロロフェニル、－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、又は－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ４は、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
更に他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｄの化合物であり、式中、アリールは、４－クロロフェニル、－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－３－メチル－４－クロロフェニル、又は－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ４は、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５はＨ又はＦである。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｄの化合物であり、式中、アリールは、４－クロロフェニル、４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－３－メチル－４－クロロフェニル、－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－４－トリフルオロメチルフェニル、－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール、－４－イソプロピルフェニル、又は－３－クロロ－４－フルオロフェニルであり、Ｒ４は、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５はＨ又はＦである。
いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ｅの化合物に関する
Figure 2022527556000010
 式中、Ｒ４は、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｅの化合物であり、式中、Ｒ４は、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５はＨ又はＦである。
いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ｆの化合物に関する
Figure 2022527556000011
 式中、Ｒ４は、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６又は－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｆの化合物であり、式中、Ｒ４は、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３又は－ＮＨ－ＮＨＣＨ３であり、Ｒ５はＨ又はＦである。
いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ｇの化合物に関する
Figure 2022527556000012
 （式中、Ｒ１は、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、若しくは－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールであり、Ｒ５はＨ又はＦである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｇの化合物は、Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールであり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｇの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｇの化合物は、Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであり、式中、アリールは、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造であり、環中の１つ以上の炭素原子は、任意選択的に、ハロゲン原子、－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、アミノ基（すなわち、－ＮＨ２）、又は置換アミノ基で置換されていてもよく、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｇの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールであり、Ｒ５がＨ又はＦであるものである。
他の好ましい実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ｈの化合物に関する
Figure 2022527556000013
 （式中、Ｒ１は、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールであり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｈの化合物であり、式中、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールであり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ６’はメチルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｈの化合物は、Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールであり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｈの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｈの化合物は、式中、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであり、式中、アリールは、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造であり、環中の１つ以上の炭素原子は、任意選択的に、ハロゲン原子、－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、アミノ基（すなわち、－ＮＨ２）、又は置換アミノ基で置換されていてもよく、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｈの化合物は、Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールであり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
他の好ましい実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ｊの化合物に関する
Figure 2022527556000014
 式中、Ｒ１は、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールであり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６はＨ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの好ましい実施形態は、式Ｉ－Ｊの化合物であり、式中、Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールであり、Ｒ５はＨ又はＦであり、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｊの化合物は、Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール又は－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールであり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｊの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｊの化合物は、式中、Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールであり、式中、アリールは、環中に６個又は１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環構造であり、環中の１つ以上の炭素原子は、任意選択的に、ハロゲン原子、－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、アミノ置換－Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、アミノ基（すなわち、－ＮＨ２）、又は置換アミノ基で置換されていてもよく、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｊの化合物は、Ｒ１が－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールであり、Ｒ５がＨ又はＦであり、Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立してＨ又は－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるものである。
本明細書における式Ｉへの言及はまた、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、Ｉ－Ｆ、Ｉ－Ｇ、Ｉ－Ｈ及びＩ－Ｊを指す。
式Ｉの化合物の立体異性体もまた、本開示によって企図される。したがって、本開示は、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む、本明細書に開示又は請求される任意の化合物のすべての立体異性体及び構成異性体を包含する。
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩及び溶媒和物もまた、本開示の範囲内である。
式Ｉの化合物の同位誘導体もまた、本開示によって企図される。
医薬組成物及び投与方法
本発明の医薬組成物は、典型的には、治療有効量の本開示の化合物、又は医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくはその誘導体を、活性成分として提供するように製剤化される。所望される場合、医薬組成物は、医薬的に許容される塩及び／又はその配位複合体、並びに１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤などの担体、滅菌水溶液及び各種の有機溶剤などの希釈剤、浸透促進物質、可溶化剤、及びアジュバントを含有する。
本発明の医薬組成物は、単独で、又は１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、これはまた、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。所望される場合本発明の１つ以上の化合物及び他の薬剤を調製物に混合してもよく、又は両方の成分を別個の調製物に製剤化して、別個に又は同時にそれらを併用してもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物中に提供される１つ以上の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％又は０．０００１％未満（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数）ｗ／ｗ、ｗ／ｖ又はｖ／ｖである。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％又は０．０００１％超（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数）ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、若しくはｖ／ｖである。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％。約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ又はｖ／ｖの範囲である。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の濃度は、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％の範囲である。約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ又はｖ／ｖである。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ又は０．０００１ｇ以下（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数）である。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ又は１０ｇ超（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数）である。
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ又は１～３ｇの範囲である。
本発明による化合物は、幅広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの治療において、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ／日、及び５～４０ｍｇ／日の用量は、使用され得る用量の例である。例示的な用量は、１日当たり１０～３０ｍｇである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療対象の体重、及び主治医の選好及び経験に依存する。
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の活性成分（すなわち、本開示の化合物）、又は医薬的に許容されるその塩及び／若しくは配位錯体と、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、限定されないが、不活性固体希釈剤及び充填剤などの担体、希釈剤、滅菌水溶液及び各種の有機溶剤、浸透促進剤、可溶化剤、及びアジュバントと、を含む。
以下に、非限定的な例示的な医薬組成物及びその調製方法を記載する。
経口投与用の医薬組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、経口投与に好適な医薬賦形剤とを含有する経口投与用医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下を含む、経口投与のための固体医薬組成物を提供する：（ｉ）有効量の本発明の化合物、任意選択的に（ｉｉ）有効量の第２の薬剤、及び（ｉｉｉ）経口投与に好適な医薬賦形剤。いくつかの実施形態では、組成物は更に、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に好適な液体医薬組成物であり得る。経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ又は錠剤などの別個の剤形として提示することができ、あるいは、各々粉末又は顆粒としての所定の含量の活性成分を含む液体又はエアゾールスプレー、溶液、又は水性若しくは非水溶液体の懸濁液、油中水型エマルジョン若しくは油中水形液体エマルジョンとすることができる。かかる剤形は、薬剤師によるいずれかの方法によって調製することができるが、すべての方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体又は超微粒子固体担体又はその両方と、均一かつ密接に混合し、次いで、必要に応じて、製品を所望の形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意選択的に、１つ以上のアクセサリ成分を用いて圧縮又は成形することによって調製することができる。圧縮された錠剤は、好適な機械で、任意選択的に、限定されないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤及び／又は表面活性剤若しくは分散剤などの賦形剤とともに混合されて、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
本発明は、水がいくつかの化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形を更に包含する。例えば、貯蔵寿命又は経時的な製剤の安定性などの特性を判定するために、長期保存をシミュレーションする手段として、医薬技術分野において、水が添加され得る（例えば、５％）。本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物及び剤形は、製造、包装及び／又は保管中に水分及び／又は湿度と実質的に接触する場合、無水的に作製され得る。無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存され得る。したがって、無水の組成物は、好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装され得る。好適な包装の例としては、気密封止された箔、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の医薬化合技術に従って、医薬担体と均質な混合物中で組み合わせることができる。担体は、投与に所望される調製の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形用の組成物を調製する際、通常の医薬媒体のいずれも担体として使用することができ、経口的な液体製剤（例えば懸濁液、溶液及びエリキシル）又はエアゾールの場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、防腐剤、着色剤などが使用でき、又は、経口的な固体製剤の場合には、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの担体を、いくつかの実施形態ではラクトースを使用せずに、使用することができる。固体経口製剤の場合、例えば、好適な担体としては、粉末、カプセル及び錠剤が挙げられる。所望される場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。
医薬組成物及び単位用量剤形での使用に好適な結合剤としては、限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン又は他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカントガム、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形で使用するのに好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に使用され得る。崩壊剤が多過ぎると、ボトル内で崩壊し得る錠剤が製造され得る。崩壊剤が少なすぎると崩壊が不十分となり得、したがって、これらを利用して、剤形からの活性成分の放出速度及び放出範囲を調整し得る。すなわち、それが多過ぎても少なすぎても活性成分の放出が有害に変化するため、本明細書に開示される化合物の剤形を形成するためには、十分な量の崩壊剤が使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類及び投与様式に基づいて変化し得、当業者に容易に認識可能であり得る。約０．５～約１５重量％の崩壊剤、又は約１～約５重量％の崩壊剤が、医薬組成物中で使用され得る。本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用することができる崩壊剤としては、限定されないが、寒天（agar-agar）、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム又はこれらの混合物が挙げられる。
本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウレス酸エチル、寒天（agar）又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤としては、例えば、滑膜シリカゲル、合成シリカの凝固エアゾール又はこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、任意選択的に、医薬組成物の約１重量％未満の量で添加され得る。
水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口投与に所望される場合、その中の活性成分は、様々な甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、また、所望される場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの様々な組み合わせなどの希釈剤とともに組み合わされてもよい。
錠剤は、コーティングされなくともよく、又は、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的な作用を提供するために既知の技術によって又はコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルとして、又は、活性成分が、水若しくは油性媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセルとして、提供され得る。
本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用することができる界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いてもよく、親油性界面活性剤の混合物を用いてもよく、又は少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１種の親油性界面活性剤との混合物を用いてもよい。
好適な親水性界面活性剤は、一般に少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得るが、好適な親油性界面活性剤は、一般に約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性－親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、親油性又は疎水性が高く、油中で高い溶解度を有する一方で、高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、親水性であり、水溶液中で高い溶解度を有する。
親水性界面活性剤は、一般に、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物、並びにＨＬＢスケールが一般に適用可能ではないアニオン性、カチオン性又は双性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬品用及び化粧品用エマルジョンの製剤化を可能にするために一般的に使用される、大まかな指標である。
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれであってよい。好適なイオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチド及びポリペプチドの脂肪酸誘導体、アミノ酸、オリゴペプチド及びポリペプチドのグリセリド誘導体、レシチン及び水素添加レシチン、リゾレシチン及び水素添加リゾレシチン、リン脂質及びこれらの誘導体、リソリン脂質及びその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、ドデシル酸ナトリウム、アシルラクチレート、モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル、モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸エステル、並びにこれらの混合物が挙げられる。
上記の群内で、イオン性界面活性剤としては、例えば、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リソリン脂質及びこれらの誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸塩の塩、モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル、モノ－及びジ－グリセリドのモノ－及びジ－アセチル化酒石酸エステル、モノ－及びジ－グリセリドのクエン酸エステル、並びにこれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、イオン化形態のレシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、カプロエート、カプリル酸、カプリン酸、ラウレート、ミリステート、パルミチン酸エステル、オレイン酸エステル、リシノール酸エステル、リノール酸エステル、リノレエート、ステアリン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、硫酸テルモシル、ドデシル、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにこれらの塩及びその混合物であり得る。
親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーを有するポリオールの親水性エステル交換生成物、ポリオキシエチレンステロール、これらの誘導体及び類似体、ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びこれらの混合物、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールの親水性エステル交換生成物であって、トリグリセリド、植物油及び水素添加植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーを有するものが挙げられる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール又は糖類であってもよい。
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ＰＥＧ－１０ラウレート、ＰＥＧ－１２ラウレート、ＰＥＧ－２０ラウレート、ＰＥＧ－３２ラウレート、ＰＥＧ－３２ジであるラウレート、ＰＥＧ－１２オレエート、ＰＥＧ－１５オレエート、ＰＥＧ－２０オレエート、ＰＥＧ－２０ジであるオレエート、ＰＥＧ－３２オレエート、ＰＥＧ－２００オレエート、ＰＥＧ－４００オレエート、ＰＥＧ－１５ステアレート、ＰＥＧ－３２ジステアレート、ＰＥＧ－４０ステアレート、ＰＥＧ－１００ステアレート、ＰＥＧ－２０ジラウレート、ＰＥＧ－２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ－３２ジオレエート、ＰＥＧ－２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ－２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ－８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル－１０ラウレート、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５植物ステロール、ＰＥＧ－３０大豆ステロール、ＰＥＧ－２０トリオレエート、ＰＥＧ－４０オレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ－８０ラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ－１００、ＰＥＧ－２４コレステロール、ポリグリセリル－オレエート、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、スクロースモノステアラート、スクロースモノラルラウレート、スクロースモノパルミタート、ＰＥＧ１０－１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５－１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーが挙げられる。
好適な親油性界面活性剤としては、単なる例示であるが、脂肪族アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロール及びステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノ－及びジ－グリセリドの乳酸誘導体、グリセリド、植物油、水素添加植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーを有するポリオールの疎水性エステル交換生成物、油溶性ビタミン／ビタミン誘導体、並びにこれらの混合物が挙げられる。この群内で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物、又は植物油、硬化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーを有するポリオールの疎水性エステル交換生成物が挙げられる。
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化及び／又は溶解を確実にし、かつ本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含み得る。これは、非経口使用用の組成物、例えば、注入用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物及び／又は界面活性剤などの他の成分の溶解度を増加させるために、又は組成物を安定若しくは均質な溶液若しくは分散液として維持するために添加され得る。
好適な可溶化剤の例としては、限定されないが、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びこれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体、約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧ、アミド及び２－ピロリドンなどの他の窒素含有化合物、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドン、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸エチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、εカプロラクトン及びその異性体、δ－バレロラクトン及びその異性体、β－ブチロラクトン及びその異性体、並びにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及び水などの、当該技術分野において既知の他の可溶化剤が挙げられる。
可溶化剤の混合物も使用し得る。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフルロール、トランスクトール、プロピレングリコール及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール及びプロピレングリコールが挙げられる。
含めることができる可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容可能な量に限定され得、当業者によって容易に判定され得る。いくつかの状況では、生物学的に許容可能な含量をはるかに上回る可溶化剤を含有させること、が有益であり得、その場合、例えば、蒸留又は蒸発などの従来技術を使用して、対象に組成物を提供する前に過剰な可溶化剤を除去することによって薬剤の濃度を最大にする。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤との組み合わせ重量に基づいて、重量ベースで１０％、２５％、５０％、１００％又は最大約２００％＞であり得る。所望される場合、５％＞、２％＞、１％など、非常に少量の可溶化剤を使用し得る。典型的には、可溶化剤は、約１％＞～約１００％、より典型的には約５％＞～約２５％＞の量で存在し得る。
組成物は更に、１つ以上の医薬的に許容される添加剤及び賦形剤を含むことができる。かかる添加剤及び賦形剤としては、限定されないが、脱粘着剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート化剤、粘度調節剤、色調剤、風味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤及びこれらの混合物が挙げられる。
加えて、処理を促進するため、安定性を向上させるため、又は他の理由のために、酸又は塩基を組成物に添加し得る。医薬的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）などが挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの医薬的に許容される酸の塩としての塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどのポリプロトン酸の塩も使用することができる。塩基が塩である場合、そのカチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の便利かつ製薬上許容できるカチオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウムが挙げられ得るが、これらに限定されない。
好適な酸は、医薬的に許容される有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
注射用医薬組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、注射に好適な医薬賦形剤とを含有する注射用医薬組成物を提供する。組成物中の成分及び薬剤の量は、本明細書に記載される通りである。
本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、ゴマ油、コーン油、綿実油又はピーナッツ油を含む、水性又は油性の懸濁液又はエマルジョン、並びにエリキシル、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の医薬用ビヒクルが挙げられる。
生理食塩水の水溶液もまた、注入に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びこれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も使用され得る。例えばレシチンなどのコーティングを使用して分散の場合に必要な粒径を維持することによって、また界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、微生物の作用の防止がもたらされ得る。
滅菌済注射用溶液は、必要な量の本発明の化合物を、必要に応じて上記に列挙したような様々な他の成分とともに適切な溶媒中に組み込むことによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌された有効成分を、基本分散媒体と、上記で列挙したような必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌の注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合、具体的な望ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分と、所望により事前に滅菌濾過された溶液由来の任意の追加成分と、の粉末が得られる。
局所（例えば経皮）送達用の医薬組成物。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、経皮送達に好適な医薬賦形剤とを含有する経皮送達用医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、発泡体、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、エマルジョン、生理食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（dimethylsulfoxide、ＤＭＳＯ）系溶液などの局所投与又は局所投与に好適な固体、半固体、又は液体形態の製剤に製剤化することができる。一般に、高密度の担体は、活性成分への長時間の曝露を伴う領域を提供することができる。対照的に、溶液製剤は、選択された領域への活性成分のより即時の曝露をもたらし得る。
医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性バリアを横切る治療分子の浸透を増加させるか、又は送達を補助する化合物である、好適な固体又はゲル相担体又は賦形剤を含み得る。局所製剤の技術分野の当業者に既知の、かかる浸透促進分子が多く存在する。
かかる担体及び賦形剤の例としては、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用するための別の例示的な製剤として、経皮送達デバイス（「パッチ」）が用いられる。かかる経皮パッチを使用して、本発明の化合物の連続的又は不連続的注入を、別の薬剤を用いて、又は用いずに、制御された量で提供することができる。
薬剤を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、連続的、パルス的、又はオンデマンドでの医薬品の送達のために構築され得る。
吸入用医薬組成物。
吸入又は吹送用組成物としては、医薬的に許容される水性若しくは有機溶媒、又はこれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が挙げられる。液体又は固体組成物は、上記のような好適な医薬的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所的又は全身的に効果をもたらすために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは医薬的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよく、又は噴霧装置を、フェイスマスクテント又は断続的な陽圧呼吸機に取り付けてもよい。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、製剤を適切な方法で送達する装置から、好ましくは経口的又は鼻腔内的に投与され得る。
他の医薬組成物。
医薬組成物はまた、本明細書に記載される組成物、及び舌下、頬側、直腸内、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜内、又は鼻腔内への投与に好適な１つ以上の医薬的に許容される賦形剤から調製され得る。かかる医薬組成物の調製は、当該技術分野において周知である。例えば、全開示内容を参照により本願明細書に組み込む、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を参照されたい。
本発明の化合物又は医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸経路、非経口的注入（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内又は注入を含む）、局所（例えば、経皮投与）、直腸内投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達が挙げられる。化合物はまた、脂肪内又は髄腔内に投与することもできる。
投与される化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の配置、及び処方医師の裁量に依存する。しかしながら、有効用量は、単回投与又は複数回投与において、１日当たり約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５～７ｇ／日、好ましくは約０．０５～約２．５ｇ／日となる。いくつかの例では、上記範囲の下限未満の投与量レベルでも十分以上であり得るが、他の場合では、例えば、更に大きな用量を、１日全体にわたる投与において、例えば、かかる大きな用量を複数回の少量の用量に分割することによって、何らかの有害な副作用を生じさせずに採用し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、単回投与で投与される。
典型的には、かかる投与は、薬剤を迅速に導入するために注射、例えば静脈注射によって行われる。しかしながら、他の経路を適切に使用してもよい。本発明の化合物の単回投与はまた、急性症状の治療に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は複数回投与される。投与は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は６回を超えてもよい。投与は、約１ヶ月に１回、２週間に１回、１週間に１回、又は１日おきに投与し得る。別の実施形態では、本発明の化合物及び別の薬剤は、１日当たり約１回～約６回、一緒に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物及び薬剤の投与は、約７日未満継続する。更に別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月、又は１年を超えて継続する。場合によっては、必要な限り連続投与が行われ、維持される。
本発明の化合物の投与は、必要な限り継続してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４又は２８日超にわたって投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２又は１日未満にわたって投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、慢性的な効果の治療のために、継続的に慢性的に投与される。
本発明の化合物の有効量は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、筋肉内、筋肉内、皮下、経口、局所又は吸入などの、同様の有用性を有する薬剤の投与の一般的な投与様式のうちのいずれかによって、単回又は複数回投与のいずれかで投与され得る。
本発明の組成物はまた、ステントなどの含浸された若しくはコーティングされた装置、又は動脈挿入される円筒状ポリマーを介して送達され得る。かかる投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの処置後の再狭窄の予防又は改善を補助し得る。理論に拘束されないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走及び増殖を減速させるか又は阻害し得る。本発明の化合物は、例えば、ステントの支柱から、ステント移植片から、移植片から、又はステントのカバー若しくはシースから、局所送達によって投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はマトリックスと混合される。かかるマトリックスは、ポリマーマトリックスであり得、化合物をステントに結合する役割を果たし得る。かかる使用に好適なポリマーマトリックスとしては、例えば、ラクチド系ポリエステル又はコポリエステル、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル－エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ－ＰＬＬＡ）、ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン－ビニルアセテート）、アクリレート系ポリマー又はコポリマー（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレン及びセルロースエステルなどのフッ素化ポリマーが挙げられる。好適なマトリックスは、非分解性であり得るか、又は時間経過とともに分解して、化合物若しくは複数の化合物を放出し得る。本発明の化合物は、ディップコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング及び／又はブラシコーティングなどの様々な方法によってステントの表面に塗布することができる。化合物を溶媒中に添加し得、溶媒を蒸発させてステント上に化合物の層を形成し得る。代替的に、化合物は、ステント又は移植片の本体、例えば、マイクロチャネル又はマイクロ細孔内に位置し得る。それが埋め込まれたとき、化合物は、ステントの本体から外に拡散して、動脈壁に接触する。かかるステントは、かかる微小孔又はマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、好適な溶媒中で本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製され得る。ステントの表面上の過剰な薬物は、更なる短い溶媒洗浄を介して除去され得る。更に他の実施形態では、本発明の化合物は、ステント又は移植片に共有結合され得る。インビボで分解する共有結合性リンカーを使用することで、本発明の化合物が放出され得る。エステル、アミド、又は無水物結合などの任意の生体不安定性結合が使用され得る。本発明の化合物は、血管形成術中に使用されるバルーンから血管内に投与され得る。心膜を介した化合物の血管外投与、又は本発明の製剤の初期投与を行い、再狭窄を減少させ得る。
説明されるように使用され得る様々なステント装置が、例えば、以下の参照文献に開示されており、これらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号。
本発明の化合物は、単位用量で投与されてもよい。化合物の薬物動態における被験者間変動により、最適な治療には投与レジメンのテーラーメードが必要であることが、当該技術分野において既知である。本発明の化合物の投与は、本開示に照らしてルーチン実験によって見出すことができる。
本発明の化合物が１つ以上の薬剤を含む組成物において投与され、薬剤が本発明の化合物の単位用量形態よりも短い半減期を有するとき、薬剤及び本発明の化合物の単位用量形態を適宜調整することができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉、持続的放出製剤、溶液、懸濁液として経口投与するために、無菌液、懸濁液又はエマルジョンとして非経口的に注入するために、軟膏又はクリームとして局所投与するために、あるいは坐薬として直腸投与するために、好適な形態であり得る。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に好適な単位投与形態であってもよい。医薬組成物は、従来の医薬担体又は賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含むと考えられる。加えて、それは、他の薬物又は医薬、担体、補助剤などを含み得る。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌された水性溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液、例えば、プロピレングリコール又はデキストロース水溶液が挙げられる。所望される場合、かかる剤形を好適に緩衝することができる。
使用方法
本方法は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。化合物の治療的に有効な量は、意図される用途（インビトロ若しくはインビボ）、又は治療される対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって異なり得、これは当業者によって容易に判定することができる。この用語はまた、標的細胞における特定の応答、例えば、増殖の下方制御又は標的タンパク質の活性低減を誘導する用量にも適用される。具体的なの用量は、選択された具体的な化合物、採用する投与レジメン、他の化合物と組み合わせるか否か、投与のタイミング、投与される組織、及びそれが担持される物理的送達システムに応じて変化すると考えられる。
本明細書で使用するとき、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的又は生化学的機能を阻害する阻害剤の最大半量阻害濃度を指す。この定量的測定は、所与の生物学的プロセス（又はプロセスの構成要素、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体又は微生物）を５０％阻害するために、特定の阻害剤がどれだけ必要とされるかを示す。換言すれば、ある物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）（５０％ＩＣ又はＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、インビボで最大効果の５０％＞を得るために必要な血漿中濃度を指す。
いくつかの実施形態では、対象方法は、インビトロアッセイで確認したときにＩＣ５０値が所定値の付近又はそれ以下であるＰＲＭＴ５阻害剤を利用する。いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、ＰＲＭＴ５ａを、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μΜ以下、１．１μΜ以下、１．２μΜ以下、１．３μΜ以下、１．４μΜ以下、１．５μΜ以下、１．６μΜ以下、１．７μΜ以下、１．８μΜ以下、１．９μΜ以下、２μΜ以下、５μΜ以下、１０μΜ以下、１５μΜ以下、２０μΜ以下、２５μΜ以下、３０μΜ以下、４０μΜ以下、５０μΜ、６０μΜ、７０μΜ、８０μΜ、９０μΜ、１００μΜ、２００μΜ、３００μΜ、４００μΜ、又は５００μΜ以下（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲内の数）のＩＣ５０値で阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、１つ、２つ又は３つの他のＰＲＭＴに対するＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、又は１０００倍低いＩＣ５０値（又は上記の２つの数によって定義され、かつこれらを含む範囲の値）でＰＲＭＴ５ａを選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μΜ、１．１μΜ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μΜ、１．５μΜ、１．６μΜ、１．７μΜ、１．８μΜ、１．９μΜ、２μΜ、５μΜ、１０μΜ、１５μΜ、２０μΜ、２５μΜ、３０μΜ、４０μΜ、５０μΜ、６０μΜ、７０μΜ、８０μΜ、９０μＭ、１００μΜ、２００μΜ、３００μΜ、４００μΜ、又は５００μΜ未満（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲）のＩＣ５０値で、ＰＲＭＴ５ａを選択的に阻害し、ＩＣ５０値は、１つ、２つ、又は３つの他のＰＲＭＴに対するＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、又は１０００倍（又は上記の任意の２つの数によって定義される範囲の数）低い。
本発明の方法は、ＰＲＭＴ５に関連する疾患又は障害を治療するのに有用である。ＰＲＭＴ５の異常な活性又は発現レベルから直接又は間接的に生じるいずれの疾患又は障害も、意図された疾患又は障害であり得る。
本開示の化合物で治療され得るＰＲＭＴ５に関連する疾患又は疾患の例としては、エリテマトーデス、強直性脊椎炎、化膿性汗腺炎、Ｃ３糸球体症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、巣状分節性糸球体硬化症、慢性炎症性脱髄・髄鞘除去性多発性神経障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性軟骨炎、多発性筋炎、水胞性皮膚病、気管支拡張症、肺高血圧症、嚢胞性の線維形成、肺線維症、移植臓器又は組織移植によってもたらされる移植片対宿主病、急性呼吸困難症候群、成人呼吸困難症候群、インフルエンザ、ＣＯＶＩＤ－１９（コロナウイルス疾患）、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、リンパ性甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、ベーチェット病と関連しているブドウ膜炎、ブドウ膜髄膜炎症候群、アレルギー性脳脊髄炎、慢性同種異系移植脈管障害、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎（アトピー性皮膚炎）、骨髄炎、接触皮膚炎、湿疹様の皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、潰瘍性角膜炎、強膜炎、グラーブ眼症、Ｖｏｇｔ－Ｋｏｙａｎａｇｉ－原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵喘息、慢性又は難治性喘息、遅発型喘息及び気道反応性亢進、気管支炎、胃潰瘍、乏血性の腸疾患、壊死性全腸炎、熱傷関連の腸の病変、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球胃腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乏血性の疾患及び血栓症によって生じる脈管損傷、アテローム硬化症、脂肪心、心筋炎、心筋梗塞、動脈硬化、大動脈炎症候群、ウィルス病による悪液質、脈管血栓症、片頭痛、鼻炎、腎盂腎炎、ＩｇＡによって誘発された腎症、グッドパスチュア症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、多発性筋炎、ギヤン－バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、甲状腺中毒症、赤芽球ろう、再生不良性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常の白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、結節性多発性動脈炎、ハンチントン舞踏病、シドナム舞踏病、心筋症、Ｗｅｇｅｎｅｒの肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎、歯肉の病変、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質、男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症、セザリー症候群、慢性副腎不全、アジソン病、保存に応じて発生する器官の局所貧血－再灌流損傷、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬剤又は放射線によって生じる大腸炎、乏血性の急性腎不全、慢性腎不全、炎症性肺損傷、肺気腫、白内障、鉄症、網膜色素変性症、硝子体瘢痕化、炎症性眼病、角膜アルカリ燃焼、皮膚炎紅斑、水泡性皮膚炎、セメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、高山病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的な肝臓切除、急性肝壊死、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝炎、遅発性肝不全、「ａｃｕｔｅ－ｏｎ－ｃｈｒｏｎｉｃ」型肝不全が挙げられる。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、又は免疫学的に媒介される疾患の皮膚における発現である。
更に別の実施形態では、疾患又は障害は、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病である。
また更なる実施形態では、疾患又は障害は、移植器官又は組織の拒絶、移植によってもたらされる移植片対宿主疾患、多発性硬化症、筋腱炎、花粉アレルギー、Ｉ型糖尿病、乾癬の予防、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、インフルエンザ、ＣＯＶＩＤ－１９（コロナウイルス疾患）、又は非外傷性発熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患である。
また更なる実施形態では、疾患又は障害は、インフルエンザ、ＣＯＶＩＤ－１９（コロナウイルス疾患）、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸窮迫症候群又は成人呼吸窮迫症候群のうちの１つである。
以下に提供される実施例及び調製物は、本発明の化合物及びかかる化合物の調製方法を更に説明及び例示する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調製物の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。以下の実施例では、特に断りがない限り、単一のキラル中心を有する分子は、ラセミ混合物として存在する。特に断りのない限り、２つ以上のキラル中心を有する分子は、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得ることができる。
本開示の化合物は、例えば、以下のスキームを参照して調製することができる。
Figure 2022527556000015
Figure 2022527556000016
いくつかの態様では、本開示の化合物は、本開示の他の化合物の調製に有用な合成中間体を含む。この点に関し、本開示の化合物は、例えば、式ＳＩ－１、式ＳＩ－２、式ＳＩ－３、及び式ＳＩ－４の化合物を含む。
Figure 2022527556000017
 式中、
アリールは、置換又は非置換フェニルであり、
Ｘは、フッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲンであり、
ＰＧ１は、ヒドロキシル保護基であり、
ＰＧ２は、ヒドロキシル保護基であるか、又はＰＧ１及びＰＧ２は、それらが結合している原子とともに環状１，２－ジヒドロキシル保護基を形成する。
式ＳＩ－１、ＳＩ－２、ＳＩ－３、及びＳＩ－４の化合物のいくつかの実施形態では、アリールは、４－クロロフェニル、４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル、－３，４－ジクロロフェニル、－３，４－ジフルオロフェニル、－３－フルオロ－４－クロロフェニルであり、３－メチル－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール、４－イソプロピルフェニル又は３－クロロ－４－フルオロフェニルである。
式ＳＩ－１及びＳＩ－２の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは塩素である。他の実施形態では、Ｘはフッ素である。更に他の実施形態では、Ｘは臭素である。
式ＳＩ－１、ＳＩ－２、ＳＩ－３及びＳＩ－４の化合物のいくつかの実施形態では、ＰＧ１及びＰＧ２は、それぞれがヒドロキシル保護基であるか、又は、ＰＧ１及びＰＧ２は、それらが結合している原子とともに環状１，２－ジヒドロキシル保護基を形成する。
式ＳＩ－１、ＳＩ－２、ＳＩ－３及びＳＩ－４の化合物のいくつかの実施形態では、ＰＧ１及びＰＧ２は、それぞれヒドロキシル保護基である。他の実施形態では、ＰＧ１及びＰＧ２は、それらが結合している原子とともに環状１，２－ジヒドロキシル保護基を形成する。好適な保護基は、当業者に周知である。例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ ＧＭ，ａｎｄ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００６を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＰＧ１及びＰＧ２は、一緒になってケタールを形成する。他の実施形態では、ＰＧ１及びＰＧ２は、一緒になってジアルキルアセタールを形成する。いくつかの実施形態では、ＰＧ１及びＰＧ２は、ともにアセトニド保護基を形成し、化合物は、式ＳＩ－１ａ、ＳＩ－２ａ、ＳＩ－３ａ及びＳＩ－４ａを有する。
Figure 2022527556000018
式ＳＩ－１、ＳＩ－２、ＳＩ－３及びＳＩ－４の化合物の具体的な実施形態は、以下に記載する実験手順の項に記載する。
本開示の化合物としては、例えば、表Ａで同定された化合物が挙げられる。







Figure 2022527556000019
Figure 2022527556000020
Figure 2022527556000021
Figure 2022527556000022
Figure 2022527556000023
Figure 2022527556000024
Figure 2022527556000025
Figure 2022527556000026
Figure 2022527556000027
Figure 2022527556000028
Figure 2022527556000029
Figure 2022527556000030
Figure 2022527556000031
実験手順
中間体の合成
Ｉｎｔ－１の合成
Figure 2022527556000032
 工程１．（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル安息香酸（Ｉｎｔ－１－２）の合成
化合物Ｉｎｔ－１－１（４０．００ｇ、２１０．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（６３．８４ｇ、６３０．９４ｍｍｏｌ、８７．８２ｍＬ、３当量）を０℃でＮ２下で滴下した。ＢｚＣｌ（３２．５２ｇ、２３１．３４ｍｍｏｌ、２６．８８ｍＬ、１．１当量）を、０℃でＮ２下で混合物に滴下添加した。混合物を０℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、１０ｇのＩｎｔ－１－１との別の反応混合物と合わせた。合わせた混合物を水（６００ｍＬ）によりクエンチした。有機層を分離した。水性をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２／１）により精製して、黄色固体として化合物２（６７．００ｇ、２２７．６６ｍｍｏｌ、８６．６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．１２－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
工程２．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－２，２－ジメチル－６－オキソテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル安息香酸（Ｉｎｔ－１）の合成
２つの並行するバッチ。化合物Ｉｎｔ－１－２（１０．００ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物に、ＤＭＰ（４３．２４ｇ、１０１．９４ｍｍｏｌ、３１．５６ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）により精製して、白色固体としてＩｎｔ－１（１７．００ｇ、５８．１６ｍｍｏｌ、８５．５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．００－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）
２－クロロキノリン－７－オール（Ｉｎｔ－２）の合成
Figure 2022527556000033
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のキノリン－２，７－ジオール（Ｉｎｔ－２－１、５．００ｇ、３１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃で塩化チオニル（１４．７６ｇ、１２４．１０ｍｍｏｌ、９．００ｍＬ、４当量）を滴下した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、７０℃で２時間撹拌した。混合物を残留物に濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）により精製して、黄色固体として化合物Ｉｎｔ－２（５．３０ｇ、２９．５１ｍｍｏｌ、９５．１１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ）。
Ｉｎｔ－３の合成
Figure 2022527556000034
化合物Ｉｎｔ－３－１（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４２５．３２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、４４７．７１ｕＬ、１．２当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物Ｉｎｔ－３－１が消費され、所望のＭＳが観察された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製して、無色油状の化合物Ｉｎｔ－３（１８０ｍｇ、７８９．３６ｕｍｏｌ、４８．６１％収率、ＬＣＭＳ純度９７．９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．６９（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
Ｉｎｔ－４の合成
Figure 2022527556000035
化合物Ｉｎｔ－４－１（１４．５ｇ、９４．４２ｍｍｏｌ、１当量）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（５０．１７ｇ、１４１．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＡＣＮ（７２５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１５２．２５ｇ、２．５４モル、１４５ｍＬ、２６．８５当量）を添加し、Ｎ２で３回脱気し、次いで混合物を７０℃で１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物Ｉｎｔ－４－１が残っていないことを示した。いくつかの新たなピークをＬＣＭＳで示し、約４５％の目的の化合物を検出した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、溶媒を２回除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～８／１）により精製して、黄色固体として化合物Ｉｎｔ－４（１０ｇ、５４．４６ｍｍｏｌ、５７．６８％収率、ＬＣＭＳ純度９３．４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５５－８．６７（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：１７１．９。
Ｉｎｔ－５の合成
Figure 2022527556000036
 工程１．７ブロモキノリン－２－アミン（Ｉｎｔ－５－２）の調製
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）及びジオキサン（８０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－５－１（６ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１２０℃で６時間撹拌した（５０ｐｓｉ）。ＴＬＣは、Ｉｎｔ－１－１が残っており、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．０８）に従って反応物を洗浄した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１～１：１）により精製した。化合物Ｉｎｔ－５－２（３．２５ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ、５７．７７％収率、９８．１１％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２２３．０；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）Ｒｆ＝０．０８。
工程２．７－ブロモ－Ｎ－トリチルキノリン－２－アミン（Ｉｎｔ－５－３）の調製
化合物Ｉｎｔ－５－２（０．２ｇ、８９６．５８ｕｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１８１．４５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２４９．５９ｕＬ、２当量）及びＴｒｔＣｌ（２９９．９３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で添加した。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物Ｉｎｔ－５－２が残っており、１つの新たなポイントが形成されたことを示した（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．６８）。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ １５ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）により、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．６８）に基づき精製した。化合物Ｉｎｔ－５－３（２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、７６．９０％収率、８０．２２％純度）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．６８；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４６７．０。ＬＣＭＳ純度８０．２２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．３５（ｍ，１５Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３．２－（トリチルアミノ）キノリン－７－オール（Ｉｎｔ－５）の調製
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－５－３（０．６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＨ（２８９．３６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、４当量）、Ｘ－ＰＰＨＯＳ（９５．４８ｍｇ、１９３．３９ｕｍｏｌ、０．１５当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１１８．０６ｍｇ、１２８．９３ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物Ｉｎｔ－５－３が残っていないことを示した。１つの主ピークがＬＣ－ＭＳで示され、目的の化合物が検出された。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ １０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、５％ ＴＥＡ）及びＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．２１、５％ ＴＥＡ）に基づいて精製した。化合物Ｉｎｔ－５（０．２３ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１，５％ ＴＥＡ）Ｒｆ＝０．２１；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４０３．１。
Ｉｎｔ－６の合成
Figure 2022527556000037
Ｍｇ（９７９．０９ｍｇ、４０．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－６－１（７ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ、１当量）を４０℃でＮ２下で添加した。混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。Ｍｇを消費した。ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－６（７．７５ｇ、粗）を、黄色の液体として更に精製することなく次の工程に使用した。
Ｉｎｔ－７の合成
Figure 2022527556000038
Ｍｇ（３６２．７３ｍｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＩ２（２５２．５２ｍｇ、９９４．９４ｕｍｏｌ、２００．４２ｕＬ、０．１当量）の混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－７－１（２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、１当量）を、Ｎ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。Ｍｇを消費した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－７（２．２４ｇ、粗）を褐色油状物として得、これを次の工程で使用した。
Ｉｎｔ－８の合成
Figure 2022527556000039
Ｍｇ（３４．０１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含有するセプタムを有する５０ｍＬのＲＢＦを、ヒートガンで高真空下で乾燥させ、Ａｒ下で冷却した。フラスコにＴＨＦ（０．４０ｍＬ）を入れ、２／５部の４－ブロモ－１－クロロ－２－メチルベンゼン（０．１９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、及び１滴のＤＩＢＡＬ（１Ｍ、トルエン）を入れた。反応物を室温で撹拌したが、発熱は観察されなかった。これはマグネシウムが反応しなかったことを意味し得る。ＤＩＢＡＬをもう一滴添加し、この時点でいくらかの発熱が起こった。１０分間撹拌した後、残りの４－ブロモ－１－クロロ－２－メチルベンゼン及び別のＴＨＦ（０．３０ｍＬ）を添加し、撹拌を１時間継続した。すべてのマグネシウムが溶解したとき、グリニャール試薬Ｉｎｔ－８をそのまま使用した。
Ｉｎｔ－９の合成
Figure 2022527556000040
３－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシ－キノリン（Ｉｎｔ－９－１、国際公開第２０１７／０３２８４０（Ａ１）号）（６４０．ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（４．４ｍＬ、４６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）及びＬＣＭＳは、１２％のＳＭ残留を示した。反応物を０℃でゆっくりＭｅＯＨでクエンチし、ＥＡを添加し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、３－ブロモ－２－クロロ－キノリン－７－オール（Ｉｎｔ－９）（３３９ｍｇ、１．２８５２ｍｍｏｌ、５４．７２７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＋：２５８／２６０．１／２６２
実施例１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１）
Figure 2022527556000041
 工程１．（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシ－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル安息香酸（１ａ）の調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＩｎｔ－１（１７．００ｇ、５８．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、５８．１６ｍＬ、３当量）を－７８℃でＮ２下で滴下した。混合物を－７８℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。合わせた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～５／１）により白色固体として化合物１ａに精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．１３－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
工程２．（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（１ｂ）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１ａ（２．３０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｅＯＮａ（８０６．００ｍｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を固体ＮＨ４Ｃｌ（４ｇ）によりクエンチし、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／３）により精製し、化合物１ｂ（１．３０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、８５．３４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝５．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．７１（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）
工程３．（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（１ｃ）の調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＰＰｈ３（３．５０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、３当量）とＤＥＡＤ（１．５５ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ、２当量）の混合物を、２０℃で３０分間Ｎ２下で撹拌した。２－クロロキノリン－７－オール（Ｉｎｔ－２、７９９．５１ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、続いて化合物１ｂ（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×２回）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３：１）により精製し、化合物１ｃ（１．４ｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３６６．１。
工程４．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－４－メチルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリオール（１ｄ）の調製
ＴＦＡ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物１ｃ（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を混合物に添加し、有機層を分離した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１）により精製して、白色固体として化合物１ｄ（２８０ｍｇ、８４５．６７ｕｍｏｌ、３４．３７％収率、９８．３８％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２５（ｍ，３Ｈ），５．３９－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１ｅ）の調製
４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１２７．２９ｍｇ、８２８．８７ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ピリジン（６５．５６ｍｇ、８２８．８７ｕｍｏｌ、６６．９０ｕＬ、１当量）を２５℃で添加した。ＤＩＡＤ（３３５．２１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３２２．３２ｕＬ、２当量）を添加し、続いて、トリブチルホスファン（３３５．３９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、４０９．０１ｕＬ、２当量）を２５℃でＮ２下で添加した。化合物１ｄをＮ２下で２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。水（１００ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製し、化合物１ｅ（１３０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４６２．９。
工程６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１）の調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１ｅ（８０ｍｇ、１７３．４２ｕｍｏｌ、１当量）とＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３６．４０ｇ、２５９．６６ｍｍｏｌ、４０．００ｍＬ、１４９７．２７当量）の混合物を１４５℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％）により、淡黄色固体として化合物１（９．１３ｍｇ、２１．３３ｕｍｏｌ、１２．３０％収率、９８．７１％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１３（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２３．１。
実施例２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２）
Figure 2022527556000042
 工程１．（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル安息香酸（２ａ）の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－１（４．００ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物を０℃に冷却した後、ＴＭＳＣＦ３（４．０９ｇ、２８．７４ｍｍｏｌ、２．１当量）、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１３．６９ｍＬ、１当量）を添加し、次いで混合物を０℃で１時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、化合物Ｉｎｔ－１が完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応物を、ＴＬＣにより洗浄した。反応物を、飽和水溶液によりクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を抽出し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した後、有機相を減圧下で濃縮した。化合物２ａ（４ｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．２９。
工程２．（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（２ｂ）の調製
化合物２ａ（４．００ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（１．１９ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２ａが完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応物をＴＬＣにより洗浄した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｇ）によりクエンチし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～０：１）により精製した。化合物２ｂ（２．６ｇ、粗）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．０７。
工程３．（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（２ｃ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰＰｈ３（５．２８ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物を０℃に冷却した後、混合物をＤＥＡＤ（３．５１ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ、３．６６ｍＬ、２当量）を０℃で３０分間撹拌した後、化合物２ｂ（２．６ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロキノリン－７－オール（２．１７ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物２ｂが完全に消費され、所望の質量を有する１つの主ピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、化合物２ｂが完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応物をＴＬＣにより洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～１：１）により精製した。化合物２ｃ（１．５ｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２０．０；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．３６。
工程４．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－４－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２，３，４－トリオール（２ｄ）の調製
化合物２ｃ（１．５０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＴＦＡ（４５２．７１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、２９３．９７ｕＬ、９０％純度、１当量）を添加し、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２ｃが完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応物をＴＬＣにより洗浄した。反応を飽和によりクエンチした。ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で抽出した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物化合物２ｄ（１ｇ、粗）を、黄色油状物として更に精製することなく次の工程に使用した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．２４。
工程５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２ｅ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１６１．７７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（８３．３３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、８５．０３ｕＬ、１当量）、ＤＩＡＤ（４２６．０２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、４０９．６４ｕＬ、２当量）、トリブチルホスファン（４２６．２６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、５１９．８３ｕＬ、２当量）、化合物２ｄ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）を一度に添加し、混合物をＮ２下で２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物２ｄが完全に消費され、所望の質量を有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４：１）により精製した。化合物２ｅ（３００ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．５８。
工程６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２）の調製
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物２ｅ（３００ｍｇ、５８２．２２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１９．９８ｇ、１４２．５０ｍｍｏｌ、２１．９５ｍＬ、２５％純度、２４４．７５当量）を添加し、混合物を１４５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物２ｅが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件、ＨＰＬＣ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊３０ １０ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）で精製した。化合物３（１５．７３ｍｇ、３２．５８ｕｍｏｌ、５．６０％収率、及び９８．６７％ ＬＣＭＳ純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４７７．１；ＨＰＬＣ純度：１００．０％。
実施例３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－エチニルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（３）
Figure 2022527556000043
 工程１．（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－エチニル－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル安息香酸（３ａ）の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－１（４．００ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物を０℃に冷却し、次いで混合物にブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、４１．０６ｍＬ、１．５当量）を添加し、次いで混合物を０℃で３時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、化合物Ｉｎｔ－１を完全に消費し、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応物をＴＬＣにより洗浄した。反応物を、飽和水溶液によりクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×３回）。有機相を減圧下で濃縮した。化合物３ａ（４ｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）Ｒｆ＝０．４３。
工程２．（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－エチニル－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（３ｂ）の調製
化合物３ａ（４．００ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（１．３６ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物３ａが完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応物をＴＬＣにより洗浄した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｇ）によりクエンチし、次いで濾過し、濾液を減圧下で２５℃で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～１：１）により精製した。化合物３ｂ（２．６ｇ、粗）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．２４。
工程３．（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－６－エチニル－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（３ｃ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰＰｈ３（６．３７ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物を０℃に冷却し、次に混合物にＤＥＡＤ（４．２３ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ、４．４１ｍＬ、２当量）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、混合物に２－クロロキノリン－７－オール（２．６２ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した後、化合物３ｂ（２．６０ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した後、混合物を２５℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣは、化合物３ｂが完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応物をＴＬＣにより洗浄した。反応物を減圧下で２５℃で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～４：１）により精製した。化合物３ｃ（２．４ｇ、粗）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．６２。
工程４．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－４－エチニルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリオール（３ｄ）の調製
化合物３ｃ（２．４０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（８０９．０８ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ、５２５．３８ｕＬ、９０％純度、１当量）を添加し、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣは、化合物３ ｃが完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応物をＴＬＣにより洗浄した。反応を飽和によりクエンチした。ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で抽出した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物化合物３ｄ（１．９ｇ、粗）を、黄色油状物として更に精製することなく次の工程に使用した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．２４。
工程５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－エチニルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（３ｅ）の調製
４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１８２．９６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（９４．２４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、９６．１６μＬ、１当量）、ＤＩＡＤ（４８１．８３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、４６３．２９ｕＬ、２当量）、トリブチルホスファン（４８２．０９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、５８７．９１ｕＬ、２当量）、化合物３ｄ（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）を一度に添加し、混合物をＮ２下で２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物３ｄが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４：１）により精製した。化合物３ｅ（３００ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１ Ｒｆ＝０．１２；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４７３．０。
工程６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－エチニルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（３）の調製
化合物３ｅ（３００ｍｇ、６３６．５５ｕｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５．４６ｇ、１５５．８０ｍｍｏｌ、６ｍＬ、２４４．７５当量）を添加した。混合物を１４５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは化合物３ｅが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、１０分）で精製した。化合物３（３．３２ｍｇ、６．３０ｕｍｏｌ、０．９９％収率、９５．９６％ ＬＣＭＳ純度、２ＨＣｌ）を白色ガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４３３．０；ＨＰＬＣ純度：１００．０％。
実施例４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－ビニルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（４）
Figure 2022527556000044
 工程１．（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル安息香酸（４ａ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－１（３．００ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物を－７８℃に冷却した後、混合物をブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、２０．５３ｍＬ、２当量）を添加し、次いで混合物を－７８℃で３時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物Ｉｎｔ－１が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主ピークが検出された。反応物を、飽和水溶液によりクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を抽出し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。精製なし。化合物４ａ（３．２９ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３１９．１。
工程２．（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（４ｂ）の調製
化合物４ａ（３．２９ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（１．１１ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物４ａが完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応物をＴＬＣにより洗浄した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｇ）によりクエンチし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５／１～１：１）。化合物４ｂ（１．９ｇ、粗）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝５．８５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，１Ｈ）。
工程３．（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－５－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチル－６－ビニルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－オール（４ｃ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰＰｈ３（４．６５ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物を０℃に冷却した後、混合物をＤＥＡＤ（３．０９ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、３．２２ｍＬ、２当量）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に２－クロロキノリン－７－オール（１．９１ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した後、化合物４ｂ（１．９２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した後、混合物を２５℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４ｂが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応物を減圧下で２５℃で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～４：１）により精製した。化合物４ｃ（１．２ｇ、粗）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３７８．１。
工程４．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－４－ビニルテトラヒドロフラン－２，３，４－トリオール（４ｄ）の調製
ＴＦＡ（１２０．７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、７８．３９ｕＬ、１当量）中（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液化合物４ｃを２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４ｃが完全に消費され、所望の質量を有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで減圧下で濃縮し、これを３回繰り返した。粗生成物化合物４ｄ（４００ｍｇ、粗、ＴＦＡ）は黄色の油状物であり、更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３３８．２。
工程５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－ビニルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（４ｅ）の調製
４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１３６．４０ｍｇ、８８８．２２ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（７０．２６ｍｇ、８８８．２２ｍｏｌ、７１．６９ｕＬ、１当量）、ＤＩＡＤ（３５９．２１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３４５．３９ｕＬ、２当量）、トリブチルホスファン（３５９．４０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、４３８．３０μＬ、２当量）、化合物４ｄ（３００ｍｇ、８８８．２２ｕｍｏｌ、１当量）を一度に添加し、混合物を２５℃で１２時間Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４ｄが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製した。化合物４ｅ（４００ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１ Ｒｆ＝０．３７；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４７３．０。
工程６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－ビニルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（４）の調製
化合物４ｅ（２０ｍｇ、４２．２６ｕｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．４６ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ、６ｍＬ、２５％、９２１．７４当量）を添加した。混合物を１４５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４ｅが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件；カラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、１２分）で精製した。化合物４を、バッチ１（２．７ｍｇ、９８．９３％）及びバッチ２（９．２９ｍｇ、９５％）で白色固体として得た。（バッチ１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．４６（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，３Ｈ）；（バッチ１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ）；（Ｂａｔｃｈ １）ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４３５．１；（バッチ１）ＨＰＬＣ純度：１００．０％；（バッチ２）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６６－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．４６（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，３Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，１Ｈ）；（バッチ２）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，３Ｈ）；（Ｂａｔｃｈ ２）ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４３５．１；（バッチ２）ＨＰＬＣ純度：１００．０％。
実施例６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（６）
Figure 2022527556000045
 工程１．（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－ヒドロキシ－２，２，６－トリメチルテトラヒドロフロ［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メチル安息香酸（６ａ）の調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物Ｉｎｔ－４（９４．８０ｍｇ、５５２．５８ｕｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ピリジン（３６．４２ｍｇ、４６０．４８ｕｍｏｌ、３７．１７ｕＬ、１当量）を２５℃で添加した。ＤＩＡＤ（１８６．２３ｍｇ、９２０．９７ｕｍｏｌ、１７９．０７μＬ、２当量）を添加し、続いて、トリブチルホスファン（１８６．３３ｍｇ、９２０．９７ｕｍｏｌ、２２７．２３ｕＬ、２当量）を２５℃でＮ２下で添加した。化合物１ｄ（１５０．００ｍｇ、４６０．４８μｍｏｌ、１当量）を２５℃でＮ２下で添加した。混合物を２５℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物１ｄが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製し、化合物６ａ（１００ｍｇ、１４０．９９ｕｍｏｌ、３０．６２％収率、ＬＣＭＳ純度６７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４７９．０。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（６）の調製
化合物６ａ（５０ｍｇ、１０４．３２ｕｍｏｌ、１当量）とＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．６４ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ、４ｍＬ、２４８．９１当量）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を１４５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物６ａを消費したことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ １２０＊３０＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、１１分）で精製した。化合物６（７．２４ｍｇ、１５．２７ｕｍｏｌ、１４．６４％収率、ＬＣＭＳ純度９２．８８％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９－８．１７（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．１１（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．３７－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２１（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４４１．２。
実施例１０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチル－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１０）
Figure 2022527556000046
 工程１．（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（１０ａ）の調製
化合物１９ａ（１５０ｍｇ、４４１．４７ｕｍｏｌ、１当量）のＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）及びジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４３１．５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３当量）及び２，４，６トリメチル－１，３，５，２，４，６トリオキサトリボラン（２．６９ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、２４．３１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．３０ｍｇ、４４．１５ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１９ａが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、～５８％の目的の化合物１０ａが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を水３０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製した。化合物１０ａ（７０ｍｇ、２１９．１９ｕｍｏｌ、４９．６５％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）；ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）：Ｒｆ＝０．４５；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３２０．１。
工程２．７－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－Ｎ－トリチルキノリン－２－アミン（１０ｂ）の調製
化合物１０ａ（１２０ｍｇ、３７５．７６ｕｍｏｌ、１当量）と化合物Ｉｎｔ－５（１９６．６１ｍｇ、４８８．４８ｕｍｏｌ、１．３当量）のトルエン（３ｍＬ）中混合物に、２－（トリブチル－ホスファニリデン）アセトニトリル（１８１．３８ｍｇ、７５１．５２ｕｍｏｌ、２当量）をＮ２下２５℃で一度に添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１０ａが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、５５％の目的の化合物１０ｂが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を水１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ２０ｍＬ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製した。化合物１０ｂ（１００ｍｇ、１３３．５６ｕｍｏｌ、３５．５４％収率、９４％純度）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１０Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１ １．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：７０４．５；ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）：Ｒｆ＝０．７５。
工程３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－３－メチル－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１０）の調製
化合物１０ｂ（０．１ｇ、１４２．０８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、１ｍＬ、９０％純度、８５．５５当量）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１０ｂが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、目的の化合物１０が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物にＮＨ３・Ｈ２Ｏを添加し、ｐＨ約８に調整した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）で精製した。化合物１０（２７．２８ｍｇ、６４．５４ｕｍｏｌ、４５．４２％収率、９９．７０％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２２．２；ＬＣＭＳ純度９９．６９％；ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
実施例１２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１２）
Figure 2022527556000047
 工程１．７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］－３－ブロモ－２－クロロ－キノリン（１２ａ）の調製
トルエン（５．０ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メタノール（１９ａ）（１３７．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－クロロ－キノリン－７－オール（Ｉｎｔ－９）（９５．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．１４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で１８時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）で精製し、７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］－３－ブロモ－２－クロロ－キノリン（１９ａ）（３８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１７．５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５７９．０。
工程２．化合物１２ｂの調製
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ、３９．６９ｍｍｏｌ）中の７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］－３－ブロモ－２－クロロ－キノリン（１２ａ）（３８．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で６８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が行われ、ＳＭの１６．０％が残ったことを示した。混合物を真空下で濃縮して粗生成物１２ｂ（３７．０ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４１．１。
工程３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１２）の調製
７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］－３－ブロモ－キノリン－２－アミン（１２ｂ）（３７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０．１９ｍｍｏｌ）中の溶液を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）中ＭｅＣＮで１０．０％～９５．０％から溶出して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［（２－アミノ－３－ブロモ－７－キノリル）オキシメチル］－５－（４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（実施例 １２）（３．１ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ、８．９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５０１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．５５－６．６０（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．３３（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．２５（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．２５（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－２－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１７）
Figure 2022527556000048
 工程１．（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル安息香酸（１７ａ）の調製
２，２－ジメトキシプロパン（１２．７５ｇ、１２２．４２ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、４９．４４当量）中の化合物１ａ（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４１．３１ｍｇ、７４２．９１ｕｍｏｌ、０．３当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１ａが残ったことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、目的の化合物が検出された。反応物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１ａが完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応物をＴＬＣにより洗浄した。反応物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～４：１）により精製した。化合物１７ａ（７３０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．７９。
工程２．（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（１７ｂ）の調製
化合物１７ａ（２００ｍｇ、４５０．５７ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（７．２８ｇ、５１．９３ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ、２５％純度、１１５．２６当量）を添加した。混合物を密封管中で１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１７ａが完全に消費され、新たなスポットが形成されたことを示した。反応物をＴＬＣにより洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）で精製した。化合物１７ｂ（１４０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）Ｒｆ＝０．１４。
工程３．Ｓ－（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）エタンチオエート（１７ｃ）の調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＰＰｈ３（２２９．２６ｍｇ、８７４．０６ｕｍｏｌ、２当量）の溶液を、０℃でＤＩＡＤ（１７６．７４ｍｇ、８７４．０６ｕｍｏｌ、１６９．９５ｕＬ、２当量）を添加し、溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いでエタンチオＳ－酸（６６．５３ｍｇ、８７４．０６ｕｍｏｌ、６２．１８ｕＬ、２当量）を添加した後、０℃で１０分間撹拌した後、化合物１７ｂ（１４０ｍｇ、４３７．０３ｕｍｏｌ、１当量）を添加した後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１７ｂが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した。化合物１７ｃ（１６５ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．０５。
工程４．Ｓ－（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－（Ｎ，Ｎ－ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル））アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）エタンチオエート（１７ｄ）の調製
化合物１７ｃ（１６５ｍｇ、４３５．９９ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３５２．９５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、４８５．４８ｕＬ、８当量）及びＢｏｃ２Ｏ（３８０．６２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、４００．６６ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークを検出した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、次いでＴＢＭＥ（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物化合物１７ｄ（２５２ｍｇ、粗生成物）を、黄色油状物として更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５７９．２。
工程５．Ｔｅｒｔ－ブチル（７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－２，２，６ａ－トリメチル－６－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート（１７ｅ）の調製
化合物１７ｄ（２５２ｍｇ、４３５．４８ｕｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２０．３７ｍｇ、８７０．９５ｕｍｏｌ、２当量）及びＭｅＩ（３０９．０６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１３５．５５ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１７ｄが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製した。粗生成物化合物１７ｅ（１００ｍｇ、粗）を、黄色油状物として更に精製することなく次の工程に使用した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．２４。
工程６．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－２－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１７）の調製
ＴＦＡ（３．０８ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、９０％純度、１０９．５３当量）中の化合物１７ｅ（１００ｍｇ、２２１．９５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１７ｅが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応物を減圧下で２５℃で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物１７（４６．９６ｍｇ、１３５．４０ｕｍｏｌ、６１．００％収率、１００％純度、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３１１．１。
実施例１９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１９）
Figure 2022527556000049
 工程１．（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（１９ａ）の調製
化合物１７ａ（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＨ３の（７Ｍ、１０ｍＬ、５１．７９当量）ＭｅＯＨ中混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３：１）により精製した。化合物１９ａ（４５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９７．９８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３４０．１。
工程２．４－クロロ－７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（メトキシメチル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１９ｂ）の調製
化合物１９ａ（１５０ｍｇ、４４１．４７ｕｍｏｌ、１当量）及びＭｅＩ（４．５６ｇ、３２．１３ｍｍｏｌ、２ｍＬ、７２．７７当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２６．４９ｍｇ、６６２．２１ｕｍｏｌ、６０％純度、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１９ａが消費され、新たな主要スポットが形成されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物１９ｂ（１４０ｍｇ、３９５．７０ｕｍｏｌ、８９．６３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．３１（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３５４．０；ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）Ｒｆ＝０．５０。
工程３．７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（メトキシメチル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１９ｃ）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物１９ｂ（１１９．１０ｍｇ、３３６．６４ｕｍｏｌ、１当量）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４７．１９ｍｇ、３３６．６４ｕｍｏｌ、５１．８６ｕＬ、２５％純度、１当量）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物１９ｂが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。更なる精製は行わなかった。化合物１９ｃ（１２０ｍｇ、粗）を白色固体として得、これを精製しながら次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３３５．１。
工程４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１９）の調製
化合物１９ｃ（１２０ｍｇ、３５８．８８ｕｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１ｍＬ、１９．５０当量）の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物１９ｃが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。化合物１９（５０．１１ｍｇ、１５０．５４ｕｍｏｌ、４１．９５％収率、９９．３７％純度、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；（１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２９５．２。
実施例２０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－２－（フェノキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２０）
Figure 2022527556000050
 工程１．４－クロロ－７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６ａ－トリメチル－６－（フェノキシメチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２０ａ）の調製
化合物１９ａ（２００ｍｇ、５８８．６３ｕｍｏｌ、１当量）及びフェノール（６０．９４ｍｇ、６４７．４９ｕｍｏｌ、５６．９５ｕＬ、１．１当量）のトルエン（１ｍＬ）中混合物に、２５℃でＮ２下でＣＭＢＰ（２１３．１０ｍｇ、８８２．９４ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物１９ａが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製した。化合物２０ａ（１３０ｍｇ、粗）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４１６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
工程２．７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６ａ－トリメチル－６－（フェノキシメチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｂ）の調製
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物２０ａ（１３０ｍｇ、３１２．６０ｕｍｏｌ、１当量）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．７３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、３ｍＬ、６２．３０当量）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物２０ａが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく次の工程に使用した。化合物２０ｂ（１２３ｍｇ、粗）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３９７．２。
工程３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－２－（フェノキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２０）の調製
化合物２０ｂ（１２３ｍｇ、３１０．２６ｕｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４ｍＬ、５１．５７当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物２０ｂが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ １２０＊３０＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１１分）で精製した。化合物２０（４．４９ｍｇ、１１．２６ｕｍｏｌ、３．６３％収率、９８．５１８％ ＬＣＭＳ純度、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９１（ｍ，４Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０４（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９０（ｍ，４Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０３（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．１；ＬＣＭＳ純度９８．５２％；ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
実施例２１．１－（３－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）フェニル）尿素塩酸塩（２１）
Figure 2022527556000051
 工程１．４－クロロ－７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６ａ－トリメチル－６－（（３－ニトロフェノキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２１ａ）の調製
化合物１９ａ（３００ｍｇ、８８２．９４ｕｍｏｌ、１当量）及び３－ニトロフェノール（１２２．８２ｍｇ、８８２．９４ｕｍｏｌ、１７５．４６ｕＬ、１当量）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、２５℃でＣＭＢＰ（４２６．２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣは、化合物１９ａが消費され、主要な新たなスポットが観察されたことを示した。反応溶液を濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製した。化合物２１ａ（４１０ｍｇ、粗）を褐色油として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．６。
工程２．３－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）アニリン（２１ｂ）の調製
化合物２１ａ（４１０ｍｇ、８８９．６３ｕｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（２４８．４１ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（４７５．８８ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ、３１１．０３ｕＬ、１０当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を７５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物２１ａが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製した。化合物２１ｂ（１００ｍｇ、１６８．９１ｕｍｏｌ、２６．０９％収率）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２４－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４３１．１；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）Ｒｆ＝０．８。
工程３．１－（３－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）フェニル）尿素（２１ｃ）の調製
化合物２１ｂ（１００ｍｇ、２３２．０８ｕｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（１．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の混合物に、シアン酸カリウム（２８．２４ｍｇ、３４８．１２ｕｍｏｌ、１３．７１ｕＬ、１．５当量）のＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中混合物を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは化合物１ｃが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりｐＨ＝８－９までクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製した。化合物２１ｃ（８０ｍｇ、１６８．８１ｕｍｏｌ、７２．７４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４７４．２；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）Ｒｆ＝０．５。
工程４．１－（３－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）フェニル）尿素（２１ｄ）の調製
化合物２１ｃ（７５ｍｇ、１５８．２６ｕｍｏｌ、１当量）のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９１０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２５％純度、４１．０２当量）及びジオキサン（１ｍＬ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物２１ｃが残っており、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは化合物２１ｃを消費したことを示した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物２１ｄ（７０ｍｇ、粗）を褐色固体として得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４５５．２；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）Ｒｆ＝０．４。
工程５．１－（３－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）フェニル）尿素（２１）の調製
化合物２１ｄ（７０ｍｇ、１５４．０２ｕｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ、５１．９４当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物２１ｄが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ １２０＊３０＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３０％、１１分）で精製した。化合物２１（３３．５４ｍｇ、７４．３９ｕｍｏｌ、４８．３０％収率、ＬＣＭＳ １００％純度、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４１５．１；ＬＣＭＳ純度１００．００％；ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
実施例２２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（３－（アミノメチル）フェノキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２２）
Figure 2022527556000052
 工程１．Ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）ベンジルカルバメート（２２ａ）の調製
化合物１９ａ（８０ｍｇ、２３５．４５ｕｍｏｌ、１当量）及び化合物Ｉｎｔ－３（５７．８３ｍｇ、２５９．００ｕｍｏｌ、１．１当量）のトルエン（２ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下２５℃でＣＭＢＰ（８５．２４ｍｇ、３５３．１８ｕｍｏｌ、１．５当量）を添加した。ＬＣＭＳは、化合物１９ａが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を８０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、茶色の油状物として化合物２２ａ（９０ｍｇ、１６５．１３ｕｍｏｌ、収率７０．１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７３（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４６（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５４５．１；
工程２．Ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）ベンジルカルバメート（２２ｂ）の調製
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物２２ａ（９０ｍｇ、１６５．１３ｕｍｏｌ、１当量）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．７３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、３ｍＬ、１１７．９４当量）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物２２ａが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮して、黄色油状物として化合物２２ｂ（８６ｍｇ、粗）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５２６．２
工程３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（３－（アミノメチル）フェノキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２２）の調製
化合物２２ｂ（８０ｍｇ、１５２．２１μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４ｍＬ、１０５．１２当量）中の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物２２ｂが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム部は：ＵｎｉＳｉｌ １２０＊３０＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～１５％、１１分）により精製し、ＨＣｌ塩を得、他のカラム部で（Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ ５μ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）で精製し、遊離塩基を得た。
化合物２２（ＨＣｌ塩）（７．８５ｍｇ、１８．６１ｕｍｏｌ、１２．２２％収率、ＨＣｌ塩、ＬＣＭＳ純度１００．０％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３８６．２。
化合物２２（遊離塩基）（２１．６７ｍｇ、５５．７４ｕｍｏｌ、３６．６２％収率、ＬＣＭＳ純度９９．１３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３８６．３
実施例２６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２６）
Figure 2022527556000053
 工程１．（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボン酸（２６ａ）の調製
化合物１９ａ（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）、ジアセトキシヨードベンゼン（ＤＡＩＢ）（１．０４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２．２当量）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）混合物に、０℃でＴＥＭＰＯ（４６．２８ｍｇ、２９４．３１ｕｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物１９ａが消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく次の工程に使用した。化合物２６ａ（５２０ｍｇ、粗）を褐色油として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／エタノール＝１／１）：Ｒｆ＝０．５。
工程２．（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，２，３ａ－テトラメチルテトラヒドロフルロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボキサミド（２６ｂ）の調製
化合物２６ａ（５２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－メトキシメタンアミン（２１５．０７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）、ピリジン（３４８．８２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、３５５．９３ｕＬ、３当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（１．８７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、５０％純度、２当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２６ａが消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製した。化合物２６ｂ（４５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、７７．１５％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６３（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３９７．２；ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）：Ｒｆ＝０．６。
工程３．（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（４－クロロフェニル）メタノン（２６ｃ）の調製
化合物２６ｂ（２００ｍｇ、５０４．００ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、ブロモ－（４－クロロフェニル）マグネシウム（１Ｍ、１．０１ｍＬ、２当量）を－１０℃でＮ２下で添加した。混合物を０℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣは、化合物２６ｂが消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製した。化合物２６ｃ（２００ｍｇ、４４６．１３ｕｍｏｌ、８８．５２％収率）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４４８．１；ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）：Ｒｆ＝０．６。
工程４．－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（４－クロロフェニル）メタノール（２６ ｄ）の調製
トルエン（２ｍＬ）中の化合物２６ｃ（２００ｍｇ、４４６．１３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、８９２．２６ｕＬ、２当量）を－７０℃でＮ２下で添加した。混合物を－７０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣは、化合物２６ｃが消費されたことを示した。混合物を水（０．５ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）でクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製した。化合物２６ｄ（１９０ｍｇ、４２１．９３ｕｍｏｌ、９４．５７％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；ＴＬＣ（ＳｉＯ２，石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）：Ｒｆ＝０．４。
工程５．（Ｒ）－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（４－クロロフェニル）メタノール（２６ｅ）の調製
化合物２６ｄ（１４０ｍｇ、３１０．８９ｕｍｏｌ、１当量）のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．５９ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、２５％純度、３６．５４当量）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１００℃で１２ｈ混合した。ＬＣＭＳでは、化合物２６ｄが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく次の工程に使用した。化合物２６ｅ（１３３ｍｇ、粗）を淡黄色油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４３１．１。
工程６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２６）の調製
化合物２６ｅ（１３３ｍｇ、３０８．６７ｕｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．７７ｍＬ、２２．９８当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物２６ｅが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ Ｍｍ、ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）で精製した。化合物２６（５６．９６ｍｇ、１４５．２４ｕｍｏｌ、４７．０５％収率、ＬＣＭＳ ９９．６５％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６３－６．５５（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３９１．０；ＬＣＭＳ純度９９．６５％；ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
実施例３２．７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル））－３，４－ジヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン Ｏ－メチルオキシム（３２）
Figure 2022527556000054
 工程１．７－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）－Ｎ－トリチルキノリン－２－アミン（３２ａ）の調製
化合物１９ａ（１５０ｍｇ、４４１．４７ｕｍｏｌ、１当量）及び化合物Ｉｎｔ－５（２３０ｍｇ、５７１．４５ｕｍｏｌ、１．２９当量）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、２－（トリブチル－ホスファニリデン）アセトニトリル（２１３．１０ｍｇ、８８２．９４ｕｍｏｌ、２当量）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１９ａが残ったことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、目的の化合物３２ａが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製し、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１，Ｒｆ＝０．３７）に基づいて精製した。化合物３２ａ（０．１３ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．３７；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：７２４．２。
工程２．７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，６ａ－トリメチル－６－（（（２－（トリチルアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン Ｏ－メチルオキシム（３２ｂ）の調製
化合物３２ａ（１２０ｍｇ、１６５．６９ｕｍｏｌ、１当量）のｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１０．７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１００．６４ｕＬ、８当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物３２ａがほとんど消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、目的の化合物３２ｂが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を水で添加した。ＮａＨＣＯ３をＤＣＭ（５ｍＬ×２）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：３３、Ｒｆ＝０．５７）により、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：３ Ｒｆ＝０．５７）に基づき精製した。化合物３２ｂ（０．１ｇ、１３４．６７ｕｍｏｌ、８１．２８％収率、９８．９６％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ１：（Ｍ＋Ｈ＋）：７３５．２；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：３）Ｒｆ＝０．５７；ＬＣＭＳ２：（Ｍ＋Ｈ＋）：７３５．５。ＬＣＭＳ純度９８．９６％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝７．３５－７．４４（ｍ，６．６Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，３．６Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ），６．８３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，０．４Ｈ），６．３９－６．５２（ｍ，１．５Ｈ），６．２５（ｓ，０．４Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，０．７Ｈ），４．８１（ｓ，０．４Ｈ），４．６６（ｓ，０．４Ｈ），４．４２－４．５８（ｍ，０．９Ｈ），４．１８－４．３９（ｍ，１．８Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２．４Ｈ），１．５２－１．７３（ｍ，４．７Ｈ），１．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０－０．９３（ｍ，１Ｈ）。
工程３．７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル））－３，４－ジヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン Ｏ－メチルオキシム（３２）の調製
化合物３２ｂ（０．１ｇ、１３６．０８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、１ｍＬ、９０％純度、８９．３２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物３２ｂが完全に消費され、所望の生成物化合物３２を有する１つの主ピークが検出された。反応混合物を、ＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨを約８に調整し、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（基本条件カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）で精製した。化合物３２（８．５９ｍｇ、１８．２５ｕｍｏｌ、１３．４１％収率、９６．１５％ ＬＣＭＳ純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４８（ｓ，０．４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８１－６．８９（ｍ，０．６Ｈ），６．５６－６．６２（ｍ，０．９Ｈ），６．３３（ｓ，１．５Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，０．６Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，０．４Ｈ），５．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９９－５．０６（ｍ，０．５Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１０－４．２４（ｍ，２．２Ｈ），３．７１（ｓ，２．２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，１．１Ｈ），１．２３－１．３４（ｍ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝７．８２（ｓ，０．３Ｈ），７．８０（ｓ，０．３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５１（ｓ，０．４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９０－６．９４（ｍ，０．７Ｈ），６．８４－６．９０（ｍ，０．７Ｈ），６．６２（ｓ，０．３Ｈ），６．５７－６．６０（ｍ，０．６Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８（ｂｒ ｓ，０．８Ｈ），４．１４（ｂｒ ｓ，１．１Ｈ），４．０９－４．１３（ｍ，０．５Ｈ），１．２４－１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ１：（Ｍ＋Ｈ＋）：４５３．２；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４５３．３；ＬＣＭＳ純度９６．１５％；ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
実施例３７．７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン Ｏ－メチルオキシム（３７）
Figure 2022527556000055
 工程１．（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（３，４－ジクロロフェニル）メタノン（３７ａ）の調製
化合物２６ｂ（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、化合物Ｉｎｔ－６（１Ｍ、１０．０８ｍＬ、４当量）を－１０℃でＮ２下で添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２６ｂが完全に消費され、多くの新たなスポットが形成された。ＴＬＣにより反応を洗浄した（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１ Ｒｆ＝０．４８）。溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２回）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１５／１）により、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１ Ｒｆ＝０．４８）に基づき精製した。化合物３７ａ（６６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、５０．４２％収率、ＬＣＭＳ純度９２．９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６４－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４８３．９，ＬＣＭＳ純度９２．９４％；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．４８。
工程２．－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（３，４－ジクロロフェニル）メタノール（３７ｂ）の調製
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物３７ａ（６６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、－７０℃、Ｎ２下でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、２．７３ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を－７０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは、化合物３７ａが完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。ＴＬＣにより反応を洗浄した（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１ Ｒｆ＝０．３０）。反応溶液に、飽和セニエット塩水溶液（３０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×４）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１ Ｒｆ＝０．３０）に基づき精製した。化合物３７ｂ（３１０ｍｇ、５１３．０６ｕｍｏｌ、３７．５３％収率、ＬＣＭＳ純度８０．２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．１８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４８４．３。ＬＣＭＳ純度８０．２３％；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．３０。
工程３．７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン Ｏ－メチルオキシム（３７ｃ）の調製
化合物３７ｂ（０．１ｇ、２０６．２９ｕｍｏｌ、１当量）のｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３７．８３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１２５．３０ｕＬ、８当量）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物３７ｂが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、目的の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。化合物３７ｃ（１００ｍｇ、粗）を、ピンク色固体として更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４９５．４。
工程４．７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン Ｏ－メチルオキシム（３７）の調製
化合物３７ｃ（１００．００ｍｇ、２０１．８８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ、９９．０７当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１ｂが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２５℃で溶媒を除去した。残留物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏを添加しｐＨ約８に調整した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）で精製した。化合物３７（１８．０３ｍｇ、３９．００ｕｍｏｌ、１９．３２％収率、９８．４８％ ＬＣＭＳ純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９３（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），１０．６４（ｂｒ ｓ，０．４Ｈ），７．４３－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），６．５７（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），６．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，０．６Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７８－４．８８（ｍ，１．３Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），４．４０（ｂｒ ｓ，０．４Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，０．３Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６５－３．７９（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．７３Ｈｚ，２．５Ｈ），７．２８－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），６．５７（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），６．２６（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），５．９２（ｂｒ ｓ，０．２Ｈ），５．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６７－４．８１（ｍ，０．８Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），４．２５－４．２６（ｍ，０．５Ｈ），３．９６（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，０．８Ｈ），１．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４５５．１。ＬＣＭＳ純度９８．４８％；ＨＰＬＣ純度：９８．５０％。
実施例４０．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－５－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（４０）
Figure 2022527556000056
 工程１．Ｔｅｒｔ－ブチルメチル（７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－２，２，６ａ－トリメチル－６－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート（４０ａ）の調製
化合物１７ｄのＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９５．５３ｍｇ、６９１．２３ｕｍｏｌ、２当量）及びＭｅＩ（２４５．２８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１０７．５８ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１７ｄが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製した。粗生成物化合物４０ａ（６０ｍｇ、粗）を、黄色油状物として更に精製することなく次の工程に使用した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．２４。
工程２．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－５－（４－（メチルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（４０）の調製
ＴＦＡ（３．０８ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、９０％純度、１０９．５３当量）中の化合物４０ａ（１０３．１１ｍｇ、２２１．９５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４０ａが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応物を減圧下で２５℃で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物４０（６．７８ｍｇ、１９．７７ｕｍｏｌ、８．９１％収率、９４．５９％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３２５．１。
実施例４１．１－（３－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）フェニル）尿素（４１）
Figure 2022527556000057
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の化合物２１ｃ（５０ｍｇ、１０５．５１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物２１ｃが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３０％、１１分）で精製した。化合物４１（１１．８１ｍｇ、２７．２２ｕｍｏｌ、２５．８０％収率、ＬＣＭＳ １００％純度、遊離塩基）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０２（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４３４．２；ＬＣＭＳ純度１００．００％；ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
実施例４２．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３－（アミノメチル）フェニル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４２）
Figure 2022527556000058
 工程１．Ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボキシアミド）ベンジルカルバメート（４２ａ）の調製
化合物２６ａ（３００ｍｇ、８４８．０４ｕｍｏｌ、１当量）、化合物Ｉｎｔ－３（２８２．７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びピリジン（２０１．２４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２０５．３５ｕＬ、３当量）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（２．１６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、５０％純度、４当量）を０℃でＮ２下で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物２６ａが消費されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製した。化合物４２ａ（３６０ｍｇ、６４５．１３ｕｍｏｌ、７６．０７％収率）を褐色固体として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）：Ｒｆ＝０．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ）。
工程２．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３－（アミノメチル）フェニル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４２）の調製
ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の化合物４２ａ（１００ｍｇ、１７９．２０ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４２ａが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりｐＨ＝８－９までクエンチした。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３０％、１０分）で精製した。化合物４２（２２．０４ｍｇ、５８．５６ｕｍｏｌ、３２．６８％収率、ＬＣＭＳ ９７．８７％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３－５．４４（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４１８．０；ＬＣＭＳ純度：９７．８７％；ＨＰＬＣ純度：９９．０８％。
実施例４３．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（３－（アミノメチル）フェニル）－５－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４３）
Figure 2022527556000059
飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中の化合物４２（８９ｍｇ、２１３．００ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．８２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２５％純度、６０．９５当量）を２５℃で添加した。混合物を６７℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物４２が消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ １２０＊３０＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～１５％、１１分）で精製した。化合物４３（１２．６１ｍｇ、２６．２１ｕｍｏｌ、１２．３１％収率、ＬＣＭＳ ９７．９８％純度、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．３２（ｍ，５Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３９９．１；ＬＣＭＳ純度９７．９８％；ＨＰＬＣ純度：９８．５７％。
実施例４４．７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン Ｏ－メチルオキシム（４４）
Figure 2022527556000060
 工程１．７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン Ｏ－メチルオキシム（４４ａ）の調製
化合物２６ｄ（１３０ｍｇ、２８８．６９ｕｍｏｌ、１当量）及びＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９２．８８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１７５．３５ｕＬ、８当量）のｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物６ｄが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を濃縮した。化合物４４ａ（１３３ｍｇ、２８８．５６ｕｍｏｌ、９９．９６％収率）を白色固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４６１．１。
工程２．７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン Ｏ－メチルオキシム（４４）の調製
化合物４４ａ（１３３．００ｍｇ、２８８．５６ｕｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２．００ｍＬ、２７．７２当量）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４４ａが消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）で精製した。オフホワイト色固体として化合物４４（２８．４４ｍｇ、６５．９８ｕｍｏｌ、２２．８７％収率、ＬＣＭＳ ９７．６％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１３－１０．３４（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，０．２Ｈ），７．５９－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．３Ｈ），６．３１－６．１０（ｍ，０．８Ｈ），６．０３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），４．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．１７（ｍ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．０８（ｂｒ ｓ，０．２Ｈ），７．５４－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．３Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８１－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．３Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２１．１；ＬＣＭＳ純度９７．６４％；ＨＰＬＣ純度：９８．２４％。
実施例４５．７－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（４－（メトキシイミノ）－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７（４Ｈ）－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オン Ｏ－メチルオキシム（４５）
Figure 2022527556000061
 工程１．２－クロロ－７－（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メトキシ）キノリン（４５ａ）の調製
化合物１９ａ（０．２ｇ、５８８．６３ｕｍｏｌ、１当量）及び化合物Ｉｎｔ－２（１５８．５８ｍｇ、８８２．９４ｕｍｏｌ、１．５当量）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、２－（トリブチル－ホスファニリデン）アセトニトリル（２８４．１３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃でＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１９ａが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、目的の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により、ＴＬＣ（プレート１石油エーテル／酢酸エチル＝３：１ Ｒｆ＝０．２１）に基づいて精製した。化合物４５ａ（２２０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５０１．１；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．２１。
工程２．７－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（４－（メトキシイミノ）－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７（４Ｈ）－イル）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オンメチルオキシム（４５）の調製
化合物４５ａ（０．２２ｇ、４３８．８１ｕｍｏｌ、１当量）のｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９３．１８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、２６６．５３ｕＬ、８当量）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは化合物１ｃが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を飽和水溶液に添加した。ＮａＨＣＯ３をＤＣＭ（５ｍＬ×２）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（基本条件カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ Ｂ％：２０％～４０％、１２分）で精製した。化合物４５（５７．４１ｍｇ、１１４．８７ｕｍｏｌ、２６．１８％収率、ＬＣＭＳ純度９６．５４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９１（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），１０．５５（ｓ，０．３Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１６－７．２６（ｍ，０．８Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９３－７．０５（ｍ，１．８Ｈ），６．４８－６．６２（ｍ，１．１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，０．７Ｈ），５．９０－６．１１（ｍ，１．３Ｈ），５．３１－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９２－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．１６（ｍ，２．６Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０９Ｈｚ，５．５Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１７－１．３０（ｍ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝７．５１（ｓ，０．５Ｈ），７．２３－７．２５（ｍ，０．４Ｈ），７．２０－７．２３（ｍ，０．６Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０６（ｓ，０．４Ｈ），７．０４（ｓ，０．５Ｈ），６．９３－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．６２（ｍ，１．２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０９（ｓ，０．４Ｈ），６．０７（ｓ，０．４Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９９－４．１７（ｍ，２．７Ｈ），３．７５（ｓ，１．６Ｈ），３．６９－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），１．１９－１．２９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４８３．３。ＬＣＭＳ純度９６．５４％；ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
実施例４６．７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン オキシム塩酸塩（４６）
Figure 2022527556000062
 工程１．－７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン オキシム（４６ａ）の調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物２６ｄ（８０ｍｇ、１７７．６５ｕｍｏｌ、１当量）及びヒドロキシルアミン（１１．７４ｍｇ、１７７．６５ｕｍｏｌ、２ｍＬ、５０％純度、１当量）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物２６ｄが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。化合物４６ａ（７９ｍｇ、粗）を褐色油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４４７．１。
工程２．（Ｚ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３，４－ジヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（７Ｈ）－オン オキシム塩酸塩（４６）の調製
化合物４６ａ（７９．００ｍｇ、１７６．７８ｕｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ、４５．２５当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１ｆが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ １２０＊３０＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３０％、１１分）で精製した。化合物４６（１７．１２ｍｇ、３８．０８ｕｍｏｌ、２１．５４％収率、ＬＣＭＳ ９８．５８７％純度、ＨＣｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４０７．１；ＬＣＭＳ純度９８．５９％；ＨＰＬＣ純度：９９．３５％。
実施例４７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（４７）
Figure 2022527556000063
 工程１．（Ｒ）－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（３，４－ジクロロフェニル）メタノール（４７ａ）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物３７ｂ（９０ｍｇ、１８５．６６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃でＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２６．０３ｍｇ、１８５．６６ｕｍｏｌ、２８．６０ｕＬ、２５％純度、１当量）を添加した。混合物を密封し、１００℃で１２時間撹拌した（３０ｐｓｉ）。ＬＣ－ＭＳは、化合物３７ｂが完全に消費され、所望の生成物を有する１つの主ピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。化合物４７ａ（８０ｍｇ、粗）を、黄色固体として更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（４７）の調製
化合物４７ａ（８０ｍｇ、１７１．９２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４．２６ｍＬ、９９．０７当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物４７ａが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、目的の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏを添加しｐＨ約８に調整した。残渣を分取ＨＰＬＣ（基本条件カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）で精製した。化合物４７（２９．８３ｍｇ、６９．４８ｕｍｏｌ、４０．４１％収率、ＬＣＭＳ純度９９．０５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５５－６．６４（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２５．１。ＬＣＭＳ純度９９．０５％；ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
実施例４８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール 二硫酸塩（４８）
ＩＰＡ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－［（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１００．ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で超音波処理して透明な溶液を得た後、硫酸（２．１４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、再び５０℃で５分間超音波処理した。混合物をゆっくりと冷却し、得られた固体を遠心分離し、最小限の量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、９５ｍｇの針様結晶を得た；ｍ．ｐ．２１６－２１９℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（４９）
Figure 2022527556000064
 工程１．ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノン（４９ａ）の調製
化合物２６ｂ（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物に、化合物Ｉｎｔ－７（０．５Ｍ、１５．１２ｍＬ、３当量）を２５℃でＮ２下で添加した。混合物を２５℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣは、化合物２６ｂが消費されたことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１／３０／１）により精製した。化合物４９ａ（９００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、７８．００％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）；ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）：Ｒｆ＝０．７。
工程２．－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（４９ｂ）の調製
トルエン（２ｍＬ）中の化合物４９ａ（２００ｍｇ、４３６．８１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、８７３．６２ｕＬ、２当量）を－７０℃でＮ２下で添加した。混合物を－７０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣは、化合物４９ａが消費されたことを示した。混合物を水（０．５ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）でクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製した。化合物４９ｂ（１９０ｍｇ、４１３．１５ｕｍｏｌ、９４．５８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）；ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）：Ｒｆ＝０．４。
工程３．Ｏ－（（Ｒ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル） Ｓ－メチルカルボジチオエート（４９ｃ）の調製
化合物４９ｂ（１５０ｍｇｍｇ、３２６．１７ｕｍｏｌ、１当量）、ＣＳ２（１．７４ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ、７０当量）とＭｅＩ（３．２４ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ、７０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。ＮａＨ（２７．４０ｍｇ、６８４．９６ｕｍｏｌ、６０％純度、２．１当量）を０℃でＮ２下で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物４９ｂが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製した。化合物４９ｃ（１６０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５５０．１；ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）：Ｒｆ＝０．５。
工程４．７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４９ｄ）及び７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４９ｅ）の調製
化合物４９ｃ（１５０ｍｇｍｇ、２７２．７０ｕｍｏｌ、１当量）、Ｂｕ３ＳｎＨ（３９６．８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、３６０．７９ｕＬ、５当量）及びＡＩＢＮ（１３４．３４ｍｇ、８１８．１１ｕｍｏｌ、３当量）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を１２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、化合物４９ｃが消費され、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製した。化合物４９ｄ（４５ｍｇ、１０１．３８ｕｍｏｌ、３７．１８％収率）を白色固体として得た。化合物１ｆ（２０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。化合物４９ｄのＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４４４．０；化合物４９ｅのＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４１０．０；ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）：Ｒｆ（化合物１ｅ）＝０．４、及びＲｆ（化合物１ｆ）＝０．３。
工程５．７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４９ｆ）の調製
化合物４９ｄ（４５ｍｇ、１０１．３８ｕｍｏｌ、１当量）のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．８２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２５％純度、１２８．０６当量）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは化合物４９ｄを消費したことを示した。混合物を濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく次の工程に使用した。化合物４９ｆ（４３ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２５．１；ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）：Ｒｆ＝０．０。
工程６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（４９）の調製
化合物４９ｆ（４０ｍｇ、９４．２４ｕｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ、８４．８９当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物４９ｆを消費したことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～２５％、１０分）で精製した。化合物４９（２．４３ｍｇ、６．２６ｕｍｏｌ、６．６５％収率、ＬＣＭＳ ９９．０６３％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７５－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６６－６．５９（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．５７（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３８５．０；ＬＣＭＳ純度９９．０６３％；ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
実施例５０．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（３，４－ジクロロベゼン）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５０）
Figure 2022527556000065
 工程１．Ｏ－（（Ｒ）－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）（３，４－ジクロロフェニル）メチル）Ｓ－メチルカルボジチオエート（５０ ａ）の調製
化合物３７ｂ（１５０ｍｇ、３０９．４３ｕｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液にＣＳ２（１．６５ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、７０当量）及びＭｅＩ（３．０７ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ、７０当量）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物をＮａＨ（２５．９９ｍｇ、６４９．８１ｕｍｏｌ、６０％純度、２．１当量）を添加し、０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは化合物３７ｂを消費したことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、目的の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１，Ｒｆ＝０．６１）に基づいて精製した。化合物５０ａ（１５０ｍｇ、２４０．７９ｕｍｏｌ、７７．８２％収率、９２．２９％純度）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒｆ＝０．６１；ＬＣＭＳ１：（Ｍ＋Ｈ＋）：５７５．７；ＬＣＭＳ２：（Ｍ＋Ｈ＋）：５７５．８，ＬＣＭＳ純度９２．２９％。
工程２．４－クロロ－７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（３，４－ジクロロベンジル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラフヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５０ｂ）及び７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（３，４－ジクロロベンジル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５０ｃ）の調製
化合物５０ａ（７０ｍｇ、１２１．７５ｕｍｏｌ、１当量）のトルエン（１ｍＬ）中溶液に、ＡＩＢＮ（６．００ｍｇ、３６．５３ｕｍｏｌ、０．３当量）及びＢｕ３ＳｎＨ（２２０．００ｍｇ、７５５．８６ｕｍｏｌ、２００．００ｕＬ、６．２１当量）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物５０ａが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、目的の化合物５０ｂ及び５０ｃが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１に基づき精製した。Ｒｆ（化合物５０ｂ）＝０．５４、Ｒｆ（化合物５０ｃ）＝０．２１。無色油として化合物５０ｂ（４０ｍｇ、粗）を得た。無色油として化合物５０ｃ（１０ｍｇ、粗）を得た。化合物５０ｂのＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．１、化合物５０ｃのＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４３４．０、ＬＣＭＳ純度７９．３３％。
工程３．７－（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（３，４－ジクロロベンジル）－２，２，６ａ－トリメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｄ）の調製
化合物５０ｂ（４０ｍｇ、８５．３３ｕｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．７３ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、３ｍＬ、２５％純度、２２８．１９当量）を２５℃で添加した。混合物を密封し、１００℃で１０時間撹拌した（３０ｐｓｉ）。ＬＣ－ＭＳは、化合物５０ｂが完全に消費され、所望の質量を有する１つの主ピークが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。化合物５０ｄ（４０ｍｇ、粗）を、黄色固体として更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４４９．３。
工程４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（３，４－ジクロロベンジル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５０）の調製
化合物５０ｄ（８０ｍｇ、１７８．０４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４．６４ｍＬ、１０４．２４当量）を添加し、２５℃で５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物５０ｄが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、目的の化合物５０が検出された。反応混合物を、ＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨを約８に調整し、減圧下で濃縮して、２５℃で溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＡＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）で精製した。化合物５０（２０．０４ｍｇ、４８．８４ｕｍｏｌ、２７．４３％収率、９９．７５％純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ１：（Ｍ＋Ｈ＋）：４０９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．２５，３．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２７，１．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８０，３．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－３．００（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ２：（Ｍ＋Ｈ＋）：４０９．０，ＬＣＭＳ純度９９．７５％；ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
実施例５１．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（３，４－ジクロロベンジル）－３－メチル－５－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５１）
Figure 2022527556000066
化合物５０ｃ（２０ｍｇ、４６．０５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．２０ｍＬ、１０４．２４当量）を添加し、２５℃で５分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物５０ｃが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ－ＭＳに示され、目的の化合物５１が検出された。反応混合物を、ＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨを約８に調整し、減圧下で濃縮して、２５℃で溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～
４５％、１０分）で精製した。化合物５１（２．３１ｍｇ、５．４４ｕｍｏｌ、１１．８２％収率、９２．８９％ ＬＣＭＳ純度）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ１：（Ｍ＋Ｈ＋）：３９４．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１４，３．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－４．０８（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ２：（Ｍ＋Ｈ＋）：３９４．０，ＬＣＭＳ純度９２．８９％；ＨＰＬＣ純度：９５．１６％。
実施例５２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－３－メチル－５－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５２）
Figure 2022527556000067
４９ｅ（２０ｍｇ、４８．８５ｕｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ、１６３．７７当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４９ｅが消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）で精製した。化合物５２（５．２５ｍｇ、１４．０８ｕｍｏｌ、２８．８３％収率、ＬＣＭＳ ９９．０７８％純度）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．５８（ｍ，３Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：３７０．１；ＬＣＭＳ純度９９．０７８％；ＨＰＬＣ純度：１００．００％。
実施例５３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－２－（７キノルオキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５３）
Figure 2022527556000068
 工程１．［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（５３ａ）の調製
ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（１１２．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中溶液に［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メタノール（１９ａ）（１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３５．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（５３ａ）（１５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９９．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９４．１。
工程２．７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］キノリン（５３ｂ）の調製
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（５３ａ）（１５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９６．８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びキノリン－７－オール（４４．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５）で精製し、７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］キノリン（５３ｂ）（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１９．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６６．９．）。
工程３．７－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－４－（７キノルオキシメチル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ－［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５３ｃ）の調製
７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６ Ｒ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］キノリン（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（５．０ｍＬ、１２９．８１ｍｍｏｌ）中溶液を１２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で減圧下で濃縮し、７－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－４－（７キナリルオキシメチル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ－［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５３ｃ）（２９．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得、それを直接次の工程で使用した。
工程４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－２－（７キノルオキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５３）の調製
７－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－４－（７キノルオキシメチル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ－［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２９．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、水（３．０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）中ＭｅＣＮで、１０．０％～９５．０％で溶出して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチル－２－（７キナロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（実施例 ５３）（３．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１１．０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０８．２．）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ １Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．５５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．２９（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ） δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ １Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．２７（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例５４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（７キノルオキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５４）
Figure 2022527556000069
 工程１．７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］キノリン（５４ａ）の調製
７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］キノリン（５３ｂ）（８０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジメチル亜鉛（１．７１ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０．０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製、７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］キノリン（５４ａ）（７２．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、８８．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４７．２。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（７キノルオキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５４）の調製
７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］キノリン（５４ａ）（７２．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、水（０．６０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．３８ｍＬ）の混合物を４０℃で２時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）中ＭｅＣＮで１０．０％～９５．０％で溶出して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（７キナリルオキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（実施例 ５４）（２６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４２．１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３－８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．３３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５５．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［（２－アミノ－３－ブロモ－７－キノリル）オキシメチル］－３－メチル－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５５）
Figure 2022527556000070
 工程１．［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（５５ａ）の調製
ＴＥＡ（０．４６ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（４１７．８８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．０ｍＬ）中溶液に、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メタノール（１０ａ）（３５０．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６６．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１，Ｒｆ＝０．５）は反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）で精製し、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（５５ａ）（４７６．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、８９．４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７４．１。
工程２．７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］－３－ブロモ－２－クロロ－キノリン（５５ｂ）
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（５５ａ）（１７５．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６１．２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－クロロ－キノリン－７－オール（Ｉｎｔ－９）（９５．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製し、７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］－３－ブロモ－２－クロロ－キノリン（５５ｂ）（７５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２７．２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５５９．１。
工程３．７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］－３－ブロモ－キノリン－２－アミン（５５ｃ）の調製
７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］－３－ブロモ－２－クロロ－キノリン（５５ｂ）（９５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（２．８ｍＬ、７３．２６ｍｍｏｌ）中溶液を１４０℃で６８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が行われ、ＳＭの２６．０％が残ったことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］－３－ブロモ－キノリン－２－アミン（５５ｃ）（１１０．０ｍｇ）を黄色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５４０．１
工程４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［（２－アミノ－３－ブロモ－７－キノリル）オキシメチル］－３－メチル－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５５）の調製
７－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メトキシ］－３－ブロモ－キノリン－２－アミン（１１０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０．１９ｍｍｏｌ）中の溶液を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）中ＭｅＣＮで１０．０％～９５．０％で溶出して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［（２－アミノ－３－ブロモ－７－キノリル）オキシメチル］－３－メチル－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（実施例 ５５）（１１．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０．８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５００．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ １Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．５５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．２９（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ） δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ １Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．２７（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例５６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５６）
オフホワイト固体の実施例５６を、実施例２６と同様の合成で調製したが、その際、工程３において、４－クロロベンゼンマグネシウムブロミドをＩｎｔ－８に置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０４．９６／４０６．９。
実施例５７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチル－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５７）
Figure 2022527556000071
 工程１．－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－（４－クロロ－３－メチル－フェニル）メタノール（５７ｂ）の調製
（Ｒ）－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－（４－クロロ－３－メチル－フェニル）メタノール（５７ａ）（６４．ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びパラジウム トリフェニルホスファン（８．０２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含むセプタムを有する４ｍＬのバイアルに、窒素下、ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、窒素で１０分間パージした。次いで、バイアルにジメチル亜鉛（０．３ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応完了を確認した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（５滴）を窒素下、室温で激しく撹拌しながら、滴下してクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０ → ８５％、ＤＣＭ中湿潤充填）を使用して１２ ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、（Ｒ）－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－（４－クロロ－３－メチル－フェニル）メタノール（５７ｂ）（２７ｍｇ、０．０６０８ｍｍｏｌ、４４．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＋実測値：４４３．６９ ／ ４４４．０１，１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
工程２．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチル－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５７）の調製
メタノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－（４－クロロ－３－メチル－フェニル）メタノール（５７ｂ）（２７．ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、数滴の濃ＨＣｌを ０℃で数滴添加した。反応物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残留していないことを示し、反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く中和した。有機層を分離し、水性をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（溶媒０～６０％）を使用し、１２ｇのシリカゲルカラムで精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［（Ｒ）－（４－クロロ－３－メチル－フェニル）－ヒドロキシ－メチル］－３－メチル－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１３．８ｍｇ、０．０３４１７ｍｍｏｌ、５７％収率）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＋：４０３．７６／４０４．０１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチル－５－（４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（５８）
白色固体の実施例５８を実施例５７と同様に調製したが、工程１において、５７ａを３７ｂと置き換えた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［［４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－３－メチル－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（６４）
Figure 2022527556000072
 工程１．［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－クロロ－フェニル］メタノン（６４ａ）の調製
無水ＴＨＦ（２０８ｍＬ）中の（２－ブロモ－５－クロロ－フェニル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（８．４６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１２．６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、Ｎ２下で５分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２６ｂ（４．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で５分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）は反応が完了したことを示した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製し、白色固体として６４ａ（３．０９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、５０．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５９２．２
工程２．（Ｒ）－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－クロロ－フェニル］メタノール（６４ｂ）の調製
トルエン（３０ｍＬ）中の６４ａ（３．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（９．５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）白色固体として６４ｂ（２．５０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、８１．３９％収率）を得る。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５９４．２
工程３．Ｏ－［（Ｒ）－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－４－クロロ－フェニル］メチル］メチルスルファニルメタンチオエート（６４ｃ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中６４ｂ（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４８．４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で０．５時間撹拌した。ＣＳ２（１５３．７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で０．５時間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（１９１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製し、白色固体として６４ｃ（２６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．６５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．４７（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．６５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），－０．１０（ｓ，３Ｈ）。
工程４．［２－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メチル］－５－クロロ－フェニル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（６４ｄ）の調製
６４ｃ（４３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１０３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、トリブチルスズ（１８３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応混合物を１１５℃で１８時間、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製し、６４ｄ（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５７６．２
工程５．［２－［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メチル］－５－クロロ－フェニル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（６４ ｅ）の調製
６４ｄ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ジメチル亜鉛（２．６ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（中性条件）により精製して、白色固体として６４ｅ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７４．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５５８．２
工程４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［［４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－３－メチル－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（６４）の調製
水（３ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中の６４ｅ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）により精製し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９０：１０～５：９５により溶出させ、白色固体として６４（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．０１－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６６．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｓ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（６６）
Figure 2022527556000073
 工程１．－［（３ａＲ，６Ｒ）－６－（４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－（３，４－ジクロロフェニル）メチル］４－ニトロベンゾエート（６６ａ）の調製
３７ｂ（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２３．８９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４－ニトロ安息香酸（９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、２０時間にわたり６０℃に加熱した。混合物を水で希釈し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中、０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６６ａ（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６３３．９
工程２．（Ｒ）－［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，２，３ａ－トリメチル－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］－（３，４－ジクロロフェニル）メタノール（６６ｂ）の調製
密封可能な試験管に、６６ａ（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（０．２６ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を入れた。反応物を一晩１２０℃に加熱し、室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗６６ｂ（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１１９％収率）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６４．９
工程３．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（Ｓ）－（３，４－ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－３，４－ジオール（６６）の調製
バイアル瓶に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６６ｂ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れ、続いて４Ｎ ＨＣｌ（０．１１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を一晩撹拌した。追加の４Ｎ ＨＣｌ（０．１１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液がわずかに塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（０－４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６６（７．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２４．９。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６７．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－２－［（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）オキシメチル］－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（６７）
Figure 2022527556000074
 工程１．［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メタノール（６７ａ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１９ａ（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチル亜鉛（９８３．２ｍｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴下した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～５：１）で精製し、白色固体として６７ａ（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：３２０．２。
工程２．［（３ａＳ，４Ｓ，６ Ｓ，６ａＳ）－２，２，３ａ－トリメチル－６－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル］メチル４－メチルベンゼンスルホネート（６７ｂ）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６７ａ（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５７．４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（３５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．４）は反応が完了したことを示した。混合物を、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄したＨ２Ｏ／ＤＣＭに注ぎ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～２：１）で精製し、白色固体として（６７ｂ）（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４６．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：４７４．１。
工程３．４－メチル－７－［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－２，２，３ａ－トリメチル－４－［（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）オキシメチル］－６，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６７ｄ）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６７ｂ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、６７ｃ（国際公開第２０１８／０６５３６５号に従い調製、１８．８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れ、有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した後、飽和ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗（６７ｄ）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率８９．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：４５０．４。
工程４．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－２－［（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）オキシメチル］－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（６７）の調製
水（３ｍＬ）中の６７ｄ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸；ＴＦＡ（３．４３ｍＬ，４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で９０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＣＨ３ＣＮでＨ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で５％～９５％で溶出して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－２－［（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）オキシメチル］－５－（４－メチルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：４１０．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
以下に列挙される実施例は、上記に述べたのと同様の方法を使用して調製したか、又は調製することができる。
Figure 2022527556000075
Figure 2022527556000076
生化学的アッセイプロトコル
化合物を可溶化し、１００％ ＤＭＳＯで３倍希釈した。これらの希釈化合物を更に、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ ８．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ）中で、所望のアッセイ濃度より１０倍高い濃度で１０回用量のＩＣ５０モードで希釈した。標準反応は、アッセイ緩衝液中５０μｌの総体積で、ヒストンＨ２Ａ（最終５μＭ）を基質として実施した。これに、ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０複合体を希釈して最終アッセイ濃度５ ｎＭを得、化合物を室温で１５～２０分間インキュベートした。Ｓ－［３Ｈ－メチル］－アデノシル－Ｌメチオニン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を最終濃度１μＭで添加することによって反応を開始させた。３０℃で６０分間インキュベートした後、１００μＬの２０％ ＴＣＡを添加することによって反応を停止させた。各反応物をフィルタプレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＦＢ Ｆｉｌｔｅｒ Ｐｌａｔｅ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上にスポットし、ＰＢＳ緩衝液で５回洗浄し、シンチレーション流体をフィルタプレートに添加し、シンチレーションカウンタで読み取った。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、Ｈｉｌｌ勾配を用いて標準的な４パラメータにデータをフィットさせることによって判定した。
細胞アッセイプロトコル
対称性ジ－メチルアルギニン（ｓＤＭＡ）及びヒストンＨ３Ｒ８ジメチル対称性（Ｈ３Ｒ８ｍｅ２ｓ）マークを検出するための細胞処理及びウエスタンブロット
Ａ５４９細胞における初期化合物スクリーニング：化合物をＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭのストックを調製し、更に０．１及び１ｍＭに希釈した。Ａ５４９細胞をＰＲＭＩ １６４０（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ番号：１０－０４０－ＣＶ）中で、培地に１０％ ｖ／ｖ ＦＢＳ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，カタログ番号：ＳＨ３０９１０．０３）を添加した状態で、維持した。実験１日前に、１．２５×１０５個の細胞を、３ｍＬ培地中、６ウェルプレート中に播種し、一晩インキュベートした。翌日、培地を交換し、３μＬの化合物溶液を添加し（１：１，０００希釈、０．１及び１ｕＭ最終濃度；ＤＭＳＯ濃度：０．１％）、３日間インキュベートした。ＤＭＳＯとともにインキュベートした細胞をビヒクル対照として使用した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、１５０ｕＬの０．２５％トリプシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：２５－０５３－ＣＩ）でトリプシン処理し、１ｍＬの完全培地で中和し、微量遠心管に移し、回収した。次いで、細胞ペレットを１５μＬのＰＢＳ中に再懸濁し、４％ＳＤＳで溶解し、ホモジナイザーカラム（Ｏｍｅｇａ Ｂｉｏｔｅｋ、カタログ番号：ＨＣＲ００３）を通過させてホモジナイズした。総タンパク質濃度は、ＢＣＡアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号：２３２２５）により判定した。溶解物を５×Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液と混合し、５分間沸騰させた。全タンパク質の４０μｇをＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号：４５６８０８３、４５６８０４３）で分離し、ＰＶＤＦ膜に移し、５％乾燥ミルク（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号：１７０６４０４）を含む、０．１％ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ ２０（ＴＢＳＴ）を有するＴＢＳ中で室温（ＲＴ）で１時間ブロッキングし、一次抗体（ｓＤＭＡ：細胞シグナル伝達、カタログ番号：１３２２２、１：３，０００；Ｈ３Ｒ８ｍｅ２ｓ：Ｅｐｉｇｅｎｔｅｋ、カタログ番号：Ａ－３７０６－１００、１：２，０００；β－アクチン：Ａｂｃａｍ、カタログ番号：ａｂ８２２７、１：１０，０００）と元に、４℃で一晩、５％乾燥ミルクを含むＴＢＳＴ中でインキュベートした。翌日、膜をＴＢＳＴで５回×５分で洗浄し、ＨＲＰコンジュゲート二次抗体（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；カタログ番号：ＮＡ９３４－１ＭＬ；１：５，０００）とともに室温で２時間インキュベートし、続いてＴＢＳＴで５回×５分洗浄し、ＥＣＬ基質（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号：１７０５０６１、１７０５０６２）とともにインキュベートした。化学発光シグナルをＦｌｕｏｃｈｅｍ ＨＤ２ ｉｍａｇｅｒ（Ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｐｌｅ）で捕捉し、ＩｍａｇｅＪにより分析した。
ウエスタンブロット分析を用いて酵素阻害ＩＣ５０値を判定するために、３ｍＬ培地（ＰＲＭＩ＋１０％ ｖ／ｖ ＦＢＳ）中５×１０５細胞／ｍＬの密度でＧｒａｎｔａ細胞を播種した。化合物を９段階３倍連続希釈で細胞に添加し（３ｕｌ、１：１，０００希釈、ＤＭＳＯ濃度は０．１％、最終的な最大濃度は、化合物の効力に応じて１０又は１ｕＭ）、３日間インキュベートした。ＤＭＳＯとともにインキュベートした細胞をビヒクル対照として使用した。細胞を採取し、上記のようにウエスタンブロット分析を行った。ＳｍＤ３ｍｅ２ｓ及びＨ３Ｒ８ｍｅ２ｓのバンドをＩｍａｇｅＪで定量した。シグナルをβ－アクチン及びＤＭＳＯ対照に対して標準化した。ＩＣ５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算した。
表Ａ（上記）の例は、２００μＭ未満のＰＲＭＴ５アッセイにおけるＩＣ５０を有する。本開示の例示的な化合物の生物宅的活性を表Ｃに示す。
Figure 2022527556000077
実施例４８のＦａＳＳＩＦへの溶解度
化合物を最初に、新たに調製したＦａＳＳＩＦ（ｈｔｔｐ：／／ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ＿ｍｅｄｉａ／ｕｐｌｏａｄ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｈｏｗ＿ｔｏ＿ｍａｋｅ＿ＦａＳＳＩＦ＿ＦｅＳＳＩＦ＿ａｎｄ＿ＦａＳＳＧＦ．ｐｄｆ）緩衝液中にそれぞれ１ｍｇ／ｍＬで分散させ、ＤＭＳＯ中で１ｍｇ／ｍＬの試験化合物を調製することによって標準サンプルを調製した。次いで、この化合物をボルテックスミキサーで３０秒間十分に混合し、サーモミキサー中で２５℃で３００ｒｐｍで４時間撹拌した。インキュベーション後、調製したサンプルを１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離して未溶解の固体を除去し、得られた上清をＨＰＬＣにアプライした。化合物の実際の濃度を、ピーク面積を測定することによって評価し、化合物の溶解度を以下の計算式に従って計算した。
Ｓ＝Ｃｓｍｐ＝Ｃ ｓｔｄ ＊（Ｓｍｐ／Ａｓｔｄ）＊（Ｖｓｔｄ／Ｖｓｍｐ）
式中、Ｃはサンプル濃度μｇ／ｍＬであり、Ａはピーク面積であり、Ｖは注入体積である。
ワルファリン（Ｗａｒｆａｒｉｎ）（１０～２５ μｇ／ｍＬ）、アトバコン（Ａｔｏｖａｑｕｏｎｅ）（＜２ μｇ／ｍＬ）及びニメトリド（Ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）（１００～２００ μｇ／ｍＬ）を、本実験において陽性対照とする。
実施例４８は、２０６ μｇ／ｍＬのＦａＳＳＩＦ溶解度を有すると測定された。
実施例４７のインビボ薬物動態学的特性。
ラット（ＳＤ、雄、非絶食）の非クロスオーバーＰＫ試験において、実施例４７（ＤＭＡ：２０％ＨＰＢＣＤ＝５：９５溶液）をｉ．ｖ．投与で１ｍｇ／ｋｇで投与し（Ｎ＝３）、また１ｍｇ／ｋｇ（０．５％Ｎａ ＣＭＣ＋０．５％Ｔｗｅｅｎ８０溶液）で強制経口投与（ｐ．ｏ．）した（Ｎ＝３）。その結果、ｉ．ｖ．群では４．１時間の平均Ｔ１／２、３．１Ｌ／ｋｇのＶｓｓ、８．８ｍＬ／分／ｋｇの血液クリアランスを示し、これは、平均投与量で正規化したとき３２４６ｎｇ＊ｈ＊ｋｇ／ｍＬ／ｍｇのＡＵＣを示し、またｐ．ｏ．群では＞１００％の経口生物学的利用能を示した。

Claims (45)

  1. 患者における、移植された器官又は組織の拒絶、移植によってもたらされる移植片対宿主疾患、多発性硬化症、筋腱炎、花粉アレルギー、Ｉ型糖尿病、乾癬の予防、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、インフルエンザ、ＣＯＶＩＤ－１９（コロナウイルス疾患）、又は非外傷性発熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患である、疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の式Ｉ：
    Figure 2022527556000078
     又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、
    式中、
    Ｒ１が、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－アリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリール、若しくは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリールであり、
    Ｒ２が、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、若しくは－Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、若しくは－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６、若しくは－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、
    Ｒ５が、Ｈ、ハロ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、若しくは－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＨであり、
    Ｒ６及びＲ６’が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくは－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
    又はＲ６及びＲ６’が、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成する、方法。
  2. Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－ヘテロアリールが、（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（インドール－６－イル）オキシ）メチル、（２－（メトキシアミノ）キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（キノリン－７－イル）オキシ）メチル、（（３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）オキシ）メチル、又は（（インダゾル－６－イル）オキシ）メチルである、請求項２に記載の方法。
  4. Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－ヘテロアリールが、（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）チオ）メチル、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）チオ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）チオ）メチル、（（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）チオ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）チオ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）チオ）メチル、（（インドール－６－イル）チオ）メチル、又は（（インダゾル－６－イル）チオ）メチルである、請求項４に記載の方法。
  6. Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
  7. 前記－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＮＨ－ヘテロアリールが、（（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）アミノ）メチル、（（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）アミノ）メチル、（（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）アミノ）メチル、（（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）アミノ）メチル、（（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）アミノ）メチル、（（２－アミノキノリン－７－イル）アミノ）メチル、（（インドール－６－イル）アミノ）メチル、又は（（インダゾル－６－イル）アミノ）メチルである、請求項６に記載の方法。
  8. Ｒ１が、－Ｃ０－Ｃ６アルク－ヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
  9. 前記－Ｃ０－Ｃ６－ヘテロアリールが、２－（２－アミノ－３－ブロモキノリン－７－イル）エチル、２－（２－アミノ－３－クロロキノリン－７－イル）エチル、２－（２－アミノ－３－フルオロキノリン－７－イル）エチル、２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン－７－イル）エチル、２－（２－（メチルアミノ）キノリン－７－イル）エチル、２－（２－アミノキノリン－７－イル）エチル、（インドール－６－イル）エチル、又は（インダゾル－６－イル）エチルである、請求項８に記載の方法。
  10. Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の方法。
  11. 前記－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３である、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の方法。
  13. 前記－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｓ－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＣＯ２Ｈが、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）－ＣＯ２Ｈである、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の方法。
  15. 前記－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリールである、請求項１に記載の方法。
  17. 前記－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－アリールが、－ＣＨ２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－４－クロロ－３－フルオロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－Ｏ－３－（アミノメチル）フェニル、又は－ＣＨ２－Ｏ－３－（尿素）フェニルである、請求項１６に記載の方法。
  18. Ｒ１が、－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の方法。
  19. 前記－Ｃ０－Ｃ６アルク－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルが、－ＣＨ２－Ｃｌである、請求項１８に記載の方法。
  20. Ｒ１が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールである、請求項１に記載の方法。
  21. 前記－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールが、－ＣＨ２－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ２－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ２－４－クロロ－３－フルオロフェニル、－ＣＨ２－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ２－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ２－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イルメチル、－ＣＨ２－（４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）、－ＣＨ２－（４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル）、－ＣＨ２－（４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）、－ＣＨ２－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ２－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ２－４－イソプロピルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－ＣＨ（ＯＨ）－（４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）、－ＣＨ（ＯＨ）－（４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル）、－ＣＨ（ＯＨ）－（４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）、－ＣＨ（ＯＨ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＯＨ）－４－イソプロピルフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－ＣＨ（Ｆ）－（４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）、－ＣＨ（Ｆ）－（４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル）、－ＣＨ（Ｆ）－（４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）、－ＣＨ（Ｆ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｆ）－４－イソプロピルフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－ＣＨ（ＮＨ２）－（４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）、－ＣＨ（ＮＨ２）－（４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル）、－ＣＨ（ＮＨ２）－（４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（ＮＨ２）－４－イソプロピルフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３，４－ジクロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３，４－ジフルオロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－ＣＨ（Ｍｅ）－（４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）、－ＣＨ（Ｍｅ）－（４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル）、－ＣＨ（Ｍｅ）－（４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、－ＣＨ（Ｍｅ）－４－イソプロピルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３，４－ジフルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－メチル－４－クロロフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサゾル－５－イル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－（４－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－（４－クロロ－２－（アミノメチル）フェニル）、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－（４－クロロ－２－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－トリフルオロメチルフェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェニル、又は－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）－４－イソプロピルフェニルである、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記－Ｃ１－Ｃ６アルク－アリールが、－ＣＨ（ＯＨ）－３，４－ジクロロフェニルである、請求項２１に記載の方法。
  23. Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリールである、請求項１に記載の方法。
  24. 前記－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリールが、３－（アミノメチル）フェニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である、請求項２３に記載の方法。
  25. Ｒ２が、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. Ｒ２が、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、好ましくは－ＣＦ３である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  27. Ｒ２が、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、好ましくはビニルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  28. Ｒ２が、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、好ましくはエチニルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  29. Ｒ３が、Ｈである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. Ｒ４が、Ｈである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. Ｒ４が、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. Ｒ４が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  33. Ｒ４が、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  34. Ｒ４が、－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’が、好ましくは両方ともＨである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  35. Ｒ４が、ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’が、好ましくは両方とも－Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  36. Ｒ４が、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ６’である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  37. Ｒ４が、－ＮＨ－Ｏ－Ｒ６であり、Ｒ６が、好ましくは－Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  38. Ｒ４が、－ＮＨ－ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’が、好ましくは、両方とも－Ｃ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲ６が、好ましくは－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ６’が、好ましくはＨである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  39. Ｒ５が、Ｈである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. Ｒ５が、ハロであり、好ましくはフルオロである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  41. Ｒ５が、－Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  42. Ｒ５が、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  43. Ｒ５が、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、好ましくはビニルである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  44. Ｒ５が、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、好ましくはエチニルである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  45. Ｒ５が、－Ｃ１－Ｃ６アルク－ＯＨである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
JP2021559254A 2019-04-05 2020-04-03 プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ５の選択的阻害剤 Pending JP2022527556A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962830019P 2019-04-05 2019-04-05
US62/830,019 2019-04-05
PCT/US2020/026625 WO2020206289A1 (en) 2019-04-05 2020-04-03 Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022527556A true JP2022527556A (ja) 2022-06-02
JPWO2020206289A5 JPWO2020206289A5 (ja) 2023-04-07

Family

ID=72666997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021559254A Pending JP2022527556A (ja) 2019-04-05 2020-04-03 プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ５の選択的阻害剤

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20220152072A1 (ja)
EP (1) EP3952874A4 (ja)
JP (1) JP2022527556A (ja)
WO (1) WO2020206289A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11077101B1 (en) 2018-07-18 2021-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
MX2023001379A (es) 2020-07-31 2023-06-15 Tango Therapeutics Inc Derivados de piperidin-1-il-n-piridina-3-il-2-oxoacet amida utiles para el tratamiento de canceres deficientes en mtap y/o que acumulan mt a.
AU2022217791A1 (en) * 2021-02-04 2023-08-17 Amgen Inc. Tricyclic-amido-bicyclic prmt5 inhibitors
CN113546173B (zh) * 2021-08-19 2022-08-23 徐州医科大学 Prmt5抑制剂在制备治疗冠状病毒感染所引起的疾病的药物中的应用
WO2024012308A1 (zh) * 2022-07-15 2024-01-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种prmt5抑制剂，其制备方法和在药学上的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL108523A0 (en) * 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
PL1891961T3 (pl) * 2005-03-17 2010-02-26 Proyecto De Biomedicina Cima S L Zastosowanie 5'-metylotioadenozyny (mta) w zapobieganiu i/lub leczeniu chorób autoimmunologicznych i/lub odrzucania przeszczepu
PL3133080T3 (pl) * 2008-01-18 2018-12-31 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nowe cytostatyczne nukleozydy 7-deazapurynowe
AU2010330823A1 (en) * 2009-12-18 2012-07-05 Joslin Diabetes Center, Inc. Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2016079321A1 (en) * 2014-11-20 2016-05-26 Cemm Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Antagonists of setdb2 for use in the therapy of infectious diseases
TW202321249A (zh) * 2015-08-26 2023-06-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６－６雙環芳香環取代之核苷類似物
DK3399984T3 (da) * 2016-01-08 2023-11-13 Arcus Biosciences Inc Modulatorer af 5'-nukleotidase, ecto og anvendelsen deraf
CN110325188A (zh) * 2016-10-26 2019-10-11 印第安纳大学理事会 小分子蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)抑制剂和治疗方法
CA3072439A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Prelude Therapeutics, Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
WO2020033285A1 (en) * 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210309688A1 (en) * 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020206289A1 (en) 2020-10-08
EP3952874A1 (en) 2022-02-16
US20220152072A1 (en) 2022-05-19
EP3952874A4 (en) 2022-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111527099B (zh) 蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的选择性抑制剂
JP2022527556A (ja) プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ５の選択的阻害剤
RU2534613C2 (ru) Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP3312182B1 (en) Brk inhibitory compound
WO2018121228A1 (zh) 一种具有axl抑制活性的化合物及其制备和应用
AU2018305614A1 (en) Piperazine heteroaryl derivative, preparation method therefor and use of same in medicine
JP2022526604A (ja) タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５の選択的阻害剤
EP3078669A1 (en) Substituted (2r, 3r, 5r)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl) tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidates
WO2018160855A1 (en) Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
EP3939979A1 (en) Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
WO1999043678A1 (fr) Medicaments et prophylaxie contre la maladie de parkinson
JP7328241B2 (ja) タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤
JP2022531899A (ja) Ｓｔｉｎｇモジュレータとしての修飾環状ジヌクレオシド化合物
JP2022521491A (ja) タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤
US20220218732A1 (en) Selective Inhibitors Of Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5)
CN117729920A (zh) 可用作myt1抑制剂的甲酰胺吡咯并吡嗪和吡啶化合物及其在治疗癌症中的用途
EA040066B1 (ru) Селективные ингибиторы протеин-аргинин-метилтрансферазы 5 (prmt5)
KR20220050181A (ko) 아민, 아미드 및 페놀 전달에 유용한 프로드러그 플랫폼

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230330

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230330