JP2022526694A - 腫瘍治療用の併用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
アミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する軽鎖CDR3領域を含む。さらに、抗PD-L1抗体は、以下のアミノ酸配列:配列番号1及び配列番号4からなる群から選ばれる重鎖CDR1領域、配列番号2及び配列番号5からなる群から選ばれる重鎖CDR2領域、配列番号3及び配列番号6からなる群から選ばれる重鎖CDR3領域、配列番号7及び配列番号10からなる群から選ばれる軽鎖CDR1領域、配列番号8及び配列番号11からなる群から選ばれる軽鎖CDR2領域、並びに配列番号9及び配列番号12からなる群から選ばれる軽鎖CDR3領域を含む。さらに、抗PD-L1抗体は、配列番号1に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR1領域、配列番号2に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR2領域、配列番号3に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR3領域、配列番号7に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1領域、配列番号8に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2領域、及び配列番号9に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3領域を含む。さらに、抗PD-L1抗体は、以下のアミノ酸配列:配列番号13又は配列番号14に示すアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する重鎖可変領域、及び配列番号15又は配列番号16に示すアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する軽鎖可変領域を含む。さらに、抗PD-L1抗体は、hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1、及びhu5G11-hIgG4ヒト化抗体の重鎖可変領域からなる群から選ばれる重鎖可変領域と、hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1、及びhu5G11-hIgG4ヒト化抗体の軽鎖可変領域からなる群から選ばれる軽鎖可変領域とを含む。
また、本願は、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び/又は肺がんの治療用薬物の製造における前記併用医薬組成物の使用を提供する。あるいは、本願は、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び/又は肺がんの治療用薬物の製造における抗PD-L1抗体とアンロチニブの使用を提供する。
は、肝がんの治療における抗PD-L1抗体とアンロチニブの組み合わせの使用をさらに提供する。本願は、肝がんを治療するための、抗PD-L1抗体とアンロチニブの組み合わせをさらに提供する。
本願の一態様として、抗PD-L1抗体とアンロチニブとを含む、胆道系腫瘍を治療するための併用医薬組成物を提供する。
する。本願は、胆道系腫瘍の治療における、抗PD-L1抗体とアンロチニブの組成物の使用をさらに提供する。
本願の一態様として、抗PD-L1抗体とアンロチニブとを含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
るアンロチニブを含む医薬組成物とを含む、肝がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
本願の一態様として、抗PD-L1抗体とアンロチニブとを含む、トリプルネガティブ乳がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
本願の一態様として、抗PD-L1抗体とアンロチニブとを含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
成物とを含む、肺がんを治療するための併用医薬組成物を提供する。
本願のいくつかの実施形態では、上記使用又は治療方法において、前記抗PD-L1抗体とアンロチニブは、同時に、順に、又は間隔をあけて投与され得、それぞれ医薬組成物の形態である。
本願のいくつかの実施形態では、前記抗PD-L1抗体の医薬組成物の1回用量は300mg又は600mgの抗PD-L1抗体を含む。
120mg/mLで、好ましくは約10mg/mL、約20mg/mL、約30mg/mL、約40mg/mL、約50mg/mL、又は約60mg/mLで、より好ましくは約10mg/mL、約20mg/mL、又は約30mg/mL(w/v)である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1モノクローナル抗体の濃度は約10mg/mL(w/v)である。またいくつかの実施形態では、抗PD-L1 mAbの濃度は約30mg/mL(w/v)である。またいくつかの実施形態では、抗PD-L1 mAbの濃度は約60mg/mL(w/v)である。
ート80の含有量は約0.3mg/mLである。またいくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のポリソルベート80の含有量は約0.4mg/mLである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物中のポリソルベート80の含有量は約0.5mg/mLである。
本願のいくつかの実施形態では、前記アンロチニブの医薬組成物の1回用量は6mg、8mg、10mg、又は12mgのアンロチニブを含む。
本願のいくつかの実施形態では、前記抗PD-L1抗体はWO2016022630又はCN107001463Aに記載の抗体である。
%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%)の相同性を有する軽鎖CDR2領域、及び配列番号9又は配列番号12に示すアミノ酸配列と少なくとも80%(例えば81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%)の相同性を有する軽鎖CDR3を含む。
2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、及び配列番号21からなる群から選ばれる1つ又は複数の保存的置換バリアントを含む。前記保存的置換バリアントを含む抗PD-L1ヒト化mAbにはPD-L1と特異的に認識及び結合する能力が保持されている。
体からなる群から選ばれ、又は前述のいずれかの組み合わせからなる群から選ばれる。
本願においては、アンロチニブ遊離塩基は化学名が1-[[[4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシ]メチル]シクロプロピルアミンであり、下記の構造式を有する。
本願のいくつかの実施形態では、前記胆道系腫瘍は胆道系腺がんである。本願のいくつかの実施形態では、前記胆道系腫瘍は胆嚢がん(Gallbladder Cancer、GBC)、肝内胆管がん(Intrahepatic Cholangiocarcinoma、IHCC)、肝外胆管がん(Extrahepatic Cholangiocarcinoma、EHCC)を含む。本願のいくつかの実施形態では、前記肝外胆管がんは肝門部胆管がん(hilar cholangiocarcinomas、別称Klatskin腫瘍)、遠位胆管がん(distal cholangiocarcinomas)を含む。本願のいくつかの実施形態では、胆道系腫瘍は腺がん型胆嚢がん、腺がん型肝内胆管がん、腺がん型肝外胆管がんを含む。
本願のいくつかの実施形態では、前記肝がんは肝細胞がん(Hepatocellular Carcinoma、HCC)である。本願のいくつかの実施形態では、前記肝がんは原発性肝細胞がんから選ばれる。本願のいくつかの実施形態では、前記肝がんは晩期
及び/又は転移性の肝細胞がんからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記肝がんは切除不能の肝細胞がんである。いくつかの実施形態では、前記肝がんは局所的治療を受けたことがあり治療が失敗している肝細胞がん又は局所的治療に適さない肝細胞がんであり、前記局所的治療はアブレーション(高周波アブレーション、冷凍アブレーション、経皮的エタノール注射療法、マイクロ波アブレーションを含むが、これらに限定されない)、放射線療法、及び/又は肝動脈化学塞栓療法を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、前記肝がんはソラフェニブ及び/又はレンバチニブでの治療が失敗している肝がんである。
本願のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象は手術、化学療法及び/又は放射線療法を受けたことがある。特定のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象は第一選択の化学療法を受けたことがある。特定のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象はアントラサイクリン及び/又はタキサン薬物治療を受けたことがある。特定のいくつかの実施形態では、前記トリプルネガティブ乳がんの対象は少なくとも第一選択の全身治療を受けたことがあり、アントラサイクリン及び/又はタキサン薬物を使用したことがある。
本願のいくつかの実施形態では、前記肺がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、前記肺がんは肺扁平上皮がん又は肺腺がんを含む。いくつかの実施形態では、前記肺がんは晩期肺がんである。いくつかの実施形態では、前記肺がんはEGFR又はALK野生型非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、前記肺がんは晩期扁平上皮非小細胞肺がん及び晩期腺がん非小細胞肺がんからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記肺がんはEGFR又はALK野生型扁平上皮非小細胞肺がん、及びEGFR又はALK野生型腺がん非小細胞肺がんから選ばれる。いくつかの実施形態では、前記肺がんはBRaf又はEGFR変異非小細胞肺がんであり、例えばBRAF p.V600E、EGFR del及び/又はEGFR-T790M非小細胞肺がんである。
ペプロマイシン、エリブリン、プリナブリン(plinabulin)、サパシタビン(Sapacitabine)、トレオスルファン(treosulfan)、153Sm-EDTMP、テガフール-ギメラシル-オテラシルカリウム、及びエンセキダル(encequidar)のうちの1種又は複数種を含むが、これらに限定されない。
以下の内容は、本開示の薬物の組み合わせの投与方法を限定するものではない。
一般に、本開示の併用医薬組成物を使用すると、次のことが得られる。
(1)当該組み合わせの中のいずれか一方の薬物を単独で投与するのと比べて、腫瘍の成長を抑制し、さらには腫瘍を消失させる点でより優れた効果があり、
(2)当該組み合わせの中のいずれか一方の薬物を単独で投与するのと比べて、投与量が少なく、
(3)患者の忍容性がより良好で、いずれか一方の薬物の単独投与と比べて、副作用及び/又は合併症が少なく、
(4)治療を受けた患者の疾患制御率が高く、
(5)治療を受けた患者の生存期間(例えば生存期間中央値、無増悪生存期間、全生存期間)が長くなり、
(6)標準化学療法と比べて、治療を受けた患者の生存期間(例えば生存期間中央値、無増悪生存期間、全生存期間)が長くなり、
(7)奏効持続期間(DOR)が長くなり、且つ/又は、
(8)当該組み合わせの中のいずれか一方の薬物の単独投与と比べて、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び/又は肺がんの治療により優れた効果が得られ、より優れた抗腫瘍相乗効果が示される。
特段の説明がなければ、本願で使用される下記の用語は以下の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、確定しない又は不明瞭なものとして考慮されるのではなく、本分野の通常の意味で理解される。商品名が記載される場合、対応する製品又はその有効
成分を指すことを意図する。
の位置24、28、30、49、73、83、及び/又は94のアミノ酸が、マウス5G11又は13C5重鎖可変領域における前記位置にある対応するアミノ酸に逆突然変異される。一実施形態では、ヒト化5G11抗体は、位置60のアミノ酸がSer(S)からAsp(D)に変異され、位置67のアミノ酸がSer(S)からTyr(Y)に変異された軽鎖可変領域と、位置24のアミノ酸がPhe(F)からVal(V)に変異され、位置49のアミノ酸がAla(A)からGly(G)に変異され、位置73のアミノ酸がThr(T)からAsn(N)に変異され、且つ位置83のアミノ酸がThr(T)からAsn(N)に変異された重鎖可変領域とを含む。一実施形態では、ヒト化13C5抗体は、位置53のアミノ酸がTyr(Y)からLys(K)に変異された軽鎖可変領域と、位置28のアミノ酸がThr(T)からIle(I)に変異され、位置30のアミノ酸がSer(S)からArg(R)に変異され、位置49のアミノ酸がSer(S)からAla(A)に変異され、且つ位置94のアミノ酸がTyr(Y)からAsp(D)に変異された重鎖可変領域と、を含む。本開示のヒト化抗体のフレームワーク領域には、抗体の特性改善のために、追加の又は代替の逆突然変異が行われてもよい。本願は、PD-L1と結合し、且つ本明細書に記載の任意の適切なフレームワーク配列の例示的な修飾に対応するフレームワーク修飾と、他の方式による抗体の特性を改善する他のフレームワーク修飾とを含むヒト化抗体をさらに含む。
の薬理学的及び/又は生理学的効果を得ることをいう。疾患及び/又は疾患に伴う副作用を部分的に又は完全に安定させ又は治癒することに関して、その効果は治療的なものとなり得る。本明細書において、「治療(treat)」及び「治療(treatment)」は、患者の疾患に対する任意の治療を包含し、(a)疾患の症状の阻害、即ち疾患の進行の阻止、又は(b)疾患の症状の寛解、即ち、疾患又は症状を緩和させることを含む。
はその薬物の組み合わせを投与しやすいようになされるものである。
1.1 組み入れ基準
1)18歳以上、ECOG全身状態スコアは0~1、予想生存期間は3か月以上。
2)組織学的に又は病理学的に手術切除不能又は転移性の胆管がん患者と確診され、肝内胆管がん(IHCC)、肝外胆管がん(EHCC)、胆嚢がん(GBC)を含む。
3)患者に少なくとも1つの測定可能病変がある(RECIST 1.1)。
5)臨床検査は以下を満たす必要がある:血液検査:ヘモグロビン(Hb)≧80g/L(14日以内に輸血を受けていない)、好中球絶対数(ANC)≧1.5×109/L、血小板(PLT)≧75×109/L、生化学的検査:アラニンアミノ基転移酵素(ALT)及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)≦2.5×ULN(肝転移の場合は、≦5×ULN)、血清総ビリルビン(TBIL)≦2×ULN(ジルベール(Gilbert)症候群の場合は、≦3×ULN)、血清クレアチニン(Cr)≦1.5×ULN、且つクレアチニン・クリアランスレート>50μmol/L、血液凝固機能:活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)、国際標準比(INR)、及びプロトロンビン時間(PT)≦1.5×ULN;ドップラー超音波検査:左室駆出率(LVEF)≧50%。
6)女性の対象は研究期間及び研究終了後の6か月以内に避妊器具(例えば子宮内避妊器具[IUD]、避妊薬、又はコンドーム)を使用することに同意しなければならず、参加前の7日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳中でなければならない。男性の対象は研究期間及び研究終了後の6か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
7)患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
抗PD-L1抗体注射剤hu5G11-hIgG1:1200mgの抗PD-L1抗体注射剤(100mg/10mL)を生理食塩水で250mLに希釈し、希釈した薬物は注入により60±5分で投与され、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、21日ごとに1回投与し、つまり21日の治療期間で投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル(有効成分はアンロチニブ二塩酸塩):抗PD-L1抗体の注入開始の5分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル10mgを経口投与し、2週間投与して1週間中断する、つまり21日の治療期間で投与した。
用量:12mg、10mg、及び8mg。
RECIST 1.1/irRECISTに基づいて病状判定を行う。RECIST 1.1評価基準を主とする。
奏効率(ORR)=(完全奏効(CR)+部分奏効(PR))
抗腫瘍効果エンドポイント:無増悪生存期間(PFS)、疾患制御率(DCR=CR+PR+安定(SD))、全生存期間(OS)、安定(SD)、PR(部分奏効)など。
患者C01002:左肝半分切除(left hemihepatectomy)+肝腫大リンパ節切除術(hepatomegaly lymphadenectomy)。放射線療法及びDC-CIK細胞による治療2期間後に転移、ラジオナイフ治療3回及びGP治療(ゲムシタビン+シスプラチン)4期間後に疾患進行が認められた。患者C01006:免疫組織化学:CA19.9(2+)、CK18(3+)、CK19(2+)、CK7(2+)、Ki-67(+20~30%)。アルブミンパクリタキセル+テガフール-ギメラシル-オテラシルカリウムカプセル治療6期間後に、PD、その後、介入治療後にPD(疾患進行)と認められた。
患者C01009:免疫組織化学:PCX(+)、CK(+)、CK19(一部+)、AFP(+)、CD56(+)、Ki-67(+10%)、ゲムシタビン1.4g d1/8+シスプラチン40mg d2、3、不忍容性。
患者C01021:テガフール-ギメラシル-オテラシルカリウム+オキサリプラチン併用、6期間。
2.1 組み入れ基準
1)18歳以上、ECOG全身状態スコアは0~1分、予想生存期間は3か月以上。
2)病理組織学的又は細胞学的検査で確診された晩期肝細胞がん(バルセロナ肝がん病期のC期、又は治療は不向きとされるか難治性(refractory)のB期)。
3)患者に少なくとも1つの測定可能病変がある(RECIST 1.1)。
4)肝がん患者は免疫療法を受けていなかった。
6)女性の対象は研究期間及び研究終了後の6か月以内に避妊器具(例えば子宮内避妊器具[IUD]、避妊薬、又はコンドーム)を使用することに同意しなければならず、参加前の7日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳期でなければならない。男性の対象は研究期間及び研究終了後の6か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
7)患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
抗PD-L1抗体hu5G11-hIgG1注射剤:1200mgの抗PD-L1抗体注射剤(100mg/10mL)を生理食塩水で250mLに希釈し、希釈した薬物は60±5分で注入により投与し、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、21日ごとに1回投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル(有効成分はアンロチニブ二塩酸塩):抗PD-L1抗体の注入開始の5分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル10mgを経口投与し、2週間投与して1週間中断する、つまり21日の治療期間で投与した。
用量:12mg、10mg、及び8mg。
RECIST 1.1/irRECISTに基づいて病状判定を行う。RECIST 1.1評価基準を主とする。
奏効率(ORR)=(完全奏効(CR)+部分奏効(PR))
抗腫瘍効果エンドポイント:無増悪生存期間(PFS)、疾患制御率(DCR=CR+PR+安定(SD))、全生存期間(OS)、安定(SD)、部分奏効(PR)など。
患者C01003:免疫組織化学:Arg-1(1+)、CD34(3+)、CK18(2+)、GPC3(1+)、肝細胞(Hepatocyte)(3+)、Ki-67(+80%)、CD31(3+)、ソラフェニブに不忍容性。
患者C01005:ソラフェニブ投与後、疾患進行。
患者C01020:レンバチニブ経口投与に不忍容性。
患者C01019及びC01015:標準的な治療を受けたことがない。
実施例1. 臨床試験
3.1 組み入れ基準
1)18~75歳、ECOG全身状態スコアは0~1、予想生存期間は3か月以上。
2)組織学的又は細胞学的方法で確診された再発性又は転移性のトリプルネガティブ乳がんで、トリプルネガティブ乳がんとはエストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、及びヒト上皮成長因子受容体(Her-2)が陰性であると定義される。ER/PR陰性は以下のように定義された:ER陰性とはER<1%陽性と、PR陰性とはPR<1%陽性と定義された。Her-2陰性とは、免疫組織化学的にHer-2(-)又は(1+)と定義され、Her-2(2+)の場合はFISH検査を受け結果が陰性でなければならず、Her-2(-)又は(1+)の場合はFISH検査を選択的に受けてもよいが、結果が陰性でなければならない。
3)患者に少なくとも1つの測定可能病変がある(RECIST 1.1)。
4)少なくとも、アントラサイクリン系及び/又はタキサン系の第一選択全身治療を受けたことがあり、最終回の治療後、疾患進行が認められた。治療期間又は治療終了後の6か月以内に再発又は疾患進行した場合は、治療失敗とみなす。
6)女性の対象は研究期間及び研究終了後の6か月以内に避妊器具(例えば子宮内避妊器具[IUD]、避妊薬、又はコンドーム)を使用することに同意しなければならず、参加前の7日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳期でなければならない。男性の対象は研究期間及び研究終了後の6か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
7)患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
抗PD-L1抗体hu5G11-hIgG1注射剤:1200mgの抗PD-L1抗体注射剤(100mg/10mL)を生理食塩水で250mLに希釈し、希釈した薬物は60±5分で注入により投与し、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、21日ごとに1回投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル(有効成分はアンロチニブ二塩酸塩):抗PD-L1抗体の注入開始の5分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル10mgを経口投与し、2週間投与して1週間中断する、つまり21日の治療期間で投与した。
用量:12mg、10mg、及び8mg。
RECIST 1.1/irRECISTに基づいて病状判定を行う。RECIST
1.1評価基準を主とする。
奏効率(ORR)=(完全奏効(CR)+部分奏効(PR))
抗腫瘍効果指標:無増悪生存期間(PFS)、疾患制御率(DCR=CR+PR+安定(SD))、全生存期間(OS)など。
患者C01001:左乳房に浸潤性乳がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法(AT治療(ドキソルビシン+ドセタキセル、3期間)、AC治療(ドキソルビシン+シクロホスファミド、3期間)、GP治療(ゲムシタビン+カルボプラチン、4期間))、放射線療法(100Gy、50Gy)を順次実施。
患者C03003:右乳房に浸潤性乳がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法(ピラルビシン+シクロホスファミド+ドセタキセル、8期間)、放射線療法を順次実施。
患者C01004:右乳房に浸潤性乳がん、肺転移、骨転移の疑いあり。これまでに根治手術、化学療法(AC-T治療(ピラルビシン+シクロホスファミド+パクリタキセル、8期間)、カペシタビン(6期間)、TC治療(ドセタキセル+カルボプラチン、8期間)、ドセタキセル(2期間))、放射線療法(50Gy)を順次実施。
患者C01005:右乳房に浸潤性乳がん、肺転移と肝転移あり。これまでに根治手術、化学療法(AC-T治療(ピラルビシン+シクロホスファミド+パクリタキセル、8期間)、TX+ニモツズマブ(ドセタキセル+カペシタビン、6期間)、GP治療(ゲムシタビン+シスプラチン、4期間)、ゲムシタビン+カルボプラチン(1期間)、及びIM
P4297カプセル(PARP阻害剤))、及び放射線療法を順次実施。
患者C01007:左乳房に浸潤性乳がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法(TC治療(パクリタキセル+カルボプラチン、6期間)、パクリタキセル+カペシタビン(3期間))、及び放射線療法(223.4Gy)を順次実施。
患者C01008:左乳房に浸潤性乳がんあり。これまでに根治手術、化学療法(EC-T治療(エピルビシン+シクロホスファミド+パクリタキセル、8期間))、放射線療法を順次実施。
患者C01009:左乳房に浸潤性乳管がん、リンパ節転移あり。これまでに根治手術、化学療法(TAC治療(ピラルビシン+シクロホスファミド+パクリタキセル、6期間)、パクリタキセル(9期間)、カルボプラチン(1期間))を順次実施。
4.1 組み入れ基準
1)18歳以上、ECOG全身状態スコアは0~1、予想生存期間は3か月以上。
2)組織学的に又は細胞学的に非小細胞肺がんと確診された。
3)少なくとも第一選択標準化学療法を受けたことがあるが、治療が失敗した又は化学療法に不忍容性であり、晩期(IIIB/IV期)患者で、the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST 1.1)により、少なくとも1つの測定可能病変が認められる。
4)腫瘍におけるPD-L1発現が陽性である(腫瘍比率スコアTPS≧1%)。
組織検体:ホルマリンで固定し、パラフィンで包埋した腫瘍検体をPD-L1分析に用いる。組織検体はランダムに組み入れる前に中央のサービスプロバイダーが受け取って評価を行う必要がある。細針で吸引した検体は使用しない。コアニードル生検、生検組織切除検体又は切除組織は使用可能であった。
a)血液検査:ヘモグロビン(Hb)≧90g/L(14日以内に輸血を受けていない)、好中球絶対数(ANC)≧1.5×109/L、血小板(PLT)≧80×109/L。
b)生化学的検査:アラニンアミノ基転移酵素(ALT)及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)≦2.5×ULN(肝転移のある患者は、≦5×ULN)、血清総ビリルビン(TBIL)≦1.5×ULN(ジルベール(Gilbert)症候群のある患者は、≦3×ULN)、血清クレアチニン(Cr)≦1.5×ULN、又はクレアチニン・クリアランスレート計算値≧50mL/分。
クレアチニン・クリアランスレート:Ccr=(140-年齢)×体重(kg)/72×Scr(mg/dL)。
Ccr=[(140-年齢)×体重(kg)/[0.818×Scr(μmol/L)]
女性の場合は、算出したレートに0.85を乗じる;1mg/dL=88.41μmol/L。
c)血液凝固:活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)、国際標準比(INR)、プロトロンビン時間(PT)≦1.5×ULN。
6)女性の対象は研究期間及び研究終了後の6か月以内に避妊器具(例えば子宮内避妊器具[IUD]、避妊薬、又はコンドーム)を使用することに同意しなければならず、参加前の7日以内で血清又は尿の妊娠検査が陰性で、且つ非授乳期でなければならない。男
性の対象は研究期間及び研究終了後の6か月以内に避妊器具を使用することに同意しなければならない。
7)患者は自らの意思で本研究に加わり、インフォームド・コンセントに署名し、コンプライアンスが良好である。
1)これまでにアンロチニブ塩酸塩、他のPD-1/PD-L1抗体、又はPD-1/PD-L1抗体に対する他の免疫療法を受けたことがある。
2)他のモノクローナル抗体の投与後に重度の過敏症が認められる。
3)現在又は5年以内に他の悪性腫瘍がある(治癒した基底細胞がん、子宮頚部がんを除く)。
4)活動性の自己免疫疾患又は自己免疫疾患の病歴がある(例えば、自己免疫性肝炎、間質性肺炎、腸炎、血管炎、腎炎を含み、これらに限定されない。気管支拡張薬による医学的処理を必要とする喘息患者は入れない)。ただし全身治療を必要としない白斑、乾癬、脱毛症患者、効果的な進行抑制が認められるI型糖尿病患者、ホルモン補充療法後に甲状腺機能が正常な甲状腺機能低下症患者は参加可能であった。
5)現在免疫抑制剤を使用しているか、又は免疫抑制のための全身治療(>10mg/日のプレドニゾン、又は他の同等の効果を持つホルモン薬)を、初回投与前の2週以内に行っている。
6)経口投与に影響のある要因が存在する(例えば嚥下障害、胃腸切除術後、慢性下痢、腸閉塞など)。
7)コントロールができず繰り返しドレナージを必要とする胸水、心嚢液貯留又は腹水。
9)初回投与前の4週間以内に、CTCAE3級以上の出血又は流血の事態があり、又は癒合していない創傷、潰瘍又は骨折がある。
10)初回投与前の8週間以内に、コントロールされていない脳転移症状、脊髄圧迫、がん性髄膜炎が認められ、又はCT又はMRI検査で脳又は軟膜に疾患が認められる。
11)これまでに放射線療法、化学療法、及び手術が4週未満、経口標的療法が5半減期未満、経口フルオロウラシルが14日未満、マイトマイシンC又はニトロソウレアが6週未満である。CTCAE1級以下に回復しなかった有害事象(脱毛症は除く)を有する患者である。
12)下記の重度及び/又は制御不能な疾患がある患者である。
a)血圧管理が不十分である(収縮期血圧≧150mmHg、拡張期血圧≧90mmHg)。
b)初回投与前の6か月以内に不安定狭心症、心筋梗塞、2級以上のうっ血性心不全、又は治療を必要とする不整脈(QTc≧480msを含む)が認められる。
c)活動性又は制御不能な重篤な感染症(CTCAE2級以上の感染)。
d)肝硬変、代償不全肝疾患、抗ウイルス治療を必要とする活動性肝炎又は慢性肝炎。
*活動性肝炎(B型肝炎:HBsAg陽性で、且つHBV DNA検査値が正常上限を超えている。C型肝:HCV抗体陽性で、且つHCVウイルス力価検査値が正常上限を超えている)。
e)HIV陽性。
f)コントロールが不十分な糖尿病(空腹血糖CTCAE2級以上)。
g)尿検査で尿タンパクが++以上で、且つ24時間内尿タンパク量が1.0gを超えている。
13)初回投与前4週間以内にワクチン又は弱毒化ワクチンを接種したことがある。
14)その他、研究者の判断により中止になる可能性のある要因。例えば、同時の治療
を必要とする他の重篤な疾患(精神疾患を含む)、重篤な臨床検査値の異常、対象の安全又は資料と検体の収集に影響がある、家庭的又は社会的な要因。
抗PD-L1抗体hu5G11-hIgG1注射剤:1200mgの抗PD-L1抗体注射剤(100mg/10mL)を生理食塩水で250mLに希釈し、希釈した薬物を60±5分で注入により投与し、注入完了後は通常の医療操作として生理食塩水で管を洗い流し、21日ごとに1回投与した。
アンロチニブ塩酸塩カプセル(有効成分はアンロチニブ二塩酸塩):抗PD-L1抗体の注入開始の5分前又は後に空腹時にアンロチニブ塩酸塩カプセル10mgを経口投与し、2週間投与して1週間中断する、つまり21日の治療期間で投与した。
仕様:12mg、10mg、及び8mg。
RECIST 1.1/irRECISTに基づいて病状判定を行う。RECIST 1.1評価基準を主とする。
無増悪生存期間(PFS);
抗腫瘍効果エンドポイント:奏効率(ORR)=(完全奏効(CR)+部分奏効(PR))、疾患制御率(DCR=CR+PR+安定(SD))、全生存期間(OS)など。
患者01:左肺上部における中分化ないし低分化腺がん、リンパ節と両側肺に転移あり。遺伝子型:BRAF p.V600E。
患者08:左肺腺がん。遺伝子型:EGFR del/EGFR-T790M。
患者011:再発肺腺がん(ステージIVA)、転移あり。遺伝子型:EGFR。
Claims (20)
- 抗PD-L1抗体と、アンロチニブとを含む併用医薬組成物。
- 胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、又は肺がんの治療に用いられる請求項1に記載の併用医薬組成物。
- 抗PD-L1抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物とを含む、請求項1又は2に記載の併用医薬組成物。
- 前記併用医薬組成物はキットに包装され、前記キットは、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び/又は肺がんの治療における抗PD-L1抗体とアンロチニブとの併用のための取扱説明書をさらに含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の併用医薬組成物。
- 600~2400mgの抗PD-L1抗体を含む医薬組成物と、1回用量が6mg、8mg、10mg、及び/又は12mgであるアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の併用医薬組成物。
- (0.35~29):1、好ましくは(3.5~29):1、より好ましくは(3.5~14.5):1、最も好ましくは(7~14.5):1の重量比で抗PD-L1抗体とアンロチニブとを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の併用医薬組成物。
- 前記併用医薬組成物は1治療期間(例えば21日間が1治療期間である)内における投与に適する製剤であり、600~2400mgの抗PD-L1抗体を含む医薬組成物と、84~168mgのアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の併用医薬組成物。
- 胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び/又は肺がんの治療用薬物の製造における、請求項1~7のいずれか1項に記載の併用医薬組成物の使用。
- 胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び/又は肺がんの治療用薬物の製造における、抗PD-L1抗体及びアンロチニブの使用。
- 前記抗PD-L1抗体とアンロチニブはそれぞれ医薬組成物の形態であり、同時に、順に、又は間隔をあけて投与される、請求項8又は9に記載の使用。
- 前記抗PD-L1抗体は週に、2週に、3週に、又は4週に1回投与され、好ましくは、600~2400mgの用量で投与される、請求項8~10のいずれか1項に記載の使用。
- アンロチニブは毎日1回6mg、8mg、10mg、又は12mgの用量で、2週間の治療と1週間の中断の治療計画で投与される、請求項8~11のいずれか1項に記載の使用。
- 胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び/又は肺がんの治療用キットであって、抗PD-L1抗体の医薬組成物と、アンロチニブの医薬組成物と、胆道系腫瘍、肝がん、トリプルネガティブ乳がん、及び/又は肺がんの治療における抗PD-L1抗体とアンロチニブとの併用のための取扱説明書と、を含むキット。
- 前記キットは1治療期間(例えば21日間が1治療期間である)内における投与に適しており、600~2400mgの抗PD-L1抗体を含む医薬組成物と、84~168mgのアンロチニブを含む医薬組成物と、を含む、請求項13に記載のキット。
- 前記抗PD-L1抗体は、以下のアミノ酸配列:配列番号1又は配列番号4に示すアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する重鎖CDR1領域、配列番号2又は配列番号5に示すアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する重鎖CDR2領域、配列番号3又は配列番号6に示すアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する重鎖CDR3領域、配列番号7又は配列番号10に示すアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する軽鎖CDR1領域、配列番号8又は配列番号11に示すアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する軽鎖CDR2領域、及び配列番号9又は配列番号12に示すアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する軽鎖CDR3領域を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の併用医薬組成物、請求項8~12のいずれか1項に記載の使用、又は請求項13もしくは14に記載のキット。
- 前記抗PD-L1抗体は、以下のアミノ酸配列:配列番号1及び配列番号4からなる群から選ばれる重鎖CDR1領域、配列番号2及び配列番号5からなる群から選ばれる重鎖CDR2領域、配列番号3及び配列番号6からなる群から選ばれる重鎖CDR3領域、配列番号7及び配列番号10からなる群から選ばれる軽鎖CDR1領域、配列番号8及び配列番号11からなる群から選ばれる軽鎖CDR2領域、並びに配列番号9及び配列番号12からなる群から選ばれる軽鎖CDR3領域を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の併用医薬組成物、請求項8~12のいずれか1項に記載の使用、又は請求項13もしくは14に記載のキット。
- 前記抗PD-L1抗体は、配列番号1に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR1領域、配列番号2に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR2領域、配列番号3に示すアミノ酸配列を有する重鎖CDR3領域、配列番号7に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1領域、配列番号8に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2領域、及び配列番号9に示すアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3領域を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の併用医薬組成物、請求項8~12のいずれか1項に記載の使用、又は請求項13もしくは14に記載のキット。
- 前記抗PD-L1抗体は、以下のアミノ酸配列:配列番号13又は配列番号14に示すアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する重鎖可変領域、及び配列番号15又は配列番号16に示すアミノ酸配列と少なくとも80%の相同性を有する軽鎖可変領域を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の併用医薬組成物、請求項8~12のいずれか1項に記載の使用、又は請求項13もしくは14に記載のキット。
- 前記抗PD-L1抗体は、hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1、及びhu5G11-hIgG4ヒト化抗体の重鎖可変領域からなる群から選ばれる重鎖可変領域と、hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1、及びhu5G11-hIgG4ヒト化抗体の軽鎖可変領域からなる群から選ばれる軽鎖可変領域とを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の併用医薬組成物、請求項8~12のいずれか1項に記載の使用、又は請求項13もしくは14に記載のキット。
- アンロチニブは遊離塩基の形態又は薬学的に許容されるその塩の形態である、請求項1~7のいずれか1項に記載の併用医薬組成物、請求項8~12のいずれか1項に記載の使用、又は請求項13もしくは14に記載のキット。
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