CN113893332B - 一种治疗巨块型肝癌的联合药物组合物及其在制备治疗巨块型肝癌药物中的应用 - Google Patents

一种治疗巨块型肝癌的联合药物组合物及其在制备治疗巨块型肝癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药组合技术领域，尤其涉及一种治疗巨块型肝癌的联合药物组合物及其在制备治疗巨块型肝癌药物中的应用。本发明提供了一种治疗巨块型肝癌的联合药物组合物，包括：胸腺法新、维生素C、抗PD‑1抗体、阿帕替尼和替吉奥。本申请提供了一种治疗巨块型肝癌联合用药物及其在制备治疗巨块型肝癌药物中的应用，在不进行TACE术及常规放、化疗的前提下，有效地减小肝脏部位肿瘤的体积，可显著抑制肝肿瘤的生长，缓解病人的病情，甚至逆转肝内转移灶、血清胸苷激酶含量和甲胎蛋白的含量恢复到正常范围内，且没有引起肝功能及骨髓功能异常，毒副作用和不良事件。

Description

一种治疗巨块型肝癌的联合药物组合物及其在制备治疗巨块 型肝癌药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种治疗巨块型肝癌的联合药物组合物及其在制备治疗巨块型肝癌药物中的应用。
背景技术
原发性肝癌是我国发病率居第四的恶性肿瘤，一半患者确诊时属于中晚期，预后较差，平均生存期较短。根据影像学结果，巨块型肝癌是指肿瘤直径≥5cm的一种特殊类型的肝癌，由于瘤体巨大，位置常靠近肝门等重要区域，压迫和侵犯肝内外大血管，造成手术困难；同时，手术切除范围大，术后并发肝功能不全风险较高。因此，如何选择合理的治疗方案，是亟需解决的临床问题。
联合治疗新策略是解决这一问题的有效方法。新型的联合用药与常规肿瘤治疗联合或替代传统疗法来重新启动机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而特异、持续的识别并清除全身肿瘤细胞，最终阻止肿瘤转移与复发。因此，合理设计多模态免疫治疗策略，有望实现更高效的肿瘤治疗效果。
发明内容
基于此，本申请提供了一种治疗巨块型肝癌的联合药物组合物及其在制备治疗巨块型肝癌药物中的应用，在不进行TACE术前提下，有效地减小肝脏部位肿瘤的体积，可显著抑制肝肿瘤的生长，缓解病人的病情，甚至逆转肝内转移灶、血清胸苷激酶含量和甲胎蛋白的含量恢复到正常范围内，且没有引起肝功能及骨髓功能异常，毒副作用和不良事件。
本申请第一方面提供了一种治疗巨块型肝癌的联合药物组合物，包括：胸腺法新、维生素C、PD-1/PD-L1抑制剂、阿帕替尼和替吉奥。
具体的，所述胸腺法新、所述维生素C、所述PD-1/PD-L1抑制剂、所述阿帕替尼和所述替吉奥的用量均为有效治疗剂量。
另一实施例中，所述PD-1/PD-L1抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-1/PD-L1小分子抑制剂中的一种或两种以上。
具体的，所述PD-1/PD-L1抑制剂选自抗PD-1抗体。
具体的，胸腺法新是由28个氨基酸组成的多肽，可提高机体的免疫应答。
本申请第二方面公开了所述联合药物组合物在制备治疗巨块型肝癌药物中的应用或在向巨块型肝癌患者施用有效量联合药物组合物进行处理中的应用。
另一实施例中，所述联合药物组合物，包括：
所述胸腺法新的用量为1-2mg/次/天；
所述维生素C的用量为2500-3500mg，每日注射一次；
所述PD-1/PD-L1抑制剂的用量为150-210mg每次，每三周注射一次；
所述阿帕替尼的用量为0.25g/次，每天服用一到两次；
所述替吉奥的用量为20mg/片/次，每天服用两到三次，每服用14天停7天，14天+7天为21天，21天为一个治疗周期，视治疗进度进行多次治疗周期。
本申请第三方面提供了一种巨块型肝癌的联合用药物，包括：所述联合药物组合物和药学上可接受的辅料。
另一实施例中，所述巨块型肝癌的联合用药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、贴剂、混悬剂、糖浆剂、口服液、注射剂、栓剂或它们的任意形式组合。
具体的，对多位巨块型肝癌患者服用联合药物组合物后，有效减小患者肝脏部位肿瘤的体积，显著抑制肝肿瘤的生长，具有统计学意义。
本申请发现采用胸腺法新联用维生素C、抗PD-1抗体、阿帕替尼和替吉奥可用于巨块型肝癌治疗，可有效地减小肝脏部位肿瘤的体积，因此，本申请的联合用组合物可有效地抑制肝癌的生长、缓解病人的病情。
可见，本申请与临床上常用的肝癌的治疗联合治疗方法相比较，在不进行TACE术及常规放、化疗的前提下，可有效地减小肝脏部位肿瘤的体积，显著抑制肝肿瘤的生长，缓解病人的病情，甚至逆转肝内转移灶、血清胸苷激酶含量和甲胎蛋白的含量恢复到正常范围内，且没有引起肝功能及骨髓功能异常，毒副作用和不良事件。效果更显著、对病人更有利，有效延长患者生存期。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本申请实施例提供的病例1治疗前后的结果，A、B和C治疗过程中病例1肝的MR扫描图(左边的MR图从上往下分别为A、B和C)；其中，红色圆圈表示的是肿瘤的大小；治疗过程中血清中(D)乙肝病毒DNA含量，(E)甲胎蛋白，(G)肝功能相关生化指标的变化；(F)全血中血细胞的变化监测，柱状图中横坐标为日期，纵坐标为相关指标变化；A为2021年1月5日的肝MR扫描图，B为2021年4月9日的肝MR扫描图，C为2021年8月9日的肝MR扫描图，F的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示白细胞计算、红细胞计算、血红蛋白和血小板计算；G的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示丙氨酸氨基转换酶、门冬氨酸氨基转换酶、γ-谷氨酰基转换酶和碱性磷酸酶；
图2为本申请实施例提供的病例2治疗前后的结果，A和B治疗前后病例2肝的MR扫描图(左边的MR图从上往下分别为A和B)；其中，红色圆圈表示的是肿瘤的大小；治疗过程中血清中(C)血清胸苷激酶含量，(D)甲胎蛋白，(F)肝功能相关生化指标的变化；(E)全血中血细胞的变化监测，柱状图中横坐标为日期，纵坐标为相关指标变化；A为治疗前的肝MR扫描图，B为治疗后的肝MR扫描图，E的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示白细胞计算、红细胞计算、血红蛋白和血小板计算；F的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示丙氨酸氨基转换酶、门冬氨酸氨基转换酶、γ-谷氨酰基转换酶和碱性磷酸酶；
图3为本申请实施例提供的病例3治疗前后的结果，A和B治疗前后病例3肝的MR扫描图(左边的MR图从上往下分别为A和B)；其中，红色圆圈表示的是肿瘤的大小；治疗过程中血清中(C)血清胸苷激酶，(D)甲胎蛋白，(F)肝功能相关生化指标的变化；(E)全血中血细胞的变化监测，柱状图中横坐标为日期，纵坐标为相关指标变化；A为治疗前的肝MR扫描图，B为治疗后的肝MR扫描图，E的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示白细胞计算、红细胞计算、血红蛋白和血小板计算；F的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示丙氨酸氨基转换酶、门冬氨酸氨基转换酶、γ-谷氨酰基转换酶和碱性磷酸酶；
图4为本申请实施例提供的病例4治疗前后的结果，A和B治疗前后病例4肝的CT扫描图(左边的CT图从上往下分别为A和B)；其中，红色圆圈表示的是肿瘤的大小；治疗过程中血清中(C)乙肝病毒DNA含量，(D)甲胎蛋白，(F)肝功能相关生化指标的变化；(E)全血中血细胞的变化监测，柱状图中横坐标为日期，纵坐标为相关指标变化；A为治疗前的肝MR扫描图，B为治疗后的肝MR扫描图，E的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示白细胞计算、红细胞计算、血红蛋白和血小板计算；F的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示丙氨酸氨基转换酶、门冬氨酸氨基转换酶、γ-谷氨酰基转换酶和碱性磷酸酶；
图5为本申请实施例提供的病例5治疗前后的结果，A和B治疗前后对照病例5肝的MR扫描图(左边的MR图从上往下分别为A和B)；其中，红色圆圈表示的是肿瘤的大小；治疗过程中血清中(C)血清胸苷激酶，(D)甲胎蛋白，(F)肝功能相关生化指标的变化；(E)全血中血细胞的变化监测，柱状图中横坐标为日期，纵坐标为相关指标变化；A为治疗前的肝MR扫描图，B为治疗后的肝MR扫描图，E的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示白细胞计算、红细胞计算、血红蛋白和血小板计算；F的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示丙氨酸氨基转换酶、门冬氨酸氨基转换酶、γ-谷氨酰基转换酶和碱性磷酸酶；
图6为本申请实施例提供的病例6治疗前后的结果，A和B治疗前后对照病例6肝的B超扫描图(左边的B超扫描图从上往下分别为A和B)；其中，红色圆圈表示的是肿瘤的大小；治疗过程中血清中(C)血清胸苷激酶，(D)甲胎蛋白，(F)肝功能相关生化指标的变化；(E)全血中血细胞的变化监测，柱状图中横坐标为日期，纵坐标为相关指标变化；A为治疗前的肝B超扫描图，B为治疗后的肝B超扫描图，E的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示白细胞计算、红细胞计算、血红蛋白和血小板计算；F的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示丙氨酸氨基转换酶、门冬氨酸氨基转换酶、γ-谷氨酰基转换酶和碱性磷酸酶；
图7为本申请实施例提供的病例7治疗前后的结果，A、B和C治疗过程中病例7肝的MR扫描图(左边的MR图从上往下分别为A、B和C)；其中，红色圆圈表示的是肿瘤的大小；治疗过程中血清中(C)血清胸苷激酶，(D)甲胎蛋白，(F)肝功能相关生化指标的变化；(E)全血中血细胞的变化监测，柱状图中横坐标为日期，纵坐标为相关指标变化；A为2020年8月6日肝MR扫描图，B为2021年5月11日肝MR扫描图，B为2021年7月12日肝MR扫描图，F的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示白细胞计算、红细胞计算、血红蛋白和血小板计算；G的横坐标为日期，每个日期的四条柱从左往右分别表示丙氨酸氨基转换酶、门冬氨酸氨基转换酶、γ-谷氨酰基转换酶和碱性磷酸酶。
具体实施方式
本发明提供了一种治疗巨块型肝癌的联合药物组合物及其在制备治疗巨块型肝癌药物中的应用，用于解决现有常规的联合用药治疗存在的技术缺陷。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
其中，以下病例的用药均为市售。
以下病例服用的胸腺法新(赛康因，1.6mg/瓶)购买自湖南赛隆药业有限公司，胸腺法新是由28个氨基酸组成的多肽；维生素C(天兴，2mL:0.5g/支)购买自天兴医药有限公司；抗PD-1抗体购买自信达生物制药(苏州)有限公司的信迪利抗PD-1抗体注射液(达伯舒，10mL:100mg/瓶)；阿帕替尼(艾坦，0.25g/片，30片/盒)购买自江苏恒瑞医药股份有限公司；替吉奥(苏立，20mg/粒，28粒/盒)购买自齐鲁制药有限公司。
患者服用疗巨块型肝癌的联合药物组合物的治疗方案包括：
胸腺法新的用量为1.6mg，住院期间每日一次，皮下注射；
维生素C的用量为100mL生理盐水+维生素C注射液3000mg，住院期每日一次，静脉滴注；
抗PD-1抗体的用量为200mg每次，三周一次；
阿帕替尼的用量为一片每次，每天一次；
替吉奥的用量为一片每次，每天两次，服用14天停7天，21天为一个治疗周期，视治疗进度进行多次治疗周期。
实施例1
本申请实施例提供了病例1的联合治疗效果以及安全性评价：
请参阅图1，图1为本申请实施例提供的病例1治疗前后的结果。
2021年1月5号MR结果显示肝脏右叶S5/S6可见一巨大椭圆形占位，大小约12.4×9.8×11.6cm，边缘规则，边界清，T1WI呈稍低信号，T2WI呈混杂稍高信号，DWI呈高信号，病灶中心可见不规则坏死区，增强扫描动脉期明显不均匀强化，门静脉及延迟期缓慢持续强化，中心坏死区未见明显强化；肿块周围肝内可见多个类圆形异常信号，较大者约2.0×1.5×1.1cm，增强后动脉期明显强化，门脉期迅速减退，延迟期呈低信号，DWI明显高信号。门静脉未见明显增宽，未见明显充盈缺损。肝内外胆管未见明显扩张(图1A)。对患者给予治疗巨块型肝癌联合用药物，经过胸腺法新(1.6mg，住院期间每日一次，皮下注射)联合维生素C(100mL生理盐水+维生素C注射液3000mg，住院期每日一次，静脉滴注)、抗PD-1抗体(200mg/次，三周一次)以及阿帕替尼(一片每次，每天一次)和替吉奥(一片每次，每天两次，服用14天停7天，21天为一个治疗周期)治疗，并予唑来膦酸进行抗骨转移治疗，并配合基础的抗病毒治疗，2021年4月9号MR结果显示肝脏形态尚可，肝S5/S6可见一巨大椭圆形占位，突破肝包膜，大小约7.5×6.4×7.5cm，边缘欠规则，T1WI呈混杂稍低信号，T2WI呈混杂稍高信号，DWI呈混杂高信号，病灶中心可见不规则坏死区，增强扫描动脉期明显不均匀强化，门静脉及延迟期缓慢持续强化，中心坏死区未见明显强化；原肿块周围肝内多个类圆形异常信号现大部分未见显示，残留病灶体积较前缩小，增强扫描各期均呈高信号；肝S2、S7见一结节状强化灶，直径约5mm，DWI呈高信号，增强扫描动脉期呈明显强化。肝右叶下腔静脉旁可见一类圆形异常信号灶，大小约2.0×1.4cm，边界清，呈长T1长T2信号影，动态增强动脉期病灶边缘可见斑片状显著性强化，门脉期及延迟期病灶完全填充呈高信号；门静脉未见明显增宽，未见明显充盈缺损。肝内外胆管未见明显扩张(图1B)。2021年8月8日的MR显示，肝脏形态尚可，肝S4/S6可见一巨大椭圆形占位，突破肝包膜，大小约5.6×4.8×5.6cm；原病灶内肝包膜下于延迟期可见环形强化影，现呈斑片状轻度强化；原肝S2及肝S7结节状强化灶未见明确显示。肝右叶下腔静脉旁可见一类圆形异常信号灶，大小约2.0×1.4cm，边界清，呈长T1长T2信号影，动态增强动脉期病灶边缘可见斑片状显著性强化，门脉期及延迟期病灶完全填充呈高信号；门静脉未见明显增宽，未见明显充盈缺损。肝内外胆管未见明显扩张(图1C)。同时，血清中乙肝病毒含量恢复正常，甲胎蛋白的含量也显著地减少了，证明了治疗的有效性(图1D和E)。而且，血细胞分析和肝功能相关指标分析表明骨髓功能和肝功能的正常(图1F和G)，证明了本申请联合用药物的安全性。
综上所述，患者于2020年12月发现患病，经过本申请联合用药物治疗，到目前生存质量良好，生存期达到8个月，并且肿瘤生长被显著地抑制，更重要的是，没有引起严重的毒副作用和不良事件，骨髓功能和肝功能正常。
实施例2
本申请实施例提供了病例2的联合治疗效果以及安全性评价：
请参阅图2，图2为本申请实施例提供的病例2治疗前后的结果。
2019年4月30号MR结果显示肝右叶有大小9.4cm×8.3cm×10.7cm的肿物(图2A)；在2019年5月10号接受了一次肿瘤栓塞治疗，之后对患者给予治疗巨块型肝癌联合用药物，接受胸腺法新(1.6mg，住院期间每日一次，皮下注射)联合维生素C(100mL生理盐水+维生素C注射液3000mg，住院期每日一次，静脉滴注，住院期间，每天给药一次)、抗PD-1抗体(200mg/次，三周一次)以及阿帕替尼(一片每次，每天一次)和替吉奥(一片每次，每天两次，服用14天停7天，21天为一个治疗周期)治疗，并予唑来膦酸进行抗骨转移治疗，2019年9月25号MR结果显示肝右叶有大小6.1cm×5.4cm×10.3cm的肿物；2021年4月29号MR结果显示肝右叶有大小5.5cm×5.5cm×8.6cm的肿物(图2B)；在治疗的过程中，血清胸苷激酶含量和甲胎蛋白的含量恢复到正常范围内，证明了治疗的有效性(图2C和D)。而且，血细胞分析和肝功能相关指标分析的结果都在正常范围内，表明骨髓功能和肝功能的正常(图2E和F)。
综上所述，患者经过本申请联合用药物治疗，到目前生存质量良好，生存期长达26个月，并且肿瘤生长被显著地抑制，没有引起严重的毒副作用和不良事件发生，说明本申请联合用药物具有良好的安全性。
实施例3
本申请实施例提供了病例3的联合治疗效果以及安全性评价：
请参阅图3，图3为本申请实施例提供的病例3治疗前后的结果。
2020年9月20号MR结果显示：肝脏S4/8段可见一巨大不规则性占位，大小约4.7×4.5×4.2cm，边缘不规则，边界不清，T1WI呈稍低信号，T2WI呈混杂稍高信号，DWI呈高信号，增强扫描动脉期明显不均匀强化，门静脉迅速减退，延迟期呈稍低信号；门静脉及肝静脉未见异常(图3A)。对患者给予治疗巨块型肝癌联合用药物，经过胸腺法新(1.6mg，住院期间每日一次，皮下注射)联合维生素C(100mL生理盐水+维生素C注射液3000mg，住院期每日一次，静脉滴注)(住院期间，每天给药一次)、抗PD-1抗体(200mg/次，三周一次)以及阿帕替尼(一片每次，每天一次)和替吉奥(一片每次，每天两次，服用14天停7天，21天为一个治疗周期)治疗，并予唑来膦酸进行抗骨转移治疗，2021年4月15号MR结果显示：肝脏S4/8段可见一不规则异常信号占位，大小约2.7×2.0×2.2cm，边界不清，T1WI呈稍低信号，T2WI呈混杂稍高信号，DWI呈高信号，增强扫描动脉期呈明显不均匀强化，门静脉及延迟期可见部分强化减退，内见无强化坏死区，病灶体积较前明显缩小，动脉期及门脉期病灶周围见片状强化区，延迟期减退；门静脉及肝静脉未见异常(图3B)。在治疗的过程中，血清胸苷激酶含量和甲胎蛋白的含量一直在正常范围内，证明了治疗的有效性(图3C和D)。而且，治疗过后血细胞分析和肝功能相关指标分析表明骨髓功能和肝功能的正常(图3E和F)，证明了本申请联合用药物的安全性。最近一次肝功能指标偏高，可能是由于长期没有接受治疗。
综上所述，患者经过本申请联合用药物治疗，到目前生存质量良好，没有不良事件发生，生存期达到10个月，并且肿瘤生长被抑制，没有进展。
实施例4
本申请实施例提供了病例4的联合治疗效果以及安全性评价：
请参阅图4，图4为本申请实施例提供的病例4治疗前后的结果。
2020年12月31号CT结果显示肝脏轮廓光滑，比例正常；肝S4可见一类圆形低密度肿块影，CT值约46HU，边界欠清，病灶大小约为5.0×4.5×4.7cm，动态增强动脉期明显不均匀强化，CT值约76HU，其内见迂曲血管穿行，周围见增粗肝动脉，门静脉期强化程度减低，较周围肝实质呈稍低密度，CT值约95HU，延迟期病灶呈低密度，CT值约78HU；门静脉及肝静脉未见受累及充盈缺损(图4A)。对患者给予治疗巨块型肝癌联合用药物，胸腺法新(1.6mg，住院期间每日一次，皮下注射)联合维生素C(100mL生理盐水+维生素C注射液3000mg，住院期每日一次，静脉滴注)(住院期间，每天给药一次)、抗PD-1抗体(200mg/次，三周一次)以及阿帕替尼(一片每次，每天一次)和替吉奥(一片每次，每天两次，服用14天停7天，21天为一个治疗周期)治疗，并予唑来膦酸进行抗骨转移治疗，并配合基础的抗病毒治疗，2021年3月23号CT结果显示肝脏轮廓光滑，比例正常；肝S4可见一类圆形低密度肿块影，其内密度混杂不均匀，边界模糊欠清，病灶大小约为4.7×4.6×4.3cm，大致同前，动态增强动脉期实性成分明显不均匀强化，较前强化程度减低，CT值约39-78HU，其内可见无强化坏死区，病灶见迂曲血管穿行，周围见增粗肝动脉，门静脉期及延迟期强化程度减低；门静脉及肝静脉未见受累及充盈缺损；另肝S8见点状无强化低密度影，直径约为0.4cm，边界清(图4B)。同时，血清中乙肝病毒含量恢复正常，甲胎蛋白的含量也显著地减少了，证明了治疗的有效性(图4C和D)。而且，治疗过后血细胞分析和肝功能相关指标也趋向于正常值(图4E和F)，证明了本申请联合用药物的安全性。由于，2021年6月23日进行了微波消融术，最近一次甲胎蛋白含量、血细胞指标以及肝功能指标偏离正常。
综上所述，患者经过本申请联合用药物治疗，到目前生存质量良好，没有不良事件发生，生存期达到10个月，并且肿瘤生长被抑制，没有进展。
对比例1
本申请实施例提供了病例5的联合治疗效果以及安全性评价：
请参阅图5，图5为本申请对比例提供的病例5治疗前后的结果。
2019年8月16号MR结果显示肝右叶有大小8.0cm×8.2cm×5.6cm的肿物(图5A)；2019年8月19日送介入室行肝动脉栓塞术，手术中具体用药为：洛铂(10mg)、吡柔比星(10mg)、氟尿嘧啶注射液0.5g、三氧化二砷(10mg)。并口服福可维12mg/片(每次一片，每日一次，吃两周停一周，疗程为两个周期)靶向治疗。2019年09月25日于介入科行TACE术，手术中具体用药为：洛铂(10mg)、表柔比星(10mg)动脉灌注化疗。同时予安罗替尼(口服，12mg，每日一次)+替吉奥(口服，60mg，每日两次)化疗，吃两周停一周，疗程为两个周期。2019年10月28日返院化疗，治疗方案同前(安罗替尼+替吉奥化疗)。2019年10月29号MR结果显示肝右叶有大小6.3×3.8×5.3cm的肿物(图5B)。2019年9月25日于介入科行TACE术，手术中具体用药为：洛铂(10mg)、表柔比星(10mg)动脉灌注化疗。同时予安罗替尼+替吉奥化疗。于2019年11月19日送手术室全麻下行肝癌切除(IVb+VIII)+肠粘连松解+网膜静脉注药术，后化疗，方案同前。在治疗的过程中，血清胸苷激酶有所下降，但是没有恢复到正常水平，并且有所回升，甲胎蛋白的含量显著地减少了，并恢复到了正常的水平，证明了治疗有一定的效果(图5C和D)。而且，治疗过后血细胞分析和肝功能相关指标也趋向于正常值(图5E和F)，证明了该对比例组合治疗的安全性。
综上所述，患者经过化疗和切除手术等联合治疗，到目前生存质量良好，没有不良事件发生，生存期达到11个月，并且切除肿瘤暂时没有复发。
对比例2
本申请实施例提供了病例6的联合治疗效果以及安全性评价：
请参阅图6，图6为本申请对比例提供的病例6治疗前后的结果。
2021年01月27日B超显示肝脏增大，形态失常，包膜不光滑，呈波纹状及锯齿状改变。肝实质点状回声增粗，分布不均匀。肝内见多个稍低及稍强回声区，较大位于肝右叶，范围6.6cm×8.6cm×7.1cm，边界欠清，CDFI：内见星点状血流信号(图6A)。肝内血管走行失常。确诊至4月29予中药诊治，具体不详，2021年04月29日予“索拉菲尼(20mg/片，每次两片，每日两次，口服)+卡瑞利珠单抗(200mg，静脉注射)"靶向和免疫治疗，2021年05月22日予“卡瑞利珠单抗(200mg)+安罗替尼(12mg)”治疗方案联合治疗。2021年05月23日B超显示肝增大，实质回声增粗，肝内见多个低及稍强回声结节，较大位于肝右叶，范围6.5cm×4.1cm×6.6cm，边界欠清，肝内胆管广泛扩张，左肝管最宽约16mm，右肝管最宽约12mm；肝内血管走行不正常(图6B)。在治疗的过程中，血清胸苷激酶和甲胎蛋白的含量没有得到有效地控制，一直高于正常水平(图6C和D)。同时，治疗过程中血细胞分析结果正常，但是肝功能相关指标一直高于正常值(图6E和F)，证明了该对比例组合治疗对肝功能有损伤。
综上所述，患者经过上述联合治疗，生存期达到6个月，肿瘤生长被一定程度地抑制，但是肝功能受损。
对比例3
本申请实施例提供了病例7的联合治疗效果以及安全性评价：
请参阅图7，图7为本申请对比例提供的病例7治疗前后的结果。
2020年8月6日上腹部MR平扫显示：肝脏体积不大，表面光滑，肝S3、S4、S1段见一不规则形占位灶，大小约6.5×6.0×4.9cm，边界不清，T1WI呈不均匀稍低信号，T2WI呈不均匀高信号，DWI呈稍高信号，病灶远端肝内胆管扩张呈长T1长T2信号，增强扫描动脉期病灶实性程度轻度强化，中央坏死区未见强化，门静脉期及延迟期病灶实性部分强化程度及范围较前显著(图7A)。患者于2020年08月07日行“腹腔镜中转开腹肝癌切除(左半肝)+肠粘连松解+网膜静脉注药+腹壁及大网膜病灶切除术”。于2020年08月22日、2020年09月22日、2020年10月16日、2020年11月09日、2020年12月08日、2021年01月05日、2021年02月04日行化疗术后辅助治疗，方案为：盐酸吉西他滨1000mg+奥沙利铂100mg，替吉奥(20mg/片，每次三片，每日两次，口服)，信迪利单抗200mg，3周方案(替吉奥吃三周，化疗药及免疫药1天执行)，后未返院治疗，2021年5月9日因“腹痛3天”再次返院，复查腹部MR。2021年5月11日MR平扫显示胆管细胞癌切除术后，肝左叶呈术后缺如改变，术区及肝右叶局部见团块状异常信号影，呈长T1长T2信号影，弥散受限，病灶范围约6.9×6.0×5.3cm，增强扫描病灶呈周围环形渐进性强化；肝右叶部分胆管扩张(图7B)。应为胆管细胞癌切除术后改变，术区及肝右叶肿块，考虑肿瘤复发可能性大。于2021年5月12日行化疗+免疫治疗，方案为：奥沙利铂100mg+吉西他滨1000mg，替吉奥(20mg/片，每次三片，每日两次，口服)，卡瑞利珠单抗200mg，3周方案(替吉奥吃三周，化疗药及免疫药1天执行)；2021年6月8日行化疗+免疫治疗，方案同前。2021年7月12日上腹部MR平扫显示：肝左叶缺如，呈术后改变，术区及肝右叶见多发团块状异常信号影，呈T1WI低信号T2WI高信号，DWI可见弥散受限，较大者范围约7.3×6.7×6.7cm，增强扫描呈环形渐进性强化；肝右叶部分肝内胆管扩张。门静脉未见增粗及充盈缺损(图7C)。在治疗的过程中，血清胸苷激酶的含量没有得到有效地控制，一直高于正常水平，但是甲胎蛋白的含量一直处于正常水平(图7D和E)。同时，治疗过程中血细胞分析结果正常，但是7月21日监测的肝功能相关指标门冬氨酸氨基转换酶和γ-谷氨酰基转移酶高于正常值(图7F和G)。综上所述，患者经过联合治疗，最长生存期达到12个月，肿瘤生长被一定程度地抑制，但是肝功能受损，并且出现不良反应，有黄疸、腹水、低蛋白血症、Child C级，7月28日出院时，患者神志模糊，纳差、消瘦、腹胀明显，四肢肌力欠佳，双下肢水肿。
从上述病例可知，病例5～病例7采用现有常规的联合用药治疗，仍存在各种缺陷，如对肝功能有一定损伤，出现各种不良反应，或是还需要进行TACE术才能减小肝肿瘤等。病例1～病例4的巨块型肝癌患者采用本申请的联合药物组合物治疗后，在不进行TACE术前提下，能有效地减小肝脏部位肿瘤的体积，可显著抑制肝肿瘤的生长，缓解病人的病情，血清胸苷激酶含量和甲胎蛋白的含量恢复到正常范围内，且没有引起严重肝功能异常，毒副作用和不良事件。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种治疗巨块型肝癌的联合药物组合物在制备治疗巨块型肝癌药物中的应用，其特征在于，所述联合药物组合物包括：
胸腺法新、维生素C、PD-1/PD-L1抑制剂、阿帕替尼和替吉奥；
所述PD-1/PD-L1抑制剂为抗PD-1抗体。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述联合药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、贴剂、混悬剂、糖浆剂、口服液、注射剂、栓剂或它们的任意形式组合。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，
所述胸腺法新的用量为1～2mg/次/天；
所述维生素C的用量为2500～3500mg，每日注射一次；
所述PD-1/PD-L1抑制剂的用量为150～210mg每次，每三周注射一次；
所述阿帕替尼的用量为0.25g/片/次，每天服用一到两次；
所述替吉奥的用量为20mg/片/次，每天服用两到三次，每服用14天停7天。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗巨块型肝癌药物包括：所述联合药物组合物和药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗巨块型肝癌药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、贴剂、混悬剂、糖浆剂、口服液、注射剂、栓剂或它们的任意形式组合。
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