JP2022526685A - 心臓治療および用途のためのｉｒ７００ナノ組成物 - Google Patents

心臓治療および用途のためのｉｒ７００ナノ組成物 Download PDF

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Abstract

ＩＲ７００などのフタロシアニン色素を使用して心臓状態を処置するのに使用するためのナノ組成物。ＩＲ７００と、８ＰＥＧナノ粒子と、心臓標的化ペプチドとを有するナノ組成物。ＩＲ７００を含む製品を患者に投与し、それによって、ＩＲ７００が心臓組織に送達され、心臓組織でのみ見出され；光を投与してＩＲ７００を活性化し、それによって、ＲＯＳを生成すること。

Description

本出願は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／８３２，２６０号に対する優先権を主張し、米国特許法第３５条第１１９（ｅ）（１）項に基づいてその利益を主張する。
本発明は、一般に、ナノ組成物、ならびに動的療法、画像化、診断、セラノスティクスおよび他の用途におけるこれらの組成物の使用に関する。
「ナノ組成物」、「ナノ粒子」、「ナノ材料」、「ナノ粒子」、「ナノ製品」、「ナノプラットフォーム」、「ナノ構築物」、「ナノコンポジット」、「ナノ」という用語、および同様のこのような用語は、特に明記しない限り、それらの可能な限り最も広い意味を与えられるべきであり、約１ナノメートル（ｎｍ）～約１００ｎｍの少なくとも１つの寸法を有する体積形状を有する粒子、材料および組成物を含む。好ましくは、実施形態では、これらの体積形状は、約１ｎｍ～約１００ｎｍの最大断面を有する。
「ナノ組成物」、「ナノ構築物」、「ナノプラットフォーム」、「ナノコンポジット」および「ナノ構築物」という用語ならびに同様のこのような用語は、特に明記しない限り、それらの可能な限り最も広い意味を与えられるべきであり、骨格材料、例えばケージ、支持体またはマトリックス材料、ならびに骨格に関連する１つまたは複数の添加剤、例えば薬剤、部分、組成物、生物製剤、および分子を有する粒子を含む。一般に、骨格材料はナノ粒子であり得る。一般に、添加剤は、標的化、治療、画像化、診断、セラノスティックまたは他の能力、ならびにこれらの組み合わせおよび変形を有する活性材料である。実施形態では、骨格材料は、標的化、治療、画像化、診断、セラノスティックまたは他の能力、ならびにこれらの組み合わせおよび変形を有する活性材料であり得る。実施形態では、添加剤と骨格材料の両方が活性材料である。１、２、３またはそれ以上の異なる種類の骨格材料、添加剤、ならびにこれらの組み合わせおよび変形が企図される。
「セラノスティック」という用語は、特に明記しない限り、その可能な限り最も広い意味が与えられるべきであり、画像化能力と治療能力の両方、診断能力と治療能力の両方、ならびにこれらのおよび他の特徴、例えば標的化の組み合わせおよび変形を含む複数の能力および機能を有する粒子、薬剤、組成物、または材料を含む。
「画像化」、「イメージング剤」、「画像化装置」という用語および同様のこのような用語は、特に明記しない限り、それらの可能な限り最も広い意味が与えられるべきであり、構造、特に動物、哺乳動物およびヒトの構造のサイズ、形状、位置、組成、ならびにこれらの組み合わせおよび変形、ならびに他の特徴を検出、分析および視覚化する能力を強化、提供または可能にする装置、薬剤および材料を含む。イメージング剤は、造影剤、色素、および同様の種類の材料を含む。画像化装置および方法の例としては、Ｘ線；磁気共鳴；コンピュータ体軸断層撮影法（ＣＡＴスキャン）；陽子放射断層撮影法（ＰＥＴスキャン）；超音波；蛍光；および、光音響が挙げられる。
「診断」という用語は、特に明記しない限り、その可能な限り最も広い意味が与えられるべきであり、動物、哺乳動物およびヒトの状態および疾患を含む、状態、疾患およびその両方の同定、決定、定義ならびにこれらの組み合わせおよび変形を含む。
「治療的」および「治療」という用語ならびに同様のこのような用語は、特に明記しない限り、それらの可能な限り最も広い意味が与えられるべきであり、動物、哺乳動物およびヒトの状態および疾患を含む、状態および疾患の対処、処置、管理、緩和、治癒、予防、ならびにこれらの組み合わせおよび変形を含む。
「光線力学療法」、「ＰＤＴ」という用語および同様のこのような用語は、特に明記しない限り、それらの可能な限り最も広い意味が与えられるべきであり、光増感剤（「ＰＳ」）分子を利用した光酸化によって生体組織をアブレーション（例えば、殺傷、破壊、不活性化）する方法を含む。光増感剤は、特定の波長の光に曝露されると、隣接する（例えば、インサイチュー、局所、細胞間、細胞内）酸素源から、近傍の細胞を殺傷するある形態の酸素、例えば、細胞に対して細胞傷害性である任意の形態の酸素を含む活性酸素種（「ＲＯＳ」）を生成する。全ての波長、例えばＵＶ～可視光～ＩＲまでの光が一般にＰＳの活性化因子として使用されるが、ＰＳは典型的にはそれらの吸収が最も高い波長を有することが理解される。
「活性化動的療法」、「動的療法」、「動的療法剤」という用語および同様のこのような用語は、特に明記しない限り、それらの可能な限り最も広い意味が与えられるべきであり、ＰＤＴおよびＰＳ、ならびに活性化因子として、光以外のエネルギー源を含むエネルギー源に曝露された場合に活性酸素種（「ＲＯＳ」）などの活性酸素または他の活性治療材料を生成するように誘引される薬剤を含む。これらには、電波、他の電磁石放射、磁気、および音波（例えば、音響力学療法またはＳＤＴ）などのエネルギー源によって活性化される材料または薬剤が含まれる。
「光増感剤」および「ＰＳ」という用語ならびに同様のこのような用語は、特に明記しない限り、それらの可能な限り最も広い意味が与えられるべきであり、光に曝露されるとＲＯＳを生成するか、もしくはＲＯＳの生成を引き起こす任意の色素、分子もしくはモダリティ、または細胞に対して細胞傷害性である、組織を殺傷する、組織をアブレーションする、組織を破壊する、もしくは病原体を不活性にする他の活性剤を含む。
「標的化剤」および「ＴＡ」という用語ならびに同様のこのような用語は、特に明記しない限り、それらの可能な限り最も広い意味が与えられるべきであり、所定の細胞型、受容体、または病原体を標的とするか、またはこれらに特異的であるか、またはこれらに結合もしくはこれらと結合することができる任意の分子、材料、またはモダリティを含む。ＴＡには、例えば、タンパク質、ペプチド、酵素基質、ホルモン、抗体、抗原、ハプテン、アビジン、ストレプトアビジン、ビオチン、炭水化物、オリゴ糖、多糖、核酸、デオキシ核酸、ＤＮＡの断片、ＲＮＡの断片、ヌクレオチド三リン酸、アシクロターミネーター三リン酸（ａｃｙｃｌｏ ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）生体分子、ならびにこれらの組み合わせおよび変形が含まれる。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、室温は２５℃であり、標準周囲温度および圧力は２５℃および１気圧である。特に明示的に明記しない限り、温度依存性、圧力依存性、またはその両方である全ての試験、試験結果、物理的特性、および値は、標準的な周囲温度および圧力で提供され、これは粘度を含む。
一般に、特に明記しない限り、本明細書で使用される「約」という用語および記号「～」は、±１０％の分散または範囲、明記される値を得ることに関連する実験誤差または機器誤差、好ましくはこれらのうちの大きい方を包含することを意味する。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、値の範囲、約「Ｘ」～約「ｙ」の範囲、ならびに同様のこのような用語および定量化の列挙は、範囲内の別個の値に個別に言及する単なる簡略化した方法として役立つ。したがって、これらは、その範囲内に入る各項目、特徴、値、量（ａｍｏｕｎｔ）または量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）を含む。本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、範囲内の各および全ての個々の点は、本明細書に組み込まれ、あたかも本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書の一部である。
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｔ）」、「超（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ）」などの用語はまた、「以上（ｎｏｔ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）」を意味する、すなわち、このような用語は、特に明記しない限り、より低い値を除外する。
発明の背景の節は、本発明の実施形態に関連し得る当技術分野の様々な態様を紹介することを意図している。したがって、この節における前記説明は、本発明をよりよく理解するための枠組みを提供し、先行技術の承認と見なされるべきではない。
動物、哺乳動物およびヒトの状態に対処するための新規で革新的な薬物、医療製品およびイメージング剤に対する長年にわたる満たされていない必要性がある。特に、この長年にわたる満たされていない必要性は、心臓診断および処置を含む心臓病学に存在する。
本発明は、とりわけ、本明細書に教示され、開示され、特許請求される組成物、材料、製造品、デバイス、方法およびプロセスを提供することによって、これらの必要性を解決する。
したがって、フタロシアニン色素を含む、光増感剤（ＰＳ）と；８ＰＥＧを含む、ナノ粒子（ＮＰ）と；心臓標的化ペプチド（ＣＴＰ）を含む、標的化剤（ＴＡ）とを有するナノ組成物が提供される。
以下の特徴のうちの１つまたは複数を有するこれらの方法、処置、組成物、キット、およびナノ組成物がさらに提供される：ナノ組成物が、心臓適応症のための光線力学療法を提供するように構成される；ＰＳがＩＲ７００であり；８ＰＥＧが８ＰＥＧＡおよび８ＰＥＧＭＡＬからなる群から選択され、ＣＴＰが配列番号１、配列番号２、配列番号３７および配列番号３８のうちの１つまたは複数である；ＰＳがＩＲ７００であり；８ＰＥＧが８ＰＥＧＡおよび８ＰＥＧＭＡＬからなる群から選択され、ＣＴＰが配列番号１～配列番号４８のうちの１つまたは複数である；ならびに、ＰＳがＩＲ７００であり；８ＰＥＧが８ＰＥＧＡおよび８ＰＥＧＭＡＬからなる群から選択され、ＣＴＰが配列番号１～配列番号４８のうちの１つまたは複数であり；ＮＰ１個当たり３個以下のＰＳを有する。
さらに、心臓状態の処置に使用するためのナノ組成物であって、フタロシアニン色素である、光増感剤（ＰＳ）と；８ＰＥＧ、８ＰＥＧＡおよび８ＰＥＧＭＡＬの群から選択される、ナノ粒子（ＮＰ）と；心臓標的化ペプチド（ＣＴＰ）である、標的化剤（ＴＡ）とを有し；心臓状態のための光線力学療法を提供するように構成される、ナノ組成物が提供される。
以下の特徴のうちの１つまたは複数を有するこれらの方法、処置、組成物、キット、およびナノ組成物がさらに提供される：ＣＴＰが配列番号１、配列番号２、配列番号３７および配列番号３８のうちの１つまたは複数を含む；ＣＴＰが配列番号１～配列番号４８のうちの１つまたは複数を含む；ナノ組成物がＮＰ１個当たり３個未満のＰＳを有する；心臓状態が不整脈である；心臓状態が心房細動、心房性期外収縮、遊走性心房ペースメーカー、多源性心房頻拍、心房粗動、上室性頻拍、頻拍、接合部調律、接合部性頻拍、接合部期外収縮および心室性期外収縮からなる群から選択される；心臓状態が促進型心室固有調律、単形性心室頻拍、多形性心室頻拍、心室細動、心ブロック、ＱＴ延長症候群およびブルガダ症候群からなる群から選択される；ならびに心臓状態がカテコラミン誘発性多形性心室頻拍、不整脈源性右室異形成、および電気的嵐を含む心室性不整脈を引き起こす異常プルキンエ電位からなる群から選択される。
なおさらに、これらのナノ組成物のうちのいずれかを使用して心臓状態を処置する方法であって、複数のいずれかのこれらのナノ組成物のいずれかを動物に投与するステップと；ナノ組成物が動物の標的化心臓組織に蓄積するのに十分な時間待機するステップと；ＰＳを活性化する波長および十分なエネルギーを有する光で標的化心臓組織を照射し、それによって活性酸素種（ＲＯＳ）を生成するステップとを含む方法が提供される。
以下の特徴のうちの１つまたは複数を有するこれらの方法、処置、組成物、キット、およびナノ組成物がさらに提供される：光がレーザービームである；標的化心臓組織の照射が、照射組織の温度の１０℃未満の上昇をもたらす；標的化心臓組織の照射が、照明組織の温度の５℃未満の上昇をもたらす；標的化心臓組織の照射が、照射組織の温度の２℃未満の上昇をもたらす；標的化心臓組織の照射が、照射組織の温度を上昇させない；標的化心臓組織の照射が、照射組織の熱破壊をもたらさない；および標的化心臓組織の照射が、誘起光破壊をもたらさない。
なおさらに、複数の請求項１から５のいずれかに記載のナノ組成物を有する容器と、ＰＳを活性化するように選択された波長および出力を有する照射光源とを含むキットが提供される。
以下の特徴のうちの１つまたは複数を有するこれらの方法、処置、組成物、キット、およびナノ組成物がさらに提供される：照射光が使い捨て光送達デバイスを含む、光送達デバイスが光ファイバーであり得る；光学デバイスがＬＥＤであり得る；および光送達デバイスがＬＥＤのアレイであり得る。
さらに、光線力学療法を使用して心臓状態を処置するのに使用するための組成物であって、フタロシアニン色素である、光増感剤（ＰＳ）と；コア分子と；心臓組織に特異的である、標的化剤（ＴＡ）とを有する組成物が提供される。
以下の特徴のうちの１つまたは複数を有するこれらの方法、処置、組成物、キット、およびナノ組成物がさらに提供される：組成物がナノ組成物であり、コア分子がナノ粒子ＮＰである；コア分子がＰＥＧ、８ＰＥＧ、８ＰＥＧＡおよび８ＰＥＧＭＡＬからなる群から選択される；ＰＳが水溶性である；ＰＳ、ＴＡおよびその両方がコア分子に直接結合している；直接結合が共有結合である；ＰＳ、ＴＡおよびその両方が連結部分によってコアに結合している；ＴＡが連結部分によってコアに結合している；ＴＡがＰＳに結合している；ＴＡがＰＳに結合している；ならびにＴＡがコアに直接結合していない；ＴＡおよびＰＳがコンジュゲートを形成し、コンジュゲートがコアに結合している；コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、８ＰＥＧナノ粒子が１つの自由アームを有する；コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、８ＰＥＧナノ粒子が少なくとも２つの自由アームを有する；コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、８ＰＥＧナノ粒子が少なくとも３つの自由アームを有する；コアが、３つ以下のＰＳを有する８ＰＥＧナノ粒子である；コアが、２つ以下のＰＳを有する８ＰＥＧナノ粒子である；コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、ＴＡ：ＰＳの比が２．５：１、３：１、４：１および５：１からなる群から選択される；コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、組成物が、７０ｎｍ以下、５０ｎｍ以下、２５ｎｍ以下および１０ｎｍ以下からなる群から選択される流体力学的直径を有する；コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、ナノ粒子が、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上および約５０ｋＤａ以上からなる群から選択される質量を有する。
なおさらに、心臓状態を処置する方法であって、ＩＲ７００を有する標的化ナノ粒子を動物に投与し；ナノ粒子が心臓標的化剤であるステップと；約６００ｎｍ～約８００ｎｍの波長範囲の光を、標的ナノ粒子を有する心臓組織に送達し；それによって、ＩＲ７００が活性化され、心臓組織が破壊されるステップとを有する方法が提供される。
以下の特徴のうちの１つまたは複数を有するこれらの方法、処置、組成物、キット、およびナノ組成物がさらに提供される：動物が哺乳動物である；動物がヒトである；ナノ粒子が８ＰＥＧＡである；標的化剤が心臓特異的タンパク質である；標的化剤が心筋細胞を標的化し、それによって心筋細胞のみが破壊される；標的化剤が心臓標的化ペプチドである；標的化剤が配列番号１～配列番号４８のうちの１つまたは複数である；心臓標的化剤が、ｐＨ＝７で約＋０．８～＋１．２の間の正味電荷を有する心臓標的化ペプチド（ＣＴＰ）、ｐＨ＝７で約＋１．１の正味電荷を有するＣＴＰ、ｐＨ９～ｐＨ９．５の間の等電点を有するＣＴＰ、ｐＨ９．３５の等電点を有するＣＴＰ、－０．２～－０．６の間の平均親水性指数を有するＣＴＰ、－０．４の平均親水性指数を有するＣＴＰ、（Ｌ）アミノ酸を有するＣＴＰ、および（Ｄ）アミノ酸を有するＣＴＰからなる群から選択される。
なおさらに、ＩＲ７００を使用して心臓状態を処置することが提供される。
なおさらに、標的化ナノ組成物を患者に投与し、ナノ組成物が、ＩＲ７００と、ＣＴＰと、８ＰＥＧナノ粒子とを有し、それによって、ナノ組成物が、患者の心臓組織に蓄積することが提供される。
さらに、ＩＲ７００を有する製品を患者に投与し、それによって、ＩＲ７００が心臓組織に送達され、心臓組織でのみ見出され；光を投与してＩＲ７００を活性化し、それによって、ＲＯＳを生成することが提供される。
なおさらに、心臓組織を処置する方法であって、動物を、マトリックス、活性剤、および心臓標的化部分を有するナノ粒子と接触させるステップと；前記活性剤の活性化因子を前記動物の心臓組織の少なくとも一部に投与するステップとを含み；活性剤が、少なくとも１つのケイ素含有水溶性部分を有する発光フルオロフォア部分を有するフタロシアニン色素を含み、前記フタロシアニン色素が、Ｓｉ、Ｇｅ、ＳｎおよびＡｌからなる群から選択されるコア原子を有し；前記フタロシアニン色素が、他の異性体を本質的に含まない単一コア異性体として存在し；反応性または活性化可能基を有する、方法が提供される。
さらに、心臓組織を処置する方法であって、動物を、マトリックス、活性剤、および心臓標的化部分を有するナノ粒子と接触させるステップと；前記活性剤の活性化因子を前記動物の心臓組織の少なくとも一部に投与するステップとを含み；活性剤が、少なくとも１つのケイ素含有水溶性部分を有する発光フルオロフォア部分を有するフタロシアニン色素から本質的になり、前記フタロシアニン色素が、Ｓｉ、Ｇｅ、ＳｎおよびＡｌからなる群から選択されるコア原子を有し；前記フタロシアニン色素が、他の異性体を本質的に含まない単一コア異性体として存在し；反応性または活性化可能基を有する、方法が提供される。
さらに、心臓組織を処置する方法であって、動物を、マトリックス、活性剤、および心臓標的化部分を有するナノ粒子と接触させるステップと；前記活性剤の活性化因子を前記動物の心臓組織の少なくとも一部に投与するステップとを含み；活性剤が、少なくとも１つのケイ素含有水溶性部分を有する発光フルオロフォア部分を有するフタロシアニン色素からなり、前記フタロシアニン色素が、Ｓｉ、Ｇｅ、ＳｎおよびＡｌからなる群から選択されるコア原子を有し；前記フタロシアニン色素が、他の異性体を本質的に含まない単一コア異性体として存在し；反応性または活性化可能基を有する、方法が提供される。
以下の特徴のうちの１つまたは複数を有するこれらの方法、処置、組成物、キット、およびナノ組成物がさらに提供される：マトリックスがＰＥＧを含み、前記色素のコア原子がＳｉである。
以下の特徴のうちの１つまたは複数を有するこれらの方法、処置、組成物、キット、およびナノ組成物がさらに提供される：マトリックスがＰＥＧを含み、前記色素が式Ｉを有する：
Figure 2022526685000002
（式中、
Ｒは－Ｌ－Ｑおよび－Ｌ－Ｚ１からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｌは直接結合または共有結合からなる群から選択されるメンバーであり、前記共有結合は、直鎖または分岐、環状または複素環式、飽和または不飽和であり、Ｃ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１～６０個の原子を有し、Ｌは、原子価を満たすために追加の水素原子を有することができ、前記結合は、エーテル、チオエーテル、アミン、エステル、カルバマート、尿素、チオ尿素、オキシもしくはアミド結合；または、単結合、二重結合、三重結合、もしくは芳香族炭素－炭素結合；または、リン－酸素、リン－硫黄、窒素－窒素、窒素－酸素、もしくは窒素－白金結合；または芳香族結合もしくは複素芳香族結合の任意の組み合わせを含み；
Ｑは反応性または活性化可能基であり；
Ｚ１は材料であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、場合により置換されたアルキルおよび場合により置換されたアリールから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、存在する場合、それぞれ水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルカノイル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアルキルカルバモイルおよびキレート配位子からなる群から独立に選択されるメンバーであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは水溶性基を含み；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されたアルキルチオ、場合により置換されたアルキルアミノおよび場合により置換されたアルコキシからなる群から独立に選択されるメンバーである、あるいは代替実施形態では、ｉ）Ｒ１３、Ｒ１４およびこれらが結合している炭素、またはｉｉ）Ｒ１７、Ｒ１８およびこれらが結合している炭素、またはｉｉｉ）Ｒ２１、Ｒ２２およびこれらが結合している炭素のうちの少なくとも１つが結合して縮合ベンゼン環を形成し；
Ｘ２およびＸ３はそれぞれ、ヘテロ原子によって場合により中断されたＣ１～Ｃ１０アルキレンからなる群から独立に選択されるメンバーであり、ｎが１である場合、フタロシアニンは１位または２位で置換されていてもよく、ｎが２である場合、各Ｒは同じであっても異なっていてもよく、あるいは、これらは結合して５員または６員環を形成してもよい）。
以下の特徴のうちの１つまたは複数を有するこれらの方法、処置、組成物、キット、およびナノ組成物がさらに提供される：患者がヒトである；動物が哺乳動物である；および、動物がヒトである；動物が哺乳動物である。
本発明による、標的化送達ナノ組成物、システムおよび製品の実施形態の概略式表現である。
本発明による様々なＮＰ、ＴＡおよびＰＳのペアリングおよび組み合わせの実施形態の概略式表現である。
本発明によるリンカーおよび官能基変換の実施形態の式表現である。
本発明によるナノ組成物の概略式表現である。
本発明によるナノ組成物の実施形態を調製するプロセスの一実施形態の流れ図である。
本発明によるナノ組成物の実施形態を調製するプロセスの一実施形態の流れ図である。
本発明によるナノ組成物の調製に使用するためのＰＳの実施形態を調製するプロセスの一実施形態の流れ図である。
本発明によるナノ組成物の実施形態を調製するプロセスの一実施形態の流れ図である。
本発明は、哺乳動物およびヒトを含む動物、心臓状態ならびに組織の光線力学療法、診断およびセラノスティクスに使用するための、心臓標的化剤を有するナノ粒子系を含む組成物における光増感剤の使用に関する。本発明は、ヒトを含む動物、心臓状態および組織の光線力学療法、診断およびセラノスティクスに使用するための、心臓標的化剤を有するナノ粒子系を含む組成物における好ましい光増感剤、ＩＲ７００の使用に関する。
本発明はさらに、ナノ組成物に関する。特に、本発明は、心臓病学の分野における臨床（例えば、標的化治療）、診断（例えば、画像化）、および研究用途のためのナノ組成物を提供する。
心臓標的化タンパク質（「ＣＴＰ」）は、米国特許第９，２４９，１８４号明細書およびＰＣＴ特許出願国際公開第２０１９／２２６７８５号パンフレットに開示および教示されており、これらの各々の開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の一実施形態は、心臓特異的ＴＡおよびＰＳが連結している（例えば、化学的に、共有結合的に、または他の方法で結合している）コア分子を有する組成物である。好ましい実施形態では、光増感剤はフタロシアニン色素であり、コア分子はマルチアームナノ粒子、直鎖分子、ＰＥＧ、マルチアームＰＥＧ、８ＰＥＧ、８ＰＥＧＡおよび８ＰＥＧＭＡＬである。これらの実施形態は、心臓ＰＤＴを提供するために使用される。
本ナノ組成物の一実施形態は、ナノ粒子、フタロシアニンＰＳ、およびＣＴＰ ＴＡである。この実施形態は、心臓ＰＤＴを提供するために使用される。
本ナノ組成物の一実施形態は、ナノ粒子、フタロシアニンＰＳ（フタロシアニンは、米国特許第７，００５，５１８号明細書に開示および教示されるフタロシアニン色素である）、およびＣＴＰ ＴＡである。この実施形態は、心臓ＰＤＴを提供するために使用される。
本ナノ組成物の一実施形態は、ナノ粒子、フタロシアニンＰＳ、およびＣＴＰ ＴＡ（ＣＴＰは、米国特許第９，２４９，１８４号明細書およびＰＣＴ特許出願国際公開第２０１９／２２６７８５号パンフレットに開示および教示されるＣＴＰである）である。この実施形態は、心臓ＰＤＴを提供するために使用される。
本発明のナノ組成物の一実施形態は、ナノ粒子（ナノ粒子はＰＥＧ、好ましくは８ＰＥＧＡである）、フタロシアニンＰＳ、およびＣＴＰ ＴＡである。この実施形態は、心臓ＰＤＴを提供するために使用される。
本ナノ組成物の一実施形態は、ナノ粒子（ナノ粒子はＰＥＧ、好ましくは８ＰＥＧＡである）、フタロシアニンＰＳ（フタロシアニンは、米国特許第７，００５，５１８号明細書に開示および教示されるフタロシアニン色素である）、およびＣＴＰ ＴＡである。この実施形態は、心臓ＰＤＴを提供するために使用される。
本ナノ組成物の一実施形態は、ナノ粒子（ナノ粒子はＰＥＧ、好ましくは８ＰＥＧＡである）、フタロシアニンＰＳ（フタロシアニンは、米国特許第７，００５，５１８号明細書に開示および教示されるフタロシアニン色素である）、およびＣＴＰ ＴＡ（ＣＴＰは、米国特許第９，２４９，１８４号明細書およびＰＣＴ特許出願国際公開第２０１９／２２６７８５号パンフレットに開示および教示されるＣＴＰである）である。この実施形態は、心臓ＰＤＴを提供するために使用される。
本明細書で使用される場合、８ＰＥＧは、任意の８アームポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子（例えば、ナノ粒子）を指し、含む。８ＰＥＧは、アームの末端基の１つまたは複数が修飾されている全ての８ＰＥＧを含む。例えば、８ＰＥＧは、アーム（１つ、２つ、好ましくは全てのアーム）上にアミン末端基を有する８ＰＥＧである８ＰＥＧＡ（８ＰＥＧ－Ａ、および同様の用語）を含む。例えば、８ＰＥＧは、アーム（１つ、２つ、好ましくは全てのアーム）上にマレイミド末端基を有する８ＰＥＧである８ＰＥＧＭＡＬ（８ＰＥＧ－ＭＡＬ、および同様の用語）を含む。これらの８ＰＥＧは、２５ｎｍ以下の流体力学的直径（例えば、サイズ）、１０ｎｍ以下の流体力学的直径を有する、および約３０ｎｍ～約５ｎｍの流体力学的直径を有する、および約２０ｎｍ～約５ｎｍの流体力学的直径を有するナノ粒子を含む。これらの８ＰＥＧは、２０キロダルトン（ｋＤａ）以上、４０ｋＤａ以上、および約１５ｋＤａ～約５０ｋＤａ、および約５ｋＤａ～約１００ｋＤａのナノ粒子を含む。
一実施形態では、色素ＩＲ７００を有し、９，２４９，１８４号の心臓標的化タンパク質を有するナノ粒子が、心臓治療を提供するために使用される。
一実施形態では、色素ＩＲ７００を有し、国際公開第２０１９／２２６７８５号パンフレットの心臓標的化タンパク質を有するナノ粒子が、心臓治療を提供するために使用される。
ＩＲＤｙｅ ７００ＤＸ ＨＨＳエステル（「ＩＲ７００」）は、ナノ組成物の本実施形態ならびに標的化ナノ粒子およびナノ組成物に基づく光線力学療法の本実施形態を使用した心臓状態の処置のための好ましい光増感剤である。
ＩＲ７００は、光退色に対して最小限の感受性を有するフタロシアニン色素であり、したがって、多くの他の有機蛍光色素よりも好ましい。ＩＲ７００は水溶性であり、良好な溶解性を有する。これは耐塩性であり、良好な耐塩性を有する。ＩＲ７００は、ＬＩ－Ｃｏｒから入手可能であり、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，００５，５１８号明細書に開示されている実施形態である。
ＩＲ７００は以下の構造を有する：
Figure 2022526685000003
ＩＲ７００は、化学式Ｃ７４Ｈ９６Ｎ１２Ｎａ４Ｏ２７Ｓ６Ｓｉ３を有する。
ＩＲ７００は、１９５４．２１ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
ＩＲ７００は１９５２．３７の正確な質量を有する。
ＩＲ７００は、６８９ｎｍに最大吸光度を有する。また、３５０ｎｍおよび６２５ｎｍにはるかに小さい吸光度ピークも示す。
実施形態では、ＩＲ７００を有する心臓標的化ナノ粒子が、このナノ粒子を有する心臓組織に、約５５０ｎｍ～約７５０ｎｍの波長を有する光、約３００～４００の波長を有する光、約３５０ｎｍ約６２５ｎｍおよび約６８９ｎｍの波長を有する光、約６００ｎｍ～約８００ｎｍの光、約６５０ｎｍ～約７２５ｎｍの光、約６７５ｎｍ～約７２５ｎｍの光、約６８９ｎｍの光、６８９ｎｍの光、およびこれらの範囲内の全ての波長、ならびにより高い波長およびより低い波長を送達することによって活性化される。一実施形態では、光がレーザーによって提供され、レーザービームである。好ましくは、レーザービームの出力、およびレーザービームによって心臓組織に送達されるエネルギーの量は、レーザービームが加熱、損傷、またはレーザー誘起光破壊を引き起こす閾値未満であり、十分に閾値未満である（例えば、少なくとも１０％未満、少なくとも２０％未満、少なくとも５０％未満）。好ましい実施形態では、送達される光が眼に安全である。
本ナノ構築物の実施形態は、ＰＤＴを含む標的化治療を使用して、心臓状態および不整脈（例えば、心房細動、心房性期外収縮、遊走性心房ペースメーカー、多源性心房頻拍、心房粗動、上室性頻拍、頻拍、接合部調律、接合部性頻拍、接合部期外収縮、心室性期外収縮、促進型心室固有調律、単形性心室頻拍、多形性心室頻拍、心室細動、心ブロック、ＱＴ延長症候群、ブルガダ症候群、カテコラミン誘発性多形性心室頻拍、および不整脈源性右室異形成、および電気的嵐を含む心室性不整脈を引き起こす異常プルキンエ電位）を処置する改善された方法を提供する。
例えば、いくつかの実施形態では、本ナノ組成物は、心臓組織を処置（例えば、アブレーション）する方法であって、ａ）動物を、マトリックス、毒性（例えば、アブレーション）剤（例えば、光増感剤）、および心臓標的化部分を含むナノ粒子と接触させるステップと；ｂ）毒性剤の活性化因子（例えば、光）を動物の心臓組織（例えば、心臓）の少なくとも一部に投与して、毒性剤を活性化するステップとを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、活性化因子の投与は、活性化因子が投与されている場合にのみ、および標的化細胞にのみ、心臓組織を殺傷する（例えば、アブレーションする）。いくつかの実施形態では、活性化因子は光である。いくつかの実施形態では、レーザーからの光（例えば、開心術を介して、またはカテーテルもしくは他の機構を介して投与される）。いくつかの実施形態では、心臓標的化部分は心臓標的化ペプチド（例えば、配列番号３６）である。いくつかの実施形態では、光増感剤はＩＲ７００である。いくつかの実施形態では、接触は静脈内投与を介する。いくつかの実施形態では、心臓標的化部分は心筋細胞を特異的に標的化する。いくつかの実施態様では、ナノ粒子はＰＥＧ分子（例えば、８アームＰＥＧ）である。いくつかの実施態様では、ナノ粒子はサイズがおよそ１０ｎｍ以下である。
いくつかの実施形態では、動物はヒトである。例えば、いくつかの実施形態では、動物は心房細動の徴候または症状を示し、アブレーションは徴候または症状を低減または排除する。
いくつかの実施形態では、本方法は、動物においてナノ粒子を画像化するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、画像化は、活性化因子の投与後に実施され、場合により、処置方針（例えば、活性化因子のさらなる投与、処置の位置および／またはナノ粒子）を決定する。さらなる実施形態では、本発明は、前記ナノ粒子と、心臓アブレーションおよび画像化に必要、十分または有用な任意の追加の成分とを含む組成物およびキットを提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、（例えば、心臓アブレーションまたは心不整脈の処置における）前記ナノ粒子の使用を提供する。なおさらなる実施形態では、本発明は、ａ）前記ナノ粒子と；ｂ）活性化因子を送達するための器具（例えば、レーザーまたは超音波器具）とを含むシステムを提供する。いくつかの実施形態では、システムは、画像化部品（例えば、心臓組織内のナノ粒子を画像化するため）と、システムを制御するためのコンピュータソフトウェアおよびコンピュータプロセッサとをさらに含む。いくつかの実施形態では、コンピュータソフトウェアおよびコンピュータプロセッサは、活性化因子の送達を制御し、ナノ粒子を画像化し、ナノ粒子の画像を表示するように構成される。
米国特許出願公開第２０１５／０３２８３１５号明細書は、心臓関連状態および用途のための光線力学療法、ナノ組成物、標的化ナノ組成物、画像化およびセラノスティクスを教示および開示しており、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
表１は、本ナノ組成物中のＴＡとして使用するためのＣＴＰの例を提供する。
Figure 2022526685000004
Figure 2022526685000005
配列番号１～３５は、国際公開第２０１９／２２６７８５号パンフレットに開示および教示されている。
配列番号３６～４８は、米国特許第９，２４９，１８４号明細書に開示および教示されている（そしてそれぞれこの特許における配列番号１～１３に対応する）。
表１のＣＴＰは、以下のようにさらに定義される。一実施形態では、Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｔｒｐ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｎ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｔｈｒ（配列番号１）の配列を有する１２アミノ酸ＣＴＰ（ＣＴＰ１２ａａ）がある。一実施形態では、ＳＱＹＳＲＴ（配列番号５）の配列を有する６アミノ酸ＣＴＰ（ＣＴＰ６ａａ）、またはＡＡＷＨＬＳＳＱＹＳＲＴ（配列番号２（ＣＴＰ－Ｐ２Ａ））の配列を有する１２アミノ酸ＣＴＰがある。一定の実施形態では、Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｙ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｔ（配列番号４）（Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３およびＸａａ４は任意の天然に存在するアミノ酸である）の配列。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はセリン（Ｓ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ２はグルタミン（Ｑ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ３はセリン（Ｓ）である。一定の実施形態では、配列番号１のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ４はアルギニン（Ｒ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１およびＸａａ２はそれぞれセリン（Ｓ）およびグルタミン（Ｑ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１およびＸａａ３は共にセリン（Ｓ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１およびＸａａ４はそれぞれセリン（Ｓ）およびアルギニン（Ｒ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ２およびＸａａ３はそれぞれグルタミン（Ｑ）およびセリン（Ｓ）である。一定の実施形態では、ＣＴＰ６ａａは配列ＳＱＹＳＲＴ（配列番号５）を含む。
表１のＣＴＰは、以下のようにさらに定義される。一態様では、ＣＴＰ６ａａは、Ｓ Ｑ Ｘａａ１ Ｓ Ｒ Ｘａａ２（配列番号６）の配列を含む。一定の実施形態では、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はアラニン（Ａ）であり、ＣＴＰ６ａａはＳＱＡＳＲＸａａ２（配列番号７）の配列を含む、または場合により、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はトリプトファン（Ｗ）であり、ＣＴＰ６ａａはＳＱＷＳＲＸａａ２（配列番号８）の配列を含む、または配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はチロシン（Ｙ）であり、ＣＴＰ６ａａはＳＱＹＳＲＸａａ２（配列番号８）の配列を含む。一定の実施形態では、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ２はトレオニン（Ｔ）であり、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はアラニン（Ａ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）であり、それぞれＳＱＡＳＲＴ（配列番号１０）、ＳＱＷＳＲＴ（配列番号１１）またはＳＱＹＳＲＴ（配列番号５）の配列を構成する。一定の実施形態では、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ２はアラニン（Ａ）である。一定の実施形態では、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はチロシン（Ｙ）であり、Ｘａａ２はアラニン（Ａ）である。一定の実施形態では、ＣＴＰ６ａａは配列ＳＱＹＳＲＴ（配列番号５）を含む。
表１のＣＴＰは、以下のようにさらに定義される。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はセリン（Ｓ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ２はグルタミン（Ｑ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ３はセリン（Ｓ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ４はアルギニン（Ｒ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１およびＸａａ２はそれぞれセリン（Ｓ）およびグルタミン（Ｑ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１およびＸａａ３は共にセリン（Ｓ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１およびＸａａ４はそれぞれセリン（Ｓ）およびアルギニン（Ｒ）である。一定の実施形態では、配列番号４のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ２およびＸａａ３はそれぞれグルタミン（Ｑ）およびセリン（Ｓ）である。一定の実施形態では、ＣＴＰ６ａａは配列ＳＱＹＳＲＴ（配列番号５）を含む。一定の実施形態では、Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｗ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｔ（配列番号２３）（Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ３およびＸａａ４は任意の天然に存在するアミノ酸である）の配列を含むＣＴＰ６ａａを含むペプチド。一定の実施形態では、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はアラニン（Ａ）であり、ＣＴＰ６ａａはＳＱＡＳＲＸａａ２（配列番号７）の配列を含む、または場合により、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はトリプトファン（Ｗ）であり、ＣＴＰ６ａａはＳＱＷＳＲＸａａ２（配列番号８）の配列を含む、または配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はチロシン（Ｙ）であり、ＣＴＰ６ａａはＳＱＹＳＲＸａａ２（配列番号９）の配列を含む。一定の実施形態では、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ２はトレオニン（Ｔ）であり、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はアラニン（Ａ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）であり、それぞれＳＱＡＳＲＴ（配列番号１０）、ＳＱＷＳＲＴ（配列番号１１）またはＳＱＹＳＲＴ（配列番号５）の配列を構成する。一定の実施形態では、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ２はアラニン（Ａ）である。一定の実施形態では、配列番号６のＣＴＰ６ａａ中のＸａａ１はチロシン（Ｙ）であり、Ｘａａ２はアラニン（Ａ）である。一定の実施形態では、ＣＴＰ６ａａは配列ＳＱＹＳＲＴ（配列番号５）を含む。
［００２２］一定の実施形態では、配列番号４および配列番号６のＣＴＰ６ａａを含むペプチド、例えば配列番号５は、組換えペプチドまたは合成的に調製されたペプチドである。
ＣＰＴは心臓組織、実施形態では特に心筋細胞（ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｃｙｔｅ）（心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ））を標的化する。ＣＰＴは、ナノ粒子に連結されて、ＰＳを有してもよいナノ組成物を形成する。ＣＰＴナノ粒子組成物は、画像化に使用され得る。ＣＰＴナノ組成物は、例えば肝臓、腎臓、肺、骨格筋または脳などの他の組織に形質導入されるよりもはるかに高いレベルで心臓組織に形質導入される。一定の実施形態では、肝臓、腎臓、肺、骨格筋または脳に対する心臓組織へのＣＴＰナノ組成物の形質導入の比は、少なくとも２：１であり、少なくとも３：１以上である。
８ＰＥＧ－ＣＰＴナノ組成物を含む本ナノ組成物の実施形態は、式Ｉの以下の式を有する色素であるＰＳを有する：
Figure 2022526685000006
（式中、Ｒは－Ｌ－Ｑおよび－Ｌ－Ｚ１からなる群から選択されるメンバーであり；Ｌは直接結合または共有結合からなる群から選択されるメンバーであり、前記共有結合は、直鎖または分岐、環状または複素環式、飽和または不飽和であり、Ｃ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１～６０個の原子を有し、Ｌは、原子価を満たすために追加の水素原子を有することができ、前記結合は、エーテル、チオエーテル、アミン、エステル、カルバマート、尿素、チオ尿素、オキシもしくはアミド結合；または、単結合、二重結合、三重結合、もしくは芳香族炭素－炭素結合；または、リン－酸素、リン－硫黄、窒素－窒素、窒素－酸素、もしくは窒素－白金結合；または芳香族結合もしくは複素芳香族結合の任意の組み合わせを含み；Ｑは反応性または活性化可能基であり；Ｚ１は材料であり；ｎは１または２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、場合により置換されたアルキルおよび場合により置換されたアリールから選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、存在する場合、それぞれ水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルカノイル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアルキルカルバモイルおよびキレート配位子からなる群から独立に選択されるメンバーであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは水溶性基を含み；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されたアルキルチオ、場合により置換されたアルキルアミノおよび場合により置換されたアルコキシからなる群から独立に選択されるメンバーである、あるいは代替実施形態では、ｉ）Ｒ１３、Ｒ１４およびこれらが結合している炭素、またはｉｉ）Ｒ１７、Ｒ１８およびこれらが結合している炭素、またはｉｉｉ）Ｒ２１、Ｒ２２およびこれらが結合している炭素のうちの少なくとも１つが結合して縮合ベンゼン環を形成し；Ｘ２およびＸ３はそれぞれ、ヘテロ原子によって場合により中断されたＣ１～Ｃ１０アルキレンからなる群から独立に選択されるメンバーであり、ｎが１である場合、フタロシアニンは１位または２位で置換されていてもよく、ｎが２である場合、各Ｒは同じであっても異なっていてもよく、あるいは、これらは結合して５員または６員環を形成してもよい）。
８ＰＥＧＡ－ＣＰＴナノ組成物を含む本ナノ組成物の実施形態は、式Ｉａの以下の式を有する色素であるＰＳを有する：
Figure 2022526685000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、場合により置換されたアルキルおよび場合により置換されたアリールから選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、存在する場合、それぞれ水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルカノイル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアルキルカルバモイルからなる群から独立に選択されるメンバーであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは水溶性基を含み；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されたアルキルチオ、場合により置換されたアルキルアミノおよび場合により置換されたアルコキシからなる群から独立に選択されるメンバーである、あるいは代替実施形態では、ｉ）Ｒ１３、Ｒ１４およびこれらが結合している炭素、またはｉｉ）Ｒ１７、Ｒ１８およびこれらが結合している炭素、またはｉｉｉ）Ｒ２１、Ｒ２２およびこれらが結合している炭素のうちの少なくとも１つが結合して縮合ベンゼン環を形成する）。
実施形態では、Ｌは以下の式を有する
－Ｒ１－Ｙ－Ｘ１－Ｙ１－
（式中、Ｒ１は二価基または直接結合であり；ＹおよびＹ１はそれぞれ独立に、直接結合、酸素、場合により置換された窒素および硫黄からなる群から選択され；Ｘ１は直接結合およびヘテロ原子によって場合により中断されたＣ１～Ｃ１０アルキレンからなる群から選択されるメンバーである）。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルキレンオキシカルボニル、場合により置換されたアルキレンカルバモイル、場合により置換されたアルキレンスルホニル、場合により置換されたアルキレンスルホニルカルバモイル、場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたアリーレンスルホニル、場合により置換されたアリーレンオキシカルボニル、場合により置換されたアリーレンカルバモイル、場合により置換されたアリーレンスルホニルカルバモイル、場合により置換されたカルボキシアルキル、場合により置換されたカルバモイル、場合により置換されたカルボニル、場合により置換されたヘテロアリーレン、場合により置換されたヘテロアリーレンオキシカルボニル、場合により置換されたヘテロアリーレンカルバモイル、場合により置換されたヘテロアリーレンスルホニルカルバモイル、場合により置換されたスルホニルカルバモイル、場合により置換されたチオカルボニル、場合により置換されたスルホニル、および場合により置換されたスルフィニルからなる群から選択される二価基である。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、場合により置換されたアルキルおよび場合により置換されたアリールから選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、存在する場合、それぞれ場合により置換されたアルキルから独立に選択されるメンバーであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９からなる群の少なくとも２つのメンバーは水溶性官能基を含み；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されたアルキルチオ、場合により置換されたアルキルアミノおよび場合により置換されたアルコキシである、あるいは代替実施形態では、Ｒ１３、Ｒ１４およびこれらが結合している炭素、またはＲ１７、Ｒ１８およびこれらが結合している炭素、またはＲ２１、Ｒ２２およびこれらが結合している炭素のうちの少なくとも１つが結合して縮合ベンゼン環を形成し；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれヘテロ原子によって場合により中断されたＣ１～Ｃ１０アルキレンからなる群から独立に選択されるメンバーであり；ＹおよびＹ１はそれぞれ独立に、直接結合、酸素、場合により置換された窒素および硫黄からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、場合により置換されたメチル、エチルおよびイソプロピルから選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、存在する場合、それぞれ場合により置換されたアルキルから独立に選択されるメンバーであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９からなる群の少なくとも２つのメンバーは、それぞれ任意の対イオンを有するカルボキシラート（－ＣＯ２ －基）、スルホナート（－ＳＯ３ －）基、スルホニル（－ＳＯ２ －）基、スルファート（－ＳＯ４ －２）基、ヒドロキシル（－ＯＨ）基、ホスファート（－ＯＰＯ３ －２）基、ホスホナート（－ＰＯ３ －２）基、アミン（－ＮＨ２）基および場合により置換された四級化窒素からなる群から選択される置換基を含み；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ水素であり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれヘテロ原子によって場合により中断されたＣ１～Ｃ１０アルキレンからなる群から独立に選択されるメンバーであり；ＹおよびＹ１はそれぞれ独立に、直接結合、酸素、場合により置換された窒素および硫黄からなる群から選択される。
８ＰＥＧＡ－ＣＰＴナノ組成物を含む本ナノ組成物の実施形態は、以下の式を有する色素であるＰＳを有する：
Figure 2022526685000008
（式中、Ｑは、アルコール、活性化エステル、ハロゲン化アシル、ハロゲン化アルキル、場合により置換されたアミン、無水物、カルボン酸、カルボジイミド、ヒドロキシル、ヨードアセトアミド、イソシアナート、イソチオシアナート、マレイミド、ＮＨＳエステル、ホスホロアミダイト、白金錯体、スルホン酸エステル、チオールおよびチオシアナートからなる群から選択される反応性または活性化可能基である）。
８ＰＥＧＡ－ＣＰＴナノ組成物を含む本ナノ組成物の実施形態は、式１ｂの以下の式を有する色素であるＰＳを有する：
Figure 2022526685000009
（式中、Ｘ４は、ヘテロ原子によって場合により中断されたＣ１～Ｃ１０アルキレンである）。
８ＰＥＧＡ－ＣＰＴナノ組成物を含む本ナノ組成物の実施形態は、式１ｃの式を有する色素であるＰＳを有する：
Figure 2022526685000010
８ＰＥＧＡ－ＣＰＴナノ組成物を含む本ナノ組成物の実施形態は、式１ｄの以下の式を有する色素であるＰＳを有する：
Figure 2022526685000011
８ＰＥＧＡ－ＣＰＴナノ組成物を含む本ナノ組成物の実施形態は、式１ｄ－１の以下の式を有する色素であるＰＳを有する：
Figure 2022526685000012
８ＰＥＧＡ－ＣＰＴナノ組成物を含む本ナノ組成物の実施形態は、式１ｅの以下の式を有する色素であるＰＳを有する：
Figure 2022526685000013
８ＰＥＧＡ－ＣＰＴナノ組成物を含む本ナノ組成物の実施形態は、式１ｅ－１の以下の式を有する色素であるＰＳを有する：
Figure 2022526685000014
８ＰＥＧＡ－ＣＰＴナノ組成物を含む本ナノ組成物の実施形態は、以下の式を有する色素であるＰＳを有する：
Figure 2022526685000015
８ＰＥＧＡ－ＣＰＴナノ組成物を含む本ナノ組成物の実施形態は、以下の式を有する色素であるＰＳを有する：
Figure 2022526685000016
（式中、Ｚ１はナノ粒子であり；Ｌは直接結合または共有結合からなる群から選択されるメンバーであり、前記共有結合は、直鎖または分岐、環状または複素環式、飽和または不飽和であり、Ｃ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１～６０個の原子を有し、Ｌは、原子価を満たすために追加の水素原子を有することができ、前記結合は、エーテル、チオエーテル、アミン、エステル、カルバマート、尿素、チオ尿素、オキシもしくはアミド結合；または、単結合、二重結合、三重結合、もしくは芳香族炭素－炭素結合；または、リン－酸素、リン－硫黄、窒素－窒素、窒素－酸素、もしくは窒素－白金結合；または芳香族結合もしくは複素芳香族結合の任意の組み合わせを含み；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、場合により置換されたアルキルおよび場合により置換されたアリールから選択され；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、存在する場合、それぞれ水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルカノイル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアルキルカルバモイルおよびキレート配位子からなる群から独立に選択されるメンバーであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは水溶性基を含み；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されたアルキルチオ、場合により置換されたアルキルアミノおよび場合により置換されたアルコキシからなる群から独立に選択されるメンバーである、あるいは代替実施形態では、ｉ）Ｒ１３、Ｒ１４およびこれらが結合している炭素、またはｉｉ）Ｒ１７、Ｒ１８およびこれらが結合している炭素、またはｉｉｉ）Ｒ２１、Ｒ２２およびこれらが結合している炭素のうちの少なくとも１つが結合して縮合ベンゼン環を形成し；Ｘ２およびＸ３はそれぞれ、ヘテロ原子によって場合により中断されたＣ１～Ｃ１アルキレンからなる群から独立に選択されるメンバーである）。
一般に、典型的に、ＰＳは、一般に急速に分裂する細胞を好む一定のクラス（例えば、がんにおけるクロリン）以外に、特定の組織に対して一般的な親和性を有さない。したがって、実施形態では、ＰＤＴの標的化送達が有益であり、標的組織、例えばアブレーションされる組織とバイスタンダー組織、例えばＰＤＴに影響されず、ＰＤＴによって損傷されないことが意図される組織との間の高いコントラスト比を達成するために必要な状況において有益である。
ＰＳの標的化送達は、いくつかの異なる形態：ＰＳのナノ粒子（ＮＰ）へのコンジュゲーション、ＰＳの標的化剤（ＴＡ）へのコンジュゲーション、ＰＳとＴＡの両方のＮＰへのコンジュゲーション（ＰＳはＮＰ、ＴＡ、またはその両方にある）、ＰＳ（ＮＰありまたはなし）とＴＡの同時投与、またはこれらの任意の組み合わせをとることができる。本ナノ組成物のこれらの構成のいくつかの例を図１に示す。
ＴＡには、例えば、表１のＣＴＰ、低分子、タンパク質、ペプチド、酵素基質、ホルモン、抗体、抗原、ハプテン、アビジン、ストレプトアビジン、ビオチン、炭水化物、オリゴ糖、多糖、核酸、デオキシ核酸、ＤＮＡの断片、ＲＮＡの断片、ヌクレオチド三リン酸、アシクロターミネーター三リン酸、ペプチド核酸（ＰＮＡ）生体分子、ならびにこれらの組み合わせおよび変形が含まれる。
図２を参照すると、ＰＳをＴＡまたはＮＰに共有結合的にコンジュゲートさせることができる方法の実施形態が示されている。これらの方法は有用であり、ほとんどの組み合わせにわたって適用可能であり、したがって、これらは一般に、あたかも単一の方法であるかのように論じられる。したがって、ＮＰコンジュゲーションの任意の所与の方法を、ＴＡコンジュゲーションにも実行可能であるはずである。さらに、一般要件として、使用される官能基は互いに一致するべきであることが理解される。表２～４は、本ナノ組成物の実施形態の組み合わせの実施形態の例についての、ＴＡ、ＮＰまたはＰＳの間のペアリングおよび形成される得られる結合のリストを示す。
場合により、ＰＳのＴＡ、ＮＰまたはその両方へのコンジュゲーションは、スペーサーもしくはリンカー分子または基を含んでいてもよい。典型的には、これは使用される化学を変化させないが、官能基を１つの組から別の組に変換するために使用することができる（例えば、アルコールは、様々な反応プロトコルを可能にするために、連結基を有するアルキンに変換され得る）。リンカーは、ＰＳ、ＴＡ、ＮＰ、または任意の組み合わせに由来し得、低分子鎖またはポリマーであり得る。図３はいくつかの例示的なリンカーおよび末端基変換を示す。
最終生成物の実施形態は、流体力学的直径が小さいＮＰ、好ましくは直鎖状、分岐状、または環状マクロポリマーのファミリーである。タンパク質もまた、十分に小さくなり得るので使用され得るが、これらは、ＴＡと競合する薬物動態挙動を有し得る。ＮＰのためのマクロポリマーの例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルアルコール、およびポリＬ－リジンが挙げられるだろう。好ましいプラットフォームは、その広く知られている非毒性のために、ＰＥＧ、具体的には８アーム分岐ＰＥＧ（８ＰＥＧ）である。
本明細書に開示および教示されるナノ組成物の様々な実施形態は、マルチアームＰＥＧ ＮＰを使用するまたは有することができ、これは８ＰＥＧ、ならびに４ＰＥＧＡ（アーム上にアミン末端基（１つ、２つ、好ましくは全てのアーム））および４ＰＥＧＭＡＬ（アーム上にマレイミド末端基を有する（１つ、２つ、好ましくは全てのアーム））を含む４アームＰＥＧと６アームＰＥＧ（６ＰＥＧＡ（アーム上にアミン末端基を含む（１つ、２つ、好ましくは全てのアーム））および６ＰＥＧＭＡＬ（アーム上にマレイミド末端基を有する（１つ、２つ、好ましくは全てのアーム））を含む他の数のアームを含むだろう。
一実施形態では、ＰＥＧ、特に８ＰＥＧのコンジュゲーションは、ＴＡとＩＲ７００の両方を含むことができ、例えば、図４に示される３つの形態をとることができる。
図４、形態１）は、８ＰＥＧＡに結合して、８ＰＥＧＡに結合した４つのＩＲ７００－ＴＡコンジュゲートを有するＴＡ－ＰＳ－ＮＰナノ組成物を提供するＴＡ－ＩＲ７００コンジュゲートを有する。
図４、形態２）は、ＴＡ－ＮＰ－ＴＡ－ＰＳナノ組成物である。形態２）は、８ＰＥＧＡに結合した３つのＴＡ－ＩＲ７００コンジュゲートを有し、８ＰＥＧＡに結合した３つのＩＲ７００色素分子を有する。
図４、形態３）は、ＴＡ－ＮＰ－ＰＡナノ組成物である。形態３）は、８ＰＥＧＡに結合した３つのＩＲ７００色素分子を有し、８ＰＥＧＡに結合した３つのＴＡを有する。
形態１）、２）および３）の一実施形態では、ＴＡは、表１のＣＴＰのうちの１つまたは複数から選択される。これらの形態は、８ＰＥＧＡの全てのアームに結合したＴＡおよびＰＳを有さない。したがって、形態１）は、３つの非結合アーム、または開放アーム、または非活性アームを有する。形態２）および３）は、２つの非結合アーム、または開放アーム、または非活性アームを有する。非結合アームは、典型的には、例えばシステインである末端基または終端基を有する。
さらに、ＴＡまたはＩＲ７００の８ＰＥＧへのコンジュゲーションの順序は、一般に、形態２）および３）について交換可能であり；よって、ＩＲ７００を最初に結合させ、次いでＴＡを結合させることができる、またはＴＡを最初に結合させ、次いでＩＲ７００を結合させることができる。好ましい実施形態は形態３）であり、結合の順序は、最初にＩＲ７００を８ＰＥＧに結合し、次いでＴＡを８ＰＥＧＡに結合することである。この好ましい方法の利点は、とりわけ、ＴＡをさらに修飾することによってその機能性を危険にさらすことなく、全ての８ＰＥＧが少なくとも１つのＩＲ７００を結合させることを可能にすることである。
当技術分野の一般的な教示とは対照的に、ＮＰに結合したＰＳの数を増加させることは、必ずしも生成されるＲＯＳの量を増加させず、ナノ組成物の有効性を必ずしも増加させないことが発見された。したがって、ＮＰ、特に８ＰＥＧＡに結合した４つ以上のＰＳを有する状況では、３つ以下のＰＳを有するナノ組成物と比較した場合、ナノ組成物のＲＯＳ生成および有効性が低下する可能性がある。これは、ＰＳの間隔、したがってインサイチュー酸素からＲＯＳを生成する能力に関するいくつかの事実のために起こると理論付けられる。
したがって、ＩＲ７００－８ＰＥＧＡ－ＣＴＰナノ組成物の実施形態は、８ＰＥＧＡ１個当たり１～２個のＩＲ７００色素、および８ＰＧＥＡ１個当たり３～５個のＣＴＰを有する。これらのおよび他の実施形態は、２．５：１以上、３：１以上、および５：１以上であるＣＴＰ：ＩＲ７００の比を有することができる。これらのおよび他の実施形態は、１つ、２つ、３つ、および４つ以上の自由アームを有することができる。２：１および１：１の比を含む、８ＰＥＧＡ１個当たりのＣＴＰ：ＩＲ７００のより低い比を有する実施形態も利用され得ることが理解される。これらの構成の全ての組み合わせおよび変形も企図される。
したがって、一般に、ＰＳ－ＮＰ－ＴＡナノ組成物の実施形態は、８ＰＥＧＡ１個当たり１～２個のＰＳおよび８ ＰＧＥＡ１個当たり３～５個のＴＡを有する。これらのおよび他のナノ組成物の実施形態は、２．５：１以上、３：１以上、および５：１以上であるＮＰ１個当たりのＴＡ：ＰＳの比を有する。これらのおよび他の実施形態は、１つ、２つ、３つ、および４つ以上の自由アームを有することができる。２：１および１：１の比を含む、ＮＰ１個当たりのＴＡ：ＰＳのより低い比を有する実施形態も利用され得ることが理解される。これらの構成の全ての組み合わせおよび変形も企図される。
図５Ａを参照すると、図４、形態３）のナノ組成物を製造する方法の実施形態が提供される。
図５Ａは以下のステップを有する：
・ＩＲ７００－ＮＨＳを８ＰＥＧ－アミン（８ＰＥＧＡ）に付加する
・リンカー（Ｌ）を８ＰＥＧＡに付加して、アミンをマレイミド（ＭＡＬ）に変換する
・ＩＲ７００－８ＰＥＧＭをチオール末端（好ましくはシステイン、ｃｙｓ）ＴＡで処理する
・さらなる遊離システインを付加して未反応ＭＡＬ基をキャップする
図５Ｂを参照すると、図４、形態３）のナノ組成物を製造する方法の実施形態が提供される。
図５Ｂは以下のステップを有する：
・ＩＲ７００－ＳＨを８ＰＥＧＭＡＬに付加する
・ＩＲ７００－８ＰＥＧＭＡＬをチオール末端ＴＡ（好ましくはシステイン、ｃｙｓ）で処理する
・さらなる遊離システインを付加して未反応ＭＡＬ基をキャップする
図６Ａおよび図６Ｂを参照すると、ＩＲ７００－ＮＰ－ＣＴＰナノ組成物を含む、ＰＤＴのための標的化ナノ組成物を形成するための一般的なプロセスが示されている。「ＰＥＰ」（ペプチド）はＴＡであり、表１のＣＴＰであり得る。図６Ｂの末端基変換ステップは、８ＰＥＧＡアミンをマレイミド（「ＭＡＬ」）に変換する、ＳＭＣＣ、ＢｉＰＥＧなどの化学物質を使用する。
図６Ａは、ＰＳ、ＩＲ７００（式（２））のためのＮＨＳエステル（ＳＣＭ、すなわちスクシンイミジルエステル）の調製を示す。図６Ｂは、ＨＨＳエステル（図６Ａ、式（２））およびＰＥＰ ＴＡ、好ましくは表１のＣＴＰを使用したナノ組成物の調製を示す。
任意の組み合わせでのＮＰ－Ｘ、ＰＳ－Ｌ－Ｑ、またはＴＡ－Ｚの共有結合コンジュゲーションは、多くの形態をとることができ；一般に、実体は、互いに反応性であるＸ、ＱおよびＺ官能基を有するべきである。Ｘ、ＱおよびＺには、それだけに限らないが、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、芳香族フェニル、芳香族ハロゲン化物（好ましくはヨード）、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、アルコール（好ましくは第一級）、マレイミド、エステル、チオール、アジド、アルデヒド、アルケン（モノもしくはジエン）、イソシアナート、イソチオシアナート、アミン、無水物、またはチオールが含まれる。表２～４は、コンジュゲーションのためのＮＰ－Ｘ、ＰＳ－Ｌ－Ｑ、およびＴＡ－Ｚ官能基の一致する関連する組み合わせを示す。
Figure 2022526685000017
Figure 2022526685000018
Figure 2022526685000019
Figure 2022526685000020
Figure 2022526685000021
Figure 2022526685000022
例
以下の例は、本発明のシステム、プロセス、組成物、用途および材料の様々な実施形態を説明するために提供される。これらの例は、例示目的のためのものであり、予言的であってもよく、本発明の範囲と見なされるべきではなく、本発明の範囲を限定するものではない。
例１
小さいナノ構造（流体力学的直径が２５ｎｍ以下）に共有結合したＩＲ７００ ＤＸ。
ヒトにおける４５０ｍｇ／ｋｇ粒子以下の投与。
熱分解をもたらす出力の８５％を超えない治療投与量の光。
ＩＲ７００ ＤＸの治療剤またはイメージング剤の両方としての使用。
場合により、フルオロフォアまたは放射性薬剤（例えば、テクネチウム）であり得る二次イメージング剤を結合させる。
心臓組織に対する標的化剤として作用するペプチド、タンパク質、抗体、小分子、またはその他の任意の他の実体がナノ構造に結合している場合。好ましくは、ＴＡは表１のＣＴＰのうちの１つである。
直鎖およびマルチアームＰＥＧの使用であるが、２５ｎｍ以下の流体力学的直径の特徴を満たす任意の構造または材料（例えば、ポリアミドアミンデンドリマー、ＰＡＭＡＭ）も含み得る。
例２
例１の実施形態における直鎖状ＰＥＧの使用。２５ｎｍ以下の流体力学的直径の特徴を満たす任意の構造または材料（例えば、ポリアミドアミンデンドリマー、ＰＡＭＡＭ）などの他の構造も使用され得る。
例３
例１の実施形態のためのマルチアームＰＥＧの使用。２５ｎｍ以下の流体力学的直径の特徴を満たす任意の構造または材料（例えば、ポリアミドアミンデンドリマー、ＰＡＭＡＭ）などの他の構造。
例４
ＩＲ７００－ＮＰ－ＣＴＰナノ組成物を形成する方法は、ＩＲ７００を必要な比（例えば、ＮＰ１個当たり１～３個）でＮＰに結合させ、次いで、ＮＰに結合したＩＲ７００にリンカーを結合させることである。次いで、ＣＴＰを、このリンカーならびにＮＰの潜在的に他のアームに結合する。
例５
ＰＳがフタロシアニン色素であり、ＮＰが８ＰＥＧ、８ＰＥＧＡ、または８ＰＥＧＭＡＬ、およびこれらの組み合わせであり、ＴＡがＣＴＰである、ＰＳ－ＮＰ－ＴＡナノ組成物。
例６
ＰＳがフタロシアニン色素であり、ＮＰが８ＰＥＧ、８ＰＥＧＡ、または８ＰＥＧＭＡＬ、およびこれらの組み合わせであり、ＴＡがＣＴＰである、ＰＳ－ＮＰ－ＴＡナノ組成物。流体力学的直径（例えば、サイズ）が２５ｎｍ以下、流体力学的直径が１０ｎｍ以下、流体力学的直径が約３０ｎｍ～約５ｎｍ、流体力学的直径が約２０ｎｍ～約５ｎｍであり、２０キロダルトン（ｋＤａ）以上、４０ｋＤａ以上、約１５ｋＤａ～約５０ｋＤａ、約５ｋＤａ～約１００ｋＤａであるナノ組成物。
例７
ＰＳがＩＲ７００であり、ＮＰが８ＰＥＧ、８ＰＥＧＡまたは８ＰＥＧＭＡＬ、およびこれらの組み合わせであり、ＴＡが配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０のうちの１つまたは複数である、ＰＳ－ＮＰ－ＴＡナノ組成物。
例８
ＰＳがＩＲ７００であり、ＮＰが８ＰＥＧ、８ＰＥＧＡまたは８ＰＥＧＭＡＬ、およびこれらの組み合わせであり、ＴＡが配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０のうちの１つまたは複数である、ＰＳ－ＮＰ－ＴＡナノ組成物。流体力学的直径（例えば、サイズ）が２５ｎｍ以下、流体力学的直径が１０ｎｍ以下、流体力学的直径が約３０ｎｍ～約５ｎｍ、流体力学的直径が約２０ｎｍ～約５ｎｍであり、２０キロダルトン（ｋＤａ）以上、４０ｋＤａ以上、約１５ｋＤａ～約５０ｋＤａ、約５ｋＤａ～約１００ｋＤａであるナノ組成物。
例９
ＰＳがＩＲ７００であり、ＮＰが８ＰＥＧ、８ＰＥＧＡまたは８ＰＥＧＭＡＬ、およびこれらの組み合わせであり、ＴＡが配列番号１～配列番号４８のうちの少なくとも１つまたは複数である、ＰＳ－ＮＰ－ＴＡナノ組成物。
例１０
ＰＳがＩＲ７００であり、ＮＰが８ＰＥＧ、８ＰＥＧＡまたは８ＰＥＧＭＡＬ、およびこれらの組み合わせであり、ＴＡが配列番号１～配列番号４８のうちの少なくとも１つまたは複数である、ＰＳ－ＮＰ－ＴＡナノ組成物。流体力学的直径（例えば、サイズ）が２５ｎｍ以下、流体力学的直径が１０ｎｍ以下、流体力学的直径が約３０ｎｍ～約５ｎｍ、流体力学的直径が約２０ｎｍ～約５ｎｍであり、２０キロダルトン（ｋＤａ）以上、４０ｋＤａ以上、約１５ｋＤａ～約５０ｋＤａ、約５ｋＤａ～約１００ｋＤａであるナノ組成物。
例１１
ＮＰが、８ＰＥＧの代わりに、６ＰＥＧ、６ＰＥＧＡまたは６ＰＥＧＭＡＬおよびこれらの組み合わせである、例１～１０の実施形態。
例１２
ＮＰが、８ＰＥＧの代わりに、４ＰＥＧ、４ＰＥＧＡまたは４ＰＥＧＭＡＬおよびこれらの組み合わせである、例１～１０の実施形態。
例１３
ナノ組成物が以下のパラメータのうちの１つまたは複数を有する：ＮＰ１個当たり１～２個のＰＳ；ＮＰ１個当たり３～５個のＴＡ；ＴＡ：ＰＳの比が２．５：１以上である；ＴＡ：ＰＳの比が３：１以上である；ＴＡ：ＰＳの比が５：１以上である；１つの自由アームを有する；２つの自由アームを有する；３つの自由アームを有する；および４つの自由アームを有する、例１～１０の実施形態。
見出しおよび実施形態
本明細書における見出しの使用は、明確にするためのものであり、決して限定するものではないことを理解すべきである。したがって、見出しの下に記載されるプロセスおよび開示は、様々な例を含む本明細書の全体との関連で読まれるべきである。本明細書における見出しの使用は、本発明に与える保護の範囲を限定するものではない。
本発明の実施形態の主題であるか、または本発明の実施形態に関連する、新規で革新的なプロセス、材料、性能、または他の有益な特徴および特性の基礎となる理論を提供するまたはこれに対処する必要はないことに留意されたい。それにもかかわらず、この分野における技術をさらに進歩させるために、本明細書では様々な理論が提供される。本明細書に示される理論は、特に明記しない限り、特許請求される発明に与えられるべき保護の範囲を決して限定するものではなく、制限するものでもなく、狭めるものでもない。これらの理論は、多くの場合、本発明を利用するために必要とされず、実施もされない。本発明は、本発明の方法、物品、材料、デバイスおよびシステムの実施形態の機能－特徴を説明するために、これまで知られていない新たな理論をもたらすことができ；後に開発されるこのような理論は、本発明に与えられる保護の範囲を限定するものではないことがさらに理解される。
本明細書に示されるシステム、治療、プロセス、組成物、用途および材料の様々な実施形態は、様々な他の分野ならびに様々な他の活動、使用および実施形態に使用することができる。さらに、これらの実施形態は、例えば、既存のシステム、治療、プロセス、組成物、用途、および材料と共に使用することができ；将来開発され得るシステム、治療、プロセス、組成物、用途、および材料と共に；ならびに本明細書の教示に基づいて、部分的に修正され得るシステム、治療、プロセス、組成物、用途、および材料と共に使用することができる。さらに、本明細書に示される様々な実施形態および例は、全体的または部分的に、異なる様々な組み合わせで互いに使用することができる。したがって、例えば、本明細書の様々な実施形態で提供される構成を、互いに使用することができる。例えば、Ａ、Ａ’およびＢを有する実施形態の構成要素、ならびにＡ’’、ＣおよびＤを有する実施形態の構成要素は、本明細書の教示に従って、様々な組み合わせ、例えばＡ、Ｃ、Ｄ、およびＡ．Ａ’’ＣおよびＤ等で互いに使用することができる。本発明に与えられる保護の範囲は、特定の実施形態、例、特定の実施形態、例、または特定の図の実施形態に示される構成にも配置にも限定されるべきではない。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、本明細書に具体的に開示される形態以外の形態で具体化されてもよい。記載される実施形態は、あらゆる点で単に例示的であり、限定的ではないと見なされるべきである。
配列表１ ＜２２３＞心臓標的化ペプチド
配列表２ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
配列表３ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
＜２２３＞アミオダロンはＮ末端アミノ酸に結合している
配列表４ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
＜２２３＞Ｘａａ（Ｘ）は任意の天然に存在するアミノ酸である
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
配列表５ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
配列表６ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
＜２２３＞Ｘａａ（Ｘ）は任意の天然に存在するアミノ酸である
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
配列表７～９ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
＜２２３＞Ｘａａ（Ｘ）は任意の天然に存在するアミノ酸である
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
配列表１０～１１ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
配列表１２～１５ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
＜２２３＞Ｘａａ（Ｘ）は任意の天然に存在するアミノ酸である
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
配列表１６ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
＜２２３＞Ｘａａ（Ｘ）は任意の天然に存在するアミノ酸である
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
配列表１７～１９ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
＜２２３＞Ｘａａ（Ｘ）は任意の天然に存在するアミノ酸である
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
配列表２０～２１ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
＜２２３＞Ｘａａ（Ｘ）は任意の天然に存在するアミノ酸である
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
配列表２２ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
配列表２３ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
＜２２３＞Ｘａａ（Ｘ）は任意の天然に存在するアミノ酸である
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る
配列表２４～３９ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
配列表４０～４７ ＜２２３＞心臓標的化ペプチドの人工配列
＜２２３＞Ｘ１はＷまたはＹである
＜２２３＞Ｘａａは任意の天然に存在するアミノ酸であり得る

Claims (63)

  1. ａ．フタロシアニン色素である、光増感剤（ＰＳ）と；
    ｂ．８ＰＥＧである、ナノ粒子（ＮＰ）と；
    ｃ．心臓標的化ペプチド（ＣＴＰ）である、標的化剤（ＴＡ）と
    を含むナノ組成物。
  2. 心臓適応症のための光線力学療法を提供するように構成される、請求項１に記載のナノ組成物。
  3. 前記ＰＳがＩＲ７００であり；前記８ＰＥＧが８ＰＥＧＡおよび８ＰＥＧＭＡＬからなる群から選択され、前記ＣＴＰが配列番号１、配列番号２、配列番号３７および配列番号３８のうちの１つまたは複数である、請求項１および２に記載のナノ組成物。
  4. 前記ＰＳがＩＲ７００であり；前記８ＰＥＧが８ＰＥＧＡおよび８ＰＥＧＭＡＬからなる群から選択され、前記ＣＴＰが配列番号１～配列番号４８のうちの１つまたは複数である、請求項１および２に記載のナノ組成物。
  5. 前記ＰＳがＩＲ７００であり；前記８ＰＥＧが８ＰＥＧＡおよび８ＰＥＧＭＡＬからなる群から選択され、前記ＣＴＰが配列番号１～配列番号４８のうちの１つまたは複数であり；ＮＰ１個当たり３個以下のＰＳを有する、請求項１および２に記載のナノ組成物。
  6. 心臓状態の処置に使用するためのナノ組成物であって、
    ａ．フタロシアニン色素である、光増感剤（ＰＳ）と；
    ｂ．８ＰＥＧ、８ＰＥＧＡおよび８ＰＥＧＭＡＬの群から選択される、ナノ粒子（ＮＰ）と；
    ｃ．心臓標的化ペプチド（ＣＴＰ）である、標的化剤（ＴＡ）と
    を含み；
    ｄ．前記心臓状態のための光線力学療法を提供するように構成される、
    ナノ組成物。
  7. 前記ＣＴＰが配列番号１、配列番号２、配列番号３７および配列番号３８のうちの１つまたは複数である、請求項６に記載のナノ組成物。
  8. 前記ＣＴＰが配列番号１～配列番号４８のうちの１つまたは複数である、請求項６に記載のナノ組成物。
  9. ＮＰ１個当たり３個未満のＰＳを有する、請求項６、７および８に記載のナノ組成物。
  10. 前記心臓状態が不整脈である、請求項６、７、８および９に記載のナノ組成物。
  11. 前記心臓状態が、心房細動、心房性期外収縮、遊走性心房ペースメーカー、多源性心房頻拍、心房粗動、上室性頻拍、頻拍、接合部調律、接合部性頻拍、接合部期外収縮および心室性期外収縮からなる群から選択される、請求項６、７、８および９に記載のナノ組成物。
  12. 前記心臓状態が、促進型心室固有調律、単形性心室頻拍、多形性心室頻拍、心室細動、心ブロック、ＱＴ延長症候群およびブルガダ症候群からなる群から選択される、請求項６、７、８および９に記載のナノ組成物。
  13. 前記心臓状態が、カテコラミン誘発性多形性心室頻拍、不整脈源性右室異形成、および電気的嵐を含む心室性不整脈を引き起こす異常プルキンエ電位からなる群から選択される、請求項６、７、８および９に記載のナノ組成物。
  14. 請求項１から５のいずれか一項に記載のナノ組成物を使用して心臓状態を処置する方法であって、
    ａ．複数のいずれかの請求項１から５に記載のナノ組成物を動物に投与するステップと；
    ｂ．前記ナノ組成物が前記動物の標的化心臓組織に蓄積するのに十分な時間待機するステップと；
    ｃ．ＰＳを活性化する波長および十分なエネルギーを有する光で前記標的化心臓組織を照射し、それによって活性酸素種（ＲＯＳ）を生成するステップと
    を含む方法。
  15. 前記光がレーザービームである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記標的化心臓組織の前記照射が、前記照射組織の温度の５℃未満の上昇をもたらす、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記標的化心臓組織の前記照射が、前記照射組織の温度の２℃未満の上昇をもたらす、請求項１４に記載の方法。
  18. 前記標的化心臓組織の前記照射が、前記照射組織の温度を上昇させない、請求項１４に記載の方法。
  19. 前記標的化心臓組織の前記照射が、前記照射組織の熱破壊をもたらさない、請求項１４に記載の方法。
  20. 前記標的化心臓組織の前記照射が、誘起光破壊をもたらさない、請求項１４から１９に記載の方法。
  21. 複数の請求項１から５のいずれかに記載のナノ組成物を有する容器と、前記ＰＳを活性化するように選択された波長および出力を有する照射光源とを含むキット。
  22. 前記照射光が使い捨て光送達デバイスを含む、請求項２１に記載のキット。
  23. 光線力学療法を使用して心臓状態を処置するのに使用するための組成物であって、
    ａ．フタロシアニン色素である、光増感剤（ＰＳ）と；
    ｂ．コア分子と；
    ｃ．心臓組織に特異的である、標的化剤（ＴＡ）と
    を含む組成物。
  24. ナノ組成物であり、前記コア分子がナノ粒子ＮＰである、請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記コア分子が、ＰＥＧ、８ＰＥＧ、８ＰＥＧＡおよび８ＰＥＧＭＡＬからなる群から選択される、請求項２３から２４のいずれかに記載の組成物。
  26. 前記ＰＳが水溶性である、請求項２３から２５のいずれかに記載の組成物。
  27. 前記ＰＳ、ＴＡおよびその両方が前記コア分子に直接結合している、請求項２３から２６のいずれかに記載の組成物。
  28. 前記直接結合が共有結合である、請求項２７に記載の組成物。
  29. 前記ＰＳ、ＴＡおよびその両方が連結部分によって前記コアに結合している、請求項２３から２６のいずれかに記載の組成物。
  30. 前記ＴＡが連結部分によって前記コアに結合している、請求項２３から２６のいずれかに記載の組成物。
  31. 前記ＴＡが前記ＰＳに結合している、請求項２３から３０のいずれかに記載の組成物。
  32. 前記ＴＡが前記ＰＳに結合しており；前記ＴＡが前記コアに直接結合していない、請求項２３から３１のいずれかに記載の組成物。
  33. 前記ＴＡおよびＰＳがコンジュゲートを形成し、前記コンジュゲートが前記コアに結合している、請求項２３から３２のいずれかに記載の組成物。
  34. 前記コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、前記８ＰＥＧナノ粒子が１つの自由アームを有する、請求項２３から３３のいずれかに記載の組成物。
  35. 前記コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、前記８ＰＥＧナノ粒子が少なくとも２つの自由アームを有する、請求項２３から３４のいずれかに記載の組成物。
  36. 前記コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、前記８ＰＥＧナノ粒子が少なくとも３つの自由アームを有する、請求項２３から３５のいずれかに記載の組成物。
  37. 前記コアが、３つ以下のＰＳを含む８ＰＥＧナノ粒子である、請求項２３から３６のいずれかに記載の組成物。
  38. 前記コアが、２つ以下のＰＳを含む８ＰＥＧナノ粒子である、請求項２３から３７のいずれかに記載の組成物。
  39. 前記コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、ＴＡ：ＰＳの比が２．５：１、３：１、４：１および５：１からなる群から選択される、請求項２３から３８のいずれかに記載の組成物。
  40. 前記コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、組成物が、７０ｎｍ以下、５０ｎｍ以下、２５ｎｍ以下および１０ｎｍ以下からなる群から選択される流体力学的直径を有する、請求項２３から３９のいずれかに記載の組成物。
  41. 前記コアが８ＰＥＧナノ粒子であり、前記ナノ粒子が、約１０ｋＤａ以上、約２０ｋＤａ以上、約４０ｋＤａ以上および約５０ｋＤａ以上からなる群から選択される質量を有する、請求項２３から３９のいずれかに記載の組成物。
  42. 心臓状態を処置する方法であって、ＩＲ７００を含む標的化ナノ粒子を動物に投与し；前記ナノ粒子が心臓標的化剤を含むステップと；約６００ｎｍ～約８００ｎｍの波長範囲の光を、前記標的ナノ粒子を有する心臓組織に送達し；それによって、前記ＩＲ７００が活性化され、前記心臓組織が破壊されるステップとを含む方法。
  43. 前記動物が哺乳動物である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記動物がヒトである、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記ナノ粒子が８ＰＥＧＡである、請求項４２、４３または４４に記載の方法。
  46. 前記標的化剤が心臓特異的タンパク質である、請求項４２、４３または４４に記載の方法。
  47. 前記標的化剤が心筋細胞を標的化し、それによって心筋細胞のみが破壊される、請求項４２、４３または４４に記載の方法。
  48. 前記標的化剤が心臓標的化ペプチドである、請求項４２、４３または４４に記載の方法。
  49. 前記標的化剤が配列番号１～配列番号４８のうちの１つまたは複数である、請求項４２、４３または４４に記載の方法。
  50. 前記心臓標的化剤が、ｐＨ＝７で約＋０．８～＋１．２の間の正味電荷を有する心臓標的化ペプチド（ＣＴＰ）、ｐＨ＝７で約＋１．１の正味電荷を有するＣＴＰ、ｐＨ９～ｐＨ９．５の間の等電点を有するＣＴＰ、ｐＨ９．３５の等電点を有するＣＴＰ、－０．２～－０．６の間の平均親水性指数を有するＣＴＰ、－０．４の平均親水性指数を有するＣＴＰ、（Ｌ）アミノ酸を含むＣＴＰ、および（Ｄ）アミノ酸を含むＣＴＰからなる群から選択される、請求項４２、４３または４４に記載の方法。
  51. ＩＲ７００を使用して心臓状態を処置すること。
  52. 標的化ナノ組成物を患者に投与し、前記ナノ組成物が、ＩＲ７００と、ＣＴＰと、８ＰＥＧナノ粒子とを含み、それによって、前記ナノ組成物が、前記患者の心臓組織に蓄積すること。
  53. ＩＲ７００を含む製品を患者に投与し、それによって、前記ＩＲ７００が心臓組織に送達され、心臓組織でのみ見出され；光を投与して前記ＩＲ７００を活性化し、それによって、ＲＯＳを生成すること。
  54. 心臓組織を処置する方法であって、動物を、マトリックス、活性剤、および心臓標的化部分を含むナノ粒子と接触させるステップと；前記活性剤の活性化因子を前記動物の前記心臓組織の少なくとも一部に投与するステップとを含み；前記活性剤が、少なくとも１つのケイ素含有水溶性部分を有する発光フルオロフォア部分を含むフタロシアニン色素を含み、前記フタロシアニン色素が、Ｓｉ、Ｇｅ、ＳｎおよびＡｌからなる群から選択されるコア原子を有し；前記フタロシアニン色素が、他の異性体を本質的に含まない単一コア異性体として存在し；反応性または活性化可能基を有する、方法。
  55. 心臓組織を処置する方法であって、動物を、マトリックス、活性剤、および心臓標的化部分を含むナノ粒子と接触させるステップと；前記活性剤の活性化因子を前記動物の前記心臓組織の少なくとも一部に投与するステップとを含み；前記活性剤が、少なくとも１つのケイ素含有水溶性部分を有する発光フルオロフォア部分を含むフタロシアニン色素から本質的になり、前記フタロシアニン色素が、Ｓｉ、Ｇｅ、ＳｎおよびＡｌからなる群から選択されるコア原子を有し；前記フタロシアニン色素が、他の異性体を本質的に含まない単一コア異性体として存在し；反応性または活性化可能基を有する、方法。
  56. 心臓組織を処置する方法であって、動物を、マトリックス、活性剤、および心臓標的化部分を含むナノ粒子と接触させるステップと；前記活性剤の活性化因子を前記動物の前記心臓組織の少なくとも一部に投与するステップとを含み；前記活性剤が、少なくとも１つのケイ素含有水溶性部分を有する発光フルオロフォア部分を含むフタロシアニン色素からなり、前記フタロシアニン色素が、Ｓｉ、Ｇｅ、ＳｎおよびＡｌからなる群から選択されるコア原子を有し；前記フタロシアニン色素が、他の異性体を本質的に含まない単一コア異性体として存在し；反応性または活性化可能基を有する、方法。
  57. 前記マトリックスがＰＥＧを含み、前記コア原子がＳｉである、請求項５４、５５または５６に記載の方法。
  58. 前記マトリックスがＰＥＧを含み、前記色素が式Ｉ：
    Figure 2022526685000023
    （式中、
    Ｒは－Ｌ－Ｑおよび－Ｌ－Ｚ１からなる群から選択されるメンバーであり；
    Ｌは直接結合または共有結合からなる群から選択されるメンバーであり、前記共有結合は、直鎖または分岐、環状または複素環式、飽和または不飽和であり、Ｃ、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される１～６０個の原子を有し、Ｌは、原子価を満たすために追加の水素原子を有することができ、前記結合は、エーテル、チオエーテル、アミン、エステル、カルバマート、尿素、チオ尿素、オキシもしくはアミド結合；または、単結合、二重結合、三重結合、もしくは芳香族炭素－炭素結合；または、リン－酸素、リン－硫黄、窒素－窒素、窒素－酸素、もしくは窒素－白金結合；または芳香族結合もしくは複素芳香族結合の任意の組み合わせを含み；
    Ｑは反応性または活性化可能基であり；
    Ｚ１は材料であり；
    ｎは１または２であり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、場合により置換されたアルキルおよび場合により置換されたアリールから選択され；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、存在する場合、それぞれ水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルカノイル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、場合により置換されたアルキルカルバモイルおよびキレート配位子からなる群から独立に選択されるメンバーであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは水溶性基を含み；
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ、水素、ハロゲン、場合により置換されたアルキルチオ、場合により置換されたアルキルアミノおよび場合により置換されたアルコキシからなる群から独立に選択されるメンバーである、あるいは代替実施形態では、ｉ）Ｒ１３、Ｒ１４およびこれらが結合している炭素、またはｉｉ）Ｒ１７、Ｒ１８およびこれらが結合している炭素、またはｉｉｉ）Ｒ２１、Ｒ２２およびこれらが結合している炭素のうちの少なくとも１つが結合して縮合ベンゼン環を形成し；
    Ｘ２およびＸ３はそれぞれ、ヘテロ原子によって場合により中断されたＣ１～Ｃ１０アルキレンからなる群から独立に選択されるメンバーであり、ｎが１である場合、フタロシアニンは１位または２位で置換されていてもよく、ｎが２である場合、各Ｒは同じであっても異なっていてもよく、あるいは、これらは結合して５員または６員環を形成してもよい）
    を有する、請求項５４、５５または５６に記載の方法。
  59. 前記患者がヒトである、請求項５２から５３に記載の方法。
  60. 前記動物が哺乳動物である、請求項５４から５８に記載の方法。
  61. 前記動物がヒトである、請求項５４から５８に記載の方法。
  62. 前記動物が哺乳動物である、請求項１４から２０に記載の方法。
  63. 前記動物がヒトである、請求項１４から２０に記載の方法。
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