CN114269337A - 用于心脏治疗的ir700纳米组合物和应用 - Google Patents

用于心脏治疗的ir700纳米组合物和应用 Download PDF

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Abstract

一种使用酞菁染料例如IR700治疗心脏病的纳米组合物。纳米组合物含有IR700、8PEG纳米颗粒和心脏靶向肽。向患者施用包含IR700的产品，从而将IR700递送至心脏组织，并且仅在心脏组织中发现；然后施加光照来激活IR700，从而产生ROS。

Description

用于心脏治疗的IR700纳米组合物和应用
本申请要求于2019年4月10日提交的申请号为62/832,260的美国临时申请的优先权，以及要求在35U.S.C.§119(e)(1)下的权益，该申请的全部公开内容通过引用并入本文。
背景技术
发明领域
本发明一般地涉及纳米组合物和这些组合物在动态疗法、成像、诊断、治疗诊断学和其他应用中的用途。
除非另有明确说明，术语“纳米组合物”、“纳米颗粒”、“纳米材料”、“纳米颗粒”、“纳米产品”、“纳米平台”、“纳米结构”、“纳米复合材料”、“纳米”和类似的此类术语被赋予其最广泛的可能含义，包括体积形状具有约1纳米(nm)至约100nm的至少一个尺寸的颗粒、材料和组合物。优选地，在实施方案中，这些体积形状具有约1nm至约100nm的最大横截面。
除非另有明确说明，否则术语“纳米组合物”、“纳米结构”、“纳米平台”、“纳米复合材料”和“纳米结构”以及类似的此类术语被赋予其最广泛的可能含义，包括具有骨架材料(例如笼子、支撑物或基质材料)和一种或多种添加剂(例如与骨架相关的试剂、部分、组合物、生物制剂和分子)的颗粒。通常，骨架材料可以为纳米颗粒。通常，添加剂为具有靶向、治疗、成像、诊断、治疗诊断或其他能力以及这些能力的组合和变型的活性材料。在实施方案中，骨架材料可以为具有靶向、治疗、成像、诊断、治疗诊断或其他能力以及这些能力的组合和变型的活性材料。在实施方案中，添加剂和骨架材料均为活性材料。考虑了不同类型的骨架材料、添加剂以及这些的组合和变型的一种、两种、三种或多种。
除非另有明确说明，否则术语“治疗诊断(theranostic)”被赋予其最广泛的可能含义，包括具有多种能力和功能的颗粒、试剂、组合物或材料，该能力和功能包括成像和治疗能力、诊断和治疗能力、以及这些和其他特征(如靶向)的组合和变型。
除非另有明确说明，否则术语“成像”、“成像剂”、“成像装置”和类似的此类术语应被赋予其最广泛的可能含义，将包括增强、提供或能够检测、分析和可视化结构(特别是动物、哺乳动物和人类的结构)的大小、形状、位置、组成，以及与其他特征的组合和变化的能力。成像剂将包括造影剂、芯片和类似类型的材料。成像设备和方法的实例包括：X射线；磁共振；计算机轴向断层扫描(CAT扫描)；质子发射断层扫描(PET扫描)；超声波；荧光；以及光声(photo acoustic)。
除非另有明确说明，否则术语“诊断”被赋予其最广泛的可能含义，可包括病症、疾病(包括动物、哺乳动物和人类的病症和疾病)以及两者的识别、检测、界定，以及这些的组合和变型。
除非另有明确说明，否则术语“治疗”和“疗法”以及类似的此类术语被赋予其最广泛的可能含义，将包括病症和疾病(包括动物、哺乳动物和人类的病症和疾病)的解决、治疗、管理、缓解、治愈、预防，以及这些的组合和变型。
除非另有明确说明，否则术语“光动力疗法”、“PDT”和类似的此类术语被赋予其最广泛的可能含义，将包括一种通过利用光敏剂(“PS”)分子的光氧化来消融(例如杀死、破坏、惰性化)生物组织的方法。当光敏剂暴露于特定波长或波长的光时，它会从相邻(例如，原位、局部、细胞间、细胞内)氧源产生一种杀死附近细胞形式的氧，例如活性氧(“ROS”)，其包括对细胞具有细胞毒性的任何形式的氧。应当理解，虽然所有波长的光，例如从紫外到可见到红外，通常用作PS的活化剂，但PS通常具有一个或多个它们吸收最高的波长。
除非另有明确说明，否则术语“激活动态疗法”、“动态疗法”、“动态疗法试剂”和类似的此类术语被赋予其最广泛的可能含义，将包括PDT和PS，以及当暴露于包括光以外的能源在内的能源作为活化剂时，被激发以产生活性氧，例如活性氧(“ROS”)或其他活性治疗材料的试剂。这些将包括由无线电波、其他电磁辐射、磁波和声波(例如声动力疗法或SDT)等能源激活的材料或药剂。
除非另有明确说明，否则术语“光敏剂”和“PS”以及类似的此类术语被赋予其最广泛的可能含义，将包括当暴露于光时会产生或导致产生ROS或对细胞具有细胞毒性、杀死组织、消融组织、破坏组织或使病原体呈惰性的其他活性剂的任何染料、分子或形态。
除非另有明确说明，否则术语“靶向剂”和“TA”以及类似的此类术语被赋予其最广泛的可能含义，将包括靶向或特异性针对或能够结合或与预定的细胞类型、受体或病原体结合的任何分子、材料或形态。TA将包括例如蛋白质、肽、酶底物、激素、抗体、抗原、半抗原、抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白、生物素、碳水化合物、寡糖、多糖、核酸、脱氧核酸、DNA片段、RNA片段、核苷酸三磷酸(nucleotide triphosphates)、酰基终止剂三磷酸(acycloterminator triphosphates)、肽核酸(PNA)生物分子，以及这些的组合和变型。
如本文所用，除非另有明确说明，室温为25℃。并且，标准环境温度和压力为25℃和1个大气压。除非另有明确说明，所有测试、测试结果、物理特性和与温度相关、压力相关或两者均相关的值都是在标准环境温度和压力下提供的，这包括粘度。
通常，除非另有明确说明，否则本文所用的术语“约”和符号“～”意在包含±10％的方差或范围、与获得所述值相关的实验或仪器误差，并且优选地包括其中较大的范围。
如本文所用，除非另有明确说明，叙述的数值范围、约“x”至约“y”的范围以及类似的此类术语和量化术语，仅用作单独引用该范围内的单独值的简写方法。因此，它们包括落入该范围内的每个项目、特征、值、量或数量。如本文所用，除非另有明确说明，范围内的每个和所有单独的点均被并入本说明书中，并且是本说明书的一部分，就好像它们在本文中被单独叙述一样。
如本文所用，除非另有明确说明，否则诸如“至少”、“大于”等术语也表示“不小于”，即，除非另有明确说明，否则此类术语不包括更小的值。
本发明背景部分旨在介绍可能与本发明的实施方案相关的本领域的各个方面。因此，本部分中的前述讨论提供了用于更好地理解本发明的框架，但不应被视为对现有技术的承认。
发明内容
对解决动物、哺乳动物和人类病症的新的和创新的药物、医疗产品和成像剂存在长期且无法满足的需求。特别地，这种长期且无法满足的需求存在于心脏病学中，包括心脏诊断和治疗。
其中，本发明通过提供本文教导、公开和要求保护的组合物、材料、制品、装置、方法和工艺来解决这些需求。
因此，提供了一种纳米组合物，其含有：光敏剂(PS)，其中所述光敏剂包括酞菁染料；纳米颗粒(NP)，其中所述纳米颗粒包括8PEG；以及靶向剂(TA)，其中所述靶向剂包括心脏靶向肽(CTP)。
进一步提供了具有以下一种或多种特征的这些方法、治疗方法、组合物、试剂盒和纳米组合物：其中纳米组合物被配置为提供用于心脏适应症的光动力疗法；其中PS为IR700，8PEG选自8PEGA和8PEGMAL，CTP为SEQ ID NO:1、SEQ ID 2、SEQ ID NO:37和SEQ IDNO:38中的一种或多种；其中PS为IR700，8PEG选自8PEGA和8PEGMAL，CTP为SEQ ID NO:1至SEQ ID 48中的一种或多种；其中PS为IR700，8PEG选自8PEGA和8PEGMAL，CTP为SEQ ID NO:1至SEQ ID 48中的一种或多种；以及每个NP含有3个或更少的PS。
此外，还提供了一种用于治疗心脏病的纳米组合物，该纳米组合物含有：光敏剂(PS)，其中所述光敏剂为酞菁染料；纳米颗粒(NP)，其中纳米颗粒选自8PEG、8PEGA和8PEGMAL；以及靶向剂(TA)，其中所述靶向剂为心脏靶向肽(CTP)；其中所述纳米组合物被配置用于为心脏病提供光动力疗法。
进一步提供了具有以下特征中的一项或多项的方法、治疗方法、组合物、试剂盒和纳米组合物：其中CTP包括SEQ ID NO:1、SEQ ID 2、SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:38中的一种或多种；其中CTP包括SEQ ID NO:1至SEQ ID 48中的一种或多种；其中纳米组合物中每个NP含有小于3个PS；其中所述心脏病为心律失常；其中所述心脏病选自心房颤动、房性早搏、心房起搏器漂移、多灶性房性心动过速、心房扑动、室上性心动过速、心动过速、交界性心律、交界性心动过速、交界性早搏和室性早搏；其中所述心脏病选自加速的室性心律、单形性室性心动过速、多形性室性心动过速、心室颤动、心脏传导阻滞、长QT综合征和Brugada综合征；并且其中所述心脏病选自儿茶酚胺能多形性室性心动过速、致心律失常性右心室发育不良和导致室性心律失常(包括电风暴)的异常Purkinje电位。
更进一步地，提供了一种使用这些纳米组合物中的任一种治疗心脏病的方法，该方法包括：向动物施用多种这些纳米组合物中的任一种；等待足够的时间让纳米组合物在动物的目标心脏组织中积累；然后用具有激活PS的波长和足够能量的光照射目标心脏组织，从而产生活性氧(ROS)。
进一步提供了具有以下特征中的一项或多项的这些方法、治疗方法、组合物、试剂盒和纳米组合物：其中光为激光束；其中对目标心脏组织的照射使得被照射组织的温度升高小于10℃；其中对目标心脏组织的照射使得被照射组织的温度升高小于5℃；其中对目标心脏组织的照射使得被照射组织的温度升高小于2℃；其中对目标心脏组织的照射不会升高被照射组织的温度；其中对目标心脏组织的照射不会使得被照射组织热分解；并且其中对目标心脏组织的照射不会使得诱导的光击穿。
此外，还提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括容器，所述容器含有多种权利要求1至5中任一项所述的纳米组合物和具有所选的用于激活PS的波长和功率的照射光。
进一步提供了具有以下特征中的一项或多项的这些方法、治疗方法、组合物、试剂盒和纳米组合物：其中所述照射光包括一次性光学递送装置，其中所述光学递送装置可以为光纤；其中所述光学装置可以为发光二极管；并且其中所述光学递送装置可以为LED阵列。
此外，还提供了一种用于使用光动力疗法治疗心脏病的组合物，所述组合物包含：光敏剂(PS)，其中所述光敏剂为酞菁染料；核心分子；以及靶向剂(TA)，其中所述TA对心脏组织具有特异性。
进一步提供了具有以下特征中的一项或多项的这些方法、治疗方法、组合物、试剂盒和纳米组合物：其中所述组合物为纳米组合物，并且所述核心分子为纳米颗粒NP；其中所述核心分子选自PEG、8PEG、8PEGA和8PEGMAL；其中所述PS为水溶性的；其中所述PS、TA和二者均直接连接至所述核心分子；其中直接连接为共价键连；其中所述PS、TA和二者通过连接部分连接至核心分子；其中TA通过连接部分连接至核心分子；其中TA连接至PS；其中TA连接至PS；其中TA不直接连接至核心分子；其中TA和PS形成缀合物，所述缀合物连接至核心分子；其中核心分子为8PEG纳米颗粒，所述8PEG纳米颗粒具有一个自由臂；其中核心分子为8PEG纳米颗粒，所述8PEG纳米颗粒具有至少两个自由臂；其中核心分子为8PEG纳米颗粒，所述8PEG纳米颗粒具有至少三个自由臂；其中核心分子为8PEG纳米颗粒，所述8PEG纳米颗粒含有不超过三个PS；其中核心分子为8PEG纳米颗粒，所述8PEG纳米颗粒含有不超过两个PS；其中核心分子为8PEG纳米颗粒，TA与PS的比例选自：2.5:1、3:1、4:1和5:1；其中核心分子为8PEG纳米颗粒，所述组合物的流体动力学直径选自：70nm及更小、50nm及更小、25nm及更小和10nm及更小；其中核心分子为8PEG纳米颗粒，所述纳米颗粒的质量选自：约10kDa及更大、约20kDa及更大、约40kDa及更大和约50kDa及更大。
更进一步地，提供了一种治疗心脏病的方法，所述方法包括：向动物施用含有IR700的靶向纳米颗粒，其中所述纳米颗粒为心脏靶向剂；将波长范围为约600nm至约800nm的光递送至含有目标纳米颗粒的心脏组织，从而激活IR700并破坏心脏组织。
进一步提供了具有以下特征中的一项或多项的这些方法、治疗方法、组合物、试剂盒和纳米组合物：其中动物为哺乳动物；其中动物为人；其中纳米颗粒为8PEGA；其中靶向剂为心脏特异性蛋白；其中靶向剂靶向心肌细胞，由此仅破坏心肌细胞；其中靶向剂为心脏靶向肽；其中靶向剂为SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:48中的一种或多种；其中心脏靶向剂选自：在pH＝7时具有约+0.8至+1.2净电荷的心脏靶向肽(CTP)、在pH＝7时具有约+1.1净电荷的CTP、等电点在pH＝9和pH＝9.5之间的CTP、等电点在pH＝9.35的CTP、平均亲水指数为-0.2至-0.6的CTP、平均亲水指数为-0.4的CTP、含有(L)氨基酸的CTP、以及含有(D)氨基酸的CTP。
此外，提供了使用IR700治疗心脏病。
此外，还提供了向患者施用靶向纳米组合物，该纳米组合物包含IR700、CTP和8PEG纳米颗粒，从而使得纳米组合物在患者的心脏组织中积累。
此外，提供了向患者施用包含IR700的产品，从而将IR700递送至心脏组织，并且仅在心脏组织中发现；然后施加光照来激活IR700，从而产生ROS。
更进一步地，提供了一种治疗心脏组织的方法，包括：将动物与含有基质、活性剂和心脏靶向部分的纳米颗粒接触；向所述动物的至少一部分心脏组织施用所述活性剂的活化剂；其中所述活性剂包括含有荧光团部分的酞菁染料，所述荧光团部分含有至少一个含硅水溶性部分，其中所述酞菁染料含有选自Si、Ge、Sn和Al的核心原子；其中所述酞菁染料作为单核异构体存在，基本上不含其他异构体；所述酞菁染料含有反应性或可活化的基团。
此外，还提供了一种治疗心脏组织的方法，包括：将动物与含有基质、活性剂和心脏靶向部分的纳米颗粒接触；向所述动物的至少一部分心脏组织施用所述活性剂的活化剂；其中所述活性剂基本上由含有荧光团部分的酞菁染料组成，所述荧光团部分含有至少一个含硅的水溶性部分，其中所述酞菁染料含有选自Si、Ge、Sn和Al的核心原子；其中所述酞菁染料作为单核异构体存在，基本上不含其他异构体；所述酞菁染料含有反应性或可活化的基团。
此外，提供了一种治疗心脏组织的方法，包括：将动物与含有基质、活性剂和心脏靶向部分的纳米颗粒接触；向所述动物的至少一部分心脏组织施用所述活性剂的活化剂；其中所述活性剂由含有荧光团部分的酞菁染料组成，所述荧光团部分含有至少一个含硅的水溶性部分，其中所述酞菁染料含有选自Si、Ge、Sn和Al的核心原子；其中所述酞菁染料作为单核异构体存在，基本上不含其他异构体；所述酞菁染料含有反应性或可活化的基团。
进一步提供了具有以下特征中的一项或多项的这些方法、治疗方法、组合物、试剂盒和纳米组合物：其中基质包括PEG，其中染料的所述核心原子为Si。
进一步提供了具有以下特征中的一项或多项的这些方法、治疗方法、组合物、试剂盒和纳米组合物：其中所述基质包括PEG，并且其中所述染料具有式I所示结构：
Figure BDA0003342627230000081
其中：
R为选自-L-Q和-L-Zl的成员；
L为选自直接连接或共价连接的成员，其中所述共价连接为直链或支链、环状或杂环、饱和的或不饱和的，含有1至60个选自以下的原子：C、N、P、O和S，其中L可以含有额外的氢原子以平衡化合价，并且其中所述连接包括：醚、硫醚、胺、酯、氨基甲酸酯、脲、硫脲、氧或酰胺键的任意组合；或单、双、三或芳香碳-碳键；或磷-氧、磷-硫、氮-氮、氮-氧或氮-铂键；或芳香键或杂芳香键；
Q为反应性或可活化的基团；
Zl为材料；
n为1或2；
R2、R3、R7和R8各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的芳基；
R4、R5、R6、R9、R10和R11(如果存在)，各自独立地为选自以下的成员：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基氨基甲酰基和螯合配体，其中R4、R5、R6、R9、R10和R11中的至少一个含有水溶性基团；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地为选自以下的成员：氢、卤素、任选取代的烷硫基、任选取代的烷氨基和任选取代的烷氧基，或在一种替代实施方案中，下列中的至少一个连接形成稠合的苯环：i)R13、R14和它们所连接的碳，或ii)R17、R18和它们所连接的碳，或iii)R21、R22和它们所连接的碳；并且
X2和X3各自独立地为选自以下的成员：任选被杂原子间隔的C1-C10亚烷基，其中如果n为1，则酞菁可在1位或2位被取代，如果n为2，每个R可以相同或不同，或者，它们可以连接形成5元环或6元环。
进一步提供了具有以下特征中一项或多项的这些方法、治疗方法、组合物、试剂盒和纳米组合物：其中患者为人；其中动物为哺乳动物；以及其中动物为人；其中动物为哺乳动物。
附图说明
图1为根据本发明的靶向递送纳米组合物、系统和产品的实施方案的公式化示意图。
图2为根据本发明的各种NP、TA和PS配对和组合的实施方案的公式化示意图。
图3为根据本发明的连接物和官能团转化的实施方案的公式化示意图。
图4为根据本发明的纳米组合物的公式化示意图。
图5A为根据本发明制备纳米组合物的一个实施方案的方法的流程图。
图5B为根据本发明制备纳米组合物的一个实施方案的方法的流程图。
图6A为根据本发明制备用于制备纳米组合物的PS的一个实施方案的方法的流程图。
图6B为根据本发明制备纳米组合物的一个实施方案的方法的流程图。
具体实施方式
本发明涉及光敏剂在包含纳米颗粒系统的组合物中用于动物(包括哺乳动物和人类)、心脏病和组织的光动力疗法、诊断和治疗诊断的用途，所述组合物含有心脏靶向剂。本发明涉及优选的光敏剂IR700在包含纳米颗粒系统的组合物用于动物(包括人类)、心脏病和组织的光动力疗法、诊断和治疗诊断的用途，所述组合物含有心脏靶向剂。
本发明进一步涉及纳米组合物。特别地，本发明提供用于心脏病学领域的临床(例如靶向治疗)、诊断(例如成像)和研究应用的纳米组合物。
美国专利第9249184号和PCT专利申请WO2019/226785公开和教导了心脏靶向蛋白(“CTP”)，它们各自的全部公开内容通过引用并入本文。
本发明的一个实施方案为含有核心分子的组合物，心脏特异性TA和PS连接至该核心分子(例如，化学地、共价地或以其他方式连接)。在优选的实施方案中，光敏剂为酞菁染料，核心分子为多臂纳米颗粒、线性分子、PEG、多臂PEG、8PEG、8PEGA和8PEGMAL。这些实施方案用于提供心脏PDT。
本发明纳米组合物的一个实施方案为纳米颗粒、酞菁PS和CTP TA。该实施方案用于提供心脏PDT。
本发明的纳米组合物的一个实施方案为纳米颗粒、酞菁PS(其中酞菁为美国专利7005518公开和教导的酞菁模型)、以及CTP TA。该实施方案用于提供心脏PDT。
本发明纳米组合物的一个实施方案为纳米颗粒、酞菁PS和CTP TA，其中CTP为美国专利第9249184号的和PCT专利申请WO2019/226785公开和教导的CTP。该实施方案用于提供心脏PDT。
本发明纳米组合物的一个实施方案为纳米颗粒(其中纳米颗粒为PEG，优选为8PEGA)、酞菁PS和CTP TA。该实施方案用于提供心脏PDT。
本发明的纳米组合物的一个实施方案为纳米颗粒(其中纳米颗粒为PEG，优选为8PEGA)、酞菁PS(其中酞菁为美国专利7005518公开和教导的酞菁模型)、以及CTP TA。该实施方案用于提供心脏PDT。
本发明的纳米组合物的一个实施方案为纳米颗粒(其中纳米颗粒为PEG，优选为8PEGA)、酞菁PS(其中酞菁为美国专利7005518公开和教导的酞菁模型)、以及CTP TA(其中CTP为美国专利第9249184号和PCT专利申请WO2019/226785公开和教导的CTP)。该实施方案用于提供心脏PDT。
如本文所用，8PEG指的是包括任何8臂聚乙二醇(PEG)分子(例如，纳米颗粒)。8PEG将包括其中臂的一个或多个端基被修饰的所有8PEG。例如，8PEG将包括8PEGA(8PEG-A，和类似术语)，其是在臂(一个、两个和优选所有臂)上具有胺封端的端基的8PEG。例如，8PEG将包括8PEGMAL(8PEG-MAL和类似术语)，其是在臂(一个、两个和优选所有臂)上含有马来酰亚胺封端的端基的8PEG。这些8PEG将包括流体动力学直径(例如尺寸)为25nm或更小、流体动力学直径为10nm或更小、流体动力学直径为约30nm至约5nm、流体动力学直径为约20nm至约5nm的纳米颗粒。这些8PEG将包括20kDa及更大、40kDa及更大、约15kDa至约50kDa、以及约5kDa至约100kDa的纳米颗粒。
在一个实施方案中，使用含有染料IR700和含有美国专利第9249184号的心脏靶向蛋白的纳米颗粒来提供心脏治疗。
在一个实施方案中，使用含有染料IR700和含有WO2019/226785的心脏靶向蛋白的纳米颗粒来提供心脏治疗。
IR染料700DX HHS酯(IRDye 700DX HHS Ester)(“IR700”)为本发明实施方案的纳米组合物和使用本发明实施方案的基于光动力疗法的靶向纳米颗粒和纳米组合物治疗心脏病的优选光敏剂。
IR700为一种对光漂白的敏感性最低的酞菁染料，因此比许多其他有机荧光染料更受欢迎。IR700为水溶性的，具有良好的溶解性。它耐盐，具有良好的耐盐性。IR700可从LI-Cor获得并且是美国专利第7005518号公开的一种实施方案，该专利的全部公开内容通过引用并入本文。
IR700具有以下结构：
Figure BDA0003342627230000121
IR700的化学式为C74H96N12Na4O27S6Si3
IR700的分子量为1954.21g/mol。
IR700的精确质量为1952.37
IR700在689nm处具有最大吸光度。并且，在350nm和625nm处也显示出较小的吸收峰。
在实施方案中，含有IR700的心脏靶向纳米颗粒通过向含有该纳米颗粒的心脏组织递送以下波长的光而被活化：波长为约550nm至约750nm的光、波长为约300至400的光、波长为约350nm、约625nm和约689nm的光、约600nm至约800nm的光、约650nm至约725nm的光、约675nm至约725nm的光、约689nm的光、689nm的光，以及这些范围内的所有波长，以及更高和更低的波长。在一个实施方案中，光由激光器提供，为激光束。优选地，激光束的功率和由激光束递送到心脏组织的能量的量低于并且远低于(例如，低于至少10％，低于至少20％，低于至少50％)激光束加热、损坏或导致激光诱导光学击穿的阈值。在一个优选实施方案中，递送的光对眼睛安全。
本纳米结构的实施方案提供了使用靶向疗法，包括PDT治疗心脏病和心律失常(例如，心房颤动、房性早搏、心房起搏器漂移、多灶性房性心动过速、心房扑动、室上性心动过速、心动过速、交界性心律、交界性心动过速、交界性早搏、室性早搏、室性心律、单形性室性心动过速、多形性室性心动过速、心室颤动、心脏传导阻滞、长QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺能多形性室性心动过速、致心律失常性右心室发育不良和导致室性心律失常(包括电风暴)的异常Purkinje电位)的改进方法。
例如，在一些实施方案中，本发明的纳米组合物提供了治疗(例如消融)心脏组织的方法，包括：a)使动物与包含基质、毒性(例如消融)剂(例如光敏剂)的纳米颗粒和心脏靶向部分接触；b)向动物的心脏组织(例如心脏)的至少一部分施用毒性剂的激活剂(例如光)以激活毒性剂。在一些实施方案中，仅在施用活化剂且仅对靶细胞施用活化剂时才杀死(例如消融)心脏组织。在一些实施方案中，活化剂为光。在一些实施方案中，光来自激光(例如，通过心脏直视手术或通过导管或其他机制施用)。在一些实施方案中，心脏靶向部分为心脏靶向肽(例如，SEQ ID NO:36)。在一些实施方案中，光敏剂为IR700。在一些实施方案中，接触是通过静脉给药。在一些实施方案中，心脏靶向部分特异性靶向心肌细胞。在一些实施方案中，纳米颗粒为PEG分子(例如，8臂PEG)。在一些实施方案中，纳米颗粒的尺寸约为10nm或更小。
在一些实施方案中，动物为人。例如，在一些实施方案中，动物表现出心房颤动的体征或症状并且消融减少或消除了体征或症状。
在一些实施方案中，该方法进一步包括对动物中的纳米颗粒进行成像的步骤。在一些实施方案中，成像在施用活化剂之后进行并且任选地检测了治疗作用过程(例如，进一步施用活化剂、治疗位置和/或纳米颗粒)。在进一步的实施方案中，本发明提供了包含上述纳米颗粒和在心脏消融和成像中必需的、足够的或有用的任何附加组分的组合物和试剂盒。
在其他实施方案中，本发明提供了上述纳米颗粒(例如，在心脏消融或心律失常的治疗中)的用途。在更进一步的实施方案中，本发明提供了包含以下的系统：a)上述纳米颗粒；b)用于递送活化剂的仪器(例如，激光或超声仪器)。在一些实施方案中，系统还包括成像组件(例如，对心脏组织中的纳米颗粒成像)和用于控制系统的计算机软件和计算机处理器。在一些实施方案中，计算机软件和计算机处理器被配置为控制活化剂的递送、对纳米颗粒成像和显示纳米颗粒的图像。
公开号为2015/0328315的美国专利教导并公开了用于心脏相关病症和应用的光动力疗法、纳米组合物、靶向纳米组合物、成像和治疗诊断，其全部公开内容通过引用并入本文。
表1提供了在本发明纳米组合物中用作TA的CTP的实例。
表1
Figure BDA0003342627230000141
Figure BDA0003342627230000151
Figure BDA0003342627230000161
WO2019/226785公开并教导了SEQ ID NOS 1-35
US9249184公开并教导了SEQ ID NOS 36-48(分别对应于该专利中的序列号1-13)
表1的CTP进一步定义如下。在一个实施方案中，存在具有Ala-Pro-Trp-His-Leu-Ser-Ser-Gln-Tyr-Ser-Arg-Thr(SEQ ID NO:1)序列的十二氨基酸CTP(CTP12aa)。在一个实施方案中，存在具有SQYSRT(SEQ ID NO:5)序列的六氨基酸CTP(CTP6aa)，或具有AAWHLSSQYSRT(SEQ ID NO:2(CTP-P2A))序列的十二氨基酸CTP。在某些实施方案中，Xaa1Xaa2 YXaa3Xaa4 T(SEQ ID NO:4)的序列，其中Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4为任何天然存在的氨基酸。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa1为丝氨酸(S)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa2为谷氨酰胺(Q)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa3为丝氨酸(S)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:1的CTP6aa中的Xaa4为精氨酸(R)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa1和Xaa2分别为丝氨酸(S)和谷氨酰胺(Q)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa1和Xaa3均为丝氨酸(S)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa1和Xaa4分别为丝氨酸(S)和精氨酸(R)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa2和Xaa3分别为谷氨酰胺(Q)和丝氨酸(S)。在某些实施方案中，CTP6aa包含序列SQYSRT(SEQ ID NO:5)。
表1的CTP进一步定义如下。一方面，CTP6aa包含序列S Q Xaa1 S R Xaa2(SEQ IDNO:6)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa1为丙氨酸(A)并且CTP6aa包含序列SQASRXaa2(SEQ ID NO:7)，或者任选地，SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa1为色氨酸(W)并且CTP6aa包含序列SQWSRXaa2(SEQ ID NO:8)，或SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa1为酪氨酸(Y)并且CTP6aa包含序列SQYSRXaa2(SEQ ID NO:8)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa2为苏氨酸(T)，并且SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa1为分别包含序列SQASRT(SEQ ID NO:10)、SQWSRT(SEQ ID NO:11)或SQYSRT(SEQ ID NO:5)的丙氨酸(A)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa2为丙氨酸(A)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa1为酪氨酸(Y)并且Xaa2为丙氨酸(A)。在某些实施方案中，CTP6aa包含序列SQYSRT(SEQ ID NO:5)。
表1的CTP进一步定义如下。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa1为丝氨酸(S)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa2为谷氨酰胺(Q)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa3为丝氨酸(S)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa4为精氨酸(R)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa1和Xaa2分别为丝氨酸(S)和谷氨酰胺(Q)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa1和Xaa3均为丝氨酸(S)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa1和Xaa4分别为丝氨酸(S)和精氨酸(R)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:4的CTP6aa中的Xaa2和Xaa3分别为谷氨酰胺(Q)和丝氨酸(S)。在某些实施方案中，CTP6aa包含序列SQYSRT(SEQ ID NO:5)。在某些实施方案中，包含CTP6aa的肽包含序列Xaa1 Xaa2 WXaa3 Xaa4 T(SEQ ID NO:23)，其中Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4为任何天然存在的氨基酸。在某些实施方案中，SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa1为丙氨酸(A)并且CTP6aa包含序列SQASRXaa2(SEQ ID NO:7)，或者任选地，SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa1为色氨酸(W)且CTP6aa包含序列SQWSRXaa2(SEQ ID NO:8)，或SEQ IDNO:6的CTP6aa中的Xaa1为酪氨酸(Y)且CTP6aa包含序列SQYSRXaa2(SEQ ID NO:9)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa2为苏氨酸(T)，并且SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa1分别为包含序列SQASRT(SEQ ID NO:10)、SQWSRT(SEQ ID NO:11)或SQYSRT(SEQ ID NO:5)的丙氨酸(A)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa2为丙氨酸(A)。在某些实施方案中，SEQ ID NO:6的CTP6aa中的Xaa1为酪氨酸(Y)并且Xaa2为丙氨酸(A)。在某些实施方案中，CTP6aa包含序列SQYSRT(SEQ ID NO:5)。在某些实施方案中，包含SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:6，例如SEQ ID NO:5，的CTP6aa的肽是重组或合成制备的肽。
在实施方案中，CPT靶向心脏组织，特别是心肌细胞(cardiomyocytes)。CPT与纳米颗粒相连形成纳米组合物，该组合物也可能含有PS。CPT纳米颗粒组合物可用于成像。CPT纳米组合物被转导到心脏组织中的水平比其转导到其他组织中的水平高得多，例如肝、肾、肺、骨骼肌或脑。在某些实施方案中，相对于肝、肾、肺、骨骼肌或脑，CTP纳米组合物转导到心脏组织中的比例为至少2:1、为至少3:1和更大。
本发明纳米组合物的实施方案，包括8PEG-CPT纳米组合物，含有以下式I所示结构的染料PS：
Figure BDA0003342627230000191
其中：R选自-L-Q和-L-Zl；L选自直接连接或共价连接，其中所述共价连接为直链或支链、环状或杂环、饱和的或不饱和的，含有1至60个选自以下的原子：C、N、P、O和S，其中L可以含有额外的氢原子以平衡化合价，并且其中所述连接包含：醚、硫醚、胺、酯、氨基甲酸酯、脲、硫脲、氧或酰胺键的任意组合；或单、双、三或芳香碳-碳键；或磷-氧、磷-硫、氮-氮、氮-氧或氮-铂键；或芳香键或杂芳香键；Q为反应性或可活化的基团；Z1为材料；n为1或2；R2、R3、R7和R8各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的芳基；R4、R5、R6、R9、R10和R11(如果存在)，各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基氨基甲酰基和螯合配体，其中R4、R5、R6、R9、R10和R11中的至少一个含有水溶性基团；R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷硫基、任选取代的烷氨基和任选取代的烷氧基，或在一种替代实施方案中，以下中的至少一个连接形成稠合的苯环：i)R13、R14和它们所连接的碳，或ii)R17、R18和它们所连接的碳，或iii)R21、R22和它们所连接的碳；X2和X3各自独立地选自任选被杂原子间隔的C1-C10亚烷基，其中如果n为1，则酞菁可在1位或2位被取代，如果n为2，则每个R可以相同或不同，或者，它们可以连接形成5元环或6元环。
本发明纳米组合物的实施方案，包括8PEGA-CPT纳米组合物，含有以下式Ia所示结构的染料PS：
Figure BDA0003342627230000201
其中：R2、R3、R7和R8各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的芳基；R4、R5、R6、R9、R10和R11(如果存在)，各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基氨基甲酰基，其中R4、R5、R6、R9、R10和R11中的至少一个含有水溶性基团；R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地为氢、卤素、任选取代的烷硫基、任选取代的烷氨基和任选取代的烷氧基，或在一种替代实施方案中，以下中的至少一个结合形成稠合的苯环：i)R13、R14和它们所连接的碳，或ii)R17、R18和它们所连接的碳，或iii)R21、R22和它们所连接的碳。
在实施方案中，L具有下式所示的结构：
—R1—Y—X1—Y1—
其中R1为二价基团或直接连接；Y和Y1各自独立地选自直接连接、氧、任选取代的氮和硫；X1选自直接连接和任选被杂原子间隔的C1-C10亚烷基。
在进一步的实施方案中，R1为选自以下的二价基团：任选取代的亚烷基、任选取代的亚烷氧基羰基、任选取代的亚烷基氨基甲酰基、任选取代的亚烷基磺酰基、任选取代的亚烷基磺酰基氨基甲酰基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚芳基磺酰基、任选取代的亚芳氧基羰基、任选取代的亚芳基氨基甲酰基、任选取代的亚芳基磺酰基氨基甲酰基、任选取代的羧烷基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羰基、任选取代的亚杂芳基、任选取代的亚杂芳基氧羰基、任选取代的亚杂芳基氨基甲酰基、任选取代的亚杂芳基磺酰基氨基甲酰基、任选取代的磺酰基氨基甲酰基、任选取代的硫代羰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基。
在进一步的实施方案中，R2、R3、R7和R8各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的芳基，R4、R5、R6、R9、R10和R11(如果存在)，各自独立地选自任选取代的烷基，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少两个含有水溶性官能团；R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自为氢、卤素、任选取代的烷硫基、任选取代的烷氨基和任选取代的烷氧基，或在一种替代实施方案中，以下中的至少一个连接形成稠合苯环：R13、R14和它们连接的碳，或R17、R18和它们连接的碳，或R21、R22和它们连接的碳；X1、X2和X3各自独立地选自任选被杂原子间隔的C1-C10亚烷基；Y和Y1各自独立地选自直接连接、氧、任选取代的氮和硫。
在进一步的实施方案中，R2、R3、R7和R8各自独立地选自任选取代的甲基、乙基和异丙基；R4、R5、R6、R9、R10和R11(如果存在)各自独立地选自任选取代的烷基，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少两个含有选自以下的取代基：羧酸根(酯)(-CO2 -)基团、磺酸根(酯)(-SO3 -)基团、磺酰根(酯)(-SO2 -)基团、硫酸根(酯)(-SO4 -2)基团、羟基(-OH)基团、磷酸根(酯)(-OPO3 -2)基团、膦酸根(酯)(-PO3 -2)基团、胺(-NH2)基团和任选取代的季铵化氮，每个基团含有任选的抗衡离子；R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23均为氢；X1、X2和X3各自独立地选自任选被杂原子间隔的C1-C10亚烷基；并且Y和Y1各自独立地选自直接连接、氧、任选取代的氮和硫。
本发明纳米组合物的实施方案，包括8PEGA-CPT纳米组合物，含有具有以下结构的染料PS：
Figure BDA0003342627230000221
其中Q为选自以下的反应性或可活化的基团：醇、可活化的酯、酰卤、烷基卤、任选取代的胺、酸酐、羧酸、碳二亚胺、羟基、碘乙酰胺、异氰酸酯、异硫氰酸酯、马来酰亚胺、NHS酯、亚磷酰胺、铂缀合物、磺酸酯、硫醇和硫氰酸酯。
本发明纳米组合物的实施方案，包括8PEGA-CPT纳米组合物，含有式Ib所示结构的染料PS：
Figure BDA0003342627230000231
其中X4为任选被杂原子间隔的C1-C10亚烷基。
本发明纳米组合物的实施方案，包括8PEGA-CPT纳米组合物，含有式Ic所示结构的染料PS：
Figure BDA0003342627230000232
本发明纳米组合物的实施方案，包括8PEGA-CPT纳米组合物，含有式Id所示结构的染料PS：
Figure BDA0003342627230000241
本发明纳米组合物的实施方案，包括8PEGA-CPT纳米组合物，含有式Id-1所示结构的染料PS：
Figure BDA0003342627230000242
本发明纳米组合物的实施方案，包括8PEGA-CPT纳米组合物，含有式Ie所示结构的染料PS：
Figure BDA0003342627230000251
本发明纳米组合物的实施方案，包括8PEGA-CPT纳米组合物，含有式Ie-1所示结构的染料PS：
Figure BDA0003342627230000252
本发明纳米组合物的实施方案，包括8PEGA-CPT纳米组合物，含有具有以下结构的染料PS：
Figure BDA0003342627230000261
本发明纳米组合物的实施方案，包括8PEGA-CPT纳米组合物，含有具有以下结构的染料PS：
Figure BDA0003342627230000262
其中：Z1为纳米颗粒；L选自直接连接或共价连接，其中所述共价连接为直链或支链、环状或杂环、饱和的或不饱和的，含有1至60个选自以下的原子：C、N、P、O和S，其中L可以含有额外的氢原子以平衡化合价，其中所述连接包含：醚、硫醚、胺、酯、氨基甲酸酯、脲、硫脲、氧或酰胺键的任意组合；或单、双、三或芳香碳-碳键；或磷-氧、磷-硫、氮-氮、氮-氧或氮-铂键；或芳香键或杂芳香键；R2、R3、R7和R8各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的芳基；R4、R5、R6、R9、R10和R11(如果存在)各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基氨基甲酰基和螯合配体，其中R4、R5、R6、R9、R10和R11中的至少一个含有水溶性基团；R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷硫基、任选取代的烷氨基和任选取代的烷氧基，或在一种替代实施方案中，以下中的至少一个连接形成稠合的苯环：i)R13、R14和它们所连接的碳，或ii)R17、R18和它们所连接的碳，或iii)R21、R22和它们所连接的碳；X2和X3各自独立地选自任选地被杂原子间隔的C1-C1亚烷基。
一般而言，除了通常有利于快速分裂细胞的某些类别(例如癌症中的二氢卟酚(chlorin))之外，PS对特定组织没有任何普遍的亲和力。因此，在实施方案中，在需要在目标组织(例如，待消融的组织)和旁路组织(例如，旨在不受其影响的组织)之间实现高对比度并且不会被PDT损坏的情况下，PDT的靶向递送是有益的。
PS的靶向递送可以采取几种不同的形式：PS与纳米颗粒(NP)的结合、PS与靶向剂(TA)的结合、PS与TA和NP的结合(PS在NP、TA或NP和TA二者上)、PS(有或没有NP)与TA的共同施用，或它们的任何组合。本发明纳米组合物的这些配置中的一些的实例示于图1。
TA包括例如表1的CTP、小分子、蛋白质、肽、酶底物、激素、抗体、抗原、半抗原、抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白、生物素、碳水化合物、寡糖、多糖、核酸、脱氧核酸、DNA片段、RNA片段、核苷酸三磷酸、酰基终止剂三磷酸、肽核酸(PNA)生物分子，以及这些的组合和变型。
图2示出了PS可以共价缀合至TA或NP的方法的实施方案。这些方法在大多数组合中都很有用且适用，因此通常将它们作为单一方法进行讨论。因此，任何给定的NP缀合方法也应该适用于TA缀合。还应理解，作为一般要求，所采用的官能团应相互匹配。表2-4示出了TA、NP或PS之间形成的配对和所得键的列表，作为本发明纳米组合物的实施方式的组合的实施方式的实例。
任选地，PS与TA、NP或二者的缀合可以包括间隔物或连接分子或基团。通常，这不会改变所采用的化学性质，但它可用于将一组官能团转化为另一组(例如，醇可以转化为带有连接基团的炔烃，以实现不同的反应方案)。连接体可以源自PS、TA、NP或任何组合，并且可以是小分子链或聚合物。图3示出了一些示例连接体和端基转换。
最终产品的一个实施方案将是小流体力学直径的NP，优选来自直链、支链或环状大分子聚合物的家族。也可以使用蛋白质，因为它们可以足够小，但是，它们可能与TA具有竞争性的药物共动力学行为。用于NP的大分子聚合物的实例包括：聚乙二醇(PEG)、聚酰氨基胺(PAMAM)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚乙烯醇和聚L-赖氨酸。优选的物质为PEG，特别是8臂支化的PEG(8PEG)，这是因为其众所周知的无毒性。
本文公开和教导的纳米组合物的各种实施方案可以使用或具有多臂PEG NP，这包括8PEG和其他数目的臂，包括4臂PEG，包括4PEGA(臂上(一个、两个以及优选所有臂)含有胺封端的端基)和4PEGMAL(臂上(一个、两个以及优选所有臂)含有马来酰亚胺封端的端基)和6臂PEG(包括6PEGA(臂上(一个、两个以及优选所有臂)含有胺封端的端基)和6PEGMAL(臂上(一个、两个以及优选所有臂)含有马来酰亚胺封端的端基)。
在一个实施方案中，PEG，特别是8PEG，与TA和IR700缀合，并且可以采用例如图4所示的3种形式。
图4，形式1)具有连接至8PEGA的TA-IR700缀合物以提供TA-PS-NP纳米组合物，含有四个连接至8PEGA的IR700-TA缀合物。
图4，形式2)为TA-NP-TA-PS纳米组合物。形式2)含有三个与8PEGA连接的TA-IR700缀合物，并且含有三个与8PEGA连接的IR700染料分子。
图4，形式3)为TA-NP-PA纳米组合物。形式3)含有三个与8PEGA连接的IR700染料分子，并且含有三个连接至8PEGA的TA。
在形式1)、2)和3)的一个实施方案中，TA选自表1中CTP的一种或多种。这些形式不含键连到8PEGA每个臂的TA和PS。因此，形式1)含有三个未键合的、开放的或非活性的臂。形式2)和3)含有两个未键合的、开放的或非活性的臂。未键合的臂通常含有例如半胱氨酸的端基或末端基团。
此外，对于形式2)和3)，TA或IR700与8PEG的缀合顺序通常是可互换的；通过这种方式，可以先连接IR700，然后连接TA，或者先连接TA，然后连接IR700。优选的实施方案为形式3)，连接顺序是，首先将IR700连接至8PEG，然后将TA连接至8PEGA。这种优选方法的好处之一是允许所有8PEG连接至少一个IR700，而不会因进一步修改而危及TA的功能。
与本领域的一般教导相反，已经发现增加连接至NP的PS的数量不一定会增加产生的ROS的量，并且不一定会增加纳米组合物的功效。因此，对于含有四个或更多个PS连接至NP，特别是8PEGA的情况，当与含有三个或更少PS的纳米组合物相比时，纳米组合物的ROS产生和功效可能降低。从理论上讲，这是由于与PS的间距有关的几个事实，以及它们从原位氧产生ROS的能力。
因此，IR700-8PEGA-CTP纳米组合物的实施方案中，每8PEGA含有1-2个IR700染料，以及每8PGEA含有3-5个CTP。这些和其他实施方案可以具有2.5:1及更大、3:1及更大，以及5:1及更大的CTP与IR700的比例。这些和其他实施方案可以含有1、2、3和4个自由臂和更多。应当理解，也可以使用每8PEGA含有较低CTP与IR700比例的实施方案，包括2:1和1:1。还考虑了这些配置的所有组合和变化。
因此，通常，PS-NP-TA纳米组合物的实施方案中，每8PEGA含有1-2个PS和每8PGEA含有3-5个TA。这些和其他纳米组合物的实施方案中，每NP含有2.5:1及更大、3:1及更大，以及5:1及更大的TA与PS的比例。这些和其他实施方案可以含有1、2、3和4个自由臂和更多。应当理解，也可以使用每NP含有较低的TA与PS比例的实施方案，包括2:1和1:1。还设想了这些配置的所有组合和变化。
参考图5A，提供了生产图4、表格3的纳米组合物的方法的实施方案。
图5A包括以下步骤：
将IR700-NHS添加到8PEG-胺(8PEGA)中
将连接体(L)添加到8PEGA中以将胺转化为马来酰亚胺(MAL)
用硫醇封端的TA(优选半胱氨酸，cys)处理IR700-8PEGM
添加额外的游离半胱氨酸以封端未反应的MAL基团
参考图5B，提供了生产图4、表格3的纳米组合物的方法的实施方案。
图5B包括以下步骤：
将IR700-SH添加到8PEGMAL中
用硫醇封端的TA(优选半胱氨酸，cys)处理IR700-8PEGMAL
添加额外的游离半胱氨酸以封端未反应的MAL基团
参考图6A和6B，示出了形成用于PDT的靶向纳米组合物的一般过程，包括IR700-NP-CTP纳米组合物。“PEP”，(肽)，为TA，并且可以为表1的CTP。图6B的端基转化步骤使用化学物质，如SMCC、BiPEG或其他，将8PEGA胺转化为马来酰亚胺(“MAL”)。
图6A示出了用于PS、IR700(式(2))的NHS酯(SCM，即琥珀酰亚胺酯)的制备。图6B示出了使用HHS酯(图6A，式(2))和PEP TA，优选来自表1的CTP制备纳米组合物。
NP-X、PS-L-Q或TA-Z的任何组合的共价缀合可以采取多种形式；通常，实体应含有相互反应的X、Q和Z官能团。X、Q和Z包括但不限于：卤代烷、酰卤、芳香苯基、芳香卤化物(优选芳香碘化物)、羧酸、磺酸、磷酸、醇(优选伯醇)、马来酰亚胺、酯、硫醇、叠氮化物、醛、烯烃(单烯烃或二烯烃)、异氰酸酯、异硫氰酸酯、胺、酸酐或硫醇。表2-4示出了用于缀合的NP-X、PS-L-Q和TA-Z官能团的匹配相关组合。
表2：NP-X和PS-L-Q进行X和Q配对用于共价缀合[制作PS(L)-NP-X]
Figure BDA0003342627230000301
Figure BDA0003342627230000311
Figure BDA0003342627230000321
Figure BDA0003342627230000331
Figure BDA0003342627230000341
注释：Opt＝任选的；NHS＝N-羟基琥珀酰亚胺；ITC＝异硫氰酸盐；IC＝异氰酸酯
表3：PS(L)-NP-X或NP-X单独和TA-Z进行X和Z配对，用于共价缀合(以单独制作PS(L)-NP-TA(优选材料)或NP-TA)
Figure BDA0003342627230000342
Figure BDA0003342627230000351
Figure BDA0003342627230000361
Figure BDA0003342627230000371
注释：Opt＝任选的；NHS＝N-羟基琥珀酰亚胺；ITC＝异硫氰酸盐；IC＝异氰酸酯
表4：PS-LQ和TA-Z进行Q和Z配对用于共价缀合(这样制作了PS(L)-TA，可以潜在地被使用(没有NP)或然后可以连接至NP以形成新(从未尝试过的)形式的PA-TS-NP)
Figure BDA0003342627230000372
Figure BDA0003342627230000381
Figure BDA0003342627230000391
Figure BDA0003342627230000401
注释：Opt＝任选的；NHS＝N-羟基琥珀酰亚胺；ITC＝异硫氰酸盐；IC＝异氰酸酯
实施例
提供以下实施例来说明本发明的系统、工艺、组合物、应用和材料的各种实施方案。这些实施例是为了说明的目的，可以是预言性的，但是不应被视为，并且不以其他方式限制本发明的范围。
实施例1
IR700 DX共价连接至小纳米结构(流体动力学直径小于或等于25nm)。
人体中小于或等于450mg/kg颗粒的剂量。
所施用的光的治疗剂量不超过产生热分解的功率的85％。
IR700 DX用作治疗剂或成像剂。
任选地连接可以是荧光团或放射剂(例如锝)的次级成像剂。
其中肽、蛋白质、抗体、小分子或将充当心脏组织靶向剂的任何其他实体连接至纳米结构。优选地，TA为表1的CTP中的一个。
使用线性和多臂PEG，但也可以包括满足小于或等于25nm流体动力学直径特征的任何结构或材料(例如聚酰胺胺树枝状聚合物，PAMAM)。
实施例2
在实施例1的实施方案中使用线性PEG。可以使用其他结构，例如满足小于或等于25nm流体动力学直径特征的任何结构或材料(例如聚酰胺胺树枝状聚合物，PAMAM)。
实施例3
使用多臂PEG，用于实施例1的实施方案。其他结构，例如满足小于或等于25nm流体动力学直径特征的任何结构或材料(例如聚酰胺胺树枝状聚合物，PAMAM)。
实施例4
形成IR700-NP-CTP纳米组合物的方法是将IR700以所需的比例(例如，每NP含有1-3个)连接至NP上，然后将连接体连接至已连接到NP上的IR700。然后将CTP连接至该连接体以及NP的其他潜在臂。
实施例5
PS-NP-TA纳米组合物，其中PS为酞菁染料，以及NP为8PEG、8PEGA或8PEGMAL以及它们的组合，并且TA为CTP。
实施例6
PS-NP-TA纳米组合物，其中PS为酞菁染料，以及NP为8PEG、8PEGA或8PEGMAL以及它们的组合，并且TA为CTP。纳米组合物的流体力学直径(例如尺寸)为25nm及更小，流体力学直径为10nm及更小，流体力学直径为约30nm至约5nm，以及流体力学直径为约20nm至约5nm，并且该纳米组合物为20千道尔顿(kDa)或更大，即40kDa或更大、约15kDa至约50kDa，以及约5kDa至约100kDa。
实施例7
PS-NP-TA纳米组合物，其中PS为IR700，NP为8PEG、8PEGA或8PEGMAL以及它们的组合，TA为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:37、SEQ IDNO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40中的一种或多种。
实施例8
PS-NP-TA纳米组合物，其中PS为IR700，NP为8PEG、8PEGA或8PEGMAL以及它们的组合，以及TA为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:37、SEQID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40中的一种或多种。该纳米组合物的流体力学直径(例如尺寸)为25nm以及更小，流体动力学直径为10nm或更小，流体动力学直径为约30nm至约5nm，以及流体动力学直径为约20nm至约5nm，并且该纳米组合物为20千道尔顿(kDa)及更大，即40kDa及更大、约15kDa至约50kDa、以及约5kDa至约100kDa。
实施例9
PS-NP-TA纳米组合物，其中PS为IR700，NP为8PEG、8PEGA或8PEGMAL以及它们的组合，TA为SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:48中的至少一种或多种。
实施例10
一种PS-NP-TA纳米组合物，其中PS为IR700，NP为8PEG、8PEGA或8PEGMAL以及这些的组合，TA为SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:48中的至少一种或多种。该纳米组合物的流体力学直径(例如尺寸)为25nm及更小、流体力学直径为10nm及更小，流体力学直径为约30nm至约5nm，流体力学直径为约20nm至约5nm，并且该纳米组合物为20千道尔顿(kDa)及更大，即40kDa及更大、约15kDa至约50kDa，以及约5kDa至约100kDa。
实施例11
实施例1至10的实施方案中，NP为6PEG、6PEGA或6PEGMAL以及这些的组合，而不是8PEG。
实施例12
实施例1至10的实施方案中，NP为4PEG、4PEGA或4PEGMAL以及它们的组合，而不是8PEG。
实施例13
实施例1至10的实施方案中，纳米组合物具有以下参数中的一个或多个：每NP含有1至2个PS；每NP含有3至5个TA；TA与PS的比例为2.5:1及更大；TA与PS的比例为3:1及更大；TA与PS的比例为5:1及更大；含有1个自由臂；含有2个自由臂；含有3个自由臂；含有4个自由臂。
标题和实施方案
应当理解，在本说明书中使用标题是为了清楚的目的，而不是以任何方式进行限制。因此，在标题下描述的过程和公开应当结合本说明书的全部内容(包括不同实施例)来阅读。本说明书中标题的使用不应限制本发明的保护范围。
应注意，没有要求提供或解决作为本发明的实施例的主题或与本发明的实施例相关联的新颖和开创性工艺、材料、性能或其他有益特征和特性的理论基础。然而，本说明书中提供了各种理论以进一步推进该领域的技术。本说明书中提出的理论，除非另有明确说明，否则绝不限制、限定或缩小所要求保护的发明的保护范围。使用本发明并不需要或不实践这些理论。还应理解，本发明可能会引出新的、迄今为止未知的理论来解释本发明的方法、制品、材料、装置和系统的实施方案的功能特征；并且这些后来发展的理论不应限制本发明的保护范围。
本说明书中阐述的系统、疗法、工艺、组合物、应用和材料的各种实施方案可用于各种其他领域和各种其他活动、用途和实施方案。此外，例如，这些实施方案可用于：现有系统、疗法、工艺、组合物、应用和材料；可用于未来可能开发的系统、疗法、工艺、组合物、应用和材料；以及可以部分地基于本说明书的教导而修改的系统、疗法、工艺、组合物、应用和材料。此外，本说明书中阐述的各种实施方案和实施例可以全部或部分地相互结合使用，并且可以不同和各种组合使用。因此，例如，在本说明书的各个实施例中提供的配置可以相互使用。例如，根据本说明书的教导，具有A、A'和B的实施例的组分和具有A”、C和D的实施例的组分可以以各种组合彼此使用，例如A、C、D和A、A”、C和D等。本发明提供的保护范围不应该限于在特定实施方案、实施例或特定附图中的实施方案中阐述的特定实施方案、实施例、配置或设置。
在不脱离其精神或基本特征的情况下，本发明可以以不同于本文具体公开的形式的其他形式实施。所描述的实施方案在所有方面都应被视为说明性的而非限制性的。
序列表
<110> 科拉勒姆有限责任公司
<120> IR700纳米颗粒和心脏治疗
<130> 18872.0064 (AL-1a)
<140> 62/832,260
<141> 2019-04-10
<160> 47
<170> PatentIn version 3.5
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<222> (1)..(1)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<400> 21
Xaa Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5
<210> 22
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<400> 22
Ser Gln Tyr Xaa Arg Thr
1 5
<210> 23
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<220>
<221> misc_feature
<223> Xaa (X) 为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(5)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<400> 23
Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Thr
1 5
<210> 24
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 24
Ala Pro Trp His Leu Ser
1 5
<210> 25
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 25
Ala Ala Trp His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 26
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 26
Ala Pro Trp Ala Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 27
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 27
Ala Pro Trp His Ala Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 28
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 28
Ala Pro Trp His Leu Ala Ser Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 29
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 29
Ala Pro Trp His Leu Ser Ala Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 30
Ala Pro Trp His Leu Ser Ser Ala Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 31
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 31
Ala Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Ala Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 32
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 32
Ala Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Tyr Ala Arg Thr
1 5 10
<210> 33
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 33
Ala Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Ala Thr
1 5 10
<210> 34
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 34
Ala Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Ala
1 5 10
<210> 35
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 35
Ala Pro Ala His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 36
His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg
1 5
<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 37
Ala Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg
1 5 10
<210> 38
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 38
Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 39
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<400> 39
Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg
1 5 10
<210> 40
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<220>
<221> misc_feature
<223> X1 为 W 或 Y
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<400> 40
Ala Pro Xaa His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 41
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<220>
<221> misc_feature
<223> X1 为 W 或 Y
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<400> 41
Ala Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Xaa Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 42
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<220>
<221> misc_feature
<223> X1 为 W 或 Y
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<400> 42
Pro Xaa His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 43
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<220>
<221> misc_feature
<223> X1 为 W 或 Y
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<400> 43
Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Xaa Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 44
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<220>
<221> misc_feature
<223> X1 为 W 或 Y
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<400> 44
Xaa His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 45
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<220>
<221> misc_feature
<223> X1 为 W 或 Y
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<400> 45
Trp His Leu Ser Ser Gln Xaa Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<220>
<221> misc_feature
<223> X1 为 W 或 Y
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<400> 46
Xaa His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg
1 5
<210> 47
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 心脏靶向肽的人工序列
<220>
<221> misc_feature
<223> X1 为 W 或 Y
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa 可以为任何天然存在的氨基酸
<400> 47
Trp His Leu Ser Ser Gln Xaa Ser Arg
1 5

Claims (63)

1.一种纳米组合物，包含：
a.光敏剂(PS)，其中所述光敏剂为酞菁染料；
b.纳米颗粒(NP)，其中所述纳米颗粒为8PEG；以及，
c.靶向剂(TA)，其中所述靶向剂为心脏靶向肽(CTP)。
2.根据权利要求1所述的纳米组合物，其中所述纳米组合物被配置为提供用于心脏适应症的光动力疗法。
3.根据权利要求1和2所述的纳米组合物，其中所述PS为IR700；所述8PEG选自8PEGA和8PEGMAL，所述CTP为SEQ ID NO:1、SEQ ID 2、SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:38中的一种或多种。
4.根据权利要求1和2所述的纳米组合物，其中所述PS为IR700；所述8PEG选自8PEGA和8PEGMAL，所述CTP为SEQ ID NO:1至SEQ ID 48中的一种或多种。
5.根据权利要求1和2所述的纳米组合物，其中所述PS为IR700；所述8PEG选自8PEGA和8PEGMAL，所述CTP为SEQ ID NO:1至SEQ ID 48中的一种或多种；每NP含有3个或更少的PS。
6.一种用于治疗心脏病的纳米组合物，所述纳米组合物包含：
a.光敏剂(PS)，其中所述光敏剂为酞菁染料；
b.纳米颗粒(NP)，其中所述纳米颗粒选自8PEG、8PEGA和8PEGMAL；以及，
c.靶向剂(TA)，其中所述靶向剂为心脏靶向肽(CTP)；
d.其中所述纳米组合物被配置为提供用于心脏病的光动力疗法。
7.根据权利要求6所述的纳米组合物，其中所述CTP为SEQ ID NO:1、SEQ ID 2、SEQ IDNO:37和SEQ ID NO:38中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的纳米组合物，其中所述CTP为SEQ ID NO:1至SEQ ID 48中的一种或多种。
9.根据权利要求6、7和8所述的纳米组合物，其中所述纳米组合物中每NP含有小于3个PS。
10.根据权利要求6、7、8和9所述的纳米组合物，其中所述心脏病为心律失常。
11.根据权利要求6、7、8和9所述的纳米组合物，其中所述心脏病选自心房颤动、房性早搏、心房起搏器漂移、多灶性房性心动过速、心房扑动、室上性心动过速、心动过速、交界性心律、交界性心动过速、交界性早搏和室性早搏。
12.根据权利要求6、7、8和9所述的纳米组合物，其中所述心脏病选自加速的室性心律、单形性室性心动过速、多形性室性心动过速、心室颤动、心脏传导阻滞、长QT综合征和Brugada综合征。
13.根据权利要求6、7、8和9所述的纳米组合物，其中所述心脏病选自儿茶酚胺能多形性室性心动过速、致心律失常性右心室发育不良和导致室性心律失常的异常Purkinje电位，所述室性心律失常包括电风暴。
14.一种使用权利要求1至5中任一项所述的纳米组合物治疗心脏病的方法，所述方法包括：
a.向动物施用多种权利要求1至5中任一项所述的纳米组合物；
b.等待足够的时间让纳米组合物在动物的目标心脏组织中积累；
c.用具有激活PS的波长和足够能量的光照射所述目标心脏组织，从而产生活性氧(ROS)。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述光为激光束。
16.根据权利要求14所述的方法，其中对所述目标心脏组织的照射使得被照射组织的温度升高小于5℃。
17.根据权利要求14所述的方法，其中对所述目标心脏组织的照射使得被照射组织的温度升高小于2℃。
18.根据权利要求14所述的方法，其中对所述目标心脏组织的照射不会升高被照射组织的温度。
19.根据权利要求14所述的方法，其中对所述目标心脏组织的照射不会使得被照射组织热分解。
20.根据权利要求14至19所述的方法，其中对所述目标心脏组织的照射不会使得诱导的光击穿。
21.一种试剂盒，所述试剂盒包括容器，所述容器包含多种权利要求1至5中任一项所述的纳米组合物和具有所选的用于激活PS的波长和功率的照射光。
22.根据权利要求21所述的试剂盒，其中所述照射光包括一次性光学递送装置。
23.一种用于使用光动力疗法治疗心脏病的组合物，所述组合物包含：
a.光敏剂(PS)，其中所述光敏剂为酞菁染料；
b.核心分子；以及，
c.靶向剂(TA)，其中所述TA对心脏组织具有特异性。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述组合物为纳米组合物，并且所述核心分子为纳米颗粒NP。
25.根据权利要求23至24中任一项所述的组合物，其中所述核心分子选自PEG、8PEG、8PEGA和8PEGMAL。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的组合物，其中所述PS为水溶性的。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的组合物，其中所述PS、TA和二者均直接连接至所述核心分子。
28.根据权利要求27的组合物，其中直接连接为共价键连。
29.根据权利要求23至26中任一项所述的组合物，其中所述PS、TA和二者通过连接部分连接至所述核。
30.根据权利要求23至26中任一项所述的组合物，其中所述TA通过连接部分连接至所述核。
31.根据权利要求23至30中任一项所述的组合物，其中所述TA连接至所述PS。
32.根据权利要求23至31中任一项所述的组合物，其中所述TA连接至所述PS；并且其中所述TA不直接连接至所述核。
33.根据权利要求23至32中任一项所述的组合物，其中所述TA和PS形成缀合物，其中所述缀合物连接至所述核。
34.根据权利要求23至33中任一项所述的组合物，其中所述核为8PEG纳米颗粒，并且所述8PEG纳米颗粒具有一个自由臂。
35.根据权利要求23至34中任一项所述的组合物，其中所述核为8PEG纳米颗粒，并且所述8PEG纳米颗粒具有至少两个自由臂。
36.根据权利要求23至35中任一项所述的组合物，其中所述核为8PEG纳米颗粒，并且所述8PEG纳米颗粒具有至少三个自由臂。
37.根据权利要求23至36中任一项所述的组合物，其中所述核为8PEG纳米颗粒，所述8PEG纳米颗粒含有不超过三个PS。
38.根据权利要求23至37中任一项所述的组合物，其中所述核为8PEG纳米颗粒，所述8PEG纳米颗粒含有不超过两个PS。
39.根据权利要求23至38中任一项所述的组合物，其中所述核为8PEG纳米颗粒，并且TA与PS的比例选自2.5:1、3:1、4:1和5:1。
40.根据权利要求23至39中任一项所述的组合物，其中所述核为8PEG纳米颗粒，并且其中所述组合物的流体动力学直径选自：70nm及更小、50nm及更小、25nm及更小和10nm及更小。
41.根据权利要求23至39中任一项所述的组合物，其中所述核为8PEG纳米颗粒，并且其中所述纳米颗粒的质量选自：约10kDa及更大、约20kDa及更大、约40kDa及更大和约50kDa及更大。
42.一种治疗心脏病的方法，包括：向动物施用含有IR700的靶向纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包含心脏靶向剂；将波长范围为约600nm至约800nm的光递送至含有目标纳米颗粒的心脏组织，从而激活IR700并破坏心脏组织。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述动物为哺乳动物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述动物为人。
45.根据权利要求42、43或44所述的方法，其中所述纳米颗粒为8PEGA。
46.根据权利要求42、43或44所述的方法，其中所述靶向剂为心脏特异性蛋白。
47.根据权利要求42、43或44所述的方法，其中所述靶向剂靶向心肌细胞，由此仅破坏心肌细胞。
48.根据权利要求42、43或44所述的方法，其中所述靶向剂为心脏靶向肽。
49.根据权利要求42、43或44所述的方法，其中所述靶向剂为SEQ ID NO:1至SEQ IDNO:48中的一种或多种。
50.根据权利要求42、43或44所述的方法，其中所述心脏靶向剂选自：在pH＝7时具有约+0.8至+1.2净电荷的心脏靶向肽(CTP)、在pH＝7时具有约+1.1净电荷的CTP、等电点在pH＝9和pH＝9.5之间的CTP、等电点在pH＝9.35的CTP、平均亲水指数为-0.2至-0.6的CTP、平均亲水指数为-0.4的CTP、含有(L)氨基酸的CTP、以及含有(D)氨基酸的CTP。
51.使用IR700治疗心脏病。
52.向患者施用靶向纳米组合物，所述纳米组合物包含IR700、CTP和8PEG纳米颗粒，从而使得所述纳米组合物在患者的心脏组织中积累。
53.向患者施用包含IR700的产品，从而将IR700递送至心脏组织，并且仅在心脏组织中发现；然后施加光照来激活IR700，从而产生ROS。
54.一种治疗心脏组织的方法，包括：将动物与含有基质、活性剂和心脏靶向部分的纳米颗粒接触；以及向所述动物的至少一部分心脏组织施用所述活性剂的活化剂；其中所述活性剂包括含有荧光团部分的酞菁染料，所述荧光团部分含有至少一个含硅水溶性部分，其中所述酞菁染料含有选自Si、Ge、Sn和Al的核心原子；其中所述酞菁染料作为单核异构体存在，基本上不含其他异构体；所述酞菁染料含有反应性或可活化的基团。
55.一种治疗心脏组织的方法，包括：将动物与含有基质、活性剂和心脏靶向部分的纳米颗粒接触；以及向所述动物的至少一部分心脏组织施用所述活性剂的活化剂；其中所述活性剂基本上由含有荧光团部分的酞菁染料组成，所述荧光团部分含有至少一个含硅的水溶性部分，其中所述酞菁染料含有选自Si、Ge、Sn和Al的核心原子；其中所述酞菁染料作为单核异构体存在，基本上不含其他异构体；所述酞菁染料含有反应性或可活化的基团。
56.一种治疗心脏组织的方法，包括：将动物与包含基质、活性剂和心脏靶向部分的纳米颗粒接触；以及向所述动物的至少一部分心脏组织施用所述活性剂的活化剂；其中所述活性剂由含有荧光团部分的酞菁染料组成，所述荧光团部分含有至少一个含硅的水溶性部分，其中所述酞菁染料含有选自Si、Ge、Sn和Al的核心原子；其中所述酞菁染料作为单核异构体存在，基本上不含其他异构体；所述酞菁染料含有反应性或可活化的基团。
57.根据权利要求54、55或56所述的方法，其中所述基质包含PEG，其中所述核心原子为Si。
58.根据权利要求54、55或56所述的方法，其中所述基质包含PEG，其中所述染料具有式I所示结构：
Figure FDA0003342627220000071
其中：
R选自-L-Q和-L-Z1；
L选自直接连接或共价连接，其中所述共价连接为直链或支链、环状或杂环、饱和的或不饱和的，含有1至60个选自以下的原子：C、N、P、O和S，其中L可以含有额外的氢原子以平衡化合价，并且其中所述连接包含：醚、硫醚、胺、酯、氨基甲酸酯、脲、硫脲、氧或酰胺键的任意组合；或单、双、三或芳香碳-碳键；或磷-氧、磷-硫、氮-氮、氮-氧或氮-铂键；或芳香键或杂芳香键；
Q为反应性或可活化的基团；
Z1为材料；
n为1或2；
R2、R3、R7和R8各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的芳基；
R4、R5、R6、R9、R10和R11(如果存在)，各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基氨基甲酰基和螯合配体，其中R4、R5、R6、R9、R10和R11中的至少一个含有水溶性基团；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷硫基、任选取代的烷氨基和任选取代的烷氧基，或在一种替代实施方案中，以下中的至少一个连接形成稠合的苯环：i)R13、R14和它们所连接的碳，或ii)R17、R18和它们所连接的碳，或iii)R21、R22和它们所连接的碳；并且
X2和X3各自独立地选自任选被杂原子间隔的C1-C10亚烷基，其中如果n为1，则酞菁可在1位或2位被取代，如果n为2，每个R可以相同或不同，或者，它们可以连接形成5元环或6元环。
59.根据权利要求52至53所述的方法，其中所述患者为人。
60.根据权利要求54至58所述的方法，其中所述动物为哺乳动物。
61.根据权利要求54至58所述的方法，其中所述动物为人。
62.根据权利要求14至20所述的方法，其中所述动物为哺乳动物。
63.根据权利要求14至20所述的方法，其中所述动物为人。
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