JP2022526159A - 非小細胞肺がんの治療に使用するためのオシメルチニブ - Google Patents
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Abstract
Description
NSCLCに関するNCCNの2019年ガイドラインは、EGFR変異陽性NSCLCを患う患者に対する現行の化学療法にEGFR-TKIを追加することを推奨していない。このガイドラインは、非喫煙者又は軽度喫煙経験者であった進行性EGFR変異陽性NSCLCを患う患者に対する一次治療としての、エルロチニブ単体と、カルボプラチン及びパクリタキセルによる化学療法と組み合わせたエルロチニブと、を比較した無作為化第二相試験のサブグループであるCALGB30406からのデータに基づく(非特許文献14)。EGFR変異を患う患者のサブグループにおいては、PFS及びOSは試験の両治療群で同様であり、エルロチニブの単剤療法と比較して、組み合わせはより多くの副作用を伴った。この試験における化学療法レジメンは、ペメトレキセドを含まなかった。
この設定において第2又は第3世代EGFR TKI(例えばオシメルチニブ)との組み合わせで与えられる化学療法の役割が存在するか否かは、依然として不明である。
2004年に、EGFRのエクソン18~21における活性化変異が、NSCLCのEGFR-TKI療法に対する応答と相関することが報告された(Science[2004],vol.304,1497-1500;New England Journal of Medicine[2004],vol.350,2129-2139)。これらの変異は、米国及び欧州ではNSCLC患者のおよそ10~16%に、アジアではNSCLC患者のおよそ30~50%に発生していると推定される。最も重要なEGFR活性化変異のうちの2つは、エクソン19の欠失及びエクソン21のミスセンス変異である。エクソン19の欠失は既知のEGFR変異のおよそ45%を占める。3~7アミノ酸の欠失をもたらす11の異なる変異がエクソン19で検出されており、全てが、均一に欠失したアミノ酸747~749に対応するコドンに集中している。最も重要なエクソン19の欠失はE746~A750である。エクソン21のミスセンス変異は既知のEGFR変異のおよそ39~45%を占め、そのうち置換変異L858Rは、エクソン21の全ての変異のおよそ39%を占める(J.Thorac.Oncol.[2010],1551-1558)。当業者はEGFR-TKI療法に対する改善された応答に相関するEGFRにおける変異を承知している。
EGFR TKIは、下記で説明する第1、第2、又は第3世代EGFR TKIのいずれかを特徴とする場合がある。
実施形態では、プラチナ化学療法は、シスプラチンの投与を含む。
実施形態では、ペメトレキセドの1日総量は、約500mg/m2以下、例えば約500mg/m2である。更なる実施形態では、ペメトレキセドは、21日間続く治療サイクルの1日目に投与される。
本明細書のEGFR TKIを投与される局所進行性又は転移性EGFR変異陽性NSCLCを患う患者は、現行の標準治療と比較しての予後の改善から利益を得る場合がある。特に、こうした患者は、無進行生存期間(PFS)の改善、客観的反応率の増加、反応期間(DoR)の改善、又は全生存期間(OS)の改善のうち1つ以上から利益を得る場合がある。
これは、過去に任意の進行性疾患向け療法を受けたことがなく、且つ世界保健機関(World Health Organization、WHO)一般状態(PS)0又は1を有する、局所進行性又は転移性EGFR変異陽性(Ex19del及び/又はL858R)NSCLCを患う患者において実施される第三相非盲検無作為化国際共同試験となる。約24ヶ国で約556人の患者が登録する。試験には、約60%のアジア人患者及び40%の非アジア人患者が登録される。
a)1日1回のオシメルチニブ80mg;又は
b)全てが4サイクルにわたる21日間サイクルの1日目に投与されるペメトレキセド(500mg/m2)(ビタミン補充と共に)、加えてシスプラチン(75mg/m2)若しくはカルボプラチン(AUC5)のいずれか、続いてペメトレキセド維持(500mg/m2)Q3Wと組み合わせた、1日1回のオシメルチニブ80mg。
a)病理学的に確認された非扁平上皮NSCLC。
b)根治目的の外科手術又は放射線療法が不可能な、新規に診断された局所進行性(臨床病期IIIB、IIIC)若しくは転移性NSCLC(臨床病期IVA又はIVB)又は再発性NSCLC(国際肺癌学会(International Association for the Study of Lung Cancer、IASLC)のStaging Manual in Thoracic Oncology、Version8に基づく)。
c)CLIAにより認定された(米国内の場所の場合)若しくは認定された地域の検査室(米国外の場所の場合)によって、又は中央の前向き検査によって評価されて、腫瘍が、EGFR-TKI感受性と関連していることが既知の2種類の一般的な活性化EGFR変異(Ex19del又はL858R)のうちの1つを、単独で又は他のEGFR変異との組み合わせのいずれかで有する。
d)EGFR変異状況の中央検査による確認(central confirmation)を可能にするのに十分な量での、ベースライン血漿試料及び無染色の保管用腫瘍組織試料の強制的な提供。詳細は研究室マニュアルを参照されたい。
e)患者は根治目的の外科手術又は放射線療法が不可能な未治療の進行性NSCLCを有していなければならない。再発性疾患が発症する少なくとも12ヶ月前に治療が完了している限り、事前のアジュバント及びネオアジュバント療法(化学療法、放射線療法、免疫療法、生物学的療法、治験薬)又は免疫療法、生物学的療法、治験薬を含むレジメンを含む若しくは含まない根治的放射線/化学放射線療法が許可される。
f)スクリーニング時点でWHO PSが0~1であり、過去2週間以内に臨床的に有意な悪化がないこと。
g)CT又はMRIで最長直径内で≧10mmとしてベースラインで正確に測定可能であり(≧15mmの短軸を有する必要があるリンパ節を除く)、正確な繰り返し測定に適している、過去に放射線を受けていない少なくとも1つの病変。1つのみの測定可能な病変が存在する場合は、これが過去に放射線を照射されたことがなく、病変の生検から14日以内にベースライン腫瘍評価スキャンが実施されていない限り、その使用が許容可能である(標的病変として)。
a)脊髄圧迫;症候性且つ不安定な脳転移、ただし根治的療法を完了している、ステロイド剤を使用していない、根治的療法及びステロイド剤の完了から少なくとも2週間安定した神経学的状態を有している患者を除く。無症候性の脳転移を患う患者は、調査者の意見において即座の根治的治療が指示されない場合は登録されてもよい。
b)ステロイド治療を要するILD、薬物性ILD、放射線性肺炎の病歴、又は臨床的に活性なILDの証拠。
c)調査者の意見においてそのために患者が治験に参加することが望ましくない、若しくはそのためにプロトコルの遵守が危険に晒される制御不良な高血圧症及び活動性出血性素因、又はB型肝炎、C型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)を含む活動性感染症を含む重篤又は制御不良な全身性疾患の任意の証拠。慢性疾患のスクリーニングは必要とされない。
d)以下の心臓判定基準のうちのいずれか:
・スクリーニング診療所のECG機械により得られたQTcF値を用いて3回の心電図(ECG)から得られた平均安静時補正QT間隔(QTc)が>470ミリ秒である;
・安静時ECGのリズム、伝導、又は形態における任意の臨床的に重要な異常、例えば、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック、第2度心ブロック;
・正常下限(LLN)未満の血清/血漿カリウム*、マグネシウム*、及びカルシウム*を含む電解質異常、心不全、先天性QT延長症候群、家族のQT延長症候群病歴、若しくは一等親血縁者内で40歳未満での原因不明の突然死又はQT間隔を延長させトルサード・ド・ポワントを引き起こすことが知られている任意の併用薬などのQTc延長又は不整脈誘発のリスクを高める任意の要因。
*電解質異常の正常範囲内への補正をスクリーニング中で実施してもよい。
e)以下の検査室値のいずれかで示される不適切な骨髄予備能又は臓器機能:
・正常下限未満(<LLN)の絶対好中球数*
・LLN未満の血小板数*
・ヘモグロビン<90g/L*
*これらの基準を満たすために顆粒球コロニー刺激因子サポート、血小板輸血、及び輸血を使用することは許可されない。
・実証可能な肝臓転移が存在しない場合は>2.5×正常上限(ULN)、又は肝臓転移が存在する場合は>5×ULNのALT。
・実証可能な肝臓転移が存在しない場合は>2.5×ULN、又は肝臓転移が存在する場合は>5×ULNのAST。
・肝臓転移が存在しない場合は>1.5×ULN、又は実証可能なジルベール症候群(間接型高ビリルビン血症,)又は肝臓転移の存在下では>3×ULNの総ビリルビン。
・コッククロフト・ゴールト式で計算して<60mL/分のクレアチニンクリアランス。
f)化学療法、生物学的療法、免疫療法、又は任意の治験薬を含む根治目的の外科手術又は放射線が不可能な進行性NSCLCのための任意の全身性抗がん療法による過去の治療。再発性疾患が発症する少なくとも12ヶ月前に治療が完了している限り、事前のアジュバント及びネオアジュバント療法(化学療法、放射線療法、免疫療法、生物学的療法、治験薬)又は免疫療法、生物学的療法、治験薬を含むレジメンを含む若しくは含まない根治的放射線/化学放射線療法が許可される。
g)EGFR-TKIによる過去の治療。
試験の第三相コンポーネントは、試験の安全ランインコンポーネントに含まれる最大30人の患者からのデータを審査した後に初めて開始される。最大15人の患者(最小では12人の患者)が、2種類の化学療法レジメンのそれぞれと組み合わせたオシメルチニブで少なくとも3サイクルにわたり治療される。
Claims (16)
- 局所進行性又は転移性EGFR変異陽性NSCLCを患うEGFR TKIで未処置の患者の治療に使用するためのEGFR TKIであって、前記EGFR TKIは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、前記EGFR TKIは、第2世代又は第3世代いずれかのEGFR TKIである、EGFR TKI。
- 前記プラチナ化学療法は、シスプラチン又はカルボプラチンから選択されるプラチナ系剤を含む、請求項1に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記ペメトレキセド及びプラチナ化学療法は、21日間続く治療サイクルの1日目のみに投与される、請求項1又は2に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記ペメトレキセド及びプラチナ化学療法は、疾患の進行又は許容不可能な毒性に達するまで、4回の連続したサイクルでの21日間続く治療サイクルの1日目のみに投与され、それに続いて21日毎に1回ペメトレキセドが投与される、請求項1又は2に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記EGFR変異陽性NSCLCが、エクソン19の欠失又はL858R置換変異から選択されるEGFRにおける活性化変異を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記局所進行性又は転移性EGFR変異陽性NSCLCは、転移性EGFR変異陽性NSCLCである、請求項1~5のいずれか一項に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記EGFR TKIは第2世代EGFR TKIである、請求項1~6のいずれか一項に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記第2世代EGFR TKIは、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項7に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記EGFR TKIは第3世代EGFR TKIである、請求項1~6のいずれか一項に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記第3世代EGFR TKIは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、AZD3759又はその薬学的に許容される塩、及びラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項9に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記第3世代EGFR TKIは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項10に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、1日1回投与される、請求項11に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、錠剤形態で投与される、請求項11又は12に記載される使用のためのEGFR TKI。
- 前記オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、オシメルチニブメシル酸塩である、請求項11~13のいずれか一項に記載される使用のためのEGFR TKI。
- EGFR TKIで未処置のヒト患者における局所進行性又は転移性EGFR変異陽性NSCLCを治療する方法であって、前記方法は前記患者にEGFR TKIを投与することを含み、前記EGFR TKIは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、前記EGFR TKIは、第2世代又は第3世代いずれかのEGFR TKIである、方法。
- 局所進行性又は転移性EGFR変異陽性NSCLCを患うEGFR TKIで未処置の患者の治療のための薬剤の製造におけるEGFR TKIの使用であって、前記EGFR TKIは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、前記EGFR TKIは、第2世代又は第3世代いずれかのEGFR TKIである、使用。
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