JP2022523726A - ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 - Google Patents
ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022523726A JP2022523726A JP2021544518A JP2021544518A JP2022523726A JP 2022523726 A JP2022523726 A JP 2022523726A JP 2021544518 A JP2021544518 A JP 2021544518A JP 2021544518 A JP2021544518 A JP 2021544518A JP 2022523726 A JP2022523726 A JP 2022523726A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- stirred
- solid
- minutes
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 title abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- -1 victegravir Chemical compound 0.000 claims description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 13
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 claims description 5
- 229950005928 cabotegravir Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 claims description 5
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 claims description 5
- IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N islatravir Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O1 IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121573 islatravir Drugs 0.000 claims description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 claims description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 claims description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 claims description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 86
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 11
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 11
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 11
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 7
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000009666 Cytochrome P-450 CYP2B6 Human genes 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 108010020070 Cytochrome P-450 CYP2B6 Proteins 0.000 description 5
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 5
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 5
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSKVWZIEYFSHIM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1Cl NSKVWZIEYFSHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCLPSCFWTARLNR-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorobutan-1-ol Chemical compound CC(F)(F)CCO FCLPSCFWTARLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- WQQZKEFUOHKGII-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CC21 WQQZKEFUOHKGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 4
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQOQHGBSJIWOCA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl CQOQHGBSJIWOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMJHQTMWQWGHCX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoroacetyl)bicyclo[3.1.0]hexan-3-one Chemical compound C1C(=O)C(C(=O)C(F)F)C2CC21 IMJHQTMWQWGHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCUUFQHNUBIZLQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-phenylmethoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=CC(=N1)OCC1=CC=CC=C1 CCUUFQHNUBIZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCKIIAYKSJBCFM-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorobutyl benzoate Chemical compound CC(F)(F)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 OCKIIAYKSJBCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRRYDUBYQRWSRJ-UHFFFAOYSA-N 3-oxobutyl benzoate Chemical compound CC(=O)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YRRYDUBYQRWSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQIZZXZPBIMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methyl-7-nitroindazol-3-amine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2N(C)N=C(N)C2=C1Cl XQIZZXZPBIMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 3
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- YKXMZSYOSBDLMM-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexan-3-ol Chemical compound C1C(O)CC2CC21 YKXMZSYOSBDLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- PQVPBCWFTDKMPH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6-oxo-1H-pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(C1=C(N=C(C=C1)O)N)=O PQVPBCWFTDKMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNPOGUGLDDQQX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(3,3-difluorobutoxy)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=CC(=N1)OCCC(C)(F)F IMNPOGUGLDDQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INERBKPRIWEQRQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1C(O)=O INERBKPRIWEQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFFSWRXTSBYYKP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloro-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=C(Br)C=CC(Cl)=C1C=O WFFSWRXTSBYYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWYUOUVQRHKSFE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloro-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=C(Br)C=CC(Cl)=C1C#N TWYUOUVQRHKSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUSPKTIVYGCXMZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-nitro-1h-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(N)=NNC2=C1[N+]([O-])=O IUSPKTIVYGCXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CZBNUDVCRKSYDG-NSHDSACASA-N (2s)-3-(3,5-difluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 CZBNUDVCRKSYDG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- VQEPOQSIXGAOMF-DMTCNVIQSA-N 2-[(2R,4S)-9-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetic acid Chemical compound FC([C@H]1C[C@H]11)(F)C2=C1C(C(F)F)=NN2CC(=O)O VQEPOQSIXGAOMF-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- VQEPOQSIXGAOMF-IUYQGCFVSA-N 2-[(2S,4R)-9-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetic acid Chemical compound FC([C@@H]1C[C@@H]11)(F)C2=C1C(C(F)F)=NN2CC(=O)O VQEPOQSIXGAOMF-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- LVSQXDHWDCMMRJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutan-2-one Chemical compound CC(=O)CCO LVSQXDHWDCMMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKVZDIFRPVCPJI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-1-methylindazol-3-amine Chemical compound C1=CC(Br)=C2N(C)N=C(N)C2=C1Cl JKVZDIFRPVCPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004836 Cytochrome P-450 CYP2B6 Inducers Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000855342 Homo sapiens Cytochrome P450 1A2 Proteins 0.000 description 1
- 101000957383 Homo sapiens Cytochrome P450 2B6 Proteins 0.000 description 1
- 101000745711 Homo sapiens Cytochrome P450 3A4 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010049998 Idiosyncratic drug reaction Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- RJGHLBMMMIVMBJ-UHFFFAOYSA-N N-(4-chloro-1-methyl-7-nitroindazol-3-yl)methanesulfonamide Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)NS(=O)(=O)C RJGHLBMMMIVMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMCFAWQUNZCDHB-UHFFFAOYSA-N N-(7-bromo-4-chloro-1-methylindazol-3-yl)methanesulfonamide Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)C)NS(=O)(=O)C)Cl IMCFAWQUNZCDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101100288143 Rattus norvegicus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trifluoroborane Chemical compound CC(O)=O.FB(F)F LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- OKAUTHXMCHAZTR-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound NC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F OKAUTHXMCHAZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000175 cerite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 1
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)F GZKHDVAKKLTJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNN HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 102000044284 human CYP3A4 Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003284 iron Drugs 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004028 nef Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150023385 nef gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N oxo(diphenoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1O[P+](=O)OC1=CC=CC=C1 CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 230000024053 secondary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置するための、化合物(I)及びその薬学的に許容される塩並びに組成物及び方法が記載される。TIFF2022523726000056.tif49135【選択図】なし
Description
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びHIV感染の処置においてこれらの化合物を使用する方法を提供する。本発明はまた、以下に記載される化合物を製造する方法にも関する。
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、HIVによる感染の結果である。HIVは主要な世界的公衆衛生問題であり続けている。2015年には、推定3670万人がHIVとともに生存しており(180万人の子供を含む)、世界のHIV罹患率は0.8%であった。この人数の大多数が低所得国及び中所得国に住んでいる。同年には、110万人がAIDSに関連する病気で死亡した。
HIV感染個体に対する現在の治療は、承認された抗レトロウイルス剤の組合せからなる。48近い数の薬物が、単剤、固定用量組合せ又は単一錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されており、後者の2つは2～4つの承認された薬剤を含有する。これらの薬剤は、ウイルス複製サイクル中のウイルス酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする、いくつかの異なるクラスに属する。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ鎖転移阻害剤(INSTI)、又は侵入阻害剤(1つはマラビロクであり、宿主CCR5タンパク質を標的とする一方、他のものはエンフビルチドであり、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、薬物動態エンハンサー(コビシスタット又はリトナビル)を、ブーストを必要とする抗レトロウイルス剤(ARV)と組み合わせて使用することができる。
薬剤及び薬物組合せの医療装備にもかかわらず、新しい抗レトロウイルス剤に対する医学的ニーズが依然として存在する。高いウイルス不均質性、薬物関連毒性、耐容性問題、及び付着性不良は全て、処置失敗につながる可能性があり、クラス全体から1つ以上の抗レトロウイルス剤又はさらに複数の薬物に対する耐性を付与する変異を有するウイルスを選択する結果となり得る(Beyrer, C., Pozniak A. HIV drug resistance - an emerging threat to epidemic control. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1605-1607; Gupta, R. K., Gregson J., et al. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis. Lancet Infect. Dis. 2017, 18, 346-355; Zazzi, M., Hu, H., Prosperi, M. The global burden of HIV-1 drug resistance in the past 20 years. PeerJ. 2018, DOI 10.7717/peerj.4848)。結果として、より摂取しやすく、耐性の発現に対して高い遺伝的障壁を有し、現在の薬剤よりも安全性が向上した新しい薬物が必要とされている。この多数の選択肢において、好ましい抗レトロウイルス療法(ART)の一部として使用され得る新規の作用機序(MOA)は、現在の薬剤に耐性のウイルスに対して有効なはずであるので、なお果たすべき主要な役割を有し得る。薬物を長期間、又はさらに生涯にわたって摂取しやすくし得る改善は、以下:副作用の低下、薬物-薬物相互作用の低下、投与間の持続時間の増加又は個々の患者の選好に一致する別の投与経路のすべて又は一部を含み得る。改善した安全性の目標には、投与の中断を引き起こし得るあらゆる毒性に対する高い治療指数が間違いなく挙げられ、副作用の低下又は薬物-薬物相互作用の低下も挙げられ得る。組合せレジメンにおける全体的な薬物の使用をより少なくすることが可能なら、これもまた改善したコンプライアンス及び安全性につながる可能性が高い。抗ウイルス標的に対する効能の増加は、とりわけヒト血漿及び血清アルブミンの存在下で維持される場合、用量の低下につながり得、投与の持続時間、並びに副作用及び毒性に勝る治療指数に直接好影響を与えることができる。要約すると、HIV感染患者に対する最大の利益は、新たな作用機序を有する抗HIV薬物が発見され、この薬物が、長期間のコンプライアンス及び安全性を補助する上記の他の利益も有する場合に達成され得る。
HIVウイルスカプシドの通常の機能を破壊することにより作用すると思われる、ある特定の潜在的な治療化合物は、当技術分野で記載されている。この機序により作用する、現在承認されている薬物はなく、したがって、この機序を通して作用する化合物が得られたなら、HIV感染の処置のために利用できる選択肢に、有用なものが１つ加わることとなり得る。HIVカプシドを標的とすると思われる化合物は、最近の概説の主題であり、これにより、今までの非常に重要な研究の多くが記載される。これらの概説は以下を含む:「HIV-1 Capsid Inhibitors as Antiretroviral Agents」 Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270; 「Inhibitors of the HIV-1 capsid, a target of opportunity」 Carnes, Stephanie K.; Sheehan, Jonathan H.; Aiken, Christopher, Current Opinion in HIV & AIDS 2018, 13, 359-365; 「HIV Capsid Inhibitors Beyond PF74」 McArthur, Carole, Diseases, 2019, 7, 22;及び「Insights into HIV-1 capsid inhibitors in preclinical and early clinical development as antiretroviral agents」 Cevik, Muge; Orkin, Chloe Expert Opin Inv. Drugs, 2019, 28, 1021; 関連する特許出願は: WO2012065062、WO2013006738、WO 2013006792、WO2014110296、WO2014110297、WO2014110298、WO2014134566、WO2015061518、WO2015130964、WO2015130966、WO2016040084、WO2016033243、WO2016172424、WO2016172425、WO2018035359、WO2018203235、WO2019035904、WO2019035973、WO2019161017、WO2019161280及びWO2019198024である。
当技術分野において現在必要とされているものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。加えて、これらの化合物は、例えば、それらの作用機序、結合性、阻害効力、標的選択性、溶解度、安全性プロファイル、生物学的利用能及び/又は投与頻度低減のうちの1つ以上に関して、医薬用途に対する利点を提供すべきである。また、これらの化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要とされている。
簡潔には、一態様では、本発明は、化合物:
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又は塩を含む組成物を開示する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又は塩を投与することを含む、ヒトにおけるHIV感染を処置する方法を開示する。
別の態様において、本発明は、治療において使用するための本発明の化合物又は塩を開示する。
別の態様において、本発明は、ヒトにおけるHIV感染の処置において使用するための本発明の化合物又は塩を開示する。
別の態様において、本発明は、ヒトにおけるHIV感染の処置のための医薬の製造における本発明の化合物又は塩の使用を開示する。
好ましくは、本発明の化合物及び塩の立体化学は、以下：
本発明の塩は薬学的に許容される。そのような塩は酸付加塩であっても塩基付加塩であってもよい。好適な薬学的に許容される塩の概説については、例えばBerge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977を参照されたい。
代表的な薬学的に許容される酸付加塩は、4-アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、酪酸塩、カルシウムエデト酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩(カンシル酸塩)、カプリン酸塩(デカン酸塩)、カプロン酸塩(ヘキサン酸塩)、カプリル酸塩(オクタン酸塩)、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩(エストレート)、エデト酸塩(エチレンジアミン四酢酸塩)、エストレート(ラウリル硫酸塩)、エタン-1,2-ジスルホン酸塩(エジシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシレート)、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸塩)、ゲンチジン酸塩(2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩)、グルコヘプトン酸塩(グルセプト酸塩)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、馬尿酸塩、ヒドラバミン(N,N'-ジ(デヒドロアビエチル)-エチレンジアミン)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシレート)、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(ナパジシル酸塩(napadisylate))、ナフタレン-2-スルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-アミノサリチクレート(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシレート)、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(8-クロロテオフィリネート)、チオシアン酸塩、トリエチオダイド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩及び吉草酸塩を含むが、それらに限定されない。
代表的な薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(トリス、トロメタミン)、アルギニン、ベネタミン(N-ベンジルフェネチルアミン)、ベンザチン(N,N'-ジベンジルエチレンジアミン)、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール(1-pクロロベンジル-2-ピロリルジン-1'-イルメチルベンズイミダゾール)、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、L-ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン(N-メチルグルカミン)、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、t-ブチルアミン及び亜鉛を含むが、それらに限定されない。
一実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。本発明の方法において、好ましい投与経路は、経口であり、また皮下又は筋肉内に送達する注射による。したがって、好ましい医薬組成物は、経口投与に適した組成物(例えば錠剤)及び注射に適した組成物を含む。
別の態様において、本発明は、ヒトにおけるHIV感染を予防する、又は感染の危険性を低下させる方法であって、本発明の化合物又は塩を投与することを含む方法を開示する。前曝露予防(又はPrEP)は、HIV感染の危険性がある人々が日常薬を摂取する場合、HIV感染する機会を減少させることである。PrEPは、感染の危険性の低下において有効なことが示されている。
本発明の化合物及び塩は、生物学的標的として、HIVカプシドを有すると考えられており、したがってその作用機序は、HIVカプシドの機能を1つ以上の方法で修正することである。
本発明の化合物及び塩は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて用いることができる。本発明による組合せ治療法は、したがって、本発明の少なくとも1つの化合物又は塩の投与、及びHIV感染の処置に使用される少なくとも1つの他の薬剤の投与を含む。本発明の化合物又は塩、及び他の薬剤は、単一の医薬組成物に一緒に製剤化及び投与しても、又は別々に製剤化及び投与してもよい。別々に製剤化及び投与する場合には、投与は同時に又は連続的に任意の順序で行うことができる。好適な他の薬剤は、例えば、ドルテグラビル、ビクテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル、カボテグラビル、マラビロク、リルピべリン(rilpiverine)、アタザナビル、テノフォビルアラフェナミド、イスラトラビル、ドラビリン及びダルナビルを含む。好ましい薬剤は、例えば、ドルテグラビル、ビクテグラビル、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル及びカボテグラビルを含む。特に好ましい薬剤は、例えば、ドルテグラビル、ビクテグラビル、ラミブジン(llamivudine)、ホステムサビル及びカボテグラビルを含む。
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールの調製
DCM(1200mL)中のシクロペンタ-3-エノール(130g、1545mmol)の撹拌溶液に、N2雰囲気下で、ヘキサン中のジエチル亜鉛の溶液(1.0M、3091mL、3091mmol)を0～5℃で3時間(h)かけて滴下添加した。溶液に、DCM(300mL)中のジヨードメタン(249mL、3091mmol)の溶液を、0℃で1時間かけて滴下添加した。反応混合物を27℃に加温し、そこで白色沈殿物の形成が観察された。混合物を16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、20%EtOAc/pet、Rf=0.3、UV不活性、PMA活性)によりモニターした。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(1.5L)の慎重な添加によりクエンチした。混合物をセライトパッドに通して濾過した。水層をDCM(2×1L)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗製のビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールを赤色液体、180gとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.41 - 4.35 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.57 - 0.43 (m, 2H). GCMS: m/z = 98.1).
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オンの調製
2-(2,2-ジフルオロアセチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オンの調製
エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセテートの調製
エタノール(2L)中の2-(2,2-ジフルオロアセチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(180g、910mmol)の撹拌溶液に、エチル2-ヒドラジニルアセテート塩酸塩(422g、2729mmol)、続いて硫酸(20mL、375mmol)をN2雰囲気下、27℃で添加した。混合物を30分撹拌し、次いで100℃に加熱し、16時間撹拌した。反応の進行を、TLC(SiO2、20%アセトン/ヘキサン、Rf=0.3、UV活性)によりモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(2000mL)に溶解し、水(2×1L)、ブライン(1.0L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(pet.:アセトン 100:0→98:2)に供して、エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセテートをオフホワイトの固体、110g(46%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.86 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.14 (q, J = 4.3 Hz, 1H).
エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-5-オキソ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセテートの調製
エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-4,4a-ジヒドロスピロ[シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-5,2'-[1,3]ジチオラン]-1(3bH)-イル)アセテートの調製
エチル2-(3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセテートの調製
2-(3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸の調製
分離により、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸及び2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を得ること
3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリルの調製
7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミンの調製
エタノール(1.08L)中の3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル(360.0g、1.55mol、1.0当量)の溶液に、メチルヒドラジン硫酸塩(1.11kg、7.73mol、5.0当量)を添加し、続いてトリエチルアミン(1.3L、9.3mol、6.0当量)を25～35℃で添加した。反応混合物を110℃に加熱し、15時間維持した(反応をTLCによりモニターした)。反応の完了後、混合物を室温に冷却した。水(3.0L)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過により単離し、水で洗浄した。湿潤固体を真空下、50℃で12～15時間乾燥させた。粗固体をカラムクロマトグラフィー(10%EA/ヘキサン～40%EA/ヘキサン)により精製して、生成物を淡黄色固体として得た。収量:185.0g(46.0%)。
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドの調製
DCM(30mL)中の7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(1.40g、5.37mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(3.75mL、21.5mmol)を添加し、次いで反応物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド(1.26mL、16.1mmol)を添加した。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した(沈殿物が形成された)。次いで、混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水、1M HCl及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をEtOH(30ml)及び10mlの20%NaOH水溶液に取り入れた。得られた混合物を均一な溶液になるまでヒートガンで加熱し、室温(rt)で30分間撹拌した。混合物を水(80mL)で希釈し、1N HCl(60mL)で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題生成物(1.5g)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.42 (s, 3H). LC/MS (M+H)+=337.80.
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの調製
DMF(30mL)中のN-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(1.3g、3.84mmol)及び1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.625mL、4.61mmol)の混合物に、炭酸セシウム(1.626g、4.99mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50ml、2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0～35%ヘキサン中EtOAc)により精製して、表題生成物(1.5g)を白色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの調製
参考文献:Andersen, Jacob et al, Synlett 2005 (14), 2209-2213に従う。NMP(10mL)中のN-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(600.0mg、1.308mmol)、ヨウ化銅(I)(49.8mg、0.262mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(518mg、2.62mmol)及び(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(46.5mg、0.327mmol)の混合物に、水(2.0mL)中のアジ化ナトリウム(255mg、3.92mmol)の溶液を添加した。次いで、混合物を密封し、マイクロ波システムにおいて120℃で2.5時間加熱した。次いで、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをEtOAcで洗浄した。濾液を水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50ml、2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5～100%ヘキサン中EtOAc)により精製して、表題生成物(400mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.11 (br.s, 1H), 4.81 (br.s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). LC/MS (M+H)+=395.00.
2-アミノ-6-(ベンジルオキシ)ニコチン酸の調製
ベンジルアルコール(97mL)中の2-アミノ-6-クロロニコチン酸(5g、29mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(9.75g、87mmol)の溶液を、120℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却した後、非常に暗い色の反応混合物を水に添加し、次いでエーテルで洗浄した(×3)。次いで、水層を0.5Mクエン酸で酸性化した。黄褐色沈殿物を濾過して、生成物(4.4g、62%)を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (br s, 1H), 7.94 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.06-7.52 (m, 5H), 6.04 (d, J=8.24 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H). LC/MS: m/z=245.15 [M+1]+.
(S)-tert-ブチル(1-(7-(ベンジルオキシ)-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメートの調製
ピリジン(3mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.247g、0.819mmol)、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.323g、0.819mmol)及びホスホン酸ジフェニル(0.634mL、3.28mmol)の混合物を75℃で2.5時間加熱した。周囲温度への冷却に際して、反応混合物を真空中で濃縮し、ヘキサン中0～45%酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(120g RediSepカラム)を用いて精製した。所望の分画を濃縮して、淡黄色泡状固体(0.34g、47%)を得た。LC/MS: m/z=886.25 [M+1]+.
(S)-N-((6P)-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ヒドロキシ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
DMF(13ml)中の(S)-N-((6P)-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ヒドロキシ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.926g、1.330mmol)の撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.351g、1.330mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.531g、1.397mmol)及びDIPEA(0.581ml、3.33mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中10～100%酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(1.1g、88%)をオフホワイトの泡状固体として得た。LC/MS: m/z=942.25 [M+1]+.
[実施例1]
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの代替調製
ステップ1:2,6-ジクロロ-3-ニトロベンズアルデヒドの調製
ステップ2:2,6-ジクロロ-3-ニトロベンゾニトリルの調製
(ステップ2b) 0～5℃のDCM(9.04L、8.0V)中の粗オキシム(上記の調製物、1.13kg、4.80mol、1.0当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(「TEA」、1.02kg、10.09mol、2.1当量)を添加した。5分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド(0.60kg、5.29mol、1.1当量)を15℃でゆっくりと添加した(観察:添加中に発熱が認められる)。次いで、反応塊を室温で30～45分間撹拌した。反応(反応の進行をTLC;移動相:ヘキサン中20%酢酸エチルによりモニターした)の完了後、反応塊を水(6.78L、6.0V)で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(3.4L、3.0V)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5.65L、5.0V)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗固体を室温にてヘキサン(4.50L、4.0V)で摩砕した。湿潤物質を熱風オーブン内にて50～55℃で5～6時間乾燥させて、乾燥生成物、2,6-ジクロロ-3-ニトロベンゾニトリル(0.95kg、収率91%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
ステップ3:4-クロロ-7-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミンの調製
ステップ4:4-クロロ-1-メチル-7-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミンの調製
ステップ5:N-(4-クロロ-1-メチル-7-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドの調製
(ii) 室温のエタノール(10.5L、20.0V)中のN-(4-クロロ-1-メチル-7-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(上記で調製)の撹拌溶液に、5%NaOH水溶液(4.38L、7.0V)をゆっくりと添加した[注記:滴下漏斗によるゆっくりとした添加が好ましい]。反応塊を同じ温度で3時間撹拌した。反応(TLCによりモニターした)[TLC分析のための試料調製:約1.0mlの試料を2.0N HCl水溶液で酸性化してpH:2～3に到達させ、これを酢酸エチルで抽出し、有機層をTLCにより分析した]の完了後、反応塊を0～5℃に冷却し、反応温度を10℃未満に維持しながらpHを2.0N HCl水溶液(3.13L、5.0V)の添加により2～3に調整した[注記:HClを添加すると沈殿が生じ、撹拌とともに増加した]。反応混合物を室温に加温し、次いで1.5～2.0時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、次いで水(1.25L、2.0V)で洗浄し、続いてヘキサン(1.25L、2.0V)で洗浄した。真空濾過を60～90分間維持することにより、バルク残留水を固体から除去した。湿潤物質を熱風オーブン内にて50℃で6～7時間(水分含有率が1.0%未満になるまで)乾燥させて、乾燥生成物、N-(4-クロロ-1-メチル-7-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(640.0g、76%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
ステップ6:N-(4-クロロ-1-メチル-7-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの調製
ステップ7:N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの調製
3,3-ジフルオロブタン-1-オールの調製
ステップ1:3-オキソブチルベンゾエートの調製
ステップ2:3,3-ジフルオロブチルベンゾエートの調製
ステップ3:3,3-ジフルオロブタン-1-オールの調製
2-アミノ-6-(ベンジルオキシ)ニコチン酸の調製
ステップ1:2-アミノ-6-(ベンジルオキシ)ニコチン酸の調製
ステップ2:メチル2-アミノ-6-(ベンジルオキシ)ニコチネートの調製
ステップ3:メチル2-アミノ-6-ヒドロキシニコチネートの調製
ステップ4:メチル2-アミノ-6-(3,3-ジフルオロブトキシ)ニコチネートの調製
ステップ5:2-アミノ-6-(3,3-ジフルオロブトキシ)ニコチン酸の調製
実施例1の代替調製:N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド
ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメートの調製
ステップ2:(S)-N-((6P)-7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドの調製
ステップ3:N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
実施例1の命名:
上記で調製した実施例1の化合物は、軸性キラリティーを含有するホモキラル物質である。軸性キラリティーは、IUPAC Gold Book (doi:10.1351/goldbook.A00547)で詳述されているP/M命名法を使用して記載できる。しかし、この際、P/M命名法を含有する化学名を生成することが可能な、限られた数のソフトウェアツールのみが利用でき、この命名法を使用して、化学物質の名称を分子の構造表現に変換する選択肢を、例え少なくても利用できる。したがって、明快さ及び便宜のために、実施例1に対するいくつかの名称を以下に示す:
上記で調製した実施例1の化合物は、軸性キラリティーを含有するホモキラル物質である。軸性キラリティーは、IUPAC Gold Book (doi:10.1351/goldbook.A00547)で詳述されているP/M命名法を使用して記載できる。しかし、この際、P/M命名法を含有する化学名を生成することが可能な、限られた数のソフトウェアツールのみが利用でき、この命名法を使用して、化学物質の名称を分子の構造表現に変換する選択肢を、例え少なくても利用できる。したがって、明快さ及び便宜のために、実施例1に対するいくつかの名称を以下に示す:
ChemDraw Ultra 12により生成される実施例1の名称(P/M命名法なし)は:
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドであり、
JChem for Excelにより生成される実施例1の化学名(P/M命名法を含む)は:
N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミドであり、
ChemDraw Ultra 12により生成され、P/M命名法を手入力で加えた化学名は:
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドである。
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドであり、
JChem for Excelにより生成される実施例1の化学名(P/M命名法を含む)は:
N-[(1S)-1-[(3P)-3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミドであり、
ChemDraw Ultra 12により生成され、P/M命名法を手入力で加えた化学名は:
N-((S)-1-((3P)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,3-ジフルオロブトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドである。
比較テスト:
実施例1の化合物を、いくつかのテストにおいて、WO2018203235(スキーム1)に記載されている実施例60.2の化合物と比較した。これらの比較の目的のため、本発明者らは、各化合物のホモキラル物質を使用するように選出したが、このレベルの純度が、ヒト臨床トライアルに使用され得るもののうち最も代表的であるためである。具体的には、スキーム2に示されているように、インダゾールの示されているC-N結合周囲の束縛回転は、アトロプ異性体(ジアステレオマー)を、実施例1及び実施例60.2の両方で生じ、これは、クロマトグラフィーにより分離でき、室温で相互変換しない。したがって、クロマトグラフィーを使用して、本発明者らは、スキーム2で描写されている立体異性体を純粋な形態で単離した。
実施例1の化合物を、いくつかのテストにおいて、WO2018203235(スキーム1)に記載されている実施例60.2の化合物と比較した。これらの比較の目的のため、本発明者らは、各化合物のホモキラル物質を使用するように選出したが、このレベルの純度が、ヒト臨床トライアルに使用され得るもののうち最も代表的であるためである。具体的には、スキーム2に示されているように、インダゾールの示されているC-N結合周囲の束縛回転は、アトロプ異性体(ジアステレオマー)を、実施例1及び実施例60.2の両方で生じ、これは、クロマトグラフィーにより分離でき、室温で相互変換しない。したがって、クロマトグラフィーを使用して、本発明者らは、スキーム2で描写されている立体異性体を純粋な形態で単離した。
LC-MS/MSにより化合物を定量化する一般的手順:
すべてのin vitro試料をExion LC 4500 Triple Quad(商標)LC-MS/MSシステムに注入した。使用される分析カラムは、室温で維持したPhenomenex C18(C18、4.6mm×50mm、5μm)であった。移動相Aは、MilliQ水中0.1%(v/v)ギ酸からなっていた。移動相Bは、100%メタノールからなっていた。流量は1mL/分であった。勾配は以下の通りであった:移動Bは、5%から90%に0.7分かけて直線的に増加し、90%で1.4分維持し、5%で0.7分維持した。
すべてのin vitro試料をExion LC 4500 Triple Quad(商標)LC-MS/MSシステムに注入した。使用される分析カラムは、室温で維持したPhenomenex C18(C18、4.6mm×50mm、5μm)であった。移動相Aは、MilliQ水中0.1%(v/v)ギ酸からなっていた。移動相Bは、100%メタノールからなっていた。流量は1mL/分であった。勾配は以下の通りであった:移動Bは、5%から90%に0.7分かけて直線的に増加し、90%で1.4分維持し、5%で0.7分維持した。
すべてのin vivo試料をTriple Quad(商標)6500 LC-MS/MSシステムに注入した。使用される分析カラムは、室温で維持したWaters BEH(C18、2.1mm×50mm、1.7μm)であった。移動相Aは、H2O-1mM NH4OAc-0.025%ギ酸からなっていた。移動相Bは、MeOH-5mM NH4OAcからなっていた。流量は0.6mL/分であった。勾配は以下の通りであった:移動Bは2%から65%に0.7分かけて直線的に増加し、90%に1.3分で増加させ、90%で1.9分まで維持した。
効能及び細胞毒性を測定する手順:
MT-2細胞、293T細胞及びNL4-3ウイルスのプロウイルスDNAクローンを、アメリカ国立衛生研究所、AIDS研究及び標準試薬プログラム(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)から入手した。MT-2細胞を、10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100mg/mlのペニシリンG及び最大100単位/mLのストレプトマイシンを補充したRPMI1640培地中で増殖させた。293T細胞を、10%の熱不活性化FBS、100mg/mLのペニシリンG及び100mg/mLのストレプトマイシンを補充したDMEM培地中で増殖させた。nef遺伝子の一部分をウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla luciferase)遺伝子に置き換えた組換えNL4-3プロウイルスクローンを使用して、これらの研究において使用される参照ウイルスを作製した。組換えウイルスを、Mirus Bio LLC(Madison、WI)から入手したTransit-293トランスフェクション試薬を使用して、293T細胞への組換えNL4-3プロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。2～3日後に上清を回収し、ルシフェラーゼ酵素活性を測定することによりルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして使用して、存在するウイルスの量をMT-2細胞において力価測定した。ルシフェラーゼは、Promega(Madison、WI)から入手したEnduRen Live Cell Substrateを使用して定量化した。化合物の系列希釈の存在下で組換えウイルスに4～5日間感染させたMT-2細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することにより、組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を定量化した。
MT-2細胞、293T細胞及びNL4-3ウイルスのプロウイルスDNAクローンを、アメリカ国立衛生研究所、AIDS研究及び標準試薬プログラム(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)から入手した。MT-2細胞を、10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100mg/mlのペニシリンG及び最大100単位/mLのストレプトマイシンを補充したRPMI1640培地中で増殖させた。293T細胞を、10%の熱不活性化FBS、100mg/mLのペニシリンG及び100mg/mLのストレプトマイシンを補充したDMEM培地中で増殖させた。nef遺伝子の一部分をウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla luciferase)遺伝子に置き換えた組換えNL4-3プロウイルスクローンを使用して、これらの研究において使用される参照ウイルスを作製した。組換えウイルスを、Mirus Bio LLC(Madison、WI)から入手したTransit-293トランスフェクション試薬を使用して、293T細胞への組換えNL4-3プロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。2～3日後に上清を回収し、ルシフェラーゼ酵素活性を測定することによりルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして使用して、存在するウイルスの量をMT-2細胞において力価測定した。ルシフェラーゼは、Promega(Madison、WI)から入手したEnduRen Live Cell Substrateを使用して定量化した。化合物の系列希釈の存在下で組換えウイルスに4～5日間感染させたMT-2細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することにより、組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を定量化した。
50%有効濃度(EC50)を、(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]であるメジアン効果式(median effect equation)の指数形式を使用することにより算出した(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)。50%阻害濃度(EC50)を、%阻害=1/[1+(EC50/薬物濃度)m](式中、mは、濃度-応答曲線の傾きを示すパラメーターである)であるメジアン効果式の指数形式を使用することにより算出した。
化合物細胞毒性及び対応するCC50値は、非感染細胞を使用したこと以外は抗ウイルスアッセイに記載のプロトコールと同じプロトコールを使用して決定した。細胞毒性は、XTT(2,3-ビス[2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル]-2H-テトラゾリウム-5-カルボキシアニリド分子内塩)に基づく比色アッセイ(Sigma-Aldrich、St Louis、Mo)を使用することにより、非感染MT-2細胞において4日目に評価した。
結果:
実施例1及び実施例60.2の効能は、初期抗HIVウイルス学的アッセイの誤差範囲内である(EC50実施例1=19±6pM、EC50実施例60.2=18±13pM)。実施例1及び実施例60.2の両方で測定した細胞毒性(cytotoxicy)CC50は>10μMである。
実施例1及び実施例60.2の効能は、初期抗HIVウイルス学的アッセイの誤差範囲内である(EC50実施例1=19±6pM、EC50実施例60.2=18±13pM)。実施例1及び実施例60.2の両方で測定した細胞毒性(cytotoxicy)CC50は>10μMである。
肝臓ミクロソームにおける代謝を測定する手順:
ヒト、ラット、イヌ及びサルからの肝臓ミクロソームを解凍し、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中の1mg/mLの最終濃度に希釈した。テスト化合物及び対照を1:1アセトニトリル:水(v/v)中の1μMの100×最終濃度で調製し、ミクロソーム混合物にアリコートした。混合物を、振とう水浴中、37℃で10分間プレインキュベーションした。インキュベーションを2連(duplicate)で行った。3つの対照;ワルファリン、フェナセチン及びベラパミルが、インキュベーションに含まれた。プレインキュベーション後、反応は、NADPHを用いて1mMの最終濃度で開始した。0、5、15、30、45及び60分で、25μLの試料を除去し、内部標準(テルミサルタン)を含有する300μLのアセトニトリルでクエンチした。試料を1200rpmで5分間ボルテックスし、次いで4000rpmで10分間遠心分離した。上清の100μLアリコートを水で3倍に希釈し、Exion LC 4500 Triple Quad LC-MS/MSシステムに注入した。結果は親化合物残留量のパーセンテージとして報告され、各時点の後に残留したテスト化合物のピーク面積比から計算し、時間ゼロのインキュベーションと比較した。
ヒト、ラット、イヌ及びサルからの肝臓ミクロソームを解凍し、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中の1mg/mLの最終濃度に希釈した。テスト化合物及び対照を1:1アセトニトリル:水(v/v)中の1μMの100×最終濃度で調製し、ミクロソーム混合物にアリコートした。混合物を、振とう水浴中、37℃で10分間プレインキュベーションした。インキュベーションを2連(duplicate)で行った。3つの対照;ワルファリン、フェナセチン及びベラパミルが、インキュベーションに含まれた。プレインキュベーション後、反応は、NADPHを用いて1mMの最終濃度で開始した。0、5、15、30、45及び60分で、25μLの試料を除去し、内部標準(テルミサルタン)を含有する300μLのアセトニトリルでクエンチした。試料を1200rpmで5分間ボルテックスし、次いで4000rpmで10分間遠心分離した。上清の100μLアリコートを水で3倍に希釈し、Exion LC 4500 Triple Quad LC-MS/MSシステムに注入した。結果は親化合物残留量のパーセンテージとして報告され、各時点の後に残留したテスト化合物のピーク面積比から計算し、時間ゼロのインキュベーションと比較した。
結果:
実施例1は、イヌ肝臓ミクロソームで、実施例60.2より少なくとも7倍安定し、実施例1は、サル肝臓ミクロソームで、実施例60.2より少なくとも2倍安定している。このデータから、実施例1は、イヌ及びサルにおけるin vivoでの代謝について、実施例60.2より有意に安定であることが示唆される。
実施例1は、イヌ肝臓ミクロソームで、実施例60.2より少なくとも7倍安定し、実施例1は、サル肝臓ミクロソームで、実施例60.2より少なくとも2倍安定している。このデータから、実施例1は、イヌ及びサルにおけるin vivoでの代謝について、実施例60.2より有意に安定であることが示唆される。
ヒト肝細胞における代謝を測定する手順:
ヒト、サル、イヌ、ラット及びマウスからの、懸濁液中の凍結保存された肝細胞を解凍し、予め加温したWilliam's培地E(pH7.4)中で希釈した。肝細胞懸濁液のアリコートを、予め加温したWilliam's培地E(pH7.4)中で調製したテスト化合物ワーキング溶液に添加し、ミリリットル当たり0.5×106細胞及び≦0.25%DMSO中0.5μMの最終濃度を達成した。これらの試料を、5%二酸化炭素と37℃で、また振とうしながらインキュベーションした。インキュベーションは1連(singlet)で行った。0、10、30、60、120及び240分の時点で、インキュベーション混合物の50μLアリコートを除去し、内部標準を含有するアセトニトリルの100μL溶液に添加し、混合物を次いで4℃、3500rpmで15分間遠心分離した。実験の完了後、試料をLC-MS/MSにより分析した。代謝安定性の結果は、残留した親テスト化合物のパーセンテージとして報告された。このパーセンテージは、インキュベーション後(tx)のテスト化合物のLCMSピーク面積を、インキュベーション直前の時間ゼロ(t0)のテスト化合物のLCMSピーク面積で割ることにより計算される。
ヒト、サル、イヌ、ラット及びマウスからの、懸濁液中の凍結保存された肝細胞を解凍し、予め加温したWilliam's培地E(pH7.4)中で希釈した。肝細胞懸濁液のアリコートを、予め加温したWilliam's培地E(pH7.4)中で調製したテスト化合物ワーキング溶液に添加し、ミリリットル当たり0.5×106細胞及び≦0.25%DMSO中0.5μMの最終濃度を達成した。これらの試料を、5%二酸化炭素と37℃で、また振とうしながらインキュベーションした。インキュベーションは1連(singlet)で行った。0、10、30、60、120及び240分の時点で、インキュベーション混合物の50μLアリコートを除去し、内部標準を含有するアセトニトリルの100μL溶液に添加し、混合物を次いで4℃、3500rpmで15分間遠心分離した。実験の完了後、試料をLC-MS/MSにより分析した。代謝安定性の結果は、残留した親テスト化合物のパーセンテージとして報告された。このパーセンテージは、インキュベーション後(tx)のテスト化合物のLCMSピーク面積を、インキュベーション直前の時間ゼロ(t0)のテスト化合物のLCMSピーク面積で割ることにより計算される。
消失速度定数(k、分-1)は、以下の等式に適合する非線形回帰を使用して計算される:
Ct=C0×e(-k×t)
式中、
C0は、ピーク面積比(テスト化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)として表される初期濃度であり、
Ctは、tにおける面積比(テスト化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)として表される濃度であり、
eは自然対数の底であり、
tは時間(分)であり、
kは消失速度定数(分-1)である。
Ct=C0×e(-k×t)
式中、
C0は、ピーク面積比(テスト化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)として表される初期濃度であり、
Ctは、tにおける面積比(テスト化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)として表される濃度であり、
eは自然対数の底であり、
tは時間(分)であり、
kは消失速度定数(分-1)である。
半減期(t1/2、分)は、以下の等式を使用して計算される:
kは、消失速度定数(分-1)である。
in vitro固有クリアランス(CLint、mL/分/100万細胞)は、以下の等式を使用して計算される:
CLint=0.693/t1/2/n
式中、
t1/2は半減期であり、
nはmL当たりの細胞数である。
CLint=0.693/t1/2/n
式中、
t1/2は半減期であり、
nはmL当たりの細胞数である。
結果:
ヒト肝細胞における実施例1の半減期は、240分のインキュベーション後に代謝が測定可能ではなかったため、測定できなかった。対照的に、ヒト肝細胞における実施例60.2の240分のインキュベーション後、実施例60.2の60%しか残留していなかった。したがって、ヒト肝細胞における実施例60.2の半減期は、350分と計算された。ヒト肝細胞における実施例60.2の固有クリアランスは、0.465mL/分/g肝臓であり、これは、実施例1の薬物クリアランス(固有クリアランス0.2mL/分/g肝臓未満)の少なくとも2倍速い。
ヒト肝細胞における実施例1の半減期は、240分のインキュベーション後に代謝が測定可能ではなかったため、測定できなかった。対照的に、ヒト肝細胞における実施例60.2の240分のインキュベーション後、実施例60.2の60%しか残留していなかった。したがって、ヒト肝細胞における実施例60.2の半減期は、350分と計算された。ヒト肝細胞における実施例60.2の固有クリアランスは、0.465mL/分/g肝臓であり、これは、実施例1の薬物クリアランス(固有クリアランス0.2mL/分/g肝臓未満)の少なくとも2倍速い。
in vivo薬物動態学的パラメーター(PK)を測定する手順:
PKは、雄CD1マウス、Wistar Hanラット、カニクイザル及びビーグル犬で調査した。2群の動物(群当たりN=3)は、静脈内(IV)投与(1mg/kg)として、又は強制経口投与(5mg/kg溶液及び懸濁液)のいずれかによりテスト化合物を受けた。薬物を、IV投与では90%PEG400、10%エタノール、またPO投与では90%PEG400、5%エタノール中に製剤化した。血液試料を、IVでは投与後0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24、48、72及び96時間;経口では投与後0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24、48、72及び96時間で収集した。血液試料をK3EDTAチューブ中に収集し、1500～2000×gで遠心分離して、血漿を得た。血漿試料を、LC-MS/MSによる分析まで-20℃で保存した。すべてのin vitro試料をExion LC 4500 Triple Quad(商標)LC-MS/MSシステムに注入した。使用される分析カラムは、室温で維持したPhenomenex C18(C18、4.6mm×50mm、5μm)であった。移動相Aは、MilliQ水中0.1%(v/v)ギ酸からなっていた。移動相Bは、100%メタノールからなっていた。流量は1mL/分であった。勾配は以下の通りであった:移動Bは5%から90%に0.7分かけて直線的に増加し、90%で1.4分維持し、5%で0.7分維持した。すべてのLC-MS/MS分析パラメーターは、生データファイルに電子的に取得した。
PKは、雄CD1マウス、Wistar Hanラット、カニクイザル及びビーグル犬で調査した。2群の動物(群当たりN=3)は、静脈内(IV)投与(1mg/kg)として、又は強制経口投与(5mg/kg溶液及び懸濁液)のいずれかによりテスト化合物を受けた。薬物を、IV投与では90%PEG400、10%エタノール、またPO投与では90%PEG400、5%エタノール中に製剤化した。血液試料を、IVでは投与後0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24、48、72及び96時間;経口では投与後0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24、48、72及び96時間で収集した。血液試料をK3EDTAチューブ中に収集し、1500～2000×gで遠心分離して、血漿を得た。血漿試料を、LC-MS/MSによる分析まで-20℃で保存した。すべてのin vitro試料をExion LC 4500 Triple Quad(商標)LC-MS/MSシステムに注入した。使用される分析カラムは、室温で維持したPhenomenex C18(C18、4.6mm×50mm、5μm)であった。移動相Aは、MilliQ水中0.1%(v/v)ギ酸からなっていた。移動相Bは、100%メタノールからなっていた。流量は1mL/分であった。勾配は以下の通りであった:移動Bは5%から90%に0.7分かけて直線的に増加し、90%で1.4分維持し、5%で0.7分維持した。すべてのLC-MS/MS分析パラメーターは、生データファイルに電子的に取得した。
PKパラメーターは、血漿中濃度vs時間データの非コンパートメント分析(Phoenix WinNonlin v8)により得た。ピーク濃度(Cmax)及びCmaxの時間(Tmax)を実験観察から直接記録した。時間ゼロから最終サンプリング時間の曲線下面積[AUC0-T]及び時間ゼロから無限の曲線下面積[AUCINF]を、線形及びlog台形加算(linear and log trapezoidal summations)の組合せを使用して計算した。総血漿クリアランス(CLTp)、定常状態分布容積(Vss)、見かけの消失半減期(T-HALF)及び平均滞留時間(MRT)を、IV投与後に推定した。AUC及びT-HALFの推定は、濃度が定量化可能な3つの時点のうち、最小のものを使用して行った。絶対経口バイオアベイラビリティ(F)は、経口及びIV投与に続く用量正規化AUC値の比として推定した。
結果:
実施例1及び実施例60.2のIV薬物動態学的(PK)パラメーターは、4種の前臨床種:マウス、ラット、イヌ及びサルで測定した。実施例1は、実施例60.2と比較して、全4種で改善したクリアランスを呈した。上記で言及されている肝臓ミクロソームアッセイの結果と一致して、クリアランスにおける差は、イヌ及びサルで最も著しく、クリアランスがそれぞれ7倍及び2.5倍改善した。同じく、イヌ及びサルにおける循環中の実施例1の半減期は、実施例60.2よりそれぞれ5倍及び3倍長かった。ラット、イヌ及びサルにおける液剤投与からの経口バイオアベイラビリティは、実施例1及び実施例60.2の両方でおよそ同じであった。
実施例1及び実施例60.2のIV薬物動態学的(PK)パラメーターは、4種の前臨床種:マウス、ラット、イヌ及びサルで測定した。実施例1は、実施例60.2と比較して、全4種で改善したクリアランスを呈した。上記で言及されている肝臓ミクロソームアッセイの結果と一致して、クリアランスにおける差は、イヌ及びサルで最も著しく、クリアランスがそれぞれ7倍及び2.5倍改善した。同じく、イヌ及びサルにおける循環中の実施例1の半減期は、実施例60.2よりそれぞれ5倍及び3倍長かった。ラット、イヌ及びサルにおける液剤投与からの経口バイオアベイラビリティは、実施例1及び実施例60.2の両方でおよそ同じであった。
有望な薬は、ヒト臨床トライアルに入ることが可能になる前に、化合物の安全性が、典型的には、2種の前臨床種:げっ歯類1種及び非げっ歯類1種で評価されるべきである。これらの種は通例ラット、及びイヌ又はサルのいずれかである。in vivo安全性研究の目的の1つは、ヒトが効果的な用量の薬物を与えられた場合に予想されるものより何倍も高い、循環中の薬物の濃度を達成することである。安全性研究において達成される薬物濃度と、効果的な用量の薬物を摂取した者で予想される薬物濃度との間の倍数差は、「マージン」といわれる。安全性研究において高いマージンを達成することは、マージンが増加するにつれて、薬物に関連した有害事象が起こり得る場合、前臨床安全性評価中に有害事象が観察され得るという信頼性も上昇するため、重要である。
ラット、イヌ又はサルにおける改善したPKパラメーターは、これらの前臨床種で薬物の循環中に高濃度を達成するのに必要とされ得る化合物の用量がより低いことを意味する。したがって、ある用量の実施例1を与えたサル又はイヌは、同じ程度の用量の実施例60.2を与えた場合より高いマージンを達成する。用量程度の日常的な限定により、非げっ歯類の安全性評価研究において実施例1で達成できるマージン(ひいては信頼性)は、実施例60.2で達成できるマージンより高い。
ヒトにおける用量を予測する、前臨床PKパラメーターの相対的スケーリング(allometric scalling)のための手順:
ヒト用量の予測は、Phoenix WinNonlin(v 8.0)ソフトウェア、及び集団モデリングにModelRiskアドインを使用するMicrosoft Excelを使用して行った。ヒトIVパラメーター(Vc、Ka、K12、K21、Kel)は、前臨床種(マウス、ラット、イヌ及びカニクイザル(cyno))から平均滞留時間(MRT)のスケーリングを使用して判定した。この計算では、関連性があるPK研究の各動物を、独立してモデル化した。吸収(Ka)は、デコンボリューション(PO)により、又は前臨床種における半減期(SC)から判定した(Ka=LN(2)/t1/2)。PO及びSCで予測されたヒト用量は、ヒトによる変動(human variability)を考慮して計算され、ヒト集団の95%をカバーするように計算される。
ヒト用量の予測は、Phoenix WinNonlin(v 8.0)ソフトウェア、及び集団モデリングにModelRiskアドインを使用するMicrosoft Excelを使用して行った。ヒトIVパラメーター(Vc、Ka、K12、K21、Kel)は、前臨床種(マウス、ラット、イヌ及びカニクイザル(cyno))から平均滞留時間(MRT)のスケーリングを使用して判定した。この計算では、関連性があるPK研究の各動物を、独立してモデル化した。吸収(Ka)は、デコンボリューション(PO)により、又は前臨床種における半減期(SC)から判定した(Ka=LN(2)/t1/2)。PO及びSCで予測されたヒト用量は、ヒトによる変動(human variability)を考慮して計算され、ヒト集団の95%をカバーするように計算される。
結果:
前臨床種のPKパラメーターは通例、ヒト臨床トライアル前に、ヒトPKパラメーターを予測するために使用される。この予測に使用される方法は、「相対的スケーリング」と呼ばれ、広く論じられ、文献で実践されている。相対的スケーリングを使用すると、実施例1でヒトにおいて効果的な薬物血漿中濃度を維持するのに必要とされる、予測される1日1回の経口用量は、実施例60.2の15分の1である。具体的には、実施例1の予測されるヒトQD PO用量は、5mg未満である一方、実施例60.2の予測されるヒトQD PO用量は、30mg超である。
前臨床種のPKパラメーターは通例、ヒト臨床トライアル前に、ヒトPKパラメーターを予測するために使用される。この予測に使用される方法は、「相対的スケーリング」と呼ばれ、広く論じられ、文献で実践されている。相対的スケーリングを使用すると、実施例1でヒトにおいて効果的な薬物血漿中濃度を維持するのに必要とされる、予測される1日1回の経口用量は、実施例60.2の15分の1である。具体的には、実施例1の予測されるヒトQD PO用量は、5mg未満である一方、実施例60.2の予測されるヒトQD PO用量は、30mg超である。
独特な薬物反応(すなわち過敏反応)は予測できず、本質的に深刻であり、したがって重大な臨床的問題を表すが、10mg以下の一日用量で与えられた薬物は、あるとしても独特な薬物反応の高い発生率を伴うことは稀であると述べられている(Uetrecht, J. P. New Concepts in Immunology Relevant to Idiosyncratic Drug Reactions: The "Danger Hypothesis" and Innate Immune System. Chem. Res. Toxicol. 1999, 12(5), 387-395, DOI:10.1021/tx980249i)。
皮下in vivo実験における薬物動態学的パラメーターを測定するための手順:
薬物を1%Kolliphor P188/1%PEG3350/3.5%マンニトール/94.5%水中で製剤化し、次いでWistar Hanラットに20mg/kgの用量で皮下注射として投与した。血液試料を0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24、48、72、96時間で収集し、次いで3日ごとに122日まで収集した。血液試料は、K3EDTAチューブ中に収集し、1500～2000×gで遠心分離して、血漿を得た。血漿試料は、LC-MS/MSによる分析まで-20℃で保存した。
薬物を1%Kolliphor P188/1%PEG3350/3.5%マンニトール/94.5%水中で製剤化し、次いでWistar Hanラットに20mg/kgの用量で皮下注射として投与した。血液試料を0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、3、5、7、24、48、72、96時間で収集し、次いで3日ごとに122日まで収集した。血液試料は、K3EDTAチューブ中に収集し、1500～2000×gで遠心分離して、血漿を得た。血漿試料は、LC-MS/MSによる分析まで-20℃で保存した。
結果:
各化合物の皮下(SC)投与に対する適合性をラットSC PK実験で見積もった。結果は図1に要約されている。この実験により判定されるように、血漿中の化合物の見かけの半減期は、実施例1で50日であり、実施例60.2で11.5日であった。薬物濃度は、5ng/mL(研究において全3種の動物で測定可能な最終濃度)超で、実施例1で87日間、実施例60.2で24日間維持された。ヒトで予測される、1ヶ月1回の皮下(Q1M SC)用量は、相対的スケーリングに由来する、予測されるヒトクリアランス値と共に、SCラットPKに由来する見かけの半減期を使用して計算された。ヒトにおいて、実施例1で、効果的な薬物血漿中濃度を維持するのに必要とされる、予測されるQ1M SC用量は、実施例60.2の20分の1である。
各化合物の皮下(SC)投与に対する適合性をラットSC PK実験で見積もった。結果は図1に要約されている。この実験により判定されるように、血漿中の化合物の見かけの半減期は、実施例1で50日であり、実施例60.2で11.5日であった。薬物濃度は、5ng/mL(研究において全3種の動物で測定可能な最終濃度)超で、実施例1で87日間、実施例60.2で24日間維持された。ヒトで予測される、1ヶ月1回の皮下(Q1M SC)用量は、相対的スケーリングに由来する、予測されるヒトクリアランス値と共に、SCラットPKに由来する見かけの半減期を使用して計算された。ヒトにおいて、実施例1で、効果的な薬物血漿中濃度を維持するのに必要とされる、予測されるQ1M SC用量は、実施例60.2の20分の1である。
凍結保存されたヒト肝細胞におけるシトクロムP450誘導を測定するための手順:
FDAの指針(「In Vitro Metabolism- and Transporter- Mediated Drug-Drug Interaction Studies Guidance for Industry」)に従って、3人の個々の同じドナー(プールされたドナーではない)からの肝細胞を使用して、実施例1及び実施例60.2が、CYP2B6発現を誘導する能力をテストし、「倍数変化法」を使用して、酵素mRNAレベルの変化を見積もった。このテストでは、2倍未満のmRNAレベルの倍数変化は、陰性所見とみなされる一方、≧2倍の変化は、陽性所見とみなされる。
FDAの指針(「In Vitro Metabolism- and Transporter- Mediated Drug-Drug Interaction Studies Guidance for Industry」)に従って、3人の個々の同じドナー(プールされたドナーではない)からの肝細胞を使用して、実施例1及び実施例60.2が、CYP2B6発現を誘導する能力をテストし、「倍数変化法」を使用して、酵素mRNAレベルの変化を見積もった。このテストでは、2倍未満のmRNAレベルの倍数変化は、陰性所見とみなされる一方、≧2倍の変化は、陽性所見とみなされる。
化合物は、3人のドナーからの誘導性凍結保存ヒト初代肝細胞を使用して、CYP誘導アッセイでテストして、CYP2B6の誘導を引き起こす能力(mRNA転写の増加により測定される)を判定した。テスト化合物(0.12～30μMの最終濃度)は、様々なCYP酵素の発現レベルの規制に関与するすべての核内受容体を自然に発現するヒト初代肝細胞と48時間インキュベーションした。テスト化合物及び対照の新たな溶液を、アッセイ培地中で希釈し、0.1%の最終DMSO濃度で2日間連続して24時間ごとに添加した。インキュベーションの終わりに、細胞単層の完全性、細胞密度及び生存能力を見積もって、細胞毒性効果を評価した。細胞を次いで、細胞溶解緩衝液中で可溶化し、総RNAを各アッセイ試料から精製した。これを、次いで逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)に使用して、ヒトCYP3A4、CYP2B6及びCYP1A2遺伝子をコード化する特定のmRNA種の量を定量化した。
テスト化合物及び対照の誘導能力を、公知のCYP2B6誘導物質フェノバルビタール(1000μM)と比較した。このアッセイの結果は、倍数誘導(fold induction)として表現される。倍数誘導は、テスト化合物で処理した細胞におけるmRNAレベルの基礎のmRNAレベルであるDMSO(溶媒対照)単体で処理した細胞のものに対する比として計算され、したがってテスト化合物の誘導能力を表す。倍数誘導値を使用して、対照活性値の百分率を計算し、次いで4-パラメーターロジスティック回帰モデルに適合させて、EC50及びEmax値を判定した(観察された誘導がある場合)。細胞毒性による偽陽性のCYP誘導の結果を避けるために、細胞毒性も並行して評価した。細胞毒性濃度でのCYP誘導能力の評価及び解釈は、避けるべきである。
結果:
細胞毒性は、テストされた任意の濃度(30μMまで)でいずれの化合物でも観察されなかった。実施例1では、3名のドナーすべてで陰性所見(誘導なし)が見出された。実施例60.2では、3名のドナーのうち2名で陽性所見(誘導)が見出された(1.5μM及び1.8μMのEC50値)。
細胞毒性は、テストされた任意の濃度(30μMまで)でいずれの化合物でも観察されなかった。実施例1では、3名のドナーすべてで陰性所見(誘導なし)が見出された。実施例60.2では、3名のドナーのうち2名で陽性所見(誘導)が見出された(1.5μM及び1.8μMのEC50値)。
CYP酵素発現の誘導は、ビクティム薬物(victim drug)のクリアランスの増大を引き起こす薬物-薬物相互作用の根本的原因として認識されており、薬物の代謝は誘導されたCYPアイソフォームにより支配される。CYPアイソフォームのうち、CYP2B6は、HIVを処置するために幅広く使用されている薬であるエファビレンツ(EFV)(2019 World Health Organization list of essential medicinesに含まれる)が、主にCYP2B6により代謝されるため、HIV処置に関して特に重要である(Ward, B. A., Gorski, J. C., Jones, D. R., Hall, S. D., Flockhard, D. A., Desta, Z. The Cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) Is the Main Catalyst of Efavirenz Primary and Secondary Metabolism: Implication for HIV/AIDS Therapy and Utility of Efavirenz as a Substrate Marker of CYP2B6 Catalytic Activity, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 306, 287-300, DOI: 10.1124/jpet.103.049601)。
Claims (14)
- 以下:
- 立体化学が、以下:
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項3に記載の組成物。
- 経口投与、筋肉内注射又は皮下注射に適した、請求項3又は請求項4に記載の組成物。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又は塩を投与することを含む、ヒトにおけるHIV感染を処置する方法。
- 前記投与が経口である、請求項6に記載の方法。
- 前記投与が、筋肉内注射又は皮下注射により投与されることを含む、請求項6に記載の方法。
- HIV感染の処置に使用される少なくとも1つの他の薬剤の投与をさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの他の薬剤が、ドルテグラビル、ビクテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル、カボテグラビル、マラビロク、リルピべリン、アタザナビル、テノフォビルアラフェナミド、イスラトラビル、ドラビリン及びダルナビルからなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの他の薬剤が、ドルテグラビル、ビクテグラビル、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル及びカボテグラビルからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 治療において使用するための、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- ヒトにおけるHIV感染の処置において使用するための、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- ヒトにおけるHIV感染の処置のための医薬の製造において使用するための、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962799800P | 2019-02-01 | 2019-02-01 | |
| US62/799,800 | 2019-02-01 | ||
| PCT/IB2020/050743 WO2020157692A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-01-30 | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022523726A true JP2022523726A (ja) | 2022-04-26 |
| JPWO2020157692A5 JPWO2020157692A5 (ja) | 2023-01-26 |
Family
ID=69528890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021544518A Pending JP2022523726A (ja) | 2019-02-01 | 2020-01-30 | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220105096A1 (ja) |
| EP (1) | EP3917930B1 (ja) |
| JP (1) | JP2022523726A (ja) |
| AR (1) | AR117920A1 (ja) |
| ES (1) | ES2941240T3 (ja) |
| PT (1) | PT3917930T (ja) |
| TW (1) | TW202045502A (ja) |
| UY (1) | UY38559A (ja) |
| WO (1) | WO2020157692A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI824041B (zh) | 2018-10-24 | 2023-12-01 | 英商Ｖｉｉｖ醫療保健英國(Ｎｏ 5)有限公司 | 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 |
| CN114245795A (zh) * | 2019-06-19 | 2022-03-25 | Viiv保健英国第五有限公司 | 作为人类免疫缺陷病毒复制抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物 |
| TW202133858A (zh) | 2019-11-28 | 2021-09-16 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 以組合整合酶阻礙劑及抗ｈｉｖ藥為特徵之ｈｉｖ感染症的預防及治療用醫藥 |
| JP2023505543A (ja) * | 2019-12-09 | 2023-02-09 | ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー | カボテグラビルを含んでなる医薬組成物 |
| US20230355626A1 (en) * | 2020-03-06 | 2023-11-09 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102464654B (zh) | 2010-11-12 | 2016-01-13 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 抗病毒化合物 |
| WO2013006738A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hiv |
| CN102863512B (zh) | 2011-07-07 | 2016-04-20 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 抗病毒化合物 |
| US9012441B2 (en) | 2013-01-09 | 2015-04-21 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
| TW201443037A (zh) | 2013-01-09 | 2014-11-16 | Gilead Sciences Inc | 治療用化合物 |
| JP5941598B2 (ja) | 2013-01-09 | 2016-06-29 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ５員ヘテロアリールおよびそれらの抗ウイルス剤としての使用 |
| TWI694071B (zh) | 2013-03-01 | 2020-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物 |
| CN106458940A (zh) | 2013-10-24 | 2017-02-22 | 百时美施贵宝公司 | 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂 |
| US10202353B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-02-12 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
| WO2015130966A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral agents |
| EP3186239B1 (en) | 2014-08-29 | 2018-10-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antiretroviral agents |
| WO2016040084A1 (en) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US10221129B2 (en) | 2015-04-23 | 2019-03-05 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| EP3286174A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| MA42795B1 (fr) | 2016-08-19 | 2019-08-30 | Gilead Sciences Inc | Composés thérapeutiques utiles pour le traitement prophylactique ou thérapeutique d'une infection par le virus du vih |
| TW201906834A (zh) | 2017-05-02 | 2019-02-16 | 英商Viiv醫療保健英國(No.5)有限公司 | 人類免疫不全病毒複製之抑制劑 |
| AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
| TWI687415B (zh) | 2017-08-17 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式 |
| CN111836805B (zh) | 2018-02-15 | 2023-07-14 | 吉利德科学公司 | 吡啶衍生物及其用于治疗hiv感染的用途 |
| KR20230145536A (ko) | 2018-02-16 | 2023-10-17 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체 |
| EP3774775B8 (en) | 2018-04-11 | 2023-11-15 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline compounds as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
-
2020
- 2020-01-29 UY UY0001038559A patent/UY38559A/es unknown
- 2020-01-30 TW TW109102689A patent/TW202045502A/zh unknown
- 2020-01-30 PT PT207045964T patent/PT3917930T/pt unknown
- 2020-01-30 EP EP20704596.4A patent/EP3917930B1/en active Active
- 2020-01-30 AR ARP200100242A patent/AR117920A1/es unknown
- 2020-01-30 JP JP2021544518A patent/JP2022523726A/ja active Pending
- 2020-01-30 ES ES20704596T patent/ES2941240T3/es active Active
- 2020-01-30 WO PCT/IB2020/050743 patent/WO2020157692A1/en unknown
- 2020-01-30 US US17/425,796 patent/US20220105096A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR117920A1 (es) | 2021-09-01 |
| PT3917930T (pt) | 2023-03-30 |
| ES2941240T3 (es) | 2023-05-19 |
| UY38559A (es) | 2020-07-31 |
| EP3917930B1 (en) | 2023-03-01 |
| US20220105096A1 (en) | 2022-04-07 |
| TW202045502A (zh) | 2020-12-16 |
| EP3917930A1 (en) | 2021-12-08 |
| WO2020157692A1 (en) | 2020-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022523726A (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 | |
| EP3986561B1 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| JP7361766B2 (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 | |
| JP2022531251A (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製阻害剤 | |
| AU2021256166B2 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| US20230106880A1 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| EP4038064B1 (en) | N-substututed-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-2-yl derivatives as inhibitors of the human immunodeficiency virus replication | |
| RU2804033C2 (ru) | Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека | |
| US20230013823A1 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| EA044806B1 (ru) | Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека | |
| JP2023517043A (ja) | ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230116 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230116 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240109 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240403 |