JP2022523682A - 治療用タンパク質を生産するための自動化統合連続システム及びバイオプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
治療用タンパク質を産生可能な哺乳動物細胞を培地で培養するためのバイオリアクター(103)であって、培地に分泌されたタンパク質を含む産物を回収するための交互タンジェンシャルフロー(ATF)フィルター(109)を機能的に備えるバイオリアクター(103)と、
中間保持容器を介さずにバイオリアクター(103)のATF濾過システム(109)に接続されており、収集された組換え治療用タンパク質を精製してプロテインA溶出液を得るための第1のクロマトグラフィーシステム(119)と、
第1のクロマトグラフィーシステム(119)に接続されており、プロテインA溶出液を回収し、溶出液中に存在し得るウイルスを不活性化すると共に、プロテインA溶出液のpHを自動的に調整するように構成されたウイルス不活性化容器(128)を備えるウイルス不活性化システム(126)と、
1個以上のフィルターを介してウイルス不活性化容器(128)に接続されており、ウイルスの不活性化、中和及び濾過されたプロテインA溶出液を受け取るための回収容器(136)であって、前記1個以上のフィルター(224)及び(226)は、ウイルス不活性化容器から受け取った中和後のプロテインA溶出液から沈殿様の不純物を除去するように構成されている回収容器(136)と、
回収容器(136)に接続されており、濾過後のプロテインA溶出液を回収容器(136)から受け取り、更に精製したタンパク質を得るための第2のクロマトグラフィーシステム(137)とを備える自動化統合連続バイオプロセス用システムを提供する。
(a)交互タンジェンシャルフロー(ATF)フィルター(109)によって機能するバイオリアクター(103)内の液体培地で治療用タンパク質を産生可能な哺乳動物細胞を培養し、培地に分泌されたタンパク質を含む流出産物を回収する工程と、
(b)治療用タンパク質を含む細胞培養産物をバイオリアクター(103)から第1のクロマトグラフィーシステム(119)に供給してプロテインA溶出液を得る工程と、
(c)プロテインA溶出液を第1のクロマトグラフィーシステム(119)からウイルス不活性化容器(128)に供給し、ウイルスを不活性化させ、プロテインA溶出液を中和させる工程と、
(d)ウイルスの不活性化及び中和後のプロテインA溶出液を1個以上のフィルターに通してウイルスの不活性化及び中和工程中に形成された沈殿様の不純物を除去し、濾過したプロテインA溶出液を回収容器(136)に回収する工程と、
(e)濾過したプロテインA溶出液を第2のクロマトグラフィーシステム(137)に供給して精製タンパク質を得る工程とを含むプロセスを提供する。
ATF:交互タンジェンシャルフロー
CV:カラム体積
CEX:陽イオン交換(CEX)クロマトグラフィー
CIP:定置洗浄
DO:溶存酸素
DCS:分散制御システム
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IPC:産業用PC
min:分
mM:ミリモル
mAU:ミリ吸光度単位
mL:ミリリットル
mS/cm:ミリジーメンス/センチメートル
mA:ミリアンペア
NTU:比濁法濁度単位
NaOH:水酸化ナトリウム
PLC:プログラマブル論理回路
PCC:周期的向流
PID:PID
RV:リアクター体積
TTL:トランジスタ-トランジスタ論理
UV:紫外線
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
VI:ウイルスの不活性化
V:ボルト
VCC:生細胞数
治療用タンパク質を産生可能な哺乳動物細胞を培地で培養するためのバイオリアクター(103)であって、羽根(105)が取り付けられた攪拌機(102)と供給入口(104)を備え、バイオリアクター内の培地に分泌されたタンパク質を含む産物を回収するための交互タンジェンシャルフロー(ATF)灌流フィルター(109)を機能的に備えるバイオリアクター(103)と、
中間保持容器を介さずにバイオリアクター(103)のATF濾過システムに接続されており、培養哺乳動物細胞によって産生した組換え治療用タンパク質を培地から精製してプロテインA溶出液を得るための第1のクロマトグラフィーシステム(119)と、
第1のクロマトグラフィーシステム(119)に接続されており、プロテインA溶出液を回収し、プロテインA溶出液中に存在し得るウイルスを不活性化すると共に、プロテインA溶出液のpHを自動的に調整するように構成されたウイルス不活性化容器(128)を備えるウイルス不活性化システム(126)と、
1個以上のフィルターを介してウイルス不活性化容器(128)に接続されており、中和したプロテインA溶出液を1個以上のフィルターに通してプロテインA溶出液から沈殿様の不純物を除去しつつ中和プロテインA溶出液をウイルス不活性化容器(128)から受け取るための回収容器(136)と、
回収容器(136)に接続されており、中和及び濾過後のプロテインA溶出液を回収容器(136)から受け取り、精製タンパク質を得るための第2のクロマトグラフィーシステム(137)とを備える。
(a)交互タンジェンシャルフロー(ATF)フィルター(109)によって機能するバイオリアクター(103)内の液体培地で治療用タンパク質を産生可能な哺乳動物細胞を培養し、培地に分泌されたタンパク質を含む流出産物を回収する工程と、
(b)治療用タンパク質を含む細胞培養産物をバイオリアクター(103)から第1のクロマトグラフィーシステム(119)に供給してプロテインA溶出液を得る工程と、
(c)プロテインA溶出液を第1のクロマトグラフィーシステム(119)からウイルス不活性化容器(128)に供給し、プロテインA溶出液中に存在し得るウイルスを不活性化させる工程と、
(d)ウイルスの不活性化且つ中和したプロテインA溶出液を1個以上のフィルターに通してウイルスの不活性化及び中和工程中に形成された沈殿様の不純物を除去し、濾過したプロテインA溶出液を回収容器(136)に回収する工程と、
(e)中和及び濾過後のプロテインA溶出液を第2のクロマトグラフィーシステム(137)に供給して更に精製したタンパク質を得る工程とを含む。
上流プロセス-タンパク質の産生
目的のタンパク質を産生するために自動化連続プロセスで使用した細胞株は、INVITROGEN社(米国)から入手したカタログ番号11619012のCHO-S細胞株であった。
A.クロマトグラフィーの第1工程は、4個のカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーシステムによって行った。以下の表2(a)に示す下流処理のプロセスパラメータを使用して行った。
ウイルスの不活性化及び中和は以下の表3に示すパラメータを用いて行った。
マルチモーダル陰イオン交換クロマトグラフィー及び陽イオン交換クロマトグラフィーを使用する第2のクロマトグラフィーシステムを用い、以下の表4に示すパラメータによってタンパク質を精製した。
陽イオン交換クロマトグラフィーからの溶出液をプールし、以下の表5に示すパラメータに従って更に処理してタンジェンシャルフロー濾過を行い、セツキシマブタンパク質を濃縮し、最終賦形剤を含まない製剤緩衝液に緩衝液交換した。
Claims (18)
- 治療用タンパク質を生産するための自動化統合連続バイオプロセス用システム(100)であって、
治療用タンパク質を産生可能な哺乳動物細胞を培地で培養するためのバイオリアクター(103)であって、培地に分泌されたタンパク質を含む産物を回収するための交互タンジェンシャルフロー(ATF)フィルター(109)を機能的に備えるバイオリアクター(103)と、
中間保持容器を介さずに前記バイオリアクター(103)の前記ATF濾過システム(109)に接続されており、収集された組換え治療用タンパク質を精製してプロテインA溶出液を得るための第1のクロマトグラフィーシステム(119)と、
前記第1のクロマトグラフィーシステム(119)に接続されており、プロテインA溶出液を回収し、前記溶出液中に存在し得るウイルスを不活性化すると共に、前記プロテインA溶出液のpHを自動的に調整するように構成されたウイルス不活性化容器(128)を備えるウイルス不活性化システム(126)と、
1個以上のフィルターを介して前記ウイルス不活性化容器(128)に接続されており、ウイルスの不活性化、中和及び濾過された前記プロテインA溶出液を受け取るための回収容器(136)であって、前記1個以上のフィルター(224)及び(226)は、ウイルス不活性化容器から受け取った中和後の前記プロテインA溶出液から沈殿様の不純物を除去するように構成されている回収容器(136)と、
前記回収容器(136)に接続されており、濾過後の前記プロテインA溶出液を前記回収容器(136)から受け取り、更に精製したタンパク質を得るための第2のクロマトグラフィーシステム(137)と
を備える自動化統合連続バイオプロセス用システム。 - バルブ(114)を介してバイオリアクターに接続されたサージバッグ(116)を更に備える、請求項1に記載の自動化統合連続バイオプロセス用システム。
- 監視制御及びデータ取得(SCADA)制御システム(110)、PID制御(PID)、プログラマブル論理回路(PLC)、産業用PC(IPC)、分散制御システム(DCS)、前記クロマトグラフィーシステム1(119)、前記ウイルス不活性化システム(126)、前記回収容器(136)、前記クロマトグラフィーシステム2(137)を含む個々のシステムと作動可能に接続された入出力モジュール又はIOボックス(130)及び(132)、並びにメッセージ中継システムから選択される1個以上の制御システムを更に備える、請求項1に記載の自動化統合連続バイオプロセス用システム。
- 1個以上のソレノイド又は空気圧ピンチバルブ(114)を更に備え、必要に応じて、フィードバックループを作成してシステムの様々な構成要素間の流体の流れを維持し、気泡の形成を回避し、液体の流れを調節するための流量計、気泡センサ、圧力センサ及びロードセルを備える、請求項1に記載の自動化統合連続バイオプロセス用システム。
- 前記ウイルス不活性化システム(200)は、ウイルス不活性化(VI)容器(201)と、プロテインA溶出液のpHを測定するためにトランスミッタに接続されたpHプローブ(220)及び自動滴定装置(122)と、各ロードセル内の液体のレベルをモニターするためのロードセルセンサ(248-1)~(248-6)と、VI容器内の流体のレベルをチェックするためのレベルセンサと、連続操作中にフィルターの1個が詰まった場合に2個のフィルター間で自動切り替えを行うために流体経路内に設けられた圧力センサ(256-1)及び(256-2)と、リアルタイム比濁法濁度単位(NTU)を測定するためのインライン濁度測定センサ(254)と、気泡がクロマトグラフィーシステムに入るのを防止するための気泡センサ(252)とを備える、請求項1に記載の自動化統合連続バイオプロセス用システム。
- 前記ウイルス不活性化容器と前記回収容器との間のフィルターの各々は0.2~0.45ミクロンのフィルターである、請求項1に記載の自動化統合連続バイオプロセス用システム。
- 前記第1のクロマトグラフィーシステムは1個以上のアフィニティークロマトグラフィーカラムを備え、前記第2のクロマトグラフィーシステムは1個以上のマルチモーダル陰イオン交換カラムと1個以上の陽イオン交換カラムを備える、請求項1に記載の自動化統合連続バイオプロセス用システム。
- 前記ウイルス不活性化容器及び前記回収容器はガラス製又はステンレス鋼製である、請求項1に記載の自動化統合連続バイオプロセス用システム。
- クロマトグラフィーシステムとその構成要素、例えば、クロマトグラフィーカラム、入口、チューブ及び容器を定期的に洗浄するための定置洗浄(CIP)システム(120)を更に備える、請求項1に記載の自動化統合連続バイオプロセス用システム。
- バイオリアクターからの産物の細胞数及び栄養素分析のための自動サンプリング機と、連続バイオプロセス中のオンラインクロマトグラフィー分析用に様々な場所に置かれた自動サンプリング機とを更に備える、請求項1に記載の自動化統合連続バイオプロセス用システム。
- 治療用タンパク質を生産するための自動化統合連続バイオプロセスであって、監視制御及びデータ取得(SCADA)制御システム(110)、PID制御(PID)、プログラマブル論理回路(PLC)、産業用PC(IPC)、分散制御システム(DCS)、及びメッセージ中継システムから選択される1個以上の制御システムで制御されるプロセスであって、次の各工程:
(a)交互タンジェンシャルフロー(ATF)フィルター(109)によって機能するバイオリアクター(103)内の液体培地で治療用タンパク質を産生可能な哺乳動物細胞を培養し、培地に分泌されたタンパク質を含む流出産物を回収する工程と、
(b)治療用タンパク質を含む細胞培養産物を前記バイオリアクター(103)から第1のクロマトグラフィーシステム(119)に供給してプロテインA溶出液を得る工程と、
(c)プロテインA溶出液を前記第1のクロマトグラフィーシステム(119)からウイルス不活性化容器(128)に供給し、プロテインA溶出液中のウイルスを不活性化させる工程と、
(d)ウイルスの不活性化及び中和後のプロテインA溶出液を1個以上のフィルターに通してウイルスの不活性化及び中和工程中に形成された沈殿様の不純物を除去し、濾過したプロテインA溶出液を回収容器(136)に回収する工程と、
(e)中和及び濾過したプロテインA溶出液を第2のクロマトグラフィーシステム(137)に供給して精製タンパク質を得る工程と
を含むプロセス。 - 交互タンジェンシャルフロー(ATF)技術によって作動される灌流バイオリアクターである前記バイオリアクター(103)内で哺乳動物細胞を培養する、請求項10に記載の自動化統合連続バイオプロセス。
- 第1のクロマトグラフィーシステムポンプを用いて前記バイオリアクター(103)から前記第1のクロマトグラフィーシステム(119)に液体培地を直接供給する、請求項10に記載の自動化統合連続バイオプロセス。
- 前記第1のクロマトグラフィーシステムは、1個以上のアフィニティークロマトグラフィーカラムを備えるアフィニティークロマトグラフィーである、請求項10に記載の自動化統合連続バイオプロセス。
- 前記ウイルス不活性化工程におけるプロテインA溶出液のpHを、PID制御装置、プログラマブル論理制御装置(PLC)又は産業用パーソナルコンピュータ(IPC)制御装置によって自動的に調整する、請求項10に記載の自動化統合連続バイオプロセス。
- 前記第2のクロマトグラフィーシステムは、1個以上のマルチモーダル陰イオン交換クロマトグラフィーカラムと1個以上の陽イオン交換クロマトグラフィーカラムを備える、請求項10に記載の自動化統合連続バイオプロセス。
- オンライン検査用の自動化サンプリングと、クロマトグラフィーシステム入口を定期的に洗浄して中断無しの操作継続のための(CIP)システム(120)を用いる定置洗浄とを含む、請求項10に記載の自動化統合連続バイオプロセス。
- 前記治療用タンパク質は、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体、酵素、組換えタンパク質、改変タンパク質、免疫原性タンパク質、タンパク質断片、ペプチド、免疫グロブリン又はこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項10に記載の自動化統合連続バイオプロセス。
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