JP2022521411A - 抗ｃｄ３９抗体および抗ｐｄ－１または抗ｐｄ－ｌ１抗体を伴う併用療法 - Google Patents
抗ｃｄ３９抗体および抗ｐｄ－１または抗ｐｄ－ｌ１抗体を伴う併用療法 Download PDFInfo
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Abstract
抗ＣＤ３９抗体ならびに抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いる抗体併用療法が提供される。一部の実施形態では、がんは固形がんである。一部の実施形態では、がんは血液がんである。一部の実施形態では、がんは、転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性頭頸部扁平細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫、腎細胞癌、転移性皮膚扁平細胞癌、ホジキンリンパ腫、およびＤＮＡミスマッチ修復欠損または高頻度マイクロサテライト不安定性状態を伴う切除不能または転移性固形腫瘍からなる群から選択される。一部の実施形態では、対象は、白金療法後に再発性または進行性である。一部の実施形態では、対象はヒト対象である。
Description
関連出願
本出願は、２０１９年２月２１日に出願された米国仮出願第６２／８０８，７１４号に対する優先権を主張し、該仮出願は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年２月２１日に出願された米国仮出願第６２／８０８，７１４号に対する優先権を主張し、該仮出願は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
分野
ＣＤ３９に対する結合特異性を有する抗体ならびにＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１に対する結合特異性を有する抗体を伴う併用療法が本明細書において提供される。
ＣＤ３９に対する結合特異性を有する抗体ならびにＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１に対する結合特異性を有する抗体を伴う併用療法が本明細書において提供される。
ヒトＣＤ３９は、７個の潜在的なＮ結合型グリコシル化部位、１１個のシステイン残基、および２個の膜貫通領域を有する５１０アミノ酸のタンパク質である。ＣＤ３９は、ＡＴＰをリン酸加水分解してＡＤＰおよびＡＭＰをもたらす膜内在性タンパク質である。構造的に、それは、２つの膜貫通ドメイン、小さい細胞質ドメイン、および大きい細胞外疎水性ドメインにより特徴付けられる。ＣＤ３９は、細胞表面への局在で触媒的に活性となる。
ＣＤ３９は、脾臓、胸腺、肺、および胎盤において構成的に発現され、これらの組織において、それは主に内皮細胞ならびに免疫細胞集団、例えば、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞（ＤＣ）、ランゲルハンス細胞、単球、マクロファージ、メサンギウム細胞、好中球、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）と関連付けられる。ＣＤ８＋およびＣＤ４＋ Ｔ細胞上でのＣＤ３９の発現はまた、活性化でおよび腫瘍微環境内で誘導され得る。ＣＤ３９は、他の酵素と共に、ＡＴＰ、ＡＤＰ、およびＡＭＰをアデノシンに分解することを考慮すれば、ＣＤ３９は、ＡＴＰ駆動性炎症促進性免疫細胞活性をアデノシンにより媒介される抗炎症性状態にシフトさせる免疫学的スイッチとして見ることができる。
ＣＤ３９の発現は多くの固形腫瘍において増加している。例えば、ＣＤ３９発現は、結腸直腸がん、頭頸部がん、膵臓がん、膀胱がん、脳のがん、乳がん、胃がん、肝細胞癌、肺がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、リンパ腫、黒色腫、卵巣がん、および前立腺がんにおいて増加している。ＣＤ３９発現の増加は、酵素は悪性腫瘍の発生および進行に関与することを示唆する。固形腫瘍中のＣＤ３９の発現は、腫瘍上皮上、浸潤性白血球集団上または血管内皮上に見出されることがある。
ＰＤ－１は２６８アミノ酸の膜タンパク質である。ＰＤ－１は、細胞外ＩｇＶドメイン、膜貫通領域、および細胞内テイルを含む。テイルは、免疫受容体チロシンベース阻害モチーフおよび免疫受容体チロシンベーススイッチモチーフ中に位置する２つのリン酸化部位を含有する。ＰＤ－１はＴ細胞受容体シグナルを負に調節することが示唆されている。
ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞、およびＮＫ細胞上に中程度に発現され、リンパ球、単球、および骨髄細胞上でＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達により上方調節される。ＰＤ－１は、免疫系を下方調節することによる免疫系の応答の調節およびＴ細胞炎症活性を抑制することによる自己寛容の促進において役割を有する。これは自己免疫疾患を防止するが、それはまた、免疫系ががん細胞を殺傷することを防止し得る。
ＰＤ－１は、免疫調節および末梢寛容の維持における重要なプレーヤーとして認識されている。ＰＤ－１は免疫チェックポイントとして見ることができ、複数の異なる機序を通じて作動する。例えば、ＰＤ－１は、リンパ節において抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシスを促進する。さらに、ＰＤ－１は、制御性Ｔ細胞（抗炎症性抑制性Ｔ細胞）においてアポトーシスを低減させる。
ＰＤ－１は２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。両方のＰＤ－１リガンドは、Ｔ細胞機能および他の細胞機能の全てのステージを通じて重要な役割を果たす共シグナル伝達分子のＣＤ２８－Ｂ７ファミリーのメンバーである。ＰＤ－１およびそのリガンドの相互作用はシグナルをＴ細胞に送信し、本質的にそれをスイッチオフしまたはそれを阻害する。
がん細胞は、ＰＤ－Ｌ１の高レベルの発現を駆動することによりこのシステムを利用する。これは、がん細胞がＰＤ－１経路の制御を獲得し、ＰＤ－１を発現するＴ細胞をスイッチオフして抗がん免疫応答を抑制することを可能とする。ＰＤ－Ｌ１は、卵巣、腎臓、結腸直腸、膵臓、肝臓がん、および黒色腫における予後不良と相関している。同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上のＰＤ－１発現は、乳がんおよび黒色腫において機能不全Ｔ細胞を示し、腎臓がんにおいて予後不良と相関する。
既存の免疫応答を「遮断解除」しまたは免疫応答の開始を遮断解除するＰＤ－１療法は有効であるが、対象の亜群のみが応答することがある。追加的に、応答性集団においてさえ、応答は常に完全または最適なわけではない。ＣＤ３９のモジュレーターは、これらの種類のがんに対する追加の潜在的な療法を提供する可能性がある。
免疫学的スイッチおよびチェックポイント阻害剤の有効性は、互いと組み合わせて使用された場合に増強され得る。特に、ＣＤ３９およびＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体の有効性は、互いと組み合わせて投与された場合に増強される可能性がある。
治療有効量のＣＤ３９に結合する抗体および治療有効量のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体を含むがんを患う対象の治療のための方法および医薬組成物が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号１～２１または配列番号３１５～３１９のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号３２～５０または配列番号３２１～３２５のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号５８～８５または配列番号３２７～３３１のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号９３～１０７または配列番号３３３～３３７のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１１５～１３０または配列番号３３９～３４３のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１３８～１６３または配列番号３４５～３４９のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
のうちの１、２、３、４、５、または６つを含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７１～２１０、３５１、３５５、３５９、３６３、または３６７に示される配列のいずれか１つを有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１８～２４７、３５２、３５６、３６０、３６４、または３６８に示される配列のいずれか１つを有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１９に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号３５１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号３５２に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号１～２１または配列番号３１５～３１９のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号３２～５０または配列番号３２１～３２５のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号５８～８５または配列番号３２７～３３１のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号９３～１０７または配列番号３３３～３３７のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１１５～１３０または配列番号３３９～３４３のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１３８～１６３または配列番号３４５～３４９のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
のうちの１、２、３、４、５、または６つを含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７１～２１０、３５１、３５５、３５９、３６３、または３６７に示される配列のいずれか１つを有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１８～２４７、３５２、３５６、３６０、３６４、または３６８に示される配列のいずれか１つを有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１９に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号３５１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号３５２に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号２５～３１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５１～５７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８６～９２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０８～１１４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３１～１３７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６４～１７０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
のうちの１、２、３、４、５、または６つを含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１１～２１７に示される配列の１つを有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４８～２５４に示される配列の１つを有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号２５～３１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５１～５７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８６～９２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０８～１１４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３１～１３７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６４～１７０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
のうちの１、２、３、４、５、または６つを含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１１～２１７に示される配列の１つを有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４８～２５４に示される配列の１つを有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１９に示される配列を有するＶＬを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
抗体の組合せは、腫瘍モデルにおいて組合せ効果を示す。例えば、抗ＣＤ３９抗体および抗ＰＤ－１抗体の組合せは、抗体の１つのみを用いる単剤療法と比較して完全奏効の数を増加させた。さらに、抗ＣＤ－３９抗体および抗ＰＤ－１抗体の併用療法を用いた対象、例えば、動物は、腫瘍負荷に対して抵抗性であった。
一部の実施形態では、がんは固形がんである。一部の実施形態では、がんは血液がんである。一部の実施形態では、がんは、転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性頭頸部扁平細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫、腎細胞癌、転移性皮膚扁平細胞癌、ホジキンリンパ腫、およびＤＮＡミスマッチ修復欠損または高頻度マイクロサテライト不安定性状態を伴う切除不能または転移性固形腫瘍からなる群から選択される。一部の実施形態では、対象は、白金療法後に再発性または進行性である。一部の実施形態では、対象はヒト対象である。
一部の実施形態では、方法は、アッセイにおいて炎症促進性サイトカイン分泌を増強する。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、またはＴＮＦ－αから選択されるサイトカインの１つまたは複数である。一部の実施形態では、方法は、アッセイにおいてＴ細胞増殖および／または細胞傷害性を増強する。一部の実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋細胞および／またはＣＤ８＋細胞を含むまたはからなる。一部の実施形態では、アッセイはｏｎｅ－ｗａｙ ＭＬＲまたはｔｗｏ－ｗａｙ ＭＬＲを含む。一部の実施形態では、アッセイはＴ細胞刺激アッセイを含む。
ＣＤ３９に対する結合特異性を有する抗体ならびにＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１に対する結合特異性を有する抗体を伴う併用療法が本明細書において提供される。
１．定義
他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての技術用語、表記および他の科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者により一般的に理解される意味を有することが意図される。一部の場合には、一般的に理解される意味を有する用語は明確性および／または即時参照のために本明細書において定義され、そのような定義を本明細書に含めることは、当該技術分野において一般に理解されるものに対する差異を表すと必ずしも解釈されるべきではない。本明細書において記載または参照される技術および手順は、一般によく理解されており、当業者により従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ２ｎｄ ｅｄ．（１９８９）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹに記載の広く利用される分子クローニング方法論などを使用して一般的に用いられる。適切な場合、商業的に入手可能なキットおよび試薬の使用を伴う手順は、他に記載されなければ生産者定義のプロトコールおよび／またはパラメーターにしたがって一般に実行される。
他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての技術用語、表記および他の科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者により一般的に理解される意味を有することが意図される。一部の場合には、一般的に理解される意味を有する用語は明確性および／または即時参照のために本明細書において定義され、そのような定義を本明細書に含めることは、当該技術分野において一般に理解されるものに対する差異を表すと必ずしも解釈されるべきではない。本明細書において記載または参照される技術および手順は、一般によく理解されており、当業者により従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ２ｎｄ ｅｄ．（１９８９）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹに記載の広く利用される分子クローニング方法論などを使用して一般的に用いられる。適切な場合、商業的に入手可能なキットおよび試薬の使用を伴う手順は、他に記載されなければ生産者定義のプロトコールおよび／またはパラメーターにしたがって一般に実行される。
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に指し示さなければ、複数の指示対象を含む。
「約」という用語は、指し示される値ならびにその値より上および下の範囲を指し示し、包含する。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、指定される値±１０％、±５％、または±１％を指し示す。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、指定される値±その値の１標準偏差を指し示す。
「これらの組合せ」という用語は、該用語が参照する要素のあらゆる可能な組合せを含む。
「ＣＤ３９」、「ＣＤ３９抗原」、および「表面抗原分類３９」という用語は本明細書において交換可能に使用される。ＣＤ３９は、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ－１（遺伝子：ＥＮＴＰＤ１；タンパク質：ＮＴＰＤａｓｅ１、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／９５３を参照）としても公知としても公知である。ＣＤ３９はまたＡＴＰＤａｓｅおよびＳＰＧ６４と称されている。上記に示される各用語は交換可能に使用されることがある。他に指定されなければ、該用語は、細胞により天然に発現される、またはＣＤ３９遺伝子をトランスフェクトされた細胞により発現されるヒトＣＤ３９の任意のバリアント、アイソフォーム、および種ホモログを含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９タンパク質はマウスＣＤ３９を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９タンパク質はカニクイザルＣＤ３９を含む。
「ＰＤ－１」、「プログラム細胞死タンパク質１」、および「表面抗原分類２７９」という用語は本明細書において交換可能に使用される。他に指定されなければ、該用語は、細胞により天然に発現される、またはＰＤ－１遺伝子をトランスフェクトされた細胞により発現されるヒトＰＤ－１の任意のバリアント、アイソフォーム、および種ホモログを含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１タンパク質はマウスＰＤ－１を含む。
「ＰＤ－Ｌ１」、「プログラム細胞死リガンド１」、「表面抗原分類２７４」、「Ｂ７ホモログ１」、および「Ｂ７－Ｈ１」という用語は本明細書において交換可能に使用される。他に指定されなければ、該用語は、細胞により天然に発現される、またはＰＤ－Ｌ１遺伝子をトランスフェクトされた細胞により発現されるヒトＰＤ－Ｌ１の任意のバリアント、アイソフォーム、および種ホモログを含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１タンパク質はマウスＰＤ－Ｌ１を含む。
「免疫グロブリン」という用語は、ポリペプチド鎖の２つのペア：軽（Ｌ）鎖の１つのペアおよび重（Ｈ）鎖の１つのペアを一般に含む構造的に関連するタンパク質のクラスを指す。「インタクトな免疫グロブリン」において、これらの鎖の４つ全てはジスルフィド結合により相互接続されている。免疫グロブリンの構造はよく特徴付けられている。例えば、Ｐａｕｌ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７ｔｈ ｅｄ．，Ｃｈ．５（２０１３）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡを参照。簡潔に述べれば、各重鎖は典型的には重鎖可変領域（ＶＨ）および重鎖定常領域（ＣＨ）を含む。重鎖定常領域は、典型的には、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は典型的には軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、典型的には、ＣＬと略記される１つのドメインを含む。
「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の種類を記載し、本明細書においてその最も広い意味において使用される。抗体としては、特に、インタクトな抗体（例えば、インタクトな免疫グロブリン）および抗体断片が挙げられる。抗体は少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む。抗原結合ドメインの１つの例は、ＶＨ－ＶＬ二量体により形成される抗原結合ドメインである。
ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存された領域を差し挟まれた超可変性の領域（「超可変領域（ＨＶＲ）」；「相補性決定領域」（ＣＤＲ）とも呼ばれる）にさらに分けることができる。より保存された領域はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。各ＶＨおよびＶＬは、以下の順序（Ｎ末端からＣ末端へ）：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４で並んだ３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを一般に含む。ＣＤＲは抗原結合に関与し、抗原特異性および結合親和性を抗体に付与する。Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ ５ｔｈ ｅｄ．（１９９１）Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（参照により全体が組み込まれる）を参照。
任意の脊椎動物種からの軽鎖は、定常ドメインの配列に基づいて、カッパおよびラムダと呼ばれる２種類のうちの１つに割り当てることができる。
任意の脊椎動物種からの重鎖は、５つの異なるクラス（またはアイソタイプ）：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭのうちの１つに割り当てることができる。これらのクラスはまた、それぞれα、δ、ε、γ、およびμと呼称される。ＩｇＧおよびＩｇＡクラスは、配列および機能における差異に基づいてサブクラスにさらに分けられる。ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２を発現する。
ＣＤＲのアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，上掲（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２７３：９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）；ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（「コンタクト」ナンバリングスキーム）；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３，２７：５５－７７（「ＩＭＧＴ」ナンバリングスキーム）；およびＨｏｎｅｇｇｅ ａｎｄ Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００１，３０９：６５７－７０（「ＡＨｏ」ナンバリングスキーム）（これらのそれぞれは参照により全体が組み込まれる）により記載されたものを含む、多数の公知のナンバリングスキームのいずれかを使用して当業者により決定され得る。
表１は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａスキームにより同定されるようなＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３の位置を提供する。ＣＤＲ－Ｈ１について、残基ナンバリングは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの両方のナンバリングスキームを使用して提供される。
他に指定されなければ、本明細書において特定のＣＤＲの同定のために使用されるナンバリングスキームはＫａｂａｔナンバリングスキームである。Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキームを用いたバリアントおよび同等の抗体は本発明の範囲内であることが意図される。
表1. KabatおよびChothiaナンバリングスキームによるCDR中の残基
*Kabatナンバリング規則を使用してナンバリングされた場合のCDR-H1のC末端は、CDRの長さに依存して、H32およびH34の間で変動する。
表1. KabatおよびChothiaナンバリングスキームによるCDR中の残基
「ＥＵナンバリングスキーム」は、（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，上掲において報告されるように）抗体重鎖定常領域中の残基を参照する場合に一般に使用される。他に記載されなければ、ＥＵナンバリングスキームは、本明細書に記載の抗体重鎖定常領域中の残基を参照するために使用される。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の部分、例えば、インタクトな抗体の抗原結合または可変領域を含む。抗体断片としては、例えば、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、ｓｃＦｖ（ｓＦｖ）断片、およびｓｃＦｖ－Ｆｃ断片が挙げられる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体、ＰＤ－１に結合する抗体、および／またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、ＣＤ３９に結合する抗体、ＰＤ－１に結合する抗体、および／またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体のそれぞれの抗体断片を含む。
「Ｆｖ」断片は、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインの非共有結合的に連結した二量体を含む。
「Ｆａｂ」断片は、重鎖および軽鎖可変ドメインに加えて、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ断片は、例えば、全長抗体のパパイン消化により、生成されてもよい。
「Ｆ（ａｂ’）２」断片は、ヒンジ領域の近くでジスルフィド結合により接合された２つのＦａｂ’断片を含有する。Ｆ（ａｂ’）２断片は、例えば、インタクトな抗体のペプシン消化により、生成されてもよい。Ｆ（ａｂ’）断片は、例えば、Ｂ－メルカプトエタノールを用いる処理により、解離させることができる。
「単鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、単一のポリペプチド鎖中にＶＨドメインおよびＶＬドメインを含む。ＶＨおよびＶＬは一般にペプチドリンカーにより連結される。Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ Ａ．（１９９４）．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ．Ｉｎ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｍ．＆Ｍｏｏｒｅ Ｇ．Ｐ．（Ｅｄｓ．），Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｖｏｌ．１１３（ｐｐ．２６９－３１５）．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（参照により全体が組み込まれる）を参照。「ｓｃＦｖ－Ｆｃ」断片は、Ｆｃドメインに取り付けられたｓｃＦｖを含む。例えば、Ｆｃドメインは、ｓｃＦｖのＣ末端に取り付けられてもよい。Ｆｃドメインは、ｓｃＦｖ中の可変ドメインの方向性に依存してVＨまたはＶＬに後続してもよい（すなわち、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＨ）。当該技術分野において公知のまたは本明細書に記載の任意の好適なＦｃドメインが使用されてもよい。
「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団からの抗体を指す。実質的に均質な抗体の集団は、モノクローナル抗体の製造の間に通常生じ得るバリアントを除いて、実質的に類似した、同じエピトープに結合する抗体を含む。そのようなバリアントは一般に微量でのみ存在する。モノクローナル抗体は、典型的には、複数の抗体からの単一の抗体の選択を含むプロセスにより得られる。例えば、選択プロセスは、複数のクローン、例えば、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、酵母クローン、細菌クローン、または他の組換えＤＮＡクローンのプールからの、独特のクローンの選択であり得る。選択された抗体は、例えば、標的に対する親和性を向上させるため（「親和性成熟」）、抗体をヒト化するため、細胞培養におけるその製造を向上させるため、および／または対象におけるその免疫原性を低減させるために、さらに変更することができる。
「キメラ抗体」という用語は、重鎖および／または軽鎖の部分が特定の供給源または種に由来し、重鎖および／または軽鎖の残りの部分が異なる供給源または種に由来する抗体を指す。
「ヒト化」形態の非ヒト抗体は、非ヒト抗体に由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。ヒト化抗体は、一般に、１つまたは複数のＣＤＲからの残基が非ヒト抗体（ドナー抗体）の１つまたは複数のＣＤＲからの残基により置き換えられたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ドナー抗体は、所望の特異性、親和性、または生物学的効果を有する任意の好適な非ヒト抗体、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ニワトリ、または非ヒト霊長動物抗体であり得る。一部の事例では、レシピエント抗体の選択されたフレームワーク領域残基は、ドナー抗体からの対応するフレームワーク領域残基により置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見出されない残基を含んでもよい。そのような改変は、抗体機能をさらに精密化するために行うことができる。さらなる詳細について、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８６，３２１：５２２－５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８８，３３２：３２３－３２９；およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２：５９３－５９６（これらのそれぞれは参照により全体が組み込まれる）を参照。
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞により産生される、または（例えば、ヒト供給源から得られるもしくはｄｅ ｎｏｖｏで設計される）ヒト抗体レパートリーもしくはヒト抗体コーディング配列を利用する非ヒト供給源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体はヒト化抗体を特に除外する。
「単離された抗体」は、その天然の環境の成分から分離および／または回収された抗体である。天然の環境の成分は、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性材料を含んでもよい。一部の実施形態では、単離された抗体は、例えばスピニングカップシークエネーターの使用により、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るために十分な程度まで精製される。一部の実施形態では、単離された抗体は、クマシーブルーまたは銀染色剤による検出を用いて、還元または非還元条件下で、ゲル電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）により均質まで精製される。単離された抗体としては、抗体の天然の環境の少なくとも１つの成分が存在しないので、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体が挙げられる。一部の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップにより調製される。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位およびその結合パートナー（例えば、抗原）の間の非共有結合性相互作用の総計の強さを指す。他に指し示されなければ、本明細書において使用される場合、「結合親和性」は、結合ペアのメンバー（例えば、抗体および抗原）の間の１：１相互作用を反映する内因性の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に解離定数（ＫＤ）により表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含む、当該技術分野において公知の一般的な方法により測定することができる。親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）機器を使用して、決定することができる。
抗体の標的分子に対する結合に関して、特定の抗原（例えば、ポリペプチド標的）または特定の抗原上のエピトープに対する「結合」またはそれに「結合する」という用語は、非選択的な相互作用から測定可能に異なる結合を意味する。結合は、例えば、対照分子の結合と比較して分子の結合を決定することにより、測定することができる。結合はまた、標的に類似した対照分子、例えば、過剰な非標識の標的との競合により決定することができる。その場合、標識された標的のプローブに対する結合が過剰な非標識の標的により競合的に阻害される場合に、結合は指し示される。
「ｋｄ」（秒－１）という用語は、本明細書において使用される場合、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度定数を指す。この値はｋｏｆｆ値とも称される。
「ｋａ」（Ｍ－１×秒－１）という用語は、本明細書において使用される場合、特定の抗体－抗原相互作用の会合速度定数を指す。この値はｋｏｎ値とも称される。
「ＫＤ」（Ｍ）という用語は、本明細書において使用される場合、特定の抗体－抗原相互作用の解離平衡定数を指す。ＫＤ＝ｋｄ／ｋａ。
「ＫＡ」（Ｍ－１）という用語は、本明細書において使用される場合、特定の抗体－抗原相互作用の会合平衡定数を指す。ＫＡ＝ｋａ／ｋｄ。
ポリペプチド配列および参照配列の間の「同一性」パーセントは、配列をアライメントし、必要な場合にはギャップを導入して最大配列同一性パーセントを達成した後の、参照配列中のアミノ酸残基と同一のポリペプチド配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアライメントは、当該技術分野の技術範囲内にある様々なやり方で達成することができ、例えば、公開されているコンピュータソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬ１ＧＮ、ＭＥＧＡＬ１ＧＮ（ＤＮＡＳＴＡＲ）、ＣＬＵＳＴＡＬＷ、またはＣＬＵＳＴＡＬ ＯＭＥＧＡソフトウェアが使用される。当業者は、比較されている配列の全長にかけての最大アライメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列をアライメントするための適切なパラメーターを決定することができる。
「保存的置換」または「保存的アミノ酸置換」は、１つまたは複数のアミノ酸の、１つまたは複数の化学的または機能的に類似したアミノ酸による置換を指す。類似したアミノ酸を提供する保存的置換表は当該技術分野において周知である。そのような置換を有するポリペプチド配列は、「保存的に改変されたバリアント」として公知である。そのような保存的に改変されたバリアントは、多型バリアント、種間ホモログ、およびアレルに加えて存在し、かつこれらを除外しない。例として、アミノ酸の以下の群は互いに対して保存的置換であると考えられる。
追加の保存的置換は、例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ２ｎｄ ｅｄ．（１９９３）Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにおいて見出すことができる。親抗体中のアミノ酸残基の１つまたは複数の保存的置換を行うことにより生成された抗体は、「保存的に改変されたバリアント」と称される。
「アミノ酸」という用語は、２０個の一般的な天然に存在するアミノ酸を指す。天然に存在するアミノ酸としては、アラニン（Ａｌａ；Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ；Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ；Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ；Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ；Ｃ）；グルタミン酸（Ｇｌｕ；Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ；Ｑ）、グリシン（Ｇｌｙ；Ｇ）；ヒスチジン（Ｈｉｓ；Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ；Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ；Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ；Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ；Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ；Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ；Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ；Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ；Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ；Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ；Ｙ）、およびバリン（Ｖａｌ；Ｖ）が挙げられる。
任意のがんを「治療すること」またはその「治療」は、ある特定の実施形態では、対象において存在するがんを寛解させることを指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、対象により識別不可能であってもよい少なくとも１つの身体的パラメーターを寛解させることを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）もしくは生理学的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれかまたは両方で、がんをモジュレートすることを含む。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与された場合にがんを治療するために有効な抗体または組成物の量を指す。一部の実施形態では、治療有効は各抗体の例示的な用量を含むまたはからなる。一部の実施形態では、治療有効量は、臨床的なエンドポイントにしたがって応答を達成するために使用される量を決定することを含むまたはからなる。一部の実施形態では、臨床的なエンドポイントは、客観的奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および／または固形腫瘍における応答評価基準（「ＲＥＣＩＳＴ」）を含む。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は哺乳動物またはヒトを意味する。一部の実施形態では、対象としては、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ラクダ、鳥、ヤギ、およびヒツジが挙げられるがこれらに限定されない。
２．抗体の組合せ
がんの治療のための方法および抗体の組合せが本明細書において提供される。抗体の組合せは、ＣＤ３９に結合する抗体ならびにＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体を組み合わせたものである。
がんの治療のための方法および抗体の組合せが本明細書において提供される。抗体の組合せは、ＣＤ３９に結合する抗体ならびにＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体を組み合わせたものである。
第１の態様は、がんを患う対象の治療方法であって、対象に治療有効量のＣＤ３９に結合する抗体ならびに治療有効量のＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号１～２１または配列番号３１５～３１９のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号３２～５０または配列番号３２１～３２５のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号５８～８５または配列番号３２７～３３１のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号９３～１０７またはまたは配列番号３３３～３３７のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１１５～１３０またはまたは配列番号３３９～３４３のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１３８～１６３または配列番号３４５～３４９のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７１～２１０、３５１、３５５、３５９、３６３、または３６７に示される配列のいずれか１つを有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１８～２４７、３５２、３５６、３６０、３６４、または３６８に示される配列のいずれか１つを有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１９に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号３５１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号３５２に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号１～２１または配列番号３１５～３１９のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号３２～５０または配列番号３２１～３２５のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号５８～８５または配列番号３２７～３３１のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号９３～１０７またはまたは配列番号３３３～３３７のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１１５～１３０またはまたは配列番号３３９～３４３のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１３８～１６３または配列番号３４５～３４９のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７１～２１０、３５１、３５５、３５９、３６３、または３６７に示される配列のいずれか１つを有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１８～２４７、３５２、３５６、３６０、３６４、または３６８に示される配列のいずれか１つを有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１９に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号３５１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号３５２に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号２５に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０８に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３１に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号２５に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０８に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３１に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号２６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０９に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３２に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６５に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。
ａ）配列番号２６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０９に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３２に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６５に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４９に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号２７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５３に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８８に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３３に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６６に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１３に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５０に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号２７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５３に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８８に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３３に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６６に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１３に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５０に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号２８に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５４に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８９に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１１に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１４に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５１に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号２８に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５４に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８９に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１１に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１４に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５１に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号２９に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５５に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９０に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１２に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３５に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６８に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１５に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５２に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号２９に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５５に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９０に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１２に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３５に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６８に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１５に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５２に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号３０に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１３に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３６に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６９に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１６に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５３に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号３０に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１３に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３６に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６９に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１６に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５３に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号３１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１７０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１７に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５４に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号３１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１７０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１７に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５４に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１９に示される配列を有するＶＬを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、がんは固形がんである。一部の実施形態では、がんは血液がんである。一部の実施形態では、がんは、転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性頭頸部扁平細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫、腎細胞癌、転移性皮膚扁平細胞癌、ホジキンリンパ腫、およびＤＮＡミスマッチ修復欠損または高頻度マイクロサテライト不安定性状態を伴う切除不能または転移性固形腫瘍からなる群から選択される。一部の実施形態では、対象は、白金療法後に再発性または進行性である。一部の実施形態では、対象はヒト対象である。
一部の実施形態では、方法は、アッセイにおいて炎症促進性サイトカイン分泌を増強する。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、またはＴＮＦ－αから選択されるサイトカインの１つまたは複数である。一部の実施形態では、方法は、アッセイにおいてＴ細胞増殖および／または細胞傷害性を増強する。一部の実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋細胞および／またはＣＤ８＋細胞を含むまたはからなる。一部の実施形態では、アッセイはｏｎｅ－ｗａｙ ＭＬＲまたはｔｗｏ－ｗａｙ ＭＬＲを含む。一部の実施形態では、アッセイはＴ細胞刺激アッセイを含む。
第２の態様は、治療有効量のＣＤ３９に結合する抗体および治療有効量のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に結合する少なくとも１つの抗体を含む、医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号１～２１または配列番号３１５～３１９のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号３２～５０または配列番号３２１～３２５のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号５８～８５または配列番号３２７～３３１のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号９３～１０７または配列番号３３３～３３７のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１１５～１３０または配列番号３３９～３４３のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１３８～１６３または配列番号３４５～３４９のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７１～２１０、３５１、３５５、３５９、３６３、または３６７のいずれか１つに示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１８～２４７、３５２、３５６、３６０、３６４、または３６８のいずれか１つに示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１９に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号３５１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号３５２に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号１～２１または配列番号３１５～３１９のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号３２～５０または配列番号３２１～３２５のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号５８～８５または配列番号３２７～３３１のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号９３～１０７または配列番号３３３～３３７のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１１５～１３０または配列番号３３９～３４３のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１３８～１６３または配列番号３４５～３４９のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７１～２１０、３５１、３５５、３５９、３６３、または３６７のいずれか１つに示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１８～２４７、３５２、３５６、３６０、３６４、または３６８のいずれか１つに示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１９に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号３５１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号３５２に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号２５に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０８に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３１に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号２５に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０８に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３１に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号２６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０９に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３２に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６５に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。
ａ）配列番号２６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０９に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３２に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６５に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４９に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号２７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５３に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８８に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３３に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６６に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１３に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５０に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号２７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５３に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８８に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３３に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６６に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１３に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５０に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号２８に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５４に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８９に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１１に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１４に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５１に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号２８に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５４に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８９に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１１に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１４に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５１に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号２９に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５５に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９０に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１２に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３５に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６８に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１５に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５２に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号２９に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５５に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９０に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１２に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３５に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６８に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１５に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５２に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号３０に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１３に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３６に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６９に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１６に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５３に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号３０に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１３に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３６に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６９に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１６に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５３に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号３１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１７０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１７に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５４に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
ａ）配列番号３１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１７０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１７に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２５４に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号１７２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２１９に示される配列を有するＶＬを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＰＤ－１に結合する抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨは、配列番号２１１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬは、配列番号２４８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる。
一部の実施形態では、方法は、アッセイにおいて炎症促進性サイトカイン分泌を増強する。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、またはＴＮＦ－αから選択されるサイトカインの１つまたは複数である。一部の実施形態では、方法は、アッセイにおいてＴ細胞増殖および／または細胞傷害性を増強する。一部の実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋細胞および／またはＣＤ８＋細胞を含むまたはからなる。一部の実施形態では、アッセイはｏｎｅ－ｗａｙ ＭＬＲまたはｔｗｏ－ｗａｙ ＭＬＲを含む。一部の実施形態では、アッセイはＴ細胞刺激アッセイを含む。
抗体のＣＤＲ－Ｈ１＋ＣＤＲ－Ｈ２＋ＣＤＲ－Ｈ３領域
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号１～２１または配列番号３１５～３１９から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号３２～５０または配列番号３２１～３２５から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号５８～８５または配列番号３２７～３３１から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＣＤＲ－Ｈ３配列の全ては、本開示において提供される単一の実例的なＶＨ配列からのものである。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３の全ては、配列番号１７１～２１０、配列番号３５１、配列番号３５５、配列番号３５９、配列番号３６３、または配列番号３６７から選択される単一の実例的なＶＨ配列からのものである。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号１～２１または配列番号３１５～３１９から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号３２～５０または配列番号３２１～３２５から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号５８～８５または配列番号３２７～３３１から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＣＤＲ－Ｈ３配列の全ては、本開示において提供される単一の実例的なＶＨ配列からのものである。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３の全ては、配列番号１７１～２１０、配列番号３５１、配列番号３５５、配列番号３５９、配列番号３６３、または配列番号３６７から選択される単一の実例的なＶＨ配列からのものである。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号２を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号３３を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号５９を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２５～２８から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１～５４から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６～８９から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＣＤＲ－Ｈ３配列の全ては、本開示において提供される単一の実例的なＶＨ配列からのものである。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３の全ては、配列番号２１１～２１４から選択される単一の実例的なＶＨ配列からのものである。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２５から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２６から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２７から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８８から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２８から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５４から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８９から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２９～３１から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５５～５７から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９０～９２から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、およびＣＤＲ－Ｈ３配列の全ては、本開示において提供される単一の実例的なＶＨ配列からのものである。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３の全ては、配列番号２１５～２１７から選択される単一の実例的なＶＨ配列からのものである。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２９から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５５から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９０から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号３０から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５６から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９１から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号３１から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５７から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９２から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号２を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号３３を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号５９を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含み、かつＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２５を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
ＶＨ配列
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号１７１～２１０、配列番号３５１、配列番号３５５、配列番号３５９、配列番号３６３、または配列番号３６７から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号１７２を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号１７１～２１０、配列番号３５１、配列番号３５５、配列番号３５９、配列番号３６３、または配列番号３６７から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号１７２を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２１１を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２１２を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２１３を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２１４を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２１５を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２１６を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２１７を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号１７２を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含み、かつＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２１１を含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列を含む。
抗体のＣＤＲ－Ｌ１＋ＣＤＲ－Ｌ２＋ＣＤＲ－Ｌ３領域
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号９３～１０７または配列番号３３３～３３７から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１１５～１３０または配列番号３３９～３４３から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１３８～１６３または配列番号３４５～３４９から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列の全ては、本開示において提供される単一の実例的なＶＬ配列からのものである。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３の全ては、配列番号２１８～２４７、配列番号３５２、配列番号３５６、配列番号３６０、配列番号３６４、または配列番号３６８から選択される単一の実例的なＶＬ配列からのものである。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号９４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１１６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１３９を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号９３～１０７または配列番号３３３～３３７から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１１５～１３０または配列番号３３９～３４３から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１３８～１６３または配列番号３４５～３４９から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列の全ては、本開示において提供される単一の実例的なＶＬ配列からのものである。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３の全ては、配列番号２１８～２４７、配列番号３５２、配列番号３５６、配列番号３６０、配列番号３６４、または配列番号３６８から選択される単一の実例的なＶＬ配列からのものである。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号９４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１１６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１３９を含むＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号１０８～１１１から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１～１３４から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１６４～１６７から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列の全ては、本開示において提供される単一の実例的なＶＬ配列からのものである。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３の全ては、配列番号２４８～２５１から選択される単一の実例的なＶＬ配列からのものである。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号１０８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６４を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号１０９を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３２を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６５を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３３を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６６を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号１１１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３４を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６７を含むＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号１１２～１１４から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５～１３７から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１６８～１７０から選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列の全ては、本開示において提供される単一の実例的なＶＬ配列からのものである。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３の全ては、配列番号２５２～２５４から選択される単一の実例的なＶＬ配列からのものである。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号１１２を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６８を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号１１３を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６９を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号１１４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３７を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１７０を含むＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号９４を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１１６を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１３９を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含み、かつＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号１０８を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号１６４を含む、からなる、またはから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。
ＶＬ配列
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号２１８～２４７、配列番号３５２、配列番号３５６、配列番号３６０、配列番号３６４、または配列番号３６８のいずれか１つから選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号２１９を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号２１８～２４７、配列番号３５２、配列番号３５６、配列番号３６０、配列番号３６４、または配列番号３６８のいずれか１つから選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号２１９を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２４８～２５１のいずれか１つから選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２４８を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２４９を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２５０を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２５１を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２１８～２４７のいずれか１つから選択される配列を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２５２を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２５３を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２５４を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号２１９を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含み、かつＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２４８を含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列を含む。
ＶＨ－ＶＬペア
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体はＶＨ配列およびＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号１７１～２１０、配列番号３５１、配列番号３５５、配列番号３５９、配列番号３６３、または配列番号３６７のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列であり、かつＶＬ配列は、配列番号２１８～２４７、配列番号３５２、配列番号３５６、配列番号３６０、配列番号３６４、または配列番号３６８のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列である。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号１７２を含むＶＨ配列および配列番号２１９を含むＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体はＶＨ配列およびＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号１７１～２１０、配列番号３５１、配列番号３５５、配列番号３５９、配列番号３６３、または配列番号３６７のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列であり、かつＶＬ配列は、配列番号２１８～２４７、配列番号３５２、配列番号３５６、配列番号３６０、配列番号３６４、または配列番号３６８のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列である。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号１７２を含むＶＨ配列および配列番号２１９を含むＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体はＶＨ配列およびＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２１１～２１４のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列であり、かつＶＬ配列は、配列番号２４８～２５１のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列である。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２１１を含むＶＨ配列および配列番号２４８を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２１２を含むＶＨ配列および配列番号２４９を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２１３を含むＶＨ配列および配列番号２５０を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２１４を含むＶＨ配列および配列番号２５１を含むＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体はＶＨ配列およびＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ配列は、配列番号２１５～２１７のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＶＨ配列であり、かつＶＬ配列は、配列番号２５２～２５４のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＶＬ配列である。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２１５を含むＶＨ配列および配列番号２５２を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２１６を含むＶＨ配列および配列番号２５３を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２１７を含むＶＨ配列および配列番号２５４を含むＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号１７２を含むＶＨ配列および配列番号２１９を含むＶＬ配列を含み、かつＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２１１を含むＶＨ配列および配列番号２４８を含むＶＬ配列を含む。
ＣＤＲ－Ｈ１＋ＣＤＲ－Ｈ２＋ＣＤＲ－Ｈ３＋ＣＤＲ－Ｌ１＋ＣＤＲ－Ｌ２＋ＣＤＲ－Ｌ３
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号１～２１または配列番号３１５～３１９のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号３２～５０または配列番号３２１～３２５のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号５８～８５または配列番号３２７～３３１のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号９３～１０７または配列番号３３３～３３７のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１１５～１３０または配列番号３３９～３４３のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１３８～１６３または配列番号３４５～３４９のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
のうちの１、２、３、４、５、または６つを含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬは、
ａ）配列番号１～２１または配列番号３１５～３１９のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号３２～５０または配列番号３２１～３２５のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号５８～８５または配列番号３２７～３３１のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号９３～１０７または配列番号３３３～３３７のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１１５～１３０または配列番号３３９～３４３のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１３８～１６３または配列番号３４５～３４９のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ３
のうちの１、２、３、４、５、または６つを含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号２を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号３３を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号５９を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号９４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１１６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１３９を含むＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２５を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１０８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６４を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２６を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５２を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８７を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１０９を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３２を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６５を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２７を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５３を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８８を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１０を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３３を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６６を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２８を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５４を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８９を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１１を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３４を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６７を含むＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号２９を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５５を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９０を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１２を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３５を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６８を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号３０を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５６を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９１を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１３を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６９を含むＶＬ配列を含む。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、配列番号３１を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５７を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号９２を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１１４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３７を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１７０を含むＶＬ配列を含む。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、配列番号２を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号３３を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号５９を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号９４を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１１６を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１３９を含むＶＬ配列を含み、かつＰＤ－１に結合する抗体は、配列番号２５を含むＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号５１を含むＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号８６を含むＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列、ならびに配列番号１０８を含むＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号１３１を含むＣＤＲ－Ｌ２配列、およびＣＤＲ－Ｌ３配列配列番号１６４を含むＶＬ配列を含む。
ＨＣ＋ＬＣ
一部の実施形態では、ＣＤ３９、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、ＨＣ配列からなる１つまたは複数の重鎖およびＬＣ配列からなる１つまたは複数の軽鎖を含むまたはからなる。一部の実施形態では、ＣＤ３９、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、ＨＣ配列からなる２つの同一の重鎖およびＬＣ配列からなる２つの同一の軽鎖を含むまたはからなる。
一部の実施形態では、ＣＤ３９、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、ＨＣ配列からなる１つまたは複数の重鎖およびＬＣ配列からなる１つまたは複数の軽鎖を含むまたはからなる。一部の実施形態では、ＣＤ３９、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、ＨＣ配列からなる２つの同一の重鎖およびＬＣ配列からなる２つの同一の軽鎖を含むまたはからなる。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号２５５、２５７、２５９、２６１、２６３、２６５、２６７、２６９、２７１、２７３、２７５、２７７、２７９、２８１、２８３、２８５、２８７、２８９、２９１、２９３、２９５、２９７、３５３、３５７、３６１、３６５、または３６９のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＨＣ配列であり、かつＣＤ３９に結合する抗体のＬＣ配列は、配列番号２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、２６６、２６８、２７０、２７２、２７４、２７６、２７８、２８０、２８２、２８４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９４、２９６、２９８、３５４、３５８、３６２、３６６、または３７０のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号２５５からなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号２５６からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３５３からなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３５４からなるＬＣ配列である。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号２９９、３００、３０２、３０４、または３０６のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＨＣ配列であり、かつＰＤ－１に結合する抗体のＬＣ配列は、配列番号３０１、３０３、３０５、または３０７のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＬＣ配列である。
一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号２９９からなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３０１からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３００からなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３０１からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３０２からなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３０３からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３０４からなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３０５からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３０６からなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３０７からなるＬＣ配列である。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３０８、３１０、または３１２のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＨＣ配列であり、かつＰＤ－Ｌ１に結合する抗体のＬＣ配列は、配列番号３０９、３１１、または３１３のいずれか１つを含む、からなる、またはから本質的になるＬＣ配列である。
一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３０８からなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３０９からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３１０からなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３１１からなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３１２からなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３１３からなるＬＣ配列である。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号２５５を含むまたはからなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号２５６を含むまたはからなるＬＣ配列であり、かつＰＤ－１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号２９９を含むまたはからなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３０１を含むまたはからなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号２５５を含むまたはからなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号２５６を含むまたはからなるＬＣ配列であり、かつＰＤ－１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３００を含むまたはからなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３０１を含むまたはからなるＬＣ配列である。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３５３を含むまたはからなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３５４を含むまたはからなるＬＣ配列であり、かつＰＤ－１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号２９９を含むまたはからなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３０１を含むまたはからなるＬＣ配列である。一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３５３を含むまたはからなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３５４を含むまたはからなるＬＣ配列であり、かつＰＤ－１に結合する抗体のＨＣ配列は、配列番号３００を含むまたはからなるＨＣ配列であり、かつＬＣ配列は、配列番号３０１を含むまたはからなるＬＣ配列である。
グリコシル化バリアント
ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、それがグリコシル化される程度を増加、減少または排除するように変更されてもよい。ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、「Ｎ結合型」または「Ｏ結合型」のいずれかである。
ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、それがグリコシル化される程度を増加、減少または排除するように変更されてもよい。ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、「Ｎ結合型」または「Ｏ結合型」のいずれかである。
「Ｎ結合型」グリコシル化は、炭水化物部分の、アスパラギン残基の側鎖への取付けを指す。トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリンおよびアスパラギン－Ｘ－スレオニン（ここで、Ｘは、プロリンを除く任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素取付け用の認識配列である。そのため、ポリペプチド中のこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在は潜在的なグリコシル化部位を作り出す。
「Ｏ結合型」グリコシル化は、糖Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの取付けを指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンもまた使用されてもよい。
抗体に対するＮ結合型グリコシル化部位の付加または欠失は、上記のトリペプチド配列の１つまたは複数が作出または除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより達成されてもよい。Ｏ結合型グリコシル化部位の付加または欠失は、抗体の配列中のまたは（場合により）抗体の配列への１つまたは複数のセリンまたはスレオニン残基の付加、欠失、または置換により達成されてもよい。
ある特定の実施形態では、抗体はグリコシル化される。ある特定の実施形態では、抗体は脱グリコシル化される。炭水化物は、標準的な技術により除去されてもよい。ある特定の実施形態では、抗体は、例えば、グリコシル化しない系における発現により、非グリコシル化される。
抗体の調製
抗原の調製
ＣＤ３９、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１抗原は、抗体の製造のために使用されてもよいインタクトなＣＤ３９またはＣＤ３９の断片であってもよい。インタクトなＣＤ３９、またはＣＤ３９の断片は、単離されたタンパク質の形態であってもよく、または細胞により発現されてもよい。抗体を生成するために有用なＣＤ３９の他の形態は当業者に明らかである。
抗原の調製
ＣＤ３９、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１抗原は、抗体の製造のために使用されてもよいインタクトなＣＤ３９またはＣＤ３９の断片であってもよい。インタクトなＣＤ３９、またはＣＤ３９の断片は、単離されたタンパク質の形態であってもよく、または細胞により発現されてもよい。抗体を生成するために有用なＣＤ３９の他の形態は当業者に明らかである。
モノクローナル抗体
一部の実施形態では、ＣＤ３９、ＰＤ－１、および／またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体はモノクローナル抗体である。モノクローナル抗体は、例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９７５，２５６：４９５－４９７により最初に記載されたハイブリドーマ法、および／または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書を参照）を使用して、得られてもよい。モノクローナル抗体はまた、例えば、ファージまたは酵母ベースのライブラリーを使用して、得られてもよい。例えば、米国特許第８，２５８，０８２号明細書および同第８，６９１，７３０号明細書を参照。
一部の実施形態では、ＣＤ３９、ＰＤ－１、および／またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体はモノクローナル抗体である。モノクローナル抗体は、例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９７５，２５６：４９５－４９７により最初に記載されたハイブリドーマ法、および／または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書を参照）を使用して、得られてもよい。モノクローナル抗体はまた、例えば、ファージまたは酵母ベースのライブラリーを使用して、得られてもよい。例えば、米国特許第８，２５８，０８２号明細書および同第８，６９１，７３０号明細書を参照。
ハイブリドーマ法において、免疫化のために使用されるタンパク質に特異的に結合する抗体を産生するまたは産生することができるリンパ球を誘発するためにマウスまたは他の適切な宿主動物が免疫化される。代替的に、リンパ球はｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫化されてもよい。リンパ球は次に、好適な融合剤、例えば、ポリエチレングリコールを使用して骨髄腫細胞と融合され、ハイブリドーマ細胞が形成される。Ｇｏｄｉｎｇ Ｊ．Ｗ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ３ｒｄ ｅｄ．（１９８６）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照。
未融合の親骨髄腫細胞の成長または生存を阻害する１つまたは複数の物質を含有する好適な培養培地中にハイブリドーマ細胞は播種され、生育される。例えば、親骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠く場合、ハイブリドーマ用の培養培地は、典型的には、ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジンを含み（ＨＡＴ培地）、これらの物質はＨＧＰＲＴ欠損細胞の成長を防止する。
有用な骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定な高レベルの産生をサポートし、かつ感受性培地条件、例えば、ＨＡＴ培地の存在または非存在であるものである。これらの好ましい骨髄腫細胞系の中には、マウス骨髄腫系、例えば、ＭＯＰ－２１およびＭＣ－１１マウス腫瘍（Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから入手可能）、ならびにＳＰ－２またはＸ６３－Ａｇ８－６５３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤから入手可能）に由来するものがある。ヒト骨髄腫およびマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞系もまたヒトモノクローナル抗体の製造のために記載されている。Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８４，１３３：３００１を参照。
所望の特異性、親和性、および／または生物学的活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞の同定後に、選択されたクローンは、限界希釈手順によりサブクローニングされ、標準的な方法により生育されてもよい。Ｇｏｄｉｎｇ，上掲を参照。この目的のための好適な培養培地は、例えば、Ｄ－ＭＥＭまたはＲＰＭＩ－１６４０培地を含む。追加的に、ハイブリドーマ細胞は、動物中の腹水腫瘍としてｉｎ ｖｉｖｏで生育されてもよい。
モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順（例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによる）を使用して容易に単離し、シークエンシングすることができる。そのため、ハイブリドーマ細胞は、所望の特性を有する抗体をコードするＤＮＡの有用な供給源として役立ち得る。ＤＮＡが単離されたら、それは発現ベクターに入れられてもよく、発現ベクターは次に、宿主細胞、例えば、細菌（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））、酵母（例えば、サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）もしくはピキア（Ｐｉｃｈｉａ）属菌）、ＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、またはさもなければ抗体を産生しない骨髄腫細胞にトランスフェクトされてモノクローナル抗体が産生される。
ヒト化抗体
ヒト化抗体は、モノクローナル抗体の構造部分のほとんど、または全てを、対応するヒト抗体配列で置き換えることにより生成されてもよい。結果として、抗原特異的な可変、またはＣＤＲのみが非ヒト配列から構成されるハイブリッド分子が生成される。ヒト化抗体を得る方法としては、例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３４９：２９３－２９９；Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９８，９５：８９１０－８９１５；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５：３６０７３－３６０７８；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８９，８６：１００２９－１００３３；ならびに米国特許第５，５８５，０８９号明細書、同第５，６９３，７６１号明細書、同第５，６９３，７６２号明細書、および同第６，１８０，３７０号明細書に記載されるものが挙げられる。
ヒト化抗体は、モノクローナル抗体の構造部分のほとんど、または全てを、対応するヒト抗体配列で置き換えることにより生成されてもよい。結果として、抗原特異的な可変、またはＣＤＲのみが非ヒト配列から構成されるハイブリッド分子が生成される。ヒト化抗体を得る方法としては、例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３４９：２９３－２９９；Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９８，９５：８９１０－８９１５；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５：３６０７３－３６０７８；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８９，８６：１００２９－１００３３；ならびに米国特許第５，５８５，０８９号明細書、同第５，６９３，７６１号明細書、同第５，６９３，７６２号明細書、および同第６，１８０，３７０号明細書に記載されるものが挙げられる。
一部の実施形態では、ＣＤ３９に結合する抗体は、クローンＢ６６を含むヒト化抗ＣＤ３９である。一部の実施形態では、ＰＤ－１に結合する抗体は、クローンＲＭＰ１－１４を含むヒト化抗ＰＤ－１である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は、クローン１０Ｆ．９Ｇ２を含むヒト化抗ＰＤ－Ｌ１である。
ヒト抗体
ヒト抗体は、当該技術分野において公知の様々な技術により、例えば、トランスジェニック動物（例えば、ヒト化マウス）を使用することにより、生成することができる。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９３，９０：２５５１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２：２５５－２５８；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ．，１９９３，７：３３；ならびに米国特許第５，５９１，６６９号明細書、同第５，５８９，３６９号明細書および同第５，５４５，８０７号明細書を参照。ヒト抗体はまた、ファージ－ディスプレイライブラリーに由来することができる（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，２２７：３８１－３８８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，２２２：５８１－５９７；ならびに米国特許第５，５６５，３３２号明細書および同第５，５７３，９０５号明細書を参照）。ヒト抗体はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性化Ｂ細胞により生成されてもよい（例えば、米国特許第５，５６７，６１０号明細書および同第５，２２９，２７５号明細書を参照）。ヒト抗体はまた、酵母ベースのライブラリーに由来してもよい（例えば、米国特許第８，６９１，７３０号明細書を参照）。
ヒト抗体は、当該技術分野において公知の様々な技術により、例えば、トランスジェニック動物（例えば、ヒト化マウス）を使用することにより、生成することができる。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９３，９０：２５５１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２：２５５－２５８；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ．，１９９３，７：３３；ならびに米国特許第５，５９１，６６９号明細書、同第５，５８９，３６９号明細書および同第５，５４５，８０７号明細書を参照。ヒト抗体はまた、ファージ－ディスプレイライブラリーに由来することができる（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，２２７：３８１－３８８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，２２２：５８１－５９７；ならびに米国特許第５，５６５，３３２号明細書および同第５，５７３，９０５号明細書を参照）。ヒト抗体はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性化Ｂ細胞により生成されてもよい（例えば、米国特許第５，５６７，６１０号明細書および同第５，２２９，２７５号明細書を参照）。ヒト抗体はまた、酵母ベースのライブラリーに由来してもよい（例えば、米国特許第８，６９１，７３０号明細書を参照）。
がん
がんに対して、本発明の抗体は、一般に、薬学的に許容される投薬形態でヒトまたは哺乳動物ヒトに投与される。一部の実施形態では、がんは血液がんである。任意の好適ながんが、本明細書において提供される抗体を用いて治療され得る。一部の実施形態では、がんは固形がんである。一部の実施形態では、がんは、転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性頭頸部扁平細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫、腎細胞癌、転移性皮膚扁平細胞癌、ホジキンリンパ腫、およびＤＮＡミスマッチ修復欠損または高頻度マイクロサテライト不安定性状態を伴う切除不能または転移性固形腫瘍からなる群から選択される。一部の実施形態では、対象は、白金療法後に再発性または進行性である。
がんに対して、本発明の抗体は、一般に、薬学的に許容される投薬形態でヒトまたは哺乳動物ヒトに投与される。一部の実施形態では、がんは血液がんである。任意の好適ながんが、本明細書において提供される抗体を用いて治療され得る。一部の実施形態では、がんは固形がんである。一部の実施形態では、がんは、転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性頭頸部扁平細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫、腎細胞癌、転移性皮膚扁平細胞癌、ホジキンリンパ腫、およびＤＮＡミスマッチ修復欠損または高頻度マイクロサテライト不安定性状態を伴う切除不能または転移性固形腫瘍からなる群から選択される。一部の実施形態では、対象は、白金療法後に再発性または進行性である。
一部の実施形態では、方法は、アッセイにおいて炎症促進性サイトカイン分泌を増強する。一部の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、またはＴＮＦ－αから選択されるサイトカインの１つまたは複数である。一部の実施形態では、方法は、アッセイにおいてＴ細胞増殖および／または細胞傷害性を増強する。一部の実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋細胞および／またはＣＤ８＋細胞を含むまたはからなる。一部の実施形態では、アッセイはｏｎｅ－ｗａｙ ＭＬＲまたはｔｗｏ－ｗａｙ ＭＬＲを含む。一部の実施形態では、アッセイはＴ細胞刺激アッセイを含む。
一部の実施形態では、方法は抗腫瘍応答を増強する。一部の実施形態では、方法は、ＭＣ３８同系腫瘍モデルまたはＣＴ２６同系腫瘍モデルにおいて抗腫瘍応答を増強する。
実施例１：ヒト免疫細胞の単離および精製
Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標）（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、密度勾配媒体を使用してＬｅｕｋｏ ｐａｋ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｃａｎａｄａ）から初代細胞を直接的に単離した。単離後に、細胞を液体窒素中で凍結保存および貯蔵した。
Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標）（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、密度勾配媒体を使用してＬｅｕｋｏ ｐａｋ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｃａｎａｄａ）から初代細胞を直接的に単離した。単離後に、細胞を液体窒素中で凍結保存および貯蔵した。
実施例２：ｏｎｅ－ｗａｙ混合リンパ球反応
ｏｎｅ－ｗａｙ混合リンパ球反応のために、凍結したＰＢＭＣを解凍し、ＥａｓｙＳｅｐ（商標） Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を生産者のプロトコールにしたがって使用して単球を単離した。ＩＬ－４およびＧＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を用いて７日間、単球を樹状細胞（ＤＣ）に分化させた。
ｏｎｅ－ｗａｙ混合リンパ球反応のために、凍結したＰＢＭＣを解凍し、ＥａｓｙＳｅｐ（商標） Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を生産者のプロトコールにしたがって使用して単球を単離した。ＩＬ－４およびＧＭ－ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を用いて７日間、単球を樹状細胞（ＤＣ）に分化させた。
別々に、ＥａｓｙＳｅｐ（商標） Ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して汎Ｔ細胞をアロ反応性ドナーから単離し、Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて染色した。ＤＣをＴ細胞と混合し、５０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３９抗体（ＨＣ配列番号２５５およびＬＣ配列番号２５６）ならびに／または抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ、ＨＣ配列番号３０４およびＬＣ配列番号３０５）を用いて処理した。代替的に、処理は、抗ＣＤ３９抗体ならびに／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、ＨＣ配列番号３０８およびＬＣ配列番号３０９）を含んだ。ＡＴＰ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を一部の反応物に１００μＭの最終濃度で加えた。上清を６日後に回収し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｋｉｔ（ＭＳＤ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用してサイトカインを測定した。蛍光標識された抗ＣＤ３、抗ＣＤ８および抗ＣＤ４抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して細胞を染色した。ＣＴＶ色素希釈法を使用してフローサイトメトリーにより世代倍化を追跡することにより分裂を起こしているＴ細胞のパーセンテージとしてＣＤ４＋ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖を測定した。
図１は、抗ＣＤ３９および抗ＰＤ－１の組み合わせた処理は、ｏｎｅ－ｗａｙ ＭＬＲにおいて（Ａ）ＣＤ４＋ Ｔ細胞増殖または（Ｂ）ＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖を増強することを示す。増殖は、分裂を起こしたそれぞれ総ＣＤ４＋ Ｔ細胞またはＣＤ８＋ Ｔ細胞のパーセンテージとして描写される。（Ａ）ｘ軸は使用された抗体の種類を描写し、ｙ軸はＣＤ４＋ Ｔ細胞増殖またはＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖％をそれぞれ示す。点線は、抗ＣＤ３９処理試料の増殖パーセントを指し示す。両側スチューデントＴ検定を使用して有意性を決定した；＊Ｐ＜０．０５。
図２は、抗ＣＤ３９抗体および（Ａ）抗ＰＤ－１抗体の組み合わせた処理は、ｏｎｅ－ｗａｙ ＭＬＲにおいて炎症促進性サイトカイン分泌を増強することを示す。サイトカインの種類は各図の上に描写される。ｘ軸は、検出されたサイトカインの量を描写する。ＩＬ－２（左パネル）、ＩＦＮ－γ（中央パネル）およびＴＮＦ－αの分泌を６日の共培養後に培養上清中で測定した。点線は、６日の共培養後の抗ＣＤ３９処理のみを用いたサイトカイン濃度を指し示す。両側スチューデントＴ検定を使用して有意性を決定し、有意性は、抗ＣＤ３９および抗ＰＤ－１の組合せに対する抗ＰＤ－１についてのみ試験した；＊Ｐ＜０．０５、＊＊ Ｐ＜０．０１。一部の事例（Ｂ）では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。ＩＬ－２（左パネル）、ＩＦＮ－γ（中央パネル）およびＴＮＦ－αの分泌を１００μＭのＡＴＰの存在下での５日の共培養後に培養上清中で測定した。点線は、５日の共培養後の抗ＣＤ３９処理のみを用いたサイトカイン濃度を指し示す。両側スチューデントＴ検定を使用して有意性を決定し、点線は５日の共培養後のサイトカイン濃度を指し示す。両側スチューデントＴ検定を使用して有意性を決定し、有意性は、抗ＣＤ３９および抗ＰＤ－１の組合せに対する抗ＰＤ－１についてのみ試験した；＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．００００１。
図２によれば、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、およびＴＮＦ－αのそれぞれは、抗ＣＤ３９抗体および抗ＰＤ－１のいずれか単独とは対照的に抗ＣＤ３９抗体および抗ＰＤ－１抗体の組み合わせた処理を用いて増強される。一例では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。
図３は、抗ＣＤ３９抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた組合せ処理は、（Ａ）ＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖および（Ｂ）炎症促進性サイトカイン産生を増強することを示す。ＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖は、分裂を起こした総ＣＤ８＋ Ｔ細胞のパーセンテージとして描写される。１００μＭのＡＴＰの存在下での５日の共培養後に、上清を収集し、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、およびＴＮＦ－αを含むサイトカインを測定した。点線は、抗ＣＤ３９のみを用いて処理された細胞の増殖パーセント（Ａ）またはサイトカイン濃度（Ｂ）を指し示す。両側スチューデントＴ検定を使用して有意性を決定した；＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。
図３によれば、ＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖ならびにＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、およびＴＮＦ－αのそれぞれは、抗ＣＤ３９抗体および抗ＰＤ－１のいずれか単独とは対照的に抗ＣＤ３９抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせた処理を用いて増強される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブであってもよい。
実施例３：ｔｗｏ－ｗａｙ混合リンパ球反応
アロ反応性ドナーのペアからの全ＰＢＭＣを混合し、５０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３９（ＨＣ配列番号２５５およびＬＣ配列番号２５６）ならびに／または抗ＰＤ－１（ペムブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ、ＨＣ配列番号３０４およびＬＣ配列番号３０５）を用いて処理した。代替的に、他に記載されなければ５０μＭまたは１００μＭのいずれかの最終濃度で、ｈＧ４フォーマットにおいて可変ドメインを有する抗ＣＤ３９抗体ＳＲＦ３６０（ＨＣ配列番号３５３およびＬＣ配列番号３５４ ＡＴＰ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ））を全ての反応物に加えた。上清を６日後に回収し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｋｉｔ（ＭＳＤ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用してサイトカインを測定した。代替的に、ＩＬ－２ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を使用してＩＬ－２を定量化した。
アロ反応性ドナーのペアからの全ＰＢＭＣを混合し、５０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３９（ＨＣ配列番号２５５およびＬＣ配列番号２５６）ならびに／または抗ＰＤ－１（ペムブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ、ＨＣ配列番号３０４およびＬＣ配列番号３０５）を用いて処理した。代替的に、他に記載されなければ５０μＭまたは１００μＭのいずれかの最終濃度で、ｈＧ４フォーマットにおいて可変ドメインを有する抗ＣＤ３９抗体ＳＲＦ３６０（ＨＣ配列番号３５３およびＬＣ配列番号３５４ ＡＴＰ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ））を全ての反応物に加えた。上清を６日後に回収し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｋｉｔ（ＭＳＤ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用してサイトカインを測定した。代替的に、ＩＬ－２ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を使用してＩＬ－２を定量化した。
図４（Ａ）は、抗ＣＤ３９抗体および抗ＰＤ－１抗体の組み合わせた処理は、ｔｗｏ－ｗａｙ ＭＬＲにおいて炎症促進性サイトカイン分泌を増強することを示す。各パネルは独特のアロ反応性ドナーペアを描写する。ｘ軸は使用された抗体の種類を描写し、ｙ軸はＩＬ－２の量を描写する。上の点線は抗ＣＤ３９処理試料からのＩＬ－２分泌を描写し、下の点線はアイソタイプマッチの対照抗体を用いたＩＬ－２分泌を描写する。両側スチューデントＴ検定を使用して有意性を決定し、有意性は、抗ＣＤ３９および抗ＰＤ－１の組合せに対する抗ＰＤ－１についてのみ試験した；＊＊ Ｐ＜０．０１。（Ｂ）は、抗ＣＤ３９抗体および抗ＰＤ－１抗体の組み合わせた処理は、抗ＣＤ３９抗体がＳＲＦ３６０であり、抗ＰＤ－１抗体がペムブロリズマブである場合にｔｗｏ－ｗａｙ ＭＬＲにおいて炎症促進性サイトカイン分泌を増強することを示す。ｘ軸は使用された抗体の種類を描写し、ｙ軸はＩＬ－２の量を描写する。点線は、抗ＣＤ３９処理試料からのＩＬ－２分泌を描写する。両側スチューデントＴ検定を使用して有意性を決定し、有意性は、抗ＣＤ３９および抗ＰＤ－１の組合せに対する抗ＰＤ－１についてのみ試験した；＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
実施例４：Ｔ細胞刺激アッセイ
ＰＢＭＣを生存可能に解凍し、ＣＴＶ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して染色した。ＣＤ３およびＣＤ２８細胞表面リガンドに結合する可溶性の四量体抗体複合体を含有するＩｍｍｕｎｏｃｕｌｔ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてＰＢＭＣを活性化させた。活性化した培養物を２５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３９抗体（ＨＣ配列番号２５５およびＬＣ配列番号２５６）ならびに／または５０μｇ／ｍｌの抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ、ＨＣ配列番号３０４およびＬＣ配列番号３０５）を用いて処理した。「無ＡＴＰ」対照において指し示される場合を除いてＡＴＰ（５０μＭ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を全ての反応物に加えた。上清を５日後に回収し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｋｉｔ（ＭＳＤ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用してサイトカインを測定した。蛍光標識された抗ＣＤ３および抗ＣＤ８抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用してＣＤ８＋ Ｔ細胞を識別し、ＣＴＶ色素希釈法を使用してフローサイトメトリーにより増殖を算出した。
ＰＢＭＣを生存可能に解凍し、ＣＴＶ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して染色した。ＣＤ３およびＣＤ２８細胞表面リガンドに結合する可溶性の四量体抗体複合体を含有するＩｍｍｕｎｏｃｕｌｔ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてＰＢＭＣを活性化させた。活性化した培養物を２５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３９抗体（ＨＣ配列番号２５５およびＬＣ配列番号２５６）ならびに／または５０μｇ／ｍｌの抗ＰＤ－１抗体（ペムブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ、ＨＣ配列番号３０４およびＬＣ配列番号３０５）を用いて処理した。「無ＡＴＰ」対照において指し示される場合を除いてＡＴＰ（５０μＭ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を全ての反応物に加えた。上清を５日後に回収し、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｋｉｔ（ＭＳＤ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用してサイトカインを測定した。蛍光標識された抗ＣＤ３および抗ＣＤ８抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用してＣＤ８＋ Ｔ細胞を識別し、ＣＴＶ色素希釈法を使用してフローサイトメトリーにより増殖を算出した。
図４は、抗ＣＤ３９抗体および抗ＰＤ－１抗体の組み合わせた処理は、Ｔ細胞増殖および刺激されたＰＢＭＣからの炎症促進性サイトカイン分泌を増強することを示す。ｘ軸は使用された抗体の種類およびＡＴＰの非存在を描写する。左パネルのｙ軸はＣＤ８＋増殖％を描写し、右パネルのｙ軸はＴＮＦ－αの量を描写する。上の点線は無ＡＴＰ対照を指定し、下の点線はアイソタイプ対照を指定する。両側スチューデントＴ検定を使用して有意性を決定した；＊＊Ｐ＜０．０１。
抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた抗ＣＤ３９抗体は、抗ＰＤ－１処理単独よりも高く、刺激されたヒトＣＤ８＋ Ｔ細胞の増殖および（Ｂ）ＴＮＦ－αの分泌を有意に増加させる。
実施例５：ＭＣ３８を伴うＩｎ－Ｖｉｖｏ研究
ＭＣ３８腫瘍研究のために、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの脇腹の皮下に０日目に５×１０５個のＭＣ３８細胞を注射した。４日目に、マウスの腹腔内に２５０μｇのアイソタイプ対照（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、クローンＭＯＰＣ－２１）または抗ＣＤ３９抗体（クローンＢ６６）のいずれかを与えた。７日目に各群の腹腔内に初期治療の追加投与および２５０μｇの抗ＰＤ－Ｌ１（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、クローン１０Ｆ．９Ｇ２）またはアイソタイプ対照（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、クローンＬＴＦ－２）のいずれかを与えた。１１、１４、および１８日目にマウスに同じレジメンを続けた。
ＭＣ３８腫瘍研究のために、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの脇腹の皮下に０日目に５×１０５個のＭＣ３８細胞を注射した。４日目に、マウスの腹腔内に２５０μｇのアイソタイプ対照（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、クローンＭＯＰＣ－２１）または抗ＣＤ３９抗体（クローンＢ６６）のいずれかを与えた。７日目に各群の腹腔内に初期治療の追加投与および２５０μｇの抗ＰＤ－Ｌ１（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、クローン１０Ｆ．９Ｇ２）またはアイソタイプ対照（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、クローンＬＴＦ－２）のいずれかを与えた。１１、１４、および１８日目にマウスに同じレジメンを続けた。
図５は、抗ＰＤ－Ｌ１療法と組み合わせた抗ＣＤ３９は、ＭＣ３８同系モデルにおいて抗腫瘍応答を増強することを示す。曲線は平均腫瘍体積を描写し、エラーバーはＳＥＭを指し示した。ダンの多重比較検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡを使用して有意性を決定した；＊Ｐ＜０．０５。鉛直の破線は、８、１２、１５、および１９日目の薬物組合せ投薬を指し示す。ｘ軸は移植後の日数を示し、ｙ軸は腫瘍体積を示す。
ＣＴ２６腫瘍研究のために、ＢＡＬＢ／ｃマウスの皮下に０日目に１×１０５個のＣＴ２６細胞を注射した。５日目に、２５０μｇのアイソタイプ（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、クローンＭＯＰＣ－２１）または抗ＣＤ３９（クローンＢ６６）のいずれかを腹腔内に用いてマウスを治療した。８日目に、各群をさらに無作為化し、初期５日目治療および２５０μｇの抗ＰＤ－１（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、クローンＲＭＰ１－１４）またはアイソタイプ対照（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、クローン２Ａ３）のいずれかを腹腔内に用いて治療した。その後に、１２、１５、および１９日目に割り当てられた併用療法での研究を全てのマウスで続けた。
図６は、抗ＣＤ３９抗体は、ＣＴ２６同系腫瘍モデルにおいて単剤活性および抗ＰＤ－１抗体との組合せ効果を実証することを示す。抗ＣＤ３９および抗ＰＤ－１の組合せは、いずれかの単剤療法単独と比較して完全奏効の数を増加させる。（ｎ＝１０動物／治療群のうちの）見られた完全奏効の数は、各治療について曲線の右までで指し示される。曲線は平均腫瘍体積を描写し、エラーバーはＳＥＭを指し示した。鉛直の破線は、８、１２、１５、および１９日目の薬物組合せ投薬を指し示す。ｘ軸は移植後の日数を示し、ｙ軸は腫瘍体積を示す。
抗ＣＤ３９治療または抗ＣＤ３９＋抗ＰＤ－１併用治療後に完全な退縮を伴う動物に、元々の腫瘍負荷（鉛直の破線により指し示される）後４９日目に１×１０５個のＣＴ２６細胞を皮下に用いて再負荷を行った。完全奏効は、無作為化時に触知可能な腫瘍を有したが後に検出不可能となった動物として定義した。腫瘍ナイーブ動物を対照とし、腫瘍進行に起因して対照動物を研究から除去すべき時まで腫瘍成長を測定した。
式ＴＶ＝０．５×（Ｌ×Ｗ２）（式中、長さ（Ｌ）は腫瘍の最長寸法であり、幅（Ｗ）は長さに対して垂直な最長寸法である）を使用して腫瘍体積を評価した。Ｐｒｉｓｍ Ｖ８．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して治療の統計的有意性を評価した。
図７は、抗ＣＤ３９抗体を用いた単剤療法ならびに抗ＣＤ３９抗体および抗ＰＤ－１抗体を用いた併用療法後に完全奏効を伴った動物は腫瘍負荷に対して抵抗性であったことを示す。曲線は５匹の腫瘍ナイーブ動物（４９日目に開始）、以前の抗ＣＤ３９抗体治療を用いたｎ＝３の動物ならびに以前の抗ＣＤ３９および抗ＰＤ－１の併用治療を用いたｎ＝８の動物のみについて再負荷を行った動物についての平均腫瘍体積を描写する。エラーバーはＳＥＭを指し示した。ｘ軸は移植後の日数を示し、ｙ軸は腫瘍体積を示す。
実施例Ｓ：配列
表Ｓは、本明細書において参照される配列を提供する。
表Ｓ 配列
表Ｓは、本明細書において参照される配列を提供する。
表Ｓ 配列
均等
上記に示される開示は、独立した有用性を有する複数の別個の発明を包含することができる。これらの発明のそれぞれをその好ましい形態において開示したが、本明細書において開示および説明されるようなその特有の実施形態は、限定的な意味で考えられるべきではなく、多数のバリエーションが可能である。本発明の主題は、本明細書に開示される様々な要素、特徴、機能、および／または特性の全ての新規かつ非自明の組合せおよび部分的組合せを含む。以下の請求項は、新規かつ非自明であるとみなされるある特定の組合せおよび部分的組合せを特に指摘する。特徴、機能、要素、および／または特性の他の組合せおよび部分的組合せにおいて具現化された発明は、本出願、本出願からの優先権を主張する出願、または関連出願においてクレームされ得る。そのような請求項もまた、異なる発明または同じ発明のいずれを対象とするものであれ、元々の請求項と比較してより広い、より狭い、等しい、または異なる範囲のいずれであれ、本開示の発明の主題の範囲内に含まれるものとみなされる。
上記に示される開示は、独立した有用性を有する複数の別個の発明を包含することができる。これらの発明のそれぞれをその好ましい形態において開示したが、本明細書において開示および説明されるようなその特有の実施形態は、限定的な意味で考えられるべきではなく、多数のバリエーションが可能である。本発明の主題は、本明細書に開示される様々な要素、特徴、機能、および／または特性の全ての新規かつ非自明の組合せおよび部分的組合せを含む。以下の請求項は、新規かつ非自明であるとみなされるある特定の組合せおよび部分的組合せを特に指摘する。特徴、機能、要素、および／または特性の他の組合せおよび部分的組合せにおいて具現化された発明は、本出願、本出願からの優先権を主張する出願、または関連出願においてクレームされ得る。そのような請求項もまた、異なる発明または同じ発明のいずれを対象とするものであれ、元々の請求項と比較してより広い、より狭い、等しい、または異なる範囲のいずれであれ、本開示の発明の主題の範囲内に含まれるものとみなされる。
Claims (27)
- がんを患う対象の治療方法であって、前記対象に治療有効量のＣＤ３９に結合する抗体ならびに治療有効量のＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１に結合する抗体を投与することを含む、方法。
- ＣＤ３９に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬが、
ａ）配列番号１～２１または配列番号３１５～３１９のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号３２～５０または配列番号３２１～３２５のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号５８～８５または配列番号３２７～３３１のいずれか１つに示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号９３～１０７または配列番号３３３～３３７のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１１５～１３０または配列番号３３９～３４３のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１３８～１６３または配列番号３４５～３４９のいずれか１つに示される配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、請求項１に記載の方法。 - ＣＤ３９に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨが、配列番号１７１～２１０、配列番号３５１、配列番号３５５、配列番号３５９、配列番号３６３、または配列番号３６７に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬが、配列番号２１８～２４７、配列番号３５２、配列番号３５６、配列番号３６０、配列番号３６４、または配列番号３６８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる、請求項１または請求項２に記載の方法。
- ＰＤ－１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬが、
ａ）配列番号２５に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０８に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３１に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、請求項１～３のいずれかに記載の方法。 - ＰＤ－１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨが、配列番号２１１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬが、配列番号２４８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる、請求項４に記載の方法。
- ＰＤ－１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬが、
ａ）配列番号２６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１０９に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３２に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６５に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、請求項１～４に記載の方法。 - ＰＤ－１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨが、配列番号２１２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬが、配列番号２４９に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる、請求項６に記載の方法。
- ＰＤ－１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬが、
ａ）配列番号２７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５３に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８８に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３３に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６６に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。 - ＰＤ－１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨが、配列番号２１３に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬが、配列番号２５０に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる、請求項８に記載の方法。
- ＰＤ－１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬが、
ａ）配列番号２８に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５４に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号８９に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１１に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。 - ＰＤ－１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨが、配列番号２１４に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬが、配列番号２５１に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる、請求項１０に記載の方法。
- ＰＤ－Ｌ１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬが、
ａ）配列番号２９に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５５に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９０に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１２に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３５に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６８に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。 - ＰＤ－Ｌ１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨが、配列番号２１５に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬが、配列番号２５２に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる、請求項１２に記載の方法。
- ＰＤ－Ｌ１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬが、
ａ）配列番号３０に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５６に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１３に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３６に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１６９に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。 - ＰＤ－Ｌ１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨが、配列番号２１６に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬが、配列番号２５３に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる、請求項１４に記載の方法。
- ＰＤ－Ｌ１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨおよび／またはＶＬが、
ａ）配列番号３１に示される配列を有するＶＨＣＤＲ１、
ｂ）配列番号５７に示される配列を有するＶＨＣＤＲ２、
ｃ）配列番号９２に示される配列を有するＶＨＣＤＲ３、
ｄ）配列番号１１４に示される配列を有するＶＬＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１３７に示される配列を有するＶＬＣＤＲ２、および
ｆ）配列番号１７０に示される配列を有するＶＬＣＤＲ３、を含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。 - ＰＤ－Ｌ１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨが、配列番号２１７に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬが、配列番号２５４に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる、請求項１６に記載の方法。
- 前記がんが固形がんである、請求項１～１７のいずれかに記載の方法。
- 前記がんが、転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性頭頸部扁平細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫、腎細胞癌、転移性皮膚扁平細胞癌、ホジキンリンパ腫、およびＤＮＡミスマッチ修復欠損または高頻度マイクロサテライト不安定性状態を伴う切除不能または転移性固形腫瘍からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
- 前記対象が、白金療法後に再発性または進行性である、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が炎症促進性サイトカイン分泌を増強する、請求項１～２１のいずれかに記載の方法。
- 前記サイトカインが、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、またはＴＮＦ－αから選択されるサイトカインの１つまたは複数である、請求項２２に記載の方法。
- 前記方法がＴ細胞増殖および／または細胞傷害性を増強する、請求項１～２３のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が、免疫チェックポイントモジュレーターを含みかつ抗ＣＤ３９抗体を含まない医薬組成物と比較してＴ細胞増殖および／または細胞傷害性を増強する、請求項２４に記載の方法。
- 前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋細胞および／またはＣＤ８＋細胞を含むかまたはそれからなる、請求項２４または請求項２５に記載の方法。
- ＣＤ３９に結合する前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含みまたはからなり、ＶＨが、配列番号１７２に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬが、配列番号２１９に示される配列を有するＶＬを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＰＤ－１に結合する前記抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含みまたはからなり、ＶＨが、配列番号２１１に示される配列を有するＶＨを含み、からなり、またはから本質的になり、かつＶＬが、配列番号２４８に示される配列を有するＶＬを含む、からなる、またはから本質的になる、請求項３または請求項５に記載の方法。
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