JP2022519313A - 緩衝液製剤の方法およびシステム - Google Patents

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Abstract

バイオプロセスの監視および制御が提供される。より具体的には、本開示は、バイオプロセスライン内で発生する異なる動作を供給するために、複数の緩衝溶液から緩衝産物を製剤化することを対象とする。緩衝産物が製剤化されるとき、緩衝産物は、導電率、屈折率、および任意選択でｐＨに対して試験される。導電率測定値は、緩衝産物が正しいイオン濃度を有するだけでなく、正しい成分濃度を有することを確実にするために屈折率測定値と併せて使用される。測定されたパラメータのいずれかが事前設定された範囲外にある場合、制御装置を使用して緩衝産物を自動調整することができる。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０１９年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／８０３，７４７号に基づいており、この優先権を主張するものであり、これは参照により本明細書に組み込まれる。
バイオリアクターは、生物学的反応またはプロセスが実験室規模または工業規模で実行され得る装置であり、バイオ医薬品産業内で広く使用されている。バイオリアクターは、すべての異なるタイプの生物産物を産生するために使用することができる。生物産物は、例えば、細胞培養物、ならびに飲料、バイオ燃料、バイオエネルギー、バイオケミカル、抗生物質、アミノ酸、酵素、モノクローナル抗体、モノマー、タンパク質、食品培養物、バイオポリマー、アルコール、着香料、および芳香剤などを含む、細胞培養物に由来する材料を含むことができる。いくつかの実施形態において、細胞培養物は、細胞療法のために増殖することができる。細胞療法は、エクスビボで操作または改変された自己、同種異系、または異種細胞の投与によるヒトにおける疾患または傷害の予防、治療、治癒、または緩和である。細胞療法の１つの目標は、損傷した組織または臓器を修復、置き換え、または復元することである。
細胞培養物は、典型的には、生体物質が反応時間の終了までバイオリアクター内に留まるバッチプロセスにおいて一般的に増殖される。これらのプロセスのうち特定のものにおいて、バイオリアクターに含有される流体培地が、流体培地に含有される栄養分を補充するために、およびおそらくはプロセス期間中に産生された損傷による副産物を除去するために、定期的または連続的に除去および再供給され得る。
細胞培養物の増殖中、様々な流体が製剤化され、プロセスの異なる部分に供給される。そのような流体は、栄養培地、様々な異なるタイプの試薬、および緩衝液製剤を含むことができる。緩衝液製剤は、例えば、細胞培養物内で所望のｐＨレベルを維持するために使用されるだけでなく、最終産物の精製中に多くの下流プロセスで使用される。例えば、緩衝液製剤は、クロマトグラフィー中および／または様々な異なる濾過動作中に使用される。しかしながら、１つのユニットの動作プロセスに必要な緩衝液製剤は、他のプロセスに必要な緩衝液製剤と非常に異なる場合がある。
過去に、大量の異なる緩衝液製剤を大型タンクに貯蔵し、必要に応じてバイオプロセスに供給した。しかしながら、個々の緩衝液製剤を大量に維持することは、非効率的であり得、かなりの量のスペースを必要とし得、柔軟性をほとんどまたは全く提供することができない。さらに、バイオプロセスの複雑さが増加するにつれて、異なる緩衝液製剤の数は増加し続け、それによって上記の問題を悪化させる。
上記を考慮して、緩衝溶液を連続的かつインラインで製剤化することができるインライン緩衝液製剤システムの必要性が存在する。しかしながら、緩衝溶液をインラインで製剤化する際の１つの問題は、緩衝液製剤が所望の濃度の所望の量の緩衝成分を含有することを確実にするために、異なる溶液の品質管理を維持する能力である。したがって、緩衝液製剤を産生するためのインラインシステムだけでなく、緩衝産物が正しく製剤化されることも確実にするための監視および制御システムに対する必要性も存在する。
一般に、本開示は、複数の緩衝溶液を混合して、下流プロセスのための最終緩衝産物を産生することができるインライン緩衝液製剤システムおよび方法を対象とする。本開示によれば、緩衝産物は、最終緩衝産物が異なる下流プロセス要件の所望の緩衝液仕様を満たすことを確認するために、最終緩衝産物内に含有される緩衝成分が事前設定された制限値内に維持されることを確実にするために監視され得る。一実施形態において、例えば、複数の緩衝溶液から製剤化される最終緩衝産物の変化を監視するオルトガノール法が利用される。
一実施形態において、例えば、本開示は、生物産物に供給するための緩衝産物を製剤化するためのプロセスを対象とする。プロセスは、複数の緩衝溶液を組み合わせて最終緩衝産物を形成するステップを含む。複数の緩衝溶液は、少なくとも第１の緩衝溶液および第２の緩衝溶液を含むことができる。様々な実施形態において、プロセスは、第３の緩衝溶液、第４の緩衝溶液、第５の緩衝溶液などを含むことができる。最終緩衝産物の導電率、ｐＨ、および／または温度は、最終緩衝産物が製剤化された後に測定される。加えて、最終緩衝産物に対して屈折率を測定する。次いで、測定された導電率を、事前設定された導電率範囲と比較する。さらに、測定された屈折率を、事前設定された屈折率範囲と比較する。次に、緩衝産物の導電率および屈折率を事前設定された範囲内に維持するために、他の緩衝溶液に対する緩衝溶液のうちの少なくとも１つの流量を選択的に調整する。一実施形態において、最終緩衝産物はインラインで形成され、プロセスは連続的である。さらに、最終緩衝産物の導電率および屈折率は、緩衝産物が製剤化されているときに連続的に監視することができる。１つ以上のマイクロプロセッサなどの制御装置を利用し、導電率および屈折率データを受け取るように構成することができ、測定されたパラメータに基づいて緩衝溶液の流量を自動的に制御することができる。最終緩衝産物の導電率および最終緩衝産物の屈折率は、事前設定された制限値を有することができる。事前設定された屈折率範囲は、事前設定された屈折率制限値の約１０％以内とすることができる。同様に、事前設定された導電率範囲は、事前設定された導電率制限値の約１０％以内とすることができる。一実施形態において、各緩衝溶液の屈折率は、各緩衝溶液が組み合わされて最終緩衝産物を形成するときに測定することもできる。各緩衝溶液の測定された屈折率は、それぞれの流量を判定する際に使用するために制御装置に供給することもできる。
緩衝溶液の各々は、様々な異なる緩衝成分を含有することができる。例えば、緩衝溶液のうちの少なくとも１つは、最終緩衝産物中で希釈されるようになる濃縮緩衝成分を含有することができる。緩衝溶液に含有され得る緩衝成分としては、トリシン、ビシン、スルホン酸、カコジレートナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、酢酸、グリシンアミド、またはアセトアミドグリシンが挙げられる。一実施形態において、第１の緩衝溶液および第２の緩衝溶液は、少なくとも１つの共通のカチオンまたはアニオンを含む。
最終緩衝産物は、インラインで変更し、様々な下流プロセスに供給することができる。例えば、緩衝産物は、例えば、哺乳動物細胞を含有する細胞培養物に供給することができる。他の実施形態において、最終緩衝産物は、クロマトグラフィープロセスおよび／または濾過プロセスに供給することができる。
本開示はまた、緩衝産物を製剤化するためのシステムも対象とする。一実施形態において、システムは、細胞培養物を受け取るための中空内部を画定するバイオリアクターを含む。バイオリアクターは、中空内部からの材料を供給および／または除去するための複数のポートを含むことができる。栄養培地をバイオリアクターの中空内部に供給するために、栄養培地供給部を含むことができる。栄養素培地供給部は、バイオリアクター上のポートのうちの少なくとも１つと流体連通することができる。システムは、バイオリアクター上のポートのうちの１つと連通することができる、および／またはバイオリアクターに含有される細胞および／または細胞から収集された生物産物を処理する様々な下流プロセスと連通することができる緩衝産物供部をさらに含むことができる。緩衝産物供給部は、複数の緩衝溶液供給部と連通している。緩衝溶液供給部は、緩衝溶液を保持するように構成されており、その後、緩衝産物を製剤化するために、制御された比率で一緒に組み合わされる。
本開示によれば、システムは、形成されている緩衝産物の温度を測定するための温度センサ、形成されている緩衝産物の導電率を測定するための導電率プローブ、ｐＨを測定するためのｐＨセンサ、および形成されている緩衝産物の屈折率を測定するための屈折率測定デバイスをさらに含む。温度センサ、ｐＨセンサ、導電率プローブ、および屈折率測定デバイスは、温度測定値、ｐＨ測定値、導電率測定値、および屈折率測定値を受け取る制御装置と連通することができる。制御装置は、導電率測定値および／または屈折率測定値のうちの少なくとも特定のものに基づいて、緩衝産物を事前設定された制限値内に維持するための１つ以上の緩衝溶液の流れを選択的に増加または減少させるように構成されている。例えば、緩衝溶液供給部の各々は、各緩衝溶液供給部からの緩衝溶液の流れを制御するための流れ制御デバイスを含むことができる。制御装置は、流量を選択的に調整するために、流量制御デバイスの各々を制御するように構成することができる。
本開示の他の特徴および態様を、以下でより詳細に考察する。
本開示の完全かつ有効な開示は、添付の図面を参照することを含む、本明細書の残りの部分でより具体的に記載されている。
本開示に従って作製されたバイオリアクターシステムの一実施形態の概略図である。 本開示に従って作製された緩衝液製剤システムの一実施形態の概略図である。
本明細書および図面における参照符号の使用の繰返しは、本発明の同じまたは類似の特徴または要素を表すことが意図される。
本考察は、例示的な実施形態の説明に過ぎず、本開示のより広い態様を制限するようには意図されないものと当業者には理解されるであろう。
一般に、本開示は、異なる緩衝産物を産生するためのプロセスおよびシステムを対象とする。緩衝産物は、インラインで形成され、バイオプロセス内で発生する様々な動作に供給され得る。バイオプロセスは、例えば、酵素、またはタンパク質などの生物産物を産生するために細胞培養物を増殖させるためのバイオリアクターを含むことができる。バイオプロセスは、下流クロマトグラフィーおよび／または濾過などの精製システムをさらに含んでもよい。本開示によれば、緩衝液製剤は、複数の緩衝溶液からインラインで形成され、バイオプロセス内で発生する様々な異なるサブプロセスに供給することができる。製剤化された緩衝産物は、例えば、バイオリアクター、クロマトグラフィー動作、および／または濾過動作に供給することができる。本開示によれば、様々な制御部は、バイオプロセス内のサブプロセスに供給される前に、緩衝産物が所望の成分を所望の濃度で含有していることを確実にするために、緩衝液製剤システムに組み込むことができる。
例えば、一実施形態において、複数の緩衝溶液から製剤化される緩衝産物の変化を監視するオルトガノール法が利用される。例えば、緩衝産物の導電率、屈折率、および／またはｐＨを連続的に監視することができる。マイクロプロセッサなどの制御装置は、緩衝産物が目標仕様を満たすことを確認するように構成することができる。一実施形態において、制御装置は、緩衝産物が仕様内に留まっていることを確実にするために、異なる緩衝溶液供給部を制御することによって、緩衝産物に変更を加えるように構成することができる。
緩衝産物が複数の緩衝溶液から産生されるため、一実施形態において、緩衝産物は、導電率および屈折率に対して連続的に監視することができる。これらの測定値の両方は、緩衝産物流体の異なる特性を測定する。本開示によれば、緩衝産物が仕様内にあることを確実にするために、両方の測定値を組み合わせて使用する。
導電率測定値は、例えば、溶液が電流を伝達する能力を測定する。導電率は、例えば、緩衝産物内の溶解溶質の量または濃度を示す。緩衝産物の導電率を測定することにより、溶液中の導電性イオンの濃度を比較的正確に評価することができるが、導電率測定にはいくつかの欠点がある。特に、導電率測定は、非イオン性および弱いイオン性物質を含有する溶液の濃度を測定する能力に制限がある。
導電率測定で発生し得る別の欠点は、共通のアニオンまたはカチオンを有し得る溶質間の差を識別する能力である。例えば、同じアニオンまたはカチオンを有する複数の溶質を含有する溶液、例えば、リン酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムの両方を含有する溶液の導電率測定は、溶質の各々が正しい割合で溶液中にあるかどうかを判定するのに十分な情報を提供しない。
これに関して、緩衝産物の導電率は、屈折率の測定値と併せて測定される。屈折率測定は、培地中の光の速度の測定である。液体中の屈折率は、溶質の濃度が変化するにつれて変化する。したがって、異なる濃度の所与の溶質を有する溶液は、異なる屈折率を有するであろう。導電率とは異なり、屈折率測定値はイオンの強度に依存しない。
したがって、導電率および屈折率測定値は、異なる様式であっても、溶液に関する比較的瞬時の情報を提供することができる。本開示によれば、緩衝産物が適切な成分および正しい濃度で作製されることを確実にするために、緩衝産物の導電率測定および屈折率測定の両方が行われる。両方の測定技術の使用を通じて、本開示は、事前設定された濃度範囲内で緩衝産物を維持するためのオルソガノールモニタリングシステムを使用する。
緩衝液製剤システムによって作製された緩衝産物の導電率および屈折率の両方を監視することは、様々な利点および利点を提供することができる。例えば、導電率測定単独でも屈折率測定単独でも、緩衝産物内に含有される様々な成分の濃度に関する十分な情報および詳細を提供しない。導電率と屈折率の両方を監視すること、およびこれらの測定値の各々を組み合わせて比較することによって、緩衝産物中の成分の濃度を判定するために必要な推定または推測作業の量が最小限に抑えられる。屈折率測定値および導電率測定値の両方を使用することは、例えば、個々の緩衝産物を識別し、実際に見分けるのに役立ち、これは、緩衝産物をインラインかつリアルタイムで作成するときに非常に有用であり得る。
一実施形態において、緩衝産物を産生するためのシステムおよびプロセスは、細胞培養物の収穫中にバイオプロセス内で発生する。本開示に従って作製した緩衝産物は、バイオリアクターに直接供給することができるが、多くの下流プロセスでも使用することができる。例示の目的のみのために、図１は、本開示に従う緩衝産物を産生するためのシステムおよびプロセスを組み込むことができるバイオプロセスの一例を例示する。バイオリアクターシステムは、バイオリアクター１０を含む。一般に、本開示のシステムおよびプロセスは、任意の好適なバイオリアクターを使用することができる。バイオリアクターは、例えば、発酵器、撹拌タンク反応器、接着性バイオリアクター、波形バイオリアクター、使い捨てバイオリアクターなどを備えてもよい。図１に示す実施形態において、バイオリアクター１０は、流体増殖培地内で細胞培養物を受け取るためのバイオリアクター体積１２を含む中空容器または容器を備える。図１に示すように、バイオリアクターシステムは、デュアルインペラ１６および１８などの撹拌器およびモータ２４に結合される回転軸１４をさらに含むことができる。
バイオリアクター１０は、様々な異なる材料から作製することができる。一実施形態において、例えば、バイオリアクター１０は、ステンレス鋼などの金属から作製することができる。あるいは、バイオリアクター１０は、剛性ポリマーまたは可撓性ポリマーフィルムから作製された単回使用バイオリアクターを備えてもよい。
バイオリアクター１０は、任意の好適な体積を有することができる。例えば、バイオリアクター１０の容積は、０．１ｍＬ～約２５，０００Ｌ以上とすることができる。例えば、バイオリアクター１０の体積１２は、約０．５Ｌ超、例えば約１Ｌ超、例えば約５Ｌ超、例えば約１０Ｌ超とすることができる。バイオリアクター１０の体積は、概して、約２５，０００Ｌ未満、例えば約１５，０００Ｌ未満、例えば約１０，０００Ｌ未満、例えば約５，０００Ｌ未満、例えば約１，０００Ｌ未満、例えば約１００Ｌ未満、例えば約５０Ｌ未満、例えば約２０Ｌ未満である。
インペラ１６および１８に加えて、バイオリアクター１０は、生体細胞の培養および増殖を可能にする、バッフル、スパージャー、ガス供給部、熱交換器、または熱循環器ポートなどの様々な追加の機器を含むことができる。例えば、図１に示す実施形態において、バイオリアクター１０は、スパージャー２０およびバッフル２２を含む。
図１に示すように、バイオリアクター１０はまた、複数のポートも含む。ポートは、流体およびその他の材料を追加および除去するための、バイオリアクター１０に入る、およびバイオリアクター１０から出る供給ライン（ｓｕｐｐｌｙ ｌｉｎｅ）および供給ライン（ｆｅｅｄ ｌｉｎｅ）を含むことができる。さらに、１つ以上のポートは、バイオリアクター１０内の状態を監視するための１つ以上のプローブに接続するためのものであってもよい。加えて、バイオリアクター１０は、バイオリアクター内の培養物の質量を測定するために、ロードセルと関連付けて配置することができる。
図１に示す実施形態において、バイオリアクター１０は、バイオリアクターから材料を連続的または定期的に引き出すために流出部２８に接続された底部ポート２６を含む。材料は、任意の好適な方法を使用してバイオリアクター１０から引き出すことができる。例えば、代替の実施形態において、浸漬管を使用してバイオリアクター１０からの流出液をバイオリアクターの上部から除去することができる。さらに、バイオリアクター１０は、ポート３０、３２、および３４などの複数の上部ポートを含む。ポート３０は、第１の流体供給部３６と流体連通しており、ポート３２は、第２の供給部３８と流体連通しており、ポート３４は、第３の供給部４０と流体連通している。供給部３６、３８、および４０は、栄養培地などの様々な異なる材料をバイオリアクター１０に供給するためのものである。
図１に示すように、バイオリアクターは、複数の栄養供給部と連通することができる。このようにして、栄養培地は、単一の栄養分のみを含有する栄養培地をバイオリアクターに供給することで、プロセス中のバイオリアクター内の栄養分の濃度をより適切に制御することができる。加えて、または代替的に、異なる供給ラインは、バイオリアクターに別々にガスおよび液体を供給するために使用することができる。
細胞培養物がバイオリアクター１０内で増殖すると、一実施形態において、細胞培養物は、生物産物を収穫するための収穫システムに供給される。図示しないが、例えば、システムは、収穫タンク、および遠心分離器を含んでもよい。多くのシステムでは、収穫されている生物産物は次いで、下流精製プロセスに供給することができる。例えば、図１では、バイオリアクター１０から収穫された生物産物は、第１の濾過デバイス４２、クロマトグラフィーデバイス４４、および第２の濾過デバイス４６に供給することができる。図１に例示されるシステムは、単なる例示であり、システムは、所望に応じて、２つ以上のクロマトグラフィーデバイス、２つ未満の濾過デバイス、または２つ以上の濾過デバイスを含むことができることを理解されたい。
濾過デバイス４２および４６は、様々な濾過機構を含んでもよい。例えば、一実施形態において、濾過デバイスのうちの１つは、接線流濾過（ＴＦＦ）デバイスを備えてもよい。接線流濾過デバイスは、例えば、産物流の透析濾過を可能にし得る。接線流濾過デバイスは、体積低減および透析濾過の２つの段階を含んでもよい。体積低減ステップ中、細胞培養物のかさ体積は、保持タンク内で所望の産物濃度に達するまで、フィルタの透過液側を通して濾過される。体積低減段階の後の透析濾過段階では、濃縮産物を緩衝液などの流体で洗浄して、望ましくないかまたは許容されない細胞培養物または収穫培地成分を除去する。さらなる体積低減は、所望の産物密度に到達するために、透析濾過後にも行うことができる。
一実施形態において、濾過デバイス４２および４６は、限外濾過を使用してもよい。限外濾過中、産物流は半透過性膜を通して供給される。高分子量の懸濁固体および溶質として保持され、水および低分子量溶質は、透過物として膜を通過する。限外濾過は、特に、タンパク質溶液の精製および濃縮に適している。一実施形態において、限外濾過は、上述した透析濾過とともに使用することができる。図１に示されるクロマトグラフィーデバイス４４は、親和性クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーなどの様々な異なるクロマトグラフィー方法を使用してもよい。
本開示のプロセスおよびシステムは、例えば、任意の好適なクロマトグラフィー方法を使用することができる。
濾過デバイス４２および４６と同様に、クロマトグラフィーデバイス４４はまた、デバイスの適切な動作のための緩衝液も必要とする。クロマトグラフィーデバイス４４に必要な緩衝液は、第１の濾過デバイス４２に必要な緩衝液とは異なっていてもよく、第２の濾過デバイス４６に必要な緩衝液とも異なっていてもよい。また、上述したように、システムは、さらに多くの異なる緩衝液の必要性につながる、より多くの濾過デバイスおよびより多くのクロマトグラフィーデバイスを含むことができる。
これに関して、図１に示すように、システムは、緩衝液分配サブシステム５０を含む。緩衝液分配サブシステム５０を図２により詳細に示す。緩衝液分配サブシステム５０は、各々異なる緩衝溶液を含有する複数の緩衝液供給タンクを含む。異なる緩衝溶液は、バイオプロセスに供給するための緩衝産物を製剤化するために使用される。図に示される実施形態において、例えば、システムは、緩衝液供給タンク５２、５４、５６、および５８を含む。一般に、システムは、２～約１２個の緩衝液供給タンクの任意の場所を含むことができる。図に示される実施形態は、例示的な目的のみのためである。緩衝液供給タンク５２、５４、５６、および５８は、異なる緩衝溶液から緩衝産物を製剤化するための混合デバイス６０と流体連通している。混合デバイス６０は、任意の好適な混合装置を備えることができる。例えば、混合デバイス６０は、混合タンクであってもよい。代替の実施形態において、混合デバイス６０は、インライン混合デバイスであってもよい。
本開示によれば、緩衝産物が緩衝溶液から製剤化されると、最終緩衝産物が緩衝産物が仕様内にあり、正しい成分を正しい割合の量で含有することを確実にするために、緩衝産物を監視する。これに関して、緩衝産物は、様々な異なる測定デバイスと流体連通している。図に示される実施形態において、例えば、システムは、導電率プローブ６２と、屈折率測定デバイス６４と、ｐＨプローブ６６と、を含む。さらに、システムは、温度測定デバイスを含むことができる。屈折率測定値および導電率測定値は、例えば、温度依存性であり得る。これに関して、温度測定デバイスは、導電率プローブ６２および／または屈折率測定デバイス６４に組み込まれてもよい。
図１に示すように、システムは、制御装置７０をさらに含むことができる。制御装置は、１つ以上のプログラマブルデバイスまたはマイクロプロセッサを備えてもよい。図示するように、制御装置７０は、１つ以上の供給部３６、３８、および４０と、および１つ以上の流出部２８と連通ことができる。さらに、制御装置７０は、緩衝液分配サブシステム５０を制御することができる。例えば、制御装置７０は、導電率プローブ６２、屈折率測定デバイス６４、およびｐＨプローブ６６から測定値および他のデータを受け取るように構成されている。さらに、制御装置７０は、緩衝液供給タンク５２、５４、５６、および５８の各々からの緩衝溶液の流れを制御することができる。例えば、緩衝液供給タンク５２は、流れ制御デバイス７２を含み、緩衝液供給タンク５４は、流れ制御デバイス７４を含み、緩衝液供給タンク５６は、流れ制御デバイス７６を含み、緩衝液供給タンク５８は、流れ制御デバイス７８を含む。流れ制御デバイス７２、７４、７６、および７８は、混合デバイス６０内で緩衝産物を産生するために使用される各それぞれの緩衝溶液の量を制御する。加えて、各流れ制御デバイス７２、７４、７６、および７８は、制御装置７０と連通しており、制御装置７０によって制御される。このようにして、制御装置７０は、混合デバイス６０内に緩衝産物を製剤化し、形成されている緩衝産物を監視し、所望に応じて修正または変更するために使用され得る。
例えば、緩衝産物が製剤化されると、緩衝産物の導電率測定値、屈折率測定値、およびｐＨを制御装置７０に供給することができる。制御装置７０は、測定されたパラメータを、各パラメータに対して所定のもしくは事前設定された制限値または所定の範囲と比較することができる。
例えば、制御装置７０は、導電率プローブ６２から導電率測定値を受け取り、測定された導電率を事前設定された導電率範囲と比較することができる。測定された導電率が事前設定された範囲外である場合、制御装置７０は、緩衝産物が事前設定された導電率範囲内に留まることを確実にするように是正措置を取るために、流れ制御デバイス７２、７４、７６、および７８を制御することによって、緩衝溶液の流量を変更するように構成することができる。同様に、制御装置７０は、屈折率測定値を受け取り、それらを事前設定された屈折率範囲と比較することができる。緩衝産物が事前設定された屈折率範囲外にある場合、制御装置７０は、緩衝産物を事前設定された屈折率範囲内に維持するために、緩衝溶液の流れを制御し、緩衝溶液の相対的な比率を変更することができる。制御装置７０はまた、ｐＨおよび緩衝産物上で行われる任意の他の測定に関して同じ是正措置を取ることができる。緩衝産物を製剤化する際、制御装置７０は、緩衝溶液タンク５２、５４、５６、および５８の各々に含有される特定の緩衝溶液を使用してプログラムすることができ、バイオプロセス内の１つの場所に供給される所望の緩衝産物を作成するための配合法で事前プログラムすることができる。例えば、図１に示すように、製剤化された特定の生物産物は、供給ポート４０を通してバイオリアクター１０に、第１の濾過デバイス４２に、クロマトグラフィーデバイス４４に、または第２の濾過デバイス４６に代替的に供給することができる。
本導電率範囲および事前設定された屈折率範囲は、様々な異なる要因に基づいて設定および判定することができる。一実施形態において、ある特定の配合法に従って作製された緩衝産物は、特定の温度に従って決定される導電率設定点および屈折率設定点を有する。制御装置７０は、導電率設定点および屈折率設定点の許容制限値内にある事前設定された導電率範囲および／または事前設定された屈折率範囲でプログラムすることができる。例えば、一実施形態において、事前設定された導電率範囲は、導電率設定点の約１５％以内、例えば約１０％以内、例えば約５％以内とすることができる。同様に、屈折率範囲は、約１５％以内、例えば、約１０％以内、例えば、屈折率設定点の約５％以内とすることができる。
緩衝溶液供給タンク５２、５４、５６、および５８に含有される緩衝溶液は、特定の用途に応じて変化し得る。一実施形態において、例えば、緩衝溶液のうちの少なくとも１つは、バイオリアクター内などの標的環境内の所与のｐＨレベルを維持するための重炭酸塩溶液を含有する。緩衝溶液タンクに含有され得る他の緩衝溶液としては、トリシン、ビシン、スルホン酸、カコジル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、酢酸、グリシンアミド、アセトアミドグリシン、またはこれらの混合物のうちの少なくとも１つが挙げられる。
緩衝溶液に含有され得る様々な緩衝成分には、以下のうちのいずれかが含まれ得る：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリシン、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジブエタンスルホン酸、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸、ピペラジン－Ｎ－ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）、［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパンスルホン酸、ビシン、Ｎ，Ｎ－ビス［２－ヒドロキシエチル］－２－アミノエタンスルホン酸、２－［［１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル］アミノ］エタンスルホン酸、カコジル酸ナトリウム、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸、酢酸、２［（２－アミノ－２－オキソエチル）－（カルボキシメチル）アミノ］酢酸、Ｎ－（２－アセトアミド）－２－アミノエタンスルホン酸、グリシナミド、アセトアミドグリシン、酢酸、またはそれらの混合物。
緩衝溶液の各々に含有される異なる緩衝溶液成分を変化させることに加えて、各成分の濃度も変化させることができる。一実施形態において、例えば、緩衝溶液成分は、緩衝産物を製造する際に後に希釈される比較的高い濃度で緩衝溶液中に含有され得る。例えば、一実施形態において、緩衝産物を製剤化するために、蒸留水などの希釈剤も混合デバイス６０と連通して配置され得る。
緩衝溶液内に含有される緩衝成分の多くは、共通のアニオンまたはカチオンを有する。したがって、多くの緩衝産物は、同じカチオンまたはアニオンを有する緩衝成分を含有するであろう。しかしながら、屈折率測定デバイスと併せて導電率プローブを使用することによって、両方の測定値を使用して、正しい緩衝成分が存在するかどうか、および緩衝成分が所望の濃度レベルで緩衝産物中に存在するかどうかを確認することができる。
一実施形態において、制御装置７０を使用して、緩衝液供給タンク５２、５４、５６、および５８に含有される緩衝溶液のそれぞれを監視することもできる。例えば、図１および２に示すように、各緩衝液供給タンク５２、５４、５６、および５８は、対応する屈折率測定デバイス８２、８４、８６、および８８と連通することができる。所望される場合、各緩衝液供給タンク５２、５４、５６、および５８はまた、導電率プローブおよび／またはｐＨプローブと連通することができる。導電率測定デバイス８２、８４、８６、および８８は、測定値および他のデータを制御装置７０に送信することができる。このようにして、制御装置７０は、各緩衝溶液の組成をより正確に判定することができる。各緩衝溶液の成分をより正確に知ることによって、制御装置７０は、流量をより良好に制御し、緩衝産物を事前設定されたパラメータ範囲内に維持することができる。例えば、一実施形態において、制御装置７０は、導電率プローブ６２、屈折率測定デバイス６４、およびｐＨプローブ６６から測定値を受信し、緩衝産物が事前設定された範囲内にあるかどうかを判定することができる。制御装置７０はまた、屈折率測定デバイス８２、８４、８６、および８８から個々の緩衝溶液の各々の屈折率測定値を受け取ることができる。緩衝産物が任意の事前設定範囲外にある場合、制御装置７０は、次いで、製剤化されている緩衝産物に対して任意の補正を行うために、個々の緩衝溶液の屈折率測定値に基づいて、流れ制御デバイス７２、７４、７６、および７８を自動的に制御することができる。プロセスおよびシステムは、インラインで発生することができ、バイオプロセスの異なる段階に送達するための多くの異なる緩衝産物を製剤化するために使用することができる。例えば、バイオリアクター１０、第１の濾過デバイス４２、クロマトグラフィーデバイス４４、および／または第２の濾過デバイス４６のために、異なる緩衝産物を製剤化することができる。
本明細書に記載されるデバイス、施設、および方法は、原核細胞株および／または真核細胞株を含む任意の所望の細胞株を培養するのに好適である。さらに、実施形態において、デバイス、施設、および方法は、懸濁細胞またはアンカージ依存性（付着性）細胞の培養に好適であり、ポリペプチド産物、核酸産物（例えばＤＮＡもしくはＲＮＡ）、または細胞、ならびに／または細胞療法および／またはウイルス療法で使用されるものなどの医薬品および生薬製品の産生のために構成される産生動作に好適である。
実施形態において、細胞は、組換え治療産物または診断産物等の産物を発現または産生する。以下により詳細に記載されるように、細胞によって産生される産物の例としては、抗体分子（例えば、モノクローナル抗体、二重特異性抗体）、抗体模倣物（抗原と特異的に結合するが、抗体と構造的に関連しないポリペプチド分子、例えばＤＡＲＰｉｎ、アフィボディ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）、アドネクチン、またはＩｇＮＡＲなど）、融合タンパク質（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、キメラサイトカイン）、他の組換えタンパク質（例えば、グリコシル化タンパク質、酵素、ホルモン）、ウイルス治療薬（例えば、抗がん腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子療法およびウイルス免疫療法のためのウイルスベクター）、細胞治療薬（例えば、多能性幹細胞、間葉幹細胞、および成体幹細胞）、ワクチンまたは脂質封入粒子（例えば、エクソソーム、ウイルス様粒子）、ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡなど）もしくはＤＮＡ（例えば、プラスミドＤＮＡなど）、抗生物質、またはアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。実施形態において、デバイス、施設、および方法は、バイオシミラーを産生するために使用することができる。
言及されるように、実施形態において、デバイス、施設、および方法は、真核細胞、例えば、大規模に真核細胞によって合成される、哺乳動物細胞もしくは低級真核細胞、例えば、酵母細胞もしくは糸状真菌細胞、または原核細胞、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性細胞、および／または真核細胞もしくは原核細胞の産物、例えば、タンパク質、ペプチド、抗生物質、アミノ酸、核酸（ＤＮＡもしくはＲＮＡなど）の産生を可能にする。本明細書に別段の記載がない限り、デバイス、施設、および方法は、ベンチスケール、パイロットスケール、および完全生産スケール容量を含むが、これらに限定されない任意の所望の容量または生産容量を含むことができる。
さらに、本明細書に別段の定めがない限り、デバイス、設備、および方法は、攪拌タンク、エアリフト、繊維、マイクロファイバー、中空繊維、セラミックマトリックス、流動床、固定床、および／またはスプートベッドバイオリアクターを含むがこれらに限定されない、任意の好適な反応器（複数可）を含むことができる。本明細書で使用される場合、「反応器」は、発酵器もしくは発酵ユニット、または任意の他の反応容器を含むことができ、用語「反応器」は、「発酵器」と互換的に使用される。例えば、いくつかの態様では、例示的なバイオリアクターユニットは、栄養素および／または炭素源の供給、好適なガス（例えば、酸素）の注入、発酵または細胞培養培地の入口および出口の流れ、ガスおよび液体相の分離、温度の維持、酸素およびＣＯ２レベルの維持、ｐＨレベルの維持、撹拌（例えば、撹拌）、および／または洗浄／滅菌のうちの１つ以上、またはすべてを実行することができる。発酵ユニットなどの例示的な反応器ユニットは、ユニット内に複数の反応器を含んでよく、例えば、ユニットは、各ユニット内に１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、６０個、７０個、８０個、９０個、または１００個以上のバイオリアクターを有することができ、および／または施設内に単一または複数の反応器を有する複数のユニットを含んでよい。様々な実施形態において、バイオリアクターは、バッチ、半供給バッチ、供給バッチ、灌流、および／または連続発酵プロセスに好適であり得る。任意の好適な反応器直径を使用することができる。実施形態では、バイオリアクターは、約１００ｍＬ～約５０，０００Ｌの体積を有し得る。非限定的な例としては、１００ｍＬ、２５０ｍＬ、５００ｍＬ、７５０ｍＬ、１リットル、２リットル、３リットル、４リットル、５リットル、６リットル、７リットル、８リットル、９リットル、１０リットル、１５リットル、２０リットル、２５リットル、３０リットル、４０リットル、５０リットル、６０リットル、７０リットル、８０リットル、９０リットル、１００リットル、１５０リットル、２００リットル、２５０リットル、３００リットル、３５０リットル、４００リットル、４５０リットル、５００リットル、５５０リットル、６００リットル、６５０リットル、７００リットル、７５０リットル、８００リットル、８５０リットル、９００リットル、９５０リットル、１０００リットル、１５００リットル、２０００リットル、２５００リットル、３０００リットル、３５００リットル、４０００リットル、４５００リットル、５０００リットル、６０００リットル、７０００リットル、８０００リットル、９０００リットル、１０，０００リットル、１５，０００リットル、２０，０００リットル、および／または５０，０００リットルの体積である。さらに、好適な反応器は、マルチユース、シングルユース、ディスポーザブル、または非ディスポーザブルでよく、ステンレス鋼（例えば、３１６Ｌまたは任意の他の好適なステンレス鋼）ならびにインコネル、プラスチック、および／またはガラスなどの金属合金を含む任意の好適な材料から形成され得る。
実施形態において、および本明細書に別段の定めがない限り、本明細書に記載されるデバイス、施設、および方法は、任意の適切なユニット動作および／または別段の定めがない設備、例えば、そのような産物の分離、精製、および分離のための動作および／または設備も含むことができる。任意の適切な設備および環境、例えば、従来のスティック建設設備、モジュラー設備、移動設備および仮設設備、または任意の他の適切な建設、設備、および／またはレイアウトを使用することができる。例えば、ある実施形態では、モジュラークリーンルームを使用することができる。加えて、特に明記しない限り、本明細書に記載されるデバイス、システム、および方法は、単一の場所または施設に収容および／または実行され得るか、あるいは、別個のまたは複数の場所および／または施設に収容および／または実行され得る。
参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる非限定的な例として、限定するものではないが、米国公開第２０１３／０２８０７９７号、同第２０１２／００７７４２９号、同第２０１１／０２８０７９７号、同第２００９／０３０５６２６号、ならびに米国特許第８，２９８，０５４号、同第７，６２９，１６７号、および同第５，６５６，４９１号は、好適であり得る例示的な施設、設備、および／またはシステムを記載する。
実施形態において、細胞は真核細胞、例えば哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞は、例えば、ヒトまたはげっ歯類もしくはウシ細胞系または細胞系統であり得る。そのような細胞、細胞系、または細胞系統の例は、例えば、マウスミエローマ（ＮＳＯ）－細胞系、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）－細胞系、ＨＴ１０８０、Ｈ９、ＨｅｐＧ２、ＭＣＦ７、ＭＤＢＫ Ｊｕｒｋａｔ、ＮＩＨ３Ｔ３、ＰＣ１２、ＢＨＫ（ベビーハムスター腎臓細胞）、ＶＥＲＯ、ＳＰ２／０、ＹＢ２／０、Ｙ０、Ｃ１２７、Ｌ細胞、ＣＯＳ、例えば、ＣＯＳ１およびＣＯＳ７、ＱＣ１－３、ＨＥＫ－２９３、ＶＥＲＯ、ＰＥＲ．Ｃ６、ＨｅＬＡ、ＥＢ１、ＥＢ２、ＥＢ３、腫瘍溶解性またはハイブリドーマ－細胞系である。好ましくは、哺乳動物細胞は、ＣＨＯ細胞系である。一実施形態において、細胞は、ＣＨＯ細胞である。一実施形態において、細胞は、ＣＨＯ－Ｋ１細胞、ＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ細胞、ＤＧ４４ ＣＨＯ細胞、ＤＵＸＢ１１ ＣＨＯ細胞、ＣＨＯＳ、ＣＨＯ ＧＳノックアウト細胞、ＣＨＯ ＦＵＴ８ ＧＳノックアウト細胞、ＣＨＯＺＮ、またはＣＨＯ由来細胞である。ＣＨＯ ＧＳノックアウト細胞（例えば、ＧＳＫＯ細胞）は、例えば、ＣＨＯ－Ｋ１ＳＶＧＳノックアウト細胞である。ＣＨＯ ＦＵＴ８ノックアウト細胞は、例えば、プロテリジェント（登録商標）ＣＨＯＫ１ＳＶ（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．）である。真核細胞は、鳥類の細胞、細胞系または細胞系統、例えば、ＥＢｘ（登録商標）細胞、ＥＢ１４、ＥＢ２４、ＥＢ２６、ＥＢ６６、またはＥＢｖｌ３などであり得る。
一実施形態において、真核細胞は幹細胞である。幹細胞は、例えば、胚性幹細胞（ＥＳＣ）、成人幹細胞、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、組織特異的幹細胞（例えば、造血幹細胞）、および間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む多能性幹細胞であり得る。
一実施形態において、細胞は、細胞療法のためのものである。
一実施形態において、細胞は、Ｔ細胞または免疫細胞を含んでよい。例えば、細胞は、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、腫瘍浸潤リンパ球、単球、またはメガ核酸球などを含むことができる。
一実施形態において、細胞は、本明細書に記載される細胞のいずれかの分化形態である。一実施形態において、細胞は、培養中の任意の一次細胞に由来する細胞である。
実施形態において、細胞は、ヒト肝細胞、動物肝細胞、または非実質細胞などの肝細胞である。例えば、細胞は、プレーティング可能な代謝機能のあるヒト肝細胞、プレーティング可能な誘導機能のあるヒト肝細胞、プレーティング可能なＱｕａｌｙｓｔ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ（商標）ヒト肝細胞、懸濁機能のあるヒト肝細胞（１０ドナーおよび２０ドナーがプールされた肝細胞を含む）、ヒト肝臓のクッパー細胞、ヒト肝臓の星状細胞、イヌ肝細胞（単一およびプールされたビーグル犬肝細胞を含む）、マウス肝細胞（ＣＤ－１およびＣ５７ＢＩ／６肝細胞を含む）、ラット肝細胞（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ系、Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎ系、およびＷｉｓｔａｒ系肝細胞を含む）、サル肝細胞（カニクイザルまたはアカゲザル肝細胞を含む）、ネコ肝細胞（ドメスティック・ショートヘア肝細胞を含む）、およびウサギ肝細胞（ニュージランドホワイト種肝細胞を含む）であり得る。例示的な肝細胞は、Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ，ＬＬＣ社（６ Ｄａｖｉｓ Ｄｒｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国２７７０９）から市販されている。
一実施形態において、真核細胞は、下等真核細胞、例えば、酵母菌細胞（例えば、ピキア属（例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）、ピキア・メタノリカ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）、ピキア・クルイベリ（Ｐｉｃｈｉａ ｋｌｕｙｖｅｒｉ）、およびピキア・アングスタ（Ｐｉｃｈｉａ ａｎｇｕｓｔａ））、Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ属（例えば、コマガタエラ・パストリス（Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）、コマガタエラ・シュードパストリス（Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ ｐｓｅｕｄｏｐａｓｔｏｒｉｓ）、またはコマガタエラ・ファフィ（Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ ｐｈａｆｆｉｉ））、サッカロミセス属（例えば、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓａｅ）、セレビシエ（ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、サッカロミセス・クルイベリ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｋｌｕｙｖｅｒｉ）、サッカロミセス・ウバルム（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｕｖａｒｕｍ））、クルイベロミセス属（例えば、クルイベロミセス・ラクチス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ）、クルイベロミセス・マルキサヌス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｍａｒｘｉａｎｕｓ））、カンジダ属（例えば、カンジダ・ユチリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ）、カンジダ・カカオイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｃａｃａｏｉ）、カンジダ・ボイジニイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｂｏｉｄｉｎｉｉ））、ゲオトリクム属（例えば、ゲオトリクム・ファーメンタンス（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ））、ハンゼヌラ・ポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、ヤロウィア・リポリティカ（Ｙａｒｒｏｗｉａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、またはシゾサッカロミセス・ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）などである。好ましいのは、ピキア・パストリス種である。ピキア・パストリス系統の例は、Ｘ３３、ＧＳ１１５、ＫＭ７１、ＫＭ７１Ｈ；およびＣＢＳ７４３５である。
一実施形態において、真核細胞は、真菌細胞（例えば、アスペルギルス属（例えばＡ．ｎｉｇｅｒ、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｏｒｚｙａｅ、Ａ．ｎｉｄｕｌａ）、アクレモニウム属（例えばＡ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ）、ケトミウム属（例えばＣ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ）、クリソスポリウム属（例えばＣ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅ）、コルディセプス属（例えばＣ．ｍｉｌｉｔａｒｉｓ）、コリナスカス属、テノマイセス属、フサリウム属（例えばＦ．ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、グロメレラ属（例えばＧ．ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ）、ヒポクレア属（例えばＨ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）、マグナポルテ属（例えばＭ．ｏｒｚｙａｅ）、マイセリオフトラ属（例えばＭ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅ）、ネクトリア属（例えばＮ．ｈｅａｍａｔｏｃｏｃｃａ）、ニューロスポラ属（例えばＮ．ｃｒａｓｓａ）、ペニシリウム属、スポロトリクム属（例えば、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅ）、チラビア属（例えば、Ｔ．ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、Ｔ．ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃａ）、トリコデルマ属（例えばＴ．ｒｅｅｓｅｉ）、またはベルチシリウム属（例えばＶ．ｄａｈｌｉａ））である。
一実施形態において、真核細胞は、昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９、Ｍｉｍｉｃ（商標）Ｓｆ９、Ｓｆ２１、Ｈｉｇｈ Ｆｉｖｅ（商標）（ＢＴ１－ＴＮ－５Ｂ１－４）、またはＢＴ１－Ｅａ８８細胞）、藻類細胞（例えば、アンフォラ属（Ａｍｐｈｏｒａ）、珪藻類（Ｂａｃｉｌｌａｒｉｏｐｈｙｃｅａｅ）、ドナリエラ（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ）、クロレラ（Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ）、クラミドモナス（Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ）、藍藻類（Ｃｙａｎｏｐｈｙｔａ）（シアノバクテリア）、ナンノクロロプシス（Ｎａｎｎｏｃｈｌｏｒｏｐｓｉｓ）、スピルリナ属（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ）、またはオクロモナス属（Ｏｃｈｒｏｍｏｎａｓ））、あるいは植物細胞（例えば、単子葉植物（例えば、トウモロコシ、米、小麦、もしくはセタリア属（Ｓｅｔａｒｉａ））、または双子葉植物（例えば、キャッサバ、ジャガイモ、大豆、トマト、タバコ、アルファルファ、ニセツリガネゴケ（Ｐｈｙｓｃｏｍｉｔｒｅｌｌａ ｐａｔｅｎｓ）、もしくはシロイヌナズナ属（Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ）由来の細胞）である。
一実施形態において、細胞は細菌細胞または原核細胞である。
実施形態において、原核細胞は、グラム陽性細胞、例えば桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、または乳酸杆菌属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）である。使用することができる桿菌は、例えば、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂ．ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂ．ｎａｔｔｏ、またはＢ．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍである。実施形態において、細胞は、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、例えばＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ３ＮＡおよびＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ１６８である。桿菌は、例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｔｏｃｋ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５５６（４８４ Ｗｅｓｔ １２ｔｈ Ａｖｅｎｕｅ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ ＯＨ ４３２１０－１２１４）から取得可能である。
一実施形態において、原核細胞は、グラム陰性細胞、例えばサルモネラ属菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、例えば、ＴＧ１、ＴＧ２、Ｗ３１１０、ＤＨ１、ＤＨＢ４、ＤＨ５ａ、ＨＭＳ１７４、ＨＭＳ１７４（ＤＥ３）、ＮＭ５３３、Ｃ６００、ＨＢ１０１、ＪＭ１０９、ＭＣ４１００、ＸＬ１－Ｂｌｕｅ、およびＯｒｉｇａｍｉなど、ならびにＥ．ｃｏｌｉＢ系統細胞、例えば、ＢＬ－２１またはＢＬ２１（ＤＥ３）などであり、これらのすべてが市販されている。
好適な宿主細胞が、例えば、培養物コレクション、例えばＤＳＭＺ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ、およびＺｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツ）またはアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ）から市販されている。
実施形態において、培養された細胞が、治療用途のタンパク質、例えば抗体、例えばモノクローナル抗体および／または組換えタンパク質を産生するのに使用される。実施形態において、培養された細胞は、ペプチド、アミノ酸、脂肪酸、またはその他の有用な生化学的中間体または代謝物を産生する。例えば、実施形態において、約４０００ダルトン～約１４０，０００ダルトンを超える分子量を有する分子を産生することができる。実施形態において、これらの分子は、ある範囲の複雑性を有する可能性があり、またグリコシル化を含む翻訳後修飾を含み得る。
実施形態において、タンパク質は、例えば、ボトックス、Ｍｙｏｂｌｏｃ、Ｎｅｕｒｏｂｌｏｃ、Ｄｙｓｐｏｒｔ（またはボツリヌス神経毒素のその他の血清型）、アルグルコシダーゼアルファ、ダプトマイシン、ＹＨ－１６、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、フィルグラスチム、セトロレリックス、インターロイキン－２、アルデスロイキン、テセロイキン（ｔｅｃｅｌｅｕｌｉｎ）、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファｎ３（注射剤）、インターフェロンアルファｎｌ、ＤＬ－８２３４、インターフェロン、サントリー（ガンマ－１ａ）、インターフェロンガンマ、サイモシンアルファ１、タソネルミン、ジギファブ、ＶｉｐｅｒａＴＡｂ、ＥｃｈｉＴＡｂ、ＣｒｏＦａｂ、ネシリチド、アバタセプト、アレファセプト、Ｒｅｂｉｆ、エプトテルミンアルファ、テリパラチド（骨粗鬆症）、カルシトニン注射用（骨疾患）、カルシトニン（鼻腔、骨粗鬆症）、エタネルセプト、ヘモグロビングルタマー２５０（ウシ）、ドロトレコギンアルファ、コラゲナーゼ、カルペリチド、組換えヒト上皮増殖因子（局所用ゲル、創傷治癒）、ＤＷＰ４０１、ダルベポエチンアルファ、エポエチンオメガ、エポエチンベータ、エポエチンアルファ、デシルジン、レピルジン、ビバリルジン、ノナコグアルファ、モノニン（Ｍｏｎｏｎｉｎｅ）、エプタコグアルファ（活性化）、組換え第ＶＩＩＩ因子＋ＶＷＦ、リコンビナート（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｅ）、組換え第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子（組換え）、アルフマート、オクトコグアルファ、第ＶＩＩＩ因子、パリフェルミン、インジキナーゼ、テネクテプラーゼ、アルテプラーゼ、パミテプラーゼ、レテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、フォリトロピンアルファ、ｒＦＳＨ、ｈｐＦＳＨ、ミカファンギン、ペグフィルグラスチム、レノグラスチム、ナルトグラスチム、セルモレリン、グルカゴン、エキセナチド、プラムリンチド、イミグルセラーゼ（ｉｎｉｇｌｕｃｅｒａｓｅ）、ガルスルファーゼ、ロイコトロピン、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｒｎ）、トリプトレリンアセテート、ヒストレリン（皮下移植、ハイドロン（Ｈｙｄｒｏｎ））、デスロレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ロイプロリド持続放出型デポ（アトリゲル（ＡＴＲＩＧＥＬ））、ロイプロリドインプラント（デュロス（ＤＵＲＯＳ））、ゴセレリン、ユートロピン、ＫＰ－１０２プログラム、ソマトロピン、メカセルミン（増殖不全）、エンルファビルチド（ｅｎｌｆａｖｉｒｔｉｄｅ）、Ｏｒｇ－３３４０８、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリン（吸入式）、インスリンリスプロ、インスリンデテミル（ｉｎｓｕｌｉｎｄｅｔｅｒｎｉｒ）、インスリン（バッカル、ＲａｐｉｄＭｉｓｔ）、メカセルミンリンファバート、アナキンラ、セルモロイキン、９９ｍＴｃ－アプシタイド注射剤、ミエロピド、ベタセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、酢酸グラチラマー、ゲポン（Ｇｅｐｏｎ）、サルグラモスチム、オプレルベキン、ヒト白血球由来のアルファインターフェロン、ビリブ（Ｂｉｌｉｖｅ）、インスリン（組換え）、組換えヒトインスリン、インスリンアスパルト、メカセルミン（ｍｅｃａｓｅｎｉｎ）、ロフェロン－Ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ）、インターフェロン－アルファ２、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、Ａｖｏｎｅｘ社の組換えヒト黄体形成ホルモン、ドルナーゼアルファ、トラフェルミン、ジコノチド、タルチレリン、ジボテルミンアルファ、アトシバン、ベカプレルミン、エプチフィバチド、ゼマイラ（Ｚｅｍａｉｒａ）、ＣＴＣ－１１１、シャンバック－Ｂ（Ｓｈａｎｖａｃ－Ｂ）、ＨＰＶワクチン（四価）、オクトレオチド、ランレオチド、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｒｎ）、アガルシダーゼベータ、アガルシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、酢酸プレザチド銅（局所用ゲル）、ラスブリカーゼ、ラニビズマブ、アクティミューン（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＰＥＧ－イントロン、トリコミン（Ｔｒｉｃｏｍｉｎ）、組換えチリダニアレルギー脱感作注射剤、組換えヒト副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）１－８４（ｓｃ、骨粗鬆症）、エポエチンデルタ、トランスジェニックアンチトロンビンＩＩＩ、グランジトロピン（Ｇｒａｎｄｉｔｒｏｐｉｎ）、ビトラーゼ（Ｖｉｔｒａｓｅ）、組換えインスリン、インターフェロンアルファ（口腔ロゼンジ）、ＧＥＭ－２１Ｓ、バプレオチド、イデュルスルファーゼ、オマパトリラート（ｏｍｎａｐａｔｒｉｌａｔ）、組換え血清アルブミン、セルトリズマブペゴル、グルカルピダーゼ、ヒト組換えＣ１エステラーゼ阻害剤（血管性浮腫）、ラノテプラーゼ、組換えヒト成長ホルモン、エンフビルチド（針を使用しない注射、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ２０００）、ＶＧＶ－１、インターフェロン（アルファ）、ルシナクタント、アビプタジル（吸入式、肺疾患）、イカチバント、エカランチド、オミガナン、オーログラブ（Ａｕｒｏｇｒａｂ）、ペキシガナンアセテート、ＡＤＩ－ＰＥＧ－２０、ＬＤＩ－２００、デガレリクス、シントレデキンベスドトクス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｌｉｎｂｅｓｕｔｏｄｏｘ）、Ｆａｖｌｄ、ＭＤＸ－１３７９、ＩＳＡｔｘ－２４７、リラグルチド、テリパラチド（骨粗鬆症）、チファコギン、ＡＡ４５００、Ｔ４Ｎ５リポソームローション、カツマキソマブ、ＤＷＰ４１３、ＡＲＴ－１２３、クリサリン（Ｃｈｒｙｓａｌｉｎ）、デスモテプラーゼ、アメジプラーゼ、コリフォリトロピンアルファ、ＴＨ－９５０７、テデュグルチド、ディアミド（Ｄｉａｍｙｄ）、ＤＷＰ－４１２、成長ホルモン（持続放出型注射剤）、組換えＧ－ＣＳＦ、インスリン（吸入式、ＡＩＲ）、インスリン（吸入式、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ）、インスリン（吸入式、ＡＥＲｘ）、ＲＧＮ－３０３、ＤｉａＰｅｐ２７７、インターフェロンベータ（Ｃ型肝炎ウイルス性感染症（ＨＣＶ））、インターフェロンアルファｎ３（口腔用）、ベラタセプト、経皮インスリンパッチ、ＡＭＧ－５３１、ＭＢＰ－８２９８、キセレセプト（Ｘｅｒｅｃｅｐｔ）、オペバカン、ＡＩＤＳＶＡＸ、ＧＶ－１００１、リンホスキャン（ＬｙｍｐｈｏＳｃａｎ）、ランピルナーゼ、リポキシサン（Ｌｉｐｏｘｙｓａｎ）、ルスプルチド、ＭＰ５２（ベータ－リン酸三カルシウム担体、骨再生）、メラノーマワクチン、シプリューセル－Ｔ、ＣＴＰ－３７、インセジア（Ｉｎｓｅｇｉａ）、ビテスペン、ヒトトロンビン（凍結品、外科的出血）、トロンビン、ＴｒａｎｓＭＩＤ、アルフィメプラーゼ、プリカーゼ（Ｐｕｒｉｃａｓｅ）、テルリプレシン（静脈内、肝腎症候群）、ＥＵＲ－１００８Ｍ、組換えＦＧＦ－Ｉ（注入型、血管疾患）、ＢＤＭ－Ｅ、ロチガプチド、ＥＴＣ－２１６、Ｐ－１１３、ＭＢＩ－５９４ＡＮ、デュラマイシン（吸入式、嚢胞性繊維症）、ＳＣＶ－０７、ＯＰＩ－４５、エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、アンジオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、ＡＢＴ－５１０、ボーマン－バークインヒビター濃縮品、ＸＭＰ－６２９、９９ｍＴｃ－Ｈｙｎｉｃ－アネキシンＶ、カハラリドＦ、ＣＴＣＥ－９９０８、テベレリクス（徐放型）、オザレリクス、ロミデプシン（ｒｏｒｎｉｄｅｐｓｉｎ）、ＢＡＹ－５０４７９８、インターロイキン４、ＰＲＸ－３２１、ペプスキャン（Ｐｅｐｓｃａｎ）、イボクタデキン、ｒｈラクトフェリン、ＴＲＵ－０１５、ＩＬ－２１、ＡＴＮ－１６１、シレンギチド、アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ビファジックス（Ｂｉｐｈａｓｉｘ）、ＩＲＸ－２、オメガインターフェロン、ＰＣＫ－３１４５、ＣＡＰ－２３２、パシレオチド、ｈｕＮ９０１－ＤＭＩ、卵巣癌免疫療法ワクチン、ＳＢ－２４９５５３、オンコバックス－ＣＬ（Ｏｎｃｏｖａｘ－ＣＬ）、オンコバックス－Ｐ（ＯｎｃｏＶａｘ－Ｐ）、ＢＬＰ－２５、セルバックス（ＣｅｒＶａｘ）－１６、マルチエピトープペプチド・メラノーマワクチン（ＭＡＲＴ－１、ｇｐ１００、チロシナーゼ）、ネミフィチド、ｒＡＡＴ（吸入式）、ｒＡＡＴ（皮膚科学）、ＣＧＲＰ（吸入式、喘息）、ペグスネルセプト、サイモシンベータ４、プリチデプシン、ＧＴＰ－２００、ラモプラニン、グラスパ（ＧＲＡＳＰＡ）、ＯＢＩ－１、ＡＣ－１００、サケカルシトニン（口腔、エリゲン）、カルシトニン（口腔用、骨粗鬆症）、エキサモレリン、カプロモレリン、カルデバ（Ｃａｒｄｅｖａ）、ベラフェルミン、１３１Ｉ－ＴＭ－６０１、ＫＫ－２２０、Ｔ－１０、ウラリチド、デペレスタット、ヘマタイド、クリサリン（Ｃｈｒｙｓａｌｉｎ）（局所用）、ｒＮＡＰｃ２、組換え第ＶＩＩＩ因子（ペグ化されたリポソーム）、ｂＦＧＦ、ペグ化された組換えスタフィロキナーゼバリアント、Ｖ－１０１５３、ソノリシスプロリーゼ（ＳｏｎｏＬｙｓｉｓ Ｐｒｏｌｙｓｅ）、ニューロバックス（ＮｅｕｒｏＶａｘ）、ＣＺＥＮ－００２、島細胞新生治療、ｒＧＬＰ－１、ＢＩＭ－５１０７７、ＬＹ－５４８８０６、エキセナチド（制御放出、Ｍｅｄｉｓｏｒｂ）、ＡＶＥ－００１０、ＧＡ－ＧＣＢ、アボレリン、ＡＣＭ－９６０４、リナクロチドアセテート（ｌｉｎａｃｌｏｔｉｄ ｅａｃｅｔａｔｅ）、ＣＥＴｉ－１、ヘモスパン（Ｈｅｍｏｓｐａｎ）、ＶＡＬ（注入型）、速効性インスリン（注射用、Ｖｉａｄｅｌ）、鼻腔内インスリン、インスリン（吸入式）、インスリン（口腔用、エリゲン）、組換えメチオニルヒトレプチン、ピトラキンラ（皮下注射剤、湿疹）、ピトラキンラ（吸入式乾燥粉末、喘息）、マルチカイン（Ｍｕｌｔｉｋｉｎｅ）、ＲＧ－１０６８、ＭＭ－０９３、ＮＢＩ－６０２４、ＡＴ－００１、ＰＩ－０８２４、Ｏｒｇ－３９１４１、Ｃｐｎ１０（自己免疫疾患／炎症）、タラクトフェリン（局所用）、ｒＥＶ－１３１（眼科用）、ｒＥＶ－１３１（呼吸器系疾患）、口腔用組換えヒトインスリン（糖尿病）、ＲＰＩ－７８Ｍ、オプレルベキン（口腔用）、ＣＹＴ－９９００７ ＣＴＬＡ４－ｌｇ、ＤＴＹ－００１、バラテグラスト、インターフェロンアルファｎ３（局所用）、ＩＲＸ－３、ＲＤＰ－５８、タウフェロン（Ｔａｕｆｅｒｏｎ）、胆汁酸塩刺激リパーゼ、メリスパーゼ（Ｍｅｒｉｓｐａｓｅ）、アルカリホスファターゼ（ａｌａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）、ＥＰ－２１０４Ｒ、メラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）－ＩＩ、ブレメラノチド、ＡＴＬ－１０４、組換えヒトマイクロプラスミン、ＡＸ－２００、ＳＥＭＡＸ、ＡＣＶ－１、Ｘｅｎ－２１７４、ＣＪＣ－１００８、ダイノルフィンＡ、ＳＩ－６６０３、ＬＡＢ ＧＨＲＨ、ＡＥＲ－００２、ＢＧＣ－７２８、マラリアワクチン（ビロソーム、ＰｅｖｉＰＲＯ）、ＡＬＴＵ－１３５、パルボウイルスＢ１９ワクチン、インフルエンザワクチン（組換えノイラミニダーゼ）、マラリア／ＨＢＶワクチン、炭疽病ワクチン、Ｖａｃｃ－５ｑ、Ｖａｃｃ－４ｘ、ＨＩＶワクチン（口腔用）、ＨＰＶワクチン、Ｔａｔトキソイド（Ｔａｔ Ｔｏｘｏｉｄ）、ＹＳＰＳＬ、ＣＨＳ－１３３４０、ＰＴＨ（１－３４）リポソームクリーム（Ｎｏｖａｓｏｍｅ）、オスタボリン－Ｃ（Ｏｓｔａｂｏｌｉｎ－Ｃ）、ＰＴＨ類似体（局所用、乾癬）、ＭＢＲＩ－９３．０２、ＭＴＢ７２Ｆワクチン（結核）、ＭＶＡ－Ａｇ８５Ａワクチン（結核）、ＦＡＲＡ０４、ＢＡ－２１０、組換えペストＦＩＶワクチン、ＡＧ－７０２、ＯｘＳＯＤｒｏｌ、ｒＢｅｔＶＩ、Ｄｅｒ－ｐ１／Ｄｅｒ－ｐ２／Ｄｅｒ－ｐ７アレルゲン標的ワクチン（塵性ダニアレルギー）、ＰＲ１ペプチド抗原（白血病）、突然変異体ｒａｓワクチン、ＨＰＶ－１６Ｅ７リポペプチドワクチン、ラビリンチンワクチン（腺癌）、ＣＭＬワクチン、ＷＴ１－ペプチドワクチン（がん）、ＩＤＤ－５、ＣＤＸ－１１０、ペントリス（Ｐｅｎｔｒｙｓ）、ノレリン（Ｎｏｒｅｌｉｎ）、ＣｙｔｏＦａｂ、Ｐ－９８０８、ＶＴ－１１１、イクロカプチド、テルベルミン（皮膚科学用、糖尿病の足部潰瘍）、ルピントリビル、レティキュロース、ｒＧＲＦ、ＨＡ、アルファガラクトシダーゼＡ、ＡＣＥ－０１１、ＡＬＴＵ－１４０、ＣＧＸ－１１６０、アンジオテンシン治療ワクチン、Ｄ－４Ｆ、ＥＴＣ－６４２、ＡＰＰ－０１８、ｒｈＭＢＬ、ＳＣＶ－０７（
口腔用、結核）、ＤＲＦ－７２９５、ＡＢＴ－８２８、ＥｒｂＢ２特異的免疫毒素複合体（抗がん）、ＤＴ３ＳＳＩＬ－３、ＴＳＴ－１００８８、ＰＲＯ－１７６２、コンボトックス（Ｃｏｍｂｏｔｏｘ）、コレシストキニン－Ｂ／ガストリン受容体結合ペプチド、１１１Ｉｎ－ｈＥＧＦ、ＡＥ－３７、トラスツズマブ（ｔｒａｓｎｉｚｕｍａｂ）－ＤＭ１、アンタゴニストＧ、ＩＬ－１２（組換え）、ＰＭ－０２７３４、ＩＭＰ－３２１、ｒｈｌＧＦ－ＢＰ３、ＢＬＸ－８８３、ＣＵＶ－１６４７（局所用）、Ｌ－１９に基づく放射免疫療法（がん）、Ｒｅ－１８８－Ｐ－２０４５、ＡＭＧ－３８６、ＤＣ／１５４０／ＫＬＨワクチン（がん）、ＶＸ－００１、ＡＶＥ－９６３３、ＡＣ－９３０１、ＮＹ－ＥＳＯ－１ワクチン（ペプチド）、ＮＡ１７．Ａ２ペプチド、メラノーマワクチン（パルス式抗原治療）、前立腺癌ワクチン、ＣＢＰ－５０１、組換えヒトラクトフェリン（ドライアイ）、ＦＸ－０６、ＡＰ－２１４、ＷＡＰ－８２９４Ａ（注入用）、ＡＣＰ－ＨＩＰ、ＳＵＮ－１１０３１、ペプチドＹＹ［３－３６］（肥満、鼻腔内）、ＦＧＬＬ、アタシセプト、ＢＲ３－Ｆｃ、ＢＮ－００３、ＢＡ－０５８、ヒト副甲状腺ホルモン１－３４（鼻腔用、骨粗鬆症）、Ｆ－１８－ＣＣＲ１、ＡＴ－１１００（セリアック病／糖尿病）、ＪＰＤ－００３、ＰＴＨ（７－３４）リポソームクリーム（Ｎｏｖａｓｏｍｅ）、デュラマイシン（眼科用、ドライアイ）、ＣＡＢ－２、ＣＴＣＥ－０２１４、グリコペグ化エリスロポエチン、ＥＰＯ－Ｆｃ、ＣＮＴＯ－５２８、ＡＭＧ－１１４、ＪＲ－０１３、第ＸＩＩＩ因子、アミノカンジン、ＰＮ－９５１、７１６１５５、ＳＵＮ－Ｅ７００１、ＴＨ－０３１８、ＢＡＹ－７３－７９７７、テベレリクス（即時放出）、ＥＰ－５１２１６、ｈＧＨ（制御放出、Ｂｉｏｓｐｈｅｒｅ）、ＯＧＰ－Ｉ、シフビルチド、ＴＶ４７１０、ＡＬＧ－８８９、Ｏｒｇ－４１２５９、ｒｈＣＣ１０、Ｆ－９９１、チモペンチン（肺疾患）、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、肝臓選択性インスリン、スバリン、Ｌ１９－ＩＬ－２融合タンパク質、エラフィン、ＮＭＫ－１５０、ＡＬＴＵ－１３９、ＥＮ－１２２００４、ｒｈＴＰＯ、トロンボポイエチン受容体アゴニスト（血小板減少性疾患）、ＡＬ－１０８、ＡＬ－２０８、神経成長因子アンタゴニスト（疼痛）、ＳＬＶ－３１７、ＣＧＸ－１００７、ＩＮＮＯ－１０５、経口テリパラチド（エリゲン）、ＧＥＭ－ＯＳ１、ＡＣ－１６２３５２、ＰＲＸ－３０２、ＬＦｎ－ｐ２４融合ワクチン（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、ＥＰ－１０４３、Ｓ肺炎小児ワクチン、マラリアワクチン、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）Ｂ群ワクチン、新生児用Ｂ群連鎖球菌ワクチン、炭疽病ワクチン、ＨＣＶワクチン（ｇｐＥ１＋ｇｐＥ２＋ＭＦ－５９）、中耳炎の治療、ＨＣＶワクチン（コア抗原＋ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ）、ｈＰＴＨ（１－３４）（経皮用、ＶｉａＤｅｒｍ）、７６８９７４、ＳＹＮ－１０１、ＰＧＮ－００５２、アビスクムミン、ＢＩＭ－２３１９０、結核ワクチン、マルチエピトープ・チロシナーゼペプチド、がんワクチン、エンカスチム、ＡＰＣ－８０２４、ＧＩ－５００５、ＡＣＣ－００１、ＴＴＳ－ＣＤ３、血管標的ＴＮＦ（固形腫瘍）、デスモプレシン（バッカル制御放出型）、オネルセプト、およびＴＰ－９２０１である。
ある実施形態において、ポリペプチドは、アダリムマブ（ヒュミラ）、インフリキシマブ（レミケード（商標））、リツキシマブ（リツキサン（商標）／マブテラ（商標））エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標））、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、ペグリルグラスチム（ニューラスタ（商標））、またはバイオシミラーおよびバイオベターを含む任意の他の好適なポリペプチドである。
他の好適なポリペプチドは、以下およびＵＳ２０１６／００９７０７４の表１に列挙されるものである。
Figure 2022519313000002
Figure 2022519313000003
Figure 2022519313000004
Figure 2022519313000005
実施形態において、ポリペプチドは、表２に示されるホルモン、血液凝固／凝固因子、サイトカイン／成長因子、抗体分子、融合タンパク質、タンパク質ワクチン、またはペプチドである。
Figure 2022519313000006
Figure 2022519313000007
実施形態において、タンパク質は、多重特異性タンパク質、例えば、表３に示される二重特異性抗体である。
Figure 2022519313000008
Figure 2022519313000009
Figure 2022519313000010
Figure 2022519313000011
Figure 2022519313000012
本発明に対するこれらおよびその他の改変形態および変化形態は、添付の特許請求の範囲においてより具体的に定める本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、当業者により実践され得る。加えて、様々な実施形態の側面は、全体または一部において交換され得るものと理解すべきである。さらに、上記説明は例示目的に限定されること、およびかかる添付の特許請求の範囲にさらに記載されるような本発明に制限を設けるように意図されないことを当業者は認識するであろう。

Claims (23)

  1. バイオプロセスに供給するための緩衝産物を製剤化するためのプロセスであって、
    複数の緩衝溶液を組み合わせて最終緩衝産物を形成することであって、前記複数の緩衝溶液が、少なくとも第１の緩衝溶液および第２の緩衝溶液を含む、ことと、
    前記最終緩衝産物の導電率を測定することと、
    前記最終緩衝産物の屈折率を測定することと、
    前記測定された導電率を事前設定された導電率範囲と比較すること、および前記測定された屈折率を事前設定された屈折率範囲と比較することと、
    前記事前設定された範囲内で前記最終緩衝産物の前記導電率および前記屈折率を維持するために、前記第２の緩衝溶液の流量に対する前記第１の緩衝溶液のうちの少なくとも１つの流量を選択的に調整することと、を含む、プロセス。
  2. 前記プロセスが連続プロセスであり、前記複数の緩衝溶液がインラインで組み合わされて、前記最終緩衝産物を形成する、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記緩衝溶液が前記他の緩衝溶液と組み合わされて前記最終緩衝産物を形成しているときに、各緩衝溶液の前記屈折率を測定するステップをさらに含む、請求項１または２に記載のプロセス。
  4. 前記緩衝溶液のうちの少なくとも特定のものが、前記最終緩衝産物中で希釈されるようになる濃縮緩衝成分を含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
  5. 前記最終緩衝産物の前記測定された導電率および屈折率が、制御装置に供給され、前記制御装置が、前記屈折率および前記導電率を前記事前設定された範囲内に維持するために、１つ以上の緩衝溶液の流れを選択的に増加または減少させる、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
  6. 少なくとも３つの緩衝溶液を組み合わせて、前記最終緩衝産物を形成する、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
  7. 少なくとも４つの緩衝溶液を組み合わせて、前記最終緩衝産物を形成する、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
  8. 前記第１の緩衝溶液および前記第２の緩衝溶液が、少なくとも１つの共通のカチオンまたはアニオンを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
  9. 前記第１の緩衝溶液および前記第２の緩衝溶液が、少なくとも１つの緩衝成分を含有し、前記緩衝成分が、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、または塩化ナトリウムを含む、請求項８に記載のプロセス。
  10. 前記屈折率測定値は、前記測定された屈折率が前記事前設定された制限値内にあるかどうかを判定する際に、前記最終緩衝産物の測定された温度と比較される、請求項１～９のいずれか一項に記載のプロセス。
  11. 前記最終緩衝産物が、屈折率設定点を有し、前記事前設定された屈折率範囲が、前記屈折率設定点の１０％以内にある、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
  12. 前記最終緩衝産物が、哺乳動物細胞を含有する細胞培養物に供給される、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
  13. 前記最終緩衝産物がクロマトグラフィープロセスに供給される、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
  14. 前記最終緩衝産物が、濾過プロセスに供給される、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
  15. 前記濾過プロセスが、限外濾過プロセス、透析濾過プロセス、または限外濾過／透析濾過プロセスを含む、請求項１４に記載のプロセス。
  16. バイオプロセスシステムであって、
    細胞培養物を受け取るための中空内部を画定するバイオリアクターであって、前記バイオリアクターが、前記中空内部からの材料を供給および／または除去するための複数のポートを含む、バイオリアクターと、
    前記バイオリアクターの前記中空内部に栄養培地を供給するための栄養培地供給部であって、前記栄養培地供給部が前記バイオリアクター上の前記ポートのうちの少なくとも１つと流体連通している、栄養培地供給部と、
    前記バイオリアクターの前記中空内部に、または前記バイオリアクターと連通している下流プロセスに、最終緩衝産物を供給するための緩衝液供給部と、
    前記緩衝液供給部と各々連通している複数の緩衝溶液供給部であって、各々、最終緩衝産物を製剤化するための前記緩衝液供給部へのそれぞれの緩衝溶液の流れを制御するための制御デバイスと連通している、複数の緩衝液供給部と、
    前記最終緩衝産物の導電率を測定するための導電率プローブと、
    前記最終緩衝産物の屈折率を測定するための屈折率測定デバイスと、
    前記導電率プローブおよび前記屈折率測定デバイスと連通している制御装置であって、前記制御装置が、導電率測定値および屈折率測定値を、事前設定された導電率範囲および事前設定された屈折率範囲とそれぞれ比較するように構成されており、前記制御装置が、前記事前設定された導電率範囲および前記事前設定された屈折率範囲内で前記最終緩衝産物を維持するために、前記測定された導電率および屈折率に基づいて、前記緩衝液供給部への緩衝溶液の流れを選択的に増加または減少させるために、前記緩衝溶液の流量を制御するように構成されている、制御装置と、を備える、バイオプロセスシステム。
  17. 前記システムが、前記緩衝液供給部と流体連通している少なくとも３つの緩衝溶液供給部を含む、請求項１６に記載のシステム。
  18. 前記制御装置が、１つ以上のマイクロプロセッサを備える、請求項１６または１７に記載のシステム。
  19. 各緩衝溶液供給部を離れる各緩衝溶液の屈折率を測定するように位置付けられた屈折率測定デバイスをさらに備える、請求項１６～１８のいずれか一項に記載のシステム。
  20. 前記制御装置が、前記緩衝溶液供給部の各々と連通している前記屈折率測定デバイスによって取られた屈折率測定値を受け取る、請求項１９に記載のシステム。
  21. 前記システムが、前記最終緩衝産物の温度を測定するための温度センサをさらに含み、前記温度センサによって取られた前記温度測定値が、前記制御装置に供給され、前記制御装置は、前記最終緩衝産物が前記事前設定された屈折率範囲内にあるかどうかを判定するために、前記測定された温度を前記最終緩衝産物の前記測定された屈折率と比較するように構成されている、請求項１６～２０のいずれかに記載のシステム。
  22. 前記制御装置が、屈折率設定点を使用してプログラムされており、前記事前設定された屈折率範囲が、前記屈折率設定点の１０％以内にある、請求項１６～２１のいずれか一項に記載のシステム。
  23. 前記緩衝溶液が、各々、トリシン、ビシン、スルホン酸、カコジル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、酢酸、グリシンアミド、またはアセトアミドグリシンのうちの少なくとも１つを含有する、請求項１６～２２のいずれか一項に記載のシステム。
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